BRPI0620017A2 - uso de compostos derivados de heterociclo sulfamida benzofundidos para tratamento de epileptogênese - Google Patents

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Abstract

USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROCICLO SULFAMIDA BENZOFUNDIDOS PARA TRATAMENTO DE EPILEPTOGENESE. A presente invenção refere-se a um método para tratamento, prevenção, reversão, parada ou inibição da ocorrência de, desenvolvimento e maturação de ataques ou distúrbios relacionados com ataque. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a métodos para o uso de derivados de heterociclo sulfamida benzofundidos de fórmula (I) e fórmula (II) conforme aqui descrito para terapeuticamente ou profilaticamente tratar, prevenir, reverter, parar ou inibir epileptogênese e epilepsia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROCICLO SULFAMIDA BENZO- FUNDIDOS PARA TRATAMENTO DE EPILEPTOGÊNESE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente
Provisório U.S. 60/751.496 depositado em 19 de dezembro de 2005, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de heteroci- cio sulfamida benzofundidos para tratamento, prevenção, reversão, parada ou inibição da ocorrência, desenvolvimento e maturação de ataques ou dis- túrbios relacionados com ataque. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a métodos para o uso de derivados de heterociclo sulfamida ben- zofundidos para terapeuticamente ou profilaticamente tratar, prevenir, rever- ter, para ou inibir epileptogênese e epilepsia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Danos ou trauma de vários tipos do sistema nervoso central (SNC) ou o sistema nervoso periférico (SNP) podem produzir sintomas e distúrbios neurológicos e psiquiátricos profundos e de longa duração. Um mecanismo comum para a produção desses efeitos é a indução de fenôme- nos de atividade de ataque ou tipo ataque no SNC ou nos nervos e gânglios do SNP. Sintomáticos de distúrbios paroxismais na atividade elétrica de SNC e SNP, mecanismos neurológicos de ataques ou tipo ataque são acreditados basear muitos dos fenômenos patológicos em uma ampla variedade de dis- túrbios neurológicos e psiquiátricos.
Uma condição neurológica séria caracterizada por ataques é epilepsia. A epilepsia é um distúrbio comum, mas devastador que afeta mais de dois milhões e meio de pessoas apenas nos Estados Unidos. A epilepsia descreve uma condição onde uma pessoa tem ataques recorrentes devido a processos de base, crônicos. A epilepsia refere-se a um fenômeno clínico ao invés de uma doença única separada, uma vez que há muitas formas e cau- sas de epilepsia. Usando uma definição de epilepsia como dois ou mais ata- ques não-provocados, a incidência de epilepsia é estimada em aproximada- mente 0,3 a 0,5 por cento em populações diferentes em todo o mundo, com a prevalência de epilepsia estimada em 5 a 10 pessoas por 1000.
Com base em fenômeno clínico e encefalográfico, quatro subdi- visões de epilepsia são reconhecidas: epilepsia do grande mal (com subgru- pos: generalizada, focai, jacksoniana), epilepsia de petit mal, epilepsia psi- comotora ou do lobo frontal (com subgrupos: psicomotora apropriada ou tô- nica com movimentos adversivos ou de torção ou fenômenos mastigatório, automática com amnésia ou sensorial com alucinações ou estados de so- nho) e epilepsia autônoma ou diencefálica (com rubor, palidez, taquicardia, hipertensão, perspiração ou outros sintomas viscerais.
Embora a epilepsia seja um dos primeiros exemplos de um dis- túrbio relacionado com ataque, uma ampla variedade de sintomas e distúr- bios neurológicos e psiquiátricos pode ter, como sua etiologia, ataques ou fenômeno neurológico tipo ataque. Em termos simples, um ataque ou um fenômeno neurológico tipo ataque relacionado é um evento clínico separado único causado por descarga elétrica excessiva de um conjunto de neurônios ou um grupo de neurônios suscetível a ataque através de um processo cha- mado "ictogênese". Deste modo, ataques ictogênicos podem ser apenas o sintoma de uma doença. No entanto, epilepsia e outros distúrbios relaciona- dos com ataque análogos são dinâmicos e freqüentemente doenças pro- gressivas, com um processo de maturação caracterizado por uma seqüência complexa e pobremente compreendida de transformação patológicas.
O desenvolvimento e maturação de tais mudanças é o processo de "epileptogênese", com o que o conjunto maior de neurônios que é o cé- rebro normal é alterado e subseqüentemente se torna suscetível a descar- gas elétricas anormais, espontâneas, repentinas, recorrentes, excessivas, isto é, ataques. A maturação do processo epileptogênico resulta no desen- volvimento de um "foco epileptogênico", com o que os conjuntos de neurô- nios anormalmente descarregando ou neurônios suscetíveis a ataques for- mam grupos localizados ou "zonas epileptogênicas" interespaçadas em todo o tecido cortical. As zonas epileptogênicas são bioquimicamente interconec- tadas de modo que uma descarga ictogênica anormal é capaz de realizar cascata de zona para zona.
Conforme a epileptogênese progride, as áreas envolvidas do sistema nervoso se tornam mais suscetíveis a um ataque e se torna mais fácil para um ataque ser disparado, resultando em sintomas progressiva- mente debilitantes do ataque ou distúrbio relacionado a ataque.
Embora ictogênese e epileptogênese possam ter uma origem comum em certos fenômenos bioquímicos e cursos neuronais comuns em várias doenças, os dois processos não são idênticos. A ictogênese é o início e propagação de um ataque em um tempo e espaço diferente, um evento elétrico/químico rápido e definitivo que acontece durante um período de tempo variando de segundos a minutos.
Comparativamente, epileptogênese é um processo de reestrutu- ração bioquímico ou neuronal gradual com o que o cérebro normal é trans- formado por eventos ictogênicos em um cérebro epileptogenicamente foca- do, tendo circuito neuronal que se torna sensibilizado e responsivo a eventos ictogênicos, tornando um indivíduo altamente suscetível à recorrência de ataques espontâneos, episódicos, de tempo limitado, resultando em sinto- mas progressivamente debilitantes do ataque ou distúrbio relacionado com ataque e não-responsividade progressiva a tratamento. A maturação de um "foco epileptogênico" é um processo bioquímico e/ou estrutural lento que geralmente acontece durante meses a anos.
A epileptogênese é um Processo de Duas Fases: "A Fase 1 da epileptogênese" é o início do processo epileptogênico antes do primeiro ata- que epiléptico ou sintoma de um distúrbio relacionado com ataque análogo, e é freqüentemente o resultado de algum tipo de dano ou trauma ao cérebro, isto é, derrame, doença (por exemplo, infecção tal como meningite), ou trauma, tal como golpe na cabeça acidental ou um procedimento cirúrgico realizado no cérebro. A "Fase 2 da epileptogênese" refere-se ao processo durante o qual o tecido cerebral que já é suscetível a ataques epilépticos ou fenômenos relacionados a ataque de um distúrbio relacionado com ataque análogo se torna ainda mais suscetível a ataques de aumento de freqüência e/ou severidade e/ou se torna menos responsivos a tratamento.
Embora os processos envolvidos em epileptogênese não te- nham sido definitivamente identificados, alguns pesquisadores acreditam que a supra-regulagem de acoplamento excitatório entre neurônios, mediado por receptores do N-metil-D-aspartado (NMGA), esteja envolvida. Outros pesquisadores implicam sub-regulagem de acoplamento inibidor entre neu- rônios, mediado por receptores do ácido gama-amino-butírico (GABA). Mui- tos outros fatores podem estar envolvidos neste processo com relação à presença, concentração ou atividade de NO (oxido nítrico) ou íons de ferro, cálcio ou zinco.
Embora ataques epilépticos sejam raramente fatais, grandes números de pacientes requerem medicação para evitar as conseqüências destruidoras e potencialmente perigosas de ataques. Em muitos casos, me- dicação usada para tratar os ataques epilépticos ou sintomas de um distúr- bio relacionado com ataque análogo é requerida por períodos de tempo pro- longados e, em alguns casos, um paciente deve continuar a tomar tal medi- ação prescrita por toda a vida. Ainda, tais fármacos são apenas eficazes pa- ra o tratamento de sintomas e têm efeitos colaterais associados comi uso crônico, prolongado.
Uma ampla variedade de fármacos disponível para o tratamento de ataques epilépticos inclui agentes mais antigos tal como fenitoína, valpro- ato e carbamazepina (bloqueadores de canal de íon), bem como agentes mais novos tal como felbamato, gabapentina, topiramato e tiagabina. Ainda, por exemplo, β-alanina foi descrita ter atividade antiataque, atividade inibido- ra de NMDA e atividade estimuladora GABAérgica, mas não tem sido em- pregada clinicamente para tratar epilepsia.
Fármacos aceitos para o tratamento de epilepsia são agentes anticonvulsivos ou, mais apropriadamente chamados, fármacos antiepiléti- cos (AEDs), onde o termo "antiepiléptico" é sinônimo de "antiataque" ou "an- tiictogênico". Esses fármacos suprimem terapeuticamente ataques através do bloqueio do início de um evento ictogênico único. Mas esses AED's hoje clinicamente disponíveis não previnem o processo de epileptogênese. No tratamento de ataques ou sintomas relacionados de distúr- bios relacionados com ataque análogos, isto é, para doenças e distúrbios com fenômenos neurológico tipo ataque que podem aparentemente estar relacionados a distúrbios de ataque, tal como ciclagem de humor em Distúr- bio Bipolar, comportamento impulsivo em pacientes com Distúrbios de Con- trole de Impulso ou para ataques resultando de dano ao cérebro, alguns AEDs podem também ser terapeuticamente úteis. No entanto esses AED's agora aprovados são incapazes de profilaticamente ou terapeuticamente prevenir o desenvolvimento inicial ou maturação progressiva de epileptogê- nese para um foco epileptogênico que também caracteriza distúrbios rela- cionados com ataque análogos.
Os mecanismos patológicos pobremente compreendidos que baseiam a epileptogênese certamente desempenham um papel no desen- volvimento de epilepsia e distúrbios relacionados a ataque análogos sob uma variedade de circunstâncias clínicas incluindo desenvolvimento espon- tâneo ou como um resultado de dano ou trauma de muitos tipos ao sistema nervoso central ou periférico.
Tratamento para epilepsia atual é focado na supressão de ativi- dade de ataque através da administração de AEDs após epilepsia clínica visível ter se desenvolvido. Embora AEDs tenham efeitos positivos na su- pressão de ataques, aqueles agora disponíveis têm sido universalmente mal-sucedidos na prevenção de epileptogênese, isto é, o desenvolvimento inicial ou progressão e piora de epilepsia e outras doenças do tipo ataque relacionadas. Até mesmo pré-tratamento com AEDs não previne o desenvol- vimento de epilepsia após dano ou trauma ao sistema nervoso central. Além disso, se terapia com AEDs for descontinuada, os ataques tipicamente recor- rem e, em casos infelizes, piores com o tempo. Atualmente, não há nenhum método clinicamente disponível para tratamento, prevenção, reversão, para- da ou inibição do início e/ou progressão de epilepsia ou outros distúrbios de ataque ou os muitos distúrbios relacionados com ataque análogos.
Ainda, acredita-se que mecanismos neurológicos similares cor- respondendo à epileptogênese possam estar envolvidos na evolução e de- senvolvimento de muitos distúrbios relacionados com ataque clinicamente análogos à epilepsia que não parecem ser evidentemente "epilépticos", tal como o desenvolvimento inicial e piora progressiva observados no estado de doença madura em Distúrbio Bipolar, Distúrbios de Controle de Impulso, dis- túrbios Obsessivo-Compulsivos, distúrbios esquizofrênicos, Abuso de Subs- tância ou Distúrbios de Vício e muitos outros distúrbios psiquiátricos e neuro- lógicos.
Então, apesar dos vários fármacos disponíveis para o tratamento de epilepsia (isto é, através da supressão de ictus epilepticus, isto é, as con- vulsões associadas com ataques epilépticos) e outros distúrbios relaciona- dos com ataque análogos, não há quaisquer fármacos geralmente aceitos para tratamento, prevenção, reversão, parada ou inibição do processo de base de epileptogênese que pode ser etiológico em muitos distúrbios neuro- lógicos e psiquiátricos devastadores tal como epilepsia e distúrbios relacio- nados com ataque análogos incluindo Distúrbio Bipolar.
Atualmente, não há quaisquer métodos conhecidos de inibição do processo epileptogênico para prevenir o desenvolvimento de epilepsia ou outros distúrbios relacionados com ataque análogos em pacientes que não mostraram ainda clinicamente seus sintomas, mas que sem saber têm a do- ença ou estão sob risco de desenvolver a doença. Ainda, não há quaisquer métodos conhecidos para prevenir o desenvolvimento de ou reverter o pro- cesso de epileptogênese, então convertendo os conjuntos de neurônios em uma zona epileptogênica que têm sido a fonte de ou são suscetíveis a ou são capazes de participar em atividade de ataque em tecido nervoso que não exibe descargas elétricas anormais, espontâneas, repentinas, recorren- tes ou excessivas ou não é suscetível a ou capaz de tal atividade de ataque. Ainda, não há quaisquer medicações aprovadas ou não-aprovadas reconhe- cidas como tendo tais propriedades antiepileptogênicas, isto é, fármacos verdadeiramente antiepileptogênicos (AEGDs) (Vide, Schmidt, D. e Rogaws- ki, M.A., Êpilepsy Research, 2002, 50; 71-78).
