BRPI0619541A2 - uso de um antagonista de cb1 para tratar efeitos colaterais e sintomas negativos de esquizofrenia - Google Patents

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Abstract

USO DE UM ANTAGONISTA DE CB1 PARA TRATAR EFEITOS COLATERAIS E SINTOMAS NEGATIVOS DE ESQUIZOFRENIA. A presente invenção refere-se e reivindica um método de tratar déficits de cognição em um paciente que sofre de esquizofrenia administrando-se ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor de CB1 como descrito aqui. Em um outro aspecto, esta invenção também refere-se e reivindica uma combinação de um ou mais antagonistas do receptor de CB1 e de um ou mais agentes antipsicóticos úteis no tratamento de distúrbios psiquiátricos. A combinação desta invenção fornece resultados sinérgicos em que a combinação melhora os sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, enquanto reduz ganho de peso e catalepsia induzida por fármacos antipsicóticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UM ANTAGONISTA DE CB1 PARA TRATAR EFEITOS COLATERAIS E SINTO- MAS NEGATIVOS DE ESQUIZOFRENIA".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de um ou mais antagonis- tas do receptor de canabinóide 1 (antagonista do receptor de CB1) para tra- tar os efeitos colaterais e sintomas negativos de esquizofrenia. Mais especi- ficamente, a presente invenção refere-se ao uso de pelo menos um antago- nista de CB1 opcionalmente em combinação com um ou mais agentes antip- sicóticos para melhorar a memória de trabalho e sintomas negativos de es- quizofrenia e para reverter a catalepsia induzida por antipsicótico. Descrição da Técnica
Antagonistas do receptor dé CB1 foram desenvolvidos para o tratamento de esquizofrenia (D. Kendall, Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2(1), 112-122, 2000), para seu efeito na ingestão de ali- mento (G. Colombo et al., Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998); J. Siamand et ai, Behavioral Pharmacol., 9, 179-181 (1998)) e para o tratamento de do- ença de Parkinson, epilepsia, enxaqueca e estresse (G. Gerdeman, DM. Lo- vinger, J. Neurophysiol., 85(1), 468-471, 2001; WO 0046209).
Os endocanabinóides foram detectados em muitas estruturas do cérebro, incluindo aquelas regiões envolvidas com o controle do apetite, mo- vimento e memória. Aqui, eles agem como neuromoduladores por intermédio de receptores de CB1, causando freqüentemente uma inibição pré-sináptica de um outro neurotransmissor, que resulta na redução na atividade neuronal nà estrutura interessada. De fato, agonistas de canabinóide foram demons- trados reduzir a atividade em muitos sistemas de neurotransmissor e ter efei- tos profundos no apetite, comportamento e coordenação e memória. Os a - gonistas de CB1 são conhecidos prejudicar a memória de trabalho enquanto os antagonistas de CB1 foram mostrados reverter os déficits da memória de trabalho.
Vários outros fármacos foram desenvolvidos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, particularmente no tratamento de esquizofrenia. Entretanto, vários destes fármacos exibem efeitos colaterais tais como ga- nho de peso, tal como por exemplo olanzapina. Alguns outros fármacos psi- quiátricos, por exemplo, haloperidol causam catalepsia. Vários fármacos que são adequados para tratar esquizofrenia também são listados em Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Ed., McGraw-HiII1 1996, ρ 404-406.
Assim existe uma necessidade para desenvolver um fármaco como monoterapia ou em combinação com outros fármacos adequados para aliviar alguns dos efeitos colaterais observados acima assim como sintomas negativos associados no tratamento de vários distúrbios neurológicos inclu- indo distúrbios psiquiátricos.
Todas as referências descritas aqui são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto desta invenção é fornecido um método de tratar déficits de cognição em um paciente que sofre de esquizofrenia administran- do-se ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anta- gonista do receptor de CB1 como descrito em seguida.
Em um outro aspecto desta invenção é fornecida uma combina- ção de um ou mais antagonistas do receptor de CB1 e de um ou mais agen- tes antipsicóticos úteis no tratamento de distúrbios psiquiátricos. A combina- ção desta invenção fornece resultados sinérgicos em que a combinação me- lhora sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, ganho de peso e cata- lepsia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos como usados aqui têm os seguintes significados: Como usada aqui, a expressão "alquila C1-6" inclui grupos meti- la e etila, e grupos propila, butila, pentila e hexila de cadeia reta ou ramifica- dos. Grupos alquila particulares são metila, etila, n-propila, isopropila e terc- butila. Expressões derivadas tais como "alcóxi C1-4", "tioalquila C1-4" "alcóxi C1-4alquila C1-4", "hidroxialquila C1-4", "alquilcarbonila C1-4", "alcoxicarbo- nila C1-4alquila C1-4", "alcoxicarbonila C1-4", "aminoalquila C1-4", "alquila- mino C1-4", "alquilcarbamoíla C1-4alquila C1-6", "dialquilcarbamoíla C1-4 alquila C1-4" "mono- ou dialquilamino C1-4alquila C1-4", "aminoalquilcarbo- nila C1-4" "difenilalquila C1-4", "fenilalquila C1-4", "fenilcarboilalquila C1-4" e "fenoxialquila C1 -4" devem ser interpretados conseqüentemente.
Como usada aqui, a expressão "cicloalquila" inclui todos os radi- cais cíclicos conhecidos. Exemplos representativos de "cicloalquila" incluem sem nenhuma limitação ciclopropila, ciçlobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo- eptila, ciclooctila, e similares. Expressões derivadas tais como "cicloalcóxi", "cicloalquilalquila", "cicloalquilarila", "cicloalquilcarbonila" devem ser interpre- tadas conseqüentemente.
Como usada aqui, a expressão "alquenila C2-6" inclui etenila e grupos propenila, butenila, pentenila e hexenila de cadeia reta ou ramifica- dos. Similarmente, a expressão "alquinila C2-6" inclui etinila e propinila, e grupos butinila, pentinila e hexinila de cadeia reta ou ramificados.
Como usada aqui a expressão "acila C1-4" deve ter o mesmo significado como "alcanoíla C1-6", que também pode ser representada estru- turalmente como "R-CO-," onde R é um alquila C1-3 como definido aqui. Adi- cionalmente, "alquilcarbonila C1-3" deve significar o mesmo como acila C1-4. Especificamente, "acila C1-4" deve significar formila, acetila ou etanoíla, pro- panoíla, n-butanoíla, etc. Expressões derivadas tais como "acilóxi C1-4" e "aciloxialquila C1-4" devem ser interpretadas conseqüentemente.
Como usada aqui, a expressão "perfluoroalquila Ci-6" significa que todos os átomos de hidrogênio no dito grupo alquila são substituídos com átomos de flúor. Exemplos ilustrativos incluem trifluorometila e pentaflu- oroetila, e grupos heptafluoropropila, nonafluorobutila, undecafluoropentila e tridecafluoroexila de cadeia reta ou ramificados. A expressão derivada, "per- fluoroalcóxi C1V, deve ser interpretada conseqüentemente.
Como usada aqui, a expressão "arila C6-12" significa fenila ou naftila substituídas ou não substituídas. Exemplos específicos de fenila ou naftila substituídos incluem o-, p-, m-tolila, 1,2-, 1,3-, 1,4-xilila, 1-metilnaftila, 2-metilnaftila, etc. "Fenila substituída" ou "naftila substituída" também inclu- em qualquer um dos substituintes possíveis como ainda definido aqui ou um conhecido na técnica. A expressão derivada, "arilsulfonila C6-12," deve ser interpretada conseqüentemente.
Como usada aqui, a expressão "arila C6-12alquila C1-4" significa que a arila C6-12 como definida aqui é ligada ainda a alquila C1-4 como defi- nida aqui. Exemplos representativos incluem benzila, feniletila, 2-fenilpropila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila e similares.
Como usado aqui, a expressão "heteroarila" inclui todos os radi- cais aromáticos contendo heteroátomo conhecidos. Radicais heteroarila de 5 membros representativos incluem furanila, tienila ou tiofenila, pirrolila, isopir- rolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, e similares. Radi- cais heteroariJa de 6 membros representativos incluem radicais piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, e similares. Exemplos represen- tativos de radicais heteroarila bicíclicos incluem, radicais benzofuranila, ben- zotiofenila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolila, benzimidazolila, inda- zolila, piridofuranila, piridotienila, e similares.
Como usado aqui, a expressão "heterociclo" inclui todos os radi- cais cíclicos contendo heteroátomo reduzido conhecidos. Radicais heteroci- clo de 5 membros representativos incluem tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, pirrolidinila, 2-tiazolinila, tetraidrotiazolila, tetraidrooxazolila, e similares. Ra- dicais heterociclo de 6 membros representativos incluem piperidinila, pipera- zinila, morfolinila, tiomorfolinila, e similares. Vários outros radicais heterociclo incluem, sem limitação, aziridinila, azepanila, diazepanila, diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ila, e triazocanila, e similares. "Halogênio" ou "halo" significa cloro, flúor, bromo e iodo.
Como usado aqui, "paciente" significa um animal de sangue quente, tal como por exemplo rato, camundongos, cachorros, gatos, porqui- nhos-da-índia, e primatas tais como seres humanos.
Como usado aqui, a expressão "veículo farmaceuticamente acei- tável" significa um solvente não tóxico, dispersante, excipiente, adjuvante, ou outro material que é misturado com o composto da presente invenção de modo a permitir a formação de uma composição farmacêutica, isto é, uma forma de dosagem capaz de administração ao paciente. Um exemplo de um tal veículo é o óleo farmaceuticamente aceitável tipicamente usado para a administração parenteral.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui significa que os sais dos compostos da presente invenção podem ser usa- dos em preparações médicas. Outros sais, entretanto, podem ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais far- maceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que, por e- xemplo, podem ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxieta- nossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido gli- cônico, ácido isetiônico, ácido maléico, ácido metilenobis(oxinaftóico), ácido nítrico, ácido oxálico, ácido palmóico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido teofilinoacético, ácido fumárico, ácido hidro- ximaléico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido glutárico, ácido acético, ácido cinâmico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctice, ácido pirúvico, ácido malônico ou ácido carbônico. Os sais me- tálicos de ácido tais como monoidrogeno ortofosfato de sódio e hidrogeno sulfato de potássio também podem ser formados. Também, os sais assim formados podem apresentar-se como sais de mono- ou diácido e podem existir substancialmente anidros ou podem ser hidratados. Além disso, onde os compostos da invenção carregam uma porção ácida, sais farmaceutica- mente aceitáveis adequados destes podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por e- xemplo, sais de cálcio ou magnésio, e sais formados com Iigantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.
A expressão "estereoisômeros" é um termo geral usado para todos os isômeros das moléculas individuais que diferem apenas na orienta- ção de seus átomos no espaço. Tipicamente ela inclui isômeros de imagem invertida que são usualmente formados devido a pelo menos um centro as- simétrico, (enantiômeros). Onde os compostos de acordo com a invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem existir adicional- mente como diaestereoisômeros, também certas moléculas individuais po- dem existir como isômeros geométricos (cis/trans). Similarmente, certos compostos desta invenção podem existir em uma mistura de duas ou mais formas estruturalmente diferentes que estão em equilíbrio rápido, comumen- te conhecidas como tautômeros. Exemplos representativos de tautômeros incluem tautômeros de ceto-enol, tautômeros de fenol-ceto, tautômeros de nitroso-oxima, tautômeros de imina-enamina, etc. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas destes em qualquer proporção são abran- gidos dentro do escopo da presente invenção.
O termo "solvato" como usado aqui significa que um agregado que consiste em um íon ou molécula de soluto com uma ou mais moléculas de solvente. Similarmente, um "hidrato" significa que um íon ou molécula de soluto com uma ou mais moléculas de água.
Em um sentido amplo, o termo "substituído" é considerado incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em algumas das modalidades específicas como descrito aqui, o termo "substituído" signi- fica substituído com um ou mais substituintes independentemente Selecior nados do grupo consistindo em alquila C1-6, alquenila C2-6, perfluoroalquila C1-6, fenila, hidróxi, -CO2H, um éster, uma amida, alcóxi C1-C6, tioalquila C1-C6, perfluoroalcóxi C1-C6, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-alquila inferior, e -N (alquila inferior)2· Entretanto, qualquer um dos outros substituintes adequados co- nhecidos a uma pessoa versada na técnica também pode ser usado nestas modalidades.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto que é eficaz no tratamento da doença, distúrbio ou condição mencionados.
O termo "tratamento" refere-se a:
(i) prevenir uma doença, distúrbio ou condição de ocorrer em um paciente que pode ser predisposto à doença, distúrbio e/ou condição, mas não foi ainda diagnosticado como a tendo;
(ii) inibir a doença, distúrbio ou condição, isto é, parar seu de- senvolvimento; e
(iii) aliviar a doença, distúrbio ou condição, isto é, causar a re- gressão da doença, distúrbio e/ou condição.
Como usado aqui "distúrbios psiquiátricos" devem ter o mesmo significado como "distúrbio psicótico" como definido em Diagnostic and Sta- tistical Manual of Mental Disorders, A- Ed., ("DSM-IV") American Psychiatric Association, 1995, incorporado aqui por referência. A característica essencial de distúrbio psicótico breve é uma perturbação que envolve o início repenti- no de pelo menos um dos seguintes sintomas psicóticos positivos: ilusões, alucinações, fala desordenada, (por exemplo, descarrilamento freqüente ou incoerência), ou comportamento grosseiramente desordenado ou catatônico (Critério A). Um episódio da perturbação dura pelo menos um dia, mas me- nos do que um mês, e o indivíduo eventualmente tem um retorno total ao nível pré-mórbido de funcionamento (Critério Β). A perturbação não é melhor considerada por um distúrbio do humor com características psicóticas, por distúrbio esquizoafetivo, ou por esquizofrenia e não é devido aos efeitos fisi- ológicos diretos de uma substância (por exemplo, alucinógeno) ou uma con- dição médica geral (por exemplo, hematoma subdural) (Critério C).
Como usado aqui "catalepsia" deve significar uma falha para corrigir uma postura incomum, externamente imposta durante um período prolongado de tempo.
Uma matéria objeto da invenção é portanto um método de tratar déficits de cognição em um paciente que sofre de esquizofrenia administran- do-se ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anta- gonista de CB1, derivados de azetidina da fórmula (I) como descrito em se- guida.
Uso em particular pode ser feito, entre os antagonistas de CB1, dos derivados de azetidina da fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) são descritos nos pedidos de patente: FR 0002775, FR 0002777, FR 0002776 assim como nas patentes dos Estados Unidos correspondentes: S Patente U. S. N°2 6.479.479; Patente U. S. N° 6.355.631; e Patente U. S. N° 6.566.356, todas as quais são incorporadas aqui por referência em sua tota- lidade.
