BRPI0620108A2 - composições farmacêuticas que compreendem substáncias antagonistas de cálcio combinadas com antiagregantes plaquetários para uso na hipertensão arterial sistêmica e na prevenção de eventos vasculares isquémicos - Google Patents
composições farmacêuticas que compreendem substáncias antagonistas de cálcio combinadas com antiagregantes plaquetários para uso na hipertensão arterial sistêmica e na prevenção de eventos vasculares isquémicos Download PDFInfo
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Abstract
COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE COMPREENDEM SUBSTáNCIAS ANTAGONISTAS DE CáLCIO COMBINADAS COM ANTIAGREGANTES PLAQUETáRIOS PARA USO NA HIPERTENSãO ARTERIAL SISTEMICA E NA PREVENçãO DE EVENTOS VASCULARES ISQUéMICOS A invenção presente está em geral relacionada com a indústria farmacêutica e com a indústria produtora de medicamentos farmacêuticos para o controle da hipertensãosistêmica arterial e em particular, a prevenção de eventos vasculares de origem isquêmica. Mais especificamente isto é sobre uma composição formada por uma substância hipotensora de cálcio antagónico em combinação com um agente antiagregante plaquetario. A composição é caracterizada dentro que esta combinação ou associação consiste em uma substância selecionada de antagonista dos canais de cálcioconhecido como besilato de Amlodipino e um antiagregante de pessoas plaquetario famoso como acetilsalicílico azedo; que produzem um produto com synergistic efetue para o tratamento da hipertensão sistêmica arterial e previne o risco de eventos vasculares de origem isquêmica, com efeitos menores secundários.
Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM SUBSTÂNCIAS ANTAGONISTAS DE CÁLCIO COMBINADAS COMO ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS PARA O SEU USO NA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA E NA PREVENÇÃO DE EVENTOS VASCULARES DE ORIGEM
ISQUÊMICA
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere à indústria farmacêutica em geral e em particular à indústria farmacêutica preparadora de medicamentos para o controle de hipertensão arterial sistêmica e a prevenção de eventos vasculares de origem isquêmica.
ANTECEDENTES
Nos últimos anos, as complicações derivadas de doenças cardíacas originaram 15,4 por cento do total de óbitos registrados no país, e sua participação vem aumentando, pois sua prevalência nesta categoria ê de 71,1 para cada 100 mil habitantes, pois estes males são considerados a primeira causa de falecimento.
É especialmente nas últimas duas décadas que os óbitos originados por sofrimentos tais com a insuficiência coronária, a cardiopatia isquêmica e a doença hipertensiva, dentre outras, mostraram uma tendência ascendente e sendo o seu aumento durante este período de tempo de 33,1 por cento.
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é provavelmente a doença crônica degenerativa mais freqüente tanto no México como em toda a América latina. Sua prevalência flutua entre 10 e 30 % da população adulta e sua presença aumenta com a idade dos pacientes.
Nas pessoas com mais de 60 anos a HAS se converteu em um fator de risco importante para a presença de doenças primordialmente cardiológicas e cerebrovasculares. Freqüentemente, os pacientes com mais de 65 anos se encontram sem saber em risco de hipertensão arterial e por este motivo estão expostos a suas complicações.
Durante a Encuesta Nacional de Salud (ENSA) (Pesquisa Nacional de Saúde) 2000 que em todo o país se aplicou a 38 mil 377 pessoas, cujas idades oscilaram de 20 a 69 anos, os resultados concluíras que 15,2 milhões de mexicanos sofrem de hipertensão arterial sistêmica (HTAS) e que 61 por cento deles desconhecem serem portadores da doença. Estes números significam que cinco de cada 10 mexicanos com mais de 50 anos sofre da doença e que aproximadamente 1,5 por cento deles corre risco de morte anualmente por causas diretamente relacionadas com a hipertensão.
