BRPI0618641A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0618641A2
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John Mykytiuk
Ludovic Bonnet
Stephan Gorsuch
Osamu Ichihara
Richard Mears
Christine Richardson
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a novos processos, novas etapas de processos e novos intermediários úteis na síntese de compostos farmaceuticamente ativos, especialmente inibidores de renina, tal como aliskiren. Entre outros, a invenção refere-se a um processo a fabricação de um composto da Fórmula VI, ou sum sal destes, em R^1^, R^2^, R^3^ e R' são como definidos no relatório descritivo e processo de fabricação deste composto incluindo intermediários.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS". Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos métodos para preparar compostos de aminoácido de arila. Além disso, a presente invenção refere- se aos intermediários dos métodos para a preparação destes compostos.
Estes compostos de aminoácido de arila são mais especifica- mente ácidos 2-amino-4-alquil-5-arilpentanóicos A/-substituídos de acordo com a Fórmula (VI) como mostrado abaixo. Tais compostos são intermediá- rios-chave na preparação de inibidores de renina, em particular derivados de 2(S)J4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoil amida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Portanto, a presente invenção está também direcionada a intermediários úteis na preparação destes inibi- dores de renina bem como métodos para a preparação destes intermediá- rios.
Antecedentes da Invenção
A renina passa dos rins para o sangue onde ela afeta a clivagem de angiotensinogênio, liberando a angiotensina I de decapeptídeo que é em seguida clivada nos pulmões, nos rins e outros órgãos para formar a angio- tensina II de octapeptídeo. O octapeptídeo aumenta a pressão sangüínea tanto diretamente pela vasoconstrição arterial quanto indiretamente Iiberan- do-se das glândulas adrenais o hormônio de retenção de íon de sódio aldos- terona, acompanhado de um crescimento no volume de fluído extracelular cujo aumento pode ser atribuído à ação de angiotensina II. Inibidores da ati- vidade enzimática de renina induzem a uma redução na formação de angio- tensina I, e conseqüentemente uma quantidade menor de II é produzida. A concentração reduzida de tal hormônio de peptídeo ativo é uma causa direta do efeito hipotensivo de inibidores de renina.
Com compostos tal como (com nome INN) ((2S,4S,5S,7S)-5-amino -N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxi- propóxi)benzil]-8-metilnonanamida) de aliskiren, um novo anti-hipertensivo foi desenvolvido que interfere o sistema de renina-angiotensina no início da biossíntese de angiotensina II.
Visto que o composto compreende 4 átomos de carbono quirais, a síntese do composto enantiomericamente puro é bastante exigente. Por- tanto, as rotinas emendadas de síntese que levam em consideração a sínte- se mais conveniente deste sofisticado tipo de moléculas são bem-vindas.
Tais derivados de amida de (2S,4S,5S,7S>2,7-dialquil-4-hidróxi- 5-amino-8-aril-octanoíla são quaisquer daqueles tendo atividade inibidora e, portanto, utilidade farmacêutica e incluem, por exemplo, aqueles descritos na Patente U.S. N2 5.559.111. Até agora, vários métodos de preparação de derivados (2S,4S,5S,7S>2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoil amida foram descritos na literatura.
No EP-A-0678 503, ô-amino-y-hidróxi-co- aril-alcanocarboxami- das são descritas, as quais exibem propriedades inibidoras de renina e po- dem ser usadas como agentes anti-hipertensivos em preparações farmacêu- ticas.
No WO 02/02508, um processo de fabricação de multietapas para obter ô-amino-y-hidróxi-co- aril-alcanocarboxamidas é descrito, em que o intermediário central é um éster de ácido 2,7-dialquil-8-aril-4-octênico ou um ácido 2,7-dialquil-8-aril-4-octênico. A ligação dupla deste intermediário é si- multaneamente halogenado na posição 4/5 e hidroxilado na posição 4 por meio de (sob) condições de halo-lactonização. A halolactona é convertida em uma hidróxi Iactona e em seguida o grupo hidróxi é convertido em um grupo de partida, que é substituído com azida, a Iactona amidada e em se- guida a azida é convertida no grupo amina.
Outros processos para a preparação de intermediários para fa- bricar as δ-amino-y-hidróxi-co- aril-alcanocarboxamidas são descritos no WO02/092828 (referente à preparação de ésteres carboxílicos de 2-alquil-5- halogenopent-4-eno), WO 2001/009079 (referente à preparação de ácidos carboxílicos de 2-alquil-5-halogenopent-4-eno), WO 02/08172 (referente à preparação de 2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-ariloctanoil amidas), WO 02/02500 (referente a ácidos 2-alquil-3-fenilpropiônicos), e WO02/024878 (referente a 2-alquil-3-fenilpropanóis). Métodos de preparação de ácidos 2-amino-4-alquil-5-arilpentanóicos N-substituídos e seus derivados são descritos, por exemplo, em Helv. Chim. Act., 2003, 86, 8, 2848-2870, em que
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são preparados nas etapas sintéticas 12 e 13 respectivamente; e em Tet. Lett., 2005, 46, 6337-6340, em que
<formula>formula see original document page 4</formula>
são preparados nas etapas sintéticas 9 e 10 respectivamente e embora
<formula>formula see original document page 4</formula>
não seja isolado, ele é isolado como um intermediário e é preparado na eta- pa sintética 11.
Na EP-A-1215201 uma rotina alternativa para obter ô-amino-Y- hidróxi-co- aril-alcanocarboxamidas é descrita. No Pedido PCT EP2005/009347 (WO 2006/024501) métodos para preparação de ô-amino-^hidróxi-co- aril- alcanocarboxamidas são descritos iniciando de ácido L-piro-glutâmico e u- sando um ácido 2-amino-4-alquil-5-arilpentanóico N-substituído como um intermediário. Embora este método tenha certas vantagens, a preparação do intermediário de ácido 2-amino-4-alquil-5-arilpentanóico N-substituído requer diversas etapas e pode ser melhorada.
Embora os processos existentes possam levar aos inibidores de renina desejados, em particular os derivados de (2S,4S,5S,7S)-2,7-dialquil- 4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoil amida, existe uma necessidade de fornecer um uma rotina sintética alternativa a estes derivados de (2S,4S,5S,7S)-2,7- dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoil amida para garantir sua fabricação de uma maneira simples e eficiente.
Sumário da Invenção
Surpreendentemente, atualmente descobriu-se que os inibidores de renina, em particular derivados de (2S,4S,5S,7S)-2,7-dialquil-4-hidróxi-5- amino-8-aril-octanoil amida, são obteníveis em elevada pureza diastereomérica e enantiomérica e de uma maneira econômica usando-se um composto de ácido 2-amino-4-alquil-5-arilpentanóico N-substituído como um intermediário. Em par- ticular, descobriu-se que usando-se um novo processo e novos intermediários para preparar o ácido 2-amino-4-alquil-5-ariléntanóico N-substituído, as eta- pas para a síntese total de inibidores de renina, em particular, derivados de (2S,4S,5S,7S)-2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoil amida, são con- sideravelmente reduzidos e melhorados, a fim de que o processo seja mais econômico do que os processos da técnica anterior. O uso de ácido 2- amino-4-alquil-5-arilpéntanóico N-substituído como um intermediário e um processo melhorado de obter o mesmo, desse modo, simplificam o método de preparação de tais tipos sofisticados de moléculas.
Descrição Detalhada da Invenção
Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a preparação de um composto da Fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila C1-6halogenoalquila, C1-6 alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila;
R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi;
R3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila; e
R' é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-C1-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Ci-4alquila, 0-C1-4alquila, OH, C1-6alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila;
ou um sal destes;
o referido método compreendendo hidrogenação de um compos- to de pirona de Fórmula (V)
<formula>formula see original document page 6</formula>)
em que R11 R21 R3 e R' são como definidos para a Fórmula (VI), ou um sal destes, para realizar a abertura de anel.
A hidrogenação preferivelmente ocorre sob condições a fim de manter como outras funcionalidades na molécula intactas usando-se méto- dos bem-conhecidos pela pessoa versada na técnica. Hidrogenação tipica- mente ocorre na presença de um catalisador selecionado de um catalisador heterogêneo ou um catalisador homogêneo, tal como catalisador de Wilkin- son, preferivelmente um catalisador heterogêneo. Exemplos dos catalisado- res incluem níquel de Raney, paládio/C, Pd(OH)2 (catalisador de Perlman), boreto de níquel, metal de platina ou óxido de metal de platina, óxido de rá- dio, rutênio e zinco, mais preferivelmente paládio/C, metal de platina ou óxi- do de metal de platina, mais preferivelmente paládio/G. Quando paládio/C é empregado, ele é preferivelmente usado em uma quantidade como uma pas- ta úmida, mais preferivelmente como uma pasta úmida a 40-60%. O catali- sador é preferivelmente usado em uma quantidade de 1 a 20 % em mol, mais preferivelmente 5 a 10 % em mol. A reação pode ser conduzida em pressão de hidrogênio atmosférica ou elevada, tal como uma pressão de 200 - 1.200 Kpa (2 a 12 bars), por exemplo, 500 - 1.000 Kpa (5 a 10 bars), mais preferivelmente 800 Kpa (8 bars). É preferido conduzir a reação em pressão de hidrogênio elevada. A hidrogenação ocorre preferivelmente em um sol- vente inerte tipicamente empregado na hidrogenação, mais preferivelmente em um solvente alcoólico tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol e isobutanol, preferivelmente etanol, isopropanol, sec- butanol ou n-butanol, mais preferivelmente sec-butanol, e também misturas destes solventes com água são possíveis. A temperatura e o tempo de rea- ção são escolhidos a fim de levar a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejáveis. Tipicamente a reação pode ser conduzida a O0C até refluxo, preferivelmente 0 a 100°C, mais preferivelmente 20 a 80°C, tal como 50 a 70°C, durante 6 horas a 48 horas preferivelmente 10 horas a 36 horas, mais preferivelmente 12 horas a 24 horas, tal como 20 a 24 horas.
Alternativamente, um composto da Fórmula (VI) pode ser prepa- rado por hidrogenação de um composto de pirona de Fórmula (V)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1, R2 e R3 são como definidos para a Fórmula (VI), ou um sal des- tes, para executar a abertura de anel. A hidrogenação preferivelmente ocorre sob condições análogas àquelas descritas acima para compostos (V). A fim de incorporar o grupo C(O)R', um anidrido deve ser empregados simultane- amente ou subseqüentemente. Desse modo, induzindo à proteção preferi- velmente in situ, do grupo anima. Preferivelmente, a hidrogenação é realiza- da na presença de um anidrido. Especificamente, a hidrogenação pode ser conduzida com paládio/C em 2-butanol e Boc-anidrido.
