BRPI0618766A2

BRPI0618766A2 - compostos e a fabricação dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0618766A2
Application number: BRPI0618766-8A
Authority: BR
Inventors: Mahavir Prashad; Yugang Liu; Bin Hu; Michael J Girgis; Frank Schaefer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-11-17
Filing date: 2006-11-16
Publication date: 2011-09-13
Also published as: US20090247581A1; WO2007111706A2; CA2629351A1; WO2007111706A3; KR20080070745A; EP1951670A2; AU2006340837A1; JP2009516701A; CN101351447A

Abstract

COMPOSTOS E A FABRICAçãO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de (S)-2'[2-1-(metila-2-piperidil) etil] cinamanilida ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E A FABRICAÇÃO DOS MESMOS".

A presente invenção refere-se a um processo para a síntese do (S)-2'[2-1-(metila-2-piperidil) etil] cinamanilida (I) ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

<formula>formula see original document page 2</formula>

A presente invenção também refere-se a um processo para pro- ver um intermediário útil para a preparação do composto (I).

O composto (I) está bem-descrito na técnica. O composto (I) po- de ser usado, por exemplo, como um antagonista de 5-HT2. Além disso, o composto (I) pode ser usado como um agente farmacêutico para o tratamen- to de doenças relacionadas com o S-HT2 tais como as hemorróidas, por e- xemplo.

Descrição Detalhada da Invenção

Em um aspecto, a invenção se refere diretamente ou indireta- mente à fabricação de compostos da fórmula (I), como ilustrado abaixo no Esquema 1:

<formula>formula see original document page 2</formula> <formula>formula see original document page 3</formula>

O íon benzenossulfonato (i) irá ser descrito em seguida em mais detalhe a titulo de exemplo:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Em uma classe de compostos, X é selecionado a partir de -OH, NRcRd, halogênio, C1, C2, C3 ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi, C1, C2, C3 ou C4alquenila.

Rc e Rd são cada um independentemente selecionado a partir de hidrogênio, -OH, C1, C2, C3 ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi, C1, C2, C3 ou C4alquenila.

Halogênio pode ser selecionado a partir de cloro, flúor, bromo e iodo, como, por exemplo, cloro ou flúor.

As porções orgânicas, C2, C3 ou C4 alcóxi, C1, C2, C3 ou C4 al- quenila, podem ser substituídas ou não substituídas.

Em uma classe adicional de compostos, n é 1

Um substituinte de preferência para X é alquila, especificamente X é metila.

Em uma modalidade de preferência específica, o íon benzenos- sulfonato (j) tem um substituinte X meta ou para ao grupo SO3. O para é de preferência específica. Nesta modalidade, é de maior preferência um único substituinte, como por exemplo, alquila como descrito anteriormente.

Por esse motivo, um esquema de reação de preferência para a etapa A está mostrado abaixo:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Estão incluídos na invenção:

(i) o método da etapa B;

(ii) o método da etapa D;

(iii) o método da etapa E;

(iv) qualquer método que compreenda um de (i), (ii), (iii), e (iv);

(v) qualquer método que compreenda uma combinação de dois ou

(vi) mais de (i), (ii), (iii) e (iv), por exemplo, (i) seguido por (ii) ou (ii) seguido por (iii) ou (iii) seguido por (iv).

Em um aspecto da presente invenção, é provido um processo para o isolamento de um isômero da base livre (III):

<formula>formula see original document page 4</formula>

Em um aspecto especifico da presente invenção, isômero (IV) pode ser isolado:

<formula>formula see original document page 4</formula>

O isômero (IV) pode ser isolado como um sal, especificamente, o isômero (IV) pode ser isolado como um sal de um agente de resolução. O isômero (I) é o isômero (S) da base livre (III)

A invenção inclui, por esse motivo, um método que compreende: (a) provendo o composto X na forma de um sal da fórmula (II);

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde X é uma porção orgânica ou inorgânica; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

(b) resolvendo os isômeros do composto (III) com um agente de resolução.

A invenção também inclui:

(b1) convertendo o sal (ii) em sua base livre, a saber o composto (III); e (b2) contatando a base livre com o agente de resolução.

A base livre do composto (ii) pode ser opcionalmente isolada antes de ser posta em contato com o agente de resolução. Desse modo, em uma modalidade o composto (ii) é isolado e em outra modalidade, o compos- to (ii) não é isolado.

A base livre do composto (ii) pode existir ou no isômero (R) e/ou no isômero (S).

O agente de resolução pode ser um ácido, por exemplo, um áci- do canfórico. Em particular, o agente de resolução é um ácido d-canfórico, como por exemplo:

<formula>formula see original document page 5</formula>

Em um aspecto específico da presente invenção, a base livre (III) forma um sal entre um dos isômeros (R)- e (S)- da base livre (III) e o a- gente de resolução.

De modo específico, o isômero (S) (IV) da base livre (III) forma o sal com o agente de resolução. O sal do isômero (S) é de preferência sepa- rado a partir da mistura de reação resultante, por exemplo, como um sólido, tal como um produto da precipitação. Em outras palavras, a invenção inclui métodos nos quais o agente de resolução combina com a base para a for- mação de um sal substancialmente insolúvel no meio de reação.

A invenção inclui um método para a resolução dos isômeros (R) e (S) do composto (III) com a utilização de um agente de resolução tal como, por exemplo, um ácido d-canfórico, em que o material de partida é um sal de benzenossulfonato de um composto (III). O benzenossulfonato pode ser substituído ou não substituído.

<formula>formula see original document page 6</formula>

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, o isô- mero (IV) tanto em ambas as formas de sal ou de base livre é um intermedi- ário para a síntese do composto (I).

As etapas de reação do esquema 1 serão descritas a seguir em mais detalhe abaixo a titulo de exemplo. Na descrição que se segue, a pes- soa versada da técnica irá observar que procedimentos equivalentes podem ser usados para aqueles descritos, por exemplo, um método de agitação alternativo pode ser usado no lugar da misturação, por exemplo.

O termo isolado, na forma usada aqui, neste pedido de patente pode ser tomado como significando separado de e pode ou não pode incluir o isolamento físico. Um produto isolado pode não ter 100% de pureza e po- de conter quantidades de outros produtos. De preferência, o isolamento pro- porciona um produto com uma pureza suficiente para permitir que o proces- so satisfaça as exigências com relação ao desenvolvimento farmacêutico.

Para os procedimentos para a medição com relação à LOD (Perda na Secagem), a pessoa versada na técnica é referida aos Exemplos relevantes aqui, neste pedido de patente. Etapa A <formula>formula see original document page 7</formula>

Um recipiente (reator) tem uma atmosfera inerte conseguida, por exemplo, pela pressurização com nitrogênio até 0,45 MPa (4,5 bar), em se- guida a despressurização para 0,1 MPa (1 bar) e repetindo essa pressuriza- ção/ despressurização quatro vezes. O composto pode ser em seguida adi- cionado ao recipiente (reator). Depois da adição do produto antes mencio- nado, o recipiente pode em seguida ser pressurizado/ despressurizado mais quatro vezes com nitrogênio. Em seguida um catalisador, como por exemplo, pólos Pt na presença de carbono, por exemplo, 10% Pd/C é adicionado ao recipiente . O recipiente pode em seguida ser de novo pressurizado e des- pressurizado mais quatro vezes com nitrogênio. Em seguida, um álcool, co- mo por exemplo, o metanol pode ser adicionado. A seguir, o recipiente pode ser mais uma vez de novo pressurizado e despressurizado mais quatro ve- zes com nitrogênio. Cada uma das etapas de pressurização pode ser de até 0,5 MPa (5 bar), por exemplo de até 0,4 MPa (4 bar). A despressurização pode não ser abaixo de 0,1 MPa (1 bar).

O recipiente pode em seguida ser agitado, em uma velocidade suficiente para ser obtida pelo menos uma suspensão parcial do catalisador, por exemplo, a suspensão total do catalisador em uma velocidade de cerca de 450 rpm, e a temperatura pode ser ajustada a 25 até 35QC, por exemplo, 30SC. A temperatura pode ser deixada se equilibrar a cerca de 30SC. A mis- turação pode em seguida ser parada uma vez que o equilíbrio tenha sido alcançado. O nitrogênio pode então ser substituído por hidrogênio pela pres- surização do recipiente com hidrogênio a 0,45 MPa (4,5 bar) e em seguida despressurizando para 0,1 MPa (1 bar). Os ciclos de pressurização e des- pressurização podem ser executados mais quatro vezes. O agitador (ou mis- turados) pode ser desligado durante a introdução do hidrogênio para impedir que ocorra a reação do hidrogênio em uma etapa antecipada. Depois da despressurização final, o recipiente pode ser pressurizado para cerca de 3 a 0,5 MPa (5 bar), por exemplo, cerca de 0,5 MPa (5 bar), tipicamente 0,52 MPa (5,2 bar), através da introdução, por exemplo, de nitrogênio, e agitado em uma velocidade suficiente para ser obtida pelo menos a suspensão par- cial do catalisador, por exemplo, a suspensão total do catalisador, por exem- plo, em uma velocidade de cerca de 450 rpm.

A agitação pode servir para iniciar a reação. A reação inicial é exotérmica, dando uma taxa máxima de evolução do calor de cerca de 35 W/kg (exceto durante pico de curta duração com um máximo de cerca de 50 W/kg). A reação pode ser detectada através da absorção do hidrogênio e a evolução do calor. Processo de hidrogenação pode ser realizado à cerca de 30-C e a cerca de 0,52 MPa (5,2 bar) durante cerca de 5 a 10 horas, por exemplo de 7 a 8 horas, tipicamente de 7,2 horas. Em seguida, o recipiente pode ser despressurizado para 0,1 MPa (1 bar) e purgado com nitrogênio, por pressurização até 0,45 MPa (4,5 bar) e despressurização com o mencio- nado acima. Um total de cinco ciclos de pressurização e despressurização podem ser executados. O reator pode em seguida ser esvaziado e enxagua- do com um álcool, por exemplo, o metanol. Por exemplo, enxágüe com me- tanol pode em seguida ser combinado com a mistura de reação. A batelada final pode em seguida ser filtrada, por exemplo, sobre um coxim de celite.

