BRPI0619895A2 - formulação de uma suspensão de fexofenadina - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO DE UMA SUSPENSãO DE FEXOFENADINA. A presente invenção refere-se a uma suspensão farmacêutica aquosa de fexofenadina zwitteriónica diidratada, na Forma I.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÃO DE UMA SUSPENSÃO DE FEXOFENADINA". CAMPO DA INVENÇÃO.
A presente invenção refere-se a uma formulação de suspensão aquosa de fexofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO.
A fexofenadina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como antistamínicos tal como descrito na Patente U.S. Nº 4.254.129 e na Publicação U.S. N2 2002-0193603 A1. O cloridrato de fexofenadina é dis- ponível comercialmente em várias formas de dosagem sólidas inclusive cáp- sulas de liberação imediata, comprimidos de liberação imediata, e comprimi- dos de liberação prolongada. Não há nenhuma divulgação, entretanto, quan- to a uma formulação de suspensão aquosa de fexofenadina ou uma forma cristalina de fexofenadina zwitteriônica diidratada. Não há nenhuma divulga- ção quanto a qualquer formulação de suspensão como particularmente con- veniente para facilitar a administração de dosagens às crianças, ou para fa- cilitar a administração de dosagens a adultos que ter am problemas com a deglutição de cápsulas e comprimidos, tal como seria a formulação da sus- pensão de acordo com apresente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO.
A presente invenção está direcionada a uma suspensão farma- cêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 4,25 a aproximadamente 9,43, compreendendo em peso/volume (g/100 mL): - de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4,80% de fe- xofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, de acordo com a Fórmula (I), tendo um tamanho de partícula menor do que de aproximadamente 280 μηη, de pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadina zwitteriônica diidra- tada na Forma I;
<formula>formula see original document page 2</formula> - de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,20% de um agente umectante;
- um agente de suspensão selecionado de aproximadamente 0,10% a aproximadamente 0,50% de uma goma de hidrocolóide, ou de a- proximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,0% de hidroxietilcelulose;
- um sistema adoçante compreendendo:
- de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de sacarose ou sacarose invertida; e
- de 0% a aproximadamente 40% de xilitol, sorbitol ou uma solu- ção de sorbitol, ou uma solução de maltitol; contanto que a proporção entre as quantidades (sacarose ou sacarose invertida): (xilitol, sorbitol ou uma solução de sorbitol, ou uma solu- ção de maltitol) seja igual ou maior do que de aproximadamente 1:1; e um sistema conservante compreendendo:
- de aproximadamente 0,010% a aproximadamente 0,058% de propilparabeno, propilparabeno de sódio ou propilparabeno de potássio; e
- de aproximadamente 0,0005% a aproximadamente 0,0350% de butilparabeno ou butilparabeno de sódio.
A presente invenção é mais completamente discutida com o au- xílio das seguintes figuras e da descrição detalhada abaixo. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS.
A figura 1 é um espectro de RMN no estado sólido da fexofena- dina suspensa coletada depois da adição do cloridrato de fexofenadina ani- dra na Forma I à solução tamponada durante o processo de fabricação, do cloridrato de fexofenadina anidra na Forma I, e da fexofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I.
A figura 2 é um padrão de Difração de Raios X de Pó da fexofe- nadina suspensa coletada depois da adição do cloridrato de fexofenadina anidra, na Forma I, à solução tamponada durante o processo de fabricação, e fexofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I.
A figura 3 é um Espectro de Infravermelho com Transformada de Fourier do cloridrato de fexofenadina anidra, na Forma I. A figura 4 é um Espectro de Infravermelho com Transformada de Fourier de fexofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO.
Definição de Termos:
Tal como utilizado acima, e em todas as partes da descrição da presente invenção, os termos seguintes, a menos que de outra forma seja indicado, serão entendidos como possuindo as seguintes significações.
O termo "uma quantidade equivalente correspondente de fosfato de potássio dibásico hidratado" significa uma quantidade de uma forma hi- dratada de fosfato de potássio dibásico que é equivalente a uma quantidade necessária correspondente de fosfato de sódio dibásico para ajustar o pH da suspensão.
O termo "Cl de 90%" significa o intervalo de confiança de 90%.
O termo ::uma quantidade equivalente correspondente de fosfato de sódio monobásico hidratado" significa uma quantidade de uma forma hi- dratada de fosfato de sódio monobásico que é equivalente a uma quantidade necessária correspondente de fosfato de sódio monobásico para ajustar o pH da suspensão.
O termo "uma quantidade equivalente correspondente de fosfato de sódio dibásico hidratado" significa uma quantidade de uma forma hidrata- da de fosfato de sódio dibásico que é equivalente a uma quantidade neces- sária correspondente de fosfato de sódio dibásico para ajustar o pH da sus- pensão.
O termo "AUC (0-∞)" significa a área embaixo da curva de varia- ção da concentração de plasma com o tempo, extrapolada ao infinito.
O termo "Cmax" significa a concentração máxima de plasma.
O termo "sistema de tamponamento" é usado para ajustar o pH da suspensão para minimizar a solubilidade do constituinte fexofenadina e manter aquela fexofenadina na forma da fexofenadina zwitteriônica diidrata- da, na Forma I, por um mínimo de aproximadamente 18 meses; mais parti- cularmente durante pelo menos aproximadamente 24 meses. Os exemplos do sistema de tamponamento incluem o sistema (ácido cítrico/fosfato dibási- co de sódio ou fosfato dibásico de sódio hidratado), o sistema (ácido succí- nico/hidróxido de sódio), o sistema (ácido cítrico/citrato de sódio, citrato de sódio hidratado ou citrato de potássio), o sistema (ácido maléico/hidróxido de sódio), o sistema (ácido fumárico/hidróxido de sódio), o sistema (fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio monobásico hidratado ou fosfato de po- tássio monobásico/fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio dibásico hidra- tado, fosfato de potássio dibásico ou fosfato de potássio dibásico hidrato), particularmente o sistema (fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio monobásico hidratado ou fosfato de potássio monobásico/fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio dibásico hidratado, fosfato de potássio dibásico ou fosfato de potássio dibásico hidrato), mais particularmente o sistema (fosfato de sódio monobásico, ou fosfato de sódio monobásico hidrato/fosfato de só- dio dibásico, ou fosfato de sódio dibásico hidratado), e ainda mais particu- larmente o sistema (fosfato de sodio monobasico monoidratado/fosfato de sódio dibásico heptaidratado).