Compostos de Fórmula (VI) são preparados de espécies (V) sob condições de reações de hidrólise de amida bem-conhecidas pela pessoa versada na técnica. A hidrólise de amida é conduzida preferivelmente sob condições acídicas, por exemplo, usando-se HCI a 6 M, preferivelmente em temperaturas elevadas tal como 60°C.
A planaridade dos compostos de pirona substituída (V) e (V) facilita a hidrogenação do anel de pirona ocorrer de uma maneira, fornecen- do uma Iactona e definindo a estereoquímica relativa dos três centros este- reogênicos de 3-amina A/-substituída (C2), 5-alquila (C4) e 6-arila (C5). A lactona substituída por arila é benzílica e permite a abertura do anel por meio de hidrogenólise. A estereoquímica a C5 na Iactona é perdida. A redu- ção catalítica do anel de pirona para a Iactona define a estereoquímica da 3- amina /V-substituída (C2) e 5-alquila (C4) e induz a uma redução no número de possíveis estereoisômeros dos derivados de ácido 2-amino-4-alquil-5- arilpentanóico (aminoácido) de quatro (2S.4S; 2S,4R; 2R,4fí e 2fí,4S) a dois (2S,4S e 2R,4R).
Se o composto de acordo com fórmula (VI) deve ter uma certa estereoquímica, isto é, se ela deve estar presente como um único diastere- ômero, o produto racêmico obtido pode ser submetido à resolução ótica u- sando métodos bem-conhecidos pela pessoa versada na técnica, veja, por exemplo, Jacques, J; Collet, A e Wilen, S.H. (1991) 'Enatiomers, Racemates e Resolutions' Reprint, Krieger Publishing Company, Flórida ISBN 0-89464- 618-4. Mais preferivelmente o composto de acordo com fórmula (VI) é obtido como o isômero (2S, 4S):
Em uma modalidade, a resolução de composto (VI) é realizada por meio de resolução enzimática. Especificamente, a hidrólise da amida sob condições básicas (por exemplo, em LiOH aquoso) é seguida por acilação de amina enantiosseletiva pelo uso de acilase de rim de porco. Se o isômero (2R, 4R) é seletivamente acilado sobre o isômero (2S, 4S), a amina livre deste isômero pode ser mais tarde convertida em espécie (VI) por meio de subseqüente química de grupo de proteção.
O composto de Fórmula (VI) é um intermediário-chave na sínte- se de substâncias farmaceuticamente ativas, preferivelmente inibidores de renina tal como aliskiren. Portanto, em uma modalidade, a presente inven- ção também refere-se ao uso de um composto de Fórmula (VI) para a prepa- ração de substâncias farmaceuticamente ativas, preferivelmente inibidores de renina tal como aliskiren.
Embora seja possível empregar o composto de pirona de Fórmu- la (V) em qualquer grau de pureza e diretamente como sintetizado, é preferi- do usá-lo como um produto purificado. Isto assegura que o composto de Fórmula (VI) seja obtido em boa produção e pureza. O uso do produto de pirona bruta pode induzir à formação de Iactona sub-reduzida indesejada, produto hidrolisado (da reação do produto secundário de Iactona saturado e água do reagente de catalisador) e formação de éster (da reação de solven- te alcoólico e produto de racemato).
A pirona por si só é um intermediário-chave na preparação do ácido 2-amino-4-alquil-5-arilpentanóico N-substituído e, desse modo, a sín- tese de substâncias farmaceuticamente ativas, preferivelmente inibidores de renina tal como aliskiren. Portanto em uma modalidade, a presente invenção também refere-se a um composto de Fórmula (V):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, Ci-6halogenoalquila, C1-6 alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila;
R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, Ci-4alquila ou C1^alcoxi;
R3 é Ci.7alquila ou C3-8Cicloalquila; e
R' é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-Ci-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, 0-C1.4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila;
ou um sal destes.
Em uma modalidade preferida, R1 é hidrogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila, mais preferivelmente C1-4alcóxi- C1-4alquilóxi, mais preferivelmente metoxipropóxi. Em uma modalidade preferida, R2 é hidrogênio, hidroxila ou C1-4 alcóxi, mais preferivelmente C1-4alcóxi, mais preferivelmente metóxi.
Em uma modalidade preferida, R3 é C1.7alquila, preferivelmente C3.6alquila ramificada, mais preferivelmente isopropila.
Em uma modalidade preferida, R' é C1-7alquila ou fenila pela qual a fenila pode ser mono- ou dissubstituída, preferivelmente Ci-6alquila ou fenila, mais preferivelmente metila ou fenila.
Mais preferivelmente, o composto de Fórmula (V) tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (V'):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
R1, R2 e R3 são como definidos para (V).
Em uma modalidade preferida, R1 é hidrogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1.6alquila, mais preferivelmente C1-4alcóxi- C1.4alquilóxi, mais preferivelmente metoxipropóxi.
Em uma modalidade preferida, R2 é hidrogênio, hidroxila ou C1-4 alcóxi, mais preferivelmente C1^alcóxi, mais preferivelmente metóxi.
Em uma modalidade preferida, R3 é C1.7alquila, preferivelmente C3-6alquila ramificada, mais preferivelmente isopropila.
Mais preferivelmente, o composto de Fórmula (V') tem a seguin- te estrutura: <formula>formula see original document page 11</formula>
Os presentes inventores encontraram convenientes métodos de preparação do intermediário-chave da Fórmula (V) como será descrito em detalhes abaixo. Quaisquer das etapas de reação sozinhas ou em uma combinação adequada podem ser empregadas para produzir o composto da Fórmula (V). Além disso, quaisquer das etapas de reação sozinhas ou em uma combinação adequada podem ser empregadas na síntese de um inibi- dor de renina, tal como aliskiren.
Desse modo, em um segundo aspecto, a presente invenção re- fere-se a método para preparação de um composto de Fórmula (V) como descrito acima, o referido método compreendendo reagir um composto de enamina de Fórmula (III)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1, R2 e R3 são como definidos para um composto de Fórmula (V), R4 e R5 são independentemente C1-6alquila; preferivelmente metila ou etila; ou um sal destes, com um derivado de amido glicina de Fórmula (IV) ou (IV') ou um tautômero de (IV)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R é como definido para um composto de Fórmula (V); ou um sal destes para realizar o fechamento do anel para formar uma porção de piro- na. Esta etapa de processo como tal, bem como o composto de Fórmula (III), também forma modalidades dã invenção.
Um tautômero de um composto de Fórmula (IV') é tipicamente o tautômero enol de Fórmula (IV"). Os tautômeros enol (IV") e ceto (IV') são espécies em equilíbrio, desse modo, devido à conveniência e simplicidade, são referidos a seguir apenas para um composto de Fórmula (IV') com a in- tenção de abranger tanto (IV) quanto seu tautômero (IV") por esta noção.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os compostos da Fórmula (V) podem ser obtidos pelo uso da reação acima por métodos bem-conhecidos na técnica, em particular se- guindo-se os procedimentos para a preparação de piranonas, como descrito, por exemplo; em Renata Toplak, Jurij Svete e Branko Stanovnik, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 225-235, em que a síntese de 5,6-dissubstituído-3-(benzilo- xicarbonil)amino-2H-piran-2-onas e outros heterociclos é detalhada; ou em Jurij Svete, Zvonko Cadez, Branko Stanovnik e Miha Tisler; Synthesis, 1990, 1, 70-72, em que a síntese de 3-benzoilamino-2H-piran-2-onas é descrita.
A reação para obter a porção pirona preferivelmente ocorre sob condições a fim de manter as outras funcionalidades na molécula intactas. A conversão de compostos (III) em compostos (V) por reação com derivados de amido glicina (IV) tipicamente ocorre na presença de um anidrido de áci- do, preferivelmente um anidrido de ácido de baixa ebulição tal como aquele tendo um ponto de ebulição na faixa de 20 a 200°C. Exemplos preferidos incluem anidrido acético, anidrido propiônico, anidrido isobutírico, anidrido n- butírico e anidrido trimetilacético, mais preferivelmente anidrido acético. O anidrido de ácido pode ser usado estequiometricamente ou como o solvente (puro), preferivelmente 2 a 200 equivalentes, mais preferivelmente 2 a 10 equivalentes são usados. A reação de compostos (III) com derivados de a- mido glicina (IV) é geralmente conduzida sob uma atmosfera inerte tal como nitrogênio ou argônio. A reação pode ocorrer em um solvente inerte, mais preferivelmente em tetraidrofurano, dioxano, benzeno, clorobenzeno, tolue- no, feniletano, xilenos, mais preferivelmente tolueno. A temperatura e o tem- po de reação são escolhidos a fim de levar a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejáveis. Tipi- camente a reação pode ser conduzida a O0C até refluxo, preferivelmente 20 a 200°C, mais preferivelmente 50 a 180°C, tal 100-140°C, durante 10 minu- tos a 3 horas, preferivelmente 20 minutos a 2 horas, mais preferivelmente 30 minutos a 50 minutos, tal como 40 minutos.
O derivado de amido glicina de Fórmula (IV) pode ser usado em uma quantidade de 0,9 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,5 equiva- lente, tal como 1,1 equivalente. Tais derivados de amido glicina podem ser adquiridos convenientemente de fornecedores tal como Aldrich, Fluka ou Acros, ou podem ser obtidos por química de peptídeo simples na glicina a- mina. Os derivados de amido glicina de Fórmula (IV) usados na conversão podem ser escolhidos de qualquer derivado de amido glicina adequado em que as modalidades preferidas de R' são como mencionadas para o com- posto (V) acima. Mais preferivelmente o derivado de amido glicina de Fórmu- la (IV) é ácido hipúrico ou /V-acetilglicina.
Alternativamente, a conversão de compostos (III) em compostos (V) pode ser realizada por reação com derivados de amido glicina (IV'). A conversão de compostos (III) em compostos (V) por reação com derivados de amido glicina (IV') é geralmente conduzida sob uma atmosfera inerte tal como nitrogênio ou argônio. A reação pode ocorrer em um solvente inerte, mais preferivelmente em tetraidrofurano, dioxano, benzeno, clorobenzeno, tolueno, feniletano, xilenos, mais preferivelmente tolueno. A temperatura e o tempo de reação são escolhidos a fim de levar a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produção de prodútos secundários indesejáveis. Tipicamente a reação pode ser conduzida em O0C até refluxo, preferivelmen- te 20 a 200°C, mais preferivelmente 50 a 180°C, tal como 100 a 140°C, du- rante 10 minutos a 3 horas, preferivelmente 20 minutos a 2 horas, mais pre- ferivelmente 40 minutos a 1 hora, tal como 1 hora.
