BRPI0619959A2 - compostos poliinsaturados, o respectivo processo de preparo e as composições que os contêm - Google Patents

compostos poliinsaturados, o respectivo processo de preparo e as composições que os contêm Download PDF

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Pascal Bordat
Roger Tarroux
Jean-Hilaire Saurat
Olivier Sorg
Jean-Louis Brayer
Natacha Frison
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Fabre Pierre Dermo Cosmetique
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Abstract

COMPOSTOS POLIINSATURADOS, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COMPOSIçõES QUE OS CONTêM. A presente invenção refere-se aos novos compostos poliinsaturados de fórmula (I): na qual R~ 1~ representa um grupamento R'~ 1~ ou -A-R'~ 1~, R'~ 1~ sendo escolhido dentre COOH, -COOR~ 3~, -CONH~ 2~, -CONHR~ 3~, -CONR~ 3~R~ 4~, -CHO, -CH~ 2~OH, -CH~ 2~OR~ 5~, e A representando um alquileno, alquenileno, ou alquinileno C~ 2~-C~ 16~,R~ 2~ representa: um grupamento arila eventualmente substituído ou heteroarila eventualmente substituído, um resíduo osídico ou um resíduo de ácido graxo eventualmente ramificado e/ou substituído de preferência na extremidade de cadeia e, em particular, por um radical hidróxi, acetóxi ou por um radical amino protegido ou não, n grupo -OC -(CH~ 2~)~ n~ - CO -tocoferila (alfa, beta ou gama ou deita) com 2 <sym> n <sym> 10 um grupo -R'~ 2~-O-R~ 6~, no qual R'~ 2~ é um grupamento arileno, C~ 1~-C~ 16~ 20, linear ou ramificado, eventualmente substituido, alquenila C~ 2~-C~ 16~, linear ou ramificado eventualmente substituído, ou alquinila C~ 2~-C~ 16~, linear ou ramificado, um radical tocoferila eventualmente substituído ou um análogo, um resíduo de ácido aminado, ou um resíduo osidico. A invenção se refere também às composições, notadamente cosmética e/ou dermatológica, contendo pelo menos um composto de fórmula (I), assim como um agente embranquecedor ou despigmentador, e o processo cosmético que utiliza essas composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS POLIINSATURADOS, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM".
A presente invenção refere-se aos novos compostos derivados de retinóides, os respectivos processos de preparo, as composições que os contêm e suas utilizações no domínio cosmético e/ou dermatológico.
Os derivados retinóides são atualmente utilizados em dermato- logia em diferentes indicações como a psoríase ou a ictiose ou para se obter uma despigmentação da pele (redução da melanogênese sob a ação da vi- taminaA).
Todavia, a utilização dos derivados retinóicos por via tópica se choca com um certo número de dificuldades devido à falta de estabilidade no tempo e com base nesses derivados, da irritação resultante de superconcen- trações locais, assim como de uma pequena penetração desses derivados através da camada córnea. Este último inconveniente é devidp à grande Iipo- filia da substância que, depositada sobre a pele, é em grande parte elimina- da com a descamação.
Os efeitos secundários, vermelhidões, irritação, edemas e des- camação excessiva limitam a utilização desses derivados retinóicos em pa- cientes realmente motivados. Daí o interesse de melhorar a biodisponibilida- de do ativo e a respectiva penetração, evitando os efeitos nefastos das su- perconcentrações locais.
A requerente propôs pelo passado se livrar dos efeitos secundá- rios desses compostos, utilizando complexos glicosilados ternários aptos a liberarem a substância ativa sob a ação de duas enzimas (FR 2 791 679). Obtêm-se assim um realargamento lento que evita os efeitos de acúmulo.
Subsiste, todavia, a necessidade de encontrar compostos que possuem efeitos secundários menos incômodos ou alternativamente cuja atividade reforçada permitiria uma utilização em proporções menores para as quais os efeitos indesejáveis se tornaram menos incômodos.
A requerente colocou assim em evidência que novos derivados do ácido retinóico possuem uma notável atividade despigmentante. A presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R1 representa um grupamento R'1 ou -A-R'1, nos quais R'1 é es- colhido dentre COOH1 -COOR3, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CHO, - CH2OH1-CH2OR5, e A representa um grupamento alquileno C1-C16, linear ou ramificado, alquileno C2-C16, linear ou ramificado, ou alquileno C2-C16, linear ou ramificado,
R2 representa:
- um grupamento arila eventualmente substituído ou heteroarila eventualmente substituído ou,
- um resíduo osídico ou,
- um resíduo de ácido graxo eventualmente ramificado e/ou substituído de preferência na extremidade de cadeia e, em particular por um radical hidróxi, acetóxi ou por um radical amino protegido ou não,
- um grupo -OC -(CH2)n - CO -tocoferila (alfa, beta ou gama ou delta), com 2 < n < 10,
- um grupo -R'2-O-R6, na qual R12 é um grupamento arileno, e- ventualmente substituído ou heteroarileno eventualmente substituído, e R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila C1-C16 linear ou ramificado eventualmente substituído, alquenila C2-C16, linear ou ramificado, eventualmente substituído, ou alquinila C2-C16, linear ou ramificado, eventu- almente substituído um radical tocoferila eventualmente substituído ou um análogo, um resíduo de ácido aminado, ou um resíduo osídico;
R3 e R4 representam independentemente um radical alquila C1- C16, linear ou ramificado, eventualmente substituído, alquenila C2-C16, linear ou ramificado ou alquinila C2-C16, linear ou ramificado, eventualmente substi- tuído, R5 representa um radical alquila C1-C16, linear ou ramificado, eventualmente substituído, alquenila C2-C16, linear ou ramificado, eventual- mente substituído, alquinila C2-C16, Iinearou ramificado eventualmente subs- tituído;
seus enantiômeros, diastereo isômeros assim como seus eventuais sais de adição a um ácido ou a uma base fisiologicamente aceitável.
Dentre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem-se men- cionar de forma não Iimitativa os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fos- fônico, acético, triflúor acético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutári- co, fumárico, tartárico, maléico, metano-sulfônico, canfórico, oxálico,...
Dentre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem-se men- cionar, de forma não limitativa, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietil amina, a terc-butil amina...
As duplas ligações do motivo insaturado são, em geral, todas de configuração E, mas a presente invenção se refere também à utilização de compostos de fórmula (I) para os quais todas ou somente uma parte das duplas ligações apresentam uma configuração Z.
O termo arila designa um grupamento fenila, naftila ou bifenila.
O termo heteroarila designa um grupamento mono- ou bicíclico, contendo pelo menos um ciclo aromático, de 5 a 11 cadeias, contendo de 1 a 5 heteroátomos escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Podem- se citar a título de exemplo e de forma não limitativa os grupamentos piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolini- la, indolila, benzimidazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila,...
A terminação "-eno" significa que o grupamento referido é um radical bivalente que possui a mesma definição que o radical de base, tanto no aspecto mais geral da presente invenção, quanto nos aspectos particula- res, vantajosos e/ou preferidos.
A expressão "eventualmente substituído" associada aos grupa- mentos arila, heteroarila, e tocoferila, significa que esses grupamentos são não substituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogênio, ou grupamentos alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, alcóxi (C1-C16), linear ou ramificado, hidróxi, trialquil silila (C3-C18), linear ou ramificado, mercapto, al- quil tio, dano, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamen- tos alquila (CrC6), linear ou ramificado), nitro, carbóxi, formila, alcóxi carbo- nila, amino carbonila (eventualmente substituído por um ou dois grupamen- tos alquila (C1-C6), linear ou ramificado) e carbamoíla, naturalmente que os grupamentos heteroarilas podem, além disso, ser substituídos por um gru- pamento oxo.
A expressão "eventualmente substituído" associada aos grupa- mentos alquila, alquenila, alquinila, significa que esses grupamentos são não substituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogênio ou gru- pamento alcóxi (C1-C16), linear ou ramificado, hidróxi, mercapto, alquil tio, ciano, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C1-C6), linear ou ramificado), nitro, carbóxi, formila, alcóxi carbonila, amino carbonila (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C1-C6) linear ou ramificado) e carbamoíla.
O termo resíduo de ácido aminado designa resíduos de ácidos α-aminados naturais tais como Ala, Arg, Asn, Asp, Cis, Gln, Glu, Gli, His, lie, Leu, Lis, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tir, e Vai, ou resíduos de ácidos ami- nados não naturais, tais como a β-alanina, a alil glicina,...
