BRPI0619620A2

BRPI0619620A2 - composição, uso da mesma para o tratamento e controle de infecção ou infestação endo-e ectoparasìtica em um animal homeotérmico e processo para a preparação da composição

Info

Publication number: BRPI0619620A2
Application number: BRPI0619620-9A
Authority: BR
Inventors: Jon C Hayes; Debora L Guido; Jacob A Zupan
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-12-06
Filing date: 2006-12-04
Publication date: 2011-10-04
Also published as: ES2527120T3; JP5342239B2; DK1957040T3; AR057219A1; BRPI0619620B1; TW200800293A; AU2006322120A1; NZ567991A; EP1957040A2; CA2630458A1; US20070128239A1; TWI433691B; WO2007067470A2; ZA200804915B; JP2009518400A; CA2630458C; AU2006322120B2; PT1957040E; EP1957040B1; US7687471B2

Abstract

COMPOSIçãO, USO DA MESMA PARA O TRATAMENTO E CONTROLE DE INFECCãO OU INFESTACãO ENDO- E ECTOPARASìTICA EM UM ANIMAL HOMEOTéRMICO E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DA COMPOSIçãO. A presente invenção apresenta uma composição oral veterinária estável, que compreende um ou mais surfatantes, um solvente miscível em água, opcionalmente um óleo e uma quantidade eficaz de cada um de um composto anti-helmíntico de benzimidazol, como triclabendazol, e uma lactona macrocíclica, como moxidectiria. A dita composição é utilizável para o tratamento e controle de infecção e infestação endo- e ectoparasítica em um animal homeotérmico.

Description

"COMPOSIÇÃO, USO DA MESMA PARA O TRATAMENTO E CONTROLE DE INFECÇÃO OU INFESTAÇÃO ENDO- E ECTO PARASÍ TICA EM UM ANIMAL HOMEOTÉRMICO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os benzimidazóis são a maior família química usada para tratar doenças endoparasíticas em animais domésticos. Caracterizam-se por um amplo espectro de atividade e uma ampla larga margem de segurança. Seu alto grau de eficácia e baixa toxicidade são freqüentemente buscados na prática agronômica. Entretanto, são dificilmente solúveis em água e são geralmente administrados por via oral como uma suspensão ou pasta ou por injeção intra-rúmen. Embora a administração oral de benzimidazóis em ruminantes e cavalos seja particularmente eficaz, uma formulação em suspensão ou pasta em geral causa problemas de fabricação, armazenamento e estabilidade. Além disso, freqüentemente é desejável combinar o benzimidazol com uma lactona macrocíclica para ampliar o espectro de parasitas controlados, para incluir ectoparasitas e aqueles endoparasitas que possam ser perdidos pelo benzimidazol. Entretanto, a estabilidade física e uimica da lactona macrociclica pode ser comprometida emuma formulação em suspensão ou pasta de rotina.

Conseqüentemente, é um objetivo desta invenção apresentar uma composição veterinária oral eficaz, contendo um benzimidazol e uma lactona macrociclica, que seja uma solução clara e homogênea estável.

É outro objetivo da invenção apresentar um método para a prevenção, tratamento e controle de infecção ou infestação endo- e ectoparasítica em um animal, particularmente um animal homeotérmico.

Outros objetivos e características da invenção ficarão claros com a descrição detalhada apresentada a seguir.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção apresenta uma composição veterinária oral, não aquosa, estável, que compreende um ou mais surfatantes, um solvente miscível em água, opcionalmente um óleo e uma quantidade eficaz de cada um de um benzimidazol e uma lactona macrociclica.

Também se apresenta um método para o tratamento e controle de infecção e infestação parasítica em um animal homeotérmico e um processo para a preparação de uma composição parasiticida veterinária oral não aquosa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Benzimidazóis são usados para tratar doenças endoparasiticas em animais domésticos e se caracterizam por um amplo espectro de atividade e baixa toxicidade. Benzimidazóis de interesse atual incluem tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimina e triclabendazol. Freqüentemente é desejável administrar o composto de benzimidazol em combinação com uma lactona macrociclica, como milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina, moxidectina ou outra, para aumentar o espectro de parasitas a serem controlados. Benzimidazóis e lactonas macrociclicas oferecem um controle complementar de parasitas em animais homeotérmicos. Por exemplo, o triclabendazol é ativo contra fasciola, mas não contra nematelmintos ou ectoparasitas, e moxidectina é ativa contra nematelmintos e ectoparasitas, mas é menos ativa contra fasciola.