O derivado de amido glicina de Fórmula (IV') acima pode ser usado em uma quantidade de 0,9 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalente, tal como 1,1 equivalente. Os derivados de amido glicina de Fórmula (IV') usados na conversão podem ser escolhidos de qualquer deri- vado de amido glicina adequado em que modalidades preferidas de R' são como mencionadas para o composto (V) acima.
Tipicamente, derivados de amido glicina de Fórmula (IV') podem ser formados de compostos de Fórmula (IV) na presença de um anidrido de ácido, preferivelmente um anidrido de ácido de baixa ebulição tal como a- quele tendo um ponto de ebulição na faixa de 20 a 200°C, e na presença de uma base fraca. Exemplos preferidos de anidridos de ácido incluem anidrido acético, anidrido propiônico, anidrido isobutírico, anidrido n-butírico e anidri- do trimetilacético, mais preferivelmente anidrido acético. O anidrido de ácido pode ser usado estequiometricamente ou como o solvente (puro), preferi- velmente 2 a 200 equivalentes, mais preferivelmente 2 a 10 equivalentes são usados. Exemplos preferidos de bases incluem trietilamina, N,N-diisopro- piletilamina, N,N-dietilmetilamina, Ν,Ν-dimetiletilamina, mais preferivelmente trietilamina. Tipicamente a reação pode ser conduzida em 0°C a 100°C, pre- ferivelmente 0 a 50°C, mais preferivelmente 10 a 30°C, tal como 20 a 30°C, durante 10 minutos 3 horas, preferivelmente 20 minutos a 2 horas, mais pre- ferivelmente 30 minutos a 50 minutos, tal como 30 minutos. Mais preferivel- mente o derivado de amido glicina de Fórmula (IV) é 2-metil-4H-oxazol-5- ona, que é derivado de N-acetilglicina.
O produto (V) pode ser usado no estado em que se encontra para outra(s) conversão(ões), porém, é preferivelmente purificado. Ele pode ser preferivelmente isolado por trituração em um solvente apropriado tal co- mo um álcool ou uma mistura de um álcool e hidrocarbonetos, tal como iso- propanol e isopropanol/heptanos.
A enamina é por si só um intermediário-chave na preparação do ácido 2-amino-4-alquil-5-arilpentanóico N-substituído e, desse modo, a sín- tese de substâncias farmaceuticamente ativas, preferivelmente inibidores de renina tal como aliskiren. Portanto, em uma modalidade, a presente inven- ção também refere-se a um composto de Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6 alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi;
R3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila; e
R4 e R5 são independentemente C1-6alquila; ou um sal destes.
Modalidades preferidas para R1f R2, R3 e R são como definidas para o composto de Fórmula (V).
Em uma modalidade preferida R4 e R5 são independentemente metila, etila, isopropila, n-propila ou n-butila, mais preferivelmente metila ou etila, mais preferivelmente metila. Preferivelmente R4 e R5 são iguais.
Mais preferivelmente, o composto de Fórmula (III) tem a seguin- te estrutura:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Os presentes inventores encontraram convenientes métodos de preparação do intermediário-chave da Fórmula (III) como será descrito em detalhes abaixo. Esta etapa de reação sozinha ou em uma combinação ade- quada pode ser empregada na síntese de um inibidor de renina, tal como aliskiren.
Desse modo, em um terceiro aspecto, a presente invenção refe- re-se a método para preparação de um composto de Fórmula (III) como des- crito acima, o referido método compreendendo reagir uma aril cetona de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R1, R2 e R3 são como definidos para um composto de Fórmula (V),
ou um sal destes, com uma amina de Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R4 e R5 são como definidos para um composto de Fórmula (III); R6 e R7 são independentemente O- C1-6alquila ou NR4R5, em que R4 e R5 são independentemente como definidos para um composto de Fórmula (III); ou um sal destes, para formar uma porção enamina. Esta etapa de processo como tal também forma uma modalidade da invenção. R4 em cada ocorrên- cia pode ser igual ou diferente. R5 em cada ocorrência pode ser igual ou di- ferente. T
Os compostos da Fórmula (III) podem ser obtidos por uso da reação acima por métodos bem-conhecidos na técnica, em particular se- guindo-se os procedimentos para a preparação de enaminas usando ceto- nas apropriadas. Métodos exemplares incluem aqueles descritos em Jurij Svete, Zvonko Cadez, Branko Stanovnik e Miha Tisler, Synthesis, 1990, 1, 70-72, em que a síntese de 3-benzoilamino-2/-/-piran-2-onas é descrita; em Harry Wasserman e Jeffrey Ives, J. Org. Chem., 1985, 50, 3573-3580 em que a reação de t-butoxibis(dimetilamino)metano com cetonas para formar a enamino cetona e a subseqüente reação para α-dicetonas são descritas; em John Gupton, Keith Krumpe, Bruce Burnham, Kate Dwornik e outros, Tetra- hedron, 1998, 54, 5075-5088, em que a síntese de derivados de enamino carbonila de alquilfenonas usando Λ/,/V-dimetilformamidadimetilacetal (DMFDMA) e conversão em um β-cloroenal seguido por condensação com glicinato /V-substituído de etila para fornecer pirróis substituídos são descri- tos; em J. Org. Chem., 1978, 43, 21, 4248-4250, em que a reação de DMFDMA com derivados de arila de reagentes de acètofenona é descrita; ou em Tetrahedron, 1994, 50, 7, 2255-2264 em que a reação de DMFDMA com reagentes de aril cetona simples é descrita.
A reação para obter a porção enamina preferivelmente ocorre sob condições a fim de manter as outras funcionalidades na molécula intac- tas. A reação é geralmente conduzida sob uma atmosfera inerte tal como nitrogênio ou argônio. A reação pode ocorrer pura ou em qualquer solvente inerte, preferivelmente em um solvente aprótico tal como hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metileno; éteres, tal como THF, TBME, ou dioxano; ou solventes aromáticos tal como benzeno, clorobenzeno, tolueno, feniletano, xilenos. Preferivelmente o solvente é tolueno. A temperatura e o tempo de reação são escolhidos a fim de levar a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejáveis. Tipicamente a reação pode ser conduzida em O0C até refluxo, preferivelmen- te 20 a 200°C, mais preferivelmente 60 a 130°C, tal como 80 a 110°C, du- rante 6 horas a 48 horas, preferivelmente 10 horas a 36 horas, mais preferi- velmente 12 horas a 24 horas, tal como 20 a 24 horas.
Em uma modalidade, quando reagir cetonas de Fórmula (II) com aminas de Fórmula (I) em que R6 e R7 são independentemente NR4R5 e, em que R4 e R5 são C1-6alquila, preferivelmente ambos metila ou etila, a reação ocorre preferivelmente na presença de uma base. Mais preferivelmente a amina de Fórmula (I) é tris(dimetilamino)metano. A base preferida usada nesta modalidade é trietilamina, preferivelmente 10 a 50 % em mol, mais preferivelmente 10 % em mol.
Em outra modalidade, quando reagir cetonas de Fórmula (II) com aminas de Fórmula (I) em que R4 e R5 são independentemente C1- 6alquila, preferivelmente ambos metila ou etila; R6 e R7 são ambos O- C1- 6alquila, a reação também ocorre na presença de uma base. Mais preferi- velmente a amina de Fórmula (I) é dimetilformamidadimetilacetal. A base preferida usada é esta modalidade, é LDA, preferivelmente 2 equivalentes.
Em outra modalidade, quando reagir cetonas de Fórmula (II) com aminas de Fórmula (I) em que R6 é O- C1-6alquila e R7 é NR4R5 e, em que R4 e R5 são C1-6alquila, preferivelmente ambos metila ou etila, a reação ocorre preferivelmente na ausência de uma base. Mais preferivelmente a amina de Fórmula (I) é Reagente de Bredereck {terc-butoxibis (dimetilami- no)metano}.
O produto (III) pode ser usado no estado em que se encontra para outra(s) conversão(ões) ou pode ser purificado por meios usuais. Prefe- rivelmente, o composto (III) é usado no estado em que se encontra.
Uma amina de Fórmula (II) usada na conversão pode ser sele- cionada de qualquer amina adequada sob a definição acima em que modalida- des preferidas de R4 e R5 são como mencionadas para composto (III) acima.
Em uma modalidade preferida R6 é NR4R5 em que as definições preferidas para R4 e R5 são independentemente iguais como mencionadas para composto (III) acima. Em outra modalidade preferida R6 é ou O- C1-4 alquila tal como O-metila, O-etila, O-isopropila, O-n-propila, O-terc-butila ou O-n-butila, mais preferivelmente O-metila ou O-terc-butila.
preferidas para R4 e R5 são independentemente iguais como mencionadas para composto (III) acima. Em outra modalidade preferida R é OU O- C1-4 alquila tal como O-metila, O-etila, O-isopropila, O-n-propila, O-terc-butila ou O-n-butila, mais preferivelmente O-metila ou O-terc-butila.
gente de Bredereck {terc-butoxibis(dimetilamino)metano}, metoxibis(dimetila- mino)metano, tris(dimetilamino)metano e dimetilformamidadimetilacetal. Em uma modalidade a amina de Fórmula (II) é mais preferivelmente reagente de Bredereck. Em outra modalidade, a amina de Fórmula (II) é mais preferivel- mente tris(dimetilamino)metano. Em ainda outra modalidade, a amina de Fórmula (Il) é mais preferivelmente N,N-dimetilformamidadimetilacetal (DMFDMA). A amina de Fórmula (II) pode ser usado em uma quantidade de 1,0 a 10 equivalentes, preferivelmente 1,5 a 5 equivalentes, tal como 3 equi- valentes. Quantidades adicionais do reagente podem ser adicionadas tal como 1, 2 ou 3 equivalentes para aumentar a conversão. A amina pode ser convenientemente adquirida de fornecedores tal como Aldrich, Fluka ou A- cros, ou pode ser obtida seguindo-se os procedimentos como delineado, por exemplo, em J. Org. Chem., 1985, 50, 3573-3580.
Alternativamente, um composto de Fórmula (V) pode ser prepa- rado de compostos de Fórmula (I) e (II) sem isolamento. Portanto, em uma quarta modalidade, a presente invenção refere-se a método para preparação de um composto de Fórmula (V)
Em uma modalidade preferida R7 é NR4R5 em que as definições R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes. Quando eles são dife- 10 rentes, é preferido que um seja NR4R5 e o outro seja O- C1^alquila.
