BRPI0619052A2 - compostos, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, e seu uso - Google Patents

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Fariborz Firooznia
Matthew Michael Hamilton
Shiming Li
Lee Apostle Mcdermott
Yimin Qian
Weiya Yun
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Abstract

<UM>COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAçãO, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODO PAPA O TRATA MENTO TERAPêUTICO E/OU PROFILATICO DE ENFERMIDADES QUE SãO MODULADAS POR INIBIDORES DE DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASE, E SEU USO.<MV> Proporcionam-se compostos da fórmula (I): bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os substituintes são aqueles expostos no relatório. Estes compostos, e as composições farmacêuticas que os contêm são de utilidade para o tratamento de enfermidades tais como, por exemplo, obesidade, diabetes mellitus do tipo II e síndrome metabólica.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATA- MENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADES QUE SÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASE, E SEU USO
A invenção refere-se a inibidores de dia- cilglicerol aciltransferase. Os inibidores incluem, por exemplo, oxazóis, e são de utilidade para o trata- mento de enfermidades, tais como obesidade, diabetes mellitus do tipo II, dislipidemia e síndrome metabóli- ca. Os compostos da presente invenção são da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
R1 é aril não-substituido, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila, -0-alquila, haloalcoxila, metoxi-etoxila e halogênio, heteroaril, alquila ou cicloalquila;
R2 é C ou N;
R3 é C,. N, S ou 0;
R4 é C, 0, S ou N;
R5 é C, N ou S;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente; <formula>formula see original document page 3</formula>
pelo menos um de Re ou Rg é N; e
R10 é -NRiiRi2, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, morfolino, tiomorfolino, oxotiomorfolino,
dioxotiomorfolino, alquil-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos tendo de 1 até 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e O, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropanocarbonil- metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, -
CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquila-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi-etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, ciclo- alquila, ou um anel cíclico de 4- até 6-elementos tendo de 1 até 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne O, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, - OCH2C(O)OC(CH3)3, -OCH2C(O)OH e -0H;
R12 é H ou alquila inferior;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas, que compreendem uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção proporciona um método de tratamento de obesidade, diabetes do tipo II ou síndrome metabólica, o qual compreende a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I a um paciente com necessidade do mesmo.
Todos os documentos citados ou nos quais se confiam adiante são expressamente incorporados neste contexto por referência.
Triglicérides ou triacilgliceróis são a forma principal de se armazenar energia em organismos eucarióticos. Nos mamíferos, estes compostos são prin- cipalmente sintetizados em três tecidos: o intestino delgado, fígado e adipócitos. As triglicérides ou tri- acilgliceróis suportam as funções principais da absor- ção de gordura de alimentação habitual, acondicionamen- to de ácidos graxos recém sintetizados, e armazenamento no tecido gorduroso (vide Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270).
O diacilglicerol O-aciltransferase, também conhecido como diglicerideo aciltransferase ou DGAT, é uma enzima vital na sintese de triglicérides. 0 DGAT catalisa a etapa final e de limitação de regime na sin- tese de triglicérides a partir de 1,2-diacilglicerol (DAG) e acil graxo de cadeia longa CoA como substratos. Desta maneira, o DGAT desempenha uma função essencial no metabolismo de diacilglicerol celular e é da maior importância para a produção de triglicérides e homeos- tase de armazenamento de energia (vide Mayorek et al, European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400).
O DGAT tem uma especificidade para sn-1,2 diacilgliceróis e aceitará uma ampla variedade de com- primentos de cadeias de acil graxo (vide Farese et al, Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234). Os niveis de atividade de DGAT aumentam nas células de gordura uma vez que elas diferenciam-se in vitro e evi- dência recente sugere que o DGAT pode ser regulado em tecido adiposo de forma pós-transcrição (vide Coleman et al, Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256- 7261 and Yu et al, Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884). A atividade de DGAT é principalmen- te expressada no reticulo endoplásmico (vide Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104). Em hepató- citos, a atividade de DGAT mostrou ser expressa nas su- perfícies citossólica e luminal da membrana reticular endoplásmica (vide Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 e Waterman et al, Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156). No fígado, a re- gulação da síntese e divisão de triglicérides, entre retenção como gotículas citossólicas e secreção, é de importância fundamental na determinação da taxa de pro- dução de VLDL (vide Shelness and Sellers, Current Opi- nions in Lipidology (2001) 12, 151-157 and Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21).
Duas formas de DGAT foram clonadas e des- ignadas por DGATl e DGAT2 (vide Cases et al, Proceed- ings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 and Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870- 38876). Muito embora as duas enzimas utilizem os mes- mos substratos, não existe homologia entre DGATl e DGAT2. Além disso, muito embora as duas enzimas sejam expressas amplamente, existem diferenças na abundancia relativa da expressão de DGATl e de DGAT2 em vários tecidos.
0 DGATl de camundongo de codificação de gene tem sido usado para criar camundongos que derrubam o DGAT. Estes camundongos, muito embora incapazes de expressar uma enzima de DGAT funcional (Dgat-/- camundongos), são viáveis e continuam a sintetizar tri- glicérides (vide Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90). Isto irá sugerir que vários mecanismos Ca- taliticos contribuem para a síntese de triglicérides, tais como DGAT2. Um caminho alternativo também mostrou a formação de triglicérides a partir de dois diacilgli- ceróis pela ação de diacilglicerol transacilase (vide Lehner and Kuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210) .
Os Dgat-/-camundongos são resistentes a obesidade induzida por dieta e permanecem magros. Quando são alimentados com uma dieta de alto teor de gordura, os Dgat-/-camundongos mantêm pesos comparáveis aos camundongos que são alimentados com um teor de gor- dura regular. Os Dgat-/-camundongos também têm níveis de triglicérides de tecidos mais baixos. A resistência ao ganho de peso observada nos camundongos abatidos, que têm uma ingestão de alimento levemente mais alta, é devida a um dispêndio de energia aumentado e sensibili- dade aumentada à insulina e leptina (vide Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen and Farese, Current Opinions in Clinicai Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 and Chen et al, Journal of Clinicai Investigation (2002) 109, 1049- 1055) . Os Dgat-/-camundongos são dotados de taxas de absorção de triglicérides reduzidas, metabolismo de triglicérides aperfeiçoado, e metabolismo de glicose aperfeiçoado, com níveis de glicose e de insulina mais baixos em seguida à carga de glicose, em comparação com camundongos do tipo silvestre (vide Buhman et al, Jour- nal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 and Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192).
Os distúrbios ou desequilíbrios no metabo- lismo dos triglicérides, tanto absorção quanto a sínte- se de novo, estão implicados na patogênese de uma vari- edade de riscos de enfermidade. Estas enfermidades in- cluem obesidade, síndrome de resistência a insulina, diabetes do tipo II, dislipidemia, síndrome metabólica (síndrome X) e enfermidade cardíaca das coronárias (vi- de Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7; Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602; Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, 201; Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408; Malloy and Kane, Advances in Internai Medicine (2001) 47, 111; Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263- 270; Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261). Os compostos que podem diminuir a síntese de triglicérides a partir de diacilglicerol por inibição ou diminuição da atividade da enzima DGAT serão de va- lor como agentes terapêuticos para o tratamento de en- fermidades associadas com o metabolismo anormal dos triglicérides.
Os inibidores de DGAT conhecidos incluem: dibenzoxazepinonas (vide Ramharack, et al, EP1219716 and Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) pôster C-22), amino-pirimidino- oxazinas substituídas (vide Fox et al, W02004047755), calconas, tais como xantohumol (vide Tabata et al, Fy- tochemistry (1997) 46, 683-687 and Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346), fosfonatos benzil-substituídos (vide Kurogi et al, Journal of Me- dicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, et al, Chemistry and Farmaceutical Bulletin (1996) 44, 547- 551, Ikeda, et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401, e Miyata, et al, JP 2004067635), derivados de ácido aril alquila (vide Smith et al, W02004100881 e US20040224997), deri- vados de furano e tiofeno (vide W02004022551), deriva- dos de pirrolo[1,2b]piridazina (vide Fox et al, W02005103907), e sulfonamidas substituídas (vide Budd Haeberlein and Buckett, W020050442500).
Igualmente conhecidos como sendo inibido- res de DGAT são: o ácido 2-bromo-palmítico (vide Colman et al, Biochimica et Biofysica Acta (1992) 1125, 203- 9), ácido 2-bromo-octanóico (vide Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532), roselipinas (vide Noriko et al, (Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826), amidapsina (vide Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7), isocromofilo- na, prenilflavonóides (vide Chung et al, Planta Medica (2004) 70, 258-260), poliacetilenos (vide Lee et al, Planta Medica (2004) 70, 197-200), coclioquinonas (vide Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969), tanshinonas (vide Ko et al, Archives of Farmaceutical Research (2002) 25, 446-448), genfibrozil (vide Zhu et al, Atherosclerosis (2002) 164,· 221-228), e quinolonas substituídas (vide Ko, et al, Planta Medica (2002) 68, 1131-1133). Igualmente conhecidos como sendo modulado- res da atividade de DGAT são os oligonucleotídeos anti- percepção (vide Monia and Graham, US20040185559) .
Entretanto, existe uma necessidade na téc- nica quanto a inibidores de DGAT adicionais dotados de eficácia para o tratamento de distúrbios metabólicos tais como, por exemplo, obesidade, diabetes mellitus do tipo II, e síndrome metabólica. Além disso, existe uma necessidade na técnica quanto a inibidores de DGAT do- tados de valores IC50 menores do que cerca de 1 μΜ.
Compreende-se que a terminologia empregada neste contexto tem o propósito de descrever concretiza- ções particulares, e não deverá ser considerada como sendo limitativa. Além disso, muito embora quaisquer métodos, dispositivos e materiais semelhantes ou equi- valentes àqueles descritos neste contexto possam ser usados na prática ou teste da invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferidos encontram-se des- critos em seguida.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "alquila" significa, por exemplo, um radical de hidrocarbil saturado ou não-saturado, cíclico ou ací- clico, ramificado ou não-ramifiçado, (por exemplo, al- quenila ou alquinila) que pode ser substituído ou não- substituído. Onde for cíclico, o grupo de alquila é preferentemente C3 a Ci2, com maior preferência C5 a Cio, com maior preferência C5 a C7. Onde for acíclico, o grupo de alquila é preferentemente Ci a Ci0, com maior preferência Ci a C6, com maior preferência metil, etil, propil (n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobu- til ou butil terciário) ou pentil (incluindo n-pentil e isopentil), com maior preferência metil. Será aprecia- do, portanto, que o termo "alquila", quando usado neste contexto, inclui alquila (ramificado ou não- ramificado), alquila substituído (ramificado ou não- ramificado) , alquenila (ramificado ou não-ramificado), alquenila substituído (ramificado ou não-ramificado), alquinila (ramificado ou não-ramificado), alquinila substituído (ramificado ou não-ramificado), cicloalqui- la, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloal- quenila substituído, cicloalquinila e cicloalquinila substituído. Em uma concretização preferida, o termo alquila refere-se ao radical de hidrocarbila ramificado ou não-ramificado, saturado, acíclico, tal como descri- to anteriormente. Os grupos de alquila cíclicos taios como descritos anteriormente são preferentemente refe- ridos como "cicloalquila".
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "alquila inferior" significa, por exemplo, um radical de hidrocarbila ramificado ou não-ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado, (por exem- pio, alquenila ou alquinila) , em que o dito grupo de alquila inferior cíclico é C5, C6 ou C7, e em que o dito grupo de alquila inferior acíclico é Ci, C2, C3 ou C4, e é selecionado preferentemente a partir de metil, etil, propil (n-propil ou isopropil) ou butil (n-butil, iso- butil ou butil terciário). Será apreciado, portanto, que o termo "alquila inferior" da forma que é usado neste contexto inclui, por exemplo, alquila inferior (ramificado ou não-ramifiçado) , alquenila inferior (ra- mificado ou não-ramifiçado) , alquinila inferior (rami- ficado ou não-ramifiçado) , ciclo alquila inferior, ci- clo alquenila inferior e ciclo alquinila inferior. Em uma concretização preferida, o termo alquila inferior refere-se ao radical de hidrocarbila ramificado ou não- ramificado, saturado, acíclico, tal como descrito ante- riormente. Os grupos de alquila inferior cíclico tais como descritos anteriormente são preferentemente refe- ridos como "cicloalquila inferior".
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "arilo" significa, por exemplo, um grupo aromá- tico carbocíclico, substituído ou não-substituído, tal como fenil ou naftil, ou um grupo heteroaromático subs- tituído ou não-substituído que contém um ou mais, pre- ferentemente um, heteroátomo, tal como piridil, pirro- lil/ furanil, tienil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil pirazolil, imida- zolil, triazolil, pirimidinil piridazinil, pirazinil, triazinil, indolil, indazolil, quinolil, quinazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzisoxazolil e benzi- sotiazolil. São preferidos os grupos de aril que não contêm um heteroátomo, particularmente fenil oi naftil. Um grupo de aril pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, tal como descrito adiante no contexto com heteroaril, ou conforme descrito adiante na descrição e nas reivindicações. Em uma concretização preferida, o termo "heteroaril", só ou em combinação com outros grupos, significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 até 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel a- romático que contém um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O, e S, sendo que os restante átomos de anel são C, com a compreensão de que o ponto de vinculação do radical de heteroaril será em um anel aromático. Um ou dois átomos de carbono de a- nel do heterogrupo de aril podem ser substituídos por um grupo de carbonil. O heterogrupo de aril descrito anteriormente pode ser substituído independentemente com um, dois, ou três substituintes, preferentemente um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxi, C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, C1-6 alquil sulfonil, C1-6 alquil sulfinil, C1-6 alquiltio, amino, amino C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila mono- ou di-substituído, nitro, ciano, acil, carbamoil, amino mono- ou di- substituído, aminocarbonil, amino-carbonil mono- ou di- substituído, C1-6 alcoxila aminocarbonil, amino- carbonil-C1-6 alcoxila mono- ou di-substituído, hidroxi- C16 alquila, carboxila, C1-6 alcoxila carbonil, aril C3-6 alcoxila, heteroaril C1-6 alcoxila, heterociclil C1-6 alcoxila, C1-6 alcoxicarbonil C1-6 alcoxila, carbamoil C1-6 alcoxila e carboxil C1-6 alcoxila, selecionado preferentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, C1-6 alquila sulfonil, C1-6 alquila sulfinil, C1-6 alquiltio, amino, amino mono-C1-6 alquila substituído, amino di-Ci-6 alquila substituído, amino C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila mono-C1-6 alquila substituído, amino-C1-6 alquila di-C1-6 alquila substituído, nitro, carbamoil, amino-carbonil mono- ou di-substituído, hidroxi- C1-6 alquila, carboxil, ciano e carbonil C1-6 alcoxila.
Os grupos de alquila e aril podem ser substituídos ou não-substituídos. Onde forem substitu- ídos, existirão de uma maneira geral de 1 a 3 substitu- intes presentes, preferentemente 1 substituinte. Os substituintes podem incluir, por exemplo: grupos que contêm carbono, tais como alquila, aril, arilalquila (por exemplo, fenilo substituído e não-substituído, benzil substituído e não-substituído) ; grupos que con- têm halogênio e átomos de halogênio, tais como haloal- quila (por exemplo, trifluorometil); grupos que contêm oxigênio, tais como álcoois (por exemplo, hidroxila, hidroxialquila, aril(hidroxil)alquila), éteres (por e- xemplo, alcoxila, ariloxila, alcoxialquila, ariloxial- quila) , aldeídos (por exemplo, carboxaldeído), cetonas (por exemplo, alquilcarbonil, alquilcarbonilaquila, a- rilcarbonil, arilalquilacarbonil, aricarbonilalquila), ácidos (por exemplo, carboxi, carboxialquila), deriva- dos de ácidos, tais como ésteres (por exemplo, alcoxi- carbonil, alcoxicarbonilalquila, alquilcarboniloxi, al- quilcarboniloxialquila) , amidas (por exemplo, aminocar- bonil, mono- ou di-alquilaminocarbonil, aminocarboni- lalquilf mono-ou di-alquilaminocarbonilalquila, arila- minocarbonil), carbamatos (por exemplo, alcoxicarboni- lamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- ou di-alquilaminocarboniloxi, arilminocarbonloxi) e u- réias (por exemplo, mono- ou di- alquilaminocarbonila- mino ou arilaminocarbonilamino) ; grupos que contêm ni- trogênio, tais como aminas (por exemplo, amino, mono- ou di-alquilamino, aminoalquila, mono- ou di- alquilaminoalquila) , azidas, nitrilos (por exemplo, ci- ano, cianoalquila), nitro; grupos que contêm enxofre tais como tióis, tioéteres, sulfóxidos e sulfonas (por exemplo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, al- quiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni- lalquila, ariltio, arilsulfinil, arilsulfonil, aritio- alquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila); e grupos heterociclicos que contêm um ou mais, preferen- temente um, heteroátomo, (por exemplo, tienil, furanil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, aziridinil, azeti- dinil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imida- zolinil, pirazolidinil, tetraidrofuranil, piranil, pi- ronil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperidil, he- xaidroazepinil, peperazinil, morfolinil, tianaftil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, oxiindolil, i- soindolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopi- ranil, cumarinil, isocumarinil, quinolinil, isoquinoli- nil, naftiridinil, cinolinil, quinazolinil, piridopiri- dil, benzoxazinil, quinoxalinil, cromenil, cromanil, isocromanil, ftalazinil e carbolinil).
Os grupos de alquila inferior podem ser substituídos ou não-substituídos, preferentemente não- substituidos. Onde forem substituídos, existirá de uma maneira geral de 1 a 3 substituintes presentes, prefe- rentemente 1 substituinte.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "alcoxila" significa alquila-O- e "alcoxila" significa alquila-CO-. Grupos substituintes de alcoxi- la ou grupos substituintes que contêm alcoxila podem ser substituídos por um ou mais grupos de alquila.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "halogênio" significa um radical de flúor, clo- ro, bromo ou iodo, preferentemente um radical de flúor, cloro ou bromo, e com maior preferência um radical de flúor ou cloro.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "haloalquila" significa um grupo de alquila tal como definido anteriormente, ou preferentemente um gru- po de alquila inferior tal como definido anteriormente, que é substituído com um ou mais, preferentemente de um até três, átomos de halogênio. Exemplos de haloalquila preferidos compreendem, por exemplo, CF3, CH2F, CF3CH2- ou CH2ClCH2.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "haloalcoxila" significa um grupo da fórmula ha- loalquila-O-.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "tioalquila" significa um grupo de alquila tal como definido anteriormente, que contém um átomo de en- xofre. Exemplos de tioalquila preferidos são tioéter conforme descrito anteriormente.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "tioalcoxila" significa um grupo da fórmula al- quila-S- ou alquila inferior-S-.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "tioéter" significa um grupo da fórmula alquila- S-alquila- ou preferentemente alquila inferior-S- alquila inferior. Exemplos de tio éter são, por exem- plo, CH3CH2SCH2CH2-, CH3CH2SCH2- ou CH3SCH2-.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "amino" significa -NH2, -N(H,alquila) ou N (alquila)2. Grupos de alquila também podem ser subs- tituídos por grupos de alquila inferior.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "amida" significa aminocarbonil, mono- ou di- alquil-aminocarbonil. Um grupo de amida pode ser liga- do por meio do átomo de nitrogênio ou por meio do grupo de carbonil. Da maneira que é usado neste contexto, o termo "alquil éter" significa um grupo da fórmula de alquir-O-alquil- ou, preferentemente, alquila" inferior -O-alquila inferior. Exemplos de alquil éter são, por exemplo, CH3CH2OCH2CH2-, CH3CH2OCH2- ou CH3OCH2-.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "álcool de alquila" significa um grupo de alquila ou de alquila inferior, tal como definido anteriormen- te, que é substituído com um ou mais, preferentemente com um, grupo de hidroxila. Exemplos de álcoois de al- quila são, por exemplo, HOCH2CH2-, ou CH3CH(OH)CH2CH2-.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "acil" significa um grupo de alquil-C(0)-, alqui- la inferior -C(O)- ou CH(O)-.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Os sais podem ser preparados a partir de ácidos e bases não-tóxicos farmaceuticamente aceitá- veis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Estes ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, ben- zóico, cânfora-sulfônico, cítrico, etenossulfônico, di- cloroacético, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, suc- cínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p- toluenossulfônico e assemelhados. Particularmente pre- feridos são os ácidos fumárico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico e metanossulfônico. Os sais de bases aceitáveis incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio), metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio, magnésio) e de alumínio.
Em detalhes, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que:
R1 é aril não-substituído, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila, -0-alquila, haloalcoxila, metoxi-etoxila e halogênio, heteroaril, alquila ou cicloalquila;
R2 é C ou N;
R3 é C, N, S ou 0;
R4 é C, 0, S ou N;
R5 é C, N ou S;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente;
R7 é <formula>formula see original document page 20</formula>
pelo menos um de R8 ou R9 é N; e
R10 é -NR11R12, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi-
droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, morfolino, tiomorfolino, oxotiomorfolino,
dioxotiomorfolino, alquil-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos tendo de
1 até 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne O, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de araino, amida, -N(CHs)C(O)CH3, ciclopropanocarbonil-
metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, - CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
Rn é H, alquila inferior, alquil éter, alquila-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de 4- até 6-elementos tendo de 1 até 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e O, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que con- siste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3
OCH2C(O)OC(CH3)3, -OCH2C(O)OH e -0H;
R12 é H ou alquila inferior;
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos da fórmula (I) são individu- almente preferidos e os seus sais fisiologicamente a- ceitáveis são individualmente preferidos, com os com- postos da fórmula (I) sendo particularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portan- to, existir como uma mistura enantiomérica, mistura di- astereomérica ou como compostos opticamente puros.
Uma concretização preferida da presente invenção está relacionada com os compostos da fórmula (I), tal como definida anteriormente, em que:
Ri é aril não-substituido ou aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila e halogênio;
R2 é C;
R3 é N;
R4 é 0;
R5 é C;
R6 é alquila;
R7 é pelo menos um de R8 ou R9 é N; e
R10 é -NR11R12, O-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilaminó, cicloept-2-ilamino, morfolino, tiomorfolino, oxotiomórfolino,
dioxotiomorfolino, alquil-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos dotado de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a par- tir do grupo que consiste de S, N e O, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropanocarbonil- metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, - CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquil-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos tendo de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados do grupo que consiste de S, N e O, não-substituído ou substituído com um grupo se- lecionado a partir do grupo que consiste de - OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, - OCH2C(O)OH e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outra concretização preferida da presente invenção está relacionada aos compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, em que:
R1 é aril não-substituido ou aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de ai- quila e halogênio;
R2 é C ;
R3 é O;
R4 é N
R5 é C;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente;
R7 é
<formula>formula see original document page 23</formula>
pelo menos um de Rg ou R9 é N; e
R10 é -NR11R12, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, mor- folino, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino, alquil-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne 0, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropanõcarbonil- metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, - CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquil-aril,
trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados do grupo que consiste de S, N e O, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de -OCH3, - CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, -OCH2C(O)OH e -0H;
R12 é H ou alquila inferior;
ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outra concretização preferida da presente invenção está relacionada aos compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, em que:
R1 é aril não-substituído, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, -0-alquila, haloalcoxila, metoxi- etoxila e halogênio, heteroaril, alquila ou ciclo- alquila;
R2 é C ou N; R3 é C, N, S ou 0; R4 é C, 0, S ou N; R5 é C, N ou S;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente;
R7 e
<formula>formula see original document page 25</formula>
pelo menos um de R8 ou R9 é N; e
R10 é -NR11R12;
R11 é H, alquila inferior, alquil éter, álcool de al- quila, acil ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituido ou substituído com um gru- po selecionado a partir do grupo que consiste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R12 é H ou alquila inferior;
ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outra concretização preferida da presente invenção encontra-se relacionada aos compostos da fór- mula (I) tal como definida anteriormente, em que:
R1 é aril não-substituído, aril substituído com um gru- po selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, -0-alquila, haloalquila, metoxi-etoxi e halogênio, heteroaril, alquila ou cicloalquila;
R2 é C ou N ;
R3 é C, N, S ou 0;
R4 é C, 0, S ou N; R5 é C, N ou S;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente;
R7 é
<formula>formula see original document page 26</formula>
pelo menos um de R8 ou R9 é N; e
R10 é -NR11R12, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, morfo- lino, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino, alquil-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne 0, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropanocarbonil- metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, - CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquil-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste
vZ1^s
IN de S, Ne O, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que con- siste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, - OCH2C(O)OC(CH3)3, -OCH2C(O)OH e -0H;
R12 é H ou alquila inferior;
ou os seus sais farmaceuticãmente aceitáveis.
Outra concretização preferida da presente invenção está relacionada aos compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, em que:
R1 é aril não-substituido, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, -0-alquila, haloalcoxila, metoxi- etoxila e halogênio, heteroaril, alquila ou ci- cloalquila;
R2 is C ou N;
R3 é C, N, S ou 0;
R4 is C, 0, S ou N;
R5 é C, N ou S;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente;
R7 é
<formula>formula see original document page 27</formula>
pelo menos um de Rs ou R9 é N; e R10 é -NR11R12, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, morfo- lino, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomor- folino, alquil-carbamoil-alquil-amino, difluoroa- zetidina, etoxiazetidina, tert-butil éter de áci- do azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel ciclico de 4- a β-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que con- siste de S, Ne 0, não-substituido ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclo- propanocarbonil-metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OHf -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; Rn é H, alquila inferior, alquil éter, alquil-aril,
trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de 4- a 6- elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituido ou substituído com um gru- po selecionado a partir do grupo que consiste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, - OCH2C(O)OH e -0H; R12 é H ou alquila inferior;
ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outra concretização preferida da presente invenção está relacionada aos compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, em que R6 é -CF3.
Outra concretização preferida da presente invenção está relacionada com os compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, em que Rio é - N (CH3) (CH2)nOCH3, -N (CH3) CH2C (0) OCH3, -N"(CH3) CH2C (0) NHCH3, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH3)(CH2)nCH3, -NH(CH2)nCH3, - N(CH2CH3)(CH2)nOCH3, dietilamino, -N(CH3)C(O)CH2OCH3, -N(CH3)CH(CH3)CH2OCH3, -N(CH3) (CH2)nO, -N(CH2)nO, - NCH2(CH3)CH2O ou -N-tetraidropiran;
em que η é 1, 2 ou 3.
Compostos preferidos da fórmula (I) tal como descrita anteriormente são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carboxiIico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil- tiazol-4-carboxílico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-fenil- tiazol-2-carboxilico,
(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-metil- 2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-bromo- 2-feni1-oxaζol-4-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-fenil- 2-trifluorometil-furan-3-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-cloro- 2-fenil-oxazol-4-carboxílico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
{2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
metil éster de ácido (metil-{5-[(2-fenil-5-trifluorome- til-oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-amino)- acético,
[6- (metil-metilcarbamoilmetil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6-(dimetilcarbamoilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil- 2-fenil-tiazo1-5-carboxilico,
{6- [3- (acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-piridin-3- il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
{6-[(R)-3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico,
[6-(acetil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico,
[β-(ciclopropanocarbonil-metil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-isopro- pil-2-fenil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(acetil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 5- cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(acetil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 5- etil-2-fenil-oxazol-4-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-etil-2- fenil-oxazol-4-carboxilico,
[ 6-(metil-propionil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-triflúorometil-oxazo1-4-carboxiIico,
[6-(3-metoxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifIuorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(3-metoxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-51 - il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6-(metil-propil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxiIico,
[6-(butil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {6- [ ( 3-metoxi-propil) -metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometi1-oxazol-4-carboxilico,
{2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
{6- [etil-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazo1-4-carboxilico,
[6- (2-metoxi-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6- (2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-etilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-dietilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-dimetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(isopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico,
(6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2- feni1-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-cicloexilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de á- cido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[ 6-(ciclobutil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de áci- do 2-Feni1-5-trifluorometil-oxaζo1-4-carboxilico,
[2- (ciclopropil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
{6- [(2-metoxi-acetil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
{6- [((S)-2-metoxi-l-metil-etil)-metil-amino]-piridin-3- il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6-(2-metoxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico; cloridrato,
[6-((R)-1-fenil-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-feni1-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-3-il]amida de á- cido 2-feni1-5-trifluorometiloxazol-4-carboxilico,
{6-[metil- (2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-piridin-3-il}- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
{6-[metil - (2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-piridin-3-il} - amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4- carboxilico,
{2- [metil- (2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-pirimidin-5- il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6-(ciclopropil-metil-amino) -piridin-3-il]-amida; tri- fluoro-acetato de ácido 5-metil-2-fenil-2H- [1,2,3]triazol-4-carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico,
{6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 5-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3- carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido l-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- carboxilico,
{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, { 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -amida de ácido 2- (2-cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2 — (2 — cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
{ 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- (2-Bromo-fenil) -5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
{ 6- [ (2-ciclopropilmetoxi-etil) -metil-amino] -piridin-3- il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4 -carboxilico,
{2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il} - amida de ácido 2-(2-bromo-fenil) -5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
{ 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -amida de ácido 2-(2-etil-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
{ 6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
{ 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -amida de ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico,
{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il} -amida de ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico,
{ 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -amida de ácido 2-(2-Metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
{2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il} -amida de ácido 2-(2-Metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-propil-oxazol-4-carboxilico,
( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil- 5-propil-oxazol-4-carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2- (2-cloro-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxílico,
{6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2- (2-bromo-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 5-propil-2-tolil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- (2-Cloro-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxílico,
{ 6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-5-propil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazo1-4-carboxilico,
{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
[6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxiIico,
[2- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -pirimidin-5-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
[2- ( (R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-pirimidin-5-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[2- ( S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-pirimidin-5-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
(3-hidroxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'- il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6- ( (S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il] — amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
(4-hidroxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'- il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6- ( (S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico,
[2-((S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-pirimidin-5-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico,
[6-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-(2- cloro-fenil)-5-etil-oxazol-4-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-(2- cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil- 2-o-tolil-oxazol-5-carboxilico,
( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-propil- 2-o-tolil-oxazol-5-carboxilico,
( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil- 2-fenil-oxazol-5-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2- metilsulfani1-etil)-2-fenil-oxazol-5-carboxilico,
{6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxilico,
{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2- (2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol-5-carboxilico,
{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-4-propil-oxazol-5-carboxílico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2- cicloexil-4-propil-oxazol-5-carboxilico,
[6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-4-propil-oxazol-5-carboxílico,
{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2- (2-bromo-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico,
{2- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-Bromo-fenil)-4-propil-oxazol-5- carboxilico,
[ 6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de á- cido 2-(2-bromo-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico,
[6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de á- cido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico,
{6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-Fenil-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxilico,
{2-[(2-metoxi-etil) -metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-oxazol-5- carboxilico,
{2- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-oxazol-5- carboxilico,
{ 6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4-trifluorometil- oxazol-5-carboxílico,
[6- (l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6- (1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5- cicloexil-2-metil-furan-3-carboxilico,
( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-ciclo- exil-2-etil-furan-3-carboxílico,
[5-(N-2-metoxietil-N-metil)aminopirazina]-2-il-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[5- (N-tetraidro-piran-4-il)aminopirazina]-2-il-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(tetraidro-piran-4-ilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-Fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
{6-[(S) -(tetraidro-furan-3-il)amino]-piridin-3-il}- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6-(tetraidro-furan-3-ilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6- (cis-3-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6- (trans-3-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico,
[6-((1S,3S)-3-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico,
[6-((1R,3R)-3-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[5-(3-(S)-metoxi-pirrolidinil)-piridin-2-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-2-il}amida de ácido{2-fenil-5-trifluormetil-oxazol-4-carboxílico,
[6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de á- cido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
{6-[(2-etoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
[6-(3-metoxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il]-amida de áci- do 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
[6-( (S)-sec-butilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
[6-(3-etoxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
{6-[(2-ciclopropilmetoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3- il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico,
{2-[(2-etoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
tert-butil-éster de ácido (1-{5-[(2-fenil-5-trifluoro- metil-oxazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-azetidin- 3-iloxi)-acético,
ácido (l-{5-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbo- nil)-amino]-piridin-2-il}-azetidin-3-iloxi)-acético; cloreto de hidrogênio,
tert-butil-éster de ácido(1-{5-[(2-fenil-5-trifluorome- til-oxazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-pirrolidin- 3-iloxi)-acético,
ácido (1—{5—[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carbonil)-amino]-piridin-2-il}-pirrolidin-3-iloxi)- acético; cloreto de hidrogênio,
tert-butil-éster de ácido [2-(Metil-{5-[(2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il} - amino)-etoxi]-acético,
{6- [metil-(3-metil-butil)-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
{6- [ (2-ciano-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, e
[6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos da fórmula (I) tais como descritos anteriormente são aque- les selecionados a partir do grupo que consiste de:
(6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -aruida de ácido 5-fenil- 2-trifluorometil-furan-3-carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico,
{2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2- feni1-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
[6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico,
{6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico,
[6-((S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, e
{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto preferido da fórmula (I) tal como descrita anteriormente é (6-morfolin-4-il-piridin- 3-il)-amida de ácido 5-fenil-2-trifluorometil-furan-3- carboxilico.
