BRPI0619419A2 - sistemas transdérmicos controlados por matriz compreendendo sais de ácidos dicarboxìlicos do inibidor de ace - Google Patents
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Abstract
SISTEMAS TRANSDéRMICOS CONTROLADOS POR MATRIZ COMPREENDENDO SAIS DE áCIDOS DICARBOXILICOS DO INIBIDOR DE ACE. A presente invenção refere-se a um sal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com uma amina orgênica e/ou um composto de álcali, um sistema terapêutico transdérmico compreendendo o sal, e um método de produzir o sistema terapêutico transdérmico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMAS TRANSDÉRMICOS CONTROLADOS POR MATRIZ COMPREENDENDO SAIS DE ÁCIDOS DICARBOXÍLICOS DO INIBIDOR DE ACE".
A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico trans- dérmico contendo ingrediente estável, ativo para a administração de inibido- res de ACE, os metabólitos dos quais constituem um ácido dicarboxílico. Derivados neutros estáveis de ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE são obtidos através de formação de sal com uma amina orgânica e/ou com um composto de álcali. Preferivelmente, derivados estáveis, neutros de ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE são obtidos com uma amina orgânica, e especialmente preferivelmente com um equivalente molar de uma amina orgânica.
Terapia à longo prazo de hipertonia com inibidores de enzima de conversão de angiotensina (inibidores de ACE) torna-se crescentemente difundida.
Inibidores de ACE são conhecidos pela sua atividade segura enquanto ao mesmo tempo sendo bem tolerados. Apenas formas injetáveis ou formas de administração oral de inibidores de ACE, tal como comprimi- dos ou cápsulas, tem até aqui estado disponível no mercado. Uma desvan- tagem do uso de formas injetáveis é baixa complacência do paciente. For- mas orais de administração têm a desvantagem que o paciente tem que en- golir pelo menos um comprimido ou cápsula cada dia e o nível de plasma de sangue está sempre sujeito a certas variações. Um nível de plasma constan- te pode raramente ser garantido com formas orais de administração.
Aplicação transdérmica, por outro lado oferece várias vantagens para inibidores de ACE:
acesso à pele não está limitado, não há mudança de ambiente, como no caso de administração peroral,
manusear é simples e conveniente, normalmente, uma única administração é suficiente durante pelo menos 3 dias, ao invés de múltiplas administrações de diárias, complacência do paciente é substancialmente melhorada, terapia à longo prazo contínua é possível, a liberação do ingrediente ativo está aproximadamente de acor- do com cinéticas de ordem zero, terapia pode ser descontinuada mais rapidamente, um nível de plasma constante é garantido durante um período relativamente longo, um nível de plasma que é inicialmente muito alto, como no caso de administração intravenosa, é evitado, e por causa da evitação de primeira passagem, em alguns casos uma dose mais baixa é requerida do que para administração oral, como re- sultado de que há uma taxa de efeito colateral mais baixa e o risco de superdose ou subdose é mais baixo.
EP) 439 430 descreve um sistema de reservatório transdérmico tendo tem um teor de inibidor de ACE, cujo sistema contém a) uma camada superior impermeável a ingrediente ativo (camada exterior fechada), b) um reservatório contendo ingrediente ativo compreendendo um veículo ou sol- vente e da mesma forma, opcionalmente, uma membrana, c) uma camada adesiva e d) uma camada protetora removível (camada protetora de casca). Um sal de um zwitteriônico serve como o ingrediente ativo, em que pode ser fornecido como zwitteriônico, por exemplo, benazeprilato e, como compo- nente de formação de sal, por exemplo, clorprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, metilglucamina, procaína ou um hidróxido de metal alcalino, carbonato ou bicarbonato de sódio, por exemplo, de Iftio ou potássio, e e- exemplos de di-sais que são mencionados são benazeprilato de dilítio e be- nazeprilato de dipotássio (Tabela).
EP) 452 837 descreve uma matriz para emplastros que, entre outros, contém inibidores de ACE como ingredientes ativos. Como possíveis inibidores de ACE são mencionados cloridrato de delapril, maleato de ena- lapril, captopril, alacepril e ácido (R)-3-[(S)-1-carbóxi-5-(4-piperidil)-pentil]- amino-4-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiapin-5-acético (= ácido dicarboxíli- co). Substâncias básicas são empregadas aqui como solubilizantes apenas em uma quantidade muito pequena.
WO 96/29 999 descreve um TTS tendo uma matriz com base em borracha de butila ou poliisobutileno com um teor de trandolapril e/ou ramipril.
Descrito em W0)2/03 970 é um TTS matriz em que a camada matriz contém um inibidor de ACE na forma de um ácido dicarboxílico que foi convertido em um derivado do seguinte grupo: diésteres, di-sais obtení- veis com bases e monossais obteníveis com ácidos. Um TTS contendo um di-sal de uma base, entretanto, mostrou exibir um nível alto ou irritação de pele.
Inibidores de ACE freqüentemente exibem um baixo grau de estabilidade e podem submeter-se a várias reações de decomposição. Áci- dos dicarboxílicos do inibidor de ACE tendo o elemento estrutural abaixo podem, por exemplo, converter em dicetopiperazinas substituídas. Por meio de ataque nucleofílico do átomo de nitrogênio, formação de Iactam intramo- lecular ocorre, como mostrado pela seguinte equação:
<formula>formula see original document page 4</formula>
A formação de Iactam intramolecular pode ser prevenida pela adição de ácidos que são capazes de bloquear o grupo amina secundário. Os sais dos ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE formados com ácidos desse modo (vide, W0)2/03790) têm a desvantagem que há um potencial aumentado para irritação de pele ocorrer como resultado do baixo valor de pH.
Quando di-sais dos ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE com bases (vide W0)2/03790) são utilizados, formação de Iactam intramo- lecular é igualmente prevenida, porém, a formulação como um todo tem um valor de pH básico, que pode igualmente resultar em irritação de pele.
O problema da presente invenção é fornecer um TTS matriz tendo um teor de sais de ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE1 com um grau alto de estabilidade e um baixo potencial de irritação de pele. O teor de ingrediente ativo deve ser estável durante um período de tempo relativamen- te longo e ser submetido a tão pouco quanto possível do modo de proces- sos de decomposição. O sistema transdérmico deve exibir um fluxo alto, isto é, o ingrediente ativo será descarregado com uma taxa de permeação de pele alta.
O problema que sustenta a invenção é resolvido visto que um sal, preferivelmente um monossal, de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE é preparado com uma amina orgânica e/ou com um composto de álca- li.
O sal de acordo com a invenção pode ser preparado com uma monoamina como amina orgânica.
O sal de acordo com a invenção pode desta maneira ser prepa- rado com uma amina primária, uma amina secundária ou uma amina terciá- ria como amina orgânica.
O sal de acordo com a invenção pode desta maneira ser prepa- rado com um C4-12amina primária alifática.
O sal de acordo com a invenção pode desta maneira ser prepa- rado com butilamina, pentilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, noni- lamina, decilamina, undecilamina, dodecilamina ou trometamol (= 2-amino- 2-hidroximetil-1,3-propanodiol) como C4-12amina primária alifática.
Da mesma forma, o sal de acordo com a invenção pode ser pre- parado com pirrolidona ou um derivado desta como amina secundária.
