BRPI0620151A2 - composto; composição farmacêutica; método de tratar ou inibir o crescimento de células tumorais cancerosas em um mamìfero que deste necessita; método; e processo - Google Patents

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Semiramis Ayral-Kaloustian
Gary Harold Birnberg
Middleton Brawner Floyd
Joshua Kaplan
Kristina M K Kutterer
Ramaswamy Nilakantan
Mercy Adufa Otteng
Zhilian Tang
Arie Zask
Marvin Reich
Tritan Tran
Xiaoxiang Liu
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

Esta invenção fornece compostos da Fórmula (1), tendo a estrutura onde G1, G2, G3, G4, A1, A2, Y1, Y2, L1, Z, e, e f estão aqui definidos, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, que são usados para tratar ou prevenir câncer.

Description

"COMPOSTO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; MÉTODO DETRATAR OU INIBIR O CRESCIMENTO DE CÉLULAS TUMORAISCANCEROSAS EM UM MAMÍFERO QUE NECESSITA DESTE; MÉTODO; E PROCESSO".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Proteínas quinases são uma família de enzimas quecatalisam a transferência do terminal fosfato de ATP dogrupo hidroxila de resíduos de tirosina, serina, treonina,ou histidina específicos em proteína. Sabe-se que talfosforilação desempenha um papel fundamental em todos osaspectos essencialmente moleculares da vida celular,incluindo metabolismo, proliferação celular, diferenciaçãocelular, migração celular, e sobrevivência celular, e queproteínas quinases constituem os principais alvosfarmacológicos [Schlessinger and Ullrich, Neuron, 9, 383(1992); Cohen, P. Nat. Rev. Drug Discov. 1, 309-315 (2002);Scapin G., Drug Discovery Today 7(11): 601-611 (2002)].
Das muitas funções celulares diferentes nas quaissabe-se que é necessária a atividade de proteínas quinases,alguns processos representam alvos atrativo para intervençãoterapêutica para certos estados da doença. Por exemplo,proteínas quinases específicas foram implicadas como alvosem câncer [Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599(1998); Bridges, A. J. , Emerging Drugs, 3, 279 (1998)],restenose [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med. 5, 200(1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sei. 16, 401 (1995)],aterosclerose [Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)],desordens proliferativas do vaso blOOd tal como angiogênese[Shawver, L. K. , Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Jacksonet al J. Pharm. Exp. Ther. 284, 687 (1998); Folkmano, J. ,Nature Medicine, 1, 27 (1995)], doença pulmonária obstrutivacrônica, doença óssea tal como osteoporose [Boyce, J. Clin.Invest., 90, 1622 (1992), Tanaka et al, Nature, 383, 528(1996)], psoríase [(Dvir, et al, J. Cell Biol. 113, 857(1991)], desordens inflamatórias tal como artrite [ (Badger,J. Pharm. Exp. Ther. 279, 1453 (1996)], desordens do sistemanervoso central tal como doença de Alzheimer [ (Mandelkow, E.M. , et al, FEBS Lett, 314, 315 (1992); Sengupta, A. et al,Mol. Cell. Bíochem. 167, 99 (1997)], cessação da dor[Yashpal, K. , J. Neurosci. 15, 3263-72 (1995)], doençasautoimunes e rejeição a transplante [Bolen and Brugge, Ann.Rev. Immunol. 15, 371 (1997)], trombose [Salari, FEBS, 263,104 (1990)], desordens metabólicas tal como diabetes[Borthwick, A. C. et al, Biochem. Biopys. Res. Commun. 210,738 (1995)], e doenças infecciosas (Lum, R. T. PCT Int.Appl., WO 9805335A1 980212), e infecções virais [Littler, E.Nature, 160, 358 (1992)] .
Uma lista parcial, não limitante, de tais quinasesinclui CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9,CDK11, PDK1, PDK2, cRafl, c-src, abi, Araf, ATK, bcr-abl,Blk, Braf, Brk, Btk, cfms, c-fms, c-kit, c-met, CSF1R, CSK,EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1,FGFR2, EGFR3, EGFR4, EGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK,gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, quinaseligado a integrina, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, Lck, Lyn,MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC,PLK1, quinase tipo Polo, PYK2, tiel, tie2, TrkA, TrkB, TrkC,UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes, AKT, e Zap70.
Além das tirosinas quinases, existem quinases deproteínas serina/treonina, que fosforilam resíduos de serinae/ou treonina em proteínas. Entre elas, quinases dependentesde ciclina (CDKs) desempenham um papel chave na regulagem domaquinário do ciclo celular. Estes complexos consistem emdois componentes: uma subunidade catalitica (a quinase) euma subunidade regulatória (a ciclina) . Até agora, 13 CDKsforam identificados junto com 25 proteínas contendo caixaciclina [Knockaert, M. ; Greengard, P.; Meijer L. Trends inPharmacological Sciences 23(9): 417-425.] Cada quinaseassocia com um parceiro regulatório especifico e juntostornam a fração catalitica ativa. Cada transição do ciclocelular é regulada por um complexo CDK particular: Gl/S porCDK2/ciclina E, CDK4/ciclina Dl e CDK6/ciclina D2; S/G2 porCDK2/ciclina A e CDKl/ciclina A; G2/M por CDKl/ciclina B, aatividade coordenada destas quinases guia as célulasindividuais pelo processo de replicação e assegura avitalidade de cada geração subseqüente [Science, 274, 1643-1677 J1996); Ann._Rev. Cell. Dev. Biol., 13, 261-291 (1997);Fischer, P. M. Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment, 4(5), 623-634 (2001); Draetta, Trends Biochem.Sei. 15:378-382 (1990); Sherr, Cell 73:1059-1065 (1993)].
Uma evidência crescente no corpo mostrou umaligação entre desenvolvimento do tumor e mau funcionamentorelacionado a CDK. Sobreexpressão das proteínas regulatóriasde ciclina e subseqüente hiperatividade quinase foramligados a diversos tipos de cânceres humanos [Senderowica,A. M. , and Sausville, E. A., J. Nat. Acad. Sei., U.S.A. 96,376-387 (2000); Garrett, M. D., Current Opin. GeneticsDevei., 9, 104 (1999); Webster, K. R., Exp. Opin. Invest.Drugs, 7, 865-887 (1998); Jiang, Proc. Natl. Acad. Sei. USA90:9026-9030 (1993); Wang, Nature 343:555-557 (1990)]. Maisrecentemente, observou-se que inibidores de proteínaendógenas, altamente especificas de CDKs têm um efeitoprincipal na proliferação celular [Sherr, C. J., Roberts, J.M. Genes Dev. 13, 1501-1512 (1999); Kamb et al, Science264:436-440; Beach Nature 336:701-704 (1993)]. Estesinibidores incluem pl6 (um inibidor de CDK4/ciclina Dl), p21(um inibidor de CDK geral) e p27 (um inibidor deCDK2/ciclina E) . Uma estrutura cristalina recente de p27ligada a CDK2/ciclina A mostrou como estas proteínas inibemefetivamente a atividade quinase através das interaçõesmúltiplas com o complexo CDK [Pavletich, Nature 382:325-331(1996)]. Estas proteínas ajudam a regular o ciclo celularatravés de interações especificas com seus complexos CDKcorrespondentes. Células deficientes nestes inibidores sãopropensas ao crescimento não regulado e formação de tumor.
Além de tratar cânceres humanos, inibidores de CDKpodem ser usados no tratamento de outras desordens celularesproliferativas tal como polipose adenomatosa familiar,psoriase, neurofibromatose, infecções fúngicas, choqueendotóxico, proliferação celular lisa vascular associado comaterosclerose, fibrose pulmonária, glomerulonefrite, eestenose e testenose pós-cirúrgica [patente U.S. 6,114,365].CDKs são também conhecidos por desempenhar um papelimportante em apoptose. Portanto, inibidores de CDK, podemser usados na prevenção de desenvolvimento de AIDS empacientes infectados com HIV; doença do intestino inflama-tório, e diabetes melito, demência, doença de Parkinson,esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofiamuscular espinha e degeneração do cerebelo; sindromesmielodisplásticas, anemia aplástica, lesão isquêmica asso-ciada com infartos do miocárdio, acidente vascular cerebrale reperfusão lesão, arritmia, aterosclerose, doenças dofigado relacionada a álcool ou induzida por toxina, doençashematológicas, por exemplo, anemia crônica; doençasdegenerativas do sistema musculoesqueletal, por exemplo,osteoporose, sensível a aspirina rinossinusite, fibrosecistica, esclerose múltipla, doenças do rim e dor [patenteU.S. 6.107.305] .
Também, descobriu-se que alguns inibidores de CDKpodem ser usados em terapia de combinação com alguns outrosagentes anticancerigenos. Por exemplo, a atividade citotóxicado inibidor de CDK, Flavopiridol, foi usada com outrosagentes anticancerigenos em terapia de combinação de câncer[Câncer Research 57:3375 (1997)].
