BRPI0619214A2 - pró-fármacos de sulfonamidas heteroaromáticas - Google Patents
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Abstract
PRó-FáRMACOS DE SULFONAMIDAS HETERO-AROMáTICAS. A presente invenção refere-se a prá-fármacos de sulfonamida da fórmula geral (1), com agente de ligação heteroaromático, a um processo para sua preparação, composições farmacêuticas contendo esses compostos e ao seu uso para preparação de medicamentos orais. Os compostos de acordo com a invenção ligam a carboanidrases e inibem essas enzimas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRÓ- FÁRMACOS DE SULFONAMIDAS HETEROAROMÁTICAS".
A presente invenção refere-se a pró-fármacos de sulfonamida da fórmula geral (I),
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que X é um heteroaromático, a um processo para preparação desses pró-fármacos, composições farmacêuticas contendo esses compostos e ao seu uso para preparação de medicamentos para aplicação via oral.
A partir do WO 01/91797 são conhecidos compostos esteroidais que são ligados a eritrócitos por meio de um grupo -SOaNR1R2 e se concen- tram ali. A proporção de concentração dos compostos entre eritrócitos e plasma é de 10-1000:1, de preferência 30-1000:1, de tal modo que é possí- vel falar de uma formação de depósito nos eritrócitos. Pela forte ligação dos compostos aos eritrócitos, é evitada a metabolização durante a passagem pelo fígado. Desvantajosamente, apesar de uma reduzida metabolização com as dosagens indicadas, não são alcançados níveis de substância ativa relevantes para terapia. Razões para isto devem ser procuradas em uma ligação excessivamente forte a eritrócitos, uma dissociação induzida por en^ zimas e em reduzidas solubilidades.
É tarefa da invenção prover novos pró-fármacos que estejam disponíveis para aplicação via oral e, em comparação com o estado da téc- nica, garantam um nível de substância ativa relevante para terapia mesmo com reduzida dosagem.
Esta tarefa é solucionada por pró-fármacos de sulfonamida hete- rocíclicos da fórmula geral (I), na qual um radical sulfamoíla está ligado à droga a ser liberada por um espaçador heteroaromático X por meio de uma ligação de éster de ácido carboxílico, em que <formula>formula see original document page 3</formula>
x é um radical heteroaromático não-substituído ou substituído ou um heteroaromático alquila e
droga é uma substância ativa farmacêutica que através de um grupo OH pode formar um éster de ácido carboxílico, como esteróidss, agentes antimalária, nucleosídeos, isoflavonóides, que podem estar eventualmente substituídos.
Pró-fármacos de sulfonamidas de acordo com a invenção com ligador X heteroaromático ligam a eritrócitos, são bem solúveis em água e são dissociados hidroliticamente sem co-ação de enzimas.
No sentido da invenção, um radical heteroaromático significa,
por exemplo, tiofeno, piridina, pirrol, furano ou também tiofeno substituído com C1-4-alquila ou halogênio, piridina, pirrol ou furano. Para heteroaromáti- cos substituídos são mencionados 2-bromotiofeno, 2-etiltiofeno, N-metilpirrol e 2-bromopiridina.
C1-4-alquila significa um grupo metila, etila, propila, butila ou iso- propila.
Sob o termo "átomo de halogênio" entende-se, no sentido da presente invenção, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência um átomo de flúor, cloro, bromo.
O termo "alquila heteroaromática" acima significa um heteroaro- mático ligado por um radical C1-3-alquila à função éster. Heteroaromáticos significam grupos designados sob radical heteroaromático.
Radical C1-3-alquila significa uma ponte de metileno, de etileno ou de propileno.
Heteroaromáticos preferidos são piridina e tiofeno.
Compostos preferidos são mencionados a seguir: 1) 6'-sulfamoilnicotinato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila (1)· 2) 5'-sulfamoilnicotinato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila (2), 3) 2'-etil-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila (3), 4) 2'-bromo-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila(4), 5) 6'-sulfamoilnicotinato de 3-oxoandrost-4-en-17p-ila (5), 6) 5'-sulfamoilnicotinato de 3-oxoandrost-4-en-173-ila (6), 7) 2'-etil-5'-sulfamoi!-tiofeno-3'-carboxilato de 3-oxoandrost-4-en-17p-ila, 8) 5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-oxoandrost-4-en-17p-ila, 9) 5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila, 10) 6'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-i,3,5(10)-trien-17p-ila, 11) 5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-oxoandrost-4-en-17p-ila, 12) 5'-sulfamoil-nicotinato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-173-ila, 13) 6'-sulfamoil-nicotinato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17p-ila, 14) N-etil-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17p-ila, 15) N-metil-5'-sulfamoil-1 H-pirrol-2'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ϋβ.
