BRPI0619572A2

BRPI0619572A2 - métodos para a preparação de um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com pelìcula e/ou granulado, de uma composição e de um tablete, composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com pelìcula ou granulado, composição farmacêutica ou nutricional, e, método para melhorar as propriedades sensoriais de um composto contendo cálcio

Info

Publication number: BRPI0619572A2
Application number: BRPI0619572-5A
Authority: BR
Inventors: Jan Yngvar Piene
Original assignee: Nycomed Pharma As; Nycomed Danmark Aps
Priority date: 2005-12-07
Filing date: 2006-12-07
Publication date: 2012-12-11
Also published as: CN101355927B; CN101355927A; NO20082903L; US9801907B2; ES2521640T3; ES2522544T3; NO341860B1; HK1126122A1; BRPI0619572A8; KR20140037278A; NO20170606A1; PT2436378E; EP1962807A1; US20150050353A1; EA018744B1; GEP20125596B; DK1962807T3; IL244761B; IL244761A0; KR101451954B1

Abstract

MéTODOS PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO CONTENDO CáLCIO PELO MENOS PARCIALMENTE REVESTIDO COM PELìCULA E/OU GRANULADO, DE UMA COMPOSIçãO E DE UM TABLETE, COMPOSTO CONTENDO CáLCIO PELO MENOS PARCIALMENTE REVESTIDO COM PELìCULA OU GRANULADO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA OU NUTRICIONAL, E, MéTODO PARA MELHORAR AS PROPRIEDADES SENSORIAIS DE UM COMPOSTO CONTENDO CáLCIO. Os compostos contendo cálcio foram pelo menos parcialmente revestidos com película ou granulados com uma substância solúvel em água e uma substância polimérica solúvel em água e uso de tais compostos revestidos em composições farmacêuticas. Os compostos pelo menos parcialmente revestidos com película e/ou contendo cálcio granulado provaram-se adequados para a preparação de tabletes tendo uma carga muito elevada de cálcio elementar e um tamanho conenientemente pequeno. Uma carga de medicamento de cerca de 96% ou mais é obtida em tabletes da invenção, que têm suficientes propriedades mecânicas e organolépticas.

Description

"MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO CONTENDO CÁLCIO PELO MENOS PARCIALMENTE REVESTIDO COM PELÍCULA E/OU GRANULADO, DE UMA COMPOSIÇÃO E DE UM TABLETE, COMPOSTO CONTENDO CÁLCIO PELO MENOS PARCIALMENTE REVESTIDO COM PELÍCULA OU GRANULADO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRICIONAL, Ej MÉTODO PARA MELHORAR AS PROPRIEDADES SENSORIAIS DE UM COMPOSTO CONTENDO CÁLCIO" Campo da Invenção A presente invenção refere-se a compostos contendo cálcio,

que foram pelo menos parcialmente revestidos com película e/ou granulados com uma substância solúvel em água e uma substância polimérica, e ao uso de tais compostos revestidos em composições farmacêuticas. Os compostos contendo cálcio pelo menos parcialmente revestidos de película e/ou granulados provaram-se adequados para a preparação de tabletes tendo uma carga de cálcio elementar muito elevada e um tamanho convenientemente pequeno.

Fundamentos da Invenção

A presente administração de cálcio como suplemento ou

especialidade medicinal, a ser tomado oralmente, é freqüentemente caracterizada por numerosas desvantagens ou propriedades técnicas inferiores, além de uma desfavorável aceitação do consumidor.

O cálcio é mais freqüentemente administrado como carbonato de cálcio, visto que este sal contém uma alta carga de cálcio. Normalmente 500 mg Ca2+, equivalentes a 1250 mg de carbonato de cálcio, são administrados em uma dosagem. A incorporação de 1250 mg de carbonato de cálcio dentro de um tablete a ser engolido não representa uma boa forma de administração, visto que o tablete é volumoso e não é fácil de engolir.

Uma forma de dosagem crescentemente usada contendo carbonato de cálcio é "uma formulação de tablete mastigável", visto que esta forma de dosagem apresenta uma escolha mais palatável para o paciente. Um outro aperfeiçoamento é a formulação em fusão de tablete que se dispersa rapidamente dentro da boca, sem o auxílio de mastigação. Entretanto, os tabletes mastigáveis e formulações em fusão de

tablete têm numerosas razões de propriedades técnicas inferiores e problemas relacionados com uma aceitação desfavorável do consumidor.

Devido a um elevado teor desejado de carbonato de cálcio é com freqüência necessário incorporar uma considerável quantidade de excipientes, a fim de obter-se aglomeração satisfatória para produzir um granulado e subseqüente compressão satisfatório para formar tabletes. Outra razão para incorporar uma proporção razoavelmente elevada de excipientes como materiais de carga solúveis, é também realizada a fim de obter-se uma forma de dosagem palatável, que se disperse rapidamente na boca e que não grude nos tentes. Isto dá origem a tabletes um tanto grandes, que o paciente ou consumidor encontrará dificuldade de ingerir.

Outra desvantagem dos presentes tabletes mastigáveis é que eles com muita freqüência contêm materiais de carga solúveis, que são muito higroscópicos. Os tabletes assim representam um problema de estabilidade, quando armazenados em condições úmidas. Este problema requer a necessidade de embalagem desnecessária, a fim de proteger os tabletes contra umidade, que aumenta o custo do produto.

Além disso, há necessidade de produzir uma forma de dosagem que forneça ao paciente uma escolha com respeito à administração do tablete.

Pessoas idosas e jovens com muita freqüência preferem formas de dosagem que sejam facilmente dispersas em água, desse modo tornando-se bebíveis. Há, assim, necessidade de uma forma de dosagem de "multi- funções", que possa ser mastigada, dispersa em água ou que apenas derreta-se na boca. Há também necessidade de um método racional e industrial de manufatura para a produção de uma forma de dosagem pequena e compacta, com propriedades de multi-funções, que não requeira o uso de excipientes dispendiosos ou o uso de materiais de embalagem caros.

Matéria particulada ou um material granular pode ser produzido por uma variedade de processos de produção na manufatura farmacêutica, incluindo mistura de alta velocidade, granulação ou compactação seca, extrusão, secagem por pulverização e processamento de leito fluido. O método mais comum da granulação na manufatura farmacêutica é por mistura de alta velocidade ou mistura de elevado cisalhamento e subseqüente secagem do granulado úmido em um leito fluido. Este método produz um granulado denso, que é apropriado para produzir pequenos tabletes com uma alta densidade. Granulação de leito fluido é muito menos usada, visto que este é um processo mais complicado e mais caro com respeito a investimento, validação do processo e custo de administração. O processo de granulação de leito fluido produz um granulado menos denso, que é indesejável quando tabletes comuns para serem engolidos vão ser manufaturados.

A formulação bem sucedida de produtos mastigáveis de cálcio demanda matérias primas muito especializadas e, mais importante, um processo de produção muito delicado. A importância de combinarem-se características críticas das matérias primas, junto com um processo de produção cuidadosamente selecionado foi mostrado para tabletes mastigáveis de cálcio no Pedido de Patente Européia publicado sob o no. 1128815 de

Nycomed Pharm AS.

Este documento descreve um processo pelo qual a massa indesejavelmente elevada de um tablete mastigável contendo carbonato de cálcio é reduzida. O tamanho de tablete reduzido foi conseguido por cuidadosa seleção das propriedades físicas da fonte de carbonato de cálcio e um processo de granulação e secagem de leito fluido. Asjanelas ótimas para o tamanho médio de partícula e área de superfície específica foram constatadas serem de 3 a 40 pm e 0,1 a 1,2 nr/g, respectivamente, para as qualidades preferidas do carbonato de cálcio. A escolha da faixa do tamanho de partícula foi especialmente importante a fim de obterem-se mastigabilidade e dispersão satisfatórias dentro da boca, onde a área de superfície específica é importante a fim de se conseguir um tempo de processamento eficiente ou curto durante a fase de granulação e secagem em um leito fluido. A etapa de granulação em leito fluido resultou em uma distribuição homogênea do aglutinante que, por sua vez, resulta em uma rápida dispersão do tablete quando mastigado, porém também propriedades de consolidação muito boas durante a etapa de tabletagem. Esta última propriedade é muito importante para a produtividade de máquinas de tabletagem de alta velocidade, para assegurar máxima produção e uma mínima demanda por limpeza e manutenção do aparelhamento de tablete.

Entretanto, o uso de granulação e secagem de leito fluido provocou alguns problemas que permanecem insolúveis. Estes problemas são tanto relacionados com a flexibilidade da composição do granulado de leito fluido como com os problemas de processamento durante a execução de uma

receita de batelada.

Os problemas de formulação e processamento são formulados

na seção abaixo:

• Tentar produzir uma formulação mastigável de cálcio mais compacta, reduzindo-se a quantidade de excipientes, provou ser difícil devido à aglomeração insatisfatória, resultando em um granulado que pequena conta material demasiado muito findo. Igualmente, a subseqüente compressão do tablete constatou-se ser difícil, devido às insuficientes propriedades de tabletagem, resultando em um tablete não-coesivo, com uma insatisfatória alta percentagem de friabilidade. • Reduzir o nível de excipientes também reduziu as qualidades sensoriais da formulação de tablete mastigável, resultando em uma aceitação do cliente ou paciente reduzida.

• Problemas de processamento regulares são a aderência de um pó ou granulado nas partes internas do aparelho de leito fluido, nos bicos de pulverização e filtros de ar. Outro problema tem sido partículas de pó fino sendo alojadas embaixo da tela do produto no pleno inferior, onde a entrada de ar passa para dentro do leito fluido. Além da deposição gradual de camadas de pó na câmara de expansão, isto provoca uma necessidade de limpeza regular.

• Durante o curso e uma receita de batelada de granulado de cálcio tem havido problemas em assegurar uma fluidização satisfatória durante o final da etapa de granulação e o início da etapa de secagem. Especialmente durante a estação de verão, em que a capacidade de desumidificação está em seus limites, tem havido problemas com insuficiente secagem e formação de grumos dentro do recipiente do produto. Isto provoca um significativo problema de bateladas de granulado, que não estão de acordo com a especificação com respeito ao teor de umidade, que é demasiado elevado.

A Patente U.S. No. 5.939.091: "Method for making fast-melt tablets" by Warner Lambert Company5 descreve composições e processos a fim de produzir tabletes de rápida desintegração e rápido derretimento, contendo carbonato de cálcio.

A patente especifica o uso de metais alcalinos de baixa densidade, com densidade na faixa de 0,3 g/l a cerca de 0,55 g/l, visto que estas qualidades, após secagem ou compactação seca, podem ser comprimidas em tabletes que têm uma baixa densidade e que exibem rápida desintegração na cavidade bucal e uma suave textura de boca. Os tabletes produzidos com í

carbonato de cálcio baseado em uma qualidade mais densa de 0,85 g/l são

descritos não resultarem em um aceitável tato de boca.

Entretanto, a US 5.939.091 não descreve composições que

fornecem uma rápida desintegração em altas cargas de carbonato de cálcio e,

portanto, não produzem soluções com respeito à produção de tabletes

pequenos e densos, com rápida desintegração e boas propriedades sensoriais.

O WO 2004/047810 Al: "Mannose-based fast dissolvin

tablets" de Purdue Research Foundation fornece um resumo das presentes

tecnologias e patentes para produzir tabletes de rápida dissolução, rápida

desintegração ou rápida fusão. Ele lista a seguinte tabela para tecnologias

usadas na preparação de tabletes de rápida dissolução:

Vantagens Desvantagens

1. Secagem por Dissolve-se dentro de Altamente frágil, caro congelamento segundos

2. Moldagem Baixa pressão para Fraca resistência mecânica

produzir tabletes

3. Sublimação Nenhuma pressão para Uso de materiais

produzir tabletes voláteis

4. Compressão direta Alta resistência mecânica, Baixa desintegração

baixo custo

O WO 2004/047810 Al descreve um método laborioso para produzir tabletes de rápida desintegração com manose, envolvendo primeiro comprimir uma manose e mistura de pó de medicamento para produzir um tablete com muito baixa resistência mecânica e, em segundo lugar, expor este tablete frágil a vapor de água ou alta umidade, para estabelecer pontes líquidas e onde os tabletes foram subseqüentemente secados para produzir tabletes com uma aumentada resistência mecânica de 40 Newtons.

A US 6.149.941: "Taste of active pharmaceutical ingredients" de Merck Patent Gesellschaft descreve um processo para melhorar o sabor de formulações sólidas contendo um ou mais ingredientes ativos. O processo envolve secagem por co-pulverização do ativo junto com pelo menos um poliol, em que tanto o ativo como o poliol são dissolvidos ou dispersos na fase aquosa antes de começar a secagem por pulverização em um equipamento de secagem por pulverização ou em um aparelho de leito fluido.

A patente descreve ainda que o comportamento da tabletagem de polióis como manitol, lactitol, isomaltol e xilitol é fraco, resultando em baixa dureza do tablete, desescamação e severa friabilidade dos tabletes. O sorbitol, por outro lado, foi constatado fornecer tabletes com dureza de tablete muito boa e tabletes com particulares superfícies lisas. O emprego de sorbitol nas composições dos exemplos da patente foi na faixa de 10 a 33%, que fornece tabletes com melhoradas propriedades sensoriais com respeito a sabor e mastigabilidade.

Assim, a arte anterior sugere que tabletes densos contendo

carbonato de cálcio não produzem tabletes com uma rápida desintegração na cavidade bucal e com uma aceitável textura de boca. A arte anterior também indica que, quando formulando-se tabletes mastigáveis, é importante escolher um poliol como sorbitol com boas propriedades moldáveis. Além disso, pode ser citado que tecnologias e processos

produzindo tabletes com rápida desintegração ou rápidas propriedades de fusão com muita freqüência são trabalhosas e dispendiosas onde equipamento de processamento farmacêutico convencional não pode ser usado. As formulações de fusão rápida com muita freqüência também exibem características desfavoráveis, como tendo que usar uma alta percentagem de excipientes, sendo higroscópicas e sendo muito friáveis e instáveis à umidade.

Há, assim, uma necessidade de produzir um sólido

aperfeiçoado e forma de dosagem oral contendo um composto de cálcio com

as seguintes propriedades: · Alta carga de cálcio a fim de produzir um tablete pequeno e

denso

• Rápida desintegração ou rápidas propriedades de fusão

• Boas propriedades sensoriais

• Propriedades de multi-funções, em que o tablete pode ser mastigado, derretido na boca ou dissolvido em um copo de água para ser tomado como uma forma de dosagem líquida.

• Boas características de compressão do tablete para produzir tabletes com um alto grau de resistência mecânica.

• Uma formulação de tablete robusta, que pode suportar desafios

de umidade normais do meio-ambiente

• O emprego de equipamento farmacêutico padrão e um curto

tempo de processamento. Sumário da Invenção

A presente invenção fornece tais composições aperfeiçoadas. A presente invenção é baseada no achado de que - quando uma película solúvel em água, compreendendo uma substância solúvel em água e uma substância polimérica, é pelo menos parcialmente aplicada no composto contendo cálcio - então somente pequenas quantidades de excipientes são necessárias, a fim de manufaturar, p. ex., tabletes tendo propriedades adequadas, como aquelas mencionadas acima. Além disso, é possível obterem-se tabletes de tamanho relativamente pequeno e contendo 96% p/p ou mais do composto contendo cálcio; notavelmente um teor do caracterizado pelo fato de cerca de 97% p/p pode ser produzido.

Assim, formulações de tablete mastigáveis de cálcio, com excelentes propriedades sensoriais, foram produzidas com uma quantidade de excipientes que foi reduzida a um nível de aproximadamente 2 - 16,6% do peso do tablete. As formulações mastigáveis e fundidas, contendo 500 mg de equivalente Ca2+ a 1250 mg de carbonato de cálcio têm um peso de tablete de 1290 a 1500 mg e um diâmetro de tablete de 13 a 15 mm.

Isto foi conseguido devido a um surpreendente efeito sinérgico que ocorreu resultando em uma rápida aglomeração, com uma reduzida quantidade de material fino e - em uma subseqüente etapa de tabletagem - resultando em tabletes com propriedades coesivas muito boas, produzidas em baixas pressões de tabletagem. O efeito sinérgico é conseguido aplicando-se uma composição contendo uma substância solúvel em água e uma substância polimérica no composto contendo cálcio, a fim de obter-se uma película solúvel em água pelo menos parcialmente sobre o composto contendo cálcio. Sem ficarmos presos a teorias, as propriedades plásticas podem também ser importantes em uma subseqüente etapa de tabletagem, a fim de assegurar boas propriedades coesivas. Além disso, os componentes sólidos incluídos na composição devem ser solúveis em água, isto é, a substância polimérica deve também ser solúvel em água.

Portanto, em um aspecto separado, a invenção refere-se a um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com película, em que o composto contendo cálcio é na forma de partículas e/ou cristais que pelo menos parcialmente são providas com um revestimento de película solúvel, tendo propriedades aglutinantes.

A presente invenção também refere-se a um método para a preparação de um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película, dito método compreendendo aplicar uma composição de revestimento compreendendo uma ou mais substâncias solúveis em água e uma ou mais substâncias poliméricas em um composto contendo cálcio.

Além disso, a presente invenção refere-se a numerosas composições, notavelmente composição de tablete, que têm uma ou mais, preferivelmente todas as características listadas acima.

Por conseguinte, em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película, como descrito aqui, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, a invenção refere-se a um método para a preparação de uma tal composição, o método compreendendo misturar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis com o composto contendo cálcio pelo menos parcialmente O

revestido por película.

Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um método para melhorar o sabor de um composto contendo cálcio, o método compreendendo aplicar um revestimento de película contendo uma ou mais substâncias solúveis em água e uma substância polimérica em um composto contendo cálcio, na forma de partículas e/ou cristais, para obter-se um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película, como definido aqui.

Em alguns casos - dependendo do método de manufatura - pode ser difícil julgar a extensão do revestimento sobre o composto contendo cálcio. Entretanto, o processo de revestimento é também um processo de granulação e, portanto, em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto contendo cálcio granulado, que foi granulado com uma composição granulante compreendendo uma substância solúvel em água e uma substância polimérica. Revestimento refere-se a uma cobertura completa ou parcialmente completa das superfícies dos cristais de carbonato de cálcio, que ocorre no início do processo de revestimento e aglomeração em um granulador de pulverização de leito fluido. Esta cobertura completa ou parcialmente completa do aglutinante polimérico e carga solúvel combinados faz com que uma rápida aglomeração ou granulação ocorra. A subseqüente aplicação do líquido de granulação e revestimento fará com que principalmente um outro revestimento ocorra onde as superfícies dos grânulos receberá um revestimento mais extenso. Entretanto, também ocorrerá ao mesmo tempo uma outra ligação de pó e partículas finas nas superfícies dos grânulos iniciais. Assim, o método de manufatura é um processo de aglomeração e revestimento combinados, em que as partículas ou cristais primários recebem um revestimento completo ou parcial, as partículas revestidas são então aglomeradas e os grânulos são então ainda revestidos. Isto é evidente pela muito rápida dispersão das partículas primárias, quando um tablete de fusão de cálcio de acordo com a presente invenção é exposto a um meio-ambiente aquoso.

Todos os detalhes e particulares descritos relativos ao aspecto de revestimento aplicam-se mutatis mutandis ao aspecto granulado, cf. as

reivindicações anexas.

Em uma forma de realização específica, a presente invenção fornece uma composição mastigável de cálcio compacta, que se dispersa muito rapidamente na boca em baixos níveis de excipiente e com propriedades de multi-funções, compreendendo um tablete mastigável, um tablete a ser engolido, uma formulação de tablete de fusão e uma formulação dispersiva aquosa. Em uma forma de realização específica, a composição compreende os seguintes componentes:

a) um composto contendo cálcio (CC) tendo uma área de

superfície de 0,1 a

1,5 ml/g

b) uma combinação de uma substância solúvel em água e uma substância polimérica com propriedades de ligação;

a composição é preparada

(c) dissolvendo-se a substância solúvel em água combinada e a substância polimérica para produzir um líquido de granulação e revestimento,

d) aplicando-se o líquido de granulação e revestimento em um aparelho de leito fluido sobre o leito fluidizado do composto contendo cálcio, e

e) opcionalmente misturando-se o granulado obtido com outros excipientes e comprimindo-o em tabletes mastigáveis ou de fusão.

A etapa de granulação de leito fluido resultou na formação de grânulos ou aglomerados de partículas ou cristais individualmente revestidos do composto contendo cálcio. Foi também observado que as camadas de revestimento podem incluir ou fixar a fração de material fino do composto Zô £

contendo cálcio dentro da película circundando as partículas ou cristais individuais.

Em uma forma de realização preferida, os tabletes mastigáveis resultantes são caracterizados pelas seguintes propriedades: · um tablete denso com aparentes densidades de tablete na faixa

de 1,4 a 1,9 g/cm3.

• um tablete de fusão rápida de multi-funções, que pode ser mastigado, disperso rapidamente dentro de 60 s na boca sem mastigar, disperso dentro de 180 s em um copo de água de bica ou engolido. Em uma

forma de realização específica como ilustrada nos Exemplos aqui empregando-se a tecnologia de leito fluido, um tablete de fusão pode ser produzido que se dispersa rapidamente dentro de 30 s na boca, sem mastigar e que se dispersa dentro de 60 s em um copo de água de bica.

• Os tabletes contêm uma alta carga de ingredientes ativos até

96% ou 97% do peso do tablete.

• Os tabletes são produzidos em baixas pressões de tabletagem de 6 a 46 kN. Em uma forma de realização específica, as pressões de tabletagem podem ser tão baixas quanto 6 a 20 - 25 kN ou mesmo mais baixas de 6 a 16 kN. A pressão aplicada também depende da máquina de

tabletes empregada e de se é uma escala de produção ou piloto.

• Os tabletes são robustos com uma friabilidade menor do que 2% e podem suportar máquinas de empacotar comuns.

• A composição do tablete não requer excipientes especiais de elevado custo

· Os tabletes podem ser produzidos no equipamento de produção

e embalagem ordinário.

• Os tabletes não são higroscópicos.