O termo "CV%" significa o coeficiente de variação.
O termo "Média Geométrica LS" significa a média geométrica em mínimos quadrados.
O termo "Solução de Maltitol" é uma solução aquosa de um ami- do hidrogenado, parcialmente hidrolisado, contendo mais do que aproxima- damente 50% p/p de D-maltitol (C12H24O11), e normalmente mais do que 90% p/p de D-maltitol e menos do que aproximadamente 16% p/p do D- sorbitol (C6Hi4O6). Também é conhecido como xarope hidrogenado de glico- se (termo genérico). Ele geralmente contém D-maltitol, juntamente com o D- sorbitol e oligossacarídeo e polissacarídeo hidrogenado.
O "tamanho de partícula" é determinado utilizando o Espalha- mento da Luz de Raio Laser em Ângulo Baixo (LALLS), e é calculado como esferas de diâmetro equivalente à amostra de teste. A distribuição de tama- nho de partícula é descrita como o % de volume acima ou abaixo de um de- terminado diâmetro. Por exemplo, os Dv10, Dv50 e Dvgo correspondem, res- pectivamente, ao diâmetro de partícula em que 10%, 50% e 90% de volume total de distribuição do tamanho de partícula está abaixo de determinado diâmetro.
O termo "poloxâmero" significa o copolímero em bloco oc-hidro- co-hidróxi-poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno). Os exemplos de poloxâmero incluem Poloxâmero 407 e Poloxâmero 188.
O termo "fosfato de potássio monobásico" significa o KH2PO4.
O termo "fosfato de potássio dibásico" significa K2HPO4.
O termo "fosfato de potássio dibásico hidratado" inclui, por e- xemplo, fosfato de potássio dibásico triidratado e fosfato de potássio dibási- co hexaidratado.
O termo "fosfato de sódio monobásico" significa NaH2PO4.
O termo "fosfato de sódio monobásico hidratado" inclui, por e- xemplo, fosfato de sódio monobásico monoidratado, e o fosfato de sódio monobásico diidratado.
O iermu "íosíaio dibásico ae sódio" significa Na2HPO4.
O termo "fosfato de sódio dibásico hidratado" inclui, por exem- plo, fosfato de sódio dibásico diidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidra- tado, e fosfato de sódio dibásico dodecaidratado.
O termo "solução de sorbitol" inclui a solução de sorbitol USP e a solução de sorbitol não cristalizável NF, tal como definido pela U. S. Pha- macopoeia. A Solução de Sorbitol USP é uma solução aquosa compreen- dendo D-sorbitol em não menos do que 64% (normalmente rotulada como 70%). A solução de sorbitol não cristalizável NF é uma solução aquosa com- preendendo D-sorbitol em não menos do que 45%. Modalidades Particulares da Invenção.
Com referência à presente invenção aqui descrita, abaixo estão as modalidades particularmente relacionadas com a mesma.
Uma modalidade em particular de acordo com a presente inven- ção é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o sistema conservante também compreende de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 0,26% de edeteato dissódico, de aproximadamente 0,01% a aproximada- mente 0,27% de ácido benzóico ou benzoato de sódio, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,30% de ácido sórbico ou sorbato de potássio ou de aproximadamente 0,10% a aproximadamente 1,50% de álcool benzílico.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o pH é de aproxima- damente 5,00 a aproximadamente 8,00; ou mais particularmente de 5,80 a aproximadamente 7,00.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamanho de partícula é menor do que aproximadamente 50 pm; ou mais particularmente 40 μηι; para pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadina zwitteriônica diidra- tada, na Forma I.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a fexofenadina zwitte- nonica diidratada, na Forma 1 esta, em peso/volume (g/100 mL), de aproxi- madamente 0,60% a aproximadamente 1,20%; mais particularmente apro- ximadamente 0,60%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a concentração do agente umectante, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,05%; mais particularmente de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 0,05%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a concentração da goma de hidrocolóide, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,23% a aproximadamente 0,45%; mais particularmente de aproximadamen- te 0,35% a aproximadamente 0,45%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a goma de hidrocolói- de é a goma xantana.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a hidroxietilcelulose está, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,2% a aproxima- damente 0,4%; ou mais particularmente de aproximadamente 0,2% a apro- ximadamente 0,3%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o xilitol, o sorbitol ou a solução de sorbitol, ou a solução de maltitol está, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 20%; mais particularmente de aproximada- mente 10% a aproximadamente 20%; ou também mais particularmente está em aproximadamente 10%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a sacarose ou a saca- rose invertida está, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%; mais particularmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%; ou também mais particularmente está em aproxima- damente 20%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o sistema adoçante compreende o xilitol e a sacarose.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o sistema adoçante compreende o xilitol e a sacarose, e a proporção entre as quantidades de sacarose: xilitol é de aproximadamente 2:1.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o sistema adoçante compreende, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 20% de xilitol, e de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de sacarose.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o sistema adoçante compreende, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 10% a a- proximadamente 20% de xilitol, e de aproximadamente 10% a aproximada- mente 20% de sacarose.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o sistema adoçante compreende, em peso/volume (g/100 mL), aproximadamente 20% de saca- rose e aproximadamente 10% de xilitol.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a proporção entre as quantidades (sacarose ou sacarose invertida): (xilitol, sorbitol ou uma solu- ção de sorbitol, ou uma solução de maltitol) é de aproximadamente 1:1a 2:1.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a proporção entre as quantidades (sacarose ou sacarose invertida): (xilitol, sorbitol ou uma solu- ção de sorbitol, ou uma solução de maltitol) é de aproximadamente 2:1.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que a proporção entre as quantidades (sacarose ou sacarose invertida): (xilitol, sorbitol ou uma solu- ção uê SGiuiloi, Gu unlâ soiuçãu de maiutoi) é de aproximadamente 1 :i.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o propilparabeno, pro- pilparabeno de sódio, ou propilparabeno de potássio estão, em uma concen- tração em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,014% a aproxi- madamente 0,048%; mais particularmente de 0,027% a aproximadamente 0,04%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o butilparabeno ou o butilparabeno de sódio estão, em uma concentração em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,0008% a aproximadamente 0,0240%; mais par- ticularmente de aproximadamente 0,014% a aproximadamente 0,020%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o edeteato dissódico está, em uma concentração em peso/volume (g/100 mL), de aproximada- mente 0,10% a aproximadamente 0,18%, particularmente de aproximada- mente 0,12% a aproximadamente 0,18%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o sistema conservante compreende propilparabeno, butilparabeno e edeteato dissódico.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o ácido benzóico ou o benzoato de sódio estão, em uma concentração em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a aproximadamente 0,20%; mais particu- larmente de aproximadamente 0,12% a aproximadamente 0,18%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o ácido sórbico ou o sorbato de potássio estão, em uma concentração em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a aproximadamente 0,22%; mais particu- larmente de aproximadamente 0,12% a aproximadamente 0,20%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o álcool benzílico está, em uma concentração em peso/volume (g/l 00 ml), de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 1,00%; mais particularmente de aproximadamen- te 0,25% a aproximadamente 0,50%.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento utili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL):
- de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 1,05% de fos- fato de sódio monobásico em uma quantidade equivalente ou corresponden- te de um fosfato de sódio monobásico hidratado, ou de aproximadamente 0,069% a aproximadamente 1,190% de fosfato de potássio monobásico; e - de aproximadamente 0,30% a aproximadamente 2,69% de fosfato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado, ou de aproximadamente 0,39% a aproximadamen- te 3,30% de fosfato de potássio dibásico ou uma quantidade equivalente cor- respondente de um fosfato de potássio dibásico hidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento utili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL):
- de aproximadamente 0,22% a aproximadamente 0,87% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado, ou de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,99% de fosfato de potássio monobásico; e
- de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 1,15% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de fosfato de sódio dibásico hidratado, ou de aproximadamente 0,39% a apro- ximadamente 1,41% de fosfato de potássio dibásico ou uma quantidade e- quivalente correspondente de fosfato de potássio dibásico hidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento utili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,65% a aproximadamente 0,87% de fosfato de sódio monobásico ou uma quantidade correspondente de um fosfato de sódio mo- nobásico hidratado, ou de aproximadamente 0,74% a aproximadamente 0,99% de fosfato de potássio monobásico; e de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 0,67% de fosfato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado, ou de aproximadamente 0,39% a aproximadamente 0,82% de fosfato de potássio dibásico ou uma quantidade correspondente de fosfato de potássio dibásico hidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento utili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL):
