BRPI0619096A2 - derivados de ácidos vinìlogos - Google Patents

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Abstract

presente invenção refere-se a novos derivados de ácidos vinílogos de fórmula (I), na qual A e R^1^ a R^6^ são como definido na descrição e nas reivindicações, bem como a sais fisiologicamente aceitáveis desses derivados. Esses compostos inibem quimase e podem ser usados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ÁCIDOS VINÍLOGOS".
A invenção refere-se a novos derivados de ácidos vinílogos de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
A é -CH2-, -O- ou -NR'-, em que R' é hidrogênio ou C1-6 alquila, ou
R' e R4 formam C2-5 alquileno;
R1 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, amino, C1.6 alquila, hetero- alquila, C3-7 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, -NR'R", —(Co-6 alquileno)-NR'R", em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-6 alquila, heteroalqui- la, formila, C1-6 alquilcarbonila, C3.7 cicloalquilcarbonila opcionalmente substi- tuída, arilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila opcional- mente substituída, heterociclilcarbonila opcionalmente substituída, Ci-6 al- quilsulfonila, C3-7 cicloalquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, heteroarilsulfonila opcionalmente substituída e heterociclilsulfonila opcionalmente substituída, ou
-(Co-6 alquileno)-OR', em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila, heteroalquila, formila ou Ci-6 alquilcarbonila;
R2, R2 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, a- mino, amino substituído por mono- ou di-Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, hidróxi ou C1-6 alcóxi;
R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono- ou di-Ci-6 alquila, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, hete- roalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicli- la opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila opcionalmente subs- tituída, aril-C1-6 alquila opcionalmente substituída, heteroaril-C1-6 alquila op- cionalmente substituída ou heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituí- da;
R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hete- roalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicli- la opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila opcionalmente subs- tituída, aril-C1-6 alquila opcionalmente substituída, heteroaril-C1-6 alquila op- cionalmente substituída ou heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituí- da;
R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou
R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído ou anel heterociclila opcionalmen- te substituído;
R6 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados.
Adicionalmente, a invenção refere-se a um processo e um inter- mediário para a produção dos compostos acima, a preparações farmacêuti- cas que contêm tais compostos, ao uso desses compostos para a produção de preparações farmacêuticas, bem como a um processo para a produção do intermediário.
Os compostos de fórmula (I) inibem Quimase. Quimase é uma proteinase serina com um padrão de expressão estritamente limitado a uma subpopulação de mastócitos (mastócito Mct)- Quimase é ativada somente após ativação de mastócitos e desgranulação que restringe a atividade en- zimática em tecidos positivos de Mct- Quimase cliva especificamente vários substratos patologicamente relevantes (Raymond, W. W., S. W. Ruggles e outros; JBC 2003 278(36): 34517-34524), por meio do que ela pode ativar Angiotensina II, Endotelina, TGFb, 111, SCF, colagenase e degradar proteí- nas tais como Trombina, FN, APO A1,2. Esse padrão torna quimase alvo atraente para doenças alérgicas, inflamatórias e fibróticas. Na verdade, vá- rios estudos bem-sucedidos em animais com inibidores de quimase têm de- monstrado eficácia em animais atópicos, dano vascualr e ateroslerose (Dog- Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidoi 2004 Out.;15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov.;114(5):997-1008; Takai S e outros, Eur J Pharmacol. 2004 Out. 6;501(1-3):1-8; Takai S e outros, Trends Pharmacol Sei. 2004 Out.; 25(10):518-22; Takai S1 Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun.; 1(2):217-24).
Assim, inibição de quimase parece uma modalidade útil em aler- gia, asma, doença arterial oclusiva periférica, isquemia crítica dos membros, pacientes com placas ateroscleróticas vulneráveis, angina instável, insufici- ência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, dano isquêmico por reperfusão, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatóide, nefropatia dia- bética, doença do intestino irritável, doença de Crohn, cicratização de feridas (queimaduras/úleeras em diabetes/CLI).
A presente invenção proporciona os novos compostos de fórmu- la (I) que são inibidores de quimase.
A não ser que indicado de outra maneira, as seguintes defini- ções são apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vá- rios termos usados para descrever a presente invenção.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo, com cloro e flúor sendo preferidos.
O termo "C1-6 alquila", isoladamente ou em combinação com ou- tros grupos, significa um radical alquila monovalente ramificado ou de cadeia normal, apresentando um seis a seis átomos de carbono. Esse termo é adi- cionalmente exemplificado por radicais tais como metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, s-butila, t-butila. C-m alquila é mais preferida.
O termo "heteroalquila" significa C1-6 alquila substituída por ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de nitro, hidróxi, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, formila, C1-6 alquilearbonila, carboxila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, amino e amino substituído por mono-ou di-C1-6 alquila. Esse termo é adicionalmente exem- plificado por radicais tais como 2-hidroxietila, perfluormetila. Ci-6 alquila substituída por um grupo hidróxi ou um a três átomos de halogênio iguais ou diferentes é preferida.
O termo "C3-7 cicloalquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um radical hidrocarboneto cíclico monovalente satu- rado de três a sete carbonos no anel, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, cicloexila.
O termo "C1-6 alcóxi", isoladamente ou em combinação com ou- tros grupos, significa o grupo R'-0-, em que R' é uma C1-6 alquila.
O termo "C2-6 alquenila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo hidrocarboneto de cadeia normal ou ra- mificado que compreende uma ligação olefínica, apresentando dois a seis átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila, 2-propenila.
O termo "C2-6-alquinila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo hidrocarboneto de cadeia normal ou ra- mificado que compreende uma ligação tríplice, apresentando dois a seis á- tomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 2-propinila.
O termo "C0-6 alquileno" significa uma ligação ou um grupo hidro- carboneto alifático saturado divalente de cadeia normal ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. C0 alquileno significa uma ligação.
O termo "arila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um grupo fenila ou um grupo naftila grupo, preferencialmen- te um grupo fenila.
O termo "heterociclila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa radicais não-aromáticos mono ou bicíclicos de três a
oito átomos no anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados de Ν, O ou S(O)n (em que n é um número inteiro de 0 to 2), os átomos restantes do anel sendo C.
O termo "heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel, apresentando pelo menos um anel aromático que contém um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados de Ν, O e S, os átomos restantes do anel sendo C. Preferencialmente, o ponto de ligação do radical heteroarila radical será em um anel aromático.
Os termos "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcio- nalmente substituída", "heterociclila opcionalmente substituída" e "C3-7 ciclo- alquila opcionalmente substituída" significam, respectivamente arila, heteroa- rila, heterociclila e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, amino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila e heteroal- quila.
Radicais preferidos para os grupos químicos cujas definições são dadas acima são aqueles especificamente exemplificados nos Exem- plos.
Compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de áci- dos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses sais farmaceuticamen- te aceitáveis são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos minerais fisio- Logicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido me- tanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico. O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se a esses sais. Compostos de fórmula (I) em que um grupo COOH está presente podem adicionalmente formar sais com bases. Exem- plos desses sais são sais de metais alcalinos, alcalino-terrosos e de amônio tais como, por exemplo, sais de Na, K, Ca e de trimetilamônio. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também se refere a esses sais. Sais de adi- ção de ácidos, como descrito acima, são preferidos.
"Opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento ou cir- cunstância subseqüentemente descrito poderá, embora necessário, não 0- correr, e que a descrição inclui exemplos em que ocorre evento ou circuns- tância e exemplos em que não ocorre evento ou circunstância. Por exemplo, "grupo arila opcionalmente substituído por um grupo alquila" significa que a alquila poderá, embora necessário, não estar presente, e a descrição inclui situações em que o grupo arila é substituído por um grupo alquila e situa- ções em que o grupo arila não é substituído pelo grupo alquila.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é de modo geral segura, não-tóxica e nem biologicamente nem de outra maneira inde- sejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitá- vel", como usado no relatório descritivo e nas reivindicações, inclui tanto um quanto mais de um desses excipientes.
Compostos que apresentam a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou da disposi- ção de seus átomos no espaço, são denominados "isômeros". Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estere- oisômeros". Estereoisômeros que não são imagens especulares uns dos outros são denominados "diastereoisômeros" e aqueles cujas imagens es- peculares uns dos outros não são passíveis de superposição são denomina- dos "enantiômeros". Quando um composto apresenta um centro assimétrico, por exemplo se um átomo de carbono liga-se a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode se caracterizar pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de seqüenciamento R e S de Cahn, Ingold e Prelog, ou pelo modo em que a molécula gira o plano de luz polarizada, e é designado dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, isômeros (+) ou (-), respectivamente), Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura de e- nantiômeros. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada "mistura racêmica".
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais centros assimétricos. A não ser que indicado de outra maneira, a descrição ou no- meação de um composto particular no relatório descritivo e nas reivindica- ções pretende incluir tanto enantiômeros individuais quanto misturas, racê- micas ou outras, dos mesmos, bem como epímeros individuais e mistura dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímca e a separação de estereoisômeros são gem conhecidos no estado da técnica (ver discus- são no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry" ("Química Orgânica Avançada"), A- edição, J. March, John Wileye Sons, Nova Iorque, 1992).
