BRPI0618841A2

BRPI0618841A2 - agente terapêutico acelerador de recuperação dérmica contendo desacil grelina e derivados desta como ingrediente ativo

Info

Publication number: BRPI0618841A2
Application number: BRPI0618841-9A
Authority: BR
Inventors: Noboru Murakami; Keiko Nakahara; Kenji Kangawa; Yujiro Hayashi
Original assignee: Univ Miyazaki; Japan Government; Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-21
Publication date: 2011-09-13
Also published as: JPWO2007058360A1; CA2630011A1; EP1967201A1; EP1967201A4; CN101312739A; AU2006316101A1; KR20080082651A; WO2007058360A1; US20090305969A1; RU2008125167A

Abstract

AGENTE TERAPêUTICO ACELERADOR DE RECUPERAçãO DéRMICA CONTENDO DESACIL GRELINA E DERIVADOS DESTA COMO INGREDIENTE ATIVO. A presente invenção provê um novo agente terapêutico para lesões dérmicas e um acelerador de regeneração dérmica. O agente terapêutico para lesões dérmicas e o acelerador de regeneração dérmica contêm desacil grelina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta como ingrediente ativo.

Description

AGENTE TERAPÊUTICO ACELERADOR DE RECUPERAÇÃO DÉRMICA CONTENDO DESACIL GRELINA E DERIVADOS DESTA COMO INGREDIENTE

ATIVO

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se à atividade proliferativa celular dérmica de uma substância relacionada com grelina. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um agente terapêutico ou composição terapêutica para lesões dérmicas, a um acelerador de regeneração dérmica e a um método para cultura de uma célula dérmica no tratamento de lesões dérmicas, onde a substância é utilizada como um ingrediente ativo.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

É evidente, sem se olhar para trás na longa história do transplante de pele, que a pele é um tecido cuja terapia de transplante tem sido praticada deste dos tempos mais distantes. Além disto, olhando-se adiante para estudo futuro sobre transplante e Regeneração, que a pele é considerada como sendo o tecido que permite o acesso mais fácil e cujo processo de desenvolvimento/regeneração tem sido completamente observado, pelos estudos de desenvolvimento dérmico, estudos de regeneração utilizando cabelo, e assim em diante. Adicionalmente, o transplante e regeneração de pele é uma área de estudo que pode ser diretamente aplicada a várias doenças da pele, tais como, lesões por queimadura, epidermólise bolhosa hereditária e alopecia padrão masculina, e espera-se que represente um papel importante em lesões dérmicas (ver o página na Internet do Programa de Excelência do Centro para o Século 21 da Kyoto University "Establishment of International COE for Integration of Transplantation Therapy and Regenerative Medicine" - Study on Skin Transplantation and Regeneration, http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~coe/memberl5.html) .

A pele cultivada necessária para transplante de pele difere dependendo da doença, da extensão da lesão e da área de transplante. Embora o transplante de somente uma epiderme cultivada seja apropriado no caso de lesões por queimadura moderadas ou leves, pele cultivada incorporando uma camada dérmica é necessária para um paciente sofrendo de dano dérmico de espessura total. É desejado se desenvolver pele cultivada que funcione como bandagem e potencialmente libere uma substância fisiologicamente ativa para o propósito de tratar ulcerações dérmicas renitentes (ver Takamura: Bio Venture, 1:58 (2001)).

Atualmente, existem dois tipos de folhas de pele cultivada utilizados para transplante de pele: um é queratinócito epidérmico normal de acordo com um método desenvolvido por Green et al. J^ver Rheinwald e Green: Cell, 6:331 (1975)); e o outro é um tecido equivalente de pele desenvolvido por Bell et al. (ver Bell et al.: Science, 211: 1052 (1981)). Green et al. utilizaram células 3T3 como células de suporte para suprimir a diferenciação de queratinócito epidérmico, e obtiveram sucesso na proliferação suficiente. De acordo com o método, o queratinócito epidérmico é multiplicado durante o cultivo para formar uma estrutura semelhante a folha, e a estrutura celular cultivada similar à estrutura viva mostrou-se como sendo clinicamente útil como um substituto do tecido dérmico. Utilizando um material tal como colágeno, Bell et al. preliminarmente prepararam uma parte correspondente à derme, e cultivaram um queratinócito epidérmico sobre esta. Neste método, foi essencial a utilização de um material que contribui para a incorporação tridimensional das células para a formação do tecido artificial, e um gel de colágeno foi um material apropriado para este propósito (ver Hata: Jikken Igaku Número Extra, 19: 2121 (2001)).

Uma vez preparada a armação para as células, o que se necessita a seguir é uma substância que promova a proliferação e diferenciação celular (ver Ueda: Bio Venture, 1: 32 (2001)). Aqueles que são cautelosos a cerca da aplicação clinica de IGF, TGF-β, FGF, ou semelhantes, insistem que isto pode provocar anomalias na diferenciação e no desenvolvimento de células em outras partes do corpo humano. Por esta razão, é desejável que se

descubra/desenvolva uma substância altamente segura com esta atividade.

Na terapia por transplante ou medicina regenerativa de pele lesionada, a aplicação futura de uma célula dérmica fetal é também desejável tendo em vista que uma célula dérmica fetal cultivada transplantada para uma região lesionada se diferencia e prolifera em pele normal, isto é, apresenta uma capacidade de recuperação dérmica (ver Hohfeld et al.: Lancet, 366: 788-790 (2005)). Entretanto, uma vez que a velocidade de proliferação da célula dérmica fetal é lenta, o desenvolvimento de uma tecnologia que promova a proliferação é desejado.

A grelina é um hormônio que foi encontrado no estômago em 1999. É um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos composta de 28 resíduos e apresentando uma estrutura química extremamente rara na qual um terceiro aminoácido do terminal N na seqüência é acilado com um ácido graxo (ver Kojima et al.: Nature, 402, 656-660 (1999), e ver WO 01/07475). A grelina atua sobre o receptor de secretagogo do hormônio de crescimento Ia (GHS- Rla, ver Haward et al.: Science 273: 974-977 (1996)), e é descrita como um hormônio cerebro-gastrintestinal endógeno que promove a secreção de um hormônio de crescimento (GH) da pituitária (ver Kojima et al.: Nature, 402, 656-660 (1999)). Estudos recentes revelaram que a grelina aumenta o apetite, que a administração subcutânea de grelina aumenta o peso corporal e a gordura corporal, e que a grelina apresenta atividades tais como a de aumentar a função cardíaca (ver Wren et al.: Endocrinology 141: 4325- 4328 (2000), Nakazato et al.: Nature 409: 194-198 (2001), Shintani et al.: Diabetes 50: 227-232 (2001), Lely et al.: Endocr. Rev. 25: 426-457 (2004), e Korbonits et al.: Front Neuroendocrino. 25: 27-68 (2004)).

