BRPI0619036A2 - composições úteis para reduzir a nefrotoxicidade, e uso destas - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçõES úTEIS PARA REDUZIR A NEFROTOXICIDADE, E USO DESTAS. A presente invenção fornece composições e métodos para reduzir dano renal causado por medicamentos nefrotóxicos. A invenção fornece composições compreendendo um oligossacarídeo anionicamente substituído, um medicamento nefrotóxico e um veículo farmaceuticamente aceitável, onde o oligossacarídeo está presente em uma quantidade eficaz para inibir substancialmente o efeito nefrotóxico do medicamento.

Description

"COMPOSIÇÕES ÚTEIS PARA REDUZIR A NEFROTOXICIDADE, E USO DESTAS"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Inúmeros medicamentos e outras substâncias são co- nhecidas como nefrotóxicas e que podem causar falência renal por meio de uma variedade de mecanismos, incluindo toxicida- de direta aos túbulos renais, nefrite intersticial alérgica, e cristalização do medicamento no interior dos túbulos re- nais, que podem conduzir à falência renal oligúrica aguda. Medicamentos nefrotóxicos incluem agentes anticancerigenos tais como cisplatina, metotrexato, e doxorrubicina, antiin- flamatórios não esteroidais (NSAIDS), tais como inibidores da COX-2, antibióticos (por exemplo, aminoglicosideos, anfo- tericina), antivirais (por exemplo, aciclovir, indinavir), inibidores da acetilcolinesterase, bloqueadores do receptor de angiotensina II (ARBs), meio contraste radiográfico e litio.
Existe uma necessidade de reduzir o dano renal causado por medicamentos nefrotóxicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece composições e métodos para reduzir o dano renal causado por medicamentos nefrotó- xicos. A invenção fornece composições compreendendo um oli- gossacarideo substituído anionicamente, um medicamento ne- frotóxico e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o oligossacarídeo está presente em uma quantidade eficaz para inibir substancialmente o efeito nefrotóxico do medicamento.
São também fornecidas composições que têm um efei- to nefrotóxico reduzido compreendendo um composto farmaceu- ticamente ativo que tem um efeito nefrotóxico e um oligossa- carideo polianiônico, em que o oligossacarideo está presente em uma quantidade eficaz para reduzir substancialmente o e- feito nefrotóxico do composto farmaceuticamente ativo.
São também aqui descritos métodos para reduzir o efeito nefrotóxico de um composto farmaceuticamente ativo compreendendo colocar o composto em contato com um oligossa- carideo polianiônico. Adicionalmente, são descritos métodos para inibir a nefrotoxicidade associada a um medicamento ne- frotóxico, o método compreendendo administrar uma composição farmacêutica compreendendo um sulfato polissacarideo cícli- co, o medicamento indutor nefrotóxico e opcionalmente um ve- ículo farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS
A figura 1 mostra os resultados do estudo de solu- bilidade com metotrexato (MTX) e captisol em solução ácida aquosa.
A figura 2 mostra contagens de patologia renal in- dicativas do dano renal total em camundongos modelo com en- cefalomielite autoimune experimental (EAE) induzida por mie- lina-oligodendrócito-glicoproteína(MOG) seguindo o tratamen- to com MTX e MTX + captisol.
A figura 3 mostra contagens clínicas após o trata- mento com MTX ou MTX + captisol em camundongos EAE.
A figura 4 mostra as contagens de patologia renal em seções do rim após aplicação intravenosa de pílula única de MTX com ou sem captisol concomitante em proporções mola- res diferentes em camundongos normais.
A figura 5 mostra as contagens de patologia renal no tecido do rim de camundongos 24 e 48 horas após o trata- mento com MTX com ou sem captisol concomitante em proporções molares diferentes.
A figura 6 mostra as contagens médias de patologia em um modelo nefrotóxico induzido por doxorrubicina para ca- da grupo de tratamento em um nivel do córtex renal superfi- cial .
A figura 7 mostra as contagens de patologia renal para camundongos individuais tratados com doxorrubicina ou doxorrubicina + captisol no nivel do córtex renal superfici- al.
A figura 8 mostra as contagens médias da patologia em um modelo nefrotóxico induzido por doxorrubicina para ca- da grupo de tratamento no nivel do córtex renal profundo + medula externa.
A figura 9 mostra as contagens de patologia renal para camundongos individuais tratados com doxorrubicina ou doxorrubicina + captisol no nivel do córtex renal profundo + medula externa.
A figura 10 mostra as contagens médias no nivel do córtex superficial em grupos tratados com cisplatina e cis- platina + captisol.
A figura 11 mostra as contagens de patologia em um modelo nefrotóxico induzido por cisplatina de camundongos individuais em cada grupo de tratamento no nivel do córtex renal superficial. A figura 12 mostra as contagens médias em um nível do córtex profundo e medula externa em grupos tratados com cisplatina e cisplatina + captisol .
A figura 13 mostra as contagens de patologia em um modelo nefrotóxico induzido por cisplatina de camundongos individuais em cada grupo de tratamento no nível do córtex renal profundo e medula externa.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As composições da presente invenção tipicamente compreendem um oligossacarídeo substituído anionicamente, um medicamento nefrotóxico e tipicamente um veículo farmaceuti- camente aceitável ou outros excipientes comumente utilizados na tecnologia. O oligossacarídeo está presente em uma quan- tidade eficaz para inibir substancialmente o efeito nefrotó- xico do medicamento. Em uma modalidade, os oligossacarídeos são substituídos com frações polares ou metade, tais como substituintes catiônico ou aniônico. Em um exemplo, o oli- gossacarídeo substituído anionicamente é um oligossacarídeo polianiônico compreendendo uma ciclodextrina tendo um ou mais substituintes aniônicos selecionados do grupo que con- siste em sulfonato, sulfato, carboxilato, fosfonato e fosfa- to. Em uma outra modalidade, o oligossacarídeo é um sulfato polissacarídeo cíclico, preferivelmente um sulfato de α, β ou γ-ciclodextrina.
A presente invenção também fornece composições que têm efeito nefrotóxico reduzido compreendendo um composto farmaceuticaraente ativo que efeito indutor nefrotóxico e um oligossacarídeo polianiônico. Nefrotóxico como utilizado nesta significa tóxico ou destrutivo para os rins, ou qual- quer destes componentes.