• Os tabletes são contemplados não requererem proteção de embalagem especial. • O tempo do processo é curto e os tabletes podem ser

produzidos em um baixo custo.

O princípio da nova formulação de combinar uma substância solúvel em água e uma substância polimérica com propriedades aglutinantes também resultou em vantagens de processamento durante o processo de leito fluido, incluindo um tempo de processamento mais curto, menos geração de finos, uma redução de adesão de pó fino ao lado interno do recipiente do produto e câmara de expansão e, provavelmente, uma redução do acúmulo do pó fino no pleno inferior, devido a uma mais rápida velocidade de aglomeração.

Foi também constatado surpreendente que o tamanho médio de partícula do composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película pode ser efetivamente variado em uma larga faixa de tamanho de partícula, controlando-se cuidadosamente o conteúdo da substância polimérica e a quantidade de líquido de granulação empregada durante a etapa de granulação.

Além disso, foi surpreendentemente constatado que o princípio da nova formulação é muito menos sensível às dificuldades de processamento e à variação do teor de umidade e distribuição/tamanho de partícula do granulado, quando diferentes fontes de cálcio são empregadas com diferentes características físicas, como área de superfície específica, tamanho/distribuição de partícula e formato de partícula. Descrição Detalhada da Invenção

Como mencionado acima, há necessidade de melhorar as formas de dosagem composto contendo cálcio, a fim de torna estas menores, mais palatáveis e também introduzir flexibilidade com respeito à ingestão da forma de dosagem. Há também necessidade de estabelecer um método de produção que seja racional e de economia de custo e que utilize equipamento de processamento farmacêutico padrão.

A invenção é baseada na descoberta de que é possível, pelo menos parcialmente, revestir um composto contendo cálcio com uma combinação de uma substância solúvel em água e uma substância polimérica. Tal revestimento parece ser muito vantajosa, visto que ela encapsula pelo menos parcialmente o composto contendo cálcio de tal maneira que a quantidade das cargas normalmente empregadas e agentes de melhoria do sabor usados na manufatura do produto final possa ser reduzida sem resultar em um produto que tenha mais fracas propriedades sensoriais. Compostos contendo cálcio pelo menos parcialmente revestidos com película ou combinações ou composições contendo cálcio

Desta maneira, em um aspecto a invenção refere-se a um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película, em que o composto contendo cálcio é na forma de partículas e/ou cristais que são pelo menos parcialmente provido com um revestimento de película solúvel em água.

Acredita-se que não é necessário revestir a inteira superfície disponível do composto contendo cálcio, a fim de obter-se o desejado efeito, isto é, obterem-se composições que tenham aceitáveis propriedades sensoriais, quando testadas por um painel de sabor profissional de pelo menos 6 pessoas e/ou obterem-se tabletes que tenham uma carga muito elevada de cálcio e um pequeno tamanho conveniente.

A fim de obter-se o desejado efeito, é considerado que pelo menos 50%, tal como, p. ex., pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99% ou 100% da área de superfície do caracterizado pelo fato de sejam cobertos com o revestimento de película.

A película cobrindo o composto contendo cálcio pode ser uma película contínua, isto é, uma película que substancialmente cubra a superfície externa do composto contendo cálcio.

A fim de julgar a que ponto a superfície do composto contendo cálcio é revestida com um revestimento pelicular, é possível estudarem-se imagens SEM do composto revestido. Outros métodos podem também ser empregados, tais como ESEM (Microscopia Eletrônica De Varredura Ambiental), Espectroscopia Eletrônica de Foto de Raio-X, TOF-SIMS (espectrometria de massa iônica secundária de Tempo de Vôo) etc.

Como mencionado acima, é importante que a extensão do revestimento seja suficiente para a finalidade específica. Portanto, o seguinte teste pode ser usado a fim de avaliar se o revestimento é aplicado em uma extensão suficiente.

Preparar um tablete

i) misturando-se o composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película com um lubrificante, tal como, p. ex., estearato de magnésio, para obter-se uma mistura em que a concentração do composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película seja de 99,5% p/p e

ii) comprimir a mistura assim obtida em tabletes, submeter o tablete obtido ao método de "Tablete em Suspensão" aqui descrito, e o tempo de deslocamento observado devendo ser no máximo de 3 min, tal como no máximo 2 min, no máximo 1 min, no máximo 45 s ou no máximo 30 s .

O teste acima mencionado é especialmente importante quando o produto final é um tablete de fusão ou um tablete de mastigação:

Além disso, o teste acima mencionado é especialmente adequado para uso quando o revestimento de película foi realizado em um aparelho de leito fluido.

Alternativamente, preparar um tablete

i) misturando-se o composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película com um álcool de açúcar, tal como, p. ex., xilitol, e um lubrificante, tal como, p. ex., estearato de magnésio, para obter- se uma mistura em que a concentração do composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película seja pelo menos de 80% p/p, a concentração do álcool de açúcar seja no máximo de 19,5% p/p e a concentração do lubrificante seja no máximo de 2%, e

ii) comprimindo-se a mistura assim obtida em tabletes, submeter o tablete obtido a um teste sensorial por um painel de teste profissional, que deve achar as propriedades sensoriais do tablete aceitáveis.

Entretanto, o processo de revestimento é de fato uma combinação de um revestimento e um processo de aglomeração, isto é, o composto contendo cálcio é revestido e aglomerado com uma película altamente solúvel com boas propriedades de aglutinação e/ou de consolidação de tablete. Assim, os processos farmacêuticos que podem aplicar revestimento e aglomeração dos cristais ou partículas individualmente, p. ex., com um pequeno tamanho na faixa de 5 a 40 μιη, podem ser usados no presente contexto. Portanto, é pretendido que outros métodos de granulação ou revestimento sejam igualmente adequados (cf. os Exemplos aqui), tais como, p. ex., outros métodos de granulação a úmido ou em fusão ou outros métodos de revestimento tais como revestimento por pulverização ou revestimento em fusão. O equipamento de aglomeração e revestimento inclui leitos fluidos intermitentes e contínuos com sistemas semelhantes a pulverização de topo, base ou tangencial da Glatt, Aeromatic and Heinen, misturados intensivos horizontais e verticais como Fielder ou Diosna, misturadores contínuos como Schugi da Hosokawa, extrusoras como extrusoras de dois parafusos ou equipamento de secagem por pulverização, em combinação com unidades de leito fluido internas ou secundárias da, p. ex., Niro ou Anhydro.

A aglomeração, também denominada granulação, é um processo em que as partículas são trazidas juntas em agregados maiores, chamados aglomerados ou grânulos, em que as partículas originais são ainda distinguíveis. Em aglomeração a úmido, este processo é facilitado por um líquido de granulação. O líquido liga-se às partículas por uma combinação de forças capilares e viscosas no estado úmido. Ligações mais permanentes são formadas durante secagem subseqüente. O obj etivo da aglomeração é melhorar o fluxo de pó e o manuseio, diminuir o empoamento, fixação da mistura e, desse modo, evitar segregação do API (ingrediente ativo).

A resistência dos aglomerados depende das ligações formadas durante a secagem. A resistência das ligações podem ser melhorada adicionando-se um polímero ao líquido de granulação, o que também pode resultar em melhoradas propriedades de tabletagem. Entretanto, a adição de polímero ao fluido de granulação pode resultar em prolongados tempos de desintegração, cura de tabletes, diminuição das propriedades de fusão etc.

A aglomeração a úmido pode ser realizada com, p. ex., misturador de Alto Cisalhamento, aglomerador Schugi Flex-O-Mix e leito fluido, entre outros equipamentos.

Leito Fluido: A granulação e secagem em leito fluido ocorre em um granulador de pulverização de leito fluido consistindo de um recipiente de produto e uma câmara de expansão para fluidização da mistura de pó a ser granulada. A mistura de pó está repousando em uma tela de produto no fundo do recipiente de produto e impedida de escapar da câmara de expansão por um filtro de exaustão no lado da saída do granulador de pulverização de leito fluido. O fluxo de ar necessário para fluidização dos pós é gerado por uma ventoinha de sucção montada na parte de topo da unidade. O ar usado para fluidização é aquecido à temperatura desejada por um aquecedor de ar posicionado na parte de entrada de ar do equipamento. A mistura de pó é fluidizada por um volume de ar suficiente e o líquido de granulação é atomizado como uma fina pulverização através de uma cabeça de pulverização consistindo de múltiplos bicos binários. A cabeça de pulverização pode adicionar a pulverização atomizada do líquido de granulação contracorrente com as partículas pulsando indicadas "pulverização de topo" ou concorrente com o leito pulsando indicado "pulverização de fundo". As partículas umedecidas sofrem aglomeração ou granulação através contatos de partícula - partícula. Após apropriada aglomeração ser conseguida, a operação de pulverização é descontinuada e o material é secado e descarregado da unidade. Ajustando-se as características de formulação e parâmetros de processo críticos para o processo de leito fluido, é possível aglomerar-se, tornar instantâneas ou revestir partículas individuais em uma mistura pulverulenta.

Misturador de Elevado Cisalhamento. Neste tipo de equipamento, as partículas são colocadas em movimento por um rotor girando em uma alta velocidade. Ele contém também um picador que despedaça grandes agregados. O líquido aglutinante é adicionado por verteção, bombeio ou pulverização pelo topo. A aglomeração a úmido de um misturador de alto cisalhamento envolve tipicamente cinco a seis fases: Primeira5 os materiais são misturados secos, após o que líquido é adicionado durante a mistura. Em seguida, a massa úmida é aglomerada úmida. Em seguida os granulados são (peneirados úmidos), secado e peneirados novamente.

Schugh Um procedimento de aglomerador Schugi Flex-O-Mix típico envolve as seguintes etapas gerais. O produto de alimentação seca é alimentado por gravidade no topo de uma câmara cilíndrica, que contém um eixo interno rotativo (cerca de 1000 - 4400 RPM) com facas anexas. No ponto em que o produto de alimentação seca penetra na câmara, um líquido de granulação é introduzido no pó por atomização. O pó de alimentação seco e o líquido de granulação são violenta e intimamente misturados, provocando colisões de partículas e subseqüente crescimento das partículas. Os lados da câmara cilíndrica Schugi são feitos de um material flexível, de modo que, durante a operação, um dispositivo possa periodicamente espremer a câmara, fazendo com que pó acumule-se para desalojar-se. As partículas são então imediatamente alimentadas a um secador para remover umidade em excesso.

A película compreende uma substância solúvel em água e uma substância polimérica, notavelmente uma substância solúvel em água polimérica. Normalmente, a substância polimérica tem propriedades aglutinantes, que são úteis visto que o processo de revestimento também possibilita a formação de aglomerados para fornecer um granulado. A solubilidade em água das substâncias poliméricas é de cerca de 10 mg/ml ou mais, tal como, p. ex., cerca de 25 mg/ml ou mais, cerca de 50 mg/ml ou mais, cerca de 75 mg/ml ou mais, cerca de 100 mg/ml ou mais, cerca de 150 mg/ml ou mais, cerca de 200 mg/ml ou mais, cerca de 250 mg/ml ou mais ou cerca de 300 mg/ml ou mais.

A substância solúvel em água do revestimento é importante visto que ela confere solubilidade em água ao revestimento e contribui para a rápida desintegração e/ou dissolução observadas para tabletes baseados no composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película de acordo com a presente invenção. A solubilidade em água da uma ou mais substâncias solúveis em água é de cerca de 10 mg/ml ou mais, tal como, p. ex., cerca de 25 mg/ml ou mais, cerca de 50 mg/ml ou mais, cerca de 75 mg/ml ou mais ou cerca de 100 mg/ml ou mais.

A tabela abaixo fornece solubilidades em água para as substâncias solúveis em água (também indicadas materiais de carga solúveis

em água) para uso de acordo com a presente invenção.

Substâncias solúveis em água para uso Solubilidade em água a 20 °C em composições de revestimento Xilitol 1 em 1,6 Sorbitol 1 em 0,5 Manitol 1 em 5,5 Maltitol Livremente solúvel Lactitol 1 em 1,75 Eritritol 1 em 1,2 Isomalte 1 e 4 Isomaltulose 1 em 2,8 Maltodextrinas Livremente solúveis Saearose 1 em 0,5 Oligofrutose 1 em 1,3 Cielodextrinas cc-ciclodextrina 1 em 7 β-ciclodextrina 1 em 50 γ-ciclodextrina 1 em 4,4 Normalmente, o material de carga solúvel deve ter uma solubilidade maior do que 1 g/100 ml.

Exemplos de substâncias solúveis em água para uso de acordo com a presente invenção são polióis e carboidratos e suas misturas.

Outros exemplos de substâncias solúveis em água adequadas são ácidos orgânicos, sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos orgânicos, incluindo sal de metal alcalino ou metal alcalino terroso (p. ex., carbonatos, citratos, acetatos, fumaratos etc.; exemplificados nos exemplos com ácido cítrico e ascorbato de sódio), aminoácidos (p. ex., glicina), sais inorgânicos incluindo cloreto de sódio etc.

Tipicamente, o poliol é um álcool de açúcar. Em formas de realização específicas, o álcool de açúcar é selecionado do grupo consistindo de xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, lactitol, eritritol, inositol, isomalte, isomaltulose e suas misturas.

A substância solúvel em água pode também ser carboidrato selecionado do grupo consistindo de mono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos e suas misturas.

Exemplos de monossacarídeos adequados para uso de acordo com a presente invenção são glicose, mano se, frutose, galactose e suas misturas. Exemplos de dissacarídeos adequados para uso de acordo com a presente invenção são lactose, maltose, sacarose, trealose, tagatose e suas misturas; e exemplos de oligossacarídeos e polissacarídeos adequados para uso de acordo com a presente invenção são dextrose, oligofrutose, ciclodextrinas, maltodextrinas e suas misturas.

Normalmente, a substância solúvel em água está presente no composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película em uma concentração de 0,1% p/p a cerca de 50% p/p, tal como, p. ex., 0,5% p/p a cerca de 50% p/p, 0,75% p/p a comercialmente disponível 50% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 40% p/p, de cerca de 1,5% p/p a cerca de 30% p/p ou de cerca de 2% a cerca de 20% p/p.

Em formas de realização específicas, a concentração da substância solúvel em água no composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película pode ser em uma faixa de concentração menor, tal como de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p, tal como, p. ex., de cerca de 0,5% p/p a cerca de 10% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p, ou de cerca de 2% p/p a cerca de 5% p/p.

Como mencionado acima, a substância polimérica usada no revestimento do composto contendo cálcio deve ter boas propriedades de aglutinação e/ou consolidação de tablete. Tais propriedades são importantes na manufatura posterior do composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película obtido, especialmente na manufatura de tabletes. As propriedades de boa ligação e/ou consolidação do tablete podem também ser propriedades plásticas. Tais propriedades torna possível substancialmente evitar o despedaçamento ou de outro destruição do revestimento de película, de modo que as propriedades obtidas pelo revestimento de película estão também presentes no produto final.

Além disso, é vantajoso se a substância polimérica tiver propriedades de ligação ou aglutinantes e, desse modo, possibilitar a aglomeração do composto contendo cálcio (opcionalmente junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis). Exemplos de tais substâncias poliméricas com propriedades aglutinantes são encontrados entre aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis. Por conseguinte, em uma forma de realização específica, a substância polimérica é um aglutinante farmaceuticamente aceitável.

As substâncias poliméricas podem ser selecionadas de diferentes tipos de povidonas, copovidonas, polímeros tipo celulose, inulina e oligossacarídeos, polissacarídeos de elevado peso molecular e amidos. Exemplos específicos podem ser encontrados sob o título "Excipientes farmaceuticamente aceitáveis" e nos exemplos aqui.

Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para uso de acordo com a presente invenção são povidonas incluído K-90, K-30, K-25, K-17 e K-12; copovidona; polietileno glicoi- polivinilálcool (p. ex., Kollicoat IR), ágar; gelatina; goma arábica; alginatos incluindo alginato de sódio e alginato de polietileno glicol; amidos ou amidos modificados incluindo amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelatinizado; carboidratos incluindo inulina, polidextrose, dextrina, maltodextrinas; celulose e derivativos de celulose, incluindo carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), celulose microcristalina, derivativos de celulose, tais como hidroxipropilcelulose de baixa substituição e suas misturas.

A concentração da substância polimérica usada no composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película pode variar dependendo da substância polimérica particular empregada. Em geral, a concentração é em uma faixa de cerca de 0,09% a cerca de 10% p/p, tal como de cerca de 0,2%) p/p a cerca de 10%> p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 5% p/p.

O composto contendo cálcio é selecionado do grupo consistindo de carbonato de cálcio, citrato de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de cálcio incluindo fosfato tricálcico, gliconato de cálcio, bisglicino cálcio, maleato de citrato de cálcio, hidroxiapatita, incluindo seus solvatos e suas misturas.

Em formas de realização específicas, o composto contendo cálcio é carbonato de cálcio ou um fosfato de cálcio (incluindo fosfato dicálcico e fosfato tricálcico) ou suas misturas. De particular interesse é carbonato de cálcio.

A área de superfície específica do composto contendo cálcio empregado é de interesse especialmente naqueles casos em que a granulação em leito fluido está envolvida no processo de manufatura. Portanto, em tais casos, a área de superfície específica do composto contendo cálcio, tal com, p. ex., carbonato de cálcio, é de cerca de 0,1 a cerca de 3 m/g, tal como, p. ex., de cerca de 0,1 a cerca de 2,75 nr/g, de cerca de 0,1 a cerca de 2,5 nr/g, de cerca de 0,1 a cerca de 2 nr/g, de cerca de 0,1 a cerca de 1,8 mVg, de cerca de 0,1 a cerca de 1,5 n£/g, de cerca de 0,1 a cerca de 1,6 mVg, de cerca de 0,1 a cerca de 1,4 mVg ou de cerca de 0,1 a cerca de 1,3 nr/g.

Com respeito ao carbonato de cálcio, a área de superfície específica é normalmente de cerca de 0,1 a cerca de 1,2 m/g.

Como mencionado aqui antes, é geralmente reconhecido que o tamanho da partícula do composto contendo cálcio é de importância para as propriedades sensoriais do produto final. Portanto, em uma forma de realização específica, o tamanho médio de partícula do composto contendo cálcio, tal como, p. ex., carbonato de cálcio, é de cerca de 0,1 μιη a cerca de 100 μηι, tal como de cerca de 0,1 [ima cerca de 80 μιη, de cerca de 0,5 μιη a cerca de 60 μιη, de cerca de 1 μιη a cerca de 50 μιη ou de cerca de 2 μιη a cerca de 40 μηι.

Em uma outra forma de realização, o tamanho médio de partícula do caracterizado pelo fato de é de cerca de 3 a cerca de 40 μιη.

Os exemplos aqui demonstram que um revestimento adequado particular obtido é quando a substância solúvel em água é xilitol e a substância polimérica é uma povidona ou co-povidona, ou misturas delas.

Além disso, em uma forma de realização específica, o revestimento essencialmente contém a substância solúvel em água, notavelmente um álcool de açúcar e a substância polimérica, notavelmente

uma polivinilpirrolidona.

O composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película pode ser combinado com uma ou mais substâncias ativas, tais como, p. ex., uma substância terapeuticamente ativa e/ou um nutriente. De particular interesse são as composições em que o composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película está presente em combinação com uma vitamina, tal como, p. ex., vitamina D, incluindo vitamina D2 e D3, vitamina B ou vitamina K e seus derivativos. Em outro aspecto da invenção, um revestimento de película é

aplicado a uma combinação de um composto contendo cálcio e uma ou mais de outras substâncias. A uma ou mais de outras substâncias pode(m) ser outra substância ativa, tal como aquelas mencionadas acima, ou pode(m) ser um ou mais excipiente ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Como visto pelos exemplos aqui, uma forma de realização específica da invenção é uma composição pelo menos parcialmente revestida com película, compreendendo um composto contendo cálcio e um ou mais polióis, tais como aqueles mencionados aqui antes. Aditivos tais como um ou mais agentes flavorizantes, agentes de mascaramento do sabor, agentes de melhoria sonsorial, acidulantes, adoçantes, incluindo adoçantes artificiais e adoçantes intensos, podem estar presentes na composição que pelo menos parcialmente é provida com um revestimento de película.

Em geral, a concentração de tais outras substâncias presentes em uma composição pelo menos parcialmente revestida com película é no máximo de cerca de 20% p/p, tal como, p. ex., no máximo cerca de 15% p/p, no máximo 10% p/p, no máximo cerca de 7,5% p/p, no máximo cerca de 5% p/p ou em uma faixa de cerca de 0,5 a cerca de 5% p/p. Com respeito a adoçantes artificiais, a concentração é normalmente mesmo mais baixa, tal como no máximo cerca de 1% p/p ou no máximo cerca de 0,01% p/p. Em outras palavras, normalmente o composto contendo cálcio

constitui pelo menos 80% p/p, tal como pelo menos 85%) ou pelo menos cerca de 90% p/p do peso total da composição pelo menos parcialmente revestida com película.

Em uma forma de realização específica, a combinação pelo menos parcialmente revestida de película de acordo com a presente invenção compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Além da possibilidade de que uma composição compreendendo as substâncias acima mencionadas, junto com o caracterizado pelo fato de pelo menos parcialmente possa ser fornecida com um revestimento de película, é também possível adicionarem-se tais substâncias à composição de revestimento. Em tais casos, o revestimento de película também conterá tais substâncias. Para este fim, sacralose tem sido usada em alguns dos Exemplos aqui como um exemplo de um adoçante intensivo que foi dissolvido na composição do de revestimento de película (que é o mesmo que o líquido de granulação) antes do processamento de revestimento, p. ex., em leito fluido. Outros excipientes que podem ser adicionados à granulação e líquido de revestimento são colorantes, flavorizantes, acidulantes, tensoativos e emulsificantes.

Tipicamente a percentagem de matéria seca na composição de

revestimento (p. ex., uma solução) tem sido na faixa de 40 - 70% p/p. Em alguns casos em que o leito fluido é usado, o revestimento e o tempo de processamento da granulação é tipicamente na faixa de 6 - 20 min, tal como na faixa de 10 - 20 min, incluindo preaquecimento/mistura, revestimento/granulação, secagem e esfriamento.