Além do mais, um trabalho recente mostrou que CDK5está envolvida na fosforilação de proteína tau e, portanto,inibidores de CDK podem ser usados no tratamento de doençade Alzheimer [J. Biochem., 117: 741-749 (1995)].
Esta evidência crescente no corpo tem levado aintensos esforços no descobrimento para pesquisar inibidoresde molécula pequena da família CDK e suas associadomoléculas regulatórias (ciclinas) como uma abordagem paraquimioterapia de câncer [Sausville, E. A., Trends inMolecular Medicine 8(4), S32-S37 (2002); Malumbres, M, dBarbacid, M. Nat. Rev. Câncer 1, 222-231 (2001)].
Mais que 50 inibidores de molécula pequena dequinases dependentes de ciclina foram identificados. Estesinibidores de CDK todos alvejam a bolsa de ligação de ATP-do sítio catalítico das quinases. Os efeitos de inibidoresde CDK no ciclo celular e seu valor potencial para otratamento de câncer, alopecia, desordens neurodegenerativas(por exemplo, doença de Alzheimer, esclerose lateralamiotrófica e acidente vascular cerebral), cardiovasculardesordens (por exemplo, aterosclerose e restenose), glomeru-lonefrite, infecções virais (por exemplo, HCMV, HIV e HSV) eprotozoa parasítico (Plasmodium sp. e Leishmania sp. ) têmsido extensivamente estudados [Knockaert, M. Greengard, P.Meijer L., Trends in Pharmacologics Sciences 23 (9), 417-425(2002); Malumbres, M, and Barbacid, M. Nat. Rev. Câncer 1,222-231 (2001), Sielecki, T. M. J. Med. Chem. 43, 1-18
(2000) ]. Três propriedades tornam inibidores de CDKatrativos como agentes antitumor potenciais. Primeiro, elessão agentes antiproliferativos potentes, prendendo ascélulas em Gl [Soni, R. J. Natl. Câncer Inst. 21, 436-446(2001)] ou G2/M [Damiens, E. et al. Oncogene 20, 3786-3797(2001) ]. Segundo, eles desencadeiam apoptose, sozinhos ou emcombinação com outros tratamentos [Edamatsu, H. et al.Oncogene 19, 3059-3068 (2000)]. Terceiro, em alguns casos,inibição de CDKs contribui para diferenciação da célula[Matushansky, I. Et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 97,14317-14322 (2000)].
A despeito dos esforços e recursos significativosde pesquisa que foram direcionados para o desenvolvimento deagentes anticancerigenos inéditos e métodos melhores paratratar câncer permanece uma necessidade na tecnologia decompostos, composições e métodos inéditos que são usadospara tratar câncer com melhores Índices terapêuticos.
SUMÁRIO RESUMIDO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a isoquinolina-1,3(2H, 4H) -dionas, 1-tioxo-l, 4-diidro~2H-isoquinolina-3-onas, e1,4-diidro-3(2H)-isoquinolonas contendo compostos, bem comoseus sais farmaceuticamente aceitáveis, tendo a estrutura daFórmula I, em que:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,A1 é CO, C(S), NCORioo, NH, ou C(Ri)(R2);A2 é H, OH, CH2OH, alquila Ci-6, alcóxi, benzilóxi,arialaquila, benzila, arila, acila, -C(0)R, -OC(0)0-PEG,-CH2OC(O)O-PEG, -OC(O)NH-PEG, -CH2OC(O)NH-PEG, OC(0)OH,CH20(C(0)OH, OC(O)halogênio, CH2OC(0)halogênio, OC(0)CH2halo-gênio, OC (0) CH2S (CH2) mO-PEG em que o arila ou benzila éopcionalmente substituído com R4;
PEG é - (OCH2CH2) r0CH3;
Y1 é CR3 ou N, desde que, quando Y1 for N, então Y2
é NRi;
Y2 é NRi, N(Ri)N(Rx), NHC(O) ou NHNHC (0) ;L1 é C(R7) (R8) ;
Ri e R2 são cada qual independentemente H, alquilaCi-6, arila, ou benzila, ou Ri e R2 quando tomados juntamentecom o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam umanel espirociclico de 3 a 6 membros;
R é alquila Ci_6, arila, ou piridila;
R3 é H, arila, alquila Ci_6, ou, NRi0Rn, ou -0-,desde que, quando R3 for OR ou -NRi0Rn, e e f sejam 0 quandoZ for H;
R4, é selecionado do grupo que consiste em H,arila, ou alquila Ci-6, halogênio, -CN, -0CF3, -N02, -C00H,-CF3, OH, SH, N3, -C(0)H, heteroarila, alcóxi Ci-6,heterocicloalquila, alquenila C2-6, alquinila C2_6, -CORioor
-OariJa, _-OR100, -NHarila, -S(O)mRi00, -C (0)Q, C(O)ORi00,-NR100arila, -ORi00arila, -SRiooarila, - NHRi02OH, -NHRi02ORi00,-NHR102NHR100, -NR100R102OH, -NHRi02Q, -NRiooRio2NH2, -NR10oRio2NHR10o,-NR100Ri020Rioo, -NR100R102Q, -OR102OH, -OR102OR100, -OR102NH2,-OR102NHR100, -OR102Q, -OCOR100, -OR100COR100, -NHCOR100, -NHC0NH2,-NHCONHR100, -NHR100COR100, -NHRi02NH2, -NHOH, -NHOR100,-CONR10Rn, -NHSO2Ri00, NR10,Rn, -NHC (0)-heteroarila,-NHC (0) R102-heteroarila, OC (0) CH2halogênio, -OC (0) CH2S (CH) m0-PEG, OC(O)NH-PEG, -N (Rio) (Rn) , -NHC (O) Ri02-arila, e-NHC(O)NH-heterocicloalquila que é opcionalmente substituídocom até três grupos alquila C1-3;
em que o dito arila, o dito heteroarila, e o ditoheterocicloalquila são cada qual opcionalmente substituídoscom até quatro grupos R12 independentemente selecionados;
em que o dito alquenila C2-6, o dito alquila C1.è,alcóxi C1-6, e o dito alquinila C2-6 são cada qual opcional-mente substituídos com até três grupos R13 independentementeselecionados;
R5 é selecionado do grupo que consiste em alquilaC1-6 ou alquenila, em que o alquila ou alquenila sãoopcionalmente substituídos com OH, ou, NR10R11, alquila Ci_6;
R7 e R§ são selecionados do grupo que consiste emH, alquila C1-6, ORi00, OH, C(0)H ou COOH;
Rio e Rn são selecionados do grupo que consiste emH, alquila Ci_6, alquenila C2-6, acila Ci_6, -S(0)2arila,-C (0) alquenila C2-6, alquinila C2-6/ arila ou heteroarila,
em que o dito acila C1-6 é opcionalmente substituídocom um heteroarila,
em que o dito alquila C1-6 é opcionalmentesubstituído com até três átomos de halogênio,
em que o dito arila e o dito heteroarila sãoopcionalmente substituídos com até três grupos R12,
em que Rio e Rn podem ser tomados juntamente com oN ao qual eles são anexados para formar um anelheterociclico de 3 a 8 membros, em que o dito anelheterociclico pode conter átomos adicionais selecionados dogrupo N, 0, e -S(0)m e o dito anel heterocíclico pode seradicionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecio-nados do grupo que consiste em alquila Cl-, OH, -OalquilaCi_6, -Ocicloalquila C3-6, -(CH2)n0H, - (CH2) n0alquila Ci_6,- (CH2) nOcicloalquila C3-6, -NRioRn, - (CH2) nNRi0Rii, e =0;
Ri2 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em arilóxi, halogênio, OH, -C00H, -C(0)H, -C(0)R,-peraloalquila Ci-3, -0CF3, acila Ci-6, -CN, -N02, arila,heteroarila, -S-alquila Ci_6, -NHCOalquila Cl-, -N (Ri5) (Ri6) ,peraloalquilóxi Ci_3, alquila Ci-6, alquenila C2-6, -C0NH2,-CF3, SH, N3, heterocicloalquila, -C(O)Ri00, -ORioo, -NHarila,-S(0)mRioo, -C(0)Q, C(0)ORioo, -C(O)NHR100, -NRi00arila, -N(Rioo)Rio2arila, - ORi02arila, - SRi02arila, -NHS (0) 2-Rioo, - NHR102OH,-NHR102ORioo, -NHRi02NHR100, -N (Rioo) R102OH, -NHR102Q,
-N (R100) R102NH2, -N (R100) R102NHR100, -N (Rioo) R102OR100, _N (Rioo) R102Q/-ORi02OH, -ORi02OR10o, -OR102NH2, -ORio2NHRi00, -ORi02Q, -OC(0)Rioo,-ORi02C (O) R100, -NHC(0)Rioo, -NHC0NH2, -NHCONHR100,
-NHR102C (O) Rioo/ -NHR102NH2, -NHS (O) 2-arila, -NHOH,
-NHC (O) arila, -NHOR100, -NHC (0)-heteroarila, -NHC(O)Ri02-heteroarila, -C (O) N (Rio) (Rn) , -N(R10) (Rn), NHC (0) R102arila, eNHC(0)NH-heterocicloalquila que é opcionalmente substituídocom até três grupos alquila C1-3, em que o dito alquenila C2_6, o dito alquila C1-6, e o dito alquinila C2-6 são cada qualopcionalmente substituídos com até três grupos Ri3independen-temente selecionados e -N(Ri5) (Ris) ;
