BRPI0618891A2 - composições farmacêuticas - Google Patents

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D. Simmons Robert
J. Weingarten Allan
Li Yuping
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Schering-Plough Ltd.
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Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. A presente invenção refere-se a um método para proporcionar analgesia sistêmica em gatos, cachorros e em outros mamíferos por administração ótica ou transdérmica de opióides. São também descritas composições para uso em tal método.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições e métodos para proporcionar analgesia sistêmica, e, mas particularmente à administração ótica e transdérmica de analgésicos opióides para gatos, cachorros e outros mamíferos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Todas as patentes, pedidos de patente, publicações, métodos de teste, e outros materiais citados aqui são incorporados a título de referência.
Dor ativa sistemas hormonais de estresse do corpo e contribui para a morbidez e mortalidade. Alívio da dor (analgesia) em animais pode ser seguramente proporcionado por opióides titulados para o efeito. Opióides podem proporcionar analgesia profunda com o mínimo de efeitos colaterais cardiovasculares, são seguros sozinhos e em combinação com anestésico, e sãò reversíveis se um efeito adverso vier a ocorrer.
Historicamente, agentes farmacológicos, inclusive opióides, têm sido administrados através de injeção sistêmica (subcutânea, intramuscular ou intravenosa), epidural, intratecal (no espaço subaracnóide), sublingual, oral, retal e transdermicamente para proporcionarem analgesia. Com exce- ção da distribuição epidural e intratecal, a administração destes agentes proporciona uma distribuição de fármacos sistêmica para produzir efeitos analgésicos. Administração epidural e intratecal envolve a administração direta de um agente analgésico para receptores na medula espinal envolvida em transmissão espinal (por exemplo, receptores de epióides), contornando a necessidade para exposição sistêmica para o agente farmacológico em questão.
Opióides produzem analgesia por ligação com receptores de opióides dentro do sistema nervoso para bloquear a transmissão do impulso da dor para os centros cerebrais mais altos, diminuindo ou bloqueando, as- sim, a percepção de dor. Esses são três tipos de receptores de opióides bem-caracterizados: mu, kappa e delta. A maior parte dos medicamentos opióides clinicamente úteis são agonista de mu.
TORBUGESIC-AS (tartarato de butorfanol) é um produto veteri- nário aprovado nos E.U.A. para analgesia perioperativa. Butorfanol é um agonista/antagonista de opióide.
Agonistas de opióides integrais, tais como oximorfona, morfina, meperidina e fentanila podem proporcionar analgesia profunda em animais e são seguros para uso em combinação com anestésicos. Por exemplo, hi- dromorfona é usada na prática veterinária como um analgésico perioperativo por via injetável de administração. Contudo, a administração parenteral não é prática para uso por donos de animais sem treinamento veterinário. For- mulações orais de muitos opióides estão também disponíveis, mas agonistas de opióides têm uma baixa biodisponibilidade sistêmica quando administra- dos oralmente devido ao metabolismo extensivo de primeiro passo hepático. Fentanila tem sido administrada transdermicamente via emplastros adesivos preenchidos com fármaco, mas tais emplastros são dispendiosos e inconve- nientes para serem usados sobre animais cobertos de pelagem. Além disso, emplastros transdérmicos requerem até seis horas para atingir um efeito te- rapêutico, e analgesia deve ser proporcionada por outros meios nesse ínte- rim.
Além das desvantagens dos presentes métodos para a adminis- tração de opióides a animais discutidos acima, a possibilidade de dose em excesso e o potencial para abuso por seres humanos tem limitado seu uso em animais.
A Patente US 5.589.480 refere-se a um método para induzir a- nalgesia em pele inflamada por administração tópica à pele de um agente analgésico opióide em uma quantidade que é ineficaz para indução de anal- gesia sistêmica. De acordo com essa patente, a analgesia eficaz deve ser induzida na "ausência substancial de distribuição transdérmica do agente analgésico opióide para a circulação sistêmica".
A patente US 6.011.022 refere-se a um método para induzir a - nalgesia na pele ou em tecido mucoso, que compreende administrar ocular- mente um agente analgésico que afeta receptores muscarínicos periféricos, cuja quantidade é sistemicamente ineficaz para indução de analgesia, e por meio do que a analgesia da pele ou tecido mucoso é induzido na ausência substancial de distribuição transdérmica ou transmucosa do agente analgé- sico para o sistema nervoso central. Embora oximorfona e morfina sejam mencionadas como agentes analgésicos que podem ser usados em conjun- ção com um analgésico de agonista de receptor muscarínico, eles próprios não são agonistas de receptor muscarínico. O "tecido mucoso" é especifi- camente definido no relatório descritivo como excluindo a conjuntiva do olho.