Então, existe uma grande necessidade de desenvolver fármacos seguros e eficazes ou AEDs e métodos de tratamento que eficazmente tra- tem, previnam, parem, inibam e/ou revertam a epileptogênese em distúrbios neurológicos e/ou psiquiátricos relacionados com ataque, de preferência em adição à supressão dos ataques ou convulsões ou sintomas relacionados com ataque em pacientes que já manifestam esses tipos de sintomas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um método para o tratamento, prevenção, parada, inibição e/ou reversão de epileptogênese compreenden- do administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)
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onde
R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior;
R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior;
a é um inteiro de a partir de 1 a 2;
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é selecionado do grupo consistindo em
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onde b é um inteiro de a partir de 0 a 4; e onde c é um inteiro de a partir de 0 a 2;
cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro;
contanto que quando <formula>formula see original document page 9</formula> for
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seja 1;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção refere-se ainda a um método para o trata- mento, prevenção, parada, inibição e/ou reversão de epileptogênese com- preendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I)
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento, prevenção, parada, inibição e/ou reversão de epileptogênese em distúrbios neurológicos e/ou psiquiátricos relacionados com ataque com- preendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e/ou fórmula (II) conforme aqui descrito.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento, prevenção, parada, inibição e/ou reversão de epileptogê- nese em um paciente sob risco do desenvolvimento de uma epilepsia, dis- túrbio de ataque ou um distúrbio relacionado a ataque análogo.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do aperfeiçoado para tratamento e prevenção de ataques e distúrbios rela- cionados com ataque em um indivíduo com necessidade dele. Este método inclui a etapa de administrar profilaticamente ou terapeuticamente ao indiví- duo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos descritos aqui que trata e previne a ocorrência de ataques, convulsões ou distúrbios relacionados com ataque no indivíduo enquanto simultaneamente suprimindo epileptogênese.
Em modalidades da presente invenção, uma quantidade profila- ticamente ou terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de ataques ou convulsões ou distúrbios relaciona- dos com ataques em pacientes que já mostram sintomas de tais distúrbios, compreendendo um ou mais dos compostos de fórmula I e/ou fórmula (II), em mistura com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, é administrada ao indivíduo com necessidade de tal tratamento.
Em modalidades adicionais, uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica para prevenção, tratamento, reversão, parada e/ou inibição de epileptogênese compreenden- do um ou mais dos compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) em mistura com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, com o que tal composição é administrada ao indivíduo com necessidade de tratamento com um AEGD. Composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou fórmula (II) e um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis são administradas a um indivíduo com necessi- dade dele.
A presente invenção refere-se ainda a métodos para o tratamen- to, prevenção, parada, inibição e/ou reversão de epileptogênese compreen- dendo co-terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um agente farmacêutico adequado e pelo menos dos compostos de fórmula (I) e/ou fórmula (II) conforme aqui descrito.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de epileptogênese, epilepsia e distúrbios relacionados com- preendendo administrar a um indivíduo com necessidade uma quantidade
terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde
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a,
R1, R2 e R4 são conforme aqui definido.
Compostos de fórmula (I) e fórmula (II) são anticonvulsivos e podem suprimir ataques epilépticos. Ainda, os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) foram inexperientemente verificados ser compostos antiepilepto- gênicos poderosos que podem prevenir o desenvolvimento inicial e matura- ção das mudanças patológicas no sistema nervoso que permitem que ata- ques e fenômenos relacionados aconteçam ou se espalhem. Os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) podem ser ainda capazes de reverter as mudan- ças resultantes de epileptogênese. Então, os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) da presente invenção, conforme usado nos métodos da presente invenção, são fármacos antiepileptogênicos verdadeiros (AEGDs) e têm pro- priedades que são distintivamente diferentes de e não possuídas por ne- nhuma medicação AED atualmente aprovada.
A presente invenção refere-se então a métodos de tratamento, prevenção, reversão, parada e/ou inibição de epileptogênese. Em certas modalidades, esses métodos compreendem administração de uma quanti- dade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de um composto de fórmu- la (I) ou fórmula (II) ao indivíduo com necessidade dele.
Um versado na técnica vai reconhecer que antes de administra- ção profilática ou terapêutica de qualquer um dos compostos descritos aqui para o tratamento, prevenção, inibição, reversão ou parada de epileptogêne- se, uma determinação será feita de se ou não ou indivíduo sofre de epilepsia ou um distúrbio relacionado com ataque análogo ou é considerado estar sob um risco alto para o desenvolvimento de tais ataques ou distúrbios relacio- nados a ataque.
Em uma modalidade da presente invenção, um indivíduo ou pa- ciente com necessidade de tratamento pode ser um indivíduo que já mostra os sintomas de epilepsia, isto é, ataques ou convulsões, ou pode ser um in- divíduo que mostrou os sintomas de um distúrbio relacionado com ataque análogo antes do momento da administração.
Em outra modalidade da presente invenção, um indivíduo ou paciente com necessidade de tratamento com um fármaco antiepileptogêni- co (AEGD) pode ser um indivíduo que não mostrou os sintomas de epilepsia ou distúrbios relacionados a ataque análogos, isto é, ataques ou convulsões antes do momento da administração.
Em outra modalidade da presente invenção, o indivíduo ou paci- ente com necessidade de tratamento será determinado estar sob risco de desenvolvimento de epilepsia ou um distúrbio relacionado com ataque aná- logo no momento da administração e com base nisso será considerado ser um paciente com necessidade de tratamento com um AEGD.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento, prevenção, inibição, parada e/ou reversão de epileptogê- nese, sem importar o início e/ou causa de base.
Em uma modalidade, a presente invenção provê métodos de tratamento, prevenção, reversão, parada e/ou inibição de epileptogênese compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui descrito a um paciente que não desenvolveu epilepsia ou qualquer tipo de distúrbio de ataque ou um distúrbio relacionado com ataque análogo, mas que pode estar em um grupo de risco alto para o desenvolvimento de ataques ou um distúrbio rela- cionado a ataque análogo por causa de dano ou trauma ao sistema nervoso que aconteceu, incluindo, mas não limitado a, dano à cabeça ou derrame ou pode acontecer no futuro, incluindo, mas não limitado a, procedimentos neu- rocirúrgicos planejados ou por-causa de alguma predisposição conhecida ou bioquímica ou genética ou a constatação de um biomarcador verificado de um ou mais desses distúrbios.
Em tratamento de epileptogênese, os métodos da invenção po- dem evitar o desenvolvimento de ataques, particularmente ataques epilépti- cos. Tais métodos então podem ser usados para tratar e prevenir epilepsia e ataques epilépticos, reduzir o risco de desenvolver epilepsia, parar o desen- volvimento de epilepsia (particularmente o desenvolvimento de conjuntos de neurônios que são a fonte de ou são suscetíveis a ataque ictogênico), inibir o desenvolvimento e maturação de epilepsia (particularmente o desenvolvi- mento de zonas epileptogênicas e focos epileptogênicos), reduzir a severi- dade de epilepsia em um indivíduo e reverter o processo de epileptogênese em epilepsia.
Ainda, através de tratamento, prevenção, inibição, parada e/ou reversão de epileptogênese de acordo com os métodos da presente inven- ção, o desenvolvimento ou progressão de distúrbios neurológicos e/ou psi- quiátricos análogos cuja etiologia é parcialmente ou completamente baseada em um mecanismo de ação tipo ataque será tratado, prevenido, inibido, pa- rado e/ou revertido.
Conforme aqui usado, o termo "epileptogênese" deve significar os processos ou mudanças bioquímicos, genéticos, histológicos ou outros estruturais ou funcionais que tornam o tecido nervoso, incluindo o sistema nervoso central (CNS), suscetível a ataques espontâneos, recorrentes. Ain- da, o termo "epileptogênese" é também usado aqui em um sentido mais am- pio para se referir a mudanças e/ou processos que contribuem para a pro- gressão química observada em pacientes com epilepsia ou outro distúrbio de ataque ou um distúrbio relacionado com ataque análogo incluindo, mas não limitado a: a piora ou progressão do distúrbio e seus sintomas ou o de- senvolvimento de "farmacorresistência", onde o distúrbio se torna mais difícil de tratar como um resultado de mudanças neurobiológicas que resultam em sensibilidade a fármaco reduzida ou o recrutamento pelos processos de epi- leptogênese de tecido nervoso não propenso a ataque. Ainda o termo "epileptogênese" é usado aqui no sentido mais amplo possível para se referir aos fenômenos similares de piora progressiva com o tempo dos sinais e sintomas de distúrbios aparentemente não- epiléticos, incluindo distúrbios psiquiátricos cuja etiologia parece ser relacio- nada a ataque.
Conforme aqui usado, o termo "inibição de epileptogênese" refere-se à prevenção, diminuição, parada e/ou reversão do processo de epileptogênese.
O termo "agente ou fármaco antiepileptogênico" e a abrevia- ção "AEGD", conforme aqui usado, referem-se a um agente que é capaz de inibir epileptogênese quando o agente é administrado a um indivíduo com necessidade dele.
Conforme aqui usado, os termos "distúrbio convulsivo" e "dis- túrbio de ataque" referem-se a um distúrbio onde o indivíduo sofre de con- vulsões, por exemplo, convulsões devido a ataque epiléptico. Distúrbios convulsivos incluem, mas não estão limitados a, epilepsia e convulsões não- epilépticas, por exemplo, convulsões devido à administração de um agente convulsivo ou toxina ao indivíduo.
Conforme aqui usado, os termos "distúrbio(s) relacionado(s) com ataque análogo(s)" ou "fenômeno neurológico tipo ataque relacio- nado com epilepsia" refere-se a um distúrbio neurobiológico ou um distúr- bio psiquiátrico que pode mostrar pouca ou nenhuma atividade de ataque aparente, mas que é ainda acreditado ser integralmente ou parcialmente o resultado de mecanismos neurais tipo ataque ou relacionados e que são fre- qüentemente verificados ser tratáveis com AEDs.
Conforme aqui usado, o termo "indivíduo" refere-se a um animal, de preferência um mamífero, com mais preferência um humano, que tem sido o objeto de tratamento, observação ou experimento. Conforme aqui u- sado, o termo "indivíduo" ou "paciente" também inclui um indivíduo, de prefe- rência um ser humano, que ainda não mostrou os sintomas de epilepsia ou distúrbio relacionado a ataque análogo, mas que pode estar em um grupo de alto risco. Conforme aqui usado, o termo "um indivíduo com necessida- de de tratamento com um AEGD" inclui qualquer indivíduo com uma histó- ria de ou que atualmente tem: epilepsia, um distúrbio de ataque ou um ata- que relacionado com epilepsia análogo tipo fenômeno neurológico ou distúr- bio relacionado com ataque, ou qualquer distúrbio onde a condição ou prog- nóstico clínico presente do paciente que poderia se beneficiar da supressão ou inibição do processo de epileptogênese para prevenir a extensão, pro- gressão, piora ou resistência aumentada a tratamento de qualquer distúrbio neurológico ou psiquiátrico.
O termo "um indivíduo com necessidade de tratamento com um AEGD" também inclui qualquer indivíduo que não tenha epilepsia ou e distúrbio relacionado com ataque, mas que pode estar em um grupo de alto risco para o desenvolvimento de ataques ou um distúrbio relacionado com ataque por causa de dano ou trauma ao sistema nervoso central (CNS) ou periférico (PNS). Um indivíduo ou paciente é considerado estar sob alto risco para o desenvolvimento de tais ataques ou distúrbios relacionados com ata- que por causa de dano ou trauma ao CNS ou PNS, por causa de alguma predisposição bioquímica ou genética conhecida para epilepsia ou distúrbio relacionado a ataque análogo, ou porque um biomarcador verificado ou mar- cador substituto de um ou mais desses distúrbios foi descoberto.
O termo "um indivíduo com necessidade de tratamento com um AEGD" também inclui qualquer indivíduo cuja condição ou prognóstico clínico poderia se beneficiar de tratamento com um AEGD. Isto inclui, mas não está limitado a, qualquer indivíduo determinado estar sob um alto risco de desenvolver epilepsia, um distúrbio de ataque ou distúrbio relacionado com ataque análogo ou ataque relacionado com epilepsia tipo fenômeno neurológico ou distúrbio relacionado com ataque conforme acima definido, devido a qualquer fator de predisposição. Fatores de predisposição incluem, mas não estão limitados a: dano ou trauma de qualquer tipo ao CNS ou PNS; infecções do CNS, por exemplo, meningite ou encefalite; anoxia; der- rame, isto é, acidentes cerebro-vasculares (CVAs); doenças autoimunes que afetam o CNS, por exemplo, lúpus; danos no nascimento, por exemplo, asfi- xia perinatal; parada cardíaca; procedimentos cirúrgicos vasculares terapêu- ticos ou de diagnóstico, por exemplo, endarterectomia carótida ou angiogra- fia cerebral; cirurgia de bypass cardíaco; trauma ao cordão espinhal; hipo- tensão; dano ao CNS de embolia, hiper ou hipo-perfusão do CNS; hipoxia afetando o CNS; predisposição genética conhecida a distúrbios conhecidos responder a AEGDs; lesões que ocupam espaço do CNS; tumores cere- brais, por exemplo, glioblastomas; sangramento ou hemorragia em ou cir- cundando o CNS, por exemplo, sangramentos intracerebrais ou hematomas subdurais; edema cerebral; convulsões febris; hipertemia; exposição a agen- tes tóxicos ou venenosos; intoxicação por droga, por exemplo, cocaína; his- tória familiar de distúrbios de ataque ou distúrbio relacionado com ataque análogo, história de status epilepticus; tratamento corrente com medicações que diminuem o limiar de ataque, por exemplo, carbonato de lítio, torazina ou clozapina; evidência de marcadores substitutos ou biomarcadores que o paciente está com necessidade de tratamento com um fármaco antiepilepto- gênico, por exemplo, MRI scan mostrando esclerose hipocampal ou outra patologia do CNS, níveis elevados no soro de produtos de degradação neu- ronal.
Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, o termo "epilepsia" deve significar qualquer distúrbio onde um indivíduo (de preferência um adulto humano, criança ou bebê) sofre um ou mais ataques e/óu tremores. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, epilepsia (incluindo, mas não limitado a, epilepsias relacionadas à localiza- ção, epilepsias generalizadas, epilepsias com ambos ataques generalizado e local, e similar), ataques como uma complicação de uma doença ou condi- ção (tal como ataques associados com encefalopatia, fenilcetonúria, doença de Gaucher juvenil, epilepsia mioclônica progressiva de Lundborg, derrame, trauma à cabeça, estresse, mudanças hormonais, uso ou retirada de fárma- co, uso ou retirada de álcool, privação de sono e similar) e similar. O termo pretende se referir ao distúrbio clínico sem importar o tipo de ataque, origem do ataque, progressão do ataque ou causa de base ou etiologia.