Por exemplo, coxim de celite pode em seguida ser lavado com mais álcool, por exemplo, metanol e o filtrado ser combinado. O filtrado em seguida pode ser destilado em uma temperatura interna de 30 até 50-C, por exemplo, de 35 a 45-C (temperatura da camisa de 65 até 75-C) sob pressão reduzida 0,008 a 0,016 MPa (80 a 160 mbar) até um volume de cerca de um terço. Ao filtrado com volume reduzido pode ser adicionado um álcool isento de peró- xido, como por exemplo, o 2-propanol. A mistura de reação pode em seguida ser destilada em uma temperatura interna de 30 até 50-C, como por exem- plo, de 35 até 45-C (temperatura da camisa 65 até 75-C) sob pressão redu- zida 0,008 a 0,016 MPa (80 a 160 mbar) até um volume de aproximadamen- te um terço. A mistura com o volume reduzido é em seguida aquecida para uma temperatura interna de 40 até 80°C, como por exemplo, de 50 até 70°C, tipicamente de 60 ± 5eC durante um período de cerca de 20 minutos e em seguida pode ser adicionado um acetato, por exemplo, um acetato de álcool, tipicamente acetato de isopropilaa durante um período de cerca de 20 minu- tos enquanto a temperatura interna é mantida em cerca de 55 até 65°C. A mistura de reação é em seguida resfriada para uma temperatura interna de cerca de 40 ± 5°C durante um período de cerca de 20 minutos, e a mistura é semeada com uma pequena quantidade do produto. A mistura resultante, por exemplo, uma suspensão, pode ser resfriada para uma temperatura in- terna de cerca de 20 ± 5°C durante um período de cerca de 1 hora e agitada nessa temperatura durante um adicional de 4 horas, por exemplo. O sólido resultante pode ser recolhido por filtragem e opcionalmente lavado com um solvente, por exemplo, uma mistura de solventes, que pode ser uma mistura de álcool e um acetato, por exemplo, um álcool e um acetato de ál- cool, tipicamente 2-propanol e acetato de isopropilaa. O solvente é de prefe- rência uma mistura de álcoohacetato de 1:1 v/v. O sólido é opcionalmente lavado duas vezes. Em seguida o sólido pode ser secado sob pressão redu- zida (0,0015 a 0,0045 MPa (15 a 49 mbar) à aproximadamente 60°C. A se- cagem é completada uma vez que o LOD seja de menos do que 1%.

As condições de preferência para o hidrogênio incluem 10 % Pt/C (65% umidade) com 2,5% de carga.

A reação de hidrogenação da etapa A é executada em uma pressão elevada, que pode prover uma rota para uma seletividade mais alta com relação ao produto desejado.

A temperatura de reação é mantida em um nível relativamente baixo com a finalidade de favorecer a formação do produto desejado. Foi descoberto pelos presentes inventores que o aumento da temperatura au- menta os produtos secundários, especificamente os produtos tais como A e B, abaixo.

A reação é, de preferência, agitada, por exemplo, misturada em uma velocidade entre 100 e 300 rpm, por exemplo, de 150 a 250 rpm, tipi- camente de 170 a 200 rpm. A velocidade de agitação pode estar relacionada diretamente com a transferência de massa.

Etapa B

(III)

Um sal de bènzenossulfonato de 2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]- benzenamina (ii), por exemplo, um sal de metilbenzenossulfonato, tipica- mente 4-metilbenzenossulfonato pode ser adicionado a um solvente, por exemplo um acetato, por exemplo um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa ou acetato de etila. O sal do benzenossulfonato pode ter uma estequiometria de 1:1.

O solvente também pode ser qualquer hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, alquilbenzeno, tal como tolueno ou xileno ou nafta aromática. Especificamente, o tolueno pode ser escolhido como um solvente alternativo.

A mistura de reação resultante pode ser agitada à 15 até 30°C, por exemplo, 18 até 27°C, tipicamente 20 até 25°C. A mistura de reação po- de estar sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob nitrogênio. De prefe- rência, § mistura de reação está sob condições de nitrogênio. Em seguida, pode ser adicionado à mistura de reação, uma solução de uma base, como por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, especificamente o hidróxido de sódio (50 - 200 mmols, tipicamente cerca de 100 mmols em água) durante um período de cerca de 3 até 10 minutos, por exemplo cerca de 5 minutos, enquanto é mantida uma temperatura interna de 15 - 30°C, tal como 20 até 25°C, por exemplo. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma sus- pensão, pode em seguida ser agitada até que todo o sólido esteja dissolvido. A mistura de reação resultante de duas fases pode em seguida ser separa- da. A camada orgânica pode ser removida e a camada aquosa pode ser ex- traída com um solvente, como por exemplo, um acetato, tal como um acetato de alquila, por exemplo, o qual pode ser tipicamente o acetato de isopropila- a. A camada orgânica resultante pode em seguida ser combinada e opcio- nalmente lavada com água. A mistura de duas fases resultante pode em se- guida ser separada e a camada orgânica reduzida em volume, por exemplo, sob vácuo 0,001 a 0,011 MPa (10 a 110 mbar), por exemplo 0,002 a 0,01 MPa (20-100 mbar)) em uma temperatura interna de entre 10 e 50°C, por exemplo 20 e 40°C (temperatura externa 30 até 60°C, por exemplo). A ca- mada orgânica resultante de volume reduzido, pode ser de um volume de cerca de 10 a 50 ml, por exemplo, 20 até 30 ml. Em seguida pode ser adi- cionado a camada orgânica de volume reduzido um álcool, por exemplo, propanol, tipicamente 2-propanol. A mistura de reação pode em seguida ser concentrada, por exemplo, sob vácuo 0,001 a 0,011 MPa (10 até 110 mbar), por exemplo, 0,002 a 0,01 MPa (20 a 100 mbar) em uma temperatura interna de 10 até 50°C, por exemplo 20 até 40°C (temperatura externa 30 até 60°C). O produto resultante de volume reduzido pode ser de um volume a partir de 10 até 40 ml, por exemplo, 20 até 30 ml. Em seguida, o produto resultante de volume reduzido pode ser tratado com uma quantidade adicional de álco- ol e em seguida pode ser ainda mais concentrado, por exemplo sob vácuo (10 até 110 mbar, por exemplo 20 até 100 mbar) em uma temperatura inter- na de 10 até 50°C, por exemplo 20 até 40°C (temperatura externa 30 até 60°C). O produto resultante de volume reduzido pode ser ainda mais reduzi- do para um volume de aproximadamente 20 até 30 ml. Em seguida, o produ- to resultante de volume reduzido pode ser tratado com um álcool adicional, por exemplo, um propanol, tipicamente 2-propanol para ser obtida uma solu- ção do produto ((±)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina) (iii) em 2- propanol.

A quantidade do álcool, por exemplo, o 2-propanol, adicionada ao produto de volume reduzido acima mencionado de ser ajustada para pro- ver uma concentração específica da base livre (III) em 2-propanol. A solução resultante solução pode ser armazenada sob condições inertes, por exem- plo, sob nitrogênio. De preferência, a solução resultante da base livre (III) em 2-propanol é armazenada sob nitrogênio.

A solução da mistura racêmica da base livre (III) em 2-propanol pode ser resolvida através da introdução de um agente de resolução. O a- gente de resolução pode ser, por exemplo, o (1R, 3S)-(+)-ácido canfórico, também conhecido como ácido D-canfórico.

Outros agentes de resolução podem incluir o ácido di-p-toluoil-L- tartárico, o ácido L-tartárico, ácido (1S)-(+)-10-canforsulfônico o ácido(1R)-(- )-10-canforsulfônico. No entanto, é de preferência específica o, ácido D- canfórico.

Uma tabela exibindo os solventes e as condições contempladas para a reação com o ácido D-canfórico como um agente de resolução, a titu- lo de exemplo, é exibida abaixo.

<table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table>

Com um equivalente de ácido D-canfórico em etanol de 190 graus ou uma mistura de etanol e água (proporção aproximada de 1:1) ne- nhum sólido foi observado, mesmo depois de resfriamento para cerca de - 209C. No entanto, a diminuição do volume de etanol para aproximadamente 10:1 com relação à base livre (III) os sólidos foram isolados com uma exce- lente pureza quiral (S/R sendo de 98,9/1,1).

Os sólidos também foram obtidos com a utilização de 2-propanol como o solvente. Esse solvente proporcionou especificamente um alto ren- dimento.

A mistura de etanol e acetonitrila (em uma quantidade de apro- ximadamente 1:1) foi alcançada uma pureza quiral à aproximadamente 99/1. Os resultados foram ainda mais expressivos com relação a misturas com etanol e 2-propanol. Os solventes de preferência específica para ser obtida a resolução foram as misturas de etanol e 2-propanol. As combinações dessas misturas proporcionaram resolução e rendimentos superiores.

A proporção de IPA:etanol pode ficar entre 1:4 e 4:1, de prefe- rência 1:1 e 1:3.Uma proporção de preferência é de 2:1.

