BRPI0619157A2 - processo para a preparação de um sal de potássio de penicilina - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM SAL DE POTáSSIO DE PENICILINA. Processo para a preparação de um sal de potássio de penicilina G (Pen G K) ou penicilina K (Pen V K) na forma de cristal de uma suspensão compreendendo Pen G K ou Penicilina v (Pen V K>, um solvente orgânico e um álcool C~ 1~ a C~ 3~.
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SAL DE POTÁSSIO DE PENICILINA
A presente invenção se refere a um processo para a preparação de um sal de potássio de penicilina G (Pen G K) ou penicilina V (Pen V K) na forma de cristal.
Penicilinas são normalmente obtidas de um processo de fermentação usando cepas microbianas capaz de produzir penicilina na presença de um precursor de cadeia lateral adequado. Penicinila G, por exemplo, é produzida por cepas selecionadas de Penicillium chrisogenum na presença do precursor de cadeia lateral ácido fenil acético. Após fermentação, a penicilina é recuperada do caldo de fermentação de acordo com os métodos conhecidos dependendo do tipo de penicilina.
Em um processo típico de recuperação de penicinila G da técnica anterior, o caldo da fermentação obtido é filtrado e o bolo formado no filtro lavado após a qual a penicilina G presente no filtrado coletado é extraída para um solvente orgânico tal como n-butilacetato ou metil isobutil cetona após acidificação do filtrado. 0 extrato desse modo obtido pode então ser descolorido com auxílio de carbono ativo e o ácido penicilina G é retro-extraído em água sob neutralização com uma solução de sal de potássio aquosa tal como acetato de potássio. Essa solução é misturada com uma quantidade suficiente de um segundo solvente tal como n-butanol após o qual o conteúdo de água é reduzido usando evaporação do azeótropo n-butanol-água, onde os cristais de penicilina G K formados são recuperados por filtração e subseqüentes lavagem e secagem. Uma desvantagem desse processo de recuperação da técnica anterior é que durante evaporação do azeótropo n-butanol- água perdas substanciais de Pen G K ocorrem devido à degradação de Pen G K, resultando em um rendimento significativamente reduzido de Pen G K (por exemplo, < 92%) .
Em outro processo da técnica anterior, Pen G K cristalino é diretamente obtido do extrato descrito acima, pela adição de acetato de potássio ou outras fontes de potássio adequadas seguido pela evaporação do azeótropo, onde os cristais de Pen G K que são formados são filtrados, suspensos em n-butanol, filtrados e secos. Uma desvantagem desse processo de recuperação da técnica anterior é que após isolamento do produto final (Pen G Κ) o licor mãe compreende ambos n-butanol e n-butilacetato. Ambos solventes necessitam ser recuperados; entretanto, já que n- butanol e n-butilacetato são difíceis de separar, essa etapa de recuperação do solvente requer equipamento caro. Além disso, nesse processo onde cristais de Pen G K são obtidos por cristalização em n-butilacetato, seguido pela suspensão dos cristais de Pen G K em n-butanol, duas etapas de isolamento dos cristais de Pen G K são requeridas em vez de uma.
Para penicilina V em princípio o mesmo processo pode ser aplicado. Entretanto, devido a melhor estabilidade da penicilina V sob condições ácidas, penicilina V pode também ser cristalizada na forma ácida em vez da forma de sal de potássio, sem perdas econômicas inaceitáveis.
O objetivo da presente invenção é fornecer um processo simplificado e, portanto, economicamente mais atrativo para a preparação de um sal de potássio de uma penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V na forma de cristal em rendimento suficientemente alto e preferivelmente melhorado e de boa qualidade preferivelmente melhorada.
"Rendimento" é definido aqui como o rendimento em % de penicilina no sal de potássio de uma penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V na forma de cristal com relação à penicilina presente no extrato. Suficientemente alto é definido aqui como sendo preferivelmente pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 92%, mais pref erivelmente pelo menos 94%, mais preferivelmente pelo menos 95%, mais preferivelmente pelo menos 96%, mais preferivelmente pelo menos 97%, ainda mais preferivelmente pelo menos 98%.