Uma vez que a grelina apresenta atividade de promoção de secreção de GH e atividade de estímulo do apetite, espera-se que a grelina, por esta razão, adicionalmente realiza efetivamente a atividade de queima de gordura para converter gordura em energia, e o efeito de fortalecimento muscular através da atividade anabólica que o GH expressa (ver Akamizu e Kangawa: Saishin Igaku, 60: 1569-1573 (2005)).

Grelina foi isolada pela primeira vez de um rato, e purificada como um GHS endógeno atuando sobre GHS-Rla. Desde então, seqüências de aminoácidos de grelina apresentando uma estrutura primária semelhante foram encontradas em vários vertebrados outros que não ratos, tais como humanos, camundongos, suínos, frangos, enguias, bovinos, eqüinos, ovinos, rã touro, truta e cães.

Humano

: GSS ( η-octanoil )FT.SPFTTQRYQQRKRSKKPPAKI.QPR (SK« ιι>ΝΟΓ ι )

: GSS { n-octanoil ) H.-SPKHQRVtJKKhSKKN'AKI.QPB < Srt5 ΙΓϊ \θ: a )

Rato

: gss t n-octanoii JflsiiEhqkaqqrkeskkijPAklqpr ω nu: s >

; GSS ( η-O ctanoil ) FLSP EHQKAQRKESKKPPAKLQPR (si,q id VO:-i ) Camundongo

: GSS ( n-octanoil HaSPKJiqKAQQRKE-SKKPPAKI.QPR (SRQ ττ.ι NO: S ) Suíno

: GSS C n-octanoil ) FLSPEtlQKVQQRKESKKPAAKLKPR (Si;ca ira \θ: β ) Bovino

; GSS ( n-octanoil )FLSPEHQKLQRKEAKKPSGftLKPR ■ m ^O- ν ) Ovino

: GSS( n-octanoil JFLSPKHQKLQRKHPKKPSCRI.KPR (δτϊ«τυ\0;8 ) Cães

: GSS ( n-octanoil ) FLSP fcllQKL QQRKE SKKP PARL QP R (siíq ir» vo: 9 ) Enguia

: GSS < n-octanoil) FLSPSQRPQGKDKKPPRV NH2 (-l^ "> Ni): 10 ) Truta

: GSS ( n-octanoil ) VI.SPSQKPQVRQCKGKPPRV-Kfl, ( 1Γ} '' )

: GSS ( n-octanoil )VlSPSQKPQGKGKPPRV-NII, (skqídno: 12 ) Frango

GSSÍ n-octanoil )FLSPTYKNIQQQKGTRKPTAR ( &no ít> \Ό: 13 )

GSS ( n-octanoil ) FLSPTYKM í QQQKBTRKPTAR ( skq ir» \θ: n )

GSS ( n-octanoil )FLSPTYKN IQQQKBTRKPTARLH ( ^ 111 NC->= 1;·' ) Rã Touro

: GLT ( n-ocatnoil ) FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM ( SEQ ID NO: 15 )

: GLT ( n-ocatnoil ) FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM ( SEQ ID NO: 16 )

: GLT ( n-ocatnoil ) FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNMN ( SEQ ID NO: 17 )

Tilápia

: GSS ( n-octanoil ) FLSPSQKPQNKVKSSRI-NII2 ( SEQ ID NO: 18 )

Bagre

: GSS ( n-octanoil ) FLSPTQKPQNKRGDRKPPRV-NH2 ( SEQ ID NO: 19 )

: GSS ( n-octanoil ) FLSPTQKPQNRGDRKPPRVG ( SEQ ID NO: 20 )

Eqüino

: GSS ( n-octanoil ) FLSPEHHKVQHRKESKKPPAKLKPR ( SEQ ID NO: 21 )

(Na representação acima, um resíduo de aminoácido é representado pela simbologia de letra única).

O peptideo acima apresenta uma estrutura especifica, onde o grupo hidroxila da cadeia lateral de um resíduo de serina (S) ou de um resíduo treonina (T) na terceira posição é acilado com um ácido graxo tal como o ácido octanóico, ácido decanóico. Exceto para grelina, nunca houve o caso de se isolar um peptideo fisiologicamente ativo apresentando uma estrutura de modificação hidrofóbica.

Uma forma desacilada (desacil grelina) foi reportada como um metabólito que é produzido pela decomposição de um grupo acil em um local modificado da grelina. Sabe-se que apresenta atividades tais como supressão de apoptose de uma célula do miocárdio e supressão da decomposição de lipídeo em um adipócito (ver Baldanzi et al. J. Cell Biol., 195: 1029-1037 (2002) e Muccioli et al. Eur. J. Pharmacol., 498: 27-35 (2004)).

Até onde é do conhecimento dos inventores, nenhum relatório foi até o momento encontrado relacionado com a expressão de desacil grelina em células dérmicas e com a proliferação de células dérmicas pela atividade do peptideo nas células dérmicas.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMA A SER SOLUCIONADO PELA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um agente terapêutico para lesões dérmicas, um acelerador de regeneração dérmica e a um método para o cultivo de célula dérmica no tratamento de lesão dérmica pela utilização de uma substância apresentando atividade de proliferação de célula dérmica.

MEIOS PARA A SOLUÇÃO DO PROBLEMA

Os presentes inventores observaram que a desacil grelina, a qual é mostrada como um metabólito produzido pela decomposição de um grupo acil (tal como o grupo octanoil de um resíduo de serina na terceira posição) em um local modificado da grelina, existe no fluido amniótico de uma rata grávida e no sangue fetal. Considerando-se a função e papel da desacil grelina no fluido amniótico e no sangue do feto, espera-se que a desacil grelina apresente uma atividade de proliferação de célula dérmica.