R13 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em arialaquila, arila, heteroarila, alquila Ci-s,C3_6 cicloalquila, heterociclo, heterocicloalquila, hetero-cicloalquilóxi, CN, OH, alcóxi Ci_6, halogênio e -COOH, -SH,-COH, -CORioo, -CONH2, -CONHR100, -COQ, -OCOR100, -OCONH2,-OCONHR100, -OCOQ, -ORi02OH, -ORio2NRi5R16, e í em que odito arila, heteroarila, e heterocicloalquila são opcional-mente substituídos com até três grupos Ris independentementeselecionados ;
R15 e R16 são selecionados do grupo que consiste emH, alquila Ci_6, e acila C1-6; e em que os ditos grupos R15 eRi6 tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles sãoanexados podem formar um anel heterociclico de 3 a 8 átomoscom 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo N,O, e -S(0)m, o anel heterociclico pode ser substituído comgrupos que consistem em OH, -Ocicloalquila C3-6, -OalquilaCi-e, -(CH2)nOH, - (CH2)nOalquila Ci_6/ -NR10R11, - (CH2) nNRi0Rn, e(CH2) nOcicloalquila C3-6;
R18 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em OH, halogênio, -N02, dialquilamino, -N (Ri5) (Ri6) ,-COOH, -S(0)2NH2, peraloalquila C1-3, -OCF3, C1-3 alcóxi,alquila Ci_6, CN, Ci_8 cianoalquila e cicloalquenila C4-8, emque o dito cicloalquenila é opcionalmente substituído comaté três grupos independentemente selecionados de OH ealcóxi C1-3, e em que o dito alquila Ci-6 é opcionalmentesubstituído com -N(Ris) (Riô) ;
R20 é selecionado do grupo que consiste em alquilaC1_6, cicloalquila C3_6 e alquenila C2-6, em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído com até três átomos dehalogênio ou um grupo da fórmula -[(CH2) (Q")]k'CH3;R21 é selecionado do grupo que consiste em alquilaCi-6 e cicloalquila;
R22 é selecionado do grupo que consiste em hetero-arila, arila, arilalquila e alquila Ci_6, em que o ditoalquila Ci_6 é opcionalmente substituído com até três átomosde halogênio;
R23 é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila e alquila C1-6, em que o dito arila e o ditoheteroarila é opcionalmente substituído com até três gruposalquila C1-3, e o dito alquila Ci-6 é opcionalmente substi-tuído com até três átomos de halogênio;
R24 é selecionado do grupo que consiste em H,-COOH, cicloalquila C3_6, -OCHF2/ -0CHC12, peraloalquila C1-3,alcóxi Ci_6, heteroarila, heterocicloalquila, alquinila C2-6,alquila Ci-6, alquenila C2-6, e arila, em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído com até três gruposindependentemente selecionado de halogênio e cicloalquilaC3_6, o dito alquenila C2-6 opcionalmente substituído com atétrês grupos de halogênio independentemente selecionados eN(R27) (R28) , o dito arila é opcionalmente substituído com atétrês grupos OH, e o dito heterocicloalquila é opcionalmentesubstituído com até três grupos alquila C1-6 independente-mente selecionados, - (CH2) mcicloalquila, -(CH2)nOH, -(CH2)nOR,-(CH)2NRi0Rii, -COR5, e Q;
R25 é OH, ou NR10Rn;
R27 e R2a são independentemente selecionados dogrupo que consiste em alquila C1-6, cicloalquila C3_6/heterocicloalquila, alquenila C2_6, H, arila, Q, -C(0) alquilaC3-6(cicloalquila), -COalquila, -COalquenila, -COalquinila,-COarila, -COheteroarila, -COcicloalquila, acila Ci_6,-C(0)C(0)OH, halogênio, -COhalogênio Ci-6, alcóxi Ci_3, earialaquila, em que o dito alquila Cis, arila, acila, eheterocicloalquila são opcionalmente substituídos com atétrês grupos R52; ou
R2? e R28 juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são anexados podem formar um anel heterociclicosaturado de 5 ou 6 membros que pode incluir um de átomo 0,N, ou S adicional do anel, o dito anel heterociclicosaturado opcionalmente substituído com um carboxilato ougrupos alquila C1-3;
R31 é selecionado do grupo que consiste emtrialquilsilila, alcoxicarbonila C1-6, alquila C1-6, alquenilaC2-6/ heteroarilalquila, heterocicloalquila e arialaquila, emque o dito alquila Ci-6, o dito arilalquila e o ditoheteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídoscom até três grupos R53 independentemente selecionados, e odito heterocicloalquila é opcionalmente substituído com atétrês grupos alquila C1-6;
R32 é selecionado do grupo que consiste em H, acilaC1-6, heteroarila e alquila Ci_6, em que o dito heteroarila éopcionalmente substituído com até três grupos alquila C1-3, eo dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com até trêsheteroarila ou grupos R52;
R33 é selecionado do grupo que consiste em hetero-cicloalquila, arila, peraloalquila C1-3, -N(R27) (R28) ealquila Ci_6, em que o dito arila, alquila C1-6, heterociclo-alquila, são opcionalmente substituídos com até três gruposselecionados de halogênio, alquila Ci-6, arila, OH e-N (R27) (R28) ;
R34 é selecionado do grupo que consiste em arilóxi,alquila Ci_6, arila e alcóxi, em que o dito arila éopcionalmente substituído com COOH, e o dito alcóxi éopcionalmente substituído com -N(R27) (R28) ;
R35 é selecionado do grupo que consiste emdialquilamino, ou alquila Ci_6 que é opcionalmentesubstituído com -COOH ou com -N(R27) (R28) '>
R4i é selecionado do grupo que consiste em -Riocw-R102R100, -Rio20Riooí -R102OH, e -R102Q;
R5o é selecionado do grupo que consiste emheterocicloalquila, (N=H) , NH2, -NHCOalquila Ci_3, alquila Ci_3, -NHCOcicloalquila C1-3, -NHCOheterocicloalquila C1-3, -OH,-CN, -COOH, -N (R27) (R28) , -S02N (R27) (R28) , halogênio,heteroarila e arila, em que o dito arila, heteroarila, ouheterocicloalquila são opcionalmente substituídos com umgrupo selecionado de alquila Ci_3, C(0)H, alcóxi C1-4, e-CONHN (R21) 2f e até três grupos selecionados de halogênio, eNH2;
R52 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em COH, OH, CN, NH2, -NHR21, -N(R2X)2, alquila Ci_6,arila, -COarila, heterocicloalquila, halogênio, peraloal-quila C1-3, e -cicloalquila C3-6, em que o arila pode sersubstituído com COOH;R53 é selecionado do grupo que consiste em OH,alquila Ci-6, arilalquilóxi, heterocicloalquila, alcóxi C1-3,halogênio e cicloalquila C3-6;
R100 é selecionado do grupo que consiste em alquilaC1-12, cicloalquila C3-6 arila, heteroarila, alquenila C2-6/ ealquinila C2-6;
R102 é um alquila Ci_6 divalente;
R200 é selecionado do grupo que consiste em - (CR201R2oi)qR203, -N(R20i)C(O) (CH2)qR203, N (R201) (CH2) qR203 e -NHC(0)NH-
R203;
R201 é selecionado do grupo que consiste em H ealquila Ci_6;
R203 é selecionado do grupo que consiste emdialquilamino e um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membrostendo até três heteroátomos do anel selecionado de 0, Ne S,o dito anel heterocicloalquila sendo opcionalmentesubstituído com até três Grupos R204 independentementeselecionados;
R204 é selecionado do grupo que consiste em OH,COOH, alquila Ci_6, alcoxicarbonila, arialaquila, hetero-arilalquila, alquenila C2-6, cicloalquila C3_6, arila, alcóxiC1-6, Acila C2-6, heterocicloalquila, -C (0) N (R300) (R300) ,-NHC(0)R3oo, -N (R201) (R201) r e -NHC(=O)N(R20i) (R201) ,
