BRPI0620075A2 - método aperfeiçoado para a produção de ramipril - Google Patents

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BRPI0620075A2
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Frank Zocher
Hans-Wolfram Flemming
Rainer Gauler
Rudolf Lehnert
Wolfgang Laux
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Sanofi Aventis Deutschland
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Abstract

MéTODO APERFEIçOADO PARA A PRODUçãO DE RAMIPRIL. A presente invenção refere-se a um método aperfeiçoado para produzir ramipril, a produtos intermediários usados no referido método, e ao uso dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO APERFEIÇOADO PARA A PRODUÇÃO DE RAMIPRIL".
A presente invenção refere-se a um método aperfeiçoado para preparar ramipril, ao intermediário usado no método, e ao uso do mesmo.
Ramipril é um inibidor de ACE que é freqüentemente empregado em farmácia. Os métodos publicados até hoje para preparar ramipril (vide, por exemplo, a Patente US N0 5.061.722) são muito complicados. Métodos especiais para inibidores de ACE já são conhecidos (vide, por exemplo, os pedidos de patente européia EP 0215335 e EP 0967221), mas levam a ou- tros inibidores de ACE ou não oferecem soluções em relação à síntese es- pecífica para um enantiômero. Com a intenção de oferecer um método aper- feiçoado para preparar ramipril, um método com o qual é possível melhorar a preparação de ramipril com um meio foi agora surpreendentemente des- coberto.
A invenção por conseguinte refere-se a um método para prepa- rar ramipril, um composto da fórmula (I)
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que compreende
(A) hidrolisar um composto da fórmula (II)
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onde R é (C1-C4)-alquila, em um solvente adequado com a adição de uma ou mais bases ou ácidos a um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 3</formula>
e em seguida
(B) converter o composto da fórmula (III) sob a influência de penicilina G amidase em uma mistura dos compostos das fórmulas (IV) e (V)
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uma mistura dos sais dos compostos das fórmulas (IV) e (V), que estão em equilíbrio entre si, e em seguida
(C) converter o composto (V) ou um sal do composto (V) da mistura dos compostos (IV) e (V) ou sais do mesmo por hidrogenação catalí- tica em um composto da fórmula (VI)
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ou um sal do mesmo, e em seguida
(D-A) reagir o composto da fórmula (VI) com um composto da fórmula (VII)
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para dar o composto da fórmula (I), ou alternativamente
(D-B.1) reagir o composto (VI) com álcool benzílico para dar um composto de fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal do mesmo, e em seguida
(D-B.2.1) reagir o composto (VIII) com um composto da fórmula (VII) para dar um composto da fórmula (X)
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou alternativamente
(D-B.2.2) reagir o composto (VIII) com um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
para dar o composto (X), e em seguida
(D-B.3) formar o composto da fórmula (I) a partir do composto (X) por hidrogenação catalítica.
(C1-C4)-AIquiIa significa metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila ou terc-butila.
Subetapas particularmente vantajosas do método da invenção consistem nas etapas (B) e (BA') onde um composto tendo um elemento estrutural racêmico é convertido pelo uso de penicilina G amidase em um produto de reação tendo um elemento isomericamente puro corresponden- te. A presente invenção também se refere a cada uma destas subetapas.
A presente invenção refere-se ainda a um método para preparar o composto (I) partindo de o composto (III) compreendendo as subetapas (B)1 (C) e (D-A) ou alternativamente (D-B.1), (D-B.2.1) ou (D-B.2.2) e (D-B.3) como definido acima.
A presente invenção também se refere ao intermediário da fór- mula (II)
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onde R é (CrC4)-alquila. O composto da fórmula (II) onde R é CH3 é particu- larmente importante. O composto da fórmula (II) onde R é metila pode ser preparado por exemplo por (1.) reação do cloridrato de éster metílico de se- rina com cloreto de fenilacetila na presença de uma base, por exemplo Na2CO3, em um solvente adequado, por exemplo acetato de etila e/ou éter diisopropílico, para dar o éster metílico de N-fenilacetilserina, por exemplo da maneira descrita por Couloigner et al. (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2205-2206), (2.) cloração do composto obtido desta maneira em condi- ções convencionais, por exemplo com PCI3 ou cloreto de tionila, em um sol- vente adequado, por exemplo acetato de etila, por exemplo da maneira des- crita por Anderson et al. (Synthesis 1976, 398-399), e (3.) reação do 3-cloro- 2-fenilacetilaminopropionato de metila obtido desta maneira com 1 -ciclopent- 1-enilpirrolidina (CAS Registry No. 7148-07-4) na presença de uma base, por exemplo NEt3, em um solvente adequado, por exemplo acetato de etila, e subseqüente tratamento ácido com, por exemplo, HCI em acetato de etila, por exemplo da maneira descrita por Teetz et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25(40), 4479-4482. O composto da fórmula (II) onde R é metila pode ser alternativamente preparado por (1.) cloração do cloridrato de éster metílico de serina com, por exemplo, PCI5 em um solvente adequado, por exemplo CH2Cl2, (2.) reação do cloridrato de metil 2-amino-3-cloroopropionato obtido desta maneira com cloreto de fenilacetila em um solvente adequado, por exemplo tolueno, e (3.) reação do 3-cloro-2-fenilacetilaminopropionato de metila obtido desta maneira com 1-ciclopent-1-enilpirrolidina (CAS Registry No. 7148-07-4) na presença de uma base, por exemplo NEt3, em um solven- te adequado, por exemplo acetato de etila, e subseqüente tratamento ácido com, por exemplo HCI em acetato de etila, por exemplo da maneira descrita por Teetz et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25(40), 4479-4482. Os outros éste- res podem ser preparados de maneira análoga aos procedimentos mencio- nados acima e ou são obteníveis por transesterificação do éster metílico. O composto (II) de preferência está na forma de uma mistura de dois racema- tos diastereoméricos.