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
A:
R representa um radical CR1R2, C=C(R5)SO2Re ou C=C(R7) S02alq,
R1 répresenta um átomo de hidrogênio e R2 representa um radi- cal -C(R8)(R9)(R10), -C(R8)(Rn)(R12), -CO-NR13R14, -CH2-CO-NR13R14, -CH2 -CO-R6, -CO-R6, -CO-cicloalquila, -SO-R6, -SO2-R6, -C(OH)(R12)(R6), -C(OH) (R6)(alquila), -C(=NOalq)R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6)NR31R32, -CH2-C(=NOalq)R6, -CH(R6)NR31R32, -CH(R6)NHS02alq, -CH(R6)NHCONHaIq ou -CH(R6)NHCOalq,
ou R1 representa um radical alquila, NH-R15, ciano, -S-alq- NR16R17, -CH2-NR18R19 ou -NR20R21 e R2 representa um radical -C(R8)(R11) (R12),
R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical alquila ou cicloalquila, ou um radical aromático escolhido de fenila, naftila ou indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluoro- metóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfini- lalquila, alquilsulfonilalquila, hidroxialquila ou -alq-NR24R25; ou um radical heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzoti- enila, benzoxazolila, cromanila, 2,3-diidroxibenzofurila, 2,3-diidrobenzotie- nila, furila, imidazolila, isocromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, pirimidinila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaromáticos sejam não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometó- xi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR24Fbs, -CONR22R2S, -alq-NR24R25, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfoniia, alquilsulfanilalquila, alquilsulfini- lalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxialquila,
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,
R6 representa um radical Ar1 ou Het1,
R7 representa um radical cicloalquila, heterocicloalquila ou hete- rociclonila opcionalmente substituído por um radical -CSO-fenila,
R8 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,
R9 representa um radical -CO-NR26R27, -COOH, -COOalq, -CH2OH, -NH-CO-NH-alq, -CH2-NHR28 ou -NHCOOalq,
R10 representa um radical Ar1 ou Het1,
R11 representa um radical -S02-alq, -SO2-Ar1 ou -SO2-Het1,
R12 representa um átomo de hidrogênio ou um radical Ar1 ou Het1,
R13 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,
R14 representa um radical Ar1, Het1, -alq-An ou -alq-Het1,
R15 representa um radical alquila, cicloalquila ou -alq-NR29R30,
R16 e R17, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não Ri6 e R17 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo satu- rado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e op- cionalmente compreendendo um ou mais outros heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por um ou mais radicais alquila,
R18 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,
R19 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilcarbonila, -S02alq, -CO-NHalq ou -COOalq, se não, R18 e R19 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicícli- co tendo 3 a 10 membros no anel e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcional- mente substituídos por um ou mais radicais alquila,
-NR20R21 representa um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 8 membros no anel e opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, nitrogênio e enxofre,
R22 e R23. que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R22 e R23 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um mais radicais alquila,
R24 e R25, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R24 e R25 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alqui- la, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2,
R26 e R27> que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalqui- Ialquilal -alq-COOalq, -alq-Ari, alq-Heti, Heti ou -alq-N(alq)2, R26 e R27 tam- bém podem formar, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroáto- mos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituí- dos por um ou mais radicais alquila, alcóxi ou halogênio,
R2S representa um radical -CH2-alq, benzila, -S02alq, -GONHalq, -COalq, cicloalquilalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou -CO-(CH2)nOH,
n é igual a 1, 2, ou 3,
R29 e R30, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R29 e R30 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila,
R31 e R32, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio,ou um radical alquila, Ar1 ou -alq-Ar1 se não R31 e R32 for- mam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo escolhido de aziridinila, azetidinila, pirrolidinila e piperidinila,
Ar1 representa um radical fenila ou naftila opcionalmente substi- tuído por um ou mais substituintes escolhidos de halogênio, alquila, alcóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22Ra3, -CO-NH-NR24Ras, alquilsul- fanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, hidroxialquila, -alq-NR24R25, -NR24R2S, alquiltioalquila, formila, hidroxila, CF3, OCF3, Het1, O-alq-NH-cicloalquila ou SO2NH2,
Het1 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, alcoxicarbonila, -CONR22R23, hidroxila, hidroxialquila, oxo ou SO2NH2, ou B:
R representa um radical CHR33,
R33 representa um radical -NHCOR34 ou -N(R35)-Y-R36,
Y é CO ou SO2,
R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical aromático escolhido de fenila, naftila e indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR37R38, -CO-NH-NR39R40, alquilsulfanila, alquilsulfi- nila, alquiisulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalqui- Ia1 hidroxialquila ou -alq-N R37R38; ou um radical heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, croma- nila, 2,3-diidrobenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, pirimidinila, furila, imidazoli- la, isocromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidroiso- quinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaromáti- cos sejam não substituídos ou substituídos por um halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH- NR39R40, -CONR37R38, -alq-NR39R40, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfo- nila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidro- xialquila,
R34 representa um radical -alq-S02-R41, um radical -alq-S02 -CH=CH-R4I, um radical Het2 substituído por -SO2-R4I ou um radical fenila substituído por -SO2-R4I ou -alq-S02-R4i,
R35 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,
R36 representa um radical fenilalquila, Het2 ou Ar2,
R37 e R38, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R37 e R38 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátoma escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila,
R39 e R4o, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R39 e R40 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais de alquila, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2,
R41 representa um radical alquila, Ar2 ou Het2, Ar2 representa um radical fenila, naftila ou indenila, estes radi- cais opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, ciano, -CO-alq, -COOH, -COOalq, -CONR42R43, -CO-NH-NR44R45, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, -alq-NR44R45, -NR44R45, alquiltio- alquila, formila, hidroxila, hidroxialquila, Het2, -O-alq-NH-cicloalquila, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -SO2NH2, -HN-COCH3, -NH-COOaIq ou Het2 se não em dois átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno,
Het2 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos por um ou mais alquila, alcóxi, vinila, halogênio, alcoxicarbonila, oxo, hidroxila, OCF3 ou CF3, os heterociclos nitrogenosos opcionalmente estando em sua forma N-oxidada,
R42 e R43, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R42 e R43 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila,
R44 e R45, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R44 e R45 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alqui- la, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2,
ou C:
R representa um radical CHR46,
R46 representa um radical -N(R47)R48, -N(R47)-CO-R48 ou -N(R47)- S02R4g, Fh e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical aromático escolhido de fenila, naftila e indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, cia- no, -COOH, -COOalq, -CONR50R51, -CO-NH-NR52R53, alquilsulfanila, alquil- sulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni- lalquila, hidroxialquila ou -alq-NR7R8; ou um radical heteroaromático escolhi- do dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, cro- manila, 2,3-diidrobenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, furila, imidazolila, iso- cromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, pirimidila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais hetero- aromáticos sejam não substituídos ou substituídos por um radical halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR52R53, -CONR50R51, -alq-NR52R53, alquilsulfanila, alquilsulfinila, al- quilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxialquila,
R47 representa um radical -C(R54)(Rss)-Het3, -Het3, -C(R54)(R55)- Ar3, Ar3, cicloalquila ou norbornila,
R48 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R51, radical -alq-NR50R51, ra- dical alcóxi, radical Ar3, radical Het3, radical -CH2Ar3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio,
R49 representa um radical hidroxialquila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R51, radical -alq-NR50R51, radical alcóxi, radical Ar3, radi- cal Het3, radical -CH2Ar3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio,
R50 e R51, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R50 e R51 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, R52 e R53, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R52 e R53 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2,
R54 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR5oR5i, radical -alq-NRsoRsi, ra- dical alcoxialquila, radical Ar3, radical Het3, radical -CH2Ar3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio,
R55 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R5i, radical -alq-NRsoRs-i, ra- dical alcoxialquila ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio,
se não R54 e R55 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo es- colhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente-sendo substituído por um ou mais alquila,
Ar3 representa um radical fenila, naftila ou indenila, estes vários radicais opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio, alqui- la, alcóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR56Rs?, -CO-NH-NRssRsd, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, -alq-NR58R59, -NR58R59. alquiltio- alquila, formila, CF3, OCF3, Het3, -O-alq-NH-cicloalquila, SO2NH2, hidroxila, hidroxialquila, -NHCOaIq ou -NHCOOaIq ou em 2 átomos de carbono adja- centes por dioximetileno,
Het3 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos por um ou mais alquila, alcóxi, halogênio, alcoxicarbonila, oxo ou hidroxila, os heterociclos nitrogenosos opcionalmente estando em sua forma N-oxidada,
R56 e R57, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R56 e R57 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila,
R58 e R59, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R5S e R59 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, alq representa um radical alquila ou alquileno, os radicais alquila ou alquileno assim como os radicais alcóxi podem caracterizar cadeias retas ou ramificadas e compreendem 1 a 6 áto- mos de carbono, os radicais cicloalquila compreendem 3 a 10 átomos de carbono e os radicais heterocicloalquila e heterociclonila compreendem 3 a 10 átomos de carbono,
os isômeros ópticos destes compostos e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis com um ácido inorgânico ou orgânico.
Exemplos representativos de antagonistas de CB1 específicos dentro do escopo desta invenção sem nenhuma limitação incluem os que segue:
(RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil] azeti- dina,
(R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil] azetidi- na,
(S)-1 -[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil] azetidi- na, (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]azetidina, (R)-1 -[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]azetidina, (S)-1 -[bis(4-c!orofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)metil]azetidina, (RS)-I -[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil] azeti- dina,
(R)-1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)rhetil] azetidi- na,
(S)-1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil] azetidi- na,
1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-(azetidin-1 -il)fenil]-(metilsulfonil)metil} azetidina,
1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(R)-{[3-(azetidin-1 -il)fenil]-(metilsulfonil)metil} aze- tidina,
1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(S)-{[3-(azetidin-1 -il)fenil]-(metilsulfonil)metil} aze- tidina,
(RS)-I -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pir- rolidina,
(R)-1 -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pirro- lidina,
(S)-1 -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pirro- lidina,
(RS)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina,
(R)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina,
(S)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina,
(RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)(metilsulfonil)metil] azetidina,
(R)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)(metilsulfonil)metil] azetidina,
(S)-1-[bis(4-ciorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)(metilsulfonil)metil] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-(fenilsulfonil-metil)azetidina, (RS)-I -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]-3-m lazetidina,
(R)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metil-sulfonilmetil]-3-m zetidina,
(S)-1-[bis(4-clorofenil)metíl]-3-[(3,5-difluorofenil)metil-sulfonilmetil]-3-metila- zetidina,
(RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicloexila- cetamida,
(R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicloexila- cetamida,
(S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicloexila- cetamida,
(RS)-2-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutila- cetamida,
(R)-2-{1-[bis(4-ciorofenil)metii]azetidin-3-ii}-2-(3,5-difiuorofenil)-N-isobutilace- tamida,
(S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilace- tamida,
(RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopro- pilmetilacetamida,
(R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropila- cetamida,
(S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicíopropil- metilacetamida,
(RS)-241-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropila- cetamida,
(R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilaceta- mida,
(S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropila- cetamida, (RS)-I -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)etil] aze- tidina,
(R)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)etil] azeti- dina,
(S)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)etil] azeti- dina,
(RS)-I-[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil] azeti- dina,
(R)-1 -[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil] azetidi- na,
(S)-1-[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil] azetidi- na,
(RS)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) azetidina,
(SS)-{1 -[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina,
(RR)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina,
(SR)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina,
(RS)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulforill)metil] azetidina,
(SS)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsülfonil)metil] azetidina,
(RR)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina,
(SR)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina,
(RS)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} metil)pirimidina,
(SR)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} metil)pirimidina, (RR)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metilÍazetidin-1 -il} metil)pirimidina,
(SS)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} me- til)pirimidina,
(SS)-{1 -[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) metil]azetidina,
(RR){1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) metil]azetidina,
(RS)-{1-(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfo- nil)metil]azetidina,
(SR)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfo- nil)metil]azetidina,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}tien-2-ilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metoxifenil-sulfonamida,
N-[4-(N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-fenil]acetamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metilfenil-sulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metii]azetidin-3-il}-3,4-dimetoxifenil-suifonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-fluorofenil-sulfonamida,
N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-diclorofenil-sulfonamida,
N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-cianofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2,5-dimetoxifenil-sulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-trifluorometil-fenilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}naft-2-ilsulfonamida,
N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}naft-1-ilsulfonamida,
N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-difluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-1 -metil-1H-imidazol-4-ilsulfonamida,
N-[4-(N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-i1}sulfamoil)-2-clorofenil] acetami- da,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-i1}pirid-3-ilsulfonamida,
N {1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-i1}-4-fluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-i1}quinol-8-ilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-i1}fenilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(fenilmetil)-sulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-2-ilsulfonamida,
N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3-flúor-5-pirrolidin-1 -ilfenil) sulfona- mida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidi^
N{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metilquinol-8-ilsulfonamida,
N{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metilfenil-sulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azétidin-3-il}-3-sulfamoilfenil-sulfonamida,
2-benzenossulfonil-N-{1^bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}acetamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)acetamida,
(3-cloro-4-(metilsulfonil)tiofeno-2-carbóxi){1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- iljamida,
N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-(2-feniletileno-sulfonil)propionamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-(metilsulfonil)benzamida,
(5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carbóxi)-{1-[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3Hl}am (5-(metilsulfonil)-3-metil-4-viniltiofeno-2-carbóxi){14bis(4-clorofenil)meti aze- tidin-3-il}amida,
(RS)-N-{1-[{4-clorofeni!)(piridin-3-il)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorobenzenos- sulfonamida,
(RS)-N-{1-[{4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorobenzen sulfonamida,
N-{1 -[bis{4-cforofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida,
N-{1 -[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)metilsulfonamid,
N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(quinol-6-il)metilsulfonam,
N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(quinol-5-il)metilsulfonam,
N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(isoquinol-5-il)metilsulfonami,
N41-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il)metilsulfonam,
N-{1 -[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1 -oxidopirid-3-il)metilsulfonamida,
N-((1R,2S,4S)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il} metilsulfonamida, N-((1 R,2R,4S)biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il} metilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)metilsulfon
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)metilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfon
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-(hidroxifenil)-metilsulfo
N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-(hidroximetil)fenil)metilsulfona- mida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etila
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutilpiperid-4-il)metilsulfonamida,
N-benzil-N-{1-{bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)amina,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil) metilsulfonami- da,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-ilmetil)metilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-fluorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) me- tilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)metil- sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) me- tilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida,
(S)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metH]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida,
N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) benzilsulfonami- da,
seus isômeros ópticos e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados usando qualquer um dos métodos conhecidos na técnica particularmente pelos pro- cedimentos como descritos na Patente U. S. N2 6.355.631.
Neste aspecto da invenção, déficits de cognição associados com uma variedade de distúrbios, particularmente, distúrbios do sistema nervoso central (CNS) podem ser tratados com os compostos desta invenção. Exem- plos de distúrbios do CNS incluem sem nenhuma limitação, esquizofrenia, distúrbios de humor, distúrbios de déficit de atenção, distúrbios de estresse pós traumático, todos os tipos de depressão, particularmente distúrbios de- pressivos maiores, distúrbios bipolar e distúrbios obsessivos compulsivos.
Em um outro aspecto desta invenção é fornecido uma combina- ção de um ou mais antagonistas do receptor de CB1 e de um ou mais agen- tes antipsicóticos úteis no tratamento de distúrbios psiquiátricos. A combina- ção desta invenção fornece resultados sinérgicos em que a combinação me- lhora sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, ganho de peso e cata- lepsia.
Exemplos de agentes antipsicóticos que são considerados se- rem usados na combinação desta invenção incluem todos os fármacos an- tipsicóticos conhecidos. Exemplos específicos que podem ser enumerados sem nenhuma limitação incluem os seguintes olanzapina (ZYPREXA®), clo- zapina (CLOZARIL®), haloperidol e decanoato de haloperidol (HALDOL®, HALPERON®), succinato de Ioxapina (LOXITANE®), cloridreto de molindo- na (MOBAN®), pimozida (ORAP®) e risperidona (RISPERDAL®).