O termo resíduo osídico designa um radical correspondente a um derivado de açúcar (ou o hidrato de carbono), tais como glicose, galacto- se, frutose, manose, fucose, ramnose, naturalmente que nesses resíduos um ou vários grupamentos hidróxi podem ser protegidos por um grupamento classicamente utilizado nesse sentido como, por exemplo, os grupamentos benzila, acetila, benzoíla.
O termo resíduo de ácido graxo designa um radical correspon- dente a um ácido graxo, linear ou ramificado, comportando de 4 a 30 átomos de carbono. Esse radical pode ser proveniente de um ácido graxo essencial, ou de um ácido graxo não essencial. Podem-se citar a título de exemplo os resíduos de ácido butílico, valeriânico, caprônico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquínico, beênico, oléico, linoléico, linolêni- co, ariquidônico, azeláico, lipóico.
Esses radicais podem ser não substituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogênio ou grupamento alcóxi (C1-C16) linear ou ramificado, hidróxi eventualmente esterificado (preferencialmente acetilado), mercapto, alquil tio, ciano, amino protegido ou não (eventualmente substituí- do por um ou dois grupamentos alquila (C1-C16), linear ou ramificado), nitro, carbóxi, formila, alcóxi carbonila, amino carbonila (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C1-C6) linear ou ramificado) e carba- moíla.
O radical tocoferila pode derivar de todas as formas de tocoferol: alfa, beta, gama ou delta.
Considerando-se o caráter quiral desses resíduos, a configura- ção do carbono anomérico pode ser α, β, ou uma mistura α-β em proporções variáveis.
No âmbito da presente invenção, o grupamento arila preferido é o grupamento fenila.
Os radicais alquilas presentes nos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, são preferencialmente radicais alquilas (C1-C6), li- near ou ramificado. Podem-se citar, em particular, os grupamentos metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexi- la.
Os radicais alquenilas presentes sobre os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, serão vantajosamente os radicais alquenilas (C2-C6), linear ou ramificado, por exemplo, podem-se citar os grupamentos alila ou vinila.
Os radicais alquinilas presentes sobre os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, serão vantajosamente radicais alquinilas (C2- C6), linear ou ramificado, por exemplo alcina, propina, butina.
Nos compostos de fórmula (I), o grupamento R1 representa van- tajosamente um grupamento R'1 escolhido dentre -COOH, -COOR3, -CHO, - CH2OH, -CH2OR5, nos quais R3 e R5 são tais como definidos anteriormente.
De acordo com uma outra característica vantajosa da invenção, no composto de composto de fórmula geral (I) A representa um grupamento metileno.
Compostos que são bem convenientes à aplicação da presente invenção são os compostos de fórmula (I) para os quais R2 representa um grupamento -R'2-O-R6, no qual R12 é um grupamento arileno eventualmente substituído e R6 representa um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramifi- cado ou um resíduo osídico.
Outros compostos de fórmula (I) são bem-convenientes à aplica- ção da presente invenção são os compostos para os quais R2 representa um grupamento -R'2-O-Re, no qual R12 é um grupamento fenileno e Re represen- ta um resíduo osídico, preferencialmente um resíduo glicose, galactose, fru- tose, manose, fucose, ramnose.
Dentre os compostos de fórmula (I) serão preferidos mais parti- cularmente os seguintes compostos:
- o ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-{2,6,6-trimetil-3-[4- ((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidróxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ilóxi)- fenóxí]-ciclohex-1-enil}-nona-2,4,6,8-tetraenóico,
<formula>formula see original document page 7</formula>
- o éster terc-butílico do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-metóxi- fenóxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenóico,
<formula>formula see original document page 7</formula>
- o (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-metóxi-fenóxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex- 1-enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal, <formula>formula see original document page 8</formula>
- o éster terc-butílico do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-hidróxi- fenóxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil]-3J-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenóico.
<formula>formula see original document page 8</formula>
- o (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-hidróxi-fenóxi)2,6,6-trimetil-ciclohex- 1 -enill-SJ^imetil-nona^Ae.e-tetraenal
<formula>formula see original document page 8</formula>
- o (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-{2,6,6 trimetil-3-dimetil-[4-((2S, 3R, 4S, 5S, 6R)-3,4,5-trihidróxi-6-hidroximetil-tetrahidro^iran-2-ilóxi)fenóxi]- ciclohex-1-enil}-nona-2,4,6,8-tetraenal;
<formula>formula see original document page 8</formula>
- o 9-[(3-trans decenoato)-2,6,6 trmetil-ciclohex-1-enil]-3,7- dimetil-nona-2,4,6,8 tetraenal <formula>formula see original document page 9</formula>
- o 9-[(3-oleato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil]-3,7-dimetil-nona- 2,4,6,8 tetraenal;
<formula>formula see original document page 9</formula>
- o 9-[(3-linoleato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil]-3,7-dimetil-nona- 2,4,6,8-tetraenal
<formula>formula see original document page 9</formula>
- o 9-[(3-linoleato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona- 2,4,6,8-tetraenal
<formula>formula see original document page 9</formula> - o 9-[(3-lipoato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona- 2,4,6,8-tetraenal
<formula>formula see original document page 10</formula>
- o 9-[{3-(8-hidróxi-5-metil-2-octenoato)}-2,6,6-trimetil-ciclohex-1- enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal
<formula>formula see original document page 10</formula>
- o éster 3-((1E, 3E, 5E, 7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7- tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enil de ácido (E)-14-hidróxi-tetradec-2- enóico;
<formula>formula see original document page 10</formula>
- o éster 3-((1E, 3E, 5E, 7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7- tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enil de ácido (E)-10-hidróxi-dec-2-enóico; <formula>formula see original document page 11</formula>
- o éster 3-((1E, 3E, 5E, 7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7- tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enil de ácido (E)-10-acetóxi-dec-2-enóico;
<formula>formula see original document page 11</formula>
- o 9[(3-tetraacetil glicose)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil]-3,7- dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal;
<formula>formula see original document page 11</formula>
- Bis éster 3-((1E, 3E, 5E, 7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7- tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enil e (R)-2,8-dimetil-2-((4R, 8R)-4,8,12- trimetil-tridecil)-1-benzopiran-6-il do ácido heptano dióico
<formula>formula see original document page 11</formula>
- Bis éster 3-((1E, 3E, 5E, 7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7- tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enil e (R)-2,8-dimetil-2-((4R, 8R)-4,8,12- trimetil-tridecil)-1 -benzopiran-6-il do ácido nonadióico;
<formula>formula see original document page 12</formula>
- Bis éster 3-((1E, 3E, 5E, 7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7- tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enil e (R)-2,8-dimetil-2-((4R, 8R)-4,8,12- trimetil-tridecil)-1 -benzopiran-6-il do ácido succínico;
<formula>formula see original document page 12</formula>
- Bis éster 3-((1E, 3E, 5E, 7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7- tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enil e (R)-2,8-dimetil-2-((4R, 8R)-4,8,12- trimetil-tridecil)-1-benzopiran-6-il do ácido pentanodióico;
<formula>formula see original document page 12</formula>
A presente invenção se refere também ao processo de preparo dos compostos de fórmula (I), caracterizada pelo fato de o composto de fór- mula (II):
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual Rio tem a mesma significação que o radical R1 definido anteriormen- te, com exceção do grupamento -CH2OH, é submetido a uma reação de oxi- dação alílica em posição 3, para levar a um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 13</formula>
na qual Ri0 é tal como definido anteriormente, cuja função carbonila em posição 3 é em seguida reduzida em álcool corres- pondente de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 13</formula>
composto (IV) que sofre uma reação de alquilação ou de acoplamento em meio alcalino, ácido ou neutro, eventualmente em presença de um agente de acoplamento, com o auxílio de um reagente de fórmula Ffe - X, na qual X re- presenta um grupamento hidróxi, ou um átomo de halogênio, naturalmente que o grupamento hidróxi pode ser, se necessário, ativado sob a forma de um grupo de partida.
