BRPI0620143A2 - forma cristalina de ditartrato de vinflunina - Google Patents
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Abstract
FORMA CRISTALINA DE DITARTRATO DE VINFLUNINA. A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina de vinflunina, um processo para prepará-la e seus usos no campo terapêutico, em particular para tratar câncer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA CRISTALINA DE DITARTRATO DE VINFLUNINA".
A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina de vinflunina, ao processo para obtê-la e seus usos no campo terapêutico.
A vinflunina é um derivado de indol da família de vinblastina e
vincristina.
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Vinblastina R=CH3
Vincristina R=CHO
Esses compostos fazem parte de alcalóides antimitóticos, extra- ídos de Catharanthus rosens, e têm sido usados durante muitos anos em quimioterapia anticâncer. As dificuldades para obter esses derivados através de extração de plantas levaram diversos grupos de pesquisa a identificar novas substâncias similares tendo as mesmas propriedades, e a desenvol- ver um processo para obtê-las através da semi-síntese. Dessa maneira, vin- desina e vinorelbina (NaveIbina) têm sido obtidas e comercializada para o tratamento de câncer. A estrutura química desses compostos tem como ca- racterística principal uma combinação de dois monômeros alcalóides, cata- rantina e vindolina.
<formula>formula see original document page 2</formula> No contexto do desenvolvimento de novas vias sintéticas para obter vinorelbina, a reatividade desse composto em meio superácido levou à identificação de uma nova molécula, 20l,20'-diflúor-3',4,-diidrovinorelbina, ou vinflunina (W095/03312). O valor terapêutico desse composto foi também verificado no curso dos mesmos estudos.
A conformação exata de vinflunina foi estudada por vários métodos de 1H RMN e espectroscopia de 13C RMN (Magn. Reson. Chem., 2001, 39, pp. 43- 48). Esse estudo foi conduzido sobre ditartrato de vinflunino em solução. Entretanto, este sal tem propriedades higroscópicas que limitam sua estabi- lidade em forma sólida, e são um handicap durante a fabricação industrial. Até o momento, ele tem sido isolado somente na forma de sólido poroso amorfo que tem de ser armazenado em uma temperatura negativa, abaixo de -15°C, e sob uma atmosfera de gás inerte, por exemplo sob nitrogênio ou argônio. Esse composto é difícil de manusear e armazenar, e qualquer forma que melhora a estabilidade física no estado sólido simplificaria os processos de fabricação, armazenamento e embalagem.
Convencionalmente, a cristalização de um composto amorfo po- de apresentar maiores dificuldades, e obter os primeiros cristais é sempre problemático. Entretanto, este tipo de forma de sólido tolera um grande nú- mero de inconvenientes da forma amorfa para serem superados. Especifi- camente, ele retém menos água, e sua estabilidade melhorada no decorrer do tempo facilita seu manuseio durante os processos de fabricação industrial em virtude, especialmente, de uma tendência reduzida para se agregar co- mo uma torta, e melhor capacidade de fluxo. Ele também permite que for- mas galênicas mais variadas sejam consideradas, e para facilitar sua fabri- cação e manuseio.
A requerente tem demonstrado que é possível cristalizar ditar- trato de vinflunina usando um sistema de solvente apropriado.
Dessa maneira, uma objeto da presente invenção é ditartrato de vinflunina cristalina de fórmula (I): <formula>formula see original document page 4</formula>
Preferivelmente, a invenção refere-se ao ditartrato de vinflunina cristalina na forma hidratada. O número de moléculas de água é entre 2 e 6 e preferencialmente entre 3 e 6, por exemplo pode ser 2, 3, 4, 5 ou 6.
O ditartrato de vinflunina de acordo com a invenção vantajosa- mente tem uma espectro infravermelho em KBr que mostra um pico de ab- sorção em cerca de 1730 cm1, diversas faixas de absorção entre 1330 e 1420 cm1, uma faixa de absorção entre 1275 e 1185 cm"1, e duas faixas de absorção entre 1160 e 1030 cm1.