Embora a definição mais ampla desta invenção esteja descrita antes, certos compostos de fórmula (I) são preferidos.
i) Um composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
R3 é C1-6 alquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, aril C1-6 alquila opcionalmente substituída ou heteroaril C1-6 al- quila opcionalmente substituída.
ii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
R3 é C1-6 alquila; fenil C1-6 alquila; fenila opcionalmente substituída por um a três átomos de flúor; ou heteroarila opcionalmente substituída por um a três átomos de flúor, em que heteroarila é um radical aromático monocíclico de 5 ou 6 átomos no anel, contendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel ou um átomo de enxofre no anel.
iii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual R3 é fenila.
iv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), η qual
R1 é C1-6 alquila, -(C0-6 alquileno)-NR'R", em que R' e R" são independen- temente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-6 alquilcarbo- nila, arilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila opcional- mente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída e heteroarilsulfoni- Ia opcionalmente substituída, ou -(C0-6 alquileno)-OR', em que R' é hidrogê- nio ou C1-6 alquilcarbonila.
v) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
R1 é C1-6 alquila, -(C2-e alquileno)-NR'R", em que R' e R" são independen- temente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, acetila, arilcar- bonila, em que arila é opcionalmente substituída por um ou dois perfluormeti- Ia e arilsulfonila, ou -(C2-6 alquileno)-OR', em que R' é hidrogênio ou acetila.
vi) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
R1 é 2-aminoetila, 2-acetilaminoetila, 2-acetilamÍno-2,2-dimetiletila, metila, isopropila ou 2-hidroxietila.
vii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
R2, R2 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi.
viii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
dois de R21 R2 e R2 são hidrogênio e o outro é hidrogênio, halo- gênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi.
ix) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
dois de R2, R2 e R2' são hidrogênio e o outro é hidrogênio, cloro, flúor, meti- la, etila ou metóxi.
x) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
dois de R2, R2 e R2 são hidrogênio e o outro está na posição 5 ou 6 do anel indol e é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, meti- la e etila.
xi) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual R6 é hidrogênio.
xii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila opcionalmente substi-
tuída, arila opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquil Ci-6 alquila opcional- mente substituída ou aril Ci-6 alquila opcionalmente substituída e R5 é hidrogênio ou Ci-6 alquila; ou
R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído.
xiii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual A é -CH2-.
xiv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual A é -CH2-, R4 é fenila e R5 é hidrogênio.
xv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual A é -NR'-, em que R' é hidrogênio ou C1-6 alquila.
xvi) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual A é -NR'-, em que R' é hidrogênio ou metila, R4 é isopropila e R5 é hidrogênio.
xvii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual A é -O-.
xviii) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual A é -O-, R4 é hidrogênio, fenila, C1-6 alquila, C3.7 cicloalquil C1-6 alquila opcionalmente substituída ou aril C1-6 alquila opcionalmente substituída e R5 é hidrogênio ou C1.6 alquila; ou
R4 e R51 juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído.
xix) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual A é -O-, R4 é fenila, benzila, isobutila, 2-cicloexiletila ou fene- tila e R5 é hidrogênio ou metila.
xx) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), no qual
R3 é C1-6 alquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, aril C1-6 alquila opcionalmente substituída ou heteroaril C1-6 al- quila opcionalmente substituída, preferencialmente R3 é C1-6 alquila, fenila opcionalmente substituída por um a três átomos de flúor, heteroarila opcio- nalmente substituída por um a três átomos de flúor, em que heteroarila é um radical aromático monocíclico de 5 ou 6 átomos no anel, contendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel, ou fenil C1-6 alquila, especialmente fenila; R1 é C1-6 alquila, -(Co-6 alquileno)-NR'R", em que R' e R" são independen- temente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-6 alquilcarbo- nila, arilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila opcional- mente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída e heteroarilsulfoni- la opcionalmente substituída, ou -(C0-6 alquileno)-OR', em que R' é hidrogê- nio ou C1-6 alquilcarbonila, preferencialmente R1 é C1-6 alquila, -(C2-6 alquile- no)-NR'R", em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, acetila, arilcarbonila, em que arila é opcional- mente substituída por um ou dois perfluormetila e arilsulfonila, ou -(C2-6 al- quileno)-OR', em que R' é hidrogênio ou acetila, especialmente 2- aminoetila, 2-acetilaminoetila,2-acetilamino-2,2-dimetiletila, metila, isopropila ou 2-hidroxietila;
R2, R2' e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, preferencialmente dois de R2, R2 e R2 são hidrogênio e o outro é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, mais preferencialmente dois de R2, R2 e R2 são hidrogênio e o outro é hidrogênio, cloro, flúor, metila, etila ou metóxi, especialmente dois de R2, R2 e R2 são hidrogênio e o outro está na posição 5 ou 6 do anel indol e é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, metila e etila;
R6 é hidrogênio;
R4 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila opcionalmente substi- tuída, arila opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila opcional- mente substituída ou aril C1-6 alquila opcionalmente substituída;
R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou
R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído.
xxi) Um composto preferido do grupo xx) é um composto de fórmula (I), no qual
A é -CH2-. Quando A é -CH2-, preferencialmente R4 é fenila e R5 é hidrogênio.
xxii) Outro composto preferido do grupo xx) é um composto de fórmula (I), no qual
A é -NR'-, em que R' é hidrogênio ou C1-6 alquila, preferencialmente hidro- gênio ou metila. Quando A é -NR'-, em que R' é hidrogênio ou metila, prefe- rencialmente R4 é isopropila e R5 é hidrogênio.
xxiii) Outro composto preferido do grupo xx) é um composto de fórmula (I),
no qual
A é -O-. Quando A é -O-, preferencialmente R4 é hidrogênio, fenila, C1-6 al- quila, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila opcionalmente substituída ou aril C1-6 alquila opcionalmente substituída e R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam op- cionalmente anel C3-7 cicloalquila substituído.
Quando A é -O-, mais preferencialmente R4 é fenila, benzila, isobutila, 2-cicloexiletila ou fenetila e R5 é hidrogênio ou metila. xxiv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I),
no qual A é -CH2-, -O- ou -NR'-, em que R' é hidrogênio ou C1-6 alquila. xxv) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I),
no qual A é -NR'-, em que R' e R4 formam C2-5 alquileno. xxvi) Outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I),
que é
3-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil- 1,5-diidro-pirrol-2-ona,
3-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil- 1 -metil-1,5-diidro-pirrol-2-ona,
4-Hidróxi-5-isopropil-3-[(3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-1,5- diidro-pirrol-2-ona,
3-[(5-Flúor-3-isopropil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5- isopropil-1,5-diidro-pirrol-2-ona,
N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil- metil]-6-flúor-1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida,
5-Benzil-3-{[6-flúor-3-(2-hidróxi-etil)-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-4- hidróxi-5H-furan-2-ona,
3-{[3-(2-Amino-etil)-6-flúor-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-5-benzil-4- hidróxi-5H-furan-2-ona; sal com ácido acético,
5-Benzil-3-[(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5H- furan-2-ona, (2-{6-Flúor-2-[(4-hidróxi-5-metil-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-furan-3- il)-fenil-metil]-indol-3-il}-etil)-acetamida,
(2-{2-[(4-Hidróxi-5-isobutil-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]- indol-3-il}-etil)-acetamida,
N-[2-(2-{[5-(2-Cicloexil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il]- fenil-metil}-6-flúor-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida,
N-(2-{6-Flúor-2-[(4-hidróxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-diidro-furan-3-il)- fenil-metil]-1H-indol-3-il}-etil)-acetamida,
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H indol-3-il}-etil)-acetamida,
N-(2-{6-Flúor-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil- metil]-1H-indol-3-il}-etil)-acetamida,
N-(2-{5-Etil-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil- metil]-1H-indol-3-il}-etil)-acetamida,
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-5- metil-1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida,
2-{[3-(2-Amino-etil)-6-etil-1 H-indol-2-il]-fenil-metil}-3-hidróxi-4- fenil-ciclopent-2-enona ou
N-(2-{6-Cloro-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil- metil]-1 H-indol-3-il}-1,1-dimetil-etil)-acetamida.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, pelos procedimentos gerais de síntese descritos abaixo.
Procedimentos Gerais de Síntese
Abreviações:
DMSO: Sulfóxido de dimetila LDA: Lítio diisopropil amida THF: Tetraidrofurano I) Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema 1:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde:
A, R1, R2, R2', R2", R3, R4, R5 e R6 são como definido acima.
O acoplamento de um ácido vinílogo III, um aldeído IV e um in- dol V com o ácido vinílogo I pode ser efetuado em um solvente tal como CH3CN ou um ácido tal como ácido carbônico, por exemplo ácido fórmico, ou, preferencialmente, ácido acético a uma temperatura na faixa de 20 - 100°C, preferencialmente a 70°C, por 1 - 20h.
II)-i) Os materiais de partida de fórmula III (A = O) poderão ser preparados de acordo com o seguinte esquema 2:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde:
R4 e R5 são como definido antes.
Aldeidos ou cetonas Vl poderão ser reagidos com ácido 3(E)- metóxi-acrílico éster metílico (Miyata, Okiko; Schmidt, Richard R.; Ange- wandte Chemie (Química Aplicada) (1982), 94(8), 651-2) em solventes tal como éter dietílico ou THF na presença de uma base tal como lítio diisopro- pilamida a uma temperatura na faixa de -100°C a -50°C, preferencialmente a -80°C, para fornecer o ácido tetrônico éster metílico II (A = O).
Clivagem do grupo metóxi em II (A = O) poderá ser realizada com um ácido mineral forte tal como Hl, HBr ou HCI1 preferencialmente HBr, em água e ácido acético a uma temperatura na faixa de 20°C to 100°C, pre- ferencialmente a 40°C, para fornecer o ácido tetrônico III (A = O). ll)-ii) Os materiais de partida de fórmula Ill (A = NH ou A = N-C1-6 alquila) poderão ser preparados de acordo com o seguinte esquema 3 confor- me descrito por Hofheinz1 Werner e outros, Helvetica Chimica Acta (1977), 60(2), 660-9, ou Hilpert, Hans e outros, Pedido de Pat. Estados
Unidos Publ. (2005), US2005119329:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde:
Aminoácido éster metílico Vll poderá ser reagido com ácido clo- rocarbonil-acético éster etílico em solventes tal como éter dietílico, THF ou, preferencialmente, diclorometano na presença de uma base tal como uma alquilamina, preferencialmente trietilamina, a uma temperatura na faixa de 0°C a 60°C, preferencialmente a 22°C, para fornecer a malonamida VIII (A = NH ou A = N-C1-6 alquila).
