BRPI0619556A2

BRPI0619556A2 - processo para desmetilação de grupo 3' -dimetil amino de compostos eritromicina

Info

Publication number: BRPI0619556A2
Application number: BRPI0619556-3A
Authority: BR
Inventors: Yaoquan Liu
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2005-12-08
Filing date: 2006-11-01
Publication date: 2011-10-04
Also published as: NZ568763A; AU2006323175A1; EP1960414A4; EP1960414A2; JP2009518396A; US20070135362A1; CA2632779A1; WO2007067281A3; IL191837A0; WO2007067281A2; KR20080069234A

Abstract

PROCESSO PARA DESMETILAçãO DE GRUPO 3'-DIMETIL AMINO DE COMPOSTOS ERITROMICINA. Um processo para desmetilaçào de grupo 3'-dimetil amino de compostos eritromicina.

Description

"PROCESSO PARA DESMETILAÇÃO DE GRUPO 3'-DIMETIL AMINO DE COMPOSTOS ERITROMICINA"

Campo Técnico da Invenção

Esta invenção refere-se a um processo para des- metilação de grupo 3'-dimetil amino de compostos eritromici- na.

Antecedentes da Invenção

Motilidade gastrointestinal ("GI") regula movimen- to ordenado de material ingerido através de intestino' para assegurar adequada absorção de nutrientes, eletrólitos, e fluidos. Trânsito adequado do conteúdo de GI através de esô- fago, estômago, intestino delgado, e cólon depende de con- trole regional de pressão intraluminal e vários esfincteres, que regulam seu movimento para frente e evitam fluxo de vol- ta. O padrão de motilidade de GI normal pode ser prejudicado por uma variedade de circunstâncias, incluindo doença e ci- rurgia .

Desordens de motilidade de GI incluem gastroparese e doença de refluxo esofageal ("GERD". Gastroparese, cujos sintomas incluem perturbação de estômago, azia, náusea, e vômito, é o esvaziamento retardado de conteúdo de estômago. GERD refere-se às variedades de manifestações clinicas do refluxo de conteúdo de estômago e duodeno no esôfago. Os sintomas mais comuns são azia e disfasia, com perda de san- gue a partir de erosão esofageal também conhecida ocorrer. Outros exemplos de distúrbios GI onde motilidade GI prejudi- cada está implicada incluem anorexia, estase de vesicula bi- liar, ileo paralitico pós-operatório, escleroderma, pseudo-

PI0619556-3 obstrução intestinal, sindrome de intestino irritável, gas- trite, êmese, e constipação crônica (inércia colônica).

Motilina é um hormônio peptideo de 22 aminoácidos secretado por células endócrinas na mucosa intestinal. Sua ligação ao receptor de motilina no trato GI estimula motili- dade GI. A administração de agentes terapêuticos que atuam como agonistas de motilina ("agentes pró-cinéticos") foi proposta como um tratamento para distúrbios GI.

As eritromicinas são uma família de antibióticos macrolídeos fabricados através de fermetação dos actinomice- tes Saccharopolyspora erythraea. Eritromicina A, um antibió- tico comumente usado, é o membro mais abundante e importante da família.

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Os efeitos colaterais de eritromicina A incluem náusea, vômito, e desconforto abdominal. Estes efeitos foram traçados para atividade agonista de motilina em eritromicina A (1) e, mais ainda, seu produto de degradação catalisada com ácido inicial (5) . (O produto de degradação secundário, spirocetal (6), é inativo). Estimulados pela descoberta de atividade agonista de motilina em eritromicina A e produto de degradação 5, pesquisadores esforçaram-separa descoberta de novos motilí- deos, como macrolideos com atividade pró-cinética são chama- dos. Muito da pesquisa foi centrado na geração de novos aná- logos de eritromicina, tanto via transformação química pós- fermentação de uma eritromicina produzida naturalmente como via modificação (incluindo engenharia genética) do processo de fermetação.