Os presentes inventores estudaram como a desacil grelina age em células dérmicas, e observaram que o receptor de desacil grelina existe nas células dérmicas, que a desacil grelina age na célula dérmica no sentido a aumentar o cálcio intracelular, e que a desacil grelina expressava atividade de proliferação de célula dérmica.

Isto é, a presente invenção refere-se a um acelerador de regeneração dérmica no tratamento de lesões dérmicas, a um acelerador de formação para uma folha de célula dérmica cultivada obtida pelo cultivo de uma célula dérmica, e a um acelerador da recuperação de pele e a um agente terapêutico para o transplante da pele cultivada, contendo desacil grelina como ingrediente ativo.

A presente invenção refere-se também a um método de tratamento de lesão dérmica, a um método para acelerar a formação de folha de célula dérmica cultivada obtida pelo cultivo de uma célula dérmica, e a um método para acelerar a recuperação dérmica pelo transplante da pele cultivada, bem como a um método para o tratamento das doenças acima pela aceleração da recuperação, compreendendo a administração de desacil grelina.

Além disto, a presente invenção refere-se ao uso de desacil grelina em um acelerador de regeneração dérmica em um tratamento de lesão dérmica, um acelerador para a formação de uma folha de célula dérmica cultivada obtida pelo cultivo de uma célula dérmica, e à produção de um acelerador de recuperação dérmica e a um agente terapêutico para transplante da pele cultivada.

Com base na descrição acima, a presente invenção refere-se especificamente às seguintes matérias.

(1) Um agente terapêutico para lesões dérmicas, compreendendo desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como ingrediente ativo.

(2) O agente terapêutico de acordo com (1), em que o ingrediente ativo é um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID Nos.: 1 a 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5o resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2) , nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(3) O agente terapêutico de acordo com (2), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(4) O agente terapêutico de acordo com (2), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(5) O agente terapêutico de acordo com qualquer um de (1) a (4), contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por unidade de formulação.

(6) Um acelerador de regeneração dérmica, compreendendo desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como ingrediente ativo. (7) O acelerador de regeneração dérmica de acordo com (6), em que o ingrediente ativo é um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID Nos.: 1 a 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5o resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(8) O acelerador de regeneração dérmica de acordo com (7), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(9) O acelerador de regeneração dérmica de acordo com (7), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(10) O acelerador de regeneração dérmica de acordo com qualquer um de (6) a (9), contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por unidade de formulação.

(11) Um método para acelerar a proliferação de uma célula dérmica cultivada, que utiliza desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como ingrediente ativo.

(12) Método de acordo com (11), em que o ingrediente ativo é um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID Nos.: 1 a 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5o resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2) , nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(13) O método de acordo com (12), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(14) O método de acordo com (12), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(15) O método de acordo com qualquer um de (11) a (14), em que a proliferação de células dérmicas cultivadas é realizada em um meio contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de 0, 0000001 mg/ml a 0,1 mg/ml.

(16) Um método de tratamento de lesões dérmicas, compreendendo a administração de desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, a um mamífero requerendo tratamento de lesões dérmicas.

(17) 0 método de acordo com (16), em que o ingrediente ativo é um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID Nos.: 1 a 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(18) 0 método de acordo com (17), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(19) 0 método de acordo com (17), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(20) 0 método de acordo com qualquer um de (16) a (19), em que o ingrediente ativo é administrado em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por administração.

(21) Um método para acelerar a regeneração dérmica, compreendendo a administração de desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, a um mamífero requerendo regeneração dérmica.

(22) O método de acordo com (21), em que o ingrediente ativo é um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID Nos.: 1 a 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5o resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2) , nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(23) O método de acordo com (22), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(24) O método de acordo com (22), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (25) O método de acordo com qualquer um de (21) a (24), em que o ingrediente ativo é administrado em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por administração.

(26) Uso de desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como ingrediente ativo na produção de um agente terapêutico para lesões dérmicas.

(27) Uso de acordo com (26), em que o ingrediente ativo é um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID Nos.: 1 a 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5o resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(28) Uso de acordo com (27), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(29) Uso de acordo com (27), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (30) Uso de acordo com qualquer um de (26) a (29), em que o agente terapêutico para lesões dérmicas contém o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por unidade de formulação.

(31) Uso de desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como ingrediente ativo na produção de um acelerador de regeneração dérmica.

(32) Uso de acordo com (31), em que o ingrediente ativo é um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID Nos.: 1 a 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5o resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados,

(iii) os peptídeos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(33) Uso de acordo com (32), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(34) Uso de acordo com (32), em que o ingrediente ativo é um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

(35) Uso de acordo com qualquer um de (31) a (34), em que o acelerador de regeneração dérmica contém o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por unidade de formulação.

EFEITO VANTAJOSO DA INVENÇÃO

A presente invenção revela que desacil grelina apresenta atividade de proliferação de célula dérmica. Por esta razão, a invenção possibilita a aplicação imediata de células dérmicas cultivadas em tratamento pela adição da substância de forma a acelerar a proliferação celular em células dérmicas em cultivo. Isto é, um fornecimento mais rápido de uma folha de pele artificial obtida de células dérmicas cultivadas a um paciente é tornado possível no processo de tratamento de recuperação dérmica no qual uma célula dérmica é cultivada para preparar uma pele artificial na forma de folha e, com isso, uma superfície dérmica lesionada é coberta. Além disto, se torna possível uma aceleração da cura por transplante de células dérmicas diretamente para o local de uma laceração ou ferimento após a administração de desacil grelina no local do transplante.

Além disto, os presentes inventores observaram que um receptor de desacil grelina previamente desconhecido existe em uma célula dérmica. A descoberta tornou possível se selecionar uma substância que atua sobre o receptor de desacil grelina utilizando-se uma célula dérmica fetal e se preparar um anticorpo do receptor de desacil grelina utilizando-se a célula. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Fig. 1 é uma vista mostrando a atividade da desacil grelina para aumentar o cálcio intracelular em uma célula dérmica fetal cultivada individualizada.

A Fig. 2 é uma vista mostrando a atividade proliferativa de desacil grelina e desacil grelina (1-15)- NH2 em uma célula dérmica fetal cultivada.

MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

O medicamento da presente invenção pode ser utilizado como tal para mamíferos (organismos individuais) incluindo humanos. Exemplos das substâncias utilizadas na presente invenção incluem desacil grelina não contendo o grupo acil no local modificado (tal como um grupo octanoil de um resíduo de serina na terceira posição) da grelina.

Como a desacil grelina, conforme descrito acima, pode ser utilizado um peptídeo apresentando a mesma seqüência de aminoácidos da grelina derivada de humano, bem como grelina derivada de rato, camundongo, suíno, bovino e outros animais, e derivados destas.

Preferivelmente, para um organismo individual, desacil grelina derivada do mesmo organismo individual é utilizada. Por exemplo, desacil grelina apresentando a mesma seqüência de aminoácidos da grelina derivada de humano é preferivelmente utilizada para um corpo humano. A desacil grelina é um peptídeo compreendendo 28 aminoácidos (SEQ ID No.: 1).

Os derivados de desacil grelina incluem um peptídeo selecionado do grupo consistindo em (a) um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 4° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, e (b) um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No. : 1 à SEQ ID No.: 21, e um peptídeo de (a), na qual o terminal C é amidado, o peptídeo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina. Entre estes, um peptídeo preferido é, por exemplo, um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos na qual um ou vários aminoácidos são substituídos, adicionados e/ou deletados nos 5° ao 28° resíduos de aminoácido a partir do terminal amino de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, e apresentando uma atividade de aumento da concentração do íon cálcio intracelular Como derivado de grelina, por exemplo, um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos na qual um ou vários aminoácidos são substituídos, adicionados e/ou deletados nos 5o a 28° resíduos de aminoácido do terminal amino de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, e apresentando uma atividade de aumento da concentração de íon cálcio intracelular. Exemplos preferidos de resíduo de aminoácido a serem adicionados incluem aminoácidos básicos, particularmente lisina. É desejável que a homologia da seqüência de aminoácidos dos derivados seja de 70%, preferivelmente 80%, mais preferivelmente 90%, ainda mais preferivelmente 95%, o mais preferido sendo 97%, em comparação com a seqüência de aminoácido natural. Estas condições são as mesmas na desacil grelina apresentando a mesma seqüência de aminoácidos da grelina derivada de outros animais (SEQ ID No.: 2 a SEQ ID No.: 22). Os derivados cujo terminal é amidado estão também incluídos nos derivados de desacil grelina da presente invenção.

A desacil grelina e os derivados da presente invenção podem ser preparados por um método convencional. Por exemplo, podem ser isolados de materiais brutos naturais, ou produzidos por tecnologia de DNA recombinante e/ou síntese química. Quando é necessária modificação (acilação) em um resíduo de aminoácido, a reação de modificação pode ser aplicada de acordo com meios conhecidos. Por exemplo, no método de produção utilizando tecnologia de DNA recombinante, a desacil grelina de acordo com a presente invenção e derivados desta podem ser obtidos por cultivo de uma célula hospedeira transformada por um vetor de expressão contendo o DNA que codifica um peptídeo de acordo com a presente invenção e então por coleta do peptídeo desejado da cultura.

Exemplos do vetor que incorpora um gene incluem vetores de E. coli (tais como pBR322, pUC18 e pUC19) , vetores de Bacillus subtilis (tais como pUBUO, pTP5 e pC194), vetores de levedura (tais como YEp, YRp e YIp), e vetores de célula animal (tais como retrovírus e vaccínia vírus). Quaisquer outros vetores podem ser utilizados, desde que retenham de maneira estável o gene desejado na célula hospedeira. O vetor é introduzido em uma célula hospedeira apropriada. Como método para a incorporação do gene desejado em plasmídeo, ou introdução na célula hospedeira, um método descrito em "Molecular Cloning" (Sambrook et al., 1989) pode ser utilizado, por exemplo.

De maneira a possibilitar que o gene do peptideo seja expresso no plasmideo, um promotor é conectado a jusante do gene de tal forma que este funcione.

O promotor utilizado no presente pedido pode ser qualquer promotor, desde que seja apropriado para a célula hospedeira utilizada para a expressão do gene desejado. Por exemplo, quando a célula hospedeira a ser transformada é do gênero Escherichia, um promotor lac, promotor trp, promotor lpp, promotor ÀPL, promotor recA ou semelhantes, pode ser utilizado; quando a célula hospedeira é do gênero Bacillus, um promotor SP01, promotor SP02 ou semelhantes, pode ser utilizado; quando a célula hospedeira é uma levedura, um promotor GAP, promotor PH05, promotor ADH ou semelhantes, pode ser utilizado; e quando a célula hospedeira é uma célula animal, um promotor derivado de SV40, promotor derivado de retrovirus, ou semelhantes, pode ser utilizado.

A célula hospedeira é transformada utilizando-se os vetores obtidos acima contendo o gene desejado. A célula hospedeira a ser utilizada pode ser bactéria (tal como do gênero Escherichia e do gênero Bacillus), leveduras (tais como do gênero Saccharomyces, gênero Pichia e gênero Candida), e células animais (tais como célula CHO e célula COS) . Um meio liquido é apropriado como meio de cultura, e o meio particularmente preferido contém fontes de carbono e de nitrogênio que são necessárias para o crescimento de uma célula transformada a ser cultivada. Vitaminas, secretagogo de crescimento, soro, ou semelhantes podem ser adicionados se desejado. Após a cultura, o peptídeo de acordo com a presente invenção é separado da cultura e purificado por um método convencional. Por exemplo, a extração da substância desejada das formas bacterianas ou células cultivadas é realizada coletando-se as formas bacterianas ou células após a cultura, as suspendendo em uma solução tampão contendo um modificador de proteína (tal como hidrocloreto de guanidina), rompendo as formas bacterianas ou células com ultra-som ou semelhante, e as centrifugando. De maneira a purificar a substância desejada a partir do fluido sobrenadante, vários métodos de separação e purificação, tais como permeação em gel, ultrafiltração, diálise, SDS-PAGE e várias técnicas de cromatografia, podem ser empregados em combinação apropriada de acordo com o peso molecular, solubilidade, carga elétrica (ponto isoelétrico) e afinidade da substância desejada.

A desacil grelina e os derivados desta, de acordo com a presente invenção, podem ser quimicamente sintetizados por um método convencional. Por exemplo, a substância pode ser preparada por condensação de aminoácido com grupos protetores por um método de fase líquida e/ou um método de fase sólida, estendendo a cadeia peptídica, removendo-se todos os grupos protetores com ácido, e purificando-se o produto bruto resultante pelo método de purificação acima.