A administração de certos fármacos veterinários por via ótica é também conhecida, mas não para o fornecimento de analgesia sistêmica. Por exemplo, metimazol é administrado ao ouvido de gatos para controlar hipertireoidismo. A Patente US 5.543.434 refere-se à administração nasal ou ocular de cetamina para controlar dor crônica. A Patente US 6.191.126 B1 é direcionada à administração de agonistas de opióides kappa ao olho para tratar dor ocular. Essa patente enfatiza que opióides kappa agem sobre re- ceptores no tecido periférico, enquanto os opióides mu aliviam a dor por ati- vação de receptores no cérebro. A ação local de opióides kappa é dita ser vantajosa em relação à ação sistêmica. Por conseguinte, essa invenção é somente adequada para o tratamento da dor nos tecidos oftálmicos, e não em analgesia sistêmica.
Em vista das limitações acima e desvantagens das formulações e métodos da técnica anterior, bem como de outras desvantagens não espe- cificamente mencionadas acima, fica claro que ainda existe a necessidade na técnica por meios aperfeiçoados para induzir analgesia sistemicamente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Por conseguinte, são descritas composições farmaceuticamente aceitáveis para administração ótica e transdérmica a um animal e métodos para o uso das mesmas. Tais composições compreendem buprenorfina, um sistema de veículo farmaceuticamente aceitável que compreende um solven- te que consiste em uma fase aquosa e uma fase orgânica, pelo menos um agente intensificador de penetração e, opcionalmente, um agente estabili- zante, um conservante, antioxidante, agente intensificador de viscosidade e/ou um agente de ajuste de tonicidade. A presente composição pode incluir também, opcionalmente, um analgésico não-opióide, tal como fármaco anti- inflamatório não esteroidal (NSAID), antagonista de receptor de d-aspartato de N-metila (NMDA), agonista de receptor adrenérgico alfa-2, bloqueador de canal de sódio, ou ligante de canal de íon de potencial de receptor transitório (TRP).
De acordo com o dito acima e outros objetivos, vantagens e ca- racterísticas da invenção que se tornarão aparentes abaixo, a natureza da invenção pode ser mais claramente entendida com referência à seguinte descrição detalhada da invenção e reivindicações apensas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS figuras
A figura 1 é um gráfico que mostra a concentração plasmática média (DP ± 1) de buprenorfina versus tempo de cinco gatos saudáveis se- guinte à administração ótica de uma formulação de buprenorfina em uma dose de 0,25 - 0,50 mg/kg.
A figura 2 é um gráfico que mostra a dor média avaliada por Es- cala Análoga Visual (VAS) para gatos depois de procedimento de retirada das patas e tratamento com meloxicam subcutâneo, um analgésico pós- operativo para gatos aprovado pelo FDA, ou com buprenorfina ótica. Gatos tratados com buprenorfina são representados pela linha cheia e têm um DP - 1 mostrado para cada ponto de tempo.
A figura 3 é um gráfico que mostra a concentração plasmática média de buprenorfina versus tempo em seis gatos selvagens seguinte à administração dérmica de uma formulação de buprenorfina em uma dose de 0,17 - 0,35 mg/kg ou 0,35 - 0,70 mg/kg. Os gatos tratados com dose de 0,17 - 0,37 mg/kg são representados pela linha tracejada e têm um DP -1 mostra- do para cada ponto de tempo; os dados para os gatos tratados com dose de 0,35 a 0,70 mg/kg são representados pela linha cheia e têm um DP +1 mos- trado para cada ponto de tempo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Foi constatado que concentrações eficazes de opióides na circu- lação sistêmica com a finalidade de proporcionar analgesia sistêmica podem ser obtidas via administração ótica ou transdérmica. Usando-se a via de ad- ministração ótica ou transdérmica, o metabolismo do fígado/parede intestinal ("primeiro passo") do opióide é evitado, o que pode intensificar a biodisponi- bilidade relativa à dosagem oral.
A presente invenção refere-se a um produto analgésico opióide para proporcionar analgesia sistêmica, por exemplo, analgesia preemptiva e perioperativa, para mamíferos tais como gatos e cachorros. A presente in- venção compreende pelo menos um analgésico opióide em um veículo far- maceuticamente aceitável. As composições da presente invenção podem ser usadas para prevenir ou reduzir simultaneamente a dor associada à cirurgia ou lesão. O uso do tratamento de dor crônica associada à, por exemplo, ne- oplasia, oesteoartrite, prurido, etc., é também contemplado.
Os termos "ótico" e "pelo ouvido" são usados intercambiavel- mente aqui para significar que têm relação com o ouvido.
Como usado aqui, "opiáceo" significa qualquer preparação ou derivado de ópio. O termo "opióide" refere-se tanto a opiáceos como a nar- cóticos sintéticos ou semi-sintéticos que se assemelham a opiáceos.