Em um aspecto vantajoso, o espectro de difração de raio χ do ditartrato de vinflunina, que é o objeto da invenção, mostra picos caracterís- ticos, expressos em graus 2Θ, a cerca de 5,641; 6,529; 7,991; 8,673; 9,245 9,831; 11,369; 11,844; 12,273; 13,931; 14,334; 15,105; 15,805; 16,132 16,833; 17,127; 17,461; 18,073; 18,71 1; 18,960; 19,835; 20,087; 20,629 21,226; 21,414; 22,940; 23,662; 24,329; 25,064; 25,323; 25,959; 26,339 27,600; 28,272; 29,006; 29,792; 30,525.
O ditartrato de vinflunina de estrutura amorfa foi capaz de ser cristalizado em uma forma hidratada em um solvente contendo proporções variáveis de água. O solvente usado é escolhido de solventes miscíveis em água comum, principalmente alcoóis. Temperaturas altas serão evitadas du- rante a cristallização, devido à fragilidade da molécula.
A invenção portanto também se refere ao processo para prepa- rar ditartrato de vinflunina cristalino, caracterizado pelo fato de ele compre- ender as etapas a seguir:
■ dissolver ditartrato de vinflunina em uma mistura de álco- ol/água,
■ evaporar lentamente a mistura de solvente a temperatura am- biente, em céu aberto ou sob vácuo,
■ filtrar e recuperar os cristais formados,
■ enxaguar e secar os cristais sob vácuo.
O ditartrato de vinflunina usado para a execução da presente in- venção é obtido de acordo com um processo descrito no pedido de patente W095/03312.
Preferivelmente, o álcool usado é escolhido de ethanol, 1- propanol e 2-propanol.
Como indicado acima, a temperatura de dissolução deve ser controlada de modo a evitar qualquer degradação da molécula. Dessa ma- neira, uma temperatura abaixo de 70°C e mais particularmente uma tempe- ratura de 50°C será vantajosamente escolhida.
O solvente usado para dissolver o pó de ditartrato de vinflunina amorfo é miscível em água e escolhido de alcoóis. Vantajosamente, a rela- ção álcool/água varia entre 75/25 e 100/0, e é preferivelmente 80/20 por vo- lume.
Será necessário ajustar a quantidade de solvente por uma pes- soa versada na técnica, e preferivelmente será entre 1 e 20 partes por volu- me (ml) em relação à massa (g) de ditartrato de vinflunina.
Os cristais obtidos são enxaguados com um solvente que não acarreta nenhuma redissolução do produto, e serão executados, por exem- plo, usando certos solventes de éter, por exemplo etil éter, isopropil éter ou metil terc-butil éter, e mais particularmente isopropil éter.
O estado cristalino de ditartrato de vinflunina é demonstrado por meio de técnicas conhecidas daqueles versados na técnia, por exemplo di- fração de pó de raio-X ou espectrometria por infravermelho, e pode ser veri- ficado por microscopia simples.
Por conta do valor terapêutico, já demonstrado, da vinflunina e seus derivados, sais em particular, um objeto da presente invenção é tam- bém um medicamento compreendendo o ditartrato de vinflunina de acordo com a invenção. Em um aspecto em particular, a invenção refere-se ao uso de ditartrato de vinflunina cristalino para a preparação de um medicamento destinado a ser usado para tratar patologia de câncer. Menção pode ser feita especialmente, de uma maneira não limitante, ao câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão de célula não pequena e câncer de próstata.
Um objeto da invenção é também uma composição farmacêuti- ca, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade eficaz de ditartra- to de vinflunina de acordo com a invenção, em um meio fisiologicamente aceitável.
Entre as composições farmacêuticas que podem ser menciona- das mais particularmente estão aquelas apropriadas para uso oral, parente- ral, intravenoso ou subcutâneo, e mais particularmente apropriadas para administração oral, na forma de comprimidos, cápsulas de wafer ou cápsulas de gel.