A presente invenção também se refere ao intermediário da fór- mula (III)
O composto da fórmula (III) é preparado na etapa (A) por hidróli- se de um composto da fórmula (II). Isto pode ser feito por métodos conheci- dos peio versado na técnica, por exemplo introduzindo o composto da fór- mula (II) em um solvente adequado, e primeiro adicionando uma ou mais bases, por exemplo NaOH e/ou KOH, de preferência NaOH, e em seguida ajustando o pH na faixa entre 6 e 7 por adição de ácido, de preferência HCl. Uma possibilidade alternativa é primeiro hidrolisar usando um ou mais áci- dos, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido metanossulfônico, de preferência ácido clorídrico, e em seguida ajustar o pH em 6 - 7 por adição de um álcali. Solventes adequados são água ou água misturada com um solvente orgânico tal como, por exemplo, THF ou dioxa- no. É possível isolar o composto da fórmula (III). No entanto, no método da invenção para preparar o composto de fórmula (I) é preferível processar o composto de fórmula (III) in situ. O composto (III) de preferência está na forma de uma mistura de dois racematos diastereoméricos.
A etapa (B) do método da invenção pode ocorrer por introdução do composto da fórmula (III) em uma solução aquosa, e adição de penicilina G amidase (E.C. 3.5.1.11). A enzima penicilina G amidase é usada para a preparação industrial de antibióticos semi-sintéticos à base de penicilina, em cujo caso ela catalisa a hidrólise da penicilina G dando ácido 6-aminope- nicilânico (6-APA) e ácido fenilacético. A penicilina G amidase é ainda usada na preparação de antibióticos à base de cefalosporina, em cujo caso ela catalisa a hidrólise de cefalosporina G dando ácido 7-aminodeacetoxicefa- losporânico (7-ADCA) e ácido fenilacético. A enzima pode ser empregada imobilizada ou não imobilizada, e uma enzima imobilizada por um material carreador é de preferência empregada. Um grande números de materiais carreadores possíveis são conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo silicatos amino-ativados (Burteau et al., FEBS Letters (1989), 258(2), 185- 189), DEAE-celulose (Warburton et al., Biochimica et Biophysica Acta, Enzymology (1972), 284(1), 278-84), poliuretano (pedido de patente france- sa FR 2371470), carreadores macroporosos (pedido de patente alemão DE 3515252) ou "polímeros de organossiloxano aminofuntional" (Patente US N° 5.780.260). A penicilina G amidase imobilizada em polímeros de organossi- loxano aminofuntional preparados da maneira descrita na Patente US 5.780.260 é de preferência usada no método da invenção. A proporção em peso de composto da fórmula (III) para a penicilina G amidase imobilizada neste caso deve ser uma proporção de 5:1 a 3:1 (por exemplo PGA 450 da Roche Diagnostics, número de ordem 1414208; igualmente possíveis são por exemplo glóbulos de PGA da Recordati ou Fermase PA 1500 ou Ferma- se PA 750 da Fermenta Biotech Ltd. (índia)), onde o peso da amidase tem por base a enzima na forma ligada a polímero. Também é uma possibilidade alternativa usar a penicilina G amidase fornecida pela FLUKA (número de ordem 76428: penicilina G amidase, imobilizada por E. coli, -150 U/g como material molhado, onde 1 U corresponde à quantidade de enzima que hidro- lisa 1 pmol de benzilpenicilina por minuto a um pH 7,6 e 37°C). A proporção em peso é de preferência 4:1. A penicilina G amidase pode ainda estar na forma de uma soluçãao ou suspensão (por exemplo da Roche Diagnostics, número de ordem 1290959) ou em células reticuladas (por exemplo Ferma- se PA 250 da Fermenta Biotech Ltd. (índia)). A etapa (B) do método pode ser realizada a várias temperaturas. Uma temperatura de 20 a 45°C é prefe- rida, e uma temperatura de 26 a 30°C é particularmente preferida, especi- almente cerca de 28°C. A reação pode ser realizada em valores de pH entre 5 e 9,5. Um pH entre 6 e 7 é preferido, e um pH de 6,4 é particularmente preferido. Um solvente adequado é água ou água misturada com um (C1-C3) alcanol, de preferência água misturada com metanol, etanol ou isopropa- nol, ou acetona, ou DMSO. Misturas de água com isopropanol (50% p/v), acetona (35% p/v), etanol (30% p/v), metanol (40% p/v) ou DMSO (50% p/v), em cada caso com base na concentração final são preferidas.
