BRPI0619782A2 - uso de pirrol [2,3-b] piridinas para preparar um medicamento para tratar dor - Google Patents

Abstract

USO DE PIRROL [2,3-B] PIRIDINA PARA PREPARAR UM MEDICAMENTO PARA TRATAR DOR. A presente invenção refere-se a compostos da invenção de fórmula (I) em forma livre ou de sal, em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, Q, W, X, m, n e p são conforme descrito no relatório descritivo, processo para preparar os mesmos e seus usos na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor neuropática.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE PIRROL [2,3-B] PIRIDINAS PARA PREPARAR UM MEDICAMENTO PA- RA TRATAR DOR".

A presente invenção se refere a compostos orgânicos, sua pre- paração e seu uso como farmacêuticos.

A presente invenção proporciona o uso de compostos de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor neuropática, onde o composto de fórmula (I) é

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em forma livre ou de sal, em que

Q é uma ligação ou um grupo C1-C10-alquileno opcionalmente substituído por halogênio;

R1 e R2 são, de modo independente, H, halogênio ou C1-C8- alquila, ou

R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual estão fixados, formam um grupo divalente C3-C8-cicloalifático;

R3 é H, C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, C1-C8- haloalquila, alcóxi C1-C8 alquila, C1-C8-hidroxialquila;

R4 e R5 são, de modo independente, halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, C-C8- alquilsulfonila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8- alcoxicarbonila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-haloalcóxi, carbóxi, Carboxi-C1-C8- alquila, amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquila)amino, SO2NH2, (C1-C8- alquilamino)sulfonila, di(C1-C8-alquila)aminossulfonila, aminocarbonila, C1- C8-alquilaminocarbonila, di(C1-C8-alquila)aminocarbonila ou um grupo hete- rocíclico de 4 à 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados entre o grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre; R6 é H ou C1-C8-alquila;

W é um grupo C6-C15-aromático carbocíclico ou um grupo hete- rocíclico de 4 a 10 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

X é -SO2-, -CH2-, -CON(C1-8e-alquila)-, -CH(C1-C8-alquila)- ou uma ligação;

m e η são cada, de modo independente, um inteiro de 0 a 3; e

ρ é 1.

Termos usados na especificação têm os seguintes significados:

Opcionalmente substituído", conforme usado aqui, neste reque- rimento de patente, significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquer combinação dos radi- cais listados a seguir.

"Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; prefe- rencialmente é bromo ou cloro ou flúor.

"C1-C8-alquila" denota C1-C8-alquila de cadeia reta ou ramifica- da, o qual pode ser, por exemplo, metila, etila, π-propila, isopropila. n-butila. isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila de cadeia reta ou ramificada, hexila de cadeia reta ou ramificada, heptila de cadeia reta ou ramificada ou octila de cadeia reta ou ramificada. Preferencialmente, C1-C8-alquila é C1-C4- alquila.

"Grupo C3-C15-carbocíclico", conforme usado aqui, neste reque- rimento de patente, denota um grupo carbocíclico tendo 3 a 15 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico, quer cicloalifático, tal como um grupo C3-C8-cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila; ou aromático, tal como feni- la; ou um grupo bicíclico, tal como biciclooctila, biciclononila incluindo indani- Ia e indenila, e biciclodecila incluindo naftila. Preferencialmente o grupo C3- C15-carbocíclico é um grupo C3-C10-carbocíclico, por exemplo, fenila ou nafti- Ia. O grupo C3-C15-carbocíclico pode ser substituído com 1 a 3 substituintes ou não substituído. Substituintes preferenciais incluem halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, C1-C8-alquila, C1-C8-halo-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8- alquilcarbonila, C1-C8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (C1-C8-alquilamino)-sulfonila, di(C1-C8-alquila)aminossulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilaminocarbonila e di(C1-C8-alquila)aminocarbonila, um grupo C3-C10-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre.

"Grupo C6-C15-aromático carbocíclico", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota um grupo aromático tendo 6 a 15 átomos de carbono no anel, por exemplo, fenileno, naftileno ou antrileno. O grupo C6-C15-aromático pode ser substituído com 1 a 3 substituintes ou pode ser não substituído. Substituintes preferenciais incluem halo, ciano, amino, nitro, carbóxi, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi, C1-C8- alquilcarbonila, C1-C8-alquilsulfonila, -SO2NH2, (C1-C8-alquilamino)-sulfonila, di(C1-C8-alquila)aminossulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilaminocarbonila e di(C1-C8-alquila)aminocarbonila, um grupo C3-C15-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre.

"C3-C8-Cicioalifático divalente" denota cicloalquüeno tendo 3 a 8 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico, tal como um ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno ou ciclooctileno, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais, geralmente um ou dois, grupamentos C1-C4-alquila; ou um grupo bicíclico, tal como bicicloheptileno ou biciclooctileno. Preferencialmente "C3-C8- cicloalquileno" é C3-C5-Cicloalquileno, por exemplo, ciclo-propileno, ciclobuti- Ieno ou ciclopentileno.

"C1-C8-alcóxi" denota C1-C8-alcóxi de cadeia reta ou ramificada o qual pode ser, por exemp lo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi de cadeia reta ou ramificada, hexi- lóxi de cadeia reta ou ramificada, heptilóxi de cadeia reta ou ramificada ou octilóxi de cadeia reta ou ramificada. Preferencialmente, C1-C8-alcóxi é C1- C4-alcóxi.

"C1-C8-haloalquila" e "C1-C8-haloalcóxi" denotam C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi conforme definido acima substituído por um ou mais átomos de halogênio, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogênio, prefe- rencialmente átomos de flúor, bromo ou cloro. Preferencialmente, C1-C8- haloalquila é C1-C4-alquila substituído por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro. Preferencialmente, C1-C8-haloalcóxi é C1-C4-alcóxi substitu- ido por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro.

"CrCe-alquilsulfonila", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota Ci-C8-alquila conforme definido acima encadeado a - SO2-. Preferencialmente CrC8-alquilsulfonila é C1-C4-alquilsulfonila, especi- almente metilsulfonila.

"C1-C8-alquilsulfinila", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota C1-C8-alquila conforme definido acima encadeado a-SO- . Preferencialmente C1-C8-alquilsulfinila é C1-C4-alquilsulfinila, especialmente metilsulfinila.

"Amino-CrCe-alquila" e "amino-C1-C8-alcóxi" denotam amino fixado por um átomo nitrogênio a C1-C8-alquila, por exemplo, NH2-(C1-C8)-, ou a CrC8-alcóxi, por exemplo, NH2-(C1-C8)-O-, respectivamente, conforme definido acima. Preferencialmente, amino-C1-C8-alquila e amino-C1-C8-alcoxi são, respectivamente, amino-C1-C4-alquila e amino-CrC4-alcóxi.

"Amino-(hidróxi)-C1-C8-alquila" denota amino fixado por um áto- mo nitrogênio a C1-C8-alquila e hidróxi fixado por um átomo de oxigênio ao mesmo C1-C8-alquila. Preferencialmente, amino-(hidróxi)-C1-C8-alquila é a - mino-(hidróxi)-C2-C4-alquila.

"Carbóxi-CrC8-alquila" e "carbóxi-C1-C8-alcóxi" denotam carbóxi fixado por um átomo de carbono a C1-C8-alquila ou C1-C8-alcóxi, respecti- vãmente, conforme definido acima. Preferencialmente, carbóxi-C1-C8-alquila e carbóxi-C1-C8-alcóxi são, respectivamente, carbóxi-C1-C4-alquila e carbóxi- C1-C4-alcóxi.

"C1-C8-alquilcarbonila", "C1-C8-alcoxicarbonila " e "C1-C8- haloalquilcarbonila" denotam C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi ou C1-C8- haloalquila, respectivamente, conforme definido acima fixados por um átomo de carbono a um grupo carbonila. "CrC8-alcoxicarbonila" denota C1-C8- alcóxi conforme definido acima em que o oxigênio do grupo alcóxi é fixado ao carbonila carbono. Preferencialmente, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8- alcoxicarbonila e C1-C8-haloalquilcarbonila são, respectivamente, C1-C4- alquilcarbonila, C1-C4-alcoxicarbonila e C1-C4-haloalquilcarbonila.

"C1-C8-alquilaminon e "di(C1-C8-alquila)amino" denotam C1-C8- alquila conforme definido acima fixados por um átomo de carbono a um gru- po amino. Os grupamentos C1-C8-alquila em di(C1-C8-alquila)amino podem ser os mesmos ou diferentes. Preferencialmente, C1-C8-alquilamino e di(C1-C8-alquila)amino_ são, respectivamente, C1-C4-alquilamino e di(C1-C4- alquila)amino.

"C1-C8-alquilaminocarbonila" e "di(C1-C8-alquila)aminocarbonila" denotam C1-C8-alquilamino e di(C1-C8-alquila)amino, respectivamente, con- forme definido acima fixados por um átomo nitrogênio ao átomo de carbono de um grupo carbonila. Preferencialmente, C1-C8-alquilamino-carbonila e di(C1-C8-alquila)-aminocarbonila são, respectivamente, C1-C4-alquilaminocarbonila e di(CrC4-alquila)-aminocarbonila.

"Di(C1-C8-alquila)amino-C1-C8-alquila" e "di(C1-C8-alquila)amino- C1-C8-alcoxi" denotam de(C1-C8-alquila) amino conforme definido acima fixa- dos por um átomo nitrogênio ao átomo de carbono de um grupo C1-C8- alquila ou um grupo C1-C8-alcóxi, respectivamente. Preferencialmente, di(C1-C8-alquila)-amino-C1-C8-alquila e di(C1-C8-alquila)amino-C1-C8-alcóxi são, respectivamente, di(C1-C4-alquila)-amino-C1-C4-alquila e di(C1-C4- alquila)amino-C1-C4-alcóxi.

"Grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, pode ser monocíclico ou bicíclico, por exemplo, furano, tetraidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidi- na, piperazina, morfolina, triazina, oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofu- rano, indol, indazol ou benzimidazol. Grupamentos heterocíclicos preferenci- ais incluem piperazina, morfolina, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, furano, oxazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol e benzofurano. O grupo heterocíclico de 4 a 10 membros pode ser não substi- tuído ou substituído. Substituintes preferenciais incluem halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C8- alquila, C1-C8-haloalquila, amino-C1-C8-alquila, amino(hidróxi)C1-C8-alquila e C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila. Substituintes especialmente preferenciais incluem halo, oxo, C1-C4-alquila, C1-C4- alquilcarbonila, hidróxi-C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, amino-C1-C4-alquila e amino(hidróxi)C1-C4-alquila.

Por toda este relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija de modo diverso, a palavra "compre- endem", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidos como implicando a inclusão de um inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas determinados mas não a exclusão de qualquer outro intei- ro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas. Também é entendido por aque- les versados na técnica que combinações de substituintes onde não possí- veis não são um aspecto da presente invenção.

Onde na fórmula (I), m ou n são 2, os dois substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Onde m ou ? são 3, dois ou todos os substitu- intes podem ser os mesmos, ou todos os três podem ser diferentes.

De acordo com a fórmula (I), R1 e R2 são, de modo independen- te, convenientemente H ou C1-C8-alquila.

De acordo com a fórmula (I), R3 é convenientemente H ou C1-C8- alquila.

De acordo com a fórmula (I), R4 e R5 são, de modo independen- te, convenientemente halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, C1-C8-alquilsulfonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-alcóxi ou C1-C8-haloalcóxi;

De acordo com a fórmula (I), Q é preferencialmente uma ligação.

De acordo com a fórmula (I), X é convenientemente -SO2-, - CH2-, -CH(C1-C8-alquila)-, -CON(C1-C8-alquila)-, òu uma ligação.

De acordo com a fórmula (I), m e n são de modo independente convenientemente um inteiro de 0 a 3.

De acordo com a fórmula (I), ρ é 1.

De acordo com a fórmula (I), W é convenientemente de fórmula (Wa1) ou (Wa2)

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onde A é de modo independente C ou N.

De acordo com a fórmula (I), W é convenientemente de fórmula

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onde Y é de modo independente C ou N, e Z é N, O, ou S.

De acordo com a fórmula (I), W é convenientemente de fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde Y é de modo independente C ou N, e Z é N, O, ou S.

De acordo com a fórmula (I), R6 é convenientemente H. Uma modalidade mais preferencial da presente invenção pro- porciona o uso de compostos de fórmula (Ia)

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em que

R1 e R2 são, de modo independente, H ou C1-C8-alquila, prefe- rencialmente metila;

R3 é C1-C8-alquila, preferencialmente metila ou etila;

R4 e R5 são, de modo independente, halogênio, C1-C8-alquila, CrCe-haloalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, C1-C8- alquilsulfonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-alcóxi ou C1-C8-haloalcóxi;

W é um grupo selecionado entre

<formula>formula see original document page 9</formula>

X é -SO2-, -CH2-, -CH(CrC8-alquila)-, -CONiC1-C8-alquila)- ou uma ligação; e

m e η são cada, de modo independente, um inteiro de O a 3.

Em um aspecto ainda adicional, a presente invenção proporcio- na o uso de um composto de fórmula (I) em qualquer uma das modalidades mencionadas acima, em forma iivre ou de sai, para a fabricação de um me- dicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, par- ticularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva dsa vias aéreas. Sais e Isômeros

Muitos dos compostos representados por fórmula (I) são capa- zes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis do composto de fórmula (I) incluem sais de ácidos inorgâ- nicos, por exemplo, ácidos hidrohálicos, tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos alifáticos monocarboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiônico e ácido butírico; hidróxi ácidos alifáticos, tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido mandélico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxí- licos, tais como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutâ- mico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sebácico ou ácido succínico; áci- dos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido p- clorobenzóico, ou ácido nicotínico; hidróxi ácidos aromáticos, tais como áci- do o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidróxi-naftaleno-2- carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido etanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido 2- hidroxietano-sulfônico, ácido metanossulfônico, ácido (+)-canfor-10- sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nafta- leno-1,5-dissulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Estes sais podem ser preparados a partir compostos de fórmula (I) por meio de procedimentos formadores de sais conhecidos.

Compostos de fórmula (I) os quais contêm grupamentos acidífe- ros, por exemplo, carboxila, também são capazes de formar sais com bases, em particular, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como os de conhe- cimeto geral na técnica; sais adequados semelhantes incluem sais de me- tais, particularmente, sais de metais de álcali ou de metais alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, potássio, rnagnésio, cálcio ou zinco; ou sais com amônia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases hetero- cíclicas, tais como benetamina, arginina, benzatina, dietanolamina, etanola- mina, 4(2-hidróxi-etila)morfolina,1-(2-hidroxietila)pirrolidina, N-metila gluca- mina, piperazina, trietanol-amina ou trometamina. Estes sais podem ser pre- parados a parrir de. compostos de fórmula (I) por procedimentos formadores de sais conhecidos.

Naqueles compostos onde há um átomo de carbono assimétrico ou um eixo de quiralidade os compostos existem em formas isoméricas oti- camente ativas individuais ou como misturas do mesmo, por exemplo, como misturas racêmicas ou diastereoméricas. A presente invenção engloba tanto isômeros R e S oticamente ativos individuais, bem como misturas, por e- xemplo, misturas racêmicas ou diastereoméricas, dos mesmos.

Compostos preferenciais específicos de fórmula (I) são descritos mais adiante nos Exemplos.