em que o dito alquila Ci-6 é opcionalmente substi-tuído com até três grupos R207 independentemente selecio-nados,em que o dito arilalquila e o dito heteroarilal-quila são cada qual opcionalmente substituídos com até trêsqrupos R2o6 independentemente selecionados,
em que o dito acila C2-6 pode opcionalmente conteruma ligação dupla, e pode opcionalmente ser substituído com-NR10R11,
em que o dito heterocicloalquila é opcionalmentesubstituído com até três grupos alquila Ci-6 independen-temente selecionados;
R206 é independentemente alquila C1_6 ou C(0)NH2;
R207 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em CN, heterocicloalquila, alcóxi C1-3, OH,N(R27) (R28) e cicloalquila C3_6;
R209 é R211, R212-CSC-, ou (R2i2)2C=C (R212)-;
R210 é alquila C1-ç, ou alcóxi C1_6;
R211 é arila e heteroarila em que o dito arila e odito heteroarila, são cada qual opcionalmente substituídos
com até quatro grupos R12 independentementeselecionados;
R2i2 é alquila Ci-6, arila, e heteroarila, em que odito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com até trêsgrupos R13 independentemente selecionados em que o dito arilae o dito heteroarila, são cada qual opcionalmentesubstituídos com até quatro grupos R12 independentementeselecionados;
R214 é R41, ou R2n;R300 é selecionado do grupo que consiste em H,alcóxi C1-3 e alquila Ci_6 em que o dito alquila Ci_6 éopcionalmente substituído com um grupo dialquilamino;
e é 0 ou 1, desde que, quando R3 for OR ou NRR,então e é 0;
f é 0-5;
k' é 1-6;
m é 0, 1, ou 2;
n é 1-4;
q é 1 - 3 ;
r é 2-1.800;
v é 1 ou 2;
G1, G2, G3 e G4 são cada qual independentemente
selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CN,-OCF3, -NO2, -COOH, -CONH2, -CF3, OH, SH, N3, -C(0)H,
cicloalquila C3_i0, alquila C1-12, alquenila C2-6/ alquinila C2-6, -COR100, -Ocicloalquila C3-10, -Oarila, -OR100/ R209 R211, Q,-OS(0)2NH2, OS(0)2R22, -S(0)mRioo, -C(0)Q, C(O)OR100, -NHR100,-NRiooarila, -ORi02arila, -SRi02arila, - NHR102OH, -NHRi02ORi00,-NHRxozNHRxoo, -NRiqqRiqzOH, -NHRi02Q, -NR100Ri02NH2, -NRiooRio2NHRio0<-NR100Rio20Rioo, -NR100R102Q, -OR102OH, -OR102OR100, -ORi02NH2,-OR102NHR10o, -ORi02Q, -OCOR100, -OR102CORi00, -NHCOR100, -NHCONH2,-NHCONHR100, -NHRi02CORi00, -NHRi02NH2, -NHOH, -NHOR100,-CONR10R11, -NHS02Rioo, -NHC (O)-heteroarila, -NHC(O)Ri02-heteroarila, OC(O)CH2halogênio, OC(O)CH2S(CH)mO-PEG, OC(0)NH-
heteroarila,
alcóxi
heterocicloalquila,
arila,
PEG,
NHC (O) R102-arila, e NHC (O) NH-heterocicloal-quila opcionalmente substituído com até três grupos alquilaC1-3;
em que o dito arila, o dito heteroarila, e o ditoheterocicloalquila são cada qual opcionalmente substituídoscom até quatro grupos R12 independentemente selecionados;
em que o dito alquenila C2-6, o dito alquila C1-6,alcóxi Ci-6r e o dito alquinila C2-6 são cada qual opcional-mente substituídos com até três grupos R13 independentementeselecionados;
Q é -NR100R100 opcionalmente os grupos R100 tomadosjuntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formamum anel heterociclico de 3 a 8 átomos com 1 ou 2heteroátomos adicionais selecionados do grupo N, 0, e S, odito anel heterociclico pode opcionalmente ser substituídocom grupos que consistem em OH, Oalquila Ci-6, (CH2)n0H,(CH2)nOalquila Ci_6, NR10Ru, (CH2) nNRi0Rn, e alquila d-6;
Q" é selecionado do grupo que consiste em 0, S, eNH;
Z pode estar ausente ou ser selecionado do grupoque consiste em H, arila, heteroarila, cicloalquila,dialquilamino, COOH, heterociclo, piridona, alquila Ci_i2, emque o dito alquila é opcionalmente substituído com até 3grupos selecionados de um grupo OH, Q, NHQ, COOH, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis com até quatro heteroátomos do anel independen-temente selecionados de 0, Ne S,
em que o dito arila, o dito piridona, o ditocicloalquila, o dito heteroarila, e o dito heterociclo sãocada qual opcionalmente substituídos com até cincosubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em R2io, R41, R209, R211/ R214, 0R4i, (=0) , OH, COOR100,alquila Ci-6, alcóxi Ci_6, peraloalquila C1-3, halogênio,peraloalquilóxi C1-3, (=NH) , NH2,-N02, C(0)H, -C(0)0H,-C(0)NH2, CN, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, alquinila C2_6,C(NH)NH2, heterocicloalquila, alquenila C2_6, -0-C (0)-R20, -0-C(0)0R2i, -NHS(0)2R22, -R102NHS (0)2R23, -NHC(0)R24,-R102NHC (0) R24, -NHC(O) (CH2)mR25, -CH2N (R27) (R28) ,-OC(0)N(R27) (R28) , -N (R27) (R28) , -OR31, -S(0)2NHR32, -S(0)2R33,-C(0)R34, -CH2C(0)0H, -C(0)NHR35, R200, -CH2NHS (0) 2R2i,OC (O) CH2halogênio, OC(O)Ri00, -0C (0) CH2S (CH2) mO-PEG, -0C(0)NH-PEG, H, -CN, -OCF3, -CF3, SH, N3, -C(0)H, -COR100, -OR100,-Sarila, -C(0)Q, C(O)OR100, -C(O)NHRi00, -NR100arila,-ORi02arila, -SRi02arila, -NHS (O) 2-Rioo, - NHRi02OH, -NHR102ORi00,-NHR102NHR100, -NR100Ri02OH, -NHR102Q, -NRi00Ri02NH2, -NR10oRio2NHR100,-NR100Rio20Rioo, -NR100Ri02Q, -ORi02OH, -OR102ORi00, -ORi02NH2,-ORi02NHR100, -OR102Q, -OCOR100, -OR102CORio2ORi02CORioo,-ORio2COR1020Rio20Rioo, -NHCOR100, -NHC0NH2, -NHCONHRi00,-NHRi02CORioo, -NHR102NH2, -NHS (0) 2-arila, -NHOH, -NHC (O) arila,--NHORioo, -NHC (O)-heteroarila, -NHC (O) Ri02-heteroarila,OC(O)CH2halogênio, OC (O) CH2S(CH)mO-PEG, OC(0)NH-PEG,OS(0)2NH2, OS(0)2R22, -N (Rio) (Rn) , NHC (O) R102-arila, eNHC(O)NH-heterociclo que é opcionalmente substituído com atétrês grupos alquila C1-3,
em que o dito alquenila C2-6, o dito alquila Ci-6, eo dito alquinila C2-6 são cada qual opcionalmentesubstituídos com até três grupos R13 independentementeselecionados,
em que o dito alquila C1-6, o dito -S-alquila C1-6,e alcóxi C1-6 são cada opcionalmente substituído com até trêsgrupos R5o independentemente selecionados,
em que o dito arila é opcionalmente substituídocom até três grupos independentemente selecionado de OH eNH2,
em que o dito heteroarila e o dito S-heteroarila,heterociclo, e o dito heterocicloalquila, são cada qualopcionalmente substituídos com até três grupos R51independentemente selecionados,
em que o dito alquenila C2-6 é opcionalmentesubstituído com COOH,
em que qualquer dos dois átomos de carbonoadjacentes do dito arila, heteroarila ou heterocicloalquilapode opcionalmente ser unidos entre si por um grupo dafórmula -O-C(Ra)(Rb)-O- em que Ra e Rb são independentementeH, alquila C1-3, fenila ou alcoxicarbonila; e alcóxi C1-3 eperaloalquila Ci_3, em que o dito arila pode ser substituídocom COOH.
Entre as modalidades dos compostos da Fórmula (I)desta invenção incluindo sais farmaceuticamente aceitáveisdestes estão aquelas nas modalidades a seguir, em que asoutras variáveis da Fórmula (I) nas modalidades são damaneira definida anteriormente em que:
Em uma modalidade, A1 é CO ou C(Ri) (R2) .Em uma outra modalidade, e é 1; f é 0; Y1 é CR3; Y2é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico, hetero-ciclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10 membrostendo um ou dois anéis, e tendo até quatro heteroátomos doanel selecionados de 0, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em -CH2N (R27) (R28) , -NHR102NHR100, -NHR102Q/-NR10oRio2NH2, -NR10oRio2NHR10o, -NR100R102Q, -ORi02NH2, -ORi02NHRi0o,-OR102Q/ e -NHR102NH2.