Composições, especialmente composições farmacêuticas, compreendendo compostos, combinações ou composições contendo cálcio parcialmente

revestidos com película.

Como mencionado acima, os compostos, combinações ou

composições pelo menos parcialmente revestidos com película descritos acima são especialmente adequados na preparação de composições farmacêuticas. Portanto, em um aspecto separado, a invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Uma composição de acordo com a presente invenção pode ser

usada na manufatura de uma composição farmacêutica ou nutricional.

A composição pode ter qualquer forma adequada, tal como, p. ex., ser em forma particulada, tal como, p. ex., pós, grânulos, granulados, pequenas contas, pelotas etc. ou pode ser em uma forma de dosagem tal como, p. ex., tabletes, cápsulas, sachês etc. A composição pode também ser em forma líquida ou apresentada em forma seca destinada a ser dispersada em

um meio adequado antes da ingestão.

Em uma forma de realização particularmente interessante da invenção, a composição é na forma de um tablete, notavelmente um tablete de

fusão ou um tablete mastigável.

Como mencionado acima, o composto, combinação ou composição contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película é particularmente adequado para uso na preparação de produtos de cálcio de alta carga. Portanto, em uma forma de realização a concentração do composto contendo cálcio é de 50% p/p ou mais, tal como, p. ex., 55% p/p ou mais, 60% p/p ou mais, 65% p/p ou mais, 70% p/p ou mais, 75% p/p ou mais, 80% p/p ou 85% p/p ou mais na composição (composição farmacêutica). Notavelmente, a composição é na forma de um tablete e a concentração do composto contendo cálcio em forma não revestida é de 80% p/p ou mais, 85% p/p ou mais, 90% p/p ou mais, 95% p/p ou mais, 96% p/p ou mais ou 97% p/p ou mais.

Densidade e Porosidade do Tablete

A densidade do tablete foi constatada ser um importante

parâmetro no desenvolvimento, visto que um valor elevado para a densidade

de tablete aparente deu origem a tabletes compactos e pequenos, com um

baixo volume de tablete. Ao mesmo tempo é igualmente importante que o

tablete tenha suficiente porosidade a fim de facilitar a dispersão do tablete na fase aquosa da boca ou de um copo de água. Nos Exemplos aqui, a densidade e porosidade do tablete foram calculadas medindo-se a verdadeira densidade do tablete e o volume do mesmo tablete por um instrumento AccuPyc 1330 e um instrumento GeoPyc 1360, respectivamente, ambos da Micromeretics.

O foco do trabalho desenvolvimentista foi também produzir tabletes menores e compactos. Como visto nos exemplos aqui, isto foi adequadamente conseguido. Portanto, a invenção também provê tabletes contendo o composto, combinação ou composição contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido por película, em que o tablete tem uma densidade aparente de no máximo cerca de 2,2 g/cm , tal como, p. ex., no máximo cerca de 2,0 g/cm3, no máximo cerca de 1,8 g/cm3 ou em uma faixa de cerca de 1,4 g/cm3 a cerca de 2,2 g/cm3. Em formas de realização mais específicas, o tablete tem uma densidade aparente de 1,4 g/cm3 ou mais, tal como, p. ex., cerca de 1,5 g/cm3 ou mais em uma faixa de cerca de 1,4 g/cm a cerca de 1,9 g/cm3 ou de cerca de 1,5 g/cm3 a cerca de 1,7 g/cm3. Deve ser enfatizado que estes intervalos de densidade são baseados em carbonato de cálcio como o composto contendo cálcio. Outros sais de cálcio ou combinações de sais de cálcio criarão outros intervalos de densidade com base nas diferenças das densidades verdadeiras e aparentes destes compostos.

As formulações de tablete mastigáveis e de fusão descritas em alguns dos Exemplos têm densidades de tablete na faixa de 1,4 a 1,9 g/cm . Tipicamente, uma formulação mastigável e de fusão de cálcio de acordo com a presente invenção terá uma densidade de tablete de 1,5 - 1,7 g/cm . Um tablete de acordo com a presente invenção com esta densidade tem ao mesmo tempo um alto valor satisfatório para a porosidade de tablete na faixa de 30 a

40%, com valores típicos de 32 a 36%.

A possibilidade de obterem-se tabletes pequenos não afeta a possibilidade de manter-se uma porosidade adequada, isto é, uma porosidade que é importante quando os tabletes são tabletes derretíveis ou tabletes mastigáveis. Portanto, o tablete pode ter uma porosidade de cerca de 10 a cerca de 50% em peso, tal como, p. ex., de cerca de 15 a cerca de 40% ou de cerca de 20 a cerca de 40%. Em formas de realização específicas, o tablete tem uma porosidade de cerca de 30 a cerca de 40%. Outra medida de um pequeno tablete é o volume de tablete por

500 mg de cálcio elementar contido em um tablete de acordo com a presente invenção. Portanto, o volume de um tablete de acordo com a invenção é normalmente no máximo de 1,5 cm3, tal como, p.ex., no máximo cerca de 1,25 cm3, no máximo cerca de 1 cm3, no máximo cerca de 0,8 cm , no máximo cerca de 0,7 cm3 ou no máximo cerca de 0,65 cm3 por 500 mg de cálcio elementar contido no tablete. Desintegração e dispersão do tablete

A desintegração e dispersão do tablete foram investigadas por

três diferentes métodos, a fim de caracterizar esta importante propriedade. Primeiramente, um teste de desintegração de acordo com

European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) versão 5.02 foi realizado para todas as formulações. Ph.Eur. diz que os tabletes mastigáveis não têm que satisfazer o teste, porém também define três formas de dosagem que são importantes para a descrição da invenção: tabletes solúveis são tabletes destinados a serem dissolvidos em água antes da aplicação; tabletes dispersáveis são tabletes destinados a serem dispersos em água antes da administração e tabletes orodispersáveis, que são tabletes destinados a serem colocados na boca, onde eles se dispersam antes de serem engolidos. A exigência com respeito ao tempo de desintegração para tabletes solúveis, dispersáveis e orodispersáveis de acordo com Ph.Eur. é que estas formas de dosagem devem se desintegrar

dentro de 3 min.

Um tablete da invenção normalmente tem um tempo de

desintegração como medido de acordo com Ph.Eur. de no máximo cerca de 30

min tal como, no máximo cerca de 20 min, no máximo cerca de 15 min, no máximo cerca de 10 min, no máximo cerca de 5 min, no máximo cerca de 4

min ou no máximo cerca de 3 min.

Em formas de realização específicas, um tablete de acordo

com a presente invenção atende a Ph.Eur. Tipicamente, um tablete de cálcio

de fusão de acordo com a presente invenção desintegrar-se-á dentro de 60 a

90 segundos.

Os inventores desenvolveram outro método que especialmente é adequado para simular a situação dentro da boca. O método é chamado método "Tablete em Suspensão". Neste método um furo é feito no meio do tablete e um cordão de náilon é amarrado no tablete. O tablete é então deixado cair dentro de um tanque de água e mantido suspenso na água a 37 0C pelo auxílio do cordão. A desintegração/dispersão visuais do tablete no meio aquoso são observadas junto com o tempo que leva para o tablete soltar-se do cordão amarrado. A imagem inclusa na Figura 2 ilustra melhor o método. O tempo de desintegração Ph.Eur. é um pouco mais

inespecífico em comparação com o método "Tablete em Suspensão" com respeito à medição do tempo de desintegração na boca. Pode haver ainda um grumo de material de tablete restando na tela do aparelho de desintegração, mesmo se o tablete tiver sido totalmente disperso. Quando o tablete foi totalmente disperso significa que todas as partículas de carbonato de cálcio primárias foram totalmente umedecidas e liberadas entre si.

Um tablete que é suspenso por um fio no método "Tablete em Suspensão" desencaixar-se-á do fio quando o tablete tiver sido totalmente umedecido ou disperso com um resultante colapso da estrutura interna do tablete. Assim, este método é mais parecido com o que ocorrerá na boca se houver uma quantidade suficiente de saliva para ser puxada para dentro da matriz e dispersar as partículas primárias do carbonato de cálcio.

Normalmente, um tablete de acordo com a presente invenção tem um tempo de deslocamento (ou tempo de dispersão), conforme medido pelo método de "Tablete em Suspensão" descrito aqui de no máximo cerca de 180 s, tal como no máximo cerca de 150 s, no máximo cerca de 100 s, no máximo cerca de 60 s, no máximo cerca de 45 s ou no máximo cerca de 30 s.

Em forma de realização específica, o tempo de dispersão pelo método "tablete em suspensão" é tipicamente menor do que 30 segundos para as composições de acordo com a presente invenção. Além disso, o tempo de dispersão correlaciona-se bem com a real dispersão percebida na boca, como

descrito abaixo.

Dispersão de tabletes, tais como, p. ex., tabletes de fusão na boca

Um painel sensorial de seis assessores selecionados foi usado a

fim de determinar o tempo de dispersão em fusão na boca. O tempo médio para o tablete derreter na boca e o conteúdo ser engolido foi citado para formulações selecionadas de acordo com a presente invenção. Diferenças estatísticas foram detectadas empregando-se ANOVA com 95% de nível de confiança e teste HSD de Tukey com um nível significativo de 5% para

discriminar entre os meios.

Duas composições de acordo com a presente invenção foram

testadas em relação a uma referência baseada em um tablete mastigável de

cálcio de acordo com o pedido Europeu EP-A-1128815 de Nycomed Pharma.

Ambas as formulações de acordo com a presente invenção resultaram com um

tempo de dispersão por derretimento significativamente mais curto, quando

comparado com o tablete de referência. A formulação com as melhores

características de fusão dispersou-se após 52 segundos. Os resultados foram

representados na figura 6.

Taxa de Dissolução

Como parece pelos Exemplos aqui, o uso de um composto,

combinação ou composição contendo cálcio pelo menos parcialmente

revestido por película de acordo com a presente invenção, para a manufatura

de tabletes, pode resultar em tabletes que liberam muito rapidamente o composto contendo cálcio. Portanto, pelo menos 60% do composto contendo cálcio são liberados do tablete dentro de 30 minutos, pelo menos 70% do composto contendo cálcio são liberados do tablete dentro de 30 minutos, pelo menos 80% do composto contendo cálcio são liberados do tablete dentro de 30 minutos, pelo menos 60% do caracterizado pelo fato de são liberados do tablete dentro de 20 minutos, pelo menos 70% do composto contendo cálcio são liberados do tablete dentro de 20 minutos, pelo menos 80% do composto contendo cálcio são liberados do tablete dentro de 20 minutos, pelo menos 60% do composto contendo cálcio são liberados do tablete dentro de 10 minutos, pelo menos 70% do composto contendo cálcio são liberados do tablete dentro de 10 minutos, pelo menos 80% do composto contendo cálcio são liberados do tablete dentro de 10 minutos, conforme medido por um teste de dissolução in vitro de acordo com Ph./Eur./USP (meio de dissolução de pá de 50 rpm: 1000 ml 0,1 M HCl, contendo 0,4% de centrimida, 37 0C). Nos Exemplos aqui, a análise de dissolução foi realizada de

acordo com Ph.Eur./USP com aparelho de dissolução 2 (aparelho de pá) e com uma velocidade de pá de 50 rpm. O meio de dissolução foi de 0,1 M HCl com a adição do cetrimida tensoativo catiônico, 0,04% (p/v). O nível de concentração de 0,04% (p/v) cetrimida em 0,1 N HCl define a concentração crítica das micelas. Cetrimida é adicionada a fim de reduzir a tensão de

superfície.

As taxas de dissolução para os Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção foram tipicamente muito rápidas e cerca de 90% foram dissolvidos já após dez minutos. Ao contrário, as taxas de dissolução para os dois exemplos de referência foram muito lentas e somente 17 a 42% p/p foram dissolvidos após 10 min.

Outros ingredientes de uma composição compreendendo um composto, combinação ou composição contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido de película de acordo com a invenção Como mencionado acima, outros ingredientes que não o composto, combinação ou composição contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido de película pode ser incorporado em uma composição da invenção. Assim, uma ou mais substâncias ativas, tais como, p. ex., uma substância e/ou nutriente terapeuticamente ativo podem estar presentes incluindo uma vitamina, tal como, por exemplo, vitamina D, incluindo vitamina D2 e D3, vitamina B ou vitamina K e seus derivativos.

Além disso, um ou mais excipientes farmaceuticamente

aceitáveis (exemplos adequados são descritos abaixo) ou aditivos podem ser incorporados. Um ou mais agentes flavorizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes de melhoria sensorial, acidulantes, adoçantes incluindo adoçantes artificiais e adoçantes intensos podem também estar presentes na composição de acordo com a presente invenção.

Preparação de um composto, combinação ou composição contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido de película da invenção e de composições farmacêuticas contendo tais compostos, combinações e composições

contendo cálcio

A presente invenção também fornece um método para a

preparação de um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente

revestido por película de acordo com a presente invenção, o método

compreendendo aplicar uma composição de revestimento compreendendo

uma ou mais substâncias solúveis em água e uma ou mais substâncias

poliméricas em um composto contendo cálcio. Para este fim, é importante

observar que, a fim de obterem-se resultados satisfatórios, a composição de

revestimento e/ou líquido de granulação empregados contenham uma mistura

ou uma solução dos dois componentes. Quando aplicadas em na mesma

composição de revestimento ou líquido de granulação, o efeito sinérgico é

conseguido e isto possibilita a preparação de tabletes contendo Ca muito

pequenos com propriedades adequadas. Como mencionado aqui antes, os dois componentes são notavelmente solúveis em água para prover uma película solúvel em água e são normalmente dissolvidos em um meio aquoso, notavelmente água, antes da aplicação. Como visto nos Exemplos aqui, a composição de revestimento ou líquido de granulação também contêm outras

substâncias tais como, p. ex., um adoçante artificial.

Normalmente, a substância solúvel em água e a substância

polimérica são dispersos ou dissolvidos em um solvente tal como um solvente

aquoso ou orgânico. Em uma forma de realização específica, o solvente é um

solvente aquoso.

Como mencionado aqui antes, uma ou mais substâncias ativas

são dispersas ou dissolvidas em um solvente, tal como um solvente aquoso ou orgânico. Em uma forma de realização específica, o solvente é um solvente

aquoso.

Como mencionado aqui antes, uma ou mais substâncias ativas, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um ou mais aditivos podem ser contidos na composição de revestimento. Em uma forma de realização, adoçantes incluindo adoçantes intensos, colorantes, flavores, acidulantes, flavorizantes ou similares são adicionados ao solvente.

Em geral, a aplicação da composição de revestimento é

realizada por pulverização, fusão ou secagem por pulverização pelo uso de leito fluido, secagem por pulverização, granulação em fusão, extrusão, mistura de elevado cisalhamento ou rotoprocessamento. Formas de Realização relativas ao processamento de leito fluido

Como é evidente pelos Exemplos aqui, forma de realização específica refere-se a um método em que a composição de revestimento é

aplicada pelo uso de leito fluido.

Para este fim, o seguinte foi observado:

As composições de acordo com a presente invenção são produzidas por revestimento e aglomeração de leito fluido de pulverização de topo em um modelo de escala piloto Glatt GPCG 3, com os pontos de ajuste

gerais para os parâmetros de processamento:

Tamanho da batelada: 3 - 5 kg (3 - 3,5 kg)

Temperatura da entrada da granulação: 45-90 0C (45 e 80 0C)

Quantidade de líquido de granulação: 200-800 g (200 - 400 g)

Taxa de pulverização 40-120g/min (40-100g/min)

Pressão de atomização da pulverização: 1,5 bar

Temperatura da entrada da secagem: 80 - 90 0C (80 0C)

Secagem temp. ponto final: 45 C

Esfriamento temp. ponto final: 42 0C

Scoralite IB da Scora Watrigant SA, França, foi usado em

todos os experimentos, a menos que de outro modo citado.

Nos casos em que uma carga solúvel (substância solúvel em

água) foi adicionada ao composto contendo cálcio seco antes do processamento no leito fluido, então o poliol ou carboidrato foi peneirado a 210 μιη (malha 70). Alternativamente, a carga solúvel pode ser moída a fim de romper os grumos e aglomerados. Misturas de pó de carbonato de cálcio e xilitol foram misturadas em um Kenwood Major com uma intensidade de mistura de 4 por 2 min antes da transferência para o leito fluido GPCG 3.

Os granulados de leito fluido após processamento do leito fluido foram peneirados a 1,4 mm (malha 12) antes da mistura com granulado flavorizante e estearato de magnésio e finalmente tabletagem com punções

côncavas normais de 14 mm.

A qualidade do carbonato de cálcio empregado em todos os

experimentos foi corrente principal de Scoralite IB ou Scoralite 1B, se não

especificado de outro modo. Esta qualidade é adequada para fluidização de

leito fluido e revestimento, visto que ela consiste de cristais distintos

conformados em cubo ou pseudo-cubo, com um tamanho de partícula na faixa

de 5 - 20 μπι e com um baixo valor para a área de superfície específica na l

faixa de 0,2 a 0,6 g/m2. Exemplos específicos podem ser encontrados sob o

título "Carbonato de Cálcio" e nos exemplos aqui.

A invenção envolve o revestimento e aglomeração de

partículas ou cristais do composto contendo cálcio. O revestimento consiste

de uma película altamente solúvel pelo menos parcialmente cobrindo as

superfícies do composto contendo cálcio, como representado na Figura 1. A

Figura IA representa cristais de carbonato de cálcio pelo menos parcialmente

revestidos por película e aglomerados, de acordo com o exemplo 1 da

invenção. O carbonato de cálcio sozinho sem qualquer excipientes de carga

adicionados foram aqui revestidos e aglomerados com uma solução de

revestimento consistindo de copovidona (p. ex., PVP VA64) e xilitol. A

imagem com ampliação de 1500x indica pelo menos parcialmente um

revestimento sobre os cristais de carbonato de cálcio.

O granulado contém muito poucos finos e grânulos de até 400

μπα de tamanho podem ser vistos pela imagem. Partículas submicrônicas

podem ser vistas estarem embutidas ou fixadas nas superfícies do cristal ou

partículas de carbonato de cálcio. A química das partículas submicrônicas

embutidas foi verificada por espectroscopia dispersiva de energia durante a

fotografia SEM. A análise revelou que as partículas submicrônicas tinham

uma densidade de carbono mais elevada, em comparação com uma leitura

média de uma área de superfície maior, que incluiu as superfícies entre as

partículas submicrônicas. As partículas submicrônicas foram também vistas

derreter em ampliações mais elevadas, devido ao calor gerado pelo feixe

eletrônico do microscópio. A Figura 7A e B, mostram fotografias SEM em

ampliações de 1500 e 5000x.

A Figura IB representa um granulado de acordo com o pedido

Europeu EP-A-1128815 de Nycomed Pharma consistindo de carbonato de

cálcio (74,5%), sorbitol (23,3%) e copovidona (2,2%), onde uma solução de

28% de copovidona foi empregada durante a etapa de granulação em um leito fluido Glatt GPCG 3 de escala piloto. O mecanismo de aglutinação pode ser visto na forma de uma fina rede ou malha consistindo de PVP VA64, que liga os cristais de carbonato de cálcio entre si. Uma considerável quantidade de material fino de carbonato de cálcio pode ser vista junto com partículas de

sorbitol irregulares maiores.

Assim, o emprego de copovidona apenas no líquido de

granulação resulta em um diferente mecanismo de ligação dos grânulos, em

que não há evidência de um efeito de revestimento ocorrendo durante a etapa

de granulação de leito fluido. Também não há evidência de partículas

submicrônicas embutidas nas superfícies de cristal do carbonato de cálcio.

Como mencionado aqui antes, o foco para o trabalho de

formulação foi produzir um tablete mastigável menor e mais compacto ou,

preferivelmente, uma formulação de fiisão com propriedades sensoriais muito

boas. A formulação deve aglomerar-se bem e comprimir-se bem em baixas

pressões de tabletagem, para dar origem a tabletes com um baixo valor de

friabilidade abaixo de 2%.

Foi objetivado um peso de tablete de aproximadamente 1400

mg, compreendendo 1250 mg de carbonato de cálcio e com um diâmetro de

tablete de 14 mm.

Experimentos de granulação de leito fluido revelaram que a

composição do líquido de granulação (isto é, composição de revestimento) era

crítica tanto a fim de obter-se uma aglomeração satisfatória como também a

fim de facilitar uma compressão dos tabletes em baixas pressões de

tabletagem, que exibissem um baixo valor de friabilidade abaixo de 2%.

Aglomeração mal sucedida foi o resultado quando carbonato de cálcio apenas,

sem quaisquer excipientes, era granulado com uma solução de 28% de

copovidona ou com uma solução de 50% de xilitol. Compressão de tablete

mal sucedida foi igualmente o resultado quando os tabletes foram produzidos

destes granulados. Surpreendentemente, constatou-se que um efeito sinérgico surgiu em dois níveis quando povidona K30 ou copovidona, como exemplos de substância polimérica (com propriedades aglutinantes), foram combinadas com xilitol, como um exemplo da substância solúvel em água (isto é, material de carga solúvel) no líquido de granulação (isto é, composição de revestimento). Primeiramente, na etapa de granulação de leito fluido, uma aglomeração muito rápida foi obtida com material muito pouco fmo e com distribuições de tamanho de partícula estreitas, como segue: D (v, 0,1) = 30- 90 μπι D (ν, 0,5) = 130 - 350 μπι D (ν, 0,9) = 280 - 800 μπι

A análise do tamanho de partícula foi realizada em um aparelho de bancada longa Malvern Mastersizer S, em que D (v, 0,1), D (v, 0,5) e D (v, 0,9) fornecem tamanhos de partícula para os quais 10%, 50% e 90% das partículas em volume têm tamanhos abaixo dos valores dados.