Oligossacarideos Substituídos
Oligossacarideos substituídos em geral referem-se aos oligossacarídeos que têm pelo menos um substituinte por molécula, preferivelmente um substituinte com carga ou po- lar. Os oligossacarídeos são preferivelmente sacarídeos de cerca de 5 a cerca de 10 unidades de açúcar e têm pesos mo- leculares, quando não-substituídos, de cerca de 650 a cerca de 1.300. Onde o oligossacarídeo é substituído anionicamen- te, geralmente prefere-se que os substituintes sejam sele- cionados do grupo que consiste em grupos sulfonato, sulfato, carboxilato, fosfonato e fosfato e combinações destes. Os substituintes estão preferivelmente presentes na molécula em uma extensão de cerca de 0,5 a cerca de 3 substituintes por unidade de açúcar. Composições especialmente preferidas são aquelas baseadas em oligossacarídeos tendo cerca de 1 subs- tituinte sulfonato por unidade de açúcar. Outras composições preferidas são baseadas em oligossacarídeos tendo cerca de 2 a cerca de 3 substituintes por unidade de açúcar,em que os substituintes compreendem sulfato, sulfonato e/ou
Os oligossacarídeos são cadeias com muitas unida- des de açúcar tais como unidades de glicose, conectadas por meio de átomos oxigênio glicosídicos. Como utilizado nesta, o prefixo "oligo" indica um número intermediário de açúcar ou unidades de sacarídeos, quando comparado a uma unidade de açúcar monomérica de um, ou no máximo duas quando em sacaro- se, e um polissacarídeo tendo vinte ou mais unidades de açú- car e alto peso molecular. Embora acredite-se que todos tais oligossacarideos sejam operados no escopo da presente inven- ção, os oligossacarideos desta preferivelmente têm cerca de 5 a cerca de 10 unidades de sacarideos por molécula. Esta variação corresponde aos sacarideos não-substituidos tendo pesos moleculares variando de cerca de 650 a cerca de 1.300. Os oligossacarideos tendo de cerca de 5 a cerca de 10 unida- des de sacarideos por molécula estão algumas vezes aqui re- feridos como oligossacarideos "simples" ou "de baixo peso molecular". Os oligossacarideos são normalmente obtidos por procedimentos de degradação de amidos ou celulose que resul- tam em fragmentos de oligossacarideo em uma ampla variação de tamanhos.
Uma família de materiais de certa forma relatada são as glicosaminoglicanas. Elas são estruturas compreenden- do um esqueleto polissacarídeo, modificado por uma variedade de substituintes contendo átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, e compreendendo vários segmentos tais como glico- saminas, iduronatos, glicuronatos e similares. Suas estrutu- ras são variáveis entre amostras diferentes do grupo de mes- mo nome, tais como as condroitinas, dermatans, ácido hialu- rônico, heparan sulfatos, e heparina. Cada família é conhe- cida por ser heterogênea, por exemplo, misturas das composi- ções. Seu peso molecular varia geralmente entre 10.000 e 25.000.
Os oligossacarideos substituídos e, em particular, oligossacarideos simples e de baixo peso molecular com subs- tituintes polar ou carregado possuem a capacidade para pro- teger os rins do efeito nefrotóxico de certas classes de me- dicamentos. Ciclodextrinas substituídas anionicamente são preferidas, pelo menos em parte, devido à uniformidade rela- tiva e à facilidade de produção de tais compostos, embora outros substituintes polares tal como OH possam ser usados.
Substituintes aniônicos incluem, a título de exem- plo, aqueles descritos na patente U.S. 3.426.011. Os oligos- sacarídeos podem ser de fórmula geral: oligossacarídeo-[(O-R-Y) " (Me)+] η
em que R é selecionado do grupo que consiste em cadeia linear ou ramificada alquila, alquenila ou alquinila C1-10 de cadeia linear ou ramificada alquila; cicloalquila C3-8 e arila C3-8, cada anel contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados de S, N e 0; e cada dos grupos previamente mencionados está opcionalmente substituído com halogênio (por exemplo , F, Cl, Br, I) ou hidroxila;
Y é um grupo ácido tais como OH, C00H, SO3, S04( PO3H ou PO4, ou um ácido fosforoso, fosfinoso, fosfônio, fosfínico, tiofosfônico, tiofosfínico e sulfônico;
Me é um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitá- vel, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, ou alumínio, ou um amina orgânica primária, secundária ou ter- ciária, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridi- na, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, NfN- dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, e NfN1- dibenziletilenodiamina, etilenodiamina, etanolami- na,dietanolamina, piperidina, piperazina e similares; e
η é o número de substituintes por oligossacarídeo, cada um destes é independentemente selecionado, por exemplo, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente. "N" será um número inteiro maior que 1, o limite superior dependendo do oligossacarideo particular. Em uma população de oligossaca- rideos, entende-se que η representará o número médio de substituintes por molécula.
De acordo com uma modalidade, R é alquila C1-10, preferivelmente alquila C1-4 selecionado de metila, etila, propila e butila, cada um opcionalmente substituído com halo ou hidroxila. Especificamente, preferidos são os oligossaca- rídeos em qu, em um ou mais grupos, Y é SO3. Os oligossaca- rídeos polianionicamente substituídos preferidos resultantes têm pesos moleculares de cerca de 1.600 a cerca de 4.000.
Ciclodextrinas
Em uma modalidade preferida, os oligossacarídeos são polissacarídeos cíclicos, preferivelmente ciclodextri- nas, e mais preferivelmente ciclodextrinas derivatizadas.
Ciclodextrinas (também referidas como "CD" ou "CDs") são oligossacarídeos cíclicos que consistem em pelo menos seis unidades de glicopiranose. Embora CDs com mais de doze unidades glicopiranose sejam conhecidas, somente os primeiros três homólogos foram estudados extensivamente, a, β, e γ, tendo 6, 7 e 8 unidades glicopiranose, respectiva- mente. Por exemplo , a molécula β-ciclodextrina é constituí- da de sete unidades a-1,4-ligadas em glicopiranose que for- mam uma molécula com formato de cone tendo uma superfície externa hidrofilica e uma cavidade lipofílica no centro. A- credita-se que as ciclodextrinas existem como moléculas co- neiformes com as hidroxilas primárias situadas na pequena extremidade do cone e as hidroxilas secundárias situadas na grande abertura do cone.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Topograficamente, as CDs podem ser representadas como uma saliência, cuja margem superior está alinhada com grupos primários -CH2OH, e a margem inferior com grupos hi- droxilas secundários. Coaxialmente alinhada com a saliência está uma cavidade canal de cerca de 5, 6 ou 7,5 A.U. de diâ- metro para as α, β, e γ-CDs, respectivamente. Estas cavida- des tornam as ciclodextrinas capazes de formar compostos de inclusão com moléculas convidadas hidrofóbicas de diâmetros adequados.
Um número razoavelmente grande de derivados CD foi preparado e descrito na literatura. Em geral, estas CDs mo- dificadas quimicamente são formadas pela reação de grupos hidroxilas primários ou secundários ligados aos carbonos 2, 3 ou 6, sem interromper as ligações hemiacetais α(1 -> 4). Uma revisão de tais preparações está concedida em Croft et al., (Tetrahedron (1983) 39(9):1417-1474), incorporadas nes- ta pela referência. Substituição por meio dos grupos hidro- xilas nas unidades glicopiranose incluiriam 18 para a-CD; 21 para β-CD; e 24 para γ-CD. As ciclodextrinas podem ser sele- cionadas das dextrinas de fórmula:
ciclodextrina-[(O-R-Y)" (Me)Jn
em que R, Y, Me e η estão descritos anteriormente.
Como estará aparente, η está entre 1 a 18 para α-CD; 1 a 21 para β-CD; e 1 a 24 para γ-CD.
Preferivelmente, a ciclodextrina terá um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi- la, sulfonato, sulfato, carboxilato, fosfonato e fosfato. De acordo com uma modalidade, R é um alquila Ci-I0 de cadeia li- near ou ramificada, preferivelmente alquila C1-4 selecionado de metila, etila, propila e butila, cada opcionalmente subs- tituído com halo ou hidroxila. Especificamente preferidos são os oligossacarídeos em que, em um ou mais grupos, Y é SO3.