O composto da droga terapeuticamente relevante é liberado do composto por meio de hidrólise, de acordo com a invenção. Experimentos in-vitro:
a) inibicão de carboanidrase
Princípio de teste:
Determinação fotométrica da inibição de carbonidrase I ou II humana por sulfonamidas ou sulfamatos em placas de microtitulação com auxílio de conversão enzimática de nitrofenilacetato com modificação da cor de incolor para amarelo. Tabela 1: IC50 valores de inibição de carboanidrase I humana
<table>table see original document page 5</column></row><table>
Literatura: 1) C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, e C. Milanese1 "Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997)".
Verificou-se que os pró-fármacos de sulfamoíla de acordo com a invenção da fórmula geral (I) inibem surpreendentemente bem a carboani- drase II. Com isto, é possível desviar uma concentração dos pró-fármacos da presente invenção nos eritrócitos.
b) proporção de concentração no plasma sangüíneo - princípio do tes- te e descrição do experimento:
O grupo SO2-NH2 das substâncias de acordo com a invenção, pela ligação em carboanidrases, pode levar a uma concentração em eritróci- tos.
Princípio do teste:
Sangue recém-coletado heparinizado de uma ratazana é mistu- rado com uma quantidade definida de substância ativa. A concentração de substância ativa no plasma assim obtida é medida em uma curva de calibra- ção a partir de picos plasmáticos (com concentração conhecida de substân- cia ativa). A proporção sangue-plasma é calculada a partir da concentra- ção medida e da concentração teórica.
<table>table see original document page 6</column></row><table>
Ao contrário dos resultados publicados no WO 01/91797, as pro- porções de concentração dos compostos de acordo com a invenção entre eritrócitos e plasma não se situam em uma faixa de 10 - 1000:1, mas na faixa <10:1. Isto mostrou ser desvantagem decisiva para a obtenção de ní- veis de substância ativa relevantes para terapia. Pela escolha de agentes de ligação apropriados é possível ajustar a proporção ideal sangue/ plasma pa- ra um composto de pró-fármaco.
Para os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I), dependendo da definição para "droga", esses resultados de teste abrem inúmeras possibilidades para o tratamento e/ou profilaxia de diferentes qua- dros mórbidos. Por exemplo, os compostos da fórmula geral (I) podem ser empregados para o caso em que "droga" é um esteróide como androgênio ou estrogênio, na terapia de reposição hormonal (HRT) em mulheres e em homens ou no tratamento de doenças causadas por hormônio em homens (carcinoma de próstata, carcinoma de mama, hipogonadismo) e mulheres (endometriose, carcinoma de mama). Além disso, os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I), em que "droga" representa, por exem- plo, androgênio ou estrogênio, podem ser empregados para o controle de fertilidade em homens ou mulheres.
O emprego de outras substâncias ativas denominadas "droga" como quinina, quinconidina, hidroxicloroquina, primaquina ou mefloquina refere-se ao tratamento da malária. Compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I), em que "droga" significa um derivado de cortisol, podem ser empregados para o tratamento e profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas que podem ser influenciadas por imunossupressivos e/ou antiproli- ferativos.
Pró-fármacos de acordo com a invenção, nos quais "droga" sig- nifica um nucíeosídeo.(zidovudina, brivudina, indinavir, nelfinavir), podem ssr empregados para o tratamento de doenças virais (herpes, HIV).
Objeto da invenção são, além disso, composições farmacêuticas contendo os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) e e- ventualmente outras substâncias ativas, por exemplo, gestagenos (noretiste- rona, dienogest, drospirenona, levonorgestrel), antigestagenos (mifepriston,
onapriston) e/ou moduladores de receptor de progesterona (mesoprogestina como asoprisnil).