A invenção também proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (I)1 em forma livre ou de sal, o qual compreende as etapas de:

(i) (A) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R6 é H1 clivar o grupo éster -COOR6 em um composto de fórmula (I),

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onde R6 é C1-C8-alquila e Q, R1, R2, R3, R4, R5, W, X, m, n e p são conforme definido acima; ou

(B) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R6 é

C1-C8-alquila, reagir um composto de fórmula (II)

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em que

R6 é C1-C8-alquila; e

Q, R1, R2, R3, R4, m, n e p são conforme definido acima com um composto de fórmula (III)

G-X-W-(R5)n (III),

em que

G é uma porção de saída, por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo arilsulfonato; e

R5, W, X e n são conforme definido acima; ou (C) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R6 é C1-Ce-alquila;

R1 é H ou C1-C8-alquila;

R2 é C1-C8-alquila; e

ρ é 1, reagir um composto de fórmula (I),

onde

R1 é H ou C1-C8-alquila; e

R2 é H, com um composto de fórmula R^a G,

onde

Ra é C1-C8-alquila; e

G é conforme definido acima; e

(ii) recuperar o composto de fórmula (I) resultante em forma livre ou de sal.

Variante do processo (A) pode ser realizada usando métodos conhecidos (ou de modo análogo conforme descrito mais adiante nos Exem- pios) para clivagem de grupamentos éster carboxílico e pode ser realizada in situ depois de preparação de um composto de fórmula (I), onde R6 é C1-C8- aiquiia. For exemplo, o composto de fórmula (I), onde R6 é C1-C8-alquila, o qual está convenientemente em solução em um solvente orgânico polar ou uma mistura do mesmo com água, pode ser reagido com uma base inorgâ- nica aquosa, tal como NaOH oü LiOH para hidrolisar o grupo éster; onde a base é NaOH1 a reação pode ser realizada em uma temperatura de 10 a 40°C, convenientemente temperatura ambiente, ao passo que quando a ba- se é LiOH a reação pode ser iniciada em -5°C a 5°C e em seguida continua- da em 10 a 40°C, convenientemente temperatura ambiente. Alternativamen- te, o composto de fórmula (I), onde R6 é C1-C8-alquila, o qual está conveni- entemente em solução em um solvente orgânico, tal como CH2Cb, pode ser reagido com um ácido de Lewis, tal como tribrometo de boro para realizar clivagem do éster; a reação pode ser realizada convenientemente em 50 a 60°C, por exemplo, com o auxílio de irradiação de microondas.

Variante do processo (B) pode ser realizada usando procedi- mentos conhecidos ou de modo análogo conforme descrito mais adiante nos Exemplos. Por exemplo, o composto de fórmula (II) pode ser reagido com um haleto de sulfonila fórmula (III), onde

G é halogênio;

X é -SO2-; e

R5, W e η são conforme definido acima, na presença de uma base orgânica, tal como 2-terc-butilimino- 1,3-dimetila-2 lâmbda*5*-[1,3,2]diazafosfinan-2-ila)-dietila-amina (BEMP); a reação pode ser realizada em um solvente orgânico, por exemplo, um sol- vente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) e pode ser reali- zada em 10 a 40°C, convenientemente em temperatura ambiente. Em outro exemplo, o composto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (III)1

onde

G é halogênio;

X é-CH2-; e

R5, W e η são conforme definido acima,

na presença de uma base orgânica, tal como BEMP, por exem- plo, em um solvente aprótico polar, tal como NtN-DMF; a reação pode ser realizada em 10 a 40°C, convenientemente em temperatura ambiente. Em um exemplo adicional, o composto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (III),

onde

G é halogênio;

X é-CH2-;

W é de fórmula (Wa),

onde

um A é N; e

os outros dois são C; e

R5 e η são conforme definido acima,

sob a forma de um sal, tal como um hidrohaleto, na presença de uma base inorgânica, tal como NaH ou uma base orgânica, tal como BEMP, por exemplo, em um solvente aprótico polar, tal como N1N-DMF; a reação pode ser realizada em 10 a 40°C, convenientemente em temperatura ambi- ente. Em ainda outro exemplo, o composto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (III),

onde

G é arilsulfonato;

X é -CH2-; e

R5, W e η são conforme definido acima, na presença de uma base orgânica, tal como BEMP, por exem- plo, em uma mistura de um solvente aprótico polar, tal como N1N-DMF e um solvente etéreo; a reação pode ser realizada em 10 a 40°C, conveniente- mente em temperatura ambiente. Em um exemplo ainda adicional, o com- posto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (III),

onde

G é halogênio; X é uma ligação;

W é fenileno ou naftileno; e

R5 e η são conforme definido acima,

na presença de um catalisador de composto metálico, por e- xemplo, um complexo de metal de transição formado in situ a partir de um sal de metal, tal como Cul e uma diamina, e uma base inorgânica, tal como fosfato de sódio; a reação é preferencialmente realizada em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente aprótico polar, tal como dioxana; a tem- peratura da reação pode ser de 140 a 180°C, preferencialmente de 150 a 170°C.

Variante do processo (C) pode ser realizada usando procedi- mentos conhecidos para α-alquilação de ésteres carboxílicos, ou de modo análogo, por exemplo, conforme descrito mais adiante nos Exemplos. A rea- ção é convenientemente realizada na presença de uma base inorgânica, por exemplo, diisopropila amida de lítio, seguida por adição de um iodeto de al- quila, por exemplo, iodeto de metila. A temperatura da reação pode ser de cerca de -90°C a cerca de -60°C, mas convenientemente em -78°C.

Compostos de fórmula (II) são conhecidos ou podem ser obtidos por métodos conhecidos, por exemplo, conforme descrito na Patente dos Estados Unidos N9 3.320.268, ou de modo análogo conforme descrito mais adiante nos Exemplos. Compostos de fórmula (III) são conhecidos ou podem ser obtidos por métodos conhecidos, ou de modo análogo, conforme descrito mais adiante nos Exemplos.

Os compostos de fórmula (I) em forma livre podem ser converti- dos em forma de sal, e vice-versa, em uma maneira convencional. Os com- postos em forma livre ou de sal podem ser obtidos sob a forma de hidratos ou solvatos contendo ym solvente usado para cristalização. Compostos de fórmulas (I) e (II) podem ser recuperados de misturas da reação e purifica- dos em uma maneira convencional. Isômeros, tais como enantiômeros, po- dem ser obtidos em uma maneira convencional, por exemplo, por cristaliza- ção fracionária, resolução por HPLC quiral ou síntese assimétrica a partir de matérias de partida correspondentemente assimetricamente substituídas, por exemplo, oticamente ativas.

Aplicação Farmacêutica e Teste

Compostos de fórmulas (I) e (II) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mais adiante referidos alternativamente como "agentes da inven- ção", são úteis como farmacêuticos. Em particular, os compostos têm boa atividade antagonista de CRTh2 receptor e podem ser testados nos seguin- tes testes.

Protocolo do teste de ligação de filtracão

A ligação de CRTh2 antagonistas é determinada usando mem- branas preparadas a partir de células Ovário de Hamster Chinês expressan- do CRTh2 humano (CHO.K1-CRTh2). Para produzir membranas celulares, células CHO.K1-CRTh2 cultivadas dentro de garrafas rolantes são colhidas usando tampão de dissociação celular (Invitrogen). As células são peletiza- das por centrifugação (167 g, 5 min). O pélete celular é incubado em tamão hipotônico (15 mM de Tris-OH, 2 mM de MgCl2, 0,3 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1x Complete® comprimido) em 4°C por 30 min. Em 4°C as células são homogenizadas usando um Polytron® (IKA Ultra Turrax T25) para 5 ex- plosões de 1 segundo. O homogenado é centrifugado (Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge, 48000 g, 30 min em 4°C). O sobrenadante é descartado e O pélete de membrana é ressuspendido em tampão de homogenização (75 mM de Tris-OH, 12,5 mM de MgCI2, 0,3 mM de EDTA, 1 mM de EGTA1 250 mM de Sacarose, 1x Complete® comprimido. As preparações de membrana são divididas em alíquotas e armazenadas em 80°C. O conteúdo de proteína é estimated usando corante de teste de proteína Bradford (Bradford Protein Assay Dye, Bio Rad).

A ligação de [3H]-PGD2 (157 Ci/mmols) a membranas CHO.K1- CRTh2 é determinada na ausência (ligação total) e presença (ligação não específica) de PGD2 não marcado (1 μΜ). A subtração das cpm (contagens por minuto) de ligação de [3HJ-PGD2 na presença de excesso de PGD2 não marcado em relação ao observado na ausência de excesso de PGD2 não marcado é definido como ligação específica. CRTh2 antagonistas ativos têm a capacidade de competir com [3HJ-PGD2 para ligação ao CRTh2 receptor e são identificados em uma redução no número de cpm ligado.

O teste é realizado em lâminas de 96 cavidades de fundo em U Greiner, em um volume final de 100 μΙ por cavidade, membranas CHO.K1- CRTh2 foram diluídas em tampão de teste (10 mM de HEPES-KOH (pH IA),

1 mM de EDTA e 10 mM de MnCI2) e 10 μg são adicionados a cada cavida- de. [3Hj-PGD2 é diluído em tampão de teste e adicionado a cada cavidade em uma concentração final de 2,5 nM. Para determinar ligação não específi- ca, a ligação de [3HJ-PGD2 ao CRTh2 receptor é comparada com uso de PGD2 não marcado em uma concentração de cavidade final de 1 μΜ. O ex- perimento é feito em triplicata, com os reagentes adicionados às cavidades como se segue:

- 25 μL de tampão de teste para ligação total ou

- 25 μL de PGD2 para determinar ligação não específica

- 25 μL de [3HJPGD2

- 50 μL de membranas

- 25 μL de composto de test em DMSO / tampão de teste

As lâminas são incubadas em temperatura ambiente sobre um shaker por 1 hora, e em seguida colhidas (Tomtec Harvester 9600) sobre lâminas de filtro GF/C usando tampão de lavagem (10 mM de HEPES-KOH, pH 7.4). A lâmina é secada por 2 horas, antes da adição de Micro-Scint 20® (50 μL) e vedação com TopSeal-S®' Em seguida as lâminas são contadas usando um instrumento Packard Top Count, Em seguida as lâminas são li- das no Packard Topcount com o programa 3H Scintillation (1 min por cavidade).

São reportaos os valores da Ki (constante de dissociação para a inibição) para os CRTh2 antagonistas. Os valores da Ki são determinados usando o programa Sigma Plot®· usando a equação de Cheng-Prussoff.

Ki= IC50 / 1 + [S]/Kd

onde S é a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação. Protocolo do teste funcional de CRTH2 cAMP

Este teste é conduzido em células CHO.K1-CRTh2. cAMP é ge- rado na célula estimulando as células com 5 μΜ de forscolina, um ativador da adenilato ciclase. PGD2 é adicionado para ativar o CRTh2 receptor o qual resulta na atenuação da acumulação de cAMP induzida por forscolina. Po- tenciais CRTh2 antagonistas são testados para sua capacidade para inibir a atenuação, mediada por PQD2, da acumulação de cAMP induzida por fors- colina em células CHO.K1-CRTh2.

Para cada valor de concentração na curva dose-resposta, os compostos de teste são preparados em tampão de estimulação de teste (HBSS, 5 mM de HEPES, 10 μΜ de IBMX ± 0,1% albumina sérica humana) contendo DMSO (3% vol/vol) e 5 pL/cavidade é adicionado a uma lâmina de teste (optiplate branca de 384 cavidades).

CHO.K1-CRTh2 cultivado em frascos de cultura de tecido são lavadas com PBS e colhidas com tampão de dissociação. As células são lavadas com PBS e ressuspendidas em tampão de estimulação para uma concentração de 0,4 χ 106 / mL e adicionadas à lâmina de teste (10 pL/cavidade).

A lâmina de teste é incubada em temperatura ambiente sobre um shaker por 15 minutos.

Uma mistura de agonista (10 nM de Prostaglandina D2) e 5 μΜ de forscolina é preparada em tampão de estimulação de teste e adicionada à lâmina de teste (5 μL/cavidade).

Além disso, um padrão de cAMP é diluído serialmente em tam- pão de estimulação de teste e adicionado para separar cavidades vazias sobre a lâmina de teste (20 pL/cavidade). O padrão de cAMP possibilita a quantificação de cAMP gerado em células CHO.K1 -CRTH2.

A lâmina de teste é incubada em temperatura ambiente sobre um shaker por 60 minutos.

Tampão de lise celular (Tampão de.lise: Milli-Q H2O, 5 mM de HEPES, 0,3% de Tween-20, 0,1% de albumina sérica humana) é adicionado a uma mistura de contas (contendo contas aceitadoras anti-cAMP Alphas- creen® 0,06 unidades/µL, contas doadoras revestidas com estreptavidina Alphascreen® 0,06 unidades/μL, cAMP biotinilado 0,06 unidades/μL, 10 μΜ IBMX) é preparado sob condições de escuridão 60 minutos antes da adição à lâmina de teste. A mistura da lise resultante é adicionada a todas as cavi- dades da lâmina de teste (40 pL/cavidade).

A lâmina de teste é selada com Topseal-S® e incubada no escu- ro em temperatura ambiente sobre um shaker por 45 minutos. Em seguida a lâmina é contada usando um instrumento Packard Fusion®.

As contagens por minuto resultantes são convertidas para nM de cAMP usando a curva padrão de cAMP preparada. Em seguida são determi- nados os valores da IC5o (concentração de CRTh2 antagonista requerida para inibir 50% da atenuação, mediada por PGD2, de acumulação de cAMP induzida por forscolina em células CHO.K1-CRTh2) usando o programa Prism®.

Compostos dos Exemplos abaixo aqui, neste requerimento de patente, geralmente têm valores de Ki no teste de ligação de SPA abaixo de 1 μΜ. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3, 18, 31, 54, 59, 84, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 102, 103, 105, 112, 115, 117, 119, 122, 125, 127, 129, 130, e 148 têm valores de Ki de 0,048, 0,090, 0,122, 0,037, 0,033 0,10, 0,003, 0,022, 0,008, 0,007, 0,004, 0,029, 0,011, 0,012, 0,005, 0,056, 0,035, 0,098, 0,031, 0,045, 0,025, 0,029, 0,147, 0,027, 0,043, 0,043, 0,050, e 0,064 μΜ respectivamente. Compostos dos Exemplos abaixo aqui, neste requerimento de patente, geralmente têm valores de IC50 no teste de ligação funcional abaixo de 1 μΜ. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3, 18, 31, 54, 59 e 84 têm valores de IC50 de 0,276, 0,171, 0,178, 0,168, 0,150, 0,084, 0,014, 0,040, 0,022, 0,016, 0,019, 0,021, 0,013, 0,019, 0,009, 0,091, 0,041, 0,046, 0,026, 0,080, 0,021, 0,064, 0,144, 0,095, 0,031, 0,143, 0,060, e 0,131μΜ respectivamente.

Compostos de fórmulas (I) e (II), em forma livre ou de sal, são antagonistas do CRTh2 receptor quimioatrator acoplado a proteína G, ex- pressados sobre células Th2, eosinófilos e basòfilos. PGD2 é o Iigante natu- ral para CRTh2. Portanto, antagonistas os quais inibem a ligação de CRTh2 e PGD2 são úteis no tratamento de dor neuropática conforme descrito na Patente internacional Ne WO 05/102338. Por conseguinte, os agentes da invenção são úteis no tratamento de dor neuropática conforme descrito na Patente internacional N9 WO 05/102338. O tratamento de acordo com a in- venção pode ser sintomático ou profilático.