O termo "fármaco antiepilético" e a abreviação "AED" serão usados intercomutavelmente com o termo "agente anticonvulsivo", e, con- forme aqui usado, refere-se a um agente capaz de: tratar, inibir ou prevenir atividade de ataque ou ictogênese quando o agente é administrado a um indivíduo ou paciente.
Conforme aqui usado, o termo "um indivíduo com necessida- de de tratamento com um AED" inclui qualquer indivíduo que é conhecido sofrer de epilepsia ou que tem ataques ou convulsões repetidos ou mostrou os sintomas de um distúrbio relacionado com ataque análogo sem importar a etiologia desses sintomas.
Conforme aqui usado, o termo "tratando" ou "tratamento" refe- re-se a ações que causam qualquer indício de sucesso na prevenção ou me- lhora de um dano, patologia, sintomas ou condição, incluindo quaisquer pa- râmetros objetivos ou subjetivos, tal como redução; remissão; diminuição dos sintomas ou tornando o dano, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; deixando mais lenta a taxa de degeneração ou declínio; tornado o ponto final de degeneração menos debilitante; ou melhorando o bem estar físico ou mental de um indivíduo.
Então o termo "tratamento" ou "tratar" inclui qualquer ação que melhore, previna, reverta, pare e/ou iniba o processo patológico de epi- leptogênese, conforme o termo é aqui definido e usado. O tratamento ou melhora de sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjeti- vos; incluindo os resultados de um exame físico, exame neurológico e/ou avaliações psiquiátricas. Deste modo, o termo "tratando" ou "tratamento" inclui a administração dos compostos ou agentes da presente invenção para tratar, prevenir, reverter, parar e/ou inibir o processo de epileptogênese. Em alguns casos, tratamento com os compostos da presente invenção vai pre- venir, inibir e/ou parar a progressão de disfunção cerebral ou hiperexcitabili- dade cerebral associada com epilepsia.
Conforme aqui usado, o termo "efeito terapêutico" refere-se ao tratamento, inibição, redução, reversão e/ou prevenção de epileptogênese, os efeitos ou sintomas de epileptogênese ou efeitos colaterais de epilepto- gênese em um indivíduo. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme aqui usado significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Então os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "dose tera- peuticamente eficaz" que são usados intercomutavelmente aqui significam uma quantidade ou dose suficiente de um ou mais dos compostos ou com- posições da invenção para produzir um efeito terapêutico, conforme acima definido, em um indivíduo ou paciente com necessidade de tal; tratamento, inibição, redução, reversão e/ou prevenção de epileptogênese, os efeitos ou sintomas de epileptogênese ou efeitos colaterais de epileptogênese. A faixa de doses requerida para esses efeitos terapêuticos diferentes vai diferir de acordo com as características do indivíduo ou paciente e a natureza precisa da condição sendo tratada.
Onde a presente invenção for direcionada à co-terapia ou terapia de combinação, compreendendo administração de um ou mais composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais "agente farmacêutico adequado", "quantidade terapeuticamente eficaz" deve significar aquela quantidade da combinação de agentes tomados juntos de modo que o efeito combinado elicita a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantida- de terapeuticamente eficaz de co-terapia compreendendo administração de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e pelo menos um agente farma- cêutico adequado seria a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e a quantidade do agente farmacêutico adequado que quando tomados juntos ou seqüencialmente têm um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz. Ainda, será reconhecido por um versado na técnica que no caso de co-terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e/ou a quan- tidade do agente farmacêutico adequado individualmente pode ou não ser terapeuticamente eficaz.
Conforme aqui usado, os termos "co-terapia" e "terapia de combinação" devem significar tratamento de um indivíduo com necessida- de dele através da administração de um ou mais compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) em combinação com um ou mais agente(s) farmacêutico(s) adequado(s), onde o(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) a - gente(s) farmacêutico(s) adequado(s) é/são administrado(s) através de qualquer meio adequado, simultaneamente, seqüencialmente, separada- mente ou em uma formulação farmacêutica única. Onde o(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente(s) farmacêutico(s) adequado(s) for(em) administrado(s) em formas de dosagem separadas, o número de dosagens administrado por dia para cada composto pode ser igual ou dife- rente. O(s) composto(s) de fórmula (I) ou fórmula (II) e o(s) agente farmacêu- tico(s) adequado(s) pode(m) ser administrado(s) através das mesmas vias de administração ou vias diferentes. Exemplos de métodos adequados de administração incluem, mas não estão limitados a, oral, intravenosa (iv), in- tramuscular (im), subcutânea (sc), transdermal e retal. Os compostos podem ser também administrados diretamente ao sistema nervoso incluindo, mas não limitado a, vias de administração intracerebral, intraventricular, intrace- rebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinhal e/ou periespinhal a- través da aplicação de agulhas intracraniais ou intravertebrais e/ou cateteres com ou sem dispositivos de bomba. 0(s) composto(s) de fórmula (I) ou fór- mula (II) e o(s) agente(s) farmacêutico(s) adequado(s) pode(m) ser adminis- trado^) de acordo com regimes simultâneos ou alternados, nos mesmos momentos ou diferentes durante o curso de terapia, concomitantemente em formas divididas ou únicas.
Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, o termo "agente farmacêutico adequado" pretende significar qualquer a - gente farmacêutico que tenha uma ou mais das propriedades que seguem: atividade antioxidante; atividade antagonista de receptor NMDA, aumento de inibição de GABA endógeno; atividade inibidora de NO sintase; atividade de ligação de ferro, por exemplo, um quelante de ferro; habilidade de ligação de cálcio, por exemplo, quelante de Ca (II); habilidade de ligação de zinco, por exemplo, um quelante de Zn (II); a habilidade de bloquear eficazmente ca- nais de íons de sódio ou cálcio, ou para abrir canais de íon de potássio e cloreto no CNS de um paciente, incluindo AEDs conhecidos ou são agentes terapêuticos úteis no tratamento de Abuso de Substância e vício, incluindo, mas não limitado a, metadona, disulfiram, bupropiona, antipsicóticos, antide- pressivos, benzodiazepinas, buspirona, naloxona e naltrexona.
De preferência, o agente farmacêutico adequado antagoniza re- ceptores NMDA através da ligação dos receptores NMDA (por exemplo, li- gação ao sítio de ligação de glicina dos receptores NMDA) e/ou o agente aumenta a inibição de GABA através da diminuição de absorção de GABA glial.
Ainda, o "agente farmacêutico adequado" pode ser qualquer a- gente conhecido suprimir atividade de ataque mesmo se este composto não for conhecido inibir epileptogênese. Tais agentes incluiriam, mas não seriam limitados, a qualquer AED ou anticonvulsivo eficaz conhecido de um versado na técnica ou encontrado no futuro, por exemplo, agentes adequados inclu- em, mas não estão limitados a, carbamazepina, clobazam, clonazepam, eto- suximida, felbamato, gabapentina, lamotigina, Ievetiracetam, oxacarbazepi- na, fenobarbital, fenitoína, pregabalina; primidona, retigabina, talampanel, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida, benzodiazepinas, bartiburatos ou hipnóticos sedativos.
O termo "epilepsia" refere-se a um distúrbio de função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevista de ataques (vide, The Treatment of Epilepsv. Principies & Practice. Terceira Edição, Elaine Wyllie, M.D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001; Goodmjan & Gilman's The Pharmacoloaical Basis of Therapeutics. 9â edição, 1996) (ambas referências aqui incorporadas a título de referência). Ataques que ocorrem com provo- cação evidente são classificados como epilépticos. A epilepsia pode ser idi- opática Ou pode ser relacionada a algum tipo de dano, mau formação ou da- no ao sistema nervoso central em qualquer estágio de vida. Um indivíduo é tipicamente considerado sofrer de epilepsia quando sofrendo dois ou mais ataques que acontecem mais de 24 horas de distância.
Clinicamente, um ataque epiléptico resulta de uma descarga elé- trica repentina e anormal originando-se de um conjunto de neurônios inter- conectados no cérebro ou em outro local no sistema nervoso. Dependendo do tipo de epilepsia envolvida, a atividade de célula nervosa resultante pode ser manifestada por uma ampla variedade de sintomas clínicos tal como mo- vimentos motores incontroláveis, mudanças no nível de consciência do paci- ente e similar. Epilepsia e ataques epilépticos e síndromes podem ser classi- ficados de uma variedade de maneiras (vide The Treatment os Epilepsv, Principies & Practice. Terceira Edição, Elaine Wyllie, M.D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001). No entanto, conforme aqui usado, os termos "epi- lepsia", "ataques epilépticos" e "síndromes epilépticas" pretendem in- cluir todos os tipos conhecidos de ataques epilépticos e síndromes incluindo: ataques parciais, incluindo ataques simples, complexos e ataques parciais desenvolvendo-se em convulsões tônico-clônicas generalizadas e ataques generalizados, ambos convulsivos e não-convulsivos e ataques epilépticos não-classificados.
"Epileptogênese" do "processo epileptogênico" geralmente consiste em duas fases. Pretende-se que os métodos da presente invenção incluam administração profilática e/ou terapêutica de qualquer um dos com- postos descritos aqui ou no primeiro ou segundo estágio epileptogênico ou precedendo esses estágios para tratar, inibir, prevenir, parar ou reverter o desenvolvimento subsequente de epilepsia ou outro distúrbio relacionado com ataque análogo em um indivíduo com necessidade dele.
O primeiro estágio epileptogênico é conhecido como o estágio de insulto ou dano inicial. O insulto ou dano inicial é geralmente uma lesão de danificação do cérebro causada por um ou mais de uma variedade de fatores possíveis incluindo, por exemplo, dano ao cérebro traumático, inclu- indo trauma à cabeça sem corte e penetrante ou um procedimento neuroci- rúrgico; infecção do CNS, tal como, por exemplo, meningite bacteriana, en- cefalite viral, abscesso cerebral bacteriano ou neurociticercose); doença ce- rebrovascular (tal como derrame ou tumor cerebral incluindo, por exemplo, gliomas malignos; neurocirurgia (tal como, por exemplo, craniotomias) e sta- tus epilepticus. Em alguns casos, o insulto inicial será um resultado de pro- blemas desenvolvimentais antes do nascimento (tal como, mas não limitado a, asfixia ao nascimento, trauma intracranial durante nascimento, distúrbios metabólicos ou mau formações congênitas do cérebro) ou como o resultado de determinantes genéticos.
O segundo estágio epileptogênico é conhecido como o "estágio de latência". O segundo estágio epileptogênico inclui o processo de reestru- turação neuronal, que é caracterizado por ataques recorrentes (por exemplo, epilepsia sintomática) ou por sintomas mostrados em distúrbios relacionados com ataque análogos. O processo epiléptico pode ser também observado entre pessoas realmente sofrendo de epilepsia ou distúrbios relacionados com ataque análogos. Os ataques sofridos por pessoas sofrendo de epilep- sia são em si epileptogênicos pelo fato de que eles tendem a tornar a ocor- rência de ataques subseqüentes mais prováveis ou estender a área de teci- do nervoso que está sujeita à atividade de ataque ou tornar o distúrbio de ataque mais resistente a tratamento. As conseqüências deste processo, para um paciente que tem um distúrbio de ataque, é que os ataques tendem a se tornar mais freqüentes e mais severos e freqüentemente mais resistentes a tratamento com AEDs convencionais. De uma maneira similar, a resposta tipo ataque relacionada em distúrbios neurológicos ou psiquiátricos análogos à epilepsia pode se tornar bastante severa com o tempo ou resistentes a tratamento conforme o distúrbio amadurece.
A fase 1 de epileptogênese pode ser iniciada por fatores outros que não aqueles listados acima, tal como através da ingestão de compostos com potencial epileptogênico, por exemplo, medicações psicotrópicas, tal como, por exemplo, antidepressivos tricíclicos, clozapina e lítio e similar. Os métodos da presente invenção pretendem também tratar, prevenir, parar, inibir e/ou reverter o desenvolvimento de epileptogênese que foi iniciada por fatores que tendem a aumentar o potencial de um indivíduo se tornar epilep- togênico.
Os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) conforme aqui descri- to são úteis no tratamento de epilepsia e distúrbios relacionados a ataque análogos. Ainda, os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) descritos aqui são úteis para suprimir, controlar e prevenir o processo de epileptogênese que resulta em piora, progressão clínica ou aumento da resistência a trata- mento de epilepsia e distúrbios de ataque relacionados ou o início novamen- te desses distúrbios e seus sintomas como um resultado de alguma forma de dano ou trauma ao sistema nervoso.
Deste modo, em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos que permitem que o médico trate os sintomas de epilepsia, outros distúrbios de ataque e/ou sintomas de distúrbios relacionados com ataque análogos enquanto simultaneamente inibindo o processo epileptogênico que é responsável pela piora, progressão, extensão ou aumento da resistência a tratamento do processo de doença de base. O método compreende a admi- nistração profilática ou terapêutica, a um indivíduo com necessidade dele, de uma quantidade ou dose antiepileptogênese eficaz de um composto de fór- mula (I) e/ou fórmula (II) conforme descrito aqui ao indivíduo que simultane- amente trata e previne os ataques ou outros sintomas do distúrbio e, em adi- ção, é capaz de parar, inibir e reverter o processo de epileptogênese no indi- víduo.