Exemplos preferidos de a amina de Fórmula (II) incluem Rea-
<formula>formula see original document page 18</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi- C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila, preferivelmente C1-4alcóxi-C1-4alquilóxi;
R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6alquila ou C1-6alcoxi, preferivelmente C1-6alcóxi;
R3 é C1-7alquila ou C3-8C1cloalquila, preferivelmente C3-6alquila ramificada; e
R' é C1-7alquila, C2-6aIqueniIa, C3-8C1cloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-C1-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, 0-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila, preferivelmente C1-6alquila ou fenila; ou um sal destes, o referido método compreendendo:
reagir uma aril cetona de Fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são como definidos para um composto de Fórmula (V), ou um sal destes, com uma amina de Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R4 e R5 são independentemente C1-6alquila, preferivelmente ambos metila ou etila; R6 e R7 são independentemente NR4R5 ou O- C1-6alquila, ou um sal destes;
b) seguido por reação com um derivado de amido gliC1na de Fórmula (IV) ou (IV') ou um tautômero de (IV)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R é como definido para um composto de Fórmula (V)
Os compostos da Fórmula (I) podem ser comerC1almente obti- dos, por exemplo, isovalerofenona pode ser adquirida de Fluka. Alternativa- mente, os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por métodos bem-conhecidos na técnica, em particular seguindo-se os procedimentos delineados abaixo no Esquema 1, usando aldeídos de arila comercialmente disponíveis apropriados.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema 1: Método exemplar de preparação de um composto de Fórmula (I)
Métodos exemplares incluem aqueles descritos em Helv. Chim. Act., 2003, 86, 8, 2003 e a etapa de oxidação final é descrita por exemplo, em J. Org. Chem., 1995, 60,2267 -2270.
A síntese completa como abrangida pela presente invenção é detalhada no Esquema 2.
<formula>formula see original document page 20</formula> <formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 2: Conversão completa em compostos de Fórmula (VI)
Cada conversão como indicado por uma seta, pode ser conduzi- da como uma etapa simples. Alternativamente, a conversão completa partin- do do composto (I) pode ser conduzida completamente ou parcialmente com uma síntese de um pote sem outra purificação do produto. Preferivelmente a conversão do composto (I) no produto (V) é conduzida em uma síntese de um pote. Preferivelmente o composto (V) é isolado e é preferivelmente tam- bém purificado antes de conduzir a conversão para obter composto (VI).
Cada qual das etapas de método acima mencionadas pode ser usado individualmente em um método para preparar inibidores de renina tal como aliskireri. Preferivelmente as etapas são usadas em combinação de um ou mais, mais preferivelmente todos, para preparar inibidores de renina tal como aliskiren.
Estas etapas sintéticas mostram que é possível preparar os compostos da Fórmula (VI) que foram encontrados ser intermediários cen- trais em diversas retinas sintéticas especialmente para a sintética de inibido- res de renina tal como aliskiren, de uma maneira eficiente e econômica u- sando menos etapas de síntese do que previamente reportado, prosseguin- do por meio dos importantes intermediários (III) e (V). Portanto, estes com- postos das Fórmulas (III) e (V), ou sais destes, bem como suas sínteses formam também modalidades muito altamente preferidas desta invenção.
Um método para preparar inibidores de renina tal como aliskiren de compostos de Fórmula (VI) é descrito no Pedido PCT EP2005/009347 (WO 2006/024501) em que estes intermediários são descritos como com- postos de Fórmula (VII).
São listadas abaixo as definições de vários termos usados para descrever os novos intermediários e etapas de síntese da presente inven- ção. Estas definições, substituindo-se uma, mais do que uma ou todas as expressões gerais ou símbolos usados na presente descrição e, desse mo- do, produzindo modalidades preferidas da invenção, preferivelmente apli- cam-se aos termos como eles são usados em toda a especificação, a menos que eles sejam de outro modo indicado em casos específicos individualmen- te ou como parte de um grande grupo.
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção até e incluindo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, átomos de carbono, a referida porção sendo de cadeia linear ou ramificada (uma ou mais vezes) e ligada por meio de um carbono terminal ou não terminal. Infe- rior ou C1-C7alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou prefe- rivelmente C1-C4alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec- propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo; em que halo é mencionado, isto pode significar que um ou mais (por exemplo, até três) átomos de halogênio estão presentes, por exemplo, em halo-CrCy-alquila, tal como trifluorometi- la, 2,2-difluoroetila ou 2,2,2-trifluoroetila.
Alquila preferivelmente tem até 20 átomos de carbono e é mais preferivelmente C1-C7alquila. Alquila é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, se desejado e possível, mais vezes). Muito preferida é metila.
Halogenoalquila pode ser linear ou ramificada e preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 átomos de C. Exem- plos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
Alquila ramificada preferivelmente compreende 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isômeros ramificados de pentila e hexila. Cicloalquila preferivelmente compreende 3 a 8 átomos de carbo- no de anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferidos. Alguns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e ciclooctila. A cicloalquila po- de opcionalmente ser substituída por um ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, al- quiltio, nitro, ciano, heterociclila e similares.
Alquenila pode ser alquila linear ou ramificada contendo uma ligação dupla e compreendendo preferivelmente 2 a 12 átomos de C, 2 a 8 átomos de C sendo especialmente preferida. Particularmente preferida é uma C2-4alquenila linear. Alguns exemplos de grupos alquila são etila e os isômeros de propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, un- decila, dodecila, tetradecila, hexadecila, octacila e eicosila, cada dos quais contendo uma ligação dupla. Especialmente preferida é alila.
Alquilamino e dialquilamino podem ser lineares e ramificados. Alguns exemplos são metilamino, dimetilamino, etilamino, e dietilamino.
Alcóxi-alquilóxi pode ser linear ou ramificado. O grupo alcóxi pre- ferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C1 e o grupo alquilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi, 4-metoxibutilóxi, 5-metoxi- pentilóxi, 6-metoxiexilóxi, etoximetilóxi, 2-etoxietilóxi, 3-etoxipropilóxi, 4-etoxi- butilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxiexilóxi, propiloximetilóxi, butiloximetilóxi, 2-pro- piloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Alcoxialquila pode ser linear ou ramificada. O grupo alcóxi prefe- rivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C, e o gru- po alquila preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxiexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 5-etoxi- pentila, 6-etoxiexila, propiloximetila, butiloximetila, 2-propiloxietila e 2-butilo- xietila.
Alcóxi pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compre- ende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metóxi, etóxi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi. Arila não substituída ou substituída é preferivelmente uma por- ção arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica ou tricí- clica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila (muito preferida), naftila (muito preferida), indenila, fluorenila, acenaftilenila, fenilenila ou fenantri- la, e é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferivelmente independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7alquila, C1-C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7 -alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, C1-C7alcoxi1 fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftila-C1-C7alcóxi, C1-C7 -alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7 -alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7alcanoila e /ou fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicarbonila, fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, naftil-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e /ou naftil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sul- famoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e /ou naftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila e nitro.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula Vl ou geralmente sais de quaisquer dos intermediá- rios aqui mencionados, em que os sais não são excluídos por razões quími- cas, a pessoa versada na técnica facilmente entenderá. Eles podem ser for- mados onde grupos de formação de sal, tais como grupos básicos ou acídi- cos, estão presentes que podem existir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções a - quosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida, especial- mente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de base, preferivelmente com bases orgânicas ou inorgânicas, de compostos de Fórmula Vl ou quaisquer dos intermediários aqui mencionados com um grupo carbóxi acídico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis, íons de metal adequados de bases inorgânicas são, por exemplo, metais alcalinos ou alcalinos-terrosos, tal como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgânicas adequadas são, por exemplo, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas, tal como monoaminas terciárias, por e- xemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterociclas, por e- xemplo N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Na presença de radicais positivamente carregados, tal como a- mino, os sais podem também ser formados com ácidos. Tais ácidos são formados, por exemplo, com sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos car- boxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-cicloexilsul- fâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protô- nicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Quando um grupo básico e um grupo acídico estão presentes na mesma molécula, um composto de Fórmula Vl ou quaisquer dos intermediá- rios mencionados aqui podem também formar sais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação dos compostos da Fórmula Vl ou em geral para quaisquer dos intermediários mencionados aqui é também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamen- te aceitáveis ou compostos livres da Fórmula Vl são empregados (quando aplicável compreendido em preparações farmacêuticas), e estes são, portan- to, preferidos pelo menos no caso dos compostos da Fórmula VI.
Em vista da relação íntima entre os compostos e intermediários na forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles que podem ser u- sado como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos ou sais destes, qualquer referência aos "compostos", "materiais de partida" e "intermediários" anteriormente e a seguir, especialmente ao(s) composto(s) da Fórmula VI, deve ser entendida como referindo-se também a um ou mais sais destes ou uma mistura de um composto livre corresponden- te, intermediário ou material de partida e um ou mais sais destes, cada dos quais pretende-se incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de Fórmula VI, ou sal de qualquer um ou mais destes, como apropriado e conveniente e se não de outro modo explici- tamente mencionados. Diferentes formas de cristais podem ser obteníveis e em seguida são também incluídas.
Em que a forma de plural é usada para compostos, materiais de partida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios e similares, isto destina-se significar um (preferido) ou mais composto(s) simples, sal(is), preparação(ões) farmacêutica(s), doença(s), distúrbio(s) ou similares, em que o artigo singular ou indefinido ("um", "uma") é usado, isto não destina-se excluir o plural, apenas preferivelmente significar "um".
Materiais de partida são especialmente os compostos da Fórmu- la I, Il e/ou IV mencionados aqui, intermediários são especialmente os com- postos da Fórmula Ill e/ou V.
A invenção refere-se também a métodos de síntese dos inter- mediários da Fórmula Ill e V mencionados acima de seus respectivos pre- cursores como mencionado acima, incluindo métodos com as etapas sim- ples de uma seqüência induzindo a um composto da Fórmula VI, mais do que uma ou todas as etapas da referida síntese e/ou induzindo à substân- cias farmaceuticamente ativas, especialmente inibidores de renina, mais pre- ferivelmente aliskiren, incluindo métodos com as etapas simples de uma se- qüência induzindo a um composto da Fórmula VI, mais do que uma ou todas as etapas da referida síntese, e/ou seu uso na síntese de compostos farma- ceuticamente ativos, tal como inibidores de renina, especialmente aliskiren. Condições de Processo Gerais
As seguintes, de acordo com o conhecimento de uma pessoa versada na técnica a cerca de possíveis limitações no caso de reações sim- ples, aplicam-se em geral a todos os processos mencionados anteriormente e a seguir, enquanto as condições de reação especificamente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:
Em quaisquer das reações mencionadas anteriormente e a se- guir, os grupos de proteção podem ser usados onde apropriado ou desejado, mesmo se isto não for especificamente mencionado, para proteger os gru- pos funcionais que não são destinados a tomar parte em uma determinada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágios apropria- dos ou desejados. Reações compreendendo o uso de grupos de proteção são, portanto, incluídas como possíveis onde quer que as reações sem menção específica de proteção e/ou desproteção são descritas neste relató- rio descritivo.
Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmente removível que não é constituinte do particular produto final desejado de Fórmula XVI é designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indique de outro modo. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropriadas para sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de refe- rência, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che- mistry", Plenum Press, London e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira Edição, Wi- Iey, Nova Iorque 1999, em "The Peptídeos"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer)r Academic Press, London e Nova Iorque 1981, em "Métodoen der organischen Chemie" (Métodos of Organic Chemistry), Houben Weyl, A- edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakub- ke e H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptídeo, Proteine" (Amino acids, Peptí- deos, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und De- rivate" (Chemistry of Carbohidrates: Monosaccharides e Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, todas das quais estão incorporadas aqui por referência. Uma característica de grupos de proteção é que eles podem ser facilmente removidos (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias inde- sejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática). Diferen- tes grupos de proteção podem ser selecionados a fim que eles possam ser seletivamente removidos em diferentes etapas enquanto outros grupos de proteção permanecem intactos. As alternativas correspondentes podem ser facilmente selecionadas pela pessoa versada na técnica daquelas fornecidas nos trabalhos de referência-padrão mencionados acima ou a descrição ou os Exemplos fornecidos aqui.
Todas as etapas de processo acima mencionadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas por si só, preferi- velmente aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, habitual- mente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou diluentes que são inertes com respeito dos reagentes usados e os dissolve, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neu- tralizantes, por exemplo, permutadores de íon, tal como permutadores de cátion, por exemplo, na forma H+ , dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de -100°C a cerca de 190°C, preferivelmente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo, a partir de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, a partir de -20 a 40°C ou em tem- peratura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles especificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, tal como éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2- propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, como cloreto de metileno ou clorofórmico, amidas ácidas, tal como dimetilformamida ou dimetila acetamida, bases, tal como bases de nitrogênio heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tal como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exem- plo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tal como cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descrição dos processos. Tais misturas de solvente podem também ser usadas na prepa- ração, por exemplo, por cromatografia ou divisão. Onde requerido ou dese- jado, solventes absolutos ou livres de água podem ser usados.
Onde requirido, a preparação de misturas de reação, especial- mente a fim de isolar os compostos ou intermediários desejados, segue-se as etapas e procedimentos habituais, por exemplo, selecionados dos grupos compreendendo, porém, não limitados à extração, neutralização, cristaliza- ção, cromatografia, evaporação, secagem, filtragem, centrifugação e os se- melhantes.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo em que um composto obtenível como intermediário em qualquer estágio do pro- cesso é usado como material de partida e as etapas de processo restantes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em forma pro- tegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e procesr sado também in situ. No processo da presente invenção aqueles-materiais de partida são preferivelmente usados que resultam nos compostos de Fór- mula XVI que são descritos como sendo preferidos. A preferência especial é dada às condições de reação que são idênticas ou análogas àquelas men- cionadas nos exemplos. A invenção refere-se também a novos intermediá- rios e compostos de partida descritos aqui, especialmente aqueles que indu- zem a compostos mencionados como preferidos aqui.
A invenção especialmente refere-se a qualquer dos métodos descritos anteriormente e a seguir que induzem a aliskiren, ou um sal farma- ceuticamente aceitáveis deste.
Os seguintes Exemplos sen/em para ilustrar a invenção sem Ii- mitar o escopo desta, enquanto eles por outro lado representam modalida- des preferidas das etapas de reação, intermediários e/ou o processo de fa- bricação de aliskiren, ou sais deste. Exemplos:
Síntese de ácido (fl.fl)-(S.S)-2-benzoilamino-4-benzil-5-metilexanóico racê- mico (VIa)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Síntese de intermediário N-(5-isopropil-2-oxo-6-fenil-2H-Diran-3-il)benzamida (Va)
Sob uma atmosfera inerte (N2), íerc-butoxibis(dimetilamino) me- tano (IIa) (18,5 mL, 15,6 g, 90 mmols) é carregado em uma mistura agitada de isovalerofenona (Ia) (7,5 mL, 7,25 g, 45 mmols) em tolueno anidroso (75 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada em refluxo durante 20 horas. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida para pro- duzir um óleo laranja bruto caracterizado como uma mistura de intermediário de enamina (IIIa) e isovalerofenona de partida (Ia).
Isovalerofenona (Ia): 1H RMN (CDCI3) 1,00 (d, 6 H,J = 6,6 Hz, CH(CH3)2), 2,30 (sept, 1 H, J = 6,6 Hz, CH(CH3)2), 2,84 (d, 2 H, J= 7,1 Hz, CH2), 7,43-7,45 (m, 2 H, PhCH), 7,54-7,57 (m, 1 H, PhCH), 7,94-7,96 (m, 2 H, PhCH).
2-Dimetilaminometileno-3-metil-1 -fenilbutan-1 -ona (llla): 1H RMN (CDCI3) 1,37 (d, 6 H,J = 6,8 Hz, CH(CH3)2), 2,98 (s, 6 H, N(CH3)2), 3,12 (sept, 1 H,J= 6,8 Hz, CH(CH3)2), 6,65 (s, 1 H, CHN(CH3)2), 7,33-7,48 (m, 5 H, PhCH).
Ao resíduo bruto são adicionados ácido hipúrico (IVa) (8,8 g, 49 mmols) e anidrido acético (75 mL) em temperatura ambiente e a mistura re- sultante é agitada em refluxo durante 40 minutos. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida e o produto bruto resultante é triturado em isopropanol frio (0-4°C) (40 mL). O precipitado é coletado por filtragem, lavado com pe- quena porção de isopropanol frio (0-4°C) (3x4 mL) e secado por sucção sob ar em temperatura ambiente para produzir a pirona desejada (Va) como um sólido bege cristalino.
N-(5-isopropil-2-oxo-6-fenil-2H-piran-3-il)benzamida (Va): 1H RMN (CDCI3) 1,24 (d, 6 H, J = 6,8 Hz, CH(CH3)2), 3,08 (sept, 1 H, J = 6,8 Hz, CH(CH3)2), 7,45-7,59 (m, 8 H, PhCH), 7,92-7,94 (m, 2 H1 PhCH), 8,63 (s, 1 H, pironaCH), 8,78 (s, 1 Η, NH),
13C RMN (CDCI3) 22,62 (CH(CH3)2), 27,71 (CH(CH3)2), 123,95, 127,06, 128,39, 128,84, 128,87, 129,54 e 132,40(PhCH e pironaCH), 123,13, 124,61, 132,03, 133,58 e 150,12 (PhCe pironaC), 159,67 e 166,10 (CO).
Síntese de ácido (R,R)-(S,S)-2-benzoilamino-4-benzil-5-metilexanóico racê- mico (VIa)
Um vaso de pressão é carregado com N-(5-isopropil-2-oxo-6- fenil-2H-piran-3-il)benzamida (Va) (0,5 g, 1,5 mmol), hidróxido de paládio em carvão vegetal - 20%, 60% em umidade (66 mg, 0,13 em peso) e isopropa- nol (20 mL). O vaso de pressão é selado, desgaseificado por ciclo Vac-N2 seguido por ciclo vac-H2, e finalmente fixado em pressão de H2 desejada 800 Kpa (8 bars). A mistura é em seguida agitada a 60°C durante 20 horas. A mistura é filtrada sobre celitas, a almofada é enxagüada com isopropanol e os filtrados são combinados e concentrados em vácuo. O produto bruto é recristalizado de uma mistura de EtOAc-heptanos (1 : 4) a 0-4°C para produ- zir o produto desejado (VIa) com um sólido cristalino branco.
Ácido (RH)-(S1S)-2-benzoilamino-4-benzil-5-metilexanóico ra- cêmico (Via): 1H RMN (CD3OD) 0,87 (dd, 6 H, J = 6,9 Hz e 12,5 Hz, CH(CH3)2), 1,67-1,94 (m, 4 H, CH(CH3)2, CHCH(CH3)2 e NHCHCH2), 2,53 e 2,77 (m, 2 H, Ph-CH2), 4,80 (m, 1 H, NHCH), 7,09-7,22 (m, 5 H, PhCH), 7,44-7,55 (m, 3 H, PhCH), 7,84-7,86 (m, 2 H, PhCH).
13C RMN (CD3OD) 17,51 e 20,45 (CH(CH3)2), 29,15 (CH(CH3)2), 33,12 (NHCHCH2), 37,85 (Ph-CH2), 43,77 (CHCH(CH3)2), 52,31 (NHCH), 126,84, 128,53, 129,28, 129,30, 129,59, 130,14 e 132,83 (PhCH), 135,52 e 142,54 (PhC), 170,52 e 176,05 (CO). Síntese de ácido (fí.R)-(S.S)- 2-acetilamino-4-í4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzill-5-metilexanóico racêmico (VIb)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Síntese de intermediário N-f5-isopropil-6-í4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenilh 2-oxo-2H-piran-3-il}acetamida (Vb)
Sob uma atmosfera inerte (N2)1 terc-butoxibis(dimetilamino) me- tano (IIa) (50,0 mL, 42,2 g, 242 mmols) é adicionado a uma mistura agitada de 1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-3-metil-butan-1-ona (Ib) (25,4 g, 91 mmols) em tolueno anidroso (100 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada em refluxo durante 20 horas. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida para produzir a óleo laranja bruto caracterizado como uma mistura do intermediário de enamina desejado (IIIb) e 1-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propoxi)-fenil]-3-metil-butan-1-ona de partida (Ib).
1 -r4-Metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil1-3-metilbutan-1 -ona (Ib): 1H RMN (CDCI3) 0,99 (d, 6 H,J = 6,6 Hz, CH(CH3)2), 2,13 (quint, 2 H,J = 6,4 Hz, CH2CH2O), 2,29 (sept, 1 H,J= 6,6 Hz1 CH(CH3)2), 2,78 (d, 2 H,J= 6,8 Hz, COCH2), 3,37 (s, 3 H, OCH3), 3,58 (t, 2 H, J= 6,4 Hz, CH2O), 3,93 (s, 3 H, OCH3), 4,19 (t, 2 H, J= 6,6 Hz, CH2O), 6,89 (d, 1 H, J= 8,0 Hz, ArCH), 7,57-7,59 (m, 2 H, ArCH).