As estreitas distribuições de tamanho de partícula obtidas nos exemplos transmitidos foram caracterizadas por um baixo valor de vão abaixo de 2,0. O valor de vão é calculado como [D(v, 0,9) - D(v, 0,1)]/D(v, 0,5). Uma estreita distribuição de tamanho e um tamanho médio de partícula que coincide com o tamanho médio de partícula e distribuição de tamanho de partícula da vitamina D3 foi constatado ser importante a fim de assegurar uma homogeneidade satisfatória da vitamina D3 no granulado secundário ou na mistura final de tabletagem, no caso de se desejar incorporar a vitamina D nos

tabletes.

Em segundo lugar, um efeito sinérgico foi visto quando os granulados baseados na combinação de um aglutinante polimérico e uma carga solúvel do líquido de granulação foram comprimidos em tabletes. Curvas de compressão muito boas foram obtidas opostamente a formulações em que somente um dos componentes tinha sido usado no líquido de 55 t

granulação.

Curvas de compressão

As curvas de compressão foram realizadas em uma máquina

de tabletar rotativa (Manesty B3B), que foi instrumentada com um monitor de

força de compactação, a fim de medirem-se as pressões de tabletagem. As

curvas de compressão de tablete foram traçadas plotando-se a força de

esmagamento em Newton (N) em relação à pressão de tabletagem

correspondente em kiloNewton (kN). A intensidade da força de esmagamento

média de cinco tabletes foi medida nas pressões de tabletagem de 10, 14, 18,

22 e 26 kN.

Uma curva de compressão satisfatória foi caracterizada por uma curva linear através da inteira faixa de pressões de tabletagem e tabletes com uma satisfatórias força de esmagamento e friabilidade puderam ser produzidas em baixas pressões de tabletagem. Numerosas formulações descritas nos exemplos apresentados obtiveram isto com forças de esmagamento na faixa de 30 - 60 N e com valores de friabilidade abaixo de 2% para tabletes produzidos em baixas pressões de tabletagem de 6 a 14 kN.

Avaliação sensorial de formulações de tablete de cálcio

O painel sensorial consistiu de sete assessores selecionados e

foi usado a fim de detectar diferenças entre formulações de tablete

mastigáveis e de derreter, com respeito a intensidade do sabor limão,

solubilidade do tablete na boca e adesividade ou pega dos resíduos de tablete

nos dentes. A intensidade de cada atitude foi caracterizada plotando-se o

escore em uma escala visual-analógica. Os testes foram realizados em um

laboratório sensorial em meio-ambientes controlados. Cada avaliação de uma

amostra particular foi realizada duas vezes por cada assessor.

Diferenças estatísticas foram detectadas empregando-se

ANOVA com nível de confiança de 95% e teste HSD de Tukey, com um nível de significância de 5%, para discriminar entre meios. Registro de dados

20

25 e análise estatística foram realizados empregando-se Compusense 4.0 e

Statgraphics 4.0, respectivamente.

Duas composições de acordo com a presente invenção foram

testadas em todos três parâmetros em relação a dois exemplos de referência

ou comparativos. Os dois exemplos de referência foram baseados em duas

qualidades comerciais de carbonato de cálcio diretamente compressível, que

foram reivindicadas terem melhoradas qualidades sensoriais quando

incorporadas dentro dos tabletes mastigáveis. Os resultados foram

representados na figura 5, que mostra os resultados da análise sensorial do

exemplo 3 e 4 de acordo com a presente invenção e exemplo de referência 3 e 4.

Os dois exemplos de acordo com a presente invenção

resultaram significativamente estatisticamente diferentes, quando comparados

com os dois exemplos de referência com respeito a uma aumentada

intensidade de sabor limão, mais solúveis e de reduzida adesividade na boca.

Definição de termos selecionados usados aqui

O termo "revestido" é destinado a significar uma camada

homogênea que pelo menos parcialmente cobre a partícula ou cristal

individual, que foi submetida ao processo de revestimento e aglomeração.

Uma descrição visual de cristais de carbonato de cálcio revestidos e

aglomerados é dada na figura IA.

O termo "material particulado" é destinado a ser sinônimo de

material granulado ou simplesmente granulado.

O termo "formulado" é destinado a referir-se à seleção de

excipientes, portadores, veículos, solventes, co-solventes, preservativos, agentes colorantes, agentes flavorizantes e assim em diante, na preparação de

um medicamento empregando dita composição.

No presente contexto, a expressão "excipiente

farmaceuticamente aceitável" é destinada a indicar qualquer material que seja inerte no sentido de que substancialmente não tenha qualquer efeito terapêutico e/ou profilático sozinho. Um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser adicionado à substância de medicamento ativo, com a finalidade de tornar possível obter-se uma formulação farmacêutica, que tenha

propriedades técnicas aceitáveis.

No presente contexto, o termo "liberado" significa dissolvido,

quando se refere em relação a testes de dissolução in vitro.

Composto contendo cálcio

O composto contendo cálcio contido em um material

ρ articulado feito de acordo com a presente invenção é um composto contendo

cálcio fisiologicamente tolerável, que é terapêutica e/ou profilaticamente

ativo.

O cálcio é essencial para numerosas funções chave do corpo, tanto como cálcio ionizado como um complexo de cálcio (Campbel AK. Clin Sci 1987; 72:1 - 10). O comportamento e crescimento celulares são regulados pelo cálcio. Em associação com troponina, o cálcio controla a contração e relaxamento muscular (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207: 259 - 86).

Os canais de cálcio selecionados são um aspecto universal da membrana celular e da atividade elétrica do tecido nervoso e a descarga dos grânulos neurossecretórios é função do equilíbrio entre níveis de cálcio intracelulares e extra celulares (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16). A secreção de hormônios e a atividade das enzimas e proteínas chave são dependentes do cálcio. Finalmente, o cálcio como um complexo de fosfato de cálcio confere rigidez e resistência ao esqueleto (Boskey AL. Springer, 1988: 171 - 26). Em razão de o osso conter acima de 99% do cálcio total do corpo, o cálcio esquelético também serve como o reservatório de

cálcio principal de longo termo.

Os sais de cálcio tais como, p. ex., carbonato de cálcio, são

usados como uma fonte de cálcio, especialmente para pacientes sofrendo de m t

OU sob risco de osteoporose. Além disso, o carbonato de cálcio é usado como

um agente neutralizante de ácido em tabletes anti-ácidos.

Como mencionado acima, o cálcio tem numerosas importantes

funções dentro do corpo mamífero, em particular em humanos. Além disso,

em muitos modelos animais, baixa ingestão de cálcio crônica produz

osteopenia. A osteopenia afeta o osso gradeado mais do que o osso cortical e

pode ser completamente reversível com suplementação de cálcio. Se o animal

estiver crescendo, reduzida ingestão de cálcio resulta em raquitismo. No

neonato humano prematuro, quanto maior a ingestão de cálcio, maior o

aumento do acréscimo de cálcio esquelético que, se bastante elevado, pode

igualar a retenção de cálcio gestacional. Durante o crescimento, a deficiência

de cálcio crônico provoca raquitismo. Suplementos de cálcio em crianças

saudáveis tanto pré como pós-puberais resulta em aumentada massa óssea.

Em adolescentes, quanto mais elevada a ingestão de cálcio, maior a retenção

de cálcio, com a mais elevada retenção ocorrendo logo após a menarca.

Tomados juntos, estes dados sugerem que, em crianças e adolescentes

considerados estarem tomando uma ingestão adequada de cálcio, a massa

óssea pico pode ser otimizada suplementando-se a dieta com cálcio. Os

mecanismos envolvidos na otimização da deposição de cálcio no esqueleto

durante o crescimento são desconhecidos. Eles são provavelmente

propriedades inatas do processo de mineralização, que assegura calcificação

ótima do osteóide se os suprimentos de cálcio foram elevados. Os fatores

responsáveis pelo raquitismo de crescimento em estados de deficiência de

cálcio são também desconhecidos, porém claramente envolvem fatores de

crescimento regulando o tamanho esquelético.

Em adultos, a suplementação do cálcio reduz a taxa de perda

óssea relacionada com a idade (Dawson-Hughes B. Am J Clin Nut 1991: 54-.S274 - 80). Os suplementos de cálcio são importantes para indivíduos que não podem ou não obterão ingestões de cálcio ótimas dos alimentos. Além disso, o suplemento de cálcio é importante na prevenção e tratamento da osteoporose etc.

Além disso, o cálcio pode ter ações anticâncer dentro do cólon. Diversos estudos preliminares mostraram que elevadas dietas de cálcio ou ingestão de suplementação de cálcio são associadas com reduzido câncer retal do cólon. Há crescente evidência de que o cálcio, em combinação com ácido acetil salicílico (ASA) e outros medicamentos antiinflamatórios não- esteróides (NSAIDS), reduzem o risco de câncer colo-retal.

Estudos de pesquisa recente sugerem que o cálcio pode aliviar a síndrome pré-menstrual (PMS). Alguns pesquisadores acreditam que rompimentos da regulação de cálcio são um fator subjacente no desenvolvimento de sintomas de PMS. Em um estudo, metade das mulheres de um grupo de 466 pessoas de mulheres pré-menopausais através dos U.S. foram rastreadas durante três ciclos menstruais e receberam 1200 mg de suplementos de cálcio diariamente por todo o ciclo. Os resultados finais mostraram que 48% das mulheres que tomaram placebo tiveram sintomas relacionados com PMS. Somente 30% daquelas recebendo tabletes de cálcio tiveram.

Os sais de carbonato como, p. ex.", carbonato de cálcio, são usados em tabletes e, devido à elevada dose de cálcio requerida, tais tabletes são com freqüência na forma de tabletes mastigáveis. É um desafio formular, p. ex., tabletes mastigáveis contendo um sal de cálcio, tabletes estes tendo um sabor agradável e uma textura de boca aceitável, sem o sabor dominante característico ou sensação de giz.

Um composto contendo cálcio para uso de acordo com a presente invenção pode ser, p. ex., bisglicino cálcio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, malato de citrato de cálcio, cornato de cálcio, fluoreto de cálcio, glubionato de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, hidroxiapatita de cálcio, lactato de cálcio, lactobionato de cálcio, lactogliconato de cálcio, fosfato de cálcio, pidolato de cálcio, estearato de cálcio e fosfato tricálcico, ou suas misturas. Outras fontes de cálcio podem ser sais de cálcio solúveis em água, ou complexos como, p. ex., alginato de cálcio, cálcio-EDTA e similares ou compostos orgânicos contendo cálcio como, p. ex., organofosfatos de cálcio. Uso de farinha de osso, dolomita e outras fontes de cálcio não refinadas é desencorajado porque estas fontes podem conter chumbo e outros contaminantes tóxicos. Entretanto, tais fontes podem ser importantes se elas forem purificadas em um grau desejado.

O composto contendo cálcio pode ser usado sozinho ou em combinação com outros compostos contendo cálcio.

De interesse específico é bisglicino cálcio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, malato de citrato de cálcio, cornato de cálcio, fluoreto de cálcio, glubionato de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, fosfato hidrogenado de cálcio, hidroxiapatita de cálcio, lactato de cálcio, lactobionato de cálcio, lactogliconato de cálcio, fosfato de cálcio, pidolato de cálcio, estearato de cálcio e fosfato tricálcico. Misturas de diferentes compostos contendo cálcio podem também ser usadas. Como é evidente pelos exemplos aqui, o carbonato de cálcio é especialmente adequado para uso como um composto contendo cálcio e o carbonato de cálcio tem um elevado teor de cálcio.

De particular interesse é o carbonato de cálcio.

Normalmente, um tablete feito de acordo com a presente invenção contém uma quantidade do composto contendo cálcio correspondendo a de cerca de 100 a cerca de 1000 mg Ca, tal como, p. ex., de cerca de 150 a cerca de 800 mg, de cerca de 200 a cerca de 700 mg, de cerca de 200 a cerca de 600 mg ou de cerca de 200 a cerca de 500 mg Ca. Carbonato de cálcio

O carbonato de cálcio pode ser em três diferentes estruturas de cristal: calcita, aragonita e vaterita. Mineralogicamente, estas são fases minerais específicas, que se relacionam com o arranjo distinto dos átomos de cálcio, carbono e oxigênio na estrutura de cristal. Estas fases distintas influenciam o formato e simetria das formas de cristal. Por exemplo, a calcita é disponível em quatro diferentes formatos: escalenoédrica, prismática, esférica e romboédrica e os cristais de aragonita podem ser obtidos como, p. ex., formatos semelhantes a agulha distintos ou agrupados. Outros formatos são também disponíveis, tais como, p. ex., formatos cúbicos (Scoralite 1A + B da Scora).

Como mostrado nos exemplos aqui, um qualidade adequada particular de carbonato de cálcio é carbonato de cálcio tendo um tamanho médio de partícula de 60 μπι ou menor, tal como, p. ex., 50 μπι ou menor ou

40 μηι ou menor.

Além disso, uma qualidade interessante de carbonato de cálcio

tem uma densidade de massa abaixo de 2 g/ml.

O carbonato de cálcio 2064 Merck (disponível na Merck, Darmstadt, Alemanha), que tem um tamanho médio de partícula de 10 - 30 μπι, uma densidade de massa aparente de 0,4 a 0,7 g/ml e uma área de

superfície específica de 0,3 m_/g;

O carbonato de cálcio 2069 Merck (disponível na Merck,

Darmstadt, Alemanha), que tem um tamanho médio de partícula de

aproximadamente 3,9 μιη e uma densidade de massa aparente de 0,4 a 0,7

g/ml;

Scoralite IA (disponível na Scora Watrigant SA, França) tem um tamanho médio de partícula de 5 a 20 μιη, uma densidade de massa

aparente de 0,6 m_/g;

Scoralite IB (disponível na Scora Watrigant SAj França), que

tem um tamanho médio de partícula de 10 - 25 μιη, uma densidade de massa

aparente de 0,9 a 1,2 g/ml e uma área de superfície específica de 0,4 a 0,6 Scoralite IA + B (disponível na Scora Watrigant SAj França), que tem um tamanho médio de partícula de 7 - 25 μπι, uma densidade de massa aparente de 0,7 a 1,2 g/ml e uma área de superfície específica de 0,35 a 0,8 m?/g;

Pharmacarb LL (disponível em Chr. Hansen, Mahawah New Jersie) tem um tamanho médio de partícula de 12 - 16 μηι, uma densidade de massa aparente de 1,0 a 1,5 g/ml e uma área de superfície específica de 0,7

mi/g;

Sturcal H tem um tamanho médio de partícula de

»

aproximadamente 4 μιη, uma densidade de massa aparente de 0,48 a 0,61 g/ml;

Sturcal F tem um tamanho médio de partícula de aproximadamente 2,5 μηι, uma densidade de massa aparente de 0,32 a 0,43 g/ml;

Sturcal M tem um tamanho médio de partícula de 7 μηι, uma densidade de massa aparente de 0,7 a 1,0 g/ml e uma área de superfície específica de 1,5 m2/g;

Mikhart 10, SPL, 15, 40 e 65 (disponíveis na Provencale5 Provencale, França);

Mikhart 10 tem um tamanho médio de partícula de 10 μηι,

Mikhart SPL tem um tamanho médio de partícula de 20 μπι,

Mikhart 15 tem um tamanho médio de partícula de 17 μιη,

Mikhart 40 tem um tamanho médio de partícula de 30 μιη, uma densidade de massa aparente de 1,1 a 1,5 g/ml;

Mikhart 65 tem uma tamanho médio de partícula de 60 μηι, uma densidade de massa aparente de 1,25 a 1,7 g/ml;

Hubercal Elite 500 (disponível na J. M. Huber Corp., USA) tem um tamanho médio de partícula de 5,8 μηι e uma área de superfície específica de 1,8 m /g;

Hubercal Elite 500 (disponível na J. M. Huber Corp., USA) tem um tamanho médio de partícula de 8,2 μηι e uma área de superfície específica de 1,3 m2/g;

Omyapure 35 (disponível na Omya S.A.S., Paris, França) tem um tamanho médio de partícula de 5 - 30 μηι e uma área de superfície específica de 2,9 m /g;

Socai P2PHV (disponível na Solvay, Brussels, Bélgica) tem um tamanho médio de partícula de 1,5 μπι,ιιπίΕ densidade de massa aparente de 0,28 g/ml e uma área de superfície específica de 7,0 m /g;

Calei Pure 250 Heavy, Calei Pure 250 Extra Heavy e Calei Pure GCC HD 212 com um tamanho médio de partícula de 10-30 μιη, uma densidade de massa aparente de 0,9 - 1,2 g/ml e uma área de superfície específica de 0,7 m2/g (disponível na Particle Dynamic Inc., St. Louis Montana).

O teor do composto contendo cálcio em um tablete feito de acordo com a presente invenção é em uma faixa de cerca de 40% a cerca de 100% p/p, tal como, p. ex., de cerca de 45% a cerca de 98% p/p, de cerca de 50% a cerca de 95% p/p, de cerca de 55% a cerca de 90%» p/p ou pelo menos cerca de 60% p/p, pelo menos cerca de 65% p/p, pelo menos cerca de 70% p/p, pelo menos cerca de 75% p/p, pelo menos cerca de 80% p/p ou pelo menos cerca de 85% p/p.

Normalmente, a dose de cálcio para fins terapêuticos ou profiláticos é de cerca de 350 mg (p. ex., recém-nascido) a cerca de 1200 mg (mulheres amamentando) diariamente. A quantidade do composto contendo cálcio nos tabletes pode ser ajustada àquelas que são adequadas para administração 1 - 4 vezes por dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes por dia.

Como mencionado acima, o granulado obtido pelo método de Al acordo com a presente invenção pode ser usado como tal, porém é também muito adequado para manufaturamento adicional em formas de dosagem

sólidas como, p. ex., tabletes, cápsulas ou sachês.

Uma pessoa hábil na arte saberá como ajustar a composição e os vários parâmetros do processo, a fim de obter um desejado produto

contendo cálcio.

Em uma forma de realização da invenção, o granulado obtido

pelo presente método é destinado a ser manufaturado em tabletes. Com

freqüência é necessário adicionarem-se um ou mais excipientes

farmaceuticamente aceitáveis (p. ex., lubrificantes) a fim de evitar aderência

e/ou aumento da escoabilidade do granulado obtido. Portanto, o método pode

também compreender uma etapa de misturar o granulado obtido com um ou

mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

No evento de que seja desejável incluir outras substâncias

ativas que não o composto contendo cálcio, o método pode também compreender uma etapa de adicionar uma ou mais substância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativa ao granulado obtido.

Tais substâncias incluem um ou mais nutrientes, tais como, p. ex., uma ou mais vitaminas ou minerais. Em uma forma de realização específica, a outra substância ativa é uma vitamina-D, tal como, por exemplo, vitamina D3, vitamina D2 ou seus derivativos. Vitamina D ou outras substâncias ativas

Um material particulado bem como um tablete obtido de

acordo com a presente invenção pode compreender uma outra substância terapêutica e/ou profilaticamente ativa. De particular interesse são um ou mais compostos de vitamina-D. Exemplos não limitativos são vitamina D3 seca, 100 CWS, disponível na Roche e vitamina D3 seca 100 GFP, disponível na

BASF.

Um material particulado ou tablete feito de acordo com a presente invenção pode compreender uma outra substância terapêutica ou profilaticamente ativa ou pode conter um ou mais nutrientes, tais como, p. ex., uma ou mais vitaminas ou minerais. De interesse específico são, p. ex., vitamina B, vitamina C, vitamina D e/ou vitamina K e seus derivativos e minerais como, p. ex., zinco, magnésio, selênio etc.

De particular interesse são um ou mais compostos de vitamina- D, tais como, p. ex., Vitamina D2 (ergocalciferol) e Vitamina D3 (colecalciferol), incluindo vitamina D3 seca, 100 CWSj disponível na Roche,

e vitamina D3 seca, 100 GFPj disponível na BASF.

Além de sua ação sobre a homeostase do cálcio e esquelética,

a vitamina D está envolvida na regulação de diversos sistemas principais do

corpo. As ações da vitamina D são medicadas no genoma por um complexo

formado por l,25-(OH)2 vitamina D, principalmente produzido nos rins, com

o receptor da vitamina D (VDR). O último é largamente distribuído em

muitos tipos de célula. O complexo l,25-(OH)2 vitamina D/VDR tem

importantes papéis regulatórios na diferenciação celular e no sistema imune.

Algumas destas ações são provavelmente dependentes da capacidade de

certos tecidos que não os rins produzirem l,25-(OH)2 vitamina D localmente

e atuarem localmente como uma parácrino (Adams JS et ai, Endocrinology

1996; 137:4514-7).

Em humanos, a deficiência da vitamina D resulta em

raquitismo em crianças e osteomalácia em adultos. A anormalidade básica é

um retardo na taxa de mineralização osteóide quando e colocada pelo

osteoblasto (Peacock M. London Livingstone, 1993:83 - 118). Não é claro se

este retardo é devido a uma falha de um mecanismo dependente de l,25-OH)2

vitamina D no osteoblasto ou a reduzidos suprimentos de cálcio e fosfato

secundários na má-absorção ou uma combinação de ambos. Acompanhando o

retardo da mineralização, há reduzido suprimento de cálcio e fosfato, severo

hiperparatiroidismo secundário com hipocalcemia e hipofosfatemia e aumentado modificação óssea.