As CDs preferidas são sulfato ou derivados de sul- fonato das α, β, e γ-ciclodextrinas. A preparação de sulfa- tos de cicloamilose e sulfonatos, e sulfonatos e sulfatos ciclodextrina modificados estão descritos na tecnologia. Ve- ja, por exemplo, patentes U.S. 2.923.704, 4.020.160, 4.247.535, 4.258.180, 4.596.795 e 4.727.064, cada um destes está por meio desta incorporado pela referência. Estes sul- fatos de ciclodextrina e sulfonatos estão tipicamente asso- ciados com um cátion fisiologicamente aceitável.
De acordo com uma outra modalidade, os grupos hi- droxila são substituídos com sulfonatos éter alquila de fór- mula -0-(alquila Ci-C8) -SO3. Em um exemplo, o Captisol® dis- ponível comercialmente (Cydex) pode ser usado que é um deri- vado éter sulfobutila de β-ciclodextrina tendo em média sete grupos éter sulfobutila por molécula de ciclodextrina (por exemplo , O-R-Y é -0-(CH2) 4-SO3" Na+). Captisol não exibe a nefrotoxicidade associada com β-ciclodextrina não- derivatizada. Derivados de ciclodextrina adicionais estão descritos nas patentes U.S. 5.134.127, 6.165.995 e 6.060.597, cada um destes está por meio desta incorporado pela referência.
O medicamento nefrotóxico pode ser qualquer agente farmacêutico incluindo moléculas pequenas e peptídeos que causam dano renal sob a administração ao paciente. Tais me- dicamentos incluem, pela direção do exemplo, diuréticos, NSAIDs, inibidores ACE, ciclosporina, tacrolimus, meio ra- diocontraste, interleucina-2, vasodilatadores (hidralazina, bloqueadores dos canais de cálcio, minoxidil, diazoxida) , mitomicina C, estrógenos conjugados, quinina, 5- fluorouracila, ticlopidinA, clopidogrel, interferon, valaci- clovir, gemcitabina, bleomicina, heparina, warfarina, es- treptoquinase, aminoglicosídeos, cisplatina, nedaplatina, metoxiflurano, tetraciclina, anfotericina B, cefaloridina, estreptozocina, tacrolimus, carbamazepina, mitramicina, qui- nolonas, foscarnet, pentamidina, gamaglobulina intravenosa, fosfamida, zoledronato, cidofovir, adefovir, tenofovir, ma- nitol, dextrano, hidroxietilamida, lovastatina, etanol, co- deina, barbituratos, diazepam, quinina, quinidina, sulfona- midas, hidralazina, triamterene, nitrofurantoina, mefenvito- ina, penicilina, meticilina, ampicilina, rifampicina, sulfo- namidas, tiazidas, cimetidina, fenitoína, alopurinol, cefa- losporinas, arabinosídeo de citosina, furosemida, interfe- ron, ciprofloxacina, claritromicina, telitromicina, rofeco- xib, pantoprazol, omeprazol, atazanavir, ouro, penicilamina, captopril, litio, mefenamato, fenoprofeno, mercúrio, inter- feron, pamidronato, fenclofenac, tolmetin, foscarnet, aci- clovir, metotrexato, sulfanilamida, triamterene, indinavir, foscarnet, ganciclovir, metisergide, ergotamina, diidroergo- tamina, metildopa, pindolol, hidralazina, atenolol, taxol, ou fator de necrose, clorambucil, interleucinas, bleomicina, etoposide, flúorouracil, vinblastina, doxorrubicina, cispla- tina e similares (veja, geralmente, Devasmita et al., Nature Clinicai Practice Nephrology (2006) 2, 80-91).
Metotrexato
De acordo com uma modalidade, o medicamento nefro- tóxico é o metotrexato, ou um derivado ou sal farmaceutica- mente aceitável deste. Ácido metotrexato (N-[4-[[(2,4- diamino-6pteridinil)metil] metilamino]benzoil]-L-glutâmico) é um antimetabólito quimioterapêutico de fase S usado para o tratamento de várias neoplasias, particularmente linfoma do CNS. MTX é um dos agentes anticancerigenos mais amplamente usados e está empregado no tratamento de doenças neoplásicas tais como coriocarcinoma gestacional, osteosarcoma, corioa- denoma destruens, mola hidatiforme, leucemia linfocitica a- guda, câncer de mama, cânceres epidermóides de cabeça e pes- coço, micose fungóide avançada, câncer de pulmão, e linfomas não Hodgkins (Physicians Desk Referência (45th ed.), Medicai Economical Co., Inc., 1185-89 (Des Moines, Iowa (1991))).
MTX é também um agente imunossupressor efetivo, com utilida- de na prevenção da reação enxerto-versus-paciente que pode resultar de transplantes de tecido, assim como na adminis- tração de doenças inflamatórias. Conseqüentemente, o MTX po- de ser empregado no tratamento de psoriase severa e desqua- lificada e artrite reumatóide (Hoffineister, The American Journal of Medicine (1983) 30:69-73; Jaffer Arthritis and Rheumatism (1988) 31: 299).
Entretanto, o metotrexato está associado com toxi- cidade renal e hepática quando aplicado em "regime de alta dose" que é tipicamente requerido para eficiência máxima (Barak et al., J. American Coll. Nutr. (1984) 3:93-96).
Inúmeras patentes descrevem o MTX e os análogos de MTX, qualquer destes pode ser usado na prática da presente
Invenção. Veja, por exemplo , Patentes U.S. 2. 512. 572, 3.892.801, 3. 989. 703, 4.057 . 548, 4.067. 867, 4. 079. 056, 4.080.325, 4 .136. 101, 4.093. 607, 4.279. 992, 4 . 376. 767, 4 . 401.592, 4 .489. 065, 4.622. 218, 4.625. 014, 4 . 638 . 045, 4.671.958, 4.699. 784, 4.785. 080, 4.816. 395, 4. 886. 780, 4.918.165, 4.925. 662, 4.939. 240, 4.983. 586, 4 . 997. 913, 5. 024.998, 5.028 . 697, 5.030. 719, 5.057. 313, 5. 059. 413, 5.082.928, 5.106. 950, 5.108 . 987, 4.106. 488, 4. 558 . 690, 4.662.359, 6.559.149, cada uma destas está por meio desta incorporada pela referência. Outros análogos do MTX e com- postos antifolato relacionados incluem trimetrexato, edatre- xato, AG331, piritrexim, 1843U89, LY 231514, ZD 9331, ral- tritrexedo, lometrexol, MTA e AG337 (Takimoto, Seminars in Oncology (1997) 24:S18-40-51; Soubello et al., Haemataligica (2001) 86:121-27); CB 3717, LY 309887 (Calvert, Seminars in Oncology (1999) 26:S6, 3-10; Rosowsky, Progress inMed.Chem. (1989) 26:1-237)).
Dessa forma, as composições descritas nesta podem ser usadas para o tratamento de câncer ou para inibir o de- senvolvimento do câncer, bem como para tratar esclerose múl- tipla, e os sintomas associados com isto. As composições po- dem ser usadas em conjunto ou em combinação com outros agen- tes ativos tal como interferon. Adicionalmente, as composi- ções podem ser utilizadas para o tratamento de doenças auto- imunes tais como lupus e artrite reumatóide.