O agente de resolução de ácido canfórico é adicionado à, por exemplo, dissolvido em um álcool, por exemplo, etanol, que é de preferência absoluto. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma solução transpa- rente; pode em seguida ser agitada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob lima atmosfera de nitrogênio, e pode ser aquecida até uma temperatura interna de temperatura interna de 50 até 80°C, por exemplo, 60 até 70°C (por exemplo, em uma temperatura externa de 80 até 90°C). A, por exemplo, solução, pode ser aquecida durante um período de 20 até 40 minutos, por exemplo, 25 até 35 minutos, tipicamente 30 minutos. A mistura resultante pode ser adicionada a solução racêmica que contém a base livre (ii) em 2- propanol. A mistura racêmica pode ser adicionada à, por exemplo, solução que contém o ácido canfórico em etanol, por exemplo, durante um período de 5 até 30 minutos, por exemplo, 10 até 20 minutos, tipicamente 15 minu- tos. Tipicamente, a temperatura interna pode ser mantida à uma temperatura de 50 até 80°C, por exemplo, 60 até 70°C durante a adição da mistura ra- cêmica. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma solução transpa- rente, pode em seguida ser lavada com álcool adicional, por exemplo, um propanol, tipicamente 2-propanol. Os volumes exatos de cada um dos álco- ois, por exemplo, o propanol e o etanol, mais especificamente o 2-propanol e o etanol (absoluto) são, de preferência, estabelecidos para alcançar uma proporção de v/v de 2-propanol para etanol de 2:1. Em outras palavras, os volumes exatos de 2-propanol e etanol são importante nas modalidades de preferência com a finalidade de alcançar uma proporção de v/v de 2- propanol: etanol como de 2 : 1.

A mistura de reação resultante pode em seguida ser semeada com o sal de ácido canfórico resolvido, por exemplo, o sal de (S)-2-[2-(1- metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina (1R, 3S)-(+)- ácido canfórico, (iii). Em seguida a adição do sal do ácido canfórico resolvido, a mistura de reação pode ser resfriada para uma temperatura de entre 15 e 30°C, por exemplo, entre 18 e 28°C, tipicamente 23 ± 3°C. A mistura de reação pode ser resfria- da durante um período de entre 1 e 2 horas.

No entanto, é observado que a cristalização pode ocorrer a uma temperatura de cerca de 55QC.

Em seguida a mistura de reação resultante pode ser agitada du- rante um adicional de 2 horas na temperatura acima mencionada. O sólido resultante pode ser coletado por filtragem, por exemplo, sobre um papel de filtro de polipropileno sob sucção. O sólido pode em seguida ser lavado com um álcool, por exemplo, um propanol, tipicamente 2-propanol. Tipicamente, o sólido é lavado com duas porções iguais do álcool antes mencionado. O sólido pode em seguida ser secado, por exemplo, em uma temperatura de 40 até 55°C, tipicamente 45 até 50°C sob um vácuo 0,0013 a 0,004 MPa (13 até 40 mbar). O sólido pode ser determinado a ser secado uma vez que o LOD seja de menos do que 1 %. O sólido resultante é aquele do sal de (S)-2- [2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina (1R, 3S)-(+)- do ácido canfórico. EtapaAIternativaB (i) Geração da Base Livre:

Uma mistura, por exemplo, uma solução do sal de benzenossul- fonato de 2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina, por exemplo, um sal de metilbenzenossulfonato, tipicamente o sal de benzeno do 4- metilbenzenossulfonato em um acetato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa ou acetato de etila pode ser agitada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de nitrogênio,em uma temperatura de 15 a 30°C, por exemplo, 20 a 28°C, tipicamente 25°C (temperatura interna). Em seguida, uma solução de uma base, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, especificamente hidróxido de sódio pode ser adicionada. A solução de hidróxido de sódio pode ser adicionada gota a gota e essa adição pode ser durante um período de aproximadamente 10 minu- tos, por exemplo, cerca de 5 minutos. A mistura de reação pode em seguida ser agitada durante um adicional de 5 a 60 minutos, por exemplo, 20 a 40 minutos, tipicamente 15 a 30 minutos.

A mistura de reação resultante pode ser de fases separadas, por exemplo, ela pode conter duas ou mais fases separáveis, tipicamente três fases separáveis tal como uma fase aquosa, uma fase intermediária e uma fase orgânica, por exemplo. A fase aquosa pode ser removida. A fase ou as fases restantes podem em seguida ser passadas sobre um filtro. Em segui- da, um acetato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente o acetato de isopropilaa pode ser adicionado. O acetato pode ser adicionada em porções. Em seguida, a mistura de reação pode ser reduzida em volume, por exem- pio, sob vácuo 0,015 a 0,025 MPa (150 a 250 mbar) tipicamente 0,022 MPa ((0,022 MPa) (220 mbar) e em uma temperatura de 40 a 65°C, por exemplo, 50 a 60°C, tipicamente 55°C. Em seguida, a mistura de reação de volume reduzido pode ser ainda tratada com um acetato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa. De preferência, a mistura de reação resultante, isto é, o produto em acetato, é isento de água. (ii) Adição do agente de resolução

A fase orgânica, por exemplo, a fase orgânica isenta de água, pode em seguida ser submetida a uma temperatura elevada, por exemplo, uma temperatura de entre 55 e 100°C, por exemplo, 70 e 90°C, tipicamente 85°C. A mistura de reação pode ser agitada. Em seguida, a mistura, por e- xemplo, uma solução, de um agente de resolução, por exemplo, o ácido can- fórico em um álcool, por exemplo, isopropanol, pode ser adicionada à mistu- ra de reação. A adição do agente de resolução pode ser realizada durante um período de aproximadamente 10 minutos, por exemplo, cerca de 5 minu- tos. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma solução, pode em seguida ser tratada com uma outra adição de um álcool, por exemplo, iso- propanol. A mistura de reação resultante pode em seguida ser agitada em uma temperatura externa de 50 a 100°C, por exemplo, 70 a 90°C, tipicamen- te 85°C. A mistura de reação pode ser agitada durante aproximadamente 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação pode ser resfriada para uma tem- peratura interna de aproximadamente 50 a 70°C, tipicamente 60°C e tratada com uma mistura, por exemplo, uma suspensão, do sal resolvido de (iiiA) em um acetato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente o acetato de isopropilaa. Em seguida, a mistura de reação pode ser deixada resfriar para aproximadamente a temperatura ambiente (por exemplo, 20 a 28°C, tipica- mente 22 a 27°C )durante um período de aproximadamente 1 hora e pode em seguida ser agitada em temperatura ambiente durante um período adi- cional de tempo, por exemplo, mais uma hora. Em seguida, uma mistura de um acetato (por exemplo, um éster de ácido acético) e um álcool pode ser adicionado à mistura de reação. O acetato pode ser, por exemplo, um aceta- to de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa e o álcool pode ser o isopro- panol. A mistura de te álcool/acetato pode ser em uma proporção de aceta- to:álcool de 4:1 g/g. O produto resultante pode em seguida ser secado sob um vácuo à uma temperatura de aproximadamente 40 a 60°C, por exemplo, 55°C. <formula>formula see original document page 18</formula> O sal do ácido canfórico em bruto (iii) pode ser tratado dom um álcool, por exemplo o etanol, tipicamente o etanol absoluto em uma mistura com um segundo álcool, por exemplo, um propanol, tipicamente o 2- propanol. A mistura de reação resultante pode em seguida ser agitada em uma temperatura de 15 a 30°C, por exemplo, 18 a 28°C, tipicamente 23 ± 3°C. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão espessa, pode em seguida ser aquecida para uma temperatura interna de 70 a 85°C, tipicamente 78 ± 3°C (temperatura externa 85 a 95°C).A reação pode ser aquecida durante um período de aproximadamente 1 hora. A mistura de rea- ção pode ser submetida a um refluxo suave. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão leve, pode em seguida ser agitada em uma temperatura de 78 ± 3°C durante um adicional de uma hora. A mistura de reação pode em seguida ser resfriada para a temperatura de 23 ± 3°C du- rante um período de 1 a 2 horas. A mistura de reação resultante, por exem- plo, uma suspensão espessa, pode em seguida ser agitada, por exemplo, agitada e resfriada para a temperatura de 5 ± 5°C (temperatura externa 0 a 5°C). A mistura de reação pode ser resfriada durante um período de aproxi- madamente 30 minutos. Em seguida, um álcool, por exemplo, um propanol, tipicamente 2-propanol pode em seguida ser adicionado à mistura de rea- ção. A mistura de reação resultante diluída pode em seguida ser agitada. A mistura resultante, por exemplo, uma suspensão, pode em seguida ser agi- tada durante um adicional de 30 minutos, por exemplo, em uma temperatura de 5 ± 5°C. O sólido resultante pode em seguida ser coletado por filtragem, por exemplo, sobre um papel de filtro de polipropileno sob sucção. O sólido pode em seguida ser lavado com um álcool, por exemplo, um propanol, tipi- camente 2-propanol. A lavagem pode ser executada em 2 porções iguais. O sólido pode em seguida ser secado em uma temperatura de 40 a 55°C, tipi- camente 45 a 50°C sob condições de vácuo 0,0013 a 0,004 MPa (13 a 40 mbar). O produto resultante é considerado como estando seco quando o LOD for de menos do que 1%. Etapa alternativa C

Uma mistura, por exemplo, uma solução, do sal do ácido canfó- rico em bruto (iii) em etanol, por exemplo, etanol absoluto, pode ser tratada com um álcool, por exemplo, isopropanol (2-propanol). A mistura de reação pode em seguida ser aquecida para uma temperatura elevada, por exemplo, para uma temperatura de refluxo, tal como 70 a 100°C (temperatura externa) tipicamente 90°C (temperatura externa) que pode proporcionar uma tempe- ratura interna de aproximadamente 75°C. A mistura de reação pode ser re- fluxada durante um período de cerca de 20 a 40 minutos, tipicamente 30 mi- nutos, em uma temperatura interna de 55 a 85°C, por exemplo, 65 a 75°C, tipicamente 75°C. A mistura de reação pode ser agitada. A mistura de rea- ção pode em seguida ser resfriada, por exemplo, durante um período de 2 horas, tipicamente durante um período de 2 horas, para uma temperatura interna de 10 a -10°C, tipicamente 0°C. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode em seguida ser aquecida para uma tempe- ratura elevada, por exemplo, uma temperatura de aproximadamente 65°C, tipicamente 65°C. A mistura de reação, por exemplo, uma suspensão, pode ser aquecida em um banho ultra-sônico. A mistura de reação pode em se- guida ser semeada com o sal do ácido canfórico resolvido (iiiA) em um álco- ol, por exemplo, isopropanol. Em seguida, a mistura de reação pode ser res- friada para uma temperatura interna de entre -10 e 15°C, por exemplo, 0 a 5°C, durante um período de, por exemplo, cerca de 15 minutos. Em seguida, pode ser adicionado um álcool, por exemplo, isopropanol. O álcool pode ser adicionada durante um período de aproximadamente 30 minutos. A mistura de reação pode ser agitada. A temperatura pode ser mantida em uma tem- peratura interna de entre -10 e 15°C, tipicamente 0 a 5°C. Em seguida, em uma temperatura interna de -10 a 15°C, mais álcool, por exemplo, isopropa- nol, pode ser adicionado. A mistura de reação resultante pode em seguida ser filtrada. De preferência, a mistura de reação é mantida em uma tempera- tura de -10 a 15°C, por exemplo, 0 a 5°C, tipicamente O0C durante a filtra- gem. O sólido resultante pode em seguida ser secado, por exemplo, sob condições de vácuo, e em uma temperatura de 40 a 60°C, por exemplo, 55°C.