Outro composto preferido da fórmula (I) tal como descrita anteriormente é [6-(etil-metil- amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico.
Outro composto preferido da fórmula (I) tal como descrita anteriormente é {6-[(2-metoxi-etil)- metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro- fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico.
Outro composto preferido da fórmula (I) tal como descrita anteriormente é [6-((S)-2-hidroxi-l- metil-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico.
Outro composto preferido da fórmula (I) tal como descrita anteriormente é {6-[(2-metoxi-etil)- metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico.
Outro composto preferido da fórmula (I) tal como descrita anteriormente é {2-[(2-metoxi-etil)- metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico.
Outro composto preferido da fórmula (I) tal como descrita anteriormente é {6-[(2-metoxi-etil)- metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro- fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico.
Outro composto preferido da fórmula (I) tal como descrita anteriormente é (6-tiomorfolin-4-il- piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico.
Outros compostos preferidos da fórmula (I) tal como descrita anteriormente são aqueles da fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que:
R1 é aril não-substituido, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila e halogênio, heteroaril, alquila ou cicloalquila;
R2 é C ou N;
R3 é C, N ou 0;
R4 é C, 0, S ou N;
R5 é C ou S;
Ré é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila, alcoxila, tioalcoxila, haloalcoxila ou inexistente ;
R7 é
<formula>formula see original document page 45</formula>
pelo menos um de Rs ou R9 é N; e
R10 é -NR11R12, 0-alquila, morfolino, tiomorfolino, oxo- tiomorfolino,
dioxtiomorfolino, ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e O, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; Rii é H, alquila inferior, éter de alquila, álcool de alquila, acil ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos que tem de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um gru- po selecionado a partir do grupo que consiste de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R12 é H ou alquila inferior;
ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda outros compostos preferidos da fór- mula (I), tal como descrita anteriormente, são aqueles em que:
R1 é aril não-substituído ou aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila e halogênio; R2 is C; R3 is N; R4 is O; R5 is C; R6 é alquila; R7 é <formula>formula see original document page 47</formula>
pelo menos um de R8 ou R9 é N; e
R10 é -NRnR12, O-alquila, morfolino, tiomorfolino, oxo- tiomorfolino,
dioxtiomorfolino, ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos que é dotado de 1 to 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que con- siste de S, N e O, não-substituído ou substituí- do com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de amida, -OCH3,
-CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquil álcool,
acil ou um anel cíclico de 5- ou 6-elementos que é dotado de 1 a 3 hetero átomos de anel selecio- nados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R12 is H ou alquila inferior;
ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles em que:
R1 é aril não-substituído ou aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila e halogênio;
R2 is C; R3 é O;
R4 é N ;
R5 é C;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, ou inexistente;
R7 é
<formula>formula see original document page 48</formula>
pelo menos um de Rs ou R9 é N; e
R10 é -NR11R12, 0-alquila, morfolino, tiomorfolino, oxo- tiomorfolino,
dioxtiomorfolino, ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos que é dotado de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do qrupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que con- siste de amida, -OCH3,
-CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquil álcool, acil ou um anel cíclico de 5- ou 6-elementos que é dotado de 1 a 3 hetero átomos de anel se- lecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que consis- te de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R12 é H ou alquila inferior; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles em que:
R1 é aril não-substituído, aril substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que consiste de alquila e halogênio, heteroaril, alquila ou cicloalqui- la ;
R2 é C ou N;
R3 is C, N ou 0;
R4 é C, 0, S ou N;
R5 é C ou S;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, ou inexisten- te;
R7 e
<formula>formula see original document page 49</formula>
pelo menos um de R8 ou R9 é N; e
R10 é -NR11R12;
R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquil álcool, acil ou um anel cíclico de 5- ou 6-elementos
que é dotado de 1 a 3 hetero átomos de anel se- lecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que consis- te de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R12 é H ou alquila inferior;
ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros compostos preferidos da fórmula (!) são aqueles em que:
R1 é aril não-substituído, aril substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que consis- te de alquila e halogênio, heteroaril, alquila ou cicloalquila;
R2 é C ou N;
R3 é C, N ou O;
R4 is C, O, S ou N;
R5 é C ou S;
Rô é H, alquila, halogênio, haloalquila, ou inexisten- te;
R7 é
<formula>formula see original document page 50</formula>
pelo menos um de Rs ou Rg é N; e
R10 é -NRuR12, 0-alquila, morfolino, tiomorfolino, oxo- tiomorfolino,
dioxtiomorfolino, ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos que é dotado de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que con- siste de amida, -OCH3,
<formula>formula see original document page 50</formula>
R11 é H, alquila inferior, éter de alquila, álcool de alquila, acil ou um anel cíclico de 5- ou 6-elementos que é dotado de 1 a 3 heteroátomos de anel sele- cionados a partir do grupo que consiste de S, N e O, não-substituido ou substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que consiste de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H;
R12 é H ou alquila inferior;
ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles em que:
R1 é aril não-substituido, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila e halogênio, heteroaril, alquila ou cicloalquila;
R2 é C ou N;
R3 é C, N ou 0;
R4 é C, 0, S ou N;
R5 é C ou S;
R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, ou inexistente;
<formula>formula see original document page 51</formula>
pelo menos um de R8 ou R9 é N; e
R10 é um anel cíclico de 5- ou 6-elementos que é dotado de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que consiste de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R11 é um anel cíclico de 5- ou 6-elementos que é dota- do de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferentemente, R6 é -CF3.
Nos compostos como se encontram descritos anteriormente, prefere-se que R10 seja -N(CH3)(CH2)nOCH3, -N(CH3)CH2C(O)OCH3, -N(CH3)CH2C(O)NHCH3, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH3)(CH2)nCH3, -NH(CH2)nCH3, -N(CH2CH3)(CH2)nOCH3, die- tilamino, -N(CH3)C(O)CH2OCH3, -N(Ch3)CH(CH3)CH2OCH3, - N(CH3)(CH2)nO, -N(CH2)nO, -NCH2(CH3)CH2Oou -N-tetraidropiran;
em que n é 1, 2 ou 3.
Será compreendido que os compostos da fór- mula geral (I) de acordo com esta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem de- rivados que são capazes de conversão de volta ao com- posto de origem in vivo.
Outra concretização da presente invenção está relacionada com um processo para a preparação de compostos da fórmula (I) tal como descrita anteriormen- te, processo este que compreende fazer reagir um com- posto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 53</formula>
com um composto da fórmula R7-NH2, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são tais como definidos anteriormente.
A reação de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula R7-NH2 pode ser realizada por meio de métodos e sob condições amplamente conheci- das daquele versado na técnica, por exemplo, tal como se encontra descrito nos procedimentos gerais ou exem- plos específicos expostos adiante.
A invenção relaciona-se igualmente com os compostos da fórmula (I) tal como descrita anteriormen- te, quando manufaturados por meio de um processo con- forme definido anteriormente.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados iniciando-se com materiais de partida disponíveis comercialmente e utilizando-se técnicas e procedimentos sintéticos gerais conhecidos daqueles versados na técnica. Adiante se encontram expostos es- quemas de reação adequados para a preparação destes compostos. Exemplificação adicional poderá ser encon- trada nos Exemplos específicos que são apresentados a- diante de forma detalhada. Esquema 1
<formula>formula see original document page 54</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 1, utilizan- do-se um método semelhante ao de Gilman e Burtner (vide H. Gilman and R.R. Burtner J. Amer. Chem. Soe. 71 1213 (1949)), ácido 3-furóico 2-substituído i, onde R' é ha- logênio, alquila inferior, haloalquila, alcoxila, tio- alcoxila, haloalcoxila, pode ser bromado sob C-5 com bromo em ácido acético para proporcionar ácido 5-bromo- furóico ii. Pode-se fazer reagir ácido furóico ii para formar amida iii com várias aminas, onde R3/ é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquila ou ciclo-heteroalquila. Poderão usar-se várias condições de formação de ligação de amida pa- drão, tais como aquelas praticadas pelos versados na técnica. Tipicamente ii e uma amina NH2R1', em um sol- vente apropriado, pode ser tratada com uma base, tal como trietil amina, e um reagente de formação de liga- ção de amida, tal como BOP, PyBroP ou EDCI e HOBT (vide D. Nguyen J. Chem.Soe. Perkin Trans.I 1025 (1985), J. Coste et al J. Org.Chem. 59 2437 (1994) and M Boyeman et al Int. J. Peptide Protein Res. 37 252 (1991)) para pro- porcionar amida iii. Utilizando-se procedimentos de "acoplamento transverso" catalisado por paládio padrão (vide A. Suzuki, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Re- action, Diederich F, Stang P.J, eds, Wiley, 1998 pp 49- 97 and F. Bellina et al Synthesis 2419 (2004)), 5-bromo amida de ácido furóico iii pode ser aquecido com um á- cido fenilborônico substituído, disponível comercial- mente, ou éster de boronato, na presença de uma base, tipicamente uma solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente apropriado, tipicamente, DME, DMF ou to- lueno, com uma quantidade catalítica de paládio, tipi- camente Pd[PPh3]4, para proporcionar iv, onde R2' é a- ril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído .
Esquema 2
<formula>formula see original document page 55</formula> Tal como ilustrado no Esquema 2, pirazol vi poderá ser preparado utilizando-se um método seme- lhante àquele usado por Varano, F. et al (J. Med. Chem. 2002, 45, 1035) em que o ceto éster ν pode ser tratado com hidrato de hidrazina com aquecimento em um solvente tal como etanol para proporcionar pirazol vi, em que R3' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alquila, cicloalquila, e R4' é alquila in- ferior, preferentemente metil ou etil. Pirazol vi pode ser alquilado sob condições básicas, tendo preferente- mente hidreto de sódio como base, tal como descrito por Zhang, J. et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2575) para poder proporcionar predominantemente o isô- mero vii.
O pirazol éster substituído vii pode ser hidrolisado mediante aquecimento com uma base forte, tipicamente hidróxido de sódio em um solvente aquo- so/orgânico misturado, o preferido é metanol, para pro- porcionar o ácido de pirazol viii.
O ácido de pirazol viii pode ser levado a reagir para formar amidas com várias aminas, em que Ri' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril subs- tituído, cicloalquila ou ciclo-heteroalquila. Poderão ser utilizadas várias condições de formação de ligação de amida padrão, tais como praticadas por aqueles ver- sados na técnica. Tipicamente, viii e uma amina NH2Ri' / em um solvente apropriado, podem ser tratados com uma base, tal como trietil amina, e um reagente de formação de ligação de amida, tal como BOP, PyBroP ou EDCI e HOBT para proporcionar amida ix.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 57</formula> Conforme ilustrado no Esquema 3, utilizan- do-se um método similar ao de Plouvier et al (vide B. Plouvier et al Heterocycles 32 693 (1991)), o éster de ácido 2-hidroxi-alquila x, R' é alquila inferior, halo- alquila, alcoxila, tioalcoxila, haloalcoxila e R,}' é alquila inferior, preferentemente metil ou etil, pode ser levado a reagir com N-bromossuccimida em CCI4 sob refluxo para proporcionar xi. O ceto brometo xi no a- quecimento, preferentemente em um reator de microondas, com uréia em um solvente apropriado, preferentemente etanol, é ciclizado para proporcionar 2-amino oxazol substituído xii. A reação de xii com brometo cúprico (II) e t-butilnitreto em acetonitrilo seco sob argônio proporciona 2-bromo-oxazol xiii.
O 2-bromo-oxazol éster substituído xiii pode ser hidrolisado mediante aquecimento com uma base forte, tipicamente hidróxido de sódio em um solvente aquoso/orgânico misturado, o preferido é metanol, para proporcionar o ácido bromo-oxazol xiv.
O ácido de oxazol xiv pode ser levado a reagir para formar amidas com várias aminas, em que Ri' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril subs- tituído, cicloalquila ou cicloeteroalquila. Podem ser usadas várias condições de formação de ligação de amida padrão, tais como as que são praticadas por aqueles versados na técnica. Tipicamente xiv e uma amina NH2Ri' / em um solvente apropriado, podem ser tratados com uma base, tal como trietil amina, e um reagente de formação de ligação de amida, tal como BOP, PyBroP ou EDCI e HOBT, para proporcionar amida xv.
Utilizando-se procedimentos de "acoplamen- to transverso" catalisado por paládio padrão, amida de ácido 2-oxazol xv pode ser aquecido com um ácido fenil- borônico substituído ou éster de boronato disponível comercialmente na presença de uma base, tipicamente uma solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente apropriado, tipicamente, DME, DMF ou tolueno, com uma quantidade catalítica de paládio, tipicamente Pd [PPh3] 4, para proporcionar xiv, em que R2' é aril, a- ril substituído, heteroaril, heteroaril substituído.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 59</formula>
Tal como ilustrado no Esquema 4, o éster xvii, em que R4' é alquila inferior, preferentemente metil ou etil, e R5' é alquila, alquila ramificado, ci- cloalquila ou cicloeteroalquila, pode ser reduzido com vários agentes redutores, preferentemente DIBAL, para proporcionar aldeído xviii. Utilizando-se um método similar ao de Kretchmer e Laiter (vide R.A. Kretchmer and R.A. Laitar J. Org. Chem. 43 4596 (1978)), pode-se fazer reagir o aldeído xviii com etil acetoacetato e uma base fraca, tal como piperidina, para proporcionar xix. No aquecimento com NBS em CCl4 e destilação, xix proporciona furano substituído xx.
O éster substituído xx pode ser hidrolisa- do mediante aquecimento com uma base forte, tipicamente hidróxido de sódio em um solvente aquoso/orgânico mis- turado, dando-se preferência a metanol, para proporcio- nar o 3-ácido furóico xxi.
Pode-se fazer reagir o ácido furóico xxi para formar amidas com vários aminas, onde Ri' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquila ou cicloeteroalquila. Poderão utilizar-se várias condições de formação de ligação de amida pa- drão, tais como praticadas por aqueles versados na téc- nica. Tipicamente xxi e uma amina NH2Ri', em um sol- vente apropriado, podem ser tratados com uma base, tal como trietil amina, e um reagente de formação de liga- ção de amida, tal como BOP, PyBroP ou EDCI e HOBT para proporcionar amida xxii.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 60</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 5, nitro a- ril halogeneto disponível comercialmente xxiii, onde A e B podem ser CH ou N e X é F, Cl ou Br, pode ser tra- tado com um nucleófilo, tipicamente uma amina ou um ál- cool, e uma base de neutralização, tipicamente Et3N, em um solvente apropriado, tipicamente diclorometano ou N, N-dimetilf ormamida com ou sem aquecimento, para pro- porcionar o correspondente nitro aril substituído xxiv, onde Nu pode ser uma amina cíclica substituído ou não- substituído, tal como morfolin, tiomorfolin, pirrolidi- na, piperidina, amina mono ou bi-substituída, aminoá- cido ou um grupo de alcoxila. O grupo nitro no grupo no composto xxiv pode ser reduzido em um solvente apro- priado, tipicamente etil acetato ou metanol sob pressão de hidrogênio, tipicamente 344,73 kPa (50 psi), na pre- sença de um catalisador; tipicamente paládio em carbono a 10%, para proporcionar anilina substituída xxv.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 61</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 6, a nitro aril anilina mono substituída xxvi, preparada de acordo com o procedimento descrito no Esquema 5, onde Rs' é alquila inferior, foi acilada com um agente de acila- ção, tipicamente um cloreto ácido um anidrido, em um solvente apropriado, tipicamente piridina, na presença de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina com aquecimento para proporcionar N-alquila-4 nitro- aril-amida xxvii, onde R7' é alquila inferior. O grupo nitro na amida xxvii é reduzido em um solvente apropri- ado, tipicamente etil acetato ou metanol sob pressão de hidrogênio, tipicamente 344,73 kPa (50 psi), na presen- ça de um catalisador; tipicamente paládio em carbono a 10%, para proporcionar anilina xxviii.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 62</formula>
Tal como ilustrado no Esquema 7, o compos- to xxix, preparado de acordo com a o procedimento des- crito no Esquema 5, pode ser tratado com uma base, ti- picamente hidreto de sódio e um agente de alquilação, tipicamente iodeto de alquila em um solvente apropria- do, tipicamente N,N-dimetilformamida, para proporcionar N e/ou composto nitro O alquilado xxx, que novamente pode ser reduzido sob pressão de hidrogênio, tipicamen- te 344,73 kPa (50 psi), na presença de um catalisador, tipicamente paládio em carbono a 10%, para proporcionar anilina xxxi.
Esquema 8 <formula>formula see original document page 63</formula>
Tal como ilustrado no Esquema 8, oxazol composto xxxv pode ser preparado de acordo com a o pro- cedimento descrito em Org. Lettl 2003, 5 (24), 4567.
Composto xxxii, que se encontra disponível comercial- mente ou preparado de acordo com a o procedimento des- crito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, (15), 1975, onde R4' é alquila inferior, benzil ou outros grupos de proteção, pode ser tratado com a base forte, tipicamen- te lítio é (trimetilsilil) amida, e um anidrido ou um cloreto ácido, onde R' pode ser um alquila inferior, cicloalquila ou cicloeteroalquila, em um solvente apro- priado, tipicamente tetraidrofurano, para proporcionar o ceto éster xxxiii. A difenil imina xxxiii pode ser hidrolisada com solução aquosa de HCl 2 N em THF para proporcionar um sal de amina HCl que pode ser acilado com um cloreto ácido ou um anidrido na presença de pi- ridina em um solvente apropriado, tipicamente dicloro- metano para proporcionar o composto xxxiv, onde R3' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substi- tuído, alquila, ou cicloalquila. O anel de oxazol pode ser gerado pela mistura do composto xxxiv, trifenilfos- fina e iodo em tetraidrofurano com refrigeração. O es- ter de oxazol xxxv pode ser hidrolisado por tratamento com uma base, tipicamente hidróxido de litio em um sol- vente aquoso/orgânico misturado para proporcionar o á- cido oxazol-4-carboxílico xxxvi.
O ácido xxxvi pode ser levado a reagir pa- ra formar amidas com várias aminas, onde R1' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquila ou cicloeteroalquila. Poderão utilizar-se várias condições de formação de ligação de amida pa- drão, tais como praticadas por aqueles versados na téc- nica. Tipicamente, o ácido xxxvi e uma amina NH2Ri', em um solvente apropriado, podem ser tratados com uma base, tal como trietil amina, e um reagente de formação de ligação de amida tal como BOP, PyBrop, ou EDCI e HOBT para proporcionar a amida xxxvii.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 64</formula> O Esquema 9 descreve a síntese geral da oxazol amida xxxvii carreadora de um grupo de halogênio grupo a C-5. Utilizando-se procedimentos de "acopla- mento transverso" catalisado por paládio padrão, alquil éster de ácido 2-cloro-oxazol-4-carboxílico, onde R4' é um alquila inferior, preferentemente metil ou etil, preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Med. Chem. 1971, 14 (11), 1075; Org. Lett. 2002, 4 (17), 2905 and J. Org. Chem. 1977, 42, 2429, pode ser aquecido com um ácido arilborônico ou éster de boronato substituído ou não-substituído, disponível comercial- mente, na presença de uma base, tipicamente uma solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente apropria- do, tipicamente, DME, DMF ou Tolueno, com uma quantida- de catalítica de paládio, tipicamente Pd(PPh3)4, para proporcionar xxxix, onde R2' é aril, aril substituído, heteroaril, ou heteroaril substituído. O éster de oxa- zol xxxix pode ser clorado ou bromado na posição C5 com 1-cloro-pirrolidina 2,5-diona ou 1-bromo-pirrolidina 2,5-diona, mediante aquecimento até 90°C em clorofórmio na presença de uma quantidade catalítica de ácido sul- fúrico concentrado para proporcionar o composto xxxx. O éster xxxx pode ser hidrolisado por tratamento com uma base, tipicamente hidróxido de lítio em um solvente aquoso/orgânico misturado para proporcionar o ácido o- xazol-4-carboxílico xxxxi.
Pode-se fazer reagir o ácido xxxxi para formar amidas com vários aminas, onde R1' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, ciclo- alquila ou cicloeteroalquila. Poderão utilizar-se vá- rias condições de formação de ligação de amida padrão, tais como praticadas por aqueles versados na técnica. Tipicamente, o ácido xxxxi e uma amina NH2Ri' , em um solvente apropriado, podem ser tratados com uma base, tal como trietil amina, e um reagente de formação de ligação de amida, tal como BOP, PyBrop, ou EDCI e HOBT, para proporcionar a amida xxxvii.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 66</formula>
O Esquema 10 descreve uma síntese alterna- tiva da amida de oxazol xxxxvii portadora de trifluoro- metil na posição C-5. O éster de glicina, onde R4' é alquila inferior, preferentemente metil ou etil, foi acilado com um agente de acilação, tipicamente um clo- reto ácido ou um anidrido, onde R3' é aril, aril subs- tituído, heteroaril, heteroaril substituído, alquila, ou cicloalquila. Depois da acilação, o éster pode ser hidrolisado por tratamento com uma base, tipicamente hidróxido de litio, em um solvente orgânico/aquoso, o preferido é metanol, para proporcionar o ácido xxxxiii. À solução de ácido xxxxiii em acetona foi adicionado excesso de anidrido trifluoroacético com refrigeração para proporcionar um hidrato de cetona estável, que foi então submetido a refluxo em metanol durante 30 minu- tos, para proporcionar metil éster de hidrato de cetona xxxxiv. O composto xxxxiv no aquecimento com oxiclore- to de fósforo é ciclizado para proporcionar éster de oxazol substituído xxxxv, que foi novamente hidrolisado com uma base, tipicamente hidróxido de litio, em um solvente aquoso/orgânico misturado, o preferido é meta- nol, para proporcionar ácido de oxazol xxxxvi.
Pode-se fazer reagir o ácido de oxazol xxxxvi para formar amidas com vários aminas, onde Ri' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substi- tuído, cicloalquila ou cicloeteroalquila. Poderão uti- lizar-se várias condições de formação de ligação de a- mida padrão, tais como praticadas por aqueles versados na técnica. Tipicamente, o ácido xxxxvi e uma amina NH2Ri' , em um solvente apropriado, podem ser tratados com uma base, tal como trietil amina, e um reagente de formação de ligação de amida tal como BOP, PyBrop, ou EDCI e HOBT para proporcionar a amida xxxxvii.
Esquema 11 <formula>formula see original document page 68</formula>
Tal como ilustrado no Esquema 11, o amino- ácido disponível comercialmente xxxxviii, onde R' pode ser alquila inferior, cicloalquila, ou cicloeteroalqui- la, pode ser acilado com um agente de acilação, tipica- mente um cloreto ácido ou um anidrido, de acordo com o procedimento descrito em Int. J. Peptide Protein Res. 1989, 33, 353. Utilizando-se um procedimento descrito em J. Chem. Soe. Chem. Commun. 1995, 2335, o ácido xxx- xix pode ser tratado com excesso de cloreto de oxalil com aquecimento em um solvente, tal como tetraidrofura- no para proporcionar oxazol ciclizado 1, que foi dire- tamente convertido em éster ativo li mediante aqueci- mento com l-hidroxi-pirrolidina-2,5-diona e uma base, tal como trietilamina, em acetonitrilo.
O ácido de oxazol li pode ser levado a re- agir com vários aminas para formar amidas Iii mediante aquecimento em um solvente apropriado, tipicamente ace- tonitrilo, onde Ri' é aril, aril substituído, heteroa- ril, heteroaril substituído, cicloalquila ou cicloete- roalquila.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 69</formula>
Tal como ilustrado no Esquema 12, aminas heterocíclicas aromáticas Ivi podem ser preparadas a- través de uma reação de reordenação de Curtius. Metil éster de ácido aril halogeneto carboxílico disponível comercialmente Iiii (onde o X pode ser nitrogênio) é levado a reagir com um nucleófilo, Nu, tipicamente uma amina ou um álcool, na presença de uma base, tal como trietil amina. A amina nucleofílica pode ser não- cíclica, cíclica com ou sem substituição, ou heterocí- clica. O éster resultante Iiv pode ser saponifiçado para proporcionar o correspondente ácido carboxílico, que é transformado para um intermediário de isocianato através de uma reação de reordenação de Curtius na pre- sença de difenilfosforil azida e de uma base apropria- da, tal como trietil amina. 0 intermediário de isocia- nato pode ser levado a reagir com álcoois (onde Rs' po- de ser tert-butil ou benzil) para gerar o corresponden- te carbamato lv. Finalmente, o tert-butil ou benzil carbamato pode ser desprotegido sob condições ácidas, tal como ácido trifluoroacético ou sob hidrogenação ca- talisada por paládio para gerar as aminas heterocícli- cas aromáticas desejadas Ivi.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 70</formula>
Tal como ilustrado no Esquema 13, as ami- das lix, onde R3' é aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alquila, ou cicloalquila, onde R1' pode ser aril, aril substituído, heteroaril, hete- roaril substituído, cicloalquila ou cicloeteroalquila, R1' pode ser alquila inferior, cicloalquila, cicloetero- alquila ou inexistente, e R3' pode ser aril, aril subs- tituído, heteroaril, heteroaril substituído, alquila, ou cicloalquila, podem ser preparadas a partir de áci- dos aromáticos substituídos disponíveis comercialmente lviii, onde R8' , R9' , R10' , e R11' podem ser independen- temente N, C, ou S, também preparados a partir de éste- res disponíveis comercialmente lvii , onde R4' é alqui- la inferior, preferentemente metil ou etil, em seguida a hidrólise, e várias aminas. Poderão utilizar-se vá- rias condições de formação de ligação de amida padrão, tais como praticadas por aqueles versados na técnica. Tipicamente, o ácido lviii e uma amina NH2Ri' , em um solvente apropriado, podem ser tratados com uma base, tal como trietil amina, e um reagente de formação de ligação de amida, tal como BOP, PyBrop, ou EDCI e HOBT para proporcionar amida lix.
Tal como se descreveu anteriormente, os novos compostos da presente invenção mostraram inibir a atividade de diacilglicerol aciltransferase no fígado. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol a- ciltransferase, particularmente para o tratamento tera- pêutico e/ou profilático de obesidade, diabetes melli- tus do tipo II, dislipidemia e síndrome metabólica.
Portanto, a invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou ad- juvante farmaceuticamente aceitáveis.
De forma assemelhada, a invenção abrange os compostos tais como descritos anteriormente para o uso como substâncias ativas terapêuticas, especialmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, particu- larmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de obesidade, diabetes mellitus do tipo II, dislipide- mia e síndrome metabólica.
Em outra concretização preferida, a inven- ção refere-se a um método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, particu- larmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de obesidade, diabetes mellitus do tipo II, dislipide- mia e sindrome metabólica, método este que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto tal como definido anteriormente, a um ser humano ou animal. Preferido é o método tal como defi- nido anteriormente, em que a dita quantidade terapeuti- camente efetiva do dito composto está em uma quantidade entre cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg por dia, com maior preferência em uma quantidade de cerca de 1 mg até cerca de 500 mg por dia.
A invenção também abrange o uso dos com- postos tais como definidos anteriormente para o trata- mento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol acil- transferase, particularmente para o tratamento terapêu- tico e/ou profilático de obesidade, diabetes mellitus do tipo II, dislipidemia e sindrome metabólica.
A invenção também se refere ao uso de com- postos tais como descritos anteriormente para a prepa- ração de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, particu- larmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de obesidade, diabetes mellitus do tipo II, dislipide- mia e sindrome metabólica.
Obesidade, diabetes mellitus do tipo II, dislipidemia e sindrome metabólica constituem individu- almente enfermidades preferidas separadas, no contexto com as composições, usos e métodos mencionados anteri- ormente .
Na prática do método da presente invenção, uma quantidade efetiva de qualquer um dos compostos desta invenção ou uma combinação de qualquer um dos compostos desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada por meio de qualquer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos na técni- ca, seja de forma singela ou em combinação. Os compos- tos ou composições podem, deste modo, ser administradas oralmente (por exemplo, cavidade bucal), de forma sub- lingual, de forma parenteral (por exemplo, de forma in- tramuscular, de forma intravenosa, ou de forma subcutâ- nea) , de forma retal (por exemplo, por supositórios ou lavagens), de forma transdérmica (por exemplo, eletro- poração da pele) ou por inalação (por exemplo, por ae- rossol) , e na forma de dosagens sólidas, líquidas ou gasosas, incluindo comprimidos e suspensões. A admi- nistração pode ser realizada em uma forma de dosagem de unidade única com terapia contínua ou em uma terapia de dose única à vontade. A composição terapêutica também pode estar na forma de uma emulsão ou dispersão oleosa em conjunto com um sal lipófilo, tal como ácido pamói- co, ou na forma de uma composição de liberação susten- tada biodegradável para administração subcutânea ou in- tramuscular.