Essas composições farmacêuticas e medicamentos são aplica- dos, de preferência, via oral. Eles contêm, além de veículos e/ou diluentes usuais, pelo menos um composto da fórmula geral I. Dosagem
Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem ser adminis- trados via oral.
De modo geral, podem ser esperados resultados satisfatórios tanto para o tratamento e/ou profilaxia das indicações mencionadas quanto para o controle de fertilidade, quando a dosagem ocorre de modo que após administração do pró-fármaco seja liberada uma quantidade de substância ativa ("droga") correspondente, que corresponda no máximo à maior dosa- gem farmaceuticamente empregada da respectiva substância de "droga".
Os medicamentos da invenção são preparados de modo conhe- cido com uma dosagem apropriada, com os veículos ou diluentes sólidos ou líquidos usuais e com as substâncias auxiliares técnico-farmacêuticas usu- almente empregadas de acordo com o tipo de aplicação desejada. As prepa- rações preferidas consistem em uma forma de administração apropriada pa- ra a aplicação oral. Tais formas de administração são, por exemplo, compri- midos, comprimidos revestidos com película, drágeas, cápsulas, pílulas, pós, soluções ou suspensões ou também formas de depósito.
Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por meio de mistura da substância ativa com substâncias auxiliares conheci- das, por exemplo, diluentes inertes como dextrose, açúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, agentes de distensão como amido de milho ou ácido al- gínico, aglutinantes como amidos ou gelatinas, agentes-deslizantes como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para obtenção de um efeito de 1,1 depósito como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulose, celuloseacetatof- talato ou acetato de polivinila. Os comprimidos podem consistir também em várias camadas.
De modo correspondente, podem ser preparadas drágeas por revestimento de núcleos preparados de modo análogo aos comprimidos com agentes empregados usualmente em revestimento de drágeas, por exemplo, polivinilpirrolidona ou goma laca, goma arábica, talco, óxido de titânio ou a - çúcar. Aqui, os revestimentos das drágeas também podem consistir em vá- rias camadas, sendo que, nos comprimidos podem ser empregadas as subs- tâncias ativas mencionadas acima.
Soluções ou suspensões com os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I podem conter adicionalmente agentes edulco- rantes como sacarina, ciclamato ou açúcar bem como aromatizantes como vanilina ou extrato de laranja. Eles podem conter, além disso, agentes auxili- ares de suspensão como sódio-carboximetilcelulose ou conservantes como p-hidroxibenzoatos.
Os compostos da fórmula geral I contidos em cápsulas podem ser preparados, por exemplo, misturando-se o(s) composto(s) da fórmula geral I com um veículo inerte como Iactose ou sorbita e encapsulando em cápsulas de gelatina.
Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem ser sinteti- zados de acordo com os exemplos a seguir, sendo que esses servem para melhor elucidar a invenção, sem limitá-la.
Os ácidos sulfamoilheteroarilcarboxílicos correspondentes são comercialmente obteníveis ou podem ser preparados por métodos conheci- dos do técnico a partir de ácidos sulfônicos ou seus derivados. Agentes de ligação não obteníveis no comércio podem ser sintetizados como descrito a seguir a título de exemplo. Ácido 6-sulfamoilnicotínico
5 G de ácido 6-tionicotínico são dissolvidos em 41 ml de ácido clorídrico concentrado e 9 ml de água.-A solução é resfriada até 0-5°C e in- troduzida no decorrer de 4 horas por cloro. A seguir, a solução reacional é vertida sobre 100 g de gelo, a substância precipitada é separada por filtração e adicionada a 100 ml de solução fria de NH3 concentrada. Após uma hora, é concentrada para 1/3 e acidulada com HCI para pH = 3. A substância pre- cipitada é separada por filtração sob sucção, lavada com água e seca. A se- guir, é efetuada purificação por cromatografia em colunas. É obtido ácido 6- sulfamoilnicotínico.
1H-RMN (DMSO-de): 7,62 (s, 2 H, NH2); 8,03 (m, 1 H, CH); 8,50 (m, 1 H, CH); 9,08 (m, 1 H, CH).
