BRPI0619603A2

BRPI0619603A2 - heterociclos bicìclicos, sais fisiologicamante compatìveis, medicamentos que contêm esses compostos, bem como uso e processos para produção dos heterociclos bicìclicos

Info

Publication number: BRPI0619603A2
Application number: BRPI0619603-9A
Authority: BR
Inventors: Frank Himmelsbach; Marco Santagostino; Birgit Jung; Rainer Soyka
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2005-12-12
Filing date: 2006-11-17
Publication date: 2011-10-11
Also published as: AR058286A1; CA2631813A1; US20070135463A1; JP2009518450A; EP1966189A1; TW200730508A; AU2006326157A1; IL191988A0; WO2007068552A1; KR20080077009A

Abstract

HETEROCìCLOS BICìCLICOS, SAIS FISIOLOGICAMENTE COMPATìVEIS, MEDICAMENTOS QUE CONTêM ESSES COMPOSTOS, BEM COMO USO E PROCESSOS PARA PRODUçãO DOS HETEROCìCLOS BICìCLICOS. A presente invenção refere-se a heterociclos bicíclicos da fórmula geral (I), aos tautómeros dos mesmos, estereoisómeros dos mesmos, misturas dos mesmos e sais dos mesmos, particularmente, os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que apresentampropriedades farmacológicas valiosas, particularmente, um efeito inibidor sobre a transduçáo de sinais, mediada por quinases de tirosina, ao uso dos mesmos para tratamento de doenças, particularmente, de doenças tumorais, bem como da hiperpíasia da próstata benigna (BPH), de doenças do pulmão e das vias respiratórias, e à produção dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETEROCI- CLOS BICÍCLICOS, SAIS FISIOLOGICAMENTE COMPATÍVEIS, MEDI- CAMENTOS QUE CONTÊM ESSES COMPOSTOS, BEM COMO USO E PROCESSOS PARA PRODUÇÃO DOS HETEROCICLOS BICÍCLICOS".

São objetos da presente invenção heterociclos bicíclicos da fór- mula geral

(I).

seus tautômeros, seus enantiômeros, suas misturas e seus sais, particular- mente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que apresentam propriedades farmacológicas valiosas, particu- larmente, um efeito inibidor sobre a transdução de sinais mediada pelas qui- nases de tirosina, o uso dos mesmos para tratamento de doenças, particu- larmente, de doenças tumorais, bem como da hiperplasia da próstata benig- na (BPH), de doenças do pulmão e das vias respiratórias, e a produção dos mesmos.

Na fórmula geral (I) acima, significam Ra um átomo de hidrogênio,

Rb um grupo 3-cloro-4-flúor-fenila ou um grupo 3-etinilfenila, Rc um radical, selecionado do grupo que consiste em 1-meto- xicarbonil-piperidin-4-ila, 1 -etiloxicarbonil-piperidin-4-ila, 1 -trifluoracetil-piperi- din-4-ila, cis-4-(metoxicarbonilamino)-cicloex-1-ila, trans-4-(metoxicarbonil- amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(etiloxi- carbonilamino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(trifluoracetilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4- (trifluoracetilamino)-cicloex-l-ila, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)- cicloex-1 -ila, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(N- etiloxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil- amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(N-trifluoracetil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, trans- 4-(N-trifluoracetil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-ftalimido-cicloex-1 -il- e trans-4-ftalimido-cicloex-1-ila, de preferência, um radical selecionado do gru- po que consiste em 1-metoxicarbonil-piperidin-4-ila, 1-etiloxicarbonil-piperi- din-4-ila, cis-4-(metoxicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(metoxicarbonil- amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(etilo- xicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclo- ex-1-ila, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, cis-4-(N-eti- loxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil- amino)-cicloex-1-ila, cis-4-ftalimido-cicloex-1-ila e trans-4-ftalimido-cicloex-1-ila,

Rd indica um átomo de hidrogênio ou um grupo metóxi-, etilóxi- ou 2-metoxietilóxi-, de preferência, um grupo metóxi- ou etilóxi-, 1,1 opcionalmente, na forma de seus tautômeros, racematos, enan- tiômeros, diastereômeros e misturas dos mesmos, bem como, opcionalmen- te, os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos, de preferência, os tautômeros, racematos, enantiôme- ros, diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, de seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula geral (I) podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com os seguintes processos:

a) reação de um composto da fórmula geral

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

Ra, Rb e Rd estão definidos tal como mencionado inicialmente, com um composto da fórmula geral

Z1 - Rc (III)

Rc está definido tal como mencionado inicialmente, e Z1 repre- senta um grupo de saída, tal como um átomo de halogênio, por exemplo, um átomo de cloro ou bromo, um grupo sulfonilóxi, tal como um grupo metanos- sulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi ou um grupo hidróxi.