Depois de completada a reação, um solvente orgânico é adicio- nado à mistura reacional e é usado para extrair os diastereômeros indeseja- dos, com os estereômeros desejados ficando na fase aquosa. A fase aquo- sa tem de preferência um pH que é menor ou igual ao ponto isoelétrico do sal do composto (IV) ou (V) a ser purificado. Solventes adequados para a extração são solventes que são ligeiramente miscíveis ou imiscíveis com água e são conhecidos pelo versado na técnica. Exemplos de solventes que são ligeiramente miscíveis ou imiscíveis com água são acetato de etila, ace- tato de propila, acetato de butila, C4-C10-alcanóis, por exemplo n-butanol, metil etil cetona, tolueno, éter diisopropílico ou heptano. Um solvente parti- cularmente adequado é acetato de etila. A extração do isômero indesejado ocorre de preferência depois da adição de ácido, de preferência ácido clorí- drico. O pH neste caso pode ser ajustado em um valor entre 0,5 e 5, de pre- ferência 1 e 4, e um pH na região de 2,2 é particularmente adequado. De- pois da separação de fases pode ser conveniente extrair novamente a fase aquosa uma ou mais vezes com o solvente orgânico relevante. A enzima imobilizada pode ser reutilizada depois de completada a reação e depois da extração.
Uma possibilidade alternativa é empregar o composto (II) como material de partida para a reação enzimática, em cujo caso a hidrólise sub- seqüente também resulta em uma mistura dos compostos da fórmula (IV) e (V) ou em uma mistura de sais dos compostos de fórmula (IV) e (V), e em cujo caso o pH está entre 6,5 e 9,5, de preferência entre 7,5 e 8,5, e as ou- tras condições correspondem àquelas mencionadas para a etapa (B) do mé- todo. Subseqüente à reação enzimática do composto (II), o diastereômero esterificado desejado resultante é hidrolisado com as condições correspon- dentes àquelas mencionadas para a etapa (A) do método. Esta etapa do método é doravante compreensivelmente chamada de (BA'). A presente in- venção portanto se refere ainda a um método para preparar o composto (I) partindo do composto (II) compreendendo as subetapas (BA'), (C) e a etapa (D-A) ou alternativamente (D-B.1), (D-B.2.1) ou (D-B.2.2) e (D-B.3) como definido acima.
É possível empregar como fase aquosa na etapa (B) ou (BA') do método sistemas tamponantes opcionalmente aquosos com as faixas de pH apropriadas conhecidas pelo versado na técnica, um tampão fosfato com um pH de 8,0.
A presente invenção também se refere a uma mistura dos com- postos das fórmulas (IV) e (V)
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ou uma mistura de sais dos compostos (IV) e (V), de preferência uma mistu- ra dos compostos (IV)-HCl e (V)-HCl. A mistura dos compostos (IV) e (V) pode ser opcionalmente isolada. A mistura dos compostos (VI) e (V) é de preferência isolada na forma de um sal de adição de ácido, por exemplo como sal de HCl, HBr, H2SO4, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfô- nico ou ácido fenilsulfônico. Adequados e preferidos para isolar e triturar os cristais obtidos no tratamento da mistura de sais dos compostos (IV) e (V) são solventes miscíveis em água, tais como, por exemplo, (C2-C3)-alcanóis ou metil etil cetona.
A hidrogenação catalítica na etapa reacional (C) pode ser reali- zada em condições conhecidas pelo versado na técnica. Por exemplo, o mé- todo pode ocorrer nas seguintes condições: a fase aquosa do tratamento da etapa (B) ou (BA') do método contendo o composto da fórmula (V) ou um sal do mesmo misturado com o composto (IV) ou um sal do mesmo é mistu- rada com um catalisador adequado. Um exemplo de um catalisador ade- quado é platina sobre carvão ativado ou paládio sobre carvão ativado, e pa- ládio sobre carvão ativado é particularmente adequado. Uma proporção em peso de paládio para carvão ativado de 5:95 a 10:90) é preferida. A quanti- dade de catalisador empregada por grama de solução aquosa é de prefe- rência 1-10 mg, particularmente de preferência 3 mg. Mais carvão ativado pode ser adicionado à mistura reacional, de preferência 5 a 20 unidades em peso por unidade em peso de catalisador, particularmente de preferência 9 - 13 unidades em peso. A hidrogenação é realizada a uma pressão de hidro- gênio de 5 a 15 bar, de preferência de 8 a 12, particularmente de preferên- cia a cerca de 10 bar. A temperatura de reação pode variar entrar 40°C e o ponto de ebulição da mistura reacional, e é de preferência 60 - 100°C. Uma temperatura de reação preferida é cerca de 80°C.
A hidrogenação do composto (V) ou um sal do mesmo da mistu- ra dos compostos (IV) e (V) desloca o equilíbrio entre os compostos (IV) e (V) a favor do composto (V) porque só o composto (V) pode ser hidrogena- do. O composto (VI) pode ser opcionalmente isolado. O composto (VI) pode ser isolado na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido, por exemplo como sal de HCI, HBr, H2SO4, ácido metanossulfônico, ácido tolue- nossulfônico ou ácido fenilsulfônico. Adequados e preferidos para o isola- mento e para a trituração no tratamento do composto (VI) ou sais do com- posto (VI) são solventes miscíveis em água tais como, por exemplo, (C2-C3)- alcanóis ou metil etil cetona.
O composto (VI) pode ser liberado do sal de adição de ácido antes da etapa seguinte (D-A) ou (D-B.1) por adição de uma base, por e- xemplo NaOH ou KOH, e em seguida opcionalmente ser dessalinizado por eletrodiálise.
