BRPI0619785A2

BRPI0619785A2 - composto, composição e método para o tratamento de um transtorno proliferativo e método de prepraração

Info

Publication number: BRPI0619785A2
Application number: BRPI0619785-0A
Authority: BR
Inventors: Ariamala Gopalsamy; Mengxiao Shi; Kristina Kutterer; Kim Timothy Arndt
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-12-13
Filing date: 2006-12-06
Publication date: 2011-10-18
Also published as: US7388016B2; WO2007070319A3; EP1963321A2; CA2632603A1; US20070135429A1; JP2009519336A; AU2006324167A1; WO2007070319A2

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO E MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO PROLIFERATIVO E MéTODO DE PREPARAçãO. A presente invenção se refere a derivados de dibenzonaftiridina, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina e métodos para o tratamento ou prevenção de um transtorno proliferativo, compreendendo a administração a um sujeito necessitado de uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA O TRATA- MENTO DE UM TRANSTORNO PROLIFERATIVO E MÉTODO DE PREPA- RAÇÃO"

Este pedido reivindica a prioridade do pedido provisório norte-americano n° 60/857.411, depositado em 7 de novembro de 2006, e do pedido provisório norte- americano n° 60/750.145, depositado em 13 de dezembro de 2005, cujas exposições inteiras são aqui incorpora- das por referência em sua inteireza.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a derivados de dibenzonaftiridina, composições compreendendo uma quan- tidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina e métodos para o tratamento ou prevenção de um transtorno proliferativo, compreendendo a administração a um su- jeito necessitado de uma quantidade eficaz de um deri- vado de dibenzonaftiridina.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O câncer perde apenas para doenças cardiovas- culares como causa de morte nos Estados Unidos. A Soci- dade Americana de Câncer estimou que, em 2004, houve 1,6 milhões de novos casos de câncer e 655.000 mortes relacionadas a câncer. Há atualmente mais de 10 milhões de americanos vivos que foram diagnosticados com cân- cer, e ο NIH estima os custos médicos diretos acima de 100 bilhões de dólares ao ano, com mais 100 bilhões de dólares em custos indiretos, devido à produtividade perdida - os- maiores custos de qualquer doença impor- tante .

O câncer é um processo pelo qual os mecanis- mos de controle que regulam o crescimento e a diferen- ciação celulares estão defeituosos, resultando em inca- pacidade de controlar a renovação/substituição (turno- ver) e o crescimento celulares. Essa falta de controle faz com que um tumor cresça progressivamente, aumentan- do e ocupando espaço em áreas vitais do corpo. Se o tu- mor invadir tecido circundante e for transportado para sítios distantes, pode resultar em morte do indivíduo.

A morte seletiva de células cancerosas, mini- mizando, ao mesmo tempo, efeitos prejudiciais sobre cé- lulas normais, é o alvo desejado da terapia do câncer. As modalidades comumente usadas no tratamento de câncer incluem quimioterapia, terapia de radiação, cirurgia e terapia biológica (uma categoria ampla que inclui tra- tamentos à base de genes, proteínas ou células e imuno- terapia) . A despeito da disponibilidade de vários agen- tes anticâncer, a quimioterapia tradicional tem desvan- tagens. Muitos agentes anticâncer são tóxicos, e a qui- miterapia pode causar efeitos colaterais significativos e freqüentemente perigosos, incluindo náusea grave, de- pressão da medula óssea, lesão do fígado, coração e rins, e supressão imune. Além disso, muitas células tu- morais desenvolvem, por fim, resistência a múltiplos fármacos depois de serem expostas a um ou mais agentes anticâncer. Assim, quimioterapia com um único agente só é eficaz para um número muito limitado de cânceres.

Muitos fármacos quimioterápicos são agentes antiproli- ferativos, agindo em diferentes estágios do ciclo celu- lar. Como é difícil predizer o padrão de sensibilidade de uma população de células neoplásicas a fármacos an- ticâncer, ou o estágio atual do ciclo celular em que uma célula esteja, é comum usar regimes de múltiplos fármacos no tratamento de câncer.

A despeito dos significativos esforços de pesquisa e recursos que foram dirigidos para o desen- volvimento de novos agentes anticâncer e métodos aper- feiçoados para o tratamento de câncer, ainda há neces- sidade na técnica de novos compostos, composições e mé- todos que sejam utilizáveis no tratamento de câncer com melhores índices terapêuticos. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a invenção apresenta um com- posto de Fórmula (I):

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ou seu sal farmaceuticamente aceitável,

em que

R1 é -H, -0H, -O-C1-C6 alquila, -halo, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, -N(R18)2, -NH-OR18 ou - C(O)N(R18)2;

R2 é -H, -O-C1-C6 alquila, -halo, -C2-C6 alce- nila, -C2-C6 alcinila, -NHR17, -N(R17)2, -NH-OR18 ou - C(O)N(R18)2, de modo que, quando R1 é -OH ou -O-C1-C6 al- quila, R2 é hidrogênio;

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são, cada um in- dependentemente, -H, -halo, -0H, -SH, -N(R12)2, -NHOR12, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, -C3-C8 cicloalquila, -C3-C8 cicloalceni- la, -fenila, -benzila, -(CH2)n-O-C1-C6 alquila, -O-C2-C6 alcenila, -O-C2-C6 alcinila, -0-fenila, -S-fenila, -NH- C1-C6 alquila, -(CH2)n-C(O)-R11, -(CH2)n-OC(O)-R11, (CH2)n-NHC(O)-R11, -S-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila, -SO2-C1-C6 alquila, -SO2NH-Ci-C6 alquila, -SO2NH-C2-C6 al- cenila, -SO2NH-C2-C6 alcinila, -Y-(CH2)k-M-CH(R14)R15, -Y- (CH2)g-R16, -Y-(CH2)k-M-(CH2)p-R16, -Y-(CH2)k-(W)a-(CH2)q-Z, -Y-(CH2)p-(Z)a-(CH2)q-Z, ou

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de modo que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 não sejam simultaneamente hidrogênio;

R11 é -H, -Ci-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2- C6 alcinila, -fenila, -O-C1-C6 alquila, -O-C2-C6 alceni- la, -O-C2-C6 alcinila, -0-fenila, -S-fenila, -S-C1-C6 alquila ou -N(R12)2;

cada ocorrência de R12 é independentemente - H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, fenila ou -benzila;

cada ocorrência de G é independentemente -0-,

<formula>formula see original document page 6</formula>

M é -0-, -N (R13) -, -N((C(R13)2)pN(R13)2)- ou - N ( (C(R13)2)p-OR13)-;

W é -O- ou -N (R13)-; Y é -O-, -S-, -(CH2)a- OU -N (R13)-;

Z é um heterociclo monociclico não aromático de 3 a 7 elementos, heterociclo monociclico aromático de 5 ou 6 elementos, ou heterociclo biciclico de 8 a 12 elementos, em que um heterociclo monociclico não aromá- tico de 3 a 7 elementos pode ser não substituído ou in- dependentemente substituído em um átomo de carbono do anel ou de nitrogênio do anel com um ou mais de -R13, - N(R13)2, -OH, -OR13, -(C(R13)2)sOR13 ou -(C(R13)2)sN(R13)2;

cada ocorrência de R13 é independentemente - H, -Ci-C6 alquila, -CH2-C2-C6 alcenila, -CH2-C2-C6 alci- nila, -C3-Cs cicloalquila, -C3-C8 cicloalcenila, fenila, -C(O)-Ci-C6 alquila ou -C(O)-O-Ci-C6 alquila, de modo que, quando R13 é -fenila, o grupo fenila pode ser não substituído ou independentemente substituído com um ou mais de -0H, -CN, -NO2, -CF3, -C1-C6 alquila, -NHiC1- C3 alquila), -NiC1-C3 alquila) 2, - (CH2) a-halo, -(CH2)a-O- C1-C6 alquila, -(CH2)a-O-C(O)C1-C6 alquila, -S-C1-C6 al- quila, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 alquila, -S-fenila, -0- fenila, -fenila, -benzila, -NH-(CH2) a-fenila ou NHC(O)C1-C6 alquila;

R14 é -H, -(C(R13)2)rN(R13)2 ou -(C(R13)2)rOR13; R15 é -H, -(C(R13)2)rN(R13)2 ou -(C(R13)2)rOR13; R16 é -Η, -halo, -N(R13)2, -OR13, -N(R13)3 + ou - N (R13) -OR13;

cada ocorrência de R17 é independentemente - C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, -fenila ou benzila;

cada ocorrência de R18 é independentemente - H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, - fenila ou benzila;

a é O ou 1;

g é um inteiro que varia de 1 a 6;

k é um inteiro que varia de 1 a 4;

n é um inteiro que varia de 0 a 6;

p é um inteiro que varia de 1 a 4;

q é um inteiro que varia de 0 a 4;

r é um inteiro que varia de 1 a 4;

s é um inteiro que varia de 1 a 6; e

cada ocorrência de t é independentemente um inteiro que varia de 1 a 3.

Compostos de Fórmula (I) ou seu sal farmaceu- ticamente aceitável (um "Derivado de dibenzonaftiridi- na") são utilizáveis para o tratamento ou prevenção de um transtorno proliferativo.

Δ invenção apresenta métodos para o tratamen- to ou prevenção de um transtorno proliferativo, compre- endendo a administração a um sujeito necessitado desse tratamento ou prevenção de uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina.

A invenção também apresenta composições com- preendendo uma quantidade eficaz de um derivado de di- benzonaf tiridina e um carreador ou veiculo fisiologica- mente aceitável.

Os detalhes da invenção são expostos na des- crição anexa abaixo. Todas as referências citadas neste relatório são aqui incorporadas por referência em sua inteireza.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições e Abreviações

As seguintes definições são usadas com rela- ção aos derivados de dibenzonaftiridina:

"C1-C6 Alquila" se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-6 átomos de carbono. Grupos C1-C6 alquila representativos incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, butila, tert-butila, sec-butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila e ne- oexila. Em uma modalidade, o grupo C1-C6 alquila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: grupos -halo, -0-(C1-C6 alquila), -0H, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N (R' ) 2r -NHC(O)R' ou -C(O)NHR', em que cada R' é inde- pendentemente -H ou -Ci-C6 alquila não substituída. A menos que indicado, o grupo C1-C6 alquila é não substi- tuído .

"C2-C6 Alcenila" se refere a um hidrocarbone- to insaturado linear ou ramificado contendo 2-6 áto- mos de carbono e pelo menos uma dupla ligação. Grupos C2-C6 alcenila representativos incluem, mas não se li- mitam a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, iso- penteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e isoexeno. Em uma modalidade, o grupo C2-C6 alcenila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: grupos -halo, -O- (C1-C6 alquila), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(Rf)2, - NHC(O)R' ou -C(O)NHR', em que cada R' é independente- mente -H ou -C1-C6 alquila não substituída. A menos que indicado, o grupo C2-C6 alcenila é não substituído.

"C2-C6 Alcinila" se refere a um hidrocarbone- to insaturado linear ou ramificado contendo 2-6 áto- mos de carbono e pelo menos uma tripla ligação. Grupos C2-C6 alcinila representativos incluem, mas não se li- mitam a, acetileno, propina, 1-butina, 2-butina, isobu- tina, sec-butina, 1-pentina, 2-pentina, isopentina, 1- hexina, 2-hexina, 3-hexina e isoexina. Em uma modalida- de, o grupo C2-C6 alcenila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: grupos -halo, -0-(C1-C6 alquila), -0H, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' ou - C(O)NHR', em que cada R' é independentemente -H ou -C1- C6 alquila não substituída. A menos que indicado, o grupo C2-C6 alcenila é não substituído.

"Halo" se refere a -F, -Cl, -Br ou -I.

Uma "C3-C8 cicloalquila monocíclica" é um a- nel de hidrocarboneto saturado não aromático contendo 3 - 8 átomos de carbono. Grupos C3-C8 cicloalquila mono- cíclica representativos incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. Em uma modalidade, o grupo C3-C8 cicloalquila monocíclica é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: grupos -C1-C8 alquila, halo, -0-(C1-C6 alquila), -0H, -CN, —COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR', em que cada R' é inde- pendentemente -H ou -Ci-C6 alquila não substituída. A menos que indicado, o grupo C3-C8 cicloalquila monocí- clica é não substituído.

Uma "C3-C8 cicloalcenila monocíclica" é um anel de hidrocarboneto não aromático contendo 3 - 8 á- tomos de carbono e com pelo menos uma dupla ligação en- docíclica. Grupos C3-C8 cicloalcenila monocíclica re- presentativos incluem, mas não se limitam a, ciclopro- penila, ciclobutenila, 1,3-ciclobutadienila, ciclopen- tenila, 1,3-ciclopentadienila, cicloexenila, 1,3- cicloexadienila, cicloeptenila, 1,3-cicloeptadienila, 1, 4-cicloeptadienila, -1,3,5-cicloeptatrienila, ciclo- octenila, 1,3-ciclooctadienila, 1,4-ciclooctadienila, - 1,3,5-ciclooctatrienila. Em uma modalidade, o grupo C3- C8 cicloalcenila monociclica é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: grupos -C1-C6 alquila, halo, -O-(C1-C6 alquila), -0H, -CN, -COOR', -OC(O)R', - N (R') 2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR', em que cada R' é inde- pendentemente -H ou -C1-C6 alquila não substituída. A menos que indicado, o grupo C3-C8 cicloalcenila monoci- clica é não substituído.

0 termo "heterociclo monocíclico não aromáti- co de 3 a 7 elementos" se refere a: (1) uma cicloalqui- la monociclica não aromática de 3 ou 4 elementos, em que um dos átomos de carbono do anel tenha sido substi- tuído com um átomo de Ν, 0 ou S; ou (2) uma cicloalqui- la monociclica não aromática de 5, 6 ou 7 elementos, em que 1 a 3 dos átomos de carbono do anel tenham sido in- dependentemente substituídos com um átomo de Ν, 0 ou S. Em uma modalidade, um átomo de carbono de um heteroci- clo de 3 a 7 elementos é substituído com um grupo car- bonila. Um heterociclo monociclico não aromático de 3 a 7 elementos pode estar ligado mediante um átomo de ni- trogênio do anel ou de carbono do anel. Exemplos repre- sentativos de um grupo heterociclo monociclico não aro- mático de 3 a 7 elementos incluem, mas não se limitam a, azepanila, aziridinila, 1,3-dioxolanila, 1,4- dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, morfolini- la, piperazinila, N-metilpiperazinila, piperidinila, N- metilpiperidinila, piranila, pirazolidinila, pirazoli- nila, pirrolidinonila, pirrolidinila, N-metil- pirrolidinila, N-benζilpirrolidinila, pirrolinila, te- traidrofuranila, tetraidropiranila, tiomorfolinila e tritianila. Em uma modalidade, o grupo heterociclo mo- nociclico não aromático de 3 a 7 elementos é indepen- dentemente substituído em um o mais átomos de nitrogê- nio do anel ou de carbono do anel com um ou mais dos seguintes grupos: -R13, -N(R13)2, -OH, -OR13, (C(R13)2)sOR13 ou -(C(R13)2)sN(R13)2, em que R13 e s são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I). Em outra modalidade, o grupo heterociclo monoci- clico não aromático de 3 a 7 elementos é não substituí- do.