Carreadores de utilidade para a preparação das composições neste contexto, podem ser sólidos, li- quidos ou gases; assim, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pós, formulações entericamente revestidas ou outras protegidas (por exemplo, aglutinação em resinas permu- tadoras de íons ou acondicionamento em vesículas de li- pídios-proteínas), formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, e assemelha- dos. 0 carreador pode ser selecionado a partir de vá- rios óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de a- mendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e assemelhados. Água, solução salina, dextrose aquosa, e glicóis são carreadores líquidos preferidos, particu- larmente (quando isotônicos com o sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo, formulações para administra- ção intravenosa compreendem soluções aquosas estéreis de ingredientes ativos que são preparados por dissolu- ção de ingredientes ativos sólidos em água para produ- zir uma solução aquosa, e a solução estéril. Os exci- pientes farmacêuticos adequados incluem amido, celulo- se, talco, glicose, lactose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, mono-estearato de glicerol, cloreto de sódio, espuma de leite seca, glicerol, propileno glicol, água, etanol, e assemelhados. As composições podem ser sub- metidas a aditivos farmacêuticos convencionais, tais como preservativos, agentes de estabilização, agentes de umedecimento ou emulsionamento, sais para ajustarem pressão osmótica, amortecedores e assemelhados. Carre- adores farmacêuticos adequados encontram-se descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin. Essas composições conterão, em qualquer eventualidade, uma quantidade efetiva do composto ativo em conjunto com um carreador adequado, de maneira a preparar a for- ma de dosagem apropriada para administração adequada ao receptor.
A dose de um composto da presente invenção depende de um número de fatores, tais como, por exem- pio, a maneira pela qual é realizada a administração, a idade e o peso corpóreo do paciente, e a condição do paciente a ser tratada, e por último será decidida por um médico ou veterinário atendente. Essa quantidade do composto ativo quando determinada pelo médico ou vete- rinário é chamada neste contexto e nas reivindicações de uma "quantidade efetiva". Por exemplo, a dose de um composto da presente invenção situa-se tipicamente na faixa de cerca de 10 até cerca de 1000 mg por dia. Preferentemente, a quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade situada entre cerca de 1 mg até cerca de 500 mg por dia.
A invenção será mais bem descrita em se- guida nos exemplos que se seguem, os quais têm finali- dade meramente ilustrativa e não de limitar o escopo da invenção.
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem têm o propósito de ilustração e não pretendem limitar a invenção em hi- pótese alguma.
Métodos gerais: Obtiveram-se pontos de fu- são em um aparelho Thomas-Hoover e os mesmos ficaram sem ser corrigidos. Determinaram-se rotações ópticas com um polarímetro Perkin-Elmer model 241. Espectros IH-NMR foram registrados com espectrômetros Varian XL- 200, Mercury-300 ou Unityplus 400 MHz, utilizando-se tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Impacto de elétrons (El, 70 ev) e espectros de massa de bombardeio atômico rápido (FAB) foram coletados em espectrômetros de mass VG Autospec ou VG 70E-HF. 0 gel de silica usa- do para cromatografia de coluna foi gel de silica Mal- linkrodt SiliCar 230-400 malhas for cromatografia ins- tantânea; as colunas foram operadas sob uma altura de carga de nitrogênio de 0-34,47 kPa (0-5 psi) para auxi- liar no escoamento. Cromatogramas de camada fina foram executados em placas de camada fina de vidro revestidas com silica gel, tais como aquelas fornecidas pela E. Merck (E. Merck # 1.05719) e foram visualizadas median- te observação sob luz UV de 254 nm, em uma caixa de ob- servação, por exposição a vapor 12, ou por pulverização com ou ácido fosfomolibdico (PMA) em etanol aquoso, ou depois de exposição a CI2, com um reagente de 4,4'- tetrametildiaminutosodifenilmetano preparado de acordo com E. Von Arx, M. Faupel e M Brugger, J. Chromatogra- phy, 1976, 220, 224-228.
Cromatografia liquida de alta pressão de fase inversa (RP-HPLC) foi realizada utilizando-se a Rainin HPLC empregando uma coluna C-18 Dynamax™ , 41,4 χ 300 mm, 8 uM, sob um fluxo de 49 ml/minutos empregan- do-se um gradiente de acetonitrilo:água (cada um con- tendo 0,75% TFA) tipicamente de 5 a 95% de acetonitrilo durante 35-40 minutos. Condições de HPLC são tipica- mente descritas no formato (5-95-35-214); este se refe- re a um gradiente linear de 5% a 95% acetonitrilo em água durante 35 minutos, enquanto se monitora o efluen- te com um detector de UV sob um comprimento de onda de 214 nM.
Cromatografia de fluido super-decisiva preparatória (SFC) foi realizada em um sistema Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography (Model SD-1) proveniente da Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE, USA. O sistema consistia de um sistema de injeção de liquido automático com uma co- luna quiral DAICEL AD, laço de 5 ml, usado para prepa- rar injeções e um módulo de controle térmico (TCM) usa- do para controlar a temperatura de coluna. Condições cromatográficas: separações de SFC foram realizadas a uma temperatura de 30°C, uma velocidade de fluxo de 70 ml/min, ande pressão de CO2 de 100 bar. Um detector de UV de comprimento de onda variável Knauer (fornecido pela Mettler-Toledo) com célula de fluxo de alta pres- são foi usado para detecção de SFC. A detecção na SFC foi realizada por medição da absorção de UV a 220 nm.
Cloreto de metileno (diclorometano), 2- propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter, e metanol, foram da classe reagente de Fisher ou Baker e foram u- sados sem purificação adicional, exceto quando observa- da, o acetonitrilo foi da classe de Fisher ou Baker H- PLC e foram usados na forma apresentada.
As definições tais como usadas neste con- texto incluem:
DGAT é diacilglicerol:acil CoA O-aciltransferase, THF é tetraidrofurano, DMF é N,N-dimetilformamida, DMA é N,N-dimetilacetamida, DMSO é dimetilsulfoxido, DCM é diclorometano, DME é dimetoxietano, MeOH é metanol, EtOH é etanol,
NaOH é hidróxido de sódio, NBS é N-bromossuccinimida TFA é 1,1,1-ácido trifluoroacético, HOBT é 1-hidroxibenzotriazol, PyBroP é hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfά- ηχο, EDCI é cloridrato de 1-[3-(dimetilaminutoso)propil]-3- etilcarbodiimida,
DIPEA é diisopropiletilamino,
salmoura é solução de cloreto de sódio aquosa saturada, DAG é 1,2-dioleoil-sn-glicerol,
TLC é cromatografia de camada fina,
RP HPLC é cromatograf ia liquida de alto desempenho de fase invertida,
APCI-MS é espectrometria de massa de ionização química sob pressão atmosférica,
ES-MS é espectrometria de massa por eletro-spray, LCMS é espectrometria de massa de cromatografia líqui- da,
RT é temperatura ambiente.
Cromatografia em gel de sílica em colunas de Biotage refere-se ao uso de um sistema de cromato- grafia instantânea fornecido pela Biotage Division da Dyax Corporation, que emprega 40g (colunas de 40s), 90g (colunas de 40m) ou 800g (colunas de 75m) pré- acondicionadas. Eluição é realizada com misturas de hexano-atil acetato sob pressão de nitrogênio de sob 68,95-103, 41 kPa (10-15 psi) .
PARTE I: INTERMEDIÁRIOS PREFERIDOS Preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina
<formula>formula see original document page 79</formula> Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-piridina (5 g, 31 itunol), morfolina (13 ml, 155 mmol), e trietilami- na (10 ml) em diclorometano (30 ml) foi submetida a a- gitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. De- pois da reação, a mistura de reação foi misturada com água, e duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 duas vezes. As camadas orgâni- cas foram coletadas, combinadas, lavadas com salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de sódio, submetida a secagem sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentra- das para proporcionarem 4-(5-nitro-piridin-2-il)- morfolina (6,48 g, 100%) na forma de um sólido amarelo. LCMS calculado para C9H11N303 (m/e) 209, encontrado 210 (M+H).
A solução de 4-(5-nitro-piridin-2-il)- morfolina (1,5 g, 7,18 mmol) em etil acetato (20 ml) na presença de paládio em carbono a 10% (0,75 g) foi sub- metido a agitação sob o hidrogênio com uma pressão de 344,73 kPa (50 psi) sob temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da reação, a mistura de reação foi fil- trada através de um batoque de celite e o chumaço de filtragem dói lavado com etil acetato. A camada orgâ- nica foi coletada, concentrada, e submetida a secagem para proporcionar 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina (1,11 g, bruto) na forma de um sólido vermelho claro, o qual foi usado diretamente na reação da etapa seguinte sem qualquer outra purificação. LCMS calculado para C9H14N30 (m/e) 179, encontrado 180 (M+H). Preparação de 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilamina
<formula>formula see original document page 81</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se 2-morfolin-4-il-pirimidin-5- ilamina a partir de 2-cloro-5-nitro-pirimidina e de morfolina. LCMS calculado para C8H12N40 (m/e) 180, en- contrado 181 (M+H).
Preparação de 6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-ilamina
<formula>formula see original document page 81</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, 6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-ilamina foi pre- parado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e tiomorfo- Iina. LCMS calculado para C9H13N3S (m/e) 195, encon- trado 196 (M+H).
Preparação de N- [1-(5-amino-piridin-2-il)-pirrolidin-3- il]-N-metil-acetamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, N-[1-(5-amino-piridin-2-il) -pirrolidin-3-il]- N-metil-acetamida foi preparado a partir de 2-cloro-5- nitro-piridina e de N-metil-N-pirrolidin-3-il- acetamida. LCMS calculado para C12H18N40 (m/e) 234, encontrado 235 (M+H).
Preparação de 2-(5-amino-piridin-2-ilamino)-etanol
<formula>formula see original document page 82</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, 2-(5-amino-piridin-2-ilamino)-etanol foi pre- parado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de 2- amino-etanol. LCMS calculado para C7H11N30 (m/e) 153, encontrado 154 (M+H).
Preparação de 2- (2-metoxi-etil) -piridina-2 , 5-diamina
<formula>formula see original document page 82</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, 2-(2-metoxi-etil)-piridina-2, 5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e 2- metoxi-etilamina. LCMS calculado para C8H13N30 (m/e) 167, encontrado 168 (M+H).
Preparação de N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil-piridina-2 ,5- diamina <formula>formula see original document page 83</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se Nz- (2-metoxi-etil) -N2-Inetil- piridina-2,5-diamina a partir de 2-cloro-5-nitro- piridina e (2-metoxi-etil)-metil-amina. LCMS calculado para C9H15N30 (m/e) 181, encontrado 182 (M+H).
Preparação de 6-(2-metoxi-etoxi)-piridi.n-3-ilamina
<formula>formula see original document page 83</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, 6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilamina foi pre- parado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e 2-metoxi- etanol. LCMS calculado para C8H12N202 (m/e) 168, en- contrado 169 (M+H).
Preparação de 2-[(5-amino-piridin-2-il)-metil-amino]-
<formula>formula see original document page 83</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, 2- [ (5-amino-piridin-2-il)-metil-amino]-etanol foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de 2-metilamino-etanol. LCMS calculado para C8H13N30 (m/e) 167, encontrado 168 (M+H). Preparação de N2- (3-metoxi-propil) -N2-Inetil-Piridina- 2,5-diamina <formula>formula see original document page 84</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se N2- (3-metoxi-propil) -N2-Inetil- piridina-2,5-diamina a partir de 2-cloro-5-nitro- piridina e de (3-metoxi-propil)-metil-amina. LCMS cal- culado para C10H17N30 (m/e) 195, encontrado 196 (M+H).
Preparação de N2-(3-metoxi-propil)- piridina-2,5- diamina
<formula>formula see original document page 84</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, N2-(3-metoxi-propil)- piridina-2, 5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de 3-metoxi-propilamina. LCMS calculado para C9H15N30 (m/e) 181, encontrado 182 (M+H).
Preparação de N2-etil-N2-(2-metoxi-etil)-piridina-2,5- diamina <formula>formula see original document page 85</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, N2-etil-N2- (2-metoxi-etil) -piridina-2, 5- diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro- piridina e etil-(2-metoxi-etil)-amina. LCMS calculado para C10H17N30 (m/e) 195, encontrado 196 (M+H).
Preparação de íí2-butil-N2-metil-piridina-2 ,5-diamina
<formula>formula see original document page 85</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, W2-butil-W2-metil-piridina-2,5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de bu- til-metil-amina. LCMS calculado para C10H17N3 (m/e) 179, encontrado 180 (M+H).
Preparação de N2 -metil- N2 -propil-piridina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 85</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, W2-metil-W2-propil-piridina-2, 5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de me- til-propil-amina. LCMS calculado para C9H15N3 (m/e) 165, encontrado 166 (M+H).
Preparação de N2-etil-N2-metil-piridina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 86</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, W2-etil-N2-metil-piridina-2,5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de e- til-metil-amina. LCMS calculado para C8H13N3 (m/e) 151, encontrado 152 (M+H).
Preparação de N2-etil-piridina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 86</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, A72-etil-piridina-2,5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de etil-amina. LCMS calculado para C7H11N3 (m/e) 137, encontrado 138 (M+H).
Preparação de N2/N2-dietil-piridina-2 ,5-diamina
<formula>formula see original document page 86</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, NzfN2-dietil-piridina-2,5-diamina foi prepa- rado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de dietil- araina. LCMS calculado para C9H15N3 (m/e) 165, encon- trado 166 (M+H).
Preparação de N2-isopropil-N2-metil-piridina-2 , 5- diamina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior,N-Isopropil-W2-metil-piridina-2, 5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e isopropil-metil-amina. LCMS calculado para C9H15N3 (m/e) 165, encontrado 166 (M+H).
Preparação de N2, N2-dimetil-piridina-2 , 5-diamina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-piridina (500 mg, 3,15 mmol), em DMF (2 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaH (151 mg, 6,31 mmol) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante uma hora, então aquecida a 55°C durante a noite. A mistura de reação foi então vazada em água gelada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar di- metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina na forma de um sóli- do amarelo. LCMS calculado para C7H11N3 (m/e) 137, en- contrado 138 (M+H).
Uma solução de dimetil-(5-nitro-piridin-2- il)-amina (100 mg, 0,47 mmol) e paládio em carbono a 10% (0,05 g) em metanol (5 ml) foi submetida a agitação sob atmosfera de hidrogênio de 344,73 kPa (50 psi) sob temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de re- ação foi então foi filtrada através de um batoque de celite e o chumaço de filtragem foi lavado com etil a- cetato. As camadas orgânicas foram coletadas, concen- tradas, e submetidas a secagem para proporcionarem N2, N2-dimetil-piridina-2, 5-diamina (90 mg bruto) na forma de um óleo vermelho claro, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra puri- ficação .
Preparação de N2-ciclopentil-piridina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 88</formula>
A um frasco de 20 ml contendo ciclopenti- lamina (300 mg, 3,53 mmol) foi adicionado DMF (5 ml), 2-cloro-5-nitro-piridina (559 mg, 3,53 mmol), e o TEA (0,98 ml). O vaso foi purgado com argônio, vedado, e aquecido por microondas a 200°C durante 5 minutos (Per- sonal Chemistry, Emrys Optimizer). A mistura de reação foi concentrada, diluida com água (100 ml) e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com bi- carbonato de sódio saturado (100 ml) e salmoura (100 ml), secou-se sobre sulfato de sódio, e evaporou-se pa- ra proporcionar ciclopentil-(5-nitro-piridin-2-il)- amina. O LCMS calculado para C10H13N3O2 (m/e) 207, e ob- servado 208 (M+H) . Este composto de nitropiridil in- termediário foi transferido para um vaso PARR com MeOH (5 ml), adicionou-se Pd/C (10 %) e o vaso foi pressuri- zado com H2 a 379, 21 kPa (55 psi) e submetido a agita- ção durante 2,5 horas. A mistura foi então filtrada através de um leito de celite e concentrada para subme- tida a secagem duas vezes a partir de CH2Cl2. O mate- rial púrpura escuro foi usado imediatamente para aco- plamento de amida (LCMS calculado para Ci0Hi5N3 (m/e) 177, observado 178 (M+H).
Preparação de N2-cicloexil-piridina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 89</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ciclopentil-piridina-2,5-diamina an- terior, N2-cicloexil-piridina-2, 5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de cicloexil a- mina. O LCMS para CuHi7N3 calculado (m/e) 191, observa- do 192 (M+H).
Preparação de N2-ciclopropil-piridina-2,5-diamina <formula>formula see original document page 90</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ciclopentil-piridina-2,5-diamina, N -ciclopropil-piridina-2,5-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e ciclopropil amina. (LCMS calculado para 8HnN3 (m/e) 149, observado 150 (M+H).
Preparação de N2-ciclopropil- N2-metil-piridina-2,5- diamina
<formula>formula see original document page 90</formula>
O intermediário, ciclopropil-(5-nitro- piridin-2-il)-amina, a partir do procedimento anterior, foi metilado com iodeto de metil. A um frasco de 2 ml em microondas foi adicionado ciclopropil-(5-nitro- piridin-2-il)-amina (146 mg, 0,812 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (224 mg, 1,62 mmol), e o MeI (56 μl, 0,893 mmol). A mistura foi aquecida por microondas durante dois incrementos de 10 minutos a 200°C utili- zando-se um Personal Chemistry, Emrys Optimizer. Então seguiu-se a adição de outra parte de MeI (56 μl, 0,893 mmol) microondas a 200°C durante 10 minutos, e então aquecimento convencional a 70°C durante 15 horas. Ao final deste período realizou-se uma terceira adição de MeI (56 μl, 0,893 ramol) e a mistura foi aquecida por microondas uma vez mais durante 10 minutos a 200 °C. A mistura de reação foi então concentrada para submetida a secagem, colocada em suspensão em etil acetato (100 ml) e lavada com água (100 ml) duas vezes e uma vez com salmoura. As camadas aquosas foram combinadas e extra- ídas uma vez com etil acetato (50 ml) . A camada orgâ- nica combinada foi lavada uma vez com salmoura (100 ml), concentrada, suportada em sílica gel, e purificada por cromatografia instantânea utilizando-se o sistema Analogix com uma coluna de sílica gel Silicycle de 12 g silica gel com concentrações aumentadas de etil acetato em hexanos (20 ml/min, equilibrado com 0%, 0 até 5 mi- nutos: 0%; 5 até 25 minutos: 0 até 30%; 25-45 minutos: 30%). As frações apropriadas foram coletadas e subme- tida a secagem para proporcionarem 90 mg de ciclopro- pil-metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina, um sólido ama- relo (rendimento 57%) . LCMS calculado para CgHnN3O2 (m/e) 193, observado 194 (M+H) . Este composto de ni- tropiridil intermediário foi então reduzido, tal como descrito na preparação de ciclopentil-piridina-2,5- diamina anterior, para proporcionar N2-ciclopropil- N2- metil piridina-2,5-diamina. LCMS calculado para C9Hi3N3 (m/e) 163, observado 164 (M+H).
Preparação de N2-ciclobutil- N2-metil-piridina-2 ,5- diamina <formula>formula see original document page 92</formula>
Com um método assemelhado usado para a preparação de ciclopentil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina anterior, preparou-se ciclobutil-(5-nitro-piridin-2- il)-amina a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e ciclo- butil amina. LCMS calculado para C9H11N302 (m/e) 193, observado 194 (M+H). Este nitropiridil intermediário foi então metilado e reduzido para N2-ciclobutil-N2- metil piridina-2,5-diamina com um método similar àquele descrito na sintese de N2-ciclopropil- N2-metil piridi- na-2,5-diamina anterior. LCMS para Ci0Hi5N3 calculado (m/e) 177, observado 178 (M+H).
Preparação de N2-ciclopropil- N2-metil-pirimidina-2,5- diamina
<formula>formula see original document page 92</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de N2-ciclopropil- N2-metil piridina- 2,5-diamina anterior, preparou-se N2-ciclopropil- N2- metil pirimidina-2,5-diamina a partir de 2-cloro-5- nitro-pirimidina, ciclopropil amina e iodeto de metil. LCMS para C8Hi2N4 calculado (m/e) 164, observado 165 (M+H).
Preparação de N- (2-metoxi-etil)-N-metil-pirimidina-2,5- diamina
<formula>formula see original document page 93</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, N- (2-metoxi-etil)-N-metil-pirimidina-2,5- diamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro- pirimidina e de (2-metoxi-etil)-metil-amina. LCMS cal- culado para C8H14N40 (m/e) 182, encontrado 183 (M+H).
Preparação de 6-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)- piridin-3-ilamina
<formula>formula see original document page 93</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de β-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, 6- ( (R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-piridin -3-ilamina foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro- piridina e de (R)-2-metoximetil-pirrolidina. LCMS cal- culado para C11H17N30 (m/e) 207, encontrado 208 (M+H).
Preparação de [ (S)-1-(5-amino-piridin-2-il)-pirrolidin- 2-il]-metanol
<formula>formula see original document page 93</formula> Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se [(S)-1-(5-amino-piridin-2-il)- pirrolidin-2-il]-metanol a partir de 2-cloro-5-nitro- piridina e de (S)-l-pirrolidin-2-il-metanol. LCMS cal- culado para C10H15N30 (m/e) 193, encontrado 194 (M+H).
Preparação de 1-(5-amino-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se 1-(5-amino-piridin-2-il)- pirrolidin-3-ol a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e pirrolidin-3-ol. LCMS calculado para C9H13N30 (m/e) 179, encontrado 180 (M+H).
Preparação de 5'-amino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2 ' ] bi- piridinil-3-ol
<formula>formula see original document page 94</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se 51-amino-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2'] bipiridinil-3-ol a partir de 2-cloro-5-nitro- piridina e piperidin-3-ol. LCMS calculado para C10H15N30 (m/e) 193, encontrado 194 (M+H). Preparação de 51-amino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,21] bi- piridinil-4-ol
<formula>formula see original document page 95</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se 51-amino-3, 4, 5, 6-tetraidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-ol a partir de 2-cloro-5-nitro- piridina e de piperidin-4-ol. LCMS calculado para C10H15N30 (m/e) 193, encontrado 194 (M+H).
Preparação de (S)-2-(5-Amino-pirimidin-2-ilamino)- propan-l-ol
<formula>formula see original document page 95</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se (S)-2-(5-amino-pirimidin-2- ilamino)-propan-l-ol a partir de 2-cloro-5-nitro- pirimidina e 2-amino-propan-l-ol. LCMS calculado para C7H12N40 (m/e) 168, encontrado 169 (M+H).
Preparação de (S)-1-(5-amino-piridin-2-il)-pirrolidin- 3-ol
<formula>formula see original document page 95</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se 1-(5-amino-piridin-2-il) - pirrolidin-3-ol a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de (S)-pirrolidin-3-ol. LCMS calculado para C9H13N30 (m/e) 179, encontrado 180 (M+H). Preparação de 2-(5-amino-piridin-2-ilamino)-2-metil- propan-l-ol
<formula>formula see original document page 96</formula> Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se 2-( 5-amino-piridin-2-ilamino)-2- metil-propan-l-ol a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de 2-amino-2-metil-propan-l-ol. LCMS calculado para C9H15N30 (m/e) 181, encontrado 182 (M+H).
Preparação de metil éster de ácido [(5-amino-piridin-2- il)-metil-amino]-acético
<formula>formula see original document page 96</formula> Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se metil éster de ácido [(5-amino- piridin-2-il)-metil-amino]-acético a partir de 2-cloro- 5-nitro-piridina e de metil éster de ácido metilamino- acético (a reação foi aquecida até 100 0C em DMF) . O LCMS calculado para C9H13N302 (m/e) 195, encontrado 196 (M+H). Preparação de 2-[(5-amino-piridin-2-il)-metil-amino]- N,N-dimetil-acetamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Com um procedimento assemelhado àquele u- sed para a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3- ilamina anterior,m 2-[(5-amino-piridin-2-il)-metil- amino] -N,N-dimetil-acetamida foi preparado a partir de 2-cloro-5-nitro-pyridien e N,N-dimetil-2-metilamino- acetamida. Red óleo. LCMS calculado para C10H16N40 (m/e) 208, obsd 209 (M+H).
Preparação de 5-morfolin-4-il-tiazol-2-ilamina
<formula>formula see original document page 97</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, 5-morfolin-4-il-tiazol-2-ilamina foi prepara- do a partir de 5-bromo-2-nitro-tiazol e morfolina. O LCMS calculado para C7H11N30S (m/e) 185, encontrado 186 (M+H).
Preparação de N5- (2-metoxi-etil) -N5-metil-tiazol-2, 5- diamina
<formula>formula see original document page 97</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior, preparou-se W5-(2-metoxi-etil)-W5-metil- tiazole-2,5-diamina a partir de 5-bromo-2-nitro-tiazole e (2-metoxi-etil)-metil-amina. 0 LCMS calculado para C7H13N30S (m/e) 187, encontrado 188 (M+H).
Preparação de N-(5-amino-piridin-2-il)-N-metil- acetamida
Uma solução de 2-bromo-5-nitro-piridina (4 g, 19,7 mmol) e metilamina (2 M em THF, 15 ml, 30 mmol) em cloreto de metileno (40 ml) foi aquecida a 50 graus durante a noite. Depois de refrigeração para a tempe- ratura ambiente, a mistura de reação foi concentrada para proporcionar metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina que foi usada na etapa seguinte sem purificação. Ani- drido acético (9,3 ml, 98,5 mmol) foi adicionado a uma solução de metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina (3,01 g, 19,7 mmol), piridina (24 ml, 197 mmol), e uma quantida- de catalitica de 4-dimetilamino-piridina (DMAP) em clo- reto de metileno (40 ml) . A mistura resultante foi aquecida a 90 graus durante a noite. Depois de comple- tada a reação, o solvente foi removido, e então adicio- nou-se etil acetato. A solução de etil acetato foi ex- traída três vezes com água. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, submetida a secage- mram sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vácuo. Cromatografia instantânea (Merck silica gel 60, 230-400 malhas, etil acetato 50% em hexano durante 20 minutos) proporcionou N-metil-N-(5-nitro-piridin-2- il)-acetamida.
Reação de hidrogenação de N-metil-N-(5- nitro-piridin-2-il)-acetamida em metanol na presença de uma quantidade catalitica de paládio em carbono foi re- alizada sob temperatura ambiente com uma pressão de 344,73 kPa (50 psi) durante a noite. Depois da reação, a mistura de reação foi filtrada através de um batoque de celite. O filtrado foi coletado e concentrado. Cromatografia instantânea (50 g coluna de diol) propor- cionou N- (5-amino-piridin-2-il)-N-metil-acetamida. LCMS calculado para C8H11N30 (m/e) 165, encontrado 166 (M+H).
Preparação de N-(5-amino-piridin-2-il)-N-metil- propionamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de N-(5-amino-piridin-2-il)-N-metil- acetamida anterior, N-(5-amino-piridin-2-il)-N-metil- propionamida foi preparado a partir de metil-(5-nitro- piridin-2-il)-amina e de anidrido propiônico. LCMS calculado para C9H13N30 (m/e) 179, encontrado 180 (M+H).
Preparação de (5-amino-piridin-2-il) -metil-amida de á- cido ciclopropanocarboxilico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de N-(5-amino-piridin-2-il)-N-metil- acetamida anterior, preparou-se ácido ciclqpropanocar- boxilico acid (5-amino-piridin-2-il)-metil-amida a par- tir de metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina e cloreto de ciclopropanocarbonil. O produto bruto depois de redu- ção do grupo nitro foi usado diretamente na etapa se- guinte sem purificação adicional.
Preparação de N- (5-amino-piridin-2-il)-2-metoxi-N- metil-acetamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de N-(5-amino-piridin-2-il)-N-metil- acetamida anterior, preparou-se N-(5-amino-piridin-2- il)-2-metoxi-N-metil-acetamida a partir de metil-(5- nitro-piridin-2-il)-amina e cloreto de metoxi-acetil. LCMS calculado para C9H13N302 (m/e) 195, encontrado 196 (M+H).
Preparação de (S)-2-(5-amino-piridin-2-ilamino)-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 100</formula> Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina anterior,preparou-se (S)-2-(5-amino-piridin-2- ilamino)-propan-l-ol a partir de (S)-2-(5-nitro- piridin-2-ilamino)-propan-l-ol (disponível comercial- mente a partir da TCI-EP). LCMS calculado para C8H13N30 (m/e) 167, encontrado 168 (M+H).
Preparação de 6-(3-metoxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-lamina
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução de 1-(5-nitro-piridin-2-il)- pirrolidin-3-ol (120 mg, 0,57 mmol) em 5 ml de DMF fo- ram adicionados 10 equivalentes de hidreto de sódio (228 mg, 5,7 mmol, 60% em óleo mineral). A mistura foi submetida a agitação a 23°C durante 15 minutos, seguida pela adição de 10 equivalentes de iodometano (355 ul, 5,7 mmol). A reação foi continuamente submetida a agi- tação durante 2 horas e então extraída com etil acetato e água. A fase orgânica foi submetida a secagem e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em uma coluna de cromatografia instantânea com EtO- Ac/hexanos para proporcionar 2-(3-metoxi-pirrolidin-l- il )-5-nitro-piridina. LRMS calculado para C10H13N303 (m/e) 223, encontrado 224 (M+H).
Este composto nitro foi dissolvido em 10 ml de EtOAc, e tratado com 100 mg de paládio em carbono a 10%. A reação foi submetida a agitação sob 344,73 kPa (50 psi) de H2 durante a noite. A reação foi fil- trada através de um chumaço de celite, e o filtrado foi concentrado para proporcionar 6-(3-metoxi-pirrolidin-l- il)-piridin-3-ilamina, que foi usado diretamente na e- tapa seguinte sem outra purificação. LRMS calculado pa- ra C10H15N30 (m/e) 193, encontrado 194 (M+H).
Preparação de 3-metoxi-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipiridinil-5'-ilamina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-(3-metoxi-pirrolidin-l-il)- piridin-3-ilamina anterior, preparou-se 3-metoxi- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-51-ilamina a partir de 5'-nitro-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'] bipiri- dinil-3-ol e de iodometano. LCMS calculado para C11H17N30 (m/e) 207, encontrado 208 (M+H).
Preparação de N2- ((S) -2-metoxi-l-metil-etil) -N2-Iiietil- piridina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-(3-metoxi-pirrolidin-l-il)- piridin-3-ilamina anterior, preparou-se W2-((S)-2- metoxi-l-metil-etil)-AJ2-metil-piridina-2,5-diamina a partir de (S)-2-(5-amino-piridin-2-ilamino)-propan-l-ol e de iodometano. LCMS calculado para C10H17N30 (m/e) 195, encontrado 196 (M+H).
Preparação de N2-(2-ciclopropilmetoxi-etil)-I^-metil- piridina-2,5-diamina
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 6-(3-metoxi-pirrolidin-l-il)- piridin-3-ilamina anterior, preparou-se N2-{2- ciclopropilmetoxi-etil)-A/2-metil-piridina-2, 5-diamina a partir de 2-[metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amino]-etanol e de bromometil-ciclopropano. LCMS calculado para C12H19N30 (m/e) 221, encontrado 222 (M+H).
Preparação de (S)-2-N-(tetraidrofuran-3-il)-2,5- diaminopiridina
O (S)-3-aminotetraidrofurano foi preparado como um sal de tosilato de acordo com o procedimento descrito na literatura (Journal de the Chemical Soci- ety, Chemical Communication 6, 474-475, 1987). (L)- metionina foi protegida como N-trityl-(L)-metionina e o ácido carboxilico foi reduzido a álcool. O N- tritilmetioninol resultante foi metilado para formar um sal de sulfônio que foi ciclizado para formar (S)-N- tritil-3-aminotetraidrofuran. Desproteção final com ácido p-tolueno sulfônico em metanol proporcionou tosi- lato de (S)-3-aminotetraidrofuan na forma de um sólido branco.