Antibióticos
Antibióticos aminoglicosidicos, tais como gentami- cinas, canamicinas, estreptomicina e tobramicinas, são ge- ralmente utilizados como antimicrobianos efetivos de amplo espectro contra, por exemplo, bactérias gram-positivas, gram-negativas e resistentes a ácido. Entretanto, os amino- glicosideos são freqüentemente associados com efeitos cola- terais indesejáveis tais como nefrotoxicidade e ototoxicida- de. Outros antibióticos que podem ser usados na prática da presente invenção incluem vancomicina e cefalosporina, tais como Rocephin® e Kefzol.
Medicamentos Antiinflamatórios não Esteroidais (NSAIDs) Todos os NSAIDs apresentam toxicidade renal. NSAIDs tipicamente são usados para reduzir a dor, evitando ainda o uso de derivados opiatos. Dois NSAIDs amplamente u- sados são Indometacin e Toradol® produzidos pelas Roche Pharmaceuticals.
Agentes Antifúngicos
Caspofungina e anfotericina B são ambos conhecidos por serem nefrotóxicos, e podem ser usados na prática da in- venção descrita.
Agentes Anticâncer
Muitos agentes anticancerigeno exibem uma toxici- dade renal limitada por dose e podem ser usados na prática da presente invenção. Tais agentes incluem, a titulo de e- xemplo, cisplatina, doxirrubicina, ciclofosfamida, butassul- fano e similares.
Agentes de contraste
Os agentes de contraste são injetados em um paci- ente antes de exames com raios-X. Agentes de contraste são altamente concentrados (soluções 50-66 %) de compostos iodi- nados. Em vista desta alta concentração, é provável que seja necessária somente uma proporção máxima de 1:1 de agente de contraste para ciclodextrina. Exemplos do possível uso da ciclodextrina para proteger do dano renal pelos agentes de contraste incluem Iohexol e Ioversol. Outros agentes de con- traste que podem ser usados na prática da presente invenção incluem diatrizoato, meglumina e ioxaglato.
Administração
O oligossacarídeo pode estar complexado com o me- dicamento nefrotóxico, embora não se acredite que seja ne- cessário para o efeito protetor antinefrotóxico da composi- ção. A proporção de medicamento para oligossacarideo está preferivelmente em uma faixa tal que o medicamento não se precipite no pH tipicamente encontrado no rim, levando-se em conta o tempo de trânsito do medicamento através do rim. Em alguns casos, pode ser desejável minimizar a quantidade de oligossacarideo in vivo. Experimentos simples de solubilida- de in vitro tais como os descritos nos exemplos podem ser usados para determinar a quantidade mínima de oligossacari- deo necessária para proteger efetivamente do dano renal. Em uma modalidade, a proporção molar de medicamento : oligossa- carideo é maior que 1:1, e pode variar de cerca de 1,1:1 a cerca de 50:1, preferivelmente de cerca de 1,25:1 a cerca de 25:1; mais preferivelmente de cerca de 1,75:1 a cerca de 2:1 a cerca de 10:1. No caso do metotrexato, apenas a título de exemplo, observou-se que uma proporção molar de cerca de 2:1 de metotrexato:Captisol funcionou bem para manter o metotre- xato em solução in vitro e forneceu o efeito nefrotóxico de- sejado. Quando se desejam baixas quantidades de oligossaca- rídeos, contempla-se que agentes solubilizantes adicionais podem ser usados, desde que a quantidade de oligossacarideo na composição continue suficiente para prover um efeito protetor renal.
Pode ser desejável em alguns casos ter uma propor- ção de medicamento para oligossacarideo menor que 1:1 em que, por exemplo, a constante de ligação do medicamento é fraca ou em que o medicamento é processado pelos rins em uma taxa menor que a ciclodextrina, pode-se ter as classes de medicamentos em que a dose de medicamento requerida para um efeito terapêutico é baixa, embora a proporção molar de oli- gossacarideo possa ser maior, a concentração ou a quantidade absoluta in vivo não é necessariamente aumentada. Como tal, a composição pode compreender de cerca de 2 a cerca de 50; de cerca de 2 a cerca de 20; ou de cerca de 2 a cerca de 10 vezes de excesso molar do oligossacarideo, ou preferivelmen- te em uma variação de cerca de 1 cerca de 5:1, e mais prefe- rivelmente em uma variação de cerca de 2 a cerca de 5:1 de oligossacarideo por medicamento.
Adicionalmente são fornecidos métodos para reduzir o efeito nefrotóxico de um composto farmaceuticamente ativo compreendendo colocar o composto em contato com um oligossa- carideo polianiônico. São incluídos métodos para inibir ou reduzir a nefrotoxicidade associada com um medicamento ne- frotóxico, compreendendo administrar uma composição farma- cêutica compreendendo um oligossacarideo polianiônico, o me- dicamento nefrotóxico e opcionalmente um veiculo farmaceuti- camente aceitável. Embora prefira-se que a administração o- corra como uma dose única, particularmente quando o oligos- sacarideo assiste na solubilização do medicamento, os méto- dos podem também ser aplicados administrando concomitante- mente uma composição farmacêutica compreendendo um oligossa- carideo polianiônico e uma composição farmacêutica compreen- dendo o medicamento indutor de nefrotoxicidade, por exemplo, em doses separadas. No caso em que o medicamento e o oligos- sacarideo estão combinados em uma unidade de dosagem única, eles podem ser combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma co-solução ou dispersão em um solvente farmaceuticamente aceitável inerte ou agente dis- persante ou similares.
Alternativamente, o oligossacarídeo pode ser sepa- radamente formulado com materiais farmaceuticamente aceitá- veis e administrado separadamente; ou concomitantemente com o medicamento, em cerca de uma hora antes ou após a adminis- tração do medicamento. Ao mesmo tempo, pretende-se que a ad- ministração das doses separadas ocorra substancialmente ao mesmo tempo, tal que tanto o oligossacarídeo quanto o medi- camento estejam presentes in vivo. Alternativamente, a admi- nistração pode ocorrer seqüencialmente, desde que os oligos- sacarídeos estejam presentes no ambiente renal, já que a concentração do medicamento no rim aumenta os níveis em que o efeito tóxico do medicamento possa ocorrer.
O modo de administração, a dosagem e a freqüência da dosagem são governados pelo modo de administração e as considerações de dosagem convencionalmente empregadas com o agente farmacêutico. Dessa forma, por exemplo, várias combi- nações da invenção podem ser administradas intramuscularmen- te ou intravenosamente, ou de outra forma, como medicamento ou agente particular empregado. A administração pode ser e- xecutada oralmente ou parenteralmente, incluindo, entre ou- tras coisas, aplicação tópica, intravenosa, injeção intrar- terial ou subcutânea, e incluindo absorção, bem como injeção e introdução nas aberturas ou orifícios do corpo.
Entende-se que o nível de dose específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto especifico empre- gado, a idade, o peso corporal, a saúde em geral, sexo, die- ta, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação do medicamento e a severidade da doença particular submetida à terapia.