A reação dá-se, convenientemente, em um solvente, tal como etanol, isopropanol, acetonitrila, tolueno, tetraidrofurano, dioxano, dimetilfor- mamida, dimetilsulfóxido ou N-metilpirrolidinona, opcionalmente, na presen- ça de uma base, tal como carbonato de potássio ou N-etil-diisopropilamino, à temperaturas no âmbito de 20°C a 160°C, de preferência, à temperaturas no âmbito de 80°C a 140°C. Com um composto da fórmula geral (III), na qual Z1 representa um grupo hidróxi, a reação é realizada na presença de um agen- te extrator de água, de preferência, na presença de uma fosfina e de um de- rivado de ácido azodicarboxílico, tal como, por exemplo, trifenilfosfino/éster dietílico de ácido azodicarboxílico, convenientemente, em um solvente, tal como cloreto de metileno, acetonitrila, tetraidrofurano, dioxano, tolueno ou éter dietílico de etilenoglicol, à temperaturas no âmbito de -50 a 150°C, mas, de preferência, à temperaturas no âmbito de -20 a 80°C.

b) Reação de um composto da fórmula geral (IV)

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

Rc e Rd estão definidos tal como mencionado inicialmente, com um agente de halogenização, por exemplo, um halogeneto de ácido, tal co- mo cloreto de tionila, brometo de tionila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo, para um composto intermediário da fórmula geral (V)

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que Rc e Rd estão definidos tal como mencionado inicialmente e Z2 re- presenta um átomo de halogênio, tal como um átomo de cloro ou bromo, e subseqüente reação com um composto da fórmula geral (VI) Ra-NH-Rb (VI

em que Ra e Rb estão definidos tal como mencionado inicialmente.

A reação com o agente de halogenação é realizada, opcional- mente, em um solvente, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitri- la ou tolueno e, opcionalmente, na presença de uma base, tal como N,N- dietilanilina ou N-etildiisopropilamina, à temperaturas no âmbito de 20°C a 160°C, de preferência, de 40°C a 120°C. Mas, de preferência, a reação é realizada com cloreto de tionila e quantidades cataiíticas de dimetilformami- _da, à temperatura de ebulição da mistura de reação. Também é preferida a reação com oxicloreto de fósforo, na presença de trietilamina, com acetonitri- 1,1 la como solvente, à temperatura de ebulição da mistura de reação.

A reação do composto da fórmula geral (V) com um composto da fórmula geral (VI) dá-se, convenientemente, em um solvente, tal como etanol, isopropanol, acetonitrila, dioxano ou dimetilformamida, opcionalmen- te, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou N-etil- diisopropilamina, à temperaturas no âmbito de 20°C e 160°C, de preferência, de 60°C a 120°C. Mas, de preferência, a reação é realizada em isopropanol, à tempertura de ebulição da mistura de reação.

Uma outra variante preferida consiste em reagir adicionalmente a solução da fórmula geral (V), obtida depois da reação com oxicloreto de fósforo, na presença de trietilamina, com acetonitrila como solvente, com uma solução da fórmula geral (VI), de preferência, a uma temperatura entre 20-80°C.

c) Para produção de compostos da fórmula geral (I), na qual Rc significa um grupo 1-metoxicarbonil-piperidin-4-ila, 1-etiloxicarbonil-piperidin- 4-ila, 1-trifluoracetil-piperidin-4-ila, cis-4-(metoxicarbonilamino)-cicloex-1-ila, trans-4-(metoxicarbonilamino)-cicloex-1-ila, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclo- ex-1-ila, trans-4-(etiloxicarbonilamino)-cicloex-1-ila, cis-4-(trifluoracetilamino)- cicloex-1-ila, trans-4-(trifluoracetilamino)-cicloex-1-ila, cis-4-(N-metoxicarbo- nil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ci- cloex-1-ila, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, trans-4-(N- etiloxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, cis-4-(N-trifluoracetil-N-metil-ami- no)-cicloex-1 -ila, trans-4-(N-trifluoracetil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, reação de um composto da fórmula geral (VII)

<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual Ra, Rb e Rd estão definidos tal como mencionado inicialmente e Rc representa um grupo piperidin-4-ila, cis-4-amino-cicloex-1-ila, trans-4-amino- cicloex-1-ila, cis-4-(metilamino)-cicloex-1-ila ou trans-4-(metilamino)-cicloex- 1 -ila, com um agente de acilação correspondente, tal como éster metílico de ácido clorofórmico, éster etílico de ácido clorofórmico, éster dimetílico de ácido pirocarbônico, éster dietílico de ácido pirocarbônico, anidrido de trifluo- racetano ou éster metílico de ácido trifluoracético.

A reação dá-se, convenientemente, em um solvente, tal como cloreto de metileno, acetonitrila, tolueno, tetraidrofurano, dioxano, dimetilfor- mamida, dimetilsulfóxido ou N-metilpirrolidinona, de preferência, em tetrai- drofurano ou dioxano, opcionalmente, na presença de uma base, tal como carbonato de potásiso, solução de hidróxido de sódio ou N-etil-diisopro- pilamina, à temperaturas no âmbito de -20°C a 80°C, de preferência, de O0C a 40°C. Com éster metílico de ácido trifluoracético a reação também pode ser realizada em metanol.

d) Para produção de compostos da fórmula geral (I), na qual Rc significa um grupo cis-4-ftalimido-cicloex-1-ila ou trans-4-ftalimido-cicloex-1- ila, reação de um composto da fórmula geral (VIII)

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que Ra1 Rb e Rd estão definidos tal como mencionado inicialmente e Rc representa um grupo cis-4-amino-cicloex-1-ila ou trans-4-amino-cicloex-1-ila, como anidrido de ácido itálico ou um outro derivado reativo do ácido itálico.

A reação dá-se, convenientemente, em um solvente, tal como ácido acético, acetonitrola, tolueno, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformami- da, dimetilsulfóxido ou N-metilpirrolidinona, opcionalmente, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou N-etil-diisoproprilamino, a um âmbito de temperatura de 60°C a 160°C, de preferência, 80°C a 120°C.

Mas, de preferência, a reação é realizada em ácido acético, à temperaturas entre 80°C a 120°C.