Em certas modalidades, o indivíduo ou paciente com necessida- de de tratamento (de preferência o indivíduo ou paciente com necessidade de tratamento com um AEGD) pode ser um indivíduo que já mostra os sin- tomas de epilepsia, isto é, ataques ou convulsões ou um indivíduo ou paci- ente que tem mostrado os sintomas de um distúrbio relacionado com ataque análogo (por exemplo, ciclagem de humor, comportamento impulsivo, com- portamento de vício e similar) antes ou no momento da administração. Deste modo, em um aspecto, a presente invenção prove um método aperfeiçoado para tratamento e prevenção de ataques e os sintomas de distúrbios relacio- nados com ataque em um indivíduo com necessidade dele. O método inclui a etapa de profilaticamente ou terapeuticamente administrar ao indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de formula (I) e/ou fórmula (II) conforme aqui descrito que trata ou pre- vine a ocorrência de ataques, convulsões ou distúrbios relacionados com ataque. Em certas outras modalidades, o indivíduo ou paciente com ne- cessidade de tratamento (de preferência o indivíduo ou paciente com neces- sidade de tratamento com um AEGD) pode ser um indivíduo que não mos- trou os sintomas de epilepsia, isto é, ataques ou convulsões ou os sintomas de um distúrbio relacionado com ataque análogo antes do momento da ad- ministração. Nesta modalidade, o indivíduo ou paciente será determinado estar sob risco de desenvolver epilepsia ou um distúrbio relacionado com ataque análogo no momento de administração e nesta base será considera- do ser um paciente com necessidade de tratamento com um AEGD. Neste aspecto, a invenção provê um método de parada, inibição e/ou reversão de epileptogênese. O método inclui a etapa de profilaticamente ou terapeutica- mente administrar ao indivíduo com necessidade dele uma quantidade profi- laticamente ou terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos aqui descritos ao indivíduo que trate, previna, pare, iniba ou reverta epileptogêne- se.
Ao suprimir o processo de epileptogênese o desenvolvimento de um distúrbio de ataque ou um distúrbio relacionado pode ser prevenido em um indivíduo que tem sustentado alguma forma de lesão ou dano ao sistema nervoso ou que está de outro modo sob risco. Deste modo, a presente in- venção provê métodos para tratamento, prevenção, parada, inibição e/ou reversão de epileptogênese em um indivíduo com necessidade dele com- preendendo administrar ao indivíduo uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou fórmula (II).
Em uma modalidade da presente invenção, os métodos são van- tajosamente usados para tratar um paciente que não está sofrendo ou que sabe-se estar sofrendo de uma condição que é conhecida na técnica ser eficazmente tratada com medicações anticonvulsivas ou antiepilépticas (A- ED) atualmente conhecidas. Essas condições incluem, mas não estão Iimi- tadas a, distúrbio(s) relacionado(s) a ataque análogo(s). Nesses casos a de- cisão de usar os métodos e compostos da presente invenção seria feita com base de determinação de se o paciente é um "paciente com necessidade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico (AEGD)" conforme o termo é aqui acima definido.
Em outra modalidade a presente invenção provê métodos úteis para o tratamento e/ou prevenção de ataques em pacientes com epilepsia ou outros distúrbios de ataque e/ou sintomas análogos em distúrbios rela- cionados com ataque enquanto simultaneamente inibindo o processo de epi- leptogênese e então prevenindo a extensão ou piora do processo de doença de base ou o recrutamento pelo processo de epileptogênese de tecido ner- voso não propenso a ataque.
Os métodos da presente invenção são direcionados a tratamen- to de epileptogênese em um indivíduo que está sob risco de desenvolver epilepsia ou um distúrbio relacionado com ataque ou distúrbio(s) relaciona- do(s) com ataque análogo(s), mas não tem epilepsia ou evidência clínica de ataques. Um indivíduo que está sob risco de desenvolver epilepsia ou um distúrbio(s) relacionado(s) com ataque análogo(s), mas não tem epilepsia ou outro distúrbio de ataque ou um distúrbio(s) relacionado(s) com ataque aná- logo(s) pode ser um indivíduo que não foi ainda diagnosticado com epilepsia ou um distúrbio(s) relacionado(s) com ataque análogo(s) mas que está sob risco maior do que a população geral de desenvolvimento de epilepsia ou um distúrbio(s) relacionado(s) com ataque análogo(s). Este "risco maior" po- de ser determinado pelo reconhecimento de qualquer fator em um indivíduo, ou sua história médica familiar, exame físico ou teste que é indicativo de um risco maior do que a média para desenvolver epilepsia ou um distúrbio(s) relacionado(s) com ataque análogo(s). Deste modo esta determinação de que um paciente pode estar sob um "risco maior" através de qualquer meio disponível pode ser usada para determinar se o paciente deve ser tratado com os métodos da presente invenção.
Pacientes que estão sob risco maior incluem, mas não estão limitados a, aqueles que não sofreram dano ou lesão ao sistema nervoso central, mas têm uma alta probabilidade de tal dano ou lesão ou por causa de sua condição médica ou seu ambiente. Isto incluiria, mas não deve ser limitado a: pacientes com uma história de Ataques Isquêmicos Transientes (TIA's) ou estenose da artéria carótida conhecida ou simplesmente arterios- clerose significante conhecida bem como pacientes perto de sofrerem um procedimento neurocirúrgico. Ainda, indivíduos prováveis de sofrer dano neurológico devido a dano de guerra ou esporte poderiam ser profilaticamen- te administrados com os compostos da invenção; isto incluiria soldados em combate ou atletas em esportes de contato violentos tal como box.
Os indivíduos que podem se beneficiar de tratamento através dos métodos da presente invenção podem ser identificados usando métodos de avaliação aceitos para determinar fatores de risco associados com epilep- 1togênese, epilepsia ou outros distúrbios de ataque ou um distúrbio relacio- nado com ataque análogo. Uma determinação de que um indivíduo tem, ou pode estar sob risco de desenvolver, epilepsia, outro distúrbio de ataque ou um distúrbio relacionado com ataque análogo, também incluiria, por exem- plo, uma avaliação médica que inclui uma história completa, um exame físico e uma séria de testes sangüíneos relevantes. Ela pode também incluir um eletroencefalograma (EEG), tomografia computadorizada (CT), imagem de ressonância magnética (MRI) ou tomografia de emissão de pósitron (PET). Uma determinação de um risco aumentado de desenvolvimento de epilepsia ou um distúrbio relacionado com ataque análogo pode ser também feita por meio de teste genético, incluindo traçado de perfil de expressão de gene ou técnicas proteômicas (vide Schmidt, D. Rogawski, M.A. Epilepsy Research 50; 71-78 (2002) e Loscher, W. Schmidt, D., Epilepsy Research 50:3-16 (2002)).
Esses métodos de avaliação incluem, por exemplo, procedimen- tos para diagnóstico médicos convencionais para determinar fatores de risco que podem estar associados com epileptogênese incluindo, mas não limita- do a, por exemplo, trauma à cabeça, ou fechado ou penetrante, procedimen- tos neurocirúrgicos, infecções do CNS, bacterianas ou virais, Neuralgia Tri- geminal, doença cerebrovascular, incluindo, mas não limitado a, derrame ou uma história de TIA's, tumores cerebrais, edema cerebral, cisticercose, porfi- ria, encefalopatia metabólica, retirada de droga incluindo mas não limitado a retirada de sedativo-hipnótico ou álcool, história perinatal anormal incluindo anoxia no nascimento ou dano no nascimento de qualquer tipo, palsia cere- bral, incapacidades de aprendizagem, hiperatividade, história de convulsões febris, história de status epilepticus, história familiar de epilepsia ou qualquer distúrbio relacionado com ataque, doença inflamatória do cérebro e vasos sangüíneos incluindo lúpus, intoxicação por droga, ou direta ou através de transferência pela placenta, incluindo, mas não limitado a, toxidez por cocaí- na e metanfetamina, consangüinidade parental e tratamento com medica- ções que diminuem o limiar de ataque incluindo medicações psicotrópicas tal como antidepressivo ou medicações antipsicóticas.
A determinação de quais pacientes podem se beneficiar de tra- tamento com um AEGD em pacientes que não têm quaisquer sinais clínicos ou sintomas de epilepsia ou outro distúrbio de ataque ou um distúrbio rela- cionado com ataque análogo pode ser baseada em uma variedade de "mar- cadores substitutos" ou "biomarcadores". Tais biomarcadores incluem, mas não estão limitados a, perfis de expressão de gene ou proteína em teci- do, sangue ou CSF ou a presença de marcadores genéticos tal como SNP's.
Conforme aqui usado, os termos "marcador substituto" e "bi- omarcador" são usados intercomutavelmente e referem-se a qualquer indi- cador ou marcador anatômico, bioquímico,' estrutural, elétrico, genético ou químico que possa ser confiavelmente correlacionado com a presente exis- tência ou futuro desenvolvimento de epilepsia ou um distúrbio de ataque ou um distúrbio relacionado com ataque análogo. Em alguns casos, técnicas de imagem cerebral, tal como tomografia computadorizada (CT), imagem por ressonância magnética (MRI) ou tomografia de emissão de pósitron (PET) ou outras técnicas de imagem neurológica podem ser usadas para determi- nar se um indivíduo está sob risco de desenvolver um dos distúrbios acima.
Exemplos de biomarcadores adequados para os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: determinação através de MRI, CT ou outras técnicas de imagem, de esclerose, atrofia ou perda de volume no hipocampo ou a presença de esclerose temporal mesial (MTS) ou patologia anatômica relevante similar; a detecção no sangue, soro ou tecidos do paciente de uma espécie molecular tal como proteína ou outro biomarca- dor bioquímico, por exemplo, níveis elevados de fator neurotrófico ciliar (CNTF) ou níveis no soro elevados de um produto de degradação neuronal; ou outra evidência de marcadores substitutos ou biomarcadores que o paci- ente está com necessidade de tratamento com uma fármaco antiepiléptico, por exemplo, um EEG sugestivo de um distúrbio de ataque ou distúrbio(s) relacionado(s) com ataque análogo(s) ataque relacionado com epilepsia tipo fenômeno neurológico ou distúrbio relacionado com ataque.
É esperado que muito mais tais biomarcadores utilizando uma ampla variedade de técnicas de detecção sejam desenvolvidos no futuro. É pretendido que qualquer tal marcador ou indicador da existência ou possível desenvolvimento futuro de um distúrbio de ataque, epilepsia ou um distúrbio relacionado a ataque análogo, com o último termo é usado aqui, possa ser usado nos métodos da presente invenção para determinação da necessida- de de tratamento com as composições e métodos da presente invenção.
Em uma modalidade da presente invenção, tratamento é dire- cionado a pacientes que tinham epilepsia ou um ataque relacionado com epilepsia tipo fenômeno neurológico ou um distúrbio relacionado com ataque análogo, conforme acima definido; e levando vantagem da habilidade dos compostos da presente invenção em reverter epileptogênese permitiria a redução gradual nas dosagens de medicação de manutenção ou intensidade de tratamento requeridas para controlar as manifestações clínicas da epilep- sia do paciente ou ataque relacionado com epilepsia tipo fenômeno neuroló- gico ou distúrbio relacionado com ataque análogo, conforme definido acima.
Deste modo, como o tratamento com os métodos da presente invenção produz melhora no distúrbio de base, o paciente poderia ser retira- do de sua medicação de manutenção incluindo, mas não limitado aos, com- postos da presente invenção mesmos se eles estivessem sendo usados co- mo terapia única. Então, um paciente com epilepsia em uma terapia de ma- nutenção de um AED convencional poderia ser retirado de AED após o tra- tamento com um ou mais dos compostos da presente invenção que reverte- ram o distúrbio epiléptico de base.
Uma pessoa de habilidade na técnica poderia determinar quão rapidamente conduzir a diminuição com base em sinais clínicos e sintomas incluindo EEG's, ataques súbitos (breakthrough seizures) o outros biomar- cadores apropriados do distúrbio de base.
A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento, prevenção, supressão, parada e/ou inibição de epileptogênese compreen- dendo administração a um indivíduo com necessidade dele, de preferência um indivíduo com necessidade de tratamento com um AEGD, uma quanti- dade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz de um composto de fór- mula (I) e/ou fórmula (II), conforme aqui descrito.
Em uma modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em ainda outra modalidade da presente invenção, R1 e R2 são cada um hidro- gênio ou R1 e R2 são cada um metila.
Em uma modalidade da presente invenção, -(CH2)a- é selecio- nado do grupo consistindo em -CH2- e -CH2-CH2-. Em outra modalidade da presente invenção -(CH2)a- é -CH2-.
Em uma modalidade da presente invenção, R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila, de preferência R4 é hidrogênio.
Em uma modalidade da presente invenção a é 1.
Em uma modalidade da presente invenção, b é um inteiro de 0 a
2. Em outra modalidade da presente invenção c ê um inteiro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção b é um inteiro de 0 a 1. Em outra modalidade da presente invenção c é um inteiro de 0 a 1. Em ainda outra modalidade da presente invenção a soma de b e c é um inteiro de 0 a 2, de preferência um inteiro de 0 a 1. Em ainda outra modalidade da presente in- venção b é um inteiro de 0 a 2 e c é 0.
Em uma modalidade da presente invenção,
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selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 30</formula>
Em outra modalidade da presente invenção <formula>formula see original document page 30</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 30</formula> e <formula>formula see original document page 30</formula>.
Em uma modalidade da presente invenção, <formula>formula see original document page 30</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3] dioxoli- la), 3-(3,4-diidro-benzo[1,4]dioxepinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinjla), 2-(6-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-fluor-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-clo- ro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dio- xinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto[2,3-b][1,4] dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila).
Em outra modalidade da presente invenção, <formula>formula see original document page 30</formula> é selecionado do grupo consistindo em: 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila).
Em outra modalidade da presente invenção,
<formula>formula see original document page 31</formula>
é selecionado do gru- po consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila) e 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila).
Em uma modalidade da presente invenção, R5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio e alquila inferior. Em outra modalidade da presente invenção, R5 é selecionado de cloro, flúor, bromo e metila.
Em uma modalidade da presente invenção, o estereo-centro no composto de fórmula (I) está na configuração S. Em outra modalidade da presente invenção, o estereo-centro no composto de fórmula (I) está na con- figuração R.
Em uma modalidade da presente invenção o composto de fór- mula (I) está presente como uma mistura enantiomericamente enriquecida, onde a % de enriquecimento enantiomérico (%ee) é maior do que cerca de 75%, de preferência maior do que cerca de 90%, com mais preferência mai- or do que cerca de 95%, com mais preferência maior do que cerca de 98%.
Modalidades adicionais da presente invenção incluem aquelas onde os substituintes selecionados para uma ou mais das variáveis definidas aqui (isto é, R1, R2, R3, R4, X-Y e A) são independentemente selecionados para serem qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto de substituintes selecionados da lista completa conforme aqui definido.