2-Dimetilaminometileno-1-f4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenin-3- metilbutan-1-ona (lllb): 1H RMN (CDCI3) 1,28 (d, 6 H, J = 7,1 Hz, CH(CH3)2), 2,09 (quint, 2 H,J= 6,4 Hz, CH2CH2O), 2,91 (s, 6 H, N(CH3)2), 3,05 (sept, 1 H,J= 6,8 Hz, CH(CH3)2), 3,28 (s, 3 H, OCH3), 3,50 (t, 2 H,J = 6,4 Hz, CH2O), 3,82 (s, 3 H, OCH3), 4,09 (t, 2 H,J = 6,6 Hz, CH2O), 6,62 (s, 1 H, CHN(CH3)2), 6,72 (d, 1 H,J= 8,3 Hz, ArCH), 6,97 (m, 1 H, ArCH), 7,08 (m, 1 H, ArCH).
Ao resíduo bruto são adicionados N-acetil glicina (IVb) (10,4 g, 89 mmols) e anidrido acético (100 mL) em temperatura ambiente, e a mistu- ra resultante é agitada em refluxo durante 40 minutos. Os voláteis são remo- vidos sob pressão reduzida. O produto bruto resultante é apreendido em a- cetato de etila (250 mL) e água (200 mL). A fase orgânica é extraída e lava- da com água (200 mL), salmoura (100 mL), secada sobre MgSO4 (20 g), fil- trada e concentrada em vácuo. O resíduo sólido bruto é suspenso em hep- tanos (500mL), filtrado e em seguida suspenso em uma mistura de isopro- panol/heptanos (1 : 4) (185 mL). A suspensão é isolada por filtragem e o só- lido é lavado com pequenas porções de uma mistura de isopropa- nol/heptanos (1 : 4) (3x18,5 mL), e em seguida secado por sucção sob ar em temperatura ambiente para produzir a pirona desejada (Vb) como um sólido bege.
N-(5-isopropil-6-r4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenin-2-oxo-2H- piran-3-il) acetamida (Vb): 1H RMN (CDCI3) 1,12 (d, 6 H,J = 6,9 Hz, CH(CH3)2), 2,05 (quint, 2 H,J = 6,4 Hz, CH2CH2O), 2,15 (s, 3 H, NCOCH3), 2,99 (sept, í H1J= 6,9 Hz, CH(CH3)2), 3,28 (s, 3 H, OCH3), 3,50 (t, 2 H, J = 6,1 Hz, CH2O), 3,84 (s, 3 H, OCH3), 4,07 (t, 2 H, J= 6,6 Hz, CH2O), 6,84 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, Ar-CH), 6,95-6,97 (m, 2 H, Ar-CH), 7,93 (s, 1 Η, NH), 8,34 (s, 1 H, pironaCH),
13C RMN (CDCI3) 22,66 (CH(CH3)2), 24,70 (CH(CH3)2), 27,81 (NHCOCH3), 29,51 (OCH2CH2), 56,01 e 58,70 (OCH3), 66,20 e 69,16 (OCH2), 110,98, 113,58, 121,95 e 124,16 (ArCH e pironaCH), 122,60, 124,08, 124,63, 148,28, 150,13 e 150,54 (Ar-C e pironaC), 159,60 e 169,35 (CO), Síntese de ácido (R.R)-(S.S)- 2-acetilamino-4-í4-metóxi-3-í3-metoxiDroDóxi) benzill-5-metilhexanóico racêmico (Vib).
Um vaso de pressão é carregado com N-{5-isopropil-6-[4-metóxi- 3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-2-oxo-2H-piran-3-il}-acetamida (Vb) (8,7 g, 22 mmols), paládio em carvão vegetal - 5%, 50% em umidade (5,2 g, 0,6 em peso) e n-butanol (200 mL). O vaso de pressão é selado, desgaseificado por ciclo Vac-N2 seguido por ciclo vac-H2, e finalmente fixado em pressão de H2 desejada 800 Kpa (8 bars). A mistura é em seguida agitada a 80°C durante 20 horas. A mistura é filtrada sobre celitas, a almofada é enxagüada com isopropanol e os filtrados são combinados e concentrados em vácuo para produzir o produto desejado (VIb) como um óleo incolor.
Ácido (R,R)-(S,S)-2-acetilamino-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzill-5-metilhexanóico racêmico (VIb): 1H RMN (CDCI3) 0,86 (dd, 6 H,J = 6,8 Hz e 14,0 Hz, CH(CH3)2), 1,59-1,66 e 1,76-1,81 (m, 4 H, CH(CH3)2, CH- CH(CH3)2 e NHCHCH2), 1,98 (s, 3 H, NCOCH3), 2,10 (quint, 2 H, J= 6,4 Hz, CH2CH2O), 2,50 (m, 2 H, ArCH2), 3,36 (s, 3 H1 OCH3), 3,61 (m, 2 H, CH2O), 3,81 (s, 3 H, OCH3), 4,11 (m, 2 H, CH2O), 4,58 (m, 1 H, NHCH), 6,14 (d, 1 H, J= 8,4 Hz, NH), 6,67 (m, 1 H, Ar-CH), 6,73-6,78 (m, 2 H1 Ar-CH), 8,91 (b, 1 H, COOH).
13C RMN (CDCI3) 17,90 e 19,26 (CH(CH3)2), 22,84 (NHCOCH3)1 28,16 (CH(CH3)2), 29,12 (OCH2CH2), 33,05 (NHCHCH2), 36,08 (ArCH2)1 41,87 (CHCH(CH3)2), 50,77 (ArCH2)1 55,94 e 58,44 (OCH3), 65,85 e 69,42 (OCH2), 111,56, 114,22 e 121,59 (Ar-CH), 133,47, 147,60 e 147,99 (Ar-C), 170,70 e 175,11 (CO).
Síntese de 2-dimetilaminometileno-1-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) fenill-3- metilbutan-1-ona intermediária (IIIb) usando tris(dimetilamino)metano (IIb)
<formula>formula see original document page 34</formula>
Uma mistura de 1-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-3-metil- butan-1-ona (Ib) (100 g, 0,358 mol) (Ib)1 trietilamina (3,6 g, 0,0356 mol) e tris(dimetilamino)metano (IIb) (62 g, 0,4269 mol) em tolueno (800 mL) é a- quecida para refluxo até >90% de conversão serem observados.
1H RMN (D6-benzeno) 1,4 e 1,8 (d, 6 H1 J = 6,85Hz, (CH3)2CH), 2,05 (m, 2 H1 CH3OCH2CH2CH2O), 2,3 e 2,35 (s, 6 H, (CH3)2N), 3,0 e 3,2 (septado, 1 H1 J = 6,85Hz, (CH3)2CH), 3,1 (s, 3 H, CH3OCH2CH2CH2O), 3,5 (m, 5 H1 CH3OCH2CH2CH2O e CH3OAr), 6,2 e 6,8 (s, 1 H, CHN(CH3)2), 6,6 (dd, 1 H, J = 8,3, J = 3,42, CHAr), 7,4 e 7,8 (dd, 1 H, J = 8,3, J = 1,95, CHAr), 7,6 e 7,85 (d, 1 H1J = I^1CHAr),
13C RMN (D6-benzeno) 22,5 e 24,2 ((CH3)2CH), 27,3 e 32,9 ((CH3)2CH), 30,0 (CH3OCH2CH2CH2O), 43,0 e 43,1 ((CH3)2N), 55,3 e 55,5 (CH3OAr)1 58,3 (CH3OCH2CH2CH2O)1 65,9 (CH3OCH2CH2CH2O), 69,3 (CH3OCH2CH2CH2O)1 114,6 e 117,5 (CCHN(CH3)2), 142,8 e 152,4 (CCHN(CH3)2), 110,6, 110,8, 112,5, 114,6, 122,4, 123,4, 134,9, 136,4, 148,9,149,3, 151,6 e 153,1 (Aril-C). Síntese de /V-(5-isopropil-6-r4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenin-2-oxo-2H- piran-3-il)acetamida (Vb) de 1 -í4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)-fenil1-3-metil- butan-1-ona (Ib) usando tris(dimetilamino)metano (IIb) e /V-acetilglicina (IVb)
1 -[4-Metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-3-metilbutan-1 -ona (Ib) (2,2 g, 7,9 mmols), tolueno (18 mL), trietilamina (0,079 g, 0,8 mmol) e tris (dimeti- lamino)metano (IIb) (1,36 g, 9,4 mmols) são carregados em um vaso e a- quecidos para 113°C a fim de alcançar o refluxo. A reação é mantida na re- ferida temperatura até >90% de conversão serem observados. A solução de reação é resfriada para 40°C e o solvente é removido por destilação a vá- cuo. N-acetilglicina (IVb) (0,91 g, 7,8 mmols), tolueno (8,8 mL) e anidrido acético (4,4 mL) são adicionados ao resíduo e a mistura resultante é aqueci- da para 110°C. O consumo completo de enamina é observado após 1 hora. A reação é resfriada para 30-40°C e o solvente é removido por destilação a vácuo. Acetato de etila (18 mL) e água (18 mL) são adicionados ao resíduo e as fases misturadas vigorosamente. As fases são separadas e a fase aquo- sa extraída novamente com EtOAc (18 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (9 mL) e secadas sobre Na2SO^ A solução orgânica secada é concentrada sob pressão reduzida a 30-40°C para fornecer N-{5- isopropil-6-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-2-oxo-2H-piran-3-il}acetamida bruta (Vb) como um sólido laranja. O produto bruto é suspenso em 10% de volume/volume de IPA/heptanos (8 vol) durante 2 horas e em seguida isola- do por filtragem. A massa filtrante é lavada com 10% de volume/volume de IPA/heptanos (4.4 mL) e secada no filtro durante 1 hora. O produto (Vb) é isolado como um sólido esbranquiçado.
Síntese de 2-metil-4H-oxazol-5-ona (IV'a ou IV"a)
<formula>formula see original document page 35</formula>
N-acetilglicina (IVb) (54 g, 0,4611 mol), tolueno (270 mL) e ani- drido acético (142 g) são carregados em um vaso apropriadamente feito sob medida sob nitrogênio e a temperatura ajustada para 20°C. Trietilamina (47 g, 0.4644 mol) é carregada durante 30 minutos enquanto mantendo a tempe- ratura a 20-26°C. Análise de IPC após 30 minutos, mostra o consumo com- pleto de /V-acetilglicina. O produto de reação é usado como uma solução bruta sem purificação.
1H RMN (D6-DMSO) 2,3 (s, 3 H, CH3), 4,2 (s, 1 H, CH).