Uma importante consideração no desenvolvimento de novos motilídeos é que eles devem ter pouca ou nenhuma ati- vidade antibiótica, para que eles não exerçam pressão sele- tiva sobre bactérias intestinais promovendo a evolução de linhagens resistentes a antibióticos. O grupo 3'-dimetil a- mino na metade desosamina de eritromicina é importante para atividade antibacteriana. Ver Sakakibara and Omura, "Chemi- cal Modification and Structure-Activity Relationship of Mac- rolides", em Omura, ed. , Maerolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice, pp. 85-89 (aeademie Press 1984, Or- lando, Florida). Ainda, substituição de um grupo metila com um maior grupo etila ou isopropila foi mostrada resultar em compostos tendo atividade pró-cinética mas pequena ou nenhu- ma atividade antibacteriana - ou seja, um desacoplamento dos dois tipos de atividade. Tsuzuki et al., Chem. Pharm. Buli. 1989, 37(10), 2687-2700. Quaternização do grupo dimetil ami- no produz resultados similares. Sunazuka et al., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(10), 2701-2709. Estas observações conduziram a grupos 3'-dimetil amino modificados como um mo- tivo recorrente em motilideos. Ver, por exemplo: Omura et al., Omura et al., US 5 008 249 (1991); Omura et al., US 5 175 150 (1992); Harada et al., US 5 470 961 (1995); Freiberg et al., US 5 523 401 (1996); Freiberg et al., US 5 523 418 (1996); Freiberg et al., US 5 538 961 (1996); Freiberg et al., US 5 554 605 (1996); Lartey . et al., US 5 578 579 (1996); Lartey et al., US 5 654 411 (1997); Lartey et al., US 5 712 253 (1998); Lartey et al., US 5 834 '438 (1998); Ko- ga et al., US 5 658 888 (1997); Miura et al. , US 5 959 088 (1998); Premchandran et al., US 5 922 849 (1999); Keyes et al., US 6 084 079 (2000); Ashley et al., US 6 562 795 B2 (2003); Ashley et al., US 2002/0094962 Al (2002); Carreras et al., US 6 875 576 B2 (2005); Ito et al., JP 60-218321 (1985) (correspondendo a Chemical Abstracts abstract no. 104:82047); santi et al, US 6 946 482 B2 (2005); carreras et al., US 2005/0119195 Al (2005); Carreras et al., US 2005/0119195 Al (2005); Liu et al., US 2005/0256064 Al; Liu et al., US Ser. No. 11/416 519, depositado em 2 de maio de 206; Gidda et al. , US 4 920 102 (1990); Omura et al., US 4 948 782 (1990); Hoeltje et al., US 5 418 224 (1995); Hoeltje et al., US 5 912 " 235 (1999); Omura et al., US 6 077 943 (2000); Ataka et al., US 6 100 239 (2000); Jasserand et al., US 6 165 985 (2000); Shimizu et al., WO 02/18403 (2002); Yo- shida et al., WO 03/022289 Al (2003); Omura et al., J. Anti- biotics 1985, 38, 1631-2; Faghih et al., Biorg. & Med. Chem. Lett., 1998, 8, 805-810; Faghih et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3402-3408; Faghih et al., Drugs of the Future, 1998, 23(8), 861-872; e Lartey et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1793-1798 .

A modificação do grupo 3'-dimetil amino é realiza- da através de um processo de duas etapas. Primeiro, um dos grupos metila é removido (a etapa de desmetilação) e então o resultante grupo mono metil amino é alguilado com um agente alquilante RX (a etapa de alquilação) , onde é um grupo al- quila não-metila tal como etila ou isopropila:

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O processo convencional para realização de etapa de desmetilação é tratar o composto dimetil amino com iodo na presença de uma base oxi tal como hidróxido alcalino, me- tóxido alcalino, e os sais álcali de ácidos carboxilicos co- mo acetato, propionato, e benzoato de sódio. Ver, Freiberg, US 3 725 385 (1973) e Premchandran et al., US 5 922 849 (1999). Entreanto, os processos da técnica anterior sofrem de um número de limitações, como discutido abaixo.

A presente invenção provê um processo aperfeiçoado para desmetilação de grupo 3'-dimetil amino de compostos e- ritromicina.