Ácido 5-sulfamoilnicotínico
1.) ácido 3-picolin-5-sulfônico 200 Ml de óleo (25%) são introduzidos. 97 ml de β-picolino são adicionados por gotejamento, sob resfriamento. 3,12 g de HgSO4 são adi- cionados a 40°C e a seguir é aquecido durante 16 horas a 225-235°C. Cerca de 100 ml de H2SO4 são, então, separados por destilação (160°C, 2 mbar). É, então, adicionado a 400 g de gelo e diluído com 2 I de água. A seguir, é neutralizado com CaCO3. Componentes inorgânicos são separados por fil- tração e o resíduo é lavado com 2 I de água fervente. A solução aquosa é concentrada e o resíduo é cromatografado com sílica-gel. É obtido ácido β- picolin-5-sulfônico.
1H-RMN (DMSO-de): 2,31 (s, 3 H, CH3); 7,75 (s, 1 H, CH); 8,36 (s, 1 H, CH); 8,57 (s, 1 H, CH). 2.) 5-sulfamoil-3-picolino
3,5 G de ácido β-ρϊοοΙίη-δ-ευΙίόηϊοο são misturados com 6,5 g de PCI5 e 2,5 ml de POCI3 sob gás inerte e aquecidos durante 3 horas a 120°C. O POCI3 é separado por destilação no vácuo e são adicionados 3 ml de água gelada sob resfriamento. A mistura é agitada em 150 ml de solução de NH3 e a solução é concentrada até secura. É extraído com MeOH e o produto obtido após concentração é purificado por cromatografia em colunas com sílica-gel. Obtém-se 5-sulfamoil-3-picolino.
1H-RMN (DMSO-de): 2,39 (s, 3 H, CH3); 7,56 (s, 2 H, NH2); 8,00 (s, 1 H, CH); 8,62 (s, 1 H, CH); 8,77 (s, 1 H, CH).
3.) Ácido 5-sulfamoilnicotínico
"8,0 G de 5-sulfamoil-3-picolino são introduzidos em 250 ml de água. Após adição de 12,5 g de KMnO4, é aquecido a 70°C. Após descolo- ração são novamente adicionados 12,5 g de KMnO4 e é aquecido durante 12 horas a 70°C. É filtrado a quente e concentrado até aproximadamente 20 ml. É acidulado (pH ~ 2) com HCI a 10%. A substância cristalizada no frio é se- parada por filtração sob sucção, lavada com água e seca. Obtém-se ácido 5- sulfamoilnicotínico.
1H-RMN (DMSO-de): 7,76 (s, 2 H, NH2); 8,62 (m, 1 H, CH); 9,15 (m, 1 H, CH); 9,23 (m, 1 H, CH). Exemplos de síntese Exemplo 1
6'-Sulfamoilnicotinato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1.3.5(10)-trien-17B-ila 0,5 G de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-οΙ e 0,5 g de ácido 6-sulfamoilnicotínico são dissolvidos em 7 ml de piridina sob ar- gônio. A seguir, são adicionados 0,1 g de p-Tos-OH e por último, a 0°C, 0,5 g de DCC. A mistura reacional é agitada durante 48 horas sob temperatura ambiente. Para processamento são adicionados 40 ml de água e ajustado em pH~6 com HCI a 10%. A substância precipitada é separada por filtração, lavada com água e seca. É purificado por cromatografia com sílica-gel. É obtido 6'-sulfamoil-nicotinato de 3-terc-butildimetil-sililoxiestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ila. 1H-RMN (DMSO-de): 0,16 (s, 6 Η, SiMe), 0,938 (s, 9 Η, t-Bu), 0,944 (s, 3 H, 18-Me), 4,90 (t, 1 Η, 17-H), 6,50-7,15 (3 m, 3 H1 CHAr), 7,69 (s, 2H, NH2), 8,06, 8,55, 9,16 (3 m, 3 H, CHpy).
Exemplo 2
6'-Sulfamoil-nicotinato de 3-hidroxiestra-1.3,5(10)-trien-173-ila (1) 300 Mg de 6'-sulfamoilnicotinato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra- 1,3,5(10)-trien-17p-ila são dissolvidos em 20 ml de THF. 250 mg de TBAF são adicionados sob agitação sob temperatura ambiente. Após uma hora, são introduzidos 20 ml de água. A substância é extraída com éster acético.