Existem muitos modos para mostrar que os compostos da pre- sente invenção são úteis no tratamento de várias doenças como descrito aqui, tal como em modelos de animal. Por exemplo, o teste de reconheci- mento de objeto é um modelo animal comumente usado para testar a eficá- cia dos compostos no tratamento de doenças que envolvem diminuição da capacidade de cognição variável. Vide, por exemplo Ennaceur et ai, Behav.
Brain Res., 1988, 31, 47-59. O teste é fundamentado na atividade explorató- ria espontânea do animal e tem as características de memória episódica em seres humanos. Este teste de memória é sensível ao envelhecimento (Scali et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) e a disfunções colinérgicas (Bartolini et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283) e é funda- mentado nas diferenças na exploração de dois objetos de forma razoavel- mente similar -- um familiar, o outro novo.
Similarmente, um desempenho de memória de trabalho em um modelo de placa perfurada para ratos foi usado para medir vários déficits de cognição. A tarefa da placa perfurada é um ensaio bem-conhecido e ampla- mente usado para medir a memória de trabalho e referência em roedores. Este modelo utiliza uma placa com 8 furos, cada um com isca com uma re- compensa com alimento, assim tomando vantagem da propensão natural do roedor para procurar por alimento. Em uma versão modificada, ele agora foi capaz para avaliar as melhoras no desempenho de memória de trabalho sem o uso de agentes amnésticos. Ratos Sprague Dawley machos são dei- xados encontrar e consumir 4 das 8 recompensas e depois removidos para a gaiola durante 2 minutos. Eles depois são devolvidos e deixados encontrar e consumir as 4 recompensas remanescentes. Quaisquer retornos aos furos já visitado são considerados erros de memória de trabalho. Os antagonistas de CB1 desta invenção são descobertos diminuir os erros de déficit de memória significantemente.
Os canabinóides podem imitar sintomas psicóticos em pessoas normais e podem precipitar a reincidência psicótica em pessoas vulneráveis. Entretanto, estudos clínicos recentes sugerem que os antagonistas de CB1 podem não ser suficientes como uma monoterapia para melhorar sintomas positivos em pacientes com esquizofrenia. Assim, foi considerado agora que uma co-administração de um antagonista de CB1 com um antipsicótico deve produzir um efeito tipo antipsicótico, para reverter ou diminuir a eficácia de um antipsicótico co-administrado, e para potenciar a eficácia do antipsicótico de uma dose baixa de antipsicótico.
Assim, em um aspecto do tratamento de pacientes afetados por esquizofrenia usando fármacos antipsicóticos envolvem efeitos colaterais tais como sedação e indisposição. Por exemplo, a fenciclidina (PCP) e com- portamento hiperlocomotor induzido por anfetamina são medidas úteis de potencial antipsicótico como uma reversão significante de que a atividade exagerada pode indicar potencial antipsicótico. PCP e anfetamina são co- nhecidos afetar NMDA e sistemas dopaminérgicos que são desregulados na esquizofrenia. A locomoção espontânea conforme afetada por um composto de teste também é medida para impedir o impacto de efeitos colaterais pos- síveis, tais como sedação e indisposição, que podem similarmente produzir uma resposta Iocomotora diminuída por si só.
Foi descoberto agora que o antagonista de CB1 em uma dose adequada não mostra nenhum efeito na locomoção espontânea quando ad- ministrado a um paciente que sofre de esquizofrenia. Ao contrário, o antipsi- cótico convencional haloperidol na dose adequada mostra uma diminuição significante na locomoção espontânea devido à sua natureza sedativa. Tam- bém foi descoberto que o antagonista de CB1 desta invenção não reverte a hiperlocomoção induzida por um antipsicótico tal como PCP em um modelo de rato, sugerindo que os antagonistas de CB1 desta invenção nestas do- ses, não seria prognosticado para melhorar sintomas positivos (alucinações, ilusões). Além disso, os antagonistas de CB1 desta invenção co-administra- dos com doses diferentes de antipsicóticos tais como haloperidol ou olanza- pina produziram resultados comparáveis aos efeitos dos antipsicóticos sozi- nhos. Assim, o co-tratamento de um ou mais antagonistas de CB1 desta in- venção com um antipsicótico não seria prognosticado para diminuir ou au- mentar a eficácia do antipsicótico em pacientes.
Os antagonistas de CB1 desta invenção em combinação com um antipsicótico também são úteis em melhorar sintomas negativos de es- quizofrenia. Embora a hipótese neurobiológica mais duradoura da esquizo- frenia seja a hipótese de dopamina (DA) firmando que os sintomas psicóti- cos do distúrbio resultam de hiperatividade de DA mesolímbica (Abi- Dargham A, Gil R, Krystal J, et a/(1998): Increased striatal dopamine trans- mission in schizophrenia: confirmation in a second cohort. Am J Psychiatry 155: 761-7; Kapur S, Remington G (2001): Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biol Psychiatry 50: 873-83; Weiner I, Joel D (2002) Dopamine in schizophrenia: Dysfunctional information processing in basal ganglia- thalamocortical split circuits. Em: Di Chiara G (ed) Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 154/11, Dopamine in the CNS II. Springer-Verlag, Berlin, pp 417-472), nos anos recentes o papel crescente foi dado à alteração de transmissão glutamatérgica, particularmente no receptor de NMDA (Goff DC, Coyle JT (2001): The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 158:1367-77; Javitt DC (1987): Negative schizophrenic symptomatology and the PCP (phencyclidine) model of schizophrenia. Hillside J Clin Psychiatry 9: 12-35; Javitt DC (2002): Glyci- ne modulators in schizophrenia. Curr Opin Investig Drugs 3: 1067-72; Jents- ch JD, Roth RH (1999): The neuropsychopharmacology of phencyclidine: from NMDA receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizop- hrenia. Neuropsychopharmacology 20: 201-25). Uma razão principal para ambas as hipóteses deriva-se de descobertas de que a administração de antagonistas do receptor tanto de anfetamina quanto de NMDA tais como PCP e MK-801 induzem psicose em seres humanos saudáveis e exacerbam sintomas nos pacientes. Com base no acima, dois tipos de modelos farma- cológicos de animal expandiram para estudar esquizofrenia - modelos com base em anfetamina considerados moldar a anormalidade de DA, e modelos com base em antagonista de NMDAR considerados moldar a patologia glu- tamatérica modelo. Porque nos seres humanos, a anfetamina induz apenas sintomas positivos ao passo que os antagonistas de NMDAR induzem tam- bém sintomas negativos e cognitivos do distúrbio, a anfetamina é considera- da moldar sintomas positivos ao passo que o último é considerado moldar sintomas negativos/cognitivos. Esta diferenciação é sustentada pelos efeitos dos fármacos antipsicóticos (APDs) estabelecidos e putativos em anormali- dades induzidas por anfetamina vs NMDAR: tipicamente, o primeiro é anta- gonizado tanto por APDs típicos quanto atípicos ao passo que o último é antagonizado por APDs atípicos mas não típicos. Além disso, as anormali- dades do antagonista de NMDAR são sensíveis aos compostos que realçam a função de NMDAR por intermédio do sítio de glicina B que mostraram ser benéficos contra sintomas negativos (Halberstadt AL (1995): The phencycli- dine-glutamate model of schizophrenia. Clin Neuropharmacol 18: 237-49; Javitt DC1 Zukin SR (1991): Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry 148: 1301-8; Heresco-Levy U (2003): Gluta- matergic neurotransmission modulation and the mechanisms of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27: 1113-23; Heres- co-Levy U, Javitt DC (2004): Comparative effects of glycine and -cycloserine on persistent negative symptoms in schizophrenia: a retrospective analysis. Schizophrenia Research 66: 89-96; Javitt DC1 Coyle JT (2004): Decoding schizophrenia. Sci Am 290: 48-55; Krystal JH, D'Souza DC, Mathalon D, Per- ry E, Belger A, Hoffman R (2003): NMDA receptor antagonist effects, cortical glutamatergic function, and schizophrenia: toward a paradigm shift in medi- cation development. Psychopharmacology (BerI) 169: 215-33).
A inibição latente (LI) é o processo por meio do qual a pré- exposição a um estímulo retarda o condicionamento para este estímulo quando ele é subseqüentemente unido com reforço, e ela foi usada extensi- vamente para moldar diminuições da capacidade cognitiva na esquizofrenia. Até agora, Ll é o único modelo em que antagonistas de anfetamina e NM- DAR produzem anormalidades diferentes, de fato, opostas, comportamen- tais, permitindo assim uma melhor triagem de fármacos potenciais, porque os compostos benéficos para sintomas positivos e para sintomas negativos, produzem efeitos opostos no modelo. Brevemente, a anfetamina interrompe a Ll em ratos e seres humanos normais, e esta é comparada por Ll inter- rompida em pacientes agudos com esquizofrenia. A interrupção de Ll induzi- da por anfetamina é revertida tanto por APDs típicos quanto atípicos. Ao contrário, MK-801 produz Ll anormalmente persistente (LI presente sob con- dições que a interrompem em ratos normais) em ratos, e esta é comparada por Ll excessiva em pacientes com esquizofrenia com sintomas predominan- temente negativos. Compatível com a farmacologia de modelos antagonistas de NMDAR assim como com aquela de sintomas negativos, a Ll persistente induzida por MK-801 é revertida por APDs atípicos mas não típicos assim como por compostos glicinérgicos. Como observado acima, tratamentos que possuem a capacidade para reverter anormalidades de Ll induzida por anfe- tamina e MK-801, devem produzir ações diferentes e de fato opostas no fe- nômeno de LI. Fármacos eficazes no modelo de anfetamina, restauram a Ll interrompida ao passo que fármacos eficazes no modelo de MK-801 inter- rompem Ll. A Ll persistente assim pode permitir uma identificação correta de fármacos que são eficazes em reverter efeitos de NMDAR e assim presumi- velmente no tratamento de sintomas negativos (Gray JA, Feldon J, Rawlins JNP, Hemsley DR, Smith AD (1991): The neuropsychology of schizophrenia. Behav Brain Sci 14: 1-20; Moser PC, Hitchcock JM, Lister S, Moran PM (2000): The pharmacology of Iatent inhibition as an animal model of schizop- hrenia. Brain Res Rev 33: 275-307; Gaisler-Salomon I, Weiner I (2003): Sys- temic administration of MK-801 produces an abnormally persistent inhibition which is reversed py clozapine but not haloperidol. Psychopharmacology (Berl) 166: 333-42; Weiner I (2003): The "two-headed" latent inhibition model of schizophrenia: modeling positive and negative symptoms and their treat- ment. Psychopharmacology, 169: 257-297).
Assim como observado acima, uma medida de sintomas negati- vos de esquizofrenia é medindo-se â Ll, que é medida em um procedimento de resposta emocional condicionada motivada por sede (CER) comparando- se a supressão da ação de beber a um tônus previamente unido com um choque na pata em ratos que receberam exposição não reforçada ao tônus antes do condicionamento (pré-exposto) e em ratos para quem o tônus é novo (não pré-exposto). Os antagonistas de CB1 desta invenção reverteram a inibição latente persistente induzida por MK801 em níveis de dosagem a- dequados.
Um outro efeito colateral importante de vários fármacos psicóti- cos conhecidos é o ganho de peso. Foi descoberto agora surpreendente- mente que os antagonistas de CB1 da invenção quando administrados em combinação com um fármaco psicótico controla o ganho de peso em um pa- ciente. Por exemplo, olanzapina, um agente antipsicótico conhecido, signifi- cantemente aumenta o ganho de peso em um paciente. Ao passo que, uma combinação de olanzapina e um antagonista de CB1 desta invenção não causa nenhum aumento significante no ganho de peso de um paciente.
Em um outro aspecto desta invenção, também foi descoberto que a catalepsia, um efeito colateral normalmente causado por um agente antipsicótico clássico, tal como haloperidol ou um agente antipsicótico atípico tal como olanzapina pode ser reduzido por co-administração do antagonista de CB1 desta invenção com o agente antipsicótico. Em essência os antago- nistas de CB1 desta invenção reduzem os efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) evocados por agentes antipsicóticos quando usados em combinação com tais agentes antipsicóticos.
Naturalmente, experiências clínicas em seres humanos também podem ser usadas para mostrar a utilidade dos compostos da presente in- venção no tratamento de vários distúrbios como descrito aqui.
Preferivelmente as composições parenterais desta invenção es- tão em formas de dosagem unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsu- las, pós, grânulos, soluções ou suspensões pareTiterais estéreis, pulveriza- ções por aerossol ou líquidas dosadas, gotas, âmpolas, dispositivos auto- injetores ou supositórios; para a administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para a administração por inalação ou insuflação. Al- ternativamente, as composições podem ser apresentadas em uma forma adequada para a administração uma vez por semana ou uma vez ao mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoa- to, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para a in- jeção intramuscular. Um polímero passível de erosão contendo o ingrediente ativo pode ser considerado. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo far- macêutico, por exemplo, ingredientes de tabletagem convencionais tais co- mo amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estea- rato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêu- ticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente in- venção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Quando referindo-se a estas composições de pré-formulação como homogêneas, é significado que o ingrediente ativo é dispersado uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cáp- sulas. Esta composição de pré-formulação sólida depois é subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Formas de dosagem unitária flavorizadas contêm de 1 a 100 mg, por exemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ou 100 mg, do ingrediente ativo. Os comprimidos ou pílulas da nova compo- sição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada. Por exem- plo, o comprimido ou pílula podem compreender um componente de dosa- gem interno e um de dosagem externo, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retar- dado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma- laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comes- tíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos simila- res. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquo- sas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, algina- to, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.
As composições parenterais desta invenção podem ser adminis- tradas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica. Em geral, as composições parenterais desta invenção podem ser administradas por via oral, intramuscular, subcutânea, retal, intratraqueal, intranasal, intraperitone- al ou tópica. As administrações preferidas da composição farmacêutica des- ta invenção são pelas vias oral e intranasal. Qualquer um dos métodos co- nhecidos para administrar as composições parenterais por uma via oral ou uma intranasal pode ser usado para administrar a composição desta inven- ção.
No tratamento de vários estados de doença como descrito aqui, um nível de dosagem adequado é de cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, preferivelmente de cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, e especialmente de cerca de 0,05 a 20 mg/kg por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
Esta invenção é ilustrada ainda pelos seguintes exemplos que são fornecidos para propósitos de ilustração e de nenhum modo limitam o escopo da presente invenção.
Os Exemplos 1 e 2 descrevem procedimentos típicos usados para a preparação de um antagonista de CB1 de modo a preparar a combi- nação desta invenção.