A dosagem varia acordo com o sexo, a idade e o peso do paci- ente, e a via de administração.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção sem limitar seu esco- po.
Chave para as figuras:
Figura 1: Observação por microscópio óptico, em luz visível, de ditartrato de vinflunina cristalino, e de pó de ditartrato de vinflunina amorfo.
Figura 2: Espectros de infravermelho de ditartrato de vinflunina cristalino e o produto amorfo correspondente. Percentagem de transmissão como uma função de número de onda. Figura 3: Comparação do espectro de infravermelho de distar- trato de vinflunina cristalino e o produto amorfo correspondente na região 2000 cm-1 - 800 cm-1. Percentagem de transmissão como uma função do número de onda.
Figura 4: Espectro de 1H RMN de distartrato de vinflunina crista- lino e do produto amorfo correspondente. Mudanças em ppm.
Figura 5: Difractograma de raio- X de distartrato de vinflunina cristalino (linha pontilhada) e o produto amorfo correspondente (linha sólida).
Figura 6: Lista das linhas de difração de raio x para distartrato de vinflunina cristalino.
A. Cristalização de ditartrato de vinflunina
Exemplo 1: Uma amostra de 7,5 g de ditartrato de vinflunina é dissolvida a 50°C em 60 ml de 2-propanol contendo 20% de água. A solução é derramada dentro de uma bacia de cristalizar, que fica em céu aberto a temperatura ambiente por diversos dias. Os cristais formados são depois coletados por filtragem, se a evaporação do solvente estiver incompleta, ou por simples raspagem das paredes se todo o solvente tiver evaporado. Os cristais obtidos são enxaguados com isopropil éter e depois secados sob vácuo.
Análise Elementar: C55HeeN4F2O20: 1117,12
% de Teoria: C 56.98, H 5,95, N 5,02
% Encontrado: C 52,51, H 5,78, N 4,69
Corrigido (H2O 6,59%): C 56,21, H 5,40, N 5,03
Exemplo 2:
Uma amostra de 7,5 g de ditartrato de vinflunina é dissolvida a 50°C em 60 ml de 2-propanol contendo 20% de água. A solução é derrama- da dentro de uma bacia de cristalizar que é colocada em uma câmara a vá- cuo a 25°C durante vários dias. Os cristais formados são depois coletados por filtragem se a evaporação do solvente estiver incompleta, ou por raspa- gem simples das paredes se todos o solvente tiver evaporado. Os cristais obtidos são enxaguados com isopropil éter e depois secada sob vácuo.
Análise elementar: C53H66N4F2O20: 1117.12 % de Teoria: C 56,98, H 5,95, N 5,02 % Encontrado: C 52,47, H 5,91, N 4,61 Corrigido (H2O 6,6%): C 56,17, H 5,53, N 4,94
Exemplo 3:
Uma amostra de 200 mg de ditartrato de vinflunina é dissolvido a 50°C em 10 ml de 1-propanol contendo 20% de água. A solução é derra- mada dentro de uma bacia de cristalizar que é deixada em céu aberto a temperatura ambiente por vários dias. Os cristais formados são depois cole- tados por filtragem se a evaporação do solvente estiver incompleta, ou por raspagem simples das paredes se todos o solvente tiver evaporado. Os cris- tais obtidos são enxaguados com isopropil éter e depois secada sob vácuo. Análise elementar: C53H66N4F2O20: 1 H7,12 % de Teoria %: C 56,98, H 5,95, N 5,02 % Encontrado: C 53,64, H 6,36, N 4,75 Corrigido (H2O 6.46%): C 57,34, H 6,03, N 5,08
B. Caracterização do distartrato de vinflunina cristalino de acor- do com a invenção
- Microscopia óptica a luz visível:
O pó de ditartrato de vinflunina é examinado a luz visível usando um microscópio Continupm equipado com os acessórios a seguir: trinocular com 10X lentes oculares câmera colorida de alta resolução STI, version NTSC. 4 MB GXT video card software mView versão 2.6a polarisador/analisador visível
Os resultados das observações são fornecidos na Figura 1 : um sistema cristalino organizado é observado para cada uma das amostras ob- tidas nos Exemplos 1, 2 e 3, mas não no caso da amostra do produto amor- fo.