O termo "heterociclo monociclico aromático de 5 ou 6 elementos" se refere a uma cicloalquila monoci- clica aromática de 5 ou 6 elementos, em que de 1 a 4 dos átomos de carbono do anel foram substituídos com um átomo de Ν, 0 ou S. Os heterociclos monocíclicos aromá- ticos de 5 ou 6 elementos estão ligados mediante um á- tomo de carbono do anel. Exemplos representativos de um grupo heterociclo monocíclico aromático de 5 ou 6 ele- mentos incluem, mas não se limitam a, furanila, imida- zolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazo- lila, pirimidinila, pirazolila, pirazinila, piridazini- la, piridinila, pirrolila, tiazolila, tiadiazolila, ti- ofenila, triazinila, e triazolila. Em uma modalidade, o grupo heterociclo monocíclico aromático de 5 ou 6 ele- mentos é independentemente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -R13, -N(R13)2, -0H, -OR13, (C(R13)2)sOR13 ou -(C(R13)2)sN(R13)2, em que R13 e s são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I). A menos que indicado, o grupo heterociclo monocí- clico aromático de 5 ou 6 elementos é não substituído.

0 termo "heterociclo bicíclico de 8 a 12 ele- mentos" se refere a uma cicloalquila bicíclica aromáti- ca ou não aromática de 8 a 12 elementos, em que um ou ambos os anéis do sistema de anel bicíclico têm 1-4 de seus átomos de carbono do anel independentemente substituído com um átomo de Ν, 0 ou S. Estão incluídos nessa classe heterociclos monociclicos de 3 a 7 elemen- tos que estejam fusionados a um anel benzeno. Um anel não aromático de um heterociclo monociclico de 8 a 12 elementos está ligado mediante um átomo de nitrogênio do anel ou de carbono do anel. Um heterociclo monoci- clico aromático de 8 a 12 elementos está ligado median- te um átomo de carbono do anel. Exemplos de heteroci- clos biciclicos de 8 a 12 elementos incluem, mas não se limitam a, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofu- ranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, cinolinila, decai- droquinolinila, 1Η-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila, isoindazoli- la, isoindolila, isoindolinila, isoquinolinila, nafti- ridinila, octaidroisoquinolinila, ftalazinila, pteridi- nila, purinila, quinoxalinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, e xantenila. Em uma modalidade, cada anel do grupo heterociclo biciclico de 8 a 12 ele- mentos pode ser substituído com um ou mais dos seguin- tes grupos: -R13, -N(R13)2, -OH, -OR13, -(C(R13)2)sOR13 ou -(C(R13)2)sN(R13)2, em que R13 e s são conforme acima de- finidos para os compostos de Fórmula (I). A menos que indicado, o grupo heterociclo biciclico de 8 a 12 ele- mentos é não substituído.

Um "sujeito" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, cobaia, cão, gato, cava- lo, vaca, porco ou primata não humao, como um macaco, chimpanzé, babuíno. Em uma modalidade, o macaco é um rhesus. Em uma modalidade, a sujeito é um ser humano.

A expressão "sal farmaceuticamente aceitá- vel", conforme aqui usada, é um sal formado a partir de um ácido e um grupo nitrogênio básico de um dos deriva- dos de dibenzonaftiridina. Sais ilustrativos incluem, mas não se limitam a, sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salici- lato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, panto- tenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacara- to, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, e- tanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, besilato, mesilato, canfor sulfonato e pamoate (isto é, 1, 1' -metileno-bis-(2-OH-3-naftoato)) .

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" também se refere a um sal preparado a partir de um de- rivado de dibenzonaftiridina com um grupo funcional á- cido e uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamen- te aceitável. Bases adequadas incluem, mas não se limi- tam a, hidróxidos de metais alcalinos, como sódio, po- tássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, como alumínio e zinco; amônia e aminas orgânicas, como mono-, di- ou trialquilaminas não substituídas ou hi- dróxi-substituídas; tributil amina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- ou tris-(2-OH-alquilaminas inferiores), como mono-, bis- ou tris-(2-hidroxietil)amina, tris- (hidroximetil)metilamina ou 2-hidróxi-tert-butilamina ou N,N-di-alquila inferior-N-(hidroxialquil inferior)- aminas, como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri- (2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoáci- dos, como arginina, lisina e outros. Um hidrato é outro exemplo de um sal farmaceuticamente aceitável.

Uma "quantidade eficaz", quando usada com re- lação a um derivado de dibenzonaftiridina, é uma quan- tidade eficaz para tratar ou prevenir um transtorno proliferativo.

Uma "quantidade eficaz", quando usada com re- lação a outro agente anticâncer, é uma quantidade que seja eficaz para tratar ou prevenir câncer isoladamente ou em combinação com um derivado de dibenzonaftiridina.

"Em combinação com" inclui a administração na mesma composição e em composições separadas. No último caso, o agente anticâncer é administrado durante o tem- po em que o derivado de dibenzonaftiridina exerce seu efeito profilático ou terapêutico, ou vice-versa.

Algumas estruturas químicas são aqui repre- sentadas usando-se linhas em negrito e tracejadas para representar ligações químicas. Essas linhas em negrito e tracejadas representam a estereoquímica absoluta.

Exemplos ilustrativos dos derivados de diben- zonaf tiridina são aqui descritos usando-se tanto as es- truturas químicas, quanto os nomes químicos.

Usam-se aqui as seguintes abreviações, que têm as definições indicadas: BOC é carbamato de tert- butila, BSA é albumina sérica bovina, DIBAL é hidreto de diisobutilalumínio, DME é dimetoxietano, DMF é N,N- dimetilformamida, DMSO é dimetilsulfóxido, Et é etila, EtOAc é acetato de etila, EtOH é etanol, HPLC é croma- tografia líquida de alto desempenho, Me é metila, MS é espectrometria de massa, NMP é iV-metilpirrolidona, NMR é ressonância magnética nuclear, PBS é salina tamponada com fosfato (pH 7,4), e Ph é fenila. Derivados de Dibenzonaftiridina de Fórmula

(I)

A presente invenção apresenta derivados de dibenzonaftiridina de acordo com a Fórmula (I) abaixo:

<formula>formula see original document page 19</formula>

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são con- forme acima definidos para os compostos de Fórmula (I).

Em uma modalidade, R1 é -NH2.

Em outra modalidade, R1 é -NH(C1-C6 alquila) .

Em outra modalidade, R2 é -H.

Em uma modalidade, R1 é -NH2, e R2 é -H.

Em outra modalidade, R1 é -NH (C1-C6 alquila), e R2 é -H.

Em uma modalidade especifica, R1 é -NHCH3.

Em outra modalidade especifica, R1 é -NHEt.

Em outra modalidade especifica, R1 é -OH, e R2 é -H. Em uma modalidade, R1 é -O-C1-C6 alquila. Em uma modalidade especifica, R1 é -OCH3. Em outra modalidade, R3 é -C1-Cg alquila. Em uma modalidade especifica, R3 é -CH3. Em outra modalidade, R3 é -H. Em ainda outra modalidade, R3 é -Halo. Em uma modalidade especifica, R3 é -Cl. Em ainda outra modalidade, R3 é -O-C1-C6 al- quila.

Em ainda outra modalidade, R3 é -OCH3. Em uma modalidade, R4 é -H. Em uma modalidade especifica, R4 é -NH2. Em outra modalidade especifica, R4 é - ftalimid-1-ila.

Em uma modalidade, R8 é -O-C1-C6 alquila. Em uma modalidade especifica, R8 é -OCH3. Em uma modalidade, R9 é -O-C1-C6 alquila. Em outra modalidade, R9 é -OCH3 ou -OEt. Em outra modalidade, R9 é -Halo. Em uma modalidade especifica, R9 é -F. Em uma modalidade, pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é -Y-CH2-Z-CH2-Z, em que Z é um heterociclo monociclico não aromático de 3 a 7 elemen- tos, heterociclo monociclico aromático de 5 ou 6 ele- mentos ou a heterociclo biciclico de 8 a 12 elementos substituído ou não substituído.

Em uma modalidade, pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que R1, R2, G, k, ρ e t são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I) .

Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 não são simultaneamente hidrogênio.

Em outra modalidade, R9 é -OCH2- (heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 elementos), O (CH2) 2-(heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 elementos), -O (CH2) 2 (C3-C8 cicloalquila) , ou -O(CH2) 3- (heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 elemen- tos) .

Em outra modalidade, R9 é -NHCH2-(heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 elementos) , NH (CH2) 2~ (heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 elementos) ou -NH (CH2) 3-(heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 elementos).

Em outra modalidade, R9 é -N(CH3)CH2- (heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 elemen- tos), -N(CH3) (CH2) 2~(heterociclo não aromático monocí- clico de 3 a 7 elementos) ou -N(CH3) (CH2) 3- (heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 elementos).

Em uma modalidade, R5, R5, R7 e R10 são, cada um, -H.

Em outra modalidade, R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H.

Em outra modalidade, R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, e R3 é -C1-C6 alquila.

Em ainda outra modalidade, R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H e R3 é -CH3.

Em uma modalidade, R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, e R4 é -NH2.

Em uma modalidade especifica, R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -CH3, e R4 é -NH2.

Em uma modalidade, R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -NH2, e R8 é -0- C1-C6 alquila.

Em uma modalidade especifica, R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -CH3, R4 é -NH2, e R8 é -OCH3.

Exemplos ilustrativos dos derivados de diben- zonaftiridina de Fórmula (I) incluem os compostos ex- postos abaixo: <formula>formula see original document page 23</formula>

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são con- forme acima definidos para os compostos de Fórmula (I).

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R3 é -C1-C6 alquila. Em uma modalidade específica, para os compos- tos de Fórmula (Ia), R3 é -CH3.

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R3 é -H.

Em ainda outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R3 é -Halo.

Em uma modalidade específica, para os compos- tos de Fórmula (Ia), R3 é -Cl.

Em ainda outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R3 é -O-C1-C6 alquila.

Em ainda outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R3 é -OCH3.

Em uma modalidade, para os compostos de Fór- mula (Ia), R4 é -H.

Em uma modalidade específica, para os compos- tos de Fórmula (Ia), R4 é -NH2.

Em outra modalidade específica, para os com- postos de Fórmula (Ia), R4 é -ftalimid-l-ila.

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R4 é -0H.

Em ainda outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R4 é -O-C1-C6 alquila.

Em uma modalidade específica, para os compos- tos de Fórmula (Ia), R4 é -OCH3. Em uma modalidade, para os compostos de Fór- mula (Ia), R8 é -O-C1-C6 alquila.

Em uma modalidade especifica, para os compos- tos de Fórmula (Ia), R8 é -OCH3.

Em uma modalidade, para os compostos de Fór- mula (Ia), R9 é -O-C1-C6 alquila.

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R9 é -OCH3 ou -OEt.

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R9 é -Halo.

Em uma modalidade especifica, para os compos- tos de Fórmula (Ia), R9 é -F.

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R9 é -OCH2-(heterociclo não aromático mo- nociclico de 3 a 7 elementos), -0 (CH2) 2- (heterociclo não aromático monociclico de 3 a 7 elementos), O (CH2) 2 (C3-C8 cicloalquila) , ou -0 (CH2) 3-(heterociclo não aromático monociclico de 3 a 7 elementos).

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R9 é -NHCH2-(heterociclo não aromático monociclico de 3 a 7 elementos), -NH(CH2) 2-(heterociclo não aromático monociclico de 3 a 7 elementos) ou - NH (CH2) 3-(heterociclo não aromático monociclico de 3 a 7 elementos). Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R9 é -N(CH3)CH2- (heterociclo não aromático monociclico de 3 a 7 elementos), -N(CH3)(CH2)2- (hetero- ciclo não aromático monociclico de 3 a 7 elementos) ou -N(CH3)(CH2) 3-(heterociclo não aromático monociclico de 3 a 7 elementos).

Em uma modalidade, para os compostos de Fór- mula (Ia), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H.

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H.

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, e R3 é - C1-C6 alquila.

Em ainda outra modalidade, para os compostos de Fórmula (Ia), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, e R3 é -CH3.

Em uma modalidade, para os compostos de Fór- mula (Ia), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, e R4 é -NH2.

Em uma modalidade especifica, para os compos- tos de Fórmula (Ia), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -CH3, e R4 é -NH2. Em uma modalidade, para os compostos de Fór- mula (la), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -NH2, e R8 é -O-C1-C6 alquila.

Em uma modalidade especifica, para os compos- tos de Fórmula (Ia), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -CH3, R4 é -NH2, e R8 é -OCH3.

Em uma modalidade, para os compostos de Fór- mula (la), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -0H, e R8 é -O-C1-C6 alquila.

Em outra modalidade, para os compostos de Fórmula (la), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é - C1-C6 alquila, R4 é -OCH3, e R8 é -O-C1-C6 alquila.

Em ainda outra modalidade, para os compostos de Fórmula (la), R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -NH2, R8 é -O-C1-C6 alquila, e R9 é -O-C1-C6 alquila.

Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a fórmula (Ib) :

<formula>formula see original document page 27</formula> em que R3, R4, R8 e R9 são conforme acima defi- nidos para os compostos de Fórmula (I).

Exemplos ilustrativos adicionais dos deriva- dos de dibenzonaftiridina de Fórmula (I) incluem os compostos de Fórmula (Ib) conforme expostos abaixo:

<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table>

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um derivado de dibenzonaftiridina de Fórmula (Ib) ilustrativo adicional é o composto exposto abaixo:

<formula>formula see original document page 0</formula>

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a fórmula (Ic) :

<formula>formula see original document page 0</formula> em que R3, R4, R8, R9 e R17 são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I).

Um exemplo ilustrativo adicional de um deri- vado de dibenzonaftiridina de Fórmula (I) é o composto de Fórmula (Ic) conforme exposto abaixo:

<formula>formula see original document page 34</formula>

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Derivados de dibenzonaftiridina ilustrativos também podem ser descritos usando-se a nomenclatura química, conforme exposto abaixo:

<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table>

e seus sais ou hidratos farmaceuticamente a- ceitáveis.

Outros composto de Fórmula (I) ilustrativo é: <formula>formula see original document page 41</formula>

que podem ser alternativamente descrito como 2, 3-dimetoxidibenzo[c,f] -2,7-naftiridina.

Métodos Para a Preparação dos Derivados de Dibenzonaftiridina

Exemplos de vias sintéticas que são utilizá- veis para a preparação de derivados de dibenzonaftiri- dina são apresentados nos Exemplos abaixo e generaliza- dos nos Esquemas 1-4.

O Esquema 1 ilustra um método utilizável para a preparação dos derivados de dibenzonaftiridina de Fórmula (I), em que R1 é -NH2, R2 é -H, e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I). <formula>formula see original document page 42</formula>

Derivados de dibenzonaftiridina

de Fórmula (I), em que R é -NH2

e R2 é -H

em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são con- forme acima definidos para os compostos de Fórmula (I) , R1 é -NH2, e R2 é -H. A corresponde ao Método A, que é descrito abaixo, e B corresponde ao Método B, que tam- bém é descrito abaixo.