Em uma outra modalidade, e é 1; f é 0; A1 é C=0; A2é H; Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionados de 0, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em -CH2N (R27) (R28) , -NHR102NHR100, -NHR102Q,-NR10oRio2NH2, -NRiooRio2NHR10o, -NR10oRio2Q, -ORi02NH2, -OR102NHRi0o,-OR102Q, e -NHR102NH2.Em uma modalidade, e é 1; f é 0; A1 é CH2; A2 é H;Y1 é CR3; Y2 é NR1;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, tendo até quatroheteroátomos do anel selecionados de O, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em -CH2N (R27) (R28) , -NHR102NHRi00, -NHR102Q,-NR100R102NH2, -NRio0Rio2NHR10or -NR100R102Q, -ORi02NH2, -OR102NHRi0o,-OR102Q, e -NHR102NH2.
Em uma outra modalidade, e é 1; f é 0; A1 é CR1R2;A2 é H; Y1 é CR3; Y2 é NR1;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, tendo até quatroheteroátomos do anel selecionados de 0, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em -CH2N (R27) (R28) , -NHR102NHRi00, -NHR102Q,-NR100Rio2NH2, -NRiooRio2NHRi00, -NR100R102Q, -ORi02NH2, -ORi02NHR10o,-ORi02Q, e -NHRi02NH2.Em modalidades adicionais, Z é selecionado de umanel arila, heteroarila ou heterociclico de seis membros eadicionalmente desde que o substituinte independentementeselecionado em Z esteja na posição do dito anel de seismembros.
Em uma modalidade, e é 1; Y1 é CR3; Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico, hetero-ciclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10 membrostendo um ou dois anéis, tendo até quatro heteroátomos doanel selecionados de O, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em alquila Ci-ç, alcóxi Ci_6, S-alquila C1-3,alquinila C2_6, e alquenila C2-6 em que o dito alquila ésubstituído com OR102NR15R16, NH2 ou N(R27) (R28) , alquenila ealquinila são substituído com OR102NR15R16 e em que os ditosS-alquila e alcóxi são substituídos com NH2 ou N(R27) (R2s) •
Em uma outra modalidade, e é 1; A1 é C=0; A2 é H;Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionados de 0, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, S-alquila Ci-3,alquinila C2_6, e alquenila C2-6 em que o dito alquila ésubstituído com -OR102NR15R16, NH2 ou -N(R27) (R28) , alquenila ealquinila são substituído com -OR102NR15R16 e em que os ditosS-alquila e alcóxi são substituídos com NH2 ou -N(R27) (R28) •
Em uma modalidade, e é 1; A1 é CH2; A2 é H; Y1 éCR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionados de O, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em alquila C1-6, alcóxi Ci_6, S-alquila C1-3,alquinila C2-6, e alquenila C2-6 em que o dito alquila ésubstituído com -ORi02NRi5Ri6í NH2 ou -N (R27) (R28) 1 alquenila ealquinila são substituído com -OR102NR15R16 e em que os ditosS-alquila e alcóxi são substituídos com NH2 ou -N(R27) (R28) •
Em uma modalidade da invenção, e é 1; A1 é CRiR2;A2 é H; Y1 é CR3; Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionados de O, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em alquila Ci_6, alcóxi C\-g, S-alquila C1-3,alquinila C2-6, e alquenila C2-6 em que o dito alquila ésubstituído com OR102NR15R16, NH2 ou N(R27) (R28) , alquenila ealquinila são substituído com OR102NR15R16 e em que os ditosS-alquila e alcóxi são substituídos com NH2 ou N(R27) (R28) •
Em uma modalidade adicional, e é 1; f é 0; Y1 é N;
Y2 é NRi ;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, e heteroarila biciclico, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis, e tendo até quatro heteroátomos do anelselecionados de O, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, e o dito heteroarila biciclico são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste em-CH2N(R27) (R28) , -NHR102NHR100, -NHRX02Q, -NRi00Rio2NH2,
-NR100Rio2NHRioo, -NR100R102Q, -OR102NH2, -ORi02NHR100, -OR102Q, e-NHR102NH2.Em uma outra modalidade, e é 1; f é 0; A1 é C=0; A2é H; Y1 é N; Y2 é NRX;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, e heteroarila biciclico, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis, e tendo até quatro heteroátomos do anelselecionados de O, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, e o dito heteroarila biciclico são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste em-NHR102NHR10o, -NHR102Q, -NRi00Rio2NH2, -NR10oRio2NHRio0/ -NR100Rio2Q,-OR102NH2, -OR102NHR100, -ORi02Q, e -NHRi02NH2.
Em uma modalidade, e é 1; f é 0; A1 é CH2; A2 é H;Y1 é N; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, e heteroarila biciclico, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis, e tendo até quatro heteroátomos do anelselecionados de O, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, e o dito heteroarila biciclico são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que . consiste em-NHRiozNHRioo, -NHR102Q, -NR100Rio2NH2, -NR10oRio2NHR10o, -NRi00Rio2Q,-OR102NH2, -ORi02NHR10o, ~OR102Q, e -NHRi02NH2.
Em uma outra modalidade, e é 1; fé 0; A1 é CRiR2;A2 é H; Y1 é N; Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, e heteroarila biciclico, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis, e tendo até quatro heteroátomos do anelselecionados de O, Ne S,
em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, e o dito heteroarila biciclico são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste em-NHR102NHR100, -NHR102Q, -NR100R102NH2, -NR10oRi02NHRioo, -NR100R102Q,-OR102NH2, -OR102NHRioo, -0Ri02Q, e -NHR102NH2.
Em uma modalidade, e é 1; f é 0; Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila, ouheteroarila
em que o dito arila, e o dito heteroarila, sãocada qual opcionalmente substituídos com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em
R210, R41, R209, R211, R214, OR41, OH, alquila Ci_6,alcóxi Ci_6, peraloalquila Ci-3, halogênio, peraloalquilóxiC1-3, NH2, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -0-C(0)-R2o,-NHC(0)R24, -NHC (O) (CH2)mR25, -OC (O) N (R27) (R2B) , -N (R27) (R28) ,-OR31, R200, OC(0)Rioo, -OC (O) CH2S (CH2) mO-PEG, -OC (O) NH-PEG,-OCF3, -CF3, SH, -OR100/ -Sarila, NRi00arila, -ORi02arila,-SR102arila, -NHR102OH, - NHRi02OR100, -NRi0oRio2OH, -NHRi02Q,-NR100Rio20Rioo, -NR100R102Q, -OR102OH, -OR102ORioo, -ORi02Q,-OCOR100, OR102COR102ORi02ORioo, -NHC (O) arila, -NHC (O)-heteroarila, -NHC (0) R102-heteroarila, OC(0)CH2S(CH)m0-PEG,OC(0)NH-PEG, -N (Rio) (Rn) , e NHC (O) Ri02-arila .
Em uma modalidade, e é 1; f é 0; A1 é C=0; A2 é H;Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Zé selecionado do grupo que consiste em arila, ouheteroarila
em que o dito arila, e o dito heteroarila, sãocada qual opcionalmente substituídos com até três substi-tuintes independentemente selecionados do grupo que consisteem
R210, R41, R209, R211, R214, 0R4i, OH, alquila Ci-6,alcóxi Ci_6, peraloalquila C1-3, halogênio, peraloalquilóxiC1-3, NH2, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20,-NHC(0)R24, -NHC (0) (CH2)mR25, -OC (0) N (R27) (R28) , -N (R27) (R28) ,-OR31, R20o, OC(0)Rioo, -0C (0) CH2S (CH2) rnO-PEG, -0C (0) NH-PEG,-OCF3, -CF3, SH, -OR100, -Sarila, NR100arila, -ORi02arila,-SRi02arila, -NHR102OH, - NHRi02OR100, -NR100R102OH, -NHR102Q,-NR100R102OR100, -NR100R102Q, -OR102OH, -ORi02ORioo, -ORi02Q,-OCOR100, OR102COR1o20R102ORioo, -NHC (0) arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC (0) Ri02-heteroarila, OC (0) CH2S (CH) m0-PEG,0C(0)NH-PEG, -N (Rio) (Rn) , e NHC (0) Ri02-arila .