"Boa qualidade" é definida aqui como aquela do sal de potássio final de uma penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V na forma de cristais contem muito pouca ou nenhuma impureza, por exemplo, menos que 5% (em peso/peso), mais preferivelmente menos que 4%, mais preferivelmente menos que 3%, mais preferivelmente menos que 2%, mais pref erivelmente menos que 1%, mais preferivelmente menos que 0,5%, mais preferivelmente menos que 0,25%, ainda mais preferivelmente menos que 0,1%. Impurezas podem, por exemplo, ser ácido 6-amino- peniciliânico (6-APA) , ácido fenilacético (PA) , parahidroxi-penicilina Gf ácido penicílico de penicilina G, ácidos penicilóicos de penicilina G e ácidos penilóicos de penicilina G e impurezas correspondentes para penicilina V.
Em um aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de um sal de potássio de uma penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V na forma de cristais de uma suspensão compreendendo o sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V1 um solvente orgânico e um álcool selecionado do grupo que consiste de um álcool C1, C2 e C3. Preferivelmente a penicilina é Penicilina G. Surpreendentemente revelou-se que o rendimento do sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V na forma de cristal no processo de acordo com a presente invenção foi surpreendentemente alto como definido acima e tão alto quanto, ou mesmo maior que do que nos processos conhecidos na técnica, enquanto ao mesmo tempo a qualidade dos cristais obtidos era tão boa quanto aqueles definidos acima. Outra vantagem do processo da presente invenção é que somente uma etapa de isolamento dos cristais é requerida a qual não somente contribui para os rendimentos suficientemente maiores, mas também para uma vantagem econômica substancial.
O solvente orgânico no processo de acordo com a presente invenção pode ser qualquer solvente orgânico adequado conhecido pela pessoa versada na técnica. Exemplos de tais solventes orgânicos adequados são amilacetato, n- butilacetato, acetato de etila, metil isobutil cetona, ciclohexanona, iso-butanol ou n-butanol. Preferivelmente o solvente orgânico é n-butilacetato.
O álcool no processo de acordo com a presente invenção é selecionado do grupo que consiste em um Cl, C2 e C3 e é preferivelmente metanol, etanol, n-propanol ou iso- propanol. Mais preferivelmente, o álcool é metanol.
A penicilina no processo para a preparação do sal de potássio da penicilina selecionado do grupo de penicilina G e penicilina V na forma de cristal de acordo cora a presente invenção pode ser obtida de qualquer processo de produção adequado conhecido na técnica. Penicilina G pode, por exemplo, ser produzida fermentando um microorganismo que produz penicilina G, por exemplo, uma cepa de Penicillium chrysogenum preferivelmente na .presença de precursor de cadeia lateral ácido fenilacético de acordo com os métodos conhecidos na técnica. A biomassa pode ser separada do caldo da fermentação usando qualquer tecnologia apropriada, tal como centrifugação ou filtração, assim produzindo um fluido da fermentação contendo penicilina. Preferivelmente, uma etapa de filtração é aplicada para separar a biomassa do caldo. Opcionalmente, os sólidos residuais são lavados.
O caldo ou fluido da fermentação é acidificado a um pH dentro de uma faixa de 2 a 4, pref erivelmente a um pH dentro de uma faixa de 2,5 a 3, pela adição pelo menos de um ácido, tal como o ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido nltrico ou qualquer combinação de qualquer deles. A penicilina é separada então da fase aquosa acidificada pela extração por um solvente orgânico. Qualquer solvente orgânico adequado pode ser usado, por exemplo, amilacetato, n-butilacetato, acetato de etila, metil isobutil cetona, ciclohexanona, iso-butanol ou n-butanol. Preferivelmente o solvente orgânico é n-butilacetato. A adição de um desemulsificante adequado pode melhorar a extração significativamente.
"Extrato" é definido aqui como o solvente orgânico para o qual a penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V tem sido extraída. O extrato que compreende a penicilina pode opcionalmente ser tratado com
0 carbono ativado para remover as impurezas de acordo com os métodos conhecidos.