Ciclização da malonamida Vlll poderá ser efetuada com uma base forte, por exemplo t-amilato de sódio, t-butóxido de potássio ou, prefe- rencialmente, hexametildissilazida de potássio em um solvente tal como éter dietílico, THF, benzeno ou, preferencialmente, tolueno, a uma temperatura na faixa de 0°C - 60°C, preferencialmente a 22°C, para fornecer o derivado de ácido tetrâmico IX (A = NH ou A = N-C1-6 alquila).
Descarboxilação do derivado de ácido tetrâmico IX poderá ser realizada na presença de um ácido fraco e um ácido forte tais como ácido acético e ácido trifluoracético sob 22°C a 100°C, preferencialmente a 80°C, para fornecer o ácido tetrâmico Ill (A = NH ou A = N-C1-6 alquila). ll)-iii)Os materiais de partida de fórmula Ill (A = CH2) podem ser preparados de acordo com Nguyen, Hanh Nho e outros, Journal of the American
Chemical Society (Revista da Sociedade Americana de Química) (2003), 125(39), 11818-11819, ou Hamer, Neil K. e outros, Tetrahedron Letters (1986), 27(19), 2167-8.
ll)-iv)Os materiais de partida de fórmula Ill podem também ser preparados de acordo com as seguintes referências de literatura:
11) Hofheinz1 Werner e outros, Helvetica Chimica Acta (1977), 60(2), 660- 9;
12) Galeotti, Nathalie e outros, Journal of Organie Chemistry (1993), 58(20), 5370-6;
13) Hilpert, Hans e outros, Pedido de Pat. Estados Unidos Publ. (2005), US2005119329;
14) Krepski, Larry R. e outros, Tetrahedron Letters (1985), 26(8), 981-4;
15) Compain, Philippe e outros, Synlett (1994), (11), 943-5;
16) Nguyen, Hanh Nho e outros, Journal of the American Chemical Soeiety (2003), 125(39), 11818-11819;
17) Hamer, Neil K. e outros, Tetrahedron Letters (1986), 27(19), 2167-8.
18) Matsuo, Keizo e outros, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1984), 32(9), 3724-9.
19) Mizuno, Hatsuhiko e outros, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1975), 23(3), 527-37.
III) Os materiais de partida de fórmula IV são todos comercialmente disponíveis.
IV) Os materiais de partida de fórmula V são comercialmente dispo- níveis ou podem ser preparados de acordo com as seguintes re- ferências de literatura:
1) Ho, Beng T. e outros, Journal of Medicinal Chemistry (1971), 4(6);
2) Hasegawa, Masakazu e outros, Heterocycles (1999), 51(12), 2815-2821;
3) Contour-Galcera, Marie-Odile, e outros, Bioorganic & Medi- cinal Chemistry Letters (2005), 5(15), 3555-3559;
4) Khalila, Ehab M. e outros, Journal of Biological Chemistry (1998), 273(46), 30321-30327;
5) Nenajdenko, Valentine G. e outros, Tetrahedron (2004), 60(51), 11719-11724;
6) Cheve, Gwenael e outros, Medicinal Chemistry Research (2002), 11(7), 361-379;
7) Mor, Marco e outros, Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(20), 3831-3844;
8) Heath-Brown, B. e outros, Journal of the Chemical Society, Abstracts (1965), (Dec.), 7165-78;
9) Bastian, Jolie Anne e outros, Pedido de Pat. W.O. Publ. (2003), W02003016307;
10) D. Nagarathnam e outros, Synthetic Communications (1993)23 (14), 2011-2017.
20) Hengartner, Urs e outros, Journal of Organic Chemistry (1979), 44(22), 3741-7.
21) Yang, Shyh-Chyun e outros, Indian Journal of Chemistry, Seção B: Química Orgânica.
Incluindo Medicinal Chemistry (1999), 38B(8), 897-904.
22) Tsuchiya, Michihiro e outros, pedido de patente internacio- nal, W08200032 (1982).
23) Pfister, Jurg R. e outros, pedido de patente Estados Unidos US5436264 (1995).
Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) são compos- tos ativos e inibem quimase. Esses compostos conseqüentemente impedem ativação de Angiotensina II, Endotelina, TGFb, 111, SCF, colagenase e de- gradação de proteínas tais como Trombina, FN, APO A1,2. Eles, portanto, podem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de doenças alérgicas, inflamatórias e/ou fibróticas, tais como alergia, asma, doença arterial oclusi- va periférica, isquemia crítica dos membros, pacientes com placas ateroscle- róticas vulneráveis, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hiper- trofia ventricular esquerda, dano isquêmico por reperfusão, acidente vascular cerebral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatóide, nefropatia diabética, doença do intestino irritável, doença de Crohn, aterotrombose e/ou queima- duras/úlceras em diabetes/CLI.
Prevenção e/ou tratamento de doenças alérgicas, inflamatórias ou fibróticas, particularmente aterotrombose ou asma, são as indicações pre- feridas.
A invenção, portanto, também se refere a composições farma- cêuticas que compreendem um composto como definido acima e a um exci- piente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange compostos como descrito acima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profiIaxia de doenças alérgicas, inflamatórias e/ou fibróticas, particularmente as substân- cias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de alergia, asma, doença arterial oclusiva periférica, isquemia crítica dos membros, pa- cientes com placas ateroscleróticas vulneráveis, angina instável, insuficiên- cia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, dano isquêmico por reperfusão, acidente vascular cerebral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatóide, nefropatia diabética, doença do intestino irritável, doença de Crohn, aterotrombose e/ou queimaduras/úlceras em diabetes/CLI.
A invenção também se refere ao uso de compostos conforme descrito acima para a preparação de medicamentos para o tratamento tera- pêutico e/ou profilático de doenças alérgicas, inflamatórias e/ou fibróticas, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de alergia, as- ma, doença arterial oclusiva periférica, isquemia crítica dos membros, paci- entes com placas ateroscleróticas vulneráveis, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, dano isquêmico por reperfusão, acidente vascular cerebral, cardiomiopatia, restenose, artrite reumatóide, nefropatia diabética, doença do intestino irritável, doença de Crohn, aterotrombose e/ou queimaduras/úlceras em diabetes/CLI. Tais me- dicamentos compreendem um composto conforme descrito acima.
A invenção também se refere ao processo e aos intermediários para produção dos compostos de fórmula (I), bem como ao processo para produção dos intermediários.
A inibição de quimase pelos compostos da presente invenção pode ser demonstrada pelo ensaio de substrato peptídico conforme descrito a seguir. Para a quimase foi escolhido um substrato contendo o peptídeo de quatro aminoácidos AAPF; como substrato padrão para quimotripsina, compostos semelhantes (succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-amino-4- metilcumarina]; Lockhart BE e outros, "Recombinant human mast-cell chy- mase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris e purification of the highly active enzyme" ("Quimase de mastócitos recombinantes huma- nos: procedimento aperfeiçoado para expressão em Pichia pastoris e purifi- cação da enzima altamente ativa") Biotechnol Appl Biochem., publicado co- mo publicação imediata, 26 de maio de 2004, como manuscrito BA20040074). O peptídeo foi sintetizado com uma pureza de 95%, de Ba- chem, Bubendorf, Suíça). Quimase, forma purificada de mastócitos de pele humana, foi obtido de Calbioehem (Merck Bioseienees, San Diego, Califór- nia, EUA). O tampão de ensaio foi NaCl 0,15 M, Tris HCl 0,05 M, CHAPS (sulfonato de 3-[(3-Colamidopropil)-dimetilamônio]-1-propano) 0,05%, 0,1 mg/ml de Heparina (Heparina sódica, Sigma, mucosa intestinal porcina), substrato de AAPF 0,02 mM, Quimase 1nM sob pH 7,4. O ensaio foi realiza- do em placas de 96 poços (Paekard Optiplate), com um volume de 0,05 ml a temperatura ambiente. Atividade de quimase foi indicada pela taxa inicial de aumento de fluorescência a 340/440 nm (excitação / emissão) de 7-amino-4- metilcumarina livre liberada do substrato. Inibição da atividade por compos- tos inibidores foi lida após 30 min de pré-incubação com a quimase a tempe- ratura ambiente em tampão de ensaio sem substrato de AAPF. O ensaio foi então iniciado mediante adição da concentração indicada de substrato de AAPF.
Os valores de IC50 dos compostos ativos da presente invenção
preferencialmente eqüivalem a cerca de (1.000) a (1) nM, especialmente cerca de (30) a (1) nM.
<table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati- na dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exem- plo na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo na forma de so- luções ou suspensões para injeção ou soluções para infusão, ou topicamen- te, por exemplo na forma de pomadas, cremes ou óleos. Administração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que venha a ser familiar àquele habilitado no estado da téc- nica, levando os compostos de fórmula I descritos e/ou seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente importantes, a uma forma de administração galênica jun- tamente com materiais sólidos ou líquidos não-tóxicos, inertes e terapeuti- camente compatíveis adequados como veículos, e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais adequados como veículos são não só materiais inor- gânicos próprios para veículos, mas também materiais orgânicos apropria- dos para veículos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser usados como materi- ais para veículos de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsu- las de gelatina dura. Materiais adequados para veículos de cápsulas de ge- latina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi- sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo, poderá, contudo, não ser exigido veículo algum no caso de cápsulas de gelatina mo- le). Mateiais adequados para veículos para a produção de soluções e xaro- pes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido. Materiais adequados como veículos para soluções para injection são, por exemplo, água, álcoois, polióis, gliceróis e óleos vegetais. Materiais adequados para veículos de supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Materiais adequados pa- ra veículos para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semi- sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietilenoglicóis e derivados de celulose.