A hipertensão arterial (HTA) poderia ser definida como um aumento variável da carga mecânica e neuro-humoral sobre o sistema cardiovascular, responsável por diversos processos degenerativos, agudos e crônicos que afetam o coração e as artérias. As alterações estruturais e funcionais do coração e do sistema vascular relacionadas com as HTA são as que determinam sua importância sócio- sanitária. Existe uma pluripotencialidade de mecanismos patogenéticos implicados na doença cardiovascular do hipertenso, motivo por que o tratamento não somente deveria buscar a normalização da tensão, como também deveria evitar ou limitar a patologia cardiovascular associada à ΗΤΑ.
Os pacientes com hipertensão morrem prematuramente, sendo a causa mais freqüente a lesão cardíaca, o icto e a insuficiência renal.
A maior parte destes problemas cardíacos podem culminar em um infarto agudo do miocárdio, que em 4 8 por cento dos casos tem como primeiro sinal iminente de alarme a sensação de uma dor aguda no peito denominada angina, provocada por colesterol elevado, hipertensão arterial, diabetes e tabagismo.
Calcula-se que cada ano a nível mundial ocorrem mais de um milhão 500 mil casos de anginas de peito instáveis e infarto do músculo cardíaco.
A angina de peito é uma síndrome clínica episódica devida a isquemia miocardiana transitória. Os indivíduos do sexo masculino constituem aproximadamente 7 0 % de todos os pacientes com angina e a porcentagem é ainda maior entre os pacientes de menos de 50 anos.
A oxigenação inadequada induzida pela aterosclerose coronária pode dar lugar a alterações transitórias da função mecânica, bioquímica e elétrica do miocárdio. O desenvolvimento súbito da isquemia afeta habitualmente o miocárdio do ventrículo esquerdo com uma falência quase instantânea da contração e relaxamento normais do músculo.
A perfusão relativamente má do subendocárdio produz uma isquemia mais intensa nesta porção da parede. A isquemia de grandes segmentos do ventrículo causa uma insuficiência cardíaca transitória, e, se ficam afetados os músculos papilares, a insuficiência mitral pode complicar o episódio. Quando os episódios são transitórios, ele podem estar associados a angina de peito; se forem prolongados podem produzir necrose e cicatrização do miocárdio com ou sem o quadro clínico do infarto agudo do miocárdio. A aterosclerose coronária é um processo localizado que causa isquemia irregular. Como conseqüência, as alterações regionais da contractilidade do miocárdio dão lugar a protrusões ou discinesias segmentares e podem reduzir consideravelmente a eficácia da função de bomba do miocárdio.
A angina de peito estável: ela se caracteriza pela presença de uma dor claramente relacionada com o esforço e/ou o frio, de localização retroesternal com irradiação para a mandíbula e em forma menos específica aos braços. Consideramos estável aquela dor de angina que não teve modificada a sua intensidade nem a precocidade do seu aparecimento durante o último mês. Tal tipo de angina se atribui a lesões ateroscleróticas não associadas a úlceras nem a trombos que pressagiam um infarto iminente. Como se observou: com a idade, a dor da angina perde progressivamente o seu caráter típico fazendo-se menos evidente sua relação de aparecimento com o esforço ou no sítio retroesternal.
A ativação plaquetária representa um papel capital na gênese dos quadros coronarianos agudos determinados pela ruptura da placa aterosclerótica aguda.
A formação do trombo plaquetário desempenha um papel central na patogênese das síndromes coronarianas agudas (SCA), incluindo a angina instável (AI) , o infarto do miocárdio sem onda Q (IMNQ) e o infarto do miocárdio com onda Q e elevação do ST. Na formação do trombo plaquetário interferem processos de adesão, ativação e agregação plaquetária. Quando se produz o dano endotelial, começa a adesão das plaquetas circulantes a ligantes da parede vascular danificada tais como o colágeno exposto, a vitronectina, o fator von Willebrand e a trombina. A adesão é seguida da ativação plaquetária, por múltiplos mecanismos que envolvem diversos agonistas, incluindo o colágeno, a trombina o difosfato de adenosina, o tromboxano A2, a serotonina, a noradrenalina e a adrenalina, muitos dos quais se encontram a concentrações elevadas no sítio da lesão vascular. Como conseqüência da ativação produz-se a desgranulação plaquetária, com a liberação de mais ADP, tromboxano A2 e geração de mais trombina a partir da protrombina circulante. Todos eles aumentam o grau de ativação plaquetária e recrutam um maior número de plaquetas para o sítio do trombo.