Compostos representativos da presente invenção são conforme listado na Tabela 1 abaixo. Compostos adicionais da presente invenção são conforme listado na Tabela 3. Nas Tabelas 1 e 2 abaixo, a coluna com o ca- beçalho "estéreo" define a configuração estéreo no átomo de carbono do heterociclo ligado na ligação com estrela. Onde nenhuma designação for listada, o composto foi preparado como uma mistura de configurações esté- reo. Onde uma designação "R" ou "S" for listada, a configuração estéreo foi baseada no material de partida enantiomericamente enriquecido. Tabela 1: Compostos Representativos de Fórmula (I)
<table>table see original document page 32</column></row><table> Tabela 2: Compostos Adicionais da presente invenção
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, "halogênio" deve significar cloro, bromo, flúor e iodo.
Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo "alquila" seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias retas e ramificadas. Por exemplo, radicais alquila incluem me- tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e si- milar. A menos que de outro modo mencionado, "inferior" quando usado com alquila significa uma composição de cadeia de carbono de 1-4 átomos de carbono.
Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, "alcóxi" deve significar um radical oxigênio éter dos grupos alquila de ca- deia reta ou ramificada acima descritos. Por exemplo, metóxi, etóxi, n- propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexílóxi e similar.
Conforme aqui usado, o sinal "*" deve significar a presença de um centro estereogênico.
Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, al- quila, arila, etc), este grupo pode ter um ou mais substituintes, de preferência de um a cinco substituintes, com mais preferência de a partir de um a três substituintes, com mais preferência de um a dois substituintes, independen- temente selecionados da lista de substituintes.
Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes forem possíveis, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes um dos outros.
Sob a nomenclatura padrão usada em todo o relatório, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguido pela fun- cionalidade adjacente com relação ao ponto de ligação. Então, por exemplo, substituinte "fenil-alquil-amino-carbonil-alquila" refere-se a um grupo da fór- mula
<formula>formula see original document page 34</formula>
Abreviações usadas no relatório, particularmente os Esquemas e
Exemplos, são como segue:
<table>table see original document page 34</column></row><table> Onde os compostos de acordo com a presente invenção tiverem pelo menos um centro quiral, eles podem então existir como enantiômeros. Onde os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, eles podem a- dicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser compreendido que to- dos tais isômeros e misturas deles são compreendidos dentro do escopo da presente invenção. Ainda, algumas das formas cristalinas para os compos- tos podem existir como polimorfos e como tal pretendem ser incluídos na presente invenção. Ainda, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também pretendidos estar compreendidos dentro do escopo da presente invenção.
Para uso em medicina, os sais dos compostos da presente in- venção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos". Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitá- veis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácidos que podem, por exemplo, ser formados misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamen- te aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Ainda, onde os compostos da invenção carregarem uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente acei- táveis adequados podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com Iigantes orgânicos adequados, por e- xemplo, sais de amônio quaternário. Então, sais farmaceuticamente aceitá- veis representativos incluem o que segue:
acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, bicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexi Ireso rei nato, hidra- bamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metil- glucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfa- to/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, suc- cinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
Ácidos e bases representativos que podem ser usados na prepa- ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o que segue:
ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, amino ácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-as- pártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamido- benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor- 10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptô- nico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido oc-oxo- glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanos- sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfònico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido oróti- co, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e
bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi- dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabramina, 1H- imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera- zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 1.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 1
Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór-
mula (X)1 um composto conhecido ou composto preparado através de méto- dos conhecidos, é reagido com sulfamida, um composto conhecido, de pre- ferência onde a sulfamida está presente em uma quantidade na faixa de cer- ca de 2 a cerca de 5 equivalentes, em um solvente orgânico tal como THF, dioxana e similar, de preferência em uma temperatura elevada na faixa de cerca de 50Q C a cerca de 100Q C, com mais preferência por volta da tempe- ratura de refluxo, para dar o composto correspondente de fórmula (Ia).
Alternativamente, um composto adequadamente substituído de fórmula (X), um composto conhecido ou composto preparado através de mé- todos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído de fórmula (XI), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piri- dina e similar, em um solvente orgânico tal como DMF1 DMSO e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (I).
Compostos de fórmula (X) onde
<formula>formula see original document page 37</formula>
podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 2. <formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema 2
Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XII), um composto conhecido ou um composto preparado através de método conhecido (por exemplo, conforme descrito no Esquema 3 acima), é reagido com NH4OH, um composto conhecido, opcionalmente em um sol- vente orgânico tal como acetonitrila, e similar, para dar o composto corres- pondente de fórmula (XIII).
O composto de fórmula (XIII) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similar, em um solvente orgânico tal como THF, éter de dietila, e similar, para dar o composto cor- respondente de fórmula (Xa).
Compostos de fórmula (X) onde <formula>formula see original document page 38</formula> é selecionado de <formula>formula see original document page 38</formula> podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 3.
<formula>formula see original document page 38</formula> Esquema 3
Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XIV), um composto conhecido ou composto preparado através de mé- todos conhecidos, é reagido com NH4OH1 na presença de um agente de a- coplamento tal como DCC, e similar, opcionalmente em um solvente orgâni- co tal como acetonitrila, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (XV).
O composto de fórmula (XV) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similar, em um solvente orgânico tal como THF, éter de dietila, e similar, para dar o composto cor- respondente de fórmula (Xb).
Compostos de fórmula (X) onde
<formula>formula see original document page 39</formula>
é selecionado de
<formula>formula see original document page 39</formula>
e onde a é 2 podem ser preparados de acordo com o
processo mostrado no Esquema 4.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema 4
Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XVI) onde J1 é um grupo de saída adequado tal como Br, CI, tosila, mesila, triflila e similar, um composto conhecido ou composto preparado a- través de métodos conhecidos (por exemplo, através da ativação do com- posto correspondente onde J1 é OH), é reagido com uma cianida tal como cianida de potássio, cianida de sódio e similar, em um solvente orgânico tal como DMSO, DMF1 THF e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (XVII).
O composto de fórmula (XVII) é reduzido de acordo com méto- dos conhecidos, por exemplo, reagindo com um agente de redução adequa- do tal como LAH, borano, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (Xc).
Compostos de fórmula (X) onde
<formula>formula see original document page 40</formula>
é selecionado de
<formula>formula see original document page 40</formula>
e onde a é 1 podem ser preparados de acordo com
o
processo mostrado no Esquema 5.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 5
Deste modo, um composto adequadamente substituído de fórmula (XVIII), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, é ativado de acordo com método conhecido, para dar o compos- to correspondente de fórmula (XIX), onde J2 é um grupo de saída adequado, tal como tosilato, Cl, Br, I, mesilato, triflato e similar.
O composto de fórmula (XIX) é reagido com um sal de ftalimida tal como ftalimida de potássio, ftalimida de sódio e similar, em um solvente orgânico tal como DMF1 DMSO, acetonitrila e similar, de preferência em uma temperatura elevada na faixa de a partir de 50Q C a cerca de 200Q C, com mais preferência, por volta da temperatura de refluxo, para dar o composto correspondente de fórmula (XX).
O composto de fórmula (XX) é reagido com N2H4, um composto conhecido, em um solvente orgânico tal como etanol, metanol e similar, de preferência, em uma temperatura elevada na faixa de a partir de cerca de 50- C a cerca de 10Os C, com mais preferência, por volta da temperatura de refluxo, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (Xd).
Um versado na técnica vai reconhecer que compostos de fórmu- la (X)
<formula>formula see original document page 41</formula>
onde
podem ser similarmente preparados de acordo com métodos conhecidos ou, por exemplo, de acordo com os pro- cessos mostrados nos Esquemas 2 a 5, através de seleção e substituição dos materiais de partida benzofundidos pelos compostos fundidos à naftila correspondentes.
Um versado na técnica vai reconhecer ainda que onde um único enantiômero (ou uma mistura de enantiômeros onde um enantiômero é enri- quecido) de um composto de fórmula (X) for desejado, os processos acima conforme descrito nos Esquemas 1 a 5 podem ser aplicados substituindo o material de partida apropriado pelo enantiômero único correspondente (ou mistura de enantiômeros onde um enantiômero é enriquecido).
Um versado na técnica vai reconhecer que onde uma etapa de reação da presente invenção puder ser realizada em uma variedade de sol- ventes ou sistemas de solvente, a dita etapa de reação pode ser também realizada em uma mistura de solventes ou sistemas de solvente adequados.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção derem origem à mistura de estereoisômeros, esses isôme- ros podem ser separados através de técnicas convencionais tal como cro- matografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma ra- cêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados ou através de síntese enantioespecífica ou através de separação. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros componentes através de técnicas padrão, tal como a formação de pares diastereoméricos através de formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p- toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristaliza- ção fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem ser também separados através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, se- guido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternati- vamente, os compostos podem ser separados usando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer um dos processos para a preparação de com- postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de interesse. Isto pode ser conseguido por meio de quaisquer grupos de proteção con- vencionais, tal como aqueles descritos em Protective Grousp in Organic Chemistrv. Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subse- quente convencional usando métodos conhecidos da técnica. A presente invenção provê métodos de tratamento de epilepto- gênese, sem importar a causa de base e o estágio de desenvolvimento, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamerite eficaz de um composto de fórmula (I) ou fór- mula (II) conforme aqui descrito. Os métodos da invenção então provêem a habilidade em suprimir ataques, convulsões ou os sintomas de um distúrbio relacionado com ataque análogo enquanto simultaneamente prevenindo o processo de epileptogênese de modo a prevenir a progressão ou piora da doença de base ou o recrutamento pelo processo de epileptogênese de teci- do nervoso não propenso a ataque. A fim de atingir esse objetivo os com- postos ou composições da presente invenção devem ser usados na quanti- dade ou dose terapeuticamente eficaz correta, conforme descrito abaixo.
Dosagens e programas ótimos a serem administrados podem ser prontamente determinados por aqueles versados na técnica, e vão variar com o composto particular usado, o modo de administração a resistência da preparação, o modo de administração e o avanço da condição de doença. Ainda, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta e tempo de administração do paciente, vão resultar na necessidade de ajustar dosagens.
Em uma modalidade da presente invenção, o regime de trata- mento com um composto de fórmula (I) e/ou fórmula (II) pode começar em um indivíduo ou paciente que teve ataques suficientes para justificar um di- agnóstico de epilepsia. Nesta modalidade os compostos da invenção podem ser simultaneamente empregados como AED's para suprimir ataques em um paciente com um distúrbio de ataque ou epilepsia reconhecido. No entanto, neste contexto, de acordo com os métodos da invenção, esses compostos são usados nas faixas de dosagem apropriadas a fim de, ainda, proverem um efeito antiepileptogênico (efeito AEGD) e prevenir a extensão ou expan- são do tecido nervoso sujeito à atividade de ataque e a conseqüente piora da doença.
Em outra modalidade, o regime de tratamento com os compos- tos da presente invenção pode começar, por exemplo, após um indivíduo sofrer um dano prejudicial ao cérebro ou outro insulto inicial, mas antes do indivíduo ser diagnosticado com epilepsia, por exemplo, antes do indivíduo ter um primeiro ou segundo ataque. Em uma modalidade, é um indivíduo que está sendo tratado com um composto tendo potencial epileptogênico, por exemplo, droga psicotrópica, ou um indivíduo tendo uma doença associ- ada com um risco de desenvolver epilepsia, por exemplo, autismo, pode co- meçar um regime de tratamento com um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui descrito.
Em outra modalidade, o regime de tratamento com os compos- tos da presente invenção pode começar antes que qualquer dano ou lesão ao sistema nervoso tenha acontecido mas em um momento quando tal dano ou lesão pode ser esperado ou é provável de acontecer. Por exemplo, tal regime de tratamento pode começar antes de um indivíduo sofrer um proce- dimento neurocirúrgico ou ser provável de sofrer outras formas de trauma à cabeça ou cérebro, por exemplo, combate, esportes violentes ou corrida, derrames recorrentes, TIA's, etc.
Em outra modalidade, os compostos conforme aqui descrito po- dem ser administrados diariamente por um período de tempo determinado (semana, mês, ano) após ocorrência do dano prejudicial ao cérebro ou insul- to inicial. Um médico atendente vai saber como determinar que o composto de fórmula (I) ou fórmula (II) conforme aqui descrito atingiu um nível terapeu- ticamente eficaz, por exemplo, exame clínico de um paciente, ou medindo os níveis de fármaco no sangue ou fluido cérebro-espinhal. Um do versado na técnica seria capaz de determinar a dose tolerável máxima por meio de um exame físico para determinar a presença e severidade de efeitos colaterais tal como fala não compreensível, letargia ou coordenação prejudicada.
A presente invenção compreende ainda composições farmaceu- ticamente aceitáveis contendo um ou mais compostos de fórmula (I) e/ou fórmula (II) com um carreador farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingrediente ativo podem ser preparadas misturando intimamen- te o composto ou compostos com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O carreador pode to- mar uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, parenteral, oral). Então para preparações orais líqui- das tal como suspensões, elixires ou soluções, carreadores e aditivos ade- quados incluem água, glicóis, óleos, álcóois, agentes aromatizantes, preser- vativos, estabilizadores, agentes de coloração e similar; para preparações orais sólidas, tal como pós, cápsulas e comprimidos, carreadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similar. Preparações orais sólidas podem ser também revestidas com substâncias tal como açúcares ou ser revestidas entéricas de modo a modular o sítio de absorção principal. Para administração parenteral, o carreador vai geralmente consistir em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubi- lidade ou preservação. Suspensões ou soluções injetáveis podem ser tam- bém preparadas utilizando carreadores aquosos junto com aditivos apropria- dos.