Estabilizantes, conservantes, agentes de umectação e agentes de emulsificação usuais, agentes de aperfeiçoamento de consistência, agen- tes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação da pressão osmótica, substâncias tampões, solubilizantes, colorantes e agentes de mascaramento e antioxidantes são levados em consideração como adjuvantes farmacêuti- cos.
A dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro de amplos limites, dependendo da doença a ser controlada, da idade e da con- dição individual do paciente e do modo de administração, e será, natural- mente, ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Para pa- cientes adultos, uma dosagem diária de cerca de 1 a 1.000 mg, especial- mente de cerca de 1 a 300 mg, é levada em consideração. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmacocinético preciso, o composto poderia ser administrado sob uma ou diversas unidades de dosagem diárias, por exemplo em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cerca de 1-500 mg, preferencialmente 1-100 mg, de um composto de fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a present invenção mais pormenorizadamente. Eles não pretendem, no entanto, limitar seu es- copo de maneira alguma.
Procedimento Geral A: Preparação dos ácidos tetrônicos ésteres metílicos Il (A = O)
A uma solução de 20 ml de LDA (2M em THF) e 130 ml de THF foi adicionada sob -95°C a -100°C uma solução de 5,47 g de ácido 3(E)- metóxi-acrílico éster metílico em 4,5 ml de THF dentro de 1 min; agitação foi continuada à mesma temperatura por 5 min, o que foi seguido da adição de uma solução pré-resfriada (-78°C) do aldeído (33 mmoles) em 4,5 ml de THF dentro de 2 min, e a agitação foi continuada a -100°C por 30 min e a -78°C por 1 h. A solução fria foi derramada sobre 130 ml de água gelada, o pH foi ajustado em 4 com 6,5 ml de HCI aquoso (37%) e as camadas foram sepa- radas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, as ca- madas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas e evaporadas. O resíduo foi cromatografado sobre sílica (n-heptano/AcOEt, várias razões) Procedimento Geral B: Preparação dos ácidos tetrônicos Ill (A = O)
Uma mistura do ácido tetrônico éster metílico Il (A = O, 10 mmo- les) e 15 ml de HCI aquoso (37%) foi agitada a 40°C até completação da reação. A suspensão foi filtrada e o resíduo lavado com água gelada e seca- do. Uma mistura reacional oleosa foi extraída com diclorometano, as cama- das orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas e evaporadas. O resí- duo foi ou triturado com AcOEt/hexano ou cromatografado com diclorometa- no/MeOH (várias razões) para fornecer os ácidos tetrônicos III (A = O). Procedimento Geral C: Preparação dos ácidos tetrâmicos Ill (A = NH ou A = N-Ci-6 alquila)
A uma mistura do aminoácido éster metílico Vll (A = NH2 ou A = N(H)(C1-6 alquila), 18 mmoles) em diclorometano (60 ml), foram subseqüen- temente adicionados a 0°C trietilamina (56 mmoles) e ácido clorocarbonil- acético éster etílico (21,5 mmoles) e agitação foi continuada da noite para o dia. A suspensão foi filtrada, o filtrado evaporado e o resíduo dividido entre ácido clorídrico aquoso diluído e acetato de etila. A camada orgânica foi se- cada, evaporada e o resíduo cromatografado sobre sílica usando cicloexa- no/acetato de etila (2:1) para fornecer a malonamida Vlll (A = NH ou A = N- C1-6 alquila).
Uma mistura da malonamida Vlll (A = NH ou A = N-C1-6 alquila, 7 mmoles) em tolueno (12 ml) foi tratada a 22°C com uma solução de hexame- tildissilazida de potássio em THF (0,9 M, 7 mmoles) e agitação foi continua- da por 1 - 16 h. A suspensão foi filtrada e o resíduo secado para fornecer o derivado de ácido tetrâmico IX (A = NH ou A = N-C1-6 alquila).
Uma mistura do derivado de ácido tetrâmico IX (A = NH ou A = N-C1-6 alquila, 7 mmoles) em ácido acético (40 ml) e ácido trifluoroacético (4 ml) foi aquecida até refluxo por 1 - 5 h. A mistura foi evaporada e o resíduo cromatografado sobre sílica usando éter dietílico para fornecer o ácido te- trâmico III (A = NH ou A = N-C1-6 alquila). Exemplo A
Preparação de 4-Hidróxi-5-metil-5-fenil-5H-furan-2-ona
A1. Usando o procedimento geral A, acetofenõna foi reagida com ácido 3(E)-metóxi-acrílico éster metílico para fornecer rac-4-metóxi-5- metil-5-fenil-5H-furan-2-ona como um sólido incolor. EM: 204,1 ([M]+).
A2. rac-4-Metóxi-5-metil-5-fenil-5H-furan-2-ona (0,50 g) foi sepa- rada em um Chiralpack AD usando n-heptano/etanol 9:1 para fornecer (S)-4- metóxi-5-metil-5-fenil-5H-furan-2-ona (0,24 g como o pico de eluição mais rápido e (R)-4-metóxi-5-metil-5-fenil-5H-furan-2-ona (0,24 g) como o pico de eluição mais lento.
A3. Usando o procedimento geral B, (S)-4-metóxi-5-metil-5-fenil- 5H-furan-2-ona foi hidrolisada para fornecer (S)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-5H- furan-2-ona como um sólido incolor. EM: 190,2 ([M]+). [Dl36Snm: -420,4° (1%, CHCI3).
A4. Usando o procedimento geral B, (R)-4-metóxi-5-metil-5-fenil- 5H-furan-2-ona foi hidrolisado para fornecer (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-5H- furan-2-ona como um sólido incolor. EM: 190,2 ([M]+). [□]365 nm: +441,5° (1%, CHCI3). Exemplo B
Preparação de rac-5-(2-Cicloexil-etil)-4-hidróxi-5H-furan-2-ona
B1. Usando o procedimento geral A, cicloexanopropanal (Strata- kis, Manolis e outros, Journal of Organic Chemistry (2002), 67(25), 8758- 8763) foi reagido com ácido 3(E)-metóxi-acrílico éster metílico para fornecer rac-5-(2-cicloexil-etil)-4-metóxi-5H-furan-2-ona como um sólido incolor. EM: 225,2 ([M+H]+).
B2. Usando o procedimento geral B, rac-5-(2-cicloexil-etil)-4- metóxi-5H-furan-2-ona foi hidrolisado para fornecer rac-5-(2-cicloexil-etil)-4- hidróxi-5H-furan-2-ona como um sólido marrom. EM: 211,1 ([M+H]+).
Exemplo C
Preparação de rac-1-hidróxi-7a-metil-5,6,7,7a-tetraidro-pirrolizin-3-ona
Usando o procedimento geral C, ácido rac-2-metil-pirrolidino-2- carboxílico éster metílico foi convertido no composto do título obtido como um sólido amarelo. EM: 154,3 ([M+H]+). Exemplo D
Preparação de (R)-5-benzil-4-hidróxi-5-metil-1,5-diidro-pirrol-2-ona
Usando o procedimento geral C, ácido (R)-2-amino-2-metil-3- fenil-propiônico éster metílico foi convertido no composto do título obtido co- mo um sólido branco. EM: 204,1 ([M+H]+). Exemplo E
Preparação de (R)-4-hidróxi-5-isopropil-5-metil-1,5-diidro-pirrol-2-ona
Usando o procedimento geral C, ácido (R)-2-amino-2,3-dimetil- butírico éster metílico foi convertido no composto do título obtido como um sólido branco. EM: 156,3 ([M+H]+). Exemplo F
Preparação de (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5-diidro-pirrol-2-ona
Usando o procedimento geral C, ácido (R)-2-amino-2-fenil- propiônico éster metílico foi convertido no composto do título [Lit. 19] obtido como um óleo incolor. EM: 190,3 ([M+H]+). [Dj3eSnm: +360,9 ° (c = 1%, CH- Cl3).
Procedimento Geral D: Acoplamento de um ácido vinílogo III, um aldeído IV e um indol V
Uma solução do ácido vinílogo (1 mmol), do aldeído (1,3 mmol) e do indol (1 mmol) em ácido acético (2 ml) foi agitada a 70°C por 16 h. A suspensão foi filtrada e o resíduo lavado com MeOH/EtgO (1:10). Se nenhu- ma precipitação ocorreu, a solução é purificada sob HPLC preparativa (RP- 18, CH3CN/H20, gradiente).