A fase orgânica é lavada com solução saturada de NaCI, seca com MgS04, filtrada, concentrada e cromatografada com sílica-gel. É obtido 6'- sulfamoilnicotinato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila. 1H-RMN (DMSO-de): 0,94 (s, 3 H, 18-Me), 4,90 (t, 1 H, 17-H), 6,40-7,15 (3 m, 3 H, CHAr), 7,69 (s, 2 H, NH2); 8,06, 8,55 (2 m, 2 H, CHPy), 9,02 (s, 1 H, 3- OH), 9,17(1 s, 1 H, CHPy).
Exemplo 3
5'-Sulfamoilnicotinato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1.3.5(10)-trien-176-ila 0,55 G de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-οl e 0,55 g de ácido 5-sulfamoilnicotínico são dissolvidos em 7 ml de piridina sob argônio. A seguir, são adicionados 0,12 g de p-Tos-OH e por último, a 0°C, 0,55 g de DCC. A mistura reacional é agitada durante 48 horas à temperatu- ra ambiente. Para processamento são adicionados 40 ml de água e é ajus- tado em pH~6 com HCI a 10%. A substância precipitada é separada por fil- tração, lavada com água e seca. É purificado por cromatografia em sílica- gel. É obtido 5'-sulfamoil-nicotinato de 3-terc-butildimetil-sililoxiestra- 1,3,5(10)-trien-17p-ila.
1H-RMN (DMSO-de): 0,16 (s, 6 H, SiMe), 0,94 (s, 9 H, t-Bu), 0,95 (s, 3 H, 18- Me), 4,92 (t, 1 H, 17-H), 6,5-7,2 (3 m, 3 H, CHAr), 7,79 (s, 2 H, NH2), 8,6-9,3 (3 m, 3 H, CHpy).
Exemplo 4
5'-Sulfamoil-nicotinato de 3-hidroxiestra-1.3.5(10Mrien-173-ila (2) 250 Mg de 5'-sulfamoilnicotinato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra- 1,3,5(10)-trien-17β-ila são dissolvidos em 20 ml de THF. São adicionados 220 mg de TBAF sob agitação, à temperatura ambiente. Após uma hora, são introduzidos 15 ml de água. A substância é extraída com éster acético. A fase orgânica é lavada com solução saturada de NaCI, seca com MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com sílica-gel. É obtido 5'- sulfamoilnicotinato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ila.
1H-RMN (DMSO-de): 0,94 (s, 3 H, 18-Me), 4,91 (t, 1 Η, 17-H), 6,4-7,1 (3 m, 3 H, CHAr), 7,92 (s, 2 H, NH2); 8,61 (s, 1 H, CHPy), 9,00 (s, 1 Η, 3-OH), 9,17, 9,26 (2 s, 2 H, CHpy).
Exemplo 5
2'-Etil-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra- 1,3,5(10)-trien-17β-ila
0,75 G de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-οΙ e 0,8 g de ácido 5-(aminosulfonil)-2-etil-3-tiofenocarboxílico são dissolvidos em 10 ml de piridina sob argônio. A seguir, são adicionados 0,2 g de p-Tos-OH e por último, a 0°C, 0,75 g de DCC. A mistura reacional é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. Para processamento são adicionados 60 ml de água e é ajustado em pH~6 com HCI a 10%. A substância precipitada é separada por filtração, lavada com água e seca. É purificado por cromato- grafia com sílica-gel. É obtido 2'-etil-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3- terc-butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila.
1H-RMN (CDCI3): 0,19 (s, 6 H, SiMe), 0,92 (s, 3 H, 18-Me), 0,97 (s, 9 H, t- Bu), 1,34 (t, 3 H, Et), 3,26 (q, 2 H, Et), 4,86 (t, 1 H, 17-H), 5,12 (s, 2 H, NH2), 6,50-7,15 (3 m, 3 H, CHAr), 7,92 (s, 1 H, CHrh).