Um composto de anilina de Fórmula 1 pode ser reagido com etil-(etoximetileno)-cianoacetato para for- necer um composto de nitrila de Fórmula 2. Um composto de Fórmula 2 pode, então, sofrer uma ciclização térmi- ca, para fornecer um composto de quinolinona substituí- do de Fórmula 3. 0 composto de Fórmula 3 pode ser, en- tão, clorado, por exemplo, usando-se oxicloreto de fós- foro ou cloreto de oxalila, com ou sem calor, para for- necer um composto de cloro de Fórmula 4, que pode ser adicionalmente reagido com um composto de anilina de Fórmula 5, com aquecimento sob condições não microondas (método A) ou usando-se radiação de microondas (método Β), em um solvente de elevado ponto de ebulição, como etoxietanol, ou puro, para fornecer compostos de Fórmu- la (I), em que R1 é -NH2, e R2 é -H. Os solventes e rea- gentes, que incluem materiais de partida e intermediá- rios, usandos em todos os esquemas pretendem ser ilus- trativos.

Em uma modalidade, a invenção apresenta méto- dos para a síntese de compostos de Fórmula I, que in- cluem o aquecimento de reagentes químicos em solventes de elevado ponto de ebulição, opcionalmente aplicando- se radiação de microondas.

Em uma modalidade do método B, as reações fo- ram realizadas usando-se radiação de microondas a uma potência de menos de 500 Watts e uma pressão de menos de 2,8 kg/cm2 (40 psi). Em outra modalidade, as reações são realizadas usando-se radiação de microondas com uma potência de menos de 300 Watts e uma pressão de menos de 1,4 kg/cm2 (20 psi).

Em uma modalidade, usam-se solventes de ele- vado ponto de ebulição na síntese de compostos de Fór- mula (I). Os intermediários podem ser dissolvidos ou postos em suspensão nesses solventes. Os solventes po- dem ter um ponto de ebulição, a temperatura e pressão padronizadas, de 100ºC ou mais, por exemplo, de até 200°C ou 300°C, como nitrobenzeno, orto diclorobenzeno, éter difenílico, polietileno glicol ou etoxioxietanol.

Em uma modalidade, o método Aeo método B também incluem o uso de um catalisador de próton, como cloridrato de piridina, ácido para-tolueno sulfônico, PPTS, uma combinação deles ou similares.

O Esquema 2 ilustra métodos utilizáveis para a preparação dos compostos de Fórmula (I), em que um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é -OH, -OY ou - NHY, em que Y é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila ou -fenila. Esquema 2

<formula>formula see original document page 45</formula>

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R10 são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I), e Y é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alci- nila ou -fenila.

Um composto fluoro-substituido de Fórmula 6 pode ser reagido com: (i) NaOH em DMSO para fornecer os compostos hidróxi-substituidos correspondentes de Fór- mula 7; (ii) um composto de Fórmula YOH na presença de uma base adequada, como NaH, para fornecer os compostos alcóxi-substituidos correspondentes de Fórmula 8; ou (iii) um composto de Fórmula NH2Y sob condições de mi- croondas em NMP para fornecer os compostos amino- substituídos de Fórmula 9. Embora os métodos descritos no Esquema 2 ilustrem especificamente transformações químicas no grupo R9 dos derivados de dibenzonaftiridi- na, deve-se entender que os métodos descritos no Esque- ma 2 são métodos genéricos, que são utilizáveis para preparar os derivados de dibenzonaftiridina de Fórmula (I) em que um ou mais de quaisquer dos grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 podem ser substituídos com um grupo-OH, -OY ou -NHY, em que Y é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila ou -fenila.

Além disso, um composto de Fórmula 6 pode ser reagido: (i) com um composto de Fórmula NaSH na presen- ça de uma base para fornecer derivados de dibenzonafti- ridina de Fórmula (I) em que um ou mais de quaisquer dos grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são substituí- dos com um grupo -SH, ou (ii) com um composto de Fórmu- la HSY na presença de uma base para fornecer derivados de dibenzonaftiridina de Fórmula (I) em que um ou mais de quaisquer dos grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são substituídos com um grupo -SY, em que Y é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila ou -fenila.

O Esquema 3 ilustra um método utilizável para a preparação dos derivados de dibenzonaftiridina de Fórmula (I) em que R1 é -NH2, R2 é -H, e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I).

Esquema 3

<formula>formula see original document page 47</formula>

Dibenzonaphthyridine Deriviatives of formula (I) wherein R1 is -NH2 and R2 is -H.

Derivados de dibenzonaftiridina de fórmula (I)

em que R1 é -NH2, e R2 é -H. em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são con- forme acima definidos para os compostos de Fórmula (I).

Um composto de nitrila de Fórmula 4 pode ser acoplado de maneira cruzada com um composto de ácido fenil borônico de Fórmula 10 usando-se condições de a- coplamento de Suzuki conforme descritas, por exemplo, em Miyaura et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995), para fornecer derivados de dibenzonaftiridina de Fórmula (I) em que R1 é -NH2, R2 é -H, e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I). Alternativamente, podem-se usar sais de césio, em vez de carbonato de sódio, como carbonato de césio ou fluoreto de césio. O Esquema 4 ilustra um método utilizável para

a preparação de derivados de dibenzonaftiridina de Fór- mula (I), em que um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é -Halo, -CN, -SO2Cl, -CH3, vinila, ou -C(O)-Y, e Y é -Ci-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila ou - fenila.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 48</formula>

Dibenzonaphthyridine deriavatives of Formula (I), wherein G' is -halo, -CN, -SO2Cl, -CH3, vinyl, or -C(O)-Y

Substituição de sal de diazônio

Derivados de dibenzonaftiridina de Fórmula (I), em que G' é -halo, -CN, -SO2Cl, -CH3, vinila ou -C(O)-Y em que R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são conforme acima definidos para os compostos de Fórmula (I), G' é -Halo, -CN, -SO2Cl, -CH3, vinila, ou -C(O)-Y, e Y é -Ci-Ce alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila ou -fenila.

Um composto amino-substituido de Fórmula 11 (que pode ser preparado usando-se os métodos descritos no Esquema 1) pode ser diazotizado usando-se, por exem- plo, NaNO2 para fornecer um intermediário diazo de Fór- mula 12. Veja March, Advanced Organic Chemistry: Reae- tions, Mechanisms e Structure, Quarta Edição, John Wiley and Sons, p. 635-637 (1992). O sal de diazônio de Fórmula 12 pode ser, então, substituído com inúmeros grupos funcionais conforme descrito em March, p. 723- 725, para fornecer um derivado de dibenzonaftiridina de Fórmula (I) em que um ou mais dos grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são substituídos com -halo, -CN, -SO2Cl, -metila, -vinila, ou -C(O) (C1-C6 alquila) . Embora os métodos descritos no Esquema 2 ilustrem especificamente transformações químicas no grupo R4 dos derivados de dibenzonaftiridina, deve-se entender que os métodos descritos no Esquema 4 são métodos genéricos, que são utilizáveis para preparar os derivados de dibenzonafti- ridina de Fórmula (I) em que um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são -Halo, -CN, -SO2Cl, -CH3, vinila, ou -C(O)-Y, e Y é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila ou -fenila.

Os Compostos que podem ser preparados usando- se os métodos apresentados acima nos Esquemas 1-4 po- dem ser derivatizados usando-se métodos conhecidos por aqueles versados na técnica de síntese orgânica, para fornecer toda a gama de derivados de dibenzonaftiridina de Fórmula (I).

Métodos de Uso dos Derivados de Dibenzonafti- ridina

De acordo com a invenção, os derivados de di- benzonaf tiridina são administrados a um sujeito neces- sitado de tratamento ou prevenção de um transtorno pro- liferativo.

Métodos para o tratamento ou prevenção de um transtorno proliferativo

Um transtorno proliferativo pode ser tratado ou prevenido por administração de uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina.

Transtornos proliferativos que podem ser tra- tados ou prevenidos por administração de uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina incluem, mas não se limitam a, câncer, fibróides uterinos, hi- perplasia prostática benigna, polipose adenomatose fa- miliar, neuro-fibromatose, aterosclerose, fibrose pul- monar, artrite, psoriase, glomerulonefrite, reestenose após angioplastia ou cirurgia vascular, formação de ci- catriz hipertrófica, uma doença inflamatória do intes- tino, rejeição de transplantes, choque endotóxico, uma infecção fúngica, uma condição associada a apoptose ou uma doença proliferativa que seja dependente da ativi- dade de PDK-I.

Em uma modalidade, o transtorno proliferativo

é câncer.

Em outra modalidade, o transtorno prolifera- tivo é um transtorno proliferativo que seja dependente da atividade de PDK-I.

Métodos Para o Tratamento ou Prevenção de

Câncer

Os derivados de dibenzonaftiridina podem ser usados para tratar ou prevenir câncer.

A invenção apresenta métodos para o tratamen- to ou prevenção de câncer, compreendendo a administra- ção a um sujeito necessitado desse tratamento ou pre- venção de uma quantidade eficaz de um derivado de di- benzonaf tiridina . Exemplos de cânceres tratáveis ou preveníveis com os derivados de dibenzonaftiridina incluem, mas não se limitam a, um câncer que expresse PDK-1, os cânceres apresentados abaixo na Tabela 1 e suas metástases.

TABELA 1

Tumores sólidos, incluindo, mas não limitados a: fibrossarcoma mixossarcoma lipossarcoma condrossarcoma sarcoma osteogênico cordoma angiossarcoma endoteliossarcoma linfangiossarcoma linfangioendoteliossarcoma sinovioma mesotelioma tumor de Ewing leiomiossarcoma rabdomiossarcoma câncer de cólon câncer colo-retal câncer de rim câncer pancreático

câncer ósseo

câncer de mama

câncer de ovário

câncer de próstata

câncer de esôfago

câncer de estômago

câncer oral

câncer nasal

câncer de garganta

carcinoma de células escamosas

carcinoma de células basais

adenocarcinoma

carcinoma de glândulas sudoripara; carcinoma de glândulas sebáceas carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistadenocarcinoma carcinoma medular carcinoma broncogênico carcinoma de células renais hepatoma

carcinoma de dueto biliar coriocarcinoma seminoma

carcinoma embrionário

tumor de Wilms

câncer cervical

câncer uterino

câncer testicular

carcinoma pulmonar de células pequenas

carcinoma de bexiga

câncer de pulmão

carcinoma epitelial

câncer de pele

melanoma

neuroblastoma

retinoblastoma

Cânceres transportados pelo sangue, incluindo, mas não limitados a:

leucemia linfobástica aguda ("ALL")

leucemia de células B linfobástica aguda

leucemia de células T linfobástica aguda

leucemia mieloblástica aguda ("AML")

leucemia pró-mielocitica aguda ("APL")

leucemia monoblástica aguda

leucemia eritroleucêmica aguda leucemia megacarioblástica aguda leucemia mielomonocitica aguda leucemia não linfocitica aguda leucemia não diferenciada aguda leucemia mielocitica crônica ("CML") leucemia linfocitica crônica ("CLL") leucemia de células pilosas mieloma múltiplo

Linfomas: doença de Hodgkin Linfomas não Hodgkin: mieloma múltiplo

macroglobulinemia de Waldenstrõm doença da cadeia pesada policitemia vera

Cânceres do SNC e cérebro: glioma

astrocitoma pilocitico astrocitoma

astrocitoma anaplásico glioblastoma multiforme meduloblastoma craniofaringioma

ependimoma

pinealoma

hemangioblastoma

neuroma acústico

oligodendroglioma

meningioma

schwanoma vestibular

adenoma

tumor de cérebro metastático meningioma tumor espinhal meduloblastoma

Em uma modalidade, o câncer é câncer de pul- mão, câncer de mama, câncer colo-retal, câncer de prós- tata, uma leucemia, um linfoma, um câncer de pele, um câncer do cérebro, um câncer do sistema nervoso cen- tral, câncer de ovário, câncer uterino, câncer de estô- mago, câncer pancreático, câncer de esôfago, câncer de rim, câncer de fígado ou um câncer de cabeça e pescoço.

Em outra modalidade, o câncer é câncer metas- tático . Em ainda outra modalidade, o câncer é a cân- cer que expressa PDK-1.

Em ainda outra modalidade, o sujeito sofreu anteriormente ou está atualmente sofrendo tratamento de câncer. Esses tratamentos prévios incluem, mas não se limitam a, quimioterapia anterior, terapia de radiação, cirurgia ou imunoterapia, como vacinas de câncer.

Os derivados de dibenzonaftiridina também são utilizáveis para o tratamento ou prevenção de um câncer causado por um virus. Esses virus incluem o virus do papiloma humano, que pode levar a câncer cervical (ve- ja, por exemplo, Hernandez-Avila et al., Archives of Medicai Research (1997) 28:265-271); virus de Epstein- Barr (EBV), que pode levar a linfoma (veja, por exem- pio, Herrmann . et al., J Pathol (2003) 199 (2) :140-5); virus da hepatite B ou C, que pode levar a carcinoma de figado (veja, por exemplo, El-Serag, J Clin Gastroente- rol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8); virus da leucemia de células T humanas (HTLV)-I, que pode levar a uma leuce- mia de células T (see por exemplo, Mortreux et al., Leukemia (2003) 17 (1):26-38); infecção por herpesvírus- 8 humano, que pode levar ao sarcoma de Kaposi (veja, por exemplo, Kadow et al., Curr Opin Investig Drugs (2002) 3 (11) :1574-9); e infecção pelo Virus da Imunode- ficiência Humana (HIV), que pode levar a câncer como conseqüência da imunodeficiência (veja, por exemplo, Dal Maso et al.r Lancet Oncol (2003) 4(2):110-9).

Os derivados de dibenzonaftiridina também po- dem ser administrados para prevenir a progressão de um câncer, incluindo, mas não limitados a, os cânceres re- lacionados na Tabela 1. Esse uso profilático inclui a- quele em que tenha ocorrido crescimento celular não ne- oplásico consistindo em hiperplasia, metaplasia ou, mais particularmente, displasia.

Alternativamente ou além da presença de cres- cimento celular anormal caracterizado como hiperplasia, metaplasia ou displasia, a presença de uma ou mais ca- racterísticas de um fenótipo transformado, ou de um fe- nótipo maligno, apresentado in vivo ou apresentado in vitro por uma amostra de células de um sujeito pode in- dicar que é desejável a administração profiláti- ca/terapêutica dos derivados de dibenzonaftiridina. Es- sas características de um fenótipo transformado incluem alterações na morfologia, fixação mais solta ao subs- trato, perda inibição por contato, perda de dependência da ancoragem, liberação de protease, transporte de açú- car aumentado, exigência de soro diminuída, expressão de antígenos fetais, desaparecimento da proteína de su- perficie de 250.000 daltons e outras (veja também id. , nas pp. 84-90 para características associadas a um fe- nótipo transformado ou maligno).

Em uma modalidade específica, leucoplaquia, uma lesão hiperplásica ou displásica de aparência be- nigna do epitélio, ou doença de Bowen, um carcinoma in situ, é tratável ou prevenível de acordo com os presen- tes métodos.

Em outra modalidade, doença fibrocística (hi- perplasia cística, displasia mamária, particularmente adenose (hiperplasia epitelial benigna)) é tratável ou prevenível de acordo com os presentes métodos.