Como usado aqui, o termo "fase aquosa" significa um sistema solvente compreendido de água, solução isotônica, um sistema de tampão e/ou qualquer solvente miscível com água.
Como usado aqui, o termo "fase orgânica" significa um sistema solvente compreendido de qualquer solvente orgânico ou sistema solvente miscível ou imiscível com água.
Ingredientes ativos incluem analgésicos opióides, em particular aqueles tendo atividade agonista no receptor do opiáceo mu, tais como bu- prenorfina, morfina, diamorfina, meperidina, metadona, etorfina, levorfanol, fentanila, alfentanil, sufentanila, oxicodona, hidrocodona, codeína, e oximor- fona. Buprenorfina é particularmente preferida por causa de uma margem de segurança maior e duração de atividade mais longa.
Na modalidade preferida, a formulação é de longa ação, por e- xemplo, é administrada até três vezes ao dia se necessário. Devido ao fato de ser uma formulação de longa ação, em oposição a uma formulação de curta ação, uma vantagem particular da presente invenção é a reduzida fre- qüência de doses, sendo conveniente para a pessoa que administra o produto.
Será também apreciado que a presente invenção compreende, em um aspecto, métodos para aliviar a dor por administração, por exemplo, de uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende, por e- xemplo, buprenorfina, a um animal por administração ótica ou transdérmica. A administração da dosagem pode ser também efetuada, por exemplo, por aplicação de gotas múltiplas ou simples ou ao ouvido ou à pele do animal.
Por exemplo, concentrações plasmáticas de buprenorfina, se- guinte à administração ótica de dose única em uma dose de cerca de 0,05 a cerca de 0,1 mg/kg, foi atingida uma Cmax de cerca de mais que 5 ng/mL em um Tmax de cerca de 60 minutos, e em uma dose de cerca de 0,1 a cer- ca de 0,2 mg/kg, foi atingida uma Cmax de cerca de mais que 7 ng/mL em um Tmax de cerca de 30 minutos.
Em um outro exemplo, concentrações plasmáticas de buprnorfi- na, seguinte à administração ótica de dose única em uma dose de cerca de 0,3 a cerca de 0,6 mg/kg, foi atingida uma Cmax de cerca de 28 ng/mL em um Tmax de cerca de 90 minutos, e em uma dose de cerca de 0,25 a cerca de 0,5 mg/kg, foi atingida um pico inicial de cerca de mais que 10 ng/mL em cerca de 30 minutos, seguido por uma Cmax de mais que 12 ng/mL em um Tmax de cerca de 2 horas.
Em ainda uma outra modalidade, as concentrações plasmáticas de buprenorfina, seguinte à administração transdérmica de dose única em uma dose de cerca de 0,35 a cerca de 0,70 mg/kg, foi atingida uma Cmax de cerca de 10 ng/mL em um Tmax de cerca de 30 minutos. Quando uma dose de cerca de 0,17 a cerca de 0,35 mg/kg foi usada, foi obtida uma Cmax de cerca de mais que 3 ng/mL em um Tmax de cerca de 4 horas.
Metabólitos de analgésicos opióides que têm atividade analgési- ca podem ser também usados. Tais metabólitos incluem, por exemplo, for- mas de glucoronida e sulfato, analgesicamente ativas, de opióides tal como morfina-6-glucoronida. Devido a possíveis problemas criados pelo odor desagradável do fármaco, baixa biodisponibilidade, ou o potencial para efeito analgésico local, pode ser desejável usar uma forma de pró-fármaco de tal opióide. Formas de pró-fármacos particularmente preferidas são aquelas onde o gru- po hidróxi 3-fenólico é esterificado. Exemplos de derivados de pró-fármacos adequados para uso na presente invenção incluem aqueles descritos nas Patentes US 4.668.685 e US 4.673.679, ambas da DuPont.
Em uma outra modalidade, a presente invenção permite a inclu- são de um analgésico não-opióide, tão como um NSAID. NSAIDs preferidos incluem acemetacina, ácido acetilsalicílico (aspirina), alminoprofeno, beno- xaprofeno, ácido bluclóxico, carprofeno, celecoxibe, deracoxibe, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolaco, fenoprofeno, fentiazac, fírocoxibe, flobufeno, ácido flufenâmico, flufenisal, flunixina, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclo- fenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, miroprofeno, nabumetona, napro- xeno, ácido niflúmico, oxaprozina, oxepinaco, fenilbutazona, piroxicam, pir- porfeno, pramoprofeno, sudoxicam, sulindaco, suprofeno, tepoxalina, ácido tiaprofênico, tiopinaco, ácido tolfenâmico, tolmetina, trioxaprofeno, zidometa- cina, ou zomepiraco, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes. NSAIDS particularmente preferidos incluem carprofeno, deracoxibe, etodolaco, firocoxibe, flunixina, cetoprofeno, meloxicam e tepoxalina. Anta- gonistas de receptor de NMDA preferidos incluem memantina, cetamina, tiletamina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes.