Exemplo 6
2'-Etil-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3.5(10)-trien-17B- ila (3)
440 Mg de 2'-etil-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-terc- butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila são dissolvidos em 20 ml de THF. São adicionados 400 mg de TBAF sob agitação à temperatura ambien- te. Após uma hora são introduzidos 20 ml de água. A mistura reacional é concentrada e a substância precipitada é separada por filtração sob sucção, lavada com água e cromatografada em sílica-gel. É obtido 2'-etil-5'- sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila (3). 1H-RMN (DMSO-de): 0,89 (s, 3 H, 18-Me), 1,27 (t, 3 H, Et), 3,20 (q, 2 H, Et), 4,79 (t, 1 Η, 17-H), 6,35-7,05 (3 m, 3 H, CHAr), 7,72 (s, 1 H, CHTh), 7,76 (s, 2 H, NH2), 9,01 (s, 1H, 3-OH).
Exemplo 7
2'-Bromo-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra- 1.3.5(10)-trien-17β-ila
0,75 G de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol e 0,8 g de ácido 5-(aminosulfonil)-2-bromo-3-tiofenocarboxílico são dissolvidos em 10 ml de piridina sob argônio. A seguir, são adicionados 0,2 g de p-Tos- OH e por último, a 0°C, 0,75 g de DCC. A mistura reacional é agitada duran- te 48 horas à temperatura ambiente. Para processamento são adicionados 70 ml de água e é ajustado em pH~6 com HCI a 10%. A substância precipi- tada é separada por filtração, lavada com água e seca. É purificado por cro- matografia em sílica-gel. É obtido 2'-bromo-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ila. 1H-RMN (CDCI3): 0,19 (s, 6 H, SiMe), 0,94 (s, 3 H, 18-Me), 0,97 (s, 9 H, t- Bu), 4,88 (t, 1 H, 17-H), 5,22 (s, 2H, NH2), 6,50-7,10 (3 m, 3 H, CHAr), 7,85 (s, 1 H, CHTh). Exemplo 8
2'-Bromo-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1.3.5(1 OVtrien- 17β-ila (4)
330 Mg de 2'-bromo-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-terc- butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ila são dissolvidos em 30 ml de THF. Sob agitação são adicionados, a temperatura ambiente, 300 mg de TBAF. Após uma hora são introduzidos 30 ml de água. A mistura reacional é concentrada e a substância precipitada é separada por filtração sob sucção, lavada com água e cromatografada com sílica-gel. É obtido 2'-bromo-5'- sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ila (4). 1H-RMN (DMSO-de): 0,96 (s, 3 H, 18-Me), 4,84 (t, 1 H, 17-H), 6,40-7,15 (3 m, 3 H, CHAr), 7,75 (s, 1 H, CHTh), 8,05 (s, 2 H, NH2), 9,01 (s, 1H, 3-OH). Exemplo 9
6'-Sulfamoilnicotinato de 3-oxoandrost-4-en-17β-ila (5)
0,4 G de testosterona é dissolvido em 2 ml de piridina. Após adi- ção de 0,4 g de ácido 6-sulfamoilnicotínico, 50 mg de ácido p-toluenos- sulfônico e 0,4 g de di-ciclohexilcarbodiimida (DCC), é agitado durante 72 horas à temperatura ambiente. A seguir, são adicionados 10 ml de água. É levemente acidulado (pH = 5) com HCI a 10%. O precipitado é separado por filtração e lavado duas vezes com solução saturada de NaHCOs e água. O resíduo seco é extraído com éster acético. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 a 10% e solução saturada de NaCl, seca com MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com sílica-gel. É obtido 6'-sulfamoil- nicotinato de 3-oxoandrost-4-en-17P-ila (5).
1H-RMN (DMSO-de): 0,95 (s, 3 H, Me); 1,17 (s, 3 H, Me); 5,64 (s, 1H, 4-H); 7,68 (s, 2 H, NH2); 8,06, 8,53, 9,15 (3 m, 3 H, CHAr).
Exemplo 10
5'-Sulfamoilnicotinato de 3-oxoandrost-4-en-173-ila (6)
0,4 G de testosterona é dissolvido em 2 ml de piridina. Após adi- ção de 0,4 g de ácido 5-sulfamoilnicotínico, 50 mg de ácido p- toluenossulfônico e 0,4 g de di- ciclohexilcarbodiimida (DCC) é agitado du- rante 72 horas à temperatura ambiente. A seguir, são adicionados 10 ml de água. É levemente acidulado (pH = 5) com HCl a 10%. O precipitado é sepa- rado por filtração e lavado 2x com solução saturada de NaHCO3 e água. O resíduo seco é extraído com éster acético. A fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 a 10% e solução saturada de NaCl, seca com MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel. É obtido 5'-sulfamoil- nicotinato de 3-oxoandrost-4-en-17β-ila (6).