Exemplo 1
N-l1-fBis(4-clorofenil)metil1azetidin-3-il)-N-(Dirid-3-il)metilsulfonamida
O composto do título pode ser preparado realizando-se a prepa- ração no modo seguinte: 0,042 cm3 de tricloreto de fósforo é adicionado a uma solução de 0,144 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1- oxidopirid-3-il)metil-sulfonamida em 5 cm3 de clorofórmio e depois a mistura é aquecida até a temperatura de refluxo. Depois de agitar durante 1 hora e 30 minutos, a mistura de reação é deixada retornar até a temperatura nor- mal, 5 cm3 de ácido clorídrico 0,1 N depois são adicionados à mistura, e de- pois a mistura é agitada e separada por sedimentação. A fase orgânica é diluída com 20 cm3 de clorofórmio, seca em sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido à cromatografia em uma coluna de sílica-gel (tamanho de partícu- Ia de 0,063 a 0,200 mm, altura de 9 cm, diâmetro de 1,8 cm), a eluição sen- do realizada sob uma pressão de 10 KPa (0,1 bar) de argônio com uma mis- tura de diclorometano e de metanol (95/5 em volume) e frações de 15 cm3 sendo coletadas. As frações 2 a 4 são combinadas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é agitado com 15 cm3 de éter die- tílico, a suspensão é filtrada e o sólido é removido seco e depois seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). 35 mg de N-{1-[bis(4-cloro-fenil)-metil]azetidin-3- il}-N-(pirid-3-il)metil-sulfonamida são obtidos na forma de um sólido creme [espectro de 1H R.M.N. (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): de 2,80 a 2,95 (mt, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,51 (t dividido, J = 7 e 1,5 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,65 (mt, 1H), de 7,15 a 7,35 (mt, 8H), 7,37 (amplo dd, J = 8 e 5 Hz, 1H), 7,64 (d redu- zido, J = 8 Hz, 1H), 8,52 (amplo d, J = 2 Hz, 1H), 8,61 (amplo d, J = 5 Hz, 1H)].
Exemplo 2:
Método 1:
N-(1-[Bis(4-clorofenil)metinazetidin-3-il)-N-(3.5-difluorofenil)metilsulfonamida
O composto do título pode ser preparado realizando-se a prepa- ~ ração no modo seguinte: ί,Ο g de carbonato de césio é adicionado a uma mistura de 1,23 g de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ila} e de 0,66 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida em 25 cm3 de dioxano. Depois de agitar durante 5 horas na temperatura de refluxo e depois durante 20 horas a 20°C, 50 cm3 de éter dietílico e 30 cm3 de salmoura são adicio- nados à mistura de reação e depois a mistura de reação é agitada e separa- da por sedimentação. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtra- da e depois concentrada à secura a 50°C sob pressão reduzida (2,7 kPa). O óleo laranja obtido é submetido à cromatografia em uma coluna de sílica-gel (tamanho de partícula de 0,040 a 0,063 mm, altura de 25 cm, diâmetro de 2,0 cm), a eluição sendo realizada sob uma pressão de 50 KPa (0,5 bar) de argônio com uma mistura de cicloexano e de acetato de etila (65/35 em vo- lume) e frações de 10 cm3 sendo coletadas. As frações 6 a 10 são combina- das e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido à cromatografia em uma coluna de sílica-gel (tamanho de partícu- Ia de 0,040 a 0,063 mm, altura de 15 cm, diâmetro de 1,0 cm), a eluição sendo realizada sob uma pressão de 50 KPa (0,5 bar) de argônio com uma mistura de cicloexano e de acetato de etila (65/35 em volume) e frações de 5 cm3 sendo coletadas. A fração 7 é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0,11 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluoro- fenil)metil-sulfonamida é obtido na forma de um pó branco [espectro de 1H R.M.N. (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,82 (s, 3H), 2,85 (mt, 2H), 3,52 (t divi- dido, J = 7 e 2 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,47 (mt, 1H), de 6,75 a 6,90 (mt, 3H), de 7,20 a 7,35 (mt, 8H)].
Método 2:
0,78 cm3 de azodicarboxilato de dietila e 1,31 g de trifenilfosfino são adicionados sob argônio a uma solução de 1,41 g de 1-[bis(4-cloro- fenil)metil]-azetidin-3-ol e de 0,95 g de N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida em IOOcm3 de tetraidrofurano anidro. Depois de agitar durante 16 horas a 20°C, 300 cm3 de acetato de etila são adicionados e a mistura de reação é lavada duas vezes com 100 cm3 de água, seca em sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submeti- do à cromatografia em uma coluna de sílica-gel (tamanho de partícula de 0,20 a 0,063 mm, altura de 50 cm, diâmetro de 4 cm), a eluição sendo reali- zada sob uma pressão de 0,6 bar de argônio com uma mistura de cicloexano e de acetato de etila (75/25 em volume) e frações de 125 cm3 sendo coleta- das. As frações 6 a 12 são combinadas e concentradas à secura sob pres- são reduzida (2,7 kPa). 1,8 g de um sólido é obtido, sólido este que é dissol- vido sob condições quentes em uma mistura de acetato de etila/éter diiso- propílico (15/2 em volume), esfriado e diluído com 100 cm3 de pentano para iniciar a cristalização. Depois da filtração e secagem, 1,0g de N-{1-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)metilsulfon-amida é obtido na forma de cristais brancos fundindo a 154°C. N-(3,5-Difluorofenil)metilsulfonamida pode ser preparado reali- zando-se a preparação no modo seguinte: 2,0 cm3 de cloreto de metilsulfoni- la, 3,8 cm3 de trietilamina e 20 mg de 4-dimetilamino-piridina são lentamente adicionados a uma solução de 3,5 g de 3,5-difluoroanilina em 75 cm3 de di- clorometano. Depois de agitar durante 20 horas a 20°C, a mistura de reação, à qual 20 cm3 de diclorometano e 20 cm3 de água são adicionados, é agita- da e depois separada por sedimentação. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido à cromatografia em uma coluna de sílica- gel (tamanho de partícula de 0,063 a 0,200 mm, altura de 20 cm, diâmetro de 2,0 cm), a eluição sendo realizada sob uma pressão de 10 KPa (0,1 bar) de argônio com diclorometano e frações de 25 cm3 sendo coletadas. As fra- ções 14 a 20 são combinadas e concentradas à secura sob pressão reduzi- da (2,7 kPa). 0,66 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida é obtido na for- ma de um pó branco.
Metilsulfonato de 1-[Bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ila pode ser preparado realizando-se a preparação no modo seguinte: 3,5 cm3 de cloreto de metilsulfonila são adicionados sob argônio durante 10 minutos a uma so- lução de 12 g de 1-[bis(4-cloro-fenil)metil]azetidin-3-ol em 200 cm3 de diclo- rometano, depois a mistura é esfriada a +5°C e 3,8 cm3 de piridina são adi- cionados durante 10 minutos. Depois de agitar durante 30 minutos a +5°C e depois durante 20 horas a 20°C, a mistura de reação é diluída com 100 cm3 de água e 100 cm3 de diclorometano. A mistura, filtrada primeiro, é separada por sedimentação. A fase orgânica é lavada com água e depois seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O óleo obtido é submetido à cromatografia em uma coluna de síli- ca-gel (tamanho de partícula de 0,063 a 0,200 mm, altura de 40 cm, diâme- tro de 3,0 cm), a eluição sendo realizada sob uma pressão de 50 KPa (0,5 bar) de argônio com uma mistura de cicloexano e de acetato de etila (70/30 em volume) e frações de 100 cm3 sendo coletadas. As frações 4 a 15 são combinadas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 6,8 g de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ila são obtidos na forma de um óleo amarelo.
1 -[Bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito por Katritzky A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), partindo de 35,5 g de cloridreto de [bis(4-clorofenil)metil]amina e 11,0 cm3 de epicloroidrina. 9,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol são isolados.
Cloridreto de [bis(4-clorofenil)metil]amina pode ser preparado de acordo com o método descrito por Grisar M. et ai, J. Med. Chem., 885 (1973).
Exemplo 3
Teste da Placa Perfurada
Este teste mostra a eficácia dos antagonistas de CB1 desta in- venção quando administrados sozinhos ou em combinação com um agente antipsicótico.
Animais: ratos Sprague Dawley machos (Charles River) foram alojados em um ciclo de luz/escuridão de 12 horas, com luzes acesas a 06:00. Os ratos foram mantidos a 80 % de seu peso corporal normal, com pesos de partida médios em 200 a 220 gramas. Os ratos foram aclimatados à câmara de tes- te (Med-Associates, Inc. hole board in a ventilated, sound-attenuating cubi- cle) por quatro experiências de 10 minutos durante um período de dois dias 24 horas antes dos tratamentos com fármaco. A câmara de teste contém oito furos, cada um dos quais é atraído com uma recompensa com alimento (bomba de cacau).
Procedimento: cada experimento foi conduzido durante dois a três dias, com um fracasso de 3 dias (experimento 1), 4 dias (experimento 2), e 3 dias (experimento 3) no meio. Trinta e dois animais foram usados pa- ra cada experimento, com cada animal pseudo-aleatoriamente designado aos grupos de tratamento tal que cada animal recebeu dois dos quatro a cin- co tratamentos, com uma distribuição uniforme de todos as combinações de tratamento-tratamento possíveis. Houve um total de 16 animais por grupo de tratamento. Nos dias de teste, os ratos foram injetados intraperitonealmente (i.p.) com N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5- difluorofenil)metilsulfon-amida (Exemplo 2) (Exp 1: 0,3, 1, ou 3 mg/kg; Exp 2: 1, 3 ou 10 mg/kg) ou veículo (água destilada com 1 % de tween). Para a Exp 3, os ratos foram injetados i.p. com risperidona seguido pelo Exemplo 2 (Exp 3: 0,010, 0,10, ou 1,0 mg/kg com 3 mg/kg do Exemplo 2) ou veículo (0,9 % de NaCI com 1 % de tween). Os ratos depois foram colocados na câmara de teste 60 minutos mais tarde. Depois de consumir 4 recompensas com ali- mento, os ratos foram removidos da câmara durante 2 minutos e devolvidos à sua gaiola. Eles depois foram devolvidos à câmara e deixados apanhar e terminar as quatro recompensas remanescentes, ou durante um total de 10 minutos. Os animais que não apanham todas as 8 recompensas dentro do período de 10 minutos foram excluídos do estudo. O número de visitas aos furos que eles já visitaram foi observado.
Fármacos: doses do Exemplo 2 foram de 0,3, 1 e 3 mg/kg (expe- rimento 1) e 1, 3 e 10 mg/kg (experimento 2). O Exemplo 2 foi colocado em suspensão com água destilada (exp 1 & 2) ou 0,9 % de NaCI (exp 3), com a adição de tween 80. Doses de risperidona (antipsicótico, Sigma) foram de 0,010, 0,10, e 1,0 mg/kg (experimento 3). A risperidona foi solubilizada em 0,9 % de NaCI com a adição de 1 % de tween 80,
No Experimento 1, houve um efeito significante de tratamento no número de erros de memória de trabalho a seguir do retardo de 2 minutos. A dose de 3 mg/kg mas não as doses de 0,3 ou 1 mg/kg do Exemplo 2 causou uma-diminuição significante no número de erros de memória de trabalho comparado aos animais tratados com veículo (p < 0,05). No Experimento 2, houve um efeito significante de tratamento no número de erros de trabalho a seguir do retardo de 2 minutos. As doses de 3 mg/kg e 10 mg/kg, mas não de 1 mg/kg do Exemplo 2 causaram uma diminuição significante no número de erros de memória de trabalho comparado aos animais tratados com veí- culo (p < 0,05). No Experimento 3, houve um efeito significante de tratamen- to no número de erros de trabalho a seguir do retardo de 2 minutos com o Exemplo 2 sozinho e em combinação com risperidona. 3 mg/kg do Exemplo 2 sozinho e em combinação com 0,10 mg/kg de risperidona, mas não 0,010, ou 1,0 mg/kg de risperidona, causaram uma diminuição significante no nú- mero de erros de memória de trabalho comparado aos animais tratados com veículo (ρ < 0,05). O Exemplo 2 sozinho ou em combinação com risperidona não afetou a latência para completar a tarefa em cada experimento.
Este teste demonstra que o Exemplo 2 significantemente diminu- iu o número de visitas aos furos previamente visitados, indicando uma me- Ihora no desempenho de memória de trabalho neste modelo. A dose eficaz mínima para este efeito foi de 3 mg/kg. Além disso, 3 mg/kg do Exemplo 2 melhoraram o desempenho de memória de trabalho na presença de 0,1 mg/kg de risperidona. Estes dados sustentam uma utilidade potencial do E- xemplo 2 como um tratamento para déficits cognitivos associados com a es- quizofrenia.
Exemplo 4
Teste para Sintomas positivos de Esquizofrenia
Animais: camundongos CD-1 machos (Charles River Laboratori- es) pesando 20 a 30 g foram usados. Ratos Sprague-Dawley machos (Char- les River Laboratories) pesando 250 a 433 g foram usados. Os animais fo- ram alojados sob condições laboratoriais-padrão como esboçado no NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animais. Eles foram mantidos em um ciclo de luz/escuridão 12:12 com água de torneira e comida para roedor da Lab Diet à vontade. Os camundongos foram aclimatizados ao ambiente ex- perimental durante 60 min antes das injeções.
Procedimento: um ensaio de locomoção automático-patírão foi utilizado (vide, por exemplo: R. Christopher Pierce e Peter Kalivas. (1997) Locomotor Behavior. Em: Current Protocols in Neuroscience, Volume 3, 8.1.1 a 8.1.8. G.P. Taylor, Editor. New York: John Wiley & Sons, Inc.). A ati- vidade horizontal foi medida por quebras de feixes de fotocélulas que reves- tem a câmara exterior às caixas de atividade. A atividade foi medida por 60 min durante a locomoção espontânea ou 90 min para os ensaios induzidos por PCP ou anfetamina. O Exemplo 2 foi administrado por via oral (po) com um pré-tratamento de 1 h. Em experimentos de co-administração haloperidol ou olanzapina foi administrado intraperitonealmente (ip) com um pré- tratamento de 30 min. PCP ou anfetamina foi administrado ip ou subcutânea (sc), respectivamente, sem nenhum pré-tratamento. Quando o tempo de pré- tratamento expirou para cada roedor, a gaiola de atividade foi transferida de sua prateleira de contenção e colocada em sua própria câmara de locomo- ção. O tempo de partida independente é possível com o registro da atividade começando quase imediatamente. O computador automaticamente pausa cada câmara individualmente quando a sessão terminou.
Fármacos: doses do Exemplo 2 para camundongos foram de 0,3, 1, 3, e 10 mg/kg, p.o. A dose mais baixa não foi testada em locomoção espontânea para ratos. As três doses mais altas do Exemplo 2 foram testa- das contra a locomoção induzida por PCP e induzida por anfetamina em camundongos e ratos, respectivamente. O antipsicótico convencional halo- peridol foi usado em co-administração com o Exemplo 2 (1, 3, e 10 mg/kg) nas doses de 0,1 e 0,2 mg/kg em camundongos para reverter a locomoção induzida por PCP. O haloperidol foi co-administrado na dose de 0,3 mg/kg em ratos para reverter a locomoção induzida por anfetamina. O antipsicótico atípico olanzapina foi usado em co-administração com o Exemplo 2 (1, 3, e 10 mg/kg) nas doses de 0,03 e 0,3 mg/kg em camundongos para reverter a locomoção induzida por PCP. Olanzapina foi co-administrada nas doses de 1 e 3 mg/kg em ratos para reverter a locomoção induzida por anfetamina.