A uma mistura de 2-cloro-5-nitropiridina (190 mg, 1,2 mmol) e tosilato de (S)-3- aminotetraidrofuran (305 mg, 1,18 mmol) em DMF (5 ml) adicionou-se carbonato de potássio (340 mg, 2,46 mmol) e trietil amina (0,17 ml, 1,22 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C durante a noite e solventes foram eva- porados. O resíduo foi dissolvido em éter e extraído com salmoura. Os solventes foram evaporados e o resí- duo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna instantânea utilizando-se etil acetato e hexanos (10% até 40% etil acetato) para proporcionar (S)-2-(N- tetraidrofuran)amino-5-nitro-piridina na forma de um óleo amarelado (180 mg, 73%). [a]D=+9, 76 (0, 675, CH- Cl3). LCMS calculado para C9H11N303 m/e 209,2, encon- trado 210,1 (M+H). O composto nitro (170 mg, 0,81 mmol) foi hidrogenado em metanol com quantidade catalí- tica de paládio em carbono a 5% (35 mg) a 275, 79 kPa (40 psi) durante 2 horas. A mistura foi filtrada e os solventes foram evaporados para proporcionarem o com- posto desejado na forma de um óleo (139 mg). O MS cal- culado para C9H13N30 m/e 179,2; encontrado 180,0 (M+H).
Preparação de 2-N-(tetraidrofuran-3-il)-2,5- diaminopiridina
<formula>formula see original document page 104</formula>
Este composto foi preparado com o mesmo método descrito para a preparação de (S)-2-N- (tetraidrofuran-3-il)-2,5-diaminopiridina pela utiliza- ção de 2-cloro-5-nitro-piridina e 3-aminotetraidrofuran racêmico que foi sintetizado através de uma reordenação de Curtius do ácido tetraidrofuran-3-carboxíIico. LCMS calculado para C9H13N30 m/e 179,2, encontrado 180,0 (M+H).
Preparação de 2-N-(tetraidropiran-4-il)-2 , 5- diaminopiridina
<formula>formula see original document page 105</formula>
Este composto foi preparado com o mesmo método descrito anteriormente pela utilização de 4- aminotetraidropiran e 2-cloro-5-nitro-piridina. LCMS calculado para C10H15N30 m/e 193,2, encontrado 194,1 (ES, M+H).
Preparação de (R) -2-N- (1-feniletil) -2 , 5-diaminopiridina
<formula>formula see original document page 105</formula>
Este composto foi preparado com o mesmo método descrito anteriormente pela utilização de (R) - (a)-metilbenzilamina e 2-cloro-5-nitropiridina para proporcionar (R)-2-N-(1-feniletil)-2-amino-5-nitro- piridina. LCMS calculado para C13H13N302 m/e 243,2, encontrado 244,1 (ES, M+H). O composto nitro foi redu- zido sob condição de hidrogenação tal como descrita anteriormente para proporcionar (R)-2-N-(1-feniletil)- teriormente para proporcionar (R) -2-N-(1-feniletil)- 2,5-diaminopiridina.
Preparação de N-(2-metoxi-l-metiletil)-2,5- diaminopiridina
<formula>formula see original document page 106</formula>
Este composto foi preparado com o mesmo método descrito anteriormente pela utilização de 2- metoxi-l-metiletilamina e 2-cloro-5-nitro-piridina para proporcionar N-(2-metoxi-l-metiletil)-2-amino-5-nitro- piridina. LCMS calculado para C9H13N303 m/e 211,22, en- contrado 210,2 (AP, M-H). O composto nitro foi hidro- genado sob a mesma condição que se descreveu anterior- mente para proporcionar N2-(2-metoxi-l-metiletil)-2,5- diaminopiridina.
Preparação de N- (5-aminopirimidin—2—il)—pirrolidin—3-ol
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de 2-cloro-5-nitro- pirimidina (638 mg, 4 mmol) em THF (15 ml) refrigerada para 0°C foi adicionado 3-hidroxipirrolidina (392 mg, 4, 5 mmol) e trietilamina (1,2 ml). A mistura foi sub- metida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram removidos por filtragem e a solução foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em etil acetato e extraído com água. A camada orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico aquoso diluído. Depois da evaporação dos solventes, o resíduo foi tra- tado com éter e o sólido amarelo foi filtrado para pro- porcionar N- (5-nitro-pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ol (570 mg). O LCMS calculado para C8H10N403 m/e 210,19, encontrado 211,0 (ES, M+H) . A hidrogenação do composto nitro, como anteriormente, proporcionou N-(5-aminopi- rimidin-2-il)-pirrolidin-3-ol.
Preparação de (R) -N- (5-aminopirimidin-2-il) -pirrolidin- 3-ol
<formula>formula see original document page 107</formula>
Este composto foi preparado com o mesmo método descrito anteriormente utilizando-se (R)-3- hidroxipirrolidina e 2-cloro-5-nitropirimidina, para proporcionar (R)-N-(5-nitro-pirimidin-2-il)-pirrolidin- 3-ol. O LCMS calculado para C8H10N403 m/e 210,19, encontrado 211,0 (ES, M+H). A hidrogenação do composto nitro, como anteriormente, proporcionou (R)-N-(5- aminopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ol.
Preparação de (S)-N-(5-aminopirimidin-2-il)-pirrolidin- 3-ol
<formula>formula see original document page 107</formula>
Este composto foi preparado com o mesmo método descrito anteriormente utilizando-se (S) —3 — hidroxipirrolidina e 2-cloro-5-nitro-pirimidina para proporcionar (S)-N-(5-nitropirimidin-2-il)-pirrolidin- 3-ol. O LCMS calculado para C8H10N403 m/e 210,19, encontrado 211 (ES, M+H) . A hidrogenação do composto nitro, como anteriormente, proporcionou (S)-N-(5- aminopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ol.
Preparação de 3-amino-6-(3,3-difluoroazetidin-1- il)piridina
O 2-cloro-5-nitro-piridina (317 mg, 2 mmo1) e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (259 mg, 2 mmol) foi misturado em 8 ml de THF. Diisopropiletila- mina (1,4 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida em um microondas a 120°C durante 20 minutos. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi distribuído entre etil aceta- to e água. As camadas orgânicas foram evaporadas e o material sólido foi triturado com metanol. O sólido resultante foi filtrado para proporcionar 5-nitro-2- (3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina. 0 LCMS calculado para C8H7F2N302 m/e 215,16, encontrado 216,1 (ES, M+H).
A hidrogenação do composto nitro, como anteriormente, proporcionou 3-amino-6-(3,3-difluoroazetidin-1- il)piridina. Preparação de N2-Ittetil-N2- (2 ,2 ,2-trif luoro-etil) - piridina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-piridina (500 mg, 3,15 mmol), 2,2,2-trifluoro-etilamina (940 mg, 9,45 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,64 ml, 9,45 mmol) em l-metil-pirrolidin-2-ona (10 ml) em um tubo vedado foi aquecida por microondas a 200°C durante 10 minutos. A mistura de reação foi evaporada para seca- gem e purificada por cromatografia em silica gel (colu- na Isco 120 g, 40% etil acetato/hexanos) para propor- cionar (5-nitro-piridin-2-il)-(2,2, 2-trifluoro-etil)- amina (300 mg, 43%) na forma de um a sólido amarelo. LCMS calculado para C7H6F3N302 (m/e) 221, observado 222 (M+H) . O espectro de NMR obtido na amostra é compatí- vel com a sua estrutura.
Uma mistura de (5-nitro-piridin-2-il)- (2,2,2-trifluoro-etil)-amina (230 mg, 1,04 mmol), car- bonato de césio (730 mg, 2,07 mmol) e iodometano (0,59 ml, 4,18 mmol) em DMF (4 ml) foi aquecida em um tubo vedado a 50°C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada para secagem e o bruto foi dividido entre cloreto de metilen e água. A camada orgânica foi sub- metida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar metil-(5-nitro-piridin-2- il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (270 mg, bruto) na forma de um sólido castanho, o qual foi usado direta- mente na reação da etapa seguinte sem qualquer outra purificação. O LCMS calculado para C8H8F3N302 (m/e) 235, encontrado 236 (M+H).
Uma solução de metil-(5-nitro-piridin-2- il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (80 mg, 0,34 mmol) em etanol (10 ml) na presença de paládio em carbono a 10% (10 mg) foi submetida a agitação dob hidrogênio com uma pressão de 344,73 kPa (50 psi) sob temperatura ambiente durante 2 horas. Depois que a reação foi completada, a mistura de reação foi filtrada através de um batoque de celite e o chumaço de filtragem foi lavado com etanol. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para proporcionarem W2-metil-AT2-(2, 2 , 2-trifluoro-etil)- piridina-2,5-diamina (70 mg, bruto), na forma de um ó- leo castanho, o qual foi usado diretamente na etapa se- guinte sem qualquer outra purificação. O LCMS calcula- do para C8H10F3N3 (m/e) 205, encontrado 206 (M+H).
Preparação de N-metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)- pirimidina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 110</formula>
Com procedimentos semelhantes àqueles usa- dos para a preparação de W2-metil-W2- (2,2,2-trifluoro- etil) -piridina-2,5-diamina anterior, preparou-se N- metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirimidina-2,5-diamina a partir de 2-cloro-5-nitro-pirimidina e 2, 2, 2-trifluoro- etilamina. O LCMS calculado para C7H9F3N4 (m/e) 206, encontrado 207 (M+H) . O espectro de NMR obtido na a- mostra é compatível com a sua estrutura.
Preparação de ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Lítio bis(trimetilsilil)amida (IM em THF, 6 ml, 6 mmol) foi adicionado a benzil éster de ácido (benzidrilideno-amino)-acético (1,97 g, 6 mmol) em te- traidrofurano (10 ml) a -78 graus. A mistura de reação foi submetida a agitação sob esta temperatura durante cerca de 1 hora. Então, cloreto de isobutiril (0,641 ml, 6 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado lentamente à mistura anterior. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e prosseguiu du- rante outras 2 horas. Depois da conclusão da reação anterior, a mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido clorídrico diluído (2 M) e submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da remoção do tetraidrofurano, a solução aquosa foi ex- traída com etil acetato duas vezes. As camadas orgâni- cas coletadas foram extraídas com ácido clorídrico di- luído (2M) . A solução aquosa combinada foi concentrada in vácuo para proporcionar cloreto ácido de benzil és- ter de ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanóico, que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
Cloreto de benzóleo (3 ml) foi adicionado lentamente à mistura de cloreto ácido de benzil éster de ácido 2- amino-4-metil-3-oxo-pentanóico (1,63 g, 6 mmol) e piri- dina anidrica (20 ml) em diclorometano (60 ml) sob tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora, de- pois da qual o solvente foi removido e água foi adicio- nada. A mistura resultante foi extraída com etil ace- tato três vezes. As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfa- to de sódio, e concentradas in vácuo. Cromatografia instantânea (Merck sílica gel 60, 230-400 malhas, 0-40% de etilacetato em hexano durante 20 minutos) proporcio- nou t-benzil éster de ácido 2-benzóleoamino-4-metil-3- oxo-pentanóico (1,08 g, 53%) na forma de um sólido ama- relo claro. O LCMS calculado para C20H21N04 (m/e) 339, encontrado 340 (M+H).
A mistura de benzil éster de ácido 2- benzóleoamino-4-metil-3-oxo-pentanóico (1,08 g, 3 mmol), trifenilfosfina (2,01 g, 8 mmol), e iodo (1,62 g, 6,37 mmol) em tetraidrofurano (60 ml) foi refrigera- da para -78 graus, seguida por adição de trietilamina (1,7 ml). A solução resultante foi submetida a agita- ção a -78 graus durante cerca de 10 minutos, e então foi aquecida para a temperatura ambiente. A reação continuou sob temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Depois da reação, o solvente foi removido, e di- clorometano foi adicionado. A solução resultante foi lavada em seqüência com bicarbonato de sódio saturado, ácido citrico (0,5 Μ) , e salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de sódio, filtrada e então concentrada in vácuo. Cromatografia instantânea (Merck silica gel 60, 230-400 malhas, etil acetato em hexano 0-40% durante 20 minutos) proporcionou benzil éster de ácido 5- isopropil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico (0,84 g, 82%) na forma de um sólido amarelo claro. 0 LCMS calculado pa- ra C20H19N03 (m/e) 321, encontrado 322 (M+H).
Uma solução de benzil éster de ácido 5- isopropil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico (830 mg, 2,59 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano, metanol e água (3:1:1, 10 ml) foi tratada com monoidróxido hidróxido de litio (258 mg, 6,5 mmol) sob temperatura ambiente durante uma hora. Depois de a reação ser completada, o solvente foi removido. Ao resíduo foram adicionados água e diclorometano, e formou-se um precipitado bran- co. Depois da remoção do sólido por filtragem, o fil- trado foi coletado e as fases foram separadas. 0 pH da camada aquosa foi ajustado para 1~2 com ácido clorídri- co diluído (IN) . Então, a camada aquosa foi extraída com etil acetato três vezes. As camadas de etil aceta- to foram coletadas, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, e concentradas in vácuo. Cromatografia ins- tantânea (Merck sílica gel 60, 230-400 malhas, 0-80% etil acetato em hexano durante 20 minutos) proporcionou ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico (247 mg, 41%) na forma de um sólido branco. LCMS calculado para C13H13N03 (m/e) 231, encontrado 232 (M+H).
Preparação de ácido 5-etil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico anterior, preparou-se ácido 5-etil-2-fenil- oxazol-4-carboxílico a partir de benzil éster de ácido (benzidrilidena-amino)-acético, cloreto de propionil e cloreto de benzóleo. O LCMS calculado para C12H11N03 (m/e) 217, encontrado 218 (M+H).
Preparação de ácido 2-fenil-5-propil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico anterior, preparou-se ácido 2-fenil-5- propil-oxazol-4-carboxilico a partir de benzil éster de ácido (benzidrilideno-amino)-acético, cloreto de buti- ril e cloreto de benzóleo. O LCMS calculado para C13H13N03 (m/e) 231, encontrado 232 (M+H).
Preparação de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-propil-oxazol- 4-carboxilico <formula>formula see original document page 115</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico anterior, preparou-se ácido 2-(2-cloro- fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxilico a partir de benzil éster de ácido (benzidrilideno-amino)-acético, cloreto de butiril e cloreto de 2-cloro-benzóleo. O LCMS cal- culado para C13H12C1N03 (m/e) 265, encontrado 266 (M+H).
Preparação de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-propil-oxazol- 4-carboxilico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico anterior, preparou-se ácido 2-(2-bromo- fenil) -5-propil-oxazol-4-carboxílico a partir de benzil éster de ácido (benzidrilideno-amino)-acético, cloreto de butiril e cloreto de 2-bromo-benzóleo. O LCMS cal- culado para C13H12BrN03 (m/e) 310, encontrado 311 (M+H).
Preparação de ácido 5-propil-2-o-tolil-oxazol-4-carboxilico <formula>formula see original document page 116</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico anterior, ácido 5-propil-2-o-tolil-oxazol- 4-carboxíIico foi preparado a partir de benzil éster de ácido (benzidrilideno-amino)-acético, cloreto de buti- ril e cloreto de 2-metil-benzóleo. O LCMS calculado para C14H15N03 (m/e) 245, encontrado 246 (M+H).
Preparação de ácido 2-cicloexil-5-propil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico anterior, preparou-se ácido 2-cicloexil-5- propil-oxazol-4-carboxílico a partir de benzil éster de ácido (benzidrilideno-amino)-acético, cloreto de buti- ril e cloreto de cicloexanocarbonil. 0 LCMS calculado para C13H19N03 (m/e) 237, encontrado 238 (M+H).
Preparação de ácido 5-cloro-2-fenil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de ácido fenilborônico (729 mg, 5,98 mmol), etil éster de ácido 2-cloro-oxazol-4- carboxilico (preparado de acordo com os procedimentos descritos em Org. Lett. 2002, 4 (17), 2905 e J. Med. Chem. 1971, 14, 1075) (1, 0 g, 5,70 mmol), Pd[PPh3]4 (329 mg, 0,285 mmol), e carbonato de sódio (2M, 2 ml) em dimetil éter de etileno glicol (10 ml) foram aqueci- dos a 90 graus durante a noite. Depois de resfriamento da reação, o solvente foi removido para proporcionar o resíduo bruto. Cromatografia instantânea (Merck silica gel 60, 230-400 malhas, 5-45% etil acetato em hexano durante 35 minutos) proporcionou etil éster de ácido 2- fenil-oxazol-4-carboxílico (1,03 g, 83%) na forma de um óleo incolor. LCMS calculado para C12H11N03 (m/e) 217, obsd 218 (M+H).
A mistura de etil éster de ácido 2-fenil- oxazol-4-carboxiIico (217 mg, 1 mmol), 1-cloro- pirrolidine-2,5-diona (400 mg, 3 mmol) e duas gotas de ácido sulfúrico em clorofórmio (10 ml) foi aquecida a 90 graus durante a noite. Depois de a reação ser con- cluída, o solvente foi evaporado. Ao resíduo adicio- nou-se água e então a mistura foi extraída com etil a- cetato duas vezes. As camadas orgânicas foram coleta- das, combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio satu- rado, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, fil- tradas, e concentradas in vácuo. Cromatografia instan- tânea (Merck silica gel 60, 230-400 malhas, etil aceta- to 5-40% em hexano durante 30 minutos) proporcionou e- til éster de ácido 5-cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxílico (95 mg, 37 %) na forma de um sólido branco. O LCMS cal- culado para C12H10C1N03 (m/e) 251, encontrado 252 (M+H).
Uma solução de etil éster de ácido 5- cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxílico (92 mg, 0,37 mmol) em uma mistura de solução de tetraidrofurano, metanol e água (3:1:1,5 ml) foi tratada com monoidreto de hidró- xido de litio (44 mg, 1,1 mmol) sob temperatura ambien- te durante duas horas. Depois de a reação ser concluí- da, o solvente foi evaporado. Ao resíduo adicionou-se água e o valor do pH da camada aquosa foi ajustado para ~l-2 pela adição de ácido clorídrico diluído (IN) . O precipitado branco foi coletado por centrifugação para proporcionar ácido 5-cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxílico (73 mg, 88%) . O LCMS calculado para C10H6C1N03 (m/e) 223, encontrado 224 (M+H).
Preparação de ácido 5-bromo-2-fenil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 118</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 5-cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxíIico acid anterior, ácido 5-bromo-2-fenil-oxazol-4- carboxílico foi preparado a partir de etil éster de á- cido 2-fenil-oxazol-4-carboxílico, 1-bromo-pirrolidino- 2,5-diona. O LCMS calculado para C10H6BrN03 (m/e) 268, encontrado 269 (M+H). Preparação de ácido 4-fenil—tiazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etil éster de ácido 4-fenil-tiazol-2- carboxilico, disponível comercialmente a partir da Pharma Core, (1,0 g, 4,28 mmol) em uma mistura de solu- ção de tetraidrofurano, metanol e água (3:1:1,10 ml) foi tratado com monoidreto de hidróxido de lítio (514 mg, 12,8 mmol) sob temperatura ambiente durante três horas. Depois de a reação ser concluída, o solvente foi evaporado. Ao resíduo adicionou-se água e o valor do pH da camada aguosa foi ajustado para -1-2 pela adi- ção de ácido clorídrico diluído (IN). O precipitado branco foi coletado por centrifugação e ainda lavado com água para proporcionar ácido 4-fenil-tiazol-2- carboxílico (473 mg, 54%). 0 LCMS calculado para C10H7N02S (m/e) 205, encontrado 206 (M+H).
Preparação de ácido (metil-{5-[(2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carbonil) -amino] -piridin-2-il} - amino)-acético
<formula>formula see original document page 119</formula>
A partir de metil éster de ácido (metil- {5-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)- amino]-piridin-2-il}-amino)-acético: ácido (metil-{5- [(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-amino)-acético. O LCMS calculado para C19H15F3N404 (m/e) 420, encontrado 421 (M+H).
Preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2- (2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 120</formula>
Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em Int. J. Peptide Protein Res. 1989, 33, 353, e J. Chem. Soe. , Cheia. Commun. 1995, 2335. Ácido 2-amino-butírico (3,87 g, 37,5 mmol) foi colocado em suspensão em 90 ml de diclorometano, e tratado com cloro-trimetil-silano (9,6 ml, 75 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora e refri- gerada em um banho de gelo. Adicionaram-se diisopropi- letilamina (11,3 ml, 65 mmol) e cloreto de 2-cloro- benzóleo (4,3 ml, 35,6 mmol). A solução foi submetida a agitação com refrigeração durante 20 minutos e então aquecida para a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
A mistura foi concentrada e então distribuída entre é- ter e solução de NaHCO3 diluído. As fases foram sepa- radas. A camada aquosa foi extraída com éter e a cama- da de éter foi lavada de volta com água. As camadas aquosas combinadas foram aciduladas para pH 2 com IN HCl e extraídas com etil acetato três vezes. As cama- das de etil acetato combinadas foram submetida a seca- gemdas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionarem ácido 2-(2-cloro-benzóleoamino)- butirico na forma de um sólido não-branco (7,0 g, 77% de rendimento) , que foi usado diretamente na etapa se- guinte sem outra purificação. O LCMS calculado para C11H12C1N03 (m/e) 241, encontrado 242 (M+H).
A uma pasta fluida submetida a agitação de ácido 2-(2-cloro-benzóleoamino)-butirico (2,84 g, 11,8 mmol) em 60 ml de tetraidro furano anidrico, foi adi- cionado cloreto de oxalil (10,1 ml, 118 mmol). A mis- tura foi submetida a agitação a 50°C durante a noite e então o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo o- leoso foi tratado com tolueno e evaporado para se remo- verem resíduos de cloreto de oxalil. O resíduo foi en- tão refrigerado em um banho gelado e trietilamina (3,4 ml, 23,6 mmol) foi adicionada seguida por adição de 1- hidroxi-pirrolidina-2, 5-diona. A mistura de reação foi submetida a agitação a 50°C durante a noite de o sol- vente ser removido in vácuo. 0 resíduo foi então puri- ficado por cromatografia instantânea (Merck sílica gel 60, 230-400 malhas, 5-60 % etil acetato em hexano du- rante 25 minutos) para proporcionar 2,5-dioxo- pirrolidin-l-il ester de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4- etil-oxazol-5-carboxílico (997 mg, 25% de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. 0 LCMS calculado para C16H13C1N205 (m/e) 348, encontrado 349 (M+H).
Preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il ester de ácido 2- (2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico <formula>formula see original document page 122</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxilico an- terior, preparou-se 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico a partir de DL-norvalina e cloreto de 2-cloro-benzóleo. O LCMS calculado para C17H15C1N205 (m/e) 362, encontra- do 363 (M+H).
<formula>formula see original document page 122</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxilico an- terior, preparou-se 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 4-metil-2-fenil-oxazol-5-carboxílico a partir de DL-alanina e de cloreto de benzóleo. 0 LCMS calculado para C15H12N205 (m/e) 300, encontrado 301 (M+H).
Preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 4-metil-2-fenil-oxazol-5-carboxílico <formula>formula see original document page 123</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxíIico an- terior, preparou-se 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 4-metil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxílico a partir de DL-alanina e cloreto de 2-metil-benzóleo. O LCMS calculado para C16H14N205 (m/e) 314, encontrado 315 (M+H).
Preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 4-propil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxilico an- terior, preparou-se 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 4-propil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxílico a partir de DL-norvalina e cloreto de 2-metil-benzóleo. 0 LCMS calculado para C18H18N205 (m/e) 342, encontrado 343 (M+H).
Preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 4- (2-metilsulfanil-etil) -2-fenil-oxazol-5-carboxílico <formula>formula see original document page 124</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxílico an- terior, preparou-se 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster de ácido4-(2-metilsulfanil-etil)-2-fenil-oxazol-5- carboxilico a partir de DL-metionina e de cloreto de benzóleo. O LCMS calculado para C17H16N205S (m/e) 360, encontrado 361 (M+H).
Preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-bromo-fenil) -4-propil-oxazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 124</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxilico an- terior, preparou-se 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster de ácido 2-(2-bromo-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico a partir de DL-norvalina e 2-bromo-cloreto de benzóleo. O LCMS calculado para C17H15BrN205 (m/e) 407, encontra- do 408 (M+H).
Preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster de ácido 2-cicloexil-4-propil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 124</formula> <formula>formula see original document page 125</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxílico an- terior, preparou-se 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-cicloexil-4-propil-oxazol-5-carboxilico a par- tir de DL-norvalina e de cloreto de cicloexanecarbonil. 0 LCMS calculado para C17H22N205 (m/e) 334, encontrado 335 (M+H).
Preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 125</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxilico an- terior, preparou-se 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol-5-carboxílico a partir de DL-norvalina e cloreto de benzóleo. O LCMS calculado para C17H16N205 (m/e) 328, encontrado 329 (M+H).
Preparação de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico: <formula>formula see original document page 126</formula>
Colocou-se em suspensão metil éster de á- cido amino-acético (5 g, 40 mmol) em DMF e tratou-se com trietilamina (13,9 ml, 100 mmol) e 2-cloro-cloreto de benzóleo (5 ml, 40 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à reação, e a mistura foi extraída com etil acetato três vezes. As camadas orgâ- nicas foram combinadas e submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea utilizan- do-se etil acetato/hexano para proporcionar metil éster de ácido (2-cloro-benzóleoamino)-acético na forma de um sólido amarelo claro. O LCMS calculado para C10H10C1N03 (m/e) 227, encontrado 228 (M+H).
A uma solução de metil éster de ácido (2- cloro-benzóleoamino)-acético anterior (6 g, 26 mmol) em 30 ml de metanol, foram adicionados três equivalentes de hidrato de hidróxido de lítio em 10 ml de água. A solução foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 1 hora, concentrada e misturada com água. Ácido cítrico foi adicionado até o pH da solução ser ajustado para pH 2 a 3. A mistura foi extraída com e- til acetato e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e concentrada para submetida a secagem para proporcionar ácido (2-cloro-benzóleoamino)-acético na forma de um sólido. A uma solução de ácido (2-cloro- benzóleoamino) -acético em 40 ml de acetona a -20°C foi adicionado excesso de anidrido trifluoroacético. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e sub- metida a agitação durante a noite. O solvente foi re- movido sob vácuo. 0 resíduo foi vazado em 400 ml de água e submetido a agitação durante 20 minutos. O só- lido foi removido por filtragem e lavado com 2 X 100 ml de água, e submetida a secagem sob vácuo para propor- cionar ácido 2-(2-cloro-benzóleoamino)-4,4,4-trifluoro- 3,3-dihidroxi-butirico na forma de um sólido vermelho.
Este sólido vermelho foi colocado em suspensão em 80 ml de metanol, e aquecido para refluxo durante 30 minutos. O solvente foi removido e a mistura foi purificada por cromatografia instantânea utilizando-se etil aceta- to/hexano para proporcionar metil éster de ácido 2-(2- cloro-benzóleoamino)-4,4, 4-trifluoro-3,3-dihidroxi- butirico na forma de um sólido amarelo claro. O metil éster foi colocado em suspensão em 100 g de oxicloreto de fósforo, e submetida a agitação a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para se re- mover o excesso de POCI3. 0 oleo remanescente foi di- luído com tolueno, e vazado em uma mistura de gelo- água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e bicarbonato de sódio diluído e então concentradas para submetida a secagem. O sólido foi dissolvido em 30 ml de metanol e tratado com 2,5 equivalentes de hidróxido de litio em 30 ml de água, e submetida a agitação durante 30 minutos. 0 metanol foi removido sob vácuo, e a mistura foi diluída com água. O pH da solução foi ajustado para cerca de 3 com ácido clorídrico 12 M, e a mistura foi extraída com etil ace- tato. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para proporcionar 1,67 g de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico na forma de um sólido amarelo claro. O
LCMS calculado para C11H5C1F3N03 (m/e) 291, encontrado 292 (M+H).
Preparação de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 128</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5- trifluorometi.l-oxazol-4-carboxílico anterior, preparou- se ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico a partir de cloreto de 2-bromo-benzóleo, metil éster de ácido amino-acético e anidrido trifluo- roacético.O LCMS calculado para CllH5BrF3N03 (m/e) 336, encontrado 337 (M+H).
Preparação de ácido 2-(2-etil-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico <formula>formula see original document page 129</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico anterior, preparou- se ácido 2- (2-etil-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico a partir de cloreto de 2-etil-benzóleo, me- til éster de ácido amino-acético e anidrido trifluoroa- cético.O LCMS calculado para C13H10F3N03 (m/e) 285, encontrado 286 (M+H).
Preparação de ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 129</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico anterior, ácido 2- (2-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de cloreto de 2- trifluorometoxi-benzóleo, metil éster de ácido amino- acético e anidrido trifluoroacético. 0 LCMS calculado para C12H5F6N04 (m/e) 341, encontrado 342 (M+H).
Preparação de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico <formula>formula see original document page 130</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de 2-(2-cloro-fenil)-5- trifluorometiloxazol-4-carboxíIico acid anterior, 2-(2- metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico a- cid foi preparado a partir de cloreto de 2-metoxi- benzóleo, metil éster de ácido amino-acético e anidrido trifluoroacético. O LCMS calculado para C12H8F3N04 (m/e) 287, encontrado 288 (M+H).
Preparação de ácido 2-cicloexil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 130</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5- trifluorometiloxazol-4-carboxíIico anterior, preparou- se ácido 2-cicloexil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico a partir de cloreto de cicloexanocarbonil, metil éster de ácido amino-acético e anidrido trifluo- roacético. O LCMS calculado para C11H12F3N03 (m/e) 263, encontrado 264 (M+H).
Preparação de ácido 2-fenil-4-trifluorometil-oxazol-5- carboxilico <formula>formula see original document page 131</formula>
Preparou-se ácido 2-fenil-4-trifluorome- til-oxazol-5-carboxíIico de acordo com o procedimento descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517.
Uma solução de etil éster de ácido 2-cloro-4,4,4- trifluoro-3-oxo-butirico (436 mg, 2 mmol) e benzamida (484 mg, 4 mmol) em etanol (6 ml) em um tubo vedado foi aquecida a 120 graus durante 30 horas. Depois da re- frigeração para temperatura ambiente, a mistura de rea- ção foi concentrada e purificada por cromatografia ins- tantânea (silica gel 60, 230-400 malhas, 0-80% etil a- cetato em hexano durante 25 minutos) para proporcionar etil éster de ácido 4-hidroxi-2-fenil-4-trifluorometil- 4,5-dihydro-oxazol-5-carboxíIico na forma de um sólido não-branco (229 mg, 38% rendimento). O LCMS calculado para C13H12F3N04 (m/e) 303, encontrado 304 (M+H). O éster foi desidratado por aquecimento com 2 ml de oxi- cloreto de fósforo a 80 graus durante a noite. A mis- tura de reação foi refrigerada e concentrada. O resí- duo resultante foi misturado com THF e concentrado no- vamente para se remover o POC13 remanescente. O resí- duo oleoso foi esfriado rapidamente com água e extraído com DCM (2X). A camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea (silica gel 60, 230-400 malhas, etil acetato em hexano a 0-50% durante 25 minutos) para proporcionar etil éster de ácido 2-fenil-4-trifluorometil-oxazol-5- carboxilico na forma de um sólido não-branco (160 mg, 75% rendimento) . O éster foi hidrolisado por agitação com monoidrato de hidróxido de litio em um solvente mi- sto de 3:1:1 de THF:MeOH: água (3 ml) sob temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi concentrada e água foi adicionada. 0 pH da solução foi ajustado para -1-2 com 1 N HCl. 0 precipitado branco foi coletado por centrifugação e lavado com água. Depois da subme- tida a secagem sob vácuo, obteve-se ácido 2-fenil-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxilico na forma de um só- lido branco (141 mg, 98% rendimento. O LCMS calculado para C11H6F3N03 (m/e) 257, encontrado 258 (M+H).