Exemplo 1
N-(2-{2-[(4-Hidróxi-5-isopropil-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)-fenil-metil]-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 25</formula>
Usando o procedimento geral C1 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Literatura (daqui por diante mencionada como Lit.). 11) foi rea- gido com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título comólim sólido amarelo-claro. EM: 432,5 ([M+H]+). Exemplo 2
N-(2-{2-[(3-Flúor-fenil)-(4-hidróxi-5-isopropil-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)- metil]-1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 25</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com 3-flúor-benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3- il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido amare- lo. EM: 450,1 ([M+H]+). Exemplo 3
N-(2-{2-[(4-Flúor-fenil)-(4-hidróxi-5-isopropil-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)- metil]-1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 25</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com 4-flúor-benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3- il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido amare- lo. EM: 450,3 ([M+H]+). Exemplo 4
N-(242-[(3,5-Diflúor-fenil)-(4-hidróxi-5-isopropil-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3- il)-metil]-1H-indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando o procedimento geral C1 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com 3,5-diflúor-benzaldeído e N-[2-(1H-indol- 3-il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido ama- relo. EM: 468,0 ([M+H]+). Exemplo 5
<formula>formula see original document page 26</formula>
Ácido 2-{2-[(4-hidróxi-5-isopropil-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)-fenil-metil]- 1H-indol-3-il}-acético éster etílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com benzaldeído e 2-(1H-indol-3-il)-etanol para fornecer o composto do título como uma espuma laranja. EM: 433,3 ([M+H]+). Exemplo 6
4-Hidróxi-3-{[3-(2-hidróxi-etil)-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uma solução de ácido 2-{2-[(4-hidróxi-5-isopropil-2-oxo-2,5- diidro-1 H-pirrol-3-il)-fenil-metil]-1H-indol-3-il}-ácido éster etílico (40 mg) e LiOH (8,5 mg ) em MeOH (0,5 ml) foi agitada a 22°C por 30 min e evapora- da. O resíduo foi dividido entre HCI aquoso 0,1 N e AcOEt e a camada orgâ- nica secada e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica usando CH2Cl2/MeOH (10:3) para fornecer o composto do título como uma espuma laranja. EM: 391,1 ([M+H]+).
Exemplo 7
N-(2-{2-[(4-Hidróxi-5-isopropil-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)-fenil-metil]-1H indol-3-il}-etil)-benzamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]- benzamida para fornecer o composto do título como um sólido cinza. EM: 494,3 ([M+H]+).
Exemplo 8
N-(2-{2-[(4-Hidróxi-5-isopropil-2-oxo-2,5-diidro- 1H-pirrol-3-il)-fenil-metil]-1H- indol-3-il}-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
8.1. Preparação de N-[2-(1H-lndol-3-il)-etil]-3,5-bis-trifluormetil-benzamida
A uma solução de 2-(1H-indol-3-il)-etilamina (1,0 g) em CH2CI2 foram adicionados sob 22°C NEt3 (1,74 ml) e cloreto de 3,5-bis-trifluormetil- benzoíla (1,24 ml) e agitação foi continuada a 22°C por 16 h. A mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura e a camada orgânica secada e e- vaporada para fornecer o composto do título como um sólido marrom. EM: 401,3([M+H]+).
8.2. Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro-pirrol-2- ona (Lit. 11) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-lndol-3-il)-etil]-3,5-bis- trifluormetil-benzamida para fornecer N-(2-{2-[(4-hidróxi-5-isopropil-2-oxo- 2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il)-fenil-metilJ-1 H-indol-3-il}-etil)-3,5-bis-trifluormetil- benzamida como um sólido vermelho. EM: 630,2 ([M+H]+).
Exemplo 9
Ácido naftaleno-2-sulfônico (2-{2-[(4-hidróxi-5-isopropil-2-oxo- 2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)-fenil-metil]-1H-indol-3-il}-etil}-etil)-amida
<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com benzaldeído e ácido napfaleno-2- sulfônico [2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida (Lit. 1) para fornecer o composto do título como um sólido laranja. EM: 580,3 ([M+H]+).
Exemplo 10
3-[(5-Flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3-metil-1 H-indol 15 para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 377,1 ([Μ- Η]).
Exemplo 11
3-[(5-Flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil-1 -metil-1,5- diidro-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 28</formula> Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1 -metil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Lit. 12) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3-metil-1H- indol para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 391,3 ([M-HD- Exemplo 12
4-Hidróxi-5-isopropil-3-[(3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-1,5-diidro-pirrol-2- ona
<formula>formula see original document page 29</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com benzaldeído e 3-metil-1 H-indol para for- necer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 361,0 ([M+H]+). Exemplo 13
3-[(5-Flúor-3-isopropil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil-1,5- diidro-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 29</formula>
13.1. 5-Flúor-3-isopropil-1 H-indol foi preparado em analogia com Lit. 10 como um óleo amarronzado. EM: 177,0 ([M]+).
13.2. Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isopropil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3-isopropil- 1 H-indol para fornecer 3-[(5-flúor-3-isopropil-1 H-indol-2-il)-fenil-metil]-4- hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro-pirrol-2-ona como um sólido laranja. EM: 405,2 ([M-H]).
Exemplo 14
N-(2-{2-[(4-Hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-1H-indol-3-il}-etil)- acetamida
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5H-furan-2-ona foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como uma espuma laranja. EM: 391,1 ([M+H]+).
Exemplo 15
N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-1H-indol-3- il}-etil)-acetamida
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]- acetamida para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 481,0 ([M+H]+).
Exemplo 16
N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-6-flúor-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida
16.1. N-[2-(6-Flúor-1 H-indol-3-il)-etil]-acetamida A uma solução de 2-(6-flúor-1H-indol-3-il)-etilamina (0,88 g) e NEt3 (2,27 ml) em CH2CI2 (8 ml) foi adicionado anidrido de ácido acético (0,43 ml) e agitação foi continuada a 22°C por 1 h. A mistura foi lavada com HCI aquoso 1 N, a camada orgânica foi secada e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica usando CH2CI2/MeOH (25 : 1) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo-claro. EM: 219,1 ([M-H]").
16.2. Usando o procedimento geral C1 5-benzil-4-hidróxi-5H- furan-2-ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-flúor-1 H-indol-3- il)-etil]-acetamida para fornecer N-(2-{2-[(5-benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro- furan-3-il)-fenil-metil]-6-flúor-1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida como um sólido branco. EM: 497,4 ([M-H]·).
Exemplo 17
N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-5-cloro-1H- <formula>formula see original document page 31</formula> Usando o procedimento geral C1 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-etil]- acetamida (Lit. 2) para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 513,1 ([M-H] ). Exemplos 18 e 19
5-Benzil-3-{[6-flúor-3-(2-hidróxi-etil)-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-4-hidroxi-5H furan-2-ona e Ácido 2-{2-[(5-benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil- metil]-6-fluor-1H-indol-3-il}=acetico ester etilico
<formula>formula see original document page 31</formula> Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e 2-(6-flúor-1H-indol-3-il)-etanol (Lit. 3). A mistura foi separada por HPLC para fornecer o primeiro composto do título como um sólido marrom-claro. EM: 456,3 ([M-H]').
A segunda fração continha o segundo composto do título como um composto laranja. EM: 498,1 ([M-H]").
Exemplo 20
N-(2-{2-[1-(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-2-metil^ropil]-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com 2-metil-propionaldeído e N-[2-(1 H-indol-3-il)- etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 445,1 ([M-H] ).
Exemplo 21
N-(2-{2-[1 -(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-3-metil-butil]-1 H- indol-3-il}-etil)-acetamida
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com 3-metil-butiraldeído e N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]- acetamida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 459,1 ([M-H]-).
Exemplo 22
N-(2-{2-[1-(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-pentil]-1H-indol-3-il}- etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com pentanal e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 459,3 ([M-H]" )·
Exemplo 23
N-(2-{2-[1-(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-2-fenil-etil]-1H-indol- 3-ií}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
ona (Lit. 13) foi reagida com fenil-acetaldeído e N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]- acetamida para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 493,0 ([M-H] ).
Exemplo 24
N-(2-{2-[1-(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-3-fenil-propil]-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com 3-fenil-propionaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]- acetamida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 507,2 ([M-H]").
Exemplo 25
N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-(2-flúor-fenil)-metil]- 1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida <formula>formula see original document page 34</formula>
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com 2-flúor-benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]- acetamida para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 497,3 ([M-H]-).
Exemplo 26
3-{[3-(2-Amino-etil)-6-flúor-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-5-benzil-4-hidróxi-5H- furan-2-ona; sal com acido acetico
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e 2-(6-flúor-1H-indol-3-il)-etilamina para fornecer o composto do título como uma espuma vermelho-clara. EM: 457,1 ([M+H]+).
Exemplo 27
N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-1H-indol-3- il}-etil)-N-metil-acetamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-N-metil- acetamida (Lit. 4) para fornecer o composto do título como um sólido amare- lo-claro. EM: 493,3 ([M-H]"). Exemplo 28
N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(5-flúor-1 H-indol-3-il)-etil]- acetamida (Lit. 5) para fornecer o composto do título como um sólido amare- lo-claro. EM: 497,4 ([M-H]'). Exemplo 29
N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-1-metil-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
29.1. N-[2-(1-Metil-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida foi preparada a partir de 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etilamina por acilação conforme descrito no Exemplo 16.1. para fornecer um óleo verde-claro. EM: 217,4 ([M+H]+).
29.2. Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H- furan-2-ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1-metil-1H-indol-3- il)-etil]-acetamida para fornecer N-(2-{2-[(5-benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro- furan-3-il)-fenil-metil]-1-metil-1H-indol-3-il}-etil)-acetamida como sólido ver- melho. EM: 493,3 ([M-H]').
Exemplo 30
5-Benzil-3-[(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5H-furan-2-ona Usando o procedimento geral C, 5-benzil-4-hidróxi-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3-metil-1H-indol para for- necer o composto do título como um sólido incolor. EM: 426,1 ([M-H]').
Exemplo 31
N-(2-{6-Flúor-2-[(4-hidróxi-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-1H- ihdol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-fenil-5H-furan-2-ona (Lit. 14) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-flúor-1H-indol-3-il)-etil]- acetamida (Exemplo 18.1.) para fornecer o composto do título como um sóli- do marrom-claro. EM: 485,0 ([M+H]+).