O Exemplo 2 foi colocado em suspensão por intermédio de ho- mogeneização em 60 % de labrasol/40 % de labrafil para todos os experi- mentos com camundongo e a maioria dos experimentos com rato. Para os testes espontâneos do rato e com 1 mg/kg de olanzapina, o Exemplo 2 foi colocado em suspensão em água estéril com uma gota de tween 80. O ha- loperidol foi dissolvido em água destilada por intermédio de diluição de uma solução de estoque de 5 mg/ml em água destilada. Olanzapina teve a adição de uma gota de ácido acético (camundongos) ou uma gota de HCI (ratos) antes da adição de água destilada. Fenciclidina e anfetamina foram dissolvi- das em água destilada.
O Exemplo 2 administrado sozinho em doses de 0,3, 1, 3, ou 10 mg/kg não alterou significantemente a locomoção espontânea em camun- dongos ou ratos. O Exemplo 2 sozinho em doses de 1, 3, e 10 mg/kg não demonstrou nenhuma reversão significante de hiperatividade locomotora induzida por PCP em camundongos ou por d-AMPH em ratos. Isto foi ao contrário com a reversão altamente significante mostrada por haloperidol (0,3 mg/kg). O co-tratamento do Exemplo 2 com haloperidol em duas doses (0,1 e 0,2 mg/kg) em camundongos e uma dose (0,3 mg/kg) em ratos produ- ziu os mesmos efeitos se ou não o Exemplo 2 estava presente ou ausente. Similarmente, o co-tratamento do Exemplo 2 com olanzapina em duas doses (0,03 e 0,3 mg/kg) em camundongos e duas doses (1 e 3 mg/kg) em ratos produziu os mesmos efeitos se ou não o Exemplo 2 estava presente ou au- sente. Virtualmente em cada grupo de tratamento o nível de significância permanceceu o mesmo se o Exemplo 2 estava presente em combinação com o antipsicótico ou não. Nenhuma diferença significante foi encontrada para olanzapina ou haloperidol sozinhos versus qualquer uma das combina- ções testadas.
Este exemplo demonstra que os antagonistas de CB1 desta in- venção não têm nenhum efeito na locomoção espontânea em camundongos ou ratos. Isto é benéfico em que certos efeitos colaterais, tais como a seda- ção potencial exibida pelo haloperidol pode ser impedida. A carência de im- pacto do Exemplo 2 na hiperlocomoção induzida por PCP ou anfetamina indica que como uma monoterapia, nenhum efeito em sintomas positivos seria prognosticado. Por último, o co-tratamento do Exemplo 2 com o antip- sicótico convencional haloperidol ou o antipsicótico atípico olanzapina pro- duziu resultados comparáveis à administração do Exemplo 2 sozinho. Por- tanto é sugerido que o Exemplo 2 não diminuiria os efeitos antipsicóticos destes antipsicóticos amplamente prescritos fornecem ainda benefícios adi- cionais como descrito aqui.
Exemplo 5
Teste para Sintomas negativos de Esquizofrenia
Este Exemplo 5 usa a inibição latente (LI) como uma medida de sintomas negativos de esquizofrenia. Ll foi medida em um procedimento de resposta emocional condicionada motivada por sede (CER) comparando-se a supressão da ação de beber a um tônus previamente unido com um cho- que na pata em ratos que receberam exposição não reforçada ao tônus an- tes do condicionamento (pré-exposto) e em ratos para quem o tônus foi novo (não pré-exposto). O Exemplo 2 reverteu a inibição latente persistente indu- zida por MK801 em 1, 3 e 10 mg/ kg i.p.
Mecanismo e Procedimento: os ratos foram testados em câma- ras de teste para roedor da Campden Instruments com um frasco retrátil. Quando o frasco não estava presente, o furo foi coberto por uma tampa de metal. Lambidas foram detectadas por um medidor de bebida da Campden Instruments. O estímulo a ser condicionado pré-exposto foi um tônus de 10 s, 80 dB, 2,8 kHz produzido por um módulo Sonalert. O choque foi fornecido através do fundo por um gerador de choque da Campden Instruments e mis- turador de freqüências de choque ajustado a 0,5 mA e duração de 1 s. A programação do equipamento e registro de dados foram controlados por computador.
Ll foi medida em um procedimento de resposta emocional condi- cionada motivada por sede (CER) comparando-se a supressão da ação de beber a um tônus previamente unido com um choque na pata em ratos que receberam exposição não reforçada ao tônus antes do condicionamento (pré-exposto) e em ratos para quem o tônus foi novo (não pré-exposto). Pa- râmetros que não produzem Ll em controles sem fármaco, 40 pré-exposi- ções e 5 experiências de condicionamento, foram usadas, porque Ll persis- tente pode ser manifestada apenas com tais parâmetros.
Antes do começo de cada experimento de LI, os ratos foram manejados durante cerca de 2 min diariamente durante 5 dias. Um programa de restrição de água de 23 h foi iniciado simultaneamente com manejo e continuou por todo o experimento. Nos 5 dias seguintes, os ratos foram trei- nados a beber na câmara experimental durante 20 min/dia. A água no me- canismo de teste foi dada além da ração diária de 1 h fornecida nas gaiolas. O procedimento de Ll foi conduzido nos dias 11 a 14 e consistiu nos está- gios seguintes:
Pré-exposicão: com o frasco removido, os ratos pré-expostos (PE) receberam 40 apresentações de tônus com um intervalo inter-estímulo de 50s. Os ratos não pré-expostos (NPE) foram confinados à câmara duran- te um período idêntico de tempo sem receber o tônus.
Condicionamento - com o frasco removido, cada rato recebeu 5 pareamentos de tônus-choque dados 5 min à parte. O choque imediatamen- te seguiu o término do tônus. O primeiro pareamento de tônus-choque foi fornecido 5 min depois do início da sessão. Depois do último pareamento, os ratos foram deixados na câmara experimental durante um adicional de 5 min.
Novos parâmetros: os ratos foram fornecidos com uma sessão de bebida de 15 min como em treinamento inicial. Os dados dos ratos que falharam ao completar 600 lambidas foram abandonados da análise.
Teste: cada rato foi colocado na câmara e deixado beber a partir do frasco. Quando o rato completou 75 lambidas o tônus foi apresentado durante 5 min. Os tempos seguintes foram registrados: tempo para a primei- ra lambida, tempo para completar as lambidas 1 a 50, tempo para completar as lambidas 51 a 75 (antes do início do tônus) e tempo para completar as lambidas 76 a 100 (depois do início do tônus). Os tempos para completar as lambidas 76 a 100 foram Iogaritmicamente transformados para permitir a análise paramétrica de variância. Tempos Iog mais longos indicam supres- são mais intensa da ação de beber. Ll é definida como tempos Iog significan- temente mais curtos para completar as lambidas 76 a 100 dos ratos pré- expostos quanto comparados aos não pré-expostos. Além disso, o número de lambidas feitas durante a apresentação do tônus, foi registrado em 5 blo- cos de 30 s.
Fármacos: os fármacos foram administrados intraperitonealmen- te. MK-801 (dizocilpina; Merck Research Laboratories, USA) foi diluída em solução salina e administrada em uma dose de 0,05 mg/kg (Gaisler-Salomon I, Weiner I (2003): Systemic administration of MK-801 produces an abnor- mally persistent Iatent inhibition which is reversed by clozapine but not halo- peridol. Psychopharmacology (BerI) 166: 333-42), em um volume de 1 ml/kg 30 minutos antes do condicionamento. O Exemplo 2 foi dissolvido em 1 a 2 gotas de solução de tween 80 (monooleato de polioxietileno sorbitano; Sig- ma, Israel) e diluído em dH20, e administrado em um volume de 1 ml/kg em doses de 1, 3 ou 10 mg/kg (D1, D2 e D3, respectivamente) 60 minutos antes dos estágios de pré-exposição e condicionamento. Glicina (Sigma, Israel) foi diluída com veículo e administrada 30 minutos antes do estágio de condicio- namento em uma dose de 0,8 g/kg, em volume de 3 ml/kg. Controles sem fármaco receberam o veículo correspondente.
Resultados: o experimento incluiu 191 ratos (conduzidos em 4 replicações) em 20 grupos em um projeto de 2 χ 2 χ 5 com fatores principais de pré-exposição (PE, NPE), tratamento (veículo, MK-801), e pré-tratamento (veículo, D1, D2, D3, glicina). Dados de 15 ratos foram abandonados da análise, η por grupo foi 8 a 10, exceto para o grupo de solução salina-glicina- NPE (n = 7). Os 20 grupos experimentais não diferiram em seus tempos pa- ra completar as lambidas 51 a 75 antes do início do tônus (todos p's > .5; período A médio global = 8,32 s). Os dados mostram que, ratos injetados com veículo não mostraram LI, ao passo que ratos tratados com MK-801 mostraram Ll apesar do condicionamento prolongado. Ll induzida por MK- 801 anormalmente persistente foi revertida por D1, D2, D3, e glicina, de mo- do que ratos tratados com MK-801 não mostraram controles similares a LI.
Exemplo 6
Ganho de peso Induzido por Antipsicótico
Este Exemplo demonstra a eficácia dos antagonistas de CB1 desta invenção em controlar o ganho de peso induzido por antipsicóticos, tais como olanzapina.
Animais: ratos Wistar fêmeas em dieta com alto teor de gordura foram usados neste Exemplo.
Fármacos: doses de olanzapina foram de 3 mg/kg intraperitone- almente (i.p.) em co-administração com doses do Exemplo 2 a 1, 3, e 10 mg/kg i.p. e uma dose do Exemplo 2 sozinha a 10 mg/kg i.p. foi usado para comparação, e solução salina é usada como um controle.
Resultados: uma análise de duas vias de variância (ANOVA) revelou um efeito significante de tempo e tratamento para aumento de peso e consumo de alimento. Olanzapina significantemente causou um aumento no ganho de peso vs. controles com solução salina. O aumento foi signifi- cante em 5 dias e durou até o final do estudo. A co-administração do Exem- plo 2 causou uma atenuação dependente de dose do ganho de peso evoca- do por olanzapina. O co tratamento de 10mg/kg do Exemplo 2 i.p. com olan- zapina não foi significante a partir dos controles com solução salina. O E- xemplo 2 sozinho em uma dose de 10 mg/kg i.p. não teve nenhum efeito significante sobre o peso vs. solução salina. Dados de consumo de alimento foram muito variáveis para fazer conclusões concretas. Geralmente todos os grupos de tratamento com olanzapina pareceram consumir quantidades maiores de alimento do que solução salina.
Exemplo 7
Catalepsia Induzida por Antipsicótico
Animais: ratos Sprague-Dawley machos (Charles River Labora- tories) pesando 267 a 457 g foram usados. Os animais foram alojados sob condições laboratoriais-padrão como esboçado no NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animais. Eles foram mantidos em um ciclo de luz/escuridão 12:12 com água de torneira e comida para roedor da Lab Diet à vontade. Os ratos foram aclimatizados ao ambiente experimental durante 60 min antes das injeções.
Procedimento: o teste para catalepsia consiste em colocar um animal individual em uma caixa plástica translúcida branca (26 X 20 X 15 cm) com um prego de madeira montado horizontalmente 10 cm do fundo e 4 cm de uma extremidade da caixa. O fundo é coberto com aproximadamente 1 cm de material de forragem. Os animais de teste são transferidos do vivei- ro em suas gaiolas ao ambiente experimental e são deixados aclimatizar durante 60 min. Cinco animais são mantidos em uma gaiola. Os animais são transferidos em uma outra gaiola depois do tratamento. Os animais de teste foram administrados com veículo ou Exemplo 2 oralmente. Depois de um período de 30 min, os animais receberam 1 mg/kg de haloperidol ou 10 mg/kg de olanzapina intraperitonealmente. 30 min depois do segundo trata- mento, os animais foram colocados individualmente nas caixas plásticas translúcidas brancas e testados quanto à catalepsia a seguir de um período de aclimatização de um minuto. Um grupo de cinco animais são testados em um tempo. Cada grupo de tratamento consiste em 10 animais.
No final do período de aclimatação de um minuto, cada animal é levemente apertado em torno dos ombros e sob as patas dianteiras, e leve- mente colocados no prego de madeira. A quantidade de tempo que cada rato gasta com pelo menos uma pata dianteira na barra é determinada du- rante um período máximo de 180 segundos. Isto é repetido três vezes.
Fármacos: doses do Exemplo 2 testado foram de 1, 3, e 10 mg/kg. O haloperidol foi usado na dose de 1 mg/kg. A olanzapina foi admi- nistrada na dose de 10 mg/kg.
O Exemplo 2 foi colocado em suspensão por intermédio de ho- mogeneização em 60 % de labrasol/40 % de Iabrafil com duas gotas de Tween 80 adicionado. O haloperidol foi dissolvido em água destilada por in- termédio de diluição de uma solução de estoque de 5 mg/ml em água desti- lada. Olanzapina foi dissolvida em três gotas de HCI antes da adição de á- gua destilada ao volume total.
Resultados: o haloperidol significantemente induz a catalepsia em ratos em doses de 1 e 3 mg/kg comparados aos animais tratados com veículo com ED5O de 0,64 (0,33 a 1,26) mg/kg. A olanzapina, por outro lado apenas induz a catalepsia em dose mais alta de 10 mg/kg com ED50 de 9,34 (6,82 a 12,78) mg/kg.
O Exemplo-2 administrado sozinho na dose de 10 mg/kg não induziu significantemente a catalepsia em ratos. O Exemplo 2 em uma dose de 10 mg/kg significantemente reverteu a catalepsia induzida por haloperi- dol. Similarmente, o Exemplo 2 significantemente reverteu a catalepsia indu- zida por olanzapina em 3 mg/kg e 10 mg/kg.
Este Exemplo demonstra que o Exemplo 2 não induziu a cata- lepsia em ratos. Além disso, o Exemplo 2 significantemente reduziu a cata- lepsia induzida pelo antipsicótico típico haloperidol ou o antipsicótico atípico olanzapina. Estes dados sugerem a utilidade potencial de antagonistas de CB1 desta invenção em reduzir efeitos colaterais extrapiramidais associados com a terapia antipsicótica.
Embora a invenção fosse ilustrada por alguns dos exemplos precedentes, ela não deve ser interpretada como sendo limitada deste mo- do; mas de preferência, a invenção abrange a área genérica como mais a- cima descrito. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem di- vergir do espírito e escopo desta.