A ativação plaquetária induz uma alteração conformacional na plaqueta que ajuda a exposição e a ativação dos receptores de GP Ilb/lIIa plaquetários armazenados no interior da plaqueta para a sua superfície Uma vez ativado, o receptor Ilb/IIIa se une ao fibrinogênio que é o seu ligante primário, as plaquetas se agregam e formam um verdadeiro trombo.
A conversão do fibrinogênio em fibrina por parte da trombina estabilizará finalmente o trombo. A união do fibrinogênio ao receptor IIb/IIIa é o único mediador da agregação plaquetária e é independente dos mecanismos da ativação plaquetária. Por este motivo, a união do fibrinogênio ao receptor IIb/IIIa foi denominada a via final comum na formação do trombo plaquetário.
O receptor da GP IIb/IIIa pertence à família das integrinas. É a proteína mais abundante na superfície plaquetária, com 50.000 a 80.000 cópias, além do número que se mantém nas reservas intracelulares. Ele é composto por 2 unidades protéicas: a subunidade a (IIb), constituída por uma cadeia pesada extracelular e por outra cadeia leve com 3 segmentos situados no citoplasma, na membrana celular e no nível extracelular, respectivamente; na membrana celular e no nível extracelular respectivamente; e pela subunidade b (IIIa) formada por uma única cadeia com uma cauda intracitoplasmática, um segmento transmembrana e outro situado fora da célula.
O tratamento integral em pacientes com hipertensão arterial sistêmica inclui medidas farmacológicas e não farmacológicas, com o objetivo de reduzir os riscos de alterações cardiovasculares nestes pacientes, é importante se observado que além da terapia anti-hipertensiva é comum a associação de medicamentos antiagregantes plaquetários com a finalidade de se reduzir ainda mais os riscos de eventos vasculares isquêmicos, é nosso interesse revisar os bloqueadores dos canais de cálcio e os antiagregantes plaquetários.
Os antagonistas de cálcio são fármacos de primeira escolha para o tratamento da HAS, eles são medicamentos potentes contra a angina, não produzem alterações metabólicas. Eles se classificam em diidropiridínicos com uma maior seletividade vascular e um menor efeito pressor como o amlodipino.
AMLODIPINO
O amlodipino é um inibidor da entrada de íons de cálcio (bloqueador dos canais lentos ou antagonista do íon cálcio) e inibe a afluência transmembrana dos íons de cálcio, tanto do músculo cardíaco como da musculatura lisa. O mecanismo de ação do amlodipino se deve ao efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa dos vasos. Não foi ainda completamente esclarecido o mecanismo preciso mediante o qual o amlodipino alivia a angina, mas o amlodipino reduz a carga isquêmica total por meio das seguintes duas ações:
1. O amlodipino dilata as arteríolas periféricas, reduzindo a resistência periférica total (pós-carga) conta a qual trabalha o coração. Dado o fato de que a freqüência cardíaca não se modifica, esta redução na carga de trabalho cardíaco é acompanhada de uma redução tanto no consumo de energia como nas exigências de oxigênio pelo miocárdio.
O mecanismo de ação do amlodipino provavelmente envolve também a dilatação das principais artérias e arteríolas coronarianas, tanto nas zonas com isquemia como nas normais.
Esta dilatação aumenta o aporte de oxigênio ao miocárdio em pacientes com espasmo arterial coronário (angina variante ou angina de Prinzmetal) e em episódios agudos de vasoconstrição coronariana.