Em uma modalidade da invenção, o extrato que compreende a penicilina selecionado do grupo de Penicilina G e Penicilina V como definido aqui antes, tratado opcionalmente com carbono ativado, pode subseqüentemente ser misturado com uma fonte apropriada de potássio para converter a penicilina selecionado do grupo de Penicilina G e Penicilina V no sal de potássio correspondente de penicilina desse modo obtendo uma mistura que compreende o solvente orgânico e o sal de potássio da penicilina.
A quantidade da fonte de potássio adequada misturada com o extrato que compreende a penicilina selecionado do grupo de Penicilina G e Penicilina V, é preferivelmente tal que entre 0,4 e 3 moles-equivalentes de potássio são adicionados com relação à penicilina. Preferivelmente, entre 0,6 e 2 moles-equivalentes, mais preferivelmente entre 0,7 e 1,6 moles-equivalentes, mais preferivelmente entre 0,8 e 1,4 moles-equivalentes, mais preferivelmente entre 0,9 e 1,2 moles-equivalentes de potássio são adicionados com relação à penicilina. Mais preferivelmente
1 mol-equivalente de potássio é adicionado com relação à penicilina. Uma fonte de potássio adequada é qualquer sal de potássio de um ácido preferivelmente fraco. Os exemplos de tais fontes de potássio adequadas são acetato de potássio ou carbonato de potássio. A fonte de potássio pode ser usada na forma sólida ou pode primeiro ser dissolvida em água para formar uma solução aquosa da fonte de potássio. Uma concentração adequada da fonte de potássio em solução aquosa está, por exemplo, entre 10 a 60% em peso/volume, por exemplo, entre 15 a 55% em peso/volume, por exemplo entre 2 0 a 50%.
Subseqüentemente, parte da água ou parte de um azeótropo que compreende água e o solvente orgânico, por exemplo, um azeótropo de água e n-butilacetato, podem ser removidas da mistura que compreende o solvente orgânico e sal de potássio da penicilina selecionado do grupo de Penicilina G e Penicilina V. A água que está presente na mistura pode originar do caldo da fermentação ou do solvente orgânico ou pode ter sido introduzida com a solução aquosa da fonte de potássio. Preferivelmente o conteúdo de água da mistura que compreende o solvente orgânico e o sal de potássio da penicilina selecionado do grupo de Penicilina G e Penicilina V após a remoção de parte da água ou do azeótropo é < 10% (v/v) , mais pref erivelmente < 5% (v/v), mais pref erivelmente < 2,5% (v/v) , mais preferivelmente < 1% (v/v) , mais preferivelmente < 0,5% (v/v) e ainda mais preferivelmente < 0,2% (v/v).
Após a evaporação de parte da água ou de um azeótropo de água/solvente orgânico originalmente como descrito acima, um álcool selecionado do grupo que consiste de um C1, C2 e C3 são adicionados à mistura para obter uma suspensão que compreende um sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V, um solvente orgânico e o álcool. O álcool pode ser metanol, etanol, n-propanol ou iso-propanol. Preferivelmente, o álcool é metanol.
Preferivelmente, o álcool selecionado do grupo que consiste em um álcool C1, C2 e C3 é seco. Como usados aqui, os meios de secagem que o álcool contém menos de 10% (v/v) de água, pref erivelmente menos de 5% (v/v) de água, preferivelmente menos de 2% (v/v) . Mais preferivelmente, o álcool seco contém 0% (v/v) de água.
A suspensão que compreende o sal do potássio de uma penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e penicilina V, solvente orgânico e o álcool pode ser agitada durante um certo período de tempo após ter sido contatado um com outro. Preferivelmente, a suspensão é agitada durante um período de tempo entre de 5 minutos a 24 horas, pref erivelmente entre de 10 minutos a 12 h, mais pref erivelmente entre de 20 minutos a 8 h, mais pref erivelmente de no meio 0,5 h e 6h, mais pref erivelmente entre de 45 minutos e 3 h. Pref erivelmente, a suspensão é agitada até os cristais brancos de sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V é sejam formados. Mais preferivelmente, a suspensão é agitada até os cristais brancos do sal de potássio de penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V sejam formados sem protuberâncias. A suspensão pode ser agitada em qualquer temperatura adequada, preferivelmente entre 0 e 40°C, mais preferivelmente entre 5 e 30°C, ainda mais preferivelmente entre 10 e 25°C.