- de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 1,05% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado; e
- de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 2,69% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento utili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL): - de aproximadamente 0,22% a aproximadamente 0,87% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado; e
- de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 1,15% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um
fosfato de sódio dibásico hidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento utili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL): - de aproximadamente 0,65% a aproximadamente 0,87% de fos-
fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado; e
- de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 0,67% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento utili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL):
- de aproximadamente 0,07% a aproximadamente 1,20% de fos- fato de sódio monobásico monoidratado, e
- de aproximadamente 0,60% a aproximadamente 5,08% de fos- fato de sódio dibásico heptaidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento Litili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL):
de aproximadamente 0,26% a aproximadamente 1,00% de fos- fato de sódio monobásico monoidratado, e
- de aproximadamente 0,60% a aproximadamente 2,17% de fos- fato de sódio dibásico heptaidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o tamponamento utili- za um sistema tampão compreendendo, em peso/volume (g/100 mL): - de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 1,00% de fos- fato de sódio monobásico monoidratado, e
- de aproximadamente 0,60% a aproximadamente 1,25% de fos- fato de sódio dibásico heptaidratado.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, em que o agente umectante é não-iônico, como Poloxâmero 407 e Poloxâmero 188.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, opcionalmente também com- preendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,1% a apro- ximadamente 3,0%; mais particularmente de aproximadamente 1,0% a apro- ximadamente 2,0%; ou também mais particularmente de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 2,0% de celulose microcristalina.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, opcionalmente também com- preendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,01% a a- proximadamente 0,20%; mais particularmente de aproximadamente 0,012% a aproximadamente 0,13%; ou também mais particularmente de aproxima- damente 0,05% a aproximadamente 0,10% de sacarina.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, opcionalmente também com- preendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,01% a a- proximadamente 1,00%; mais particularmente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,50%; ou também mais particularmente de aproximada- mente 0,01% a aproximadamente 0,10% de acessulfame de potássio ou su- cralose.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, opcionalmente também com- preendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,1% a apro- ximadamente 15,0%; mais particularmente de aproximadamente 1,0% a a- proximadamente 10,0%; ou também mais particularmente de aproximada- mente 2,5% a aproximadamente 5,0% de um co-solvente, tal como o propi- leno glicol.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, opcionalmente também com- preendendo em peso/volume (g/100 ml_) de 0% a aproximadamente 4%;
mais particularmente de 0% a aproximadamente 2%; ou também mais parti- cularmente de 0% a aproximadamente 1 % de um co-solvente, como polieti- leno glicol 200, polietileno glicol 300 ou polietileno glicol 400.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, opcionalmente também com- preendendo em peso/volume (g/100 mL) de 0% a aproximadamente 0,50%; mais particularmente de 0% a aproximadamente 0,10%; ou também mais particularmente de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,10% de um agente opacificante, como dióxido de titânio.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, opcionalmente também com- preendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,20% a a- proximadamente 0,70%; mais particularmente de aproximadamente 0,30% a aproximadamente 0,45%; ou também mais particularmente de aproximada- mente 0,40% a aproximadamente 0,45% de um agente aromatizante, como sabor artificial de sorvete de framboesa ou sabor artificial de sorvete de la- ranja.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 pm, com pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamente 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproxima- damente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilpara- beno, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoidratado, aproximadamente 20% de sacarose, e aproximadamente 10% de xilitol.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 μιτι, pelo menos aproximadamente 90% de fexo- fenadina zwitteriônica diidratada na Forma I1 aproximadamente 2,5% de pro- pileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximada- mente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabe- no, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico hep- taidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoi- dratado, aproximadamente 20% de sacarose, aproximadamente 10% de xili- tol, e de aproximadamente 0,1% de dióxido de titânio.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 μιη, pelo menos aproximadamente 90% de fexo- fenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamente 2,5% de pro- pileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximada- mente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabe- no, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico hep- taidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoi- dratado, aproximadamente 20% de sacarose, aproximadamente 10% de xili- tol, aproximadamente 0,1% de dióxido de titânio, e de aproximadamente 0,4% de sabor de sorvete de framboesa. Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) de aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 pm, pelo menos aproximadamente 90% de fexo- fenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamente 2,5% de pro- pileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximada- mente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabe- no, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico hep- taidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoi- dratado, aproximadamente 20% de sacarose, e aproximadamente 10% de xilitol.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwit- teriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 μm, pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadi- na zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamente 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabeno, a- proximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Po- loxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptai- dratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoidra- tado, aproximadamente 10% de sacarose, aproximadamente 10% de xilitol, e aproximadamente 0,1 % de dióxido de titânio.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwit- teriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 pm, pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadi- na zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamente 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabeno, a- proximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Po- loxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptai- dratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoidra- tado, aproximadamente 10% de sacarose, aproximadamente 10% de xilitol, aproximadamente 0,1% de dióxido de titânio, e aproximadamente 0,4% de sabor de sorvete de framboesa.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwit- teriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 pm, pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadi- na zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamente 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabeno, a- proximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Po- loxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptai- dratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoidra- tado, aproximadamente 20% de sacarose, e de aproximadamente 10% de solução de sorbitol.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwit- teriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 μηη, pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadi- na zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamente 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabeno, a- proximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Po- loxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptai- dratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoidra- tado, aproximadamente 20% de sacarose, aproximadamente 10% de solu- ção de sorbitol, e de aproximadamente 0,1% de dióxido de titânio.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, armazenada em tampão em um pH de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00, compreendendo em peso/volume (g/100 ml_) aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwit- teriônica diidratada Forma I tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 40 μητι, pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadi- na zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamente 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabeno, a- proximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Po- loxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptai- dratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobásico monoidra- tado, aproximadamente 10% de sacarose, aproximadamente 20% de solu- ção de sorbitol, aproximadamente 0,1% de dióxido de titânio, e de aproxima- damente 0,4% de sabor de sorvete de framboesa.
Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, compreendendo, em pe- so/volume (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwitteriôni- ca diidratada, na Forma I, aproximadamente 2,5% de propileno glicol, apro- ximadamente 0,042% de propilparabeno, aproximadamente 0,021% de bu- tilparabeno, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio di- básico heptaidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobá- sico monoidratado, aproximadamente 10% de sacarose, e de aproximada- mente 10% de xilitol. Outra modalidade em particular, de acordo com a presente in- venção, é a suspensão farmacêutica aquosa, compreendendo, em pe- so/volume (g/100 mL), aproximadamente 0,60% de fexofenadina zwitteriôni- ca diidratada, na Forma I, aproximadamente 2,5% de propileno glicol, apro- ximadamente 0,042% de propilparabeno, aproximadamente 0,021% de bu- tilparabeno, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio di- básico heptaidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio monobá- sico monoidratado, aproximadamente 20% de sacarose, e de aproximada- mente 10% de xilitol.
Deve ser entendido que a presente invenção cobre todas as combinações apropriadas das modalidades particulares aqui referidas.
A formulação da suspensão de acordo com a presente invenção é particularmente conveniente para facilitar a dosagem em crianças, e em adultos que tenham problemas coma deglutição de cápsulas e comprimidos.
O agente de suspensão usado na presente invenção melhora a estabilidade física do produto aumentando suficientemente a viscosidade para retardar a taxa de deposição, permitindo ainda uma deposição adequa- da. Adicionalmente, o sistema de agente de suspensão permite que o produ- to seja facilmente ressuspenso, assim uma dose apropriada pode ser libera- da com uma agitação mínima. A viscosidade do produto permite que o agen- te ativo permaneça uniformemente suspenso depois da administração da dose.
A suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção pode ser preparada acrescentando uma dispersão do agente de suspensão juntamente com os componentes do sistema conservante pré- dissolvidos em um co-solvente conveniente para uma parte alíquota de á- gua, anteriormente aquecida de aproximadamente 25°C a 80°C, particular- mente de 35°C a 80°C, mais particularmente de 35°C a 45°C. A adição da dispersão utilizando este método promove a hidratação e a dissolução do agente de suspensão. A temperatura é mantida pela adição subseqüente de uma porção do sistema de tamponamento (para manter o controle de pH), do componente restante do sistema conservante e dos componentes do sis- tema adoçante, resultando na formação de uma solução de acúmulo.
O agente ativo é disperso em uma solução aquosa dos compo- nentes restantes do sistema de tamponamento e do agente umectante. O pH da solução é controlado antes da adição do agente ativo para manter a for- ma física apropriada. Se acrescentado, o agente opacificante é posterior- mente acrescentado e a dispersão ativa é acrescentada à solução de acú- mulo acima mencionada, anteriormente resfriada de 209C a 35°C, particu- larmente de 20QC a 30°C, resultando na formação de uma suspensão. O agente aromatizante e a água restante, se necessários, são acrescentados no peso desejado. A suspensão de acúmulo é posteriormente moída e de- saerada. A suspensão pode ser preparada por um equipamento de proces- samento convencional. Alternativamente, um misturador de elevado cisa- Ihamento tal como o Admix® é usado para a dispersão do cloridrato de fexo- fenadina e da mistura de conservante/agente de suspensão, um equipamen- to Urschel® é utilizado para a moagem, e um equipamento Versator® é utili- zado para desaeração.
A suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção é caracterizada pelos seguintes métodos analíticos. Deve ser en- tendido, entretanto, que nem toda essa informação é necessária para que uma pessoa versada na técnica possa determinar se a fexofenadina zwitteri- ônica diidratada Forma I está presente em uma dada composição, mas sim que a determinação da presença de fexofenadina zwitteriônica diidratada Forma I pode ser realizada usando qualquer quantidade da informação de caracterização que uma pessoa versada na técnica reconheceria como sufi- ciente para estabelecer a sua presença.
Espectrofotometria de Ressonância Magnética Nuclear do Estado Sólido 13C (SSNMR).