Da mesma forma, o sal de acordo com a invenção pode ser-pre- parado com trietanolamina como amina terciária.
O sal de acordo com a invenção pode ser preparado com um composto de álcali, um composto de álcali no contexto deste composto sen- do qualquer composto que inclui um cátion de metal de álcali. Sais do ácido dicarboxílico do inibidor de ACE são desta maneira preferivelmente forma- dos com um cátion de metal de álcali, e são da mesma forma chamados sais de álcali de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE. Exemplos de cátions de metal de álcali adequados são cátions de lítio, sódio, potássio, césio e rubídio, dos quais, cátions de sódio e potássio são especialmente preferi- dos. Da mesma forma preferido como um cátion é amônio (NH4+) (cátion de metal de pseudo-álcali). Preferivelmente, o contra-ânion do composto de álcali, especialmente do cátion de metal de álcali, tem propriedades acepto- ras de próton, e o composto de álcali é especialmente preferivelmente um cátion de metal de álcali contendo sal de um ácido forte ou fraco, inorgânico ou orgânico. Exemplos preferidos são compostos de álcali tal como hidróxi- dos de metal de álcali, tal como, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, alcoolatos de metal de álcali, tal como, por exemplo, metanolato de lítio, etanolato de lítio, metanolato de sódio, etano- Iato de sódio, metanolato de potássio ou etanolato de potássio, ou carbona- tos de metal de álcali, tal como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbo- nato de potássio, ou hidrogenocarbonato de metal de álcali, tal como, por exemplo, bicarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou tarta- ratos de metal de álcali, tal como, por exemplo, tartarato de sódio ou tartara- to de potássio, ou maleatos de metal de álcali, tal como, por exemplo, male- ato de sódio ou maleato de potássio. Hidróxido de amônio é preferido como composto de amônio.
O sal de acordo com a invenção pode ser preparado com um composto alcalino-terroso, um composto alcalino-terroso no contexto deste composto sendo qualquer composto que inclui um cátion de metal alcalino- terroso. Sais do ácido dicarboxílico do inibidor de ACE são desta maneira preferivelmente formados com um cátion de metal alcalino-terroso, e são da -mesma-forma- chamados sais alcalinos terrosos do ácido dicarboxílico do inibidor de ACE. Exemplos de cátions de metal alcalino-terroso adequados são cátions de magnésio ou cátions de cálcio. Preferivelmente, o contra- ânion do composto alcalino-terroso, especialmente do cátion de metal alca- lino-terroso, tem propriedades aceptoras de próton, e o composto alcalino- terroso é especialmente preferivelmente um cátion de metal alcalino-terroso contendo sal de um ácido forte ou fraco, inorgânico ou orgânico. Exemplos preferidos são compostos alcalinos terrosos tais como hidróxidos de metal alcalino-terroso, tal como, por exemplo, hidróxido de magnésio ou hidróxido de cálcio, ou carbonatos de metal alcalino-terroso, tal como, por exemplo, carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio. No caso de um sal de acor- do com a invenção com um composto alcalino-terroso, a relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto alcalino-terroso é preferi- velmente de 1 : 0,5 a 1 : menos do que 1, também preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : 0,9, especialmente de 1 : 0,5 a 1 : 0,55.
O sal de acordo com a invenção abrange um sal com uma ou mais amina(s) orgânica(s), preferivelmente uma, duas ou três amina(s) or- gânica(s), ou com um ou mais composto(s) de álcali, preferivelmente um, dois ou três composto(s) de álcali, ou com um ou mais composto(s) alcali- no(s) terroso(s), preferivelmente um, dois ou três composto(s) alcalino(s) terroso(s), e qualquer mistura desejada destes. Preferivelmente, o sal de acordo com a invenção abrange um sal com duas aminas orgânicas que são diferentes uma da outra, ou dois compostos de álcali que são diferentes um do outro, ou dois compostos alcalinos terrosos que são diferentes um do outro, ou uma amina orgânica e um composto de álcali, e similares.
O sal de acordo com a invenção pode ser um sal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE do grupo dos ácidos dicarboxílicos de imi- dapril, fosinopril, moexipril, perindopril, espirapril, benazepril, cilazapril, Iisi- nopril, quinapril, enalapril, delapril, ramipril e trandolapril.
Um sal de acordo com a invenção de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE de trandolapril ou ramipril pode desta maneira ser conside- rado.
A relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali para o sal de acordo com a invenção pode ser 1 : a menos do que 2.
Desta maneira, a relação molar de ácido dicarboxílico do inibi- dor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali para o sal de acordo com a invenção pode ser de 1 : 0,5 a 1 : menos do que 2, preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : 1,9, também preferivelmente de 1 : 0,9 a 1 : 1,5, também preferivelmente de 1 : de 1 a 1,5, especialmente prefe- rivelmente de 1 : 1,1 e especialmente de aproximadamente 1:1.
O problema que sustenta a invenção é, além disso, resolvido por um sistema terapêutico transdérmico compreendendo como ingrediente ati- vo pelo menos um sal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com pe- lo menos uma amina orgânica e/ou pelo menos um composto de álcali. Es- pecialmente preferivelmente, o problema que sustenta a invenção é resolvi- do por um sistema terapêutico transdérmico compreendendo como ingredi- ente ativo pelo menos um monossal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com pelo menos uma amina orgânica e/ou pelo menos um composto de álcali, especialmente compreendendo como ingrediente ativo um monos- sal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com uma amina orgânica.
Uma monoamina pode ser fornecida como amina orgânica para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção.
Uma amina primária, uma amina secundária ou uma amina ter- ciária podem desta maneira ser fornecidas como amina orgânica para o sis- tema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção.
Uma examina primária alifática pode desta maneira ser forne- cida para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção.