Claims (21)

1. Uso de um antagonista do receptor de CB1, opcionalmente em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, para a prepa- ração de uma composição farmacêutica para o tratamento de déficits de cognição em um paciente que sofre de esquizofrenia.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito antago- nista de CB1 é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 47</formula> em que A: R representa um radical CR1R2, C=C(R5)SO2R6 ou C=C(R7)S02alq, R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um radi- cal -C(R8)(R9)(R10), -C(R8)(Rh)(R12), -CO-NR13Ri4, -CH2-CO-NR13R14, -CH2-CO-R6, -CO-R6, -CO-cicloalquila, -SO-R6, -SO2-R6, -C(OH)(R12)(R6), -C(OH)(R6)(alquila), -C(=NOalq)R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6) NR31R32, -CH2-C(=NOalq)R6, -CH(R6)NR31R32, -CH(R6)NHS02alq, -CH(R6) NHCONHaIq ou -CH(R6)NHCOalq, ou R1 representa um radical alquila, NH-R15, ciano, -S-alq- NR16R17, -CH2-NR18R19 ou -NR20R21 e R2 representa um radical -C(R8)(R11) (R12), R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical alquila ou cicloalquila, ou um radical aromático escolhido de fenila, naftila ou indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23, -CO-NH- NR24R25, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, al- quilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, hidroxialquila ou -alq-NR24R25; ou um radical heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, cromanila, 2,3-diidroxibenzofurila, 2,3-diidro- benzotienila, furila, imidazolila, isocromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, pirimidinila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaromáticos sejam não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometi- Ia1 trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR24FW -CONR22R23, -alq-NR24R25, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfínilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxialquila, Rs representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, Re representa um radical Ar1 ou Heti, R7 representa um radical cicloalquila, heterocicloalquila ou hete- rociclinila opcionalmente substituído por um radical -CSO-fenila, R8 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R9 representa um radical -CO-NR26Ra?, -COOH, -COOalq, -CH2OH, -NH-CO-NH-alq, -CH2-NHR28 ou -NHCOOalq, R10 representa um radical Art ou Heti, R11 representa um radical -S02-alq, -SO2-Ar1 ou -SO2-Het1, R12 representa um átomo de hidrogênio ou um radical Ar1 ou Het1, R13 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R14 representa um radical Ar1, Het1, -alq-Απ ou -alq-Heti, R-I5 representa um radical alquila, cicloalquila ou -alq-NR29R30, R16 e R17, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R16 e R17 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo satu- rado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e opcio- nalmente compreendendo um ou mais outros heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por uma ou mais radicais alquila, R18 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R-I9 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilcarbonila, -S02alq, -CO-NHaIq ou -COOaIq1 se não, Ri8 e Ri9 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicícli- co tendo 3 a 10 membros no anel e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcional- mente substituídos por uma ou mais radicais alquila, -NR20R21 representa um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 8 membros no anel e opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, nitrogênio e enxofre, R22 e R23, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R22 e R23 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um mais radicais alquila, R24 e R25, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R24 e R25 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heferoátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alqui- la, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, R26 e R271 que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, -alq-COOalq, -alq-Ari, alq-Heti, Heti ou -alq-N(alq)2, R26 e R27 tam- bém podem formar, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroáto- mos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituí- dos por um ou mais radicais alquila, alcóxi ou halogênio, R2S representa um radical -CH2-alq, benzila, -S02alq, -CONHalq, -COalq, cicloalquilalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou -CO-(CH2)nOH1 η é igual a 1, 2, ou 3, R29 e R30, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R29 e R30 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila, R31 e R32, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, Ari ou -alq-Ar-i se não R31 e R32 for- mam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo escolhido de aziridinila, azetidinila, pirrolidinila e piperidinila, Ari representa um radical fenila ou naftila opcionalmente substi- tuído por um ou mais substituintes escolhidos de halogênio, alquila, alcóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23i -CO-NH-NR24R25, alquilsul- fanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, al- quilsulfonilalquila, hidroxialquila, -alq-NR24R25, -NR24R2S. alquiltioalquila, for- mila, hidroxila, CF3, OCF3, Heti, O-alq-NH-cicloalquila ou SO2NH2, Heti representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, alcoxicarbonila, -CONR22R23, hidroxila, hidroxialquila, oxo ou SO2NH2, ou B: R representa um radical CHR33, R33 representa um radical -NHCOR34 ou -N(R35)-Y-R36, Y é CO ou SO2, R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical aromático escolhido de fenila, naftila e indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR37R38, -CO-NH-NR39R40, alquilsulfanila, alquilsulfi- nila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalqui- la, hidroxialquila ou -alq-NR37R38; ou um radical heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, croma- nila, 2,3-diidrobenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, pirimidinila, furila, imidazoli- la, isocromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidroiso- quinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaromáti- cos sejam não substituídos ou substituídos por um halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH- NR39R4O, -CONR37R38, -alq-NR39R40, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfo- nila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxial- quila, R34 representa um radical -alq-S02-R4i, um -alq-S02-CH=CH- R4I radical, um radical Het2 substituído por -SO2-R 4i ou um radical fenila substituído por -SO2-R4I ou -alq-S02-R4i, R35 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R36 representa um radical fenilalquila, Het2 ou Ar2, R37 e R38, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R37 e R38 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, R39 e R40, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R39 e R40 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, -COalq, -COOalq, -CO-NHaIq1 -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, R41 representa um radical alquila, Ar2 ou Het2, Ar2 representa um radical fenila, naftila ou indenila, estes radi- cais opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, ciano, -CO-alq, -COOH1 -COOaIq1 -CONR42FUs, -CO-NH-NR44FUs, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, ^Iq-NR44R45, -NR44R45, alquiltio- alquila, formiia, hidroxila, hidroxialquila, Het2, -O-alq-NH-cicloalquila, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -SO2NH2, -HN-COCH3, -NH-COOaIq ou Het2 se não em dois átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het2 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos por um ou mais alquila, alcóxi, vinila, halogênio, alcoxicarbonila, oxo, hidroxila, OCF3 ou CF3, os heterociclos nitrogenosos opcionalmente estando em sua forma N-oxidada, R42 e R43l que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R42 e R43 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila, R44 e R45l que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOaIq1 cicloalquíla, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R44 e R45 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alqui- la, -COaIq1 -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2l ou C: RrepresentaumradicaICHR461 R46 representa um radical -N(R47)R46, -N(R47)-CO-R48 ou -N(R47)- S02R4g, R3 e R4l que são idênticos ou diferentes, representam um radical aromático escolhido de fenila, naftila e indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOaIq1 -CONR50R5I, -CO-NH-NR52R53, alquilsulfanila, alquilsulfi- nila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalqui- Ia1 hidroxialquila ou -alq-NR7R8 radicais; ou um heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, croma- nila, 2,3-diidrobenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, furila, imidazolila, isocro- manila, isoquinolila, pirrolila, piridila, pirimidila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidroiso- quinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaromáti- cos sejam não substituídos ou substituídos por um radical halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR52R5S, -CONR50R51, -alq-NR52R53, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxialquila, R47 representa um radical -C(R54)(Rss)-Het3, -Het3, -C(R54)(R55)- Ar3, Ar3, cicloalquila ou norbornila, R43 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R5I, radical -alq-NR50R51, ra- dical alcóxi, radical Ar3, radical Het3, radical -CH2Ar3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, R49 representa um radical hidroxialquila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R51, radical -alq-NR50R51, radical alcóxi, radical Ar3, radi- cal Het3, radical -CH2Ar3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, R50 e R5I, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R50 e R5I formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, R52 e R53, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOaIq1 cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila ss não R52 β R53 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, R54 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R5i, radical -alq-NR50R5i, ra- dical alcoxialquila, radical Ar3, radical Het3, radical -CH2Ar3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, R55 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R5i, radical -alq-NR50R5i, ra- dical alcoxialquila ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, se não R54 e R55 formam, juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles estão ligados, um anel mono- ou bicíclico saturado tendo -3 a 10 membros no anel opcionalmente compreendendo um outro heteroá- tomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, Ar3 representa um radical fenila, naftila ou indenila, estes vários radicais opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio, alqui- la, alcóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR56R57, -CO-NH-NR58R59, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, -alq-NR58R59, -NR58R59, alquiltio- alquila, formila, CF3, OCF3, Het3, -O-alq-NH-cicloalquila, SO2NH2, hidroxila, hidroxialquila, -NHCOaIq ou -NHCOOaIq ou em 2 átomos de carbono adja- centes por dioximetileno, Het3 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos por um ou mais alquila, alcóxi, halogênio, alcoxicarbonila, oxo ou hidroxila, os heterociclos nitrogenosos opcionalmente estando em sua forma N-oxidada, R56 e R57, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R56 e R57 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, R58 e R59, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R58 e R59 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, alq representa um radical alquila ou alquileno, e os radicais al- quila, alquileno e alcóxi caracterizam cadeias retas ou ramificadas e com- preendem 1 a 6 átomos de carbono, os radicais cicloalquila compreendem 3 a 10 átomos de carbono e os radicais heterocicloalquila e heterociclonila compreendem 3 a 10 átomos de carbono, ou um isômero óptico do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o antagonista de CB1 é selecionado do grupo consistindo em: (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azeti- dina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)-metil]azetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)-metil]azetidina, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)-metil]azetidina, (RS)-1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azeti- dina, (R)-1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (S)-1 -[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, -1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-(azetidin-1 -il)fenil]-(metilsulfonil)metil} azetidina, -1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(R)-{[3-(azetidin-1 -il)fenil]-(metilsulfonil)metil} aze- tidina, -1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(S)-{[3-(azetidin-1-i!)fenil]-(metiísulfonil)metil} aze- tidina, (RS)-I-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pir- rolidina, (R)-1 -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pirro- lidina, (S)-1 -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pirro- lidina, (RS)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]^ metilamina, (R)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina, (S)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina, (RS)-I-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)(metilsulfonil) me- til]azetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, -1 -[bis(4-clorofenÍI)metil]-3-(fenilsulfonil-metil)azetÍdina, (RS)-I-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil]-3- metilazetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metil-sulfonilmetil]-3-metila- zetidina, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil]-3- metilazetidina, (RS)-2{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicloexi lacetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicloexila- cetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3Hl}-2-(3,5-difluorofenil)-N-cicloexila- cetamida, (RS)-2-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutila- cetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilace- tamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isobutilace- tamida, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopro- pilmetilacetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropila- cetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-ciclopropil- metilacetamida, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3H'l}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropila- cetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropila- cetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N-isopropila- cetamida, (RS)-I -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)etil] aze- tidina, (R)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)etil] azeti- dina, (S)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)etilj azeti- dina, (RS)-I-[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azeti- dina, (R)-1 -[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (S)-1-[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (RS)-{1 -[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)m^^^ azetidina, (SS)-{1 -[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (RR)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)meti azetidina, (SR)41-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (RS)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)meti azetidina, (SS)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (RR)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metin azetidina, (SR)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (RS)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} metil)pirimidina, (SR)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} metil)pirimidina, (RR)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} metil)pirimidina, (SS)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1 -il} me- til)pirimidina, (SS)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfo- nil)metil]azetidina, (RR)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfo- nil)metil]azetidina, (RS)-{1 -[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) metil]azetidina, (SR)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfo- nil)metil]azetidina N{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}tien-2-ilsulfonamida, N{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metoxifenil-sulfonamida, N[4-(N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-fenil]acetamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metilfenil-sulfonamida N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-dimetoxifenil-sulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-fluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-diclorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-cianofenil-sulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2,5-dimetoxifenil-sulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-trifluorometil-fenilsulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-naft-2-ilsulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-naft-1-ilsulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-difluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis((4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonamida, N-[4-(N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-2-clorofenil] acetami- da, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-3-il-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-fluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}quinol-8-il-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}fenilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(fenilmetil)-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-2-il-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3-flúor-5-pirroiidin-1-ilfenil) sulfona- mida, N41-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-4-fluorofenilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metilquinol-8-ilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metilfenil-sulfonamida, N41-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil(fenilmetil)-sulfonamida N41-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-sulfamoilfenil-sulfonamida, 2-benzenossulfonil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}acetamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)acetamida, (3-cloro-4-(metilsulfonil)tiofeno-2-carbóxi){1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- iljamida, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-(2-feniletileno-sulfonil) propionami- da, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-(metilsulfonil)-benzamida, (5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carbóxi)-{1-[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il} ami- da, (5-(metilsulfonil)-3-metil-4-viniltiofeno-2-carbóxi){1 -[bis(4-clorofenil)metil] aze- tidin-3-il}amida, (RS)-N-{1-[{4-clorofenil)(piridin-3-il)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorobenzenos- sulfonamida, (RS)-N-{1-[{4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorobenze- nossulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3H'l}-N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida, N41-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metilsulfonamida, N41-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(quinol-6-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(quinol-5-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(isoquinol-5-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3Hl}-N-(pirid-3-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis{4<:lorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxidopirid-3-il)metilsulfonamida, N-((1R,2S,4S)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N-{1[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il} metilsulfonamida, N-((1R,2R,4S)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N41-[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)metilsulfonamida, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida, Ν-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamid Ν-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-(hidroxifenil)-metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-(hidróxi-metil)fenil) metilsulfo- namida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etila N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1 -isobutil-piperid-4-il)metilsulfona- mida, N-benzil-N-{1-{bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-benzil)amina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-benzil)metilsulfonami- da, N-{1-[bis(4-Glorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-ilmetil)-metilsulfonam N-{1 -[bis(4-fluorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)metilsulfonamida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) me- tilsulfonamida, (R)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)meti sulfonamida, (S)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (RS)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) me- tilsulfonamida, (R)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluprofenil)metil· sulfonamida, (S)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofeni metilsulfonamida, (R)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida, (S)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida, e N-{1 -[bis(4-clorofenii)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)benzilsulfonami^ ou um isômero óptico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que o antagonista de CB1 é selecionado do grupo consistindo em: N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il)-metilsulfonamida, e N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3MI}-N-(3,5-diflúor-fenil)metilsulfonami^ ou um isômero óptico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Uso de uma combinação de antagonista do receptor de CB1 com um ou mais agentes antipsicóticos, opcionalmente em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma compo- sição farmacêutica para o tratamento de distúrbios psiquiátricos.