Preparação de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4-trifluoro- metil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 132</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 2-fenil-4-trifluorometil- oxazol-5-carboxíIico anterior, preparou-se ácido 2-(2- metoxi-fenil)-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxilico a partir de etil éster de ácido 2-cloro-4,4,4-trifluoro- 3-oxo-butírico e 2-metoxi-benzamida. 0 LCMS calculado para C12H8F3N04 (m/e) 287, encontrado 288 (M+H).
Preparação de ácido 2-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 133</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 2-fenil-4-trifluorometil- oxazol-5-carboxíIico anterior, preparou-se 2-[2-(2- metoxi-etoxi)-fenil]-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxi- lico foi preparado a partir de etil éster de ácido 2- cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butirico, 2-hidroxi-benza- mida e l-bromo-2-metoxi-etano. O LCMS calculado para C14H12F3N05 (m/e) 331, encontrado 332 (M+H).
Preparação de ácido 5-cicloexil-2-metil-furan-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma solução de metil cicloexilacetato (1,56 g, 10 mmol) em 25 ml de éter anidrico foi subme- tida a agitação a -78°C sob argônio. DIBAL (IM em he- xano, 11 ml, 11 mmol) foi adicionado gota a gota duran- te 45 minutos e a mistura de reação foi submetida a a- gitação durante 1 hora adicional. Uma solução de te- traidrato de tartarato de sódio potássio (6 g, 12,2 mmol) em 25 ml água foi adicionada e a mistura foi sub- metida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Depois da diluição com éter, a camada orgânica foi lavada com 0,5 N HCl, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado, submetida a secagem sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para propor- cionar cicloexil-acetaldeído (1,17 g, 93%).
Uma solução do cicloexil-acetaldeído ante-
rior (1,04 g, 8,25 mmol) e etil acetoacetato (0,873 ml, 6,85 mmol) em 300 ml de etanol foi submetida a agitação em um banho de gelo quando foi adicionada piperidina (7,3 ul, 73 umol) em 380 ul de etanol. A mistura foi submetida a agitação no banho de gelo durante 5 horas e colocada em um refrigerador durante 16 horas. A mistu- ra de reação foi diluída com 50 ml de éter e extraída com cloreto de sódio saturado (3 χ 30 ml que continha 2 gotas de AcOH). As camadas de salmoura foram extraídas de volta com éter (2 χ 4 0 ml) . As camadas de éter com- binadas foram lavadas com salmoura (30 ml), submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e evapora- das para proporcionarem etil éster de ácido 2-acetil-4- cicloexil-but-2-enóico (1,79 g).
Uma solução de etil éster de ácido 2- acetil-4-cicloexil-but-2-enóico (1,79 g, 7,52 mmol) em 40 ml CCl4 foi adicionada a uma pasta fluida de NBS (1,338 g, 7,52 mmol) em 40 ml CCl4. A mistura foi sub- metida a refluxo sob argônio durante 12 horas, submeti- da a agitação sob temperatura ambiente durante 68 horas e então refrigerada em um banho de gelo. O sólido pre- cipitado foi removido por filtragem e o filtrado foi evaporado para um óleo que foi purificado por destila- ção de percurso reduzido (165-185°C, 1 mm Hg) propor- cionando etil éster de ácido 5-cicloexil-2-metil-furan- 3-carboxílico (1,36 g, 77%).
Uma solução de etil éster de ácido 5- cicloexil-2-metil-furan-3-carboxílico (143 mg, 0,605 mmol) e hidróxido de sódio 2N (1,5 ml, 3,0 mmol) em 3 ml de etanol e 1,5 ml de água foi aquecida para refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi refrigerada, o pH ajustado para 1 com IN HCl e extraída com CH2Cl2 (5 χ 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram subme- tida a secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e eva- poradas para proporcionarem ácido 5-cicloexil-2-metil- furan-3-carboxílico (96 mg, 76%).
Preparação de ácido 5-cicloexil-2-efcil-furan-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 135</formula>
De forma similar ao procedimento anterior, exceto que se utilizou etil 3-oxovalerato em vez de e- til acetoacetato, preparou-se ácido 5-cicloexil-2-etil- furan-3-carboxiIico na forma de um pó (49 mg).
Preparação de ácido l-fenil-3-trifluorometil-lH- pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 135</formula> Uma mistura de etil éster de ácido 3- trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (1,25 g, 6,0 itirnol) , iodeto de cobre (I) (0, 342 g, 1,8 mmol) e carbo- nato de potássio (0,58 g, 4,2 mmol) em tolueno (6 ml) em um balão de vidro de fundo redondo foi purgada com argônio. A uma mistura de reação foi então adicionado iodobenzeno (0,81 ml, 7,2 mmol) e trans-N,N1-dimetil- cicloexano-1,2-diamina racêmica (0,58 ml, 3,6 mmol). A pasta fluida foi aquecida sob Ar em um banho de óleo a 110°C durante 24 horas. Depois da refrigeração para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com etil acetato e foi filtrada através de um leito de celite. Depois da lavagem da celite com etil acetato, os filtrados foram combinados e concentrados para pro- porcionarem um bruto que foi purificado por cromatogra- fia de sílica gel (coluna Isco 120 g, 0 até 30% de etil acetato/hexanos) para proporcionar etil éster de ácido l-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,40 g, 82%) na forma de um sólido não-branco. O espectro de NMR obtido em uma amostra é compatível com a sua es- trutura .
Uma mistura de etil éster de ácido 1- fenil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (160 mg, 0,56 mmol) e solução de hidróxido de sódio aquoso IN (2,3 ml, 2,3 mmol) em metanol (10 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi acidulada para pH ~ 2 com ácido clorídrico aquoso IN e concentrada para proporcionar ácido 1-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico na forma de um sólido não-branco, o qual foi usado di- retamente sem outra purificação. O LCMS calculado para C11H7F3N202 (m/e) 256, encontrado 257 (M+H).
Preparação de ácido 5-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)- 2H-pirazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma mistura de etil éster de ácido 5- fenil-2H-pirazol-3-carboxílico (500 mg, 2,31 mmol) em N, N-dimetilformamida (30 ml) a O°C foi adicionado hi- dreto de sódio (60% em óleo mineral, 110 mg, 2,75 mmol). A mistura foi submetida a agitação a 0°C duran- te 10 minutos e então sob temperatura ambiente durante 40 minutos. Depois da reação a mistura foi novamente refrigerada para 0°C, adicionando-se gota a gota 2,2,2- trifluoro-etil éster de ácido 2,2,2-trifluoro- metanossulfônico (500 mg, 2,39 mmol). A mistura foi aquecida para a room temperature e submetida a agitação durante a noite. A reação foi cuidadosamente esfriada rapidamente com água gelada e neutralizada com ácido clorídrico aquoso IN. A mistura foi extraída com clo- reto de metileno e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio. Filtragem e concentração proporcio- naram um bruto que foi purificado por cromatografia de sílica gel (coluna Isco 120 g, 11% etil aceta- to/hexanos) para proporcionar etil éster de ácido 5- fenil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3-carboxíIico (360 mg, 52%) na forma de um sólido branco. 0 espectro de NMR obtido na amostra é compatível com a sua estru- tura.
fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3-carboxiIico (360 mg, 1,21 mmol) e solução de hidróxido de sódio aquoso IN (3,6 ml, 3,6 mmol) em metanol (10 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi acidulada para pH ~2 com ácido clorídrico aquoso IN e concentrada para pro- porcionar ácido 5-fenil-2-(2, 2, 2-trifluoro-etil)-2H- pirazol-3-carboxílico na forma de um sólido não-branco, o qual foi usado diretamente na reação da etapa seguin- te sem qualquer outra purificação. O LCMS calculado para C12H9F3N202 (m/e) 270, encontrado 271 (M+H).
Preparação de N-(2-metoxietil)-N-metilpirazina-2 ,5- diamina
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido 5-2- carboxilato (1,0 g, 5, 797 mmol) e N-metil-N-(2- metoxi)etil amina (2,0 ml, 18,6 mmol) foi aquecida em um banho de óleo a 75°C durante 10 minutos. A mistura de reação foi evaporada para secagem e o resíduo foi triturado com éter seco (50 ml) para proporcionar um sólido na forma de cloridrato de metil 5-[N-metil-N-(2- metoxietil)]aminopirazina-2-carboxilato (1,55 g, 100%). LCMS calculado para C10H15N303 (m/e) 225, encontrado 226,1 (M+H).
O sólido anterior (1,55 g) foi dissolvido em metanol (20 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio aquoso (IN) (12 ml) . A mistura foi submetida a agitação a 45°C durante 60 minutos. A mistura de re- ação foi evaporada para secagem para proporcionar um sólido ceroso amarelo (cerca de 3,0 g) na forma de um 5-[N-metil-N-(2-metoxietil)]aminopirazina-2-carboxilato de sódio. O LCMS calculado para C9H13N303 (m/e) 211, encontrado 212,1 (M+H).
O sal de sódio bruto anterior foi colocado em suspensão em DMF (25 ml) e adicionou-se difenilfos- forilazida (2,0 ml, 9,3 mmol). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 horas para proporcionar um solução límpida. Os solventes fo- ram evaporados sob vácuo e o resíduo foi extraído com etil acetato (75 ml) e água (50 ml) . A camada aquosa foi ainda extraída com etil acetato (50 ml) . Secou-se a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados para proporcionarem cristais de cor âmbar (1,83 g). O material cristalino foi dis- solvido em tolueno (20 ml) e adicionou-se álcool benzí- Iico. A mistura foi submetida a agitação a 95°C duran- te 60 minutos. A solução resultante foi refrigerada para a temperatura ambiente e a solução foi concentrada para dois terços do volume até aparecer material cris- talino. O sólido foi filtrado e lavado com tolueno, então com éter, para proporcionar cristais brancos na forma de benzil éster de ácido 5-[N-(2-metoxietil)-N- metilamino]pirazina-2-carbâmico (705 mg, 39%). O LCMS calculado para C16H20N403 (m/e) 316, encontrado 317,2 (M+H) .
O benzil éster de ácido carbâmico anterior (316 mg, 1,0 mmol) foi colocado em suspensão em uma mistura de metanol (25 ml) e THF (5 ml) que continha paládio em carbono a 5% (60 mg). A solução foi coloca- da sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogê- nio) durante uma hora. A mistura foi filtrada através de uma fina camada de Celite e a solução foi evaporada para proporcionar um óleo verd, na forma de N-(2- metoxietil)-N-metilpirazina-2 , 5-diamina (180 mg, 100%).
O LCMS calculado para C8H14N40 (m/e) 182, encontrado 183,1 (M+H).
Preparação de N-(tetraidropiran-4-il)pirazina-2,5-diamina
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma mistura de 4-aminotetraidropiran (500 mg, 4,94 mmol) e de metil 2-cloropriazina-5-carboxilato (770 mg, 4,46 mmol) em DMF (5 ml) que continha N, N- diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,7 mmol) foi submetida a agitação a 55°C durante 17 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre éter (25 ml) e ácido clorídrico (IN, 25 ml) . A camada aquosa foi ainda extraída com éter (25 ml) . A camada aquosa resultante foi primeiro tratada com cloreto de sódio (10 g) e então extraída com cloreto de metileno (3x50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e sub- metida a secagem sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados para se proporcionar um óleo que cris- talizou lentamente na forma de metil 2- (N- tetraidropiran-4-il)-aminopi-razina-5-carboxilato (900 mg, 85%). O MS calculado para C11H15N303 (m/e) 237, encontrado 238,1 (M+H).
O metil ester anterior (877 mg, 3,7 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e tratado com hidró- xido de sódio sólido (300 mg, 7,5 mmol) e água (0,6 ml). A solução foi submetida a agitação a 50°C durante 60 minutos. A mistura de reação foi evaporada para se- cagem e o resíduo foi dissolvido duas vezes em tolueno (2x25 ml) e evaporado para proporcionar um sólido na forma de um sal de sódio. Este sal foi colocado em suspensão em DMF (15 ml) e adicionou-se difenilfosfori- lazida (1,1 ml, 5,11 mol) . A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite para proporcionar uma solução límpida. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dividido entre etil acetato (50 ml) e água (25 ml). Secou-se a camada orgânica so- bre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados para se proporcionar um óleo (900 mg) . Este óleo foi tratado com álcool benzilico (0,8 ml, 7,7 mmol) e aque- cido a 95°C com agitação durante 45 minutos. O sólido resultante foi dissolvido em um volume minimo de clore- to de metileno e carregado em uma coluna instantânea de Biotage eluida com gradiente de etil acetato em hexanos (25% até 100%). As frações desejadas foram concentra- das para proporcionarem cristais amarelados na forma de benzil éster de ácido 5-(N-tetraidropiran-4-il)amino- pirazina-2-cabâmico (605 mg, 49,7%). O MS calculado para C17H20N403 (m/e) 328, encontrado 329,3 (M+H).
O metil éster de ácido carbâmico anterior (200 mg, 0,609 mol) foi colocado em suspensão em meta- nol (10 ml) e THF (4 ml) que continha paládio em carbo- no a 10% (40 mg) . A mistura foi colocada sob uma at- mosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio) sob tempe- ratura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi fil- trada através de uma fina camada de Celite. 0 filtrado foi evaporado para secagem para se proporcionar um só- lido amarelo na forma de 5-(N-tetraidropiran-4- il)pirazina-2,5-diamina (120 mg, 100%). O MS calculado para C9H14N40 (m/e) 194, encontrado 195,1 (M+H).
Preparação de N2-[cis-3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentil] -piridina-2 , 5-diamina A um frasco de 20 ml que continha cis-3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentilamina, pre- parada de acordo com a referência da literatura (vide Chen, et al US 2004/0204427 Al), (580 mg, 2,69 mmol) foi adicionado DMF (10 ml), 2-cloro-5-nitro-piridina (428 mg, 2,69 mmol), e TEA (1,5 ml). 0 vaso foi purga- do com Ar, vedado, aquecido a 75°C durante 4,5 horas, refrigerado para a temperatura ambiente e deixado em agitação durante o fim de semana (60 hr). A mistura de reação foi aquecida novamente a 750C durante um adicio- nal de 6 horas e então deixada esfriar para a tempera- tura ambiente durante a noite (18 horas). A mistura de reação foi concentrada e redissolvida em DMF (10 ml). Adicionaram-se 2 equivalentes de K2CO3 (744 mg) e aque- ceu-se a 70°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, suportada em silica gel, e purificada por cromatografia instantânea utilizando-se um Analogix com uma coluna de silica gel Redisep de 80 g a 60 ml/min com concentrações crescentes de Et2O em hexano (0-5 min: 0%, 5-25 minutos: 0-20%, 25-40 minutos: 30%, 40-65 minutos: 30-100%). As frações apropriadas foram cole- tadas e submetidas a submetida a secagem produzindo um óleo límpido, 490, 8, 54, 0 % (LCMS 4,23 minutos, 338 (M+H), calculado C16H27N303SÍ (m/e) 337, 50-100% ACN em H2O / HCOOH, C18, APCI). O composto de nitropiridil foi transferido para um vaso PARR com MeOH (10 ml), Pd/C (10%) foi adicionado e o vaso foi pressurizado com H2 a 372, 31 kPa (54 psi). Depois de 3 horas a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e concentrada para submetida a secagem duas vezes a par- tir de DCM. 0 material púrpura negro foi usado immedi- atamente para acoplamento de amida (LCMS 2,94 minutos, 308 (M+H), calculado. C16H27N303SÍ (m/e) 307, 10-100% ACN em H2O / HCOOH 0,3 %, C18, APCI).
Preparação de N2- [trans-3- (tert-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentil] -piridina-2 , 5-diamina
<formula>formula see original document page 144</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de N2-[cis-3-(tert-butil-dimetil- siIaniIoxi)-ciclopentil]-piridina-2 , 5-diamina anterior, preparou-se N2-[trans-3-(tert-butil-dimetil-silanilo- xi)-ciclopen-til]-piridina-2,5-diamina a partir de 2- cloro-5-nitro-piridina e de trans-3-(tert-butil- dimetil-silaniloxi)-ciclopentil, preparado de acordo com uma referência da literatura (vide Chen, et al US 2004/0204427 Al). (LCMS 3,15 minutos, 308 (M+H), calcu- lado C16H27N303SÍ (m/e) 307, 0-100% ACN em H2O / HCOOH 0,3 %, Echelon C18, ESI).
Preparação de
N2 - [ (1S,3S)-3-(fcerfc-butil-dimetil- silaniloxi)-ciclopentil]-piridina-2,5 diamina
<formula>formula see original document page 144</formula> Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de N2-[cis-3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi)-ciclopentil]-piridina-2,5-diamina, prepa- rou-se N2- [ (1S,3S)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)- ciclopentil]-piridina-2,5-diamina a partir de trans- (1S, 3S)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentil- amina e 2-cloro-5-nitro-piridina. O LCMS calculado pa- ra C16H29N30SÍ (m/e) 307, observado 308 (M+H).
Preparação de N2- [trans- (IR, 3R)-3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentil] - (5-nitro-piridin-2-il) -amina
<formula>formula see original document page 145</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de N2-[cis-3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentil]-piridina-2, 5-diamina, prepa- rou-se AJ2-[(IR, 3R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)- ciclopentil]-piridina-2,5-diamina a partir de trans- (IR, 3R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentil- amina e de 2-cloro-5-nitro-piridina. LCMS calculado pa- ra C16H29N30SÍ (m/e) 307, observado 308 (M+H).
Preparação de {6-((1S,3S)-[3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentilamino] -piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico <formula>formula see original document page 146</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico (6-ciclopentilamino-piridin-3-il) - amida anterior, preparou-se ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico { 6-((1S,3S)- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentilamino]- piridin-3-il}-amida a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico e de N2-[(IS, 3S)-3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentil]-piridina- 2,5-diamina (preparado in situ pela redução de N2- [ trans- (1S,3S)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo- pentil]-(5-nitro-piridin-2-il)-amina seguindo-se um mé- todo similar àquele usado para a preparação de N2- ciclopentil-piridina-2,5-diamina anterior). Um sólido vermelho. O LCMS para C27H33F3N4O3SÍ (m/e) calculado 546; observado 547 (M+H).
Preparação de {6-((IR,3R)-[3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentilamino] -piridin-3-il} -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 146</formula>
Com um método assemelhado àquele usado pa- ra a preparação {6- ( (IS,3S)-[3-(tert-butil-dimetil- siIaniIoxi)-ciclopentilamino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico an- terior, preparou-se {6-((IR,3R)-[3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi)-ciclopentilamino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de N2-[(IR,3R)-3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi)-ciclopentil]-piridina-2,5-diamina (prepara- do in situ pela redução de N2- [ trans- (IR, 3R) -3-(tert- butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentil]-(5-nitro-piridin -2-il)-amina seguindo-se um método similar àquele usado para a preparação de N2-ciclopentil-piridina-2,5- diamina anterior). O LCMS para C2VH33F3N4O3Si (m/e) cal- culado 546; observado 547 (M+H).
Preparação de 1- (6-nitropiridina-3-il)-pirrolidin-3-ol
<formula>formula see original document page 147</formula>
Uma solução de 2-nitro-5-bromopiridina (320 mg, 2,02 mmol) em EtOH (6 ml) foi tratada com dii- sopropiletilamina (710 al, 520 mg, 4,04 mmol) e (S)-3- hidroxipirrolidinol (350 mg, 4,04 mmol). A mistura foi aquecida em um tubo vedado a 85°C durante 21,5 ho- ras, então refrigerada e dividida entre CH2Cl2 e água.
A camada orgânica foi submetida a submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se e o resíduo foi cromatografado em uma coluna de silica gel com 40- 100% de EtOAc em hexanos até 0-30% THF em gradiente de EtOAc para proporcionar o produto, na forma de um sóli- do amarelo (200 mg, rendimento de 47%). O HRMS m/z calculado para C9HnN3O3 [M+H]+: 210,0873; encontrado: 210,0873.
Preparação de 5- (3-(S)-metoxi-pirrolidin-l-il)-2-nitro- piridina
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma solução de 5-(3-(S)- hidroxipyrolidinol)-2-nitropiridina (200 mg, 0,96 mmol) in anhydrous THF foi tratada with MeI (178 al, 2,88 mmol) e então NaH, 60% em óleo mineral, (57 mg, 1,44 mmol) sob temperatura ambiente. Depois de agitação du- rante a noite sob temperatura ambiente a mistura de re- ação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgâni- ca foi submetida a submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Precipitação a partir de CH2Cl2 com excesso de hexanos proporcionou o produto, na forma de um sólido amarelo (170 mg, rendimento de 80%). O HRMS m/z calculado para Ci0H11N3O3 [M+Na]+: 246,0849; encontrado: 246,0849.
Preparação de (2-metoxietil)-meti-(6-nitropiridin-3- il)-amina <formula>formula see original document page 149</formula>
Uma solução de 2-nitro-5-bromopiridina (500 mg, 3,15 mmol) em EtOH (15 ml) foi tratada com me- toxietil-N-metilamina (1,12 g, 12,6 mmol) e diisopropi- letilamina (2,2 ml, 12,6 mmol). A mistura resultante foi então aquecida em um tubo vedado a 90°C durante 4 dias, então refrigerada e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi submetida a submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 residuo foi cromatografado em uma coluna de silica gel com 40-100% de EtOAc em gradiente de hexanos para proporcionar o produto na forma de um óleo amarelo espesso o qual cristalizou lentamente ao assentar (270 mg, rendimento de 41%). 0 HRMS m/z calculado para C9Hi3N3O3 [M+Na]+: 234,0849; encontrado: 234,0850.
Preparação de 1-(5-nitro-piridin-2-il)-azetidin-3-ol
<formula>formula see original document page 149</formula>
2-Bromo-5-nitropiridina (406 mg, 2 mmol), cloridrato de 3-hidroxiazetidina (199 mg, 2 mmol), e carbonato de potássio finamente moido (828 mg, 6 mmol) foram aquecidos a 80°C em 20 ml de DMF anidrico durante 5 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com H2O e submetida a secagem sobre MgSO4. A camada de E- tOAc foi filtrada, evaporada para secagem e usada sem qualquer outra purificação. ES-MS calculado para C8H9N303 (m/e) 195,18, encontrado 196,2 (M+H).
Preparação de (2-etoxi-etil)-metil-(5-nitro-piridin-2- il)-amina
<formula>formula see original document page 150</formula>
(2-Hidroxi-etil)-metil-(5-nitro-piridin-2- il)-amina (197 mg, 1 mmol) em THF (5 ml) e DMF (2 ml) foi submetida a agitação com 60% NaH em óleo (48 mg, 1,2 mmol) durante 1 hora. A mistura was cooled e to this was adicionado etil iodide (120 uL, 1.5 mmol). A reação was allowed to stir overnight. A mistura was diluída with EtOAc, extraída with H2O e submetida a se- cagem sobre MgSO4. A camada de EtOAc foi filtrada, e- vaporada para secagem e usada sem qualquer outra puri- ficação. Rendimento: 155 mg. ES-MS calculado para C10H15N303 (m/e) 225,25, encontrado 225,1 (M+H).
Preparação de 2-(3-metoxi-azetidin-l-il)-5-nitro- piridina
<formula>formula see original document page 150</formula>
Tratou-se 1- (5-nitro-piridin-2-il)-azeti- din-3-ol (97,5 mg, 0,5 mmol) com 60% NaH em óleo (40 mg, 1 mmol) e iodeto de metil (125 μl, 2 mmol) como an- teriormente, para se proporcionar 125 mg de produto bruto, o qual foi usado sem qualquer outra purificação.
ES-MS calculado para C9H11N303 (m/e) 209,21, encontrado 210 (M+H).
Preparação de sec-butil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 151</formula>
2-Bromo-5-nitropiridina (341 mg, 1,68 mmol), (S)-(+)-sec butilamina (123 mg, 1,68 mmol), e carbonato de potássio finamente moido (707 mg, 5,1 mmol) foram aquecidos a 80°C em 15 ml de DMF anidrico durante 3,5 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com H2O e submetida a secagem sobre MgSO4. A camada de EtOAc foi filtrada, evaporada para secagem e purificada por cromatografia instantânea para propor- cionar 233 mg. ES-MS calculado para C9H13N302 (m/e) 195,22, encontrado 196,1 (M+H).
Preparação de 2-(3-etoxi-azetidin-l-il)-5-nitro- piridina
<formula>formula see original document page 151</formula>
1- (5-Nitro-piridin-2-il)-azetidin-3-ol (97,5 mg, 0,5 mmol) foi tratado com 60% NaH em óleo (60 mg, 1,5 irutiol) e iodeto de etil (400 μl, 5 mmol) como anteriormente para proporcionar 62 mg de produto segui- do de purificação por cromatografia instantânea. ES-MS calculado para C10H13N303 (m/e) 223,23, encontrado 224,1 (M+H).
Preparação de (2-ciclõpropilmetoxi-etil)-metil-(5- nitro-piridin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 152</formula> (2-Hidroxi-etil)-metil-(5-nitro-piridin-2- il) -amina (98,5 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) e DMF (2 ml) foi submetido a agitação com NaH a 60% em óleo (32 mg, 0,8 mmol) durante 1 hora. A mistura foi refrigera- da e a esta foi adicionado bromometilciclopropano (0,685 mg, 5 mmol). A mistura de reação foi deixada sob agitação durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com H2O e submetida a secagem sobre MgSO4. O EtOAc foi filtrado, evaporado para secagem e usado sem qualquer outra purificação. Rendimento: 82 mg. ES-MS calculado para C12H17N303 (m/e) 251,29, en- contrado 252,1 (M+H).
Preparação de (2-etoxi-etil)-metil-(5-nitro-pirimidin- 2-il)-amina <formula>formula see original document page 153</formula>
(2-Hidroxi-etil)-metil-(5-nitro-pirimidin- 2-il) -amina (198 mg, 1 mmol) em THF (15 ml) e DMF (3 ml) foi submetida a agitação com NaH a 60% em óleo (60 mg, 1,75 mmol) durante 1 hora. A mistura foi refrige- rada e para este fim foi adicionado iodeto de etil. A mistura de reação foi deixada em agitação durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com H2O e submetida a secagem sobre MgSO4. 0 EtOAc foi filtrado, evaporado para secagem e usado sem qualquer outra purificação. Rendimento: 7 5 mg. ES-MS calculado para C9H14N403 (m/e) 226,24, encontrado 227 (M+H).
Preparação de tert-butil éster de ácido [1-(5-nitro- piridin-2-il)-azetidin-3-iloxi]-acético
<formula>formula see original document page 153</formula>
1- (5-Nitro-piridin-2-il)-azetidin-3-ol (176 mg, 0,9 mmol) foi tratado com NaH a 60% em óleo (108 mg, 2,7 mmol) e tert-butil bromoacetato (199,7 ul, 1,35 mmol) como anteriormente para proporcionar 210 mg de um sólido amarelo. 0 ES-MS calculado para C14H19N305 (m/e) 309,32, encontrado 310,2 (M+H). Preparação de fcert-butil éster de ácido [1-(5-nitro- piridin-2-il) -pirrolidin-3-iloxy] -acético
<formula>formula see original document page 154</formula>
1-(5-Nitro-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol (340 mg, 1,62 mmol) foi tratado com NaH a 60% em óleo (130 mg, 3,25 mmol) e tert-butil bromoacetato (1,2 ml, 8,13 mmol) como anteriormente para proporcionar 280 mg de um sólido amarelo em seguida a cromatografia instan- tânea. 0 ES-MS calculado para C15H21N305 (m/e) 323,35, encontrado 324,1 (M+H).
Preparação de tert-butil éster de ácido {2-[metil-(5- nitro-piridin-2-il)-amino]-etoxi}-acético
<formula>formula see original document page 154</formula>
(2-Hidroxi-etil)-metil-(5-nitro-piridin-2- il)-amina (350 mg, 1,77 mmol) em THF (15 ml) e DMF (2 ml) foi submetido a agitação com NaH a 60% em óleo (142 mg, 4,44 mmol) durante 1 hora. A mistura foi re- frigerada e para isto adicionou-se tert-butil bromoace- tato (1,31 ml, 8,88 mmol). A mistura de reação foi deixada sob agitação durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com H2O e submetida a seca- gem sobre MgSO4. A camada de EtOAc foi filtrada, eva- porada para secagem e proporcionou 262 mg em seguida a cromatografia instantânea. 0 ES-MS calculado para C14H21N305 (m/e) 311,34, encontrado 312 (M+H).
Preparação de metil- (3-metil-butil) - (5-nitro-piridin-2- 11)-amina
<formula>formula see original document page 155</formula>
2-Cloro-5-nitropiridina (158 mg, 1 mmol), N-metilisoamilamina (101 mg, 1 mmol), e carbonato de potássio finamente moido (419 mg, 3 mmol) foram aqueci- dos a 80°C em 10 ml de DMF anidrico durante 3,5 horas.
A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com H2O e submetida a secagem sobre MgSO4. A camada de EtOAc foi filtrada, evaporada para secagem para proporcionar 220 mg. 0 ES-MS calculado para C11H17N302 (m/e) 223,28, encontrado 224,1 (M+H).
Preparação de 3-[metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amino]- propionitrilo
<formula>formula see original document page 155</formula>
2-Cloro-5-nitropiridina (158 mg, 1 mmol), 3-metilamino-propionitrilo (84 mg, 1 mmol), e carbonato de potássio finamente moído (414 mg, 3 mmol) foram a- quecidos a 80°C em 10 ml de DMF anidrico durante 3,5 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com H2O e submetida a secagem sobre MgSO4. A camada de E- tOAc foi filtrada, evaporada para secagem. 0 ES-MS calculado para C9H10N402 (m/e) 206,21, encontrado 207,1 (M+H).
Preparação de biciclo [2 .2 .1] hept-2-il-(5-nitro-piridin- 2-il)-amina
<formula>formula see original document page 156</formula>
2-Cloro-5-nitropiridina (158 mg, 1 mmol), cloridrato de 2-aminonorbornano e (147 mg, 1 mmol), e carbonato de potássio finamente dividido (419 mg, 3 mmol) foram aquecidos a 80°C em 10 ml de DMF anidrico durante 3,5 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com H2O e submetida a secagem sobre MgSO4. O EtOAc foi filtrado, evaporado para secagem para propor- cionar 220 mg. O ES-MS calculado para C12H15N302 (m/e) 233,21, encontrado 234,1 (M+H). PARTE II: EXEMPLOS DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS
Exemplo 1
Preparação de 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico ácido (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida
<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma mistura de 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico ácido (1,58 g, 6,14 mraol), 6- morfolin-4-il-piridin-3-ilamina (1,0 g, 5,58 mmol), N- hidroxibenzotriazol (1,27 g, 8,37 mmol), e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,6 g, 8,37 mmol) em diclorometano anidrico (20 ml) foi subme- tida a agitação sob temperatura ambiente durante a noi- te. Depois que a reação foi concluída, o solvente foi evaporado. A mistura resultante foi misturada com água e extraída duas vezes com etil acetato. As camadas or- gânicas foram coletadas, combinadas, lavadas com sal- moura, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, e então concentradas para proporcionarem um sólido. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Merck sílica gel 60, 230-400 malhas, 0%- 100% de etil acetato em hexano) para proporcionar (6- morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico (1,15 g, 50%) na forma de um sólido não-branco. LCMS calculado para C20H17F3N403 (m/e) 418, encontrado 419 (M+H). Exemplo 2
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 2-fenil-tiazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 158</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, preparou-se 2-fenil-tiazol-4- carboxilico ácido (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida a partir de ácido 2-fenil-tiazol-4-carboxílico e de 6- morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C19H18N402S (m/e) 366, encontrado 367 (M+H).