Butilamina, pentilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, no- nilamina, decilamina, undecilamina, dodecilamina, ou trometamol (= 2- amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) pode desta maneira ser fornecido co- mo examina primária alifática para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com pirrolidona ou um derivado deste como amina secundária.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com trietanolamina como amina terciária.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com um composto de álcali, um composto de álcali no contexto deste composto sendo qualquer composto que inclui um cátion de metal de álcali. Exemplos de cátions de metal de álcali adequados são cátions de lítio, sódio, potássio, césio e rubídio, dos quais cátions de lítio, sódio e potássio são especialmente preferidos. Da mesma forma prefe- rido como um cátion é amônio (NH4+) (cátion de metal de pseudo-álcali). Preferivelmente, o contra-ânion do composto de álcali, especialmente do cátion de metal de álcali, tem propriedades aceptoras de próton, e o com- posto de álcali é especialmente preferivelmente um cátion de metal de álcali contendo sal de um ácido forte ou fraco, inorgânico ou orgânico. Exemplos preferidos são compostos de álcali tais como hidróxidos de metal de álcali, tal como, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, alcoolatos de metal de álcali, tal como, por exemplo, metanolato de lítio, etanolato de lítio, metanolato de sódio, etanolato de sódio, metano- lato de potássio ou etanolato de potássio, ou carbonato de metal de álcali, tal como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de metal de álcali, tal como, por exemplo, bicarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou tartaratos de metal de álca- li, tal como, por exemplo, tartarato de sódio ou tartarato de potássio, ou ma- leatos de metal de álcali, tal como, por exemplo, maleato de sódio ou malea- to de potássio. Hidróxido de amônio é preferido como composto de amônio. Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com um composto alcalino-terroso, um com- posto alcalino-terroso no contexto deste composto sendo qualquer compos- to que inclui um cátion de metal alcalino-terroso. Exemplos de cátions de metal alcalino-terroso adequados são cátions de magnésio ou cálcio. Prefe- rivelmente, o contra-ânion do composto alcalino-terroso, especialmente do cátion de metaLalcalino-terroso, tem propriedades aceptoras de próton, e o composto alcalino-terroso é especialmente preferivelmente um sal contendo metal alcalino-terroso de um ácido forte ou fraco, inorgânico ou orgânico. Exemplos preferidos são compostos alcalinos terrosos tais como hidróxidos de metal alcalino-terroso, tal como, por exemplo, hidróxido de magnésio ou hidróxido de cálcio, ou carbonatos de metal alcalino-terroso, tal como, por exemplo, carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio. No caso de um sal de acordo com a invenção com um composto alcalino-terroso, a relação mo- lar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto alcalino-terroso é preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : menor do que 1, também preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : 0,9, especialmente de 1 : 0,5 a 1 : 0,55.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com uma ou mais amina(s) orgânica(s), prefe- rivelmente uma, duas ou três amina(s) orgânica(s), ou com um ou mais composto(s) de álcali, preferivelmente um, dois ou três composto(s) de álca- li, ou com um ou mais composto(s) alcalinos terrosos, preferivelmente um, dois ou três composto(s) alcalinos terrosos, e quaisquer misturas desejadas destes. Preferivelmente, o sal de acordo com a invenção abrange um sal com duas aminas orgânicas que são diferentes uma da outra, ou dois com- postos de álcali que são diferentes um do outro, ou dois compostos alcalinos terrosos que são diferentes um do outro, ou uma amina orgânica e um com- posto de álcali, e similares.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser fornecido com pelo menos um sal de um ácido dicarboxí- lico do inibidor de ACE do grupo dos ácidos dicarboxílicos de imidapril, fosi- nopril, moexipril, perindopril, espirapril, benazepril, cilazapril, lisinopril, quina- pril, enalapril, delapril, ramipril e trandolapril.
Preferivelmente, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com pelo menos um monossal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE do grupo dos ácidos dicarboxílicos de imidapril, fosinopril, moexipril, perindopril, espirapril, benazepril, cilazapril, lisinopril, quinapril, enalapril, delapril, ramipril e trandolapril, ou misturas de dois, três ou mais destes.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode desta maneira ser preparado com um sal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE de trandolapril e/ou ramipril.
Preferivelmente, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com um monossal de um ácido dicar- boxílico do inibidor de ACE de trandolapril e/ou ramipril.
A relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser de 1 : menos que 2.
Desta maneira, a relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser de 1 : 0,5 a 1 : menos que 2, preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : 1,9, também preferivelmente de 1 : 0,9 a 1 : 1,5, também preferivelmente de 1 : de 1 a 1,5, especialmente preferivelmente de 1 : 1,1 e especialmente de aproxima- damente 1:1.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser fornecido com
- uma camada superior impermeável ao ingrediente ativo,
- uma ou mais camadas de matriz auto-adesiva contendo ingre- diente ativo e
- uma camada protetora de casca.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser fornecido com
- uma camada superior impermeável ao ingrediente ativo,
- uma ou mais camadas de matriz contendo ingrediente ativo,
- que é(são) fornecida(s) no lado de aplicação com uma camada de adesivo de contato, e
- uma camada protetora de casca.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode desta maneira ser fomecido uma camada matriz não auto-adesiva e uma camada separada de adesivo de contato.
Para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a in- venção, o ingrediente ativo ou ingredientes ativos, isto é, um ou mais sais, especialmente um ou mais monossais, de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com pelo menos uma amina orgânica e/ou pelo menos um compos- to de álcali, pode ser dissolvido e/ou estar presente na forma de gotas de emulsão na matriz. O teor de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser de 2 a 35% em peso, com base no peso da matriz.
O teor de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode desta maneira ser de 10 a 25% em peso, com base no peso da matriz.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com um adesivo sensível à pressão com base em poliu- retano, poliisobutileno, polivinil éter, poliacrilato, silicone, copolímero de blo- co de estireno ou uma mistura destes.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode desta maneira ser preparado com um adesivo sensível à pressão com base em copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno (SIS) ou copolí- mero de bloco de estireno-butadieno-estireno.
Da mesma forma, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com um adesivo sensível à pressão com base em poliacrilato ou poliisobutileno.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com um formador de matriz do grupo poliacri- lato, poliisobutileno, silicone, copolímero de bloco de estireno ou uma mistu- ra destes.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode desta maneira ser preparado com um copolímero de bloco de estireno- isopreno-estireno (SIS) como formador de matriz.
Da mesma forma, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com uma matriz auto-adesiva com base em poliacrilato.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com um adesivo de contato e/ou uma matriz com base em poliacrilato, que pode ser um homopolímero, copolímero ou terpolímero.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode desta maneira ser preparado com um adesivo de contato e/ou uma matriz com base em poliacrilato, contendo ou consistindo em vários deriva- dos de ácido acrílico.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode desta maneira ser preparado com um adesivo de contato e/ou uma matriz com base em poliacrilato, consistindo em polímero de acrilato de,
- pelo menos 50% em peso de um acrilato, metacrilato, acrilato de alquila, metacrilato de alquila ou monômero de acrilamida,
- de) a 20% em peso de um monômero funcional, copolimerizá- vel com acrilato, e
- de) a 50% em peso de outro monômero.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser preparado com um realçador de permeação do grupo formado por
álcoois graxos saturados e/ou insaturados cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C;
óleo da árvore melaleuca;
cetonas cíclicas saturado e/ou insaturadas;
alquil metil sulfóxidos;
ácidos graxos saturados e/ou insaturados cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C;
ésteres de ácidos graxos saturados e/ou insaturados cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C;
sais de ácidos graxos saturados e/ou insaturados cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C;
vitamina natural E;
vitamina sintética E e/ou derivados de vitamina E;
ésteres de ácido graxo de sorbitan;
ésteres de ácido graxo de sorbitan etoxilados;
azonas, especialmente laurocapram;
1-alquilpirrolidona;
copolímeros de bloco de polietileno glicol e dimetilsiloxano tendo um grupo catiônico em uma extremidade; estearil éter de polioxietileno-10;
uma mistura de estearil éter de polioxietileno-10 e dilaurato de glicerila;
dodecil-2-(N,N-dimetilamino)-propanoltetradecanoato e/ou 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecila; ésteres de N-acetilprolinato (ésteres de ácido N-acetil- pirrolidona-2-carboxílico) tendo > 8 átomos de C;
tensoativos não iônicos, especialmente Iauril éter; ésteres de polioxietileno; dimetil(arilimino)sulfurano;
uma mistura de análogo(s) de ácido oléico e propileno glicol; uma mistura de padimato), salicilato de octila, miristato de iso- propila, palmitato de isopropila, metoxicinamato de octila, laurocapram;
dióxido de silício altamente disperso (Aerosil®); monococoato de polioxietileno-7-glicerol (Cetiol® HE); 2-octildodecanol (Eutanol® G); e misturas destes.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode desta maneira ser preparado com monococoato de polioxietileno-7- glicerol (Cetiol® HE) ou 2-octildodecanol (Eutanol® G) como realçador de permeação.