Os aaentes da invenrân tamhém são úteis como aaentes co- terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármacos conforme descrito na Patente internacional Ns WO 05/102338 às páginas 19 e 20. Um agente da invenção pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou podem ser administrados separadamente, antes, simultaneamente com ou depois da outra substância de fármaco. Por conseguinte, a invenção inclui uma combinação de um a- gente da invenção conforme descrito na Patente internacional N- WO 05/102338 às páginas 19 e 20.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada conforme descrito na Patente internacional Ne WO 05/102338 às páginas 24 a 29, ou por inalação.

A presente invenção também proporciona uma composição far- macêutica compreendendo um composto de fórmula (I) em forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitável para o mesmo. A composição pode conter um agente co-terapêutico conforme descrito na Patente internacional N9 WO 05/012338 às páginas 19 e 20. As composi- ções referidas podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes con- vencionais e técnicas conhecidas na arte galênica. Portanto formas de do- sagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para admi- nistração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou siste- mas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. Composições para inalação pod.em compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó seco.

Quando a composição compreende uma formulação de aeros- sol, preferencialmente contém, por exemplo, um propelente de hidro-flúor- alcano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica, tais como etanol (até 20% em peso); e/ou um ou mais tensoativos, tais como ácido oléico ou trio- leato de sorbitano; e/ou um ou mais agentes de massa, tais como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, preferenci- almente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro de partícula até 10 micra, opcionalmente junto com um diluente ou carrega- dor, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra deterioração da desempenho do pro- duto devido a umidade. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) quer dissolvido, ou suspendido, em um veículo contendo água, um co- solvente, tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizante, o qual pode ser um tensoativo.

As dosageris dos agentes da invenção empregados na prática da presente invenção logicamente variará dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de adminis- tração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordeem de 0,01 a 100 mg/kg. Exemplos <formula>formula see original document page 21</formula>

R2 = H exceto pelo Exemplo 40, onde R2 = CH3.

R3 = CH3 exceto pelo Exemplo 81, onde R3 = H e exceto pelo Exemplo 87 e 153, onde R3 = CH2CH3. R4 = H exceto pelo Exemplo 62 e Exemplo 89, onde R4 = Cl.

Rx = H exceto pelo Exemplo 99 e 100, onde Rx = Cl

<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <formula>formula see original document page 38</formula>

Preparação de Exemplos Específicos - Condições Experimentais Gerais RMN são registradas a 400 MHz em CDCI3, a menos que men- cionado de modo diverso. LCMS são registradas em um sistema Agilent 1100 LC com um Waters Xterra MS C18 4,6 x 100 coluna de 5 μΜ, elutrian- do com 5 a 95% de 10 mM de bicarbonato de amônio aquoso em acetonitrila durante 10 minutos, com ionização por eletrospray de íons negativos ou 5 a 95% de água + 0,1% de TFA em acetonitrila com ionização por eletrospray de íons positivos. MH+ e [M-H]" se referem a pesos moleculares monoisotó- picos.

O instrumento de microondas Emrys® Optimiser (PersonalChe- mistry AB) é usado na configuração padrão conforme liberado.

Exemplo 4

Ácido (1-benzila-2-metila-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético 4a) BEMP (182 μL, 0,63 mmol) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido (2-metila-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)- acético preparada conforme descrito na Patente dos Estados Unidos N° 3.320.268 (80 mg, 0,39 mmol) em DMF (2,4 mL). Depois de 30 minutos, brometo de berizila (75 μL, 0,63 mmol) é adicionado e a reação é agitada por 3 dias, antes de particionamente entre água e 1:1 de EtOAc / éter. A camada orgânica é lavada com salmora e em seguida reduzida a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna por cintilação (3:1 de iso-hexano / EtOAc de elutriação) para fornecer éster metílico de ácido (1-benzila-2- metila-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético; MH+ = 295.

4b) 1M de NaOH aquoso (364 μL, 0,364 mmol) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido (1-benzila-2-metila-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (65 mg, 0,22 mmol) em 5:1 de THF / MeOH (2,4 ml). Depois de 5,5 horas, a reação é evaporada, e particionada entre água e EtOAc. A camada aquosa é acidificada para pH 3, e o precipitado resultante é coletado por filtração para fornecer ácido 1-benzila-2-metila-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético; MH+ = 281. Exemplos 18. 19. 23-32. 63, 65-70. 77-80. 82 e 85-86

Estes exemplos, a saber, Ácido [1-(3,4-dicloro-benzila)-2-metila- 1H-pirrol[2,3-b>]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2-metila-1-(2-metila-benzila)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1-(4-cloro-benzila)-2-metila-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético; Ácido [1-(3-ciano-benzila)-2-metila-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1-(3-cloro-benzila)-2-metila-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1 -(4-ciano-benzila)-2-metila-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2-metila-1-(3-metila-benzila)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2-metila-1 -(3-trifluorometil-benzila)- 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1 -(4-flúor-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b>]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1 -(2-cloro-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2-metil-1-(4-trifluorometil-benzila)- 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1 -(3-flúor-benzila)-2-metil-1 H-

pirrol[2,3-b>]piridin-3-ila]-acético;Ácido [1-(3,4-diflúor-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético;Ácido [2-metil-1-(4-metil-benzila)-1 H- pirrol[2,3-b>]piridin-3-ila]-acético;Ácido [1 -(4-flúor-3-metil-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético;Ácido [1-(3-flúor-4-metil-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético;Ácido [1 -(3-cloro-4-flúor-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético;Ácido [1 -(3-flúor-4-trifluorometil-benzila)-2- metil-1H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1-(4-cloro-3-trifluorometil- benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético; Ácido [1-(2-flúòr- benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2-metil-1-(2- trifluorometil-benzila)-1/-/-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético; Ácido [1-(3-metóxi- 5 benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-/3]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1 -(2-ciano- benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2-metil-1-(1- fenila-etila)-1H-pirrol[2,3-/b]piridin-3-ila]-acético; Ácido [1-(4-metóxi-benzila)- 2-metil-1 H-pirrol[2,3-/b]piridin-3-ila]-acético ; e Ácido [1-(2-metóxi-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético , são preparados pelo mesmo processo que o descrito para o Exemplo 4, u- sando o haleto de benzila apropriado. Exemplo 6

Ácido [2-metil-1-(tolueno-4-sulfonila)-1H-pirrol[2,3-£>]piridin-3-ila]- acético

Uma solução de BEMP (90 pL, 0,31 mmol) em DMF (400 μL) é adicionada a uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-iia)-acético (40 mg, 0,20 mmol) em DMF (400 μL). Depois de 40 a 50 minutos, uma solução de 4-metil-benzenossulfonila cloreto (60 mg, 0,31 mmol) em DMF (400 pL) é adicionada. Depois de um adicional de 30 minutos, 1 M de NaOH aquoso (800 pL) é adicionado, e a reação é agitada mecanicamente por 105 minutos, em seguida 1 M de HCI aquoso (800 pL) é adicionado. A reação é particionada entre água e CH2CI2. A fase orgânica é carregada diretamente sobre uma coluna de sílica Isolute™ pré-embalada e elutriada com EtOAc para dar o produto bruto o qual é triturado com água para proporcionar ácido [2-metil-1-(tolueno-4-sulfonila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila]-acético ; MH+ = 345. Exemplos 3. 5. 7-15. 17. 34, 35 e 37-39

Estes exemplos, a saber, Ácido 2-metil-1-(4-nitro- benzenossulfonila)-1H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]acético; Ácido [2-metil-1- (nanaftaleno-2-sulfonila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]acético;Ácido [1 -(4- flúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-t>]piridin-3-ila]acético; Ácido [1- (4-isopropil-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]acético; Ácido [1 -(3-bromo-benzenossuifonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-6]piridin-3- ila]acético , Ácido [2-metil-1 -(3-trifluorometil-benzenossulfonila)-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]acético ; Ácido [1 -(4-metano-sulfonila-benzenossulfonila)-2- metil-1 H-pirrol[2,3-t>]piridin-3-ila]acético ; Ácido [1 -(3-metóxi- benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-ò]pirid'tn-3-ila]acético ; Ácido [1 - (bifenila-4-sulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-6]piridin-3-ila]acético; Ácido [1-(3- flúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-jb]piridin-3-ila]acético; Ácido [1- (2-flúor-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-í?]piridin-3-ila]acético; Ácido [1 -(4-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]acético ; Ácido [1 -(4-difluorometoxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila]-acéfico ; Ácido [1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético; Ácido [1-(2-cloro-benzenossulfonila)-2-metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1-(3-ciano-benzenossulfonila)-2- metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; e Ácido 1 -Ácido (2,5-dicloro- benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético , são prepara- dos usando o mesmo processo que o descrito para o Exemplo 6, usando o haleto de benzenossulfonila apropriado= Exemplo 16

Ácido [1 -(3,4-dicloro-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético

16a) A uma suspensão em agitação e resfriada de NaH (disper- são a 60% em óleo mineral; 63 mg, 1,6 mmol) em THF (3 mL) é adicionada uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)- acético (200 mg, 1 mmol) em 3:1 de THF/DMF (4 mL). Depois de 45 minu- tos, uma solução de 3,4-dicloro-benzenossulfonila cloreto (214 µ?_, 1,4 mmol) em THF (3 mL) é adicionada. Depois de 10 minutos, a mistura da reação é adicionada a gelo / água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia por cintilação (elutriação a 3:1 de iso-hexano / EtOAc), para proporcionar éster metílico de ácido [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-6]piridin-3-ila]-acético ; MH+ = 413.

16b) 1 M de NaOH aquoso (1,5 mL) é adicionado a uma solução de éster metílico de ácido [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (218 mg, 0,53 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (6 mL). Depois de 18 horas, a reação é evaporada e o resíduo é dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 1, e o precipitado resultan- te é coletado por filtração para proporcionar ácido [1-(3,4-dicloro- benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; MH+ = 399.

Exemplos 1 e 2

Estes exemplos, a saber, Ácido (1-benzenosulfonila-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)acético ; Ácido e [1-(4-cloro-benzenossulfonila)-2- metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético, são preparados pelo mesmo pro- cesso que o descrito para o Exemplo 16, usando o haleto de benzenossulfo- nila apropriado.

Exemplo 20

Ácido (2-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirrol[2,3-6]piridin-3-ila)-acético

20a) NaH (dispersão a 60% em óleo mineral; 17 mg, 0,43 mmol) é adicionado a uma solução resfriada, em agitação de bromidreto de 3- (bromometila)piridina (109 mg, 0,43 mmol) em DMF (1,2 mL). Depois de 20 minutos, uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético (80 mg, 0,39 mmol) e BEMP (125 pL, 0,43 mmol) em 1,2 mL de DMF é adicionada gota a gota. Depois de 1 hora e 40 minutos, a reação é adicionada a 25 mL de água e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc é lavada com água e em seguida salmoura, secada (MgSO4 e eva- porada.

O produto bruto é purificado usando cromatografia por cintilação (elutriação por EtOAc) para dar éster metílico de ácido (2-metil-1-piridin-3- ilmetil-1H-pirrol[2,3-fc]piridin-3-ila)-acético ; MH+ = 296.

20b) 1M de NaOH aquoso (0,5 mL) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido (2-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H- pirrol[2,3-t>]piridin-3-ila)-acético (35 mg, 0,12 mmol) em 1:1 de THF/ MeOH (2 mL). Depois de 2 horas, a reação é evaporada e o resíduo é dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 3-4, e o precipitado resul- tante é coletado por filtração para fornecer ácido (2-metil-1-piridin-3-iimetil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético ; MH+ = 282.

Exemplos 21 e 22

Estes exemplos, a saber, Ácido (2-metil-1-piridin-2-ilmetil-1H- pirrol[2,3-6]piridin-3-ila)-acético ; Ácido e (2-metil-1-piridin-4-ilmetil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético,

são preparados pelo mesmo processo que o descrito para o E- xemplo 20, usando o bromidreto de (bromometila)piridina apropriado.

Exemplo 36

Ácido 1-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

36a) A uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (0,06 g, 0,294 mmol) em DMF (0,5 mL) é a- dicionada uma solução de BEMP (0,136 mL, 0,47 mmol) em DMF (0,5 mL). Depois de 1 hora, uma solução de 3-cloro-4-metil-benzenossulfonila cloreto (0,105 g, 0,47 mmol) em DMF (0,5 mL) é adicionada. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida con- centrada sob pressão reduzida para um volume mínimo. O resíduo é carre- gado sobre uma coluna de sílica Isolute® pré-embalada e elutriado usando um gradiente de eluente de 100% de iso-hexano para 30% de acetato de etila em iso-hexano para proporcionar éster metílico de ácido [1-(3-cloro-4- metil-benzenossulfonila)-2-metíl-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; MH+ = 393.

36b) 1 M de NaOH aquoso (0,25 mL) é adicionado a uma solu- ção em agitação de éster metílico de ácido [1-(3-cloro-4-metil- benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (80 mg, 0,20 mmol) em 1:1 de dioxana / água (2 mL). Depois de 2,5 horas, a mistura da reação é acidificada para pH 1 com 1 M de HCI o qual leva à formação de um precipitado. O sólido é isolado por filtração, lavado com água e secado para proporcionar ácido [1-(3-cloro- 4-metil-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; MH+ = 379.

Exemplos 33 e 46

Estes exemplos, a saber, Ácido [2-metil-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; e Ácido 1-(2-cloro-4- flúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético, são preparados pelo mesmo processo que o descrito para o Exemplo 36, usando o haleto de benzenossulfonila apropriado.

Exemplo 40

Ácido 2-[1-(3,4-cicloro-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-propiônico

40a) A uma solução em agitação de diisopropilamina (34 μL, 0,24 mmol) em THF (1 mL), a -78°C, é adicionada uma solução a 2,5 M de n-BuLi em hexanos (105 pL, 0,26 mmol). Depois de 20 minutos, uma solu- ção de éster metílico de ácido [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-6]piridin-3-ila]-acético (Método B; 100 mg, 0,24 mmol) e Mel (15,2 pL, 0,24 mmol) em THF (1mL) é adicionada. A reação é continuada por 30 minutos, em seguida deixada para esquentar até a temperatura ambiente. A mistura da reação é evaporada até a secagem e purificada por cromatografia por cintilação (elutriação a 4:1 de iso-hexano / EtOAc), para proporcionar ester metilico de acido 2-[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-propiônico ; MH+ = 427.

40b) 1 M de NaOH aquoso (0,25 mL) é adicionado a uma solu- ção em agitação de éster metílico de ácido 2-[1-(3,4-dicloro- benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-propiônico (17 mg, 0,04 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (1 mL). Depois de 4 horas, a reação é evaporada e o resíduo é dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 1, e o sólido resultante é coletado por filtração. O produto bruto é purificado por cromatografia por cintilação (10:1 de EtOAc / MeOH), seguido por trituração com iso-hexano, para proporcionar ácido 2-[1-(3,4-dicloro- benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-propiônico ; MH+ = 413.

Exemplo 54

Ácido [1-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-t»]piridin-3- ila]-acético

54a) A uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (0,5 g, 2,45 mmols) em DMF (3 mL) é adicio- nado BEMP (1,13 mL, 3,92 mmols). Depois de 1 hora, uma solução de 3- ciano-4-flúor-benzenossulfonila cloreto (0,86 g, 3,92 mmols) em DMF (3 mL) é adicionada. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida concentrada sob pressão reduzida para um volume mínimo. O resíduo é carregado sobre uma coluna de sílica Isolute® pré-embalada e elutriado usando um gradiente de eluente de 100% de iso- hexano para 50% de EtOAc em iso-hexano para proporcionar éster metílico de ácido [1-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila]-acético ; MH+ = 388.