Subseqüente à resolução do racemato enzimático na etapa (B) ou (BA') do método, o composto (IV) está na forma com a estequiometria (2S,3RS). Na hidrogenação, fica assegurado através do equilíbrio preceden- te da forma cíclica (V) com a forma de cadeia aberta (IV) e da possível ra- cemização na posição 3 (por causa de um tautomerismo ceto-enólico em ácidos) que haverá formação exclusivamente do composto (VI)1 mas não do diastereômero do mesmo. O isômero (3R) indesejado do composto (V) pode ser hidrogenado somente de forma muito lenta, por causa do bloqueio esté- rico na superfície do catalisador, de modo que ele é reisomerizado através do composto de cadeia aberta (3R)-(IV) com o qual ele está em equilíbrio no isômero (3S)-(IV) que é então ainda hidrogenado dando o biciclo S (VI).
A etapa (D-A) do método pode ser efetuada em condições co- nhecidas pelo versado na técnica, por exemplo da maneira descrita na Pa- tente US 4.496.541, exemplo 1. O composto (VI) é misturado com o com- posto (VII) em um solvente adequado, por exemplo diclorometano ou água, a um pH de 8 -12, de preferência 10 -11, e agitado por exemplo a 10-40°C, de preferência 20-25°C.
A esterificação do composto (VI) com álcool benzílico na etapa (D-B.1) do método pode ser efetuada por métodos conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo da maneira descrita no pedido de patente européia EP 79022 A2, exemplo I (3): o composto (VI) é opcionalmente ativado inici- almente reagindo-se o mesmo com ácido metanossulfônico ou cloreto de tionila em um solvente adequado, por exemplo n-hexano, n-heptano, tolueno ou uma misturas dos mesmos; o composto (VI) opcionalmente ativado é então misturado com álcool benzílico, a reação sendo de preferência reali- zada ao refluxo. O composto (VIII) obtido desta maneira, (2S, 3aS, 6aS) oc- tahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de benzila, pode ser opcionalmente isolado. O composto (VIII) é de preferência isolado na forma de um sal de adição de ácido, por exemplo como sais de HCI, HBr, H2SO4, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ou ácido fenilsulfônico. O composto (VIII) é de preferência liberado do sal de adição de ácido antes da etapa seguinte (D-B.2.1) ou (D-B.2.2) por adição de uma base, por exemplo NaOH ou KOH.
A etapa (D-B.2.1) do método pode ser efetuada por misturação do composto (VIII) com o composto (VII) em um solvente adequado. Solven- tes adequados geralmente são solventes apróticos e imiscíveis em água, por exemplo acetato de butila, acetato de etila, diclorometano e tolueno. A temperatura da reação de (VIII) com (VII) é 5-30°C, de preferência 10-15°C. Para tratamento, a mistura reacional pode ser misturada com uma base a - quosa, de preferência solução de hidróxido de sódio ou solução de hidróxido de potássio com um pH de 10 - 13 para extração aquosa do excesso de composto (IX) produzido por hidrólise de (VII). O composto (X) resultante pode ser opcionalmente isolado.
A formação de amida na etapa (D-B.2.2) do método pode ser efetuada por métodos conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo da maneira descrita no pedido de patente européia EP 79022 A2, exemplo I (4). O composto da fórmula (VIII) é acoplado com o composto da fórmula (IX) em um solvente inerte adequado, por exemplo acetato de etila, acetato de butila, diclorometano ou dimetilformamida, a uma temperatura de 5-20°C, de preferência 10-15°C, na presença de um ou mais reagentes de acoplamento de amida tradicionais, por exemplo diciclohexilcarbodiimida, HOBt, anidrido propanofosfônico ou anidrido metanofosfônico, o pH mantido de preferência entre 8 e 9, por exemplo por meio de uma solução de hidróxido de sódio. O composto (X), obtido desta maneira, (2S, 3aS, 6aS)-1-2-[[(1 S)-1-(etoxicar- bonil)-3-fenilpropil]amino]-(2S)-propanoil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carbo- xilato de benzila, é opcionalmente isolado.
A hidrogenação catalítica na etapa (D-B.3) do método pode ser efetuada por métodos conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo da maneira descrita no pedido de patente européia EP 79022 A2, exemplo I (5). O éster benzílico da fórmula (X) é clivado por exemplo por hidrogenação catalítica, com a hidrogenação sendo cataliticamente hidrogenada de prefe- rência em um solvente adequado, por exemplo um (C1-C3)alcanol, de prefe- rência metanol ou etanol, a uma temperatura de 0-20°C, de preferência 5- 10°C, a uma pressão de 0,05 - 0,3 mPa (0,5 - 3 bar), de preferência a uma pressão de 0,1 - 0,2 mPa (1,0 - 2,0 bar), com adição de um catalisador a- dequado, por exemplo Pd/C (10% em peso).
O composto da fórmula (I) pode ser opcionalmente purificado ainda por métodos tradicionais subseqüente às etapas (D-A) ou (D-B.3) do método, por exemplo por métodos cromatográficos ou por recristalização a partir de um solvente adequado. Um solvente adequado é por exemplo uma mistura de metanol e éter diisopropílico, ou alternativamente acetona, ou acetato de etila.
A presente invenção é ilustrada, mas não limitada, pelas seguin- tes modalidades exemplificativas.