Para o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a in- venção, o teor de adesivo na matriz auto-adesiva pode ser de 20 a 90% em peso, preferivelmente de 30 a 80% em peso e especialmente de 40 a 60% em peso, com o restante sendo ingrediente(s) ativo(s), realçador de perme- ação opcional e carga opcional, em cada caso com base no peso da matriz.
Finalmente, o problema fundamental da invenção é resolvido por um método de produzir um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, em que método a(s) amina(s) orgânica(s) e o(s) ácido(s) dicar- boxílico do inibidor de ACE são juntamente incorporados na suspensão ou solução de matriz e o(s) sal(is) de amina é (são) formado(s) in situ na sus- pensão ou solução de matriz.
No método de acordo com a invenção de produzir um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, o(s) sal(ais) de amina do(s) ácido(s) dicarboxílico do inibidor de ACE pode(m) ser introduzido(s) diretamente na matriz.
A invenção igualmente fornece um método de produzir um sis- tema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção em que o(s) com- posto(s) de álcali e o(s) ácido(s) dicarboxílico(s) do inibidor de ACE são jun- tamente incorporados na suspensão ou solução de matriz e o(s) compos- to(s) de álcali é (são) formado(s) in sjtu na suspensão ou solução de matriz.
No método de acordo com a invenção de produzir um sistema 1,1 terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, o(s) sal(is) de compos- to de álcali do(s) ácido(s) dicarboxílico(s) do inibidor de ACE pode(m) ser introduzido(s) diretamente na matriz.
No curso de qualquer método de acordo com a invenção de produzir um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, é da mesma forma possível para a matriz estar presente na forma de uma so- lução ou suspensão; o solvente ou solventes, agente de suspensão ou a- gentes, podem opcionalmente ser evaporados em uma etapa de processo posterior.
Foi, portanto, agora constatado, surpreendentemente, que os sais de ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE que são formados através de reação com uma amina orgânica e/ou com um composto de álcali são largamente estáveis para decomposição, especialmente para formação de lactam intramolecular. Foi da mesma forma constatado, surpreendentemen- te, que os sais de ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE que são forma- dos através de reação com um equivalente molar de uma amina orgânica e/ou de um composto de álcali são largamente especialmente estáveis para decomposição, especialmente para formação de Iactam intramolecular. A formação de Iactam intramolecular é prevenida por bloqueio do grupo carbo- xila X (vide equação) pela amina ou o composto de álcali, como o caso pode ser visto que o grupo carboxilato X é o grupo carboxilato mais ácido no ácido dicarboxílico do inibidor de ACE1 a formação de Iactam intramolecular pode ser prevenida por tão pouco quanto um equivalente molar de amina ou composto de álcali. Os sais, especialmente os monossais, dos ácidos dicar- boxílicos do inibidor de ACE existem em uma faixa que é neutra para a pele, e associados com que estes têm um potencial mínimo para irritar a pele. Os sais de amina ou sais de compostos de álcali dos ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE são descarregados com um fluxo alto de um formador de matriz.
Preferivelmente, o valor de pH estabelecido na aplicação do sis- tema terapêutica transdérmico compreendendo um sal de acordo com a in- venção, especialmente um monossal, do ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com uma amina orgânica e/ou um composto de álcali é de 5,0 a 7,5, preferivelmente de 5,0 a 7,0, e especialmente preferivelmente de 5,0 a 6,8. Esse valor de pH pode ser determinado por meio de aproximação agitando- se o sistema terapêutico transdérmico em uma quantidade adequada de água, por exemplo, 25 ml, para um comprimento suficiente de tempo e, por exemplo, ao término de 2 horas, medindo-se o valor de pH empregando-se um método de medida convencional. Uma tal faixa de valor de pH é especi- almente vantajosa, visto que o valor de pH da pele é cerca de 4,9 a 5,5.
Foi da mesma forma constatado, surpreendentemente, que um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção compreenden- do um sal de acordo com a invenção de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com uma amina orgânica e/ou com um composto de álcali é espe- cialmente estável, por exemplo, no armazenamento prolongado. Além disso, um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção que com- preende um sal de acordo com a invenção de um ácido dicarboxílico do ini- bidor de ACE com uma amina orgânica e/ou com um composto de álcali é distinto por um fluxo surpreendentemente alto (permeação) do ingrediente ativo durante aplicação, que é mais alto por exemplo, do que o do ácido di- carboxílico do inibidor de ACE livre. Esses efeitos são especialmente pro- nunciados no sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção que compreende o sal de acordo com a invenção de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com uma amina orgânica, especialmente o monossal de acordo com a invenção de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com uma amina orgânica.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção consiste em uma camada superior (1) impermeável ao ingrediente ativo, uma ou mais camada(s) auto-adesiva(s) (2) contendo o ingrediente ativo e/ou realçadores de permeação opcionais, ou uma ou mais camada(s) ma- triz (4) que são revestidas com um adesivo de contato (5), e uma camada protetora de casca (3).
No sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, pode ser utilizado pelo menos um sal de amina estável de um ácido dicar- 1,1 boxílico do inibidor de ACE, cujo sal é com base em uma reação de uma amina orgânica com um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE. Como a a- mina orgânica, é utilizado preferivelmente uma amina alifática primária tendo de 4 a 12 átomos de C. Preferência especial é dada ao uso de uma amina tendo um grupo amino (= monoamina). Por exemplo, butilamina, pentilami- na, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, undecilami- na, dodecilamina ou trometamol (= 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) pode ser empregada. Preferência especial é dada ao uso de trometamol como amina alifática primária. É da mesma forma possível para aminas se- cundárias, tal como pirrolidona ou derivados destes, ser utilizadas. Similar- mente, aminas terciárias, tal como trietanolamina podem ser empregadas.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode conter, como o ingrediente ativo, inibidores de ACE os metabólitos ati- vos dos quais constituem um ácido dicarboxílico, tal como, por exemplo, i- midapril, fosinopril, moexipril, perindopril, espirapril, benazepril, cilazapril, lisinopril, quinapril, enalapril, delapril, ramipril e/ou trandolapril. Um ácido di- carboxílico de um inibidor de ACE é entendido para indicar o metabólito ati- vo do inibidor de ACE em que o agrupamento de éster de ácido carboxílico presente na molécula foi hidrolisado. Desta maneira, o ácido dicarboxílico do inibidor de ACE inclui, por exemplo, imidaprilato, fosinoprilato, moexiprilato, perindoprilato, espiraprilato, benazeprilato, cilazaprilato, lisinoprilato, quina- prilato, enalaprilato, delaprilato, ramiprilato e/ou trandolaprilato. Preferivel- mente, os compostos de álcali ou sais de amina de trandolaprilato e/ou ra- miprolato são utilizados como componentes de ingrediente ativo, os sais de amina sendo preferidos.