O espectrômetro RMN é operado em uma freqüência 1H de 399,870 MHz (13C=I 00,557 MHz) (magneto Tesla Oxford 9.4 de calibre es- treito). O console principal é uma Unidade Varian que controla a geração de seqüência de pulso, a geração de freqüência, a detecção e o controle de temperatura mais o console de interfaceamento com uma estação de traba- lho Sun Microsystems Ultra 10, correndo um software Varian VNMR 6.1C. O controle da veleidade de giro é realizado usando um sistema de computador HIMS e computador x86, correndo a Versão 1.0 (9/93) do software controla- dor MAS da Varian através uma interface com uma caixa de controle pneu- mática, com uma precisão de ±1 Hz. É utilizada uma sonda Varian de 7 mm com ressonância dupla (HX) com "ângulo mágico" de giro (MAS). As amos- tras são ecapsuladas em rotores de Si3N4 de 7 mm e seladas com uma pon- ta de impulsionamento Torlon®. Amplificadores de alta potência usados são da American Microwave Technologies (AMT) modelo 3448 amplificador de estado sólido de alta potência (1 kW) do canal X e um sistema amplificador Chemagnetics, composto de um tubo amplificador Chemagnetics de alta po- tência (500 W) para o canal 1H. Devido às elevadas potências usadas na espectroscopia RMN de estado sólido, um pré-amplificador passivo de alta potência da Varian também é utilizado. Para suprimir as freqüências não desejadas a partir do sinal do receptor, um elemento filtro Trilithic 4 de alta potência 200 MHz e baixo passo no X-canal e um elemento de microondas K & L 4 de alta potência 400 MHz do filtro de passagem do canal de próton são ligados a um cabo coaxial de 50 Ω ligado à sonda. O ajuste do circuito da sonda é realizado usando uma caixa de sintonia Varian conectada à perna do magneto. O canal especificado é selecionado e um fio coaxial de impe- dância 50 é conectado ao conector apropriado na sonda. Os nós de ajuste e sintonia na sonda, para o canal especificado, são ajustados para diminuir a potência refletida tal como indicado na tela de LCD. Um valor < 10 em um ajuste de atenuação de 8 é considerado aceitável. Preparação da Amostra para SSNMR.
O isolamento do sólido a partir da formulação da suspensão pa- ra análise SSNMR é realizado utilizando uma ultracentrífuga Beckman L8-80 Μ. A amostra da formulação da suspensão é vazada em tubos da centrífuga de 40 mL e selados com tampa e anel de vedação. Todos os tubos são cheios com a mesma quantidade e colocados no rotor da ultracentrífuga, com as 12 posições do rotor completadas ou intercaladas de espaços vazios iguais de modo a equilibrar o rotor durante a centrifugação. As amostras são giradas a 35000 revoluções por minuto (rpm) durante 45 minutos, em uma temperatura de 20°C, e com um ajuste de vácuo de 1 mícron. Ao final da centrifugação, os tubos são retirados, a solução é removida, e os tubos são invertidos sobre um pedaço de papel com filtro durante de aproximadamente 1 hora, modificando posição do papel de filtro constantemente, enquanto a solução restante no tubo não tiver sido completamente absorvida pelo papel com filtro. Os tubos são selados com uma tampa e colocados ou a 5°C em refrigerador ou a -20°C em freezer, até que a análise seja realizada. Se ne- cessário, as amostras são colocadas em um forno a 50°C durante de apro- ximadamente 20 horas, antes de serem colocadas no refrigerador. Cada tu- bo de centrífuga é identificado por uma etiqueta, e o sólido resultante é as- sociado com um único número de lote. As amostras são mantidas em arma- zenamento a baixa temperatura até aproximadamente 5 minutos antes da análise.
Difracão de Raios-X do Pó (XRPD).
Os padrões de XRPD são obtidos em um Scintag X2 ou um di- fratômetro XDS 2000 Θ/Θ operando com a radiação de cobre a 45 kV e 40 mA, usando um detector Thermo ARL Peltier refrigerado de estado sólido ou um detector Moxtek Peltier refrigerado a ar, respectivamente. As aberturas da fonte de 2 mm e 4 mm e as aberturas do detector de 0,5 mm e 0,3 mm são usadas para o recolhimento de dados. As amostras que são recristalizadas e tornadas em pasta são suavemente moídas usando um gral e um pistilo. As amostras são colocadas em um porta-amostras de aço inoxidável, niveladas utilizando uma lâmina de vidro de microscopia, e submetidas à varredura em uma etapa de uma única posição ou em um auto analizdor de seis posições. Os padrões de XRPD das amostras são obtidos de 2° a 42° 2Θ a 1°/minuto. A calibração de ambos difratômetros é verificada anualmente usando um padrão de pó de sílica. Os arquivos de dados brutos são convertidos para o formato ASC II, transferidos para um computador compatível com IBM, e expostos no software Origin® 6.1, para Windows.
Espectrometria de Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR). Os espectros de FTIR são coletados em um FTIR BioRad Mode- lo FTS6000, usando um BioRad equipamento para refletância difusa, Modelo DR. O espectro de amostra de todas as análises é definido por 16 varredu- ras a uma resolução de 2 cms-1 e 64 varreduras por fundo. As amostras para análise estão preparadas moendo-se uma pequena quantidade de amostra com o brometo de potássio (KBr), usando um gral e um pistilo em uma pro- porção de aproximadamente 1:10. A mistura resultante é então colocada no porta-amostra para refletância difusa, que é colocado no espectrômetro e deixado purgar com o gás N2 durante 5 minutos.
A fexofenadina é anfotérica e existe em múltiplas formas poli- morfas e pseudopolimorfas, inclusive cloridrato, hidrato e formas de solvato. 0 cloridrato de fexofenadina Forma I anidra é convertida a fexofenadina zwit- teriônica diidratada na Forma I durante a produção sob pH controlado. Den- tro de uma faixa de variação de pH de aproximadamente 4,25 a aproxima- damente 9,43, particularmente de aproximadamente 5,00 a aproximadamen- te 8.00, ou mais particularmente de aproximadamente 5,80 a aproximada- mente 7,00, a forma física da fexofenadina existe em maior parte como a forma zwitteriônica diidratada, Forma I. Como pH é controlado em todas as partes do processo de fabricação, quando da adição do cloridrato de fexofe- nadina anidra na Forma I à solução tamponada dentro da variação de pH acima mencionada, a sua conversão à fexofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I é confirmada pela avaliação por XRPD e SSNMR. As figuras 1 e 2 mostram os espectros de SSNMR e XRPD da fexofenadina suspensa res- pectivamente, coletadas durante o processo de fabricação. Um método FTIR é desenvolvido para discriminar entre as respetivas formas físicas da Forma I anidra do cloridrato de fexofenadina e a fexofenadina zwitteriônica diidrata- da, na Forma I, para o uso como um teste de liberação potencial. Os espec- tros representativos da Forma I anidra do cloridrato de fexofenadina e a fe- xofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I, são representados nas figu- ras 3 e 4, respectivamente. A forma física visada de fexofenadina (a Forma I zwitteriônica diidratada) é mantida por um mínimo de aproximadamente 18 meses; mais particularmente durante aproximadamente 24 meses. Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar a presente invenção e não são destinados a serem uma limitação da mesma. EXEMPLOS.