Para levar a um composto de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 13</formula>
caso particular dos compostos de fórmula (I) para o qual R2 é tal como defi- nido anteriormente, e Rio tem a mesma significação que acima, que, quando o radical Ri0 representa um grupamento -COOR3, pode sofrer uma reação de hidrólise ou de redução para levar ao composto de fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 14</formula>
caso particular dos compostos de fórmula (I) para o qual R2 é tal como defi- nido anteriormente e Rn representa um grupamento -COOH, ou CH2OH, naturalmente que os diferentes grupamentos presentes sobre os compostos precedentes podem ser a qualquer momento oportuno da síntese protegi- dos, depois desprotegidos, em função de sua incompatibilidade com os rea- gentes utilizados. Os grupamentos protetores capazes de serem utilizados no âmbito da presente invenção são escolhidos dentre os grupamentos clas- sicamente utilizados, tais como aqueles descritos, por exemplo, em "Protec- tive Group in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3 rd Edition, 1999".
A reação de oxidação em posição 3 do composto de fórmula (II) é realizada com o auxílio dos oxidantes clássicos para as posições alílicas, dentre os quais se podem citar o óxido de selênio, o hipoclorito de sódio, o oxido de rutênio, o óxido de cromo e o óxido de manganês. De preferência, será utilizado o óxido de manganês. A reação pode ser conduzida em sol- ventes variados, tais como o dicloro metano, o dicloro-1,2-etano, o tetrahidro furano, o pentano ou o hexano. A temperatura do meio reacional pode ser baixa, ambiente ou com refluxo, em função do solvente escolhido.
A redução da função carbonila do composto de fórmula (III) é realizada preferencialmente com o auxílio de hidretos, tais como os hidretos de alumínio, de boro, e mais particularmente os hidretos de alumínio prejudi- ciais e desativados, à baixa temperatura. De forma vantajosa, escolher-se-á o hidreto de diisobutil alumínio (DIBAL-H), em condições de temperaturas que variam entre -20 °C e -70 °C, em um solvente heterado, tal como o te- trahidro furano e o dioxano, mas também no tolueno.
A reação de alquilação do composto de fórmula (IV) pode levar aos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) será, por exemplo, uma reação de Mitsunobu, na qual o agente de alquilação é um fenol ativado por uma com- binação de fosfina e de diazocarboxilato, e mais especificamente de trifenil fosfina, e de diazodicarboxilato de diisopropila (DIAD).
A hidrólise ou a redução opcional do grupamento Ri0 presente nos compostos de fórmula (Ia) pode ser feita com o auxílio de reagentes clássicos, como, por exemplo, o fluoreto de tetrabutil amônio para a hidróli- se, e o DIBAL-H para a redução.
A invenção se refere também aos compostos de fórmula (llla):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual o grupamento R3a representa um grupamento alquila C3-Ci6 ramifi- cado. Esse composto é mencionado acima e utilizado como intermediário de síntese para a obtenção de certos compostos de fórmula (I).
A invenção se refere também aos compostos de fórmula (Iva):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R3a representa um grupamento alquiia C3-Ci6 ramificado, composto mencionando anteriormente e utilizado no âmbito da presente invenção co- mo intermediário de síntese para a obtenção de certos compostos de fórmu- la (I).
Em um aspecto vantajoso, nos compostos de fórmula (IIIa) e (Iva), o grupamento R3a representa um grupamento terc-butila.
Dentre esses compostos (llla, Iva), podem ser mencionados mais particularmente:
- o éster terc-butílico do ácido (2E, 4E, 6E, 8E) -3,7-dimetil-9- (2,6,6-trimetil-3-oxo-ciclohex-1-enil)-nona-2,4,6,8-tetraenóico; <formula>formula see original document page 16</formula>
- o éster terc-butílico do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-(3-hidróxi- 2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-3,7-dimetil-nona-2)4,6,8-tetraenóico;
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os compostos de fórmula (I), tal como definida acima mostraram boas capacidades de inibir a produção da melanina pelos melanócitos, de- monstrando assim seu interesse nos domínios cosmético e/ou dermatológi- co.
A presente invenção se refere assim a uma composição, carac- terizada pelo fato de compreender pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definida acima, em um meio fisiologicamente aceitável.
A composição, de acordo com a invenção, é notadamente, des- tinada a uma aplicação tópica; ela compreende, por outro lado, um meio fisi- ologicamente aceitável, isto é compatível com a pele aí compreendido even- tualmente o couro cabeludo, as mucosas, os cabelos, os pelos e/ou os olhos e pode constituir notadamente uma composição cosmética ou dermatológi- ca.
Os derivados, de acordo com a invenção, sozinhos ou em mistu- ra, assim como a composição que os compreende, podem ser utilizados em aplicação tópica sobre a pele, os pelos e/ou os cabelos.
A quantidade dos derivados utilizável no âmbito da invenção de- pende evidentemente do efeito buscado.
A título do exemplo, essa quantidade pode ir, por exemplo, de 0,1 % a 5 % em peso, de preferência de 0,05 % a 0,5 % em peso, em rela- ção ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula (I) têm a vantagem de serem muito pouco tóxico e mostraram boas propriedades inibidoras da produção de me- lanina pelos melanócitos. Além disso, eles apresentam efeitos secundários menores (ressecamento da pela e inflamação) que produtos de referência utilizados comumente como, por exemplo, o ácido retinóico ou outros ácidos de síntese do mesmo tipo. Além disso, sua estabilidade se acha também melhorada.
Um outro aspecto da invenção se refere a um processo cosméti- co de embranquecimento e/ou clareamento da pele humana e/ou pelos e/ou cabelos, compreendendo a aplicação sobre a pele e/ou os cabelos, de uma composição cosmética contendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definida anteriormente.
A invenção se refere também a um processo cosmético para eliminar as manchas pigmentares a castanhadas e/ou as manchas de se- nescência da pele humana, compreendendo a aplicação sobre a pele, de uma composição cosmética, contendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definida anteriormente.
Em uma variante, a invenção se refere à utilização de pelo me- nos um composto de fórmula (I), como medicamento.
Mais particularmente, a invenção se refere à utilização de pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definida anteriormente, para a fabricação de uma composição dermatológica destinada a despigmentar a pelo e/ou os pelos e/ou os cabelos.
A invenção se refere também às composições farmacêuticas, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definida anteriormente, só ou em combinação com um ou vários excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.
Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a inven- ção, podem-se mencionar mais particularmente aquelas convenientes a uma administração oral, parenteral, nasal, per- ou transcutânea, retal, perlingual, ocular, respiratória, e, por exemplo, os comprimidos ou drágeas, os compri- midos sublinguais, os sachês, as cápsulas, as geléias, os supositórios e as ampolas injetáveis ou ingeríveis.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção, sem limitar-lhe o alcance. Os compostos são, segundo o caso, citados em nomes químicos ou em nomes CTFA (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Hand- book).
Preparo A
- Etapa 1: Arbutina peracetilada
<formula>formula see original document page 18</formula>
15 g (55,1 mmols) de Arbutina são solubilizados em 7 volumes de piridina, depois 55 ml (0,5 mol) de anidrido acético são acrescentados. O meio reacional é agitado durante 18 horas. Após concentração com metade do volume, o meio é derramado lentamente em 100 volumes de água desti- lada sob agitação vigorosa. O sólido branco formado é filtrado, lavado com água e secado sob vácuo a 30 °C para levar a 25,9 g (53,7 mois) de sólido branco.
Rf = 0,4 (tolueno/acetato de etila 1/1) - etapa 2: Arbutina tetraacetilada:
<formula>formula see original document page 18</formula>
25,9 g (53,7 mmols) de arbutina peracetileda são solubilizados em 10 volumes de metanol e 10 volumes de tetrahidro furano, sob fluxo de nitrogênio e protegido da luz. Uma ponta de espátula de carbonato de potás- sio é acrescentada e o meio é agitado durante 1 hora e 30. A seqüência so- bre cromatografia em camada fina é regular para parar a reação, antes de uma total desacetilação. Após hidrólise por dois volumes de HCI 1 Μ, o meio é extraído por dicloro metano. As fases orgânicas são lavadas por uma solu- ção saturada de NaCI, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para levar a 18 g (40,9 mmols) de sólido branco.
Rf = 0.6 (tolueno/acetato de etila 1/1)
EXEMPLO 1
Éster de 2-trimetil silanil-etila de ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7- dimetil-9-{2,6,6-trimetil-3-[4-((2S, 3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-triacetóxi-6- acetoximetil-tetrahidro-piran-2-ilóxi)-fenóxi]ciclohex-1-enil}-nona-2,4,6,8- tetraenóico. - Etapa 1:
Éster de 2-trimetilsilanil-etila de ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6- trimetil-ciclohex-1-enilVnona-2A6.8-tetraenóico.