Compostos da fórmula geral (I), na qual Ra, Rb, Rc e Rd estão definidos tal como mencionado inicialmente, também são apropriados como 1,1 compostos básicos para produção de derivados de quinazolina correspon- dentes da fórmula geral (VII)

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que Ra, Rb, Rc' e Rd estão definidos tal como mencionado inicialmente. Esses compostos estão descritos no documento WO 03/082290. A separa- ção dos grupos acila no radical Rc dá-se, nesse caso, sob condições ácidas ou alcalinas, no caso do grupo ftalimido, de preferência, com hidrazina, meti- lamina ou etanolamina.

Os compostos da fórmula geral (I) obtidos podem ser separados em seus diastereômeros. Desse modo, podem ser separadas, por exemplo, misturas cis/trans em seus isômeros eis e trans, por exemplo, por cromato- grafia.

Além disso, os compostos da fórmula (I) obtidos podem ser transformados em seus sais, particularmente, para o uso farmacêutico, em seus sais fisiologicamente compatíveis, com ácidos inorgânicos ou orgâni- cos. Como ácidos, são de interesse para esse fim, por exemplo, ácido clorí- drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfó- rico, ácido fumárico, ácido suceínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartá- rico ou ácido maléico.

Os compostos das fórmulas gerais (II) a (VIII), usados como ma- teriais básicos, são em parte conhecidos da literatura ou podem ser obtidos de acordo com processos em si conhecidos da literatura (veja exemplos I a X), opcionalmente, sob introdução adicional de radicais de proteção.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção e seus sais fisiologicamente compatíveis apresentam propriedades farmacoló- gicas valiosas, particularmente um efeito inibidor sobre a transdução de si- nais mediada pelo Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) (receptor do fator de crescimento epidérmico), sendo que a mesma pode ser causada, por exemplo, por uma inibição da ligação de ligantes, da dimerização de re- ceptores ou da própria quinase de tirosina. Além disso, é possível que a transmissão de sinais seja bloqueada em componentes situados mais afas- tados.

As propriedades biológicas dos novos compostos são testadas tal como se segue:

A inibição da quinase de receptor de EGF humana foi determi- nada com ajuda dos domínios de quinase de tirosina plasmáticos (metionina 664 até alanina 1186, com base na seqüência publicada em Nature 309 (1984) 418). Para esse fim, a proteína foi exprimida em célula de insetos Sf9 como proteína de fusão de GST, sob uso do sistema de expressão de Bacu- lovirus.

A medição da atividade enzimática foi realizada na presença ou ausência dos compostos de testes em diluições seriais. O polímero pEY (4:1) de SIGMA foi usado como substrato. pEY biotinilado (bio-pEY) foi adi- cionado como substância marcadora. Cada 100 μl de solução de reação continham 10 μl do inibidor em 50% de DMSO, 20 μl da solução de substrato (200 mM de HEPES, pH 7,4, 50 mM de acetato de magnésio, 2,5 mg/ml de poli(EY), 5 μg/ml de bio-pEY) e 20 μl de preparação de enzima. A reação enzimática foi iniciada por adição de 50 μl de uma solução de ATP de 100 μΜ em 10 mM de cloreto de magnésio. A diluição da preparação enzimática foi ajustada de tal modo que a incorporação de fosfato no bio-pEY era linear no que refere-se a tempo e quantidade de enzimas. A preparação enzimáti- ca foi diluída em 20 mM de HEPES, pH 7,4, 1 mM de EDTA, 130 mM de clo- reto de sódio, 0,05% de Triton X-100, 1 mM de DTT e 10% de glicerina.

Os testes enzimáticos foram realizados à temperatura ambiente por um período de 30 minutos e terminados pela adição de 50 μΙ de uma solução de interrupção (250 mM de EDTA em 20 mM de HEPES, pH 7,4). 100 μΙ foram colocados sobre uma placa de microtítulo revestida com estrep- tavidina e incubados por 60 minutos à temperatura ambiente. Depois, a pla- ca foi lavada com 200 μΙ de uma solução de lavagem (50 mM de Tris, 0,05% de Tween 20). Após a adição de 100 μΙ de um anticorpo de anti-PY marcado com HRPO (PY20H Anti-PTyr:HRP de Transduction Laboraories, 250 ng/ml) foram incubados por 60 minutos. Depois a placa de microtítulo foi lavada três vezes, a cada vez, com 200 μΙ de solução de lavagem. As amostras foram depois misturadas com 100 μΙ de uma solução de TMB-peroxidase (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). Depois de 10 minutos, a reação foi inter- rompida. A extinção foi medida a OD4Sonm com uma leitora ELISA. Todos os pontos de dados foram determinados como triplicatas.

Os dados foram adaptados por meio de um cálculo iterativo, sob uso de um programa de análise para curvas sigmoidais (Graph Pad Prism Versão 3,0) com coeficiente de Hill variável. Todos os dados de iteração libe- rados apresentam um coeficiente de correlação de mais de 0,9 e os valores superiores e inferiores das curvas mostraram um afastamento de pelo me- nos um fator de 5. Das curvas foi derivada a concentração de substância ativa, que inibe atividade da quinase do receptor de EGF em 50% (IC5o)· Os compostos de acordo com a invenção apresentam valores de IC5o abaixo de 100 μΜ.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção inibem, portanto, a transdução de sinais por quinases de tirosina, tal como mostrado no exemplo do receptor de EGF humano, e, portanto, são úteis para tratamento de processos patofisiológicos, que foram provocados por hiperfunção de quinases de tirosina. Os mesmos são, por exemplo, tumores benignos ou malignos, particularmente, tumores de origem epitelial e neuro- epitelial, metástases, bem como a proliferação anormal de células endoteli- ais vasculares (neoangiogênese).