Em outras modalidades, um sujeito que exiba um ou mais dos seguintes fatores predisponentes de ma- lignidade pode receber a administração de uma quantida- de de um derivado de dibenzonaftiridina que seja eficaz para tratar ou prevenir câncer: uma translocação cro- mossômica associada a uma malignidade (por exemplo, o cromossomo Philadelphia para leucemia mielogênica crô- nica, t(14;18) para linfoma folicular); polipose fami- liar ou síndrome de Gardner; gamopatia monoclonal be- nigna; um parentesco de primeiro grau com pessoas com um câncer ou doença pré-cancerosa que mostre um padrão de herança mendeliana (genética) (por exemplo, polipose familiar do cólon, sindrorae de Gardner, exostose here- ditária, adenomatose poliendócrina, carcinoma de tire- óide medular com produção amilóide e feocromocitoma, sindrome de Peutz-Jeghers, neurofibromatose de Von Rec- klinghausen, retinoblastoma, tumor do corpo carotideo, melanocarcinoma cutâneo, melanocarcinoma intraocular, xeroderma pigmentoso, ataxia telangiectasia, sindrome de Chediak-Higashi, albinismo, anemia aplásica de Fan- coni e sindrome de Bloom; e exposição a carcinógenos (por exemplo, tabagismo, exposição a fumaça de segunda mão e inalação ou contato com certas substâncias quími- cas ) .

Quimioterapia de Combinação Para o Tratamento de Câncer

Em uma modalidade, os presentes métodos para tratamento de câncer ou prevenção de câncer.também com- preendem a administração de outro agente anticâncer.

Em uma modalidade, a presente invenção apre- senta métodos para o tratamento ou. prevenção de câncer em um sujeito, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de: (i) um derivado de diben- zonaftiridina. e (ii) outro agente anticâncer.

Em uma modalidade, (i) um derivado de diben- zonaftiridina e (ii) outro agente anticâncer são admi- nistrados em doses comumente empregadas quando esses agentes são usados como monoterapia para o tratamento de câncer.

Em outra modalidade, (i) um derivado de di- benzonaftiridina e (ii) outro agente anticâncer agem sinergicamente e são administrados em doses que sejam menores que as doeses comumente empregadas quando esses agentes são usados como monoterapia para o tratamento de câncer.

A dosagem do (i) um derivado de dibenzonafti- ridina e (ii) outro agente anticâncer administrado, as- sim como o cronograma de dosagem podem depender de vá- rios parâmetros, incluindo, mas não limitados a, o cân- cer que está sendo tratado, a saúde geral do sujeito e o critério do médico encarregado.

Um derivado de dibenzonaftiridina pode ser administrado antes da (por exemplo, 5 minutos, 15 minu- tos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 ho- ras, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 sema- nas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), conco- mitantemente com ou subseqüentemente à (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas depois) administração de outro agente anticâncer a um sujeito necessitado. Em várias modalidades, i) um deri- vado de dibenzonaftiridina e (ii) outro agente anticân- cer são administrados com 1 minuto entre eles, 10 minu- tos entre eles, 30 minutos entre eles, menos de 1 hora entre eles, 1 hora a 2 horas entre eles, 2 horas a 3 horas entre eles, 3 horas a 4 horas entre eles, 4 horas a 5 horas entre eles, 5 horas a 6 horas entre eles, 6 horas a 7 horas entre eles, 7 horas a 8 horas entre e- les, 8 horas a 9 horas entre eles, 9 horas a 10 horas entre eles, 10 horas a 11 horas entre eles, 11 horas a 12 horas entre eles, no máximo 24 horas entre eles, ou no máximo 4 8 horas entre eles. Em uma modalidade, (i) um derivado de dibenzonaftiridina e (ii) outro agente anticâncer são administrados até 3 horas entre si. Em outra modalidade, (i) um derivado de dibenzonaftiridina e (ii) outro agente anticâncer são administrados 1 mi- nuto a 24 horas entre eles.

Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina e uma quantidade efi- caz de outro agente anticâncer estão presentes na mesma composição. Em uma modalidade, essa composição é utili- zável para administração oral. Em outra modalidade, es- sa composição é utilizável para administração intrave- nosa.

Cânceres que podem ser tratados ou prevenidos pela administração de um derivado de dibenzonaftiridina e outro agente anticâncer incluem, mas não se limitam a, a lista de cânceres apresentada na Tabela 1.

O derivado de dibenzonaftiridina e o outro agente anticâncer podem agir aditiva ou sinergicamente. Uma combinação sinérgica de um derivado de dibenzonaf- tiridina e outro agente anticâncer poderia permitir o uso de menores dosagens de um ou de ambos esses agentes e/ou dosagens menos freqüentes de um ou de ambos os de- rivados de dibenzonaftiridina e outros agentes anticân- cer e/ou a administração dos agentes menos freqüente- mente pode reduzir a toxicidade associada à administra- ção dos agentes a um sujeito, sem reduzir a eficácia dos agentes no tratamento de câncer. Além disso, um e- feito sinérgico poderia resultar em melhor eficácia desses agentes no tratamento de câncer e/ou a redução de quaisquer efeitos adversos ou indesejáveis associa- dos ao uso de qualquer agente isoladamente.

Em uma modalidade, um derivado de dibenzonaf- tiridina e outro agente anticâncer agente sinergicamen- te quando administrados em doses tipicamente empregados quando esses agentes são usados como monoterapia para o tratamento de câncer. Em outra modalidade, um derivado de dibenzonaftiridina e outro agente anticâncer agem sinergicamente quando administrados em doses que sejam menores que as doses tipicamente empregadas quando es- ses agentes são usados como monoterapia para o trata- mento de câncer.

Em uma modalidade, a administração de uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina e uma quantidade eficaz de outro agente anticâncer ini- be a resistência de um câncer ao derivado de dibenzo- naftiridina e/ou ao outro agente anticâncer. Em uma mo- dalidade, o câncer é um tumor sólido.

Em uma modalidade, outros agentes anticâncer utilizáveis nos métodos e composições da presente in- venção incluem, mas não se limitam a, um fármaco rela- cionado na Tabela 2 ou seu sal farmaceuticamente acei- tável .

Agentes de alquilação Mostardas nitrogenadas:

TABELA 2

<table>table see original document page 65</column></row><table> Taxanos:

Inibidores da DNA Topoiso- merase

Epipodofilinas:

Mitomicinas:

Anti-folatos Inibidores de DHFR:

Inibidores de IMP desidro- genase:

Inibidores da ribonucleoti •deo redutase:

Paclitaxel Docetaxel

Etoposida

Teniposida

Topotecan

Irinoteean

9-aminocamptotecina

Camptoteeina

Crisnatol

Mitomieina C

Metotrexato Trimetrexato. Ácido micofenólico

Tiazofurin

Ribavirin

EICAR

Hidroxiuréia Deferoxamina Análogos de pirimidina Análogos de uracila:

Análogos de citosina:

Análogos de purina:

Antimetabólitos de DNA:

5-FluorouraciIa

Fluoxuridina

Doxifluridina

Ralitrexed

Gitarabine

Citosina arabinosida

Fludarabina

Gemcitabina

Capeeitabina

Mereaptopurina

Tioguanina

O-β-benζilguanina

3-HP

2'-desóxi-5- fluorouridina 5-HP

alfa-TGDR

glicinato de afidieolina ara-C

5-aza-2'-desoxicitidina beta-TGDR ciclocitidina guanazol inosina glicodialdeído

macebecina II

Pirazoloimidazol

Terapias hormonais

Antagonistas de receptores:

Antiestrogênios: Tamoxifen

Raloxifeno

Megestrol

Agonistas de LHRH: Goserelina Acetato de leuprolida

Antiandrogênios: Flutamida

Bicalutamida

Retinóides/Deltóides

Ácido cis-retinóico

Derivado de vitamina A: Ácido retinóico todo

trans (ATRA-IV)

Análogos de vitamina D3: EB. 1089 CB 1093

KH 1060

Terapias fotodinâmicas Vertoporfina (BPD-MA)

Ftalocianina

Fotossensibilizador Pc4

Demetóxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) Citocinas:

Inibidores da angiogênese:

Interferon-a

Interferon-β

Interferon-γ

Tumor necrosis factor

Interleukin-2

Angiostatina (fragmento

de plasminogênio)

Antitrombina III antian-

giogênica

Angiozima

ABT-627

Bay 12-9566

Benefin

Bevacizumab

BMS-275291

Inibidor derivado de cartilagem (CDI) CAI

Fragmento do complemento CD59

CEP-7055 Col 3

Combretastatina A-4 Endostatina (fragmento XVIII do colágeno) Fragmento de fibronect- ina

Gro-beta Halofuginona Heparinases Fragmento hexassa- caridico de heparina HMV833

Gonadotropina coriônica

humana (hCG)

IM-862

Interleucinas

Kringle 5 (fragmento de

plasminogênio)

Marimastat

Inibidores de metalopro- teinase

2-Metoxiestradiol MMI 270 (CGS 27023A) MoAb IMC-ICll Neovastat NM-3 Panzem ΡΙ-88 Inibidor da ribonuclease placentária Inibidor do ativador de plasminogênio Fator plaquetário-4 (PF4) Prinomastat Fragmento de 16kD de prolactina Proteína relacionada a proliferina (PRP) PTK 787/ZK 222594 Retinóides Solimastat Squalamina SS 3304 SU 5416 SU6668 SU11248 Tetraidrocortisol-S Tetratiomolibdato Talidomida Trombospondina-I (TSP-I) TNP-470

Fator de crescimento

transiormador-beta (TGF- β)

Vasculostatina Vasostatina (fragmento de calreticulina) ZD6126 ZD 6474

Inibidores da farnesil transferase (FTI) Bisfosfonatos Agentes antimitóticos: Alocolchicina Halicondrina B Colcicina Derivado de colchicina dolastatina 10 Maytansina Rhizoxina Tiocolchicina Tritil cisteina

Outros:

Inibidores de isoprenila- çao:

Neurotoxinas dopaminérgi- Ion 1-metil-4-

cas: fenilpiridinio

Inibidores do ciclo celu- Staurosporina lar:

Actinomicinas: Actinomicina D

Daetinomicina

Bleomieinas: Bleomicina A2

Bleomicina B2

Peplomicina

Antraeiclinas: Daunorubicina

Doxorubicina

Idarubicina

Epirubicina

Pirarubicina

Zorubicina

Mitoxantrona

Inibidores de MDR: Verapamil

Inibidores de Ca2+ATPase: Tapsigargina

Outros agentes antieâneer adequados adicio- nais, utilizáveis nos métodos e composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, abiraterona, acivicina, aclarubicina, acodazol, acronina, acilfulve- no, adecipenol, adozelesina, aldesleucina, um antago- nista de ALL-TK, altretamina, ambamustina, ambomicina, ametantrona, amidox, amifostina, aminoglutetimida, áci- do aminolevulinico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, andrografolida, um inibidor de angiogênese, antarelix, antramicina, um modulador do gene de apopto- se, ácido apurinico, ara-CDP-DL-PTBA, arginina desami- nase, L-asparaginase, asperlina, asulacrina, atamesta- na, atrimustina, axinastatina 1, axinastatina 2, axi- nastatina 3, azacitidina, azasetron, azatoxina, azete- pa, azatirosina, azotomicina, batimastat, benzodepa, bisantreno, bisnafida, bizelesina, brequinar, bropiri- mina, balanol, um antagonista de BCR/ABL, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulinico, bisaziridinilspermi- na, bisnafida, bistrateno A, bizelesina, calcipotriol, calfostina C, calusterona, canaripox IL-2, carubicina, carboxiamidotriazol, CaRest M3, CARN 700, carzelesina, castanospermina, cecropina B, cetrorelix, cloroquinoxa- lina, cicaprost> cirolemicina, cladribina, clotrimazol, colismicina A, colismicina B, conagenina, crambescidina 816, crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptofi- cina A, curacina A, ciclopentantraquinonas, ciclopla- tam, cipemicina, citostatina, dacliximab, decitabina, desidrodidemnina Β, deslorelina, dexifosfamida, dexor- maplatina, dexrazoxano, dexdiaziquona, didemnina B, di- dox, dietilnorspermina, diidro-5-acitidina, diidrota- xol, dioxamicina, difenil spiromustina, docosanol, do- lasetron, droloxifeno, dronabinol, duazomicina, duocar- micina SA, ecomustina, edatrexato, eflornitina, elsami- trucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, erbulo- zol, esorubicina, estramustina, estramustina, um anta- gonista de estrogênio, etanidazol, etoprina, exemesta- no, fadrozol, fazarabina, fenretinida, finasterida, flavopiridol, flezelastina, fluasterona, fluorodaunoru- nicina, floxuridina, flurocitabina, forfenimex, formes- tano, fostriecina, fotemustina, gadolinio texafirina, galocitabina, ganirelix, um inibidor de gelatinase, um inibidor de glutationa, hepsulfam, herbimicina A, here- gulina, hexametileno bisacetamida, hipericina, ácido ibandrônico, idoxifeno, idramantona, ilmofosina, ilo- mastat, mesilato de imatinib, imidazoacridonas, imiqui- mod, um inibidor de IGF-1, iobenguano, iodoipomeanol, iproplatina, irsogladina, isobengazol, isohomohalicon- drina B, itasetron, jasplakinolida, leucovorina, leva- misol, leuprorelina, liarozol, lissoclinamida 7, loba- platina, lombricina, lometrexol, lonidamina, losoxan- trona, lovastatina, loxoribina, lurtotecan, lutécio te- xafirina, lisofilina, manostatina A, masoprocol, maspi- na, um inibidor de metaloproteinase de matriz, meclore- tamina, acetato de megestrol, melfalan, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, mitoguazona, mi- tolactol, mitonafida, mofaroteno, molgramostim, mopida- mol, um inibidor do gene de resistência a múltiplos fármacos, miriaporona, N-acetildinalina, nafarelina, nagrestip, napavina, nafterpina, nartograstim, nedapla- tina, nemorubicina, ácido neridrônico, nilutamida, ni- samicina, uma mostarda nitrogenada, um modulador do ó- xido nitrico, uma nitrosouréia, nitrulina, nocodazol, octreotida, ocicenona, onapristona, oracina, ormaplati- na, osaterona, oxaunomicina, palauamina, ácido palmi- toilpamidrônico, panaxitriol, panomifeno, parabactina, pazeliptina, pegaspargase, peldesina, peliomicina, pen- tamustina, pentosan, pentostatina, pentrozol, peplomi- cina, perfosfamida, perflubron, perfosfamida, fenazino- micina, um inibidor de fosfatase, picibanil, pilocarpi- na, pipobroman, piposulfan, piritrexim, placetina A, placetina B, plicamicina, porfiromicina, plomestano, porfimero sódio, porfiromicina, prednimustina, predni- sona, prostaglandina J2, microalgal, puromicina, pira- zoloacridina, pirazofurina, um antagonista de raf, ral- titrexed, ramosetron, um inibidor da proteína ras far- nesil transferase, um inibidor da ras-GAP, reteliptina desmetilada, RII retinamida, riboprina, rogletimida, rohitucina, romurtida, roquinimex, rubiginona BI, rubo- xil, safingol, saintopina, SarCNU, sarcofitol A, sar- gramostim, semustina, um modulador da transdução de si- nal, simtrazeno, sizofiran, sobuzoxano, solverol, so- nermina, ácido esparfósico, esparfosato, esparsomicina, espicamicina D, espiromustina, espiroplatina, espleno- pentina, espongistatina 1, um inibidor da divisão de células-tronco, estipiamida, estreptonigrina, um inibi- dor de estromelisina, sulfinosina, suradista, suramina, swainsonina, talisomicina, tallimustina, tauromustina, tazaroteno, tecogalan, tegafur, telurapirilio, um ini- bidor de telomerase, teloxantrona, temoporfina, teroxi- rona, testolactona, tetraclorodecaóxido, tetrazomina, taliblastina, tiamiprina, tiocoralina, trombopoietina, timalfasina, timotrinan, tirapazamina, titanoceno, top- sentina, toremifeno, trestolona, tretinoina, triaceti- luridina, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tro- pisetron, tubulozol, turosterida, um inibidor da tiro- sina quinase, ubenimex, uracil mostarda, uredepa, va- preotida, variolina B, velaresol, veramina, verteporfi- na, vinxaltina, vinepidina, vinglicinato, vinleurosina, vinrosidina, vinzolidina, vitaxina, vorozol, zanotero- na, zeniplatina, zilascorb, zinostatina e zorubicina.