Exemplo 1 - Preparação do composto da fórmula (II) com R i- gual a metila, (3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilaminopropionato), partindo de 3-cloro-N-fenilacetilalaninato de metila
16 g de 3-cloro-N-fenilacetilalaninato de metila foram suspendi- dos em 100 ml de acetato de etila. A 20-25°C, 20 ml de trietilamina foram adicionados e imediatamente depois 18 g de 1-ciclopent-1-enilpirrolidina fo- ram adicionados em gotas a 20-30°C durante um período de 20 minutos. A mistura foi aquecida até 40-45°C e em seguida agitada a esta temperatura por 2 horas. 20 ml de água foram adicionados, e o pH foi ajustado em um valor entre 1 e 3 com cerca de 20 ml de ácido clorídrico (30%) a 10-13°C. Depois de agitar por 5 minutos, as fases foram separadas. A fase orgânica foi extraída com 10 ml de água. A fase orgânica foi destilada a vácuo até que o volume remanescente fosse cerca de 50 ml. Ela foi resfriada até 0- 5°C e em seguida semeada com cerca de 0,1-0,2 g de 3-(2-oxo-ciclopentil)- 2-fenilacetilaminopropionato de metila. Formou-se uma suspensão depois de cerca de 10 minutos e ela foi então agitada por 20 minutos. Subseqüen- temente, 45 g de éter diisopropílico foram adicionados. Formou-se uma sus- pensão facilmente agitável. Ela foi agitada a 0-5°C por 30 minutos, em se- guida filtrada com sucção, lavada com 2 χ 20 ml de éter diisopropílico (pré- resfriado até 5-10°C) e em seguida secada em um forno a vácuo a 50°C. Foram obtidos 15,95 g (86,8%) de produto.
Exemplo 2 - Preparação do composto da fórmula (II) com R i- gual a metil partindo de N-fenilacetilserinato de metila
Um tanque foi carregado com 20,0 kg de N-fenilacetilserinato de metila. Em seguida 120,0 I de acetato de etila foram introduzidos no tanque. A suspensão foi aquecida até 40-45°C com agitação. Em seguida uma mis- tura de 4,0 kg de tricloreto de fósforo e 6,0 I de acetato de etila foram adi- cionados de um reservatório ao tanque a 40-45°C durante um período de 30 - 45 minutos e lavados no tanque com 6,0 I de acetato de etila. A mistura reacional foi agitada a 40-45°C por 45-60 minutos. A uma temperatura má- xima da jaqueta de 45°C, 20-25 I de acetato de etila foram removidos por destilação da mistura reacional a vácuo, removendo o excesso de tricloreto de fósforo. A mistura reacional foi resfriada até 20-30°C e em seguida 15,0 I de acetato de etila foram adicionados. Em seguida 18,9 kg de trietilamina foram adicionados ao tanque de reação a 20-30°C durante um período de 15-30 minutos e lavados com 5,0 I de acetato de etila. 20,1 kg de 1- ciclopent-1 -enilpirrolidina foram então adicionados ao tanque a 20-30°C du- rante um período de 20-30 minutos. 5,0 I de acetato de etila foram usados para lavagem. A mistura reacional foi agitada a 20-30°C por pelo menos 3 horas. Para tratamento, 25 I de água foram adicionados. A mistura reacional foi equilibrada a 10-15°C. OpH da mistura reacional foi então ajustado em 2,0-2,5 por adição de ácido clorídrico a 30%. A mistura reacional foi agitada por 10-20 minutos. As fases foram então separadas e a fase de acetato de etila foi misturada a 20-25°C com 15 I de água e agitada por 10-20 minutos. As fases foram novamente separadas. As fases aquosas combinadas foram misturadas 20-25°C com 15 I de acetato de etila e extraídas por 10-20 minu- tos. A fase orgânica é concentrada até um volume remanescente de 18-23 I a vácuo a uma temperatura máxima de 70°C. O resíduo de destilação foi resfriado até uma temperatura entre -3°C e +3°C e em seguida semeado com 20 g de 3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilaminopropionato de metila. A mistura foi agitada a uma temperatura entre -3°C e +3°C por 60-120 minu- tos. A suspensão de produto foi então misturada com 80,0 I de éter diiso- propílico e novamente agitada a uma temperatura entre -3°C e +3°C por 60- 90 minutos. A suspensão foi isolada em um funil de pressão. O isolado foi lavado duas vezes com 10,0 I de éter diisopropílico de cada vez. O material foi secado a 30-40°C. Foram obtidos 13,7 kg de produto (pureza 95,7%, rendimento 51,2%).
Exemplo 3 - Hidrólise do composto da fórmula (II) com R igual a metila para dar o composto da fórmula (III) [etapa (A)] 10,8 kg de composto (II) com R = = CH3, 3-(2-oxociclopentil)-2- fenilacetilaminopropionato de metila, 23,7 I de água e 5,5 kg de solução de hidróxido de sódio (33%) foram introduzidos em um tanque. A mistura rea- cional foi aquecida até 45°C e agitada a esta temperatura por 5 horas. Ela foi resfriada até 20°C, e o pH foi ajustado a esta temperatura em um valor de pH 6,4 com ácido clorídrico (30%). A mistura reacional foi diluída com 30 I de água. O composto ácido 3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilamino-propiôni- co (III) que foi produzido na reação e estava na forma de uma mistura de 2 racematos diastereoméricos foi ainda processado como solução aquosa na etapa seguinte sem purificação posterior.
Exemplo 4 - Resolução do racemato enzimático usando penici- Iina G amidase (preparação do composto da fórmula (V)) [etapa (B)]
2,5 kg de penicilina G amidase ligada a polímero (PGA450, da Roche diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha, número de ordem 1414 208) foram adicionados à mistura reacional do exemplo 3 compreendendo ácido [2RS, 3RS]-3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilaminopropiônico da fórmu- la (III). 77 I de água foram usados para enxágüe. A mistura reacional foi a- quecida até 28°C e agitada a esta temperatura e a um pH de 6,4 por 5 ho- ras. A mistura reacional foi então filtrada.