Os compostos de acordo com a invenção também são úteis para prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias e do pulmão, que estão associadas com uma produção de muco aumentada ou alterada, que é provocada por estimulação de quinases de tirosina, tal como, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias respiratórias, tais como bronquite aguda, bronquite crônica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma, bronquiecta- sias, rinite alérgica ou não alérgica, ou sinusite, fibrose cística, deficiência de antitripsina α1, ou no caso de tosse, enfisemas pulmonares, fibrose pulmo- nar e vias respiratórias hiperreativas.

Os compostos também são apropriados para o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrintestinal e das vias biliares e vesícula biliar, que estão associadas a uma atividade perturbada das quinases de tirosina, tais como podem ser encontradas, por exemplo, em alterações in- flamatórias agudas ou crônicas, tais como colecistite, doença de Crohn, coli- te ulcerosa, e tumores ou pólipos no trato gastrintestinal ou tais como ocor- rem em doenças do tratato gastrintestinal, que estão associadas a uma se- creção aumentada, tais como M. Ménétrier, adenomas sezernantes e sín- dromes de perda de proteína,

além disso, para tratamento de doenças inflamatórias das articu- lações, tais como artrite reumatóide, de doenças inflamatórias da pele, dos olhos, em pseudopólipos inflamatórios, na colite cística profunda ou na Pneumatose cistóide intestinal. Os compostos também são de interesse para tratamento de lesões de ZNS e da medula espinhal.

Como áreas de aplicação preferidas, são citadas doenças infla- matórias dos órgãos das vias respiratórias ou do intestino, tais como bron- quite crônica (COPD), sinusite crônica, asma, doença de Crohn, colite ulce- rosa ou pólipos do intestino.

Áreas de aplicação particularmente preferidas são doenças in- flamatórias das vias respiratórias ou do pulmão, tais como bronquite crônica (COPD) ou asma.

Além disso, os compostos da fórmula geral (I) e seus sais fisio- logicamente compatíveis podem ser usados para tratamento de outras do- enças, que são causadas por função anormal de quinases de tirosina, tais como, por exemplo, hiperproliferação epidérmica (psoríase), hiperplasia da próstata benigna (BPH), processos inflamatórios, doenças do sistema imu- nológico, hiperproliferação de células hematopoéticas, o tratamento de póli- pos nasais etc.

Devido às suas propriedades biológicas, os compostos de acor- do com a invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com ou- tros compostos farmacologicamente ativos, por exemplo, na terapia de tumo- 1,1 res, em monoterapia ou em combinação com outros agentes terapêuticos antitumorais, por exemplo, em combinação com inibidores de topoisomerase (por exemplo, etoposida), inibidores de mitoseína (por exemplo, vinblastina), compostos que interagem com ácidos nucléicos (por exemplo, cis-platina, ciclofosfamida, adiamicina), antagonistas de hormônios (por exemplo, tamo- xifeno), inibidores de processos metabólicos (por exemplo, 5-FU etc.), cito- quinas (por exemplo, interferonas), anticorpos etc. Para o tratamento de do- enças das vias respiratórias, esses compostos podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos das vias respiratórias, tais como substâncias de eficiência secretolítica (por exemplo, ambroxol, N- acetilcisteína), broncolítica (por exemplo, tiotrópio ou ipratrópio ou fenoterol, salmeterol, salbutamol) e/ou inibidora de inflamações (por exemplo, teofilinas ou glucocorticóides). Para o tratamento de doenças na região do trato gas- trintestinal, esses compostos também podem ser administrados sozinhos ou em combinação com substâncias que influenciam a motilidade ou secreção. Essas combinações podem ser administradas simultaneamente ou seqüen- cialmente.

A aplicação desses compostos, quer sozinhos, quer em combi- nação com outras substâncias ativas, pode dar-se de modo intravenoso, subcutâneo, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, por inalação ou trans- dermicamente ou oralmente, sendo que para a inalação são apropriadas, particularmente, formulações de aerossol.

No uso farmacêutico, os compostos de acordo com a invenção são utilizados, em geral, em vertebrados de sangue quente, particularmente, no homem, em dosagens de 0,001-100 mg/kg de peso corporal, de prefe- rência, de 0,1-15 mg/kg. Para administração, os mesmos são incorporados com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes, usuais, por exemplo, com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, á- gua/etanol, água/glicerina, água/sorbita, água/polietilenoglicol, propilenogli- col, álcool estearílico, carboximetilcelulose ou substâncias graxas, tal como gordura dura, ou as misturas apropriadas dos mesmos, em preparações ga- lênicas usuais, tais como comprimidos, drágeas, cápsulas, pós, suspensões, soluções, sprays ou supositórios.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção também são apropriados para produção de derivados, tais como estão des- critos, por exemplo, no documento WO 03/082290. Por exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser reagido com solução de hidróxido de sódio ou solu- ção de hidróxido de potássio para 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin- 4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (comp. método do Exemplo A).

Os exemplos abaixo servem para explicar mais detalhadamente a presente invenção, sem limitar a mesma: Preparação dos compostos básicos: Exemplo I

<formula>formula see original document page 12</formula>

3-Benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi-quinazolina

169 g de 3,4-diidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi-quinazolina, 118,8 ml de brometo de benzila e 138,2 g de carbonato de potássio são aquecidos em 1600 ml de acetona por 8 horas para 35-40°C. A mistura é agitada por horas à temperatura ambiente e depois combinada com 2000 ml de água. A suspensão é refrigerada para 0°C, a precipitação é filtrada por sucção, lavada com 400 ml de água e 400 ml de terc-butilmetiléter e seca a 50°C. O sólido é dissolvido em 4000 ml de cloreto de metileno, filtrada e concentrada por evaporação. O resíduo é suspenso em terc-butilmetiléter, filtrado por sucção e seco a 50°C.