A insuficiência da vitamina D, a fase pré-clínica da deficiência da vitamina D, também causa um reduzido suprimento de cálcio e hipeparatiroidismo secundário, embora de um grau mais suave do que o encontrado com deficiência. Se este estado permanecer crônico, resulta em osteopenia. O processo bioquímico subjazendo este estado de insuficiência de cálcio é provavelmente nível inapropriado de 1,25 (OH)2 vitamina D, devido a uma redução em seu substrato 25-OHD (Francis RM et ai. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). O estado de insuficiência da vitamina D é mais comumente encontrado no idoso. Com a idade, há uma diminuição no soro 25-OH vitamina D devido à diminuída exposição à luz do sol e possível síntese da pele diminuída. Além disso, no idoso, a condição é exacerbada por uma diminuição na ingestão de cálcio e uma diminuição paradoxal de absorção de cálcio. A redução da função renal com a idade, dando origem a reduzida produção de l,25-(OH) vitamina D renal, pode ser um fator de contribuição. Há numerosos estudos dos efeitos da suplementação da vitamina D na perda óssea no idoso. Alguns são sem suplementação de cálcio e outros são com suplementação de cálcio. Parece pelos estudos que, embora a suplementação da vitamina D seja necessária para reverter a deficiência e insuficiência, é mesmo mais importante, tanto quanto ao que se refere ao esqueleto, prover suplementação de cálcio, uma vez que o defeito esquelético principal é deficiência de cálcio. Na literatura baseada em experimentos clínicos, recentes achados sugerem tendências da necessidade de doses mais elevadas de vitamina D para pacientes idosos (Compston JE. BMJ 1998; 317: 1466- 67). Um estudo quase-aleatorizado de injeções anuais de 150.000 - 300.000 IU de vitamina D (correspondendo a aproximadamente 400 - 800 IU/dia) mostrou uma redução significativa da taxa de fratura total, porém não na taxa de fratura do quadril em pacientes tratados (Heikinheimo RJ et ai. Calcif Tissue Int 1991; 51:105-110). Como é evidente pelo acima, uma combinação de cálcio e vitamina D é de interesse. A Porção Diária Recomendada (RDA) de cálcio e vitamina D3 é como segue (European Commission. Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxenburg, 1998):_

Grupo Idade (Anos) Cálcio (mg)* Vitamina D3 (μ&) Recém-nascido 0-0,5 400 10-25 0,5-1,0 360-400 10-25 Crianças 1,0-3,0 450 - 600 10 4,0-7,0 450-600 0-10 8,0-10 550-700 0-10 Homens 11-17 900- 1000 0-10 18-24 900- 1000 0-15 26-65 700-800 0-10 65+ 700-800 10 Mulheres 11-17 900- 1000 0-15 18-24 900- 1000 0-10 25-50 700 - 800 0-10 51-65 800 0-10 65+ 700 - 800 10 Grávida 700-900 10 Amamentando 1200 10

* RDA de cálcio varia de país para país e está sendo reavaliado em muitos países.

A vitamina D é muito sensível com relação à umidade e é sujeita a degradação. Portanto, a vitamina D é com freqüência administrada em uma matriz protetora. Por conseguinte, quando os tabletes são preparados contendo uma vitamina D, é da máxima importância que as forças de compressão aplicadas durante a etapa de tabletagem não diminuam o efeito protetor da matriz e, desse modo, prejudiquem a estabilidade da vitamina D. Para este fim, a combinação dos vários ingredientes em um granulado ou tablete feito de acordo com a presente invenção provou ser muito adequado naqueles casos em que a vitamina D também é incorporada dentro da composição como é possível empregar uma força de compressão relativamente baixa durante a tabletagem e ainda conseguir um tablete com adequada força mecânica (resistência ao esmagamento, friabilidade etc.)

Em uma forma de realização específica, a invenção fornece um tablete compreendendo i) um composto contendo cálcio como uma substância ativa,

ii) uma vitamina D e

iii) opcionalmente um ou mais excipientes ou ativos farmaceuticamente aceitáveis.

Mais especificamente, o tablete pode compreender i) pelo menos 200 mg do composto contendo cálcio (faixa

normal 200- 1500 mg),

ii) pelo menos 5 μg de vitamina D (faixa normal 5 - 1000 μg - 1 μg = 40 IU) e

Em uma forma de realização específica, a invenção fornece um tablete compreendendo

i) de cerca de 50% a cerca de 90% p/p do composto contendo cálcio,

ii) de cerca de 0,00029% a cerca de 0,0122% p/p de uma

vitamina D e

iii) opcionalmente um ou mais excipientes ou ativos farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de que a quantidade total de ingredientes corresponda a cerca de 100% p/p. Em particular, o tablete pode compreender

i) de cerca de 50% a cerca de 90% p/p do composto contendo cálcio,

ii) de cerca de 5 a cerca de 40% p/p de um agente adoçante,

iii) de cerca de 0,12% a cerca de 4,9% p/p de uma vitamina D incluindo uma matriz protetora,

iv) opcionalmente um ou mais excipientes ou ativos farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de que a quantidade total de ingredientes corresponda a cerca de 100% p/p. Outros ingredientes ativos

Exemplos incluem isoflavonas, vitamina K, vitamina C, vitamina B6 e oligossacarídeos, tais como insulina e oligofrutose. As isoflavonas exibem um efeito estrogênico fraco e podem assim aumentar a densidade óssea em mulheres na pós-menopausa. As isoflavonas estão disponíveis sob o nome comercial Novasoy 400 da ADM Nutraceutical, Illinois, USA. Novasoy 400 contém 40% de isoflavonas e tipicamente será usada em uma quantidade suficiente para fornecer 25 a 100 mg de isoflavona/dosagem. As isoflavonas podem ser incluídas no segundo granulado; entretanto como Novasoy 400 é um pó relativamente coesivo, prefere-se que seja incluída no primeiro granulado, a fim de assegurar que seja uniformemente distribuídas. A Vitamina K (mais especificamente vitamina Ki) pode melhorar os marcadores bioquímicos de formação óssea e densidade óssea e baixas concentrações de vitamina K têm sido associadas com baixa densidade mineral óssea e fraturas ósseas. A vitamina K está disponível na Roche como Dry Vitamin K, 5% SD, uma substância seca contendo 5% de vitamina K1. Tipicamente, a vitamina K será usada em uma quantidade suficiente para fornecer 0,05 a 5 mg de vitamina K/dosagem. A vitamina C e vitamina B6 (disponíveis na Roche, Takeda e BASF entre outras) funcionam como co-fatores na formação de colágeno, o principal componente da matriz orgânica do osso. A vitamina C e vitamina B6 tipicamente serão usadas em quantidades suficientes para fornecer 60 a 200 mg de vitamina C/dosagem e 1,6 a 4,8 mg de vitamina B6/dosagem,

respectivamente.

Os oligossacarídeos têm mostrado facilitar e aumentar a

O

10

15

20

absorção de cálcio e tipicamente podem ser usados em quantidades suficientes para fornecer 0,3 a 5 g de oligossacarídeo/dosagem. Em geral, é desejável que um total de pelo menos 5 g de oligossacarídeo seja administrado diariamente para facilitar a absorção de cálcio e para obter um efeito prebiótico.

Onde um componente ativo é usado, que forma uma parte menor do granulado total, por exemplo vitamina D, prefere-se geralmente produzir uma pré-mistura de tal componente e o granulado, misturando-se antes a pré-mistura e a quantidade restante requerida do granulado. Isto assegura a distribuição uniforme do componente menor do granulado. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis

No presente contexto, o termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" pretende indicar qualquer material que seja inerte, no sentido de que ele substancialmente não tenha qualquer efeito terapêutico e/ou profilático por si próprio. Um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser adicionado à substância de medicamento ativo, com o propósito de tornar possível obter-se uma composição farmacêutica que tenha propriedades

técnicas aceitáveis.

O composto contendo cálcio é normalmente misturado com

um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis antes da compressão dentro dos tabletes. Tais excipientes incluem aqueles normalmente usados na formulação de formas de dosagem de sólido, tais como por exemplo, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes, incluindo adoçantes, agentes de ajuste de pH, agentes de tamponamento, agentes estabilizantes, etc.

A seguir são fornecidos exemplos de excipientes adequados para uso em um tablete, de acordo com a presente invenção._

Excipiente

Concentração [% p/p de

formulação]

Agentes adoçantes

Se presente, max 20 (3 - 40)

Adoçantes artificiais

Se presente, max 0,3 (0,02 - 0,3)

Flavorizantes

Se presente, max 3 (0,1 - 3)

Agentes de desintegração

0,5-5 Agentes de deslizamento e lubrificantes 0,1-5 Cargas/diluentes/aglutinantes incluindo substância solúvel em água 0,1-20 (0,1-15) Agentes formadores de película (substâncias üoliméricas) 0,1-5 Aditivos de película Se presente, max 5 (0,05 - 5)

Agentes adoçantes:

Exemplos de adoçantes adequados incluem dextrose, eritritol,

frutose, glicerina, glicose, inositol, isomalte, isomaltulose, lactitol, lactose,

maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, etc.

Sorbitois, por exemplo Neosorb PlOOTj Sorbidex P166B0 e Sorbogem Fines

Crystalline Sorbitol disponível na Roquette Freres, Cerestar e SPI Polyols Inc.

respectivamente. Maltisorb P90 (maltitol) disponível na Roquette Freres5

Xilitol CM50, Fructofm CM (frutose) e Lactitol CM50 disponível na Danisco

Sweeteners, Isomalt ST-PF e palatinose (isomaltulose), Gaio Tagatose e

Manitol disponíveis na Palatinit5 Arla Foods e Roquette Freres5

respectivamente. O sorbitol tem um efeito adoçante (comparado a sacarose)

de 0,55; maltitol que tem um efeito adoçante de <1; xilitol que tem um efeito

adoçante de 1, isomalte que tem um efeito adoçante de <0,5, etc. 0 efeito de

adoçamento pode ser de valor com relação à escolha dos agentes adoçantes

individuais. Assim, se um peso e volume de tablete menor forem desejados, é

adequado escolher-se um agente adoçante tendo um elevado efeito adoçante.

Adoçantes artificiais

Acessulfam potássico, alitame, aspartame, ácido ciclâmico, sal

de ciclamato (por exemplo ciclamato de cálcio, ciclamato de sódio),

neoesperidina diidrocalcona, neoesperidina, cloridreto, sacarina, sal de

sacarina (por exemplo sacarina de amônio, sacarina de cálcio, sacarina de

potássio, sacarina de sódio), sacralose, taumatina e suas misturas.

Flavorizantes

Damasco, Limão, Limão/Lima, Laranja5 Tangerina, tais como Apricot 501.110 AP0551, Lemon 501.051 TP0551, Lemon 501.162 AP0551, Lemon/Lime 501.053 TP0551, Lime 501.054 TP0551, Orange 501.071 AP 0551, Orange ΤΡ0551, Orange 501.434 Ρ0551, Mandarine 501.ΑΡ0551, Lemon Durarome 501.282 TDI1091 disponíveis na Firmenichs Kerpenj Germany ou Juicy Lemon Flavouring T3602 disponível na TasteTech, Bristol, England ou Lemon Lime Flavour Permseal 11029-31, Lemon Flavour Permaseal 12028-31, Lemon Flavour Ultradseal 96918-71 disponível na Givaudan Schweiz AG, Kemptthalj Schweiz ou Lemon Flavour Powder 605786, Lemon Flavour Powder 605897 disponível na Frey + Lau Gmbhj Henstedt-Ulzburg, Germany Agentes desintegrantes

Ácido algínico - alginatos, carboximetilcelulose cálcio, carboximetilcelulose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), derivados de celulose, tais como hidroxipropilcelulose de baixa substituição (por exemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30 LH 32 disponíveis na Schin-Etsu Chemical Co.) e celulose microcristalina, polacrilina potássica ou sódica, ácido poliacrílico, policarbofila, polietileno glicol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona (por exemplo, Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-Mj Colliding® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10); amido de carboximetil sódico (por exemplo, Primogel® e Explotab®), de croscamelose sódica (isto é, sal de carboximetilcelulose sódico reticulado; por exemplo, Ac-Di-Sol®), glicolato de amido sódico, amidos (por exemplo, amido de batata, amido de milho, amido de arroz), amido pré-gelatinizado.

Aqueles hábeis na arte observarão que é desejável que tabletes comprimíveis desintegrem-se dentro de 30 minutos, mais desejável dentro de min, muitíssimo desejável dentro de 5 min; portanto, o desintegrante preferivelmente usado resulta da desintegração do tablete dentro de 30 minutos, mais preferível dentro de 15 min, muitíssimo preferível dentro de 5 min.

Agente efervescente (por exemplo, mistura de carbonato hidrogenado de sódio (carbonates, metais alcalinos e alcalinos terrosos) e ácido cítrico (ácido tartárico, ácido fumárico, etc)) Agentes de deslizamento e lubrificantes

Agentes de deslizamento e lubrificantes podem ser incorporados, tais como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras e glicerídeos com elevadas temperaturas de fusão, óleos vegetais hidrogenados, sílica coloidal, estearil fumarato de sódio, polietilenglicóis e sulfatos de alquila.

Os lubrificantes adequados incluem talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados e similares. Preferivelmente, estearato de magnésio é utilizado. Cargas/diluentes/aglutinantes

Dextrinas, maltodextrinas (por exemplo, Lodex® 5 e Lodex® 10), dextrose, frutose, glicose, inositol, eritritol, isomalte, lactitol, lactose (por exemplo, lactose secada por pulverização, a-lactose, β-lactose, Tabletose®, vários graus de Pharmatose®, Microtose ou Fast-Floc®), maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, hidroxipropilcelulose de baixa substituição (por exemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30 LH 32 disponíveis na Schin-Etsu Chemical Co.), celulose microcristalina (por exemplo, vários graus de Avicel®, tais como Avicel® PH101, Avicel® PHl02 ou Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® e Solka-Floc®), amidos ou amidos modificados (por exemplo amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelatinizado), polivinilpirrolidona (por exemplo, Kollidon 25, 30 e 90F da BASF e Plasdone K-12, K17, K-25, K-30 e K-90 da ISP), copovidona que é um copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (por exemplo, PVP VA64 da BASF e Plasdone S-630 da ISP), ágar (por exemplo, alginato de sódio), fosfato hidrogenado de cálcio, fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálcio básico, fosfato hidrogenado de cálcio), sulfato de cálcio, carboxialquilcelulose, dextrates, fosfato de cálcio dibásico, gelatina, goma arábica, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbonato de magnésio, cloreto de magnésio, metilcelulose, polietileno glicol, óxido de polietileno, polissacarídeos, por exemplo dextrana, polissacarídeos de soja, carbonato de sódio, cloreto de sódio, fosfato de sódio.

Algumas das substâncias acima-mencionadas também pertencem ao grupo das substâncias poliméricas adequadas para uso de acordo com a invenção (vide também o parágrafo abaixo). Particularmente, isto aplica-se a amidos ou amidos modificados (por exemplo, amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelatinizado), polivinilpirrolidona, copovidona ou copolímero de

polivinilpirrolidona/acetato de vinila, ágar (por exemplo, alginato de sódio e alginato de polietileno glicol), carboxialquilcelulose, gelatina, goma arábica, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, polissacarídeos, por exemplo, inulina, dextrana, polissacarídeo de soja. Tensoativos/intensificadores

Os tensoativos podem ser empregados tais como Não-iônicos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 21, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 80, polissorbato 81, polissorbato 85, polissorbato 120, monoisoestearato sorbitano, monolaurato sorbitano, monopalmitato sorbitano, monoestearato sorbitano, monooleato sorbitano, sesquioleato sorbitano, trioleato sorbitano, monooleato gliceril e polivinilálcool),

aniônicos (por exemplo, docusato sódico e lauril sulfato de

sódio),

catiônicos (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e cetrimida).

Ácidos graxos, álcoois graxos e ésteres graxos, por exemplo: Oleato de etila, oleato de sódio, ácido láurico, laurato de metila, ácido oléico, caprato de sódio.

Sulfossuccinato de dioctil cálcio, sulfossuccinato de dioctil potássio, brometo de dodeciltrimetilamônio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, brometo de trimetiltetradecilamônio, éteres de polioxietileno (éter de polioxietileno-9-laurila, dodecil sulfato de sódio, sulfossuccinato de dioctil sódio, laurato de sódio, 5-metoxissalicilato de sódio, salicilato de sódio;

Sais biliares, por exemplo:

Deoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, colato de sódio, ácido cólico, glicocolato de sódio, glicodeoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, taurodeoxicolato de sódio;

Citoadesivos, por exemplo:

Lectinas (por exemplo, Lycopersicon Esculentum Agglutinin, Wheat Germ Agglutinin, Urtica Dioica Agglutinin).

aminoácidos N-acilados (especialmente ácido N-[8-(2-hidróxi- 4-metóxi)benzoil]amino caprílico (4-MOAC), ácido 4[4-(2- hidroxibenzoil)amino]butírico, N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]-caprilato) de sódio;

fosfolipídeos, por exemplo:

hexadecilfosfocolina, dimiristoilfosfatidilglicerol,

lisofosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, l,2-di(2,4-octadecadienoil)-sn- glicerol-3-fosforilcolina e fosfatidilcolinas (por exemplo, didecanoil-L- fosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina), lisofosfatidilcolina é de interesse particular;

ciclodextrinas, por exemplo:

β-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, hidroxipropil β-ciclodextrina, metil ciclodextrina; especialmente dimetil-β- ciclodextrina é de particular interesse;

derivados de ácido fusídico, por exemplo: ^ç 59 £

taurodiidrofusidato de sódio, glicodiidrofusidato de sódio, fosfato-diidrofusidato de sódio; especialmente taurodiidrofusidato de sódio é de particular interesse;

outros:

sais de sódio de, por exemplo, ácido glicirrízico, ácido cáprico,

alcanos (por exemplo, azacicloalcanos), aminas e amidas (por exemplo, N- metil-pirrolidona, Azona), aminoácidos e compostos de aminoácidos modificados (por exemplo, acetil-L-cisteína), polióis (por exemplo, propilenoglicol, hidrogéis), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), terpenos (por exemplo, carvone), glicirrizinato de amônio, ácido hilurônico, miristato de isopropila, n-lauril-beta-D-maltopiranosídeo, saponinas, cloreto de DL-octanonilcarnitina, cloreto de palmitoil-DL-carnitina, cloreto de DL- estearoilcamitina, acilcarnitinas, cloreto- etilenodiaminodiidro, fosfato- diidrofusidato, sódio CAP); especialmente n-lauril-beta-D-maltopiranosídeo é de particular interesse, peptídeo alfa 1000, peptídeo MW<1000 compreendendo pelo menos 6 mol% de ácido aspastático e glutâmico, geléia real decomposta, pré-biótica, butirato, ácido butírico, vitamina D2, vitamina D3, hidróxi-vitamina D3, 1,25-diidróxi-vitamina D3, espirulina, proteoglicano, hidrolisado de soja, lisina, ácido láctico, di-fratose-anidrido, vilitol Ca- (lactato), hidrolisado de caseína, particularmente um caseinoglicomacropeptídeo, ionização negativa de CaCO3, ácido acetilsalicílico, vitamina K, creatina. Agentes formadores de película (Substâncias poliméricas)

Formadores de película hidrofílica, tais como polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (por exemplo, HPMC E5, HPMC E15), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, polidextrose e maltodextrina, Sepifilm™ e Sepifilm™ LP disponíveis na Seppic S.A., Pharmacoat® disponível na Shin-Etsu Chemical Co. Aditivos de película Monoglicerídeo acetilado, acetiltributila, citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, benzoato de benzila, estearato de cálcio, óleo de rícino, cetanol, clorobutanol, dióxido de sílica coloidal, fitalato dibutila, sebacato de dibutila, oxalato de dietila, malato de dietila, maleato de dietila, malonato de dietila, fumarato de dietila, ftalato de dietila, sebacato de dietila, succinato de dietila, dimetilftalato, ftalato de dioctila, glicerina, gliceroltributirato, gliceroltriacetato, beanato de glicerila, monoestearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, silicato de magnésio, estearato de magnésio, polietileno glicol, propileno, glicol, polissorbato, silicone, ácido esteárico, talco, dióxido de titânio, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, estearato de zinco, cera.

Os seguintes exemplos não-limitantes são destinados a ilustrar

a presente invenção. Exemplos

Os exemplos são processados de acordo com a descrição

detalhada da invenção.

A granulação e secagem do leito fluido ocorrem em um granulador de pulverização do leito fluido, consistindo de um recipiente de produto e uma câmara de expansão para fluidização da mistura de pó a ser granulada. Os detalhes em relação aos ajustes foram mencionados aqui antes. A mistura de pó está repousando em uma tela do produto no fundo do recipiente de produto e impedida de escapar da câmara de expansão por um filtro de exaustão no lado da saída do granulador de pulverização do leito fluido. O fluxo de ar necessário para fluidização dos pós é gerado por um ventilador de sucção fixado na porção no topo da unidade. O ar usado para fluidização é aquecido à temperatura desejada por um aquecedor de ar posicionado na porção de entrada de ar do equipamento. A mistura de pó é fluidizada por um volume de ar suficiente e o líquido de granulação é atomizado como uma fina pulverização através de uma cabeça de pulverização, consistindo de múltiplos bicos binários. A cabeça de pulverização pode adicionar a pulverização atomizada do líquido de granulação em contra-corrente às partículas pulsantes indicadas "pulverização de topo" ou concorrente com o leito pulsante indicado "pulverização de fundo". As partículas umedecidas sofrem aglomeração ou granulação através da partícula - contatos de partícula. Após a aglomeração apropriada ser obtida, a operação de pulverização é descontinuada e o material é secado e descarregado da unidade. Ajustando-se as características críticas da formulação e os parâmetros do processo para o processo de leito fluido, é possível aglomerar, tornar instantâneas ou revestir as partículas individuais em uma mistura pulverulenta.

A menos se de outro modo especificado, as composições foram padronizadas com respeito ao peso do tablete, concentração e tipo de adoçante intensivo, quantidade e tipo de flavorizante, quantidade de estearato de magnésio e pressões de tabletagem empregados, a fim de facilitar a comparação entre as formulações. A pressão de tabletagem foi ajustada em cada caso, a fim de obter-se um valor satisfatório para a friabilidade inferior a 2%.

As curvas de compressão de tablete foram realizadas para a maioria das formulações, a fim de investigar o comportamento de compressão como uma função de variáveis da formulação, por exemplo, tipo e quantidade de substância polimérica e substância solúvel em água na camada de revestimento dos cristais de carbonato de cálcio.

A substância solúvel em água como xilitol e outros polióis e carboidratos, estava na maior parte das formulações, dividida em duas quantidades no líquido de granulação e mistura de pó seco, antes da aglomeração e revestimento em leito fluido, respectivamente.

Os granulados e tabletes foram caracterizados com relação a densidade de massa, tamanho e distribuição de partícula, pressão de tabletagem, resistência ao esmagamento, friabilidade, densidade do tablete, porosidade do tablete, desintegração e dissolução. Tanto a desintegração como a dissolução foram realizadas de acordo com Ph.Eur. como descrito no texto acima. O teste de dissolução foi apenas realizado para exemplos 1, 2, 3, 4, ref. Ex. 3 e ref. Ex. 4.