Em várias modalidades, o outro agente anti- câncer é um agente de alquilação, agente contendo pla- tina, uma antraciclina, um alcalóide da vinca, um taxa- no, um inibidor da topoisomerase ou um inibidor da an- giogênese.

Em uma modalidade, o outro agente anticâncer é administrado por via oral.

Em outra modalidade, o outro agente anticân- cer é administrado por via intravenosa.

Multiterapia Para Câncer

Os derivados de dibenzonaftiridina podem ser administrados a um sujeito que tenha sofrido ou que es- teja atualmente sofrendo uma ou mais terapias anticân- ceradicionais, incluindo, mas não Ilimitadas a, cirur- gia, terapia de radiação ou imunoterapia, como vacinas de câ ncer.

Em uma modalidade, a invenção apresenta méto- dos para o tratamento ou prevenção de câncer compreen- dendo a administração a um sujeito necessitado de: (a) uma quantidade de um derivado de dibenzonaftiridina e- ficaz para tratar ou prevenir câncer; e (b) outra tera- pia anticâncer incluindo, mas não limitadas a, cirurgi- a, terapia de radiação ou imunoterapia, como uma vacina de câncer.

Em uma modalidade, a outra terapia anticâncer é terapia de radiação.

Em outra modalidade, a outra terapia anticân- cer é cirurgia.

Em ainda outra modalidade, a outra terapia anticâncer é imunoterapia.

Em uma modalidade especifica, os presentes métodos para o tratamento ou prevenção de câncer com- preendem a administração de um derivado de dibenzonaf- tiridina e terapia de radiação. A terapia de radiação pode ser administrada concomitantemente com, antes do ou subseqüentemente ao derivado de dibenzonaftiridina, em uma modalidade, pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, uma dia, uma semana, um mês ou vários meses (por exemplo, até três meses) antes ou depois da administra- ção dos derivados de dibenzonaftiridina.

Quando a outra terapia anticâncer é terapia de radiação, qualquer protocolo de terapia de radiação pode ser usado, dependendo do tipo de câncer a ser tra- tado. Por exemplo, mas não a titulo de limitação, pode- se administrar radiação de raios X; em particular, po- de-se usar megavoltagem de alta energia (radiação de mais de 1 MeV de energia) para tumores profundos, e se pode usar feixe de elétrons e raios X de ortovoltagem para cânceres de pele. Radioisótopos emissores de raios gama, como isótopos radioativos de rádio, cobalto e ou- tros elementos, também podem ser administrados.

Além disso, em uma modalidade, a invenção a- presenta métodos de tratamento de câncer usando um de- rivado de dibenzonaftiridina como uma alternativa à quimioterapia ou terapia de radiação, quando a quimio- terapia ou a terapia de radiação resulta em efeitos co- laterais negativos no sujeito que está sendo tratado. O sujeito que está sendo tratado pode ser opcionalmente tratado com outra terapia anticâncer, como cirurgia, terapia de radiação ou imunoterapia.

Os derivados de dibenzonaftiridina também po- dem ser usados in vitro ou ex vivo,· como para o trata- mento de certos cânceres, incluindo, mas não limitados a, leucemias e linfomas, em que esse tratamento envolve transplantes de células-tronco autólogas. Isso pode en- volver um processo em que células-tronco hematopoiéti- cas autólogas do sujeito são colhidas e purgadas de to- das as células cancerosas, a população de células de medula óssea restantes do sujeito é, então, erradicada mediante administração de um derivado de dibenzonafti- ridina e/ou radiação, e as células-tronco resultantes são infundidas de volta ao sujeito. Podem-se subseqüen- temente prestar cuidados enquanto a função da medula óssea é restaurada, e o sujeito se recupera.

Administração Terapêutica/Profilática

Em uma modalidade, a invenção apresenta com- posições utilizáveis para o tratamento ou prevenção de um transtorno proliferativo. As composições são adequa- das para uso interno e compreendem uma quantidade efi- caz de um derivado de dibenzonaftiridina e um carreador ou veiculo fisiologicamente aceitável.

Os derivados de dibenzonaftiridina podem ser administrados em quantidades que sejam eficazes para tratar ou prevenir um transtorno proliferativo em um sujeito.

A administração dos derivados de dibenzonaf- tiridina pode ser realizada mediante qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local, como os modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica. Em alguns casos, a administração resultará na liberação de um de- rivado de dibenzonaftiridina na corrente sangüínea. Em uma modalidade, os derivados de dibenzo- naftiridina são administrados por via oral.

Dependendo do modo de administração desejado, as composições podem estar em forma de dosagem sólida, semi-sólida ou liquida como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de libera- ção prolongada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou similares, de preferência em dosagens unitárias e consistentes com práticas far- macêuticas convencionais. Da mesma forma, também podem ser administrados em forma intravenosa (tanto em bolus, quanto infusão) , intraperitoneal, subcutêna ou intra- muscular, todas usando formas bem conhecidas por aque- les versados nas técnicas farmacêuticas.

Composições farmacêuticas ilustrativas inclu- em comprimidos e. cápsulas de gelatina compreendendo um derivado de dibenzonaftiridina e um carreador ou veícu- lo fisiologicamente aceitável. Carreadores ou veículos Carreadores ou veículos ilustrativos incluem: a) um di- luente, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, mani- tol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, tal- co, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, o- leato de sódio, estearato de sódio, estearato de magné- sio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metil- celulose, carboximetilcelulose sódica, carbonato de magnésio, açúcares naturais, como glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéti- cas, como goma-arábica, tragacanto ou alginato de só- dio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, caso desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, agar, metil ce- lulose, bentonita, goma xantano, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absor- ventes, corantes, sabores e adoçantes.

Composições líquidas, particularmente injetá- veis podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão e outros. Por exemplo, o derivado de dibenzo- naftiridina é dissolvido ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e outros, pa- ra, dessa maneira, formar uma solução ou suspensão iso- tônica injetável. Os derivados de dibenzonaftiridina também po- dem ser formulados como um supositório, que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas, usando polialquileno glicóis, como propileno glicol, como veiculo.

Os derivados de dibenzonaftiridina também po- dem ser administrados na forma de sistemas de distribu- ição de lipossomos, como pequenas vesiculas unilamela- res, grandes vesiculas unilamelares e vesiculas multi- lamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de vários fosfolipidios, contendo colesterol, estearilami- na ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipidicos é hidratada com uma solução aquosa de fármaco, para formar uma camada Iipi- dica encapsulando o fármaco, conforme descrito na pa- tente norte-americana n° 5.262.564.

Os derivados de dibenzonaftiridina também po- dem ser distribuídos com o uso de anticorpos monoclo- nais como veículos individuais aos quais as moléculas de derivado de dibenzonaftiridina são acopladas. Os de- rivados de dibenzonaftiridina também podem ser acopla- dos a polímeros solúveis como veículos de fármacos di- recionáveis. Esses polímeros podem incluir polivinil- pirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilme- tacrilamida-fenol, poliidroxietilaspanamidafenol ou po- lietilenooxidepolilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Além disso, os derivado.s de dibenzonaftiri- dina podem ser acoplados a uma. classe de polímeros bio- degradáveis utilizáveis para se conseguir uma liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláti- co, poliepsilon caprolactona, ácido poliidróxi butíri- co, poliortoésteres, poliacetáis, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros reticulados ou anfipá- ticos de hidrogéis.

A administração injetável parenteral pode ser usada para injeções subcutâneas, intramusculares ou in- travenosas. Os injetáveis podem ser preparados em for- mas convencionais, como soluções ou suspensões líquidas ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.

Uma modalidade para administração parenteral emprega a implantação de um sistema de liberação lenta ou de liberação mantida, de acordo com a patente norte- americana n° 3.710.795, aqui incorporada por referên- cia.

As composições podem ser esterilizadas ou conter quantidades não tóxicas de adjuvantes, como a- gentes preservativos, estabilizadores, umectantes ou emulsificadores, promotores de solução, sais para regu- lar a pressão osmótica, agentes de tamponamento de pH e outras substâncias, incluindo, mas não limitadas a, a- cetato de sódio ou oleato de trietanolamina. Além dis- so, também podem conter outras substâncias terapeutica- mente úteis.

As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de misturação, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e as presentes composi- ções farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cer- ca de 99%, de preferência de cerca de 1% a cerca de 70% do derivado de dibenzonaftiridina em peso ou volume.

O regime de dosagem utilizando o derivado de dibenzonaftiridina pode ser selecionado de acordo com vários fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do sujeito; a gravidade da con- dição a ser tratada; a vida de administração; a função renal ou hepática do sujeito; e o derivado de dibenzo- naf tiridina particular empregado. Aqueles versados na técnica podem determinar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco utilizável para tratamento ou prevenção de um transtorno proliferativo.

Quantidades de dosagem eficazes dos derivados de dibenzonaftiridina, quando administrados a um sujei- to, variam de cerca de 0,05 a cerca de 1.000 mg de de- rivado de dibenzonaftiridina ao dia. Composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 1,0, 2,5, 5, 0, 10, 0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 0, 250,0, 500,0 ou 1.000,0 mg de derivado de dibenzonaftiridina. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um compri- mido, que pode ser riscado. Niveis plasmáticos eficazes dos derivados de dibenzonaftiridina podem variar de cerca de 0,002 mg a cerca de 50 mg por kg de peso cor- poral por dia. A quantidade de um derivado de dibenzo- naftiridina que é eficaz no tratamento ou prevenção de câncer pode ser determinada por técnicas clinicas que são conhecidas por aqueles versados na técnica. Além disso, ensaios in vitro e in vivo podem ser opcional- mente empregados para ajudar a identificar as faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a ser empregada também pode depender.da via de administração, da gravidade do transtorno proliferativo que está sendo tratado, e pode ser decidida de acordo com o julgamento do médico e das circunstâncias de cada sujeito em vista de, por exem- plo, estudos clínicos publicados. Quantidades de dosa- gem eficazes adequadas, entretanto, podem variar de cerca de 10 microgramas a cerca de 5 gramas a cada cer- ca 4 h, embora sejam tipicamente de cerca de 500 mg ou Iess a cada 4 horas. Em uma modalidade a dosagem eficaz é de cerca de 0,01 mg, 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cer- ca de 1 g, cerca de 1,2 g, cerca de 1,4 g, cerca de 1,6 g, cerca de 1,8 g, cerca de 2,0 g, cerca de 2,2 g, cer- ca de 2,4 g, cerca de 2,6 g, cerca de 2,8 g, cerca de 3,0 g, cerca de 3,2 g, cerca de 3,4 g, cerca de 3,6 g, cerca de 3,8 g, cerca de 4,0 g, cerca de 4,2 g, cerca de 4,4 g, cerca de 4,6 g, cerca de 4,8 g e cerca de 5,0 g, a cada 4 horas. Dosagens equivalentes podem ser ad- ministradas durante vários períodos de tempo incluindo, mas não limitados a, a cada cerca de 2 horas, a cada cerca de 6 horas, a cada cerca de 8 horas, a cada cerca de 12 horas, a cada cerca de 24 horas, a cada cerca de 36 horas, a cada cerca de 48 horas, a cada cerca de 72 horas, a cada cerca de semana, a cada cerca de duas se- manas, a cada cerca de três semanas, a cada cerca de um mês e a cada cerca de dois meses. As quantidades de do- sagem eficaz aqui descritas se referem a quantidades totais administradas, isto é, se mais de um derivado de dibenzonaftiridina for administrado, as quantidades de dosagem eficaz correspondem à quantidade total adminis- trada .

O regime de dosagem utilizando o derivado de dibenzonaftiridina pode ser selecionado de acordo com vários fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do sujeito; gravidade do trans- torno proliferativo a ser tratado; via de administra- ção; função renal ou hepática do sujeito; e derivado de dibenzonaftiridina particular empregado. Aqueles versa- dos na técnica podem determinar e prescrever prontamen- te a quantidade eficaz de fármaco requerida para preve- nir, neutralizar ou interromper o progresso do trans- torno proliferativo.

Derivados de dibenzonaftiridina podem ser ad- ministrados em uma única dose diária, ou a dosagem diá- ria total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, deriva- dos de dibenzonaftiridina podem ser administrados em forma intranasal mediante uso tópico de veículos intra- nasais adequados, ou mediante vias transdérmicas, usan- do formas de emplastros cutâneos transdérmicos bem co- nhecidas por aqueles versados na técnica. Para ser ad- ministrada na forma de um sistema de distribuição transdérmica, a administração da dosagem pode ser con- tínua, em vez de intermitente, durante todo o regime de dosagem. Outras preparações tópicas ilustrativas inclu- em cremes, ungüentos, loções, pulverizações =de aerossol e géis, em que a concentração de derivado de dibenzo- naftiridina varia de cerca de 0,1% a cerca de 15%, p/p ou p/v.

Em uma modalidade, as composições compreendem uma quantidade de cada do derivado de dibenzonaftiridi- na e outro agente anticâncer que, juntos, sejam efica- zes para tratar ou prevenir câncer. Em outra modalida- de, a quantidade de derivado de dibenzonaftiridina e outro agente anticâncer é de pelo menos cerca de 0,01% dos agentes quimioterápicos da combinação combinados em peso da composição. Quando destinados a administração oral, essa quantidade pode variar de cerca de 0, 1% a cerca de 80% em peso da composição. Algumas composições orais podem compreender de cerca de 4% a cerca de 50% de um derivado de dibenzonaftiridina e outro agente an- ticâncer. Outras composições da presente invenção são preparadas de modo que a unidade de dosagem parenteral contenha de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da composição.

Os derivados de dibenzonaftiridina podem ser ensaiados in vitro ou in vivo quanto à atividade tera- pêutica ou profilática desejada, antes do uso em seres humanos. Sistemas de modelos animais podem ser usados para demonstrar a segurança e eficácia. Os presentes métodos para o tratamento ou prevenção de câncer em um sujeito necessitado também podem compreender a administração de outro agente pro- filático ou terapêutico ao sujeito que está recebendo a administração de um derivado de dibenzonaftiridina. Em uma modalidade, o outro agente profilático ou terapêu- tico é administrado em uma quantidade eficaz. 0 outro agente profilático ou terapêutico inclui, mas não se limita a,, um agente antiinflamatório, um agente antiin- suficiência renal, um agente antidiabético, um agente antidoença cardiovascular, um agente antiemético, um fator estimulador de colônias hematopoiéticas, um agen- te ansiolitico e um agente analgésico.