Um antagonista de receptor de NMDA particularmente preferido é a cetami- na. Agonistas de receptores adrenérgicos alfa-2 preferidos incluem clonidina, detomidina, dexmedetomidina, fadolmidina, medetomidina, moxonidina, ro- mifidina, xilazina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes. Agonistas de receptores adrenérgicos alfa-2 particularmente preferi- dos incluem detomidina e xilazina. Bloqueadores de canal de sódio preferi- dos incluem benzocaína, bupivacaína, lamotrigina, levobupivicaína, lidocaí- na, lignocaína, oxibuprocaína, prilocaína, proximetacaína, ropivicaína, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes e misturas destes. Bloqueadores de canal de sódio particularmente preferidos incluem bupivicaína e lidocaína.
Em geral, as formulações da presente invenção conterão de cer- ca de 0,1 a cerca de 10% do(s) opióide(s) em um veículo ótica ou transder- micamente aceitável. A quantidade do(s) opióide(s) pode ser variada para alterar o volume da dose e/ou programa de dosagem. A quantidade de um segundo analgésico, tal como NSAID, dependerá da sinergia com o opióide e da biodisponibilidade e será titulada para este efeito.
As composições da presente invenção podem estar em várias formas. Por exemplo, elas podem estar em gel, líquido, ou ungüento.
O solvente usado na composição consiste em uma fase aquosa e orgânica. Solventes adequados para a formulação incluem, mas sem limi- tação, gliceril formal, dimetilformamida, N-metil-pirrolidona, 2-pirrolidona, gli- col propileno glicol, polietileno glicol, dietilisossorbida, água, etanol, isopro- panol, 1,2-propanodiol, glicerina, citrato de trietila, álcool benzílico, dimetili- sossorbida, C2-C9 alquileno dióis, por exemplo, butileno diol, pentileno glicol, neopentil diol, propileno glicol dietileno glicol, éter monoetílico ou compostos similares tais como di C2-C5 alquileno diol, éteres mono C1-C4 alquílicos, por exemplo, dipropileno glicol, éter monopropílico, e éter monoetílico. Solventes preferidos incluem 2-pirrolidona, gliceril formal, dimetilformamida, N-metil- pirrolidona, propileno glicol, polietileno glicol, dietilisossorbida, etano, isopro- panol, 1,2-propanodiol, glicerina, citrato de trietila, álcool benzílico, dimetili- sossorbida e água. Um solvente particularmente preferido é propileno glicol.
Preferivelmente, tal solvente está presente em uma quantidade de até cerca de 80% em peso da formulação. Mais preferivelmente, tal sol- vente está presente em cerca de 10% a cerca de 75% da formulação.
Intensificadores de penetração adequados podem incluir com- ponentes lipofílicos e/ou hidrofílicos. Intensificadores de penetração adequa- dos podem ser, por exemplo, um álcool, um solubilizador não-iônico ou um emulsificante. Intensificadores de penetração adequados incluem, mas sem limitação, etileno glicol, propileno glicol, sulfóxido de dimetila (DMSO), dimetil polissiloxano (DMPX), ácido oléico, ácido caprílico, álcool isopropílico, 1- octanol, etanol (desnaturado ou anidro), álcool benzílico e outros álcoois, de grau farmacêutico ou absoluto, com exceção do metanol. Outros intensifica- dores de penetração incluem água, sulfóxidos e substâncias químicas simila- res, tais como DMSO, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), etc., azona e compostos relacionados, pirrolidonas, tais como N-metil- pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona (2-pirrol), etc., álcoois graxos, ácidos graxos e estruturas relacionadas, tais como álcool oleílico, ácido oléico, ácido Iino- léico, miristato de isopropila, etc., álcoois e glicóis, tais como etanol, propile- no glicol, ésteres de álcool laurílico, álcool laurílico, etc., os ésteres de propi- leno glicol, tal como monolaurato de propileno glicol, tensoativos, tal como Iauril sulfato de sódio (SLS), etc., uréia, óleos essenciais, terpenos e terpe- nóides, tais como mentol, óleo de eucalipto, 1,8-cineol, etc., fosfolipídios e solventes e compostos relacionados, tal como transcutol (etoxidiglicol), etc. Intensificadores de penetração preferidos são mentol, álcoois, álcool benzíli- co, etanol, água, glicóis, ésteres de propileno glicol, monolaurato de propile- no glicol, ésteres de álcool laurílico ou álcool laurílico.