16,2 I de acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, e o pH da mistura foi ajustado em pH 2,2 com ácido clorídrico (30%). Depois da separação de fases, a fase aquosa foi extraída mais três vezes com 16,2 I de acetato de etila de cada vez. A fase aquosa compreendendo o produto desejado cloridrato de ácido (2S,3RS)-2-amino-3-(2-oxo-ciclopentil) propiô- nico (IV)-HCI, que entra em equilíbrio através da eliminação de água com cloridrato de ácido 2,3,3a,4,5,6-hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (V)-HCI, foi reagido sem tratamento posterior na reação seguinte.
Exemplo 5 - Reação do composto (II) com penicilina G amidase [etapa (BA')]
O composto (II) foi dissolvido em uma mistura de isopropanol e água (50% p/v), e o tampão fosfato de potássio 0,2 M de pH 8,0 foi adicio- nado para ajustar uma concentração final de 60 g/l de (II). A mistura reacio- nal foi misturada com 0,8 kU de penicilina G amidase ligada a polímero (PGA450, da Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha, número de ordem 1414208) por g de composto (II) e incubada a 28°C. A reação foi in- terrompida depois de 24 horas pela adição de ácido fosfórico a 85% para atingir um pH igual a 2. Os enantiômeros indesejados foram extraídos por extração com acetato de etila, e o produto desejado estava presente na fase aquosa.
As reações do exemplo 4 e como acima no exemplo 5 podem ser realizadas de maneira análoga com as penicilina G amidases fornecidas por Fermenta Biotech Ltd. ou Fluka ou com outras penicilina G amidases adequadas.
Exemplo 6 - Isolamento da mistura de compostos (IV)-HCl e (V)-HCl
400 g de uma solução de uma mistura de (IV)-HCl e (V)-HCl como no exemplo 4 foram destilados a 50°C a uma pressão de 3-5 mPa (30-50 mbar) para dar um resíduo oleoso, que cristalizou com o repouso. Os cristais foram agitados com 700 ml de acetona a 50°C por 1 hora, resfriados até 0-3°C, agitados por 1 hora, removidos por filtração com sucção e lava- dos com 100 ml de acetona. O produto foi secado a vácuo a 30°C. A mistura dos compostos (IV)-HCl e (V)-HCl foi obtida como um pó castanho pálido, peso final: 46,9 g de pó castanho pálido.
Exemplo 7 - Hidrogenação do composto (V) para dar o compos- to da fórmula (VI) [etapa (C)]
A fase aquosa do tratamento do exemplo 4 foi misturada com adição de 140 g de paládio (5% sobre carvão ativado) e 540 g de carvão ativado. Foi aplicada uma pressão de 1 mPa (10 bar). A temperatura foi en- tão aumentada para 80°C. A mistura reacional foi hidrogenada a esta tem- peratura por 5 horas. Para tratamento, a mistura reacional foi filtrada. A fase aquosa teve o pH ajustado em pH 2 com ácido clorídrico e todos os subpro- dutos foram removidos por extração. A fase aquosa continha o composto (VI), ácido (2S, 3aS, 6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico, como cloridrato. Exemplo 8 - Isolamento do composto (VI) 206 g de uma solução de composto (VI) dessalinizado por ele- trodiálise foram destilados em um evaporador giratório a vácuo a 50°C du- rante um período de 2 horas até que o peso remanescente fosse 110 g. 500 ml de acetona foram adicionados à suspensão e ela foi resfriada até 0 - 3°C e agitada por 2 horas. Filtração com sucção foi seguida de lavagem com 50 ml de acetona fria e secagem a vácuo a 50°C. Foram obtidos 32,6 do com- posto (VI) como um pó esbranquiçado.
Exemplo 9 - Benzilação do cloridrato do composto (VI) para dar o cloridrato do composto (VIII) [etapa (D-B,1)]
A fase aquosa do tratamento da hidrogenação descrita no e- xemplo 7, compreendendo 1,76 kg do composto da fórmula (VI), teve o pH ajustado em pH 6,3 com 56,5 g de NaOH a 33%. Esta solução foi filtrada, lavada com um pouco de água e transferida para um sistema de eletrodiáli- se. A solução foi dialisada a 14 V e uma taxa de circulação de 180-200 l/h por 62 minutos até a força da corrente não ser mais sentida.
A solução dessalinizada aquosa de composto (VI) foi concentra- da até uma massa remanescente de 140 g em um evaporador giratório a vácuo a 40-50°C. 45 g de ácido metanossulfônico foram adicionados Ienta- mente a esta solução com resfriamento em gelo a uma temperatura de 20 a no máximo 30°C, e a mistura foi agitada por 30 minutos.