Em uma modalidade adicional, o derivado de dibenzonaftiridina pode ser administrados antes de, concomitantemente com ou depois de um agente antieméti- co, ou no mesmo dia, ou até 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas ou 72 horas entre si.

Em outra modalidade, o derivado de dibenzo- naftiridina pode ser administrados antes de, concomi- tantemente com ou depois de um fator estimulador de co- lônias hematopoiéticas, ou no mesmo dia, ou até 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 1 se- mana, 2 semanas, 3 semanas ou 4 semanas entre si. Em ainda outra modalidade, o derivado de di- benzonaftiridina pode ser administrados antes de, con- comitantemente com ou depois de um agente analgésico opiáceo ou não opiáceo, ou no mesmo dia, ou até 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas ou 72 horas entre si .

Em ainda outra modalidade, o derivado de di- benzonaftiridina pode ser administrados antes de, con- comitantemente com ou depois de um agente ansiolitico, ou no mesmo dia, ou até 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas ou 72 horas entre si.

Quantidades eficazes dos outros agentes tera- pêuticos são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Entretanto, está dentro do conhecimento daque- les versados na técnica determinar a faixa de quantida- des eficazes ótimas do outro agente terapêutico. Em uma modalidade da invenção, em que outro agente terapêutico é administrado a um sujeito, a quantidade eficaz do de- rivado de dibenzonaftiridina é menor do que seria sua quantidade eficaz caso o outro agente terapêutico não fosse administrado. Nesse caso, sem limitação a uma te- oria, acredita-se que o derivado de dibenzonaftiridina e o outro agente terapêutico ajam sinergicamente para tratar ou prevenir câncer. Agentes antieméticos utilizáveis nos métodos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometa- zina, clorpromazina, trimethobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimeni- drinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopo- lamina, sulpirida, tetraidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina e tropisetron.

Fatores estimuladores de colônias hematopoié- ticas utilizáveis nos métodos da presente invenção in- cluem, mas não se limitam a, filgrastim, sargramostim, molgramostim e epoietina alfa.

Agentes analgésico opiáceos utilizáveis nos métodos da presente invenção incluem, mas não se limi- tam a, morfina, heroina, hidromorfona, hidrocodona, o- ximorfona, oxicodona, metopon, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileri- dina, etoeptazina, piminidina, betaprodina, difenoxila- to, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, Ie- vorfanol, dextrometorfan, fenazocina, pentazocina, ci- clazocina, metadona, isometadona e propoxifeno. Agentes analgésicos não opiáceos utilizáveis nos métodos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofinac, diflusinal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibupro- fen, cetoprofen, indometacina, cetorolac, meclofenama- to, ácido mefanâmico, nabumetona, naproxen, piroxicam e sulindac.

Agentes ansioliticos utilizáveis nos métodos da presente invenção. incluem, mas não se. limitam a, buspirona e benzodiazepinas, como diazepam, lorazepam, oxazapam, clorazepato, clonazepam, clordiazepóxido e alprazolam.

Kits

A invenção engloba kits que possam simplifi- car a administração de um derivado de dibenzonaftiridi- na a um sujeito.

Um kit da invenção típico compreende uma for- ma de dosagem unitária de um derivado de dibenzonafti- ridina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzonaftiridina e um carreador ou veículo fisiologicamente aceitável. 0 kit também pode compreender um rótulo ou instruções im- pressas orientando o uso do derivado de dibenzonaftiri- dina para tratar ou prevenir câncer. 0 kit também pode compreender uma forma de dosagem unitária de outro a- gente profilático ou terapêutico, por exemplo, um reci- piente contendo uma quantidade eficaz de outro.agente profilático ou terapêutico ou outro agente anticâncer. Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente con- tendo uma quantidade eficaz de um derivado de dibenzo- naftiridina e uma quantidade eficaz de outro agente profilático ou terapêutico. Exemplos de outros agentes profiláticos ou terapêuticos e outros agentes anticân- cer incluem, mas não se limitam a, aqueles acima rela- cionados.

Kits da invenção também podem compreender um dispositivo que seja utilizável para a administração de formas de dosagem unitárias. Exemplos desses dispositi- vos incluem, mas não se limitam a, uma seringa, uma bolsa de gotejamento, um emplastro, um inalador e uma bolsa de enema. A invenção é adicionalmente descrita nos exemplos a seguir, que não limitam o âmbito da in- venção descrita nas reivindicações.

Os exemplos a seguir ilustram a síntese de derivados de dibenzonaftiridina ilustrativos e demons- tram sua utilidade para o tratamento ou prevenção de um transtorno proliferativo. EXEMPLOS

Métodos Gerais

Intermediários sintéticos selecionados e de- rivados de dibenzonaftiridina ilustrativos foram carac- terizados com base em dados de ponto de fusão, 1H NMR e/ou MS. Os espectros de 1H NMR foram obtidos usando-se um espectrofotômetro Bruker AM-400 (400 MHz), e os va- lores de deslocamento químico (δ) são relatados em par- tes por milhão (ppm) . Os dados de espectrometria de massa foram obtidos usando-se um instrumento Agilent MSD LC/MS empregando um modo de ionização API-ES. A me- nos que indicado de outra forma, todos os procedimentos de purificação por HPLC citados nos Exemplos abaixo fo- ram realizados usando-se um instrumento Agilent MSD LC/MS equipado com uma coluna de fase reversa Aquasil C18 (temperatura da coluna de 40 °C) , eluídos a uma ta- xa de fluxo de 0,800 mL/min usando o seguinte gradiente de uma fase móvel que consiste em uma mistura de ácido fórmico a 0, 1% em água (em volume) e ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila (em volume).

Tabela de Gradiente:

<table>table see original document page 96</column></row><table> 2,5 100

4,0 100

4,1 0

5, 5 0

A produção da coluna foi monitorizada usando- se detecção de UV a 215 nm, 230 nm, 254 nm, 280 nm e 300 nm. Os tempos de retenção de HPLC para derivados de dibenzonaftiridina ilustrativos também foram calculados usando-se esse procedimento,. e a pureza dos compostos ilustrativos foi determinada a 254 nm.

Exemplo 1

Síntese de Composto Ib-38

Etapa A: Preparação de éster etílico de ácido 2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrílico

3, 4-Dimetoxianilina (30,6 g, 200 mmoles) foi diluída com tolueno (80 mL) , e se adicionou à solução resultante (etoximetileno)cianoacetato de etil (33,8 g, 200 mmoles). A reação resultante foi aquecida a 100 °C e deixada sob agitação.durante 1 hora, então, aquecida a 125 °C e deixada sob agitação durante 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto, que foi recristalizado em EtOAc para fornecer éster e- tílico de ácido 2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)a- crílico como um sólido castanho (40,0 g, 72%). p.f. 166-170°C; MS (ES+) m/ζ 277, 2 [Μ + Η] .

Etapa Β: Preparação de 6,7-dimetóxi-4-oxo- 1, 4-diidroquinolina-3-carbonitrila

Uma mistura de éster etilico de ácido 2- ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrílico (da Etapa A, 40 g, 145 imoles) e Dowtherm A (1,2 L) foi aquecida ao refluxo e deixada sob agitação sob uma atmosfera de ni- trogênio durante 10 horas. A mistura de reação resul- tante foi, então, deixada resfriar a 50 0C e diluída com hexano. A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido coletado foi seqüencialmente lavado com hexano e cloreto de metileno, então, secado a vácuo para forne- cer 6, 7-dimetóxi-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboni- trila como um sólido marrom (21,1 g, 63%). p.f. 330-350 0C dec; 1H NMR (DMSO-d£) δ 12,57 (s,lH), 8,59 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); MS' (ES + ) m/z 231,0 [Μ + H] .

Etapa C: Preparação de 4-cloro-6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura de 6,7-dimetóxi-4-oxo-l,4- diidroquinolina-3-carbonitrila (da Etapa B, 20 g, 87 mmoles) e POCl3 (87 mL) foi aquecida ao refluxo e dei- xada sob agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 70 0C e concentrada a vácuo para forne- cer um resíduo bruto. O resíduo bruto foi diluído com cloreto de metileno, e a solução resultante foi resfri- ada a 0 °C, e se adicionou à solução resultante K2CO3 aquoso até que a solução estivesse a pH 8-9. A solução resultante foi deixada sob agitação durante 30 minutos a 25 °C, então, transferida para um funil de separação.

A camada orgânica foi coletada, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada através de Celite e concentrada a vácuo para fornecer 4-cloro-6,7- dimetoxiquinolina-3-carbonitrila como um sólido esbran- quiçado (19,8 g, 92%) . Uma amostra recristalizada em cloreto de metileno foi caracterizada da seguinte ma- neira: p.f. 220-223 °C; 1H NMR (OMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,01 (s,3H) .

Etapa D: Preparação de Composto Ib-38 (usando o Método A):

Uma mistura de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina- 3-carbonitrila (da Etapa C, 2,5 g, 10 mmoles), 1,3- diaminobenzeno (2,4 g, 20 mmoles) e 2-etoxietanol (50 mL) foi aquecida ao refluxo e deixada sob agitação du- rante cerca de 15 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto, que foi diluído com acetato de etila (300 mL), e a so- lução resultante foi transferida para um funil de sepa- ração. A, camada orgânica foi coletada e seqüencialmente lavada com bicarbonato de sódio saturado (200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi, então, cole- tada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, então, concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto. O resíduo bruto foi purificado usando-se cromatografia em coluna flash (120 g de coluna de gel. de síliea, eluído com 12,5% de amônia a 0,2 N em metanol/cloreto de meti- leno) para fornecer Composto Ib-38 como um sólido ama- relo (2,6 g, 79% de rendimento). MS 335 [M+H] ; MS (ES +) m/z 335,1 [M + H]; 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,4 (1H, s); 8,4 (1H, d); 8,2 (1H, s); 7,5 (1H, s); 6,9 (1H, br); 6,8 (1H, d); 5,4 (2H, br); 4,0 (3H, s); 3,9 (1H, s); 2,4 (3H, s), HPLC: Rt = 2,08 minutos.

Exemplo 2

Síntese de Composto Ib-2

Usando o Método A

Uma mistura sob agitação de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinolina-3-carbonitrila (25 mg, 0,10 mmoles), 2,6-diaminotolueno (49 mg, 0,40 mmoles) e cloridrato de piridina (58 mg, 0,50 mmoles) em 2 mL de 2-etoxietanol foi aquecida a 130 °C durante 8 h. 10,ll-dimetóxi-4- metildibenzo[c,f] -2,7-naftiridina-3,6-diamina Ib-2 foi formada em 65% de rendimento com base na integração de LC/MS.

Usando o Método B

Uma mistura sob agitação de 4-cloro-6,7- dimetoxiquinolina-3-carbonitrila (25 mg, 0,10 mmoles) , 2,6-diaminotolueno (24 mg, 0,20 mmoles) e cloridrato de piridina (12 mg, 0,10 mmoles) em 2 mL de 2-etoxietanol foi aquecida a 210 °C em um forno de microondas durante 1 h usando um limite de potência de 300 Watts e uma pressão dentro do recipiente de reação de menos de 1,4 kg/cm2 (20 psi). 10,11-dimetóxi-4-metildibenzo[c,f]- 2, 7-naftiridina-3,β-diamina Ib-2 foi formada em 80% de rendimento com base na integração de LC/MS. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer um re- síduo bruto, que foi diluído com acetato de etila, e a solução resultante foi transferida para um funil de se- paração. A camada orgânica foi coletada e seqüencial- mente lavada com bicarbonato de sódio saturado e sal- moura. A camada orgânica foi, então, coletada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, então, concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto. 0 resíduo bruto foi purificado usando-se cromatografia em coluna flash usando-se um gradiente de 5% a 10% de amônia a 0,2 N em metanol/cloreto de metileno. Rendimento isolado: 72%. Composto Ib-2: HPLC: Rt = 2,13 min; MS (ES+) m/ζ 335,1; [Μ + Η]. HRMS: 335,15122 [M+H]; 335,15026 [calculated]; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9,4 (1H, s) ; 8,4 (1H, d); 8,2 (1H, s); 7,5 (1H, s) ; 6,9 (1H, br); 6,8 (1H, d); 5,4 (2H, br); 4,0 (3H, s) ; 3,9 (1H, s); 2,4 (3H, s) ; IR (cm-1). A absorção do grupo ciano a aproximadamente 2.200 cm"1 não é observada.

Exemplo 3

Sintese dos Compostos Ib-3, Ib-4, Ib-17, Ib-

18 e Ib-53

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 1 e substituindo-se por 3,4-dietoxianilina a 3,4- dimetoxianilina na Etapa A e por 2,6-diaminotolueno o 1, 3-diaminobenzeno na Etapa C, preparou-se Composto Ib-

3. MS 363 [M+H], HPLC: Rt = 2,40 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 1 e substituindo-se por 3-fluoro-4-metoxianilina a 3,4- dimetoxianilina na Etapa A e por 2,6-diaminotolueno o 1,3-diaminobenzeno na Etapa C, preparou-se Composto Ib-

4. MS 323 [M+H], HPLC: Rt = 1,75 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 1 e substituindo-se por 3,4-di(2-metóxi-etóxi) anilina a 3, 4-dimetoxianilina na Etapa A e por 2,6- diaminotolueno ο 1,3-diaminobenzeno na Etapa C, prepa- rou-se Composto Ib-17. MS 423 [M+H] , HPLC: Rt = 1,74 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 1 e substituindo-se por 3-(2-cloroetóxi)-4-metoxi- anilina a 3,4-dimetoxianilina na Etapa A e por 2,6- diaminotolueno o 1,3-diaminobenzeno na Etapa C, prepa- rou-se Composto Ib-18. MS 383 [M+H], HPLC: Rt = 1,78 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 1 e substituindo-se por 3-N, iV-dimetilanilina o 1,3- diaminobenzeno na Etapa C, preparou-se Composto Ib-53. MS 349 [M+H], HPLC: Rt = 2,48 minutos Exemplo 4

Sintese de Composto Ib-9

Uma mistura de 10-fluoro-ll-metóxi-4- metildibenzo[c, f] -2,7-naftiridina-3,6-diamina (32 mg, 0.10 mmoles), 2-(morfolin-4-il)-etilamina (26 mg, 0,20 mmoles) e l-metil-pirrolidin-2-one (3 mL) foi aquecida a 200 °C em um forno de microondas durante 3 horas. A mistura de reação resultante foi purificada usando-se HPLC para fornecer Composto Ib-9 (15 mg, 35%) . MS 433 [M+H], HPLC: Rt = 1,31 min Exemplo 5