O sal de amina de acordo com a invenção é um sal, preferivel- mente um monossal, em que a relação molar de ácido dicarboxílico do inibi- dor de ACE para amina é menor que 1:2, especialmente de 1 : 0,5 a 1 :< 2, preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : 1,9. Preferência é dada ao uso de uma rela- ção molar de 1 : 0,9 a 1 : 1,5, especialmente de 1 : 1,1 e especialmente de aproximadamente 1:1.
Os sais de amina estáveis dos ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE na suspensão ou solução matriz podem ser formados in situ incor- porando-se as aminas orgânicas correspondentes e os ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE na matriz juntamente.
Os sais de amina estáveis dos ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE podem, entretanto, da mesma forma ser introduzidos na matriz dire- tamente.
Os sais de amina de acordo com a invenção dos ácidos dicar- boxílicos do inibidor de ACE podem ser dissolvidos e/ou estar presentes na forma de gotas de emulsão na matriz de polímero.
No sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser utilizado pelo menos um sal de composto de álcali estável de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE, cujo sal é com base em uma reação de um composto de álcali com um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE. Como composto de álcali, são preferivelmente utilizados compostos que in- cluem um cátion de metal de álcali. Exemplos de cátions de metal de álcali adequados são cátions de lítio, sódio, potássio, césio e rubídio dos quais cátions de lítio, sódio e potássio são especialmente preferidos. Da mesma forma preferido como um cátion é amônio (NH4+) (cátion de metal de pseu- do-álcali). Preferivelmente, o contra-ânion do composto de álcali, especial- mente do cátion de metal de álcali, tem propriedades aceptoras de próton, e o composto de álcali é especialmente preferivelmente um sal contendo cá- tion de metal de álcali de um ácido forte ou fraco, inorgânico ou orgânico. Exemplos preferidos são compostos de álcali tais como hidróxidos de metal de álcali, tal como, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hi- dróxido de potássio, alcoolatos de metal de álcali, tal como, por exemplo, metanolato de lítio, etanolato de lítio, metanolato de sódio, etanolato de só- dio, metanolato de potássio ou etanolato de potássio, ou carbonatos de me- tal de álcali, tal como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de po- tássio, ou hidrogenocarbonato de metal de álcali, tal como, por exemplo, bicarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou tartaratos de metal de álcali, tal como, por exemplo, tartarato de sódio ou tartarato de po- tássio, ou maleatos de metal de álcali, tal como, por exemplo, maleato de " sódio ou maleato de potássio. Hidróxido de amônio é preferido como com- posto de amônio. O composto de álcali pode ser utilizado sozinho ou em mistura com outro, componente adequado, ou com um solvente.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode conter como ingrediente ativo um ou mais dos inibidores de ACE os metabólitos ativos dos quais constitui um ácido dicarboxílico, tal como, por exemplo, imidapril, fosinopril, moexipril, perindopril, espirapril, benazepril, cilazapril, lisinopril, quinapril, enalapril, delapril, ramipril e/ou trandolapril. Um ácido dicarboxílico de um inibidor de ACE é entendido para indicar o meta- bólito ativo do inibidor de ACE em que o agrupamento de éster de ácido carboxílico presente na molécula foi hidrolisado. Desta maneira, o ácido di- carboxílico do inibidor de ACE inclui, por exemplo, imidaprilato, fosinoprilato, moexiprilato, perindoprilato, espiraprilato, benazeprilato, cilazaprilato, Iisino- prilato, quinaprilato, enalaprilato, delaprilato, ramiprilato e/ou trandolaprilato. Preferivelmente, os sais de composto de álcali e/ou as aminas de trandola- prilato e/ou ramiprolato são utilizados como os componentes de ingrediente ativo.
O sal de composto de álcali de acordo com a invenção é um sal, preferivelmente um monossal, em que a relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE para composto de álcali é menor do que 1:2, especial- mente de 1 : 0,5 a 1 : < 2, também preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : 1,9. Pre- ferência é dada ao uso de uma relação molar dentre 1 : 0,9 a 1 : 1,5, tam- bém preferivelmente dentre 1 : 1,1 e especialmente de aproximadamente 1:1.
Os sais de compostos de álcali estáveis dos ácidos dicarboxíli- cos do inibidor de ACE na suspensão ou solução matriz podem ser forma- dos in situ incorporando-se os compostos de álcali correspondentes e os ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE na suspensão ou solução de matriz juntamente.
Os sais de compostos de álcali estáveis dos ácidos dicarboxíli- cos do inibidor de ACE podem, entretanto, da mesma forma ser introduzidos na matriz diretamente.
Os sais de compostos de álcali de acordo com a invenção dos ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE podem ser dissolvidos e/ou estar presentes na forma de gotas de emulsão na matriz de polímero.
Especialmente preferivelmente, a matriz do sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é uma matriz não aquosa, isto é, uma matriz em que o teor, ou teor residual, de água é menor do que 2% em peso, preferivelmente menor do que 1 % em peso, também preferivelmente menor do que),9% em peso e especialmente aproximadamente),7% em pe- so ou menor, com base no peso da matriz.
O teor de ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE pode ser de 2 a 35% em peso, especialmente de 10 a 25% em peso, com base no peso da matriz.
Para a camada de adesivo de contato pode ser selecionado um adesivo sensível à pressão, por exemplo, com base em poliuretano, com base em poliisobutileno, com base em polivinil éter, com base em poliacrila- to, com base em silicone, com base em copolímero de bloco de estireno (por exemplo, copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno (SIS) ou copolímero de bloco de estireno-butadieno-estireno) ou uma mistura destes. Preferência é dada ao uso de adesivos com base em acrilato ou poliisobuti- leno.
O formador de matriz medicinalmente habitual, tais como polia- crilato, poliisobutileno, silicones, copolímero de bloco de estireno (por exem- plo, copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno (SIS)), ou uma mistu- ra destes, é utilizado para a matriz. Preferência é dada ao uso de uma ma- triz auto-adesiva de poliacrilato que é formador de matriz e adesivo juntos.
Os sais de amina dos ácidos dicarboxílicos do inibidor de ACE são descarregados do formador de matriz, por exemplo, um poliacrilato, com um fluxo alto. No caso de trandolaprilato, um fluxo alto é entendido ser de),25 a 25 μ9/οιτι2/|·Ί, preferivelmente de),5 a 5 μς/οιτι2/^ No caso de rami- prilato, um fluxo alto é entendido ser de),6 a 63 μς/οιτι2/!!, preferivelmente de 1,2 a 12 μ9/οΐ"η2/Ιι.
Os adesivos com base em poliacrilato podem ser qualquer ho- 1,1 mopolímero, copolímero ou terpolímero contendo ou consistindo em vários derivados de ácido acrílico.
Os poliacrilatos podem desta maneira ser polímeros de um ou mais monômeros de ácidos acrílicos e outros monômeros copolimerizáveis. Além disso, os poliacrilatos podem incluir copolímeros de acrilatos de alquila e/ou metacrilatos de alquila e/ou monômeros secundários copolimerizáveis ou monômeros tendo grupos funcionais. Se a quantidade da espécie a ser adicionada como monômero for mudada, as propriedades coesivas dos po- límeros de acrilato que resultam disto podem ser alteradas. Geralmente, o polímero de acrilato consiste em pelo menos 50% em peso de um acrilato, metacrilato, acrilato de alquila, metacrilato de alquila ou monômero de acri- lamida, de) a 20% de um monômero funcional, copolimerizável com acrilato, e de) a 50% de outro monômero.