<formula>formula see original document page 19</formula>
40 g (0,13 mol) de ácido retinóico são solubilizados em 65 volu- mes de acetato de etila, sob fluxo de nitrogênio e protegido da luz. A 0 0C, 27,5 g (0,13 mol) de diciclohexil carbodiimida, 19,3 ml (0,136 mol) de trimetil silil etanol e 6,3 g (0,05 mol) de dimetil amino piridina são acrescentados. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. Após filtragem sobre Celite o filtrado é concentrado sob vácuo. 30 g de um produto bruto são purificados sobre coluna de sílica, purificada por tolueno, para le- var a 22 g (0.055 mol) de um sólido amarelo.
Rf = 0,8 (heptano/acetato de etila 8/2)
- Etapa 2:
Éster de 2-trimetilsilanil-etila de ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6- trimetil-3-oxo-ciclohex-1-enil)-nona-2,4,6,8-tetraenoico
<formula>formula see original document page 19</formula>
22 g (55,0 mmols) do composto descrito na etapa 1 são solubili- zados em 40 volumes de dicloro metano, sob fluxo de nitrogênio e protegido da luz. 329 g (3,78 mois) de óxido de manganês são acrescentados e a mis- tura é agitada durante 24 horas. O meio é filtrado sobre Celite, concentrado sob vácuo. 25 g de produto bruto são purificados sobre coluna de sílica, puri- ficada por um gradiente heptano/acetato de etila para levar a 14,3 g (34.5 mmol) de um sólido laranja.
Rf = 0,5 (heptano/acetato de etila 7/3)
- Etapa 3:
Éster de 2-trimetilsilanil-etila de ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-(3- hidróxi-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-3.7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenóico. <formula>formula see original document page 20</formula>
14,3 g (34,5 mmols) descrito na etapa 2 são solubilizados em 10 volumes de tetrahidro furano, sob fluxo de nitrogênio e protegido da luz. O meio é resfriado a -78 °C e 29 ml (35,2 mmols) de uma solução de Dibal-H a 20% no tolueno são adicionados gota a gota, controlando a temperatura a -78°C. O meio é agitado durante 5 horas. 20 volumes de uma solução satu- rada de sais de Rozen são acrescentados lentamente a -78°C. O meio é ex- traído ao acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de NaCl, secadas sobre MgSO4, e concentradas sob vácuo. 16 g de produto bruto são purificados sobre coluna de sílica, purificada por um gradiente heptano/acetato de etila para levar a 10 g (24,0 mmols) de um só- lido amarelo.
Rf = 0,4 (heptano/acetato de etila 7/3)
- Etapa 4:
Éster de 2-trimetilsilanil-etila de ácido (2E. 4E. 6E. 8EV3.7-dimetil-9-(2.6.6- trimetil-3-r4-((2S.3R.4S.5R.6R)-3.4.5-triacetóxi-6-acetóxi metil - tetrahidro- piran-2-ilóxi)-fenóxil- ciclohex-1-enil)-nona-2.4.6.8-tetraenóico.
<formula>formula see original document page 20</formula>
11,8 g (26,8 mmols) de arbutina tetra acetilada (ver preparo A) são solubilizados em 10 volumes de tetrahidro furano e 3 volumes de tolue- no, sob fluxo de nitrogênio. A -5°C, uma solução recentemente preparada de 5,2 ml (29,5 mmols) de diisopropil azodicarboxilato com 10,4 g (40,2 mmols) de trifenil fosfina em 10 volumes de tolueno, é adicionada gota a go- ta. O meio é agitado a 0 °C durante 10 minutos, depois, protegido da luz, 5 g (12,0 mmols) do composto descrito na etapa 3 em 10 volumes de tolueno são adicionados lentamente. A mistura é agitada durante 20 horas. O meio é concentrado sob vácuo e o resíduo é purificado sobre coluna de sílica, purifi- cada por um gradiente heptano/acetato de etila para levar a 3,0 g (3,6 mmols) de um sólido amarelo.
Rf = 0,3 (heptano/acetato de etila 7/3)
Espectrometria de massa: [MNa+]861 ([MH+] (calculada 839) EXEMPLO 2:
Éster de 2-trimetilsilanil-etila do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-{2,6,6- trimetil-3-f4-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihidróxi-6-hidróxi metil - tetrahidro- piran-2-ilóxi)-fenóxi1- ciclohex-1-enil)-nona-2,4,6,8-tetraenóico.
<formula>formula see original document page 21</formula>
0,5 g (0,6 mmol) de composto do exemplo 1 são solubilizados, protegido da luz, em 4 volumes de tetrahidro furano. 3 volumes de metanol são acrescentados então, assim como uma ponta de espátula de carbonato de potássio. A mistura é agitada durante 6 horas. Após hidrólise na água destilada, o meio é concentrado, depois extraído ao dicloro metano. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de NaCI, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo para levar a 30 mg (0,04 mmol) de um sólido amarelo pálido.
Rf = 0,1 (heptano/acetato de etila 7/3) Espectrometria de massa: [MNa+]693([MH+] (calculada 671) EXEMPLO 3:
Ácido (2E. 4E. 6E. 8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-3-[4-((2S,3R,4S,5R,6R)- 3,4,5-trihidróxi-6-hidróxi metil - tetrahidro-piran-2-ilóxi)-fenóxi1- ciclohex-1- enil)-nona-2,4,6,8-tetraenóico. <formula>formula see original document page 22</formula>
0,5 g (0,6 mmol) de composto do exemplo 1 são colocados em suspensão em 10 volumes de etanol, ao abrigo da luz. 0,3 ml (0,6 mmol) de uma solução de soda 2M são acrescentados ao meio reacional. A mistura é agitada durante 7 horas. 1.8 ml de soda 2M são de novo acrescentados. A- pós hidrólise ácida (HCl 6N) até pH = 5.8, o meio é filtrado e o resíduo sólido secado sob vácuo para levar a 0,07 g (0,12 mmol) de um sólido amarelo pá- lido.
Rf = 0.1 (dicloro metano/metanol 9/1)
Espectrometria de massa: [MNa+]593([MH+] (calculada 571)
EXEMPLO 4:
Éster de terc-butil do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-metóxi-fenóxi)-2,6,6- trimetil-ciclohex-1-enin-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenóico.
- Etapa 1:
Éster de terc-butil do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil- ciclohex-1-enil)-nona-2,4,6,8-tetraenóico
<formula>formula see original document page 22</formula>
9,1 g (30,3 mmols) de ácido retinóico são solubilizados em 10 volumes de dicloro metano. À temperatura ambiente, sob fluxo de nitrogênio e protegido da luz, 14 g (69,6 mmols) de 2-terc-butil-1,3-diisopropil-isouréia são acrescentados. O meio é agitado durante 18 horas. A seqüência sobre cromatografia em camada fina revela o fim da reação (revelação UV). Os sais de uréia são então filtrados, o filtrado é concentrado protegido da luz e purificado sobre coluna de sílica com, para purificador, heptano/acetato de etila 9/1 protegido da luz para levar a 10,4 g (29,2 mmols) de um óleo pasto- so. Rf = 0,4 (heptano/acetato de etila 8/2) - Etapa 2:
Éster de terc-butil do ácido (2E, 4E. 6E. 8E) -3.7-dimetil-9-(2.6,6-trimetil-3- oxo-ciclohex-1enil)-nona-2,4,6,8-tetraenoico
<formula>formula see original document page 23</formula>
10,4 g (29,2 mmols) do composto da etapa 1 são solubilizados em 40 volumes de dicloro metano, sob fluxo de nitrogênio e protegido da luz. 114 g (131 mmols) de oxido de manganês são acrescentados e a mistura é agitada durante 72 horas. O meio é filtrado sobre Celite, concentrado sob vácuo e purificado sobre coluna de sílica por uma mistura heptano/acetato de etila 9/1. Após cristalização, 10 g (27,0 mmols) de sólido laranja são obti- dos.
Rf = 0,5 (heptano/acetato de etila 7/3)
- Etapa 3:
Éster de terc-butil do ácido (2E. 4E. 6E. 8E)-9-(3-hidróxi-2.6.6-trimetil- ciclohex-1-enil)-3.7-dimetil-nona-2.4,6.8-tetraenóico.