Exemplo 3
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 4-fenil-tiazol-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 158</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, 4-fenil-tiazol-2-carboxilico ácido (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida foi preparado a partir de ácido 4-fenil-tiazol-2-carboxíIico e de 6- morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C19H18N402S (m/e) 366, encontrado 367 (M+H).
Exemplo 4
Preparação de (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 159</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, preparou-se (2-morfolin-4-il- pirimidin-5-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de 2- morfolin-4-il-pirimidin-5-ilamina. LCMS calculado para C19H16F3N503 (m/e) 419, encontrado 420 (M+H).
Exemplo 5
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3] triazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 159</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, preparou-se (6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H- [1,2,3]triazol-4-carboxilico a partir de ácido 5-metil- 2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico e de 6- morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C19H20N602 (m/e) 364, encontrado 365 (M+H). Exemplo 6
Preparação de 5-bromo-2-fenil-oxazol-4-carboxilico áci- do (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida
<formula>formula see original document page 160</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, preparou-se (6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-amida de ácido 5-bromo-2-fenil-oxazol-4- carboxilico a partir de ácido 5-bromo-2-fenil-oxazol-4-. carboxilico e de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C19Hl7BrN403 (m/e) 429, encontrado 430 (M+H).
Exemplo 7
Preparação de 5-fenil-2-trifluorometil-furan-3- carboxilico ácido (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida
<formula>formula see original document page 160</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-fenil-2-trifluorometil-furan-3-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 5-fenil-2- trifluorometil-furan-3-carboxíIico e de metil-(6- morfolin-4-il-piridin-3-il)-amina. LCMS calculado para C21H18F3N303 (m/e) 417, encontrado 418 (M+H).
Exemplo 8
Preparação de 5-cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxílico áci- do (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida
<formula>formula see original document page 161</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxilico foi pre- parado a partir de ácido 5-cloro-2-fenil-oxazol-4- carboxilico e de metil-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amina. LCMS calculado para C19H17C1N403 (m/e) 384, en- contrado 385 (M+H).
Exemplo 9
Preparação de 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico ácido {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida
<formula>formula see original document page 161</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2-{2- metoxi-etil)-W2-metil-piridina-2, 5-diamina. LCMS cal- culado para C20H19F3N403 (m/e) 420, encontrado 421 (M+H).
Exemplo 10
Preparação de {2-[ (2-metoxi-etil) -metil-amino]-pirimi- din-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, {2-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluoro- metil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N- (2-metoxi-etil) -N-metil-pirimidina-2, 5-diamina. LCMS calculado para C19H18F3N503 (m/e) 421, encontrado 422 (M+H).
Exemplo 11
Preparação de metil éster de ácido (metil-{5-[(2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil) -amino] -piridin-2- il}-amino)-acético
<formula>formula see original document page 162</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, metil éster de ácido (metil-{5-[(2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-amino)-acético foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de metil éster de ácido [(5-amino-piridin-2-il)-metil- amino]-acético. LCMS calculado para C20H17F3N404 (m/e) 434, encontrado 435 (M+H).
Exemplo 12
Preparação de [6-(metil-metilcarbamoylmetil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 163</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, [6-(metil-metilcarbamoylmetil- amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de ácido (metil-{5-[(2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-amino)-acético e de metil amina. LCMS calculado para C20H18F3N503 (m/e) 433, encontrado 434 (M+H).
Exemplo 13
Preparação de [6-(dimetilcarbamoilmetil-metil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico <formula>formula see original document page 164</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16, [6-(dimetilcarbamoilmetil-metil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorormetil- oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de 2—[(5— amino-piridin-2-il)-metil-amino]-N,N-dimetil-acetamida LCMS calculado para C21H20F3N503 (m/e) 447,42, encon- trado 448,16(M+H).
Exemplo 14
Preparação de (6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 164</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, (6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbo- xilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico e de 6-tiomorfolin- 4-il-piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C20H17F3N402S (m/e) 434, encontrado 435 (M+H). Exemplo 15
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil-2-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 165</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, (β-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil-2-fenil-tiazol-5-carboxílico foi pre- parado a partir de ácido 4-metil-2-fenil-tiazol-5- carboxilico e de β-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C20H20N402S (m/e) 380, encontrado 381 (M+H).
Exemplo 16
Preparação de { 6- [3-(acetil-metil-amino) -pirrolidin-1- il]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 165</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, {6-[3-(aceil-metil-amino)- pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e AJ- [1-(5-amino-piridin-2-il)-pirrolidin-3- il]-N-metil-acetamida. LCMS calculado para C23H22F3N503 (m/e) 473, encontrado 474 (M+H).
Exemplo 17
Preparação de {6-[(R)-3-(acetil-metil-amino)- pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4 - carboxilico
<formula>formula see original document page 166</formula>
{6- [ (R)-3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifIuo- rometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado na forma de um sólido amarelo claro a partir do correspondente com- posto racêmico por cromatografia de fluido supercrucial quiral (coluna Daicel AD, 40% (1:1)EtOH/acetonitrilo plus 20 mM acetato de amônio como um modificador). [a] d = -15,2 (MeOH) .
Exemplo 18
Preparação de [6-(acetil-metil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifIuorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma mistura de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico (260 mg, 1 mmol) , N- (5-amino-piridin-2-il) -N-metil-acetamida (165 mg, 1 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tri-pirrolidino- fosfônio (470 mg, 1 mmol), e trietilamina (202 mg, 2 mmol) em diclorometano anídrico (5 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. De- pois de completada a reação, o solvente e o excesso de trietilamina foram removidos por evaporação. Cromato- grafia instantânea (Merck silica gel 60, 230-400 ma- lhas, 0% - 40% etil acetato em hexano durante 20 minu- tosutos) proporcionou ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico [6-(acetil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida na forma de um sólido amarelo. LCMS calcula- do para C19H15F3N403 (m/e) 404, encontrado 405 (M+H).
Exemplo 19
Preparação de [6-(ciclopropanocarbonil-metil-amino)- piridin-3-il] -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 167</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16, preparou-se [6-(ciclopropanecarbonil-metil- amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico na forma de um só- lido branco a partir de 2-cloro-5-nitro-piridina e de ácido ciclopropano carboxilico (4-amino-fenil)-metil- amida. LCMS calculado para C21H17F3N403 (m/e) 430, en- contrado 431 (Μ+Η).
Exemplo 20
Preparação de 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico ácido (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida
<formula>formula see original document page 168</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 5-isopropil-2-fenil-oxazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 5-isopropil-2-fenil- oxazol-4-carboxílico e de 6-morfolin-4-il-piridin-3- ilamina. LCMS calculado para C22H24N403 (m/e) 392, en- contrado 393 (M+H).
Exemplo 21
Preparação de 5-cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxílico áci- do [6-(acetil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida
<formula>formula see original document page 168</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [6-(acetil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 5-cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 5-cloro-2-fenil-oxazol- 4-carboxílico e de N-(5-amino-piridin-2-il)-N-metil- acetamida. LCMS calculado para C18H15C1N403 (m/e) 370, encontrado 371 (M+H). Exemplo 22
Preparação de 5-etil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico ácido [6-(acetil-metil-amino) -piridin-3-il] -amida
<formula>formula see original document page 169</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [ 6-(acetil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 5-etil-2-fenil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 5-etil-2-fenil-oxazol- 4-carboxilico e de N-(5-amino-piridin-2-il)-N-metil- acetamida. LCMS calculado para C20H20N403 (m/e) 364, encontrado 365 (M+H).
Exemplo 23
Preparação de 5-etil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico ácido (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida
<formula>formula see original document page 169</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 5-etil-2-fenil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 5-etil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico e de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C21H22N403 (m/e) 378, encontrado 379 (M+H).
Exemplo 24 Preparação de [6- (metil-propionil-amino)-piridin-3-il] amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 170</formula>
Com um procedimento similar àquele do e xemplo 16 anterior, [6-(metil-propionil-amino)-piridin 3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4 carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5 trifluorometil-oxazol-4-carboxílico e de N-(5-amino piridin-2-il)-N-metil-propionamida. LCMS calculado pa ra C20H17F3N403 (m/e) 418, encontrado 419 (M+H).
Exemplo 25
Preparação de [6-(3-metoxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 170</formula>
Com um procedimento similar àquele do e xemplo 16 anterior, [6-(3-metoxi-pirrolidin-l-il) piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2 fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de 6-(3 metoxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-ilamina. LCMS calcu lado para C21H19F3N403 (m/e) 432, encontrado 433 (M+H).
Exemplo 26
Preparação de [6-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)- piridin-3-il] -amida de ácido 2-fenil-5-trifIuorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 171</formula>
[6- ( (S)-3-Metoxi-pirrolidin-l-il)-piridin- 3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico foi preparado a partir do correspondente composto racêmico por cromatografia de fluido supercru- cial quiral (coluna Whelk-Ol R,R, 35% MeOH como um mo- dificador). [a]D = +14,5, (MeOH).
Exemplo 27
Preparação de (3-metoxi-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipiridinil-5 '-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 171</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, (3-metoxi-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipiridinil-5'-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de 3-metoxi-3, 4 , 5, 6-tetraidro-2fí- [1, 2'] bipiridinil-5'-ilamina. LCMS calculado para C22H21F3N403 (m/e) 446, encontrado 447 (M+H).
Exemplo 28
Preparação de 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico ácido [6-(mêtil-propil-amino)-piridin-3- il]-amida
<formula>formula see original document page 172</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [6-(metil-propil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico e de W2-metil-W2- propil-piridina-2,5-diamina. LCMS calculado para C20H19F3N402 (m/e) 404, encontrado 405 (M+H).
Exemplo 29
Preparação de [6-(butil-metil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 172</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, preparou-se [6-(butil-metil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxíIico a partir de 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico ácido e de N2- butil-W2-metil-piridina-2, 5-diamina. LCMS calculado para C21H21F3N402 (m/e) 418, encontrado 419 (M+H).
Exemplo 30
Preparação de {6-[(3-metoxi-propil)-metil-amino] - piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(3-metoxi-propil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2-{3- metoxi-propil) -N2 -metil-piridina-2, 5-diamina. LCMS calculado para C21H21F3N403 (m/e) 434, encontrado 435 (M+H).
Exemplo 31
Preparação de [6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [ 6-(3-metoxi-propilamino)-piridin- 3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2-(3-metoxi- propil)-piridina-2,5-diamina. LCMS calculado para
C20H19F3N403 (m/e) 420, encontrado 421 (M+H).
Exemplo 32
Preparação de (2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 174</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, (2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trif luorometil-oxazol-4-carb.oxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico e de 2-morfolin-4- il-tiazol-5-ilamina. LCMS calculado para C18H15F3N403S (m/e) 424, encontrado 425 (M+H).
Exemplo 33
Preparação de {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-tiazol- 5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 174</formula> Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- tiazol-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2-{2- metoxi-etil)-i\J2-metil-tiazol-2, 5-diamina. LCMS calcu- lado para C18H17F3N403S (m/e) 426, encontrado 427 (M+H).
Exemplo 34
Preparação de [6-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 175</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [6-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l- il ) -piridin-3-il ] -amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de 6-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)- piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C22H21F3N403 (m/e) 446, encontrado 447 (M+H).
Exemplo 35
Preparação de {6-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 176</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2- etil-N2- (2-metoxi-etil) -piridina-2, 5-diamina. LCMS calculado para C21H21F3N403 (m/e) 434, encontrado 435 (M+H).
Exemplo 36
Preparação de [6-(2-metoxi-etilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 176</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [6-(2-metoxi-etilamino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de W2-(2-metoxi- etil ) -piridina-2, 5-diamina. LCMS calculado para C19H17F3N403 (m/e) 406, encontrado 407 (M+H).
Exemplo 37 Preparação de [6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 177</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico e de 6-(2-metoxi- etoxi)-piridin-3-ilamina. LCMS calculado para C19H16F3N304 (m/e) 407, encontrado 408 (M+H).
Exemplo 38
Preparação de 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico ácido [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]- amida
<formula>formula see original document page 177</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e A^-etil-A^-metil- piridina-2,5-diamina. LCMS calculado para C19H17F3N402 (m/e) 390, encontrado 391 (M+H).
Exemplo 39
Preparação de (6-etilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trif luorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 178</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, (6-etilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico e de N2-etil -piridina-2,5- diamina. LCMS calculado para C18H15F3N402 (m/e) 376, encontrado 377 (M+H).
Exemplo 40
Preparação de 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico ácido (6-dietilamino-piridin-3-il) -amida
<formula>formula see original document page 178</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, (6-dietilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico e de N2, N2-dietil- piridina-2,5-diamina. LCMS calculado para C20H19F3N402 (m/e) 404, encontrado 405 (M+H).
Exemplo 41
Preparação de (6-dimetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 179</formula>
Com um procedimento similar ao the exemplo 1 anterior, (6-dimetilamino-piridin-3-il)-amida de áci- do 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico e de N2, N2-dimetil-piridina-2,5- diamina. LCMS calculado para C18H15F3N402 (m/e) 376,34 encontrado 377,12 (M+H).
Exemplo 42 Preparação de [6- (isopropil-metil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, [6-(isopropil-metil-amino)-piridin- 3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico e de A^-isopropil- A/2-metil-piridina-2,5-diamina. LCMS calculado para C20H19F3N402 (m/e) 404, encontrado 405 (M+H).
Exemplo 43
Preparação de (6-ciclopentilamino-piridin-3-il) -amida de ácido 2-fenil-5-trif luorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma mistura de ácido 2-fenil-5- (trifluorometil)-oxazol-4-carboxilico (454 mg, 1,77 mmol), CH2Cl2 (5 ml), e uma quantidade catalitica de DMF foi submetida a agitação sob Ar, refrigerada em um ba- nho de gelo, e adicionou-se cloreto de oxalil gota a gota (308 μΐ, 3,53 mmol) na mistura durante 5 minutosu- tos. Ά mistura foi imediatamente deixada aquecer para a temperatura ambiente e depois de 1,5 horas a reação foi concentrada para secagem. Adicionou-se diclorome- tano e a solução foi evaporada para secagem novamente. O sólido branco amarelado foi re-dissolvido em 5 ml de CH2Cl2 e adicionado gota a gota, sob Ar, em uma solução a 0°C de ciclopentil-piridina-2,5-diamina (448 mg, 2,53 mmol), uma quantidade catalitica de DMAP e trietilamina (602 μl, 4,33 mmol) em 5 ml de CH2Cl2. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite, então concentrada e o resíduo foi suportado em sílica gel, e purificado por cromatografia instantânea utilizando-se o sistema Analogix com uma coluna de sí- Iica gel de 40 g Redisep com concentrações crescentes de EtOAc em hexano (40 ml/min, equilibrado com 0%, 0-5 minutos: 0%, 5-25 minutos: 0 até 30%, 25-40 minutos: 30%). O produto foi tirturado com hexanos seis vezes e um éter hexano a 10% quatro vezes, 20 ml total, para proporcionar o produto, (6-ciclopentilamino-piridin-3- il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, na forma de um sólido náo-branco (315 mg, 50% de rendimento) . LCMS para C2IHi9F3N4O2 calculado, (m/e) 416, observado 417 (M+H).
Exemplo 44
Preparação de (6-cicloexilamino-piridin-3-il) -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 181</formula>
Com um método similar àquele usado para a preparação de (6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico anterior, preparou-se (6-cicloexilamino-piridin-3-il)- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico a partir de ácido 2-fenil-5- (trifluorometil)-oxazol-4-carboxíIico e de N- cicloexil-piridina-2,5-diamina. Depois de cromatogra- fia de coluna instantânea, conforme descrita anterior- mente, e recristalização a partir de éter o produto foi isolado na forma de um sólido branco rosado. LCMS para C22H2IF3N4O2 calculado (m/e) 430, observado 431 (M+H).
Exemplo 45 Preparação de (6-ciclopropilamino-piridin-3-il) -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 182</formula>
Com um método similar àquele usado para a preparação de (6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico anterior, preparou-se (6-ciclopropilamino-piridin-3- il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxíIico e de N2-ciclopropil-piridina-2,5- diamina na forma de um sólido de cor púrpura claro. 0 LCMS para Ci9Hi5F3N4O2 calculado (m/e) 388, observado 389 (M+H).
Exemplo 46
Preparação de [6- (ciclopropil-metil-amino] -piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 182</formula>
Com um método similar àquele usado para a preparação de (6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico anterior, preparou-se [6-(ciclopropil-metil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2- ciclopropil-N2-metil-piridina-2,5-diamina na forma de um sólido amarelo. LCMS para C20H17F3N4O2 calculado (m/e) 402, observado 403 (M+H).
Exemplo 47
Preparação de [6-(ciclobutil-metil-amino]-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 183</formula>
Com um método similar àquele usado para a preparação de (6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico anterior, preparou-se [ 6-(ciclobutil-metil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2-ciclobutil- N2-metil-piridina-2,5-diamina na forma de um sólido a- marelo. (LCMS para C2IH19F3N4O2 calculado (m/e) 416, ob- servado 417 (M+H). Exemplo 48
Preparação de [6- (ciclopropil-metil-amino] -pirimidin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 184</formula>
Com um método similar àquele usado para a preparação de (6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico anterior, preparou-se [6-(ciclopropil-metil-amino)- pirimidin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2- ciclopropil-N2-metil-pirimidina-2, 5-diamina na forma de um sólido amarelo claro esbranquiçado. (LCMS para C19Hi6F3N5O2 calculado (m/e) 403, observado 404 (M+H) .
Exemplo 49
Preparação de {6-[ (2-metoxi-acetil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 184</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-acetil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N-{5- amino-piridin-2-il) -2-metoxi-AJ-metil-acetamida . LCMS calculado para C20H17F3N404 (m/e) 434, encontrado 435 (M+H).
Exemplo 50
Preparação de {6-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)-metil- amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)- metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de N2-((S)-2-metoxi-l-metil-etil)-N2- metil-piridina-2,5-diamina. 0 LCMS calculado para C21H21F3N403 (m/e) 434, encontrado 435 (M+H).
Exemplo 51
Preparação de cloreto de hidrogênio [6-(2-metoxi-l- metil-etilamino)piridin-3-il]amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico <formula>formula see original document page 186</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 16 anterior, cloreto de hidrogênio [6-(2-metoxi-l-metil- etilamino)piridin-3-il]amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de N-(2-metoxi-l-metil-etil)-2,5- diaminopiridina. O material oleoso purificado proveni- ente de cromatografia de coluna foi dissolvido em éter e tratado com cloreto de hidrogênio gasoso em éter (3N) para proporcionar um precipitado branco na forma de um sal de cloridrato. 0 LCMS calculado para forma neutra de C20H19F3N403 m/e 420,39, encontrado 421,02 (ES, M+H).
Exemplo 52
Preparação de ácido-[6-(l-fenil-etilamino)piridin-3- il]amida (R) -2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 186</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 16 anterior, ácido-[6-(1-fenil-etilamino)piridin-3-il]ami- da (R)-2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de (R)-2-N-(l- feniletil)-2,5-diaminopiridina. 0 LCMS calculado para C24H19F3N402 m/e 452, 4, encontrado 453, 2 (ES, M+H).
Exemplo 53
Preparação de ácido-[6-(3,3-difluoroazetidin-1- il)piridin-3-il] amida 2-fenil-5-trifluorometiloxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 187</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 16 anterior, ácido-[6-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)piridin- 3-11]amida 2-fenil-5-trifluorometiloxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de 3-amino-6- (3,3-difluoroazetidin-l-il) piridina. O LCMS calculado para C19H13F5N402 m/e 424,33, encontrado 425,0 (ES, M+H) .
Exemplo 54
Preparação de {6-[metil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[metil-(2, 2, 2-trifluoro-etil)- amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de N2-metil-N2-(2, 2, 2-trifluoro-etil)- piridina-2,5-diamina. O LCMS calculado para
C19H14F6N402 (m/e) 444, encontrado 445 (M+H). 0 espec- tro de NMR obtido na amostra é compatível com a sua es- trutura.
Exemplo 55
Preparação de {6-[metil-(2, 2, 2-trifluoro-etil)-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H- [1,2,3]triazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 188</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, preparou-se {6-[metil-(2,2,2- trifluoro-etil)-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 5- metil-2-fenil-2H-[1,2, 3]triazol-4-carboxílico a partir de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2,3]triazol-4-carboxí- Iico e de N2-Itietil-N2- (2, 2, 2-trif luoro-etil) -piridina- 2,5-diamina. 0 LCMS calculado para C18H17F3N60 (m/e) 390, encontrado 391 (M+H). O espectro de NMR obtido na amostra é compatível com a sua estrutura.
Exemplo 56 Preparação de {2-[metil-(2,2,2 -trifluoro-etil) -ami.no] -pirimidin-5-il} -amida de ácido 2-fenil-5-trif luorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 189</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {2-[metil-(2, 2, 2-trifluoro-etil)- amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de N-Metil-N-(2 , 2,2-trifluoro-etil)- pirimidina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C18H13F6N502 (m/e) 445, encontrado 446 (M+H). O espec- tro de NMR obtido na amostra é compatível com a sua es- trutura.
Exemplo 57
Preparação de [6- (ciclopropil-metil-amino) -piridin-3- il]-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 189</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [ 6-(ciclopropil-metil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H- [ 1,2,3]triazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico e de N2-ciclopropil-N2-metil-piridina-2, 5-diamina. O LCMS calculado para C19H20N60 (m/e) 348, encontrado 349 (M+H) .
Exemplo 58
Preparação de {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3- carboxilico
<formula>formula see original document page 190</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H- pirazol-3-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico (preparado por hidrólise do correspondente etil éster disponível co- mercialmente) e de N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil- piridina-2,5-diamina. 0 LCMS calculado para C20H23N502 (m/e) 365, encontrado 366 (M+H). 0 espectro de NMR ob- tido na amostra é compatível com a sua estrutura.
Exemplo 59
Preparação de {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H- pirazol-3-carboxílico Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 5-(4-metoxi-fenil)-2- metil-2H-pirazol-3-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3- carboxilico (preparado por hidrólise do correspondente etil éster disponível comercialmente) e N2-(2-metoxi- etil ) -N2-metil-piridina-2 , 5-diamina . 0 LCMS calculado para C21H25N503 (m/e) 395, encontrado 396 (M+H). 0 es- pectro de NMR obtido na amostra é compatível com a sua estrutura.
Exemplo 60
Preparação de {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 5-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)- 2H-pirazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 191</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 5-fenil-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-pirazol-3-carboxílico foi preparado a partir de 5-fenil-2-(2,2, 2-trifluoro-etil)-2H- pirazol-3-carboxíIico ácido e de N -(2-metoxi-etil)-N - metil-piridina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C21H22F3N502 (m/e) 433, encontrado 434 (M+H). O espec- tro de NMR obtido na amostra é compatível com a sua es- trutura .
Exemplo 61
Preparação de {6-[(2-metoxi-etil) -metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido l-fenil-3-trifIuorometil-IH- pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 192</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido l-fenil-3-trifluorometil- lH-pirazol-4-carboxílico foi preparado a partir de áci- do 1-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico e de N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil-piridina-2 , 5-diamina . O LCMS calculado para C20H20F3N502 (m/e) 419, encontrado 420 (M+H). 0 espectro de NMR obtido na amostra é com- patível com a sua estrutura.
Exemplo 62
Preparação de { 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin- 3-il}-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol- 4-carboxílico <formula>formula see original document page 193</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico e N2- (2-metoxi-etil) -N2-metil-piridina-2, 5-diamina. 0 LCMS calculado para C19H22N602 (m/e) 366, encontrado 367 (M+H). 0 espectro de NMR obtido na amostra é com- patível com a sua estrutura.
Exemplo 63
Preparação de {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 193</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico e N2-(2-metoxi-etil)-N2-Hietil- piridina-2,5-diamina. 0 LCMS calculado para C20H18C1F3N403 (m/e) 454, encontrado 455 (M+H). Exemplo 64
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 2- (2-cloro-fenil) -5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 194</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de 2-(2- cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico áci- do e 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. O LCMS calcu- lado para C20H16C1F3N403 (m/e) 452, encontrado 453 (M+H).
Exemplo 65
Preparação de { 6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino] -piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 194</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico e de N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil- piridina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C20H18BrF3N403 (m/e) 499, encontrado 500 (M+H).
Exemplo 66
Preparação de [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 195</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2- (2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de A/2-etil-N2-metil-piridina-2,5-diamina. 0 LCMS cal- culado para C19H16BrF3N402 (m/e) 469, encontrado 470 (M+H).
Exemplo 67
Preparação de {6- [ (2-ciclopropilmetoxi-efcil)-metil- amino] -piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)- 5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 195</formula> Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-ciclopropilmetoxi-etil)- metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo- fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico foi prepa- rado a partir de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N2-(2- ciclopropilmetoxi-etil) -N2-metil-piridina-2, 5-diamina.
O LCMS calculado para C23H22BrF3N403 (m/e) 539, encon- trado 540 (M+H).
Exemplo 68
Preparação de {2-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 196</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxíIico e de Λ/2-(2-metoxi-etil)-W2-metil- pirimidina-2,5-diamina. 0 LCMS calculado para
C19Hl7BrF3N503 (m/e) 500, encontrado 501 (M+H).
Exemplo 69
Preparação de {6-[(2-metoxi-etil) -metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-etil-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 197</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-etil-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-(2-etil-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico e de N2- (2-metoxi-etil)-N2-metil- piridina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C22H23F3N403 (m/e) 448, encontrado 449 (M+H).
Exemplo 70
Preparação de {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 197</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-cicloexil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e N2- (2-metoxi-etil) -Z\J2-metil-piridina-2 , 5- diamina. LCMS calculado para C20H25F3N403 (m/e) 426, encontrado 427 (M+H). Exemplo 71
Preparação de { 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 198</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-trifluorometoxi- fenil )-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi prepa- rado a partir de ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico e de AJ2- (2-metoxi- etil )-W2-metil-piridina-2, 5-diamina. O LCMS calculado para C21H18F6N404 (m/e) 504. Encontrado 505 (M+H).
Exemplo 72
Preparação de {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-trifluorometoxi- fenil) -5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 198</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {2-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-trifluorometoxi- fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico foi prepa- rado a partir de ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico e de N-(2-metoxi- etil)-N-metil-pirimidina-2, 5-diamina . O LCMS calculado para C20H17F6N504 (m/e) 505. Encontrado 506 (M+H).
Exemplo 73
Preparação de {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 199</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico e de N2-(2-metoxi-etil)-N2-metil- piridina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C21H21F3N404 (m/e) 504. Encontrado 505 (M+H).
Exemplo 74
Preparação de {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico <formula>formula see original document page 200</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico e de N-(2-metoxi-etil)-N-metil- pirimidina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C20H20F3N504 (m/e) 451. Encontrado 452 (M+H).
Exemplo 75
Preparação de {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-propil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 200</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-propil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de 2-fenil-5-propil- oxazol-4-carboxílico ácido e de W2- (2-metoxi-etil) -N2- metil-piridina-2,5-diamina. 0 LCMS calculado para C22H26N403 (m/e) 394, encontrado 395 (M+H).
Exemplo 76
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-propil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 201</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 2-fenil-5-propil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de 2-fenil-5-propil-oxazol-4- carboxilico ácido e 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina.
O LCMS calculado para C22H24N403 (m/e) 392, encontrado 393 (M+H).
Exemplo 77
Preparação de {6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-propil-oxazol- 4-carboxílico
<formula>formula see original document page 201</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5- propil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxilico e de N2- (2-metoxi-etil) -W2-metil-piridina-2, 5-diamina .
LCMS calculado para C22H25C1N403 (m/e) 428, encontrado 429 (M+H). Exemplo 78
Preparação de { 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-propil-oxazol- 4-carboxílico
<formula>formula see original document page 202</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5- propil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxíIico e de N2- (2-metoxi-etil)-N2-metil-piridina-2 , 5-diamina . O LCMS calculado para C22H25BrN403 (m/e) 473, encontrado 474 (M+H).
Exemplo 79 Preparação de { 6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin- 3-il}-amida de ácido 5-propil-2-o-tolil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 202</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 5-propil-2-o-tolil-oxazol- 4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-(2- bromo-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxíIico e W2- (2- metoxi-etil) -W2-metil-piridina-2, 5-diamina . 0 LCMS calculado para C23H28N403 (m/e) 408, encontrado 409 (M+H).
Exemplo 80
Preparação de [6- (etil-metil-amino) ^piridin-3-il] -amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-propil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 203</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-propil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de 2-(2-cloro- fenil) -5-propil-oxazol-4-carboxilico ácido e de Nz- etil-W2-metil-piridina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C21H23C1N402 (m/e) 398, encontrado 399 (M+H).
Exemplo 81
Preparação de { 6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-5-propil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 203</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 16 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-5-propil- oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2- cicloexil-5-propil-oxazol-4-carboxílico e de N2-(2- metoxi-etil)-W2-metil-piridina-2, 5-diamina. LCMS cal- culado para C22H32N403 (m/e) 400, encontrado 401 (M+H).
Exemplo 82
Preparação de [6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma mistura de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico (311 mg, 1,21 mmol), 2-(5-amino-piridin-2-ilamino)-etanol (84 mg, 0,55 mmol), N-hidroxibenzotriazol (185 mg, 1,38 mmol), e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbo- diimida (264 mg, 1,38 mmol) em uma mistura de cloreto de metileno (5 ml) e DMF (1 ml) foi submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante 5 horas. Os sol- ventes foram removidos, e adicionaram-se hidrato de hi- dróxido de litio (excesso) em um solvente misturado de metanol, tetraidrofurano, e água (3:1:1,5 ml). A mis- tura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removi- dos, e adicionou-se água. A mistura resultante foi ex- traida duas vezes com etil acetato. As camadas orgâni- cas foram coletadas e lavadas com água, salmoura, sub- metidas a secagem sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas ín vácuo. Cromatografia instantânea (Merck silica gel 60, 230-400 malhas, 0-15% metanol em cloreto de metileno durante 30 minutos), e então HPLC de preparação (0-90% acetonitrilo em água durante 20 minutos), seguido por liofilização proporcionou ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico [6-(2- hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-amida na forma de um sólido amarelo claro. O LCMS calculado para
C18H15F3N403 (m/e) 392, encontrado 393 (M+H).
Exemplo 83
Preparação de {6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 205</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 43 anterior, {6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de 2-[(5- amino-piridin-2-il)-metil-amino]-etanol. LCMS calcula- do para C19H17F3N403 (m/e) 406, encontrado 407 (M+H).