Etapa D

<formula>formula see original document page 20</formula> Etapa D1

O sal do ácido canfórico resolvido pode ser tratado com um ace- tato, por exemplo, o acetato de alquila, tipicamente o acetato de isopropilaa ou o acetato de etil. A mistura de reação resultante pode em seguida ser agitada em uma temperatura de 15 a 30°C, por exemplo, 20 a 25°C. A mis- tura de reação pode estar sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma at- mosfera de nitrogênio. Em seguida, uma solução de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, em água pode ser adicionada à mistura de reação duran- te um período de aproximadamente 5 minutos enquanto é mantida uma temperatura interna de 15 a 30°C.

O solvente também pode ser qualquer hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, alquilbenzeno, tal como tolueno ou xileno ou nafta aromática. Especificamente, tolueno pode ser escolhido como um solvente alternativo.

A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode em seguida ser agitada até que todo o sólido se dissolva, por exemplo, em cerca de 5 minutos. A mistura de reação resultante de duas fases pode em seguida ser separada e a camada aquosa pode ser lavada com um ace- tato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa.

As camadas orgânicas podem em seguida ser combinadas e podem ser la- vadas com água. As camadas orgânicas podem em seguida ser concentra- das sob um vácuo (por exemplo, 0,001 a 0,01 MPa (10 a 100 mbar), tipica- mente 0,002 a 0,01 MPa (20 a 100 mbar) em uma temperatura interna de aproximadamente 20 a 40°C (temperatura externa 30 a 60°C). A solução resultante de volume reduzido pode em seguida ser armazenada sob condi- ções inertes, por exemplo, sob condições de nitrogênio. O produto resultante é uma solução da base livre (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina (± 2) em acetato de isopropilaa.

Etapa D2

A mistura anteriormente mencionada, por exemplo, uma solução da base livre em acetato de isopropilaa pode a seguir ser tratada com um carbonato, por exemplo, o carbonato de potássio. A mistura de reação pode sem seguida ser agitada sob condições inertes, por exemplo, condições de nitrogênio, em uma temperatura interna de 15 a 30°C, por exemplo, 23 ± 3°C. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode em seguida ser tratado com cloreto de cinamoíla durante um período de aproxi- madamente 5 minutos, enquanto é mantida uma temperatura interna de 15 a 30°C. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão espes- sa, pode em seguida ser aquecida para uma temperatura elevada, por e- xemplo, para uma temperatura interna de entre 70 e 100°C, por exemplo, 85 ± 5°C (temperatura externa 90 a 100°C) durante um período de 30 a 60 mi- nutos. A mistura de reação pode em seguida ser agitada na temperatura an- tes mencionada durante um adicional de 2 horas. A mistura de reação pode em seguida ser resfriada para a temperatura de 15 a 30°C (por exemplo, 23 ± 3°C durante um período de 1 hora. A mistura de reação resultante resfria- da pode em seguida ser tratada com água. A mistura de reação resultante pode em seguida ser agitada em uma temperatura de 15 a 30°C, por exem- pio, 23 ± 3°C durante um período de 30 a 60 minutos, por exemplo, para ser obtida uma solução de duas fases. As camadas podem ser separadas.

Pode ser adicionada à camada orgânica, uma solução de um ácido inorgânico, por exemplo, HCI, tipicamente 0,5 N HCL A solução de HCI pode ser adicionada durante um período de aproximadamente 10 minutos, enquanto é mantida uma temperatura interna de 15 a 30°C. A solução de duas fases resultante foi em seguida separada. Pode ser adicionada à ca- mada aquosa um acetato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa. A mistura de reação pode em seguida ser agitada e uma solução de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, em água pode em seguida ser adicionada durante um período de aproximadamente 10 mi- nutos enquanto é mantida uma temperatura interna de 15 a 30°C. A solução resultante de duas fases em seguida pode ser separada e te camada orgâ- nica salva. A seguir, a camada aquosa pode ser extraída com um acetato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa ou acetato de etila. As camadas orgânicas podem em seguida ser combinadas e podem ser lavadas com água. A camada orgânica pode em seguida con- centrada sob vácuo (por exemplo, 10 a 110 mbar, tipicamente 20 a 100 mbar) em uma temperatura interna de 20 a 40°C (temperatura externa 30 a 60°C). O produto resultante é uma solução de (iv) em acetato de isopropilaa.

O produto em seguida pode ser agitado e aquecido até uma temperatura interna de 70 a 100°C (por exemplo, 85 ± 5°C (temperatura ex- terna 90 a 100°C)) durante um período de 30 a 60 minutos. Em seguida, a mistura de reação pode ser tratada com heptano durante um período de a- proximadamente 10 minutos, enquanto é mantida uma temperatura interna de 70 a 100°C. A mistura de reação resultante pode em seguida ser agitada e resfriada para a temperatura de 15 a 30°C, por exemplo, 3 ± 3°C durante um período de aproximadamente 1 hora. É observado que pode ocorrer uma cristalização em uma temperatura de 45 a 55°C. A mistura de reação resul- tante, por exemplo, uma suspensão espessa, pode em seguida ser agitada durante mais 2 horas em uma temperatura de 15 a 30°C. O sólido resultante pode em seguida ser coletado por filtragem, por exemplo, sobre um filtro de polipropileno sob sucção. O sólido resultante pode em seguida ser lavado com uma mistura de um acetato e um alcano, por exemplo, uma mistura de um acetato de alquila e um alcano, tipicamente uma mistura de acetato de isopropilaa e heptano. A proporção do acetato de isopropilaa para o heptano pode ficar, por exemplo, na região de 1:6. O sólido pode ser lavado em duas partes iguais. O sólido pode em seguida ser secado em uma temperatura de 40 a 55°C, por exemplo, 45 a 50°C sob um vácuo (tipicamente 0,0013 a 0,004 MPa (13 a 40 mbar). O sólido pode ser determinado como estando seco quando o LOD é de menos do que 1%. O produto resultante, (2E)-N-[2- [2-[(2S)-1-Metil-2-piperidinil]etil]fenil]-3-fenil-2-propenamida é dessa forma isolado.

A presente invenção proporciona uma etapa de reação com a utilização de um acetato, tipicamente o acetato de isopropilaa em uma base, tipicamente o hidróxido de sódio. Esse processo tem vantagens ambientais muito maiores do que as do processo da técnica anterior, que usava diclo- rometano nessa etapa para a síntese do composto (I).

Por exemplo, a solução de acetato de isopropilaa, é concentrada para a remoção da água de forma azeotrópica e para ser obtida uma solu- ção de base livre seca. A presença de Uma solução seca significa que a mis- tura de reação pode ser usada diretamente sem purificação adicional.

O acoplamento da base livre (12) com o cloreto de cinamoíla, também pode ser realizado em um acetato, tipicamente o acetato de isopro- pilaa, na presença de carbonato de potássio.

Um possível produto secundário da reação pode estar presente como uma impureza da fórmula (II):

Abaixo uma tabela que dá outras condições de reação contem- pladas com relação ao acoplamento da base livre (IV) do composto (iiiA), com o cloreto de cinamoíla. Será por certo entendido que as condições des- critas aqui, neste pedido de patente, são exemplos e não estão destinadas a serem limitativas da invenção.

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> na qual o IPAc é o acetato de isopropilaa e Cin-Cl é o cloreto de cinamoíla. É contemplado, por certo que outros solventes como os descritos aqui, neste pedido de patente como alternativos, podem ser usados. Como um desses o acetato de etila é um exemplo.

O produto resultante é de preferência de uma elevada pureza quiral, por exemplo, acima de 95% puro, tipicamente acima de 99% puro. Em uma modalidade específica da presente invenção nenhum enanciômero R pode ser detectado através de HPLC quiral.

As condições e o procedimento da presente invenção proporcio- nam que a impureza (II) seja formada em uma quantidade de menos do que 5%, por exemplo, menos do que 3, tipicamente menos do que 1%, medida por HPLC. As condições da presente invenção que permitem essa redução em produtos secundários são a adição de uma solução da base livre (12) em acetato de isopropilaa dentro da solução de cloreto de cinamoíla em acetato de isopropilaa em temperatura ambiente. A reação e muito rápida e o sal do ácido do composto (IV) se precipita imediatamente como um sólido branco. Etapa alternativa D1

Uma mistura, por exemplo uma solução do sal de ácido canfóri- co resolvido (iiiA) em acetato, por exemplo acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa pode ser submetida a uma temperatura de 15 até 30eC, por exemplo, 20 a 25eC. A mistura de reação pode ser agitada. Em seguida, em uma temperatura interna de 15 até 35QC, por exemplo de 20 até 309C (tipicamente uma temperatura externa de 20SC, uma solução de uma base, por exemplo, o hidróxido de sódio, pode ser adicionada. A adição da base pode ser realizada durante um período de tempo de aproximadamente 5 minutos. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode em seguida ser agitada durante um período de tempo de 15 até 45 mi- nutos, tipicamente 30 minutos. A mistura de reação resultante, por exemplo uma emulsão, tipicamente uma emulsão de cor laranja, pode em seguida ser deixada se separar em uma mistura de duas fases. A fase de água pode ser removida. A fase orgânica remanescente pode então ser reduzida em volu- me, por exemplo através da utilização de um evaporador giratório, e o aceta- to pode ser removido através de destilação em uma temperatura de 50 a 70°C, tipicamente 60°C e sob pressão reduzida 0,022 a 0,026 MPa (220 a 260 mbar), tipicamente 0,025 MPa (250 mbar).