Resumo da Invenção

Em um aspecto, esta invenção provê um processo de preparação de um composto II

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a partir de um composto I

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compreendendo tratamento de composto I com iodo na presença de uma amina tendo um pKb na faixa entre cerca de 5 e cerca de 6; onde

R1 é

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R2 é H, ou R1 e R2 combinam para formar =O;

R3 é H ou um grupo de proteção hidroxila;

R4 é H, alquila (C1-4), alquenila (C2-4), alquinila (C2-4), ou um grupo de proteção hidroxila;

Um de R5 e R6 é H e o outro é OH, ou R5 e R6 combi- nam para formar =O ou =NOR11;

R7 é H ou um grupo de proteção hidroxila; e

R8 é Η, OH, ou hidroxila protegido;

R9 é H ou um grupo de proteção de hidroxila;

R10 é Η, OH, ou hidroxila protegido; e

R11 é H, C alquila ( C1-4), alquenila (C2-4), ou al- quinila (C2-4)

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

"Alifático" significa uma metade hidrocarboneto não-aromático, saturado ou insaturado, cadeia reta ou rami- ficada, tendo o número especificado de átomos de carbono (por exemplo, como em "alifático C3", "alifático C1-C5", ou "alifático C1 a C5", as duas últimas frases sendo sinônimas para uma metade alifática tendo de 1 a 5 átomos de carbono) ou, onde o número de átomos de carbono não é especificado, de 1 a 4 átomos de carbono (2 a 4 carbonos no exemplo de me- tades alifáticas insaturadas).

"Alquila" significa uma metade alifática saturada, com a mesma convenção para designação de número de átomos de carbono sendo aplicável. A titulo de ilustração, metades al- quila C1-4 incluem, mas não são limitadas a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, t-butila, 1-butila, 2- butila, e semelhantes.

"Alquenila" significa uma metade alifática tendo pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono, com a mesma convenção para designação de número de átomos de carbono sendo aplicável. A titulo de ilustração, metades alquenila C2-4 incluem, mas não são limitadas a, etenila (vinila) , 2- propenila (alila ou prop-2-enila), cis-1-propenila, trans-1- propenila, E- (ou Z-)2-butenila, 3-butenila, 1,3-butadienila (but-1,3-dienila) e semelhantes.

"Alquinila" significa uma metade alifática tendo pelo menos uma ligação tripla carbono - carbono, com a mesma convenção para designação de número de átomos de carbono sendo aplicável. A titulo de ilustração, grupos alquinila C2-4 incluem etinila (acetilenila), propargila (prop-2- inila), 1-propinila, but-2-inila e semelhantes.

Um grupo protetor, como em "hidroxila protegido" ou "grupo de proteção de hidroxila", é um grupo que pode ser seletivamente ligado a um grupo hidroxila sobre um composto para tornar o grupo hidroxila inerte a certas condições de reação química às quais o composto é exposto e que, após tal exposição, pode ser seletivamente removido. Muitos exemplos de grupos de proteção de hidroxila são conhecidos. Ver, por exemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Syn- thesis, 3rd edition, pp. 17-245 (John Wiley & Sons, New York, 1999) , a exposição da qual é aqui incorporada por re- ferência. Grupos protetores de hidroxila apropriados exem- plares incluem, para uso com compostos de fórmula I, t-butil dimetil silila ("TBDMS" ou nTBS"), trietil silila ("TES") e trifenil silila ("TPS").

À menos que particulares estereosiômeros sejam es- pecificamente indicados (por exemplo, uma ligação em negrito ou pontilhada em um centro estéreo relevante em uma fórmula estrutural, através de mostra de uma ligação dupla como ten- do configuração E ou Z em uma fórmula estrutural, ou através de uso de nomenclatura de designação estéreo-quimica), todos os estereoisômeros são incluídos no escopo da invenção, como compostos puros assim como suas misturas. A menos que de ou- tro modo indicado, enantiômeros, diastereômeros, isômeros geométricos individuais e suas combinações e misturas são todos abrangidos pela presente invenção.

Aqueles versados na técnica apreciarão que compos- tos podem ter formas tautoméricas (por exemplo, formas ceto e enol), formas de ressonância, e formas zwitteriônicas que são equivalentes àquelas mostradas nas fórmulas estruturais usadas aqui e que as fórmulas estruturais abrangem tais for- mas tautoméricas, de ressonância ou zwiteriônicas.