As outras características da invenção se tornarão aparentes no curso das descrições seguintes das modalidades exemplares que são concedidas para ilustração da invenção, e não são para limitação desta.
Exemplos
Exemplo 1. Efeito do pH na Solubilidade do MTX
Estudos de solubilidade foram realizados para de- terminar se o Captisol poderia prevenir a precipitação do MTX por um período de tempo maior que o tempo de trânsito do MTX através do rim (por exemplo, menos que 2 minutos). Solu- ções foram preparadas como mostrado na Tabela 1. Cada solu- ção foi acidificada com HCl, centrifugada e alíquotas do so- brenadante removidas como uma função do tempo, e a concen- tração de MTX em solução foi medida espectrofotometricamente.
Como mostrado na Figura 1, o Captisol preveniu a precipitação de MTX em uma taxa dependente da concentração. Em uma proporção molar de 1:1, o MTX fica em solução indefi- nidamente. Em proporções menores, a precipitação ocorre em uma taxa dependente da concentração. Na proporção 0,50:1 de Captisol para MTX, o MTX fica em solução por pelo menos 15 minutos, e em uma proporção de 0,25:1, mais que isso fica por 10 minutos. Em vista do tempo de trânsito rápido da fil- tração nos rins, experimentos in vivo podem ser realizados para determinar a proporção ótima de MTX para Captisol para prevenir o dano renal.
Tabela 1.
Solubilidade MTX-captisol
MTX adicionado: 0,91 mg/mL
Concentração de MTX: 0,002 M
Taxa de precipitação do MTX em pH 5,0 na presença e ausência de captisol
Proporção molar 1:1 Captisol:MTX
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Proporção molar 0,5:1 Captisol:MTX <table>table see original document page 22</column></row><table>
Proporção molar 0,25:1 Captisol:MTX
<table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table>
Proporção molar 0:ICaptisol:MTX
<table>table see original document page 23</column></row><table> Exemplo 2. Efeito Protetor de Captisol - MTX Foi realizada uma comparação do efeito de 40 mg/kg MTX com e sem Captisol® (proporção molar 1:1) em camundongos C57BL6 com encefalomielite autoimune induzida de forma expe- rimental (EAE) com mielina-oligodendrócito-glicoproteina (MOG). Sinais clinicos, patologia CNS e patologia renal fo- ram medidas.
EAE foi induzida como se segue. Camundongos foram anestesiados com Avertin (222 tribromoetanol) e duas inje- ções subcutâneas de 150 g de MOG dadas em PBS (dose total 300 pg) que foram emulsifiçadas em um volume igual de adju- vante incompleto de Freund contendo 250 pg de M. tuberculo- sis H37RA (dose total 500 yg). Uma injeção foi dada na nuca e a segunda foi aplicada no dorso. Toxina da coqueluche (100 ng; intravenosa por meio da veia dorsal) foi administrada nos dias 0, 3 e 7 seguindo encefalitogênese.
Um estoque de MTX foi usado em 25 mg/mL (laborató- rios Bedford). O estoque MTX foi diluído 3,67 vezes com PBS (2 mL de estoque + 5,34 mL de PBS) para um volume total de 7,34 mL, em uma concentração de 6,8 mg/mL (14,9 mM).
3,00 mL de solução de MTX diluída foram amostrados e adicionados a 96, 6 mg de pó Captisol, e a solução foi mis- turada em vórtex. A solução resultante foi praticamente cla- ra porém amarela desbotada. Todas as soluções foram mantidas à RT no escuro até estarem prontas para injetar. 96, 6 mg/ 3 mL = 32,228 mg/mL = 14,9 mM; MTX: Captisol proporção molar 1:1.
As misturas do teste foram administradas a 5 gru- pos de camundongos (Grupos I - V; veja Tabela 2).
Tabela 2.
<table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table>
Vinte e quatro (24) horas após o principio do sin- toma, MTX (40 mg/kg por peso corporal) foi administrado por meio da veia dorsal. O volume de injeção estava entre 100 - 120 yL. MTX + Captisol foi injetado em um volume de 100-120 yL por meio da veia dorsal. Um Captisol (32,22 mg/mL) foi injetado por meio da veia dorsal em um volume de 100-120 μL. Leucovorin (20 mg/kg por peso corporal) foi injetado por meio da veia dorsal 4 horas após a injeção de MTX e novamen- te 24 horas depois. Leucovorin, o metabólito ativo do ácido fólico, é tipicamente dado com metotrexato em quimioterapia anticancerigeno para ajudar a proteger as células normais.
Os animais foram pesados e pontuados diariamente pelos sinais clínicos. Contagens foram baseadas nos seguin- tes sinais:
0- normal
1- dorso flácido, piloereção, e/ou perda de peso.
2- fraqueza dos membros traseiros com dificuldade de direcionar.
3- fraqueza dos membros traseiros causando incapa- cidade de direcionar.
4- paralisia dos membros traseiros, andar mancan- do, e ou/incontinência.
5- paralisia parcial membros traseiros.
6- paralisia total membros traseiros mais fraqueza dos membros dianteiros.
7- paralisia total membros traseiros mais paresia ou paralisia dos membros dianteiros.
8- morte ou sacrifício requerido para moribundo. Camundongos foram classificados diariamente pela severidade da doença e então sacrificados no dia 10 da doen- ça. Cérebro, rim e baço foram fixados com formalina. Para avaliar a infiltração das células T no interior do CNS, CD3+ imunoistoquimica foi realizada em seções do cérebro ocultas de 8 micron de espessura incorporadas em parafina de camun- dongos EAB não-tratados e camundongos EAB tratados concomi- tantemente com MTX e captisol. Para uma investigação micros- cópica ótica, os rins foram fixados em tampão de formalina 10% e processados rotineiramente para incorporação em para- fina. Partes dos tecidos de 5 micrômetros foram manchadas com hematoxilina e eosina e examinadas sob microscópica óti- ca Nikon coolpix.
A severidade do dano renal total foi avaliada por uma medição semiquantitativa do dano como descrito. Cada se- ção de tecido do rim foi avaliada com relação à degeneração da estrutura glomerular, compressão glomerular e congestão, dilatação do espaço de Bowman, degeneração dos túbulos dis- tais e proximais, e dilatação de atrofia, glomérulos que continham mais que 20 núcleos foram contados como "0", e a- queles contendo menos que 10 núcleos foram contados como "4." Estágios intermediários foram 1, 2 e 3. Outros crité- rios foram contados em uma escala de 0-3: 0 = nenhum; 1= Ie- ve; 2 = moderado; 3= severo.
A contagem microscópica de cada tecido foi calcu- lada como a soma das contagens dadas para cada critério e pelo menos 100 néfrons (glomérulo mais túbulos envolvidos) foram analisados por parte. O dado está representado como média ±SEM (veja Figura 2).
Camundongos tratados com MOG desenvolveram mani- festação clinica severa, iniciando nos dias 10-11. Eles fo- ram mantidos até o sacrifício por 13 dias. Todos os animais foram afetados. Paralisia parcial ou completa das pernas traseiras (contagem clínica).
A eficácia de 40 mg/kg MTX + Captisol foi parecida com a eficácia vista com o tratamento somente com MTX .