Para preparar as composições farmacêuticas da presente inven- ção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo são misturados intimamente com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, carreador que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como in- tramuscular. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregado. Então, para preparações orais líquidas, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes de coloração e simi- lar; para preparações orais sólidas tal como, por exemplo, pós, cápsulas, caplets, gelcaps e comprimidos, carreadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similar. Por causa de sua facilidade de adminis- tração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso onde carreadores farmacêuticos sólidos são obvi- amente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entéricos através de técnicas padrão. Para paren- terais, o carreador vai geralmente compreender água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tal como auxiliar de solubilidade ou para preservação, possam ser incluídos. Suspensões injetáveis podem ser também preparadas, caso onde carreadores líquidos, agentes de sus- pensão e similar adequados podem ser empregados. As presentes composi- ções farmacêuticas vão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, com- primido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similar, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para aplicar uma dose eficaz conforme acima descrito. A presente composição farmacêutica vai conter, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositó- rio, colher de chá e similar, de a partir de cerca de 0,1-1000 mg e pode ser dada em uma dosagem de a partir de cerca de 0,01-200,0 mg/kg/dia, de pre- ferência de a partir de cerca de 0,1 a 100 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0-25,0 mg/kg/dia ou qualquer faixa dela. As dosagens, no entan- to, podem ser variadas dependendo da necessidade dos pacientes, da seve- ridade da condição sendo tratada e do composto sendo empregado. O uso ou de administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregado.
De preferência essas composições estão em formas de dosa- gem unitárias tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, solu- ções ou suspensões parenterais estéreis, sprays aerossóis ou líquidos me- didos, gotas, ampolas, dispositivos auto-injetores ou supositórios; para ad- ministração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal ou para adminis- tração através de inalação ou insuflaçãó. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do compos- to ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para prover uma preparação depósito para injeção intramuscular. Para preparação de com- posições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é mistu- rado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de forma- ção de comprimido convencionais tal como amido de milho, lactose, sacaro- se, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogê- nea de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamen- te aceitável. Quando se referindo a essas composições de pré-formulação como homogêneas, se quer dizer que o ingrediente ativo é disperso unifor- memente em toda a composição de modo que a composição pode ser pron- tamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo acima descrito contendo de a partir de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da pre- sente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proverem uma forma de dosa- gem dando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um de do- sagem externo, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componen- te interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de material pode ser usada para tais camadas e revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com materiais tal como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas onde as novas composições da presente in- venção podem ser incorporadas para administração oralmente ou através de injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos co- mestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos si- milares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como 'tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirro- lidona ou gelatina.
O método de tratamento de depressão descrito na presente in- venção pode também ser realizado usando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos conforme aqui definido e um carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, de preferência cerca de 50 a 500 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Carreadores incluem excipientes far- macêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitado a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, preservati- vos, corantes e revestimentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas tal como pílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, liberação tempori- zada e liberação sustentada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tal como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para ad- ministração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Ain- da, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal através de uso tópico de veículos intranasais adequados ou através de emplastros para a pele transdermais bem conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Para ser administrada na forma de um sis- tema de aplicação transdermal, a administração da dosagem vai, com certe- za, ser contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um carreador inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, oral, tal como eta- nol, glicerol, água e similar. Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração a- dequados podem ser incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Densintegra- dores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, agar, bentonita, goma xantano e similar.
As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão ade- quadamente aromatizados tal como as gomas sintéticas e naturais, por e- xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similar. Para administração pa- renteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotô- nicas que geralmente contém preservativos adequados são empregadas quando administração intravenosa é desejada.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições acima e de acordo com regimes de do- sagem estabelecidos na técnica sempre que tratamento de depressão for requerido.
A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma ampla faixa de a partir de 0,01 a 200 mg/kg por humano adulto por dia. Para admi- nistração oral, as composições são de preferência providas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é geralmente fornecida em um nível de dosagem de a par- tir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1500 mg/kg de peso do corpo por dia. De preferência a faixa é de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg de peso do corpo por dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg de peso do corpo por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
Um versado na técnica vai reconhecer que uma dosagem tera- peuticamente eficaz dos compostos da presente invenção pode incluir doses repetidas dentro de um regime de tratamento prolongado que vai dar resul- tados clinicamente significantes para prevenir, reverter, parar ou inibir a epi- leptogênese.
Um versado na técnica vai reconhecer que ambos testes in vivo e in vitro usando modelos de célula e/ou animal adequados, conhecidos e geralmente aceitos são previsivos da habilidade de um composto de teste em tratar ou prevenir um dado distúrbio.
Um versado na técnica vai reconhecer ainda que testes clínicos humanos incluindo testes primeiro-em-humano, ajuste e eficácia de dose, em pacientes saudáveis e/ou aqueles sofrendo de um dado distúrbio podem ser completados de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas clí- nica e médica.
Determinação de dosagens eficazes é tipicamente baseada em estudos de modelo animal seguido por testes clínicos humanos e é guiada pela determinação de dosagens eficazes e protocolos de administração que significantemente reduzem a ocorrência ou severidade de sintomas ou con- dições de exposição direcionada no indivíduo. Modelos adequados com re- lação a isso incluem, por exemplo, murino, rato, porcino, felino, primata não- humano e outros indivíduos modelos animais aceitos conhecidos na técnica. Alternativamente, dosagens eficazes podem ser determinadas usando mo- delos in vitro (por exemplo, ensaios imunológicos e histopatológicos). Usan- do tais modelos, apenas cálculos e ajustes comuns são tipicamente requeri- dos para determinar uma concentração e dose apropriada para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente(s) biologicamente ati- vo(s) (por exemplo, quantidades que são intranasalmente eficazes, trans- dermalmente eficazes, intravenosamente eficazes ou intramuscularmente eficazes para elicitar uma resposta desejada).
Os Exemplos que seguem são mostrados para auxiliar na com- preensão da invenção e não pretendem e não devem ser considerados limi- tar de modo algum a invenção mostrada nas reivindicações que seguem.
Exemplo 1
((3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-inmetil)sulfamida (Composto No. 3) <formula>formula see original document page 51</formula>
Catecol (5,09 g, 46,2 mmoles) e carbonato de potássio foram combinados em acetonitrila e aquecidos para refluxo por uma hora. 2- Clorometil-3-cloro-1-propeno (5,78 g, 46,2 mmoles) foi adicionado e a reação foi continuada em refluxo por 24 horas. A solução foi esfriada para tempera- tura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com éter de dietila (3 χ). A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia (éter de etila a 2% em hexa- no) deu 3-metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina como um óleo incolor.
MS (ESI): 163,2 (M+H+)
1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).
3-metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (5,00 g, 30,8 mmoles) foi dissolvida em THF seco (100 mL). Borano-THF (1,0 M em THF, 10,3 mL) foi adicionado a 0°C. A reação foi agitada em RT por 5 horas. Áci- do aminossulfônico (6,97 g, 61,6 mmoles) foi adicionado. A reação foi aque- cida para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 mL) foi adicionado. A so- lução foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4. A solução foi concentrada sob vácuo e puri- ficada através de cromatografia (metanol a 2% a 8% em diclorometano) para dar ((3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepin-3-il)metil)amina como um óleo incolor.
MS (ESI): 180,1 (M+H+)
1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (amplo, 2H), 3,16 (d, J= 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J= 4 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H).
((3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina (2,90 g, 16,2 mmoles) e sulfamida (3,11 g, 32,4 mmoles) foram combinadas em dio- xana seca (60 ml) e aquecidas para refluxo da noite para o dia. Clorofórmio foi adicionado e o precipitado foi removido através de filtragem. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado através de cromatografia (acetona a 2% a 8% em diclorometano) para dar o composto título como um sólido esbran- quiçado.
258,8 (M+H+)
1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 6,71 (amplo, 1H), 6,59 (amplo, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H). Exemplo 2
N-(2,3-Diidro-benzori .41dioxin-2ilmetil)-sulfamida (Composto No.1)
<formula>formula see original document page 52</formula>
2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (4,4 g, 26 mmoles) e sulfamida (5,1 g, 53 mmoles) foram combinadas em 1,4 dioxana (100 mL) e refluxadas por 2 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e uma pequena quantidade de sólido foi filtrada e descartada. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado usando cromatogra- fia de coluna flash (DCM:Metanol -10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido branco.
p.f.: 97,5 - 98,5g C Análise Elementar: Anál. Calc.: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13
Anál. Encontrada: C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13,15 1H RMN (DMSO d6) δ 6,85 (m, 4H), 6,68 (s amplo, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz1 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H).
Exemplo 3
(Benzo[,3]dioxol-2-ilmetil)sulfamida (Composto No.2) <formula>formula see original document page 53</formula>
Catecol (10,26 g, 93,2 mmoles), metóxido de sódio (25% em pe- so em metanol, 40,3 mg, 186 mmoles) e dicloroacetato de metila (13,3 g, 93,2 mmoles) foram combinados em metanol seco (100 mL). A solução foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para tempe- ratura ambiente, acidificada através da adição de ácido clorídrico concentra- do e então reduzida em volume sob vácuo para cerca de 50 mL. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com éter de dietila (3 χ 100 mL). A solu- ção orgânica combinada foi seca com MgSO4, concentrada para um sólido marrom e cromatografada (acetato de etila a 2%em hexano) para dar metil éster do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico como um óleo incolor.
MS (ESI): 195,10 (M+H+).
1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,89 (amplo, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (q, J =7 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7 Hz, 3H).
A metil éster do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (7,21 g, 40,0 mmoles) foram adicionados hidróxido de amônio (29% em água, 10 mL) e acetonitrila suficiente para tornar a mistura homogênea (~5 mL). A solução foi agitada por duas horas em temperatura ambiente e então água destilada foi adicionada. Amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-cárboxílico precipitou co- mo um sólido branco e foi coletada através de filtragem e usada sem purifi- cação adicional.
MS (ESI): 160,00 (M+H+)
1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 7,99 (s, amplo, 1H), 7.72 (s, am- plo, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30 (s, 1H).
Amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (5,44 g, 32,9 mmoles) foi dissolvida em tetraidrofurano (THF, 100 mL). Hidreto de alumí- nio lítio (LAH, 1M em THF, 39,5 mL, 39,5 mmoles) foi adicionado lentamente à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Água destilada foi adicionada para destruir o LAH em excesso. Hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 mL) foi adicionado e a solu- ção foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica com- binada foi lavada com água e seca em MgSO4. O solvente foi evaporado para dar C-benzo[1.3]dioxol-2-il-metilamina como um óleo incolor. MS (ESI): 152,1 (M+H+)
1H RMN (300 MHz1 CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 4 Hz, 2H)
C-Benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina (2,94 g, 19,4 mmoles) e sul- famida (3,74 g, 38,9 mmoles) foram combinadas em dioxana seca (50 mL) e a solução foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi concen- trada e o resíduo foi cromatografado (acetona a 2% a 10% em diclorometa- no) para dar o composto título como um sólido branco.
MS (ESI): 230,0 (M+H+)
1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J = 4 Hz1 1H), 4,79 (amplo, 1H), 4,62 (amplo, 1H), 3,64 (d, J= 4 Hz, 2H).
MS (ESI): 230,0 (M+H+)
1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,79 (amplo, 1H), 4,62 (amplo, 1H), 3,64 (d, J = 4 Hz, 2H).
Exemplo 4
(2S-(-)-N-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto No.4)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Catecol (13,2 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (16,6 g, 0,12 mol) foram agitados em DMF (250 mL) e (2R)-glicidil tosilato (22,8 g, 0,10 mol) foi adicionado e a reação foi agitada a 60- C por 24 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com água gelada (1 L) e extra- ida com éter de dietila (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, uma vez com água, uma vez com salmoura e evaporada in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:Metanol - 50:1) para dar (2S)-2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol como um sólido. O sólido (13,3 g, 68 mmoles) foi dissolvido em piridina (85 mL), esfriado para O0C, cloreto de p-toluenossulfonila (13,0 g, 68 mmoles) foi adi- cionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 20 ho- ras. A reação foi diluída com éter de dietila (1L) e HCI a 1N (1,2 L). A cama- da orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HCI a 1N (500 mL), 4 vezes com água (150 mL), uma vez com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Hept:EA - 2:1) para dar (2S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico como um sólido branco.
O sólido branco foi combinado com ftalimida de potássio (14,4 g, 78 mmoles) em DMF (250 mL) e aquecido para refluxo por 1 hora, esfriado para temperatura ambiente e vertido em água agitando vigorosamente (1,5 L) e agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e água novamente e deixado secar ao ar para dar (2S)-2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona como só- lido em pó branco.
O sólido branco em pó foi combinado com hidrazina (2,75 g, 86 mmoles) em EtOH (225 mL) e aquecido em refluxo por 2 horas, esfriado pa- ra temperatura ambiente e HCI a 1N adicionado para pH 1,0 e agitado por 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido descar- tado) e o filtrado foi evaporado in vácuo para um sólido, que foi dividido entre éter de dietila e NaOH aquoso diluído. A solução de éter de dietila foi seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo amarelo claro. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:eOH - 10:1) para dar um óleo. Uma porção do óleo (4,82 g, 29 mmoles) em 2-propanol (250 mL) foi tratada com HCI a 1N (30 mL) e aquecida em um banho de vapor até homogênea e então deixada esfriar para temperatura ambiente. Após 3 ho- ras, a mistura foi esfriada com gelo por 2 horas. Um sólido cheio de flocos branco (o sal de HCI correspondente de (2S)-C-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin- 2-il)-metilamina) foi filtrado e então recristalizado novamente a partir de 2- propanol para dar um sólido branco,
[a]d = -69,6 (c = 1,06, EtOH) O sólido branco foi dividido entre DCM e NaOH diluído e o DCM foi seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo para dar (2S)-C-(2,3-Diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo. [α]D = -57,8 (c = 1,40, CHCl3)
O óleo (2,1 g, 12,7 mmoles) e sulfamida (2,44 g, 25,4 mmoles) foram refluxados em dioxana (75 mL) por 2 horas e o produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia de coluna flash (DCM.MeOH 10:1) para dar um sólido branco, que foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido cristalino branco.
p.f. 102-103°C
[α]D = -45,1° (c = 1,05, M);
1H RMN (DMSOd6) δ 6,86 (m, 4H), 6,81 (s amplo, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz, 1H)
Análise Elementar:
Anál. Calc.: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13
Anál. Encontrada: C, 44,20; H, 4,69; N, 11,40; S, 13,22.