Na suspensão do processo de acordo com a invenção atual a relação do volume do álcool para volume da mistura que compreende um solvente orgânico e o sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V, pode ser qualquer relação adequada. Preferivelmente esta relação está entre 1:20 a 1:3, preferivelmente entre 1:15 a 1:4, preferivelmente entre 1:10 a 1:6.
O sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V pode cristalizar em parte ou completamente durante o processo da presente invenção. Por exemplo, o sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V pode começar a cristalizar sob adição da fonte de potássio adequada ao extrato que compreende a penicilina e/ou durante a evaporação de parte da água ou de parte do azeõtropo de água/solvente orgânica da mistura que compreende o solvente orgânico e o sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V. O sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V pode também cristalizar ainda ou recristalizar quando a mistura que compreende o solvente orgânico e o sal de potássio da penicilina selecionada do grupo da Penicilina G e Penicilina V, opcionalmente cristalizado em parte ou completamente, é contatada com o álcool selecionado do grupo que consiste de um álcool Ci, C2 e C3 e/ou durante a agitação da suspensão que compreende o sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V, o. solvente orgânico e o álcool.
Em uma outra modalidade, cristais do sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V obtidos após a adição de uma fonte de potássio adequada a um extrato que contem uma penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V obtida e definida como descrito anteriormente e a evaporação do azeótropo que compreende o solvente orgânico e a água, é coletado, por exemplo, pela filtração. Os cristais obtidos assim são resuspensos em uma mistura que compreende o solvente orgânico como descrito anteriormente e o álcool selecionado do grupo que consiste de um álcool Ci, C2 e C3 sob as mesmas condições (por exemplo, com respeito à relação de álcool/solvente orgânico, tempo, temperatura) como descritos na modalidade precedente.
O sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V na forma de cristal pode ser isolado da suspensão em qualquer modalidade da invenção por qualquer método adequado conhecido na técnica, por exemplo, pela centrifugação ou pela filtração. Um bolo úmido do sal de potássio da penicilina na forma de cristal pode então ser obtido. O bolo úmido é lavado opcionalmente com solvente orgânico ou uma mistura de solvente orgânico e álcool selecionado do grupo que consiste de um álcool Ci, C2 e C3 . Se uma etapa de lavagem for aplicada, o solvente orgânico é preferivelmente o mesmo solvente orgânico como usado no extrato e o álcool selecionado do grupo que consiste em um álcool C1, C2 e C3 é pref erivelmente o mesmo que usado na suspensão. 0 bolo úmido do sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V na forma de cristal pode ser secado usando qualquer tecnologia adequada conhecida na técnica. Nessa modalidade da invenção, a penicilina é preferivelmente penicilina G.
Opcionalmente o bolo úmido que compreende os cristais do sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V é misturado com água para obter uma solução aquosa do sal de. potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V. A solução aquosa pode então ser extraída para remover os traços de solvente orgânico e/ou álcool selecionado do grupo que consiste de um álcool Ci, C2 e C3. Extração compreende a evaporação da água, o solvente orgânico e/ou o álcool. A solução aquosa do sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V pode ser usada para a conversão enzimática em ácido 6-amino penicilânico (6-APA) pelos métodos conhecidos descritos na técnica, por exemplo, como descritos na EP 0977 883. A solução que compreende dissolvido o sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V pode ser tratada com uma acilase de penicilina adequada, por exemplo, uma acilase de penicilina G adequada para deacilar penicilina G e uma acilase de penicilina V adequada para deacilar penicilina V. Organismo que foi revelado produzir acilases de penicilina adequadas são, por exemplo, as espécies Acetobacter, Aeromonas, Alcaligenes, Aphanoeladiuw, Baeillus sp. , Cephalosporium, Eseheriehia, Flavobaeterium, Kluyvera, Myeoplana, Protaminobaeter, Providentia, Pseudomonas ou Xanthomonas. As enzimas derivadas de Acetobacter pasteurioanum, Alcaligenes faecalis, Bacillus megaterium, Escheriehia coli, Providentia rettgeri e Xanthomonas citrii provou particularmente ser bem sucedidas em um método de acordo com a invenção. Na literatura, as acilases de penicilina tem também sido referidas como as amidases de penicilina. A acilase de penicilina pode ser usada como uma enzima livre, mas também em qualquer forma imobilizada adequada, por exemplo, como tem sido descritos em EP 0 222 462 e WO 97/04086. A conversão enzimático de Pen G K por acilase de penicilina resulta na formação de ácido 6-amino penicilânico (6-APA) e ácido fenil acético. Exemplo 1