O resultado da Patologia CNS - Imunomarcadores CD3+ mostraram que camundongos EAE não-tratados tiveram in- filtração abrangente de células T CD3+ na parte traseira do cérebro e no cordão espinhal (não mostrado). Camundongos EAE tratados após os sintomas com MTX+Captisol (40 mg/kg + cap- tisol proporção molar 1:1) concomitantemente mostrou uma re- dução de infiltração das células T de 80-90% (não mostrado).
A eficácia do MTX+Captisol foi parecida com a eficácia com tratamento somente com MTX.
As contagens de patologia renal estão mostradas na figura 3. Seções do rim de 3 diferentes camundongos EAE tra- tados com 40 mg/kg MTX mostraram uma dilatação dos túbulos renais e degeneração dos túbulos proximais. Seções do rim de camundongos tratados com MTX+Captisol concomitantemente mos- traram um efeito protetor nos túbulos. Uma única pílula in- jetada intravenosamente de 40 mg/kg MTX produziu mudanças morfológicas no rim que foi na maioria das vezes restrita à dilatação dos túbulos renais no córtex. A administração con- comitante de Captisol com MTX resultou em uma redução na contagem de patologia em camundongos EAE.
Exemplo 3. Captisol - MTX em Várias Proporções Molares.
Um estudo de mudanças histopatológicas no rim após pílula única intravenosa de MTX com ou sem captisol concomi- tante em proporções molares diferentes foi realizado.
Soluções de MTX foram preparadas como se segue.
Solução A (24 mg/mL (53 mM) ) foi preparada da solução esto- que de 25 mg/mL (Metotrexato dos laboratórios Bedford ) em PBS estéril (volume total 6 mL). Solução B foi preparada di- luinto 6 mL de solução A 1:1,33 em PBS para obter uma dolui- ção de trabalho de 18 mg/mL (39,6 mM) , pH 7,4. A solução C foi preparada pela diluição de 2 mL da solução A 1:2 para obter uma diluição funcional de 12 mg/mL (26,4 mM) , pH 7,2.
Soluções de MTX + Captisol foram preparadas como se segue. A solução D foi feita pela adição de 57, 32 mg de Captisol a uma alíquota de 500 microlitros de solução A (proporção molar 1:1, pH neutro). A solução E foi feita pela adição de 85,6 mg de Captisol a alíquota de 1 mL de solução B (proporção molar 1:1, pH neutro). A solução F foi feita pela adição de 57,10 mg de Captisol a uma alíquota de 1 mL de solução C (proporção molar 1:1, pH neutro). A solução G foi preparada pela adição de 42,8 mg de Captisol a uma alí- quota de 1 mL de solução Β. A solução H foi feita pela adi- ção de 28,6 mg de Captisol a uma alíquota de 1 mL da solução C.
MTX e Captisol foram administrados a 8 grupos de camundongos (Grupos I-VIII; veja Tabela 3) por meio da veia dorsal por uma única injeção em um volume de 100 - 120 μL.
Animais foram sacrificados após 48 horas. Sintomas clínicos e os pesos corporais foram registrados. Os rins foram pre- servados (um congelado, um fixado com formalina) por patolo- gia. Leucovorin foi aplicado em 4 horas e após 18 horas. A urina não estava alcalinizada.
Tabela 3.
<table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table>
As estimativas semiquantitativas do dano renal to- tal em camundongos tratados com 80 mg/kg MTX, 120 mg/kg, e a combinação de MTX + Captisol na proporção molar de MTX para Captisol de 1:1 e 1:0,5, são mostrados na figura 4. As con- tagens para o rim controle estavam entre 3-4 (não mostradas no gráfico). Seções hematoxilina e eosina do rim incorpora- das em parafina foram analisadas microscopicamente para me- dir o dano renal. Os dados são expressos como média ±SEM. Dados para 160 mg/kg MTX não estão incluídos no gráfico, já que havia somente um camundongo neste grupo.
Seções de parafina dos rins manchadas com hemato- xilina e eosina (não mostradas), mostraram que os rins de camundongos administrados com 80 mg/kg MTX tiveram dilatação dos túbulos, mudanças degenerativas nos túbulos, hipercelu- laridade nos glomérulos e atípica coleção de células inters- ticiais e túbulos convulados. Os rins dos camundongos admi- nistrados com 80 mg/kg MTX + Captisol em proporção molar de MTX para Captisol de 1:1, e 80 mg/kg MTX + Captisol na pro- porção molar de MTX para Captisol de 1:0,5 mostraram degene- ração mais leve dos túbulos, glomérulos normais, e nenhuma infiltração de célula inflamatória. Entretanto, o nível de proteção do rim foi muito maior quando a proporção molar de MTX para Captisol foi de 1:0,5.
Seções dos rins incorporadas em parafina manchadas com hematoxilina e eosina (não mostradas) , mostraram que os rins de camundongos administrados com 120 mg/kg MTX, IV ti- veram atrofia glomerular, degeneração da membrana de base na cápsula de Bowman, mudanças degenerativas nos túbulos, hi- percelularidade nos glomérulos e infiltração de células mo- nonucleares. Os rins dos camundongos administrados com 120 mg/kg MTX + captisol em proporção molar de MTX para Captisol de 1:1, e 120 mg/kg MTX + captisol em proporção molar de MTX para Captisol de 1:0,5, mostrou na maioria das vezes glomé- rulos normais, proteção dos túbulos proximal e distai e ne- nhuma infiltração das células inflamatórias.
Exemplo 4. Captisol - MTX Estudos de Tempo Misturas de MTX - Captisol foram administradas co- mo apresentado na tabela 4.
Tabela 4.
<table>table see original document page 32</column></row><table> Para uma investigação com microscópica ótica, os rins foram fixados em 10 % de formalina tamponada e proces- sados rotineiramente para embutimento de parafina. Seções de de tecido de 5 micrometros foram manchadas com hematoxilina e eosina e examinadas em um microscópio ótico Nikon coolpix, fotografia foi feita com uma câmera Nicon Coolpix. A severi- dade do dano renal total foi avaliada por uma medição semi- quantitativa do dano como descrito a seguir. Cada parte de tecido do rim foi avaliada com relação à degeneração da es- trutura glomerular, compressão glomerular e congestão,ι dila- tação do espaço de Bowman, degeneração dos túbulos proximal e distai, e dilatação dos túbulos renais, congestão vascu- lar, e infiltração de célula inflamatória. Para atrofia glo- merular, glomérulo que continha mais que 20 núcleos foram contados como "0", e aqueles contendo menos que 10 núcleos foram contados como "4." Estágios intermediários foram 1, 2 e 3. Outros critérios foram classificados em uma escala de 0-3: 0 = nenhum; 1 = leve; 2 = moderado; e 3 = severo.
A contagem microscópica de cada tecido foi calcu- lada como a soma das classificações dadas para cada critério e pelo menos 100 néfrons (glomérulo mais túbulos envolvidos) foram analisados por seção. Veja, por exemplo, Bhat et al., PNAS (2003) 100(7); Sener et al., Cell Biol Toxicol (2006) 22:470-60.