De maneira ideal, composições veterinárias contendo tanto um benzimidazol, quanto uma lactona macrocíclica seria estáveis, biodisponiveis e fáceis de administrar. Como os benzimidazóis têm solubilidade muito limitada emágua, freqüentemente são formulados como suspensões ou pastas. Entretanto, composições em suspensão e pasta freqüentemente exibem formação de aglomerados e sedimentação, que causam problemas de fabricação, armazenamento e estabilidade. Além disso, para se obter uma biodisponibilidade suficiente, geralmente se requer a micronização do benzimidazol no processo de formulação de uma suspensão ou pasta. Além do mais, formulações em pasta podem reter sua estrutura e são freqüentemente cuspidas pela boca do animal.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que um benzimidazol e uma lactona macrocíclica podem ser formulados como uma solução não aquosa, homogênea e clara, adequada para administração oral a um animal homeotérmico. Vantajosamente, a composição da invenção é auto-emulsificável, de modo que o ingrediente ativo de benzimidazol não se precipita no estômago, mas permanece biodisponivel. Como o benzimidazol permanece em solução, nenhuma micronização é requerida na preparação da composição da invenção. A composição veterinária oral da invenção compreende um ou mais surfatantes, um solvente miscível em água, opcionalmente um óleo e uma quantidade eficaz de cada um de um benzimidazol e uma lactona macrociclica.

Surfatantes adequados para uso na composição da invenção incluem surfatantes não iônicos, como monolaurato de sacarose, monooleato de sorbitano ou polissorbato 80; hidroxiestearato de polietileno glicol 660; polioxil 35 óleo de rícino; PEG-60 óleo de ricino hidrogenado ou outros, ou uma mistura desses, de preferência, ésteres de ácidos graxos de sorbitano, mais preferivelmente monooleato de sorbitano ou polissorbato 80 ou uma mistura desses.

Solventes misciveis em água adequados para uso na composição da invenção incluem solventes misciveis emágua farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, álcoois, como álcool benzilico, etanol, ou outros; glicóis, como polietileno glicol, propileno glicol, gliceirna, ou outros, de preferência álcoois ou glicóis, ou uma mistura desses, mais preferivelmente álcool benzilico, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, ou uma mistura desses,

Óleos adequados para uso na composição da invenção incluem óleos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, triglicerideo caprilico/cáprico, ou outros, de preferência dicaprilato/dicaprato de propileno glicol.

Benzimidazóis adequados para uso na composição da invenção incluem tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimina ou triclabendazol, de preferência triclabendazol.

Lactonas macrociclicas adequadas para uso na composição da invenção incluem milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina ou moxidectina, de preferência moxidectina.

As quantidades efetivas dos compostos de benzimidazol e lactona macrociclica podem variar de acordo com a potência dos compostos, o método de aplicação, o animal hospedeiro, o parasita alvo, o grau de infestação e outros. Em geral, quantidades de cerca de 2 - 10% p/v, de preferência 3-7% p/v, de um benzimidazol, como triclabendazol, podem ser adequadas, e quantidades de cerca de 0,01 - 2,0% p/v, de preferência 0,05 - 1,0% p/v, mais pref erivelmente de cerca de 0,07 - 0,3% p/v, de uma lactona macrociclica, como moxidectina, podem ser adequadas. Os surfatantes podem estar presentes na composição da invenção em quantidades de 1,0 - 75,0% p/v, de preferência 2,5 - 60.0% p/v. O óleo pode estar presente em quantidades de cerca de 0 - 70% p/v, de preferência de cerca de 10 - 70% p/v, mais preferivelmente de cerca de 25 - 65% p/v.

Conforme usado no relatório e nas reivindicações, o termo "benzimidazol" designa um composto veterinário da família química do benzimidazol, como tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimina ou triclabendazol. Conforme usado no relatório e nas reivindicações, o termo "lactona macrocíclica" designa um composto farmacêutico da família de compostos da avermectina ou milbemicina, incluindo avermectinas como ivermectina, abamectina ou doramectina, e milbemicinas, como milbemicina D ou moxidectina.

Conforme aqui usado, o termo "p/p" designa peso/peso, o termo "p/v" designa peso/volume, e o termo "mg/kg" designa miligramas por quilograma de peso corporal. Vantajosamente, a composição veterinária parasiticida oral estável da invenção proporciona uma fácil administração e biodisponibilidade eficaz dos ingredientes ativos. Portanto, a presente invenção apresenta um método para o tratamento e controle de infecção ou infestação endo- e ectoparasitica em um animal, particularmente um animal homeotérmico, que compreende a administração oral ao dito animal de uma composição que compreenda um ou mais surfatantes, um solvente miscivel em água, opcionalmente um óleo e uma quantidade eficaz de cada um de um benzimidazol e uma lactona macrociclica.

Exemplos de administrações orais adequadas para uso no método da invenção incluem gavagem ou beberagem ou qualquer um dos meios convencionais de aplicação oral de uma composição veterinária liquida, de preferência uma beberagem.

Animais homeotérmicos adequados para tratamento com o método da invenção incluem: suínos, gado bovino, ovelhas, cavalos, cabras, camelos, búfalos da índia, asnos, gamos, renas ou outros, de preferência, suínos, gado bovino, cavalos ou ovelhas.

Na prática atual, a composição da invenção pode ser administrada em taxas de dose de mg de ingrediente ativo por kg de peso corporal do animal hospedeiro. As taxas de dose adequadas para uso no método da invenção variarão dependendo do modo de administração, da espécie e saúde do animal hospedeiro, do parasita alvo, do grau de infecção ou infestação, do habitat de acasalamento, da potência do composto parasiticida adicional, e outros.