A propósito do método de produção de peptídeo, vários métodos são já conhecidos. 0 peptídeo de acordo com a presente invenção pode ser também facilmente preparado por um método conhecido, por exemplo, um método de síntese de peptídeo clássico ou um método em fase sólida.

Como sais da desacil grelina e seus derivados utilizados na presente invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos. Exemplos destes incluem um sal de uma base inorgânica, um sal de uma base orgânica, um sal de um ácido inorgânico, um sal de um ácido orgânico, um sal de aminoácido básico e um sal de aminoácido ácido.

Exemplos preferidos dos sais de uma base inorgânica incluem sais de metal alcalino como um sal de sódio e um sal de potássio; sais de metal alcalino terroso tais como um sal de cálcio e um sal de magnésio; um sal de alumínio; um sal de amônio; e outros.

Exemplos preferidos dos sais de uma base orgânica incluem trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexil- amina, N, N'-dibenziletilenodiamina, e outros.

Exemplos preferidos de sais de ácido inorgânico incluem sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e outros.

Exemplos preferidos de sais de ácido orgânico incluem sais de ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, e outros.

Exemplos preferidos dos sais de aminoácido básico incluem sais de arginina, lisina, ornitina, e outros, enquanto que exemplos preferidos dos sais de aminoácido ácido incluem sais de ácido aspártico, ácido glutâmico, e outros.

Entre os sais acima, um sal de sódio e um sal de potássio são os mais preferidos. No que diz respeito à atividade fisiológica da desacil grelina, é possível se selecionar derivados utilizando-se a atividade de aumento do cálcio intracelular como um indicador, com a célula dérmica de feto de rato na qual o receptor de desacil grelina foi descoberto. Como método de determinação para a concentração de íon cálcio intracelular, pode ser utilizado um método conhecido. Por exemplo, FLIPR ("Fluorometric Imaging Plate Reader" leitora de placa de imagem fluorimétrica - da Molecular Devices Co., Ltd.) utilizando-se a flutuação da intensidade de fluorescência de Fluo-4 AM (da Molecular Probe Co., Ltd.) resultante da flutuação da concentração de íon cálcio, pode ser empregado (Kojima et al.: Nature, 402: 656-660 (1999)). Da mesma forma, de maneira a confirmar se o peptídeo apresentando atividade de aumento de cálcio apresenta ou não a atividade da desacil grelina in vitro ou in vivo, pode ser utilizado um método conhecido. Por exemplo, a atividade in vitro pode ser medida por um experimento de excreção em um ensaio de ligação, após a ligação de desacil grelina marcada com [125I] à célula dérmica do feto de rato. De maneira a confirmar a atividade da desacil grelina in vivo, é determinada a apoptose de uma célula do miocárdio, ou a concentração de lipídeo em tecido adiposo ou no soro após a injeção de um peptídeo com atividade de aumento de cálcio em uma veia periférica de um animal, ou é determinada a concentração de cálcio na pele fetal. No que diz respeito aos derivados de desacil grelina e ao método de preparação destes, pode-se fazer referência aqui, por exemplo, ao J. Med. Chem., 43, pgs. 4370-4376, 2000. Observou-se que a desacil grelina de acordo com a presente invenção apresenta uma atividade de proliferação de célula dérmica e marcadamente aumenta o número de células dérmicas fetais em particular.

Isto é, a desacil grelina de acordo com a presente invenção pode ser utilizada como ingrediente ativo de um acelerador de regeneração dérmica no tratamento de lesão dérmica (tal como ferida, abrasão ou queimadura) , com um acelerador de formação de uma folha de célula dérmica cultivada obtida pelo cultivo de uma célula dérmica (tal como célula de epiderme, cório e pele) , e de um acelerador de recuperação de pele e um agente terapêutico no transplante de pele cultivada em lesão por queimadura, ulceração dérmica renitente, epidermólise bolhosa hereditária, úlcera de decúbito, cicatriz de obesidade, marca de nascença, doença dérmica alérgica grave e alopecia.

Além disto, a administração de desacil grelina de acordo com a presente invenção a um organismo individual é utilizada no método para tratamento de lesão dérmica (tal como ferida, abrasão ou queimadura) , o método para um acelerador de formação de uma folha de célula dérmica cultivada obtida pelo cultivo de uma célula dérmica (tal como célula de epiderme, cório e pele), o método para acelerar a recuperação de pele no transplante de pele cultivada em lesão por queimadura, ulceração dérmica renitente, epidermólise bolhosa hereditária, úlcera de decúbito, cicatriz de obesidade, marca de nascença, doença dérmica alérgica grave e alopecia, e o método para o tratamento das doenças mencionadas acima pela aceleração da recuperação.

Além disto, a desacil grelina de acordo com a presente invenção é utilizada para a produção de um acelerador de regeneração dérmica no tratamento de lesão dérmica (tal como ferida, abrasão ou queimadura) , com um acelerador de formação de uma folha de célula dérmica cultivada obtida pelo cultivo de uma célula dérmica (tal como célula de epiderme, cório e pele) , e de um acelerador de recuperação de pele e um agente terapêutico no transplante de pele cultivada em lesão por queimadura, ulceração dérmica renitente, epidermólise bolhosa hereditária, úlcera de decúbito, cicatriz de obesidade, marca de nascença, doença dérmica alérgica grave e alopecia.

O fármaco da presente invenção que contém a desacil grelina ou o sal farmaceuticamente aceitável desta, pode ser utilizado para organismos individuais (tais como um humano, camundongo, rato, coelho, cão, felino, bovino, eqüino, suino e primata), por sua mistura com um veiculo, excipiente, extensor ou semelhante farmacologicamente aceitável.

O fármaco da presente invenção é preferivelmente administrado em dose única ou múltipla de uma quantidade predeterminada por via parenteral tal como injeções intravenosas, hipodérmicas e intramusculares, a um indivíduo sendo submetido a tratamento de regeneração dérmica. Quando o indivíduo é um humano adulto particularmente sob tratamento domiciliar a administração preferida é transnasal, transpulmonar ou por supositório.