Com referência à figura 5, tecido do rim de camun- dongos tratados com MTX mostra mudanças histopatológicas ex- tensivas após 24 e 48 horas. Em 24 horas e 48 horas houve uma atrofia dos glomérulos, degeneração e dilatação do espa- ço de Bowman, e infiltração de célula inflamatória no in- terstício e degeneração tubular. 0 grupo tratado com Capti- sol + MTX mostrou mudanças glomerulares e tubulares mais le- ves e menos infiltração de células inflamatórias. Entretan- to, algumas das mudanças vistas após 24 horas pareceram ser reversíveis, uma vez que a contagem cumulativa patológica foi menor em 4 8 horas, comparada a 24 horas.
Mudanças histopatológicas no rim foram estudadas em 24 horas após injeção de MTX com ou sem co-administração de captisol. Camundongos foram sacrificados após 24 horas, após a co-administração de MTX ou MTX + Captisol. Seções do rim em parafina foram manchadas com hematoxilina e eosina (não mostradas) . A administração de 160 mg/kg MTX resultou na degeneração da estrutura glomerular e dilatação do espaço de Bowman, degeneração dos túbulos proximal e distai e in- filtração de célula inflamatória. Degeneração glomerular e tubular mais leves foram observadas para 160 mg/kg MTX + Captisol na proporção molar de MTX para Captisol de 1:1. 160 mg/kg MTX + Captisol na proporção molar de MTX para Captisol de 1:0,5 foi acima de tudo eficaz na preservação das estru- turas glomerular e tubular. A infiltração de células infla- matórias foi completamente ausente. 160 mg/kg MTX + Captisol usados na proporção molar de 1:0,25 não protegeu contra dano renal.
Mudanças histopatológicas foram registradas para o rim em 48 horas após a injeção M TX com ou sem Captisol co- administração. Camundongos foram sacrificados após 48 horas após a administração de MTX ou MTX + Captisol. Seções dos rins incorporadas em parafina foram manchadas com hematoxi- lina e eosina (não mostradas). Em 48 horas após a injeção, a administração (i.v.) de 160 mg/kg MTX resultou em degenera- ção da estrutura glomerular, dilatação do espaço de Bowman, dilatação dos túbulos proximal e distai, degeneração dos tú- bulos proximal e distai e infiltração de célula inflamató- ria. Degeneração glomerular e tubular mais leve foi observa- da para 160 mg/kg MTX + Captisol (MTX para Captisol propor- ção molar de 1:1) . 160 MTXmg/kg + Captisol na proporção mo- lar 1:0,5 resultaram na preservação relativamente melhor da estrutura glomerular e tubular. Infiltração das células in- flamatórias foi completamente ausente. 160 mg/kg MTX + Cap- tisol usados na proporção molar de 1:0,25 não foi eficaz na proteção do rim do dano induzido por MTX. A importante pro- teção foi vista quando a proporção molar de MTX para Capti- sol foi 1:0,5.
Mudanças histopatógicas foram também estudadas pa- ra o rim após 1 semana após a administração de MTX. Camun- dongos foram sacrificados após 1 semana após 160 mg/kg MTX, injeção i.v. de pílula única. Seções dos rins incorporadas em parafina foram manchadas com hematoxilina e eosina (não mostradas). A administração de MTX sozinho resultou princi- palmente na degeneração dos túbulos proximal e distai com atrofia glomerular ocasional ou compressão. Células degene- rativas com núcleos inchados foram vistos demarcando os tú- bulos proximal e distai. Ocasionalmente, observou-se que al- guns túbulos estavam alinhados por uma camada dupla de célu- la. Alguns túbulos estavam congestionados com materiais eo- sinofílicos. As mudanças patológicas foram na maioria das vezes encontradas nas áreas do córtex do rim. A maioria das estruturas glomerulares estava normal.
Mudanças histopatógicas foram registradas para o rim após 1 semana após a injeção de MTX + Captisol. Camun- dongos foram sacrificados após 1 semana após a co- administração de MTX + Captisol. Seções do rim em parafina foram manchadas com hematoxilina e eosina de quatro camun- dongos separados (não mostradas). Os rins dos camundongos co-administrados com 160 mg/kg MTX + Captisol na proporção molar de 1:1 de MTX para Captisol mostrou significantemente menos interrupção glomerular e importante preservação dos túbulos. Infiltração das células inflamatórias foi ausente.
Exemplo 5. Avaliação do Efeito Nefroprotetor de Captisol em Modelo de Nefrotoxicidade Induzida por Doxorru- bicina em Camundongos.
Camundongos fêmeas C57BL/6 foram injetados intra- venosamente com uma dose única de doxorrubicina (10 mg/kg). Os camundongos foram sacrificados após 72 horas. O desenvol- vimento de injúria glomerular e túbulo-intersticial após do- xorrubicina e doxorrubicina + Captisol foi avaliado por meio da histologia renal. Seções dos rins incorporadas em parafi- na de 5 μΜ foram cortadas e manchadas com H&E e ácido perió- dico de Schiff (PAS). Elas foram examinadas por microscopia ótica e contadas de forma cega. Trinta glomérulos e túbulos adjacentes foram contados em cortes superficiais (próximo à superfície da cápsula). Cem glomérulos e túbulos adjacentes foram contados no nível do córtex renal profundo e em torno das faixas externas na medula externa.
A figura 6 mostra a média de contagens de patolo- gia para cada grupo de tratamento no nível do córtex renal superficial. A figura 7 mostra a contagem de patologia renal para camundongos individuais tratados com doxorrubicina ou doxorrubicina + Captisol no nível do córtex renal superfici- al. A figura 8 mostra a média de contagens de patologia para cada grupo de tratamento no nível do córtex renal profundo + medula externa. A figura 9 mostra as contagens de patologia renal para camundongos individuais tratados com doxorrubici- na ou doxorrubicina + Captisol no nível do córtex renal pro- fundo + medula externa.
Nenhum dos camundongos controle ou tratados com Captisol teve quaisquer mudanças túbulo-intersticial. O gru- po tratado com doxorrubicina mostrou fundição tubular, túbu- Ios dilatados abundantes e moderada perda de borda em escova em alguns túbulos proximais. Alguns dos glomérulos estavam colapsados e em vários estágios de degeneração. Observou-se que a patologia é mais proeminente na periferia externa do córtex renal. Atrofia tubular ou infiltração por neutrófilos não foram vistas. Em camundongos tratados com doxorrubicina + captisol, houve quase 71% de redução da degeneração e qua- se 72% de redução na dilatação tubular. No córtex renal e medula mais profundos, houve uma redução de 90% na degenera- ção glomerular e uma redução de 50% na dilatação tubular.
Exemplo 6. Avaliação do Efeito Nefroprotetor de Captisol em Modelo de Nefrotoxicidade Induzida por Cisplati- na em Camundongos. Camundongos fêmeas C57BL/6 foram injetados intra- venosaraente com uma dose única de cisplatina (10 mg/kg) (N = 5) ou cisplatina + Captisol na proporção molar de 1:1 de cisplatina para Captisol, 1:0,5 e 1:0,25 (N = 5, N = 4 e N = 6, respectivamente). Os animais foram sacrificados após 72 horas.