1H-RMN (DMSO-de): 0,96 (s, 3 H, Me); 1,17 (s, 3 H, Me); 5,64 (s, 1 H, 4-H); 7,76 (s, 2 H, NH2); 8,59, 9,17, 9,24 (3 s, 3 H, CH"Ar).
Exemplo 11
N-metil-5'-sulfamoil-1 H-pirrol-2'-carboxilato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra- 1.3.5(10)-trien-17B-ila
0,50 G de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-οl e 0,50 g de ácido N-metil-5'-sulfamoil-1H-pirrol-2'-carboxílico são dissolvidos em 7 ml de piridina sob argônio. A seguir, são adicionados 0,12 g de p-Tos- OH e por último, a 0°C, 0,5 g de DCC. Após 48 horas, a mistura reacional é agitada sob temperatura ambiente. Para processamento são adicionados 40 ml de água e é ajustado em pH~6 com HCl a 10%. A substância precipitada é separada por filtração, lavada com água e seca. É purificado por cromato- grafia com sílica-gel. É obtido N-metil-5'-sulfamoil-1H-pirrol-2'-carboxilato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ila.
1H-RMN (CDCI3): 0,18 (s, 6 H, SiMe), 0,92 (s, 3 H, 18-Me), 0,97 (s, 9 H, t- Bu), 3,95 (s, 3 H, NMe), 4,83 (t, 1 Η, 17-H), .4,95 (s, 2 H, NH2), 6,5-7,3 (5 m, 5H, CHar).
Exemplo 12
N-metil-5'-sulfamoil-1 H-pirrol-2'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ila
300 Mg de N-metil-5'-sulfamoil-1 H-pirrol-2'-carboxilato de 3-terc- butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trieri-17p-ila são dissolvidos em 20 ml de THF. 250 mg de TBAF são adicionados sob agitação à temperatura ambien- te. Após uma hora, são introduzidos 20 ml de água. A mistura reacional é concentrada e a substância precipitada é separada por filtração sob sucção, lavada com água e cromatografada com sílica-gel. É obtido N-metil-5'- sulfamoil-1 H-pirrol-2'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila. 1H-RMN (DMSOd6): 0,89 (s, 3 H1 18-Me), 3,88 (s, 3 H, NMe), 4,76 (t, 1 H, 17-H), 7,12 (s, 2 H, NH2), 8,99 (s, 1H, 3-OH).
Claims (21)
1. Pró-fármacos de sulfonamida da fórmula geral I <formula>formula see original document page 16</formula> em que X é um radical heteroaromático não-substituído ou substituído ou um heteroaromático alquila e droga é uma substância ativa farmacêutica que através de um grupo OH pode formar um ester de ácido carboxílico, como esteróides, agentes antimalária, nucleosídeos, isoflavonóides, que podem estar eventualmente substituídos.
2. Pró-fármacos de sulfonamida de acordo com a reivindicação 1, sendo que X é um radical piridina ou um radical tiofeno.
3. Pró-fármacos de sulfamoilsulfonato de acordo com a reivindi- cação 1, em que fármaco significa esteróide como estrogênio, por exemplo, estradiol ou estriol ou androgênio, por exemplo, testosterona, MENT (7a- metil-19-nortestosterona), eF-MENT (11-flúor-7a-metil-19-nortestosterona, nandrolon, DHT (dihidrotestosterona) ou gestagenos, por exemplo, noretiste- rona, dienogest ou Ievonorgestrel corticóides, por exemplo, cortisol agentes antimalária, por exemplo, quinina, quinoconidina, hidroxicloroquina, prima- quina, mefloquina, ou nucleosídeos consistindo em um açúcar como ribose ou dosoxiribose e uma base como adenina, guanina, citosina, timina ou ura- cila, além de zidovudina, brivudina, indinavir, nelfinavir isoflavonóides, por exemplo, genisteína.