<formula>formula see original document page 23</formula>
10 g (27,0 mmols) do composto da etapa 2 são solubilizados em 10 volumes de tetrahidro furano, sob fluxo de nitrogênio e protegido da luz. O meio é resfriado a -78 °C e 23 ml (27,5 mmols) de uma solução de Dibal-H a 20 % no tolueno são adicionados gota a gota, controlando a temperatura em -78 °C. O meio é agitado durante 3 horas. A -60 °C, 20 volumes de uma solução saturada de sais de Rozen são acrescentados. O meio é extraído ao dicloro metano. As fases orgânicas lavadas com uma solução saturada de NaCI, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. 15 g de produto bruto são purificados sobre coluna de sílica, purificada por um gradiente hep- tano/acetato de etila para levar a 6,8 g (18,3 mmols) de um óleo amarelo pastoso. Rf = 0,3 (heptano/acetato de etila 7/3)
- Etapa 4: Éster de terc-butil do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-metóxi-fenóxi)-2,6,6- trimetil-ciclohex-1-enin-3.7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenóico.
<formula>formula see original document page 24</formula>
0,67 g (5,2 mmols) de 4-metoxifenol são solubilizados em 20 volumes de tolueno, sob fluxo de nitrogênio. A -5°C, uma solução recente- mente preparada de 0,58 ml (28,6 mmols) diisopropil azodicarboxilato com 1,1 g (38,9 mmols) de trifenil fosfina em 40 volumes de tolueno, é adicionada gota a gota. O meio é agitado a 0 °C, durante 10 minutos, depois, protegido da luz, 0,97 g (26,0 mmols) de composto da etapa 3 em 20 volumes de tolu- eno são adicionados lentamente. A mistura é agitada durante 20 horas. O meio é concentrado sob vácuo e o resíduo é purificado sobre coluna de síli- ca, purificada por um sistema heptano/acetato de etila 98/2, para levar a 0,5 g de um óleo amarelo.
Rf = 0,7 (heptano/acetato de etila 8/2)
Espectrometria de massa: [MNa+]501([MH+] (calculada 479) EXEMPLO 5
(2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-metóxi-fenóxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enin-3,7- dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal.
<formula>formula see original document page 24</formula>
0,5 g (1,04 mmol) de composto do exemplo 4 são solubilizados em 10 volumes de tolueno, sob fluxo de nitrogênio e protegido da luz. O meio é resfriado a -78 °C e 0,89 ml (1,07 mmol) de uma solução de Dibal-H a 20% no tolueno são adicionados gota a gota, controlando-se a temperatura a -78 °C. O meio é agitado durante 10 minutos. A -78 °C, 10 volumes de uma solução saturada de sais de Rozen são acrescentados. O meio é extra- ído ao tolueno. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de NaCl, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. 0,8 g de produto bruto são purificados sobre coluna de sílica, purificada por um gradiente hep- tano/acetato de etila. Os cristais amarelos obtidos são lavados no pentano para levar a 150 mg (0,37 mmol) de um sólido amarelo. Rf = 0,2 (heptano/acetato de etila 8/2) Espectrometria de massa: [MNa+]429([MH+] (calculada 407) EXEMPLO 6
Éster de terc-butil do ácido (2E. 4E. 6E. 8E)-9-r3-(4-metóxi-fenóxi)-2.6.6- trimetil-ciclohex-1-enil1-3.7-dimetil-nona-2.4.6.8-tetraenóico.
<formula>formula see original document page 25</formula>
1,1 g (10,06 mmols) de hidroquinona são solubilizados em 40 volumes de tetrahidro furano sob fluxo de nitrogênio. A -5 °C, uma solução recentemente preparada de 0,87 ml (4,42 mmols) diisopropil azodicarboxila- to com 1,6 g (6,04 mmols) de trifenil fosfina em 30 volumes de tolueno e 30 volumes de tetrahidro furano, é adicionada gota a gota. O meio é agitado a °C, durante 10 minutos, depois protegido da luz, 1,5 g (4,03 mmols) de composto do exemplo 4 em 20 volumes de tolueno são adicionados lenta- mente. A mistura é agitada durante 20 horas. O meio é concentrado sob vá- cuo e o resíduo é purificado sobre coluna de sílica, purificada por um siste- ma heptano/acetato de etila 8/2 parta levar a 0.6 g de um sólido amarelo. Rf = 0,6 (heptano/acetato de etila 7/3) Espectrometria de massa: [MNa+]487([MH+] (calculada 465) EXEMPLO 7
(2E.4E.6E.8E)-9-í3-(4-metóxi-fenóxi)-2.6.6-trimetil-ciclohex-1-enin-3.7- dimetil-nona-2,4.6.8-tetraenal. <formula>formula see original document page 26</formula>
6,9 g (31,0 mmols) de hidroquinona monoprotegida por um gru- pamento terc-butil dimetil silila são solubilizados em 10 volumes de tolueno sob fluxo de nitrogênio. A -5 °C, uma solução recentemente preparada de 7,9 ml (40,3 mmols) de diisopropil azodicarboxilato com 12,2 g (46,5 mmols) de trifenil fosfina em 10 volumes de tolueno, é adicionada gota a gota. O meio é agitado a 0°C, durante 10 minutos, depois, protegido da luz, 6 g (2,68 mmols) do éster terc-butil do ácido (2E. 4E. 6E. 8E)-9-(3-hidróxi-2.6.6- trimetil-ciclohex-1-enil)-3.7-dimetil-nona-2.4.6,8-tetraenóico. tal como obtido na etapa 3 do exemplo 4 em 10 volumes de tolueno são adicionados Ienta- mente. A mistura é agitada durante 20 horas. O meio é concentrado sob vá- cuo e o resíduo é purificado sobre coluna de sílica, purificada por um gradi- ente heptano/éter isopropílico. 5,16 g (8,91 mmols) de um sólido amarelo são obtidos (55 %).
Desprotecão e obtenção da função aldeído 1,32 g (2,28 mmols) do composto precedente são colocados em solução em 10 volumes de tolueno, sob fluxo de nitrogênio, protegido da luz. O meio é resfriado a -80 °C e 2,46 ml de uma solução de Dibal-H a 20 % no tolueno são adicionados lentamente. O meio é agitado durante 20 minutos depois 20 volumes de uma solução saturada de sais de Rozen são acres- centados a -78 °C. Após uma agitação vigorosa, o meio é extraído ao tolue- no. As fases orgânicas são lavadas por uma solução saturada de NaCI, se- cadas sobre MgSO4, e concentradas sob vácuo. A mistura bruta é purificada sobre coluna de sílica, acondicionada e purificada por um gradiente hepta- no/éter isopropílico. 0,58 g (1,18 mmol) de um sólido amarelo são obtidos (51 % de rendimento)
1,87 g (3,69 mmols) do derivado precedente são colocados em solução em 10 volumes de tetrahidro furano, ao abrigo da luz. A 0°C, 5.2 ml (5,17 mmols) de uma solução 1M de tetrabutilamônio fluorida são acrescen- tados gota a gota. O meio é agitado durante 20 minutos, depois é derramado sobre uma solução saturada e NH4CI. Após extração ao éter isopropílico, as fases orgânicas são lavadas por uma solução saturada de NaCI, depois se- cadas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo. A mistura bruta é purificada sobre coluna de sílica, acondicionada no heptano e purificada por um gradi- ente heptano/acetato de etila. 1 g (2,55 mmols) de um sólido vermelho - ala- ranjado são obtidos (69 % de rendimento).
EXEMPLO 8
9-f(3-trans decenoato)-2.6.6-trimetil-ciclohex-1-enin-3.7-dimetil-nona-2.4.6.8 tetraenal
- Etapa 1:
9-(2,6.6 trimetil -ciclohex-1-enil) -3,7-dimetil-nona-2,4,6,8 tetraenal
<formula>formula see original document page 27</formula>
2 g (5,37 mmols) do éster terc-butílico do ácido hidróxi retinóico, preparado conforme na etapa 3 do exemplo 4 são colocados em solução em 10 volumes de tolueno, sob fluxo de nitrogênio e ao abrigo da luz. O meio é resfriado a -78 °C, depois 4,57 ml (5,48 mmols) de uma solução de Dibal-H a 20 % no tolueno são acrescentados gota a gota. Após 3 horas de agitação a -78 °C 20 volumes de uma solução saturada de sais de Rozen são acres- centados. O meio é extraído ao tolueno, as fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de NaCI, secadas sobre MgSO4, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto bruto obtido é purificado sobre coluna de sílica, purificada por um gradiente heptano, heptano/acetato de etila 9/1. 180 mg de um sólido amarelo é obtido (20 %).