A viscosidade do veículo pode ser aumentada ou diminuída con- forme necessário pelo uso de vários agentes adicionais. O agente intensifi- cador de viscosidade pode ser um polímero de ácido dispersável em água, uma goma de polissacarídeo, e/ou uma mistura destes. Agentes intensifica- dores de viscosidade adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas sem limitação, poli(álcool vinílico), polivinil pirrolidona sulfato de magnésio, propileno glicol, lanolina, glicerina, hidroxipropilcelulose e outros agentes conhecidos daqueles versados na técnica para serem ade- quados para uso no ouvido. Um agente intensificador de viscosidade preferi- do é hidroxipropilcelulose.
Emulsificantes adequados para uso nas composições da presen- te invenção incluem, por exemplo, polietileno glicol (PEG)30 dipoliidroxieste- arato (por exemplo, ARLICEL P135, disponível da ICI Surfactants, Wilming- ton, DE), estearato de PEG-40 oleato de sorbitan (por exemplo, CRILL 4, disponível da Croda, Inc., Parsippany, NJ), polissorbato 80 (por exemplo, TWEEN 80, disponível da ICI Surfactants.
Um componente da solução orgânica é um solvente compreen- dido de compostos tãis como tensoativos adequados para a solução orgâni- ca, que incluem, mas sem limitação, monoglicerídeos ou compostos simila- res tais como monooleato, laurato, beenato, eicosadioato, esterato de gliceri- la, ou outros glicerídeos monossubstituídos de ácido graxo.
Formadores de filme adequados para a solução orgânica inclu- em, mas sem limitação, poliacrilamida ou outros compostos similares, que agem como agentes espessantes tais como outros copolímeros de acrilami- da, copolímeros de poliacrilato, polímeros e copolímeros celulósicos, e polí- meros e copolímeros de polivinil pirrolidona.
Outros ingredientes inertes adicionais podem ser adicionados à presente composição, conforme desejado. Tais ingredientes incluem, mas sem limitação, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes e estabilizan- tes. Exemplos de conservantes incluem, mas sem limitação, BHT, p- hidroxibenzoato de metila (metilparabeno) e p-hidroxibenzoato de propila (propilparabeno). Será também apreciado que as formulações da presente invenção em uma outra modalidade são autoconservantes. Exemplos de agentes quelantes incluem, mas sem limitação, edetato sódico. Exemplos de antioxidantes incluem, más sem limitação, hidroxianisol butilado (BHA), BHT e sódio monotioglicerol. Estabilizantes preferidos para prevenir a degradação de qualquer um dos ingredientes ativos incluem, mas sem limitação, BHT, BHA, sódio monotioglicerol, p-hidroxibenzoato de metila (metilparabeno) e p- hidroxibenzoato de propila (propilparabeno). Outros estabilizantes preferidos incluem, mas sem limitação, citrato de etila, USP, NF, ácido acético, ácido acético glacial, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido clorídrico diluído, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluído, ácido sulfúrico e ácido tartárico. Estabilizantes particularmente preferidos para uso na presen- te invenção incluem, mas sem limitação, BHT, BHA, sódio monotioglicerol ou ácido cítrico em uma concentração de cerca de 5% ou menos e monotiogli- cerol em uma concentração de cerca de 0,1% a 2% p/v.
Preferivelmente, o pH das composições da presente invenção é ajustado para manter a buprenorfina ou buprenorfina HCI em solução. Prefe- rivelmente, 0 pH das composições da presente invenção estão entre cerca de 3 e cerca de 10, preferivelmente entre cerca de 3,5 e cerca de 6. Um a- gente tampão apropriado pode ser adicionado para manter o pH. Tampões adequados incluem, mas sem limitação, cloreto de potássio, fosfatos de só- dio ou de potássio (monobásicos e dibásicos), acetatos de sódio ou de po- tássio, boratos de sódio ou de potássio (por exemplo, decaidrato de tetrabo- rato de sódio), citratos de sódio ou de potássio, hidróxidos de sódio ou de potássio e equivalentes ou misturas destes, e ácidos fracos, tais como ácido acético, ácido bórico, e ácido fosfórico.
De modo a preparar a composição da presente invenção, o(s) veículo(s) ou uma porção do(s) veículo(s), é(são) adicionado(s) ao vaso de formulação, seguido(s) por excipientes remanescentes e os ingredientes ati- vo. A mistura é misturada até todos os sólidos estarem dissolvidos ou em suspensão. Solvente(s) adicional(ais) para ajustar a composição para o vo- lume final pode(m) ser adicionado(s) se necessário. Aditivos, tais como a- queles listados acima, podem ser também incluídos no vaso e misturados para a formulação (a ordem de adição não é crítica).
Depois da aplicação da formulação, o opióide presente na com- posição é especificamente absorvido. É uma vantagem do método da pre- sente invenção o fato de poder proporcionar absorção com alguma liberação retardada para absorção contínua do fármaco ativo, proporcionando assim um melhor perfil farmacocinético melhor que vias intravenosas ou outras vias parenterais para dosagem. O início da ação analgésica depois da adminis- tração das composições começa dentro de 30 minutos da aplicação, e a du- ração da ação analgésica dura geralmente até pelo menos 8 horas.