Síntese dos Compostos Ib-5 a Ib-8 e Ib-12 a

Ib-15

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 4 e substituindo-se por N-metil-3-(N, N-dimetilamino) - propilamina a 2-(morfolin-4-il)-etilamina, preparou-se Composto Ib-5. MS 419 [M+H], HPLC: Rt = 1,40 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 4 e substituindo-se por N-metil-2-(N, N-dimetilamino) - etilamina a 2-(morfolin-4-il)-etilamina, preparou-se Composto Ib-6. MS 405 [M+H], HPLC: Rt = 1,39 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 4 e substituindo-se por 3-(1-metil-piperazin-4-il) - propilamina a 2-(morfolin-4-il)-etilamina, preparou-se Composto Ib-7. MS 460 [M+H], HPLC: Rt = 1,31 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 4 e substituindo-se por 3-(morfolin-4-il)-propilamina a 2-(morfolin-4-il)-etilamina, preparou-se Composto Ib-8. MS 447 [M+H], HPLC: Rt = 1,32 minutos -

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 4 e substituindo-se por 3-( pirroldin-1-il)-propilamina a 2-(morfolin-4-il)-etilamina, preparou-se Composto Ib- 12. MS 431 [M+H], HPLC: Rt = 1,35 minutos Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 4 e substituindo-se por 2-(pirroldin-l-il)-etilamina a 2-(morfolin-4-il)-etilamina, preparou-se Composto Ib-

13. MS 417 [M+H], HPLC: Rt = 1,35 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 4 e substituindo-se por 2-{N, N-dimetilamino)-etilamina a 2-(morfolin-4-il)-etilamina, preparou-se Composto Ib-

14. MS 391 [M+H], HPLC: Rt = 1,30 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 4 e substituindo-se por 3- (N, ΑΓ-dimetilamino) - propilamina a 2-(morfolin-4-il)-etilamina, preparou-se Composto Ib-15. MS 405 [M+H], HPLC: Rt = 1,31 minutos

Exemplo 6

Síntese de Composto Ib-IO

2-(Morfolin-4-il)-etanol (26 mg, 0,20 mmoles) foi diluído com DMF (2 mL) , e se adicionou à solução resultante hidreto de sódio (8 mg, 0,2 mmoles). A rea- ção resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos, então, 10-fluoro-11- metóxi-4-metildibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina (32 mg, 0,10 mmoles) foi adicionada à mistura de rea- ção. A reação resultante foi aquecida a 70 0C e deixada sob agitação durante 2 horas, então, concentrada a vá- cuo para fornecer um resíduo bruto, que foi purificado usando-se HPLC para fornecer Composto Ib-IO (14 mg, 33%). MS 434 [M+H], HPLC: Rt = 1,36 minutos Exemplo 7

Síntese dos Compostos Ib-11, Ib-16, Ib-19 a Ib-35, Ib-42 a Ib-48, e Ib-50

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 3-(morfolin-4-il)-propanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-11. MS 44.8 [M+H], HPLC: Rt = 1,40 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por Aí-metil-4-hidroximetil- piperidina o 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Com- posto Ib-16. MS 432 [M+H], HPLC: Rt = 1,44 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(azetidin-l-il)-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-19. MS 390 [M+H], HPLC: Rt = 1,47 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(N1 ΛΓ-dimetil) -etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-20. MS 392 [M+H], HPLC: Rt = 1,40 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 3-(N, AJ-dimetil) -propanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-21. MS 406 [M+H], HPLC: Rt = 1,44 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(pirroldin-l-il)-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-22. MS 418 [M+H], HPLC: Rt = 1,44 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(Λ7, ΛΓ-dietil) -etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-23. MS 420 [M+H], HPLC: Rt = 1,47 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(piridin-2-il)-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-24. MS 426 [M+H], HPLC: Rt = 1,60 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(W-metil-pirroldin-2-il)- etanol o 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-25. MS 432 [M+H], HPLC: Rt = 1,49 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(piperidin-l-il)-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-26. MS 432 [M+H], HPLC: Rt = 1,48 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 3-(N, W-dietil)-propanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-27. MS 434 [M+H], HPLC: Rt = 1,50 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(aziridin-l-il)-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-28. MS 446 [M+H], HPLC: Rt = 1,53 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 3-(piperidin-1-il)-propanol o 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-29. MS 446 [M+H], HPLC: Rt = 1,51 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 3-(Nr N-dimetilamino)- propilamina o 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-30. MS 449 [M+H], HPLC: Rt = 1,33 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(indol-3-il)-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-31. MS 464 [M+H], HPLC: Rt = 2,04 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(4-N, AJ-dimetilfenil) -etanol o 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-32. MS 468 [M+H], HPLC: Rt = 1,67 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-(W-metilpiperidin-4-il) - etanol ο 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-33. MS 446 [M+H], HPLC: Rt = 1,52 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e subst ituindo-se por 3-hidroximetil-A/-metil- piperidina o 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Com- posto Ib-34. MS 432 [M+H], HPLC: Rt = 1,49 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 3-(pirrolidin-l-il-2-ona)- propanol o 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Com- posto Ib-35. MS 446 [M+H], HPLC: Rt = 1,75 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 3-metil-l-butanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-40. MS 391 [M+H], HPLC: Rt = 2,66 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por álcool neopentilico o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-41. MS 405 [M+H], HPLC: Rt = 2,72 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-benziloxi-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-42. MS 469 [M+H], HPLC: Rt = 2,59 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 1-(benzil-pirroldin-2-il) - metanol o 2-(morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Compos- to Ib-43. MS 494 [M+H], HPLC: Rt = 1,65 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por [1-(1-metil-pirrolidin-2- ilmetil)-pirroldin-2-il]-metanol o 2-(morfolin-4-il)- etanol, preparou-se Composto Ib-44. MS 501 [M+H], HPLC: Rt = 1,36 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-cicloexil-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-45. MS 417 [M+H], HPLC: Rt = 2,21 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-ciclopropil-etanol o 2- (morfolin-4-il)-etanol, preparou-se Composto Ib-46. MS 389 [M+H], HPLC: Rt = 1,96 minutos

Usando-se o procedimento descrito no Exemplo 6 e substituindo-se por 2-etoxietanol o 2-(morfolin-4- il)-etanol, preparou-se Composto Ib-47. MS 393 [M+H], HPLC: Rt = 2,22 minutos

Exemplo 8

Síntese de Composto Ib-36

Uma mistura de 10,ll-dimetóxi-4-metil- dibenzo[c, f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina (1,0 g, 3,0 mmoles), anidrido ftálico (0,46 g, 3,1 mmoles) e ácido acético (10 mL) foi aquecida a 115 °C, e a reação re- sultante foi deixada sob agitação durante 48 horas, en- tão, resfriada à temperatura ambiente. A mistura de re- ação resultante foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (250 mL). A solução resultante foi lavada com hidróxido de sódio aquoso (1 Ν) , então, salmoura. A camada orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado usando-se cromatografia em coluna flash (gel de sílica com eluen- te de 3% de metanol/cloreto de metileno) para fornecer Composto Ib-36 como um sólido amarelo (1,0 g, 72%). MS 465 [M+H], HPLC: Rt = 2,34 minutos

Exemplo 9

Síntese de Composto 1-3

Uma mistura de Composto Ib-36 (do Exemplo 8, 33 mg, 0,070 mmoles), cloreto de p-toluenossulfonila (22 mg, 0,11 mmoles) e piridina (1 mL) foi aquecida a 60°C, e a reação resultante foi deixada sob agitação durante 1 hora. A mistura de reação resultante foi res- friada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi tratado com hidrazina (0,5 mL em 1 mL de etanol), e a reação resultante foi deixada sob agitação durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi, então, purificada u- sando-se HPLC para fornecer Composto 1-3 (10 mg, 44%). MS 320 [M+H] ; 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,34 (1H, s); 9,26 (1H, s); 8,79 (1H, d); 8,35 (1H, s); 7,63 (1H, s); 7,29 (1H, d); 5,86 (2H, br); 4,08 (3H, s) ; 4,01 (3H, s) ; 2,58 (3H, s). HPLC: Rt = 1,82 minutos.

Exemplo 10

Síntese de Composto Ic-I

Composto Ib-36 (do Exemplo 8, 46 mg, 0,10 mmoles) foi diluído com DMF (2 mL) , e se adicionou à solução resultante iodometano (21 mg, 0,15 mmoles). A reação resultante foi aquecida a 60 0C e deixada sob agitação durante 15 horas. A mistura de reação resul- tante foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto, que foi tratado com hidrazina (0,5 mL em 1 mL de etanol), e a reação resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi, então, purificada usando-se HPLC para for- necer Composto Ic-I (14 mg, 40%). MS 349 [M+H], HPLC: Rt = 2,26 minutos

Exemplo 11

Síntese de Composto Ib-I

4-Cloro-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitriIa (do Exemplo 1, Etapa C, 25 mg, 0,10 mmoles) foi diluída com DME (2 mL), e se adicionou à solução resultante á- cido (2-boc-aminofenil) borônico (26 mg, 1,1 mmoles), tetraquis-trifenilfosfinapaládio (0) (2 mg, 2% molar), e carbonato de sódio aquoso (2,0 M, 0,2 mL). A reação resultante foi aquecida a 80 0C e deixada sob agitação durante 16 horas. A mistura de reação foi, então, res- friada à temperatura ambiente e purificada usando-se HPLC para fornecer Composto Ib-I (15 mg, 53% de rendi- mento). MS 306 [M+H], HPLC: Rt = 2,96 minutos

Exemplo 12

Síntese de Composto Ib-39

Uma mistura de 10,ll-dimetóxi-4-metil- dibenzo[c, f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina (0,17 g, 0,50 mmoles), 2 mL de ácido acético (2 mL) , 0,8 mL de água (0,8 mL) e HCl concentrado (0,22 mL) foi resfriada a 0 °C, e se adicionou gota a gota à solução resultante uma solução aquosa de nitrito de sódio (76 mg, 1,1 mmoles, em 0,3 mL de água). A reação resultante foi deixada sob agitação a 0 0C durante 30 minutos, então, adicionou-se ácido hipofosforoso (2,4 mL, solução a 50% em peso em água). A reação resultante foi deixada sob agitação a 0 0C durante 8 horas, então, deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada usando-se bicarbonato de sódio aquoso, e a solução neutralizada foi extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi coletada, concentrada a vácuo e o resíduo bruto resultante foi purificado usando-se HPLC para fornecer Ib-39 como um sólido (44 mg, 28%) . MS 320 [M+H] ; 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,44 (1H, s); 8,61 (1H, d); 8,14 (1H, s) ; 7,61 (1H, s) ; 7,50 (1H, d); 7,31 (1H, m) ; 4,03 (3H, s); 4,02 (3H, s) ; 2,53 (3H, s) . HPLC: Rt = 2,42 minutos.

Exemplo 13

Síntese de Composto Ib-48

10-Fluoro-l1-me tóxi-4-metiIdibenzo[c, f]-2,1- naftiridina-3,6-diamina (16 mg, 0,050 mmoles) foi dilu- ída com DMSO (1 mL), e se adicionou à solução resultan- te hidróxido de sódio (10 mg, 0,25 mmoles) . A reação resultante foi aquecida a 80 0C e deixada sob agitação durante 15 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e a mistura de reação resultante foi purificada usando-se HPLC para fornecer Composto Ib-48 (5,4 mg, 34% de rendimento). MS 321 [M+H], HPLC: Rt = 1,87 minutos.

Exemplo 14

Síntese de Composto Ib-49

Uma mistura de 10,ll-dimetóxi-4-metil- dibenzo[c, f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina (40 mg, 0,12 mmoles) , ácido acético (0,5 mL) , água (0,2 mL) e HCl concentrado (0,06 mL) foi resfriada a 0 °C. À solução resultante adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (19 mg, 0,28 mmoles, em 1 mL de água), e a reação resultante foi deixada sob agitação durante 30 minutos a 0 °C. À mistura de reação resultante adicionou-se cloreto de cobre (I) (15 mg, 0,15 mmoles), então, água (1,0 mL), e a. reação resultante foi aquecida a 100 0C e deixada sob agitação durante 1 hora. A reação foi, então, deixada resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo bruto, que foi purificado usando-se HPLC para fornecer Composto Ib-49 (5,0 mg, 12%). MS 354 [M+H], HPLC: Rt = 2,71 minutos.

Exemplo 15

Síntese de Composto Ib-50

Usando-se o método descrito no Exemplo 14, e substituindo-se por ácido sulfúrico aquoso a 20% (2 mL) e tolueno (4 mL) o cloreto de cobre (I) e a água, pre- parou-se o Composto Ib-50. MS 336 [M+H], HPLC: Rt = 2,02 minutos.

Exemplo 16

Síntese de Composto Ib-51 6-Amino-10,11-dimetóxi-4-metildibenzo[c, f]- 2,7-naftiridin-3-ol (10 mg, 0,03 mmoles) foi diluído com DMSO (1 mL) , e se adicionou à solução resultante sulfato de dimetila (6,0 mg, 0,047 mmoles), então, car- bonato de potássio (6 mg, 0,1 mmol). A reação resultan- te foi deixada sob agitação à temperatura ambiente du- rante 15 horas, então, a mistura de reação foi purifi- cado usando-se HPLC para fornecer Composto Ib-51 (2,4 mg, 22%). MS 350 [M+H], HPLC: Rt = 2,39 minutos.

Exemplo 17

Síntese de Composto I-I

Usando-se o método descrito no Exemplo 16 e substituindo-se por 6-metóxi-10,ll-dimetóxi-4-metil- dibenzo[c, f]-2, 7-naftiridin-3-ol o 6-amino-10,11- dimetóxi-4-metildibenzo [ c, f] -2,7-naftiridin-3-ol, pre- parou-se Composto I-I. MS 365 [M+H], HPLC: Rt = 2,95 minutos

Exemplo 18

Atividade Inibitória de PDK-1 In vitro Para Derivados de Dibenzonaftiridina Ilustrativos

A capacidade de derivados de dibenzonaftiri- dina ilustrativos de inibidor PDK-I in vitro pode ser determinada usando-se o ensaio ELISA conforme descrito em Kobayashi et al., Biochem. J. 339:319-328 (1999) e Park et al., EMBO J. 18:3024-3033 (1999).

Nesse ensaio in vitro, a PDK-I quinase fosfo- rila SGKl na treonina 256. Após 17 minutos, a reação é finalizada mediante adição de uréia. A SGK1 etiquetada com 6xHIS é, então, ligada a placas Ni-NTA HisSorb de 96 poços, e a SGKl fosforilada é detectada usando-se anticorpo anti-fosfo SGK derivado de coelho como o an- ticorpo primário e anticorpo anti-coelho acoplado a HRP como anticorpo secundário. A HRP é, então, detectada usando-se um substrato quimioluminescente.

A Tabela 3 motra os dados de inibição de PDK- 1 para derivados de dibenzonaftiridina ilustrativos que foram obtidos usando-se o ensaio acima descrito no E- xemplo 18.

TABELA 3

Dados de Inibição de PDK-I Para Derivados de Dibenzonaftiridina Ilustrativos

<table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table>

Os resultados na Tabela 3 mostram que os de- rivados de dibenzonaftiridina são eficazes para inibir PDK-I. Portanto, os Requerentes acreditam que os deri- vados de dibenzonaftiridina são utilizáveis para o tra- tamento ou prevenção de um transtorno proliferativo, como câncer.