Etapa Alternativa D2

A mistura de reação mencionada anteriormente pode em segui- da ser tratada com uma cetonã, por exemplo, 2-butanona e um acetato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropilaa em uma temperatura de 25 a 40°C, tipicamente cerca de 35°C (por exemplo, tempe- ratura externa 38°C). A mistura de reação pode estar sob condições inertes, por exemplo, sob nitrogênio. Em seguida, em uma temperatura interna de aproximadamente 35°C, uma solução de cloreto de cinamoíla em 2- butanona, por exemplo, pode ser adicionada. A solução que contém o clore- to de cinamoíla pode ser adicionada gota a gota. Em seguida, mais solvente de cetona pode ser adicionado. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode ser em seguida agitada durante um período de apro- ximadamente 15 a 30 minutos, tipicamente 20 minutos, em uma temperatura interna de cerca de 35°C. O pH da mistura de reação pode ficar entre 5 e 9, por exemplo, entre 6 e 8, tipicamente 7.

A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, 20 pode em seguida ser resfriada para uma temperatura interna de 20 a 30°C, tipicamente 25°C e água e um acetato, por exemplo, um acetato de alquila, tipicamente o acetato de isopropilaa podem ser adicionados. A mistura de reação resultante pode ser agitada em seguida durante um período de 5 a 25 minutos, tipicamente cerca de 15 minutos em uma temperatura interna de 20 a 30°C, tipicamente 25°C (por exemplo, uma temperatura externa de 20°C). A mistura de reação resultante, por exemplo, uma mistura de reação de duas fases, pode ser separada em seguida. A fase de água pode ser re- movida. A camada superior, tipicamente de cor amarela, pode em seguida ser tratado com um ácido, por exemplo, o ácido clorídrico. A mistura de rea- ção resultante de duas fases pode em seguida ser separada. A fase orgâni- ca remanescente pode a seguir ser lavada com mais ácido e a mistura resul- tante de duas fases pode ser ainda separada e a fase de água pode ser combinada com a primeira fase de água. As fases de água combinadas po- dem a seguir serem tratadas com ácido acético e uma base, por exemplo, o hidróxido de sódio. A mistura de reação resultante pode em seguida ser agi- tada em uma temperatura interna de 20 a 35°C, tipicamente 25 a 30°C (por exemplo, uma temperatura externa de 20°C). A mistura de reação pode ser agitada durante um período de 10 a 30 minutos, por exemplo, 10 a 20 minu- tos, tipicamente 15 minutos. A mistura de reação resultante de duas fases pode em seguida ser separada e a fase aquosa descartada.

A fase orgânica pode em seguida ser reduzida em volume, por exemplo, em um evaporador giratório e em uma temperatura externa de 50 a 70°C, tipicamente 60°C e sob vácuo, por exemplo, 0,022 a 0,026 MPa (220 a 260 mbar). Em seguida, a mistura de reação de volume reduzido pode ser tratada com um álcool, por exemplo, o isopropanol. A mistura de reação re- sultante pode em seguida ser reduzido em volume, por exemplo, em um e- vaporador giratório, em uma temperatura externa de 50 a 70°C, tipicamente 60°C e sob um vácuo, por exemplo, de 0,0112 a 0,018 MPa (120 a 180 mbar), tipicamente 0,015 MPa (150 mbar). Em seguida, a mistura de reação pode ser tratada com água em uma temperatura interna de 45 a 60°C, por exemplo, 50 a 55°C (tipicamente uma temperatura externa de cerca de 60°C). A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode em seguida ser ainda tratada com o produto (iv) em um álcool, por exemplo, isopropanol. A mistura de reação pode em seguida ser agitada durante um período de 5 a 30 minutos, por exemplo, 10 a 20 minutos, tipicamente 15 minutos. A mistura de reação pode ser agitada em uma temperatura interna de 45 a 60°C, por exemplo, 50 a 55°C. Em seguida, a mistura de reação po- de ser tratado com mais água que pode ser adicionada durante um período de 5 a 45 minutos, por exemplo, 15 a 30 minutos. A mistura de reação pode ser mantida em uma temperatura interna de 45 a 60°C. Em seguida, a mistu- ra de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode ser resfriada para uma temperatura interna de 15 a 30°C, por exemplo, 20 a 22°C. Em seguida, a mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode ser agitada durante um período de 15 a 45 minutos, tipicamente cerca de 30 minutos e a uma temperatura interna de 15 a 30°C, por exemplo, 20 a 25°C, tipicamente 20 a 22°C. A mistura de reação resultante pode ser filtrada em seguida e o sólido recolhido. O sólido pode ser lavado com uma mistura de água e um acetato, em que a proporção de água:acetato é de aproximada- mente 5:1 g/g. O acetato pode ser, por exemplo, um acetato de alquila, tipi- camente o acetato de isopropilaa ou acetato de etila. O sólido pode em se- guida ser secado sob um vácuo e em uma temperatura de 40 a 60°C, por exemplo, 45 a 55°C, tipicamente 55°C.

O produto (iv) pode ser adicionado a um álcool, por exemplo por exemplo, benzeno, alquilbenzeno, tal como tolueno ou xileno ou nafta aromática. Especificamente, o tolueno pode ser escolhido como um solvente alternativo.

Etapa E

<formula>formula see original document page 30</formula>

O solvente também pode ser qualquer hidrocarboneto aromático isopropanol e um alcano, por exemplo, uma fração de heptano a partir de petróleo que tenha um ponto de ebulição de 65 a 100°C. Em seguida, a mis- tura de reação pode ser aquecida para temperatura interna de 50 a 85°C, por exemplo, cerca de 75°C (tipicamente uma temperatura externa de 95°C). A mistura de reação pode ser refluxada. A mistura de reação pode ser aque- cida durante um período de entre 15 e 45 minutos, tipicamente 30 minutos. A mistura de reação pode ser agitada. Em seguida, a mistura de reação pode ser filtrada. A mistura de reação pode ficar em uma temperatura interna de 60 a 80°C, por exemplo, 70 a 75°C, tipicamente uma temperatura externa de 85°C. A mistura de reação resultante pode em seguida ser tratada com uma mistura de um álcool e um alcano, por exemplo, isopropanol e heptano. A mistura de reação resultante pode em seguida ser aquecida para uma tem- peratura interna de aproximadamente 70°C, tipicamente uma temperatura externa de 95°C. A mistura de reação pode ser agitada. Em seguida, mais heptano pode ser adicionado. O heptano pode ser adicionado gota a gota. A mistura de reação pode ser mantida em uma temperatura interna de 50 a 80°C, por exemplo, 65 a 75°C, tipicamente uma temperatura externa de 75°C.

A solução resultante pode em seguida ser resfriada para uma temperatura interna de 30 a 50°C, tipicamente 40°C (por exemplo, uma tem- peratura externa de 40°C). A mistura de reação pode ser resfriada durante um período de 5 a 30 minutos, por exemplo, 10 a 20 minutos, tipicamente 15 minutos. Em seguida, em uma temperatura interna de 30 a 50°C, tipicamen- te 40°C, a mistura de reação resultante, por exemplo, uma solução, pode ser tratada com uma mistura, por exemplo, uma suspensão, do produto (v) em um alcano, por exemplo, o heptano. A mistura de reação resultante pode em seguida ser agitada durante um período de 15 a 45 minutos, por exemplo, 20 a 35 minutos, tipicamente 30 minutos, em uma temperatura interna de 30 a 50°C, tipicamente 40°C. Em seguida, a mistura de reação resultante pode ser tratada com mais alcano, por exemplo, heptano. A mistura de reação resultante, por exemplo, uma suspensão, pode em seguida ser resfriada pa- ra uma temperatura interna de -15 a 0°C, por exemplo, -10 a -5°C, tipica- mente -10°C (temperatura externa de, por exemplo, -10 a -15°C). A mistura de reação pode ser resfriada durante um período de 15 a 45 minutos, tipi- camente cerca de 30 minutos. A mistura de reação pode ser agitada durante por mais 40 a 90 minutos, por exemplo, cerca de 60 minutos. A mistura de reação resultante pode em seguida ser filtrada em temperatura interna de aproximadamente -10°C. O sólido resultante pode em seguida ser lavado em uma mistura de um álcool e um alcano, por exemplo, uma mistura de isopro- panol e heptano. A mistura do álcool e alcano pode estar em uma proporção de álcookalcano de 1:1.5. O sólido pode em seguida ser lavado com a mistu- ra acima mencionada. O sólido pode ser secado em seguida, por exemplo, sob um vácuo, em uma temperatura de aproximadamente 50 a 70°C, típica- mente cerca de 60°C.

Etapa F

<formula>formula see original document page 32</formula>

O produto pode ainda ser processado, por exemplo, pela moa- gem, para a produção de um produto de partícula fina.

Através de toda esta descrição e nas reivindicações deste relató- rio, as palavras "compreende" e "contem" e as variações das palavras, por exemplo, "compreendendo" e "compreende" significa "incluindo, porem não limitado a", e não é destinada a (e não) exclui outras partes, aditivos, com- ponentes, números inteiros ou etapas.