Uma outra vantagem da presente invenção é que algumas das formulações parecem ter uma rápida fase absorvente e uma fase de platô prolongada (fase absorvente lenta). Assim, as características desejáveis a- cima podem ser obtidas com uma formulação. Outras vantagens da presente invenção dizem respeito ao fato de os animais com dor e/ou animais com um opiáceo podem ser agressivos. Portanto, a administração a presente inven- ção tem a vantagem de que o tratador do animal nunca tem que chegar per- to da boca/dentes do animal, isto é, segurança aumentada para o tratador do animal.
O método da presente invenção e as formulações para executar o método têm outras vantagens em relação aos produtos existentes, tais como facilidade de administração tanto para a equipe veterinária como para o dono do animal, redução de efeitos colaterais, etc. No caso de um evento adverso, a atividade do opióidé é reversível por administração de antagonis- tas de opióides, por exemplo, naloxano.
Acredita-se que a via de administração possa aperfeiçoar a bio- disponibilidade de muitos agentes analgésicos tais como opióides que pas- sam por metabolismo hepático de primeiro passo e degradação gastrointes- tinal quando administrados oralmente. É possível que o metabolismo de tais compostos possa ser favoravelmente afetado pela via de administração.
A dosagem apropriada pode ser determinada de acordo com o peso do animal. Como será apreciado por aquele versado na técnica, se a função renal ou hepática está comprometida, a dosagem de fàrmacos pode ter que ser aumentada por conta da eliminação diminuída.
As composições da presente invenção podem ser embaladas de muitas formas. Preferivelmente, a formulação é embalada como dose única, unidades de uso único. Tal embalagem de dose única supera o problema de contaminação bacteriana de preparação de doses múltiplas e minimiza a probabilidade de dosagem excessiva aguda acidental.
Os seguintes exemplos são dados com a finalidade de ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados como Iimitativos do esco- po ou do espírito da invenção.
Exemplo 1 - OTIC
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Esse Exemplo pode ser preparado de acordo com produtos roti-
neiros conhecidos daquele versado na técnica. Em uma modalidade especí- fica, a formulação pode ser preparada e armazenada em dois sistemas sol- ventes diferentes consistindo em um sistema de fase orgânica e um sistema de fase aquosa a serem combinados para obtenção da formulação final. Exemplo 2
A cinco gatos saudáveis foi administrada a formulação do E- xemplo 1 em uma dosagem de 0,25 - 0,50 mg/kg. Amostras de sangue em série foram retiradas no terhpo 0 antes da dosagem, então em 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, e 24 horas depois da dosagem. As concentrações plasmáticas (ng/ml_) de buprenorfina versus tempo foram reportadas e graficamente a- presentadas. Os resultados são mostrados na figura 1. Dois picos no plasma são evidentes - o primeiro de cerca de 4 ng/mL ocorre em 90 minutos, en- quanto o segundo de cerca de 5 ng/mL ocorrem em 8 horas.
Esses dados mostram que a formulação descrita no Exemplo 1 tem o benefício,de que buprenorfina é detectável no plasma logo depois do- sagem, sugerindo que analgesia ocorrerá logo. Em segundo lugar, o pico no plasma ocorre em cerca de 8 horas depois da dosagem, sugerindo que a analgesia será de longa duração. Exemplo 3
Quatorze gatos saudáveis foram usados em um estudo descrito abaixo para avaliar as propriedades analgésicas da formulação descrita no Exemplo 1. Os gatos foram colocados sob anestesia geral e foram submeti- dos à oniquectomia de membro anterior bilateral (remoção de patas) realiza- da por um veterinário licenciado. Antes da indução de anestesia, seis dos gatos receberam uma injeção subcutânea (0,3 mg/kg) de meloxicam, que foi aprovado nos Estados Unidos para analgesia pós-operatória em gatos. Oito gatos foram dosados com 0,6 mg/kg da formulação de buprenorfina descrita no Exemplo 1. Depois da cirurgia, todas os gatos foram avaliados quanto aos sinais de dor usando uma Escala Analogia Visual (VAS) em 0,5, 1,2,3, 4, 6, 8, e 24 horas. A VAS média versus tempo pós-cirurgia para gatos trata- dos com meloxicam ou com buprenorfina foi reportada e graficamente repre- sentada. Os resultados são mostrados na figura 2.
Esses dados sugerem que o perfil analgésico pós-cirúrgico da formulação descrita no Exemplo 1 é similar àquele de um analgésico pós- operatório para gatos aprovado pelo FDA.