Exemplo comparativo
Para 100 0 ml de um extrato tratado com carbono ativado que contem aproximadamente 100.000 unidades Oxford de Penicilina G por ml (1 unidade Oxford igual a 0.6 circa de microorganismo de penicilina G) em n-butilacetato, uma solução a 30% (peso/peso) de K2CO3 em água foi adicionada tal que a mistura continha aproximadamente 1.0 mol- equivalente de potássio com relação à penicilina G. Esse extrato foi misturado com os 200 ml de n-butanol e a mistura resultante foi aquecida' sob o vácuo usando um evaporador de película giratório (banho em 50-60°C). Durante a evaporação n-butanol foi adicionado em porções segundo o qual a quantidade total de n-butanol adicionado era 200 ml. No total 250 ml de n-butanol/água foram evaporados e o resíduo foi resfriado ã temperatura ambiente. Os cristais de Pen G K que foram formados foram isolados pela filtração, lavados com n-butanol e secados. 0 rendimento (como definido aqui antes) era 91%. Exemplo 2
Uma série de experimentos foi realizada em que 10 0 0 ml de um extrato tratado com carbono ativado que contem aproximadamente 100.000 unidades Oxford de Penicilina G por ml de n-butilacetato, uma solução a 50% (peso/peso) de K2CO3 em água foi adicionada tal que a mistura continha aproximadamente 1,0 mol-equivalente de potássio com relação à penicilina G. A mistura resultante foi aquecida sob vácuo usando um evaporador de película giratório (banho 45-48°C) segundo o qual certa quantidade da mistura foi evaporada - ver tabela 1 para a quantidade para cada experimento. Subseqüentemente, o metanol foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada durante 1 h a 25°C. A suspensão foi filtrada e o bolo úmido foi lavado com 70 ml de n- butilacetato após o qual o bolo úmido foi secado.
Tabela 1: Cristalização de Pen G K em n-butilacetato + adição de metanol para o resíduo
<table>table see original document page 14</column></row><table>
O volume evaporado é o volume total evaporado e o valor nos parênteses representa o volume da camada de água no destilado. A coluna com o conteúdo de água representa o conteúdo de água do resíduo após a evaporação. Todas os experimentos produziram cristais brancos de Pen G K em rendimento elevado (como definido anteriormente) com relação ao conteúdo de penicilina no extrato tratado com carbono (= 100%) e somente perdas limitadas de penicilina para o licor de mãe. Os cristais do experimento 1 continham 99,3% de Pen G K (isto é, qualidade boa) .
Claims (6)
1. Processo para a preparação de um sal de potássio de uma penicilina selecionado do grupo de Penicilina G e Penicilina V, na forma de cristal de uma suspensão, caracterizado pelo fato de que compreende o sal de potássio da penicilina selecionada do grupo de Penicilina G e Penicilina V, um solvente orgânico e um álcool selecionado do grupo que consiste de um álcool Ci, C2 e C3.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a penicilina é Penicilina G.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste de amilacetato, n-butilacetato, acetato de etila, metil isobutil cetona, ciclohexano, iso-butanol ou n-butanol, preferivelmente é n-butanol.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o álcool é selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol ou iso-propanol, preferivelmente metanol.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o sal de potássio da penicilina na forma de cristal é isolado da suspensão para obter um bolo úmido do sal de potássio da penicilina na forma de cristal e opcionalmente lavado e/ou seco.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o bolo úmido é misturado com água para obter uma solução aquosa do sal de potássio da penicilina e subseqüentemente usado na conversão enzimática em ácido 6-amino penicilânico (6-ΑΡΑ).
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