Em uma outra modalidade, e é 1; f é 0; A1 é CH2; A2é H; Y1 é CR3;Y2 é NRi ;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila, ouheteroarila
em que o dito arila, e o dito heteroarila, sãocada 'qual opcionalmente substituídos com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em
210/ ^41? R209/ R211? R214? OR^ir OH, alquila C1-6,alcóxi Ci_6, peraloalquila C1-3, halogênio, peraloalquilóxiC1-3, NH2, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -0-C(0)-R2o,-NHC(0)R24, -NHC(O) (CH2)mR25, -OC (O) N (R27) (R28) , -N (R27) (R28) ,-OR31, R20o, OC(O)R100, -OC (O) CH2S (CH2) mO-PEG, -OC (O) NH-PEG,-OCF3, -CF3, SH, -OR100, -Sarila, NR100arila, -OR102arila,-SR102arila, -NHR102OH, - NHR102ORi00, -NR100Rio2OH, -NHR102Q,-NR100R102OR100, -NR100R102Q, -OR102OH, -OR102ORioo, -OR102Q,-OCOR100, OR102CORio20Rio2ORioo, -NHC (O) arila, -NHC(O)-
heteroarila, -NHC (O) R102-heteroarila, OC (O) CH2S (CH) mO-PEG,OC(0)NH-PEG, -N (Rio) (Rn) , e NHC (O) Ri02-arila .
Em uma modalidade, e é 1; f é 0; A1 é CRiR2; A2 éH; Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila, ouheteroarila,
em que o dito arila, e o dito heteroarila, sãocada qual opcionalmente substituídos com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em
R210, R41, R209, R211, R214/ OR41, OH, alquila Ci_6,alcóxi C1-6, peraloalquila C1-3, halogênio, peraloalquilóxiC1-3, NH2, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20,-NHC(0)R24, -NHC (O) (CH2)raR25, -OC (O) N (R27) (R28) , ~N (R27 ) (R28) ,-OR31, R200, OC(0)Rioo, -OC (O) CH2S (CH2) mO-PEG, -OC (O) NH-PEG,-OCF3, -CF3, SH, -ORioo, -Sarila, NRiooarila, -ORi02arila,-SR102arila, -NHR102OH, - NHRi02OR100, -NR100Rio2OH, -NHR102Q,-NR100Rio2ORioo, -NRiooRio2Q, -ORi02OH, -ORi02ORi00, -OR102Q,-OCOR100, ORi02CORio2ORi02ORioo, -NHC (O) arila, -NHC(O)-
heteroarila, -NHC (O) Ri02-heteroarila, OC (O) CH2S (CH) mO-PEG,OC(0)NH-PEG, -N (R10) (Rn) , e NHC (O) R102-arila .
Em uma modalidade, Z é selecionado das frações dasfórmulas
<formula>formula see original document page 31</formula>
opcionalmente substituído com até 3 substituintesindependentemente selecionados.
Em uma modalidade, e é 1; f é 1; Y1 é CR3; Y2 é NRi;Z é selecionado de uma fração da fórmula*N- substituinte
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em R4i, R211,R214, alquila Ci_6, peraloalquila Ci_3, heterociclo, hetero-arila, arila, e heterocicloalquila.
Em uma modalidade, e é 1; f é 1; A1 é C=0; A2 é H;Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado de uma fração da fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em R4i, R211,R214, alquila C1-6, peraloalquila Ci-3, heterociclo, hetero-arila, arila, e heterocicloalquila.
Em uma outra modalidade, e é 1; f é 1; A1 é CH2; A2é H; Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado de uma fração da fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em R41, R211,R214, alquila Ci-6, peraloalquila C1-3, heterociclo, hetero-arila, arila, e heterocicloalquíla.
Em uma outra modalidade, e é 1; f é 1; A1 é CR1R2;A2 é H; Y1 é CR3; Y2 é NRi ;
Z é selecionado de uma fração da fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em R210Í R41/R211, R214, alquila C1-6, peraloalquila C1-3, heterociclo,heteroarila, arila, e heterocicloalquila.
Em uma modalidade, e é 1; f é 1; Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em
R211/ OR41, OH, alcóxi Ci_6, peraloalquilóxi C1-3,heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20, -0-C(0)OR2i,
OC(0)N(R27) (Ras) , -OR31, OC(O)R100, -0C (0)CH2S (CH2)mO-PEG,-0C (0) NH-PEG, -OCF3, -OR100, -Sarila, -ORi02arila, -SR^arila,-OR102OH, -OR102OR100, -OR102Q, -OCOR100, ORio2CORio20Rio20R10o,OC (O) CH2S (CH) mO-PEG, e OC(0)NH-PEG.
Em uma outra modalidade, e é 1; f é 1; A1 é C=0; A2é H; Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Zé selecionado do grupo que consiste emsubstituinte
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em
R211, OR,n, OH, alcóxi Ci_6, peraloalquilóxi C1-3,heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20, -0-C(0)OR2i,
OC(0)N(R27) (R28) , -OR31, OC(0)Rioo, -OC (O) CH2S (CH2) mO-PEG,-OC (O) NH-PEG, -OCF3, -OR100, -Sarila, -ORi02arila, -SRi02arila,-OR102OH, -OR102ORioo, -OR102Q, -OCORi00, ORÍ02CORÍ02OR102OR100,OC (O) CH2S (CH)mO-PEG, e OC (O) NH-PEG.
Em uma outra modalidade, e é 1; f é 1; A1 é CH2; A2é H; Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 34</formula>em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em
R211, OR41, OH, alcóxi C1-6, peraloalquilóxi C1-3,heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20, -0-C(0)OR2i, OC (O) N (R27) (R28) ,-OR31, OC(0)Rioo, -OC (0) CH2S (CH2)mO-PEG, -OC(0)NH-PEG, -0CF3,-OR100, -Sarila, -ORi02arila, -SRi02arila, -OR102OH, -ORio2ORioo,-OR102Q, -OCOR100, OR102COR1o2OR1o2ORioo, OC (0) CH2S (CH) m0-PEG, eOC(O)NH-PEG.
Em uma modalidade, e é 1; f é 1; A1 é CRiR2; A2 éH; Y1 é CR3; Y2 é NRi;
Z é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em
R211, OR41, OH, alcóxi C1-6, peraloalquilóxi C1-3,heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20, -0-C(0)0R21, OC (0) N (R27) (R28) ,-OR31, OC(O)R100, -OC (O) CH2S (CH2) mO-PEG, -OC (0) NH-PEG, -0CF3,-ORiocu -Sarila, -ORi02arila, -SR102a^ila, -OR102OH, -ORi020Ri0o/--OR102Q, -OCOR100, OR102COR1020Rio20Rioo, OC (0) CH2S (CH) m0-PEG, eOC(0)NH-PEG.