Na presente invenção, a dosagem do fármaco não é particularmente limitada, e pode ser apropriadamente selecionada dependendo do uso pretendido, e da idade, peso corporal e tipo do indivíduo, sintoma, condição nutricional e fármacos concomitantes do indivíduo a receber a administração. Quando o fármaco é administrado em dose única ou múltipla a um humano adulto, a quantidade da desacil grelina como ingrediente ativo é preferivelmente de 0,001 mg a 100 mg, mais preferivelmente de 0,01 mg a 10 mg.

É preferido se administrar a dosagem acima uma ou várias vezes ao dia por um período de 1 a 24 semanas, mais preferivelmente de 1 a 12 semanas.

Exemplos de veículo farmaceuticamente aceitável incluem diversas substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas que são comumente utilizadas como materiais para formulação de fármacos. Tal veículo é misturado com um excipiente, lubrificante, ligante ou desintegrante para uma formulação sólida; e um solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente de tonicidade, agente tampão e agente suavizante para uma formulação líquida.

Podem ser utilizados aditivos de formulação tais como anti-sépticos, antioxidantes, corantes e adoçantes, se desej ado.

Exemplos preferidos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, ácido salicílico anidro leve e outros.

Exemplos preferidos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e outros.

Exemplos preferidos do ligante incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona e outros.

Exemplos preferidos do desintegrante incluem amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódico e outros.

Exemplos preferidos de solvente incluem um solvente de injeção, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho e outros.

Exemplos preferidos do agente solubilizante incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, triaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, e outros.

Exemplos preferidos do agente de suspensão incluem surfactantes tais como estearil trietanolamina, lauril- sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloretos de benzalcônio, cloretos de benzetônio e monoestearato de glicerina; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose sódica, metilcelulose, hidroximetil celulose, hidroximetil celulose e hidroxipropil celulose; e outros.

Exemplos preferidos do agente de tonicidade incluem cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, e outros.

Exemplos preferidos do agente tampão incluem um fosfato, acetato, carbonato, citrato e outros.

Um exemplo preferido do agente suavizante inclui álcool benzílico e outros.

Exemplos preferidos do anti-séptico incluem ésteres paraoxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, e outros. Exemplos preferidos do antioxidante incluem um sulfeto, ácido ascórbico e outros.

Uma forma preferida do fármaco da presente invenção é uma formulação adequada para administração parenteral.

Exemplos da forma da formulação adequada para administração parenteral incluem uma solução injetável para administração intravenosa, intradérmica, hipodérmica ou intramuscular; um fluido intravenoso; supositório; absorvente percutâneo; adsorvente transmucosa e para inalação. Entre as formas, a foram de uma solução injetável é preferida, e particularmente quando o indivíduo é um humano adulto sob tratamento domiciliar, formas de um absorvente transmucosa, de inalação e supositórios são preferidos. Uma vez que estas formas de formulações são conhecidas dos especialistas na técnica, é possível para estes selecionar uma forma de formulação adequada para a rota de administração pretendida e formular um fármaco na forma de uma composição farmacêutica utilizando um ou mais aditivos utilizáveis na indústria farmacêutica, se desejado.

Por exemplo, um medicamento na forma de uma solução injetável ou fluido intravenoso é preparado e provido pela solubilização da substância que atua sobre desacil grelina como ingrediente ativo, juntamente com um ou mais aditivos para uso na formulação, tais como uma solução tampão, solução de açúcar, agente de tonicidade, agente de ajuste de pH, agente suavizante e anti-séptico, em água destilada para injeção, submetendo a solução a filtração de desinfecção e colocando o filtrado em uma ampola ou frasco, ou liofilizando o filtrado obtido para se obter uma forma de dosagem liofilizada. Exemplos do aditivo incluem sacarídeos tais como glicose, manitol, xilitol e lactose; polímeros hidrofilicos tais como polietilenoglicol; álcoois tais como glicerol; aminoácidos tais como glicina; proteínas tais como albumina de soro; sais tais como NaCl e citrato de sódio; ácidos tais como ácido acético, ácido tartárico e ácido ascórbico; surfactantes tais como Tween 80; agentes redutores tais como sulfito de sódio; e outros. Estas formulações são utilizadas como soluções injetáveis ou fluidos intravenosos os dissolvendo em água destilada para injeção ou solução salina no momento da utilização. Agentes para administrações intranasais (administrações transnasais) tais como gotas nasais e spray intranasal são também preferidos para administração transmucosa, e um inalante ou semelhante é também preferido para administração transpulmonar.

É preferido que a quantidade do ingrediente ativo (tal como desacil grelina, seus derivados, ou sais farmacologicamente aceitáveis desta) por unidade de formulação seja de 0,001 mg a 100 mg, preferivelmente 0,01 mg a 10 mg, a qual é administrada uma ou várias vezes ao dia.

As células dérmicas isoladas são tratadas por incubação das células dérmicas isoladas em uma solução de cultura, depois pela adição de 0,1 nM a 1 μΜ, preferivelmente 1 nM a 100 nM, de desacil grelina, do derivado desta, ou do sal farmacologicamente aceitável desta, à solução incubada preparada por desinfecção por filtração ou desinfecção por autoclave. Isto é, é preferido se utilizar uma solução de cultura contendo de 0,0000001 mg/ml a 0,1 mg/ml da desacil grelina para a proliferação da célula dérmica. Conforme mostrado no Exemplo 2, este tratamento acelera a proliferação da célula dérmica, a qual dificilmente se desenvolve sob condições normais.

Exemplos

Doravante a presente invenção será descrita especificamente por meio de Exemplos.

(Exemplo 1) Atividade aumentada de cálcio intracelular de desacil grelina em célula dérmica de feto de rato cultivada.

Uma rata Wistar no 17° dia de gestação foi submetida a laparotomia sob anestesia para a extração do feto. Um pequeno pedaço da pele foi coletado do feto, tratado com colagenase em solução de Hank fria, digerido com papaina, e separado mecanicamente por pipetagem. Isto produziu uma dispersão liquida das células dérmicas fetais. Foi obtida uma célula individualizada a partir da dispersão liquida, foi adicionada grelina, e foi realizada imageologia de cálcio. Para a imageologia de cálcio, foi utilizado um dispositivo de imageologia de cálcio (IMACS, Hamamatsu Photonics). Isto é, a razão de emissão a um comprimento de onda de 510 nm foi mensurada quando a excitação foi realizada com luz de 340 nm/380 nm. Foi utilizado Fura-2 como agente de imageologia de cálcio. Foi utilizada desacil grelina derivada de um rato (SEQ ID No. : 3) .