Rf = 0,2 (heptano/acetato de etila 7/3) Espectrometria de massa: [MNa+] = 323([MH+] (calculada 300) - Etapa 2:
9-f(3-trans decenoatoV2,6,6 trimetil-ciclohex-1-enin- 3.7-dimetil -nona-2.4.6.8 tetraenal
<formula>formula see original document page 28</formula>
0,3 g (1 mmol) do composto da etapa 1 são colocados em solu- ção em 30 volumes de dicloro metano, a 0 °C. 0,14 g (1.15 eq) de dimetil amino piridina são acrescentados, assim como 1.1 eq de ácido trans-2- decenóico. 0,24 g de diciclohexil carbodiimida são derramados e o meio rea- cional é agitado durante 24 horas à temperatura ambiente. O meio é filtrado sobre Celite para eliminar os sais de uréia, e o filtrado é concentrado. Uma purificação por cromatografia sobre sílica-gel leva ao produto esperado.
Rf = 0,7 (heptano/acetato de etila 7/3)
Espectrometria de massa: [MNa+] 475 ([MH+](calculada 452)
EXEMPLO 9
9-[(3-linoleato)-2.6,6-trimetil-ciclohex-1-enil1-3.7-dimetil-nona-2.4.6.8- tetraenal
<formula>formula see original document page 28</formula>
0,3 g (1 mol) do composto do exemplo 7, etapa 1 são colocados em solução em 30 volumes de dicloro etano. 0,09 ml (1 eq) de piridina são acrescentados, depois lentamente 1.1 eq de derivado cloreto oleíla é derra- mado no meio reacional. O meio é agitado durante 7 horas à temperatura ambiente. O meio é hidrolisado, extraído ao dicloro etano. As fases orgâni- cas são lavadas por uma solução saturada de NaCl, depois por uma solução HCl 0.1 M e enfim por uma solução saturada de NaCl. Após secagem sobre Na2SO4 e filtragem, as fases orgânicas são concentradas sob vácuo. O pro- duto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre sílica para levar ao composto esperado.
Rf = 0,7 (heptano/acetato de etila 7/3)
Espectrometria de massa: [MNa+] 587 ([MH+] (calculada 564)
EXEMPLO 10
9-[(3-linoleato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enin-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8- tetraenal
<formula>formula see original document page 29</formula>
O produto esperado é obtido segundo um processo idêntico à- quele descrito no exemplo 8, substituindo-se o cloreto de oleíla pelo cloreto de linoleíla.
EXEMPLO 11
9-[(3-lipoato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil]-3,7-dimetil -nona-2,4,6,8-tetraenal
<formula>formula see original document page 29</formula>
O produto esperado é obtido segundo o processo descrito no exemplo 8, substituindo-se o cloreto de oleíla pelo cloreto de lipoíla.
EXEMPLO 12
9-[(3-(8-hidróxi-5-metil-2-octenoatoH -2,6,6 trimetil -ciclohex-1-enil]-3,7- dimetil -nona-2,4,6,8 tetraenal O produto esperado é obtido segundo o processo descrito no
exemplo 8, substituindo-se o cloreto de oleíla pelo cloreto do ácido 8-hidróxi -5-metil -2-octenóico. EXEMPLO 13
9-[(3-tetraacetil qlicose)-2.6.6 trimetil -ciclohex-1-enin -3,7-dimetil -nona- 2.4,6.8 tetraenal
<formula>formula see original document page 30</formula>
em 2 volumes de tolueno e 2 volumes de acetonitrila, em presença de 0,7 g de peneira molecular 4Á. Após uma agitação de 10 minutos, o meio reacio- nal é mergulhado em um banho a 90 °C, e 0,21 g (0,70 mmol, 1 eq) do com- posto do exemplo 7, etapa 1, são adicionados. Após 10 minutos de agitação, 0,32 g (0,77 mmol, 1,1 eq) de 2,3,4,6-tetra-O- acetil -alfa-D- glico piranosil bromida e 0,25 ml (1,75 mmol, 2,5 eq) de trietil amina são acrescentados. O meio reacional é aquecido durante uma noite a 80 0C. À temperatura ambi- ente o meio é filtrado e o filtrado é colocado sob agitação com uma solução saturada de NaHC03. Após extração e lavagem por uma solução saturada de NaCI, as fases orgânicas são concentradas sob vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica para levar ao composto esperado. 8 ml (2,5 eq) de uma solução de ZnCk 1-OM no éter são diluídos
Rf = 0,7 (heptano/acetato de etila 7/3) Espectrometria de massa: [M+Na+] = 653([M+H]+ (calculada 630) EXEMPLO 14
Ésterde 3-((1E, 3E, 5E, 7E)-3.7-dimetil -9-oxo- nona-1,3,5,7-tetraenil) -2,4,4- trimetil-ciclohex-2-enila do acido (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoico
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em um gargalo triplo seco sob fluxo de nitrogênio, ao abrigo da luz, 0,25 g (0,83 mmol) de hidróxi -retinal são colocados em solução 35 vo- lume de dicloro metano. 0,28 g (1,2 eq) de ácido linolênico são acrescenta- dos no meio, assim como 0,13 g (1 eq) de dimetil amino piridina. O diciclo - hexil carbodiimida (0,20 g, 1 eq) em 5 volumes de dicloro metano é lenta- mente derramado. O meio reacional é agitado durante uma noite à tempera- tura ambiente. Um acompanhamento CCM permite controlar o fim da rea- ção. O meio é então filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo é purificado sobre coluna de sílica, ao abrigo da luz, purificada por um gradiente hepta- no/acetato de etila, para levar a um sólido amarelo (0,40 g, seja um rendi- mento próximo de 85 %).
CCM (heptano/acetato de etila 7/3): Rf = 0.8
Espectrometria de massa: [M+Na]+ = 583 (calculada 560)
EXEMPLO 15
Éster de 3-((1E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7-tetraenil)-2,4,4- trimetil-ciclohex-2-enila do ácido (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12-dienóico
<formula>formula see original document page 31</formula>
As mesmas condicoes operacionais que no exemplo 13 sao a- plicadas ao hidróxi retinal e ao ácido linoléico, para realizar a esterificação, em uma escala de 250 mg com um rendimento de 34 %.
EXEMPLO 16
Éster3-((1E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7-tetraenil)-2,4,4- trimetil- ciclohex-2-enil do ácido (E)-14-hidróxi -tetradec-2-enóico
<formula>formula see original document page 32</formula>
As mesmas condições operacionais de proteção - esterificação - desproteção são aplicadas ao hidróxi retinal e ao ácido (E)-14-tetradec-2- enóico (previamente sintetizado), em uma escala de 500 mg com um rendi- mento global de 15 %.
CCM (heptano/acetato de etila 7/3): Rf = 0.2
Espectrometria de massa: [M+Na]+ = 547 (calculada 524)
EXEMPLO 17
Éster3-(( 1E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1,3,5,7-tetraenil)-2,4,4- trimetil-ciclohex-2-enila do aciod (E)-10-acetoxi-dec-2-enoico
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em um gargalo triplo sob fluxo de nitrogênio, 1 g (5,3 mmols) do ácido (E)-10-hidróxi- dec-2-enóico é solubilizada em 10 volumes de piridina. 546 μΙ (1.1 eq) de anidrido acético é derramado. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante toda uma noite. Um controle CCM permite validar o fim da reação. O meio é concentrado sob vácuo. O resíduo é reto- mado por uma solução saturada e do acetato de etila. A mistura é extraída ao acetato de etila e as fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solu- ção de ácido clorídrico 1M, depois por uma solução saturada de NaCI. Elas são então secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo, para levar a um óleo marron. Esse produto bruto é purificado por coluna de sílica, purificada por um gradiente heptano/acetato de etila. 850 mg de um óleo amarelo são obtidos (70 % de rendimento).
Em um gargalo triplo seco sob fluxo de nitrogênio, 0,25 g (0,83 mmol, 1,2 eq) de cristais amarelos de hidróxi retinal são colocados em uma solução em 40 volumes de dicloro metano. O hidróxi ácido protegido sob a forma acetato (0,25 g, 1 eq) é diluído em 40 volumes de dicloro metano e é derramado no meio reacional. 0,15 g (1 eq) de dimetil amino piridina são a- dicionados, depois o diciclohexil carbodiimida (0,38 g, 1,2 eq) dissolvido em 20 volumes de dicloro metano e é derramado lentamente no meio reacional. A mistura é agitada ao abrigo da luz durante uma noite. Um acompanhamen- to CCM permite controlar o fim da reação. O meio reacional é filtrado e o filtrado é concentrado. O resíduo obtido é purificado sobre coluna de sílica, purificada por um gradiente heptano/acetato de etila, ao abrigo da luz. 0,28 g de um óleo amarelo são obtidos (seja um rendimento de 65 %).