54b) 1 M de BBr3 em CH2Cl2 (7,66 mL, 7,66 mmols) é adiciona- do a uma solução de éster metílico de ácido [1-(3-ciano-4-flúor- benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (0,495 g, 1,27 mmol) em CH2Cl2 (2 mL). A mistura da reação é exposta a irradiação de mi- croondas a 60°C por 45 minutos. Água é adicionada à mistura da reação a qual é agitada por 20 minutos adicionais. A camada orgânica é isolada u- sando o cartucho separador de fase Isolute® e evaporada. O resíduo é car- regado sobre uma coluna de sílica Isolute® pré-embalada e elutriado usando um gradiente de eluente de 100% de CH2Cl2 para 5% de metanol em CH2Cl2 para proporcionar o composto do título; MH+ = 374. Exemplos 41 a 45. 47 a 53. 55. 56, 58 e 60

Estes exemplos, a saber, Ácido [1-(4-ciano-benzenossulfonila)- 2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético; Ácido [1-(2,4-dicloro- benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2- metil-1-(3-trifluorometóxi-benzenossulfonila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético ; Ácido [1-(2,5-diflúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1-(2-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2-metil-1-(2,3,4-trifluoro- benzenossulfonila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Éster metílico de ácido 3-(3-carboximetil-2-metil-pirrol[2,3-b]piridina-1-sulfonila)-tiofeno-2- carboxílico ; Ácido [1-(3,5-diflúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1-(2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1 -(3-cloro-benzenossulfonila)-2-metil- 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético; [1-(3,5-dicloro-benzenossulfonila)-2- metii-1 H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético ; [1-(2,3-dicloro-benzenossulfonila)- 2-metH-1 W-pirrol[2,3-fc]piridin-3-ila]-acético; Ácido [1-(3-cloro-4-flúor- benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [1 -(3- flúor-4-metil-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-^;

Ácido [1 -(2,4-diflúor-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]- acético ; e Ácido [2-metil-1-(piridina-3-sulfonila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético , são preparados pelo mesmo processo que o descrito para o Exem- plo 54, usando o haleto de benzenossulfonila apropriado.

Exemplo 57

Ácido 1 -(4-cloro-fenila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético

57a) Uma mistura de éster metílico de ácido (2-metil-1 H- pirrol[2,3-6]piridin-3-ila)-acético (100 mg, 0,49 mmol), 1-cloro-4-iodo-benzeno (117 mg, 0,49 mmol), Cul (5 mg, 0,03 mmol), ciclohexano-1,2-diamina (6 μΙ_, 0,05 mmol), fosfato de potássio (218 mg, 1,0 mmol) e 1,4-dioxana (0,5 mL) é aquecida a 160°C por 140 minutos= A reação é esfriada,- diluída com EtOAG,. filtrada através de sílica e evaporada até a secagem. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna por cintilação (elutriação a 5:1 de iso-hexano / EtOAc) para fornecer éster metílico de ácido [1-(4-cloro-fenila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; MH+ = 315.

57b) 1 M de NaOH aquoso (0,5 mL) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido [1-(4-cloro-fenila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-fc]piridin-3*ila]-acético (4 mg, 0,013 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (2 mL). Depois de 18 horas, a reação é evaporada e o resíduo é dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 1, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e em seguida salmoura, se- cada (MgSO4) em seguida evaporada, para dar ácido [1-(4-cloro-fenila)-2- metil-1H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético; MH+= 301.

Exemplo 59

Ácido [1 -(3,4-diflúor-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético 59a) A uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H- pirrol[2,3-6]piridin-3-ila)-acético (0,8 g, 3,92 mmols) em DMF (3 mL) é adicio- nado BEMP (1,81 mL, 6,27 mmols). Depois de 1 hora, a mistura da reação é esfriada até 0°C e uma solução de 3,4-diflúor-benzenossulfonila cloreto (0,83 mL, 6,27 mmols) em DMF (3 mL) é adicionada. A mistura da reação é deixa- da para esquentar até a temperatura ambiente, agitada em temperatura am- biente de um dia para o outro, em seguida concentrada sob pressão reduzi- da para um .volume mínimo. O resíduo é carregado sobre uma coluna de sílica Isolute™ pré-embalada e elutriado usando um gradiente de eluente de 100% de iso-hexano para 30% de EtOAc em iso-hexano para proporcionar éster metílico de ácido [1-(3,4-diflúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético ; MH+ = 381.

59b) 1 M de LiOH aquoso (0,52 mL) é adicionado a 0°C a uma solução em agitação de éster metílico de ácido [1 -(3,4-diflúor- benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (200 mg, 0,526 mmol) em 1:1 de dioxana / água (4 mL). A mistura da reação é agitada a 0°C por 15 minutos, em seguida deixada para esquentar ate a temperatura ambiente. Depois de 2,5 horas, a mistura da reação é neutralizada para pH 7 com 1 M de HCI e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é carregado sobre uma coluna de sílica Isolute® pré-embalada e elutriado u- sando um gradiente de eluente de 100% de CH2CI2 para 5% de metanol em CH2CI2 para proporcionar ácido [1-(3,4-diflúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético; MH+ = 367.

Exemplo 72

Ácido [1-(4-cloro-3-metil-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

Este Exemplo, é preparado pelo mesmo método que o Exemplo 59, usando o haleto de benzenossulfonila apropriado.

Exemplo 61

Ácido (1 -furan-3-ilmetil-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético 61a) BEMP (182 pL, 0,63 mmol) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3-6]piridin-3-ila)- acético (80 mg, 0,39 mmol) em DMF (1,2 ml). Depois de 30 minutos, uma solução de éster furan-3-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfônico em THF (1,4 ml, 0,45 mmol) é adicionada. Depois de 18 horas, a reação é particionada entre água e éter. A camada orgânica é lavada com salmoura em seguida reduzida a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna por cintilação (elutriação a 3:1 de iso-hexano / EtOAc) para fornecer éster metíli- co de ácido (1-furan-3-ilmetil-2-metil-1H-pirrol[2,3-í)]piridin-3-ila)-acético ; MH+ = 285.

61b) 1 M de NaOH aquoso (0,25 mL) é adicionado a uma solu- ção em agitação de éster metílico de ácido (1 -furan-3-ilmetil-2-metil-1 H- pirrol[2,3-6]piridin-3-ila)-acético (7,5 mg, 0,026 mmol) em 1:1 de THF/ MeOH (1 mL). Depois de 18 horas, a reação é evaporada e o resíduo é dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 3-4, e extraída com EtO- Ac. A camada orgânica é lavada com água em seguida salmoura, secada (MgSOij), em seguida evaporada para fornecer ácido (1 -furan-3-ilmetil-2- metil-1 H-pirrol[2,3-í?]piridin-3-ila)-acético ; MH+ = 271. Exemplo 64

Este exemplo, a saber, ácido (1-furan-2-ilmetil-2-metil-1H- pirrol[2,3-£>]piridin-3-ila)-acético é preparado pelo mesmo processo que o descrito para o Exemplo 61, usando o éster furano metílico apropriado.

Exemplo 62

Ácido [4-cloro-1-(3,4-dicloro-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

62a) Ácido m-cloroperoxibenzóico (1,35 g, 7,8 mmols) é adicio- nado a uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-17-/-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético (1g, 4,9 mmols) em 1,2-dimetoxietano (15 mL) e é agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura da reação é verti- da em água e basificada para pH 9 a 10 com carbonato de potássio saturado aquoso. O precipitado é filtrado e o filtrado é extraído com CH2Cb em segui- da secado (Na2SO4 e evaporado até a secagem a vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando 10:1 de CH2Cl2 / MeOH como o eluente proporcionando éster metílico de ácido (2-metil-7-oxi-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético ; MH+ = 221,

62b) A éster metílico de ácido (2-metil-7-oxi-1 H-pirrol[2,3- £»]piridin-3-ila)-acético (250 mg, 1,14 mmol) é adicionado um excesso de POCI3 (20 mL) com resfriamento em um banho de gelo. A mistura da reação é aquecida em refluxo por 5 horas. O POCI3 é removido a vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CI2, lavado com água, salmoura em seguida secado (Na2SO4) e concentrado até a secagem a vácuo. O produto bruto é purifica- do por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando,10:1 de CH2CI2 / MeOH como o eluente, proporcionando éster metílico de ácido (4-cloro-2- metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético ; MH+ = 239.

62c) A uma solução de éster metílico de ácido (4-cloro-2-metil- 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (58 mg, 0,24 mmol) em DMF (1,2 mL) é adicionado BEMP (113 pL, 0,39 mmol). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. Cloreto de 3,4-Dicloro- benzenossulfonila (60 pL, 0,39 mmol) é adicionado e a mistura da reação é agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura da reação é vertida em agua gelada, extraida com EtOAc, lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando 1:8 de EtOAc / iso-hexano como o eluente, proporcionando éster metílico de ácido [4-cloro-1-(3,4-dicloro- benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-t>]piridina-3-ila]-acético ; MH+ = 449.

62d) A uma solução de éster metílico de ácido [4-cloro-1-(3,4- dicloro-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-fc>]piridina-3-ila]-acético (40 mg, 0,09 mmol) em CH2CI2 (1 mL), é adicionado 1 M de BBr3 em CH2CI2 (536 pL, 0,54 mmol). A solução é submetida a irradiação de microondas em um vaso de reação selado com agitação a 60°C durante 45 minutos. A mis- tura da reação é evaporada até a secagem a vácuo. Água é adicionada e a suspensão é sonicada em seguida filtrada, lavada com água e secada a vá- cuo, proporcionando ácido [4-cloro-1-(3,4-dicloro-benzenossulfonila)-2-metil- 1H-pirrol[2,3-6]piridina-3-ila]-acético ; MH+ = 433. Exemplo 71

Ácido [1 -(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

71a) A uma solução em agitação de (2,5-dimetil-2H-pirazol-3- ila)-metanoi (100 mg, 0,79 mmol) em éter dietílico (3 mL) é adicionado PBr3 (25 μL, 0,26 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente por 18 ho- ras, em seguida água é adicionada. A camada de éter dietílico é separada e armazenada sobre NaOH sólido e usada na Etapa 71b sem caracterização adicional.

71b) BEMP (137 μL, 0,47 mmol) é adicionado a uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3-fc]piridin-3-ila)-acético (60 mg, 0,29 mmol) em DMF (0,8 mL). Depois de 35 minutos, a camada de éter dietí- lico da Etapa 71a (1,8 mL) é adicionada. Depois de 3 dias, a reação é parti- cionada entre água e 1:1 de EtOAc / éter. A camada orgânica é lavada com salmoura e em seguida evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna por cintilação (elutriação a 49:1 de EtOAc / MeOH) para fornecer éster metílico de ácido [1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; MH+ = 313.

71c) 1 M de NaOH aquoso (0,5 mL) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido [1-(2,5-dimetil-2/-/-pirazol-3-ilmetila)- 2-metil-1/-/-pirrol[2,3-jb]piridin-3-ila]-acético (29 mg, 0,09 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (2 mL). Depois de 18 horas, a reação é evaporada e o resíduo é dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 1, e o precipi- tado resultante é coletado por filtração para fornecer ácido [1-(2,5-dimetil-2H- pirazol-3-ilmetila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-ò]piridin-3-ila]-acético ; MH+ = 299.

Exemplos 73 a 76 e 83 a 84

Estes exemplos, a saber, Ácido [1-(3,5-dimetil-isoxazol-4- ilmetila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-6]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2-metil-1-(5-metil- 2-trifluorometil-furan-3-ilmetila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido [2- metil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetila)-1H-pirrol[2,3-t>]piridin-3-ila]-acético ; Áci- do [1 -(2,4-dimetil-tiazol-5-ilmetila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ; Ácido (1-benzofuran-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrol[2,3-^]piridin-3-ila)-acético ; e Ácido {1-[1-(4-cloro-fenila)-etila]-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila}-acético, são preparados pelo mesmo processo que o descrito para o Exemplo 71, usando o metanol heterocíclico apropriado.

Exemplo 81

Ácido [1-(3,4-dicloro-benzila)-1H-pirrol[2,3-í?]piridin-3-ila]-acético

81a) 1H-Pirrol[2,3-6]piridina (0,500 g, 4,2 mmols) é adicionado a uma solução agitada de cloreto de alumínio (2,8 g, 21 mmols) em CH2CI2 (100 mL) a 25°C. A suspensão é agitada a 25°C por 1 hora. Cloreto de oxali- la metila (1,93 mL, 21 mmols) é adicionado gota a gota à mistura da reação e a suspensão resultante é agitada a 25°C por 72 horas. A mistura da rea- ção é esfriada até 0°C em um banho de gelo. MeOH (20 mL) é adicionado gota a gota em seguida a mistura da reação é evaporada até a secagem a vácuo. O material bruto é triturado com 10:1 de EtOAc / MeOH e filtrado. O sólido coletado é adicionalmente triturado com água e secado a vácuo para proporcionar éster metílico de ácido oxo-(1H-pirrol[2,3-6Jpiridina-3-ila)- acético ; MH+ = 335.

81b) Uma mistura de éster metílico de ácido oxo-(1/-/-pirrol[2,3- b]piridina-3-ila)-acético (0,300 g, 1,47 mmol) é refluxado em monohidrato de hidrazina (10 mL) por 1 hora para dar uma solução. Péletes de KOH (0,300 g, 5,35 mmols) são adicionados e o refluxo é continuado por 1 hora. A mistu- ra da reação é evaporada até a secagem a vácuo. Ao resíduo é adicionado MeOH seco (10 mL) e a solução é esfriada em um banho de gelo. H2SO4 concentrado (0,5 mL) é cuidadosamente adicionado e a mistura da reação é refluxada a 80°C por 1 hora. A mistura da reação é evaporada até a seca- gem a vácuo, em seguida particionada entre NaHCOs aquoso saturado e EtOAc. A camada de EtOAc é separada e a fase aquosa é extraída com uma porção adicional de EtOAc. Os orgânicos são combinados, secados (Na2SO4) e evaporados a vácuo. O produto bruto é purificado por cromato- grafia por cintilação com uma coluna de sílica Isolute® pré-embalada, elutri- ando com 1:8 de EtOAe / iso-hexano-gradiente de EtOAc puro para propor- cionar éster metílico de ácido (1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-ila)-acético ; MH+ = 191.

81c) A uma solução gelada de éster metílico de ácido (1H- pirrol[2,3-b]piridina-3-ila)-acético (50 mg, 0,26 mmol) em DMF (1 mL), é adi- cionado BEMP (0,122 mL, 0,42 mmol). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 40 minutos, em seguida 3,4-diclorobenzil brometo (0,101 g, 0,42 mmol) é adicionado e a mistura da reação é agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação é vertida em água ge- lada (40 mL) e extraída com EtOAc1 lavada com salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando uma coluna de sílica Isolute® pré- embalada (2 g) elutriando com 1:20 de EtOAc / iso-hexano, proporcionando éster metílico de ácido [1-(3,4-dicloro-benzila)-1H-pirrol[2,3-t»]piridina-3-ila]- acético ; MH+= 349.