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que o dito antago- nista de CB1 é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 62</formula> em que A: R representa um radical CRiR2, C=C(R5)SO2Re ou C=C(R7) S02alq, R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um radi- cal -C(R8)(R9)(Rio), -C(R8)(Rn)(Ri2), -CO-NR13Ri4, -CH2-CO-NR13Ru, -CH2 -CO-R6, -CO-R6, -CO-cicloalquila, -SO-R6, -SO2-R6, -C(OH)(R12)(R6), -C(OH) (R6)(alquila), -C(=NOalq)R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6( -CH2-CH(R6)NR31R32, -CH2-C(=NOalq)R6, -CH(R6)NR31R32, -CH(R6)NHS02alq, -CH(R6)NHCONHaIq ou -CH(R6)NHCOaIq, ou R1 representa um radical alquila, NH-R15, ciano, -S-alq- NR16R17, -CH2-NR18R19 ou -NR20R2I e R2 representa um radical -C(R8)(Rn) (R12). R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical alquila ou cicloalquila, ou um radical aromático escolhido de fenila, naftila ou indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq1 -CONR22Rsa, -CO-NH -NR24R2S, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, hidroxialquila ou -alq-NR24R25; ou um radical heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, cromanila, 2,3-diidroxibenzofurila, 2,3-diidro- benzotienila, furila, imidazolila, isocromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, pirimidinila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaromáticos sejam não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trífluorometi- la, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23, -alq-NR24R25, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxialquila, R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R6 representa um radical Ar1 ou Het1, R7 representa um radical cicloalquila, heterocicloalquila ou hete- rociclonila opcionalmente substituído por um radical -CSO-fenila, R8 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R9 representa um radical -CO-NR26R27, -COOH, -COOalq, -CH2OH, -NH-CO-NH-alq, -CH2-NHR28 ou -NHCOOalq, R10 representa um radical Ar1 ou Het1, R11 representa um radical -SO2-alq, -SO2-Ar1 ou -SO2-Het1, R12 representa um átomo de hidrogênio ou um radical Ar1 ou Het1, R13 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R14 representa um radical Ar1, Het1, -alq-An ou -alq-Het1, R15 representa um radical alquila, cicloalquila ou -alq-NR29R30, R16 e R17, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R16 e Ri7 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo satu- rado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e op- cionalmente compreendendo um ou mais outros heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por um ou mais radicais alquila, Ris representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R19 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilcarbonila, -S02alq, -CO-NHaIq ou -COOalq, se não, R18 e Ri9 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicícli- co tendo 3 a 10 membros no anel e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcional- mente substituídos por um ou mais radicais alquila, -NR20R21 representa um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 8 membros no anel e opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, nitrogênio e enxofre, R22 e R23, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R22 e R23 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo rfiono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um mais radicais alquila, R24 e R25, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R24 e R25 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alqui- la, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, FÍ26 e R27, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, -alq-COOalq, -alq-Αη, alq-Heti, Heti ou -alq-N(alq)2, R26 e R27 também podem formar, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcio- nalmente substituídos por um ou mais radicais alquila, alcóxi ou halogênio, R2S representa um radical -CH2-alq, benzila, -S02alq, -CONHalq, -COaIq1 cicloalquilalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou -CO-(CH2)nOH, η é igual a 1, 2, ou 3, R29 e R30, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R2g e R30 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila, R31 e R32, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, An ou -alq-An se não R31 e R32 for- mam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao quai eles estão ligados, um heterociclo escolhido de aziridinila, azetidinila, pirrolidinila e piperidinila, An representa um radical fenila ou naftila opcionalmente substi- tuído por um ou mais substituintes escolhidos de halogênio, alquila, alcóxi, -CO-alq, ciano, -COOH1 -COOalq, -CONR22R23l -CO-NH-NR24R25, alquilsul- fanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, hidroxialquila, -alq-NR24R25l -NR24R25l alquiltioalquila, formila, hidroxila, CF3l OCF3l Heti1 O-alq-NH-cicloalquila ou SO2NH2l Heti representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, alcoxicarbonila, -CONR22R23, hidroxila, hidroxialquila, oxo ou SO2NH2, ou B: R representa um radical CHR33, R33 representa um radical -NHCOR34 ou -N(R35)-Y-R36, Y é CO ou SO2, R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical aromático escolhido de fenila, naftila e indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR37R38, -CO-NH-NR39R40, alquilsulfanila, alquilsulfi- nila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalqui- la, hidroxialquila ou -alq-NR37R38; ou um radical heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, croma- nila, 2,3-diidrobenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, pirimidinila, furila, imidazoli- la, isocromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidroiso- quinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaromáti- cos sejam não substituídos ou substituídos por um halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH -NR39R4O1-CONR37R38, -alq-NR39R40, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsul- fonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxi- alquila, R34 representa um radical -alq-S02-R41, um radical -alq-SO2 -CH=CH-R41, um radical Het2 substituído por -SO2-R4I ou um radical fenila substituído por -SO2-R41 ou -alq-S02-R41, R35 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R36 representa um radical fenilalquila, Het2 ou Ar2, R37 e R38, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R37 e R38 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, R39 e R40, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R39 e R40 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, R41 representa um radical alquila, Ar2 ou Het2, Ar2 representa um radical fenila, naftila ou indenila, estes radi- cais opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, ciano, -CO-alq, -COOH, -COOalq, -CONR42R4S, -CO-NH-NR44R45, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, -alq-NR44R45, -NR44R45, alquiltio- alquila, formila, hidroxila, hidroxialquila, Het2, -O-alq-NH-cicloalquila, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -SO2NH2, -HN-COCH3, -NH-COOaIq ou Het2 se não em dois átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het2 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos pof um ou mais alquila, alcóxi, vinila, halogênio, alcoxicarbonila, oxo, hidroxila, OCF3 ou CF3, os heterociclos nitrogenosos opcionalmente estando em sua forma N-oxidada, R42 e R43, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R42 e R43 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila, R44 e R45, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R44 e R45 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alqui- la, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, ou C: R representa um radical CHR46, R46 representa um radical -N(R47)R4S, -N(R47)-CO-R48 ou -N(R47)- SO2R49, R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical aromático escolhido de fenila, naftila e indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, cia- no, -COOH, -COOalq, -CONR50R5I, -CO-NH-NR52R53, alquilsulfanila, alquil- sulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni- lalquila, hidroxialquila ou -alq-NR7R8; ou um radical heteroaromático escolhi- do dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, cro- manila, 2,3-diidrobenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, furila, imidazolila, iso- cromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, pirimidila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaro- ~ máticos sejam não substituídos ou substituídos por um radical halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR52R53, -CONR50R5I, -alq-NR52R53, alquilsulfanila, al- quilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsul- fonilalquila ou hidroxialquila, R47 representa um radical -C(R54)(R5S)-Het3, -Het3, -C(R54)(R55)- AR3, AR3, cicloalquila ou norbornila, R48 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R51, radical -alq-NR50R5i, ra- dical alcóxi, radical AR3, radical Het3, radical -CH2AR3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, R49 representa um radical hidroxialquila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R51, radical -alq-NR50R51, radical alcóxi, radical AR3l ra- dical Het3, radical -CH2AR3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmen- te substituído com um ou mais halogênio, R50 e R51, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R50 e R51 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, R52 e R53, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R52 e R53 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, R54 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R5i, radical -alq-NR50R5i, ra- dical alcoxialquila, radical AR3, radical Het3, radical -CH2AR3, radical -CH2 Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, R55 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R5i, radical -alq-NR50R5i, ra- dical alcoxialquila ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, se não R54 e R55 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo es- colhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um'a ou mais alquila, AR3 representa um radical fenila, naftila ou indenila, estes vários radicais opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio, alqui- Ia1 alcóxi, -CO-alq, ciano, -COOH1 -COOalq, -CONR56R57, -CO-NH-NR58R5Q, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, -alq-NR58R59, -NR58R5g, alquiltio- alquila, formila, CF3, OCF3, Het3, -O-alq-NH-cicloalquila, SO2NH2, hidroxila, hidroxialquila, -NHCOaIq ou -NHCOOaIq ou em 2 átomos de carbono adja- centes por dioximetileno, Het3 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos por um ou mais alquila, alcóxi, halogênio, alcoxicarbonila, oxo ou hidroxila, os heterociclos nitrogenosos opcionalmente estando em sua forma N-oxidada, R56 e R57, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R56 e R57 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, R58 e R59, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R58 e R59 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, alq representa um radical alquila ou alquileno, e os radicais alquila, alquileno e alcóxi caracterizam cadeias retas ou ramificadas e compreendem 1 a 6 átomos de carbono, os radicais ciclo- alquila compreendem 3 a 10 átomos de carbono e os radicais heterocicloal- quila e heterociclenila compreendem 3 a 10 átomos de carbono, ou um isômero óptico do dito composto ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que o antagonista de CB1 é selecionado do grupo consistindo em: (RS)-I-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofeníl)-(metil-sulfonil)metil] azeti- dina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)metil] azetidi- na, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)metil] azetidi- na, (RS)-I-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)-metil]azetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)-metil]azetidina, (S)-1 -[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)-metil]azetidina, (RS)-I-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)metil] azeti- dina, (R)-1 -[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)metil] azetidi- na, (S)-1 -[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)metil] azetidi- na, -1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-(azetidin-1-il)fenil]-(metilsulfonil)metil} azetidina, -1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(R)-{[3-(azetidin-1 -il)fenil]-(metilsulfonil)metil} aze- tidina, -1-[bis(4-clorofenil)metil]-3--(S)-{[3-(azetidin-1-il)fenil]-(metilsulfonil)metil} aze- tidina, (RS)-I -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pir- rolidina, (R)-1 -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pirro- lidina, (S)-1 -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pirro- lidina, (RS)-N-[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina, (R)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina, (S)-N-[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetjdin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina, (RS)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(metilsulfonil) me- til] azetidina, (R)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(metilsulfoni me- til]azetidina, (S)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(metilsulfonil) me- til]azetidina, -1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-(fenilsulfonil-metil)azetidina, (RS)-I -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil]-3- metilazetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metil-sulfonilmetil]-3- metilazetidina, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil]-3- metilazetidina, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- cicloexilacetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clGrofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- cicloexilacetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- cicloexiíacetamida, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isobutilacetamida, (R)-2-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isobutilacetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isobutilacetamida, (RS)-2-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- ciclopropilmetilacetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il)-2-(3,5-difluorofenil)-N- isopropilacetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- cíclopropilmetilacetamida, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-clifluorofenil)-N- isopropilacetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isopropilacetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isopropilacetamida, (RS)-I -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil) e- til]azetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1-(3,5-difluorofenil)-1-(metiisulfoni e- til]azetidina, (S)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil) e- til]azetidina, (RS)-I -[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) me- til]azetidina, (R)-1-[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) me- til]azetidina, (S)-1 -[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) me- til]azetidina, (RS)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) me· til]azetidina, (SS)-{1 -[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) me· til]azetidina, (RR)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) me- til]azetidina, (SR)-{1-[(3-piridil)(4-cÍorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) me- til]azetidina, (RS)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil) me- til]azetidina, (SS)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (RR)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (SR)-{1 -[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)met^ azetidina, (RS)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} metil)pirimidina, (SR)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azétidin-1-il} metil)pirimidina, (RR)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} metil)pirimidina, (SS)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-iO me- til)pirimidina, (SS)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsul· fonil)metil]azetidina, (RR)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsul- fonil) metil]azetidina, (RS)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsul- fonil)metil]azetidina, (SR)-{1 -[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsul- fonil)metil]azetidina, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}tien-2-ilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metoxifenil-sulfonamida, N-[4-(N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-fenil]acetamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metilfenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-dimetoxifenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-fluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-diclorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-cianofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2,5-dimetoxifenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-trifluorometil-fenilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}naft-2-ilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}naft-1-ilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-difluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonamida, N-[4-(N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-2-clorofenil] acetami da, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-3-il-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-fluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}quinol-8-il-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}fenilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(fenilmetil)-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-2-il-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3-flúor-5-pirrolidin-1-ilfenil) sulfona mida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-4-flúor-fenilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metilquinol-8-il-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metilfenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil(fenilmetil)-sulfonam N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-sulfamoilfenil-sulfonamida, 2-benzenossulfonil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-acetamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)acetamida, (3-cloro-4-(metilsulfonil)tiofeno-2-carbóxi){1-[bis(4-clorofenil)metíl]azetidin-3- iljamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidÍn-3-il}-3-(2-feniletileno-sulfonil) propionamída, N41-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-(metilsulfonil)-benzamida, (5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carbóxi)-{1-[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-i^ ami da, (5-(metilsulfonil)-3-metil-4-viniltiofeno-2-carbóxi){1-[bis(4-clorofenil)m aze tidin-3-il}amida, (RS)-N-{1-[{4-clorofenil)(piridin-3-il)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorobenzenos- sulfonamida, (RS)-N-{1-[{4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorobenze- nossulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonam N-{1 -[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(quinol-6-il)-metilsulfonamida, N{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(quinol-5-il)-metilsulfonam N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(isoquinol-5-il)metilsulfonami N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3Ml}-N-(pirid-3-il)metilsulfonamida, N{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxidopirid-3-il)metilsulfonamW N-((1 R,2S,4S)biciclo[2 2.1 ]hept-2-il)-N-{1 -[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il} metilsulfonamida, N-((1 R,2R,4S)biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-N-{1 -[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il} metilsulfonamida, N{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-metóxi-fenil)metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-(hidroxifenil)-metilsulfonamida, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-(hidróxi-metil)fenil)metilsulfona- mida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etila N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1 -isobutilpiperid-4-il)-etilsulfonamida, N-benzil-N-{1 -{bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina N-{1-[bis(4-cloroíenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)amina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)metilsulfonamida, N{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-ilmetil)metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-fluorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) sulfonamida, (R)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (S)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (RS)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) me- tilsulfonamida, (R)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (S)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-dm metilsulfonamida, (R)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofe^ metilsulfonamida, (S)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pírimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida, e N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)benzilsulfonamida, ou um isômero óptico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que o antagonista de CB1 é selecionado do grupo consistindo em: N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il)-metilsulfonamida, e N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)metilsulfonamida ou um isômero óptico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que a dita combina- ção melhora os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.
10. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que a dita combi- nação controla ganho de peso.
11. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que a dita combi- nação melhora a catalepsia.
12. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que a dita combi- nação melhora os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.
13. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que a dita combi- nação controla ganho de peso.
14. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que a dita combi- nação melhora catalepsia.
15. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que o dito agente antipsicótico é selecionado do grupo consistindo em: olanzapina, clozapina, haloperidol e decanoato de haloperidol, succinato de loxapina, cloridreto de molindona, pimozida e risperidona.
16. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o dito agente antipsicótico é selecionado do grupo consistindo em: olanzapina, clozapina, haloperidol e decanoato de haloperidol, succinato de loxapina, cloridreto de molindona, pimozida e risperidona.
17. Uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais antagonistas do receptor de CB1 e um ou mais agentes antipsicóticos, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipiente ou um diluente.