Através de toda esta descrição e nas reivindicações deste relató- rio, o singular engloba o plural, a não ser que o contexto exija de outra for- ma. De modo específico, quanto o artigo indefinido for usado, a especifica- ção é para ser entendida como contemplando a pluralidade bem como a sin- gularidade, a não ser que o contexto exija de outra forma.

Aspectos, números inteiros, características, compostos, partes químicas ou grupos descritos em conjunção com um aspecto específico, modalidade ou exemplo da invenção são para serem entendidos como po- dendo ser aplicados a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo des- crito aqui, neste pedido de patente a não ser que seja incompatível com o mesmo.

A invenção será em seguida mais exemplificada através dos e- xemplos não Iimitativos abaixo:

Exemplos:

Exemplo 1:

Síntese de 2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina 4-metilbenzenossulfonato Um recipiente MP-10 é colocado sob uma atmosfera inerte atra- vés da pressurização com nitrogênio para, por exemplo, 0,45 MPa (5 bar), em seguida despressurização para 0,1 MPa (1 bar). Repetir esta pressuriza- ção/ despressurização quatro vezes. Carregar o recipiente MP-10 com 43,90 g de 1-metila-2-[(E)-2-(2-nitrofenil)-etenil]-piridínio 4-etilbenzenossulfonato. Tornar o recipiente inerte com nitrogênio como descrito acima. Adicionar 1,87 g de 10% Pt/C (62,4% molhado). Tornar o recipiente inerte com nitro- gênio como descrito acima. Adicionar 395,6 g de metanol. Tornar o recipien- te inerte com nitrogênio as descrito acima. Agitar o recipiente a 450 rpm, a - justar a temperatura da batelada em 30°C, e permitir que a temperatura da batelada se equilibre em 30°C. Ajustar o controle de temperatura do RC1 para o modo Tj e desligar o agitador. Purgar o espaço superior do N2, e substituir com H2 através de pressurização com H2 até 0,45 MPa (4,5 bar), despressurização para 0,1 MPa (1 bar). Repetir o ciclo de pressurização/ despressurização de H2 4 vezes. Depois da despressurização final, ajustar a pressão do reator para 0,52 MPa (5,2 bar), agitar a 450 rpm para iniciar a reação, e trocar o modo do RC1 para o modo Tr. A reação inicial é exotérmi- ca, dando uma taxa de evolução máxima de calor de cerca de 35 W/kg (com a exceção de um pico de curta duração com um máximo de ~ 150 W/kg).O inicio da reação é detectado imediatamente com base na absorção do hidro- gênio e a evolução do calor. Hidrogenar à 30°C e 0,52 MPa (5,2 bar) durante 7,2 h. Despressurizar o reator para 0,1 MPa (1 bar), e purgar com N2 através de pressurização para 0,45 MPa (0,45 MPa (5 bar)) e despressurização co- mo descrito acima (5 ciclos). Esvaziar o reator, e enxaguar o recipiente MP- 10 com: 44,8 g de metanol e combinar o enxágüe com a mistura de reação. Filtrar a batelada sobre um coxim de 8,0 g de Celite. Lavar o coxim de Celite com 39,6 de metanol e combinar o filtrado [cuidado: não permitir que a torta de filtrado fique seca], destilar o filtrado em uma temperatura interna à 35- 45°C(temperatura da camisa: 65-75°C) sob pressão reduzida 0,008 a 0,016 MPa (80 a 160 mbar) para recolher 450 ml do solvente (volume da batelada: ~ 150 ml). Adicionar à batelada 53,3 g de 2-propanol isento de peróxido. Destilar a batelada em uma temperatura interna de 35-45°C (temperatura da camisa: 65-75°C) sob pressão reduzida (80-160 mbar) para recolher 450 ml de solvente (volume da batelada: -150 mL). Adicionar 353,3 g de 2- propanol. Destilar a batelada em uma temperatura interna de 35-45°C (tem- peratura da camisa: 65-75°C) sob pressão reduzida (80-160 mbar) para re- colher 450 ml de solvente (volume da batelada: ~ 150 mL). Aquecer a bate- lada para uma temperatura interna a 60 ± 5°C durante um período de 20 mi- nutos e adicionar 43,7 g de acetato de isopropilaa durante um período de 20 minutos enquanto a temperatura interna é mantida em 55-65°C. Resfriar a mistura para uma temperatura interna de 40 ± 5°C durante um período de 20 minutos e semear a batelada com 160 mg de A6 puro. Resfriar a suspensão para uma temperatura interna de 20 ± 5°C durante um período de 1 h e agi- tar nessa temperatura durante um período adicional de 4 h. Recolher o sóli- do através de filtragem sobre um funil de Büchner com sucção, lavar o sólido com 2 X 42,1 g de 2-propanol/acetato de isopropilaa (1:2 v/v). Secar o sólido sob pressão reduzida 0,0015 a 0,004 MPa (15 a 40 mbar) a 60°C até que seja alcançado um LOD de < 1% para dar 26,3 g de 2-[2-(1-metila-2- piperidinil)etil]benzenamina 4-metilbenzenossulfonato (1:1).

Rendimento teórico: 41,60 g

Rendimento: 63,2%

Pureza: 98,8%

Ponto de fusão: 133 a 135°C

Exemplo 2

Síntese do sal do ácido (S)-2-[2-(1-Metil-2-piperidinil)etil]-benzenamina (1 R,3S)-(+)- canfórico (1:1)

(a) Geração da Base Livre

Um frasco de 500 ml, de fundo redondo com 4 gargalos equipa- do com um misturador mecânico, termômetro digital e entrada e saída de nitrogênio, banho de aquecimento e de resfriamento, e funil de adição é car- regado com 30,00 g do sal de 2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina 4-metilbenzenossulfonato (1:1) e 200 ml de acetato de isopropilaa. Agitar a mistura a 20-25°C sob nitrogênio e adicionar uma solução de 4,00 g de hi- dróxido de sódio em 50 ml de água durante um período de 5 minutos en- quanto é mantida uma temperatura interna em 20-25°C. Agitar a suspensão de forma eficiente até que todo o sólido seja dissolvido (5 min.). Separar a camada orgânica e guardar. Extrair a camada aquosa com 67 ml de acetato de isopropilaa. Combinar as camadas orgânicas e lavar as mesmas com 50 ml de água. Separar a camada orgânica e guardar. Extrair a camada aquosa com 67 ml de acetato de isopropilaa. Combinar as camadas orgânicas e la- var as mesmas com 50 ml de água. Separar a camada orgânica e concen- trar a mesma sob vácuo 0,002 a 0,01 MPa (20 a 100 mbar) em uma tempe- ratura interna de 20-40°C (temperatura externa 30-60°C) para obter 20-30 ml de uma solução. Adicionar 50 ml de 2-propanol e concentrar a mesma sob vácuo 0,002 a 0,01 MPa (20 a 100 mbar) em uma temperatura interna de 20-40°C (temperatura externa 30-60°C) para obter 20-30 ml de uma so- lução. Adicionar 50 ml de 2-propanol e concentrar a mesma sob vácuo 0,002 a 0,01 MPa (20 a 100 mbar) em uma temperatura interna de 20-40°C (tem- peratura externa 30-60°C) para obter 20-30 mL de uma solução. Adicionar -100 ml de 2-propanol para obter 95,27 g (117 ml) de uma solução de (±)-2- [2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina (que contém 16,77 g de base li- vre) em 2-propanol. Guardar essa solução para a etapa seguinte e armaze- nar a mesma sob nitrogênio.

(b) Resolução

Um frasco de 500 ml, de fundo redondo com 4 gargalos equipa- do com um misturador mecânico, termômetro digital e entrada e saída de nitrogênio, manta de aquecimento, condensador, e um funil de adição é car- regado com 15,38 g de ácido (1R,3S)-(+)- canfórico e 100 ml de etanol de 200m graus para dar a solução transparente. Agitar a solução sob nitrogênio e aquecer para uma temperatura interna de 65 ± 5°C (temperatura externa 80 - 90°C) durante um período de 30 min. Adicionar uma solução de 95,27 g (117 ml) de uma solução de (±)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina (que contém 16,77 g de base livre) em 2-propanol durante um período de 15 min enquanto mantendo uma temperatura interna em 65 ± 5°C para ser obti- da uma solução transparente. Lavar o funil de adição com 100 ml de 2- propanol e adicionar à mistura de reação. Adicionar 10 mg de sal do ácido (S)-2-[2-(1 -metila-2-piperidinil) etil]-benzenamina (1R,3S)-(+)- canfórico (1:1) semear e resfriar a mistura de reação para 23 ± 3°C durante um período de 1 ~ 2 h. Agitar a mistura a 23 ± 3°C durante 2 horas adicionais. Remover o sólido através de filtragem sobre um papel de filtro de polipropileno em um funil de Büchner com sucção. Lavar o sólido com um total de 100 ml de 2- propanol em duas porções iguais de 50 ml cada uma. Secar o sólido a 45- 50°C sob vácuo 0,0013 a 0,004 MPa (13 a 40 mbar) com sangramento do nitrogênio para ser obtido um peso constante (LOD < 1%, 4 h) dè 15,14 g de sal do ácido (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina (1R,3S)-(+)- canfórico em bruto (1:1) as como um sólido branco (pureza enanciomérica: S:R = 98,6:1,4).