Exemplo 4 - OTIC
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EsteExemplopodeserpreparadodeacordocomprocedimentos rotineiros conhecidos daqueles versados na técnica. Em uma modalidade específica, a formulação pode ser preparada e armazenada em dois siste- mas solventes diferentes que consistem em um sistema de fase orgânica e um sistema de fase aquosa a serem combinados para formar a formulação final.
Exemplo 5 - TÓPICA/TRANSDÉRMICA
<table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table>
Esse Exemplo pode ser preparado de acordo com procedimen- tos rotineiros conhecidos daqueles versados na técnica. Em uma modalida- de específica, a formulação pode ser preparada e armazenada em dois sis- temas solventes diferentes que consistem em um sistema de fase orgânica e um sistema de fase aquosa a serem combinados para obter a formulação final.
Exemplo 6
A seis gatos saudáveis foi administrada a formulação do Exem- plo 5, uma vez, usando uma dosagem de 0,17 - 0,35 mg/kg, e então, nova- mente, usando uma dosagem de 0,35 - 0,70 mg/kg. Seguinte a cada dosa- gem, amostras de sangue em série foram retiradas no tempo 0 antes da do- sagem, então em 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10, 24, e 32 horas depois da dosagem. As concentrações plasmáticas (ng/mL) de buprenorfina versus tempo foram reportadas e graficamente apresentadas. Os resultados são mostrados na figura 3.
Esses dados mostram que a formulação descrita no Exemplo 5 tem o benefício de que a buprenorfina é detectável no plasma logo depois da dosagem transdérmica, sugerindo que a analgesia ocorrerá logo. Em segun- do lugar, níveis plasmáticos são detectáveis por tão longo quanto depois de 32 horas seguintes à dosagem, sugerindo que a analgesia será de longa duração.
Embora certas modalidades presentemente preferidas da inven- ção tenham sido descritas, será aparente para aqueles versados na técnica a qual a invenção pertence que variações e modificações da modalidade descrita podem ser efetuadas sem se desviar do espírito e escopo da inven- ção. Por conseguinte, é pretendido que a invenção fique somente limitada à extensão requerida pelas reivindicações apensas e às regras aplicáveis da lei.

Claims (43)

1. Composição farmaceuticamente aceitável para administração ótica a um animal, que compreende buprenorfina, um sistema de veículo farmaceuticamente aceitável compreendendo um solvente que consiste em uma fase aquosa e uma fase orgânica, e pelo menos um agente intensifica- dor de penetração.
2. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente intensificador de penetração inclui compo- nentes lipofílicos e/ou hidrofílicos.
3. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 2, em que o agente intensificador de penetração é selecionado do grupo que consiste em ésteres de propileno glicol, mentol, álcool, glicóis, ou água em uma quantidade suficiente para intensificar a penetração da bu- prenorfina.
4. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo cúm a reivindicação 3, em que o glicol é monolaurato de propileno glicol.
5. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, em que o álcool é selecionado do grupo que consiste em etanol, álcool laurílico e ésteres de álcool laurílico.
6. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 5, em que o álcool é um éster de álcool laurílico.
7. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em - 2-pirrolidona, gliceril formal, dimetilformamida, N-metil-pirrolidona, propileno glicol, polietileno glicol, dietilisossorbida, etanol, isopropanol, 1,2- propanodiol, glicerina, citrato de trietila, álcool benzílico, dimetilisossorbida e água.
8. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, em que o solvente é propileno glicol.
9. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 3 a cerca de 10.
10. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um agente estabilizante.
11. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, em que o agente estabilizante é selecionado do grupo que consiste em BHT1 BHA e sódio monotioglicerol.
12. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um agente conservante.
13. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 12, em que o agente conservante é selecionado do grupo que consiste em BHT, p-hidroxibenzoato de metila (metilparabeno) e p- hidroxibenzoato de propila (propilparabeno).
14. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um agente intensificador de viscosi- dade e/ou um agente antioxidante.
15. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 14, em o agente intensificador de viscosidade é selecionado do grupo que consiste em polímero de ácido dispersável em água, uma goma de polissacarídeo, e/ou uma mistura destes.
16. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, em que o agente intensificador de viscosidade é hidroxi- propilcelulose.
17. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 14, em que o agente antioxidante é selecionado do grupo que consiste em BHT, BHA e sódio monotioglicerol.
18. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um analgésico não-opióide.
19. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 18, em que o analgésico não-opióide é selecionado do grupo que consiste em acemetacina, ácido acetilsalicílico (aspirina), alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, celecoxibe, clidanaco, deraco- xibe, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolaco, fenoprofeno, fentiazaco, fi- rocoxibe, flobufeno, ácido flufenâmico, flufenisal, flunixina, fluprofeno, flurbi- profeno, indoprofeno, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâmi- co, ácido mefenâmico, meloxicame, miroprofeno, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, oxaprozina, oxepinaco, fenilbutazona, piroxicame, pirprofe- no, pramoprofeno, sudoxicame, sulindaco, suprofeno, tepoxalina, ácido tia- profênico, tiopinaco, ácido tolfenâmico, tolmetina, trioxaprofeno, zidometaci- na, zomepiraco, e sais e misturas farmaceuticamente aceitáveis destes.