Os resultados são mostrados na Fig. 1. Na Fig. 1, I, II e III são os pontos nos quais foi tomada uma fotografia, no entanto as fotografias foram omitidas no presente relatório. A curva em linha cheia mostra uma célula que respondeu à grelina, enquanto que a curva em linha pontilhada mostra uma outra célula que respondeu à desacil grelina. Grelina e desacil grelina foram adicionadas a células diferentes, respectivamente.

Quando desacil grelina (1 χ 1O-6 Μ) agiu sobre uma célula dérmica de um feto de rato individualizado, foi observado um aumento do cálcio intracelular. Foi demonstrado que um receptor que responde a desacil grelina existia na célula dérmica do feto de rato, e que a adição de desacil grelina aumentou o cálcio intracelular, induzindo a atividade de desacil grelina.

(Exemplo 2) Atividade de aceleração da proliferação de desacil grelina (1-15)-NH2 em célula dérmica fetal cultivada.

As células dérmicas de um feto de rato foram coletadas de uma rata Wistar no 17° dia de gestação, e foi obtida uma dispersão liquida destas da mesma maneira que no Exemplo 1. As células dispersas foram suspensas em um meio MCDB153HAA (F-Peptide Co., Ltd., Yamagata, Japão) contendo soro fetal bovino a 2%, penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 μg/ml) e fator de crescimento epidérmico EGF (5 ng/mL), e semeadas em uma placa multi- poço de 96 poços revestida com polietilenoimina, em uma quantidade de 3 χ 104 células/poço. Foram adicionadas desacil grelina (0,05 a 500 pmol/ml (nM)) ou desacil grelina (1-15)-NH2 (SEQ ID No.: 22) (0, 001 a 1 pmol/ml (nM) ) e 5-bromo-2'-desoxiuridina (BrdU) (10 μΜ), e incubou- se por 24 horas. Um meio não contendo nem desacil grelina nem desacil grelina (1-15)-NH2 foi utilizado como controle. Após o término da cultura, as células foram coletadas e então a quantidade de BrdU absorvida na célula dérmica fetal foi determinada utilizando-se o kit de proliferação ELISA (Roche Diagnostic GmbH. Mannheim, Alemanha) para se considerar a atividade de crescimento de célula dérmica.

Os resultados são mostrados na Fig. 2.

A absorção de BrdU aumentou quando a desacil grelina ou desacil grelina (1-15)-NH2 agiram sobre uma célula dérmica fetal cultivada. Por esta razão, foi confirmado que a desacil grelina ou desacil grelina (1-15)-NH2 apresentam uma atividade que permite a proliferação de uma célula dérmica fetal.

O agente terapêutico para lesões dérmicas, acelerador de regeneração dérmica, método de aceleração de crescimento de uma célula dérmica cultivada, e método de aceleração da regeneração dérmica da presente invenção podem ser aplicados nos campos farmacêutico e médico. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS

<110> University of Miyazaki

National Cardiovascular Center, President Daiichi Asubio Pharma.CoLtd.

<120> Agente terapêutico acelerador de recuperação dérmica contendo desacil grelina e derivados desta como ingrediente ativo.

<130> D05F2173

<160> 21

<210> 1

<211> 28

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1) . . (28)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptídeos endógenos humanos do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 1

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg 15 10 15

Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg

20 25

<210> 2

<211> 27

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(27)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos

humanos (27 aminoácidos) do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<4 00> 2

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Arg Lys 15 10 15

Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg

20 25 <210> 3

<211> 28

<212> PRT

<213> Rattus norvegicus

<220>

<221> PEPTÍDEO

<222> (1)..(28)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptídeos endógenos de rato do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 3

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg 1 5 10 15

Sys Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg 20 25

<210> 4

<211> 27

<212> PRT

<213> Rattus norvegicus

<220>

<221> PEPTÍDEO

<222> (1)..(27)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de rato do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 4

Gly Ser Ser Phe Leu 1 5

Glu Ser Lys Lys Pro 20

Ser Pro Glu His Gln 10

Pro Ala Lys Leu Gln 25

Lys Ala Gln Arg Lys 15

Pro Arg

<210> 5

<211> 28

<212> PRT

<213> Mus musculus

<220>

<221> PEPTÍDEO

<222> (1)..(28)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de camundongo do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento. <400> 5

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg 15 10 15

Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg

20 25

<210> 6

<211> 28

<212> PRT

<213> Sus scrofa

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(28)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de suino do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<4 00> 6

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg 15 10 15

Lys Glu Ser Lys Lys Pro Ala Ala Lys Leu Lys Pro Arg

20 25

<210> 7

<211> 27

<212> PRT

<213> Bos taurus

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(27)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos (27 aminoácidos) de bovino do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 7

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Arg Lys 15 10 15

Glu Ala Lys Lys Pro Ser Gly Arg Leu Lys Pro Arg

20 25

<210> 8

<211> 27

<212> PRT

<213> Ovis aries <220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1) . . (27)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de ovino (27 aminoácidos) do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 8

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Arg Lys 15 10 15

Glu Pro Lys Lys Pro Ser Gly Arg Leu Lys Pro Arg

20 25

<210> 9

<211> 28

<212> PRT

<213> Canis familiaris

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(28)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de cão do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 9

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Gln Arg 15 10 15

Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg

20 25

<210> 10

<211> 21

<212> PRT

<213> Anguilla

j aponica

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(21)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de enguia do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento. Este peptideo é amidado no terminal C.

<400> 10

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Arg Pro Gln Gly Lys Asp 15 10 15

Lys Lys Pro Pro Arg Val

20 <210> 11

<211> 23

<212> PRT

<213> Oncorhynchus mykiss

<220>

<221> PEPTÍDEO

<222> (1)..(23)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptídeos endógenos de truta arco-íris (23 aminoácidos) do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento. Este peptídeo é amidado no terminal C.