Rendimento: 203 g (86% teóricos)

Valor de Rf: 0.80 (gel de sílica, cloreto de metileno/etanol = 9:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 325 [M+H]+

Analogamente ao exemplo 1, podem ser obtidos:

(1) 3-benzil-3,4-diidra-4-oxo-6-acetilóxi-7-etilóxi-quinazolina

<formula>formula see original document page 13</formula>

(2) 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-acetilóxi-quinazolina

<formula>formula see original document page 13</formula>

(3) 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-(2-metóxi-etilóxi)-quinazolina

<formula>formula see original document page 13</formula>

Exemplo II

<formula>formula see original document page 13</formula>

3-Benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-hidróxi-7-metóxi-quinazolina

Processo A:

168,5 g de 6-hidróxi-7-metóxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona são dis- solvidos em 1200 ml de tolueno e são adicionados 74,7 ml de benzilamina. A mistura é submetida a refluxo por 15 horas e depois esfriada para tempera- tura ambiente. O precipitado é separado por filtração e lavado com terc- butilmetiléter.

Processo B:

200 g de 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-acetilóxi-7-metóxi-quinazoli- na são suspensos em 200 ml de água e 1000 ml de etanol. 300 ml de solu- ção de hidróxido de sódio de 10N são adicionados à temperatura ambiente e a mistura é aquecida por 1 hora para 30°C. Após a adição de 172 ml de áci- do acético e 2000 ml de água, a mistura é agitada por 20 horas à temperatu- ra ambiente. A precipitação é aspirada, lavada com água e acetona e seca a 60°C.

Rendimento: 172,2 g (98% teóricos) Valor de Rf: 0,25 (gel de sílica, cloreto de metileno/etanol = 19:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 283 [M+H]+ Analogamente ao exemplo Il podem ser obtidos:

(1) 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-hidróxi-7-etilóxi-quinazolina

<formula>formula see original document page 14</formula>

(2) 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-hidróxi-quinazolina

<formula>formula see original document page 14</formula>

(3) 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-hidróxi-7-(2-metóxi-etilóxi)-quinazolina

<formula>formula see original document page 14</formula> Exemplo III

<formula>formula see original document page 15</formula>

6-Hidróxi-7-metóxi-benzoícnF1.31oxazin-4-ona

1 g de ácido 2-amino-5-hidróxi-4-metóxi-benzóico (preparado reagindo éster metílico de ácido 2-nitro-4,5-dimetóxi-benzóico com solução de hidróxido de potássio para obter um sal de potássio de ácido 2-nitro-5- hidróxi-4-metóxi-benzóico e subseqüente hidrogenação catalítica,~ na pre- sença de paládio sobre carvão ativo) e 20 ml de éster trietílico de ácido orto- fórmico, são aquecidos para 100°C por 2,5 horas. Apos resfriamento para temperatura ambiente, a precipitação é aspirada e lavada com éter dietílico.

Rendimento: 0,97 g (93% teóricos)

Valor de Rf.- 0,86 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/ácido acético = 90:10:1)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 194 [M+H]+ Analogamente ao exemplo II, podem ser obtidos: (1) 6-hidróxi-7-etilóxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona

<formula>formula see original document page 15</formula>

(2) 6-hidroxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona

<formula>formula see original document page 15</formula>

(3) 6-hidróxi-7-(2-metóxi-etilóxi)-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona

<formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 16</formula>

Exemplo IV

<formula>formula see original document page 16</formula>

cis-1-(Metanossulfonilóxi)-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexano

Preparado por reação de cis-1-hidróxi-4-metilamino-cicloexano com cloreto de ácido metanossulfônico em tetraidrofurano, na presença de trietilamina.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 286 [M+H]+ Analogamente ao exemplo IV podem ser obtidos:

<table>table see original document page 16</column></row><table> <table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table>

Exemplo V

3-Benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina

Produzido por reação de 56,46 g de 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6- hidróxi-7-metóxi-quinazolina e 62,82 g de 1-etiloxicarbonil-4-metanossulfoni- lóxi-piperidina, na presença de 41,46 g de carbonato de potássio em 500 ml de N-metil-pirrolidinona, a 100-120°C.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 438 [M+H]+

Analogamente ao exemplo V podem ser obtidos: <table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table>

Exemplo Vl

3,4-Diidro-4-oxo-6-(1-etiloxicarbonil-Diperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

Uma mistura de 58,5 g de 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-(1-etiloxi- carbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e 600 ml de ácido acético gla- ciai é hidrogenada na presença de 6 g de paládio sobre carvão ativado (10% Pd) por 3 horas, a 80°C, sob uma pressão de hidrogênio de 344,7 KPa (50 psi). O catalisador é filtrado por sucção, o produto de filtração é concentrado para 100 ml por evaporação e combinado com 600 ml de terc-butil-metiléter. O precipitado é filtrado por sucção e seco.