81d) A uma solução de éster metílico de ácido [1-(3,4-dicloro- benzila)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-ila]-acético (23 mg, 0,066 mmol) em MeOH (0,5 mL), é adicionado 4 N de NaOH (0,25 mL). A mistura da reação é agita- da a 25°C por 5 minutos. A mistura da reação é evaporada a vácuo, para remover MeOH e em seguida esfriada em um banho de gelo e acidificada com HCl concentrado. O sólido resultante é coletado por filtração e triturado em CHCl3 para proporcionar ácido [1-(3,4-dicloro-benzila)-1H-pirrol[2.3- b]piridina-3-ila]-acético ; MH+ = 335. Exemplo 87

Ácido [2-etil-1-(4-trifluorometil-benzila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético 87a) 2-Etil-1H-pirrol[2,3-b]piridina:

A uma solução de 2-metil-7-azaindol (1,32 g, 10 mmols) em éter dietílico seco (60 ml) em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte é adicionado n-BuLí (18,8 ml de uma solução a 1,6 M em hexanos, 30 mmols) seguido por t-BuOK (2,24 g, 20 mmols). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 40 minutos e em seguida esfriada até -70°C de- pois do que iodeto de metila (1,25 ml, 20 mmols) é adicionado gota a gota. A agitação continua por um adicional de 2 horas depois do qual, a mistura da reação é extinta com água (2 ml) e é deixada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente. A solução esfriada é vertida sobre água (200 ml), neutralizada com 1 N de HCl e em seguida extraída com éter dietílico (80 ml). A porção orgânica é lavada com água (2 x 60 ml), secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como cristais laran- ja. [MH + CH3CN]+= 188)

87b) Ester metílico de ácido (2-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)- oxo-acético:

Uma suspensão cloreto de alumínio (1,87 g, 14 mmols) em DCM (100 ml) sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente é tratada com 2-etil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (0,415 g, 14 mmols). Depois de agitar em tem- peratura ambiente por 1 hora, cloreto de oxalila metila (1,29 ml, 14 mmols) é adicionado gota a gota à mistura da reação e a agitação é continuada de um dia para o outro. A mistura da reação é esfriada em um banho de gelo e me- tanol é adicionado gota a gota. A mistura é em seguida vertida sobre água gelada (200 ml) e agitada . A porção orgânica é separada, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é triturado com água ge- lada (20 ml) e sonicado. O sólido é filtrado e secado a vácuo a 50°C para produzir o composto do título. (MH+ 233)

87c) Éster metílico de ácido (2-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)- acético:

a uma solução de trietilsilano (818 μΙ, 5,12 mmols) em TFA (1,6 ml) a -10°C é adicionado em porções éster metílico de ácido (2-etil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-oxo-acético (0,34 g, 1,46 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro, o solvente é removido a vácuo e o resíduo resultante é neutralizado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução é extraída com DCM (3 χ 20 ml) e as porções orgânicas são combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo é carregado sobre uma coluna de sílica Isolute™ pré-embalada e elutriado com DCM / MeOH (100:0 aumentando para 98:2) para produzir o composto do título como um pó amarelo. (MH+ 219)

87d) Éster metílico de ácido [2-etil-1-(4-trifluorometil-benzila)- 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

a uma suspensão em agitação e resfriada de éster metílico de ácido (2-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (80 mg, 0,37 mmol) em DMF (1 ml) é adicionado BEMP (171 μΙ, 0,59 mmol). A solução é agitada em tem- peratura ambiente por 40 minutos e em seguida reesfriada. Brometo de 4- (Trifluorometila)benzila ((91 μl, 0,59 mmol) é adicionado e a agitação conti- nua enquanto a mistura da reação gradualmente foi aquecida até a tempera- tura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante é vertida em água (30 ml) e extraída com 1:1 de EtOAc / éter. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo é carregado sobre uma coluna de sílica Isolute® pré-embalada e elutriado com DCM para produzir o composto do título como um óleo amarelo- pálido. (MH+ 377)

87e) Ácido [2-etil-1-(4-trifluorometil-benzila)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético:

0,5 M de NaOH aquoso (1,0 ml) é adicionado a uma solução de éster metílico de ácido [2-etil-1-(4-trifluorometil-benzila)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (48 mg, 0,13 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (1 ml). Depois de 3 horas a reação é concentrada a vácuo, e o resíduo é dissolvido em água. A solução aquosa é esfriada em um banho de gelo e acidificada para pH 2 usando HCI concentrado. O precipitado resultante é filtrado e se- cado sob forte vácuo a 50°C para produzir o composto do título como um pó branco. (MH+ 363)

Exemplo 88

Ácido [1-(4-Etanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético

88a) BEMP (182 μl, 0,64 mmol) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)- acético (preparado conforme descrito na Patente dos Estados Unidos Ns 3.320.268, 82 mg, 0,40 mmol) em DMF (2,6 ml). Depois de 80 minutos, 1- bromometil-4-etanossulfonila-benzeno (75 μl, 0,63 mmol) é adicionado e a reação é agitada por 2 horas antes de particionamento entre água e 1:1 de EtOAc / éter dietílico. A camada orgânica é lavada com salmoura e em se- guida reduzida a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna por cintilação (elutriação a 1:1 de iso-hexano / EtOAc) para fornecer éster metílico de ácido [1 -(4-etanossulfonila-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila]-acético como um sólido. 88b)1 M de NaOH aquoso (1 ml) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido [1-(4-etanossulfonila-benzila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (89 mg, 0,23 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (4 ml). Depois de 1 hora a reação é evaporada e o óleo resultante é dissolvi- do em água (8 ml) e acidificado para pH 3. O precipitado resultante é coleta- do por filtração e secada a vácuo para proporcionar [1-(4-etanossulfonila- benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético ácido (MH+ 373)

Exemplo 89

Ácido [4-cloro-1 -(4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

89 a) Éster metílico de ácido (2-metil-7-oxi-1 H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila)-acético :

uma suspensão agitada de éster metílico de ácido (2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (5 g, 24,5 mmols) em 1,2-dimetoxietano (100 ml) em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte de Argônio é tratada em porções com ácido m-cloroperoxibenzóico (9,7 g, de um sólido a 77 % ern peso/peso, 39,2 rnmols). A reaçao temperatura é mantida em temperatu- ra ambiente usando um banho de gelo debido à natureza exotérmica da adi- ção de ácido. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 3 horas e em seguida vertida sobre água (400 ml) e basificada para pH 9 a 10 usando solução saturada de carbonato de potássio. A aquosa é extraída com DCM (2 x 100 ml) e as porções orgânicas são combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo para produzir éster metílico de ácido (2- metil-7-oxi-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético. (MH+ 221)

89b) Éster metílico de ácido (4-cloro-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético:

uma suspensão de éster metílico de ácido (2-metil-7-oxi-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (360 mg, 1,63 mmol) em oxicloreto de fósforo (5 ml) é agitada e aquecida usando radiação de microondas em um reator de microondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer em 160°C por 5 minutos. Depois de descansar em temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura da reação é vertida cuidadosamente sobre água gelada e extraída com DCM (3 χ 40ml). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo marrom- escuro resultante é carregado sobre uma coluna de sílica Isolute® pré- embalada e elutriado com DCM : metanol (10:1) para produzir o composto do título como um sólido creme. (MH+ 239)

89c) Éster metílico de ácido [4-cloro-1 -(4-metanossulfonila- benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético:

a uma solução agitada esfriada (0ºC) de éster metílico de ácido (4-cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (0,1 g, 0,42 mmol) em DMF seco (2,5 ml) é adicionado hidreto de sódio (0,019 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,47 mmol). Depois de agitar em temperatura ambi- ente por 5 horas, a mistura da reação é reesfriada a 0°C e tratada com 4- metilsulfonilbenzil brometo (0,105 g, 0,42 mmol). A mistura resultante é agi- tada e deixada para esquentar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação é diluída com água (3 ml) e extraída com éter (3 χ ml). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com água, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo bruto resultante é carregado sobre uma coluna de sílica Isolute® pré-embalada e elutriado com iso- hexano : acetato de etila (1:8) para produzir o composto do título como um pó branco. (MH+ 407).

89d) 1 M de NaOH aquoso (0,5 ml) é adicionado a uma solução em agitação de éster metílico de ácido [4-cloro-1-(4-metanossulfonila- benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (38 mg, 0,093 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (1 ml). Depois de agitar em temperatura ambiente por 4 horas, a mistura da reação é filtrada para remover qualquer material não dis- solvido e é evaporada até a secagem. O óleo resultante é dissolvido em á- gua (1 ml) e acidificado para pH 2. O precipitado resultante é coletado por filtração e secado a vácuo para proporcionar ácido [4-cloro-1-(4- metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético. (MH+ 393)

Exemplo 90

Ácido [1-(2-cloro-4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

90a) 2-Cloro-4-metanossulfonila-benzaldeído:

Uma suspensão de 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (24,9 g, 0,16 mol) e metanossulfinato de sódio seco (17,9 g, 0,175 mmol) em DMSO seco (60 ml) é agitada a 90°C de um dia para o outro. A mistura da reação é dei- xada para esfriar até a temperatura ambiente e em seguida vertida em água gelada (400 ml). O precipitado resultante é coletado por filtração e secado sob forte vácuo para produzir o composto do título como um pó amarelo. 90b) (2-Cloro-4-metanossulfonila-fenila)-metanol

A uma dispersão agitada de 2-cloro-4-metanossulfonila- benzaldeído (25 g, 0,11 mol) em etanol absoluto (120 ml) é adicionado boro- hidreto de sódio (4,6 g, 0,12 mol) enquanto esfriando com um banho de gelo para manter em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 3 horas, a mistura da reação é vertida cuidadosamente sobre água gelada (600 ml) e acidificada para pH 1 a 2 com 1 N de HCI. A suspen- são resultante é extraída com acetato de etila (400 ml) e as porções orgâni- cas são combinadas, lavadas com salmoura, socadas (MgSO4) e concentra- das a vácuo. O produto é secado em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para produzir o produto do título o qual é usado bruto na próxi- ma etapa.

90c) 1 -Bromometil-2-cloro-4-metanossulfonila-benzeno

Uma suspensão agitada esfriada (O0C), de (2-cloro-4- metanossulfonila-fenila)-metanol (19,1 g, 0,087 mol) em éter dietílico (250 ml) sob uma atmosfera inerte, é tratada com tribrometo de fósforo (5,2 ml, 0,029 mol) e deixada para agitar e aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante é diluída com água (100 ml) e a porção orgânica é separada e secada sobre péletes de NaOH por 5 minutos. O solvente é removido a vácuo e o resíduo bruto resultante é carregado so- bre uma coluna de sílica Isolute™ pré-embalada e elutriado com iso-hexano / acetato de etila (4:1) para produzir o composto do título como um pó bran- co.

90d) Éster metílico de ácido [1-(2-cloro-4-metanossulfonila- benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

A uma solução agitada congelada (O°C) de éster metílico de áci- do (2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético ( (2,25 g, 1,1 mmol) em DMF seco (15 ml) é adicionado hidreto de sódio (0,484 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 12,1 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente por 3 horas, a mistura da reação é reesfriada até 0°C e tratada com 1- bromometil-2-cloro-4-metanossulfonila-benzeno (5,0 g, 17,6 mmols) e iodeto de sódio (2,64 g, 17,6 mmols). A mistura resultante é agitada e deixada para esquentar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação é vertida sobre água (300 ml) e extraída com 1:1 de acetato de etila / éter dietílico. As porções orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo e o produto bruto resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com acetato de etila / iso-hexano (1:4 aumentando para 1:2 ) para produzir o produto do título. (MH+ 407)

90e) Ácido [1-(2-cloro-4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético

1 M de NaOH aauoso (15 ml) é adicionado a uma suspensão em agitação de éster metílico de ácido [1-(2-cloro-4-metanossulfonila-benzila)-2- metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (2,6 g, 6,39 mmols) em 1:1 de THF/ MeOH (40 ml). Depois de agitar a 45°C por 1 hora, a mistura da reação é filtrada para remover qualquer material não dissolvido e é evaporada até a secagem. O sólido resultante é dissolvido em água (30 ml) e acidificado para pH 2 a 3 usando HCI concentrado. A suspensão resultante é coletada por filtração e secada a vácuo a 50°C para produzir um sólido o qual é purificado por recristalização a partir de IPA / água (1:3) para proporcionar o produto do título. (MH+393)

Exemplo 91

Ácido[1-(4-amino-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético

91a) Éster metílico de ácido [2-metil-1-(4-nitro-benzila)-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético:

a uma solução agitada de éster metílico de ácido (2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético ((0,78 g, 3,8 mmols) em DMF seco (10 ml) é adicionado gota a gota, BEMP (1,21 ml, 4,2 mmols) durante dois minutos. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, a solução resultante é tratada com 4-nitrobenzil brometo (1,0 g, 4,6 mmols) em uma porção e a agi- tação continua de um dia para o outro. A reação é concentrada a vácuo com tolueno e o óleo resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutri- ando com iso-hexano / acetato de etila (3:1) para produzir éster metílico de ácido [2-metil-1 -(4-nitro-benzila)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (MH+340) .

91 b) Ácido [2-metil-1-(4-nitro-benzila)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético :

1 M de NaOH aquoso (1,18 ml) é adicionado a uma suspensão em agitação de éster metílico de ácido [2-metil-1 -(4-nitro-benzila)-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (0,2 g, 0,54 mmol) em 4:1 de THF/ MeOH (5 ml). A mistura da reação é deixada para agitar em temperatura ambiente por 4 horas e em seguida o solvente é removido a vácuo. O resíduo bruto é dis- solvido em 1:1 de THF / água e acidificado para pH 3 a 4 usando 6 M de H- Cí. Depois de agitar por 30 minutos a suspensão resultante é filtrada e seca- da a vácuo a 110°C para produzir o produto do título como um sólido amare- lo. (MH+326)

91c) Ácido [1-(4-amino-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético :

Ácido [2-metil-1 -(4-nitro-benzila)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético : é dissolvido em 25:3 de metanol / ácido acético sob uma atmosfera inerte de Argônio e em seguida tratado com paládio sobre carbono (10 % em peso/peso). A suspensão resultante é agitada sob uma atmosfera de hidro- gênio por 4 horas e em seguida filtrada. O solvente é removido a vácuo para produzir o produto do título como um sólido amarelo. (MH+ 296)

Exemplo 92

Ácido [1 -(4-metanossulfonila-3-trifluorometil-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

92a) 1-Bromometil-4-metanossulfonila-3-trifluorometil-benzeno:

O composto do título é preparado de modo análogo a 1- bromometil-2-cloro-4-metanossulfonila-benzeno substituindo 2-cloro-4- fluorobenzaldeído (etapa 90a) com 4-flúor-3-trifluorometilbenzaldeído.