A solução aquosa de mesilato de (VI) foi concentrada até uma massa remanescente de 140 g em um evaporador giratório a vácuo a 40- 50°C. 140 ml de n-heptano foram adicionados a esta solução. 39 g de álcool benzílico foram adicionados com agitação. A mistura reacional foi aquecida até o refluxo à pressão atmosférica, e a água foi removida azeotropicamente com a taxa de remoção azeotrópica sendo de cerca de 0,3 g/hora. 40,8 g de álcool benzílico foram então introduzidos durante um período de 40 minutos com retenção da água. A mistura foi agitada ao refluxo por 2 horas até não haver mais retenção de água. A mistura reacional foi resfriada até cerca de 10°C, e 187 ml de água foram adicionados em gotas. As fases foram sepa- radas. A fase orgânica superior foi novamente extraída com 10 ml de água. As fases aquosas combinadas foram misturadas com 136 g de acetato de etila e resfriadas até 0-10°C. Um pH de 10-10,5 foi então ajustado com 25 ml de NaOH a 33%. Agitação a 0-10°C por 15 minutos foi seguida de sepa- ração das fases. A fase orgânica foi lavada com 15 ml de água. As fases aquosas combinadas foram lavadas com 20 ml de acetato de etila. As fases orgânicas compreendendo o composto (VIII) foram combinadas e diluídas com acetato de etila para dar 250 g. Um pH de 1 foi ajustado a 5-100C com 23 ml de HCI a 30%, com o que o composto (VIII), (2S, 3aS, 6aS)octahidro- ciclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de benzila, cristalizou como cloridrato. Ele foi agitado a 0-5°C por 1 hora, e o produto foi removido por filtração com sucção e lavado com 50 ml de acetato de etila frio. O produto foi secado a vácuo a 40°C.
Exemplo 10 - Preparação do composto (I) [etapas (D-B,2,1) e (D-B,3)]
10,0 g de cloridrato de (VIII) do exemplo 9 foram introduzidos junto com 40 ml de acetato de butila e 87 ml de água em um balão de 250 ml. O pH foi ajustado em 10,5 e mantido com NaOH a 33% com agitação a 20-25°C. A mistura foi agitada por 30 minutos até o pH deixar de cair. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi retro-extraída com 5 ml de ace- tato de butila. As fases orgânicas foram combinadas e completamente con- centradas até dar um peso constante em um evaporador giratório a vácuo a 50°C.
O composto (VIII), que permaneceu como um óleo, foi recupe- rado em 45 ml de acetato de butila, e 10,6 g de (2S)-2-[(4S)-4-metil-2,5- dioxooxazolidin-3-il]-4-fenilbutirato de etila (VII) foram introduzidos a 20-25°C durante um período de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada por 60 minutos. 25 ml de água foram adicionados e, depois de agitar por 10 minu- tos, as fases foram separadas. A fase orgânica foi completamente concen- trada até dar um peso constante em um evaporador giratório a vácuo a 50°C. O composto (X) oleoso remanescente, (2S, 3aS, 6aS)-1-[2-[(1S)-1- etoxicarbonil-3-fenilpropilamino]-(2S)-propionil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2- carboxilato de benzila, foi recuperado em 200 ml de metanol. 0,7 g de Pd/C molhado (5% em peso foi adicionado, e a mistura reacional foi hidrogenada a uma pressão de H2 de 3 bar a 10°C por 1,5 hora. Depois de remoção do catalisador por filtração, o filtrado foi concentrado até 25 g em um evapora- dor giratório a vácuo a uma temperatura do banho de 20°C, e 75 ml de éter diisopropílico foram adicionados. A mistura foi resfriada até 0-3°C e agitada por 1 hora, e o produto cristalizado foi removido por filtração com sucção e lavado duas vezes com 15 ml de éter diisopropílico frio de cada vez. O com- posto (I) obtido desta maneira foi secado a vácuo a < 30°C.
Exemplo 11 - Preparação do composto (X)
9,62 g de composto (VIII) foram dissolvidos em 20 ml de acetato de butila. A 10-15°C, 89,76 g de composto (VII) como uma solução a 13,9% (1,06 M) de composto (VII) foram adicionados em gotas durante um período de 30 minutos. A mistura foi agitada por 60 minutos. Para tratamento, 30 ml de água foram adicionados, e o pH foi ajustado em 11 com 33,2 ml de Na- OH (a 11 %), e a mistura foi agitada por 30 minutos. Depois da separação de fases, a fase orgânica foi completamente concentrada até dar um peso constante em um evaporador giratório a vácuo a 50°C. 19,0 g de composto (X) foram isolados como um óleo viscoso.
Exemplo 12 - Preparação do composto (I) [etapa (D-A)]
A mistura reacional da hidrogenação do composto (V) compre- endendo HCl de (VI) (exemplo 7) teve, depois de filtração do catalisador de hidrogenação, o pH ajustado em pH 10,0-11,0 com solução de hidróxido de sódio (33%) a 20 - 25°C. Em seguida 5,1 kg de 2-(4-metil-2,5-dioxooxazoli- din-3-il)-4-fenilbutirato etila (VII) foram introduzidos. A mistura foi agitada a 20-25°C por 3-4 horas. Durante a agitação, o pH foi mantido constante a 10,0 - 11,0 por adição de solução de hidróxido de sódio. 2,7 I de acetona foram adicionados à mistura reacional. O pH foi então ajustado em 5,0-5,2 com ácido clorídrico (30%) a 15-20°C. 50 g de ramipril (I) foram usados para a semeadura, e a mistura foi agitada por 30-45 minutos. O pH foi ajustado em um pH de 4,4-4,6 com ácido clorídrico (30%) e a mistura foi agitada a 15-20°C por pelo menos 2 horas. O produto foi isolado em um filtro de pres- são. A torta de filtrado foi lavada com 11 I de água. Ramipril molhado de á- gua (bruto) foi secado em um forno a < 30°C. Ele foi secado até o teor de água ser inferior a 5%.