Síntese de A/-(5-isopropil-6-f4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil1-2-oxo-2H- piran-3-il)acetamida (Vb)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Método 1: Usando 2-dimetilaminometileno-1 -[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) fenil]-3-metilbutan-1-ona (IIIb) e 2-metil-4H-oxazol-5-ona
1 -[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-3-metilbutan-1 -ona (Ib) (100 g, 0,358 mol), tolueno (800 mL), trietilamina (3,6 g, 0,0356 mol) e tris(dimetilamino)metano (IIb) (62 g, 0,4268 mol) são carregados em um va- so e aquecidos para 113°C a fim de alcançar o refluxo. A reação é mantida na referida temperatura até >90% de conversão serem observados. Enquan- to mantendo o refluxo, a solução de 2-metil-4H-oxazol-5-ona preparada aci- ma é carregada durante 1 hora. O consumo completo de enamina é obser- vado após 1 hora. A reação é resfriada para 30-40°C e o solvente é removi- do por destilação a vácuo. Tolueno (1 L) é carregado e o solvente é removi- do por destilação a vácuo. Acetato de etila (600 mL) e água (300 mL) são carregados no resíduo e as fases misturadas vigorosamente. As fases são separadas e a fase aquosa extraída novamente com acetato de etila (250 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (250 mL) e se- cadas sobre Na2SO4. A solução orgânica secada é concentrada sob pres- são reduzida a 30-40°C para fornecer N-{5-isopropil-6-[4-metóxi-3-(3- metoxipropóxi)fenil]-2-oxo-2H-piran-3-il}acetamida bruta (Vb) como um sóli- do laranja. O produto bruto é suspenso em 10% de volume/volume de Ι- PA/heptanos (8 vol) durante 2 horas e em seguida isolado por filtragem. A massa filtrante é lavada com 10% de volume/volume de IPA/heptanos (3 χ 100mL) e secada no filtro durante 3 horas. O produto (Vb) é isolado como um sólido esbranquiçado.
Método 2: Usando-se 1-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-3-metil-butan-1-ona (Ib) e dimetilformamidadimetilacetal (llc), seguido por reação com N-acetil- glicina (IVb)
Diisopropilamida de lítio em THF (2,0 M, 35,7 mL, 71,3 mmols) é adicionado lentamente a uma solução de 1 -[4-metóxi-3-(3- metoxipropóxi)fenil]-3-metilbutan-1-ona (Ib) (10 g, 35,7 mmols) em tetraidro- furano (80 mL) a 0-4°C. A agitação é continuada durante 1 hora da adição de dimetilformamidadimetilacetal (IIc) (8,5 g, 71,3 mmols). A mistura é aque- cida para 15-25°C durante 1 hora e em seguida é aquecida até refluxo du- rante a noite. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida e éter de die- tila (50 mL) é adicionada ao resíduo bruto. A suspensão resultante é filtrada e os filtrados são concentrados até a secura sob pressão reduzida. Ao pro- duto bruto resultante são adicionados A/-acetilglicina (IVb) (4,2 g, 35,9 mmols) e tolueno (48 mL). A solução é resfriada para 0-4°C, anidrido acético (24 mL) é adicionado e a mistura reacional é agitada em temperatura de re- fluxo durante 1 hora. A mistura reacional é concentrada até a secura sob vácuo. Água (120 mL) e acetato de etila (120 mL) são carregados. A camada aquosa é também extraída com acetato de etila (2 χ 120 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (120 mL), secados sobre MgSO4 e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O sólido resul- tante é suspenso em heptanos/2-propanol (9 : 1, 120 mL) e coletado por fil- tragem. A massa filtrante é lavada com heptanos/2-propanol (9 : 1, 12 mL) e secada no filtro para fornecer o produto desejado (Vb) como um pó bege.
Método 3: variação do método 2
Diisopropilamida de lítio em THF (2,0 M, 35,7 mL, 71,3 mmols) é adicionado lentamente a uma solução de 1 -[4-metóxi-3-(3- metoxipropóxi)fenil]-3-metilbutan-1-ona (Ib) (10 g, 35,7 mmols) em éter de etileno glicol dimetílico (80 mL) a 0-4°C. A agitação é continuada durante 1 hora antes da adição de dimetilformamidadimetilacetal (IIc) (8,5 g, 71,3 mmols). A mistura é aquecida para 15-25°C durante 1 hora antes de aquecer até temperatura de refluxo durante a noite. A mistura reacional é resfriada para 0-4°C e os sólidos resultantes são removidos por filtragem. N- acetilglicina (Ivb) (4,2 g, 35,9 mmols) é adicionada ao filtrado antes de resfri- ar para 0-4°C. Anidrido acético (24 mL) é adicionado e a mistura reacional é aquecida para 60°C durante a noite. A mistura reacional é concentrada até a secura sob pressão reduzida. Água (120 mL) e acetato de etila (120 mL) são carregados. A camada aquosa é também extraída com acetato de etila (2 χ 120 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (120 mL), secados sobre MgSO4 e concentrados até a secura sob pressão redu- zida. Ό sólido resultante é suspenso em heptanos/2-propanol (9 : 1, 120 mL) e coletado por filtragem. A massa filtrante é lavada com heptanos (12 mL) e secada no filtro para fornecer o produto desejado (Vb) como um pó bege. Síntese de 3-amino-5-isopropil-6-í4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenillpiran-2- ona (V'a)
<formula>formula see original document page 38</formula>
N-{5-isopropil-6-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-2-oxo-2H-piran-3-il} ace- tamida (Vb) (77 g, 1 em peso), ácido acético (400 mL) e ácido clorídrico a 6 M (400 mL) são carregados em um vaso e aquecidos para 60°C durante 2 horas. O solvente é removido por destilação a vácuo e o resíduo azeotropi- camente secado com tolueno (4 χ 100 mL). O resíduo é dissolvido em água (200 mL) e o pH ajustado para 7 com KOH a T Μ. O produto é extraído com tolueno (2 χ 400 mL) e em seguida secado sobre MgSO4. O solvente é re- movido por destilação a vácuo para fornecer o produto desejado (V'a) como um óleo viscoso; 1H-RMN (CDCI3) 1,05 (d, 6 H, J = 6,85, CH(CH3)2), 2,05 ' (quint, 2 H, J= 6,4 Hz, CH2CH2O), 2,95 (septet, 1 H1 J = 6,85 Hz, CH(CH3)2), 3,3 (s, 3 H, OCH3), 3,45 (t, 2 H, J= 6,1 Hz, CH2O), 3,84 (s, 3 H, OCH3), 4,07 (t, 2 H,J = 6,6 Hz, CH2O), 6,4 (s, 1 Η, pironaCΗ), 6,84 (d, 1 H,J = 8,3 Hz, Ar-CH), 6,95-7,0 (m, 2 Η, Ar-CH).
Síntese de ácido (R,R)-(S,S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(3- metoxipropóxi)benzin-5-metilhexanóico racêmico (VIc) de 3-amino-5-isopro- pil-6-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]piran-2-ona (V'b)
<formula>formula see original document page 39</formula>
Pd/C (5% em peso, 50% em umidade, Degussa tipo E101, 12 g), 3-amino-5-isopropil-6-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]piran-2-ona (V'a) (24 g, 69,1 mmols) em 2-butanol (240 mL) e anidrido de Boc (16,8 g, 77 mmols) são carregados sob nitrogênio em um vaso de pressão. A mistura é purgada 3 vezes com ciclos de vácuo/nitrogênio, seguido por 3 vácuo/hidrogênio (em 300 Kpa (3 bars)). A mistura reacional é colocada sobre 300 Kpa (3 bars) de hidrogênio e aquecida para 55-65°C durante 1-2 horas, ajustando a pressão de hidrogênio continuamente para 300 Kpa (3 bar). A reação é em seguida aquecida a 95-105°C por 1 a 2 horas. Na conclusão, a mistura reacional é resfriada para 15-25°C e purgada 3 vezes com vácuo/nitrogênio. A mistura reacional é em seguida aquecida para 45 a 55°C e filtrada através de uma membrana de filtro de 1 pm. Os sólidos são lavados com 2-butanol quente (45-55°C, 2 x 120 mL). Os filtrados de 2-butanol resultantes são concentra- dos para aproximadamente 5 volumes para fornecer uma solução de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-5-metilexa- nóico racêmico (VIc) em 2-butanol.
1H RMN (CDCI3) 0,9 (m, 6 H, CH(CH3)2), 1,4 (s, 9 H, Boc), 1,6 (dd, 2 H, CH2), 1,7-1,8 (m, 2 H, 2 χ CH), 2,1 (m, 2 H, CH2), 2,4 (m, 2 H, ArCH2), 3,4 (s, 3 H, CH3O), 3,6 (m, 2 H, CH2O), 3,8 (s, 3 H, CH3O), 4,1-4,2 (m, 2 H, CH2O), 4,3 (m, 1 H, CHNH), 4,9 (d, 1 Η, NH), 6,7-6,8 (m, 3 H, Ar), Síntese de ácido (2S.4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(3-meto- xipropóxi)benzin-5-metilexanóico (VIc) de ácido (R,R)-(S,S)-2-acetilamino-4- [4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-5-metilexanóico racêmico (VIc) por meio de resolução enzimática
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ácido (R,R)-(S,S)-2-acetilamino-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-5-metilexanóico racêmico (VIc) (80 mg, 0,2 mmol) é suspenso em solução de hidróxido lítio aquosa (0,12 M, 2 mL) e o pH ajustado para 9,0 com ácido acético aquoso (10% peso/peso). Acilase de rim de porco (25 mg) é adicionado e a suspensão é agitada a 38°C durante 48 horas. Em 41% de conversão o pH é ajustado para 1 com ácido clorídrico aquoso (1 M, 1 mL) e a camada aquosa extraída com diclorometano (3x5 mL). O carvão vegetal descobrido (110 mg) é adicionado e a suspensão filtrada através de uma membrana de 1 μιτι. O pH é ajustado para 8-9 (NaOH a 1M; 0,9 mL, em seguida HCI a 0,1 M; 0,4 fnL). Anidrido de Boc (30 mg, 0,14 mmol) e metanol (5 mL) são carregados e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido sob vácuo e ácido cítrico (0,5 M, 5 mL) é adicionado (pH 2). A camada aquosa é extraída com diclorometano (3x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre MgSO4. A so- lução secada é filtrada e concentrada para fornecer ácido (2S,4S)-2-terc- butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-5-metilexanóico (VIc) como um enantiômero simples como determinado pelo HPLC quiral com 98% d.e.