A presente invenção também apresenta um processo para a preparação de uma composição parasiticida veterinária oral que compreende: a misturação de um ou mais surfatantes e, opcionalmente, um óleo, para formar uma mistura uniforme; a dissolução de uma lactona macrociclica na dita mistura, para formar uma solução; e a misturação da dita solução com um benzimidazol e um solvente miscivel em água.

Lactonas macrocíclicas adequadas para uso no processo da invenção incluem milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina ou moxidectina, de preferência moxidectina.

Benzimidazóis adequados para uso no processo da invenção incluem tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimina ou triclabendazol, de preferência triclabendazol.

Para uma melhor compreensão da invenção, os seguintes exemplos são apresentados abaixo. Esses exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser entendidos como limitando de forma alguma o âmbito ou princípios subjacentes da invenção. De fato, várias modificações da invenção, além daquelas aqui mostradas e descritas,, ficarão claras para aqueles versados na técnica com os exemplos apresentados abaixo e a descrição precedente. Essas modificações também devem ficar dentro do âmbito das reivindicações anexas.

EXEMPLO 1

Preparação de uma Composição Oral Endo- e Ectoparasiticida

Descrição do Componente p/v% _____________________________________ _____________

moxidectina 0,100 triclabendazol 5,00 PEG-35 óleo de ricino 60,00 dicaprilato/dicaprato de propileno glicol q.s. * álcool benzílico 4,00 _____________________________________ *quantidade suficiente para se obter um total de 100% p/v

Método de Preparação

Uma parte do dicaprilato/dicaprato de propileno glicol é misturada com PEG-35 óleo de ricino até ficar uniforme. A mistura é tratada com álcool benzilico, seguido por moxidectina, e agitada até completar a solução. A solução é lentamente tratada com triclabendazol e misturada até completar a solução. A parte restante do dicaprilato/dicaprato de propileno glicol é adicionada, e a misturação é continuada até se obter uma solução homogênea clara.

EXEMPLOS 2-4 Preparação de Composições Orais Endo- e Ectoparasiticidas

Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 acima, preparam-se as composições mostradas abaixo.

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*quantidade suficiente para se obter um total de 100% p/v

EXEMPLO 5

Preparação de Composições Endo- e Ectoparasiticidas

<table>table see original document page 13</column></row><table>

*quantidade suficiente para se obter um total de 100% p/v

Método de Preparação

Monolaurato de sacarose é lentamente adicionado a etanol e misturado até se completar a solução. A moxidectina é adicionada, e a mistura é agitada até completar a solução. Uma parte do PEG 400 é adicionada, e a mistura é agitada até que a solução fique homogênea, então, triclabendazol é lentamente adicionado, e a agitação é continuada até completar a solução. A parte restante do PEG 400 é adicionada, e a mistura resultante é agitada até se obter uma solução homogênea clara.

EXEMPLO 6

Avaliação dos Níveis Plasmáticos das Composições de Teste

Nesta avaliação, as composições de teste preparadas nos Exemplos 1 - 5 e uma suspensão convencional contendo moxidectina/triclabendazol foram administradas por via oral a ovelhas. Retiraram-se amostras de sangue no decorrer de 29 horas após o tratamento, que foram ensaiadas quanto a metabólitos de triclabendazol e moxidectina. Os níveis sangüíneos dos componentes ensaiados para as composições de teste 1 - 5 eram aproximadamente iguais a ou maiores que os níveis da composição em suspensão convencional.

Claims

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais surfatantes, um solvente miscivel em água, opcionalmente um óleo e uma quantidade eficaz de cada um de um composto anti- helmintico de benzimidazol e uma lactona macrociclica.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito benzimidazol é tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimina ou triclabendazol.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito benzimidazol é triclabendazol.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a lactona macrociclica é milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina ou moxidectina.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a dita lactona macrociclica é moxidectina.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o solvente miscível em água é um alquileno glicol, um polialquileno glicol ou um álcool ou uma mistura desses.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o óleo está presente de cerca de 10 a cerca de 70% p/v.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o óleo é dicaprilato/dicaprato de propileno glicol.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o dito surfactante está presente de cerca de 2,5 a cerca de 60,0% p/v.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade efetiva é de cerca de 2 a cerca de 10% p/v de um benzimidazol e de cerca de 0,01 a cerca de 2,0% p/v de uma lactona macrociclica.

11. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e controle de infecção ou infestação endo- e ectoparasitica em um animal homeotérmico.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dita composição é administrada como uma gavagem ou beberagem.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou -12, caracterizado pelo fato de que o dito animal é selecionado de suínos, gado bovino, cavalos e ovelhas.

14. Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: a misturação de um ou mais surfatantes e opcionalmente um óleo, para formar uma mistura uniforme; a dissolução de uma lactona macrocíclica na dita mistura, para formar uma solução; e a misturação da dita solução com um benzimidazol e um solvente miscível em água.

15. Processo, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que o dito benzimidazol é triclabendazol.

16. Processo, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que a lactona macrocíclica é moxidectina.