A presente invenção não deve ter seu âmbito limitado pelas modalidades especificas apresentadas nos exemplos ou esquemas, que pretendem ser ilustrações de alguns aspectos da invenção, e quaisquer modalidades que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do âmbito desta invenção. De fato, várias modificações da invenção, além daquelas aqui mostradas e descritas, fi- carão claras para aqueles versados na técnica e devem estar dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Inúmeras referências foram citadas, e suas exposições são aqui incorporadas por referência em sua inteireza.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 121</formula> ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é -H, -OH, -O-C1-C6 alquila, -halo, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, -N(R18)2, -NH-OR18 ou - C(O)N(R18)2; R2 é -H, -O-C1-C6 alquila, -halo, -C2-C6 alce- nila, -C2-C6 alcinila, -NHR17, -N(R17)2, -NH-OR18 ou - C(O)N(R18)2, de modo que, quando R1 é -OH ou -O-C1-C6 al- quila, R2 é hidrogênio; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são, cada um in- dependentemente, -H, -halo, -0H, -SH, -N(R12)2, -NHOR12, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, -C3-C8 cicloalquila, -C3-C8 cicloalceni- la, -fenila, -benzila, -(CH2)n-O-C1-C6 alquila, -O-C2-C6 alcenila, -O-C2-C6 alcinila, -0-fenila, -S-fenila, -NH- C1-C6 alquila, -(CH2)n-C(O)-R11, -(CH2)n-OC(O)-R11, (CH2)n-NHC(O)-R11, -S-C1-C6 alquila, -S(O)-C1-C6 alquila, -SO2-C1-C6 alquila, -SO2NH-C1-C6 alquila, -SO2NH-C2-C6 al- cenila, -SO2NH-C2-C6 alcinila, -Y-(CH2)k-M-CH(R14)R15, -Y- (CH2)g-R16, -Y-(CH2)k-M-(CH2)p-R16, -Y-(CH2)k-(W)a-(CH2)q-Z, -Y-(CH2)p-(Z)a-(CH2)q-Z, ou <formula>formula see original document page 122</formula> de modo que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 não sejam simultaneamente hidrogênio; R11 é -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2- C6 alcinila, -fenila, -O-C1-C6 alquila, -O-C2-C6 alceni- la, -O-C2-C6 alcinila, -O-fenila, -S-fenila, -S-C1-C6 alquila ou -N(R12)2; cada ocorrência de R12 é independentemente - H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, - fenila ou -benzila; cada ocorrência de G é independentemente -O-, | -S-, -(CH2)-, —Ν—, OU -N (R13)-; M é -O-, -N (R13) -, -N((C(R13)2)pN(R13)2)- ou - N ( (C(R13)2)p-OR13)-; W é -O- ou -N (R13) -; Y é -O-, -S-, -(CH2)a- OU -N (R13)-; Z é um heterociclo monociclico não aromático de 3 a 7 elementos, heterociclo monociclico aromático de 5 ou 6 elementos, ou heterociclo biciclico de 8 a 12 elementos, em que um heterociclo monociclico não aromá- tico de 3 a 7 elementos pode ser não substituído ou in- dependentemente substituído em um átomo de carbono do anel ou de nitrogênio do anel com um ou mais de -R13, - N(R13)2, -OH,. -OR13, -(C(R13)2)sOR13 ou -(C(R13)2)sN(R13)2; cada ocorrência de R13 é independentemente - H, -C1-C6 alquila, -CH2-C2-C6 alcenila, -CH2-C2-C6 alci- nila, -C3-C8 cicloalquila, -C3-C8 cicloalcenila, fenila, -C(O)-C1-C6 alquila ou -C(O)-O-C1-C6 alquila, de modo que, quando R13 é -fenila, o grupo fenila pode ser não substituído ou independentemente substituído com um ou mais de -OH, -CN, -NO2, -CF3, -C1-C6 alquila, -NH (C1- C3 alquila), -N(C1-C3 alquila) 2, - (CH2) a-halo, -(CH2)a-O- C1-C6 alquila, -(CH2)a-O-C(O)C1-C6 alquila, -S-Ci1C6 al- quila, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 alquila, -S-fenila, -0- fenila, -fenila, -benzila, -NH- (CH2) a-fenila ou NHC(O)C1-C6 alquila; R14 é -H, -(C(R13)2)rN(R13)2 ou -(C(R13)2)rOR13; R15 é -H, -(C(R13)2)rN(R13)2 ou -(C(R13)2)rOR13; R16 é -Η, -halo, -N(R13)2, -OR13, -N(R13)3 + ou - N (R13) -OR13; cada ocorrência de R17 é independentemente - C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, -fenila ou benzila; cada ocorrência de R18 é independentemente - H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alcenila, -C2-C6 alcinila, - fenila ou benzila; a é 0 ou 1; g é um inteiro que varia de 1 a 6; k é um inteiro que varia de 1 a 4; η é um inteiro que varia de 0 a 6; ρ é um inteiro que varia de 1 a 4; q é um inteiro que varia de 0 a 4; r é um inteiro que varia de 1 a 4; s é um inteiro que varia de 1 a 6; e cada ocorrência de t é independentemente um inteiro que varia de 1 a 3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que R1 é -NH2, e R2 é -H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que R3 é -C1-C6 alquila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que R4 é -NH2.

5. Composto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que R4 é -O-C1-C6 alquila.

6. Composto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que R4 é -0H.

7. Composto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são, cada um, -O-C1-C6 alquila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H.

9. Composto, de acordo com a reivindicação -8, caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, e R4 é -NH2.

10. Composto, de acordo com a reivindicação -9, caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -NH2, e R8 é -O-C1-C6 alquila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação -10, caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -NH2, R8 é - O-C1-C6 alquila e R9 é -O-C1-C6 alquila.

12. Composto, de acordo com a reivindicação -8, caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -0H, e R8 é -O-C1-C6 alquila.

13. Composto, de acordo com a reivindicação -12, caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -0H, R8 é - O-C1-C6 alquila, e R9 é -O-C1-C6 alquila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação -8, caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -Ci-C6 alquila, R4 é -OCH3, e R8 é -O-C1-C6 alquila.

15. Composto, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R7 e R10 são, cada um, -H, R3 é -C1-C6 alquila, R4 é -OCH3, R8 é - O-C1-C6 alquila e R9 é -O-C1-C6 alquila.

16. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é <formula>formula see original document page 126</formula>

17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, de acordo com a reivindicação 1, e um veiculo fisiologicamente aceitável.

18. Método para o tratamento de um transtor- no proliferativo, caracterizado pelo fato de que o mé- todo compreende a administração a um sujeito necessita- do de uma quantidade eficaz do composto ou um sal far- maceuticamente aceitável do composto, de acordo com a reivindicação 1.

19. Método, de acordo com a reivindicação -18, caracterizado pelo fato de que o transtorno proli- ferativo é câncer.

20. Método, de acordo com a reivindicação -19, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colo-retal, câncer de próstata, uma leucemia, um linfoma, um câncer de pele, um câncer do cérebro, um câncer do sistema nervoso cen- tral, câncer de ovário, câncer uterino, câncer de estô- mago, câncer pancreático, câncer de esôfago, câncer de rim, câncer de figado ou um câncer de cabeça e pescoço.

21. Método, de acordo com a reivindicação -19, caracterizado adicionalmente pelo fato de que com- preende a administração de outro agente anticâncer.

22. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que o composto é: -10, 11-dimetoxidibenzo[c,f]-2,7-naftiridin-6- amina; -10, 11-dimetóxi-4-metildibenzo[c,f]-2,7-nafti- ridina-3,6-diamina; -10,11-dietóxi-4-metildibenzo[c,f]-2,7-nafti- ridina-3,6-diamina; -10-fIuoro-11-metóxi-4-metildibenzo[c,f]-2, 7- naftiridina-3,6-diamina; N10-[3-(dimetilamino) propil]-11-metóxi-Λ/10, 4- dimetildibenzo[c, f]-2,7-naftiridina-3,6,10-triamina ; N10-[2-(dimetilamino)etil]-11-metóxi-N10,4- dimetildibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6,10-triamina; -11-metóxi-4-metil-N10-[3-(4-metilpiperazin-1- il)propil]dibenzo[c, f] -2,7-naftiridina-3,6,10-triamina; -11-metóxi-4-metil-N10-(3-morfolin-4-ilpropil) dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6,10-triamina; -11-metóxi-4-metil-A/10- (2-morf olin-4-iletil) dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6,10-triamina; -11-metóxi-4-metil-10-(2-morfolin-4-iletóxi) dibenzo[c,f]-2, 7-naftiridina-3,6-diamina; -11-metóxi-4-meti1-10-(3-morfolin-4-ilpropóxi) dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -11-metóxi-4-metil-N10- (3-pirrolidin-1-ilpro- pil)dibenzo[c,f] -2,7-naftiridina-3,6,10-triamina; -11-metóxi-4-metil-N10-(2-pirrolidin-1-iletil) dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6,10-triamina; N10-[2-(dimetilamino)etil]-11-metóxi-4-metil- dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6,10-triamina; N10-[3-(dimetilamino)propil]-11-metóxi-4-me- tildibenzo[c, f] -2,7-naftiridina-3,6,10-triamina; -11-metóxi-4-metil-10-[(1-metilpiperidin-4-il) metóxi]dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10,11-bis(2-metoxietóxi)-4-metildibenzo[c,f]- -2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-(2-cloroetóxi)-11-metóxi-4-metildibenzo [c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-(2-aziridin-1-iletóxi)-11-metóxi-4-metil- dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-[2-(dimetilamino)etóxi]-11-metóxi-4-metil- dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-[3-(dimetilamino)propóxi]-11-metóxi-4-me- tildibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -11-metóxi-4-meti1-10-(2-pirrolidin-1-iletóxi) dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-[2-(dietilamino)etóxi]-11-metóxi-4-metil- dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -11-metóxi-4-metil-10-(2-piridin-2-iletóxi) dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -11-metóxi-4-metil-10-[2-(l-metilpirrolidin-2- -il) etóxi]dibenzo[c,f] -2,7-naftiridina-3,6-diamina; -metóxi-4-metil-10-(2-piperidin-l-iletóxi) dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-[3-(dietilamino)propóxi]-ll-metóxi-4-me- tildibenzo[c,f] -2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-(2-azepan-l-iletóxi)-ll-metóxi-4-metildi- benzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -11-metóxi-4-metil-10-(3-piperidin-l-ilpropó- xi)dibenzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-{2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino] etóxi}-ll-metóxi-4-metildibenzo[c,f]-2, 7-naftiridina- -3,6-diamina; -10-[2-(lH-indol-3-il)etóxi]-ll-metóxi-4-me- tildibenzo[c,f] -2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etóxi}-11-me- tóxi-4-metildibenzo [c,f] -2, 7-naftiridina-3,6-diamina; -11-metóxi-4-metil-10-[2-(l-metilpiperidin-4- il)etóxi]dibenzo[c,f] -2, 7-naftiridina-3,6-diamina; -11-metóxi-4-metil-10-[(l-metilpiperidin-3-il) metóxi]dibenzo[c,f] -2,7-naftiridina-3,6-diamina; -1- { 3-[(7,10-diamino-2-metóxi-9-metildibenzo [c,f]-2, 7-naftiridin-3-il)óxi]propilJpirrolidin-2-one; -2-(6-amino-10,ll-dimetóxi-4-metildibenzo [c,f] -2, 7-naftiridin-3-il) -líf-isoindol-1, 3 (2H) -dione; -10, ll-dimetóxi-4-metildibenzo[c,f]-2,7-nafti ridin-3-amina; -10, ll-dimetóxi-N1,N1-dimetildibenzo [c,f] -2,7- naftiridina-1,6-diamina; -10,11-dimetoxidibenzo[c,f]-2,7-naftiridina- -3,6-diamina; -2,3-dimetoxidibenzo[c,f]-2,7-naftiridina ; -10,ll-dimetóxi-4-metildibenzo[c,f]-2, 7- naftiridin-6-amina; -ll-metóxi-4-metil-10-(3-metilbutóxi)dibenzo [c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-(3,3-dimetilbutóxi)-ll-metóxi-4-metildi- benzo[c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-[3-(benzilóxi)propóxi]-ll-metóxi-4-metil- dibenzo[c,í] -2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-{[(2S)-l-benzilpirrolidin-2-il]metóxi}-11 metóxi-4-metildibenzo[c,f] -2,7-naftiridina-3,6-diamina -11-metóxi-4-metil-10-[((2S)-l-{[(25)-1-metil pirrolidin-2-il]metilJpirrolidin-2-il)metóxi]dibenzo [c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-(2-ciclopentiletóxi)-ll-metóxi-4-metil- dibenzo[c,f] -2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10-(2-ciclopropiletóxi)-11-metóxi-4-metildi- benzo[C,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -10,11-dimetóxi-N6,4-dimetildibenzo[c,f]-2,7- naftiridina-3,6-diamina; -10-(2-etoxietóxi)-11-metóxi-4-metildibenzo [c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina; -7,10-diamino-2-metóxi-9-metildibenzo[c,f]- -2,7-naftiridin-3-ol; -3-cloro-10,11-dimetóxi-4-metildibenzo[c,f]- -2,7-naftiridin-6-amina; -6-amino-10,11-dimetóxi-4-metildibenzo[c,f]- -2,7-naftiridin-3-ol; -3,10,11-trimetóxi-4-metildibenzo[c,f]-2,7- naftiridin-6-amina; -2,3,7,10-tetrametóxi-9-metildibenzo[c,f]-2,7- naftiridina; -10,11-dimetóxi-4-metildibenzo[c,f]-2,7-nafti- ridina-3,6-diol; -10-amino-3-metóxi-9-metildibenzo[c,f]-2,7- naftiridin-2-ol; ou -11-metóxi-10-(2-metoxietóxi)-4-metildibenzo [c,f]-2,7-naftiridina-3,6-diamina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

23. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, de acordo com a reivindicação 22, e um veiculo fisiologicamente aceitável.

24. Método para o tratamento de um transtor- no proliferativo, caracterizado pelo fato de que o mé- todo compreende a administração a um sujeito necessita- do uma quantidade eficaz do composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável do composto, de acordo com a reivindicação 22.

25. Método, de acordo com a reivindicação -24, caracterizado pelo fato de que o transtorno proli- ferativo é câncer.

26. Método, de acordo com a reivindicação -18, caracterizado pelo fato de que the sujeito é um ser humano.

27. Método para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fa- -20 to de que compreende o aquecimento de reagentes quími- cos em um solvente com um ponto de ebulição superior a -100°C, os reagentes reagindo, dessa maneira, para for- mar um composto de acordo com a reivindicação 1.

28. Método, de acordo com a reivindicação -27, caracterizado pelo fato de que o solvente é orto diclorobenzeno, éter difenilico, polietileno glicol, nitrobenzeno, ou etoxietanol.

29. Método, de acordo com a reivindicação -27, caracterizado pelo fato de què o solvente é etoxie- tanol.

30. Método, de acordo com a reivindicação -27, caracterizado adicionalmente pelo fato de que com- preende o uso de um catalisador de próton.

31. Método, de acordo com a reivindicação -30, caracterizado pelo fato de que o catalisador com- preende cloridrato de piridina, ácido para-tolueno sul- fônico ou PPTS ou uma combinação deles.

32. Método para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fa- to de que compreende a aplicação de radiação de micro- ondas aos reagentes químicos, que, dessa maneira, rea- gem para formar um composto de acordo com a reivindica- ção 1.