Compostos e Processos

Processos da técnica anterior para desmetilação do grupo dimetil amino de desosamina sofrem de várias desvanta- gens. A reação de desmetilação procede otimamente em uma faixa de pH ao redor de 8 a 9, mas, quando a reação procede, iodeto de hidrogênio é gerado, tendendo a direcionar o pH da mistura de reação descendentemente. Mas, se condições de re- ação mais básicas são empregadas para compensar a geração de iodeto de hidrogênio, desproporcionamento do iodo ocorre. De acordo com um ensinamento da técnica anterior, pH de reação é controlado através do uso de acetato de sódio e adição de solução de hidróxido de sódio em etapas junto com iodo. De acordo com a presente invenção, controle de pH é obtido mais eficientemente usando uma amina tendo um pKb na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. Nós verificamos que, desta maneira, a reação foi mais rápida e somente levemente mais que um quantidade estequiométrica de iodo foi necessária.

Uma outra potencial complicação endereçada pelo processo de nossa invenção é o fato de que a reação de des- metilação gera formaldeido (Stenmark et al., J.Org. Chem., 2000, 65, 3875-3876), tornando a reação um equilíbrio fre- qüentemente incompleta. Conseqüentemente, a reação não pro- cede para término, deixando um resíduo de material de parti- da não-reagido que diminui rendimentos e complica purifica- ção de produto. Premchandran et al., US 5 922 849 (1999) en- dereçou-se a esta questão através de corrida de reação em dois estágios ou através de espargimento com um gás inerte para remoção de formaldeido. No processo de nossa invenção, a amina pode reagir com o formaldeido, assim dirigindo a re- ação para término.

Apropriadas aminas para uso nesta invenção são a- minas tendo um pKb na faixa de cerca de 5 a cerca de 6, ao redor de temperatura ambiente (25°C) . OU, estabelecido ao contrário, isto significa que o ácido conjugado (forma pro- tonada) da amina tem um pKa na faixa de cerca de 8 a cerca de 9, em vista da relação

PKa = 14 - ρKJ3

Em uma realização preferida, a amina é uma amina primária, um exemplo especifico da qual é tris-(hidroxi me- til) amino metano (pKb 5,9, também conhecida como TRIS, THAM ou trometamina). Em uma outra realização preferida, a amina é uma amina secundária, um exemplo especifico da qual é mor- folina (pKb 5, 6) .

Compostos I preferidos que podem ser usados no processo desta invenção incluem eritromicina A (1), eritro- micina B (2), claritromicina (7,6-O-metil eritromicina A), e 9-diidro eritromicina A (8, especialmente o estereoisômero 9-S) .

Apropriados solventes de reação são metanol, meta- nol aquoso, dioxano, dioxano aquoso, THF, THF aquoso e seme- lhantes, ou suas misturas. Preferivelmente, o solvente é me- tanol ou metanol aquoso. A quantidade de amina pode variar de 2 a 10 equivalentes por equivalente de derivado de eri- tromicina. Os melhores resultados são obtidos com cerca de 5 equivalentes de amina. Iodo (1,2-2 equivalentes, preferivel- mente cerca de 1,5 equivalentes) é adicionado em uma porção simples no inicio. A reação é genericamente realizada em temperaturas de 40°C a 70°C, e preferivelmente de 50°C a 60°C. A reação é genericamente completada em 1-5 horas, de- pendendo da escala.

O processo desta invenção pode ser usado para fa- bricação de compostos N-desmetil eritromicina, que, como no- tado acima, ainda podem ser feitos derivados para fabricação de motilideos tendo um grupo 3'-dimetil amino modificado, tais motilideos sendo úteis como agentes pró-cinéticos.

A prática desta invenção ainda pode ser entendida através de referência aos exemplos que se seguem, os quais são providos a titulo de ilustração e não de limitação.

Procedimentos Genéricos

Pontos de fusão foram medidos com uma aparelhagem Mel-Temp model 1001, termômetro não-corrigido. Eritromicina A foi adquirida de NatroChem International. Tetraidrofurano (THF) foi destilado sobre sódio - benzofenona. Todos os ou- tros reagentes foram adquiridos de Aldrich - Sigma e usados sem purificação. Espectros de 1H-NMR (400 MHz) e 13C-NMR (100 MHz) foram anotados em solução de CDCl3 com um espectrômetro Bruker DRX400. Desvios químicos foram referidos para δ 7,26 e 77,0 ppm para espectros 1H e 13C, respectivamente. Placas de cromatografia de camada fina. Cromatografia de placas de camada fina foi realizada com placas de Silica Gel 60 F, pré-tratadas com amônia para neutralizar qualquer acidez da sílica gel. Cromatografia instantânea foi realizada sobre silica gel 60. Ambos os tipos de meios cromatográficos foram de EMD.