No seguinte, vários monômeros de acrilato que podem ser poli- merizados sozinhos ou em misturas são listados, tais como, por exemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de butila, metacrilato de butila, acri- lato de hexila, metacrilato de hexila, acrilato de isooctila, metacrilato de iso- octila, metacrilato de glicidila, acrilato de 2-hidroxietila, acrilato de metila, metacrilato de metila, acrilato de 2-etilexila, metacrilato de 2-etilexila, acrilato de decila, metacrilato de decila, acrilato de dodecila, metacrilato de dodecila, acrilato de tridecila e metacrilato de tridecila. Além disso, monômeros funcionais que são copolimerizáveis com os acrilatos anteriormente mencionados, tais como, por exemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maléico, anidrido maléico, acrilato de hidro- ximetila, acetato de vinila, acrilato de hidroxipropila, acrilamida, dimetilacri- lamida, terc-octil acrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetila, meta- crilato de dimetilaminoetila, acrilato terc-butilaminoetila, metacrilato de terc- butilaminoetila, acrilato de metoxietila e metacrilato de metoxietila, podem ser utilizados para a copolimerização.
Outros detalhes e exemplos de acrilatos sensíveis à pressão que são adequados para a invenção são descritos em Satas Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology "Acrylic Adhesives", 3â edição, (D. Satas, ed ), Van Nostrand Reinhold, New York (1999).
O teor de adesivos na matriz auto-adesiva pode ser de 20 a 90% em peso, de 30 a 80% em peso, especialmente de 40 a 60% em peso, com base em no peso da matriz.
Para a camada protetora de casca, leva-se em consideração poliésteres, polietileno, polipropileno, polissiloxano (por exemplo, com um revestimento fluorossiliconizado), poliacrilato, acetato de etileno vinila, poliu- retano, poliuretano termoplástico, poliisobuteno ou papel, normalmente re- vestidos com silicone e/ou com polietileno, ou uma mistura dessas substâncias.
Quando a camada superior impermeável leva em consideração folhas de acrilato, copolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno, acrilonitrilo (metacrilato de metila), copolímero de acrilonitrilo, acrilato de etileno etila, acrilato de etileno metila, acetato de etileno vinila, copolímero de acetato de etileno vinila, polímero de álcool etileno etileno vinílico, ionômeros, náilon (poliamida), copolímero de náilon (poliamida), polibutileno, policarbonato, poliéster, tereftalato de polietileno, copolímero de poliéster termoplástico, copolímero de polietileno (densidade alta), polietileno (peso molecular alto, densidade alta), polietileno (peso molecular intermediário, densidade alta), polietileno (baixa densidade linear), polietileno (baixa densidade), polietileno (densidade média), oxido de polietileno, poliimida, polipropileno, polipropile- no (revestido), polipropileno (orientado), poliestireno, poliuretano, acetato de polivinila, cloreto de polivinila, cloreto de polivinilideno e/ou estireno- acrilonitrilo, os quais se requeridos podem ser metalizados ou pigmentados. Para a camada superior impermeável ao ingrediente ativo, preferência é da- da a poliuretano, polímero de álcool etileno vinílico e poliéster.
Como realçadores de permeação, podem opcionalmente ser utilizados álcoois graxos saturados e/ou insaturados cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C; óleo da árvore melaleuca; cetonas cíclicas saturadas e/ou insaturadas; alquil metil sulfóxidos; ácidos graxos saturados e/ou insatura- dos cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C; ésteres e sais destes; vitamina natural E; vitamina sintética E e/ou derivados de vitamina E; ésteres de áci- do graxo de sorbitan e ésteres de ácido graxo de sorbitan etoxilado; azonas (laurocapram); 1-alquilpirrolidona; copolímeros de bloco de polietileno glicol e dimetilsiloxano tendo um grupo catiônico em uma extremidade; estearil éter de polioxietileno-10; misturas de estearil éter de polioxietileno-10 e di- Iaurato de glicerila; de dodecil-2-(N,N-dimetilamino)propanoltetradecanoato e/ou dodecil 2-(N,N-dimetilamino)-propionato; ésteres de N-acetilprolinato tendo > 8 átomos de C; tensoativos não iônicos, por exemplo Iauril éter, és- teres de polioxietileno; dimetil(arilimino)sulfurano; misturas de análogos de ácidos oléicos e propileno glicol; misturas de padimato), salicilato de octila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, metoxicinimato de octila, lau- rocapram; dióxido de silício altamente disperso (Aerosil®); monococoato de polioxietileno-7-glicerol (Cetiol® HE); 2-octildodecanol (Eutanol® G) ou uma mistura de componentes individuais diferentes. No sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, monococoato de polioxietileno-7- glicerol (Cetiol® HE) ou 2-octildodecanol (Eutanol® G) é preferido como real- çador de permeação.
As seguintes substâncias, ou misturas destas, podem ser utili- zadas como cargas: óxidos de metal, tal como oxido de zinco, oxido de magnésio, óxido de cálcio ou oxido de titânio, sais inorgânicos, tal como carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de sódio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio ou fosfato de cálcio, componentes de argila, tal como talco, caulim, bentonita ou cargas de polímero.
Pode ser utilizado como cargas especialmente oxido de zinco e/ou Aerosil.
O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção que compreende uma matriz auto-adesiva pode ser construído como segue. A camada superior é a camada superior impermeável ao ingrediente ativo. A camada matriz auto-adesiva que contém o ingrediente ativo e inibidores de permeação opcionais e/ou cargas em seguida segue. O formador de matriz é nesse caso o adesivo. Uma camada protetora de casca é a camada final.
Alternativamente, o sistema terapêutico transdérmico pode con- ter uma camada matriz não auto-adesiva que é fornecida com uma camada separada de adesivo de contato.
Especialmente preferivelmente, o sistema terapêutico transdér- mico de acordo com a invenção compreende uma camada matriz contendo ingrediente ativo, que é uma camada matriz não aquosa, que é uma camada matriz em que o teor, ou teor residual, de água é menor do que 2% em pe- so, preferivelmente menor do que 1% em peso, também menor do que),9% em peso e especialmente aproximadamente),7% em peso ou menor, com base no peso da matriz.
A invenção é explicada em mais detalhes por meio dos Exem- plos que seguem, sem, entretanto, o escopo da invenção estar limitado des- se modo.
Nos Exemplos, os seguintes componentes, especialmente, são utilizados:
Como um adesivo com base em poliacrilato: Durotak® 78-2353; como um adesivo com base em um copolímero de acrilatos e acetato de vinila: Durotak® 87-4098; como um adesivo com base em copolímero de bloco de estireno-butadieno-estireno: Durotak® 87-6173; como um adesivo com base em poliisobutileno: Durotak® 87-6430; como um adesivo de silico- ne: BioPSA Hex 7-4302;
Como um realçador de permeação: Cetiol® HE: monococoato de polioxietileno-7-glicerol. Exemplo 1:
Composição de uma matriz auto-adesiva de acordo com a in- venção para um TTS que compreende um monossal de trandolaprilato e trometamol
<table>table see original document page 25</column></row><table>
As porcentagens em peso referem-se ao peso da matriz. A rela- ção estequiométrica de trandolaprilato para trometamol é 1 : 1,5.