Exemplos 1,2, exemplos de referência 1 e 2

Ingrediente (mg) por tablete Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo de referência 1 Exemplo de referencia 2 Carbonato de cálcio 1250 1250 1250 1250 Copovidona 46,7 46,7 46,7 Inulina Sacralose 0,50 0,50 0,33 0,50 Xilitol (líq. gran.) 32,8 49,5 83,00 % de aglutinante* em líq. gran. 28% 28% 28% % de carga** em líq. gran. 19,7 29,7 49,8% Peso do líquido granulado 400 400 400 400 Xilitol (mistura seca) 53,3 16,5 Sorbitol Granulado seco 1330 1400 1297 1350 Granulado de flavorizante 40,2 42,0 39,2 41,2 Estearato de magnésio 4,8 5 4,6 4,8 Peso do tablete 1375 1447 1341 1396 Caracterização do granulado: Densidade aparente 0,71 0,71 0,70 0,75 Mavern Di0 (μηι) 82 67 25 26 Malvern D50 (μπι) 219 225 87 65 Malvern D90 (μπι) 460 530 214 154 Valor do vão 1,10 2,06 2,17 1,97 Caracterização do tablete: Pressão de tabletagem (kN) 10 14 18 Cobertura em todas as pressões Densidade do tablete (g/cm3) 1,60 1,56 Porosidade do tablete (%) 36,0 34,9 Resistência ao esmagamento (N) 44 45 30 Friabilidade (%) 0,5 1,4 19 100 Desintegração 3,40 3 *** *** Tempo de deslocamento do tablete em suspensão (seg) 60 102 *** *** (%) Taxa de dissolução, 10 min. 90 91 **# ***

*o termo "aglutinante" usado em relação com o líquido de granulação (ou composição de

revestimento de película) é equivalente ao termo "substância polimérica"

**o termo "carga" usado em relação ao líquido de granulação (ou composição de

revestimento de película) é equivalente ao termo "substância solúvel em água".

** Testes não realizados devido a tabletes defeituosos.

O exemplo de referência 1 mostra uma formulação onde uma solução de 28% de copovidona foi usada como o líquido de granulação durante a granulação e secagem de leito fluido. A formulação não aglomerou satisfatoriamente, resultando em um granulado com material fino demais e um baixo valor para o tamanho médio de partícula. Comprimir o granulado em tabletes a uma elevada pressão de tabletagem de 18 kN revelou-se difícil, resultando em tabletes com uma resistência ao esmagamento muito baixa e muitos tabletes friáveis com um valor muito elevado para a inabilidade.

A granulação com uma solução 50% de xilitol com referência ao exemplo 2, resultou em um granulado muito pobre, que não se comprimiu em absoluto e com um valor de friabilidade de 100%.

O exemplo 1 de acordo com a invenção é carbonato de cálcio, que foi granulado sem qualquer material de carga adicionado e com um líquido de granulação consistindo de 28% de copovidona e 19,7% de xilitol. Surpreendentemente a combinação do material polimérico aglutinante e a carga solúvel no líquido de granulação resultou em uma aglomeração muito boa, com um elevado valor de 82 μηι para Di0 e um tamanho médio de partícula de 219 μηι para o granulado.

O exemplo 2 de acordo com a invenção mostra o carbonato de cálcio com uma pequena adição de xilitol à mistura de pó antes da granulação e revestimento de leito fluido, e em que um líquido de granulação consistindo de 28% copovidona e 29,7% xilitol foi empregado. Um granulado com pouco material fino escoando livre e com um tamanho médio de partícula de 225 μιη foi obtido.

Igualmente surpreendente são as muito boas curvas de compressão do tablete obtidas para o exemplo 1 e 2, como apresentado na figura 3. As curvas de compressão lineares podem ser vistas para os dois exemplos com valores satisfatórios de friabilidade, inferiores a 2% a baixas pressões de tabletagem, na faixa de 10 a 14 kN.

Os exemplos de tabletes 1 e 2 são ainda caracterizados com baixos valores para as densidades de tablete, dando origem a pequenos tabletes, onde um elevado valor satisfatório para as porosidades dos tabletes foi retida. O tempo muito curto de 3 min de desintegração, o tempo curto de 60 s do deslocamento do tablete em suspensão e a rápida taxa de dissolução de 90% p/p dissolvida após 10 min, mostram que as duas formulações têm características de fusão de tablete. Exemplos 3,4, exemplos de referência 3 e 4

Dois exemplos de referências (ref. 3 e 4) baseados nas qualidades comerciais e granulares do carbonato de cálcio foram empregados, a fim de dar a referência de nível destas formulações em relação às

formulações de acordo com a invenção.

Ingrediente (mg) por tablete Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo de referência 3 Exemplo de referência 4 Carbonato de cálcio 1250 1250 (1250) (980) Povidona K-30 26,3 16,4 Ácido málico 4,2 Sacralose 0,50 0,50 0,5 0,30 Xilitol (líq. gran.) 56,6 66,5 % de aglutinante* em líq. gran. 15,8 10 % de carga** em líq. gran. 34 40 Peso do líquido granulado 400 400 Xilitol (mistura seca) 66,6 66,6 11,5 Lvcatab Mineral CC 190 1388 Formaxx CaC(>$ 70 1399,7 Granulado seco 1400 1400 Limão Duramore 14 14 14 14 Estearato de magnésio 6 6 6 6 Peso do tablete 1420 1420 1420 1420 Caracterização do granulado: Densidade aparente Mavern Dio (μπι) 43 67 100 141 Malvern D50 (μιη) 167 150 176 220 Malvera Dç>o (μιη) 348 276 300 341 Valor do vão 1,83 1,39 1,14 0,91 Caracterização do tablete: Pressão de tabletagem (kN) 10 9 14 6 Densidade do tablete (g/cm ) 1,71 1,54 1,71 1,43 Porosidade do tablete (%) 30,4 37,4 32,5 33,1 Resistência ao esmagamento (N) 44 46 44 45 Friabilidade (%) 0,5 1,2 1,7 1,9 Desintegração 135 seg 70 seg >30 min >30 min Tempo de deslocamento do tablete em suspensão (seg) 38 24 13 min >30 min (%) Taxa de dissolução, 10 min 91 90 17 42

revestimento de película) é equivalente ao termo "substância polimérica"

**o termo "carga" usado em relação ao líquido de granulação (ou composição de revestimento de película) é equivalente ao termo "substância solúvel em água".

Os exemplos 3 e 4 de acordo com a invenção e os exemplos de referência 3 e 4, têm sido feitos com a mesma quantidade de flavorizante, adoçante intensivo e lubrificante de tablete, a fim de comparar estes com relação as características de tablete e propriedades sensoriais.

Os exemplos 3 e 4 de acordo com a invenção são caracterizados como sendo tabletes densos com densidades de tabletes aparentes na faixa de 1,5 a 1,7 g/cm3, o que facilita a formulação de pequenos tabletes. Os tabletes são também caracterizados por um valor suficientemente elevado para a porosidade, que é na faixa de 30 a 38%. Pode também ser visto que os exemplos 3 e 4 produzem tabletes com uma satisfatória resistência ao esmagamento e friabilidade de 40-50 N e 0,5 a 1,2%, respectivamente, em baixas pressões de tabletagem de 9 a 10 kN. Os tabletes são ainda caracterizados com um rápido tempo de desintegração de 1-3 min e uma rápida taxa de dissolução, em que 90% p/p são dissolvidos após 10 min. O tempo de deslocamento do tablete em suspensão para o exemplo 4 é apenas de 24 seg, o que fornece evidência das excelentes propriedades de fusão desta formulação.

O exemplo de referência 3 é um tablete baseado em Lycatab Mineral CC 190 da Roquette Freres. Esta qualidade é baseada em uma qualidade Scoralite da Scora Watrigant SA, França, que tem sido granulado com 10% de amido de milho.

Esta qualidade produz tabletes densos, porém o tempo de desintegração é acima de 30 min e a dissolução de cálcio é apenas de 17% p/p após 10 min, o que não satisfaz as necessidades in vitro para um tablete fundido contendo cálcio.

O exemplo de referência 4 é um tablete baseado na Formaxx CaCO3 da Merck KgaA, Alemanha, consistindo de 70% de carbonato de cálcio, que tem sido produzido por um processo de secagem por pulverização. Apenas 980 mg de carbonato de cálcio poderiam ser incorporados nestes tabletes, a fim de obter-se um peso de tablete de 1420 mg como este granulado, contendo apenas 70% de carbonato de cálcio. Também é um tablete menos denso devido à elevada porosidade do material seco por pulverização. O exemplo de referência 4 exibe propriedades inferiores com relação a desintegração e a taxa de dissolução, quando comparado a exemplos de acordo com a invenção. Ambos exemplos de referência têm elevados valores para o tempo de deslocamento do tablete em suspensão, o que indica que estas formulações não têm propriedades de fusão.

As quatro formulações foram comparadas entre si por uma análise sensorial, como descrito na detalhada descrição da invenção. As quatro formulações pequena contam a mesma quantidade e tipo de flavorizante, adoçante intensivo e lubrificante de tablete, exceto para o nível de adoçante do exemplo 4, devido ao mais elevado teor de sorbitol desta formulação. A figura 5 visualiza os resultados de uma análise sensorial realizada com as quatro formulações.

Os exemplos 3 e 4 são marcados com um asterisco na figura 5, onde ambos exemplos são estatisticamente diferentes de todas as três posições, em um nível de segurança de 95% dos dois exemplos de referência marcados com dois asterísticos.

Os exemplos 3 e 4 de acordo com a invenção resultaram melhor com respeito ao sabor de limão, embora as quatro formulações contenham a mesma quantidade de flavorizante. A razão para isto é devido à melhorada desintegração/dispersão e liberação de sabor na boca para o exemplo 3 e 4.

Os exemplos 3 e 4 de acordo com a invenção foram testados em relação a uma referência baseada em um tablete mastigável de cálcio, de acordo com o pedido Europeu EP-A-1128815 da Nycomed Pharma. Ambas as formulações de acordo com a invenção resultaram melhor com um tempo de dispersão em fusão significativamente mais curto, quando comparado em Ψ\

ί

relação ao tablete de referência. O exemplo 4 tem as melhores características de fusão com um tempo de dispersão em fusão de 52 segundos. Houve também uma diferença estatística entre os exemplos 3 e 4, com relação ao tempo de fusão em dispersão. Os resultados foram representados na figura 6.

Assim, foi mostrado que as composições de acordo com a

invenção obtiveram superiores características de tablete e melhoradas propriedades sensoriais, em comparação com as qualidades do carbonato de cálcio comercial, que tem sido recomendado para uso em tabletes mastigáveis. Além disso, tem sido mostrado que as formulações de cálcio fundido de acordo com a invenção têm um tempo de dispersão em fusão significativamente mais curto, quando comparado a um tablete de cálcio baseado no pedido Europeu EP-A-1128815 da Nycomed Pharma. Estas propriedades superiores têm sido realizadas a despeito do fato de que os tabletes são densos e assim também oferecem volumes de tablete e tamanhos/diâmetros de tablete reduzidos. Exemplos 5,6, 7, 8 e 9

Uma série de exemplos foram realizados a fim de variar a proporção entre a substância polimérica (também indicada de material aglutinante) e a substância solúvel em água (também indicada de carga solúvel). O material aglutinante polimérico, que neste caso foi a Povidona K- 30, foi adicionado em concentrações de 3,8, 9,8, 15,8, 21,8 e 27,9% p/p ao líquido de granulação, onde a quantidade de xilitol foi ajustada, a fim de ter

um teor de matéria seca constante de 50% p/p do líquido de granulação.

Ingrediente (mg) por tablete Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 Carbonato de cálcio 1250 1250 1250 1250 1250 Povidona K-30 6,4 16,4 26,3 36,4 46,5 Ácido málieo Sacralose 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Xilitol (líq. gran.) 76,5 66,5 56,6 46,5 36,4 % de aglutinante* em líq. gran. 3,8% 9,8% 15,8% 17% 28% % de carga** em líq. gran. 45,9% 40% 34% 33% 22% Peso do líquido do granulado 400 400 400 400 400 Xilitol (mistura seca) 66,6 66,6 66,6 66,6 66,6 Lycatab Mineral CC 190 Formaxx CaCO3 70 Granulado seco 1400 1400 1400 1400 1400 Limão Duramore 14 14 14 14 14 Estearato de magnésio 6 6 6 6 6 Peso do tablete 1420 1420 1420 1420 1420 Caracterização do granulado: Densidade aparente 0,67 0,74 0,72 0,65 0,67 Mavern Djo (μπι) 29 88 65 51 73 Malvern D50 (μηι) 95 167 166 180 220 Malvern D90 (Mm) 228 345 319 397 471 Valor do vão 2,10 1,31 1,53 1,93 1,81 Caracterização do tablete: Pressão de tabletagem (kN) 18 14 10 10 8 Densidade do tablete (g/cm") 1,68 1,61 1,67 1,60 1,59 Porosidade do tablete (%) 31,9 34,9 32,1 34,9 35,1 Resistência ao esmagamento (N) 42 47 58 73 69 Friabilidade (%) 2,2 1,7 0,8 0,8 0,3 Desmtegração 99 82 95 152 148 Tempo de deslocamento do tablete em suspensão (seg) 29 23 29 44 48

*o termo "aglutinante" usado em relação ao líquido de granulação (ou composição de revestimento de película) é equivalente ao termo "substância polimérica" **o termo "carga" usado em relação ao líquido de granulação (ou composição de revestimento de película) é equivalente ao termo "substância solúvel em água".

O tamanho médio das partículas pode ser visto aumentar quando a concentração de aglutinante no granulado aumenta. Os granulados são ainda caracterizados por baixos valores para os valores do vão, o que indica estreitas distribuições do tamanho da partícula. Da tabela pode ser visto que tão pouco quanto 0,5% de povidona K-30 por peso de tablete, produzem tabletes com uma resistência ao esmagamento e inabilidade aceitáveis. A resistência ao esmagamento é aumentada e os valores de friabilidade diminuídos quando a concentração de aglutinante no granulado aumenta.

Pode também ser visto que a desintegração e o tempo de deslocamento do tablete em suspensão aumentam quando o teor de aglutinante no tablete aumenta. Isto é devido à presença de uma película mais viscosa em torno dos cristais de carbonato de cálcio, o que reduz a entrada de água em uma visível extensão. As melhores propriedades de fusão para a série de exemplos acima são vistas com teores de aglutinante (povidona K-30) de 6 a 26 mg, que é equivalente a 0,4 a 1,8% p/p de aglutinante nas formulações da tabela. Exemplos 10,11,12,13,14 e 15

A flexibilidade do tipo de material de carga no revestimento dos cristais de carbonato de cálcio foi investigada nos exemplos abaixo.

Ingrediente (ms) por tablete Ex. 10 Ex. 11 Ex. 12 Ex. 13 Ex. 14 Ex. 15 Carbonato de cálcio 1250 1250 1250 1250 1250 1250 Povidona K-30 26,3 26,3 36 26 26 Copovidona 46,7 Ácido málico Sacralose 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Sorbitol (líq. gran.) 56,6 Maltitol (líq. gran.) 56,6 Manitol (líq. gran.) 25 Isomalte (líq. gran.) 33,3 Lactitol (líq. gran.) 57 Dextrose anid. (líq. gran.) 56,8 % de aglutinante* em líq. gran. 15,8 15,8 21,6 28 15,6 15,6 % de carga** em líq. gran. 34 34 15 20 34,2 34,1 Peso do líquido do granulado 400 400 400 400 400 400 Xilitol (mistura seca) 66.6 66,6 66,7 66,5 66,5 66,7 Granulado seco 1400 1400 1400 1397 1400 1400 Limão Duramore 14 14 14 14 14 Granulado de flavorizante 42 Estearato de magnésio 6 6 6 5 5 5 Peso do tablete 1420 1420 1420 1444 1419 1419 Caracterização do granulado: Densidade aparente 0,61 0,65 0,69 0,73 0,77 0,78 Mavern Di0 (μπι) 70 79 97 63 154 132 Malvern D50 (μηι) 199 222 230 256 307 268 Malvern D90 (μηι) 372 433 448 598 559 493 Valor do vão 1,52 1,60 1,53 2,09 1,32 1,35 Caracterização do tablete: Pressão de tabletagem (kN) 8 10 10 14 10 10 Densidade do tablete (g/cm3) 1,57 1,61 1,61 1,63 1,66 1,65 Porosidade do tablete (%) 36,0 34,0 34,3 32,5 32,0 32,8 Resistência ao esmagamento (N) 71 117 79 41 112 94 Friabilidade (%) 0,4 0,1 0,4 0,1 0,1 Desintegração (seg) 179 123 125 161 124 125 Tempo de deslocamento do tablete em suspensão (seg) 71 81 66 159 201 78

revestimento de película) é equivalente ao termo "substância polimérica"

Dos resultados pode ser visto que numerosos materiais de carga podem ser empregados como um componente do revestimento dos cristais de carbonato de cálcio. A aglomeração satisfatória é obtida com tamanhos médios de partícula na faixa de 200 a 307 μιη e com baixos valores de vãos indicando estreitas distribuições de tamanho de partícula.

Pode ser visto que as formulações produzem tabletes densos na faixa de 1,57 a 1,66 g/cm3 e com valores suficientemente elevados para a porosidade na faixa de 32 a 36%. Os valores para o tempo de desintegração e tempo de deslocamento do tablete em suspensão são ligeiramente mais elevados do que aqueles obtidos para o xilitol, o que indica que o xilitol é um dos materiais de carga preferidos no revestimento de película dos cristais de carbonato de cálcio.

As resistências ao esmagamento relativamente elevadas de 70 a 117 N e os valores de inabilidade muito baixos de 0,1 a 0,4% são obtidos em baixas pressões de tabletagem de 8 a 10 kN. Exemplos 16,17,18 e 19

As diferentes qualidades de carbonato de cálcio e os diferentes tipos de materiais aglutinantes úmidos no revestimento dos cristais de carbonato de cálcio, foram investigados nos exemplos abaixo._

Ingrediente (mg) por tablete Ex. 16 Ex. 17 Ex. 18 Ex. 19 Carbonato de cálcio 1250 1250 Sturcal M (CaCO3) 1250 Hubercal 500 Elite (CaCO3) 1250 Povidona K-30 26 26 Inulina 25 Alginato de propileno glicol 1,33 Sacralose 0,5 0,5 0,5 0,5 Xilitol (líq. gran.) 55 57 57 Sorbitol (líq. gran.) 81,5 % de aglutinante* em líq. gran. 15 0,8 15,6 15,6 % de carga** em líq. gran. 33 48,9 34,2 34,2 Peso do líquido do granulado 400 400 400 400 Xilitol (mistura seca) 44,5 66,7 66,5 66,5 Granulado seco 1375 1400 1400 1400 Limão Duramore 14 14 14 Granulado de flavorizante 41 Estearato de magnésio 5 5 5 5 Peso do tablete 1421 1419 1419 1419 Caracterização do granulado: Densidade aparente 0,71 0,81 0,63 0,75 Mavern Di0 (μηι) 37 116 23 48 Malvern D50 (μιη) 100 266 273 212 Malvern D90 (μπι) 253 601 548 455 Valor do vão 2,16 1,81 1,92 1,91 Caracterização do tablete: Pressão de tabletagem (kN) 14 10 8 8 Densidade do tablete (g/cm*) 1,66 1,73 1,38 1,52 Porosidade do tablete (%) 32,6 29,6 41,3 38,1 Resistência ao esmagamento (N) 43 94 80 51 Friabilidade (%) 1,4 0,1 1,2 1,5 Desintegração 50 155 196 389 Tempo de deslocamento do tablete em suspensão (seg) 23 326 56 166

*o termo "aglutinante" usado em relação ao líquido de granulação (ou composição de revestimento de película) é equivalente ao termo "substância polimérica"

Dos resultados pode ser visto que diferentes materiais aglutinantes podem ser empregados como um componente do revestimento dos cristais de carbonato de cálcio.

O exemplo 17 contém alginato de propileno glicol, que está

r

presente apenas em uma concentração de 0,09% no tablete. E entretanto um aglutinante muito viscoso em baixas concentrações, o que explica o elevado valor para o tempo de deslocamento do tablete em suspensão.

O exemplo 18 e 19 mostram que as diferentes qualidades de carbonato de cálcio com área de superfície específica até 1,5 m/g, podem ser usadas com bons resultados com relação as características do granulado e tablete. Exemplos 20,21,22, 23 e 24

Uma série de exemplos foram realizados, a fim de variar a quantidade de substância solúvel em água (também indicada de carga solúvel). A carga solúvel foi adicionada em quantidades de 4,2, 2,2, 1,1 e 0,6% p/p ao tablete, onde a quantidade de aglutinante polimérico foi mantida

em dois níveis, de 16 e 26 mg por tablete, respectivamente.

Ingrediente (mg) por tablete Composição Ex. 20 Ex. 21 Ex. 22 Ex. 23 Ex. 24 Carbonato de cálcio 1250 1250 1250 1250 1250 Povidona K-30 16 16 26 26 26 Sacralose 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Xilitol (líq. gran.) 56,5 28,5 28,5 14,5 7,5 % de aglutinante* em líq. gran. 11,0 17,8 16,5 22,2 26,8 % de carga** em líq. gran. 38,7 31,7 18,1 12,4 7,7 Peso do líquido do granulado 350 225 393 293 243 Granulado seco 1323 1295 1305 1291 1284 Limão Duramore 13 13 13 13 13 Estearato de magnésio 4 4 4 4 4 Peso do tablete 1340 1312 1322 1308 1301 Caracterização do granulado: Densidade aparente 0,69 0,66 0,61 0,61 0,70 Mavem Dio (μηι) 43 29 59 34 23 Malvern D50 (μπι) 130 110 135 121 92 Malvern D90 (μηι) 262 261 248 266 249 Valor do vão 1,68 2,11 1,40 1,92 2,46 Caracterização do tablete: Pressão de tabletagem (kN) 20 35 25 25 46 Densidade do tablete (g/cmá) 1,70 1,80 1,74 1,73 1,82 Porosidade do tablete (%) 33,2 31,0 32,1 33,3 30,1 Resistência ao esmagamento (N) 34 35 33 39 45 Friabilidade (%) 2,0 0,9 0,2 0,6 1,1 Desintegração (seg) 57 69 101 89 123 Tempo de deslocamento do tablete em suspensão (seg) 25 40 45 50 65

*o termo "aglutinante" usado em re revestimento de película) é equivalente ao termo "substância polimérica" **o termo "carga" usado em relação ao líquido de granulação (ou composição de revestimento de película) é equivalente ao termo "substância solúvel em água".