(c) Enriquecimento do sal do ácido (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]- benzenamina (1 R,3S)-(+)- canfórico (1:1): em bruto

Um frasco de 250 ml, de fundo redondo com 4 gargalos equipa- do com um misturador mecânico, termômetro digital e entrada e saída de nitrogênio, manta de aquecimento, condensador, e um funil de adição é car- regado com 15,10 g sal do ácido (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]- benzenamina (1 R,3S)-(+)- canfórico (1:1): em bruto, 40 ml de etanol de gra- duação 200, e 50 ml de 2-propanol. Agitar a mistura de reação a 23 ± 3°C para ser obtida uma suspensão espessa. Aquecer a mistura para uma tem- peratura interna em 78 ± 3°C (temperatura externa 85 - 95°C) durante um período de 1 h para conseguir um refluxo suave. Agitar a suspensão leve a 78 ± 3°C durante um adicional de 1 h. Resfriar a mistura de reação para 23 ± 3°C durante um período de 1 ~ 2 h. Agitar a suspensão espessa resultante e resfriar para 5 ± 5°C (temperatura externa 0 - 5°C) durante um período de 30 minutos. Adicionar 40 ml de 2-propanol para diluir a mistura de reação e agi- tar a suspensão resultante a 5 ± 5°C durante um adicional de 30 min. Reco- lher o sólido através de filtragem sobre um papel de filtro de polipropileno em um funil Büchner com sucção. Lavar o sólido com um total de 60 ml de 2- propanol em duas porções iguais de 30 ml cada uma. Secar o sólido a 45 - 50°C 0,0013 a 0,004 MPa (13 a 40 mbar) com sangramento do nitrogênio para ser obtido um peso constante (LOD < 1%, 4 h) de 14,16 g do sal do ácido (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina (1fl,3S)-(+)- canfórico (1:1) como um sólido branco. Rendimento teórico: 32,15 g Rendimento: 44,0% Pureza enanciomérica: S:R = 99,9:0,1 (% de área do HPLC quiral %). Exemplo 3:

Síntese alternativa do sal do ácido (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]- benzenamina (1 R,3S)-{+)- canfórico (1:1)

(a) Síntese do sal do ácido (S)-2-[2-(1-Metil-2-piperidinil)etil]-benzenamina 10 (1 R,3S)-(+)- canfórico. (i) Geração da Base Livre

Em um frasco de 250 ml de fundo redondo equipado com um agitador magnético foram adicionados 2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]- benzenamina 4-metilbenzeno sulfonato (10 g) e acetato de isopropilaa (60 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e agitados em uma temperatura interna de25°C. Em seguida, a 25°C uma solução de hidróxido de sódio (4,23 g) em água (30 ml) é adicionada gota a gota à mistura de reação durante um perí- odo de 5 minutos. Em seguida à mistura de reação é agitada durante mais de 15 a 30 minutos.

Em um funil de separação, a fase de água transparente de cor amarela brilhante e separada a partir da fase intermediária. A fase interme- diária e a fase orgânica posem em seguida ser passadas sobre um filtro de fibra de vidro para dentro de um frasco de 250 ml de fundo redondo. A fase de água é de aproximadamente 40 ml e as fases combinadas intermediária e orgânica são de aproximadamente 80 ml. Em seguida, é adicionado à mistu- ra filtrada acetato de isopropilaa (10 ml) em porções. Em seguida, a mistura de reação é reduzida em volume em uma temperatura de 55SC e sob pres- são reduzida de 0,022 MPa (220 mbar). A seguir, o acetato de isopropilaa é adicionado a mistura de reação em 2 porções (2 χ 65 ml). (ii) Síntese do sal do ácido(S)-2-[2-(1-Metil-2-piperidinil)etil]-benzenamina (1 fí,3S)-(+)-canfórico

A fase orgânica isenta de água é submetida a uma temperatura externa de 85ºC e agitada. Em seguida uma solução do ácido canfórico (5,44 g) em isopropanol (11,5 ml) é adicionada durante um período de tempo de 5 minutos e em seguida a solução é tratada com mais uma adição de i- sopropanol (2x3 ml). A mistura de reação é agitada em seguida em uma temperatura externa de 859C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação é tomada em uma temperatura interna de 60ºC e é tratada com uma suspensão do sal do ácido canfórico resolvido (IV) (10 mg) e é também adi- cionado acetato de isopropilaa (0,15 ml). Em seguida a mistura de reação é deixada se resfriar para a temperatura ambiente durante um período de a - proximadamente uma hora e em seguida é agitada em temperatura ambien- te durante mais uma hora. A seguir, uma mistura de acetato de isopropilaa e isopropanol em uma proporção de acetato de isopropilaa para isopropanol de 4:1 g/g, é adicionada à mistura de reação. O produto resultante é em se- guida secado sob vácuo em uma temperatura de 55ºC Rendimento: 4,36 g (40,6% da teoria)

(b) Recristalização do sal do ácido(S)-2-[2-(1-Metil-2-piperidinil)etil]- benzenamina (1R,3S)-(+)- canfórico.

Em um recipiente de 100 ml com um agitador mecânico e sob uma atmosfera inerte (nitrogênio), o sal do ácido canfórico (iii) (5 g) em eta- nol absoluto (20 g) é adicionado. Em seguida, é adicionado isopropanol (25 g) e a mistura de reação é aquecida até a temperatura de refluxo de 90ºC (temperatura externa), 75ºC (temperatura interna). A mistura de reação é refluxada durante 30 minutos em uma temperatura interna de 75ºC. A mistu- ra de reação é agitada. A mistura de reação é em seguida resfriada durante um período de tempo de 2 horas para uma temperatura interna de 0eC. Em seguida a suspensão resultante é aquecida para uma temperatura interna de 65ºC (em um banho de ultra-som) e em seguida a reação é semeada com o sal do ácido canfórico resolvido (IV) (5 mg) em isopropanol (0,1 g).

Em seguida, a mistura de reação é resfriada para uma tempera- tura interna de 0 a 5°C durante um período de 15 minutos. Em seguida, iso- propanol (20 g) é adicionado durante um período de 30 minutos e a mistura de reação é agitada em uma temperatura interna de 0 a 5°C. Em seguida, em uma temperatura interna de 0 a 5°C mais isopropanol é adicionado (3x5 g). A mistura de reação é em seguida filtrada em uma temperatura interna de 0 até 5°C (temperatura externa 0°C) e secada sob condições de vácuo em uma temperatura de 55°C.

Exemplo 4:

Síntese de (2E)-N-[2-[2-[(2S)-1 -Metil-2-piperidinil]etil]fenil]-3-fenil-2-propena- mida.

(a) Geração da Base Livre

Um frasco de 250-ml, de 4 gargalos, de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, termômetro digital e entrada e saída de nitrogê- nio, banho de aquecimento e de resfriamento, e um funil de adição, é carre- gado com 6,28 g do sal do ácido (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]- benzenamina (1 R,3S)-(+)- canfórico (1:1) e 60 ml de acetato de isopropilaa. Agitar a mistura a 20 - 25°C sob nitrogênio e adicionar uma solução de 1,60 g de hidróxido de sódio em 20 ml de água durante um período de 5 min en- quanto mantendo uma temperatura interna em 20 - 25°C. Agitar a suspen- são de forma eficiente até que todo o sólido se dissolva (5 min). Separar a camada orgânica e guardar. Extrair a camada aquosa com 20 ml de acetato de isopropilaa. Combinar as camadas orgânicas e lavar as mesmas com 20 ml de água. Separar a camada orgânica e concentrar a mesma sob vácuo 0,002 a 0,01 MPa (20 a 100 mbar) em uma temperatura interna de 20 - 40°C (temperatura externa 30-60°C) a para serem obtidos -65 ml de uma solução de (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]-benzenamina (que contém 3,28 g de base livre) em acetato de isopropilaa. Guardar esta solução para a etapa seguinte e armazenar a mesma sob nitrogênio.

(b) Reação

Um frasco de 250-ml, de 4 gargalos, de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, termômetro digital e entrada e saída de nitrogê- nio, manta de aquecimento, condensador e um funil de adição, é carregado com -65 ml de uma solução de (S)-2-[2-(1-metila-2-piperidinil)etil]- benzenamina (que contém 3,28 g de base livre) em acetato de isopropilaa e 6,22 g de carbonato de potássio. Agitar a mistura de reação sob nitrogênio em uma temperatura interna de 23 ± 3°C para dar uma suspensão. Adicionar 3,75 g de cloreto de cinamoíla durante um período de 5 minutos enquanto é mantida uma temperatura interna em 23 ± 3°C para ser obtida uma suspen- são espessa. Aquecer a mistura de reação até uma temperatura interna de 85 ± 5°C (temperatura externa 90 - 100°C) durante um período de 30 - 60 minutos. Agitar a mistura de reação nesta temperatura durante um adicional de 2 h. Resfriar a mistura de reação para 23 ± 3°C durante um período de 1 h. Adicionar 50 ml de água. Agitar a mistura de reação em 23 ± 3°C durante 30 a 60 minutos para ser obtida uma solução bifásica. Separar a camada orgânica. Adicionar 80 ml de 0,5 N HCI solução durante um período de 10 minutos enquanto mantendo uma temperatura interna em 23 ± 3°C para dar uma solução bifásica. Separar a camada aquosa. Adicionar 60 ml de acetato de isopropilaa. Agitar a mistura de reação e adicionar uma solução de 2,00 g de hidróxido de sódio em 25 ml de água durante um período de 10 min en- quanto mantendo uma temperatura interna em 23 ± 3°C a para dar uma so- lução bifásica. Separar a camada orgânica e guardar. Extrair a camada a- quosa com 60 ml de acetato de isopropilaa. Combinar a camada orgânicas e lavar a mesma com 40 ml de água. Separar a camada orgânica e concentrar a mesma sob vácuo (20 a 100 mbar) em uma temperatura interna de 20- 40°C (temperatura externa 30 a 60°C) para serem obtidos 22 ml (19,3 g) de uma solução de (iii) em acetato de isopropilaa. Agitar e aquecer a mistura de reação para uma temperatura interna de 85 ± 5°C (temperatura externa 90 a 100°C) durante um período de 30 a 60 min. Adicionar 96 ml de heptano du- rante um período de 10 minutos enquanto mantendo uma temperatura inter- na em 85 ± 5°C. Agitar e resfriar a mistura de reação para 23 ± 3°C durante um período de 1 h. Agitar a suspensão espessa resultante à 23 ± 3°C duran- te um adicional de 2 h. Recolher o sólido através de filtragem sobre a papel de filtro de polipropileno em um funil de Büchner com sucção. Lavar o sólido com um total de 28 ml de uma mistura de acetato de isopropilaa e heptano (1/6) em duas porções iguais do 14 ml cada uma. Secar o sólido a 45 a 50°C sob vácuo (13 a 40 mbar) com sangramento do nitrogênio para ser obtido um peso constante (LOD <1%, 4 h) de 4,06 g de (2£)-N-[2-[2-[(2S)-1-metila- 2-piperidinil]etil]fenil]-3-fenil-2-propenamida como um sólido branco indefinido.