Exemplo 5
N-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N',N' dimetilsulfamida (Composto No.6)
<formula>formula see original document page 56</formula>
2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (8,25 g, 5,0 mmoles) e trietilamina (1,52 g, 15 mmoles) foram combinadas em DMF (10 mL) e esfriadas em um banho de água gelada enquanto cloreto de dimetil- sulfamoíla (1,44 g, 10 mmoles) era adicionado. A mistura de reação foi então agitada por 3 horas com esfriamento continuado. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água e a solução de acetato de etila foi lava- da com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado usando cromatografia de coluna flash (acetato de eti- la:Heptano -1:1) para dar um sólido branco, que foi recristalizado (acetato de etila/Hexano) para dar o composto título como um sólido com flocos branco.
p.f. 76 - 78°C MS 273 (MH+)
Análise Elementar:
Anál. Calc.: C, 48,52; H, 5,92; N, 10,29; S, 11,78
Anál. Encontrada: C, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; S1 11,90 1H RMN (CDCI3) δ 6,87 (m, 4H), 4,59 (m amplo, 1H, NH), 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).
1H RMN (CDCI3) δ 6,87 (m, 4H), 4,59 (m amplo, 1H, NH), 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).
Exemplo 6
N-(2.3-Diidro-benzori.41dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (Composto No.7)
<formula>formula see original document page 57</formula>
2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (825 mg, 5 mmoles) foi dissolvida em formato de etila (15 mL), refluxada por 30 minutos e evaporada in vácuo para dar N-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)- formamida como um óleo.
O óleo em éter de dietila (25 mL) foi tratado com LAH a 1M em THF (9,0 mL, 9,0 mmoles) a O0 C e agitado por 5 horas em temperatura am- biente. A reação foi esfriada em um banho gelado e extinta com água (0,50 mL), seguido por NaOH a 3N (0,50 mL) e água (0,50 mL). A mistura foi en- tão agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O sólido foi filtrado e o fil- trado foi evaporado in vácuo para dar um resíduo que foi dividido entre HCI a 1N e éter de dietila. A fase aquosa foi basificada com NaOH a 1H e extraída com éter de dietila. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amida como um óleo. MS 180 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ 6,85 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
O óleo (380 mg, 2,1 mmoles) e sulfamida (820 mg, 8,5 mmoles) foram combinados em dioxana (15 mL), refluxados por 1,5 hora e evapora- dos/n vácuo para dar um resíduo bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila/Heptano 1:1) e o sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila/Hexano para dar o composto título como um sólido branco.
p.f. 97-98°C
MS 257 (M"1)
Análise Elementar:
Anál. Calc.: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41
Anál. Encontrada: C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12,07
1H RMN (CDCI3) δ 6,86 (m, 4H), 4,52 (s amplo, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H),3,51 (dd, J = 6,7, 14,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H). Exemplo 7
(2SM-)-N-(6-Cloro-2.3-diidro-benzoH ,41dioxin-2-ilmeti0-sulfamida (Composto No.8)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo o procedimento mostrado no Exemplo 4 acima, 4- clorocatecol foi reagido para dar uma mistura de (2S)-C-(7-Cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina e (2S)-C-(6-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xin-2-il)-metilamina (razão de cerca de 3:1 de isômeros 6-cloro:7-cloro atra- vés de RP H PLC).
A mistura foi dissolvida em 2-propanol (100 mL) e HCI a 1N em éter de dietila foi adicionado até que pH = 1,0 foi atingido. O sal de cloridrato que precipitou foi filtrado (2,65 g) e recristalizado a partir de metanol/IPA pa- ra dar cristais brancos. Os cristais brancos foram divididos entre DCM e Na- OH diluído. O DCM foi seco e evaporado in vácuo para dar (2S)-C-(6-Cloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo.
[α]D = -67,8 (c = 1,51, CHCl3)
O óleo (7,75 mmoles) e sulfâmida (1,50 g, 15,5 mmoles) foram combinados em dioxana (50 mL) e refluxados por 2,0 horas, esfriados para temperatura ambiente e evaporados in vácuo para dar um sólido. O produto foi purificado através de coluna flash usando DCM/metanol 20:1 para dar o composto título como um sólido branco.
MS 277 (M-1)
[α]d = -59,9° (c= 1,11, M)
1H RMN (CDCI3) δ 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H)
Análise Elementar:
Anál. Calc.: C, 38,78; H, 3,98; N, 10,05
Anál. Encontrada: C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99.
Os filtrados do sal de cloridrato cristalizado de
(2S)-C-(6-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina pre- parado acima foram recuperados (cerca de 1:1 de isômeros de 6-cloro:7- cloro) e evaporados in vácuo para dar um sólido, que foi dividido entre DCM (200 mL) e NaOH diluído (0,5 M, 50 mL). A solução de DCM foi lavada uma vez com salmoura, seca (Na2S04) e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado através de HPLC de fase reversa (ACN a 10-50% com TFA a 0,16% em água com TFA a 0,20%) para dar (2S)-C-(7-Cloro-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um resíduo.
O resíduo foi combinado com sulfamida (0,90 g, 9,4 mmoles) em dioxana (25 mL) e refluxado por 2,5 horas, esfriado para temperatura ambi- ente e evaporado in vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash usando DCM/Metanol - 10:1 para dar (2S)-(-)- N-(7-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida como um sólido branco. MS 277 (Μ-1)
1H RMN (CDCI3/CD3OD) δ 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1 Η), 6,81 (m, 2Η), 4.37 (m, 1 Η), 4,30 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1 Η), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1 Η), 3.38 (m, 2Η).
Exemplo 8
Croman-2-ilmetilsulfamida
(Composto No. 10)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Ácido croman-2-carboxílico (4,5 g, 25 mmoles) e HOBT (3,86 g, 25 mmoles) foram combinados em DCM (40 mL) e DMF (10 mL). Dietilami- nopropil etilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25 mmoles) foi adicionada em tempe- ratura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Hidróxido de amônio (2,26 mL, 33,4 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e água (50 mL) e o pH da mistura foi ajustado para cerca de pH 3,0 com HCI a TN. O DCM foi separado e a fase aquosa extraída duas vezes com DCM. A fase de DCM combinada foi seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado com cromatografia de coluna flash (acetato de etila) para dar um óleo.
O óleo (5,35 g, 30 mmoles) em THF (90 mL) era agitado enquan- to LAH a 1M em THF (36 mL, 36 mmoles) era adicionado e a mistura de re- ação foi então agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi extinta com água, agitada por 2 horas, a solução decantada, seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar C-croman-2-il-metilamina como uma amina oleosa.
A amina oleosa (1,63 g, 10 mmoles) e sulfamida (1,92 g, 20 mmoles) foram combinadas em dioxana (50 mL) e trazidas para refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM:Metanol 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de acetato de eti- la/hexano para dar croman-2-ilmetilsulfamida como um sólido branco, p.f. 100-101°C
MS 241 (M"1)
Análise Elementar:
Anál. Calc.: C1 49,57; H1 5,82; N1 11,56; S, 13,23
Anál. Encontrada: C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; S, 13,33.
Exemplo 9
2-(2.3-Diidro-benzori .4]dioxin-2-il)-etilsulfamida (Composto No.16)
<formula>formula see original document page 61</formula>
Cianida de potassio (2,05g,31,5 mmoles)foi adicionada a 2 bromometíl-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmoles) em DMSO (90 mL) e agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (250 mL) e extraída duas vezes com éter de dieti- la. O éter de dietila foi lavado com água, então lavado duas vezes com sal- moura, seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo para dar 2-cianometil-(2,3- diidrobenzo[1,4]dioxina) como um sólido branco.
1H RMN (CDCI3) δ 6,89 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H).
A 2-cianometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) foi dissolvida em THF (50 mL) e BH3 a 1M em THF (80 mL, 80 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação refluxada por 5 horas, então agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Com resfriamento com banho gelado, HCI a 2N foi adicionado até que pH = 1,0 fosse atingido. A mistura de reação foi então agitada por 1 hora em tem- peratura ambiente e evaporada in vácuo para dar um óleo. O óleo foi dividi- do entre NaOH a 3N e éter de dietila, e a solução de éter de dietila foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar 2-(2,3- diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta.
MS (M+H)+ 180.
A 2-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta em dioxana (100 mL) foi combinada com sulfamida (3,0 g, 31 mmoles) e aquecida para refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada e evaporada in vácuo para dar um sólido laranja, que foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM:MeOH - 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido.
MS (M-I) 257
p.f. 101 - 103°C (corr)
1H RMN (CDCI3): δ 6,86 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 6,4,12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9, 2H).
Análise Elementar:
Medido: C, 46,48; H1 5,60; N, 10,81; S, 12,41
Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41.
Exemplo 10
(2S)-(-)-N-(6,7 Dicloro-2,3-diidro-benzori[4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto No.29)
<formula>formula see original document page 62</formula>
4,5-Diclorocatecol (8,6 g, 48 mmoles) e carbonato de potássio (6,64 g, 48 mmoles) foram agitados em DMF (200 mL). (2R)-Glicidil tosilato (9,12 g, 40 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e então diluída com água gelada (600 mL) e extraída com éter de dietila (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, duas vezes com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina) metanol.
O óleo de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina) meta- nol (6,4 g, 27 mmoles) foi dissolvido em piridina (50 mL) esfriada para 0°C. Então, cloreto de p-toluenossulfonila (5,2 g, 27 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mis- tura de reação foi diluída com éter de dietila e HCI a 1N (750 mL) e a cama- da orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HCI a 1N (250 mL), uma vez com água (150 mL), duas vezes com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um sólido amarelo claro de (2S)-6,7-dicloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster do ácido tòlueno-4-sulfônico.
1H RMN (CDCI3): δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).
(2S)-6,7-Dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster do á- cido tolueno-4-sulfônico (8,0 g, 20,5 mmoles) foi combinado com ftalimida de potássio (6,1 g, 33 mmoles) em DMF (75 mL) e aquecido para refluxo por 1 hora, esfriado para temperatura ambiente e vertido em água vigorosamente em agitação (0,5 L) e então agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e água novamente e então deixado secar ao ar para dar (2S)-2-6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona (6,0 g, 80%) como um sólido em pó bran- co.
O sólido em pó branco foi combinado com hidrazina (1,06 g, 33 mmoles) em EtOH (80 mL) e aquecido em refluxo por 2 horas, então esfria- do para temperatura ambiente. HCI a 1N foi adicionado para ajustar o pH da mistura de reação para pH 1,0 e a mistura de reação foi então agitada por 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido descar- tado) e o filtrado foi evaporado in vácuo para um sólido, que foi dividido entre éter de dietila e NaOH aquoso diluído. A solução de éter de dietila foi seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo viscoso de (2S)-2- aminometil-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo]1,4]dioxina).
1H RMN (CDCI3): δ 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
Uma porção do óleo (3,8 g, 16 mmoles) e sulfamida (3,1 g, 32,4 mmoles) foram refluxadas em dioxana (100 mL) por 2 horas e o produto bru- to foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:MeOH 20:1) para dar o composto título como um sólido branco, que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título como um sólido cristalino branco.
MS [M-H]- 311,0 p.f. 119-121ºC [α]D = -53,4 °(c= 1,17, M)
1H RMN (DMSOd6): δ 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (s amplo, 1H), 6,68 (s amplo, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,15 (m, 2H)
Análise Elementar: Medido: C, 34,52; H, 3,22; N, 8,95; Cl, 22,64; S, 10,24 Calculado: G, 34,64; H, 2,68; N, 8,87; Cl, 22,94; S, 10,35. Exemplo 11
(2S)-(-)-N-(7-Amino-2,3-diidro-benzori ,41dioxin-2-ilmetin-sulfamida (Composto No.36)
<formula>formula see original document page 64</formula>
(2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1,2 g, 4,15 mmoles) foi preparada a partir de 4-nitrocatecol de acordo com o processo mostrado no Exemplo 4. A (2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4] dioxin-2-ilmetil)-sulfamida foi então combinada com Pd/C a 10% em metanol (120 mL) e agitada sob atmosfera de hidrogênio (268,89 kPa (39 psi)) em temperatura ambiente por 3 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com M a 10% em DCM e o filtrado foi evaporado in vácuo para dar um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em HCI a 0,2N (25 mL), congelado e liofilizado para dar o composto título como um sólido cheio de flocos branco, como o sal de cloridrato correspondente. MS (M+H)+ 260
1H RMN (DMSO d6): δ 10,2 (s amplo, 3H), 6,86 (m, 1Η), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H). Exemplo 12 (2SH-)-(-)-(7-Metil-2,3-diidro-benzon,[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto No.19)
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 acima, começando com 4-metilcatecol, para dar um sólido branco, que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título como um sólido branco.
MS [M-H]"257
1H RMN (CDCI3): δ 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (s amplo, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
Análise Elementar:
Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41
Encontrado: C, 46,65; H1 5,60; N, 10,84; S, 12,61.
Exemplo 13
In Vivo, Ensaio de Iqnição (Kindling) da Amíqdala
O desenvolvimento de ignição de amígdala é um modelo estabe- lecido de epileptogênese. (Amano, K., Hamada, K.; Yagi K., Seino M., Antie- pileptic effects of topiramate on amygdaloid kindling in rats. Epilepsy Res., 1998 Jul;31(2):123-8; Barton, M.E., White, H.S. The effect of CGX-1007 and CI-1041, novel NMDA receptor antagonists, on kindling acquisition and ex- pression. Epilepsy Res., 2004, Mar;59(1):1-12. Loscher, W., Honack, D., Rundfeldt, C., Antiepiieptogenic effects of the novel anticonvulsant levetirace- tam (ucb L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998 Fev;284(2):474-9; McNamara J.O. Analysesofthemolecu- lar basis of kindling development. Psychiatry Clin. Neurosei., 1995, Ju- nho;49(3):S175-8. Review; Morimoto, K., Katayama, K., Inoue, K., Sato, K., Effects of competitive and noncompetitive NMDA receptor antagonists on kindling and LTP. Pharmacol. Bioehem. Behav. 1991 Dez;40(4):893-9; Raci- ne, R.J., 1972. Modificationofseizure activity by electrical stimulation. II. Mo- tor seizure. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 32, 281-294). The kin- dled rat model of partial epilepsy is an accepted model of epileptogenesis (McNamara J.O. Analyses of the molecular basis on kindling development. Psychiatry Clin. Neurosci. 1995, Jun;(49(3):S175-8. Review).