Exemplo 84
Preparação de [6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 206</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 43 anterior, [6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de 1— (5 — amino-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol. 0 LCMS calculado para C20H17F3N403 (m/e) 418, encontrado 419 (M+H).
Exemplo 85
Preparação de ácido-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il) - pirimidin-5-il]amida 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 206</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 4 3 anterior, ácido-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)pirimidin- 5-il]amida 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxili- co foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de N-(5-amino- pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ol. 0 LCMS calculado para C19H16F3N503 m/e 419,37, encontrado 420,0 (ES, M+H). Exemplo 86
Preparação de ácido-[2-(3-hidroxipirrolidin-l- il)pirimidin-5-il] amida (R)-2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 207</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 4 3 anterior, ácido-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)pirimidin- 5-il]amida (R)-2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbo- xilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de (R)-N-(5- aminopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ol. 0 LCMS calculado para C19H16F3N503 m/e 419,37, encontrado 420,1 (ES, M+H) .
Exemplo 87
Preparação de ácido-[2-(3-hidroxipirrolidin-l- il) pirimidin-5-il] amida (S)-2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 207</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 43 anterior, ácido-[2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)pirimidin- 5-il]amida (S)-2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de (S)-N-(5- aminopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-ol. O LCMS calculado para C19H16F3N503 m/e 419,37, encontrado 420,1 (ES, M+H) .
Exemplo 88
Preparação de (3-hidroxi-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2 1 ]bipiridinil-5 1 -il) -amida dé ácido 2-feiiil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 208</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 43 anterior, (3-hidroxi-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipiridinil-5'-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de 5'-amino-3, 4 , 5, 6-tetraidro-2H- [1,2 *]bipiridinil-3-ol.O LCMS calculado para C21H19F3N403 (m/e) 432, encontrado 433 (M+H).
Exemplo 89
Preparação de [6-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- piridi.n-3-il] -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 208</formula> Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 43 anterior, [ 6-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin- 1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de [ (S)-1-(5-amino-piridin-2-il)- pirrolidin-2-il]-metanol. O LCMS calculado para C21H19F3N403 (m/e) 432, encontrado 433 (M+H).
Exemplo 90
Preparação de (4-hidroxi-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipiridinil-51-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 209</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 43 anterior, (4-hidroxi-3, 4, 5, 6-tetraidro-2H- [1,21]bipiridinil-5'-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de 51-amino-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2 1] bipiridinil-4-ol. 0 LCMS calculado para C21H19F3N403 (m/e) 432, encontrado 433 (M+H).
Exemplo 91
Preparação de [6-((S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico <formula>formula see original document page 210</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 43 anterior, [ 6-((S)-2-hidroxi-l-metil- etilamino)-piridin-3-il] -amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de (S)-2-(5-amino-piridin-2-ilamino)- propan-l-ol.. O LCMS calculado para C19H17F3N403 (m/e) 406, encontrado 407 (M+H).
Exemplo 92
Preparação de [2-((S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)- pirimidin-5-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 210</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 43 anterior, [2-((S)-2-hidroxi-l-metil- etilamino) -pirimidin-5-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de (S)-2-(5-amino-pirimidin-2-ilamino)- propan-l-ol. O LCMS calculado para C18H16F3N503 (m/e) 407, encontrado 408 (M+H). Exemplo 93
Preparação de [6-(2-hidroxi-l, 1-dimetil-etilamino) - piridi.n-3-il] -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 211</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 43 anterior, [ 6-(2-hidroxi-l,1-dimetil- etilamino) -piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico e de 2-(5-Amino-piridin-2-ilamino)-2-metil- propan-l-ol. 0 LCMS calculado para C20H19F3N403 (m/e) 420, encontrado 421 (M+H).
Exemplo 94
Preparação de [6-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 211</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 4 3 anterior, [6-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico ácido foi preparado a partir de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico e de (S)-1-(5-Amino-piridin-2-il)- pirrolidin-3-ol. O LCMS calculado para C20H16BrF3N403 m/e 497, encontrado 498.
Exemplo 95
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxílico
(<formula>formula see original document page 212</formula>
Uma mistura de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5- carboxilico (174 mg, 0,5 mmol) e de 6-morfolin-4-il- piridin-3-ilamina (90 mg, 0,5 mmol) em 5 ml de acetoni- trilo foi submetida a agitação a 85°C durante a noite. O solvente foi removido in vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Merck silica gel 60, 230-400 malhas, 0-15% metanol em cloreto de me- tileno durante 30 minutos) para proporcionar ácido 2- (2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxilico (6-morfolin -4-il-piridin-3-il)-amida (107 mg, 52% rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. O LCMS calculado pa- ra C21H21C1N403 (m/e) 412, encontrado 413 (M+H).
Exemplo 96
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico <formula>formula see original document page 213</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5- carboxilico foi preparado a partir de 2,5-dioxo- pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4- propil-oxazol-5-carboxíIico e 6-morfolin-4-il-piridin- 3-ilamina. O LCMS calculado para C22H23C1N403 (m/e) 426, encontrado 427 (M+H).
Exemplo 97
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 213</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 4-metil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxílico foi preparado a partir de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il és- ter de ácido 4-metil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxíIico e de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. 0 LCMS calculado para C21H22N403 (m/e) 378, encontrado 379 (M+H).
Exemplo 98 Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-propil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 214</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 4-propil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxíIico foi preparado a partir de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il és- ter de ácido 4-propil-2-o-tolil-oxazol-5-carboxilico e de 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. 0 LCMS calculado para C23H26N403 (m/e) 406, encontrado 407 (M+H).
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil-2-fenil-oxazol-5-carboxílico
Exemplo 99
<formula>formula see original document page 214</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 4-metil-2-fenil-oxazol-5-carboxíIico foi preparado a partir de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 4-metil-2-fenil-oxazol-5-carboxílico e de 6- morfolin-4-il-piridin-3-ilamina. 0 LCMS calculado para C20H20N403 (m/e) 364, encontrado 365 (M+H). Exemplo 100
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 4-(2-metilsulfanil-etil)-2-fenil-oxazol-5- carboxilico
<formula>formula see original document page 215</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 4-(2-metilsulfanil-etil)-2-fenil-oxazol- 5-carboxíIico foi preparado a partir de 2,5-dioxo- pirrolidin-l-il éster de ácido 4-(2-metilsulfanil- etil )-2-fenil-oxazol-5-carboxíIico e de β-morfolin-4- il-piridin-3-ilamina.O LCMS calculado para C22H24N403S (m/e) 424, encontrado 425 (M+H).
Exemplo 101
Preparação de {6-[(2-metoxi-etil) -metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5- carboxilico
<formula>formula see original document page 215</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil- oxazol-5-carboxílico foi preparado a partir de 2,5- dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro-fenil)- 4-etil-oxazol-5-carboxilico e de N2-(2-metoxi-etil)-N2- metil-piridina-2,5-diamina. 0 LCMS calculado para C21H23C1N403 (m/e) 414, encontrado 415 (M+H).
Exemplo 102
Preparação de {6-[(2-metoxi-etil) -metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol- 5-carboxilico
<formula>formula see original document page 216</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4- propil-oxazol-5-carboxíIico foi preparado a partir de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro- fenil) -4-propil-oxazol-5-carboxilico e de W2-(2-metoxi- etil)-W2-metil-piridina-2, 5-diamina. 0 LCMS calculado para C22H25C1N403 (m/e) 428, encontrado 429 (M+H).
Exemplo 103
20 Preparação de { 6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol-5- carboxilico
<formula>formula see original document page 216</formula> Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol-5- carboxilico foi preparado a partir de 2,5-dioxo- pirrolidin-l-il éster de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol- 5-carboxílico e de N2- (2-metoxi-etil)-N2-metil- piridina-2,5-diamina. 0 LCMS calculado para C22H26N403 (m/e) 394, encontrado 395 (M+H).
Exemplo 104
Preparação de {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-4-propil-oxazol-5- carboxilico
<formula>formula see original document page 217</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, 2-cicloexil-4-propil-oxazol-5- carboxilico ácido {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida foi preparado a partir de 2,5- dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-cicloexil-4- propil-oxazol-5-carboxílico e de N2-(2-metoxi-etil)-N2- metil-piridina-2,5-diamina. LCMS calculado para C22H32N403 (m/e) 400, encontrado 401 (M+H).
Exemplo 105
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-cicloexil-4-propil-oxazol-5-carboxílico <formula>formula see original document page 218</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 2-cicloexil-4-propil-oxazol-5- carboxilico foi preparado a partir de 2,5-dioxo- pirrolidin-l-il éster de ácido 2-cicloexil-4-propil- oxazol-5-carboxilico e de 6-morfolin-4-il-piridin-3- ilamina. O LCMS calculado para C22H30N403 (m/e) 398, encontrado 399 (M+H).
Exemplo 106
Preparação de [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 218</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol-5- carboxilico foi preparado a partir de 2,5-dioxo- pirrolidin-l-il éster de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol- 5-carboxílico e de N2-etil-N2-metil-piridina-2,5- diamina. O LCMS calculado para C21H24N402 (m/e) 364, encontrado 365 (M+H).
Exemplo 107 Preparação de {6-[(2-metoxi-etil) -metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-4-propil-oxazol- 5-carboxilico
<formula>formula see original document page 219</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-4- propil-oxazol-5-carboxilico foi preparado a partir de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-bromo- fenil) -4-propil-oxazol-5-carboxíIico e de W2-(2-metoxi- etil ) -N2-metil-piridina-2, 5-diamina. 0 LCMS calculado para C22H25BrN403 (m/e) 473, encontrado 474 (M+H).
Exemplo 108
Preparação de {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-4- propil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 219</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-4- propil-oxazol-5-carboxílico foi preparado a partir de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-bromo- fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxíIico e de A7-(2-metoxi- etil)-N-metil-pirimidina-2, 5-diamina. 0 LCMS calculado para C21H24BrN503 (m/e) 474, encontrado 475 (M+H).
Exemplo 109
Preparação de [6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-4-propil-oxazol-5- carboxilico
<formula>formula see original document page 220</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, [6-(ciclopropil-metil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-4- propil-oxazol-5-carboxilico foi preparado a partir de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-bromo- fenil) -4-propil-oxazol-5-carboxilico e de N2- ciclopropil-A/2-metil-piridina-2, 5-diamina . 0 LCMS cal- culado para C22H23BrN402 (m/e) 455, encontrado 456 (M+H).
Exemplo 110
Preparação de [6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5- carboxilico
<formula>formula see original document page 220</formula> Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 50 anterior, [6-(ciclopropil-metil-amino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4- propil-oxazol-5-carboxilico foi preparado a partir de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido 2-(2-cloro- fenil) -4-propil-oxazol-5-carboxilico e de N2- ciclopropil-iV2-metil-piridina-2, 5-diamina. O LCMS cal- culado para C22H23C1N402 (m/e) 410, encontrado 411 (M+H).
Exemplo 111
Preparação de {6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin- 3-il}-amida de ácido 2-fenil-4-trifluorometil-oxazol-5- carboxilico
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-4-trifluorometil- oxazol-5-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 2- fenil-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxíIico e de N2-(2- metoxi-etil)-A72-metil-piridina-2,5-diamina. calculado para C20H19F3N403 (m/e) 420, encontrado 421 (M+H).
<formula>formula see original document page 221</formula>
Exemplo 112
Preparação de {2-[(2-metoxi-etil) -metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 222</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, {2-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-4-trifluorometil-oxazol-5- carboxilico e de N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-pirimidina- 2,5-diamina. O LCMS calculado para C19H18F3N503 (m/e) 421, encontrado 422 (M+H).
Exemplo 113
Preparação de {6- [(2-metoxi-etil) -metil-amino] -piridin- 3-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 222</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4-trifluorometil- oxazol-5-carboxilico e de N2- (2-metoxi-etil) -N2-Inetil- piridina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C21H21F3N404 (m/e) 450, encontrado 451 (M+H).
Exemplo 114
Preparação de {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 223</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxíIico foi preparado a partir de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4-trifluorometil- oxazol-5-carboxíIico e de N-(2-metoxi-etil)-N-metil- pirimidina-2,5-diamina. O LCMS calculado para C20H20F3N504 (m/e) 451, encontrado 452 (M+H).
Exemplo 115
Preparação de {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 223</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 1 anterior, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-[2-(2-metoxi-etoxi)- fenil]-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxíIico foi prepa- rado a partir de ácido 2-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4- trifluorometil-oxazol-5-carboxilico e de N2-(2-metoxi- etil)-N2-metil-piridina-2, 5-diamina . O LCMS calculado para C23H25F3N405 (m/e) 494, encontrado 495 (M+H).
Exemplo 116
Preparação de [6- (l-oxo-lλ4-tiomorfolin-4-il) -piridin- 3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 224</formula>
Di ssoIveu-se (6-tiomorfolin-4-il-piridin- 3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico (30 mg, 0,07 mmol) em 3 ml de cloreto de metileno, e refrigerou-se para -78°C. Adicionou-se um equivalente de ácido 3-cloroperoxibenzóico (12 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi aquecida para a tempe- ratura ambiente e submetida a agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da, e então purificada por cromatografia instantânea (Merck silica gel 60, 230-400 malhas, 0-20% metanol em cloreto de metileno durante 25 minutos) para proporcio- nar [6- (l-oxo-lÂ4-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico na forma de um sólido não-branco. O LCMS calculado pa- ra C20H17F3N403S (m/e) 450, encontrado 451 (M+H).
Exemplo 117
Preparação de [6-(1,1-dioxo-1X^6-tiomorfolin-4-il) - piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 225</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 58 anterior, [6-(1,l-dioxo-1X^6-tiomorfolin-4- il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico foi preparado a partir de (β-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico e dois equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzóico ácido. O LCMS calculado para C20H17F3N404S (m/e) 466, encon- trado 467 (M+H).
Exemplo 118
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-cicloexil-2-metil-furan-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 225</formula>
Dissolveram-se 5-cicloexil-2-metil-furan- 3-carboxílico ácido (83 mg, 0,365 mmol), 6-morfolin-4- il-piridin-3-ilamina (83 mg, 0,4 mmol), e trietilamina (154 ul, 1,09 mmol) em 5 ml de DMF e congelou-se em um banho de gelo. A esta solução adicionou-se BOP (169 mg, 0,383 mmol) em uma parte. A mistura foi submetida a agitação a temperatura ambiente durante uma hora e então diluída com 30 ml de etil acetato. A solução de etil acetato foi lavada com bicarbonato de sódio satu- rado (2 χ 10 ml) e cloreto de sódio saturado (10 ml) . A camada orgânica foi submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada para secagem sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea uti- lizando-se etil acetato/hexano para proporcionar (6- morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-cicloexil- 2-metil-furan-3-carboxílico na forma de um pó de cor cinza clara (87 mg, 64%) . O ES-MS calculado para C21H27N303 (m/e) 369,5, encontrado 370,3 (M+H).
Exemplo 119
Preparação de (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 5-cicloexil-2-etil-furan-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 226</formula>
Dissolveram-se ácido 5-cicloexil-2-etil- furan-3-carboxíIico (26 mg, 0,116 mmol), 6-morfolin-4- il-piridin-3-ilamina (20 mg, 0,116 mmol), e trietilami- na (49 ul, 0,348 mmol) em 4 ml de DMF e congelaram-se em um banho de gelo. A esta solução adicionou-se BOP (53 mg, 0,121 mmol) em uma parte. A mistura foi subme- tida a agitação sob temperatura ambiente durante uma hora e então diluida com 30 ml de etil acetato. A so- lução de etil acetato foi lavada com bicarbonato de só- dio saturado (2 χ 10 ml) e cloreto de sódio saturado (10 ml). A camada orgânica foi submetida a secagem so- bre MgSO4, filtrada e evaporada para secagem sob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia ins- tantânea utilizando-se etil acetato/hexano para propor- cionar (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5- cicloexil-2-etil-furan-3-carboxílico na forma de um pó de cor cinza claro (11,5 mg, 26%). O ES-MS calculado para C22H29N303 (m/e) 383,5, encontrado 384 (M+H).
Exemplo 120
Preparação de [5-(N-2-metoxietil-N- metil)aminopirazina]-2-il-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 227</formula>
A uma suspensão de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico (285 mg, 1,1 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) refrigerado com um banho de gelo, foi adicionado cloreto de oxalil (0,22 ml, 2,5 mmol) e uma gota de DMF. A mistura foi submetida a a- gitação a O°C durante 5 minutos e então sob temperatura ambiente durante 30 minutos. Os solventes foram evapo- rados e o resíduo foi tratado com tolueno (10 ml) e os solventes foram ainda evaporados. 0 resíduo foi subme- tido a secagem in vacuum e dissolvido em cloreto de me- tileno (10 ml). A solução foi refrigerada em um banho de gelo e tratada com uma solução de cloreto de metile- no s (10 ml) que continha piridina (0,24 ml, 2,97 mmol) e 5-(N-2-metoxietil-N-metil)-pirazina-2,5-diamina (180 mg, 1,0 mmol). 0 banho de gelo foi removido e a mistu- ra foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi então extraída com cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi la- vada com solução de bicarbonato de sódio aquosa e sal- moura, submetida a secagem sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna instantânea Biotage eluída com e- til acetato e hexanos (eluição de gradiente com 10% até 50% de etil acetato em hexanos) para proporcionar [5- (N-2-metoxietil-N-metil)aminopirazina]-2-il-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico na forma de um sólido amarelo (205 mg, 48%). O LCMS calcu- lado para C19H18F3N503 (m/e) 421,3, encontrado 422,2 (M+H).
Preparação de [5-(N-tetraidropiran-4-il)aminopirazina]- 2-il-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-
Exemplo 121
<formula>formula see original document page 228</formula> Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 62 anterior, preparou-se [5-(N-tetrairopiran-4- il)aminopirazina]-2-il-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico a partir de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxiIico e de N- (tetraidropiran-4-il)pirazina-2, 5-diamina. O LCMS cal- culado para C20H18F3N503 (m/e) 433, encontrado 434 (M+H).
Exemplo 122
Preparação de ácido-[6-(tetraidropiran-4-il- amino)piridina-3-il] amida 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma solução de N,N-dimetilformamida (5 ml) contendo ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico (134 mg, 0,52 mmol) e 2-(N-tetraidropiran- 4-il)-2,5-diaminopiridina (101 mg, 0,52 mmol) foram a- dicionados trietilamina (0,15 ml, 1,0 mmol) e hexafluo- rofosfate de tripirrolidinofosfônio de bromo (243 mg, 0,52 mmol). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Os solventes fo- ram evaporados e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea utilizando-se etil acetato e hexanos (relação de 1/1 a 2/1) para propor- cionarem um sólido felpudo (108 mg) . 0 LCMS calculado para C21H19F3N403 m/e 432,41, encontrado 433,1 (ES, M+H).
Exemplo 123
Preparação de ácido-[6-(tetraidrofuran-3-ilamino)pi- ridin-3-il]amida (S)-2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 230</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 17 anterior, ácido-[6-(tetraidrofuran-3-ilamino)piridin-3- carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- (tetraidrofuran-3-il)-2,5-diaminopiridina. O LCMS cal- culado para C20H17F3N403 m/e 418,38, encontrado 419,2 (AP, M+H).
Exemplo 124
Preparação de ácido-[6-(tetraidrofuran-3- ilamino)piridin-3-il] amida 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 230</formula>
Com um método similar àquele do exemplo 17 anterior, ácido-[6-(tetraidrofuran-3-ilamino)piridin-3- il]amida
(S)-2-Fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico e de (S)-2-N- il]amida 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico e de 2-N- (tetraidrofuran-3-il)-2 , 5-diaminopiridina. O LCMS cal- culado para C20H17F3N403 m/e 418,38, encontrado 419,13 (ES, M+H).
Exemplo 125
Preparação de [6-(cis-3-hidroxi-ciclopentilamino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 231</formula>
Uma mistura de 5-metil-2-fenil-oxazol-4- carboxilico ácido (371 mg, 1,44 mmol), DCM (5 ml), e DMF (cat.) foi submetida a agitação sob Ar, refrigerada em um banho de gelo, e cloreto de oxalil (252 μl, 2,89 mmol) foi adicionado gota a gota em uma mistura durante 5 minutos. A mistura foi imediatamente deixada aquecer para a temperatura ambiente e depois de 1,5 horas a re- ação foi concentrada para secagem e então submetida a secagem novamente a partir de DCM. 0 sólido branco a- marelado foi dissolvido em 5 ml de DCM e adicionado go- ta a gota em uma solução que continha N2-[cis-3-(tert- butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentil]-piridina-2,5- diamina (443,7 mg, 1,44 mmol), DMAP (cat.), e TEA (602 μl, 4,33 mmol) em 5 ml de DCM sob Ar refrigerado em um banho de gelo. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, suportada em silica gel, e purificada por cromatografia instantânea utilizando-se o sistema Ana- logix com uma coluna de silica gel Redisep de 40 g, com concentrações crescentes de EtOAc em hexano (30 ml/min, equilibradas com 5%, 0-5 minutos: 5%, 5-20 mi- nutos: 5 até 30%, 20-40 minutos: 30%). As frações a- propriadas foram coletadas e submetidas a secagem pro- duzindo um sólido vermelho, {6-[cis-3-(tert-butil- dimetil-silaniloxi)-ciclopentilamino]-piridin-3-il}- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, 456 mg, 72,9% (LCMS 3,91 minutos, 547 (M+H), calculado para C27H33F3N403S (m/e) 546, 10-100% ACN em H2O / HCOOH 0,3%, C18, ESI). O álcool protegido foi dissolvido em ACN (10 ml) e solução de HF aquoso a 5% (1,3 ml) foi adicionada lentamente gota a gota. A reação foi submetida a agitação durante 22 horas, con- centrada, e o liquido extraído com DCM. A camada orgâ- nica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de sódio, e concentrada para secagem. 0 material seco foi redis- solvido em DCM (14 ml) e TFA (6 ml) foi adicionado len- tamente gota a gota. Depois de 1,5 horas, a solução foi concentrada para secagem, suportada em silica gel, e purificada por cromatografia instantânea com uma co- luna de silica gel de Biotage 12M 12 g com concentra- ções crescentes de EtOAc em hexano (250 ml em incremen- tos de 5, 10, 30, 50, 80, 100% e então 5% de MeOH em EtOAc). As frações apropriadas foram coletadas e sub- metidas a secagem produzindo um sólido branco / amarelo 189 mg, 53% (LCMS 3,00 minutos, 433 (M+H) , calculado para C21H19F3N403 (m/e) 432, 10-100% ACN em H2O / HCOOH 0,3%, C18, APCI).
Exemplo 126
Preparação de [6-(trans-3-hidroxi-ciclopentilamino)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 233</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 64 anterior, [6-(trans-3-hidroxi- ciclopentilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico foi preparado a partir de ácido 2-fenil-oxazol-4-carboxíIico e de N2- [trans-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentil] - piridina-2,5-diamina. 0 produto foi de cor amarelo claro, 880 mg, 89% de rendimento, (LCMS 2,71 minutos, 433 (M+H), calculado para C21H19F3N403 (m/e) 432, 10- 100% ACN em H2O / HCOOH 0,3%, C18, APCI).
Exemplo 127
Preparação de {6- ((1S,3S)-[3-hidroxi-ciclopentilamino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 234</formula>
A um balão de vidro contendo {6-((lS,3S)- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentilamino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico (8 mg, 0,015 mmol) foi adicionado diclorometano (0,7 ml) e ácido trifluoroacético (0,3 ml). Quando o material de partida foi consumido, con- forme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutra- lizada com trietilamina e concentrada para secagem. 0 resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de di- clorometano e adicionaram-se hexanos gota a gota para precipitar o produto. 0 sólido rosa claro foi filtrado e lavado com hexanos para proporcionar {6-((1S,3S)-[3- hidroxi-ciclopentilamino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico. 0 LCMS para C2IHi9F3N4O3 calculado (m/e) 432, encontrado 433 (M+H).
Exemplo 128
Preparação de {6-((IR,3R)-[3-hidroxi-ciclopentilamino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifIuorometil- oxazol-4-carboxilico <formula>formula see original document page 235</formula>
Com um método similar àquele usado para a preparação de { 6-((1S,3S)-[3-hidroxi-ciclopentilamino]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico anterior, preparou-se {6-((lR,3R)- [3-hidroxi-ciclopentilamino]-piridin-3-il}-amida de á- cido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico a partir de {6-( (IR,3R)-[3-(tert-butil-dimetil- silaniloxi)-ciclopentilamino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico. LCMS para C2IHi9F3N4O3 calculado (m/e) 432, encontrado 433 (M+H).
Exemplo 129
Preparação de [5- (3-(S)-metoxi-pirolidinil)-piridin-2- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 235</formula>
Uma solução de (170 mg, 0,76 mmol) de 5- (3-(S)-metoxi-pirrolidin-l-il)-2-nitro-piridina em EtOH (20 ml) foi tratada com 10% Pd/C (80 mg, 0,08 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada sob pressão atmosfé- rica durante 1 hora e então filtrada. Os sólidos foram carboxilico lavados três vezes com EtOH e a camada orgânica combi- nada foi evaporada para a correspondente aminopiridina bruta. Este produto, sem outra caracterização, foi dissolvido em CH2Cl2 (15 ml). A solução resultante foi então tratada com diisopropiletilamina (790 μl, 4,6 mmol) e uma quantidade catalitica de DMAP.
Uma pasta fluida de 220 mg (0,83 mmol) de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico em CH2Cl2 (15 ml) foi tratada com 80 μl (0,92 mmol) de cloreto de oxalil e uma quantidade catalitica de DMF sob temperatura ambiente. Depois de agitação durante 10 minutos a pasta fluida desapareceu. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para secagem para pro- porcionar o correspondente cloreto ácido. Este inter- mediário, sem caracterização foi dissolvido em cerca de 15 ml de CH2Cl2 e adicionado sob agitação vigorosa a uma solução que continha o produto de aminopiridina Bruta descrita anteriormente. Esta mistura combinada foi submetida a agitação durante 30 minutos e então concentrada. O resíduo foi cromatografado em uma colu- na de sílica gel com um 0-20% Et2O em gradiente de to- lueno para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo. (170 mg, 52% de rendimento). HRMS m/z calcula- do para C2iHi9F3N4O3 [M+H] + : 433, 1482; encontrado: 433,1482.
Exemplo 130
Preparação de {5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 2-il}amida de ácido 2-fenil-5-trifluormetil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 237</formula>
Com um procedimento similar àquele do e- xemplo 66 anterior, {5-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]- piridin-2-il}amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico foi preparado a partir de (2- metoxietil)-metil-(6-nitropiridin-3-il)-amina e de áci- do 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico. O produto foi isolado na forma de um sólido amarelo (200 mg, 37% de rendimento). HRMS m/z calculado para C20H19F3N4O3 [M+H]+: 421, 1482; encontrado: 433, 1481.
Exemplo 131
Preparação de [6- (3-hidroxiazetidin-l-il)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico ácido
<formula>formula see original document page 237</formula>
1- (5-Nitro-piridin-2-il)-azetidin-3-ol (400 mg, 2 mmol) foi hidrogenado sob 342, 64 kPa (35 psi) durante 2 H horas com 10% Pd/C (40 mg) em EtOH (30 ml) e ácido acético (2 gotas). A mistura foi filtrada através de um batoque de celite, evaporada e então co- evaporada com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml). Metade desta solução (7,5 ml, ~1 mmol) foi removida. A esta foi adicionado ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico (257 mg, 1 mmol), Et3N (422 ul, 3 mmol) e BOP (464 mg. 1,05 mmol). A re- ação foi submetida a agitação durante 1 hora sob tempe- ratura ambiente. Seguindo-se a operação como anterior- mente, o material bruto foi purificado por cromatogra- fia instantânea para proporcionar [6-(3- hidroxiazetidin-l-il) -piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico na forma de um sólido não-branco (41 mg) . ES-MS calculado para C19H15F3N403 (m/e) 404,35, encontrado 405,1 (M+H).
Exemplo 132
Preparação de {6-[(2-etoxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ad 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 238</formula>
(2-Etoxi-etil)-metil-(5-nitro-piridin-2- il)-amina (150 mg, 0,666 mmol) foi hydrogenado como an- teriormente e levado a reagir com ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico (171 mg, 0,666 mmol), Et3N (464 ul, 3,3 mmol) e BOP (309 mg. 0,699 mmol). Seguindo-se a operação como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea para proporcionar {6-[(2-etoxi-etil)-metil- amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico na forma de um só- lido amarelo (194 mg). ES-MS calculado para C21H21F3N403 (m/e) 434,42, encontrado 435,1 (M+H).
Exemplo 133
Preparação de 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico ácido [6-(3-metoxi-azetidin-l-il)-piridin-
<formula>formula see original document page 239</formula>
2- (3-Metoxi-azetidin-l-il)-5-nitro- piridina (120 mg, 0,5 mmol) foi hidrogenado como ante- riormente e levado a reagir com ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico (141 mg, 0,55 mmol), Et3N (352 ul, 2,5 mmol) e BOP (232 mg. 0,525 mmol) . Seguindo-se a operação como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea para proporcionar [ 6-(3-metoxi-azetidin-l-il)- piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico na forma de um sólido verde claro (45 mg) . ES-MS calculado para C20H17F3N403 (m/e) 418,38, encontrado 419,1 (M+H).
Exemplo 134
Preparação de (6-sec-butilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico <formula>formula see original document page 240</formula>
sec-Butil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina (97,5 mg, 0,5 mmol) foi hidrogenado como anteriormente e levado a reagir com ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico (135 mg, 0,525 mmol), Et3N (352 ul, 2,5 mmol) e BOP (232 mg, 0,525 mmol). Seguindo-se a operação como anteriormente, o material bruto foi pu- rificado por cromatografia instantânea para proporcio- nar (6-sec-butilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico na forma de um sólido de cor púrpura clara (83 mg). ES-MS calculado para C20H19F3N402 (m/e) 404,40, encontrado 405,1 (M+H).
Exemplo 135
Preparação de [6-(3-etoxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 240</formula>
2- (3-Etoxi-azetidin-l-il)-5-nitro-piridina (59 mg, 0,264 mmol) foi hidrogenado como anteriormente e levado a reagir com ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxíIico (74 mg, 0,29 mmol), Et3N (186 ul, 1,32 mmol) e BOP (122 mg. 0,277 mmol). Seguindo-se a operação como anteriormente, o material bruto foi puri- ficado por cromatografia instantânea para proporcionar [6- (3-etoxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico na forma de um sólido (7 9 mg). ES-MS calculado para C21H19F3N403 (m/e) 432,41, encontrado 433,1 (M+H).
Exemplo 136
Preparação de {6-[(2-ciclopropilmetoxi-etil)-metil- amino]-pxridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 241</formula>
(2-Ciclopropilmetoxi-etil)-metil-(5-nitro- piridin-2-il)-amina (82 mg, 0,326 mmol) foi hidrogenado como anteriormente e levado a reagir com ácido 2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico (92 mg, 0,359 mmol), Et3N (229 ul, 1,63 mmol) e BOP (151 mg. 0,326 mmol). Seguindo-se a operação como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea para proporcionar {6-[(2-ciclopropilmetoxi-etil)- metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico na forma de um só- lido (95 mg). ES-MS calculado para C23H23F3N403 (m/e) 460,46, encontrado 461,1 (M+H).