Rendimento: 46 g (99% teóricos)

Valor de Rf: 0,26 (gel de sílica, cloreto de metileno/etanol = 19:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 348 [M+H]+ Analogamente ao exemplo Vl podem ser obtidos:

<table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table>

Exemplo VII

4-Cloro-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-ilóxi)-auinazolina-hidrocloreto

5,3 g de 3,4-diidro-4-oxo-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-ilóxi)-qui- nazolina em 25 ml de acetonitrila são combinados com 25 ml de cloreto de tionila e algumas gotas de dimetilformamida. A mistura é submetida a refluxo por 2 horas, concentrada por evaporação no vácuo, combinada com tolueno e novamente concentrada por evaporação. A base livre também pode ser obtida por acabamento alcalino.

Valor de Rf: 0,92 (gel de sílica, éster acético)

Analogamente ao exemplo VII, podem ser obtidos:

Exemplo Estrutura

<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table>

Por acabamento alcalino, também podem ser obtidas as bases livres dos compostos acima mencionados. Exemplo VIII

<formula>formula see original document page 32</formula>

cis-1-Hidróxi-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metil-amino)-cicloexano

Produzido por reação de cis-1-hidróxi-4-metilamino-cicloexano com éster di-terc-butílico de ácido pirocarbônico à temperatura ambiente.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 230 [M+H]+

Analogamente ao exemplo VIII, podem ser obtidos:

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplo IX

3-Benzil-3^-diidro-4-oxo-6-(cis-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxl· quinazolina

Obtenível por tratamento de 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-{cis-4-[N- (tert-butiloxicarbonil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina com ácido clorídrico ou ácido trifluoracético, à temperatura ambiente. Na se- paração do radical terc-butiloxicarbonila com ácido clorídrico etanólico ou isopropanólico, é isolado o hidrocloreto.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ Analogamente ao exemplo IX, podem ser obtidos:

<table>table see original document page 33</column></row><table> Exemplo X

<formula>formula see original document page 34</formula>

3-Benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-(cis-4-(N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metilamino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

Obtenível por reação de 3-benzil-3,4-diidro-4-oxo-6-(cis-4-metil- amino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina em acetonitrila com cloreto de (morfolin-4-il)-carbonila, na presença de N-etil-diisopropilamina.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 507 [M+H]+

Analogamente ao exemplo X, podem ser obtidos:

<table>table see original document page 34</column></row><table> Produção dos compostos finais: Exemplo 1

<formula>formula see original document page 35</formula>

4-f(3-Cloro-4-flúor-fenil)aminol-6-(1-etiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina

24 g de 3,4-diidro-4-oxo-6-(1-etiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 75 ml de cloreto de tionila e 0,1 ml de dimetilformamida são submetidos a refluxo por 2 horas. As partes voláteis da mistura de rea- ção são eliminadas no evaporador de rotação e o resíduo é misturado com 350 ml de isopropanol e 23,29 g de 3-cloro-4-flúor-anilina. A mistura é aque- cida sob refluxo por 2,5 horas. Depois, são adicionados 350 ml de água e a mistura é esfriada. O sólido é filtrado por sucção e lavado com água e iso- propanol. O sólido é suspenso em 400 ml de metanol, e tornado alcalino com amoníaco aquoso, concentrado. A mistura é combinado com água ge- lada e o sólido é aspirado e seco a 70°C

Rendimento: 29 g (88% teóricos)

Valor de Rf: 0,36 (gel de sílica; cloreto de metileno/etanol = 19:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+ Analogamente ao exemplo 1, é obtido o seguinte composto:

(1) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -etiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-qui- nazolina-hidrocloreto

<formula>formula see original document page 35</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H] Analogamente aos exemplos citados acima e a outros proces- sos, conhecidos da literatura, também podem ser produzidos os seguintes compostos:

<table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table>

Exemplo 2

Drágeas com 75 mg de substância ativa Composição:

1 Núcleo de drágea contém:

Substância ativa 75,0 mg Fosfato de cálcio 93,0 mg Amido de milho 35,5 mg Polivinilpirrolidona 10,0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 230,0 mg

Produção:

A substância ativa é mistuada com fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e a metade da quantida- de indicada de estearato de magnésio. Em uma máquina para comprimidos, são produzidas peças prensadas, com um diâmetro de cerca de 13 mm, as mesmas são passadas por uma peneira com largura de malha de 1,5 mm, em uma máquina apropriada, e misturadas com a quantidade restante de estearato de magnésio. Esse granulado é prensado em uma máquina para comprimidos com a forma desejada.

Peso do núcleo: 230 mg

Diâmetro: 9 mm, abaulada

Os núcleos de drágeas produzidos desse modo são revestidos com um filme, que consiste, substancialmente, em hidroxipropilmetilceulose. As drágeas com filme acabadas são polidas com cera de abelha.

Peso da drágea: 245 mg

1,1 Exemplo 3:

Comprimidos com 100 mg de substância ativa

Composição: 1 Comprimido contém:

Substância ativa 100,0 mg

Lactose 80,0 mg

Amido de milho 34,0 mg

Polivinilpirrolidona 4,0 mg

Estearato de magnésio 2,0 mg

220,0 mg

Processo de produção:

Substância ativa, Iactose e amido são misturados e umectados uniformemente com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Após o pe- neiramento da massa úmida (largura de malha de 2,0 mm) e secagem na estufa de grade a 50°C, a mesma é novamente peneirada (largura de malha de 1,5 mm) e o lubrificante é adicionado. A mistura pronta para prensagem é processada para comprimidos.

Peso do comprimido: 220 mg

Diâmetro: 10 mm, biplano, com faceta nos dois lados e entalhe divisório em um lado. Exemplo 4

Comprimidos com 150 mg de substância ativa

Composição:

1 Comprimido contém:

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Produção:

A substância ativa misturada com lactose, amido de milho e áci- do silícico é umedecida com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona 20% e passada por uma peneira de malha 1,5 mm.