Resumidamente, o procedimento de ensaio foi como segue. Ra- tos Sprague-Dawley machos, adultos, pesando entre 250-300 g foram obti- dos da Charles River, Wilmington, MA. Todos os animais foram alojados em um ciclo de luz escuro 12:12 e permitido acesso livre a ambos comida (Pro- lab RMH 3000) e água exceto quando removidos da gaiola de permanência para procedimentos experimentais. Os animais foram cuidados de uma ma- neira de acordo com as recomendações detalhadas no National Research Council Publication, "Guide for the Care and Use of Laboratory Animais" em uma instalação de temperatura controlada, livre de pesticida. Estimulações de ignição foram rotineiramente realizadas entre 9 da manhã e 2 da tarde para evitar quaisquer variações circadianas.
O Composto No. 8 foi triturado em um pequeno volume de metil- celulose a 0,5%, sonificado por 10 minutos e trazido para um volume final com metilcelulose a 0,5%. O Composto No. 8 foi administrado sistemicamen- te (i.p.) em um volume de 0,04 mg/10 g de peso do corpo e todos os testes foram conduzidos no momento predeterminado de efeito de pico de 0,5 hora após administração i.p.
A habilidade do Composto No. 8 em bloquear a expressão de ataques de ignição de amígdala foi determinada como segue. Os ratos foram anestesiados com um coquetel de cetamina (120 mg/kg, i.p.) e xilazina (12 mg/kg, i.p.). Sob condições assépticas, um eletrodo bipolar (Plastic One, Roanoke, VA) foi estereotaxicamente implantado na amígdala basolateral direita (AP -2,2, ML -4,7, DV -8,7; Paxinos e Watson). Medições Anteriores- posteriorés e laterais foram a partir da Bregma, enquanto a medição dorsal- ventral foi a partir da superfície do crânio. Parafusos no crânio estéreis (3-4) foram implantados para o eletrodo de referência indiferente. Os eletrodos foram fixados usando cimento dental e acrílico. O ferimento foi então fecha- do usando grampos de sutura Michel 18/8 estéreis (Roboz, Gaithersburg, MD). Unguento antibiótico neomicina foi aplicado ao ferimento e uma dose única de penicilina (60.000 IU, im, AgriLabs) foi administrada a cada rato antes do retorno deles para gaiolas limpas por uma semana de recuperação pós-operatória.
A ignição da amígdala foi então realizada de acordo com o pro- tocolo que segue. Seguindo uma breve aclimatação (<5 minutos) à câmara de registro, registros de EEG de linha de base foram obtidos (MP 100, Bio- pac Systems, Inc., Goleta, CA). Os ratos foram então aleatorizados para re- ceberem ou veículo (metilcelulose a 0,5%) ou Composto No. 8 (75 mg/kg, i.p.) (n=10 ratos por grupo). No dia do experimento, uma dose única de Composto No. 8 ou metilcelulose a 0,5% foi administrada 30 minutos antes da estimulação da amígdala (200 μΜ por 2 segundos). O score de ataque comportamental e duração de AD foram registrados para ratos em cada gru- po de tratamento. Scores de ataque comportamental foram determinados usando a escala Racine; isto é,. 0 = nenhuma resposta; estágio 1 = groo- ming/hiperatividade; estágio 2 = inclinação da cabeça/tremor; estágio 3 = clônus do membro posterior unilateral; estágio 4 = clônus com levantamento; e estágio 5 = ataque tônico-clônico generalizado com levantamento e abai- xamento (Racine, 1972). Atividade pós-descarga (AD) foi registrada por até 180 segundos seguindo o trem de estimulação e a duração AD primária foi medida. Os ratos foram considerados completamente em ignição quando eles mostraram cinco ataques de Estágio 4 ou 5 consecutivos. Estimulações diárias foram continuadas por até 13 dias consecutivos em todos os três grupos até que ratos no grupo tratado com veículo estivessem completa- mente em estado de ignição (isto é, cinco ataques de Estágio 4 ou 5 conse- cutivos). Neste momento, todos os ratos foram deixados por um período de uma semana livres de estímulo e fármaco; após o que eles foram novamente provocados na ausência de fármaco com o mesmo estímulo empregado du- rante a fase de aquisição (isto é, dias 1-13). Os ratos tratados com Compos- to No. 8 foram subseqüentemente estimulados uma vez por dia até que eles atingissem um estado completamente de ignição.
A duração pós-descarga (AD) em ambos grupos tratados com veículo e Composto No. 8 mostrou um aumento progressivo durante o curso da fase de aquisição de ignição. Nenhuma diferença estatística entre grupos de tratamento foi observada.
O Composto No. 8 preveniu a aquisição do ataque com ignição generalizado completo. Esta conclusão é baseada na constatação de que o score de ataque na conclusão do período livre de fármaco e estímulo per- maneceu significantemente menor do que aquele de ratos no grupo tratado com veículo (Composto No. 8 = 1,4 ± 0,40 vs. veículo = 4,6 ± 0,24). Adicio- nalmente, quando estimulados na ausência de fármaco, o score de ataque de ratos no grupo de tratamento com Composto No. 8 aumentou em uma taxa que era paralela àquela observada nos ratos tratados com veículo - a- poiando a conclusão de que o Composto No. 8 retardou a aquisição de igni- ção por vários dias.
Os resultados deste estudo demonstram que o Composto No. 8 possui a habilidade em modificar o desenvolvimento de ignição no modelo de rato de epilepsia parcial com amígdala com ignição. Esses resultados estão de acordo com a conclusão de que o Composto No. 8 possui efeitos de modificação de doença. Esta conclusão é baseada na constatação de que o score de ataque, na conclusão do período livre de fármaco e estímulo, de ratos no grupo de tratamento com Composto No. 8 permaneceu signifi- cantemente menor do que aquele dos ratos tratados com veículo. Ainda, uma vez o protocolo de estimulação tendo sido retomado na ausência de fármaco, o score de ataque progrediu em uma taxa que foi paralela ao grupo tratado com veículo.
A constatação de que o score de ataque, mas não a duração pós- descarga (ADD), no grupo de tratamento com composto uma semana após a semana livre de estímulo e fármaco foi acentuadamente menor do que aquele do grupo tratado com veículo sugerindo que o Composto No. 8 preveniu a aquisição do ataque generalizado secundário mas não o ataque focai.
Exemplo 14
Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do Composto No. 8 preparado como no Exemplo 7 são formulados com lactose finamente dividida suficiente para prover a quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel dura de tamanho O.
Embora o relatório acima ensine os princípios da presente inven- ção, com exemplos providos para o propósito de ilustração, será compreen- dido que a prática da invenção compreende todas as variações, adaptações e/ou modificações comuns que se encontrarem dentro do escopo das reivin- dicações que seguem e seus equivalentes.

Claims (22)

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 70</formula> onde R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 70</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 70</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 4; e onde c é um inteiro de a partir de 0 a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 71</formula> ou <formula>formula see original document page 71</formula> , então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de epileptogênese em um pacien- te com necessidade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico (um AEGD).
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 71</formula> <formula>formula see original document page 72</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é um inteiro de a partir de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 72</formula> , então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 72</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 72</formula> <formula>formula see original document page 73</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é 0; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 73</formula> então a seja 1 ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dio- xepinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-flúor- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-me- til-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2- (6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto[2,3-b] [1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila); contanto que quando —x for 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dioxepinila), então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 74</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3] dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o(s) fator(es) de predisposição tornando o paciente com necessidade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico (um AEGD) é(são) sele- cionado(s) do grupo consistindo em: dano ou trauma de qualquer tipo ao SNC; procedimentos neurocirúrgicos, atividades que têm risco de dano ao SNC, por exemplo, atividades de combate, corrida de automóvel ou cavalo e esportes de contato incluindo boxe; trauma ao cordão espinhal; infecções do SNC; anoxia; derrame (CVAS); história de Ataques Isquêmicos Transientes (TIA's); estenose da carótida; história de doença de vaso aterosclerótico; história de embolia pulmonar; doença vascular periférica; doenças autoimu- nes que afetam o SNC, por exemplo, lúpus; danos no nascimento, por e- xemplo, asfixia perinatal; parada cardíaca; procedimentos cirúrgicos vascula- res terapêuticos ou de diagnóstico, por exemplo, endarterectomia da caróti- da ou angiografia cerebrai; hipotensão; dano ao SNC a partir de embolia, hiper ou hipo perfusão; hipoxia; predisposição genética conhecida a distúr- bios conhecidos responder a AEGDs; lesões que ocupam espaço do SNC; tumores cerebrais, por exemplo, glioblastomas; sangramento ou hemorragia no ou em torno do SNC, por exemplo, sangramentos intracerebrais ou he- matomas subdurais; edema cerebral; convulsões febris; hipertermia; exposi- ção a agentes tóxicos ou venenosos; intoxicação ou retirada de droga, por exemplo, cocaína, mentanfetamina ou álcool; história de família de; distúr- bios de ataque ou um ataque relacionado com epilepsia tal como distúrbio neurológico ou distúrbio relacionado com ataque, história de status epilepti- eus; tratamento corrente com medicações que diminuem o limiar de ataque, por exemplo, carbonato de lítio, torazina e clozapina; evidência a partir de marcadores substitutos ou biomarcadores que o paciente está com necessi- dade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico, por exemplo, Análi- se por MRI mostrando esclerose hipocampal, níveis elevados no soro de produtos de degradação neuronal, níveis elevados de fator neutrófico ciliar (CNTF) ou um EEG sugestivo de um distúrbio de ataque ou um ataque rela- cionado com epilepsia tal como distúrbio neurológico ou um distúrbio rela- cionado com ataque análogo.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o(s) fator(es) de predisposição tornando o paciente com necessidade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico (um AEGD) é(são) sele- cionado^) do grupo consistindo em: trauma craniano fechado ou penetrante; procedimentos neurocirúrgicos, estenose da carótida, derrame ou outro aci- dente vascular cerebral (CVA); status epilepticus e lesões que ocupam es- paço do SNC.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o(s) dito(s) fator(es) de predisposição é( são) trauma craniano fecha- do ou trauma craniano penetrante ou um procedimento neurocirúrgico.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o(s) dito(s) fator(es) de predisposição é(são): derrame, outro acidente vascular cerebral (CVA), presença de estenose da carótida ou Ataque Is- quêmico Transiente.
11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito fator de predisposição é status epilepticus.
12. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composi- ção farmacêutica para tratamento de epileptogênese em um paciente com necessidade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico (um AEGD).
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o(s) fator(es) de predisposição que torna(m) o paciente com ne- cessidade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico (um AEGD) é(são) selecionado(s) do grupo consistindo em: dano ou trauma de qualquer tipo ao SNC; procedimentos neurocirúrgicos, atividades que têm risco de dano ao SNC, por exemplo, atividades de combate, corrida de automóvel ou cavalo e esportes de contato incluindo boxe; trauma ao cordão espinhal; in- fecções do SNC; anoxia; derrame (CVAS); história de Ataques Isquêmicos Transientes (TIA's); estenose da carótida; história de doença de vaso ate- rosclerótico; história de embolia pulmonar; doença vascular periférica; doen- ças autoimunes que afetam o SNC, por exemplo, lúpus; danos no nascimen- to, por exemplo, asfixia perinatal; parada cardíaca; procedimentos cirúrgicos vasculares terapêuticos ou de diagnóstico, por exemplo, endarterectomia da carótida ou angiografia cerebral; hipotensão; dano ao SNC a partir de embo- lia, hiper ou hipo perfusão; hipoxia; predisposição genética conhecida a dis- túrbios conhecidos responder a AEGDs; lesões que ocupam espaço do SNC; tumores cerebrais, por exemplo, glioblastomas; sangramento ou he- morragia no ou em torno do SNC, por exemplo, sangramentos intracerebrais ou hematomas subdurais; edema cerebral; convulsões febris; hipertermia; exposição a agentes tóxicos ou venenosos; intoxicação ou retirada de droga, por exemplo, cocaína, mentanfetamina ou álcool; história de família de; dis- túrbios de ataque ou um ataque relacionado com epilepsia tal como distúrbio neurológico ou distúrbio relacionado com ataque, história de status epilepti- cus·, tratamento corrente com medicações que diminuem o limiar de ataque, por exemplo, carbonato de lítio, torazina e clozapina; evidência a partir de marcadores substitutos ou biomarcadores que o paciente está com necessi- dade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico, por exemplo, análi- se por MRI mostrando esclerose hipocampal, níveis elevados no soro de produtos de degradação neuronal, níveis elevados de fator neutrófico ciliar (CNTF) ou um EEG sugestivo de um distúrbio de ataque ou um ataque rela- cionado com epilepsia tal como distúrbio neurológico ou um distúrbio rela- cionado com ataque análogo.
14. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o(s) fator(es) de predisposição tornando o paciente com neces- sidade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico (um AEGD) é(são) selecionado(s) do grupo consistindo em: trauma craniano fechado ou pene- trante; procedimentos neurocirúrgicos, estenose da carótida, derrame ou outro acidente vascular cerebral (CVA); status epilepticus e lesões que ocu- pam espaço do SNC.
15. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o(s) dito(s) fator(es) de predisposição é(são) trauma craniano fechado ou trauma craniano penetrante ou um procedimento neurocirúrgico.
16. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o(s) dito(s) fator(es) de predisposição é(são): derrame, outro aci- dente vascular cerebral (CVA), presença de estenose da carótida ou Ataque Isquêmico Transiente.
17. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito fator de predisposição é status epilepticus.
18. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 77</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de epileptogênese em um pacien- te com necessidade de tratamento com um fármaco antiepileptogênico (um AEGD).
19. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito paciente não desenvolveu epilepsia no momento da dita admi- nistração.
20. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito paciente está sob risco de desenvolver epilepsia no momento da dita administração.
21. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito paciente não desenvolveu epilepsia no momento da dita administração.
22. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito paciente está sob risco de desenvolver epilepsia no mo- mento da dita administração.
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