<400> 11

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Val Arg Gln 1 5 10 15

Gly Lys Gly Lys Pro Pro Arg Val 20

<210> 12

<211> 20

<212> PRT

<213> Oncorhynchus mykiss

<220>

<221> PEPTÍDEO

<222> (1)..(20)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptídeos endógenos de truta arco-íris (20 aminoácidos) do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento. Este peptídeo é amidado no terminal C.

<400> 12

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Gly Lys Gly 1 5 10 15

Lys Pro Pro Arg Val 20

<210> 13

<211> 24

<212> PRT

<213> Gallus domesticus

<220>

<221> PEPTÍDEO

<222> (1) . . (24) <223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de frango do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 13

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln 15 10 15

Lys Gly Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg

20

<210> 14 <211> 24 <212> PRT

<213> Gallus domesticus <220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(24)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de frango do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 14

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln 15 10 15

Lys Asp Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg

20

<210> 15 <211> 26 <212> PRT

<213> Gallus domesticus <220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1) . . (26)

<400> 15

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln 15 10 15

Lys Asp Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg Leu His 20 25 <210> 16

<211> 27

<212> PRT

<213> Rana

catesbeiana

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(27)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de rã do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 16

Gly Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ala Asp Met Gln Lys Ile Ala Glu 1 5 10 15

Arg Gln Ser Gln Asn Lys Leu Arg His Gly Asn Met

20 25

<210> 17 <211> 28 <212> PRT

<213> Rana catesbeiana <220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(28)

<400> 17

Gly Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ala Asp Met Gln Lys Ile Ala Glu 1 5 10 15

Arg Gln Ser Gln Asn Lys Leu Arg His Gly Asn Met Asn

20 25

<210> 18 <211> 20 <212> PRT

<213> Tilapia nilotica <220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(20)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de tilápia do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento. Este peptideo é amidado no terminal C. <4 00> 18

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Asn Lys Val 15 10 15

Lys Ser Ser Arg Ile

20

<210> 19

<211> 22

<212> PRT

<213> Silurus asotus

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(22)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de tilápia do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento. Este peptideo é amidado no terminal C.

<4 00> 19

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Gln Lys Pro Gln Asn Arg Gly 15 10 15

Asp Arg Lys Pro Pro Arg Val

20

<210> 20

<211> 23

<212> PRT

<213> Silurus asotus

<220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(23)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptideos endógenos de bagre do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<4 00> 20

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Gln Lys Pro Gln Asn Arg Gly 15 10 15

Asp Arg Lys Pro Pro Arg Val Gly

20

<210> 21

<211> 28

<212> PRT

<213> Equu

caballus <220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(28)

<223> Seqüência de aminoácidos para peptídeos endógenos de eqüino do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento.

<400> 21

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His His Lys Val Gln His Arg 15 10 15

Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Lys Pro Arg

20 25

<210> 22 <211> 15 <212> PRT

<213> Rattus norvegicus <220>

<221> PEPTÍDEO <222> (1)..(15)

<223> Seqüência de aminoácidos (1-15 aminoácidos) derivada de peptideos endógenos de rato do receptor de secretagogo de hormônio de crescimento. Este peptideo é amidado no terminal C.

<400> 22

Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg 15 10 15

Claims

1. Agente terapêutico para lesões dérmicas, caracterizado pelo fato de compreender desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como ingrediente ativo.

2. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: -21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do -5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2) , nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

3. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

4. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

5. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de incluir o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por unidade de formulação.

6. Acelerador de regeneração dérmica caracterizado pelo fato de compreender desacil grelina ou um peptídeo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como ingrediente ativo.

7. Acelerador de regeneração dérmica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptídeo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, (ii) um peptídeo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: lã SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2) , nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

8. Acelerador de regeneração dérmica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

9. Acelerador de regeneração dérmica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

10. Acelerador de regeneração dérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6a 9, caracterizado pelo fato de incluir o ingrediente ativo em uma quantidade de -0,001 mg a 100 mg por unidade de formulação.

11. Método para acelerar a proliferação de uma célula dérmica cultivada caracterizado pelo fato de utilizar desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como ingrediente ativo.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: -21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptideos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

14. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato da proliferação da célula dérmica cultivada ser realizada em um meio contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de -0,0000001 mg/ml a 0,1 mg/ml.

16. Método para o tratamento de lesões dérmicas caracterizado pelo fato de compreender a administração de desacil grelina ou um peptideo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, a um mamífero requerendo tratamento de lesões dérmicas.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°.: 1 à SEQ ID N°.: 21, (ii) um peptídeo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°.: 1 à SEQ ID N°.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No. : 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

19. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser administrado em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por administração.

21. Método para acelerar a regeneração dérmica caracterizado pelo fato de compreender a administração de desacil grelina ou um peptídeo apresentando uma atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, a um mamífero requerendo regeneração dérmica.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptídeo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, (ii) um peptídeo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

24. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser administrado em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por administração.

26. Uso de desacil grelina ou de um peptideo apresentando atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta caracterizado pelo fato de ser como ingrediente ativo para a produção de um agente terapêutico para lesões dérmicas.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, (ii) um peptideo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do 5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

29. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações -26 a 29, caracterizado pelo fato do agente terapêutico para lesões dérmicas conter o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por unidade de formulação.

31. Uso de desacil grelina ou de um peptídeo apresentando atividade fisiológica que é substancialmente idêntica à da desacil grelina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta caracterizado pelo fato de ser como ingrediente ativo para a produção de um acelerador de regeneração dérmica.

32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptídeo selecionado do grupo consistindo em (i) um peptídeo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No.: 1 à SEQ ID No.: 21, (ii) um peptídeo apresentando a seqüência de aminoácidos do terminal N ao 4o resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pelas SEQ ID No. : lá SEQ ID No.: -21, e apresentando a seqüência de aminoácidos a partir do -5° resíduo de aminoácido até o terminal C em que um ou vários aminoácidos são deletados, substituídos e/ou adicionados, (iii) os peptídeos de (1) e (2), nos quais o terminal C é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

34. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser um peptideo apresentando uma seqüência de aminoácidos a partir do terminal N até o 15° resíduo de aminoácido de uma seqüência de aminoácidos representada pela SEQ ID No.: 1, na qual o 15° resíduo de aminoácido é amidado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

35. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações -31 a 34, caracterizado pelo fato do acelerador de regeneração dérmica conter o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg por unidade de formulação.