ÁCIDO ACETILSALICÍLiICO
O ácido acetilsalicílico induz um efeito funcional a longo prazo nas plaquetas, e que pode ser detectado clinicamente como um prolongamento do tempo de sangria. Este efeito é devido principalmente à inativação irreversível da enzima chave no metabolismo plaquetário do ácido araquidônico. Esta enzima, a prostaglandina H- sintetase, é responsável pela formação de PGH2, o precursor de TXA2. Nas plaquetas humanas, o TXA2 proporciona um mecanismo para se amplificar o sinal de ativação devido ao fato de que é sintetizado e liberado em resposta a diversos agonistas plaquetários, o que, por sua vez, induz uma agregação irreversível.
Para resumir, a terapia empregada em pacientes com hipertensão arterial sistêmica é múltipla utilizando combinações farmacêuticas com o objetivo de reduzir a pressão arterial, em muitos casos apesar dos efeitos adversos que se apresentam, mas o nosso interesse é utilizar combinações que apresentem um efeito duplo e que minimizem as reações adversas, e com este objetivo realizamos testes com a nossa combinação amlodipino/ácido acetilsalicílico, com a finalidade de avaliar a eficácia nos índices de resposta anti-hipertensiva; assim como a sua sinergia e tolerância avaliando-se os efeitos adversos utilizando doses menores dos ingredientes, além do seu efeito antiagregante plaquetário.
DESCRIÇÃO SUCINTA DA INVENÇÃO
A presente invenção descreve uma combinação farmacêutica que compreende uma combinação de substâncias antagonistas de cálcio como o amlodipino e um antiagregante plaquetário como o ácido acetilsalicílico, para o uso farmacológico da composição no tratamento da hipertensão arterial sistêmica e a prevenção de eventos vasculares de origem isquêmica; a composição produz um produto de combinação com propriedades melhoras e um efeito sinérgico.
Nos testes que conduzimos, um dos sais de amlodipino que deu bons resultados foi o besilato de amlodipino.
Quanto à composição quantitativa, pode-se constatar que uma boa concentração do amlodipino é a que se encontra presente numa faixa de 5 a 10 mg por unidade de dosagem e em uma modalidade preferida o amlodipino se encontra numa proporção de 5 mg por unidade de dosagem. Também se obtiveram bons resultados quando o amlodipino estava presente a uma concentração abaixo de 100 mg por unidade de dosagem.
Um teste adicional nos permitiu constatar que uma composição farmacêutica na qual o ácido acetilsalicllico se encontra presente numa concentração de 75 mg por unidade de dosagem dava muito bons resultados.
Nos nossos testes não se cogitaram de substâncias antagonistas de cálcio tais como: nimodipino, altrendipino, nicardipino, lercanidipino, nisoldipino, nifedipino, verapamilo, diltiazem e não sabemos qual seria a sua atuação.
No seu aspecto do uso das composições nossa invenção permite se obter uma composição para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica e a prevenção de eventos vasculares de origem isquêmica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, realizamos a composição farmacológica que compreende uma combinação de um antagonista de cálcio conhecido como amlodipino e um antiagregante plaquetário conhecido como ácido acetilsalicllico cuja combinação produz um duplo efeito: anti-hipertensivo e antiagregante plaquetário, sendo mais bem tolerada e apresentando menos efeitos adversos em pacientes com hipertensão arterial sistêmica com risco de eventos vasculares de origem isquêmica.
EXEMPLO 1 Conduzimos um estudo piloto AMSSA para avaliar a unidade de amlodipino em doente com hipertensão arterial sistêmica grave.
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia anti-hipertensora de amlodipino em 40 pacientes com diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica grave de difícil controle. E como objetivo secundário estabelecer o efeito antiagregante plaquetário com o ácido acetilsalicílico.
A ativação plaquetária foi medida por alterações na transmissão de luz do plasma rico em plaquetas estimuladas por um análogo sintético do TXA2 o U46619. Todos os pacientes foram tratados com grandes doses de múltiplos fármacos hipotensores; todos apresentaram efeitos colaterais e em nenhum deles se conseguiu o controle adequado da sua hipertensão. Depois da sua inclusão, foram efetuados a cada semana durante dois meses, em seguida a cada duas semanas até se obter o seu controle, durando o estudo ao todo 36 semanas, sendo a cada visita coletada uma amostra sangüínea em um tubo contendo 5 % de ci trato- dextrose e centrifugado a 1.000 rpm durante 10 minutos.