92b) Éster metílico de ácido 1-(4-metanossulfonila-3- trifluorometil-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

A uma solução agitada de éster metílico de ácido (2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (12,8 g, 62,8 mmols) em DMF seco (200 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado gota a gota, BEMP (19,9 ml, 69,1 mmols) durante cinco minutos. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, a solução resultante é adicionada gota a gota a uma solução agitada de 1-bromometil-4-metanossulfonila-3-trifluorometil-benzeno (23,9 g, 75,4 mmols) e agitada por 18 horas. A reação é concentrada a vá- cuo com tolueno e o óleo resultante é purificado por cromatografia sobre síli- ca elutriando com iso-hexano / acetona (15:1). O produto bruto é adicional- mente purificado dissolvendo em acetato de etila a quente e refluxando na presença de carvão vegetal por 5 minutos. A solução é filtrada e o solvente é removido a vácuo. O sólido resultante é recristalizado a partir de acetato de etila / iso-hexano para produzir o produto do título como um sólido branco. (MH+441)

92c) Ácido [1-(4-metanossulfonila-3-trifluorometil-benzila)-2- metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético

Éster metílico de ácido 1-(4-metanossulfonila-3-trifluorometil- benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (14,1 g, 32 mmols) em THF (150 ml) é tratado gota a gota com 1 M de NaOH (64 ml) em temperatu- ra ambiente e depois de aquecer até 50°C, a suspensão é tratada com me- tanol (50 ml). A mistura da reação é agitada a 50°C por 2 horas e em segui- da o solvente é removido a vácüo. O produto bruto é triturado com acetato de etila (200 ml) e o sólido resultante é filtrado e dissolvido em água / dioxa- na (250 ml de uma mistura a 2:1). A solução é acidificada para pH 3-4 usan- do HCI concentrado e a suspensão resultante é filtrada, lavada com água e em seguida secada a vácuo. Purificação adicional do sólido por recristaliza- ção a partir de IPA / água (a 1:3) proporciona o produto do título. (MH+ 427)

Exemplo 93 Acido [1 -(4-etanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

93a) 1 -Bromometil-4-etanossulfonila-2-trifluorometil-benzeno:

o composto do título é preparado de modo análogo a 1- bromometil-2-cloro-4-metanossulfonila-benzeno substituindo 2-cloro-4- fluorobenzaldeído (etapa 90a) com 4-flúor-3-trifluorometilbenzaldeído e substituindo metanossulfinato de sódio com etanossulfinato de sódio.

93b) Éster metílico de ácido [1-(4-etanossulfonila-2-trifluorometil- benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

a uma solução agitada de éster metílico de ácido (2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (0,77 g, 3,78 mmols) em DMF seco (12 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado gota a gota, BEMP (1,75 ml, 6,04 mmols). A mistura foi deixada para agitar em temperatura ambiente por 1 hora e em seguida tratada com 1-bromometil-4-etanossulfonila-2- trifluorometil-benzeno (2 g, 6,04 mmols). A agitação continua por um adicio- nal de 2 horas depois do qual, a mistura da reação é particionada entre ace- tato de etila / eter dietilico (80 ml de uma mistura a 1:1) e agua (100 ml). A porção orgânica é separada e lavada com salmoura e concentrada a vácuo. Purificação do produto bruto por cromatografia sobre sílica elutriando com iso-hexano / acetato de etila (3:1 aumentando para 2:1) produz o produto do título. (MH+455)

93c) Ácido [1 -(4-etanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)-2-metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético

a uma solução agitada de éster metílico de ácido [1-(4- etanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético (0,6 g, 1,32 mmol) em metanol / THF (8 ml de uma mistura a 1:1) é adicionado 1 M de NaOH (3 ml). Depois de agitar em temperatura ambiente por 1,5 hora, o solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em á- gua (3 ml). A solução é acidificada para pH 1 usando 6 M de HCI e a sus- pensão resultante é filtrada e secada para produzir o produto do título. (MH+ 441)

Exemplo 94 Ácido [1 -(2-cloro-4-etanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

94a) 1 -Bromometil-2-cloro-4-etanossulfonila-benzeno:

o composto do título é preparado de modo análogo a 1- bromometil-2-cloro-4-metanossulfonila-benzeno substituindo metanossulfina- to de sódio com etanossulfinato de sódio. 94b) Ester metílico de ácido [1-(2-cloro-4-etanossulfonila-benzila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético:

a uma solução agitada gelada (OcC) de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético ( (2,68 g, 13,1 mmols) em DMF seco (95 ml) é adicionado hidreto de sódio (577 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 14,41 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente por 1,5 horas, a mistura da reação é reesfriada até 0°C e tratada com 1- bromometil-2-cloro-4-etanossulfonila-benzeno (6,6 g, 22,2 mmols) e iodeto de sódio (3,3 g, 22,2 mmols). A mistura resultante é agitada e deixada para esquentar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação é vertida sobre água Í600 mh e extraída com 1:1 de acetato de etila / éter dietílico (4 χ 300 ml). As porções orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo e o produto bruto resultante é puri- ficado por cromatografia sobre sílica elutriando com acetato de etila / iso- hexano (1:8 aumentando para 1:2 ) para produzir o produto do título. (MH+ 421)

94c) Ácido [1 -(2-cloro-4-etanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

a uma solução agitada de éster metílico de ácido [1-(2-cloro-4- etanossulfonila-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético : (3,32 g, 7,89 mmols) em metanol / THF (30 ml de uma mistura a 1:1) é adicionado 1 M de NaOH (15 ml). Depois de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro, o solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em á- gua (20 ml). A solução é acidificada para pH 1 usando 6 M de HCI e a sus- pensão resultante é filtrada e recristalizada a partir de IPA / água para pro- duzir o produto do título. (MH+ 407) Exemplo 95

Ácido [1 -(4-etanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

95a) 1 -Bromometil-4-metanossulfonila-2-trifluorometil-benzeno:

o composto do título é preparado de modo análogo a 1- bromometil-2-cloro-4-metanossulfonila-benzeno substituindo 2-cloro-4- fIuorobenzaldeido (etapa 90a) com 4-flúor-2-trifluorometilbenzaldeído. 95b) Éster metílico de ácido [1-(4-metanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)- 2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético:

a uma solução resfriada de éster metílico de ácido (2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (12,8 g, 62,8 mmols) em DMF seco (400 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado gota a gota, BEMP (18,1 ml, 62,8 mmols) durante dois minutos. Depois de agitar a 10°C por 40 minu- tos, a solução resultante é tratado gota a gota com 1 -bromometil-4- metanossulfonila-2-trifluorometil-benzeno (23,8 g, 75,4 mmols) e deixada para esquentar até a temperatura ambiente enquanto agitando de um dia para o outro. A reação é concentrada a vácuo com tolueno azeotropando e o óleo resultante é particionado entre água (400 ml) e DCM (500 ml) e extraído com DCM (500 ml). As porções orgânicas são combinadas e lavadas com água (2 χ 200 ml). A suspensão resultante é filtrada e concentrada a vácuo com tolueno azeotropando. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com iso-hexano / acetona (16:4) para produzir o pro- duto do título. (MH+441)

95c) Ácido [1 -(4-etanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

a uma mistura compreendendo éster metílico de ácido [1-(4- metanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético : (11,8 g, 26,8 mmols) em água (100 ml) e THF (250 ml) é adicionado gota a gota NaOH (53,6 ml de uma solução aquosa a 1 M) em temperatura ambiente e a suspensão bifásica é deixada para agitar de um dia para o ou- tro. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é triturado com éter dietílico, DCM e acetato de etila. O sólido resultante é dissolvido em água quente (150 ml) e ajustado para pH 3 a 4 usando 6 M de HCI. A suspensão que se forma é filtrada e é adicionalmente purificada dissolvendo em IPA quente (250 ml) e refluxando na presença de carvão vegetal por 5 minutos. A solução é filtrada e o produto do título é recristalizado a partir de água / IPA como alguns cristais brancos / verdes pálidos. (MH+ 427) Exemplo 96

Ácido 1 -(4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético

96a) Éster metílico de ácido [1-(4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

Uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético ((6,8 g, 33,5 mmols) em DMF seco (150 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é tratada com BEMP (10,5 ml, 36,5 mmols) gota a gota, durante dois minutos. A solução é agitada em temperatura ambiente por 1 hora e em seguida uma solução de brometo de 4-metilsulfonila benzila (10,0 g, 40,2 mmols) em DMF (60 ml) é adicionado gota a gota durante 5 minuios. Depois de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro, o solvente é removido a vácuo e azeotropado com tolueno (200 ml). O pro- duto bruto resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com acetato de etila / /so-hexano (20-100 % de acetato de etila) para produ- zir o composto do título como um óleo verde. (MH+ 373)

96b) Ácido 1 -(4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

A uma solução de éster metílico de ácido [1 -(4-metanossulfonila- benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (6,54 g, 17,6 mmols) em THF (100 ml) é adicionado gota a gota, 1 M de NaOH (35,2 ml). A solução turva é aquecida até 40°C e metanol (10 ml) é adicionado para proporcionar uma solução pálida. Depois de agitar em temperatura ambiente por a 4 ho- ras, o solvente é removido a vácuo e o produto bruto é triturado com acetato de etila. O sólido resultante é filtrado e dissolvido em água / THF (200 ml de uma mistura a 3:1) e em seguida acidificado para pH 3. O solvente é remo- vido a vácuo e o sólido resultante é recristalizado a partir de etanol / água para produzir o produto do título. (MH+ 359) Exemplo 97

Ácido {1-[1-(4-metanossulfonila-fenila)-etila]-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila}-acético-Enantiômero 1 e 2 97a) Éster metílico de ácido {1-[1-(4-metanossulfonila-fenila)-etila]-2-metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila}-acético :

uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético ((2,37 g, 11,12 mmols) em DMF seco (38 ml) em tem- peratura ambiente é tratada com BEMP (4,39 ml, 15,19 mmols) gota a gota. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 35 minutos e em seguida 1-(1-bromo-etila)-4-metanossulfonila-benzeno (4,00 g, 15,18 mmols) e iodeto de sódio (12,29 g, 15,28 mmols) é adicionado. Depois de agitar a 60°C por 1 hora, a mistura da reação é deixada para esfriar até a temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila / éter (200 ml de uma mistura a 1:1) e água (150 ml). A porção orgânica é lavada com salmoura, secada (NagSO^ e concentrada a vácuo e o produto bruto resul- tante e purificado por cromatografia sobre silica elutriando com acetato de etila / iso-hexano (2:3 aumentando para 1:1 de acetato de etila ) para produ- zir o produto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros são resolvidos usando uma coluna OD quiralcel elutriando com 30 % de IPA em hexanos para proporcionar o enantiômero A (tempo de retenção = 14,33 mi- nutos) e o enantiômero B (tempo de retenção = 17,68 minutos) 97b) Ácido {1-[1-(4-Metanossulfonila-fenila)-etila]-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila}-acético - Enantiômero 1

uma solução de éster metílico de ácido {1-[1-(4- metanossulfonila-fenila)-etila]-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila}-acético (E- nantiômero A) (22 mg, 0,05 mmol) em THF (0,5 ml) e metanol (0,5 ml) é tra- tada com 2 M de hidróxido de Iftio (0,2 ml) e agitada em temperatura ambi- ente por 30 minutos. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é dis- solvido em água (10 ml) e acidificado para pH 1 usando HCI concentrado. A mistura é em seguida extraída com acetato de etila (2 χ 10 ml) e as porções orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e concentradas a vácuo para produzir o produto do título como um sólido vítreo incolor. (MH+ 373) O enantiômero do composto do título (Enantiômero 2) é preparado de modo análogo usando o procedimento descrito acima substituindo o Enanti- ômero A com o Enantiômero ?. (MH+ 373)

Exemplo 98

Ácido [1-(4-metanossulfinila-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético:

98a) Éster metílico de ácido [1-(4-metanossulfinila-benzila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético ( (0,512 g, 2,51 mmols) em DMF seco (5,6 ml) em temperatura ambiente é tratada com BEMP (1,17 ml, 4,01 mmols) gota a gota. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 80 minu- tos e em seguida tratada com 1-bromometil-4-metanossulfinila-benzeno (0,934 g, 4,01 mmols). Depois de agitar em temperatura ambiente por um adicional de 2 horas, a mistura da reação é particionada entre acetato de etila/eter (300 ml de uma mistura a 1:1) e agua (30 ml). Aporcao organica e separada e lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutri- ando com DCM / metanol (10:1) para produzir o produto do título. (MH+ 357) 98b) Ácido [1-(4-metanossulfinila-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético :

a uma solução agitada de éster metílico de ácido [1-(4- metanossulfinila-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (0,340 g, 0,95 mmol) em THF / MeOH (8 ml de uma mistura a 1:1) é adicionado 1 M de NaOH (2 ml) e a mistura da reação é agitada por 2 horas. O solvente é removido a vácuo e o óleo resultante é dissolvido em água e acidifícado para pH 2 usando HCI concentrado. Forma-se um precipitado o qual é filtrado, lavado com água e secado a vácuo para produzir o produto do título. (MH+ 343)

Exemplo 99

Ácido [6-cloro-1-(4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

99a) 2-Metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina 7-óxido:

a uma solução resfriada (O°C) de 2-metil-7-azaindol (5 g, 37,8 mmols) em 1,2-dimetoxietano (40 ml) é adicionado ácido m- cloroperoxibenzóico (10,4 g, de um sólido a 77 % em peso/peso, 46,6 mmols). A mistura da reação é agitada a O°C por 30 minutos, em temperatu- ra ambiente por 3 horas e em seguida vertida em água (400 ml). A solução é basificada para pH 9 a 10 usando solução saturada de carbonato de potás- sio. A porção aquosa é extraída com DCM (2x100 ml) e as porções orgâni- cas são combinadas, secadas (MgS04) e concentradas a vácuo. Purificação do produto resultante por cromatografia sobre sílica elutriando primeiramente com acetato de etila puro seguido por DCM / MeOH (10:1) produz o compos- to do título como um pó amarelo. (MH+ 297 aparece como um dímero) 99b) Éster metílico de ácido 6-cloro-2-metil-pirrol[2,3-b]piridina-1-carboxílico :

a uma solução de 2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina 7-óxido: (0,89 g, 6 mmols) em THF (20 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado HMDS (1,25 ml, 6 mmols) em temperature ambiente. A solucao e adicionado (O°C) e tratada com cloroformato de metila (1,16 ml, 15 mmols). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e o sol- vente é em seguida removido a vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A por- ção aquosa é extraída de novo com acetato de etila (2 x 20 ml) e as porções orgânicas são combinadas, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. Puri- ficação do produto resultante por cromatografia sobre sílica elutriando com acetato de etila / iso·hexano (1:8) produz o produto do título. (MH+ 225). 99c) 6-Cloro-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina:

éster metílico de ácido 6-cloro-2-metil-pirrol[2,3-b]piridina-1- carboxílico (0,225 g, 1 mmol) é dissolvido em metanol (30 ml) e 1 M de Na- OH (10 ml) e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. O metanol é removido a vácuo e a suspensão branca resultante é extraída com clorofórmio (3 x 20 ml), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para produzir um pó branco o qual é secado sob forte vácuo para produzir o produto do título. (ΜΗ+ 167).

99d) Éster metílico de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-oxo- acético :

uma suspensão agitada cloreto de alumínio (0,56 g, 4,2 mmols) em DCM (10 ml) em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte de Ar- gônio é tratada com uma solução de 6-cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina: (0,14 g, 0,84 mmol) e agitada por 1 hora. Cloreto de oxalila metila (0,386 ml, 4,2 mmols) é adicionado e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação é esfriada (O0C) e ex- tinta gota a gota com metanol (10 ml). A solução resultante é vertida em á- gua gelada (100 ml) e a camada orgânica é separada, secada (NaaSO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é triturado com água gela- da, sonicado e em seguida filtrado para proporcionar um sólido o qual, de- pois de secagem sob forte vácuo, produz o composto do título. (MH+ 253). 99e) Éster metílico de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)- acético:

a uma solução de trietilsilano (0.343 ml. 2.15 mmols) em TFA (2 ml) resfriado até -10°C é adicionado em porções éster metílico de ácido (6- cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-oxo-acético (0,155 g, 0,61 mmol). A mistura da reação é agitada a -10°C por 1 hora e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e esta porção aquosa é extraída com DCM (3x10 ml). As porções orgânicas são combinadas, secadas (NaaSO4) e concentradas a vácuo e o produto bru- to resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com me- tanol / DCM (0 a 0,5 % de metanol) para produzir o produto do título como um pó acinzentado. (MH+ 239).