Em uma outra modalidade, G1, G3, e G4 = H; G2 éselecionado do grupo que consiste em halogênio, heteroarila,heterocicloalquila, arila, cicloalquila C3-10, alquila C1-12,alquenila C2-6, alquinila C2-6, -Oarila, NHarila, e
Em uma modalidade adicional, estão exemplosilustrativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes daFórmula (I) que incluem:
{AZ) -A-{[(4-metoxifenil)amino]metileno}isoquinoli-na-1, 3 (2H, AH) -diona;
(AZ) -4- ({ [4 - (4-metil-l-piperazinil)fenil]amino}me-tileno) -1, 4-diidro-3(2H)- isoquinolinona;
(AZ) - A- ({[4-(lH-imidazol-4-il)fenil]amino}metile-no) -1,4-diidro-3(2H) -isoquinolinona;
(42)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno) isoquinolina 1, 3 (2H, AH) -diona;
{AZ)-A-{{ [A-(2-pirrolidin-l-iletil)fenil]amino}me-tileno) isoquinolina- 1, 3 (2H, AH) -diona;
{AZ)-4-{[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]metileno}iso-quinolina-1, 3 (2H, AH) -diona;
(AZ)-A-[(1H- indazol-6-ilamino)metileno]isoquinoli-na-1, 3 {2H, AH) -diona;
{AZ)-A-[(quinolin-6-ilamino)metileno]isoquinolina-1, 3 {2H, AH) -diona;
(4E)-4-[4-(dimetilamino)benzilideno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona-(4Z)-4-[4-(dimetilamino)benzilideno]isoqui-nolina-1, 3(2H,4H)-diona (1:1);
(4E)-A-(4-hidroxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
(4Z)-4 - ({ [A-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona;(4Z-4-[{3-cloro-4[(1-metil-lH-imidazol-2-il)tio]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({3-cloro-4-{ (4clorobenzil)óxi]fenil}ami-no)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4- ({ [3-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}me-tileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona) (lb);
(4Z)-4 - ({ [3-(azepan-l-ilmetil)fenil]amino}metile-no) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4 - ({ [3-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}me-tileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona) (lc);
(4Z)-4 - ({ [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3);
(4Z)-4-[({4-[(4-metilpiperazina-l-il)metil]fenilamino)metileno]isoquilin-1,3(2H,4H)-diona (4) ;
(4Z)-4-[(l,l'-bifenil-4-ilamino)metileno]isoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-4-({[3-(2-pirrolidin-l-iletil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-4 - [({4-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metilenoisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-4-[({4[(dimetilamino)metil]fenil}amino)meti-leno] isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4 - ( { [4-(azepan-l-ilmetil)fenil]amino}metile-no) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona) (ld);
(4Z)-6-bromo-4-({ [4- (4-metilpiperazina-l-il)fenil}amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidróxi-3-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3a);
N-(4-{ [ (Z)-(1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)ilideno)metil]amino}fenil)-1,3(2H,4H)-diona N-metil-2-piperidin-l-ilacetamida;
(4Z)-6-bromo-4-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metile-no }isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metile-no} isoquinolina-1, 3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-6-nitro-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil}amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
1-carboxilato de 4-(4-{ [ (Z)-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}piperazina-terc-butila;
(4Z) -6,7-dimetóxi-4- ( { [4-(-metilpiperazina-l-il)fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[(2s)-2-(metoximetil)pirroli-din-l-il] metil } fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximetil)pirroli-din-l-il] metil} fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil)amino]metile-no }isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({[2-(piperidin-1-ilmetil)fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-nitro-4-{ [ (4-piperidin-l-ilmetil)fenil]ami-no }metilenoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[2-(lH-indol-3-il)etil]amino}me-tileno)isoquinolina-1,3 (2H, AH) -diona;
(4Z)-7-bromo-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-7-bromo-4-({[4-(4-metilpiperzin-l-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4 Z)-6-brorno-4 -{ [(3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4-diona;
acetato de 2-(acetilóxi)-4-({ [(Z)-(1,3-dioxo-2,3diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}-metil) fenila;
N-[(4Z)-1,3-dioxo-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acetamida;
(4Z)-2-metil-4-{ [ (4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metilenoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
ácido (4Z)-4-({ [4-( 4-metilpiperazina-lil)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l, 2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxilico;
(4Z)-4-{[(3-aminobenzil)amino]metileno}-6-bromo-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4 Z)-6-bromo-4-{ [(4-clorobenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
acetato de 2-(acetilóxi)-4-({ [ (Z)-(6-bromo-l,3dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H)-ilideno)metil]-aminoJmetil)fenila;(4Z)-6-cloro-4- ({ [4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-didroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)metil)benzenossulfonamida;
acetato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-metoxifenila;
ácido 5-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}-2-hidroxibenzóico;
(4Z)-6-bromo-4-({[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
(4 Z)-4-{ [(4-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquino-lina-1, 3(2H,4H-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
(4Z)-4-{[(3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquino-lina-1, 3 (2H,4H-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(3,5-diidroxibenzil)amino)metile-no } isoquinolina-1 , 3(2H,4H-diona;
(4 Z)-N,N-dimetil-4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinoli-na-6-carboxamida;
(4 Z)-N,N-dimetil-1,3-dioxo-4-({ [4-(piperidinilme-til)fenil]amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxamida;(4Z)-6-cloro-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-flúor-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
és ter 3--acetóxi-5-{ [(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenilico doácido acético;
(4Z)-6-flúor-4-({[4-(4-metilpiperzin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-flúor-4-í[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
(4Z)-4- ({ [4-pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}me-tileno)}-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [(4-[(dimetilamino)metil)me-til }fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
(4Z)-4 -({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) }-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-[(4-hidroxipiperidin-l-il)me-til } fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
éster metilico do éster 5-{[( 6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidro-1H-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-2-metoxicarbonilóxi- fenilico do ácido carbônico;
diacetato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)metil)-2,3-meto-xifenila;
(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3,4,5-triidroxibenzil)amino)me-tileno} isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
(4Z)-6-iodo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-l,3 (2H,4H)-diona (5c);
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il ) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (11a)
(4Z)-6-iodo-4- ({ [4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]ami-no}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (11a);
carbonato de 5-({ [ (Z)- ( 6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]aminojmetil)-2-metoxifenilmetila (8b) ;
(4Z) -5-bromo-4-{ [(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona;
(4Z) - 4-{ [(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)meti-leno } -6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H-diona;
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)meti-leno } -6-fenilisoquinolina-1,3(2H,4H-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4-{ [ (3-hidróxi-4,5-dimetoxiben-zil) amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H-diona,•
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (5b);
(4Z)-6-iodo-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)ami-no) metileno } isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-metóxi-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-metóxi-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-me-tileno] -4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4- ({ [4-piperidin-l-ilmetil) fenil]amino}metileno)}isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-fenil-4-({ [4-piperidin-l-ilmetil)fenil]ami-no }metileno)}isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(3-hidroxifenil)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)}isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
3-[ (4Z)-1,3-dioxo-4- ( { [4-piperidin-l-ilmetil)fe-nil] amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-il]tio-feno-2-carbaldeido;
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3d);
dietilcarbamato de 5-({ [ (Z)- ( 6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-metoxi-fenila;
(4Z)-6-(4-fenoxifenil)-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimeto-xibenzil)amino]metileno}isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(4-fenoxifenil)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4 - ({ [4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) -6-piridin-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z) -6-(4-hidroxifenil)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) -6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]metileno}isoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{[(l,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]metile-no } -6-bromoisoquinolina-l , 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-1,3-dioxo-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carbonitrila;
(4Z)-6- (4-clorofenil)-4-({ [4 - (piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-[(1E)-5-cloropent-l-enil]-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na ;
(4Z)-6-(4-clorofenil)-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxi-benzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(4-metoxifenil)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
4-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]ami-no } metileno) -1,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]benzaldeido;
(4Z)-6-(4-metoxifenil)-4-({[4-(piperidin-l-ilme-til) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-metoxifenil)-4-({[4-(piperidin-l-ilme-til)fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-piperidin-l-il-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-piperidin-l-il-4-({[4-(metilpiperzin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-morfolin-4-il-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-[(4-metil-piperizin-l-il]-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na ;
5-[(4Z)-4 - ({ [4 - (4-metilpiperazina-l-il)fenil]ami-no} metileno)-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetradydroisoquinonlin-6-il ] -2-furaldeido;
4Z)-6-iodo-4-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil)feniljami-no)metileno]isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(4-flúorfenil)-4-({[4-(pirrolidin-l-ilme-til) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-anilino-4-({ [4- (piperidin-l-ilmetil) fenil]amino}metileno)isoquinolina- 1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(lH-indol-6-ilmetil)amino]metile-no}isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(3Z) -3- (l-{[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}etilideno)piperidina-2,6-diona;
(4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-(4 fluorfenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-7-brorno-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-6-(lH-pirazol-4- il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-isopropoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({[3-hidróxi-4-(2-hidroxietóxi)ben-zil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(3Z)-3-{1-[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]etili-deno }-4-fenilpiperidina-2,6-diona;
acetato de 2-(acetilamino)-5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]aminojmetil)fenila;
N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]aminojmetil)-2-hidroxifenil]acetami-da ;
(4Z)-6-bromo-4-({[3-hidróxi-4-(2-pirrolidin-l-ile-tóxi)benzil]amino}metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
Cloridrato de 6-bromo-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-hidrazono]-4H-isoquinolina-l,3-diona;N-[4 - ({ [(Z)-(1,3-dioxo-6-tien-3-il-2,3-diidroiso-quinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]acetamida;
acetato de 2-(acetilamino)-5-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenila;
(4Z)-4-({[4-(benzilóxi)-3-hidroxibenzil]amino}me-tileno)-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-butóxi-3-hidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4 - ( { [4-(alilóxi)-3-hidroxibenzil]amino}meti-leno) -6-bromoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({ [4- (helilóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
N-[2-hidróxi-4-({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-dii-droisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]aceta-mida ;
4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-hidrazono]-6-tio-fen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4- (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-me-tileno} -1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-benzo-nitrila;