18. Composição como apresentada na reivindicação 17, em que o dito antagonista de CB1 é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 78</formula> em que A: R representa um radical CR1R2, C=C(R5)SO2Re ou C=C(R7) S02alq, R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um radi- cal -C(R8)(R9)(Rio), -C(R8)(Rii)(Ri2), -CO-NR13Ri4, -CH2-CO-NR13R14j -CH2 -CO-R6, -CO-R6, -CO-cicloalquila, -SO-R6, -SO2-R6, -C(OH)(R12)(R6), -C(OH) (R6)CaIquila), -C(=NOalq)R6, -C(=NO-CH2-CH=CH2)R6, -CH2-CH(R6)NR31R32, -CH2-C(=NOalq)R6, -CH(R6)NR31R32, -CH(R6)NHS02alq, -CH(R6)NHCONHalq ou-CH(R6)NHCOalq, ou R1 representa um radical alquila, NH-R15, ciano, -S-alq- NR16R17, -CH2-NR18Ri9 ou -NR20R21 e R2 representa um radical -C(R8)(R11) (R12), R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical alquila ou cicloalquila, ou um radical aromático escolhido de fenila, naftila ou indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, tri- fluorometóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23, -CO-NH-NR24 R25, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsul- finilalquila, alquilsulfonilalquila, hidroxialquila ou -alq-NR24R25; ou um radical heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotie- nila, benzoxazolila, cromanila, 2,3-diidroxibenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, furila, imidazolila, isocromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, pirimidinila, qui- nolila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que es- tes radicais heteroaromáticos sejam não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR24R2S, -CONR22R23. -alq-NR24R25, al- quilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfini- lalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxialquila, R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R6 representa um radical Ari ou Heti, R7 representa um radical cicloalquila, heterocicloalquila ou hete- rociclenila opcionalmente substituído por um radical -CSO-fenila, Re representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R9 representa um radical -CO-NR26R2?, -COOH, -COOalq, -CH2OH,-NH-CO-NH-alq,-CH2-NHR28 ou-NHCOOalq, R10 representa um radical A^ ou Heti, R11 representa um radical -S02-alq, -SO2-Ar1 ou -SO2-Heti, R12 representa um átomo de hidrogênio ou um radical An ou Heti, R13 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, Ri4 representa um radical Ar1, Het1, -alq-An ou -alq-Heti, R1S representa um radical alquila, cicloalquila ou -alq-NR29R3o, R16 e R17, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R16 e R17 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo satu- rado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e op- cionalmente compreendendo um ou mais outros heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por um ou mais radicais alquila, R18 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R19 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilcarbonila, -S02alq, -CO-NHaIq ou -COOalq, se não, R18 e R19 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicícli- co tendo 3 a 10 membros no anel e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcional- mente substituídos por um ou mais radicais alquila, -NR20R21 representa um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 8 membros no anel e opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, nitrogênio e enxofre, R22 e R23. que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R22 e R23 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila, R24 e R25, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R24 e R25 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alqui- Ia, -COaIq1 -COOalq, -CO-NHaIq1 -CS-NHaIq1 oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, R26 β R27. que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, -alq-COOalq, -alq-Ari, alq-He^, Heti ou -alq-N(alq)2, R26 e R27 tam- bém podem formar, com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroáto- mos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituí- dos por um ou mais radicais alquila, alcóxi ou halogênio, R2B representa um radical -CH2-alq, benzila, -S02alq, -CONHalq, -COalq, cicloalquilalquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou -CO-(CH2)nOH, η é igual a 1, 2, ou 3, R2g e R30, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R2g e R30 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila, R31 e R32, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, radical Ar1 ou -alq-Ari se não R31 e R32 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Iiga- dos, um heterociclo escolhido de aziridinila, azetidinila, pirrolidinila e piperidi- nila, „ An representa um radical fenila ou naftila opcionalmente substi- tuído por um ou mais substituintes escolhidos de halogênio, alquila, alcóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, alquilsul- fanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, hidroxialquila, -alq-NR24R25, -NR24R2S, alquiltioalquila, formila, hidroxila, CF3, OCF3, Het1, O-alq-NH-cicloalquila ou SO2NH2, Het1 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, alcoxicarbonila, -CONR22R23, hidroxila, hidroxialquila, oxo ou SO2NH2, ou Β: R representa um radical CHR33, R33 representa um radical -NHCOR34 ou -N(R35)-Y-R36, Y é CO ou SO2, R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical aromático escolhido de fenila, naftila e indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR37R38, -CO-NH-NR39R40, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquil- sulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, hidroxi- alquila ou -alq-NR37R3e; ou um radical heteroaromático escolhido dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, cromanila, 2,3-dii- drobenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, pirimidinila, furila, imidazolila, isocro- manila, isoquinolila, pirrolila, piridila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais heteroaromáticos sejam não substituídos ou substituídos por um halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR39R40, -CONR37R3S, -alq-NR39R40, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsul- fanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxialquila, R34 representa um radical -alq-S02-R41, um radical -alq-S02 -CH=CH-R41, um radical Het2 substituído por -SO2-R41 ou um radical fenila substituído por -S02-R41 ou -alq-S02-R41, R35 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, R36 representa um radical fenilalquila, Het2 ou Ar2, R37 e R38, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R37 e R38 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, R39 e R40, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R39 e R4O formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq1 oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, R4I representa um radical alquila, Ar2 ou Het2, Ar2 representa um radical fenila, naftila ou indenila, estes radi- cais opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio, alquila, alcóxi, ciano, -CO-alq, -COOH, -COOalq, -CONR42R43, -CO-NH-NR44R45, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, -alq-NR44R45, -NR44R45, alquiltio- alquila, formila, hidroxila, hidroxialquila, Het2, -O-alq-NH-cicloalquila, OCF3, CF3, -NH-CO-alq, -SO2NH2, -HN-COCH3, -NH-COOaIq ou Het2 se não em dois átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het2 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos por um ou mais alquila, alcóxi, vinila, halogênio, alcoxicarbonila, oxo, hidroxila, OCF3 ou CF3, os heterociclos nitrogenosos opcionalmente estando em sua forma N-oxidada, R42 e R43, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R42 e R43 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alquila, R44 e R45, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R44 e R45 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais radicais alqui- Iar-COaIql -COOalq, -CO-NHaIq1 -CS-NHaIq1 oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou-CO-NH2, ou C: R representa um radical CHR46, R46 representa um radical -N(R47)R48, -N(R47)-CO-R48 ou -N(R47)- SO2R49, R3 e R4, que são idênticos ou diferentes, representam um radical aromático escolhido de fenila, naftila e indenila, estes radicais aromáticos sendo não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais halogênio, alquila, alcóxi, formila, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, -CO-alq, cia- no, -COOH, -COOalq, -CONR50R51, -CO-NH-NR52Rsa, alquilsulfanila, alquil- sulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni- lalquila, hidroxialquila ou -alq-NR7R8; ou um radical heteroaromático escolhi- do dos anéis de benzofurila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, cro- manila, 2,3-diidrobenzofurila, 2,3-diidrobenzotienila, furila, imidazolila, iso- cromanila, isoquinolila, pirrolila, piridila, pirimidila, quinolila, 1,2,3,4-tetraidroi- soquinolila, tiazolila e tienila, sendo possível que estes radicais hetero- aromáticos sejam não substituídos ou substituídos por um radical halogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, -COOH, -COOalq, -CO-NH-NR52Rss, -CONR50R51, ^Iq--NR52R53, alquilsulfanila, alquilsulfinila, al- quilsulfonila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila ou hidroxialquila, R47 representa um radical -C(R54)(Rss)-Het3, -Het3, -C(R54)(R55)- AR3, AR3, cicloalquila ou norbornila, R48 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R5i, radical -alq-NR50Rsi, ra- dical alcóxi, radical AR3, radical Het3, radical -CH2AR3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, R49 representa um radical hidroxialquila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR5oR5i, radical -alq-NR5oR5i, radical alcóxi, radical AR3, ra- dical Het3, radical -CH2AR3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmen- te substituído com um ou mais halogênio, Rso θ R51, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R50 e R51 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, R52 e R53, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila, -COOalq, cicloalquila, alquilcicloal- quila, -alq-O-alq ou hidroxialquila se não R52 e R53 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmen- te compreendendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por um ou mais alquila, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHaIq1 oxo, hidroxialquila, -alq-O-alq ou -CO-NH2, R54 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONR50R5I, radical -alq-NR50R5i, radical alcoxialquila, radical AR3, radical Het3, radical -CH2AR3, radical -CH2Het3 ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, R55 representa um átomo de hidrogênio ou um radical hidroxial- quila, radical -alq-COOalq, radical -alq-CONRsoRsi, radical -alq-NR50R5i, ra- dical alcoxialquila ou radical alquila opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, se não R54 e R55 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo es- colhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, AR3 representa um radical fenila, naftila ou indenila, estes vários radicais opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio, alqui- la, alcóxi, -CO-alq, ciano, -COOH1-COOaIq, -CONR56R57, -CO-NH-NR58Rsg, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, -alq-NR58R59, -NR58Rsg, alquiltio- alquila, formila, CF3, OCF3, Het3, -O-alq-NH-cicloalquila, SO2NH2, hidroxila, hidroxialquila, -NHCOaIq ou -NHCOOaIq ou em 2 átomos de carbono adja- centes por dioximetileno, Het3 representa um heterociclo saturado ou insaturado e mono- ou bicíclico tendo 3 a 10 membros no anel e compreendendo um ou mais heteroátomos escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos por um ou mais alquila, alcóxi, halogênio, alcoxicarbonila, oxo ou hidroxila, os heterociclos nitrogenosos opcionalmente estando em sua forma N-oxidada, R56 e R57, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R56 e R57 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, R58 e R59, que são idênticos ou diferentes, representam um áto- mo de hidrogênio ou um radical alquila se não R58 e R59 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo mono- ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros no anel opcionalmente compre- - endendo um outro heteroátomo escolhido de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente sendo substituído por uma ou mais alquila, alq representa um radical alquila ou alquileno, e os radicais alquila, alquileno e alcóxi caracterizam cadeias retas ou ramificadas e compreendem 1 a 6 átomos de carbono, os radicais ciclo- alquila compreendem 3 a 10 átomos de carbono e os radicais heterocicloal- quila e heterociclenila compreendem 3 a 10 átomos de carbono, ou um isômero óptico do dito composto ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste.
19. Composição de acordo com a reivindicação 17, em que o antagonista de CB1 é selecionado do grupo consistindo em: (RS)-I-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azeti- dina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (RS)-I -[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)-metil]azetidina, (R)-1 -[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonM)-metil]azetidina, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil)]-3-[(pirid-3-il)(metilsulfonil)-metil]azetidina, (RS)-I -[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azeti- dina, (R)-1-[bis(3-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (S)-1 -[bis(3-fluorofenil)metÍI]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, -1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(RS)-{[3-(azetidin-1 -il)fenil]-(metilsulfonil)- metiljazetidina, -1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-(R)-{[3-(azetidin-1 -il)fenil]-(metilsulfonil)- metiljazetidina, -1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-(S)-{[3-(azetidin-1-il)fenil]-(metilsulfonil)- metiljazetidina, (RS)-I -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)mêtil)fenil] pir- rolidina, (R)-1 -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pirro- lidina, (S)-1 -[3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil] pirro- lidina, (RS)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina, (R)-N-[3-({1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina, (S)-N-[3-({1-[bis(4-clorofeníl)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)metil)fenil]-N- metilamina, (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(metilsulfonil) me- til]azetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(metilsulfo me- til]azetidina, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-(metilsulfonil)m azetidina, 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-(fenilsulfonil-metil)azetidina, (RS)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)metil]-3- metilazetidina, (R)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)metil-sulfonilmetil]-3- metilazetidina, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)metil]-3- metilazetidina, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- cicloexilacetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- cicloexilacetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- cicloexilacetamida, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isobutilacetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isobutilacetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isobutilacetamida, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- ciclopropilmetilacetamida, (R)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isopropilacetamida, (S)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- ciclopropilmetilacetamida, (RS)-2-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isopropilacetamida, (R)-2-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isopropilacetamida, (S)-2-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(3,5-difluorofenil)-N- isopropilacetamida, (RS)-I -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil) e- til]azetidina, (R)-1 -[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)etil] azeti- dina, (S)-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)etil] azeti- dina, (RS)-I-[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azeti- dina, (R)-1-[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)meti0 azetidi- na, (S)-1-[bis(4-fluorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidi- na, (RS)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (SS)-{1 -[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (RR)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)meti azetidina, (SR)-{1-[(3-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)m azetidina, (RS)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (SS)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (RR)-{1 -[(4-piridil)(4-clorofenil)metil3-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (SR)-{1-[(4-piridil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)metil] azetidina, (RS)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofeníl)(metil-sulfonil)metil]azetidin-lH'l} metil)pirimidina, (SR)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-il} metil)pirimidina, (RR)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azétidin-1-il} metil)pirimidina, (SS)-5-((4-clorofenil){3-[(3,5-difluorofenil)(metil-sulfonil)metil]azetidin-1-H me- til)pirimidina, (SS)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsul- fonil)metil]azetidina, (RR)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsul- fonil)metil]azetidina, (RS)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsul- fonil)metil]azetidina, (SR)-{1-[(2-cloropirid-5-il)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(meti fonil)metil]azetidina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}tien-2-ilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metoxifenil-sulfonamÍda, N-{4-(N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-fenil]acetamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-metilfenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-dimetoxifenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-fluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-diclorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-cianofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2,5-dimetoxifenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-trifluorometil-fenilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}naft-2-ilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}naft-1-ilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3,4-difluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-1 -metil-1 H-imidazol-4-ilsulfonamida, 4-(N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}sulfamoil)-2-clorofenil] acetami- da, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-3-il-sulfonamida, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-fluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}quinol-8-il-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}fenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(fenilmetil)-sulfonamida, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetídin-3-il}-3,5-difluorofenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}pirid-2-il-sulfonamida, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3-flúor-5-pirrolidin-1 -ilfenil) sulfona- mida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil-4-flúor-fenilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metilquinol-8-ilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metilfenil-sulfonamida, N-{1-[bis(4-Glorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-metil(fenilmetil)-sulfonamida, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-sulfamoilfenil-sulfonamida, 2-benzenossulfonil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}acetamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)acetamida, (3-cloro-4-(metilsulfonil)tiofeno-2-carbóxi){1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il} amida, N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-3-(2-feniletileno-sulfonil) propionami- da, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-4-(metilsulfonil)-benzamida, (5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carbóxi)-{1-[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il} ami- da, (5-(metilsulfonil)-3-metil-4-viniltiofeno-2-carbóxi){1 -[bis(4-clorofenil)metil] aze- tidin-3-il}amida, (RS)-N-{1-[{4-clorofenil)(piridin-3-il)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorobenzenos- sulfonamida, (RS)-N-{1-[{4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-3,5-difluorobenze- nossulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida, N-{1 -[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)metilsulfonam N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(quinol-6-il)metilsulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(quinol-5-il)metilsulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(isoquinol-5-il)metilsulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3H'l)metilsulfonamida, N-{1-[bis{4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-oxidopirid-3-il)metilsulfonamida, N-((1R,2S,4S)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N-{1-[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3- iljmetilsulfonamida, N-((1R,2R,4S)biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-N-{1-[bis(4-clorofenil)-metil]azetidin-3- il]metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)metilsulfonami, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfon, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidM N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3-(hidróxi-metil)fenil) metilsulfona- mida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etila N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutil-piperidin-4-il)metilsulfona- mida, N-benzil-N-{1-{bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina N-{1-[bis(4-clorofènil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-benzil)amina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)metilsulfonami- da, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(piridin-3-il-metil)metilsulfomida, N-{1-[bis(4-fluorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfona- mida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) me- tilsulfonamida, (R)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (S)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirid-3-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (RS)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azeticlin-3-il}-N-(3,5-clÍfluorofenil) me- tilsulfonamida, (R)-N41-[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (S)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirid-4-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metil- sulfonamida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida, (R)-N-{1 -[(4-clorofenil)(pirimidin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida, (S)-N-{1-[(4-clorofenil)(pirimídin-5-il)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil) metilsulfonamida, e N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)benzilsulfonamida, ou um isômero óptico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Composição de acordo com a reivindicação 17, em que o antagonista de CB1 é selecionado do grupo consistindo em: N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pírid-3-il)-metilsulfonamida, e N-{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-diflúor-fenil)metilsulfonamida ou um isômero óptico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Composição de acordo com a reivindicação 17, em que o dito agente antipsicótico é selecionado do grupo consistindo em: olanzapina, clozapina, haloperidol e decanoato de haloperidol, succinato de loxapina, cloridreto de molindona, pimozida e risperidona.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
JP2010540629A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
FR2925051B1 (fr) * 2007-12-18 2010-05-21 Sanofi Aventis Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique
EP2234966B1 (fr) * 2007-12-18 2013-09-11 Sanofi Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
EP3180335B1 (en) 2014-08-11 2021-05-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
BR112017004612A2 (pt) * 2014-09-10 2018-01-30 Epizyme, Inc. compostos, composição farmacêutica, usos de um composto, e kit
CA2970819A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
EP4516356A3 (en) 2016-08-24 2025-05-14 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355631B1 (en) * 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6566356B2 (en) * 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6479479B2 (en) * 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1802351A (zh) * 2003-06-11 2006-07-12 麦克公司 被取代的3－烷基和3－链烯基氮杂环丁烷衍生物
EP1663215A1 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Solvay Pharmaceuticals GmbH Novel medical use of selective cb1- receptor antagonists
WO2006017892A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Northern Sydney And Central Coast Area Health Service Methods for improving cognitive functioning
FR2882931B1 (fr) * 2005-03-14 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique

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Publication number Publication date
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