Em seguida, o granulado já secado a 45°C passa novamente pela mesma peneira e é misturado com a quantidade especificada de estea- rato de magnésio. A mistura é, então, prensada a comprimidos.

Peso do comprimido: 300 mg

Diâmetro: 10 mm, plano.

Exemplo 5

Comprimidos com 150 mg de substância ativa Composição:

1 Comprimido contém:

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Produção:

A substância ativa é mistura com os adjuvantes, passada por uma peneira com largura de malha de 0,75 mm e misturada homogenea- mente em um aparelho apropriado. A mistura finai é transferida para cápsu- las de gelatina dura com o tamanho 1.

Enchimento da cápsula: cerca de 320 mg

Envoltório da cápsula: cápsula de gelatina dura, tamanho 1.

Exemplo 6

Supositórios com 150 mg de substância ativa Composição:

1 Supositório contém:

Substância ativa 150,0 mg

Polietilenoglicol 1500 550,0 mg -

Polietilenoglicol 6000 460,0 mg

Monoestearato de polioxietilenossorbitano 840,0 mg 2,000 mg

Produção:

Depois da fusão da massa de supositório, a substância ativa é distribuída homogeneamente na mesma e a fusão é despejada em moldes previamente refrigerados.

Exemplo 7

Suspensão com 50 mg de substância ativa Composição:

100 ml de suspensão contêm:

Substância ativa 1,00 g

Sal de Na de carboximetilceulose 0,10 g

Éster metílico de ácido p-hidroxibenzóico 0,05 g

Éster propílico de ácido p-hidroxibenzóico 0,01 g

Açúcar de cana 10,00 g

Glicerina 5,00 g

Solução de sorbita de aproximadamente 70% 20,00 g Aroma 0,30 g

Águadest. ad 100,00 ml

Produção:

Água destilada é aquecida para 70°C. Na mesma são dissolvidos, sob agitação, éster metílico e éster propílico do ácido p-hidroxibenzóico, bem como glicerina e sal de sódio de carboximetilcelulose. Resfria-se para tempera- tura ambiente e, sob agitação, adiciona-se a substância ativa e dispersa-se homogeneamente. Após a adição e dissolução do açúcar, da solução de sorbi- ta e do aroma, a suspensão é evacuada sob agitação, para escape do ar.

5 ml de suspensão contêm 50 mg de substância ativa.

Exemplo 8

Ampolas com 10 mg de substância ativa

Composição:

Substância ativa 10,0mg

Ácido clorídrico 0,01 N s.q.

Água bidest ad 2,0 ml

Produção:

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCl 0,01 N, tornada isotônica com cloreto de sódio, tornada estéril por filtração e envasada em ampolas de 2 ml.

Exemplo 9

Ampolas com 50 mg de substância ativa Composição:

Substância ativa 50,0 mg

Ácido clorídrico 0,01 N s.q.

Água bidest ad 10,0 ml

Produção:

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI 0,01 N, tornada isotônica com cloreto de sódio, tornada estéril por filtração e envasada em ampolas de 10 ml.

Exemplo 10

Cápsulas para inalação de pó com 5 mg de substância ativa 1 cápsula contém:

Substância ativa 5,0 mg

Lactose para fins de inalação 15,0 mg

20,0 mg Produção:

A substância ativa é mistura com Iactose para fins de inalação. A mistura é enchida em cápsulas, em uma máquina para cápsulas (peso da cápsula vazia, cerca de 50 mg).

Peso da cápsula: 70,0 mg Tamanho da cápsula: 3

Exemplo 11

Solução de inalação para nebulizadores manuais, com 2,5 mg de substância ativa

1 curso contém:

Substância ativa 2,500 mg

Cloreto de benzalcônio 0,001 mg

Ácido clorídrico 1N q.s.

Etanol/água (50/50) ad 15,000 mg

Produção:

A substância ativa e cloreto de benzalcônio são dissolvidos em etanol/água (50/50). O valor de pH da solução é ajustado com ácido clorídri- co de 1 Ν. A solução ajustada é filtrada e envasada em um recipiente (cartu- cho) apropriado para o nebulizador manual.

Massa de enchimento do recipiente: 4,5 mg

Exemplo de processo A

<formula>formula see original document page 49</formula>

4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

14,3 g de 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etiloxicarbonil-pipe- ridin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e 15 g de hidróxido de potássio são aque- cidos, sob refluxo, em 250 ml de isopropanol por 48 horas. A mistura de rea- ção é concentrada para cerca de 50 ml e depois misturada com água gela- da. O sólido é aspirado e recristalizados de ácido acético e terc-butil-éter metílico. Rendimento: 9,6 g (79% teóricos).

Espectro de massa (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H}+ Analogamente ao exemplo de processo A, podem ser obtidos:

<table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table>

Exemplo de processo B

<formula>formula see original document page 52</formula>

4-[(3-Cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi- quinazolina

O composto do título pode ser obtido de 4-cloro-6-(1-metilsulfo- nil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina-hidrocloreto (Exemplo VII (25)) por reação com 3-cloro-4-flúor-anilina em isopropanol, à temperatura de refluxo. O acabamento dá-se tal como descrito sob o exemplo 1.

Analogamente ao exemplo de processo B1 podem ser obtidos:

<table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table>

Exemplo de processo C

<formula>formula see original document page 57</formula>

4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)aminol-6-(cis-4-amino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina

O composto do título pode ser obtido de 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil) amino]-6-(cis-4-ftalimido-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina (exemplo 1 (17)), por tratamento com metilamino ou etanolamino.