Processo de produção:
Em um vaso agitado, trandolaprilato e trometamol são dissolvi- dos em um solvente adequado. Subseqüentemente, primeiro Cetiol®HE e em seguida o adesivo (Durotak®) são adicionados e a homogeneização é realizada. A mistura resultante é aplicada em uma película com casca e se- cada. À matriz obtida é aplicada em seguida uma película de PET, como camada superior impermeável ao ingrediente ativo. O TTS é subseqüente- mente puncionado e empacotado em sachês.
Exemplo 2:
Composição de uma matriz auto-adesiva de acordo com a in- venção para um TTS que compreende um monossal de trandolaprilato e trometamol
<table>table see original document page 25</column></row><table>
As porcentagens em peso referem-se ao peso da matriz. A rela- ção estequiométrica de trandolaprilato para trometamol é 1 : 1.
Produção é realizada analogamente ao Exemplo 1. Estabilidade
Estabilidade de um sistema terapêutico transdérmico que com- preende um monossal de trandolaprilato com trometamol (relação de trando- Iaprilato para trometamol é 1 : 1)
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Como pode ser visto a partir da Tabela, um TTS que compreen- de um monossal de trandolaprilato exibe um grau alto de estabilidade.
Irritações na pele:
Um sistema terapêutico transdérmico que compreende um mo- nossal de trandolaprilato com trometamol (relação de trandolaprilato para trometamol é 1 : 1,1) exibe um valor médio para eritema - um avermelha- mento inflamatório da pele causado por hiperemia - de 1.
Um placebo exibe um valor médio por eritema de 1.
De acordo com DRAIZE (Appraisal of the Safety of Chemicals in
Food, Drugs and Cosmetics, Association of Food and Drug Officials of the Uni- ted States, Austin, Texas, 1959), eritemas podem ser classificados como segue:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Desta maneira, um sistema terapêutico transdérmico que com- preende um monossal de trandolaprilato tem um baixo valor de eritema, isto é, não exibe irritação à pele. Não há diferença comparada com um placebo. Valor de pH: Para determinar o valor de pH dos sistemas terapêuticos trans- dérmicos, porções de 10 cm2 de laminado foram agitadas em 25 ml de água durante uma duração adequada de tempo, que é até que um valor de pH constante tenha sido estabelecido. O valor de pH foi determinado empre- gando-se um medid or de pH convencional. <table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo 3:
Composição de uma matriz auto-adesiva de acordo com a in- venção para um TTS que compreende um sal de ramiprilato e hidróxido de sodio (NaOH) em matriz de poliacrilato:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
As porcentagens em peso referem-se ao peso da matriz. A rela- ção estequiométrica de ramiprilato para hidróxido de sódio (NaOH) é 1 : 1,3. Produção é realizada analogamente ao Exemplo 1.
Exemplo 4:
Composição de uma matriz auto-adesiva de acordo com a in- venção para um TTS que compreende um sal de trandolaprilato e octilamina na matriz de silicone
<table>table see original document page 27</column></row><table>
As porcentagens em peso referem-se ao peso da matriz. A rela- ção estequiométrica de trandolaprilato para octilamina é 1 :1,5.
Produção é realizada amalogamente ao Exemplo 1, utilizando uma película de casca fluorossiliconizada.
O valor de pH do sistema terapêutico transdérmico (determina- ção, vide Exemplo 2) é 5,0. Exemplo 5:
Composição de uma matriz auto-adesiva de acordo com a in- venção para um TTS que compreende um sal de trandolaprilato e dodecila- mina em uma matriz de copolímero de bloco de estireno ou matriz de PIB:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
As porcentagens em peso referem-se ao peso da matriz. A rela- ção estequiométrica de trandolaprilato para dodecilamina é 1 : 1,2.
Produção é realizada analogamente ao Exemplo 1. Exemplo 6:
Composição de uma matriz auto-adesiva de acordo com a in- venção para um TTS que compreende um sal de trandolaprilato e butilamina em matriz de silicone
<table>table see original document page 28</column></row><table>
As porcentagens em peso referem-se ao peso da matriz. A rela- ção estequiométrica de trandolaprilato para butilamina é 1 : 1,5.
Produção é realizada analogamente ao Exemplo 1, utilizando uma película de casca fluorossiliconizada.
Claims (48)
1. Sal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE com pelo menos uma amina orgânica e/ou pelo menos um composto de álcali.
2. Sal de acordo com a reivindicação 1, com uma monoamina como amina orgânica.
3. Sal de acordo com a reivindicação 1 e/ou 2, com uma amina primária, uma amina secundária ou uma amina terciária como amina orgânica.
4. Sal de acordo com a reivindicação 3, com uma C4-^amina primário alifática.
5. Sal de acordo com a reivindicação 4, com butilamina, penti- lamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, undeci- lamina, dodecilamina ou trometamol (= 2-amino-2-hidroximetil-1,3- propanodiol) como C4-12amina primário alifática.
6. Sal de acordo com a reivindicação 3, com pirrolidona ou um derivado como amina secundária.
7. Sal de acordo com a reivindicação 3, com trietanolamina co- mo amina terciária.
8. Sal de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 7, em que o composto de álcali inclui um cátion de metal de álcali.
9. Sal de acordo com reivindicação 8, em que o composto de álcali inclui um cátion de lítio, sódio ou potássio.
10. Sal de acordo com pelo menos uma das reivindicações ante- riores com um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE do grupo dos ácidos dicarboxílicos de imidapril, fosinopril, moexipril, perindopril, espirapril, bena- zepril, cilazapril, lisinopril, quinapril, enalapril, delapril, ramipril e trandolapril.
11. Sal de acordo com a reivindicação 10, com um ácido dicar- boxílico do inibidor de ACE de trandolapril ou ramipril.
12. Sal de acordo com pelo menos uma das reivindicações ante- riores com uma relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: a- mina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali de 1 : menos do que 2.
13. Sal de acordo com a reivindicação 12, com uma relação mo- Iar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali dentre 1 : 0,5 a 1 : menos do que 2, preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : 1,9, também preferivelmente de 1 : 0,9 a -1 : 1,5, também preferivelmente de 1 : 1,1 e especialmente de aproximada- mente 1:1.
14. Monossal como definido em qualquer uma dentre as reivin- dicações 1 a 12, com uma relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali de aproximadamente 1:1.
15. Sistema terapêutico transdérmico compreendendo como ingrediente ativo pelo menos um sal como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 14.
16. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 15, com uma monoamina como amina orgânica.
17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 15 e/ou 16 com uma amina primária, uma amina secundária ou uma amina terciária como amina orgânica.
18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 17, com uma C4-^amina primária alifática.
19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 18, com butilamina, pentilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, undecilamina, dodecilamina ou trometamol (= 2- amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) como C4-^amina primária alifática.
20. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 17, com pirrolidona ou um derivado desta como amina secundária.
21. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 17, com trietanolamina como amina terciária.
22. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo me· nos uma das reivindicações anteriores compreendendo pelo menos um sal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE do grupo dos ácidos dicarboxí- Iicos de imidapril, fosinopril, moexipril, perindopril, espirapril, benazepril, cila- zapril, lisinopril, quinapril, enalapril, delapril, ramipril e trandolapril.
23. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 22, compreendendo um sal de um ácido dicarboxílico do inibidor de ACE de trandolapril ou ramipril.
24. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo me- nos um das reivindicações anteriores 15 a 23, com uma relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibi- dor de ACE: composto de álcali de 1 : menor do que 2.
25. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 24, com uma relação molar de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali de 1 : - 1,1 0,5 a 1 : menor do que 2, preferivelmente de 1 : 0,5 a 1 : 1,9, também prefe- rivelmente de 1 : 0,9 a 1 : 1,5, especialmente preferivelmente de 1 : 1,1 e especialmente de aproximadamente 1:1.
26. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 15 a 24, com uma relação molar de ácido di- carboxílico do inibidor de ACE: amina ou ácido dicarboxílico do inibidor de ACE: composto de álcali de aproximadamente 1:1.
27. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo me- nos uma dentre as reivindicações anteriores 15 a 26, com - uma camada superior impermeável ao ingrediente ativo, - uma ou mais camadas matriz auto-adesivas contendo ingredi- ente ativo e - uma camada protetora de casca.
28. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo me- nos uma das reivindicações anteriores 15 a 26, com - uma camada superior impermeável ao ingrediente ativo, - uma ou mais camadas matriz contendo ingrediente ativo, que é(são) fornecida(s) no lado da aplicação com uma camada adesiva de contato, e - uma camada protetora de casca.
29. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 28, com uma camada matriz não auto-adesiva e uma camada sepa- rada de adesivo de contato.
30. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo me- nos uma dentre as reivindicações anteriores 15 a 29, em que o ingrediente ativo ou ingredientes ativos é/são dissolvido(s) e/ou está/estão presentes na forma de gotas de emulsão na matriz.
31. Sistema terapêutico transdérmico como definido em pelo menos uma dentre as reivindicações anteriores, em que o teor de ácido di- carboxílico do inibidor de ACE é de 2 a 35% em peso, com base no peso da matriz.
32. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 31, em que o teor de ácido dicarboxílico do inibidor de ACE é de 10 a -25% em peso, com base no peso da matriz.
33. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dentre as reivindicações anteriores 15 a 32, com um adesivo sensível à pressão com base em poliuretano, poliisobutileno, polivinil éter, poliacrilato, silicone, copolímeros de bloco de estireno ou uma mistura destes.
34. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 33, com um adesivo sensível à pressão com base em copolímeros de bloco de estireno-isopreno-estireno (SIS) ou copolímeros de bloco estireno- butadieno-estireno.
35. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 33, com um adesivo sensível à pressão com base em poliacrilato ou poliisobutileno.
36. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações anteriores 15 a 35, com um formador de ma- triz do grupo poliacrilato, poliisobutileno, silicone, copolímeros de bloco de estireno destes.
37. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 36, com um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno (SIS) como formador de matriz.
38. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 36, com uma matriz auto-adesiva com base em poliacrilato.
39. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações anteriores 15 a 38, com um adesivo de conta- to e/ou uma matriz com base em poliacrilato, que pode ser um homopolíme- ro, copolímero ou terpolímero.
40. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 39, com um adesivo de contato e/ou uma matriz com base em polia- crilato, contendo ou consistindo em vários derivados de ácido acrílico.
41. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações anteriores 1.5 a 40, com um adesivo de conta- to e/ou uma matriz com base em poliacrilato, consistindo em polímero de -1,1 acrilato de - pelo menos 50% em peso de um acrilato, metacrilato, acrilato de alquila, metacrilato de alquila ou monômero de acrilamida, - de) a 20% em peso de um monômero funcional, copolímerizá- vel com acrilato, e - de) a 50% em peso de outro monômero.
42. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações anteriores 15 a 41, com um realçador de per- meação do grupo formado por álcoois graxos saturados e/ou insaturados cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C; óleo da árvore melaleuca; cetonas cíclicas saturadas e/ou insaturadas; alquil metil sulfóxidos; ácidos graxos saturados e/ou insaturados cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C; ésteres de ácidos graxos saturados e/ou insaturados cada qual tendo de 8 a 18 átomos de C; sais de ácidos graxos saturados e/ou insaturados cada qual ten- do de 8 a 18 átomos de C; vitamina natural E; vitamina sintética E e/ou derivados de vitamina E; ésteres de ácido graxo de sorbitan; ésteres de ácido graxo de sorbitan etoxilados; azonas, especialmente Iaurocapram; -1-alquilpirrolidona; copolímeros de bloco de polietileno glicol e dimetilsiloxano tendo um grupo catiônico a uma extremidade; estearil éter de polioxietileno-10; uma mistura de estearil éter de polioxietileno-10 e dilaurato de glicerila; dodecil-2-(N,N-dimetilamino)-propanoltetradecanoato e/ou dodecil 2-(N,N-dimetilamino)-propionato; ésteres de N-acetilprolinato (ésteres de ácido N-acetil- pirrolidona-2-carboxílico) tendo > 8 átomos de C; tensoativos não iônicos, especialmente Iauril éter; ésteres de polioxietileno; dimetil(arilimino)sulfuran; uma mistura de análogo(s) de ácido oléico e propileno glicol; uma mistura de padimato), salicilato de octila, miristato de iso- propila, palmitato de isopropila, metoxicinamato de octila, laurocapram; dióxido de silício altamente disperso (Aerosil®); monococoato de polioxietileno-7-glicerol (Cetiol®HE); -2-octildodecanol (Eutanol® G); e misturas destes.
43. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindi- cação 42, com monococoato de polioxietileno-7-glicerol (Cetiol®HE) ou 2- octildodecanol (Eutanol® G) como realçador de permeação.
44. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações anteriores 15 a 43, em que o teor de adesivo na matriz auto-adesiva é de 20 a 90% em peso, preferivelmente de 30 a -80% em peso e especialmente de 40 a 60% em peso, com o restante sendo ingrediente(s) ativo(s), realçador de permeação opcional e carga opcional, em cada caso com base no peso da matriz.
45. Método de produzir um sistema terapêutico transdérmico como definido em qualquer uma dentre as reivindicações anteriores 15 a 44, em que a(s) amina(s) orgânica(s) e o(s) ácido(s) dicarboxílico(s) do inibidor de ACE está(ão) juntos incorporado(s) na suspensão ou solução matriz e o(s) sal(is) de amina é(são) formado(s) in situ na suspensão ou solução ma- triz.
46. Método de produzir um sistema terapêutico transdérmico como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 15 a 44, em que o(s) sal(ais) de amina do(s) ácido(s) dicarboxílico(s) do inibidor de ACE é (são) introduzido(s) na matriz diretamente.
47. Método de produzir um sistema terapêutico transdérmico como definido em qualquer uma dentre as reivindicações anteriores 15 a 44, em que o(s) composto(s) de álcali e o(s) ácido(s) dicarboxílico(s) do inibidor de ACE está(ão) juntamente incorporado(s) na suspensão ou solução matriz e o(s) sal(is) de composto de álcali é (são) formado(s) in situ na suspensão ou solução de matriz.
48. Método de produzir um sistema terapêutico transdérmico como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 15 a 44, em que o(s) sal(is) de composto de álcali do(s) ácido(s) dicarboxílico(s) do inibidor de ACE é (são) introduzido(s) na matriz diretamente.
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