Exemplo 32
3-{[3-(2-Amino-etil)-6-etil-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-4-hidróxi-5-fenil-5H-furan- 2-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-fenil-5H-furan-2-ona (Lit. 14) foi reagida com benzaldeído e 2-(6-etil-1H-indol-3-il)-etilamina (Lit. 8) para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 453,3 (ΙΜ+ΗΓ).
Exemplo 33
N-(2-{6-Flúor-2-[(4-hidróxi-5-metil-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil- metil]-1H-indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-metil-5-fenil-5H- furan-2-ona (Exemplo A2) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-flúor-1H- indol-3-il)-etil]-acetamida (Exemplo 18.1.) para fornecer o composto do título como um sólido marrom-claro. EM: 499,5 ([M+H]+).
Exemplo 34
N-(2-{2-[(4-Hidróxi-5-isobutil-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-1H-indol- 3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isobutil-5H-furan-2- ona (Lit. 14) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]- acetamida para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 441,1 ([M+H]+).
Exemplo 35
Ácido 2-{2-[(4-hidróxi-5-isobutil-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil- metil]-1H-indol-3-il}-acetico ester etilico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-isobutil-5H-furan-2- ona (Lit. 14) foi reagida com benzaldeído e 2-(1H-indol-3-il)-etanol para for- necer o composto do título como sólido laranja. EM: 448,1 ([M+H]+). Exemplo 36
N-(242-[(4-Hidróxi-2-oxo-1-oxa-espiro[4.5]dec-3-en-3-il)-fenil-metil]-1H-indol- 3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-1-oxa-spiro[4.5]dec-3- en-2-ona (Lit. 15) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]- acetamida para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 459,1 ([M+H]+).
Exemplo 37
N-(2-{2-[(5-Cicloexilmetil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-6- flúor-1H-indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Usando o procedimento geral C1 5-cicloexilmetil-4-hidróxi-5H- furan-2-ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-flúor-1 H-indol-3- il)-etil]-acetamida (Exemplo 18.1.) para fornecer o composto do título como sólido vermelho-claro. EM: 503,0 ([M-H]').
Exemplo 38
N-[2-(2-{[5-(2-Cicloexil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il]-fenil-metil}-6- flúor-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Usando o procedimento geral C, 5-(2-cicloexil-etil)-4-hidróxi-5H- furan-2-ona (Exemplo Β2) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-flúor-1H- indol-3-il)-etil]-acetamida (Exemplo 18.1.) para fornecer o composto do título como sólido verde-claro. EM: 517,2 ([M-H]').
Exemplo 39
N-(2-{6-Flúor-2-[(4-hidróxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-fenetil-5H-furan-2- ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-flúor-1H-indol-3-il)-etil]- acetamida (Exemplo 18.1.) para fornecer o composto do título como sólido vermelho-claro. EM: 511,1 ([M-H]").
Exemplo 40
N-[2-(6-Flúor-2-{[4-hidróxi-2-oxo-5-(3-fenil-propil)-2,5-diidro-furan-3-il]-fenil- metil}-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Usando o procedimento geral C, 4-hidróxi-5-(3-fenil-propil)-5H- furan-2-ona (Lit. 13) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-flúor-1H-indol-3- il)-etil]-acetamida (Exemplo 18.1.) para fornecer o composto do título como sólido vermelho-claro. EM: 525,2 ([M-H]").
Exemplo 41
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol-3-il}-etil)- acetamida <formula>formula see original document page 40</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-ciclopent-2-enona (Lit. 16) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido rosa. EM: 387,4 ([M-H]"), Exemplo 42
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol-3-il}- etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]- acetamida para fornecer o composto do título como um sólido rosa. EM: 465,0 ([M+H]+). Exemplo 43
<formula>formula see original document page 40</formula>
N-(2-{6-Flúor-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol- 3-il}-etil)-acetamida
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-flúor-1H-indol-3-il)-etil]- acetamida (Exemplo 18.1.) para fornecer o composto do título como um sóli- do rosa. EM: 483,5 ([M+HJ+). Exemplo 44
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-piridin-2-il-metil]-1H-indol-3- il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com piridino-2-carbaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)- etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 466,3 ([M+H]+).
Exemplo 45
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-piridin-3-il-metil]-1H-indol-3- il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com piridino-3-carbaldeído e N-[2-(1H-indol-3-il)- etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido marrom- claro. EM: 466,3 ([M+H]+).
Exemplo 46
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-(1H-imídazol-4-il)-metil]-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com 3H-imidazol-4-carbaldeído e N-[2-(1H-indol-3- il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido mar- rom-claro. EM: 455,0 ([M+H]+). Exemplo 47
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1 -enil)-(1 H-imidazol-2-il)-metil]-1 H- indol-3-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com 1H-imidazol-2-carbaldeído e N-[2-(1H-indol-3- il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido mar- rom-claro. EM: 455,0 ([M+H]+). Exemplo 48
N-(2-{5-Etil-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol-3- il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(5-etil-1H-indol-3-il)-etil]- acetamida (Lit. 6) para fornecer o composto do título como um sólido laranja. EM: 493,4 ([M+H]+). Exemplo 49
2-{[3-(2-Amino-etil)-5-metil-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-3-hidróxi-4-fenil- ciclopent-2-enona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e 2-(5-etil-1H-indol-3-il)-etilamina para fornecer o composto do título como sólido laranja. EM: 437,1 ([M+H]+). Exemplo 50
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-5-metil-1H 3-il}-etil)-acetamida
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(5-metil-1H-indol-3-il)-etil]- acetamida (Lit. 7) para fornecer o composto do título como sólido laranja. EM: 479,0 ([M+H]+).
Exemplo 51
2-{[3-(2-Amino-etil)-6-etil-1H-indol·2-il]-fenil· 2-enona
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e 2-(6-etil-1H-indol-3-il)-etilamina (Lit. 8) para fornecer o composto do título como um sólido marrom-claro. EM: 451,0 ([M+H]+).
Exemplo 52
N-(2-{6-Etil-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indo il}-etil)-acetamida
52.1 N-[2-(6-Etil-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida foi preparada a partir de 2-(6-etil-1 H-indol-3-il)-etilamina (Lit. 8) conforme descrito no Exem- pio 16.1.
52.2. Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent- 2-enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-etil-1 H-indol-3-il)- etil]-acetamida para fornecer N-(2-{6-etil-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent- 1-enil)-fenil-metil]-1H-indol-3-il}-etil)-acetamida como um sólido marrom- claro. EM: 493,1 ([M+H]+). Exemplo 53
24[3-(2-Amino-2-metil-propil)-6-cloro-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-3-hidróxi-4- fenil-ciclopent-2-enona
<formula>formula see original document page 44</formula>
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e 2-(6-cloro-1H-indol-3-il)-1,1- dimetil-etilamina (preparada em analogia com Lit. 9) para fornecer o compos- to do título como um sólido amarelo-claro. EM: 485,4 ([M+H]+). Exemplo 54
N-(2-{6-Cloro-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol- 3-il}-1,1-dimetil-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
54.1. N-[2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-acetamida foi preparada a partir 2-(6-cloro-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etilamina (preparada em analogia com Lit. 9) por acilação conforme descrito no Exemplo 16.1.
54.2. Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent- 2-enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-cloro-1 H-indol-3-il)- 1,1-dimetil-etil]-acetamida para fornecer N-(2-{6-cloro-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3- fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1 H-indol-3-il}-1,1-dimetil-etil)-acetamida co- mo um sólido amarelo-claro. EM: 527,3 ([M+H]+). Exemplo 55
H-(2-{6-Cloro-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1^^ 1 H-indol-3-il}-etil)-acetamida
Usando o procedimento geral C1 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-cloro-5-metóxi-1 H- indol-3-il)-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido vermelho-claro. EM: 529,3 ([M+H]+).
Exemplo 56
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1 -enil)-fenil-metil]-6-metóxi-1 H- indol-3-il}-etil)-acetamida
Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(6-metóxi-1 H-indol-3-il)- etil]-acetamida (Lit. 7) para fornecer o composto do título como um sólido vermelho-claro. EM: 495,5 ([M+H]+).
Exemplo 57
N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-5-metóxi-1H- Usando o procedimento geral C, 3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)- etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido vermelho- claro. EM: 495,4 ([M+H]+).
Exemplo 58
3-{[6-Flúor-3-(2-hidróxi-etil)-1 H-indol-2-il]-fenil-metil}-4-hidróxi-5-isopropil-1,5- diidro-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 46</formula>
Usando o procedimento geral D, rac-4-hidróxi-5-isopropil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Lit. 11) foi reagida com benzaldeído e 2-(6-flúor-1 H-indol- 3-il)-etanol para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro. EM: 409,1 ([M+H]+).
Exemplo 59
2-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-1-hidróxi-7a-metil-5,6,7,7a-
<formula>formula see original document page 46</formula>
Usando o procedimento geral D, rac-1-hidróxi-7a-metil-5,6,7,7a- tetraidro-pirrolizin-3-ona (Exemplo C) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor- 3-metil-1H-indol para fornecer o composto do título como um sólido verme- lho. EM: 391,1 ([M+H]+).
Exemplo 60
3-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metii]-4-hidróxi-5,5-dimetil-1,5-diidro- pirrol-2-ona Usando o procedimento geral D1 rac-4-hidróxi-5,5-dimetil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Lit. 18) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3-metil-1 H- indol para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 365,1 ([M+H]+).
Exemplo 61
(R)-5-Benzil-3-[(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-metil-1,5- diidro-pirrol-2-ona
Usando o procedimento geral D, (R)-5-benzN-4-hidróxi-5-metil- 1,5-diidro-pirrol-2-ona (Exemplo D) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3- metil-1 H-indol para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 441,1 ([M+H]+).