O desenvolvimento de injúria glomerular e túbulo- intersticial após cisplatina e proteção por cisplatina + Captisol foi avaliado por meio de histologia renal. Seções de parafina de 5 μΜ foram cortadas e manchadas com H&E e á- cido periódico Schiff (PAS). Elas foram examinadas por mi- croscopia ótica e contadas de forma cega. Trinta glomérulos e túbulos adjacentes foram contados no córtex superficial (próximo à superfície da cápsula). Cem glomérulos e túbulos adjacentes foram contados no nível do córtex renal profundo e em torno das faixas externas na medula externa.
A figura 10 mostra as contagens médias no nível do córtex superficial em grupos tratados com cisplatina e cis- platina + Captisol (proporção molar de cisplatina para Cap- tisol de 1:1, 1:0,5 e 1:0,25). A figura 11 mostra as conta- gens de patologia de camundongos individuais em cada grupo de tratamento no nível do córtex renal superficial. A figura 12 mostra as contagens médias no nível do córtex profundo e medula externa em grupos tratados com cisplatina e cisplati- na+ Captisol (proporção molar de cisplatina para Captisol de 1:1, 1:0,5 e 1:0,25). A figura 13 mostra contagens de pato- logia para camundongos individuais em cada grupo de trata- mento no nível do córtex renal profundo e medula externa. Nenhum dos camundongos controle teve quaisquer mu- danças túbulo-intersticial. Os camundongos tratados com cis- platina apresentaram necrose, descarte de células epiteliais tubulares e perda da borda em escova em alguns túbulos pro- ximais. A presença abundante de túbulos dilatados foi uma característica proeminente da nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Alguns dos glomérulos estavam colapsados e al- guns mostraram mudanças degenerativas cedo. Todas estas mu- danças foram significantemente menos expressadas pelo trata- mento com cisplatina + Captisol, demonstrando que o Captisol protegeu o rim tanto com a proporção 1:1 cisplatina:Captisol quanto com 1:0,5 cisplatina:Captisol.

Claims (30)

1. Composição compreendendo um oligossacarídeo substituído, um medicamento nefrotóxico e um veículo farma- ceuticamente aceitável, CARACTERIZADA pelo fato de que o di- to oligossacarídeo está presente em uma quantidade eficaz para inibir substancialmente o efeito nefrotóxico do dito medicamento.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito oligossacarídeo é substituído com uma ou mais frações carregadas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que as ditas frações são selecio- nadas do grupo que consiste em grupos hidroxila, sulfonato, sulfato, carboxilato, fosfonato e fosfato.
4.Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito oligossacarídeo é de fórmula: oligossacarídeo-[(O-R-Y)- (Me)+]n em que R é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila ou alquinila C1-10 de cadeia linear ou ra- mificada; cicloalquila C3-8 e arila C3-8, cada anel contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados de S, N e 0; e opcionalmente substituído com halo ou hidroxila; Y é um grupo ácido selecionado do grupo que con- siste em OH, COOH, SO4, SO3, PO3H e PO4; Me é um cátion ou ânion farmaceuticamente aceitável; e η é um número inteiro maior que 1.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito oligossacarideo é ci- clodextrina.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que R é alquila Ci-i0, opcional- mente substituída com halo ou hidroxila.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita ciclodextrina é sele- cionada do grupo que consiste em α, β ou γ ciclodextrina.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a proporção molar de medica- mento: oligossacarideo é maior que 1:1.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a proporção molar de medica- mento:oligossacarideo é pelo menos cerca de 2:1.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito medicamento é um agen- te farmacêutico carregado positivamente.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente é um aminogli- cosídeo.
12. Uso de um composto farmaceuticamente ativo, um oligossacarideo substituído e um veículo farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de uma composição para redução do efeito nefrotóxico de um com- posto farmaceuticamente ativo.
13. Método de inibição da nefrotoxicidade associa- da com um medicamento indutor nefrotóxico, CARACTERIZADO pe- Lo fato de que o método compreende administrar concomitante- mente a um paciente uma composição farmacêutica compreenden- do um oligossacarideo substituído e uma composição farmacêu- tica compreendendo o medicamento indutor nefrotóxico.
14. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito medicamento é metotre- xato ou um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito oligossacarideo subs- tituído é de fórmula: <formula>formula see original document page 42</formula> em que R é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila ou alquinila C1-10 de cadeia linear ou ra- mificada; cicloalquila C3-8 e arila C3-8, cada anel contendo opcionalmente 1 ou mais heteroátomos selecionados de S, N e 0; e opcionalmente substituído com halo ou hidroxila; Y é um grupo ácido selecionado do grupo que con- siste em 0H, C00H, S04/ SO3, PO3H e PO4; Me é um cátion ou ânion farmaceuticamente aceitá- vel; e η é um número inteiro maior que 1.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita ciclodextrina é β- ciclodextrina; (O-R-Y) " (Me) + é -0- (CH2) 4-S03~Na+, e η é cerca de 7.
17. Uso do da composição conforme definida na rei- vindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento dos sintomas associados com esclerose múltipla.
18. Uso do da composição conforme definida na rei- vindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
19. Uso do da composição conforme definida na rei- vindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inibir o desenvolvimento do câncer.
20. Uso do da composição conforme definida na rei- vindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença autoimune.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito medicamento é cispla- tina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito oligossacarideo subs- tituído é de fórmula: ciclodextrina-[(O-R-Y) " (Me)+]n em que R é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila ou alquinila C1-10 de cadeia linear ou ra- mificada; cicloalquila C3-8 e arila C3-8, cada anel contendo opcionalmente 1 ou mais heteroátomos selecionados de S, N e 0; e opcionalmente substituído com halo ou hidroxila; Y é um grupo ácido selecionado do grupo que con- siste em OH, COOH, SO4, SO3, PO3H e PO4; Me é um cátion ou ânion farmaceuticamente aceitá- vel; e η é um número inteiro maior que 1.
23.Composição de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita ciclodextrina é β- ciclodextrina; (O-R-Y)~(Me)+ é -0- (CH2) 4-S03~Na+, e η é cerca de 7.
24.Uso do da composição conforme definida na rei- vindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
25. Uso do da composição conforme definida na rei- vindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de ser no preparo de um medicamento para inibir o desenvolvimento de câncer.
26. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito medicamento é doxorru- bicina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
27. Composição de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito oligossacarideo subs- tituído é de fórmula: ciclodextrina-[(O-R-Y) - (Me) +]n em que R é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila ou alquinila C1-10 de cadeia linear ou ra- mificada; cicloalquila C3-8 e arila C3-e, cada anel contendo opcionalmente 1 ou mais heteroátomos selecionados de S, N e 0; e opcionalmente substituído com halo ou hidroxila; Y é um grupo ácido selecionado do grupo que con- siste em 0H, COOH, SO4, SO3, PO3H e PO4; Me é um cátion ou ânion farmaceuticamente aceitá- vel; e η é um número inteiro maior que 1.
28.Composição de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita ciclodextrina é β- ciclodextrina; (O-R-Y)+ (Me) + é -0- (CH2) 4-S03~Na+, e η é cerca de 7.
29. Uso do da composição conforme definida na rei- vindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o tratamento de câncer.
30. Uso do da composição conforme definida na rei- vindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inibir o desenvolvimento de câncer.
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