Exemplo 13 - Purificação do composto (I) por recristalização
5,42 kg do composto (I) do exemplo 12 com um teor de água inferior a 5% foram introduzidos primeiro. Em seguida 10,0 I de metanol fo- ram adicionados. A mistura foi aquecida até 25-28°C com agitação e agita- da a esta temperatura por 60-120 minutos. O conteúdo do vaso foi então filtrado através de um filtro de pressão e lavado com 5,0 I de metanol. A so- lução foi concentrada a vácuo a uma temperatura da jaqueta de no máximo 30°C, removendo por destilação cerca de 8-10 I de metanol.
27,1 I de éter diisopropílico foram então adicionados para preci- pitar o produto. A suspensão foi resfriada até 0-5°C e agitada a esta tempe- ratura por pelo menos 3 horas.
A suspensão foi isolada em um filtro de pressãõ. O produto foi lavado duas vezes com 5,4 I de éter diisopropílico a 20-25°C de cada vez e em seguida secada por sopro. O composto (I) molhado purificado desta ma- neira foi secado em um forno a < 30°C.
A presente invenção está explicada de forma mais detalhada pelas reivindicações a seguir, que também devem ser consideradas como matéria do relatório descritivo.

Claims (9)

1. Método para a preparação de ramipril da fórmula (I) <formula>formula see original document page 21</formula> que compreende (A) hidrolisar um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 21</formula> onde R é (C1-C4)-alquila, em um solvente adequado com a adição de uma ou mais bases ou ácidos a um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 21</formula> e em seguida (B) converter o composto da fórmula (III) por adição de penicili- na G amidase em uma mistura dos compostos das fórmulas (IV) e (V) <formula>formula see original document page 21</formula> uma mistura dos sais dos compostos das fórmulas (IV) e (V), ou alternativamente (BA') o composto da fórmula (II) sendo reagido com penicilina G amidase e em seguida sendo hidrolisado por adição de uma ou mais bases ou ácidos a uma mistura dos compostos das fórmulas (IV) e (V) uma mistura dos sais dos compostos das fórmulas (IV) e (V), e em seguida (C) converter o composto (V) ou um sal do composto (V) da mis- tura dos compostos (IV) e (V) ou sais do mesmo por hidrogenação catalítica em um composto da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 22</formula> ou um sal do mesmo, e em seguida (D-A) reagir o composto da fórmula (VI) com um composto da fórmula (VII) <formula>formula see original document page 22</formula> para dar o composto da fórmula (I), ou alternativamente (D-B,1) reagir o composto da fórmula (VI) com álcool benzílico para dar um composto da fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 22</formula> ou um sal do mesmo, e em seguida (D-B,2,1) reagir o composto da fórmula (VIII) com o composto da fórmula (VII) para dar um composto da fórmula (X) <formula>formula see original document page 22</formula> ou alternativamente (D-B,2,2) reagir o composto da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (IX) <formula>formula see original document page 23</formula> para dar um composto da fórmula (X), e em seguida (D-B,3) formar o composto da fórmula (I) a partir do composto da fórmula (X) por hidrogenação catalítica.
2. Método para preparar uma mistura dos compostos das fórmu- las (IV) e (V) uma mistura dos sais dos compostos das fórmulas (IV) e (V) <formula>formula see original document page 23</formula> onde R é (C1-C4)-alquila, com penicilina G amidase, e em seguida hidrolisar com uma ou mais bases ou ácidos.
3. Método para preparar uma mistura dos compostos das fórmu- las (IV) e (V) uma mistura dos sais dos compostos das fórmulas (IV) e (V) <formula>formula see original document page 23</formula> que compreende tratar um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 24</formula> com penicilina G amidase.
4. Composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 24</formula> onde R é (C1-C4)-alquila.
5. Uso de um composto da fórmula (II) como definido na reivin- dicação 4, para preparar ramipril.
6. Composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 24</formula>
7. Uso de um composto da fórmula (III) como definido na reivin- dicação 6, para preparar ramipril.
8. Mistura compreendendo um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 24</formula> e um composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 24</formula> ou compreendendo uma mistura de sais dos compostos das fórmulas (IV) e (V).
9. Uso da mistura dos compostos das fórmulas (IV) e (V) ou de uma mistura de sais dos compostos das fórmulas (IV) e (V) como definido na reivindicação 8 para preparar ramipril.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100143981A1 (en) * 2006-12-04 2010-06-10 Rusnak-Mueller Monika Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase
WO2009098251A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Dsm Ip Assets B.V. NOVEL CYCLOALKANONE β-SUBSTITUTED ALANINE DERIVATIVES
WO2011121616A2 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Promethean Power Systems Rapid cooling system for cooling liquids
US8558023B2 (en) 2010-04-20 2013-10-15 Chiral Quest, Inc. Enantioselective process for cycloalkenyl β-substituted alanines
ES2428439T1 (es) * 2010-11-11 2013-11-07 Aarti Healthcare Limited Un procedimiento para la preparación de Ramipril
WO2014202659A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine
CN104513292A (zh) * 2013-09-29 2015-04-15 山东新时代药业有限公司 一种雷米普利的制备方法
EP3154940B1 (en) 2014-06-11 2018-04-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Process for the preparation of ramipril
CN109721524A (zh) * 2017-10-31 2019-05-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种雷米普利的精制方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
SK285228B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén
CN100387615C (zh) * 2002-12-30 2008-05-14 上海医药工业研究院 N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法
AU2003290401A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-08 Potluri Ramesh Babu A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylate tosylate
AU2003290400A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-08 Potluri Ramesh Babu A novel synthesis of 2-azabicyclic-3-carboxylic acids, useful as important drug intermediates

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