20. Método para induzir analgesia em um animal por administra- ção ótica de buprenorfina na composição farmaceuticamente aceitável como definida na reivindicação 1.
21. Método para induzir um efeito analgésico sistêmico em um animal por administração ótica de buprenorfina.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, em que o efeito analgésico é por pelo menos cerca de 8 horas.
23. Método para induzir um efeito analgésico sistêmico em um animal por administração ótica de buprenorfina, em que em uma faixa de dosagem de cerca de 0,05 a cerca de 0,6 mg/kg é obtido um nível de bupre- norfina no animal de uma Cmax em uma faixa de cerca de 5 ng/mL a cerca de 28 ng/mL e uma Tmax na faixa de cerca de 0,5 h a cerca de 2 h.
24. Composição farmaceuticamente aceitável para administra- ção transdérmica em um animal, que compreende buprenorfina, uma siste- ma de veículo farmaceuticamente aceitável que compreende um solvente que consiste em uma fase aquosa e uma fase orgânica, e pelo menos um agente intensificador de penetração.
25. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24, em que o agente intensificador de penetração inclui com- ponentes lipofílicos e/ou hidrofílicos.
26. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 25, em que o agente intensificador de penetração é seleciona- do do grupo que consiste em ésteres de propileno glicol, mentol, álcool, gli- cóis e água em uma quantidade suficiente para intensificar a penetração da buprenorfina.
27. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 26, em que o glicol é monolaurato de propileno glicol.
28. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 26, em que o álcool é selecionado do grupo que consiste em etanol, álcool laurílico e ésteres de álcool laurílico.
29. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 26, em que o agente intensificador de penetração é mentol.
30. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24, em que o solvente é selecionado do grupo que consiste em -2-pirrolidona, gliceril formal, dimetilformamida, N-metil-pirrolidona, propileno glicol, polietileno glicol, dietilisossorbida, etanol, isopropanol, 1,2-propano- diol, glicerina, citrato de trietila, álcool benzílico, dimetilisossorbida e água.
31. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 30, em que o solvente é propileno glicol.
32. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24, em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 3 a cerca de 10.
33. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24, que compreende ainda um agente intensificador de visco- sidade, um conservante e/ou um agente antioxidante.
34. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 33, em que o agente intensificador de viscosidade é seleciona- do do grupo que consiste em um polímero de ácido dispersável em água, uma goma de polissacarídeo e/ou uma mistura destes.
35. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 34, em que o agente intensificador de viscosidade é hidroxi- propilcelulose.
36. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 33, em que o agente conservante é selecionado do grupo que consiste em BHT, p-hidroxibenzoato de metila (metilparabeno) e p- hidrozibenzoato de propila (propilparabeno).
37. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 33, em que o agente antioxidante é selecionado do grupo que consiste em BHT, BHA e sódio monotioglicerol.
38. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24, que compreende ainda um analgésico não-opióide.
39. Composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 38, em que o analgésico não-opióide é selecionado do grupo que consiste em acemetacina, ácido acetilsalicílico (aspirina), alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, celecoxibe, clidanaco, deraco- xibe, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolaco, fenoprofeno, fentiazaco, fi- rocoxibe, flobufeno, ácido flufenâmico, flufenisal, flunixina, fluprofeno, flurbi- profeno, indoprofeno, isoxicame, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâ- mico, ácido mefenâmico, meloxicame, miroprofeno, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, oxaprozina, oxepinaco, fenilbutazona, piroxicame, pirprofe- no, pramoprofeno, sudoxicame, sulindaco, suprofeno, tepoxalina, ácido tia- profênico, tiopinaco, ácido tolfenâmico, tolmetina, trioxaprofeno, ziometacina, zomepiraco e sais e misturas farmaceuticamente aceitáveis destes.
40. Método para induzir analgesia em um animal por administra- ção transdérmica de buprenorfina na composição farmaceuticamente aceitá- vel como definida na reivindicação 24.
41. Método para induzir um efeito analgésico sistêmico em um animal por administração transdérmica de buprenorfina.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, em que o efeito analgésico é por pelo menos cerca de 8 horas.
43. Método para induzir analgesia em um animal por administra- ção transdérmica de buprenorfina, em que em uma faixa de dosagem de cerca de 0,17 a cerca de 0,70 mg/kg é obtido um nível de buprenorfina no animal de uma Cmax de cer- ca de 3 a cerca de 10 ngmL e uma Tmax de cerca de 30 minutos a cerca de -4 horas.
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