Ácido (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metóxi-3-(3-meto- xipropóxi)benzil]-5-metilexanóico: 1H RMN (CDCI3) 0,9 (m, 6 H, CH(CH3)2), 1,4 (s, 9 H, Boc), 1,6 (dd, 2 H1 CH2), 1,7-1,8 (m, 2 Η, 2 χ CH), 2,1 (m, 2 Η, CH2), 2,4 (m, 2 Η, ArCH2), 3,4 (s, 3 Η, CH3O), 3,6 (ιτι, 2 Η, CH2O), 3,8 (s, 3 H1 CH3O), 4,1-4,2 (m, 2 Η, CH2O), 4,3 (m, 1 Η, CHNH), 4,9 (d, 1 Η, NH), 6,7-6,8 (m, 3 Η, Ar).

Claims (36)

1 . Método para preparação de um composto da Fórmula (VI) <formula>formula see original document page 42</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenalquila, C1-6 al- cóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; ou naftil-Ci-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, 0-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila; ou um sal destes; o referido método compreendendo hidrogenação de um compos- to de pirona de Fórmula (V) em que R1, R2, R3, R4 e R' são como definidos para a Fórmula (VI), ou um sal destes, para executar a abertura de anel. R é hidrogênio, halogênio, hidroxila C1-4alquila ou C1-4alcóxi; R3 é Cwalquila ou C3-eCicloalquila; e R' é Ci-7alquila, C2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila <formula>formula see original document page 42</formula>
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C1-4 alcóxi-Ci.4alquilóxi.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é C1-4alcóxi.
4. Processo de acordo com quaisquer das revindicações 1 a 3, em que R3 é C3*6alquila ramificada.
5. Processo de acordo com quaisquer das revindicações 1 a 4, em que R é C1-6alquila ou fenila.
6. Processo de acordo com quaisquer das revindicações 1 a 5, em que o composto de Fórmula (VI) tem a seguinte estereoquímica: <formula>formula see original document page 43</formula>
7. Método para preparação de um composto da Fórmula (VI) <formula>formula see original document page 43</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenalquila, C1-6 al- cóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8-ecicloalquila; e R' é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-C1-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila; ou um sal destes; o referido método compreendendo hidrogenação de um compos- to de pirona de Fórmula (V) <formula>formula see original document page 43</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R' são como definidos para a Fórmula (VI), ou um sal destes, para executar a abertura de anel.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que R1 é C1-4 alcóxi-C1-4alquilóxi.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que R2 é C1-4alcóxi.
10. Processo de acordo com quaisquer das revindicações 7 a 9, em que R3 é C3-6alquila ramificada.
11. Processo de acordo com quaisquer das revindicações 7 a -10, em que R é C1-6alquila ou fenila.
12. Processo de acordo com quaisquer das revindicações 7 a -11, em que o composto de Fórmula (VI) tem a seguinte estereoquímica: <formula>formula see original document page 44</formula>
13. Composto de Fórmula (V): <formula>formula see original document page 44</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenalquila, C1-6 al- cóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila, preferivelmente C1-4alcóxi-C1-4 al- quilóxi; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou Ci-4alcóxi, preferivelmente C1-4alcóxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila, preferivelmente C3-6alquila ramificada; e R' é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-C1-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, 0-Ci-4alquila, OH, C1-Ztalquilamino, di-Ci-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila, preferivelmente C1-6alquila ou fenila; ou um sal destes.
14. Composto como definido na reivindicação 7, tendo a seguin- te estrutura: <formula>formula see original document page 45</formula>
15. Composto de Fórmula (V'): <formula>formula see original document page 45</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenalquila, C1-6 al- cóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila, preferivelmente C1-4alcóxi-C1-4 al- quilóxi; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4 alcóxi, preferivelmente C1-4alcóxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila, preferivelmente C3-6 alquila ramificada; ou um sal destes.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, tendo a seguin- te estrutura: <formula>formula see original document page 45</formula>
17. Método para preparação de um composto de Fórmula (V) <formula>formula see original document page 45</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi- C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila, preferivelmente C1-4alcóxi-C1-4alquilóxi; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi, preferivelmente C1-4alcoxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila, preferivelmente C3-6alquila ramificada; e R' é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-C1-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila, preferivelmente C1-6alquila ou fenila; ou um sal destes, o referido método compreendendo reagir um composto de enamina de Fórmula (III) <formula>formula see original document page 46</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos para um composto de Fórmula (V), R4 e R5 são independentemente Ci.6alquila, preferivelmente metila ou etila; ou um sal destes, com um derivado de amido glicina de Fórmula (IV) ou (IV') ou um tautômero de (IV') <formula>formula see original document page 46</formula> (IV) ou (IV') em que R é como definido para um composto de Fórmula (V); ou um sal destes para realizar o fechamento do anel para formar uma porção de piro- na.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o deriva- do de amido glicina de Fórmula (IV) é ácido hipúrico ou N-acetílglicina.
19. Método de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que a conversão ocorre na presença de um anidrido de ácido tal como anidrido acético.
20. Composto de Fórmula (III): <formula>formula see original document page 47</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, Ci-6halogenoalquila, C1-6 alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila, preferivelmente C1-4alcóxi-C1-4 alquilóxi; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi, preferivelmente C1-4âlcóxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila, preferivelmente C3-6alquila ramificada; e R4 e R5 são independentemente C1-6alquila, preferivelmente am- bos metila ou etila; ou um sal destes.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, tendo a seguin- te estrutura: <formula>formula see original document page 47</formula>
22. Método para preparação de um composto de Fórmula (III) <formula>formula see original document page 47</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi- C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila, preferivelmente C1-4alcóxi-C1-4alquilóxi; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi, preferivelmente C1-4alcóxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila, preferivelmente C3-6alquila ramificada; e R4 e R5 são independentemente C1-5alquila, preferivelmente am- bos metila ou etila; ou um sal destes, o referido método compreendendo re- agir uma aril cetona de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 48</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos para um composto de Fórmula (III), ou um sal destes, com uma amina de Fórmula (II) <formula>formula see original document page 48</formula> em que R4 e R5 são como definidos para um composto de Fórmula (III); R6 e R7 são independentemente NR4R5 ou O- C1-6alquila, ou um sal destes; para formar uma porção enamina.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que R6 e R7 são ambos NR4R5 ou, R6 é NR4R5 e R7 é O- C1-6alquila, ou um sal destes.
24. Processo de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que a amina de Fórmula (II) é selecionada do grupo consistindo em Reagente de Bredereck (terc-butoxibis(dimetilamino)metano), metoxibis(dimetilamino) me- tano, tris(dimetilamino) metano e N,N-dimetilformamidadimetilacetal (DMFDMA), mais preferivelmente Reagente de Bredereck.
25. Método para preparação de um composto de Fórmula (V) <formula>formula see original document page 48</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi- C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila, preferivelmente C1-4alcóxi-C1-4alquilóxi; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi, preferivelmente C1-4alcóxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila, preferivelmente C3-6alquila ramificada; e R' é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-C1-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila, preferivelmente Ci-6alquila ou fenila; ou um sal destes, o referido método compreendendo: a) reagir uma aril cetona de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 49</formula> em que R11 R2 e R3 são como definidos para um composto de Fórmula (V), ou um sal destes, com uma amina de Fórmula (II) <formula>formula see original document page 49</formula> em que R4 e R5 são independentemente C1-6alquila, preferivelmente ambos metila ou etila; R6 e R7 são independentemente NR4R5 ou O- Ç1-6alquila, ou um sal destes; b) seguido por reação com um derivado de amido glicina de Fórmula (IV) ou (IV') ou um tautômero de (IV') <formula>formula see original document page 49</formula> em que R é como definido para um composto de Fórmula (V).
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que R6 e R7 são ambos O- C1-6alquila.
27. Processo de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que a amina de Fórmula (II) é selecionada do grupo consistindo em Reagente de Bredereck (ferc-butoxibis(dimetilamino)metano), metoxibis(dimetilamino) me- tano, tris(dimetilamino)metano e dimetilformamidadimetilacetato, mais prefe- rivelmente dimetilformamidadimetilacetato.
28. Método para preparação de um composto de Fórmula (VI) <formula>formula see original document page 50</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila C1-6halogenoalquila, C1--6 alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila; e R' é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-C1-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, 0-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila; ou um sal destes; o referido método compreendendo uma ou mais das seguintes etapas individualmente ou em qualquer combinação: - a fabricação de um composto da Fórmula III como definido em uma das reivindicações 22 a 24, ou um sal destes, - a fabricação de um composto da Fórmula V como definido em uma das reivindicações 17 a 19, ou um sal destes, e - a fabricação de um composto da Fórmula VI como definido em uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal destes.
29. Método para preparação de um inibidor de renina tal como aliskiren o referido método compreendendo uma ou mais das seguintes etapas individualmente ou em qualquer combinação: - a fabricação de um composto da Fórmula III como definido em uma das reivindicações 22 e 24, ou um sal destes, - a fabricação de um composto da Fórmula V como definido em uma das reivindicações 17 a 19, ou um sal destes, e - a fabricação de um composto da Fórmula VI como definido em uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal destes.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, compreendendo - a fabricação de um composto da Fórmula Ill como definido em uma das reivindicações 22 e 24, ou um sal destes.
31. Método de acordo com a reivindicação 28 ou 29, compreen- dendo - a fabricação de um composto da Fórmula V como definido em uma das reivindicações 17 a 19, ou um sal destes.
32. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 28 a -30, compreendendo - a fabricação de um composto da Fórmula Vl como definido em uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal destes.
33. Método para preparação de um composto de Fórmula (VI) <formula>formula see original document page 51</formula> em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6 alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; R3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila; e R' é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3.8cicloalquila, C1-7alcóxi, fenila ou naftil-C1-4alquila cada qual não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-4alquila, 0-Ci-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halo- gênio e/ou trifluorometila; ou um sal destes; o referido método compreendendo uma ou mais das seguintes etapas individualmente ou em qualquer combinação: - a fabricação de um composto da Fórmula V como definido em uma das reivindicações 25 a 27, ou um sal destes, e - a fabricação de um composto da Fórmula Vl como definido em uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal destes.
34. Método para preparação de um inibidor de renina tal como aliskiren o referido método compreendendo uma ou mais das seguintes etapas individualmente ou em qualquer combinação: - a fabricação de um composto da Fórmula V como definido em uma das reivindicações 25 a 27, ou um sal destes, e - a fabricação de um composto da Fórmula Vl como definido em uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal destes.
35. Método de acordo com a reivindicação 28 ou 29, compreen- dendo - a fabricação de um composto da Fórmula V como definido em uma das reivindicações 25 a 27, ou um sal destes.
36. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 28 a 30 compreendendo - a fabricação de um composto da Fórmula Vl como definido em uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal destes.
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