- Espectroscopia por infravermelho: O espectro de infravermelho é registrado em um Nexus modelo
670 FT - espectrômetro IR acoplado a um microscópio Continupm (Ther- moElectron).
Uma amostra de cerca de 1 mg de ditartrato de vinflunina é co- locada em um disco de brometo de potássio.
O espectro de infravermelho é registrado em um cristal desse pó usando os parâmetros de instrumentos a seguir:
Microscópio Continupm:
Modo de transmissão
Detector MCT-A
Reflacromato 32X "corrigido ao infinito" objetivo e condensador com compensação de variável
Bloco óptico:
Nexus 670 FT-IR aprovação de espectrômetro COFRAC (No. 1-1009)
Interferômetro Vectra
Fonte Ever Glo1 resolução 0,5 cm"1
Separador KBr separator (7400-350 cm'1)
Software Omnic® versão 6,2
Número de varreduras: 256
Resolução 3
Função de apodização ("apodization") de Happ-Genzel
Correção de Fase: Mertz
Resultados:
Os espectros resultantes obtidos para o produto amorfo e para o produto cristalino de acordo com o Exemplo 1 são fornecidos na Figura 2. Uma análise comparativa entre esses dois espectros para as regiões entre 2000 cm"1 e 300 cm"1 é dada na Figura 3.
A faixa de absorção forte para os dois produtos em cerca de 1730 cm'1 é característica da vibração de estiramento dos grupos carbonila C=O. A faixa de absorção ampla entre 1275 e 1185 cm'1 é derivada das vi- brações de estiramento assimétrica dos grupos éster C-O-C. As faixas de absorção entre 1160 e 1030 cm"1 são devidas às vibrações de estiramento simétricas grupos éster C-O-C. Essas faixas relativamente fortes são repre- sentativas dos vários ésteres alifáticos presentes na molécula de vinflunina.
As vibrações de flexão no plano da função de álcool terciário O- H dão origem às faixas de absorção entre 1420 e 1330 cm"1.
A forma e a freqüência das vibrações dessas faixas de absorção são significativamente diferentes entre as duas espécies polimórficas.
- Ressonância magmética nuclear:
O espectro 1H RMN é registrado a uma freqüência nominal de 400 MHz em um espectrômetro Bruker Avance DPX 400 equipado com uma sonda inversa de faixa ampla e um acessório gradiente z. Antes de registrar o espectro de RMN, o produto é pré-dissolvido em metanol deuterado (Euri- sotop, referência D 324-B, lote A-3561) em uma concentração na região de 0,4% (p/v). As mudanças químicas são expressas em ppm em relação ao TMS (tetrametilsilano) usado como padrão interno. As constantes de aco- plamento são expressas em Hertz.
A Figura 4 confere os espectros obtidos para o produto amorfo e para o produto do Exemplo 2, comparativamente: os dois espectros são comparáveis e de acordo com a estrutura química de ditartrato de vinflunina. As diferenças observadas entre os dois espectros de RMN são principalmen- te devidas às diferenças de concentração entre as duas amostras; o lote cristalino também contém solventes de cristalização.
A ressonância magnética nuclear é usada primeiramente para confirmar a integridade estrutural da molécula de ditartrato de vinflunina de- pois do teste de cristalização, e em segundo lugar para determinar a relação em mol de ácido tartárico / vinflunina. Essa relação é 2/1 para as duas espé- cies polimórficas, a amorfa e a cristalina); esse resultado sendo confirmado por análise elementar.