Os granulados são ainda caracterizados por baixos valores para os valores do vão, o que indica estreitas distribuições de tamanho de partícula. Da tabela pode ser visto que tão pouco como 7,5 mg ou 0,6% de xilitol por tablete, produzem tabletes com uma resistência ao esmagamento e friabilidade aceitáveis. Pode ainda ser visto que as formulações de tablete são caracterizadas por elevadas densidades de tablete, devido aos baixos níveis de material de carga solúvel nos tabletes. Desta maneira, o uso de uma combinação de uma substância solúvel em água e uma substância polimérica para revestir ou revestir parcialmente um composto contendo cálcio, permite a preparação de tabletes com um surpreendentemente elevado teor do composto de cálcio. No presente exemplo, o tablete é projetado como um tablete mastigável, porém ele tem características que também permitem a administração oral normal, isto é, engolindo-se o tablete. Em tal caso, o teor de cálcio será ainda mais elevado (97% p/p), devido ao fato que para tabletes engolíveis o sabor pode ser omitido.

As características de fusão do tablete são obtidas para toda a série de formulações, com tempo de desintegração e tempo de deslocamento do tablete em suspensão na faixa de 57-123 seg e 25-65 seg, respectivamente.

É surpreendente que as características da função de fusão do tablete sejam mantidas nestes baixos níveis de excipientes, onde o ingrediente ativo está presente em uma quantidade excedendo 96% (ex. 24). Exemplos 25,26 e 27

Uma série de exemplos foi realizada a fim de usar outros sais de cálcio e especialmente sais de cálcio baseados em ácidos orgânicos. As combinações de carbonato de cálcio com lactato de cálcio e citrato de cálcio também foram formuladas a fim de ter-se uma quantidade suficiente de cálcio em cada tablete. Os Exs. 25, 26 e 27 contêm 350, 400 e 200 mg,

Ingrediente (mg) por tablete Composição Ex. 25 Ex. 26 Ex. 27 Carbonato de cálcio 700 800 Lactato de cálcio (13,7%) 509 290 Citrato de cálcio (21,0%) 381 761 Povidona K-30 11,2 12,8 12,8 Sacralose 0,35 0,4 0,4 Xilitol (líq. gran.) 93,7 106,8 112,8 % de aglutinante* em líq. gran. 6,4 6,4 % de carga** em líq. gran. 53,4 53,4 Granulado seco 1317 1301 1177 Limão Duramore 13 13 13 Estearato de magnésio 4 5 4 Peso do tablete 1334 1319 1194 Caracterização do granulado: Densidade aparente 0,58 0,75 0,72 Mavern Djo (μηι) 116 41 49 Malvern D50 (μηι) 231 100 97 MaIvern D90 (μηι) 418 227 279 Valor do vão 1,31 1,86 2,37 Caracterização do tablete: Pressão de tabletagem (kN) 10 24 14 Densidade do tablete (g/cm ) 1,26 1,52 1,03 Porosidade do tablete (%) 35,1 32,0 39,0 Resistência ao esmagamento (N) 44 37 44 Friabilidade (%) 1,7 1,6 1,7 Desintegração 92 78 50 Tempo de deslocamento do tablete em suspensão (seg) 90 35 95

revestimento de película) é equivalente ao termo "substância polimérica"

É visto na tabela acima que os tabletes de fusão são obtidos com friabilidades e resistências ao esmagamento aceitáveis em baixas pressões de tabletagem. As características de fusão do tablete são evidentes com tempos de desintegração e deslocamento de tablete em suspensão de 50- 92 seg e 35-95 seg, respectivamente.

A densidade do tablete pode ser vista sendo dependente do sal de cálcio particular ou da combinação de sais de cálcio usados onde os tabletes baseados em sais de cálcio orgânico são menos densos do que os tabletes baseados principalmente em carbonato de cálcio. Exemplo 28

Granulação a úmido em um misturador de alto cisalhamento

28A. Projeto

As composições a serem testadas neste experimento são como a seguir _

Materiais brutos Quantidades em porcentagem Carbonato de cálcio 50-95 Substância solúvel em água 3-40 Substância polimérica com propriedades de ligação 0,5-5 Flavorizante 0,1-5 Pó de vitamina D3 0,1 - 5,5 Estearato de magnésio 0,2-2

Carbonato de cálcio é misturado com uma parte da carga

solúvel.

A mistura é umedecida com uma solução/suspensão do resto

da substância solúvel em água e a substância polimérica com propriedades de ligação, a solução/suspensão é pulverizada sobre a mistura de pó usando-se um bico. O objetivo da pulverização é obterem-se substancialmente partículas de carbonato de cálcio revestidas por película e/ou cristais.

A massa de pó umedecida é aglomerada úmida entre 1 e 10

minutos.

A massa de pó granulada é transferida para um secador de leito fluido onde é secada a um teor de água abaixo de 1,0%.

O granulado seco é passado através de uma peneira de 1,5 mm e misturado com os excipientes restantes ao granulado final.

O granulado final é comprimido em tabletes mastigáveis. 28B. Experimento de escala piloto

Um exemplo foi realizado em um misturador de alta velocidade de escala piloto, a fim de mostrar que outros processos de granulação podem ser usados para produzir formulações fundidas de tabletes de acordo com a invenção. ί

A granulação foi realizada em um Fielder PMA 25 com um tamanho de batelada de 6 kg. O rotor principal e a faca foram ajustados a velocidades de misturas de 400 RPM e 3000 RPM, respectivamente. 300 g de líquido de granulação, com um teor de matéria seca de 60%s foram aplicados à mistura de pó com uma taxa de pulverização de 80 g/min e em uma pressão de atomização de pulverização de 1,5 bar.

O produto granulado úmido foi em seguida passado através de uma peneira de malha 12 e 3 kg transferidos para um leito fluido de escala piloto (GPCG 3 Glatt) para secagem.

O produto foi secado a 80 0C até um teor de umidade final de

0,1%. O granulado seco foi em seguida misturado com granulado de flavorizante e estearato de magnésio e tabletes convexos normais de 14 mm

foram produzidos.

Ingrediente (mg) por tablete Composição Ex. 28 Carbonato de cálcio 1250 Povidona K-30 16 Sacralose 0,5 XiIitol 133,5 % de aglutinante* em líq. gran. 6,4 % de carga** em líq. gran. 53,4 Granulado seco 1400 Limão Durarome 14 Estearato-Mg 5 Peso de tablete 1419 Caracterização do Granulado Densidade aparente (g/ml) 0,76 Mavern Djo (μπι) 30 Malvera D50 (μηι) 63 Malvern D90 (Mm) 614 Valor do vão Caracterização do tablete: Pressão de tabletagem (kN) 38 Densidade do tablete (g/cm5) 1,72 Porosidade do tablete (%) 30,1 Resistência ao esmagamento (N) 41 Friabilidade (%) 1,5 Desintegração (seg) 83 Tempo de deslocamento do tablete em suspensão 50

**o termo "carga" usado em relação ao líquido de granulação (ou composição de revestimento de película) é equivalente ao termo "substância solúvel em água" O exemplo acima mostra que os tabletes fundidos de cálcio podem ser usados com outras tecnologias de granulação, senão leito fluido. Os tabletes fundidos de cálcio foram obtidos com um valor baixo para inabilidade e aceitável resistência ao esmagamento em uma pressão de tabletagem de 38 kN. As características de fusão do tablete foram evidentes com um tempo de desintegração de 83 seg e um tempo de deslocamento do tablete em suspensão de 50 seg.

A formulação de tablete baseada em granulação de alto cisalhamento possui uma densidade elevada de 1,72 g/cm3 e uma porosidade de 30,1%. A densidade é mais elevada e a porosidade um tanto mais baixa, comparadas com as formulações baseadas em granulação de leito fluido/revestimento desta invenção. Isto é esperado, devido ao fato que um misturador de alto cisalhamento produz um granulado mais denso durante a aglomeração a úmido em taxas de alto cisalhamento no misturador. Exemplo 29

Manufatura em escala de produção de carbonato de cálcio contendo granulado

Os granulados foram manufaturados tendo uma composição por dose unitária dentro dos seguintes intervalos:

Material bruto Limite inferior [dose unitária] Limite superior [dose unitária] Carbonato de cálcio 250 mg IOOOmg Xilitol 5 mg 800 mg Povidona 30 2 mg 80 mg Adoçante artificial 0,1 mg 20 mg

As experiências de granulação foram realizadas em um granulador de leito fluido Glatt, empregando-se um bico de múltiplas cabeças (2,3 mm). O tamanho da batelada foi de 250 kg.

Carbonato de cálcio foi transferido para o recipiente de produto e xilitol, povidona 30 e adoçante artificial foram dissolvidos na água.

O leito de pó foi aquecido a uma temperatura de 35 - 40 0C antes de iniciar a granulação. A temperatura do ar de entrada foi mantida a 80 20

77

0C durante o teste inteiro até a etapa de resfriamento. A temperatura do produto foi mantida a 35 - 40 0C durante a etapa de granulação onde uma pressão de ar atomizante de aproximadamente 4,5 bar foi empregada para atomizar o líquido de granulação. Durante a secagem a temperatura do produto foi aumentada para 50 - 52 0C, onde em seguida a temperatura do ar de entrada foi diminuída para 20 0C, iniciando-se a etapa de resfriamento. Alcançando-se uma temperatura de produto de 40 - 45 0C, o resfriamento foi parado e o granulado foi descarregado do leito fluido.

6 experimentos foram realizados. Experimentos 1 - 4 foram elaborados em um projeto 22 fatorial, onde o nível de xilitol/povidona 30 e a taxa de pulverização (líquido de granulação) eram as variáveis independentes. No experimento 5 o nível de xilitol foi aumentado e o nível de povidona 30 foi diminuído, comparados ao projeto fatorial. No experimento 6 o nível de xilitol foi diminuído e o nível de povidona 30 foi aumentado, comparados ao projeto fatorial.

Composição dos ex

ferimentos 1 - 6 em mg/tablete

Material bruto Exp.l Exp.2 Exp. 3 Exp. 4 Exp. 5 Exp. 6 Carbonato de cálcio 1250,0 1250,0 1250,0 1250,0 1250,0 1250,0 Xilitol 133,5 133,5 170,5 170,5 170,5 83,5 Povidona 30 16,0 16,0 16,0 16,0 12,0 26,0 Sacralose 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Tempo de pulverização [min] 41,4 25 55 31 30 23

A fim de determinar o grau de cobertura (revestimento) dos cristais de carbonato de cálcio pelos sólidos do líquido de granulação, medições XPS (Espectroscopia Fotoeletrônica de raios-X) do granulado manufaturado foram feitas nos Experimentos 1, 2, e 4.

Os resultados mostrando que a superfície dos granulados é coberta são fornecidos a seguir:

í

[Porcentagem de cobertural Material Teste 1 Teste 2 Teste 4 Carbonato de cálcio (não revestido) 23,9 26,9 20,9 Povidona 30 48,6 44,1 45,4 Xilitol 26,0 28,0 32,2 sacralose 1,5 1,0 1,5 78 ί Observa-se que mesmo um longo tempo de granulação, que pode resultar em uma distribuição mais homogênea, não garante uma cobertura completa dos cristais de carbonato de cálcio pelo aglutinante (Povidona 30) e carga solúvel em água (xilitol). Distribuição do tamanho da partícula dos granulados são medidas por difração

leiser (Malvern) [μηι • Experimento no. D10 Dso D90 Experimento 1 44 149 304 Experimento 2 74 171 351 Experimento 3 51 137 268 Experimento 4 75 165 373 Experimento 5 71 163 398 Experimento 6 69 175 394

Densidade aparente dos granulados [g/ml]:

Experimento no: Exp. 1 Exp. 2 Exp. 3 Exp. 4 Exp. 5 Exp. 6 Densidade aparente 0,79 0,82 0,80 0,85 0,86 -

Uma análise estatística dos experimentos que são parte do

projeto fatorial mostra um efeito estatístico significativo para a taxa de pulverização. Um aumento na taxa de pulverização resulta em um aumento na D50 e Di0-

A análise também mostra um efeito estatístico significante para baixas quantidades de xilitol, resultando em densidades aparentes crescentes. Isto também é válido para a combinação de baixas quantidades de xilitol e altas taxas de pulverização. Exemplo 30

Manufatura de carbonato de cálcio contendo tabletes.

Os granulados finais foram preparados misturando-se granulado de flavorizante Duramore® e estearato de magnésio aos granulados obtidos no Exemplo 29 e excipientes extra-grânulo foram adicionados.

Teste 1 e 2 Teste 3 e 4 Teste 5 Teste 6 Granulado 1400 mg 1437 mg 1433 mg 1360 mg Granulado flavorizante 14 mg 14 mg 14 mg 14 mg Estearato de magnésio 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg Peso do tablete 1419 mg 1456 mg 1452 mg 1379 mg

Os tabletes foram manufaturados a partir dos granulados finais.

Os tabletes foram comprimidos em uma 16 station B3B (Manesty), empregando-se punções côncavas normais de 14 mm e as seguintes forças de compressão: 0,54 t, 0,91 t, 1,27 t, 1,63 t e 2,00 t. Perfis da força de compressão de resistência ao esmagamento foram obtidos: vide Figura 8, assim como o tempo de desintegração e a porosidade do tablete (força de compressão de 0,911).

Dados da técnica de tablete (força de compressão de 0,91 t)

Experimento no: Tempo de desintegração ísegl Porosidade do tablete Í%1 Experimento 1 68 35,2 Experimento 2 75 33,4 Experimento 3 72 32,7 Experimento 4 69 36,1 Experimento 5 50 37,6 Experimento 6 68 39,5

A análise estatística da batelada 1 - 4 que pertence a um projeto 2 fatorial não mostra efeitos significativos, o que aponta em direção a um processo de tabletagem muito robusto.

Isto também é ilustrado pelos dados da técnica de tablete e pelos perfis da força de compressão de resistência ao esmagamento da Figura 8.

Os experimentos 5 e 6 não são parte do projeto fatorial, entretanto, de um ponto de vista prático, nem o tempo de desintegração, nem a porosidade do tablete para estes dois experimentos, desviam-se significantemente dos resultados do projeto.

Pela Figura 8 é visto que o nível de resistência ao esmagamento do experimento 6 é menor do que as inclinações para o resto dos experimentos. Isto é provavelmente causado pela menor quantidade de xilitol naquela formulação (vide Exemplo 29). Exemplo 31

Teste de compostos poliméricos alternativos

Agar e Kollicoat IR em diferentes concentrações, foram 80 r testados de acordo com o seguinte projeto: Composição granulada (por batelada):

Agar baixo Médio Agar alto Baixo Médio Alto Agar KoIIicoat KoIIicoat KoIIicoat Carbonato de cálcio Scoralite IB 4500 g 4500 g 4500 g 4500 g 4500 g 4500 g Xilitol 408,6 g 408,6 g 408,6 g 408,6 g 408,6 g 408,6 g Agar 42,84 g 70,56 g 100,8 g - . . Kollicoat IR - - - 42,84 g 70,56 g 100,8 g Agua 490,0 g 800,64 g 1280,60 g 528,56 g 541,11 g 773,1 g Estearato de magnésio 25,2 g 25,2 g 25,2 g 25,2 g 25,2 g 25,2 g Peso do tablete 1382,4 mg 1390,1 mg 1398,5 mg 1382,4 mg 1390,1 mg 1398,5 mg

Carbonato de cálcio foi transferido para o recipiente de

produto em um leito fluido GPCG 3 (Glatt) com uma configuração de pulverização de topo, e xilitol e o composto polimérico foram dissolvidos na água. O carbonato de cálcio foi granulado usando-se os parâmetros do

processo mencionado abaixo:

Vazão do líquido de granulação: 120 g/min.

Temperatura do ar de entrada da granulação: 80 0C

Temperatura de entrada de secagem: 80 0C

Ponto final da temperatura de secagem: 45 0C

Ponto final da temperatura de esfriamento: 42 0C.

Após esfriarem, os granulados foram passados através de uma peneira de 1400 μηι para remover quaisquer partículas acima do tamanho.

Para obterem-se os granulados finais, estearato de magnésio foi misturado. Os granulados foram comprimidos em tabletes empregando-se punções de bordas chanfradas planas de 14 mm com uma linha de divisão. Os resultados dos testes podem ser vistos na tabela de resultado. Resultados

Em geral foi mostrado que a resistência ao esmagamento

aumentou para concentração, como também foi o caso para tempo de deslocamento para tabletes suspensos. Como também pode ser visto pela tabela de resultado, é necessário cuidadosamente selecionar os parâmetros do processo e formulação, a fim de obterem-se produtos satisfatórios. Polímero Força de compressão IkNl Resistência ao esmagamento [N] Tempo de deslocamento do tablete em suspensão fseg.l Tempo de desintegração í seS-I Agar (concentração baixa) 33 32 37 111 46 50 104 154 Agar (concentração média) 18 19 44 276 34 34 69 120 46 55 169 292 Agar (concentração alta) 22 24 83 213 33 41 90 82 46 64 229 271 Kollicoat IR (concentração baixa) 11 25 125 1415 23 52 578 1800 37 80 600 1800 Kollicoat IR (concentração média) 9 39 105 682 20 80 600 962 32 109 600 673 Kollicoat IR (concentração alta) 10 53 600 1504 20 103 600 1425 27 126 600 1415

Exemplo 32

Teste de compostos solúveis alternativos

Ácido cítrico, glicina, cloreto de sódio e ascorbato de sódio foram testados de acordo com o seguinte projeto:

Composição granulada (por batelada):

Ácido cítrico Glicina Cloreto de sódio Ascorbato de sódio Carbonato de cálcio Scoralite IB 4500 g 4270 g 4500 g 4500 g Ácido cítrico monoidratado 439,9 g - - Glicina - 381,1 g - - Cloreto de sódio - - 386,4 g 396,1 g Ascorbato de sódio - - - Povidona 30 56,99 g 54,74 g 54,5 g 55,8 g Agua 439,6 2042,3 g 1159,1 g 792,3 g

Carbonato de cálcio foi transferido para o recipiente de produto em um leito fluido GPCG 3 (Glatt) com uma configuração de pulverização de topo, e o composto solúvel e Povidona 30 foram dissolvidos na água. O carbonato de cálcio foi granulado empregando-se os parâmetros 59 ί

dos processos mencionados abaixo:

Vazão do líquido de granulação: 120 g/min.

Temperatura do ar de entrada da granulação: 80°C

Temperatura de entrada de secagem: 80°C

Ponto final da temperatura de secagem: 45°C

Ponto final da temperatura de esfriamento: 42°C.

Após esfriarem, os granulados foram passados através de uma peneira de 1400 μιη, para remover quaisquer partículas acima do tamanho. Os granulados finais foram obtidos misturando-se estearato de magnésio aos granulados peneirados:

Composição de granulado final (por batelada):

Ácido cítrico Glicina Cloreto de sódio Ascorbato de sódio Granulado 3000 g 3000 g 3000 g 3000 g Estearato de magnésio 15,1 g 15,1 g 15,1 g 15,1 g Peso do tablete 1386,5 mg 1386,5 mg 1386,5 mg 1386,5 mg

Da tabela de resultado pode ser visto que o uso de um composto solúvel em combinação com polímero resulta em tabletes tendo propriedades de fusão. Resultados

Composto solúvel Força de compressão fkNl Resistência ao esmagamento ΪΝ1 Tempo de deslocamento do tablete em suspensão íseg.] Tempo de desintegração íseg-1 Ácido cítrico 10,0 21 30 46 24,6 81 111 122 34,4 113 195 181 glicina 1,0 18 26 81 20,4 39 49 105 30,5 57 94 120 Cloreto de sódio 10,2 17 60 1086 19,6 48 138 1200 38,7 87 300 1627 Ascorbato de sódio 17,2 44 60 467 25,9 68 140 444 38,8 96 170 666

A fim de obterem-se produtos satisfatórios é necessário selecionar cuidadosamente os parâmetros de processo e formulação. Combinando-se os parâmetros de formulação do Exemplo 31 e 32 também será possível obterem-se produtos satisfatórios, desde que parâmetros de processamento adequados sejam escolhidos.

Exemplo 33

Granulação a úmido em um sistema Schugi flexomix 3 3A. Projeto

As composições a serem testadas neste experimento são como

a seguir

Materiais brutos Quantidades em porcentagem Carbonato de cálcio 50-95 Substância solúvel em água 3-40 Substância polimérica com propriedades de ligação 0,5-5 Flavorizante 0,1-5 Pó de vitamina D3 0,1-5,5 Estearato de magnésio 0,2-2

Carbonato de cálcio é misturado com uma parte da carga

solúvel e passado através do sistema Flexomix em uma velocidade entre 100 kg/ h a 5000 kg/h.

A mistura é umidificada com uma solução/suspensão do resto da substância solúvel em água e a substância polimérica com propriedades de ligação; usando-se bicos em uma taxa de pulverização de 4 kg/h a 700 kg/h. RPM das pás de mistura são ajustadas entre 1000 e 4500.

A massa de pó granulado é transferida para um secador de leito fluido contínuo, onde é secada a um teor de água abaixo de 1,0%.

O granulado final é comprimido em tabletes mastigáveis. 33B. Granulação em um Schugi Flexomix, teste de quantidade de composto solúvel, de polímero e variáveis Schugi Manufatura de granulados: Um pó de carbonato de cálcio foi transferido para uma tremonha. Um líquido de granulação consistindo de água e excipientes foi preparado, vide tabela do projeto para composição, em um recipiente encamisado.