Analogamente ao exemplo de processo C podem ser obtidos: <table>table see original document page 58</column></row><table>

Claims

1. Heterociclos bicíclicos, caracterizados pelo fato de que apre- sentam a fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 59</formula> em que significam: Ra um átomo de hidrogênio, Rb um grupo 3-cloro-4-flúor-fenila ou um grupo 3-etinilfenila, Rc um radical, selecionado do grupo que consiste em 1-metoxi- carbonil-piperidin-4-ila, 1 -etiloxicarbonil-piperidin-4-ila, 1 -trifluoracetil-piperi- din-4-ila, cis-4-(metoxicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(metoxicarbonil- amino)-cicloex-1-ila, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-cicloex-1-ila, trans-4-(etiloxi- carbonilamino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(trifluoracetilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4- (trifluoracetilamino)-cicloex-l-ila, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ci- cloex-1 -ila, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(N- etiloxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil- amino)-cicloex-1-ila, cis-4-(N-trifluoracetil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, trans- 4-(N-trifluoracetil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-ftalimido-cicloex-1 -il- e trans-4-ftalimido-cicloex-1-ila, Rd indica um átomo de hidrogênio ou um grupo metóxi-, etilóxi- ou 2-metoxietilóxi-, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, racematos, enan- tiômeros, diastereômeros e misturas dos mesmos, bem como, opcionalmen- te, os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos.

2. Heterociclos bicíclicos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que Ra, Rb e Rd podem ter o significado indicado, e Rc significa um radical selecionado do grupo que consiste em -1 -metoxicarbonil-piperidin-4-ila, 1 -etiloxicarbonil-piperidin-4-ila, cis-4-(meto- xicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(metoxicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-cicloex-1-ila, trans-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclo- ex-1 -ila, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(N- metoxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil- amino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-ftalimido-cicloex-1 -ila, e trans-4-ftalimido-cicloex-1 -il.

3. Sais fisiologicamente compatíveis, caracterizados pelo fato de que são dos compostos como definidos na reivindicação 1 ou 2, com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

4. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um com- posto como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal fisiologicamente compatível como definido na reivindicação 3, além de um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.

5. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento, que é apropriado para tratamento de tumores benignos ou malignos, para prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias e do pulmão, bem como para tratamento de doenças do trato gastrintestinal e das vias biliares e vesícula biliar.

6. Processo para produção dos compostos da fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a) um composto da fórmula geral-(ll) <formula>formula see original document page 60</formula> em que Ra, Rb e Rd estão definidos tal como nas reivindicações 1 a 2, é reagido com um composto da fórmula geral (III) Z1-Rc (III), em que Rc está definido tal como nas reivindicações 1 a 2, e Z1 representa um grupo de saída ou grupo hidróxi, ou b) um composto da fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 61</formula> em que Rc e Rd estão definidos tal como nas reivindicações, é reagido com um agente de halogenação para um composto intermediário da fórmula geral (V) <formula>formula see original document page 61</formula> em que Rc e Rd estão definidos tal como nas reivindicações, e Z2 representa um átomo de halogênio, e, subseqüentemente, com um composto da fórmula geral (VI) Ra-NH-Rb (VI), em que Ra e Rb estão definidos tal como nas reivindicações.

7. Processo para produção dos compostos da fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ra, Rb e Rd estão definidos tal como nas reivindicações, e Rc significa um radical selecionado do grupo que consiste em -1-metoxicarbonil-piperidin-4-ila, 1-etiloxicarbonil-piperidin-4-ila, 1-trifluorace- til-piperidin-4-ila, cis-4-(metoxicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(metoxi- carbonilamino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4- (etiloxicarbonilamino)-cicloex-1-ila, cis-4-(trifluoracetilamino)-cicloex-1 -ila, trans-4-(trifluoracétilãmino)-cicloex-1-ila, cis-4-(N-metoxicárbonil-N-metil- amino)-cicloex-1-ila, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1 -ila, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, trans-4-(N-etiloxicarbonil- N-metil-amino)-cicloex-1-ila, cis-4-(N-trifluoracetil-N-metil-amino)-cicloex-1 - ila, e trans-4-(N-trifluoracetil-N-metil-amino)-cicloex-1-ila, um composto da fórmula geral (VII) <formula>formula see original document page 62</formula> em que Ra, Rb e Rd estão definidos tal como nas reivindicações, e Rc' representa um radical, escolhido do grupo que consiste em piperidin-4-ila, cis-4-amino-cicloex-1-ila, trans-4-amino-cicloex-1-ila, cis-4- (metilamino)-cicloex-l -ila e trans-4-(metilamino)-cicloex-1 -ila, é reagido com um agente de acilação correspondente.

8. Processo para produção dos compostos da fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ra1 Rb e Rd estão definidos tal como nas reivindicações 1 ou 2, e Rc significa um grupo cis-4-ftalimido-cicloex-1-ila ou trans-4- ftalimido-cicloex-1-ila, e um composto da fórmula geral (VIII) <formula>formula see original document page 62</formula> em que (VIM), Ra1 Rb e Rd estão definidos tal como nas reivindicações 1 ou 2, e Rc significa um grupo cis-4-amino-cicloex-1-ila ou trans-4-amino- cicloex-1-ila, é reagido com um anidrido de ácido ftálico ou um outro derivado reativo do ácido ftálico.

9. Processo para produção dos compostos da fórmula geral (VII) de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que um compos- to da fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1 ou 2, é reagido para derivados de quinazolina da fórmula geral (VII).