99f) Éster metílico de ácido 6-cloro-1-(4-metanossulfonila-benzila)-2-metil- 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético:

a uma solução agitada, resfriada de éster metílico de ácido (6- cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (0,045 g, 0,19 mmol) em DMF (1,5 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado hidreto de sódio (0,008 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,21 mmol). De- pois de agitar a O°C por 30 minutos, a mistura da reação é agitada em tem- peratura ambiente por duas horas e em seguida reesfriada até 0°C. 4- Metilsulfonilbenzil brometo (0,076 g, 0,3 mmol) em DMF (1,5 ml) é adiciona- do seguido por iodeto de sódio (0,076 g, 0,30 mmol) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da rea- ção é vertida sobre água (20 ml) e extraída com 1:1 de acetato de etila / éter dietílico. As porções orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo. O produto bruto resultante é purificado por croma- tografia sobre sílica elutriando com acetato de etila / iso-hexano (1:8 aumen- tando para 1:4 ) para produzir o produto do título. (MH+ 407) 99g) Ácido [6-cloro-1 -(4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

1 M de NaOH aquoso (0,25 ml) é adicionado a uma suspensão em agitação de éster metílico de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila)-acético (0,018 g, 0,044 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (1 ml). Depois de agitar em temperatura ambiente por 20 minutos a mistura da reação é evaporada ate a secagem. O solido resultante e dissolvido em agua (1ml) e extraído com acetato de etila para remover qualquer 4-metilsulfonilbenzil brometo residual. A fase aquosa é acidificada para pH 2 a 3 usando 2 M de HCl e extraída com acetato de etila. A porção orgânica é concentrada a vá- cuo e o produto bruto resultante é purificado sobre sílica elutriando com DCM / MeOH (20:1) para produzir o composto do título. (MH+ 393)

Exemplo 100

Ácido [6-cloro-1 -(4-metanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético:

100a) Éster metílico de ácido [6-cloro-1-(4-metanossulfonila-2-trifluorometil- benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

a uma solução agitada, resfriada de éster metílico de ácido (6- cloro-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (Exemplo 99e) (0,03 g, 0,13 mmol) em DMF (1,0 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado hidreto de sódio (0,006 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,14 mmol). A mistura da reação é agitada a OsC por 45 minutos e em seguida tratada com 1 -bromometil-4-metanossulfonila-2-trifluorometil-benzeno (E- xemplo 95a) (0,067 g, 0,21 mmol) seguido por iodeto de sódio (0,031 g, 0,21 mmol). A agitação é continuada a 0°C por 2 horas e em seguida a mistura da reação é vertida sobre água (15 ml) e extraída com DCM (5 ml). A porção orgânica é separada e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com acetato de etila / iso- hexano (1:8 aumentando para 1:4 ) para produzir o produto o qual foi adicio- nalmente purificado por trituração com acetato de etila / iso-hexano para proporcionar o produto do título. (MH+ 475).

100b) Ácido [6-cloro-1-(4-metanossulfonila-2-trifluorometil-benzila)-2-metil- 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

1 M de NaOH aquoso (0,25 ml) é adicionado a uma suspensão em agitação de éster metílico de ácido [6-cloro-1-(4-metanossulfonila-2- trifluorometil-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético : (0,01 g, 0,021 mmol) em 1:1 de THF / MeOH (0,5 ml). A suspensão resultante é so- nicada e deixada para agitar em temperatura ambiente de um dia para o ou- tro. O solvente é removido a vácuo e o sólido bruto é dissolvido em água (0,5 ml) e acidificado para pH 2 a 3 usando 1 N de HCI. A suspensão que se forma é filtrada, lavada com água (0,5 ml) e secada sob forte vácuo para produzir o composto do título. (MH+461)

Exemplo 101

Ácido [2-metil-1 -(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetila)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

101a) 5-Bromometil-1 -metil-1 H-benzotriazol tribrometo de fósforo (0,230 ml, 2,45 mmols) é adicionado a uma

solução agitada de (1 -metil-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-il)metanol (0,4 g, 2,45 mmols) em éter dietílico (25 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio. De- pois de agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente, a mistura da reação é diluída com água (5 ml) e agitada vigorosamente por 10 minutos. A porção orgânica é separada, lavada com água (2x5 ml), salmoura (2x5 ml) e concentrada a vácuo para produzir o produto do título o qual é usado bruto na próxima etapa. (MH+ 226). 101b) Éster metílico de ácido [2-metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetila)- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

a uma solução de éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético (0,025 g, 0,122 mmol) em DMF seco (1 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado gota a gota, BEMP (56,6 μΙ, 0,196 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de esfriar até 0°C com um banho de gelo. Uma solução de 5-bromometil-1- metiMH-benzotriazol (0,044 g, 0,196 mmol) em DMF (1 ml) é adicionada à solução resfriada e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por 2 dias. O solvente é removido a vácuo e purificação do produto bruto por cromatografia sobre sílica elutriando com iso-hexano / acetato de etila (0 % a 20% de acetato de etila) produz o produto do título. (MH+ 350). 101 c) Ácido [2-metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetila)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

1 M de Hidróxido de lítio (116 μl) é adicionado a uma solução resfriada (0°C) de éster metílico de ácido [2-metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol- 5-ilmetila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-acético (0.041 g, 0.116 mmol) em THF / água (4 ml de uma mistura a 1:1). Depois de agitar em temperatura ambi- ente por 4 horas, a mistura da reação é diluída com DCM (3 ml) e agitada vigorosamente por 10 minutos. A mistura resultante é passada através de um cartucho de separação de fases e a porção aquosa é acidificada para pH 1 a 3 com 1 M de HCl. Esta porção é extraída com DCM (2x3 ml) e os ex- tratos orgânicos são combinados e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco. (MH+ 336)

Exemplo 102

Ácido [1-(4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrõl[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

102a) 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila cloreto:

4-flúor-3-metoxianilina (0,5 g, 3,55 mmols) em suspensão em ácido acético glacial (15 ml) é tratado com um HCl concentrado (5 ml). A so- lução resultante é em seguida resfriada aproximadamente até 0°C e tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio (0,245 g, 3,55 mmols) em água (2 ml). Depois de 10 minutos a mistura da reação é adicionada a uma solução agitada de SO2 / AcOH / CuCI2 / H2O (40 ml) (a preparação do rea- gente é descrita abaixo). A mistura da reação é deixada para esquentar até a temperatura ambiente e é agitada de um dia para o outro. A mistura da reação é em seguida vertida em água (250 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 χ 100 ml) seguida por salmoura (100 ml) e secadas sobre MgSO4. Depois de filtração o solvente é removido a vácuo para dar o produto do título o qual é usado bruto na próxima etapa.

Preparação do reagente SO2 / AcOH / CuCl2 / H2O:

De acordo com o procedimento reportado (Ε. E. Gilbert, Synthe- sis 1969, 1-10, p6), ácido acético glacial (100 ml), agitado vigorosamente em temperatura ambiente, é tratado borbulhando gás SO2. Assim que é obtida uma solução saturada (aproximadamente 10 g por 100 ml), a solução é tra- tada com cloreto de cobre (II) (4 g) em água (5 ml). A mistura resultante é deixada para sedimentar para dar uma solução verde.

102b) Ester metíüco de ácido [1-(4-fluor-3-metoxi-benzenossulfonila)-2-metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

a uma solução agitada resfriada (0°C ) de hidreto de sódio (0,026 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,686 mmol) em THF (3 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado gota a gota éster me- tíüco de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético ( (0,1 g, 0,49 mmol) em THF seco (3 ml). A mistura da reação é agitada a O0C por 1 hora e em seguida tratada com 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila cloreto (0,154 g, 0,686 mmol) em THF seco (3 ml). A agitação continuou a O0C por 30 minu- tos e em seguida a mistura da reação é vertida sobre água (100 ml) e extraí- da com acetato de etila (3 χ 50 ml). As porções orgânicas são separadas e lavadas com água (2 χ 50 ml), salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e concen- tradas a vácuo. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com /so-hexano / acetato de etila (0 % a 20 % de ace- tato de etila) produz o produto do título. (MH+ 392).

102c) Ácido [1 -(4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

1 M de Hidróxido de lítio (119 μl) é adicionado gota a gota a uma solução resfriada (0ºC) de éster metílico de ácido [1-(4-flúor-3-metóxi- benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (0,044 g, 0,119 mmol) em THF / água (4 ml de uma mistura a 1:1). Depois de agitar em temperatura ambiente por 4 horas, a mistura da reação é diluída com DCM. A mistura resultante é passada através de um cartucho de separação de fases e a porção aquosa é acidificada para pH 1 a 3 com 1 M de HCI. Esta porção é extraída com DCM e os extratos orgânicos são combinados e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo- pálido. (MH+ 379)

Exemplo 103

Ácido [1 -(4-cloro-3-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético

103a) 4-Cloro-3-ciano-benzenossulfonila cloreto:

uma suspensão de 2-cloro-5-aminobenzonitrilo (0,405 g, 2,66 mmols) em ácido acático glacial (20 ml) é tratada com HGI concentrado (5 ml). A solução é esfriada até abaixo de 5°C e tratada gota a gota com nitrito de sódio (0,183 g, 2,66 mmols) em água (2 ml). Depois de 20 minutos a mis- tura da reação é adicionada a uma solução agitada de SO2/ AcOH / CuCI2/ H2O (40 ml) (a preparação do reagente é descritos aqui, neste requerimento de patente). A mistura da reação é deixada para esquentar até a temperatu- ra ambiente e é agitada de um dia para o outro. A mistura da reação é em seguida vertida em água (150 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 χ 100 ml) seguida por salmoura (100 ml) e secadas sobre MgS04. Depois de filtração o solvente é removido a vácuo para dar o produto do título o qual é usado bruto na próxima etapa.

103b) Éster metílico de ácido 1-(4-cloro-3-ciano-benzenossulfonila)-2-metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético :

a uma suspensão agitada, resfriada (O0C) de hidreto de sódio (15,8 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,411 mmol) em THF seco (2 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado gota a gota éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético ( (0,06 g, 0,294 mmol) em THF / DMF (4 ml de uma mistura a 3:1). A mistura da rea- ção é agitada a 0°C por 45 minutos e em seguida tratada com 4-cloro-3- ciano-benzenossulfonila cloreto (97,1 mg, 0,411 mmol) em THF seco (3 ml). A agitação continuou a 0°C por 15 minutos e em seguida a mistura da rea- ção é vertida sobre água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A porção orgânica é separada e lavada salmoura (50 ml), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é purificado por cromato- grafia sobre sílica elutriando com /sohexano / acetato de etila (0 % a 20 % de acetato de etila) para produzir o produto do título. (MH+ 404) 103c) Ácido [1-(4-cloro-3-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

1 M de Hidróxido de lítio (76 μΙ) é adicionado gota a gota a uma solução esfriada (O0C) de éster metílico de ácido 1-(4-cloro-3-ciano- benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (0,026 g, 0,064 mmol) em THF / água (4 ml de uma mistura a 1:1). Depois de agitar a 0°C por 10 minutos, a mistura da reação é deixada para esquentar até a temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida diluída com DCM (3 ml). A mistura resultante é passada através de um cartucho de se- paração de fases e a porção aquosa é acidificada para pH 1 a 3 com 1 M de HCI. Esta porção é extraída com DCM (2x3 ml) e os extratos orgânicos são combinados, passados através de um cartucho de separação de fases, e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um sólido acinzentado. (MH+ 390)

Exemplos 104 a 105

Estes exemplos, a saber

Ácido [2-metil-1 -(4-trifluorometanossulfonila-benzila)-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 104) e

Ácido {2-metil-1 -[4-(propano-2-sulfonila)-benzila]-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila}-acético (Exemplo 105) são preparados de modo análogo ao Exemplo 90 usando o haleto de benzila apropriado. A preparação destes haletos de benzila é descrita aqui, neste requerimento de patente. Exemplos 106 a 111 Estes exemplos, a saber

Ácido [1-(3-flúor-4-metóxi-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila]-acético (Exemplo 106),

Ácido [1-(4-flúor-3-metóxi-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila]-acético (Exemplo 107),

Ácido [2-metil-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetila)-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 108),

Ácido [1-(3-ciano-4-flúor-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético (Exemplo 109),

Ácido [1-(2-cloro-5-flúor-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético (Exemplo 110) e

Ácido [1-(4-cloro-3-metóxi-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-ila]-acético (Exemplo 111),

são preparados de modo análogo ao Exemplo 96 usando o hale- to de benzila apropriado, Os haletos de benzila que são usados para prepa- rar estes Exemplos ou estão disponíveis comercialmente ou são preparados por métodos descritos aqui, neste requerimento de patente. Exemplos 112 a 126

Estes exemplos, a saber

Ácido [1-(4-metanossulfonila-2-metil-benzila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 112),

Ácido [1-(4-metóxi-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético (Exemplo 113),

Ácido [1-(2-metóxi-benzila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético (Exemplo 114),

Ácido {2-metil-1-[1-(4-trifluorometil-fenila)-etila]-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila}-acético (Exemplo 115),

Ácido {1-[1-(3-cloro-fenila)-etila]-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila}-acético (Exemplo 116),

Ácido {1-[1-(4-metanossulfonila-fenila)-etila]-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila}-acético (Exemplo 117),

Ácido 1 -(4-flúor-2-trifluorometil-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 118),

Ácido [1 -(2,4-bis-trifluorometil-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 119),

Ácido {2-metil-1-[1-(2-trifluorometil-fenila)-etila]-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila}-acético (Exemplo 120),

Ácido [1 -(3-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 121),

Ácido [2-metil-1-(4-nitro-benzila)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]- acético (Exemplo 122),

Ácido [1 -(4-bromo-benzila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético (Exemplo 123),

Ácido [2-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-benzila)-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 124),

Ácido [1 -(3-cloro-4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acetico(Exemplo 125) e

Ácido [1-(3-flúor-4-metanossulfonila-benzila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-bJpiridin-3-ila]-acético (Exemplo 126) são preparados de modo análogo ao Exemplo 91 usando o hale- to de benzila apropriado. Os haletos de benzila que são usados para prepa- rar estes Exemplos ou estão disponíveis comercialmente ou são preparados por métodos descritos aqui, neste requerimento de patente. 4-Bromometil-2-flúor-1-metanossulfonila-benzeno: a) 3-flúor-4-metanossulfonila-benzaldeído: sal de sódio de ácido metano sulfínico (20,1 g, 200 mmols) é adicionado a uma solução agitada de 3,4-difluorobenzaldeído (22,5 g, 158 mmols) em DMSO seco (200 ml) a 75°C . Depois de 2 horas a reação é ver- tida sobre água gelada (200 ml). O precipitado é filtrado, lavado com água e dissolvido em clorofórmio (400 ml). O extrato orgânico é lavado com água (2 x 200 ml), secado sobre MgS04 e o solvente é removido a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. b) (3-flúor-4-metanossulfonila-fenila)-metanol:

a uma suspensão resfriada de 3-flúor-4-metanossulfonila- benzaldeído (1,3 g, 6,44 mmols) em etanol (5 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado borohidreto de sódio (0,275 g, 7,27 mmols) em por- ções durante 2 a 3 minutos. Depois de agitar por 4 horas, a mistura da rea- ção é vertida cuidadosamente sobre água gelada e acidificada para pH 1 usando 1 M de HCI. O produto é extraído em acetato de etila (80 ml) e esta porção orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgS04 e o solvente é removido a vácuo para dar um óleo o qual solidifica na secagem para pro- duzir o composto do título.