Exemplo 1:
Propilparabeno (3,06 quilogramas) e butilparabeno (1,53 quilo- gramas) são acrescentados em um vaso de aço inoxidável de tamanho ade- quado contendo aproximadamente 198,2 quilogramas de propileno glicol e dissolvidos com um misturador de elevado cisalhamento (isto é, um Admix® Rotosolverts)). A goma xantana é acrescentada lentamente à mistura e é uni- formemente dispersada. Com o desvio de recirculação aberto, a dispersão é transferida para um tanque de composição principal encamisado contendo aproximadamente 5.488 quilogramas de água purificada que foi previamente aquecida a uma temperatura de 359C a 45°C, e mista. A batelada é constan- temente misturada até o fim do processamento. A temperatura é mantida até a etapa de adição do xilitol. O vaso é enxaguado com o propileno Igicol res- tante (27 quilogramas) e uma porção de água purificada (aproximadamente 50,3 quilogramas), e a solução de enxague é transferida para o tanque de composição principal. O edeteato dissódico (1,351 quilogramas) é acrescen- tado ao vaso encamisado e dissolvido. As porções de fosfato de sódio dibá- sico heptaidratado (67,57 quilogramas) e fosfato de sódio monobásico mo- noidratado (41,45 quilogramas) são acrescentadas ao vaso encamisado e dissolvidas. A sacarose (1.802 quilogramas) e o xilitol (901 quilogramas) são acrescentados ao vaso e dissolvidos. A solução no vaso encamisado é res- friada a uma temperatura de 20°C a 30°C. O pH da solução é medido. Em um vaso separado, as porções restantes de fosfato de sódio dibásico hep- taidratado (45,03 quilogramas) e fosfato de sódio monobásico monoidratado (26,15 quilogramas) são acrescentadas a aproximadamente 950 quilogra- mas de água purificada e dissolvidas com um misturador de elevado cisa- lhamento. O Poloxâmero 407 (4,5 quilogramas) é acrescentado e dissolvido. O pH da solução é medido. A Forma I anidra do cloridrato de fexofenadina (54,1 quilogramas) é acrescentada lentamente à solução e uma dispersão uniforme é formada. O dióxido de titânio (9,01 quilogramas) é acrescentado lentamente à dispersão e uma dispersão uniforme é formada. A dispersão é transferida para a solução no tanque encamisado de composição principal. O tanque contendo a dispersão é enxaguado com uma porção de água puri- ficada (aproximadamente 250 quilogramas) e transferida ao tanque de com- posição principal. Um aromatizante com sabor de sorvete de framboesa é acrescentado por um vaso de pressão ao tanque de composição principal e dissolvido. A água purificada suficiente é acrescentada, se necessário, para atingir o peso líquido almejado (10.000 quilogramas). A mistura é agitada e uma suspensão uniforme é formada. O pH é medido. A suspensão é moída (isto é, moída em Urschel) e desaerada. A suspensão resultante contém 30 mg de fexofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I (convertido da For- ma I anidra do cloridrato de fexofenadina) por cada 5 mL de suspensão. A composição é mostrada na Tabela 1. Exemplo 2:
Em seguida ao método geral do Exemplo 1, é preparada uma suspensão contendo aproximadamente 30 mg de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I (convertido da Forma I anidra do cloridrato de fexofe- nadina) por 5 mL da suspensão e tendo a composição tal como descrito na Tabela 1. Nesta preparação, o nível de sacarose é reduzido de aproxima- damente 20% para aproximadamente 10% peso/volume (g/100 mL). Exemplo 3:
Em seguida ao método geral do Exemplo 1, é preparada uma suspensão contendo aproximadamente 30 mg de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I (convertida da Forma I anidra do cloridrato de fexofe- nadina) por 5 mL da suspensão e tendo a composição tal como descrito na Tabela 1. Nessa preparação, a solução de sorbitol não cristalizável NF, é substituída por xilitol a um nível de aproximadamente 10% peso/volume (g/100 mL). Exemplos 4 a 9:
Em seguida ao método geral do Exemplo 1, são preparadas as suspensões de fexofenadina possuindo as composições tal como descrito na Tabela 1. Tabela 1
<table>table see original document page 26</column></row><table> ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE.
Estudo 1:
É conduzido um estudo cruzado aleatório de bioequivalência em duas vias, de marcação aberta para comparar a suspensão de fexofenadina do Exemplo 1 com a fexofenadina comercializada em comprimidos de 30 mg de fexofenadina HCI (Allegra®) em cinqüenta e três indivíduos adultos sãos em condição de jejum. A avaliação de bioequivalência de 5 mL da suspen- são de fexofenadina do Exemplo 1 em relação ao comprimido vendido de 30 mg Allegra® é conduzida depois da exclusão de quatro indivíduos cujas concentrações ficaram afastadas do Procedimento Operacional-Padrão. Os resultados do estudo são mostrados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2
<table>table see original document page 28</column></row><table> Estudo 2:
É conduzido um estudo piloto cruzado completo aleatório de bi- oequivalência com marcação aberta para comparação da suspensão de fe- xofenadina dos Exemplos 4, 5, 6 e 7 com a fexofenadina comercializada em comprimidos de 60 mg de fexofenadina HCl (Allegra®) em trinta e seis indi- víduos adultos sãos em condição de jejum. Os resultados do estudo são mostrados na Tabela 3 abaixo. Os dados de AUC (0-∞) e Cmax são apre- sentados como valores médios ± desvio-padrão (SD). Tabela 3
<table>table see original document page 30</column></row><table> Estudo 3:
É conduzido um estudo piloto cruzado completo aleatório de bi- oequivalência com marcação aberta para comparação da suspensão de fe- xofenadina dos Exemplos 8 e 9 com a fexofenadina comercializada em comprimidos de 60 mg de fexofenadina HCI (Allegra®) em vinte e dois indi- víduos adultos sãos em condição de jejum. Os resultados do estudo são mostrados na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Claims (93)
1. Suspensão farmacêutica aquosa, tendo um pH de aproxima- damente 4,25 a aproximadamente 9,43 ajustados por um sistema de tampo- namento, compreendendo, em peso/volume (g/100 ml_), - de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4,80% de fe- xofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, de acordo com a Fórmula (I) tendo um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 280 μm, com pelo menos aproximadamente 90% da fexofenadina zwitteriônica diidra- tada na Fprma I; <formula>formula see original document page 33</formula> - de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,20% de um agente umectante; - um agente de suspensão selecionado de aproximadamente 0,10% a aproximadamente 0,50% de uma goma de hidrocolóide, ou - de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1,0% de hidro- xietilcelulose; - um sistema adoçante compreendendo: - de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de sacarose ou sacarose invertida; e - de 0% a aproximadamente 40% de xilitol, sorbitol ou uma solu- ção de sorbitol, ou uma solução de maltitol; desde que a proporção entre as quantidades (sacarose ou saca- rose invertida): (xilitol, sorbitol ou uma solução de sorbitol, ou uma solução de maltitol) seja igual ou maior do que de aproximadamente 1:1; e - um sistema conservante compreendendo: - de aproximadamente 0,010% a aproximadamente 0,058% de propilparabeno, propilparabeno de sódio ou propilparabeno de potássio; - de aproximadamente 0,0005% a aproximadamente 0,0350% de butilparaberio ou butilparabeno de sódio.
2. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 1, em que o sistema conservante também compreende de aproximada- mente 0,06% a aproximadamente 0,26% de edeteato dissódico, de aproxi- madamente 0,01 % a aproximadamente 0,27% de ácido benzóico ou benzoa- to de sódio, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,30% de ácido sórbico ou sorbato de potássio ou de aproximadamente 0,10% a aproxima- damente 1,50% de álcool benzílico.
3. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 1, em que o pH é de aproximadamente 5,00 a aproximadamente 8,00.
4. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 1, em que o pH é de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00.
5. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 1, em que o tamanho de partícula é menor do que aproximadamente 50 pm, para pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I.
6. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 1, em que o tamanho de partícula é menor do que aproximadamente 40 pm, para pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I.
7. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 2, em que o pH é de aproximadamente 5,80 a aproximadamente 7,00 e o tamanho de partícula é menor do que aproximadamente 40 pm, para pelo menos aproximadamente 90% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I.
8. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 7, em que a concentração de fexofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I, em peso/volume (g/100 mL) é de aproximadamente 0,60% a apro- ximadamente 1,20%.
9. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindica- ção 7, em que a concentração de fexofenadina zwitteriônica diidratada, na Forma I, em peso/volume (g/100 mL) é de aproximadamente 0,60%.
10. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a concentração do agente umectante, em peso/volume (g/100 mL) é de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,05%.
11. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a concentração do agente umectante, em peso/volume (g/100 mL) é de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 0,05%.
12. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a concentração da goma de hidrocolóide, em peso/volume (g/100 mL) é de aproximadamente 0,23% a aproximadamente 0,45%.
13. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a concentração da goma de hidrocolóide, em peso/volume (g/100 mL) é de aproximadamente 0,35% a aproximadamente 0,45%.
14. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a goma de hidrocolóide é a goma xantana.
15. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a concentração de hidroxietilcelulose, em peso/volume (g/100 mL) é de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,4%.
16. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a concentração de hidroxietilcelulose, em peso/volume (g/100 mL) é de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,3%.
17. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o xilitol, o sorbitol ou a solução de sorbitol, ou a solução de maltitol estão, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 20%.
18. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o xilitol, o sorbitol ou a solução de sorbitol, ou a solução de maltitol estão, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 10% a a - proximadamente 20%.
19. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o xilitol, o sorbitol ou a solução de sorbitol, ou a solução de maltitol estão, em peso/volume (g/100 mL), em aproximadamente 10%.
20. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a sacarose ou a sacarose invertida está, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%.
21. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a sacarose ou a sacarose invertida está, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%.
22. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a sacarose ou a sacarose invertida está, em peso/volume (g/100 mL), em aproximadamente 20%.
23. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o sistema adoçante compreende o xilitol e a sacarose.
24. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o sistema adoçante compreende o xilitol e a sacarose, e a proporção entre as quantidades de sacarose: xilitol é de aproximadamente 2:1.
25. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o sistema adoçante compreende, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 20% de xilitol, e de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de sacarose.
26. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o sistema adoçante compreende, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de xilitol, e de a- proximadamente 10% a aproximadamente 20% de sacarose.
27. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o sistema adoçante compreende, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 20% de sacarose e de aproximadamente 10% de xilitol.
28. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a proporção entre as quantidades (sacarose ou sacarose invertida): (xilitol, sorbitol ou uma solução de sorbitol, ou uma solução de maltitol) é de aproximadamente 1:1 a 2:1.
29. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a proporção entre as quantidades (sacarose ou sacarose invertida): (xilitol, sorbitol ou uma solução de sorbitol, ou uma solução de maltitol) é de aproximadamente 1:1.
30. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que a proporção entre as quantidades (sacarose ou sacarose invertida): (xilitol, sorbitol ou uma solução de sorbitol, ou uma solução de maltitol) é de aproximadamente 2:1.
31. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o propilparabeno, propilparabeno de sódio, ou propilpara- beno de potássio estão, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,014% a aproximadamente 0,048%.
32. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o propilparabeno, propilparabeno de sódio, ou propilpara- beno de potássio estão, em peso/volume (g/100 mL), de 0,027% a aproxi- madamente 0,040%.
33. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o butilparabeno, ou o butilparabeno de sódio estão, em pe- so/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,0008% a aproximadamente 0,0240%.
34. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o butilparabeno, ou o butilparabeno de sódio estão, em pe- so/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,014% a aproximadamente 0,020%.
35. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o edeteato dissódico está, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a aproximadamente 0,18%.
36. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o edeteato dissódico está, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,12% a aproximadamente 0,18%.
37. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o sistema conservante compreende propilparabeno, butil- parabeno e edeteato dissódico.
38. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o ácido benzóico ou o benzoato de sódio estão, em pe- so/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a aproximadamente -0,20%.
39. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o ácido benzóico ou o benzoato de sódio estão, em pe- so/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,12% a aproximadamente -0,18%.
40. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o ácido sórbico ou o sorbato de potássio estão, em pe- so/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,10% a aproximadamente -0,22%.
41. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o ácido sórbico ou o sorbato de potássio estão, em pe- so/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,12% a aproximadamente -0,20%.
42. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o álcool benzílico está, em peso/volume (g/100 mL), de a - proximadamente 0,25% a aproximadamente 1,00%.
43. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o álcool benzílico está, em peso/volume (g/100 mL), de a- proximadamente 0,24% a aproximadamente 0,50%.
44. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL): - de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 1,05% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado, ou de aproximadamente 0,069% a aproximadamente 1,190% de fosfato de potássio monobásico; e - de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 2,69% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado, ou de aproximadamente 0,39% a apro- ximadamente 3,30% de fosfato de potássio dibásico ou uma quantidade e- quivalente correspondente de um fosfato de potássio dibásico hidratado.
45. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL), - de aproximadamente 0,22% a aproximadamente 0,87% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado, ou de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,99% de fosfato de potássio monobásico; e - de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 1,15% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado, ou de aproximadamente 0,39% a apro- ximadamente 1,41% de fosfato de potássio dibásico ou uma quantidade e- quivalente correspondente de um fosfato de potássio dibásico hidratado.
46. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL), - de aproximadamente 0,65% a aproximadamente 0,87% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado, ou de aproximadamente 0,74% a aproximadamente 0,99% de fosfato de potássio monobásico; e - de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 0,67% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado, ou de aproximadamente 0,39% a apro- ximadamente 0,82% de fosfato de potássio dibásico ou uma quantidade e- quivalente correspondente de um fosfato de potássio dibásico hidratado.
47. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL), - de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 1,05% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado; e - de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 2,69% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado.
48. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL), - de aproximadamente 0,22% a aproximadamente 0,87% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado; e - de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 1,15% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado.
49. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL), - de aproximadamente 0,65% a aproximadamente 0,87% de fos- fato de sódio monobásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio monobásico hidratado; e - de aproximadamente 0,32% a aproximadamente 0,67% de fos- fato de sódio dibásico ou uma quantidade equivalente correspondente de um fosfato de sódio dibásico hidratado.
50. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,07% a aproxima- damente 1,20% de fosfato de sódio monobásico monoidratado, e de aproxi- madamente 0,60% a aproximadamente 5,08% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado.
51. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,26% a aproxima- damente 1,00% de fosfato de sódio monobásico monoidratado, e de aproxi- madamente 0,60% a aproximadamente 2,17% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado.
52. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o tamponamento utiliza um sistema tampão compreenden- do, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,75% a aproxima- damente 1,00% de fosfato de sódio monobásico monoidratado, e de aproxi- madamente 0,60% a aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado.
53. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o agente umectante é não-iônico.
54. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o agente umectante é o Poloxâmero 407 ou o Poloxâmero -188.
55. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, em que o agente umectante é o Poloxâmero 407.
56. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3,0% de celulose mi- crocristalina.
57. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 2,0% de celulose mi- crocristalina.
58. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 2,0% de celulose mi- crocristalina.
59. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,20% de sacarina.
60. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,012% a aproximadamente 0,130% de sacarina.
61. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,10% de sacarina.
62. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,00% de acessulfa- me de potássio ou sucralose.
63. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,50% de acessulfa- me de potássio ou sucralose.
64. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,10% de acessulfa- me de potássio ou sucralose.
65. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15,0% de propileno glicol.
66. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 10,0% de propileno glicol.
67. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 5,0% de propileno gli- col.
68. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 4% de polietileno glicol 200, polietileno glicol -300 ou polietileno glicol 400.
69. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 2% de polietileno glicol 200, polietileno glicol -300 ou polietileno glicol 400.
70. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 1% de polietileno glicol 200, polietileno glicol -300 ou polietileno glicol 400.
71. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 0,50% de um agente opacificante.
72. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de 0% a aproximadamente 0,10% de um agente opacificante.
73. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,10% de um agente opacificante.
74. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 71, em que o agente opacificante é o dióxido de titânio.
75. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 72, em que o agente opacificante é o dióxido de titânio.
76. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 73, em que o agente opacificante é o dióxido de titânio.
77. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,20% a aproximadamente 0,70% de um agente aromatizante.
78. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,30% a aproximadamente 0,45% de um agente aromatizante.
79. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), de aproximadamente 0,40% a aproximadamente 0,45% de um agente aromatizante.
80. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 79, em que o agente aromatizante é o sabor artificial de sorvete de framboesa ou o sabor artificial de sorvete de laranja.
81. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 80, em que o agente aromatizante é o sabor artificial de sorvete de framboesa ou o sabor artificial de sorvete de laranja.
82. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 80, em que o agente aromatizante é o sabor artificial de sorvete de framboesa ou o sabor artificial de sorvete de laranja.
83. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente -0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamen- te 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamen- te 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio mono- básico monoidratado, aproximadamente 20% de sacarose, e de aproxima- damente 10% de xilitol.
84. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 83, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), aproximadamente 0,1 % de dióxido de titânio.
85. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 84, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), aproximadamente 0,4% de sabor de sorvete de framboesa.
86. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente -0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamen- te 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamen- te 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio mono- básico monoidratado, aproximadamente 10% de sacarose, e de aproxima- damente 10% de xilitol.
87. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 86, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), aproximadamente 0,1% de dióxido de titânio.
88. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 87, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), aproximadamente 0,4% de sabor de sorvete de framboesa.
89. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 7, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente -0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamen- te 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,15% de edeteato dissódico, aproximadamente 0,034% de propilparabeno, aproximadamente 0,017% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamen- te 0,05% de Poloxâmero 407, aproximadamente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado, aproximadamente 0,75% de fosfato de sódio mono- básico monoidratado, aproximadamente 20% de sacarose, e aproximada- mente 10% de solução de sorbitol.
90. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 89, também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), aproxima- damente 0,1% de dióxido de titânio.
91. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 90, opcionalmente também compreendendo, em peso/volume (g/100 mL), aproximadamente 0,4% de sabor de sorvete de framboesa.
92. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 1, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente -0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamen- te 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,042% de propilparabeno, aproximadamente 0,021% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxâmero 407, aproximada- mente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado, aproximadamente -0,75% de fosfato de sódio monobásico monoidratado, aproximadamente -10% de sacarose, e aproximadamente 10% de xilitol.
93. Suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a reivindi- cação 1, compreendendo em peso/volume (g/100 mL) aproximadamente -0,60% de fexofenadina zwitteriônica diidratada na Forma I, aproximadamen- te 2,5% de propileno glicol, aproximadamente 0,042% de propilparabeno, aproximadamente 0,021% de butilparabeno, aproximadamente 0,35% de goma xantana, aproximadamente 0,05% de Poloxâmero 407, aproximada- mente 1,25% de fosfato de sódio dibásico heptaidratado, aproximadamente -0,75% de fosfato de sódio monobásico monoidratado, aproximadamente -20% de sacarose, e aproximadamente 10% de xilitol.
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