Exemplo 1

Este exemplo descreve a preparação de (9S)-diidro eritromicina A (9), um composto I que pode ser usado no pro- cesso desta invenção.

Um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de dez litros equipado com um agitador mecânico e sonda de ter- mopar interno foi carregado com éter metil t-butilico (2400 mL) e eritromicina A (400 g, 545 mmoles, 1,0 eq. ) . A esta suspensão foi adicionado MeOH (800 mL). A solução foi agita- da até tornar-se clara (aproximadamente 5-15 minutos). A so- lução foi resfriada com um banho de gelo para uma temperatu- ra interna de 2°C. NaBH4 sólido (30,9 g, 816 mmoles, 1,5 eq. ) foi então adicionado em uma porção. A resultante sus- pensão foi agitada a O0C por 1 h, durante cujo tempo a solu- ção permaneceu clara. Após lha O0C o banho de gelo foi re- movido. A mistura foi deixada aquecer para 22°C e agitada por outras 3 h. A mistura gradualmente tornou-se opaca. A reação foi completa como monitorado por TLC (10% MeOH em CH2Cl2) . Excesso de NaBH4 foi destruído com cuidadosa adição de acetona (120 mL; reação exotérmica: acetona adicionada em uma taxa para manter uma temperatura interna de menos que 30°C) e tampão fosfato (5%, pH 6,0, 120 mL) . A reação tor- nou-se uma solução clara com algum precipitado branco. Trie- tanolamina (400 mL) foi adicionada para auxiliar decomposi- ção de complexo de eritromicina - boro e a solução foi agi- tada por 1 h. Após adição de solução saturada de NaHCO3 (3200 mL) , a mistura foi extraída com EtOAc (3x2000 mL) . Os extratos combinados foram lavados uma vez com água e uma vez com salmoura (2000 mL cada), secados sobre NaaSO4 sólido. Após remoção de solvente, o produto bruto foi secado em um forno à vácuo (16 g, 50°C). Um sólido branco foi obtido (416 g, p.f.: 182-185°C) , o qual foi usado na etapa seguinte sem ainda purificação.

Uma pequena amostra de composto (9) foi purificada por cromatografia sobre sílica gel (1:1 acetona - hexano, trietilamina 1%). M/z: 737, 0 (MH) ; 13C-NMR (CDCl3): 177,1, 103,3, 96,4, 84,4, 83,2, 79,3, 77,8, 77,7, 75,1, 74,5, 72,7, 70, 8, 70, 7, 69, 4, 66, 2, 65, 1, 49, 4, 45, 6, 41, 8, 40, 4(2x), 37, 0, 34, 9, 34, 3, 32, 0, 28, 9, 25,2, 21, 7, 21, 5, 21,2," 20,1, 18,1, 16,5, 15,1, 14,8, 11,2, 9,4 ppm.

Exemplo 2

Este exemplo descreve a desmetilação de (9S)- diidroeritromicina A (9) para produzir N-desmetil-(9S)- diidroeritromicina A (10). NMeH

em um frasco de fundo redondo de três gargalos, três litros, equipado com um agitador mecânico e sonda de termopar interno foi carregado com MeOH (2000 mL) , composto 9 do exemplo anterior (150 g, teoricamente 197 mmoles, 1,0 eq.) e tris-(hidroxi metil) amino metano (119 g, 5 eq. ) . A mistura foi aquecida para 55°C de temperatura interna, du- rante o que todos os materiais dissolveram. Iodo (75 g, 1,5 eq.) foi cuidadosamente adicionado, em uma taxa para preve- nir a reação levemente exotérmica de elevar a temperatura interna acima de 60°C. A mistura foi agitada a 55°C por 5 h. TLC (MeOH 15% em CH2Cl2) indicou término da reação. A mistu- ra de reação foi resfriada para temperatura ambiente. Tios- sulfato de sódio saturado foi usado para destruir qualquer excesso de iodo até toda cor de iodo desaparecer. A mistura foi concentrada através de remoção de cerca de metade do Me- OH, tomando cuidado para não remover muito do mesmo - isto causa precipitação do produto quando solução aquosa é subse- qüentemente adicionada, o precipitado sendo de difícil dis- solução nas seguintes extrações. 0 concentrado foi diluído com NaHCO3 aquoso (1500 mL) e extraído com CH2Cl2 (3x1000 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água (1500 mL) antes de secagem sobre Na2SO4. O produto bruto 10 (113 g, p.f.: 118-123°) foi obtido após remoção de solvente e secagem em um forno à vácuo (16 h, 50°C) . Este material foi apropriado para uso em subseqüentes procedimen- tos sintéticos sem ainda purificação.