Exemplo 62
(R)-3-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil-5-meti 1,5-diidro-pirrol-2-ona
Usando o procedimento geral D1 (R)- 4-hidróxi-5-isopropil-5- metil-1,5-diidro-pirrol-2-ona (Exemplo E) foi reagida com benzaldeído e 5- flúor-3-metil-1 H-indol para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro. EM: 393,1 ([M+H]+).
Exemplo 63
N-{2-[((R)-4-Hidróxi-5-metil-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)-fenil-metil]- 6-metil-1 H-indol-3-ilmetil}-acetamida <formula>formula see original document page 48</formula>
63.1. 6-Metil-1 H-indol-3-carbaldeído oxima
A uma solução de 6-metil-1H-indol-3-carbaldeído (0,96 g, Lit. 20) em etanol (30 ml) foram adicionados sob 22°C cloridreto de hidroxilamina (0,46 g) e acetato de sódio (0,54 g) e a mistura foi agitada por 3 h. A mistura foi evaporada e o resíduo triturado com água e diclorometano/n-heptano (1:1) e secado para fornecer o composto do título (0.96 g) como um sólido rosa. EM: 175,3 ([M+H]+).
63.2. C-(6-Metil-1 H-indol-3-il)-metilamina
A uma mistura de 6-metil-1H-indol-3-carbaldeído oxima (0,66 g) e NiCI2 6 H2O (0,97 g) em metanol (60 ml) foi adicionado sob 22°C boridreto de sódio (3,04 g) em porções. A suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi dividido entre NH3 aquoso (1%) e acetato de etila, a camada orgânica foi secada e evaporada para fornecer o composto bruto do título como um semi-sólido amarelo (0,68 g).
63.3. N-(6-Metil-1 H-indol-3-ilmetil)-acetamida
A uma solução de C-(6-metil-1H-indol-3-il)-metilamina (0,24 g) em diclorometano (4 ml) foram adicionadoo anidrido acético (0,14 ml) e piri- dina (0,13 ml) e agitação foi continuada a 22°C por 20 min. A mistura foi la- vada com HCI aquoso (1N), a camada orgânica foi secada e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica usando diclorometano/metanol (70:1) para fornecer o composto do título como uma espuma incolor (0,15 g). EM: 203,1 ([M+H]+).
63.4. Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5-diidro- pirrol-2-ona (Exemplo F) foi reagida com benzaldeído e N-(6-metil-1 H-indol- 3-ilmetil)-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido branco. EM: 478,4 ([M-H]-).
Exemplo 64
(R)-4-Hidróxi-5-metil-3-[(3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-5-fenil-1,5-diidro- pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (preparada de acordo com Lit. 11, ver também Lit. 19) foi reagida com benzaldeído e 3-metil-1H-indol para fornecer o composto do título como uma espuma amarela. EM: 409,2 ([M+H]+).
Exemplo 65
(R)-3-[(3,5-Dimetil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (preparada de acordo com Lit. 11, ver também Lit. 19) foi reagida com benzaldeído e 3,5-dimetil-1H-indol (Lit. 21) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela. EM: 423,3 ([M+H]+).
Exemplo 66
(R)-3-[(3,6-Dimetil-1 H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (preparada de acordo com Lit. 11, ver também Lit. 19) foi reagida com benzaldeído e 3,6-dimetil-1H-indol (Lit. 22) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela. EM: 423,3 ([M+H]+). Exemplo 67
(R)-3-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2--il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (preparada de acordo com Lit. 11, ver também Lit. 19) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3-metil-1H-indol para fornecer o composto do título como uma espuma amarelo-clara. EM: 425,4 ([M-H]-).
Exemplo 68
5-Benzil-3-[(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-tiofen-2-il-metil]-4-hidróxi-5H-furan- 2-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Usando o procedimento geral D, rac-5-benzil-4-hidróxi-5H-furan- 2-ona (Lit. 13) foi reagida com tiofeno-2-carbaldeído e 5-flúor-3-metil-1H- indol para fornecer o composto do título como um sólido vermelho. EM: 434,3 ([M+H]+).
Exemplo 69
5-Benzil-3-[(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-tiofen-3-il-metil]-4-hidróxi-5H-furan- 2-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Usando o procedimento geral D, rac-5-benzil-4-hidróxi-5H-furan- 2-ona (Lit. 13) foi reagida com tiofeno-3-carbaldeído e 5-flúor-3-metil-1H- indol para fornecer o composto do título como um sólido incolor. EM: 434,3 ([M+HD. Exemplo 70
N-(2-{6-Cloro-2-[(4-hidróxi-5-metil-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil- metil]-1H-indol-3-il}-1,1-dimetil-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
70.1. N-[2-(6-Cloro-1 H-indol-3-il)-1,1 -dimetil-etil]-acetamida 2-(6-Cloro-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etilamina (preparada em analogia com Lit. 9) foi acilada conforme descrito no Exemplo 63.3 para fornecer o com- posto do título como um semi-sólido marrom.
70.2. Usando o procedimento geral D, rac-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-5H-furan- 2-ona (preparada de acordo com o Exemplo A3) foi reagida com benzaldeí- do e N-[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-acetamida para fornecer o composto do título como um sólido marrom-claro. EM: 543,3 ([M+H]+).
Exemplo 71
N-(2-{5-Cloro-2-[(4-hidróxi-5-metil-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil- metil]-1H-indol-3-il}-1,1-dimetil-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
71.1. N-[2-(5-Cloro-1 H-indol-3-il)-1,1 -dimetil-etil]-acetamida 2-(5-Cloro-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etilamina (Lit. 23) foi acilada conforme descrito no Exemplo 63.3. para fornecer o composto do título como um sóli- do incolor. EM: 263,1 ([M-H]-).
71.2. Usando o procedimento geral D, rac-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-5H-furan- 2-ona (preparada de acordo com Exemplo A3) foi reagida com benzaldeído e N-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-1,1-dimetil-etil]-acetamida para fornecer o com- posto do título como um sólido marrom-claro. EM: 543,3 ([M+H]+). Exemplo 72
N-{2-[((R)-4-Hidróxi-5-metil-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-6- metil-1H-indol-3-ilmetil}-acetamida
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Exemplo A4)-foi reagida com benzaldeído e N-(6-metil- 1H-indol-3-ilmetil)-acetamida (do Exemplo 63.3) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 479,4 ([M-H]").
Exemplo 73
N-{2-[((S)-4-Hidróxi-5-metil-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-6- metil-1 H-indol-3-ilmetil}-acetamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Usando o procedimento geral D, (S)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Exemplo A3) foi reagida com benzaldeído e N-(6-metil- 1H-indol-3-ilmetil)-acetamida (do Exemplo 63.3) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 479,4 ([M-H]'). Exemplo 74
(R)-4-Hidróxi-5-metil-3-[(3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-5-fenil-5H-furan-2- ona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Exemplo A4) foi reagida com benzaldeído e 3-metil-1H- indol para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 408,4 ([M-H]). Exemplo 75
(R)-3-[(3,5-Dimetil-1H-indol-2Hl)-fenil-me 2-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Exemplo A4) foi reagida com benzaldeído e 3,5-dimetil- 1 H-indol (Lit. 21) para fornecer o composto do título como um sólido marrom- claro. EM: 422,5 ([M-H] ).
Exemplo 76
(R)-3-[(3,6-Dimetil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-5H-furan- 2-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Exemplo A4) foi reagida com benzaldeído e 3,6-dimetil- 1 H-indol (Lit. 22) para fornecer o composto do título como um sólido marrom- claro. EM: 422,4 ([M-H]-).
Exemplo 77
(R)-3-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-5H- furan-2-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Usando o procedimento geral D, (R)-4-hidróxi-5-metil-5-fenil-1,5- diidro-pirrol-2-ona (Exemplo A4) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3- metil-1 H-indol para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. EM: 426,1 ([M-H] ). Exemplo 78 3-Hidroxi-2-[(3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-fenil-ciclopent-2-enona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Usando o procedimento geral D, rac-3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e 3-metil-1 H-indol para fornecer o composto do título como um sólido vermelho. EM: 394,1 ([M+H]+).
Exemplo 79
2-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-3-hidróxi-4-fénil-ciclopent-2- enona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Usando o procedimento geral D, rac-3-hidróxi-4-fenil-ciclopent-2- enona (Lit. 17) foi reagida com benzaldeído e 5-flúor-3-metil-1 H-indol para fornecer o composto do título como um sólido vermelho. EM: 412,0 ([M+H]+).
Exemplo A
Comprimidos revestidos com película contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidos de maneira convencional:
Ingredientes Por comprimido
Núcleo: Composto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg Amidoglicolato de sódio 12,5 mg 17,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Peso do Núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Revestimento de Película: Ingredientes Porcomprimido
Núcleo: Hidroxipropilmetilcelulose 3,5 mg 7,0 mg Polietiienoglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg Òxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg Dióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro- cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio e comprimido para produzir núcleos de 120 ou 350 mg, respecti- vamente. Os núcleos são Iaqueados com uma solução / suspensão aquosa do revestimento de película acima mencionado.
Exemplo B
Cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidas de ma- neira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e misturados e enchidos em cápsulas de tamanho 2. Exemplo C
Soluções para injeção podem apresentar a seguinte composição:
Composto de fórmula (I) 3,0 mg
Polietilenoglicol 400 150,0 mg
Ácido acético q.s. até pH 5,0
Água para soluções para injeção até 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno- glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado em 5,0 por meio de ácido acético. O volume é ajustado em 1,0 ml por meio de adição da quanti- dade residual de água. A solução é filtrada, enchida em frasquinhos usando um excesso apropriado e esterilizada.