Exemplo 137
Preparação de {2-[(2-etoxi-etil)-metil-amino] - pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 242</formula>
(2-Etoxi-etil)-metil-(5-nitro-pirimidin-2- il)-amina (150 mg, 0,663 mmol) foi hidrogenado como an- teriormente e levado a reagir com ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico (179 mg, 0,696 mmol), Et3N (466 ul, 3,3 mmol) e BOP (308 mg. 0,696 mmol). Seguindo-se a operação como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea para proporcionar 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico ácido { 2-[(2-etoxi-etil)-metil- amino]-pirimidin-5-il}-amida na forma de um sólido ama- relo (6 mg). ES-MS calculado para C20H20F3N503 (m/e) 435,41, encontrado 436,1 (M+H).
Exemplo 138
Preparação de tert-butil-éster de ácido (1-{5— [ (2 — fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-azetidin-3-iloxi)-acético tert-Butil-éster de ácido[1-(5-nitro- piridin-2-il)-azetidin-3-iloxi]-acético (210 mg, 0,679 mmol) foi hidrogenado como anteriormente e levado a re- agir com ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico (183 mg, 0,71 mmol), DIPEA (355 ul, 2,03 mmol) e BOP (315 mg. 0,74 mmol). Seguindo-se a opera- ção como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instantânea para proporcionar tert- butil-éster de ácido (1-{5-[(2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-azetidin-3- iloxi)-acético na forma de um sólido castanho claro (169 mg). ES-MS calculado para C25H25F3N405 (m/e) 518,50, encontrado 519,1 (M+H).
Exemplo 139
Preparação de cloridrato de ácido (1-{5-[(2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carbonil) -amino] -piridin-2-il}- azetidin-3-iloxi)-acético
<formula>formula see original document page 243</formula>
tert-Butil-éster de ácido (1-{5-[(2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2- il}-azetidin-3-iloxi)-acético (132 mg) foi tratado com 8 ml de 97% TFA/H20 durante 1 hora sob temperatura am- biente. A mistura de reação foi evaporada a partir de IN HCl (2 χ 0,5 ml) para proporcionar cloridrato de á- cido (1 — {5— [ (2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbo- nil)-amino]-piridin-2-il}-azetidin-3-iloxi)-acético na forma de um sólido não-branco (130 mg) . ES-MS calcula- do para base livre C21H17F3N405 (m/e) 462,39, encontra- do 463,0 (M+H).
Exemplo 14 0
Preparação de tert-butil-éster de ácido (1—{5—[(2— fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino] - piridin-2-il}-pirrolidin-3-iloxi)-acético
<formula>formula see original document page 244</formula>
[1-(5-Nitro-piridin-2-il)-pirrolidin-3- iloxi]-acético ácido tert-butil éster (280 mg, 0,866 mmol) foi hidrogenado como anteriormente e levado a re- agir com ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico (245 mg, 0, 953 mmol), Et3N (486 ul, 3,46 mmol) e BOP (402 mg. 0,909 mmol). Seguindo-se a opera- ção como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instantânea para proporcionar tert- butil-éster de ácido (1-{5-[(2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-pirrolidin-3- iloxi)-acético na forma de um sólido (170 mg) . ES-MS calculado para C26H27F3N405 (m/e) 532,52, encontrado 533,1 (M+H).
Exemplo 141
Preparação de cloridrato de ácido (l-{5-[(2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carbonil) -amino] -piridin-2-il}- pirrolidin-3-iloxi)-acético
<formula>formula see original document page 245</formula>
tert-Butil-éster de ácido(1-{5-[(2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2- il}-pirrolidin-3-iloxi)-acético (140 mg) foi tratado com 5 ml de 97% TFA/H20 durante 1,5 horas sob tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi evaporada a partir de IN HCl ('2 χ 0,5 ml) para proporcionar clori- drato de ácido (1-{5-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol- 4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-azetidin-3-iloxi)- acético na forma de um sólido não-branco (110 mg). ES- MS calculado para free base C22H21F3N405 (m/e) 476,42, encontrado 477,1 (M+H).
Exemplo 142
Preparação de tert-butil-éster de ácido [2-(metil-{5- [ (2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino] - piridin-2-il}-amino)-etoxi]-acético
<formula>formula see original document page 245</formula>
tert-Butil-éster de ácido {2-[metil-(5- nitro-piridin-2-il)-amino]-etoxi}-acético (218 mg, 0,7 mmol) foi hidrogenado como anteriormente e levado a re- agir com ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico (189 mg, 0, 735 mmol), Et3N (394 ul, 2,8 mmol) e BOP (325 mg, 0,735 mmol). Seguindo-se a opera- ção como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instantânea para proporcionar tert- butil-éster de ácido [2-(metil-{5-[(2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il} - amino)-etoxi]-acético na forma de um sólido (110 mg). ES-MS calculado para C25H27F3N405 (m/e) 520,51, encon- trado 521,1 (M+H).
Exemplo 143
Preparação de { 6-[metil-(3-metil-butil)-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 246</formula>
Metil-(3-metil-butil)-(5-nitro-piridin-2- il)-amina (110 mg, 0,49 mmol) foi hidrogenado como an- teriormente e levado a reagir com ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico (138 mg, 0,54 mmol), Et3N (352 ul, 2,5 mmol) e BOP (227 mg. 0,514 mmol) . Seguindo-se a operação como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea para proporcionar {6-[metil-(3-metil-butil)- amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico na forma de um só- lido de cor púrpura clara (16 mg). ES-MS calculado pa- ra C22H23F3N402 (m/e) 432,51, encontrado 433,2 (M+H).
Exemplo 144
Preparação de {6-[(2-ciano-etil)-metil-amino]-piridin- 3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 247</formula>
3-[Metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amino]- propionitrilo (103 mg, 0,5 mmol) foi hidrogenado como anteriormente e levado a reagir com ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico (108 mg, 0,423 mmol), Et3N (297 ul, 2,11 mmol) e BOP (196 mg. 0,444 mmol) . Seguindo-se a operação como anteriormente, o material bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea para proporcionar {6-[(2-ciano-etil)-metil- amino] -piridin-3-il } -amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico na forma de um só- lido (61 mg). ES-MS calculado para C20H16F3N502 (m/e) 415,38, encontrado 416,1 (M+H).
Exemplo 145
Preparação de [6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)- piridin-3-il] -amida de ácido 2-fenil-5-trif luorometil- oxazol-4-carboxílico <formula>formula see original document page 248</formula>
Biciclo[2.2.1]hept-2-il-(5-nitro-piridin- 2-il)-amina (102 mg, 0,4 mmol) foi hidrogenado como an- teriormente e levado a reagir com ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico (123 mg, 0,48 mmol), Et3N (281 ul, 2 mmol) e BOP (194 mg, 0,444 mmol). Following work-up as anterior, the bruto materi- al was purified by cromatografia instantânea para pro- porcionar [6-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-piridin-3- il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico na forma de um sólido de cor púrpura clara (30 mg) . ES-MS calculado para C23H21F3N402 (m/e) 442,44, encontrado 443,2 (M+H).
Exemplo 146
Ensaio Por FlashPlate de Fosfolipideos DGAT Materiais para o ensaio: PL-FlashPlate:
FlashPlates de fosfolipideos provenientes da PerkinEl- mer, número de catálogo SMP108; DAG (1,2-Dioleoil-sn- glicerol) 10 mM em suspensão em água contendo 0,1% Tri- ton X-IOO; 14C-Pal-CoA (coenzima A de palmitoil, [pal- mitoil-l-14C]) proveniente da PerkinElmer, número de catálogo NEC-555 com uma atividade especifica de 55 mCi/mmol; e pílulas de DGAT (em preparação doméstica), com uma concentração de proteína de 9,85 mg/ml. Prepararam-se ou compraram-se amortecedo- res aquosos como se segue: 0 amortecedor de revestimen- to (CB) foi adquirido a partir da PerkinElmer, número de catálogo SMP900A; um amortecedor de reação (RB) foi 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 100 mM NaCl, 0,01 % BSA em á- gua; o amortecedor dê lavagem (WB) foi 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 100 mM NaCl, 0,05% sal de sódio de ácido deoxi- cólico em água; o amoprtecedor de diluição (DB) foi 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,2% Tri- ton X-100 em água.
1,2-Dioleoil-sn-glicerol (DAG, 10 mmols) foi diluído para 500 μΜ com amortecedor de revestimento (CB). A solução DAG diluída foi então adicionada a PL- FlashPlates de 384-cavidades a 60 μl por cavidade, e incubadas sob temperatura ambiente durante 2 dias. As placas revestidas foram então lavadas duas vezes com amortecedor de lavagem (WB) antes do seu uso. Compos- tos de teste foram diluídos em série para 2000, 666,7, 222,2, 74,1, 24,7, 8,2, 2,7 e 0,9 μΜ em DMSO 100%. Os compostos diluídos foram ainda diluídos 10 vezes com amortecedor de reação (RB). 14C-Pal-CoA foi diluído PA- ra 8,3 μΜ com RB. A pílula de DGAT foi diluída pata 0,13 mg proteína/ml com amortecedor de diluição (DB) imediatamente antes de ser adicionada às PL-FlashPlates para iniciar a reação. 20 μl dos compostos RB-diluídos (ou 10% DMSO em RB para Total e Blank), 15 μl de RB di- luído 14C-Pal-CoA e 15 μΐ de pílula de DGAT diluídos em DB (DB sem DGAT para Blanks) foram transferidos para cada cavidade das PL-FlashPlates. As misturas de rea- ção foram incubadas a 37°C durante 1 hora. As reações foram sustadas mediante lavagem 3 vezes com WB. As placas foram vedadas com Top-seal e lidas em um instru- mento Topcount.
Cálculo de IC50_: Os valores de IC50 para cada composto foram gerados utilizando-se um gabarito Excel. As leituras de rpm Topcount de Total e Blank foram usadas como inibição de 0% e 100%. Os valores de inibição percentuais das reações na presença dos com- postos foram calculados, e plotados contra as concen- trações de compostos. Todos os dados foram montados em um modelo de Um Local para Resposta de Dosagem (modelo de logística de 4 parâmetros) como se segue:
<formula>formula see original document page 250</formula>
com AeB como o fundo e topo da curva (inibição mais alta e mais baixa) , respectivamente, e C como IC50 e D como Coeficiente de Hill do composto. Os resultados estão resumidos na Tabela 1:
Tabela 1
<table>table see original document page 250</column></row><table> <table>table see original document page 251</column></row><table> <table>table see original document page 252</column></row><table> <table>table see original document page 253</column></row><table> <table>table see original document page 254</column></row><table> <table>table see original document page 255</column></row><table> <table>table see original document page 256</column></row><table>
Deve ser compreendido que a invenção não fica limitada às concretizações particulares da inven- ção descritas anteriormente, uma vez que variações das concretizações particulares podem ser realizadas e in- cidir ainda assim no escopo das reivindicações anexas. Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Comprimido
Núcleo:
Composto da formula (I) 10,0 mg 200,0 mg
Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
Lactose hídrica 60,0 mg 70,0 mg
Povidone K30 12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de amido de sódio 12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg
(Peso do Núcleo) 120,0 mg 350,0 mg
Revestimento de película:
Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg
Polyethylene glycol 6000 0,8 mg 1,6 mg
Talco 1,3 mg 2,6 mg
Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg
Bióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
0 ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi- ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido Acético p/um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura Polyethylene Glycol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por meio de Ácido Acético. O volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi- ção da quantidade residual de água. A solução é fil- trada, preenchida em frascos utilizando uma cobertura apropriada e esterilizada. Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 259</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E
Sachés contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (!)
50,0 mg
Lactose, pó fino
1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102)
14 00,0 mg
Carboximetil celulose de sódio
14, 0 mg
Polyvinylpirrolidone K 30
10,0 mg
Estearato de magnésio
10,0 mg
Aditivos aromatizantes
1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachés.

Claims (29)

1. Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula (I): <formula>formula see original document page 261</formula> em que: R1 é aril não-substituido, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila, -O-alquila, haloalcoxila, metoxi-etoxila e halo- gênio, heteroaril, alquila ou cicloalquila; R2 é C ou N; R3 é C, N, S ou 0; R4 é C, 0, S ou N; R5 é C, N ou S; Re é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente; R7 é <formula>formula see original document page 261</formula> pelo menos um de R8 ou Rg é N; e R10 é -NRiiRi2, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, morfolino, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino,alqui1-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos tendo de -1 até 3 heteroátomos de anel selecionados a par- tir do grupo que consiste de S, N e O, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropanocarbonil- metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquila-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi-etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, ciclo- alquila, ou um anel cíclico de 4- até 6-elementos tendo de 1 até 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, OCH2C(O)OC(CH3)3, -OCH2C(O)OH e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é aril não-substituído, aril substituído com um gru- po selecionado a partir do grupo que consiste de alqui- Ia e halogênio, heteroaril, alquila e cicloalquila; R2 é C ou N ; R3 é C, N ou 0; R4 é C, 0, S ou N; R5 é Cou S; Rô é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila, alcoxila, tioalcoxila, haloalcoxila ou inexistente; R7 é <formula>formula see original document page 263</formula> pelo menos um de Rs ou R9 é N; e R10 é -NRnR12, 0-alquila, morfolino, tiomorfolino, oxo- tiomorfolino, dioxtiomorfolino, ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos que tem de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; Rn é H, alquila inferior, éter de alquila, álcool de alquila, acil ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos tendo de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionados a partir do grupo que consis- te de amida, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. - Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é aril não-substituido ou aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila e halogênio; R2 é O; R3 é N; R4 é O; R5 é C; R6 é alquila; R7 é pelo menos um de R9 ou R9 é N; e Rio é -NRiiRi2, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, mor- folino, tiomorfolino, oxotiomorfolino, ou dioxotiomorfolino alqui1-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropanocarbonil- metil, -OCH3f -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquil-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de 4- a -6-elementos que tem de 1 a 3 heteroátomos de a- nel selecionados do grupo que consiste de S, Ne -0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de -OCH3, CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, -OCH2C(O)OH e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que R1 é aril não-substituído ou aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de al- quila e halogênio; R2 é C; R3 é 0; R4 é N; R5 é C; R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente; R7 é <table>table see original document page 266</column></row><table> pelo menos um de R8 ou R9 é N; e R10 é -NR11R12, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, mor- folino, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino, alquil-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne 0, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropanocarbonil- metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; Rn é H, alquila inferior, alquil éter, alquil-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de -OCH3, CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, -OCH2C(O)OH e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é aril não-substituido, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, -0-alquila, haloalcoxila, metoxi- etoxila e halogênio, heteroaril, alquila ou ciclo- alquila; R2 é C ou N; R3 é C, N, S ou 0; R4 é C, 0, S ou N; R5 é C, N ou S; R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente; R7 é <formula>formula see original document page 267</formula> pelo menos um de R8 ou Rg é N; e R10 é -NR11R12; Rn é H, alquila inferior, alquil éter, álcool de al- quila, acil ou um anel cíclico de 5- ou 6- elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e O, não-substituído ou substituído com um gru- po selecionado a partir do grupo que consiste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é aril não-substituído, aril substituído com um gru- po selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, -0-alquila, haloalquila, metoxi-etoxi e halogênio, heteroaril, alquila ou cicloalquila; R2 é C ou N; R3 é C, N, S ou 0; R4 é C, 0, S ou N; R5 é C, N ou S; R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente; R7 é <formula>formula see original document page 268</formula> pelo menos um de R8 ou R9 é N; e R10 é -NR11R12, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, morfo- lino, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino, alquil-carbamoil-alquil- amino, difluoroazetidina, etoxiazetidina, tert- butil éter de ácido azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne O, não- substituído ou substituído com um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N (CH3)C(O)CH3, ciclopropanocarbonil- metil, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; R11 é H, alquila inferior, alquil éter, alquil-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de A- a -6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, Ne 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que con- siste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, OCH2C(O)OC(CH3)3, -OCH2C(O)OH e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. - Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é aril não-substituído, aril substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, -0-alquila, haloalcoxila, metoxi- etoxila e halogênio, heteroaril, alquila ou ci- cloalquila; R2 is C ou N; R3 é C, Ν, S ou 0; R4 is C, 0, S ou Ν; R5 é C, N ou S; R6 é H, alquila, halogênio, haloalquila, tioalquila ou inexistente; R7 é <formula>formula see original document page 270</formula> pelo menos um de R8 ou R9 é N; e R10 é -NR11R12, 0-alquila, hidroxi-dimetiletilamino, hi- droxil-metiletilamino, cicloept-2-ilamino, morfo- lino, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomor- folino, alquil-carbamoil-alquil-amino, difluoroa- zetidina, etoxiazetidina, tert-butil éter de áci- do azetidin-3-iloxi acético, cloridrato de ácido azetidina-3-iloxi acético, ou um anel cíclico de - 4- a 6-elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que con- siste de S, Ne 0, não-substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de amino, amida, -N(CH3)C(O)CH3, ciclo- propanocarbonil-met il, -OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH, -CH2OH, -CH2OCH3 e -0H; Rn é H, alquila inferior, alquil éter, alquil-aril, trifluorometil, metoximetil, ciclopropilmetoxi- etil, etoximetil, -CH2CH2CN, álcool de alquila, acil, cicloalquila, ou um anel cíclico de 4- a 6- elementos que tem de 1 a 3 hetero átomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0, não-substituído ou substituído com um gru- po selecionado a partir do grupo que consiste de -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2C(O)OC(CH3)3, OCH2C(O)OH e -0H; R12 é H ou alquila inferior; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que Rõ é -CF3.
9. Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que Rio é N(CH3)(CH2)nOCH3, -N (CH3) CH2C (0) OCH3, -N(CH3)CH2C(O)NHCH3, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH3) (CH2)nCH3, -NH(CH2)nCH3, N(CH2CH3)(CH2)nOCH3, dietilamino, -N(CH3)C(O)CH2OCH3, -N(CH3)CH(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)(CH2)nO, -N(CH2)nO, NCH2(CH3)CH2O ou -N-tetraidropiran; em que η é 1, 2 ou 3.
10. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 9, caracterizados pelo fato de serem selecionados a partir do grupo que consiste de: (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil- -5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil- tiazol-4-carboxílico,(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-fenil- tiazol-2-carboxílico, (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-metil- 2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico, (β-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-bromo- 2-fenil-oxazol-4-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-fenil- 2-trifluorometil-furan-3-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-cloro- 2-fenil-oxazol-4-carboxilico, {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, metil éster de ácido (metil-{5-[(2-fenil-5-trifluorome- til-oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-amino)- acético, [6-(metil-metilcarbamoilmetil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6- (dimetilcarbamoilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, (6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil- -2-fenil-tiazol-5-carboxilico, {6- [3- (acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-piridin-3- ±1}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {6- [ (R)-3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]- piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico, [6-(acetil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico, [6- (ciclopropanocarbonil-metil-amino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-isopro- pil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico, [6-(acetil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 5- cloro-2-fenil-oxazol-4-carboxilico, [6-(acetil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 5- etil-2-fenil-oxazol-4-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-etil-2- fenil-oxazol-4-carboxilico, [6-(metil-propionil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido -2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(3-metoxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxiIico, [6- ( (S)-3-metoxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico, (3-metoxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1, 2']bipiridinil-51 - il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [ 6-(metil-propil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(butil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {6-[(3-metoxi-propil) -metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico, [ 6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-tiazol-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {6-[etil-(2-metoxi-etil)-amino] -piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6- (2-metoxi-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-etilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-dietilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-dimetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(isopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-cicloexilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil- 5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de á- cido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(ciclobutil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de áci- do 2-Fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [2- (ciclopropil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, { 6- [ (2-metoxi-acetil) -metil-amino] -piridin-3-il} -amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico, {6- [ ( (S)-2-metoxi-l-metil-etil)-metil-amino]-piridin-3- il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [ 6- (2-metoxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxiIico; cloridrato, [6- ( (R)-1-fenil-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometi1-oxazol-4-carboxiIico, [6- (3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-3-il]amida de á- cido 2-fenil-5-trifluorometiloxazo1-4-carboxiIicof {6- [metil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-piridin-3-il}- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {6- [metil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-piridin-3-il}- amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4- carboxilico, {2 - [metil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-pirimidin-5- il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida; tri- fluoro-acetato de ácido 5-metil-2-fenil-2H- [1,2,3]triazol-4-carboxilico, {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxilico, {6- [(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico, {6- [(2-metoxi-etil)-metil-amino] -piridin-3-il}-amida de ácido 5-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3- carboxilico, {6- [(2-metoxi-etil)-metil-amino] -piridin-3-il}-amida de ácido 1-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4- carboxilico, {6- [(2-metoxi-etil)-metil-amino] -piridin-3-il}-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3] triazol-4-carboxilico, {6- [(2-metoxi-etil)-metil-amino] -piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-(2- cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico, {6- [(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- (2-Bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {6-[(2-ciclopropilmetoxi-etil) -metil-amino]-piridin-3- il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxilico, {2- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-etil-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2- (2-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil- oxazo1-4-carboxilico, {2- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometil- oxazol-4-carboxílico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-Metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-Metoxi-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-propil-oxazol-4-carboxilico, ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil- 5-propil-oxazol-4-carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxílico, {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxílico, {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 5-propi1-2-tolil-oxazol-4-carboxilico, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- (2-Cloro-fenil)-5-propil-oxazol-4-carboxilico, {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-5-propil-oxazol-4-carboxílico, [6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido -2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {6- [ (2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico, [6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [2- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-pirimidin-5-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-pirimidin-5-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [2- ( (S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-pirimidin-5-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, (3-hidroxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1, 2']bipiridinil-5'- il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6- ( (S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, (4-hidroxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1, 2']bipiridinil-5'- il)-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6- ( (S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [2- ( (S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-pirimidin-5-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6- (2-hidroxi-l,1-dimetil-etilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-(2- cloro-fenil)-5-etil-oxazol-4-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2-(2- cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil- 2-o-tolil-oxazol-5-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-propil- 2-o-tolil-oxazol-5-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-metil- -2-fenil-oxazol-5-carboxílico, (β-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2- metilsulfanil-etil)-2-fenil-oxazol-5-carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-etil-oxazol-5-carboxilico, { 6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-4-propil-oxazol-5-carboxílico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-cicloexil-4-propil-oxazol-5-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2- cicloexil-4-propil-oxazol-5-carboxílico, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-4-propil-oxazol-5-carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-bromo-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico, {2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-(2-Bromo-fenil)-4-propil-oxazol-5- carboxilico, [6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de á- cido 2-(2-bromo-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico, [6-(ciclopropil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de á- cido 2- (2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxílico, {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-Fenil-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxíIico, {2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-oxazol-5- carboxilico, {2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il} - amida de ácido 2-(2-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-oxazol-5- carboxilico, { 6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4-trifluorometil- oxazol-5-carboxílico, [6-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5- cicloexil-2-metil-furan-3-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-ciclo- exi1-2-etil-furan-3-carboxilico, [5-(N-2-metoxietil-N-metil)aminopirazina]-2-il-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [5- (N-tetraidro-piran-4-il)aminopirazina]-2-il-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(tetraidro-piran-4-ilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-Feni1-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico, {6-[(S) -(tetraidro-furan-3-il) amino]-piridin-3-il}- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6-(tetraidro-furan-3-ilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(cis-3-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(trans-3-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxílico, [6-((1S,3S)-3-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6-((IR,3R)-3-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [5-(3-(S)-metoxi-pirrolidinil)-piridin-2-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico, 5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-2-il}amida de ácido{2-fenil-5-trifluormetil-oxazol-4-carboxilico, [6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de á- cido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {6-[(2-etoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(3-metoxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il]-amida de áci- do 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxíIico, [6- ( (S)-sec-butilamino) -piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxiIico, [6-(3-etoxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {6- [ (2-ciclopropilmetoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3- i1}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, {2-[ (2-etoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, tert-butil-éster de ácido (1-{ 5-[(2-fenil-5-trifluoro- metil-oxazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-azetidin- 3-iloxi)-acético, ácido (1-{5-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carbo- nil)-amino]-piridin-2-il}-azetidin-3-iloxi)-acético; cloreto de hidrogênio, tert-butil-éster de ácido(1-{5-[(2-fenil-5-trifluorome- til-oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-pirrolidin- 3-iloxi)-acético, ácido (1-{5-[(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carbonil)-amino]-piridin-2-il}-pirrolidin-3-iloxi)- acético; cloreto de hidrogênio, tert-butil-éster de ácido [2-(Metil-{5-[(2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il} - amino)-etoxi]-acético, {6- [metil-(3-metil-butil)-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {6- [ (2-ciano-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, e [ 6- (biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de serem selecionados a partir do grupo que consiste de: (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-fenil- -2-trifluorometil-furan-3-carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, (6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico, {6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2- (2-cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, [6- ( (S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico, e { 6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 5-fenil- -2-trifluorometil-furan-3-carboxíIico.
13. Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é [6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico.
14. Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é { 6- [(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-propil-oxazol-5-carboxilico.
15. Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é [6- ( (S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]- amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico.
16. Composto de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é {6- [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico.
17. Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é {2 - [ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il}-amida de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxilico.
18. Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é {6-[ (2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido 2-(2-cloro-fenil)-5-trifluorometil-oxazol-4- carboxilico.
19. Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é (6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxiIico.
20. Processo para a preparação de compos- tos conforme descritos em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de compreender fa- zer reagir um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 287</formula> com um composto da fórmula R7-NH2, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
21. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo conforme a reivindicação 20.
22. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto conforme descrito em com qualquer uma das reivindicações 1-19, e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
23. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizados pelo uso como substâncias ativas terapêuticas.
24. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 19, caracterizados por serem para o uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase.
25. - Método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, particu- larmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de obesidade, diabetes mellitus do tipo II, dislipide- mia e sindrome metabólica, caracterizado pelo fato de que o método que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto tal como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 - 19 a um ser humano ou animal.
26. - Uso de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 - 19, caracteriza- do por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilá- tico de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase.
27. - Uso de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 - 19, caracteriza- do por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilá- tico de obesidade, diabetes mellitus do tipo II e sin- drome metabólica.
28. Uso de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 - 19, caracteriza- do por ser para o preparo de medicamentos para o trata- mento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol acil- transferase.
29. Uso de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 - 19, caracteriza- do por ser para o preparo de medicamentos para o trata- mento terapêutico e/ou profilático de obesidade, diabe- tes mellitus do tipo II e sindrome metabólica.
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100048513A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Hawkins Michael J Novel inhibitors of chymase
TW200613297A (en) * 2004-07-01 2006-05-01 Daiichi Seiyaku Co Pyrazole derivatives
BRPI0519058A2 (pt) * 2004-12-14 2008-12-23 Astrazeneca Ab composto ou um sal prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, mÉtodos para produzir uma inibiÇço da atividade de dgat1 e para tratar diabete melito e/ou obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composiÇço farmacÊutica, e, processo para preparar um composto
AR058562A1 (es) * 2005-12-22 2008-02-13 Astrazeneca Ab Derivados de pirimido [4,5 b] (1,4) oxazinas , procedimientos de obtencion y su uso como inhibidores de acetil coa y dgat 1
PT2402319T (pt) 2006-03-31 2017-12-11 Novartis Ag Inibidores de dgat
JP5182088B2 (ja) * 2006-04-19 2013-04-10 アステラス製薬株式会社 アゾールカルボキサミド誘導体
MX2008015226A (es) * 2006-05-30 2008-12-12 Astrazeneca Ab Derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de dgat1.
AU2007266796B2 (en) * 2006-05-30 2011-02-10 Astrazeneca Ab Substituted 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase
JP2009539818A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ ベンゾイミダゾールおよび糖尿病の処置のためのその使用
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) * 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2910473B1 (fr) * 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US8058299B2 (en) * 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2155687A1 (en) * 2007-05-22 2010-02-24 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US20090099201A1 (en) * 2007-05-22 2009-04-16 David Robert Bolin Diacylglycerol Acyltransferase Inhibitors
US8153644B2 (en) * 2007-05-22 2012-04-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8115011B2 (en) * 2007-05-22 2012-02-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
JP2010536839A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物９７９
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AR066169A1 (es) * 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
SI2206707T1 (sl) 2007-10-24 2014-11-28 Astellas Pharma Inc. Azolkarboksamidna spojina ali njena sol
AR069802A1 (es) 2007-12-20 2010-02-17 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores de dgat1 190
EP2349484A2 (en) * 2008-07-15 2011-08-03 Novartis AG Heteroaryl derivatives as dgat1 inhibitors
US8211884B2 (en) 2008-08-06 2012-07-03 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8263785B2 (en) * 2008-10-29 2012-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of chymase modulators
US8324385B2 (en) * 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US20110224193A1 (en) * 2008-11-19 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
EP2367598B1 (en) 2008-11-19 2014-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
EP2367817A4 (en) 2008-12-03 2012-05-09 Via Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE
JP2012512252A (ja) * 2008-12-17 2012-05-31 ブイアイエイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤
TW201024271A (en) * 2008-12-19 2010-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 553
US8460862B2 (en) * 2009-03-11 2013-06-11 Marker Gene Technologies Enzyme substrates for visualizing acidic organelles
MX2011014018A (es) 2009-06-19 2012-02-22 Astrazeneca Ab Pirazincarboxamidas como inhibidores de dgati.
EP2477498A4 (en) 2009-09-14 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE
EP2576532B1 (en) 2010-06-07 2018-07-18 Novomedix, LLC Furanyl compounds and the use thereof
EP2593447B1 (de) 2010-07-15 2016-08-17 Bayer Intellectual Property GmbH 3-pyridyl-heteroarylcarboxamidverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
KR20140000695A (ko) 2010-10-14 2014-01-03 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 아미드 유도체 및 그 용도
TW201236685A (en) * 2010-11-11 2012-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd New pyrazole amide derivatives
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US9527859B2 (en) 2012-04-13 2016-12-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Amidopyridine derivative and use thereof
US20230029266A1 (en) 2019-11-05 2023-01-26 Dermira, Inc. MrgprX2 Antagonists for the Treatment of Inflammatory Disorders
EP4054570A1 (en) * 2019-11-05 2022-09-14 Dermira, Inc Mrgprx2 antagonists and uses thereof
AU2021409234A1 (en) * 2020-12-22 2023-06-29 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of tetrahydroindazole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01012317A (es) 2000-12-28 2002-07-22 Warner Lambert Co Prueba de aciltransferasa del diacilglicerol (dgat).
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
PE20030547A1 (es) * 2001-09-24 2003-08-18 Bayer Corp Derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
JP4164645B2 (ja) 2002-08-09 2008-10-15 株式会社大塚製薬工場 Ｄｇａｔ阻害剤
US7553867B2 (en) 2002-09-06 2009-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
EP1562956A4 (en) 2002-11-22 2007-10-10 Japan Tobacco Inc HETEROCYCLES CONTAINING FUSED BICYCLIC NITROGEN
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
CA2521124A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimido compounds
CA2524397A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
GB0325192D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Astrazeneca Ab Method of use
JP4719145B2 (ja) 2004-04-21 2011-07-06 パナソニック株式会社 記録装置、記録媒体及びコンテンツ保護システム

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CA2630269A1 (en) 2007-05-31

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