Rendimento teórico: 5,23 g

Rendimento: 77,6%

Pureza: 99,8% (% por área em HPLC).

Pureza enanciomérica: (A)-(Mi) não foi detectado através de HPLC quiral.

Exemplo 5:

Síntese alternativa da (2E)-N-[2-[2-[(2S)-1-Metil-2-piperidinil]etil]fenil]-3-fenil- 2-propenamida

(a) Geração da Base Livre

Em um frasco de 500 ml de fundo redondo equipado com um agitador mecânico o sal do ácido canfórico resolvido (IV) (20 g) em acetato de isopropilaa (120 g) à adicionado em uma temperatura interna de 20 até 25°C (temperatura externa 20°C). Em seguida, em uma temperatura interna de 25 até 30°C (temperatura externa 20°C) uma solução de hidróxido de sódio (38,24 g) em água (60 g) é adicionada à mistura de reação durante um período de 5 minutos. A mistura de reação (suspensão) é em seguida agita- da durante mais 30 minutos. A emulsão de cor laranja resultante é em se- guida deixada se separar em uma mistura de duas fases e a fase de água é removida. A fase orgânica é em seguida submetida a um evaporador rotativo e o acetato de isopropilaa é destilado em uma temperatura interna de 60°C e sob pressão reduzida 0,025 MPa (250 mbar). Aproximadamente 90 g de a- cetato de isopropilaa são destilados. Antes da destilação.a fase orgânica é de uma cor laranja brilhante transparente e de um volume de aproximada- mente 160 ml (130g).

(b) Reação

Em um frasco de 1,5 I equipado com um agitador mecânico e em uma temperatura interna de 35°C (temperatura externa 38°C) e sob condi- ções inertes (nitrogênio), 2-butanona (160 g) e acetato de isopropilaa (20 g) são adicionados à mistura de reação da porção (a). Em seguida, em uma temperatura interna de 35°C (temperatura externa de 38°C) uma solução de cloreto de cinamoíla (8,9 g) em 2-butanona (20 g) é adicionada gota a gota. Em seguida, a mistura de reação é tratada com mais 2-butanona (2 χ 5 g). A suspensão resultante é em seguida agitada durante 20 minutos em uma temperatura interna de 35°C. O pH da mistura fica entre 6 e 8.

(c) Resolução:

A suspensão da etapa (b) é em seguida,resfriada para uma tem- peratura interna de 25°C (temperatura externa 20°C) e ao mesmo tempo uma mistura de água (200 g) e acetato de isopropilaa (60 g) é adicionada. A mistura de reação é em seguida agitada durante mais 15 minutos em uma temperatura interna de 25°C (temperatura externa 20°C). A mistura de rea- ção resultante de duas fases é em seguida separada e a fase de água re- movida. A camada superior amarela resultante é em seguida tratada com 2,5 mols/l de ácido clorídrico (200 g). A mistura de duas fases resultante é em seguida separada e a fase de água é transferida para dentro de um frasco de 750 ml equipado com um agitador mecânico. A fase orgânica é em se- guida lavada com 2,5 mols/l de ácido clorídrico (200 g) e a mistura de duas fases resultante é separada e a fase de água é adicionada à primeira fase de água. As fases de águas combinadas são em seguida tratadas com ácido acético (300 g) e é adicionado hidróxido de sódio (150 g). A mistura de rea- ção é em seguida,agitada em temperatura interna de 25 a 30°C (temperatura externa 20°C) durante 15 minutos. A mistura de reação duas fases resultan- te é em seguida separada.

(d) Cristalização

A fase orgânica da etapa de reação (c) acima é reduzida em vo- lume em um evaporador rotativo em uma temperatura externa de 60°C e a 0,025 MPa (250 mbar). Em seguida, a mistura de reação de volume reduzido é tratada com isopropanol (60 g) e a mistura de reação resultante é reduzida em volume em um evaporador rotativo em uma temperatura externa de 60°C e sob um vácuo de 150 mbar. Em seguida, em uma temperatura interna de 50 a 55°C (temperatura externa 60°C) a mistura de reação é tratada com água (20 g) e a suspensão resultante é ainda mais tratada com o produto (iv) (10 mg) em isopropanol (0,01 g). A mistura de reação é em seguida agitada durante mais 15 minutos em uma temperatura interna de 50 a 55°C (tempe- ratura externa 60°C). Em seguida, mais água é adicionada durante um perí- odo de 15 á 30 minutos e a mistura de reação é mantida em temperatura interna de 50 a 55°C (temperatura externa 60°C). Em seguida, a suspensão resultante é resfriada para uma temperatura interna de 22 a 22°C (tempera- tura externa 20°C. Em seguida, a suspensão é agitada durante mais 30 mi- nutos em uma temperatura interna de 22 a 22°C (temperatura externa 20°C) e o sólido resultante é coletado por filtragem e lavado com uma mistura de água e acetato de isopropilaa (2 x 20 g), na qual a proporção de á- gua:acetato de isopropilaa é de 5:1 g/g. O sólido resultante pode em seguida ser secado sob um vácuo em uma temperatura de 55°C. Rendimento: 14,8 g (89,3% da teoria), p.f.: 127,3 a 130,2°C Exemplo 6:

Recristalização da (2£)-/V-[2-[2-[(2S)-1-Metil-2-piperidinil] etil]fenil]-3-fenil-2- propenamida.

(a) Em um frasco de 200 ml de fundo redondo equipado com um agitador magnético, que contém o produto (iv) (15 g) é adicionado isopropanol (25 g), e é adicionado heptano (fração de heptano do petróleo tendo um ponto de ebulição de 65 até 100°C) (25 g). Em seguida, a mistura de reação é aque- cida para temperatura interna de 75°C (temperatura externa 95°G) e refluxa- da durante aproximadamente 30 minutos, enquanto é agitada. Em seguida, a mistura de reação é filtrada sobre um filtro de fibra de vidro em uma tem- peratura interna de 70 até 75°C (temperatura externa 85°C) dentro de um frasco de 350 ml equipado com um agitador magnético. Em seguida, uma mistura de isopropanol (5 g) e heptano (5 g) é adicionada e a mistura de re- ação é aquecida para uma temperatura interna de 70°C (temperatura exter- na 95°C). Em seguida, mais heptano é adicionado gota a gota à mistura de reação em uma temperatura interna de 65 a 75°C (temperatura externa 75°C). (b) Cristalização

A solução da etapa (a) é em seguida resfriada para uma tempe- ratura interna de 40°C (temperatura externa 40°C) durante um período de 15 minutos. Em seguida, em uma temperatura interna de 40°C, a solução é tra- tada com uma suspensão do produto recristalizado (v) (11 mg) em heptano é adicionada e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos em uma temperatura interna de 40°C (temperatura externa 40 a 45°C). Em seguida, a mistura de reação é tratado com mais algum heptano (15 g) em uma tem- peratura interna de 40°C. A suspensão resultante é em seguida resfriada para uma temperatura interna de -10°C (temperatura externa -10 a -15°C) durante um período de 30 minutos e em seguida mais agitada durante mais uma hora. A mistura de reação é seguida filtrada em uma temperatura inter- na de -10°C (temperatura externa -10 a -15°C) e o sólido resultante pode ser lavado em uma mistura de isopropanol e heptano, na qual a proporção de isopropanol para heptano é de 1:1,5. O sólido pode ser lavado duas vezes (2 χ 11,25 g). O sólido pode em seguida ser secado em um vácuo em uma temperatura de 60°C.

Rendimento: 17,8 g (89% da teoria) p. f.: 127,4 até 132,0°C.

Claims

1. Processo para proporcionar o isômero (S) (IV) de um compos- to (III) substancialmente separado a partir do isômero (R) do composto III: <formula>formula see original document page 45</formula> em que o processo compreende: (a) prover o composto (III) na forma de um sal da fórmula (ii): <formula>formula see original document page 45</formula> na qual χ é uma porção orgânica ou inorgânica, η é 0, 1, 2, 4 ou 4; e (b) resolvendo os isômeros do composto (III) com um agente de resolução.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a resolu- ção dos isômeros compreende (b1) converter o sal (ii) em sua base livre, a saber, o composto (III); e (b2) contactar a base livre com o agente de resolução.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual a base livre não é isolada antes de ser posta em contato com o agente de resolu- ção.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual a base livre é isolada antes de ser posta em contato com o agente de resolução.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, no qual o agente de resolução é um ácido que, quanto posto em contato com a base livre (III) forma um precipitado com um dos isômeros (R) ou (S) da base livre (III).

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual o isômero (S) da base livre (III) forma o precipitado com o agente de resolução.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, no qual o a- gente de resolução é um ácido canfórico.

8. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual o agente de resolução é <formula>formula see original document page 46</formula>

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende ainda a conversão do isômero resolvido (IV) e/ou um sal do mesmo em um composto da fórmula (I), ou um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, no qual um sal do isômero (IV) é convertido em sua base livre antes de ser convertido no composto (I).

11. Processo das reivindicações 9 ou 10, em que o referido pro- cesso compreende a reação do isômero (IV) com o cloreto de cinamoíla.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, no qual a rea- ção é executada na presença de um carbonato.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende também a recristalização do produto.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 até 13, em que o processo compreende adicionalmente a conversão do produto do mesmo em uma formulação farmacêutica.