A granulação foi realizada em um Schugi Flexomix FX-160, com um tamanho de batelada de aproximadamente 30 kg e uma posição das lâminas de +2. A velocidade de rotação do eixo do misturador variou entre 3500 rpm e 4500 rpm. A alimentação de pó foi controlada pelo uso de um pré-alimentador K-tron T-65 com agitador e um alimentador de peso constante K-tron WF300. O líquido de granulação foi adicionado ao pó por atomização de dois bicos.

O granulado úmido foi transferido a um secador de leito fluido horizontal e secado em uma temperatura de produto final especificada.

Projeto:

Experimento (X) (2) (3) (4) (5) (6) Comentário Réplica Réplica 4 4 Mistura de pó: % carbonato de cálcio % Xilitol % Sorbitol 30% PVP 100 100 100 100 100 100 - - - - - - - - - - - - - - - Líquido de granulação (água) % Xilitol 30% PVP % Sacralose 39,98 38,38 38,38 38,38 38,38 38,38 53,44 57,02 57,02 57,02 57,02 57,02 6,38 4,39 4,39 4,39 4,39 4,39 0,20 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22 Schugi rpm 3500 3500 4000 4000 4000 4000 Fluxo de pó [kg/h] 500 500 500 500 500 500 Fluxo do líquido de granulação [kg/h] 85 92 78 92 92 92 Temperatura do ar de entrada [0Cj 90 90 90 90 90 90 Temperatura do produto final [0C] 50-55 50-55 50-55 50-55 50-55 50-55

Os granulados foram misturados com granulado de flavorizante e 0,50% de estearato de magnésio, usando-se um misturador de tamboração Erweka a 27 rpm por 5 minutos, tamanho da batelada de aproximadamente 5 kg.

Os tabletes foram manufaturados pelo uso de uma prensa rotativa instrumentada Korsch PH 106 e punções de bordas chanfradas de fundo plano de 14 mm. A massa do tablete de alvo foi ajustada para fornecer uma quantidade de 1250 mg de carbonato de cálcio por tablete. A força de compressão foi ajustada para resistências ao esmagamento de aproximadamente 40 N, 70 N e IOON para cada granulado, a fim de obter-se um perfil de resistência ao esmagamento/força de compressão.

Composição de tabletes

Composição Exp-(I) Exp. (2) Exp. (3) Exp. (4) Exp. (5) Exp. (6) Cálcio 1250 1250 1250 1250 1250 1250 Carbonato Xilitol 113,55 131,14 111,18 131,14 131,14 131,14 PVP 13,56 10,09 8,55 10,09 10,09 10,09 Sacralose 0,428 0,504 0,43 0,504 0,504 0,504 Flavorizante Durarome 14 14 14 14 14 14 Estearato de magnésio 7 7 7 7 7 7

Os tabletes são caracterizados pela resistência ao

esmagamento, desintegração e tempo de deslocamento do tablete em suspensão.

O impacto sobre a resistência ao esmagamento do projeto descrito acima é apresentado na figura 9, o tempo de deslocamento de um tablete suspenso na Figura 10 e o tempo de desintegração na figura 11. A robustez das formulações é ilustrada pela comparação das replicações (teste 4 - 6) com variação, teste 1-3, na quantidade de xilitol e PVP (composições de tabletes) e vazão líquido e rpm (projeto atual).

A falta de maiores diferenças de resistência ao esmagamento, tempo de deslocamento e tempo de desintegração entre os testes 1 - 6 salienta a robustez dos tabletes baseados na tecnologia Schugi-Flex-O-Mix. 33. C. Granulação em um Schugi Flexomix, omitindo-se o polímero da formulação

A manufatura e caracterização dos tabletes foi realizada como descrito no exemplo 33C com o seguinte projeto de teste e composição:

Experimento (8) Mistura de pó % Carbonato de cálcio 100 % Xilitol - % Sorbitol - 30% PVP - Líquido de Granulação 39,91 (água) 59,87 % Xilitol - 30% PVP 0,22 % Sacralose - % Sorbitol Schugi rpm 4000 Fluxo do pó [kg/h] 500 Fluxo do líquido de granulação [kg/h] 87 Temperatura do ar de entrada [0C] 90 Temperatura do produto final [0C] 50 - 55

Composição de tabletes

Composição Experimento (8) Carbonato de cálcio 1250 Xilitol 130,22 PVP - Sacralose 0,47 Flavorizante Duramore 14 Estearato de magnésio 5

O experimento de compressão mostrou que não era possível obterem-se tabletes de qualidade aceitável devido à cobertura ou os tabletes serem demasiados moles. Exemplo 34

Ilustração de superfícies revestidas e não-revestidas de um composto granulado contendo cálcio, empregando-se xilitol como o composto solúvel e PVP 30 como o polímero do líquido de granulação

Os granulados manufaturados de acordo com o exemplo 29

foram testados por XPS5 vide exemplo 29 para resultados. Registra-se que entre 20,9% e 26,9% das superfícies visíveis do composto contendo cálcio nos granulados, não são revestidos por constituintes de matéria seca do líquido de granulação. ESEM (Microscopia Eletrônica de varredura ambiental) foi usada para investigar a aparência destas superfícies não revestidas.

Na figura 12a-12c setas A projetadas são apontadas em regiões de área de superfície não revestida do composto contendo cálcio. Estas áreas são com freqüência caracterizadas por bordas agudas ou, de preferência, grandes áreas planas ou padrões semelhantes a linha reta na superfície. As setas B projetadas são apontadas em direção à áreas revestidas. Estas áreas são caracterizadas por superfícies arredondadas ou padrões semelhantes a ondas ou áreas irregulares.

Na visão dos resultados do Exemplo 29, estes resultados mostram que não é necessário ter um revestimento ou cobertura de 100% do composto contendo cálcio com os ingredientes na composição do revestimento ou o líquido de granulação.

Nos seguintes exemplos são ainda descritas investigações

planejadas. Exemplo 35

Granulação a úmido em uma extrusora de dois parafusos

As composições a serem testadas neste experimento são como

a seguir

Carbonato de cálcio é misturado com uma parte da substância solúvel em água e transferido para a seção de partida de uma extrusora de dois parafusos Leistritz MIC 27GL/28D, 8,4 kW.

A mistura é umedecida adicionando-se à extrusora uma solução/suspensão do resto da substância solúvel em água e a substância polimérica com propriedades de ligação. A alimentação de pó é ajustada para 100 g/min e a velocidade do parafuso é de 100 rpm. Nenhuma placa de matriz é exigida.

A massa de pó de granulado é transferida a um secador de leito fluido, onde é secada a um teor de água inferior a 1,0%.

O granulado final é comprimido em tabletes mastigáveis.

Exemplo 36

Granulação termorreversível em uma extrusora de dois parafusos

As composições a serem testadas neste experimento são as

seguintes

Uma mistura da substância solúvel em água e a substância polimérica com propriedades de ligação é transferida para a seção de partida de uma extrusora de dois parafusos Leistritz MIC 27GL/28D, 8,4 kW com um

Segmentos de perfil de temperatura; 0C Início 2 3 4 5 6 Fim 60 120 120 120 120 120 IOOr

A alimentação em pós é ajustada para adaptar-se na formulação real e a velocidade de parafuso é fixada em 100 rpm.

Carbonato de cálcio é transferido para a extrusora de dois parafusos na seção 3.

A alimentação de pó é ajustada para 100 g/min.

Nenhuma placa de matriz é exigida.

A massa de pó de granulado é esfriada e posteriormente o granulado é passado através de uma peneira de 1,5 mm e misturado com os excipientes restantes ao granulado final. O granulado final é comprimido em tabletes mastigáveis. Exemplo 37

Granulação termorreversível em uma extrusora de dois parafusos

As composições a serem testadas neste experimento são as

seguintes

Materiais brutos Quantidades em porcentagem Carbonato de cálcio 50-95 Substância solúvel em água 3-40 Substância polimérica com propriedades de ligação 0,5 - 5 Flavorizante OsI-5 Pó de vitamina D3 0,1-5,5 Estearato de magnésio 0,2-2

Uma mistura da carga solúvel, o polímero de ligação e carbonato de cálcio é transferida para a seção de partida de uma extrusora de dois parafusos Leistritz MIC 27GL/28D, 8,4 Kw com um perfil de

temperatura ajustado ao seguinte:

Segmentos de perfil de temperatura; 0C Início 2 3 4 5 6 Fim 60 120 120 120 120 120 100

A alimentação de pó é ajustada para adaptar-se à real

formulação e a velocidade do parafuso é fixada a 100 rpm. Nenhuma placa de matriz é requerida.

A massa de pó de granulado é esfriada e posteriormente o granulado é passado através de uma peneira de 1,5 mm e misturado com os excipientes restantes ao granulado final.

O granulado final é comprimido em tabletes mastigáveis.

Exemplo 38

Granulação termorreversível em uma extrusora de dois parafusos

As composições a serem testadas neste experimento são como

a seguir

Uma mistura da substância solúvel em água e a substância polimérica com propriedades de ligação umidificada com água é então transferida para a seção de partida de uma extrusora de dois parafusos Leistritz MIC 27GL/28D, 8,4 kW com um perfil de temperatura ajustado ao

seguinte:

20

A alimentação de pó é ajustada para adaptar-se à real formulação e a velocidade do parafuso é fixada a 100 rpm.

Carbonato de cálcio é transferido para a extrusora de dois

parafusos na seção 3.

A alimentação de pó é ajustada a 100 g/min. Nenhuma placa de matriz é requerida.

A massa de pó de granulado é esfriada e posteriormente o granulado é passado através de uma peneira de 1,5 mm e misturado com os excipientes restantes ao granulado final. O granulado final é comprimido em tabletes mastigáveis. Exemplo 39

Granulação termorreversível em uma extrusora de dois parafusos

As composições a serem testadas neste experimento são como

a seguir

Uma mistura da substância solúvel em água e a substância

polimérica com propriedades de ligação umidificada com água é misturada com carbonato de cálcio e então transferida à seção de partida de uma extrusora de dois parafusos Leistritz MIC 27GL/28D, 8,4 kW com um perfil de temperatura ajustado ao seguinte:

Segmentos de

Início

60

120

)erfil de temperatura; 0C

120

Fim

100

20

Nenhuma placa de matriz é requerida.

A massa de pó de granulado é esfriada e posteriormente o granulado é passado através de uma peneira de 1,5 mm e misturado com os excipientes restantes ao granulado final. O granulado final é comprimido em tabletes mastigáveis. Exemplo 40

Granulação em um secador de pulverização

Materiais brutos

Carbonato de cálcio

Substância solúvel em água

Substância polimérica com propriedades de ligação

Flavorizante

Pó de vitamina D3

Estearato de magnésio

Quantidades em porcentagem

50-95

3-40

0.5-5

0,1-5

0,1-5,5

0.2-2

A substância solúvel em água é dissolvida em um solvente, a substância polimérica com propriedades de ligação é dissolvida/dispersada na solução e finalmente o carbonato de cálcio é disperso na solução/dispersão, o teor final de sólidos na lama é de 10% a 90%. A pulverização é realizada usando-se um bico introduzido em uma corrente seca de ar tendo uma

temperatura entre 120 0C e 300 0C.

O granulado resultante é secado opcionalmente pelo uso de um

leito fluido a um teor de água inferior a 1,0%.

O granulado final é comprimido em tabletes mastigáveis.

Claims

1. Método para a preparação de um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com película e/ou granulado, caracterizado pelo fato de que compreende: i) dissolver ou dispersar uma ou mais substâncias solúveis em água e uma ou mais substâncias poliméricas em um solvente para obter uma composição de revestimento e/ou granulação, e ii) aplicar dita composição de revestimento e/ou granulação da etapa i) em um composto contendo cálcio na forma de partículas e/ou cristais, para obter dito composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com película e/ou granulado.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é um solvente aquoso ou orgânico.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente é um solvente aquoso.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a solução polimérica ter propriedades aglutinantes.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a substância polimérica ser solúvel em água.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a uma ou mais substâncias solúveis em água terem uma solubilidade em água de cerca de 10 mg/ml ou mais, tal como cerca de 25 mg/ml, cerca de 50 mg/ml ou mais, cerca de 75 mg/ml ou mais ou cerca de 100 mg/ml ou mais.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a uma ou mais substâncias solúveis em água serem selecionadas do grupo consistindo de polióis e carboidratos.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o poliol ser um álcool de açúcar.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o álcool de açúcar ser selecionado do grupo consistindo de xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, Iactitols eritritol, inositol, isomalte, isomaltulose e suas misturas.

10. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o carboidrato ser selecionado do grupo consistindo de mono-, di- sacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos e suas misturas.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o carboidrato ser um monossacarídeo selecionado do grupo consistindo de glicose, manose, frutose, galactose e suas misturas.

12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o carboidrato ser dissacarídeo selecionado do grupo consistindo de Iactoses maltose, sacarose, trealose, tagatose e suas misturas.

13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o carboidrato ser um oligossacarídeo ou um polissacarídeo selecionado do grupo consistindo de oligofrutose, ciclodextrinas, maltodextrinas e suas misturas.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 6, caracterizado pelo fato de a substância solúvel em água ser selecionada do grupo consistindo de ácidos orgânicos incluindo aminoácidos, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido acético, ácido fumárico etc., sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos orgânicos, incluindo sais de metal alcalino e sais de metal alcalino terroso de carbonatos, citratos, fumaratos etc., sais de ácidos inorgânicos incluindo sais de metal alcalino de ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico e similares.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a substância solúvel em água estar presente em uma concentração de pelo menos 0,1% p/p, tal como,, ex., em uma faixa de 0,3% p/p a cerca de 50% p/p, de cerca de 0,5% p/p a cerca de 50% p/p, de cerca de 0,6% p/p a cerca de 50% p/p, de 1% p/p a cerca de 50% p/p, tal como, p. ex., de cerca de 0,5% a cerca de 40% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 40% em peso, de cerca de 0,5% p/p a cerca de 30% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 30% p/p, de cerca de 1,5% p/p a cerca de 30% p/p, de cerca de 0,5% a cerca de 20% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 20% p/p ou de cerca de 2% a cerca de 20% p/p.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a concentração da substância solúvel em água em dito composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com película e/ou granulado é de cerca de 0,5% p/p a cerca de 10% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p, tal como, p. ex., de cerca de 0,5% p/p a cerca de 5% p/p, de cerca de 1% em peso a cerca de 5% p/p ou de cerca de 2% p/p a cerca de 5% p/p.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a substância polimérica ser um aglutinante farmaceuticamente aceitável.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a substância polimérica ser selecionada do grupo consistindo de povidonas, incluindo K-90, K-30, K-25, K-17 e K-12; copovidona; polietileno glicol-polivinil álcool; ágar; gelatina; goma arábica; alginatos incluindo alginato de sódio e alginato de propileno glicol; amidos ou amidos modificados incluindo amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelatinizado; carboidratos incluindo inulina, polidextrose, dextrina, maltodextrinas; celulose e derivativos de celulose, incluindo carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) sódicas, celulose microcristalina, derivativos de celulose, tais como hidroxipropilcelulose de baixa substituição e suas misturas.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de o composto contendo cálcio ser selecionado do grupo consistindo de carbonato de cálcio, citrato de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de cálcio incluindo fosfato tricálcico, gliconato de cálcio, bisglicino cálcio, maleato de citrato de cálcio, hidroxiapatita, incluindo seus solvatos e suas misturas.

20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de o composto contendo cálcio ser carbonato de cálcio.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a área de superfície específica do carbonato de cálcio ser de cerca de 0,1 a cerca de 3 mJVg, tal como, p. ex., de cerca de 0,1 a cerca de 2,75 m/g, de cerca de 0,1 a cerca de 2,5 rrvVg, de cerca de 0,1 a cerca de 2 m*/g, de cerca 15 de 0,2 a cerca de 1,8 m^/g, de cerca de 0,1 a cerca de 1,6 mf/g, de cerca de 0,1 a cerca de 1,4 mVg ou de cerca de 0,2 a cerca de 1,3 m/g.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a área de superfície específica do carbonato de cálcio ser de cerca de 0,1 a cerca de 1,2 m"/g.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 - 22, caracterizado pelo fato de o tamanho médio de partícula do carbonato de cálcio ser de cerca de 0,1 ^a cerca de 100 μιη, tal como de cerca de 0,2 μηι a cerca de 80 μπι, de cerca de 0,5 μχη a cerca de 60 μπι, de cerca de 1 μπι a cerca de 50 μπι ou de cerca de 2 μηι a cerca de 40 μιη.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de o tamanho médio de partícula do carbonato de cálcio ser de cerca de 3 a cerca de 40 μπι.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a substância solúvel em água ser xilitol e a substância polimérica ser uma povidona ou copovidona, ou misturas delas.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de o um ou mais adoçantes incluindo adoçantes intensos, colorantes, flavores, acidulantes, flavorizantes ou similares serem adicionados ao solvente.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a aplicação da composição de revestimento e/ou granulação ser realizada por pulverização, fusão ou secagem por pulverização.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a composição de revestimento e/ou granulação ser aplicada pelo uso de granulação de leito fluido, secagem por pulverização, granulação em fusão, extrusão, mistura de elevado cisalhamento ou rotoprocessamento.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de a camada de revestimento e/ou granulação ser aplicada pelo uso de leito fluido.

30. Método para a preparação de uma composição compreendendo o composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com película ou granulado como definido em qualquer uma das reivindicações 1-29, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de mistura de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis com o composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido de película ou granulado.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a composição obtida está em uma forma particulada.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a composição é usada na manufatura de uma composição farmacêutica ou nutricional.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ou nutricional está na forma de tabletes, cápsulas, pelotas, pequenas contas, grânulos, granulados, pós, etc.

34. Método para a preparação de um tablete como definido na reivindicação 33, caracterizado pelo fato de compreender misturar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como, p. ex., um ou mais lubrificantes ou agentes de deslizamento, e, opcionalmente, um ou mais agentes de melhoria do flavor ou sabor ao composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido de película e comprimir a mistura resultante em tabletes.

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 - 34, caracterizado pelo fato de a concentração do composto contendo cálcio na composição farmacêutica ou nutricional ser de 50% p/p ou mais, tal como, p. ex., 55% p/p ou mais, 60% p/p ou mais, 65% p/p ou mais, 70% p/p, 75% p/p ou mais, 80% p/p ou mais ou 85% p/p ou mais.

36. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de ser na forma de um tablete e a concentração do composto contendo cálcio ser de 80% p/p ou mais, 85% p/p ou mais, 90% p/p ou mais ou 95% p/p ou mais.

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-36, caracterizado pelo fato de o tablete ter uma densidade aparente de no máximo cerca de 2,2 g/cm3, tal como, p. ex., no máximo cerca de 2,0 g/cm3, λ ^ no máximo cerca de 1,8 g/cm ou em uma faixa de cerca de 1,4 g/cm a cerca de 2,2 g/cm3.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 - 37, caracterizado pelo fato de o tablete ter uma densidade aparente de 1,4 g/cm3 ou mais, tal como, p. ex., cerca de 1,5 g/cm3 ou mais ou em uma faixa de cerca de 1,4 g/cm3 a cerca de 1,9 g/cm3 ou de cerca de 1,5 g/cm3 a cerca de .1,7 g/cm3.

39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 - 38, caracterizado pelo fato de o tablete ter uma porosidade de cerca de 5 a cerca de 50%, tal como, p. ex., cerca de 5 a cerca de 45%, de cerca de 5 a cerca de 40%, de cerca de 10 a cerca de 40%, de cerca de 15 a cerca de 40% ou de cerca de 20 a cerca de 40%.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 - 39, caracterizado pelo fato de o tablete ter uma porosidade de cerca de 30 a cerca de 40%.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 - 40, caracterizada pelo fato de o tablete ter um tempo de desintegração como medido de acordo com Ph.Eur. de no máximo cerca de 30 min, tal como no máximo cerca de 20 min, no máximo cerca de 15 min, no máximo cerca de 10 min, no máximo cerca de 5 min, no máximo cerca de 4 min ou no máximo cerca de 3 min.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 - 41, caracterizado pelo fato de pelo menos 60% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 30 minutos, pelo menos 70% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 30 minutos, pelo menos 80% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 30 minutos, pelo menos 60% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 20 minutos, pelo menos 70% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 20 minutos, pelo menos 80% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 20 minutos, pelo menos 60% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 10 minutos, pelo menos 70% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 10 minutos e pelo menos 80% do composto contendo cálcio serem liberados do tablete dentro de 10 minutos, conforme medido por um teste de dissolução in vitro, de acordo com Ph.Eur./USP (pá, 50 rpm, meio de dissolução: 1000 ml 0,1 M HCl contendo 0,4% de cetrimida, 37 0C).

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-42, caracterizado pelo fato de o tablete ter um tempo de deslocamento, conforme medido pelo "método de tablete em suspensão" como descrito aqui de no máximo cerca de 60 s, tal como no máximo 45 s ou no máximo cerca de 30 s .

44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 - 42, caracterizado pelo fato de o volume do tablete ser no máximo de 1,5 cm3, tal como, p. ex., no máximo 1,25 cm3, no máximo cerca de 1 cm3, no máximo cerca de 0,8 cm3, no máximo cerca de 0,7 cm3 ou no máximo cerca de 0,65 cm3 por 500 mg de cálcio elementar contido no tablete.

45. Composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com película ou granulado, caracterizado pelo fato de ser obtenível como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29.

46. Composição farmacêutica ou nutricional, caracterizada pelo fato de que compreende um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com película ou granulado obtenível como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29.

47. Composição farmacêutica ou nutricional, caracterizada pelo fato de ser obtenível em qualquer uma das reivindicações 30 - 44.

48. Método para melhorar as propriedades sensoriais de um composto contendo cálcio, caracterizado pelo fato de compreender aplicar uma composição de revestimento ou granulação contendo uma ou mais substâncias solúveis em água e uma substância polimérica em um composto contendo cálcio na forma de partículas e/ou cristais para obter um composto contendo cálcio pelo menos parcialmente revestido com película ou granulado ou uma composição farmacêutica ou nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44.