CCM (heptano/acetato de etila 7/3): Rf = 0.4
EXEMPLO 18
Éster 3-((1 E.3E.5E.7E)-3.7-dimetil -9-oxo- nona-1.3.5.7-tetraenil) -2.4.4- trimetil-ciclohex-2-enila do acido(E)-10-hidroxi-dec-2-enoico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Procede-se como no exemplo 18, depois em um balão, 0,2 g de óleo precedente é diluído em 40 volumes de metanol, 467 μl de uma solução recentemente preparada de KHCO3 e K2CO3 (respectivamente 70 mg e 50 mg em 1 ml de metanol), são adicionados. O meio é agitado à temperatura ambiente, ao abrigo da luz, durante 4 horas e 30. Um acompanhamento CCM permite controlar o fim da desproteção. O meio é hidrolisado por a- créscimo de água. É em seguida extraído ao dicloro metano. As fases orgâ- nicas são reunidas, lavadas por uma solução saturada de NaCl, secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado sobre coluna de sílica, purificada por um gradiente heptano/acetato de etila, ao abrigo da luz. 0,11 g de um sólido amarelo é então obtido, o que leva a um rendimento de 60%.
CCM (heptano/acetato de etila 7/3): Rf = 0,2
Espectrometria de massa: [M+Na]+ = 491 ((calculada 468) EXEMPLO 19
Bis éster de 3-((1E. 3E. 5E. 7E)- 3,7-dimetil -9-oxo- nona-1,3,5,7- tetraenil) - 2,4,4-trimetil -ciclohex-2-enila e (R)-2.8-dimetil-2-((4R,8R) -4,8,12-trimetil- tridecil)-1-benzopiran-6-ila do ácido heptanóico
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em um gargalo triplo seco, sob fluxo de nitrogênio, 0,8 g (0,95 eq) do ácido pimélico são colocados em solução em 20 volumes de dicloro metano. 1,1 g (1 eq) de diciclohexil carbodiimida e 0,63 g (1 eq) de dimetil amino piridina são acrescentados. Após 5 minutos de agitação à temperatu- ra ambiente 2,1 g (5,2 mmols) de (+)-delta-tocoferol em 10 volumes de diclo- ro metano são calculados lentamente. O meio reacional é agitado durante 6 horas. Um acompanhamento CCM permite controlar o fim da reação. O meio é então filtrado e concentrado. O resíduo é purificado sobre coluna de sílica, purificado por um gradiente heptano/acetato de etila. 0.35 g de um óleo são então obtidos (rendimento 12 %).
Em um gargalo triplo seco sob fluxo de nitrogênio, ao abrigo da luz, 0,17 g (0,57 mmol) de hidróxi -retinaldeído são colocados em solução em 30 volumes de dicloro metano, a 0 °C. 0,08 g (1,2 eq) de dimetil amino piridina são acrescentados assim como 0,35 g (1,15 eq) do derivado tocofe- rol - espaçador em C7 obtido anteriormente. 0,17 g (1,4 eq) de diciclo -hexil carbodiimida em 20 volumes de dicloro metano são derramados no meio, a 0°C, e a agitação é realizada durante 24 horas à temperatura ambiente. Um acompanhamento CCM permite controlar o fim da reação. O meio é filtrado sobre Celite para eliminar os sais de uréia e o filtrado é concentrado. O pro- duto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica, ao abrigo da luz, para levar a um óleo amarelo alaranjado (0,28 g, seja um rendimento de 60 %).
CCM (heptano/acetato de etila 7/3): Rf = 0,5
Espectrometria de massa: [M+Na]+ = 849 ((calculada 827)
EXEMPLO 20
Bis éster de 3-((1E,3E,5E.7E)-3,7-dimetil -9-oxo -nona- 1.3.5.7-tetraenil) - 2.4.4-trimetil -ciclohex-2-enila e (F0-2,8-dimetil-2- ((4R.8R)-4.8.12-trimetil - tridecil)-1-benzopiran-6-ila do ácido nonanodióico
<formula>formula see original document page 35</formula>
As mesmas condições operacionais que no exemplo precedente são aplicadas ao (+)-delta-tocoferol e ao ácido azeláico. Esse derivado é em seguida acoplado ao hidróxi retinal por esterificação, em uma escala opera- cional de 250 mg com um rendimento global de 11 %.
CCM (heptano/acetato de etila 7/3): Rf = 0,6
Espectrometria de massa: [M+Na]+ = 877 ((calculada 854)
EXEMPLO 21
Bis éster de 3-((1E, 3E. 5E. 7E)-3.7-dimetiÍ -9-oxo -nona-1.3.5.7-tetraenil) - 2.4.4-trimetil -ciclohex-2-enila e (R)-2,8-dimetil-2- ((4R.8R)- 4.8.12-trimetil - tridecil)-1-benzopiran-6-ila do ácido succínico
<formula>formula see original document page 35</formula>
As mesmas condições operacionais que anteriormente são apli- cadas ao (+)-delta-tocoferol e ao ácido succínico. Esse derivado é em segui- da acoplado ao hidróxi retinal por esterificação, em uma escala operacional de 250 mg com um rendimento global de 3 %.
CCM (heptano/acetato de etila 7/3): Rf = 0,5 EXEMPLO 22:
Bis éster de 3-((1E.3E.5E.7E)-3.7-dimetil-9-oxo-nona-1.3.5.7-tetraenil) - 2,4,4-trimetil -ciclohex-2-enil e (R)- 2,8-dimetil-2- ((4R,8R)-4,8,12- trimetil - tridecil)-1-benzopiran-6-il do ácido pentanodióico
<formula>formula see original document page 36</formula>
As mesmas condições operacionais que anteriormente são apli- cadas ao (+)-delta-tocoferol e ao ácido glutárico. Esse derivado é em segui- da acoplado ao hidróxi retinal por esterificação, em uma escala operacional de 250 mg com um rendimento global de 21 %.