Resultados
A diferença entre os valores de tensão iniciais e finais teve um resultado estatisticamente significativo (p<0,0001, prova de Wilcoxon). Analisou-se o efeito cardioprotetor como antiagregante plaquetário que teve um resultado estatisticamente significativo (p<0,0001) com os seguintes benefícios:
Conclusões
Em pacientes com hipertensão arterial de difícil controle além das complicações cardíacas próprias do orgão, é imprescindível que se combine com terapia antiagregante plaquetária; a combinação amlodipino/ácido acetilsalicílico
mostrou uma ampla faixa de segurança e eficácia: - Reduzindo significativamente o risco de morte de
causa cardiovascular, infarto do miocárdio, icto e isquemia refratária assim como os eventos anginosos da doença vascular isquêmica transitória
- Reduz significativamente a agregação plaquetária (implicada na gênese da placa aterosclerótica)
- Reduz o número médio de fármacos consumidos de 2 a 1.
- Ausência de eventos gastrintestinais adversos
- Efeito cardioprotetor pela combinação com ácido acetilsalicílico.
EXEMPLO 2
Conduzimos um estudo de duplo cego AMSAII comparativo, aleatorizado para se avaliar a eficácia e segurança da combinação amlodipino/ácido acetilsalicílico em comparação com amlodipino sozinho, em 20 pacientes hipertensos de alto risco, com critérios
eletrocardiográficos de hipertrofia ventricular esquerda para avaliar a redução dos riscos de complicações cardiovasculares em relação ao tratamento de amlodipino combinado com ácido acetilsalicílico durante um acompanhamento de pelo menos 6 meses. A incidência do objetivo primário (morte cardiovascular, icto e infarto do miocárdio).
Resultados
Os resultados mostraram uma redução significativa em pacientes que receberam a combinação amlodipino/ácido acetilsalicílico de 11 % em comparação com o grupo que recebeu amlodipino somente de 15 %.
Conclusões
Os resultados do estudo AMSAII indicam que amlodipino/ácido acetilsalicílico exerce uma proteção cardiovascular maior do que o amlodipino sozinho com a redução da pressão arterial e a redução da agregação plaquetária, uma maior tolerabilidade e nenhum efeito adverso.
Claims (11)
1. Composição farmacêutica sinérgica, caracterizada por compreender uma combinação sinérgica de uma substancia cálcio antagonista e um antiagregante plaquetario para o tratamiento da hipertensão arterial sistêmica e o risco de eventos vasculares de origem isquémica.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por comprender uma combinação sinérgica, na qual substancia cálcio antagonista ser a Anlodipina e/ou qualquer de seus sais e um antiagregante plaquetario conhecido como ácido acetilsa- licxlico e/ou qualquer de seus sais.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato da combinação de ingredientes melhorar significativamente os valores de pressão arterial com efeitos benéficos sobre a inibição da agregação plaquetaria, sem eventos adversos.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicações 2 ou 3, caracterizada pelo fato do medicamento que requer uma dose menor ser ácido acetilsalicílico.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato da anlodipina se encontrar como besilato de anlodipino.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato da amiodipina se encontrar presente em uma faixa de 5 a 10 mg por unidade de dosagem.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato da anlodipina se encontrar presente em uma concentração de 5 mg por unidade de dosagem.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato do ácido acetilsalicílico se encontrar presente em uma concentração menor de 100 mg por unidade de dosagem.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato do ácido acetilsalicílico se encontrar presente em uma concentração de 75 mg por unidade de dosagem.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizada pelo fato de se excluírem na formulação substancias calcio-antagonistas tais como: nimodipina, nitrendipina, nicardipina, lercanidipina, nisoldipina, nifedipina, verapamila, diltiazem.
11. Uso da composição da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica e a prevenção de eventos vasculares de origem isquémica.
Applications Claiming Priority (3)
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