Exemplo D
<table>table see original document page 56</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em fusão quente dos outros in- gredientes e a mistura enchida em cápsulas de gelatina mole de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina mole cheias são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidas de manei- ra convencional:
<table>table see original document page 56</column></row><table> O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcris- talina e carboximetilcelulose sódica e granulada com a mistura de polivinilpir- rolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e enchido em sachês.

Claims (28)

1. Compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 58</formula> na qual A é -CH2-, -O- ou -NR'-, em que R' é hidrogênio ou C1-6 alquila, ou R' e R4 formam C2-5 alquileno; R1 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, amino, C1-6 alquila, hetero- alquila, C3-7 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1-6 alcóxi, -NR'R", —(C0-6 alquileno)-NR'R", em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-6 alquila, heteroalqui- la, formila, C1-6 alquilcarbonila, C3-7 cicloalquilcarbonila opcionalmente substi- tuída, arilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila opcional- mente substituída, heterociclilcarbonila opcionalmente substituída, C1-6 al- quilsulfonila, C3-7 cicloalquilsulfonila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, heteroarilsulfonila opcionalmente substituída e heterociclilsulfonila opcionalmente substituída, ou -(C0-6 alquileno)-OR', em que R' é hidrogênio, C1-6 alquila, heteroalquila, formila ou C1-6 alquilcarbonila; R21 R2 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, a- mino, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila, C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, heteroalquila, hidroxi ou C1-6 alcoxi; R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono- ou di-C1-6 alquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hete- roalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicli- la opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila opcionalmente subs- tituída, aril-C1-6 alquila opcionalmente substituída, heteroaril-C1-6 alquila op- cionalmente substituída ou heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituí- da; R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído por mono- ou dí-C1-6 alquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hete- roalquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicli- la opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila opcionalmente subs- tituída, aril-C1-6 alquila opcionalmente substituída, heteroaril-C1-6 alquila op- cionalmente substituída ou heterociclil-C1-6 alquila opcionalmente substituí- da; R5 é hidrogênio ou C1.6 alquila; ou R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído ou anel heterociclila opcionalmen- te substituído; R6 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados; nos quais o termo "heteroalquila" significa C1-6 alquila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consis- te de nitro, hidróxi, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, formila, C1-6 alquilcarbonila, carboxila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquil sulfinila, C1-6 alquil sulfonila, amino substi- tuído por amino e mono- ou di-C1-6 alquila; o termo "arila" significa fenila ou naftila; o termo "heteroarila" significa um anel monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel, apresentando pelo menos um anel aromático que contém um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados de Ν, O e S1 os átomos restantes do anel sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila estará em um anel aromático; o termo "heterociclila" singifica radicais não-aromáticos mono ou bicíclicos de três a oito átomos no anel em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados de Ν, O ou S(O)n (em que η é um número inteiro de O a 2), os átomos restantes do anel sendo C; o termo "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcional- mente substituída", "heterociclila opcionalmente substituída" e "C3-7 cicloal- quila opcionalmente substituída" significam, respectivamente, arila, heteroa- rila, heterociclila e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, amino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hi- dróxi, C1.6 alcóxi, amino substituído por mono- ou di-Ci-6 alquila e heteroal- quila.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, nos quais R3 é C1-6 alquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente subs- tituída, aril C1-6 alquila opcionalmente substituída ou heteroaril C1-6 alquila opcionalmente substituída.
3. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, nos quais R3 é C1-6 alquila; fenil C1-6 alquila; fenila opcionalmente substituída por um a três átomos de flúor; ou heteroarila opcionalmente substituída por um a três átomos de flúor, em que heteroarila é um radical aromático monocíclico de 5 ou 6 átomos no anel, contendo um ou dois áto- mos de nitrogênio no anel ou um átomo de enxofre no anel.
4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações T a 3, nos quais R3 é fenila.
5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, nos quais R1 é C1-6 alquila, -(C0-6 alquileno)-NR'R", em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-6 alquilcarbonila, arilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbo- nila opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída e he- teroarilsulfonila opcionalmente substituída ou -(C0-6 alquileno)-OR', em que R' é hidrogênio ou C1-6 alquilcarbonila.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, nos quais R1 é C1-6 alquila, -(C2-6 alquileno)-NR'R", em que R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, acetila, arilcarbonila, em que arila é opcionalmente substituída por um ou dois perfluormetila e arilsulfonila ou -(C2-6 alquileno)-OR', em que R' é hi- drogênio ou acetila.
7. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 6, nos quais R1 é 2-aminoetila, 2-acetilaminoetila, 2-acetilamino-2,2- dimetiletila, metila, isopropila ou 2-hidroxietila.
8. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 7, nos quais R2, R2 e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi.
9. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 8, nos quais dois de R2, R2 e-R2 são hidrogênio e o outro é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi.
10. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, nos quais dois de R2, R2 e R2 são hidrogênio e o outro é hidrogênio, cloro, flúor, metila, etila ou metóxi.
11. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 10, nos quais dois de R2, R2 e R2 são hidrogênio e o outro está na posi- ção 5 ou 6 do anel indol e é selecionado do grupo que consiste de hidrogê- nio, cloro, flúor, metila e etila.
12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 11, nos quais R6 é hidrogênio.
13. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 12, nos quais R4 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila opcionalmente substi- tuída, arila opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquil C1-6 alquila opcional- mente substituída ou aril C1-6 alquila opcionalmente substituída e R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída.
14. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 13, nos quais A é -CH2-.
15. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 14, nos quais A é -CH2-, R4 é fenila e R5 é hidrogênio.
16. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 13, nos quais A é -NR'-, em que R' é hidrogênio ou C1-6 alquila.
17. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 13 e 16, nos quais A é -NR'-, em que R' é hidrogênio ou metila, R4 é iso- propila e R5 é hidrogênio.
18. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 13, nos quais A é-O-.
19. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 13 e 18, nos quais A é -O-, R4 é hidrogênio, fenila, Ci-6 alquila, C3-7 ciclo- alquil C1-6 alquila-opcionalmente substituída ou aril C1.6 alquila opcionalmen- te substituída e R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída.
20. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 13, 18 e 19, nos quais A é -O-, R4 é fenila, benzila, isobutila, 2- cicloexiletila ou fenetila e R5 é hidrogênio ou metila.
21. Os compostos, de acordo com a reivindicação 1, os quais são -3-[(5-Flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil-1,5-diidro- pirrol-2-ona, -3-[(5-Flúor-3-metil-1 H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil-1 -metil-1,5- diidro-pirrol-2-ona, -4-Hidróxi-5-isopropil-3-[(3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-1,5-diidro-pirrol-2- ona, -3-[(5-Flúor-3-isopropil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5-isopropil-1,5- diidro-pirrol-2-ona, N-(2-{2-[(5-Benzil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-6-flúor-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida, -5-Benzil-3-{[6-flúor-3-(2-hidróxi-etil)-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-4-hidróxi-5H- furan-2-ona, -3-{[3-(2-Amino-etil)-6-flúor-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-5-benzil-4-hidróxi-5H- furan-2-ona; sal com ácido acético, -5-Benzil-3-[(5-flúor-3-metil-1H-indol-2-il)-fenil-metil]-4-hidróxi-5H-furan-2-ona, (2-{6-Flúor-2-[(4-hidróxi-5-metil-2-oxo-5-fenil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]- indol-3-il}-etil)-acetamida, (2-{2-[(4-Hidróxi-5-isobutil-2-oxo-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-indol-3-il}- etil)-acetamida, N-[2-(2-{[5-(2-Cicloexil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil}-6- flúor-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida, N-(2-{6-Flúor-2-[(4-hidróxi-2-oxo-5-fenetil-2,5-diidro-furan-3-il)-fenil-metil]-1H- indol-3-il}-etil)-acetamida, N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol-3-il}- etil)-acetamida, N-(2-{6-Flúor-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol-3- -3-il}-etil)-acetamida, N-(2-{5-Etil-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol- il}-etil)-acetamida, N-(2-{2-[(2-Hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-5-metil-1H-indol- -3-il}-etil)-acetamida, -2-{[3-(2-Amino-etil)-6-etil-1H-indol-2-il]-fenil-metil}-3-hidróxi-4-fenil-ciclopent- -2-enona ou N-(2-{6-Cloro-2-[(2-hidróxi-5-oxo-3-fenil-ciclopent-1-enil)-fenil-metil]-1H-indol- -3-il}-1,1-dimetil-etil)-acetamida.
22. Processo para a produção dos compostos de fórmula (I), compreendendo esse processo a etapa de acoplamento de um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 63</formula> um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 63</formula> e um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 64</formula> nos quais A1 R11 R2, R2', R2", R3, R4, R5 e R6 são como definido na reivindicação 1.
23. Composições farmacêuticas que compreendem-um compos- to de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 21, para uso como substâncias terapêuticas ativas.
25. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 21, para uso como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças alérgicas, inflamatórias ou fibróticas.
26. Uso de compostos de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 21 para a preparação de medicamentos para o tratamento te- rapêutico e/ou profilático de doenças alérgicas, inflamatórias ou fibróticas.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, no qual a doença é alergia, asma, doença arterial oclusiva periférica, isquemia crítica dos mem- bros, pacientes com placas ateroscleróticas vulneráveis, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, dano is- quêmico por reperfusão, acidente vascular cerebral, cardiomiopatia, resteno- se, artrite reumatóide, nefropatia diabética, doença do intestino irritável, do- ença de Crohn, aterotrombose ou queimaduras/úlceras em diabetes/CLI.
28. Invenção, como definida anteriormente aqui, particularmente com referência aos novos compostos, intermediários, medicamentos, usos e processos.
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