4. Pró-fármacos de sulfamoilsulfonato de acordo com as reivin- dicações 1 e 2, a saber -1) 6'-sulfamoilnicotinato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ila (1), -2) 5'-sulfamoilnicotinato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ila (2), -3) 2'-etil-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ila (3), -4) 2'-bromo-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila(4), -5) 6'-sulfamoilnicotinato de 3-oxoandrost-4-en-17β-ila (5), -6) 5'-sulfamoilnicotinato de 3-oxoandrost-4-en-17β-ila (6), -7) 2'-etil-5'-sulfamoil-tiofeno-3'-carboxilato de 3-oxoandrost-4-en-17p-ila, -8) 5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-oxoandrost-4-en-17p-ila, -9) 5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ϋβ, -10) 6'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila, -11) 5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-oxoandrost-4-en-17p-ila, -12) 5'-sulfamoil-nicotinato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17p-ila, -13) 6'-sulfamoil-nicotinato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17p-ila, -14) N-etil-5'-sulfamoiltiofeno-3'-carboxilato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17p-ila, -15) N-metil-5'-sulfamoil-1H-pirrol-2'-carboxilato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila.
5. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 4, sendo que a substância ativa é um agente antimalária como arteéter, arte- meter, artessunato, cloroquina, pamaquina, primaquina, piretamina, meflo- quina, proguanila, chinconidina, cinconina, hidroxicloroquina, pamaquina, primaquina, pirimetamina, quinina ou um derivado de quinina como bissulfa- to de quinina, carbonato de quinina, dihidrobrometo de quinina, dihidroclore- to de quinina, etilcarbonato de quinina, formato de quinina, gluconato de qui- nina, iodidrato de quinina, cloridrato de quinina, salicilato de quinina ou sulfa- to de quinina.
6. Uso dos compostos como definidos na reivindicação 5, para prevenção de infestação de parasitos de eritrócitos.
7. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 - 6, sendo que o efeito terapêutico desejado ocorre pela liberação, particular- mente dissociação hidrolítica da substância ativa contida no pró-fármaco ou em seus metabólitos.
8. Composição farmacêutica contendo pelo menos um composto da fórmula geral I, como definido em uma das reivindicações 1 até 4, e even- tualmente pelo menos uma outra substância ativa juntamente com agentes auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente compatíveis.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que a outra substância ativa é um composto esteroidal.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, sendo que o outro composto esteroidal é um gestageno, antigestageno ou um modulador de receptor de progesterona.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o gestageno contido é noretisterona, dienogest, drospirenona, Ievo- norgestrel; o antigestageno é mifepriston, onapriston e moduladores de re- ceptor de progesterona é, por exemplo, mesoprogestina como asoprisnil.
12. Uso de compostos como definidos em uma das reivindica- ções 1 até 7, para preparação de um medicamento.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, para preparação de -11 um medicamento para terapia de reposição hormonal.
14. Uso de compostos como definidos nas reivindicações 1 a 7, para controle da fertilidade feminina.
15. Uso de acordo com a reivindicação 12, para preparação de um medicamento para terapia e profilaxia de doenças causadas por hormô- nio em homens e mulheres.
16. Uso de acordo com a reivindicação 12, para preparação de um medicamento para terapia e profilaxia de endometriose, carcinomas mamários, carcinomas de próstata ou hipogonadismo.
17. Uso de acordo com a reivindicação 12, para preparação de um medicamento para terapia e/ou profilaxia de doenças que podem ser po- sitivamente influenciadas pela inibição da atividade de carboanidrase.
18. Uso de acordo com a reivindicação 12, para preparação de um medicamento para terapia e/ou profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas.
19. Processo para preparação de pró-fármacos de sulfonamida da fórmula geral (I) como definidos na reivindicação 1, pela reação de um ácido carboxílico NH2SO2-X-COOH do agente de ligação heteroaromático correspondente em presença de diciclohexilcarbodiimida ou EDC (N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida) eventualmente com um catalisador, com a substância ativa correspondente ou por copulação de um cloreto de ácido sulfamoilcarboxílico do agente de ligação heteroaromático correspon- dente com a substância ativa correpondente em presença de uma base, de preferência piridina.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, sendo que a base é piridina.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, sendo que o catalisador é ácido p-toluenossulfônico.
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