Uma amostra pura de composto (10) foi obtida após cromatografia sobre silica gel (2% a 10% metanol e dicloro- metano, 1% trietilamina) . M/z: 723, 0 (MH) ; 13C-NMR (CDCl3): 176,4, 104,2, 97,6, 88,4, 82,6, 80,0, 78,3, 77,4, 74,6, 73,7(2x), 72,7, 71,6, 69,3, 66,5, 60,0, 49,3, 47,7, 41,7, 37,9, 36,5, 35,0, 34,0, 33,0, 32,1, 24,5, 21,9, 21,4, 20,8(2x), 17,9, 16,8, 16,0, 15,4, 11,1, 10,0 ppm.

Exemplo 3

Este exemplo descreve uma outra síntese de compos- to (10), usando uma amina diferente.

Uma solução de composto 9 (5,00 g, teoricamente 6,79 mmoles, 1,0 eq.) e morfolina (2,96 mL, 5 eq.) em MeOH (70 mL) foi aquecida a 55°C de temperatura interna. Iodo (2,59 g, 1,5 eq.) foi cuidadosamente adicionado em uma por- ção. A mistura foi agitada a 55°C por 3 h. TLC (MeOH 15% em CH2Cl2) indicou término da reação. A reação foi trabalhada da mesma maneira como acima para render o produto bruto 10 (3,95 g) .

A descrição detalhada anterior da invenção inclui passagens que são principal ou exclusivamente relacionadas com particulares partes ou aspectos da invenção. É para ser entendido que isto é para clareza e conveniência, que uma particular característica pode ser relevante em mais que justo a passagem na qual ela é mostrada, e que a presente exposição inclui todas as apropriadas combinações de infor- mações encontradas nas diferentes passagens. Similarmente, embora as várias presentes figuras e descrições relacionem- se a especificas realizações da invenção, é para ser enten- dido que onde uma característica específica é mostrada no contexto de uma particular figura ou realização, tal carac- terística também pode ser usada, na extensão apropriada, no contexto de uma outra figura ou realização, em combinação com uma outra característica, ou na invenção em geral.

Ainda, embora a presente invenção tenha sido par- ticularmente descrita em termos de certas realizações prefe- ridas, a invenção não é limitada a tais realizações preferi- das. Antes, o escopo da invenção é definido pelas reivindi- cações apostas.

Claims

1. Processo para preparação de um composto II <formula>formula see original document page 19</formula> a partir de um composto I <formula>formula see original document page 19</formula> CARACTERIZADO pelo fato de compreender o tratamen- to do composto I com iodo na presença de uma amina tendo um pKb na faixa entre cerca de 5 e cerca de 6; onde R1 é <formula>formula see original document page 19</formula> R2 é H, ou R1 e R2 combinam para formar = O; R3 é H ou um grupo de proteção hidroxila; R4 é Η, alquila (C1-4), alquenila (C2-4), alquinila (C2-4), ou um grupo de proteção hidroxila; Um de R5 e R6 é H e o outro é OH, ou R5 e R6 combi- nam para formar =O ou =NOR11; R7 é H ou um grupo de proteção hidroxila; e R8 é H, OH ou hidroxila protegido; R9 é H ou um grupo de proteção de hidroxila; R10 é Hf OH ou hidroxila protegido; e R11 é H, alquila (C1-4), alquenila (C2-4), ou alqui- nila (C2-4).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto I é eritromicina Af eritromicina B, claritromicina ou 9-diidroeritromicina A.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a amina é uma amina primária.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a amina é tris-(hidroxi me- til) amino metano.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a amina é uma amina secundá- ria.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a amina é morfolina.