- Difração de raio X do pó
As amostras foram analisadas em um difractômetro D8 Advance Bruker AXS equipado com um anticatódio de cobre (λ=1,5406 A) operando com uma voltagem de 40 kV e uma corrente de 40 mA, um bloco de incisão primária variável e um detector Vantec.
As análises foram realizadas entre 3 e 35°2Θ com um intervalo de 0,030°2θ e um tempo de contagem de 40 segundos. Dada a natureza citotóxica da molécula, as amostras foram mantidas em um ambiente confi- nado usando um pegador de amostra de 25 mm apoiado por uma cúpula hermética transparente (A100B33 Bruker AXS). As amostras foram depois analisadas por HPLC para garantir que os raios X não degradaram as amos- tras.
Os difractogramas da Figura 5 mostram que o produto do E- xemplo 2 é cristalino, enquanto que o produto original é amorfo.
O estado cristalino é caracterizado pela lista de linhas de difra- ção apresentada na tabela da Figura 6. A análise de HPLC não mostra qual- quer degradação significativa dos produtos após a exposição ao raio X.
Claims (14)
1. Ditartrato de vinflunina cristalina.
2. Ditartrato de vinflunina de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que está em forma hidratada.
3. Ditartrato de vinflunina de acordo com Reivindicação 2, carac- terizado pelo fato de que o número de moléculas de água está entre 2 e 6.
4. Ditartrato de vinflunina de acordo com Reivindicação 1, cujo espectro de infravermelho em KBr mostra uma pico de absorção em cerca de 1730 cm"1, diversas faixas de absorção entre 1330 e 1420 cm"1, uma fai- xa de absorção entre 1275 e 1185 cm"1, e duas faixas de absorção entre -1160 e 1030 cm"1.
5. Forma cristalina de ditartrato de vinflunina como definida na reivindicação 1, tendo um espectro de difração de raio X mostrando picos característicos, expressos em graus 2Θ, em cerca de 5,641; 6,529; 7,991; -8,673; 9,245; 9,831; 11,369; 11,844; 12,273; 13,931; 14,334; 15,105; 15,805; -16,132; 16,833; 17,127; 17,461; 18,073; 18,711 ; 18,960; 19,835; 20,087; -20,629; 21,226; 21,414; 22,940; 23,662; 24,329; 25,064; 25,323; 25,959; -26,339; 27,600; 28,272; 29,006; 29,792; 30,525.
6. Processos para preparar ditartrato de vinflunina cristalina co- mo definida em uma das reivindicações 1 a 5, compreendendo as etapas de: dissolver o ditartrato de vinflunina em uma mistura de álcool / água, lentamente evaporar a mistura de solvente a temperatura ambi- ente, em céu aberto ou sob vácuo, ■ filtrar e recupear os cristais formados, ■ enxaguar e secar os cristais sob vácuo.
7. Processo de preparação como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o álcool usado é escolhido de etanol, 1- propanol e 2-propanol.
8. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 6,ca- racterizado pelo fato de que a dissolução é realizada por aquecimento a uma temperatura abaixo de 70°C e preferencialmente até 50°C.
9. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 6, ca- racterizado pelo fato de que as variações da relação de álcool / água estão entre 75/25 e 100/0 por volume.
10. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a proporção de solvente está entre 1 e 20 partes por volume expressa em mililitros relativa à massa em gramas de di- tartrato de vinflunina.
11. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o enxagüe é realizado usando um éter esco- lhido de etil éter, isopropil éter e metil terc-butil éter.
12. Ditartrato de vinflunina de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 5, como um medicamento.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que ela compreende uma quantidade eficaz de ditartrato de vinflunina como defi- nida em uma das reivindicações 1 a 5 em um meio fisiologicamente aceitá- vel.
14. Uso de ditartrato de vinflunina como definida em uma das reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamento destinado a ser usado para tratamento de patologia de câncer.
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