c) 4-Bromometil-2-flúor-1-metanossulfonila-benzeno:

a uma solução agitada de (3-flúor-4-metanossulfonila-fenila)- metanol (0,269 g, 1,31 mmol) em éter dietílico (5 ml) sob uma atmosfera i- nerte de Argônio é adicionado gota a gota tribrometo de fósforo (46 μΙ, 0,434 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura da reação é diluída com água (2 ml) e a camada de éter dietílico é separada. Esta porção orgânica é colocada sobre péletes de NaOH e depois de 20 minutos, é usada como um reagente em solução em éter dietílico. 1-Bromometil-4-metanossulfonila-2-metil-benzeno:

O composto do título e preparado de modo análogo a 4- bromometil-2-flúor-1 -metanossulfonila-benzeno substituindo 3,4- difluorobenzaldeído com 4-flúor-2-metil-benzaldeído. 1-Bromometil-4-trifluorometanossulfonila-benzeno:

O composto do título é preparado de modo análogo a 4- bromometil-2-flúor-1 -metanossulfonila-benzeno substituindo 3-flúor-4-

metanossulfonila-benzaldeído com 4-trifluorometanossulfonila-benzaldeído. 4-Bromometil-2-cloro-1 -metanossulfonila-benzeno:

O composto do título é preparado de modo análogo a 4- bromometil-2-flúor-1 -metanossulfonila-benzeno substituindo 3,4- difluorobenzaldeído com 3-cloro-4-flúor-benzaldeído. 1-Bromometil-4-foropano-2-sulfonila)-benzeno:

O composto do título é preparado de modo análogo a 4- bromometil-2-flúor-1 -metanossulfonila-benzeno substituindo 3,4- difluorobenzaldeído com 4-fluorobenzaldeído e substituindo metano sal de sódio de ácido sulfínico com sal de sódio de ácido 2-propano sulfínico.

Exemplos 127

Ácido [1 -(4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético 127a) 2-etóxi-4-nitro-benzonitrila:

a uma solução de 2-hidróxi-4-nitrobenzonitrilo (0,5 g, 3,04 mmols) em DMF (5 ml) é adicionado carbonato de potássio (0,631 g, 4,56 mmols) seguido por bromoetano (0,238 ml, 3,19 mmols) e a mistura da rea- ção é agitada em temperatura ambiente por 5 dias. O solvente é removido a vácuo e a porção bruta é particionada entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica é separada, lavada com água (2 χ 100 ml), so- lução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e concentrada a vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo- pálido o qual é usado bruto na próxima etapa.

127b)4-Amino-2-etoxi-benzonitrilo:

a uma suspensão de 2-etóxi-4-nitro-benzonitrilo (0,49 g, 2,54 mmols) em etanol (50 ml) é adicionado diidrato de cloreto de estanho (II) (2,87 g, 12,7 mmols) e a suspensão é agitada a 70°C por 2 horas e em tem- peratura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação é vertida so- bre água gelada e o pH da solução é ajustado para pH 7 a 8 por adição de solução de bicarbonato de sódio (solução em água a 5 %). A emulsão aquo- sa é filtrada sob vácuo e o produto é extraído com acetato de etila (2 χ 150 ml). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (100 ml), secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para produzir o produto do título como um sólido amarelo- pálido o qual é usado na próxima etapa sem purifi- cação adicional.

127c) 4-Ciano-3-etóxi-benzenossulfonila cloreto:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 4-amino-2-etóxi-benzonitrila. 127d) Éster metílico de ácido [1-(4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila)-2-metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético:

a uma suspensão agitada, resfriada (O°C) de hidreto de sódio (26,3 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,686 mmol) em THF seco (10 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado gota a gota éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila)-acético (0,1 g, 0,49 mmol) em THF/DMF (4 ml de uma mistura a 3:1). a mistura da reação é agitada a 0°C por 1 hora e em seguida tratada com cloreto de 4:ciano-3- etóxi-benzenossulfonila (168 mg, 0,686 mmol) em THF seco (1 ml). A agita- ção continuou a 0°C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 10 mi- nutos e em seguida a mistura da reação é vertida sobre água (50 ml). A mis- tura é extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml) e as porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e concentra- das a vácuo. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com iso-hexano / acetato de etila (0 % a 20 % de acetato de etila) para produzir o produto do título. (MH+ 414).

127 e) Ácido [1-(4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]píridin-3-ila]-acético

1 M de Hidróxido de lítio (57 μl) é adicionado gota a gota a uma solução resfriada (O0C) de éster metílico de ácido [1-(4-ciano-3-etóxi- benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (0,024 g, 0,057 mmol) em THF / água (4 ml de uma mistura a 1:1). Depois de agitar a 0°C por 10 minutos, a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas e em seguida diluída com DCM (4 ml). A mistura resultante é passada através de um cartucho de separação de fases e a porção aquosa é acidificada para pH 4 com 1 M de HCI. Esta porção é extraída com DCM (2 χ 4 ml) e os extratos orgânicos são combinados, passados através de um cartucho de separação de fases, e concentrados a vácuo. O sólido resultan- te é dissolvido em acetato de etila (2 ml) e triturado com iso-hexano (7 ml) para produzir o composto do título como um sólido branco. (MH+ 400)

Exemplos 128 a 150

Estes exemplos, a saber Ácido [1 -(3-flúor-2-metil-benzenossulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 128),

Ácido [1 -(4-ciano-3-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 129),

Ácido [1 -(4-ciano-3-propoxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 130),

Ácido [1 -(3-butoxi-4-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 131),

Ácido [1 -(4-ciano-3-pentiloxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 132),

Ácido t1 -(6-ciano-piridina-3-sulfonila)-2-metil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 133),

Ácido [1 -(2-Cloro-5-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 134),

Ácido [1-(4-ciano-3-metil-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 135),

Ácido [1 -(4-cloro-2-flúor-5-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 136),

Ácido [1 -(5-ciano-2-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 137),

Ácido [1 -(5-cloro-2-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 138),

Ácido [1 -(2-cloro-4-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 139),

Ácido [1-(2-cloro-5-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 140),

Ácido [1 -(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 141),

Ácido [2-metil-1 -(tiofeno-2-sulfonila)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]- acético (Exemplo 142),

Ácido [1 -(4-ciano-3-trifluorometil-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 143), Ácido [1-(3-cloro-4-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 144),

Ácido [1-(4-cloro-3-flúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 145),

Ácido [1-(3-cloro-4-trifluorometil-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 146),

Ácido [1-(3-flúor-4-trifluorometil-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 147),

Ácido [1-(4-cloro-3-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 148),

Ácido [1-(3,4-ciciano-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 149) e

Ácido [1-(4-cloro-3-írifluorometil-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 150) são preparados de modo aná- logo ao Exemplo 127 usando o cloreto de sulfonila apropriado. Os cloretos de sulfonila que são usados para preparar estes Exemplos ou estão disponí- veis comercialmente ou são preparados por métodos descritos aqui, neste requerimento de patente. Cloreto de 4-Ciano-3-metóxi-benzenossulfonila:

o composto do título foi preparado de modo análogo a cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) substituindo 2-etóxi- 4-nitro-benzonitrilo com 2-metóxi-4-nitro-benzonitrila. Cloreto de 4-Ciano-3-propóxi-benzenossulfonila:

o composto do título foi preparado de modo análogo a cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) substituindo bromoe- tano com 1 -bromopropano.

Cloreto de 3-Butóxi-4-ciano-benzenossulfonila:

o composto do título foi preparado de modo análogo a cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) substituindo bromoe- tano com 1 -bromobutano.

cloreto de 4-ciano-3-pentilóxi-benzenossulfonila

o composto do título foi preparado de modo análogo a cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) substituindo bromoe- tanocom 1-bromopentano.

Cloreto de 6-Ciano-piridina-3-sulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 5-amino-piridina-2-carbonitrila.

Cloreto de 2-Cloro-5-ciano-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 3-amino-4-cloro-benzonitrila.

Cloreto de 4-Ciano-3-metil-benzenossulfonila:

o composto do título foi preparado de modo análogo a cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) substituindo 2-etóxi- 4-nitro-benzonitrilo com 2-metil-4-nitro-benzonitrilo.

Cloreto de 4-Cloro-2-flúor-5-metóxi-benzenossulfonila:

o composto do título foi preparado de modo análogo a cloreto de 4=ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) substituindo 2-etóxi- 4-nitro-benzonitrilo com 1 -cloro-5-flúor-2-metóxi-4-nitro-benzeno.

Cloreto de 5-Ciano-2-metóxi-benzenossulfonila:

o composto do título foi preparado de modo análogo a cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) substituindo 2-etóxi- 4-nitro-benzonitrilo com 4-metóxi-3-nitro-benzonitrila.

Cloreto de 5-Cloro-2-ciano-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo cloreto de 4- flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor-3- metoxianilina com 2-amino-4-cloro-benzonitrila.

Cloreto de 2-Cloro-5-metóxi-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 2-cloro-5-metóxi-fenilamina.

Cloreto de 4-Ciano-3-trifluorometil-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 4-amino-2-trifluorometil-benzonitriia.

Cloreto de 3-Cloro-4-ciano-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor-

3-metoxianilina com 4-amino-2-cloro-benzonitrila. Cloreto de 4-Cloro-3-flúor-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de.

4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 4-cloro-3-flúor-fenilamina.

Cloreto de 3-Cloro-4-trifluorometil-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor-

3-metoxianilina com 3-cloro-4-trifluorometil-fenilamina. Cloreto de 3-flúor-4-trifluorometil-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-fiúõr-3-rnetóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor-

3-metoxianilina com 3-flúor-4-trifluorometil-fenilamina. Cloreto de 4-Cloro-3-metóxi-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 4-cloro-3-metóxi-fenilamina.

Cloreto de 4-Cloro-3-trifluorometil-benzenossulfonila: o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 4-cloro-3-trifluorometil-fenilamina. Cloreto de 3-4-Diciano-benzenossulfonila:

o composto do título é preparado de modo análogo a cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) substituindo 4-flúor- 3-metoxianilina com 4-amino-ftalonitrila.

Exemplo 151

Ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

151a) Éster metílico de ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonila)- 2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético:

a uma solução de éster metílico de ácido [1-(3-ciano-4-flúor- benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 54a) (60,7 mg, 0,157 mmol) em acetonitrila (3 ml) é adicionado carbonato de po- tássio (43,3 mg, 0,314 mmol) seguido por morfolina (27,6 μl, 0,314 mmol). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 2 horas e em se- guida filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título co- mo um óleo laranja o qual é usado bruto na próxima etapa. (MH+455).

151 b) Ácido [1 -(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonila)-2-metil-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético

o composto do título é preparado de modo análogo a ácido [1 -(4- flúor-3-metóxi-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 102) substituindo éster metílico de ácido [1-(4-flúor-3-metóxi- benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético com éster me- tílico de ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético. (MH+441)

Exemplo 152

Ácido [1-(3-flúor-4-morfolin-4-il-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético

o composto do título é preparado de modo análogo a éster metí- lico de ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonila)-2-metil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Intermediário 151b) substituindo éster metí- lico de ácido [1-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila]-acético com ácido [1-(3,4-diflúor-benzenossulfonilá)-2-metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 59) e aquecendo usando radia^ ção de microondas em um reator de microondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer em 60 a 80°C por 4 horas. (MH+ 434)

Exemplo 153

Ácido [1 -(4-cloro-3-ciano-benzenossulfonila)-2-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ila]-acético o composto do título é preparado de modo análogo a ácido [1-(4- cloro-3-ciano-benzenossulfonila)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ila]-acético (Exemplo 103) substituindo éster metílico de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético com éster metílico de ácido (2-etil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-ila)-acético éster metílico de ácido (Intermediário 87c). (MH+ 404)

Claims (4)

1. Uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um me- dicamento para o tratamento de dor neuropática, onde o composto de fórmu- la (I) é <formula>formula see original document page 86</formula> em forma livre ou de sal, em que Q é uma ligação ou um grupo C1-C10-alquileno opcionalmente substituído por halogênio; R1 e R2 são, de modo independente, H, halogênio ou C1-C8- alquila, ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual estão fixados, formam um grupo divalente C3-C8-cicloalifático; Rd é H, C1-C8-alquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, C1-C8- haloalquila, alcóxi C1-C8 alquila, C1-C8-hidroxialquila; R4 e R5 são, de modo independente, halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, C1-C8- alquilsulfonila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8- alcoxicarbonila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-haloalcóxi, carbóxi, carbóxi-C1-C8- alquila, amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquila)amino, SO2NH2, (C1-C8- alquilamino)sulfonila, di(C1-C8-alquila)aminossulfonila, aminocarbonila, C1- C8-alquilaminocarbonila, di(C1-C8-alquila)aminocarbonila ou um grupo hete- rocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados entre o grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre; R6 é H ou C1-C8-alquila; W é um grupo C6-C15-aromático carbocíclico ou um grupo hete- rocíclico de 4 a 10 membros contendo no mínimo um heteroátomo do anel selecionado entre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; X é -SO2-, -CH2-, -CON(C1-C8-alquila)-, -C(C1-C8-alquila)- ou uma ligação; m e η são cada, de modo independente, um inteiro de O a 3; e ρ é 1.

2. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, em em que Q é uma ligação; R1 e R2 são, de modo independente, H ou CrCe-alquila; R3 é C1-C8-alquila; R4 e R5 são, de modo independente, halogênio, CrC8-alquila, C1-C8-haloalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, C1-C8- alquilsulfonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-alcóxi ou C1-C8-haloalcóxi; forma livre ou de sal, R6 é H ou C1-C8-alquila; W é um grupo de fórmula (Wai) ou (Wa2) <formula>formula see original document page 87</formula> ou em que A é, de modo independente, C ou N, ou W é um grupo de fórmula (Wb); <formula>formula see original document page 87</formula> em que Y é, de modo independente, C ou N; e Z é Ν, O ou S, ou W é um grupo de fórmula (Wc) em que Y é, de modo independente, C ou N; e Z é O ou S; X é -SO2-, -CH2-, -CH(C1-C8-alquila)-, -CON(C1-C8-alquila)- ou uma ligação; m e n são cada, de modo independente, um inteiro de 0 a 3; e p é 1.

3. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, em forma livre ou de sal, onde o composto é de fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 88</formula> em que R1 e R2 são, de modo independente, H ou C1-C8-alquila; R3 é C1-C8-alquila; R4 e R5 são, de modo independente, halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, um grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, C1-C8- alquilsulfonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-alcóxi ou C1-C8-haloalcóxi; W é um grupo selecionado entre <formula>formula see original document page 88</formula> X é -SO2-, -CH2-, -CH(C1-C8-alquila)-, -CON(C1-C8-alquila)- ou uma ligação; e m e n são cada, de modo independente, um inteiro de 0 a 3.

4. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 subs- tancialmente descrito com referência a qualquer um dos Exemplos.