CCM (heptano/acetato de etila 7/3): Rf = 0,6 EXEMPLO 23:
Composição embranquecedora:
<table>table see original document page 36</column></row><table> Loção embranquecedora:
<table>table see original document page 37</column></row><table>

Claims (17)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 38</formula> na qual R1 representa um grupamento R'1 ou -A-R'1, nos quais R'1 é es- colhido dentre COOH, -COOR3l -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CHO, - CH2OH, -CH2OR5, e A representa um grupamento alquileno C1-C16, linear ou ramificado, alquileno C2-C16, linear ou ramificado, ou alquileno C2-C16, linear ou ramificado, R2 representa: - um grupamento arila eventualmente substituído ou heteroarila eventualmente substituído ou, - um resíduo osídico ou, - um resíduo de ácido graxo eventualmente ramificado e/ou substituído de preferência na extremidade de cadeia e, em particular, por um radical hidróxi, acetóxi ou por um radical amino protegido ou não, - um grupo -OC -(CH2)n - CO -tocoferila (alfa, beta ou gama ou delta), com 2 ≤ η ≤ 10, - um grupo -R'2-O-R6, no qual R'2 é um grupamento arileno, e- ventualmente substituído ou heteroarileno eventualmente substituído, e R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila C1-C16 linear ou ramificado eventualmente substituído, alquenila C2-C16, linear ou ramificado, eventualmente substituído, ou alquinila C2-C16, linear ou ramificado, eventu- almente substituído um radical tocoferila eventualmente substituído ou um análogo, um resíduo de ácido aminado, ou um resíduo osídico; R3 e R4 representam independentemente um radical alquila C1- C16, linear ou ramificado, eventualmente substituído, alquenila C2-C16, linear ou ramificado ou alquinila C2-C16, linear ou ramificado, eventualmente substi- tuído, R5 representa um radical alquila CrCi6, linear ou ramificado, eventualmente substituído, alquenila C2-C16, linear ou ramificado, eventual- mente substituído, alquinila C2-C16, linear ou ramificado, eventualmente substituído; seus enantiômeros, diastereo isômeros assim como seus eventuais sais de adição a um ácido ou a uma base fisiologicamente aceitável.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de Ri representar um grupamento escolhido dentre - COOH, -COOR3, -CHO, -CH2OH, -CH2OR5, nos quais R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de A representar um grupamento metileno.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de R2 representar um grupamento -R12-O- R6, no qual R12 é um grupamento arileno eventualmente substituído e R6 re- presenta um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (Ci-C6)1 linear ou ramificado ou um resíduo osídico.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 4, ca- racterizado pelo fato de R12 representar um grupamento fenileno e R6 repre- sentar um resíduo de açúcar escolhido dentre glicose, galactose, frutose, manose, fucose, ramnose.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de ser escolhido dentre: - o ácido (2E, 4E, 6E, 8E) -3,7-dimetil- 9-{2,6,6-trimetil-3- [4- ((2S,3R,4S,5S,6R) -3,4,5-tríhidróxi-6-hidróxi metil -tetrahidro-piran-2-ilóxi) - fenóxi] -ciclohex-1-enil} -nona-2,4,6,8-tetraenóico, - o éster de terc-butila do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-metóxi- fenóxi) -2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil]- 3,7-dimetil -nona-2,4,6,8- tetraenóico, - o (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-metóxi -fenóxi)-2,6,6-trimetil- ciclo- hex-1 -enil] -3,7-dimetil -nona-2,4,6,8-tetraenal, - o éster de terc-butila do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-[3-(4-hidróxi- fenóxi) -2,6,6-trimetil- ciclohex-1-enil] -3,7-dimetil -nona-2,4,6,8-tetraenóico. - ο (2Ε, 4Ε, 6Ε, 8E)-9-[3-(4-hidróxi -fenóxi)2,6,6- trimetil- ciclo- hex-1-enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal - o (2E, 4E, 6E, 8E) -3,7-dimetil- 9-{2,6,6 trimetil -3-dimetil-[4- ((2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -3,4,5-trihidróxi -6-hidróxi metil -tetrahidro- piran-2-ilóxi) fenóxi]- ciciohex-1-enil} -nona-2,4,6,8-tetraenal; - o 9-[(3-trans decenoato) -2,6,6 trimetil -ciclohex-1-enil]- 3,7- dimetil- nona-2,4,6,8 tetraenal - o 9-[(3-oleato) -2,6,6-trimetil -ciclohex-1-enil] -3,7-dimetil -nona- -2,4,6,8 tetraenal; - o 9-[(3-linoleato) -2,6,6-trimetil -ciclohex-1-enil] -3,7-dimetil - nona -2,4,6,8-tetraenal - o éster 3-((1 E, 3E, 5E, 7E) -3,7-dimetil -9-oxo- nona -1,3,5,7- tetraenil) -2,4,4-ciclo- hex-2-enil de ácido (9Z, 12Z, 15Z)-; - o 9-[(3-lipoato) -2,6,6-trimetil -ciclohex-1-enil] -3,7-dimetil -nona- -2,4,6,8-tetraenal; - o 9[{3-(8-hidróxi -5-metil -2-octenoato)}-2,6,6-trimetil -ciclohex- -1-enil] -3,7-dimetil -nona-2,4,6,8-tetraenal; - o éster 3-((1 E, 3E, 5E, 7E) -3,7-dimetil -9-oxo- nona-1,3,5,7- tetraenil)- 2,4,4-trimetil -ciclo- hex-2-enil do ácido (E)-14-hidróxi tetradec-2- enóico; - o éster de 3-((1 E, 3E, 5E, 7E) -3,7-dimetil-9-oxo-nona- 1,3,5,7- tetraenil) -2,4,4-trimetil -ciclohex-2-enil do ácido (E)-IO-hidróxi -dec-2-enóico; - o éster 3-((1E, 3E, 5E, 7E) -3,7-dimetil- 9-oxo-nona -1,3,5,7- tetraenil) -2,4,4-trimetil -ciclohex-2-enil do ácido (E)-10acetóxi-dec-2-enóico; - o 9-[(3-tetraacetil glicose) -2,6,6-trimetil- ciclohex-1-enil] -3,7- dimetil -nona-2,4,6,8-tetraenal; - Bis éster de 3-((1E, 3E, 5E, 7E) -3,7-dimetil -9-oxo- nona- -1,3,5,7-tetraenil) -2,4,4-trimetil -ciclohex-2-enil e (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R) - -4,8,12-trimetíl- tridecil) -1-benzopiran-6-il do ácido pentano dióico; - Bis éster de 3-((1E, 3E, 5E, 7E) -3,7-dimetil-9-oxo -nona- -1,3,5,7- tetraenil) -2,4,4-trimetil- ciclohex-2-enil e (R)-2,8-dimetil-2- ((4R,8R)- -4,8,12-trimetil -tridecil)-1-benzopiran-6-il do ácido nonano dióico; - Bis éster de 3-((1E, 3E, 5E, 7E) -3,7-dimetil -9-oxo-nona-1,3,5,7 -tetraenil) -2,4,4-trimetil- ciclohex-2-enil e (R)-2,8-dimetil-2- ((4R,8R)- 4,8,12- trimetil-tridecil) -1 -benzopiran-6-ila do ácido succínico; - Bis éster de 3-((1E, 3E, 5E, 7E) -3,7-dimetil -9-oxo- nona- -1,3,5,7- tetraenil) -2,4,4-trimetil -ciclohex-2-enil e (R)-2,8-dimetil-2- ((4R,8R)- -4,8,12-trimetil- tridecil) -1-benzopiran-6-il do ácido pentano dióico
7. Processo de preparo dos compostos de fórmula (I), tal como definidos em uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 41</formula> na qual Rio tem a mesma significação que o radical Ri definido na reivindi- cação 1, com exceção do grupamento -CH2OH, é submetido a uma reação de oxidação alílica em posição 3, para levar a um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 41</formula> na qual Rio é tal como definido anteriormente, cuja função carbonila em posição 3 é em seguida reduzida em álcool corres- pondente de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 41</formula> composto (IV) que sofre uma reação de alquilação ou de acoplamento em meio alcalino, ácido ou neutro, eventualmente em presença de um agente de acoplamento, com o auxílio de um reagente de fórmula R2 - X, na qual X re- presenta um grupamento hidróxi, ou um átomo de halogênio, naturalmente que o grupamento hidróxi pode ser, se necessário, ativado sob a forma de um grupo de partida, para levar a um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 42</formula> caso particular dos compostos de fórmula (I) para o qual R2 é tal como defi- nido na reivindicação 1, e R10 tem a mesma significação que anteriormente, que, quando o radical Ri0 representa um grupamento -COOR3, tal como de- finido na reivindicação 1, pode sofrer uma reação de hidrólise ou de redução para levar ao composto de fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 42</formula> caso particular dos compostos de fórmula (I) para o qual R2 é tal como defi- nido anteriormente e Rn representa um grupamento -COOH, ou CH2OH, naturalmente que os diferentes grupamentos presentes sobre os compostos precedentes podem ser a qualquer momento oportuno da síntese protegi- dos, depois desprotegidos, em função de sua incompatibilidade com os rea- gentes utilizados.
8. Composto de fórmula (IIIa): <formula>formula see original document page 42</formula> na qual o grupamento R3a representa um grupamento alquila C3-Ci6 ramifi- cado.
9. Éster de terc-butila do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-(3-hidróxi- -2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenóico de fórmula IIIa, de acordo com a reivindicação 8.
10. Composto de fórmula (IVa): na qual R3a representa um grupamento alquila C3-C16 ramificado.
11. Éster de terc-butila do ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-(3-hidróxi- -2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenóico de fórmula IVa, de acordo com a reivindicação 10.
12. Composição cosmética ou dermatológica, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um composto de fórmula (I) tal como defi- nido em uma das reivindicações 1 a 6, em um meio fisiologicamente aceitá- vel.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- da pelo fato de a quantidade de composto de fórmula (I) variar entre 0,01 e -5% em peso em relação ao peso total da composição.
14. Processo de embranquecimento e/ou clareamento da pele humana e/ou pelos e/ou cabelos, compreendendo a aplicação sobre a pele e/ou os cabelos de uma composição cosmética contendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido em uma das reivindicações 1 a 6.
15. Utilização de pelo menos um composto de fórmula (I) tal co- mo definido de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para a fabricação de uma composição dermatológica destinada a despigmentar a pele e/ou os pelos e/ou os cabelos.
16. Composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 a 6, para sua utilização como medicamento.
17. Utilização de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em uma das reivindicações 1 a 6, para o preparo de uma composi- ção destinada a despigmentar a pele.
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