6-(3-flúor-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4 -{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no } - 6- (2-morfolin-4-il-etóxi)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-furan-3-il-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-hi-drazono] -4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-4-{[(4-metil-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-'1,3(2H,4H)-diona;
(4 Z)-6-brorno-4-({ [3-hidróxi-4-(2-etoxietóxi)ben-zil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
{AZ)-4-[({4-[2-(benzilóxi)etóxi]-4-hidroxibenzil}amino)metileno]-6-bromoisoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolina-3-ona ;
(4Z)-4 - ( { [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-[3-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)prop-l-inil]iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona (7);
4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
{AZ)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)(metil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
6-brorno-4-{[4-(lH-imidazol-4-il)-fenilamino]-meti-leno }-4H-isoquinolin-l,3-diona;
(4 Z)-4-{ [(4-cloro-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-'1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-etóxi-3-hidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;
{AZ)-1,2-diacetil-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-l,4-diidrocinolin-3(2 H)-ona;
6-furan-2-il-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilami-no)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4 { [4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamino]-metile-no}-!, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(feniletinil)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-[(4-metoxifenil)etinil]-4-({[4-(4-metilpi-perazina-l-il) fenil]amino}-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(2,5-diidroxibenzil)amino]metile-no} isoquinolina-1,3 {2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(2-hidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, 4H)-diona;:
(4Z) }-6-bromo-4-{ [ (2,3,4-triidroxibenzil)amino]me-tileno} isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona;
6-brorno-4-{[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolin-l,3-diona;
(4Z)-6-(3-metoxiprop-l-inil)-4-({[4-(4-metilpipe-razina-l-il) fenil]amino}-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{ [(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metile-no }-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4 Z)-4-{ [(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metile-no}-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H,4H)-diona;
2 , 2-dicarboxilato de (Z)-dietil 5-(((6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metilamino)metil)benzo[d] [l,3]dioxol;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-difluormetóxi-3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(3-flúor-4-metoxibenzil)amino]me-tileno}isoquinolina-1,3(2Hf 4H) -diona;(4Z)-6-(2,2'-bitien-5-il)-4-({[4-(4-metilpiperazi-na-l-il)fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-6-tieno-3-ilisoquinolina-,3(2H, 4H)-diona;
carbonato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(lH)-ilideno)metil]amino }metil)-2-[(metoxi-carbonil)amino]fenil metila;
5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ciclopropanocarboxilato ilideno)metil]aminoJmetil) -2-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenila;
N-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]ami-no}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acetamida;
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(tien-3-iletinil)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
1, 2, 3, 4-tetraidroisoquinolin-6-il]benzenossulfona-mida N-[(4 Z)-4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo;
(4Z)-6-bromo-4-({[1-(3-hidróxi-4-metoxifenil)etil]aminoJmetileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;
5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}-metil)-2-propionato de propoxi-fenila;
carbonato de 5-({[(Z)-( 6-bromo-l, 3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}-metil)-2-propo-xifenil metila;(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(3-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona ;
(4Z)-6-(3,4-difluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propo-xibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)}-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-5-propoxibenzil)ami-no] metileno } isoquinolina-1,3 (2H, AH)-diona;
N- ((4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]meti-leno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)benzenos-sulfonamida;
N-((4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]meti-leno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il] -2-tien-2-ilacetamidal4;
1,2,3, '4-tetraidroisoquinolin-6-il ] -2-tien-2-ilace-tamida N-[(4Z)-4- ({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]aminometileno)-1,3-dioxo;
{AZ)-4-({[4-(difluormetóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-(3-furil) isoquinolina-1,3{2H, AH) -diona;
{AZ)-A-({[4-(difluormetóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3{2H, AH) -diona;
4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fe-nil] amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
N'-[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]-3-hidróxi-4-metoxibenzoidrazida;
N-(4-metilpiperazina-l-il)-N'-[(4Z)-4-({[4-(4-me-tilpiperazina-1-'il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l, 2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]uréia;(4Z)-4-{[(3-amino-4,5-diidroxibenzil)amino]metile-no}-6-bromoisoquinolina-l,3 (2H, AH) -diona;
(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]ami-nojmetileno)-6-(4-fluorfenil)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4 - ({ [4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]ami-no}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]ami-no } me tileno) -6-(3-furil)iso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxiben-zil)amino]metileno}iso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(3-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxiben-zil)amino]metileno}iso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(3,5-diidróxi4-metoxibenzil)ami-no ] metileno } isoquinolina-1 , 3 {2H, AH) -diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidroxibutil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona;
(4 Z)-6-brorno-4 -{ [(3-hidróxi-4,5-dipropoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, AH) -diona;
N- [5-({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H) -ilideno)metil]-2,3-diidroxifenil]acetamida;
(4Z)-6-bromo-4-[(2,3-diidro-lH-indol-5-ilamino)me-tileno] isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona;
N-(4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)-4-metilpiperazina-l-carboxamida;
(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]ami-no }metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (30) ;N- (4-{ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)-N'-(4-metilpiperazina-1- il)uréia;
N-[4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoqui-nolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]-2,2,2- triflúoracetamida;
(4Z)-6-bromo-4- ({ [4-(ciclopropilmetóxi)-3-hidroxi-benzil]amino}metileno)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-2-(hidroximetil)-4-({[4-(4-metilpi-perazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
6-iodo-4-{[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
(4 Z)-6-bromo-4-({ [(2-metoxipiridin-4-il)metil]ami-nojmetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,4- diidroisoquinolin-3(2H)-ona;
{AZ)-6-bromo-4-({[(7-hidróxi-2,2-dimetil-l,3-ben-zodioxol-5-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona;
{AZ)-6-bromo-4-({ [ (2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il)metil]aminojmetileno)isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona;
(4Z)-6-(2,5-dimetil-lH-pirrol-1-il)-4-({[4-(4-me-tilpiperazina-l-il)fenil]aminojmetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;és ter 5-{ [(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoqui-nolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-2-propóxi-fenilico doácido PEG5000tio-acético;
(AZ)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [2-(dimetilamino)etil]tio}fe-nil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona;
2-hidróxi-4-[(3-hidróxi-4-propóxi-benzilamino)-me-tileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona;
(AZ)-6-bromo-4-({[4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)fe-nil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
(AZ)-6-iodo-4-[({4-[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpipe-razina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(AZ)-6-iodo-4-[((A-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpipe-razina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona;
(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]ami-nojmetileno)-6-nitroisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(AZ)-6-(3-furil)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (42) ;
(AZ)-6-iodo-4-({[6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(AZ)-6-bromo-4-[({4 -[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpipe-razina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(AZ)-6-iodo-4-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona ;
(4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H)diona;
6-bromo-7-metóxi-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[2-(dimetilamino)etil]sulfo-nil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
{AZ)-6-bromo-4-[({4 - [ (2-hidroxietil) (metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona;
6-bromo-4-[(3-hidróxi-4-propóxi-benzilamino)-meti-leno] -7-metóxi-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(AZ)-6-iodo-4-({[4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil]ami-no}metileno)isoquinolinal,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({ [4-(3, 4-dimetilpiperazina-l-il)fenil]ami-no}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4 - ({ [6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({ [6- (4-metilpiperazina-l-il)piri-din-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(4-flúorfenil)-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
6-bromo-7-metóxi-4- [ (4-piperidin-l-ilmetil-fenila-mino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;6- (4-f lúor-fenil) -7-metóxi-4- [ (4-piperidin-l-ilirte-til-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-furan-3-il-7-metóxi-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-pirrolidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
(AZ) -6-bromo-4-[({4-[metil(2-piperidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[{2-[butil(metil)amino]etil}(metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona;
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona;
(AZ)-6-bromo-4-{[(2-metil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona ;
(AZ)-6-bromo-4-({[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
(AZ)-6-bromo-4-{[(4-{metil[2-(4-metilpiperazina-l-il)etil]amino}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona;
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona;
(4Z)-6-(4-flúorfenil)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]aminoJmetileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(AZ)-6-iodo-4-{ [ (4-{ [(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{ [ (4-{ [(3S)-3-metoxipirro-lidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4-{[(4-difluormetóxi-3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4-diona;
acetato de 6- ({ [ [Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2,2-dimetil-l, 3-benzodioxol-4-ila;
ciclopropanocarboxilato de 6- ({[(Z)-(6-bromo-l, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H) -ilideno)metil]amino}metil)-2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ila;
{AZ)-6-bromo-4-[({4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3{2H,AH)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-[(quinolin-6-ilamino)metileno]iso-quinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4-[(quinolin-6-ilamino)metileno]iso-quinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(lH-imidazol-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[3-(metoxiamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona;
{AZ)-6-bromo-4-[({4-[[3-(dimetilamino)propil](me-til) amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3{2H, AH)-dio-na;
{AZ)-6-bromo-4-[({4-[(l-metilpirrolidin-3-il)óxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;ácido 2-amino-2-{4-[(6-brorno-1, 3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}- propiônico;
4-[(3-hidróxi-4-propóxi-benzilamino)-metileno]-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-meti-leno } -6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (lfí) -ilideno) metil] amino } -N' , N' -dimetilbenzoidrazida;
(4Z)-6-bromo-4-({[4-(1,3-tiazolidin-3-ilmetil)fe-nil] amino}metileno)isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}me-tileno) -6-[4-(trifluormetil)fenil]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
2-(4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)-N' , N' -dimetilacetoidra-zida;
fosfonato de [(AZ)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoqui-nolin-6-il]dietila;
(4Z)-6-iodo-4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximetil)pirroli-din-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona;
(4Z)-6-bromo-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]ami-no}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)me-til] fenil }amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(60);(4Z)-6-bromo-4-({[3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona ;
(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-1-il)metil]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-4- ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(4-fluorfenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na;
(4Z) - 6-(3-furil)-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
éster 5-{ [ (6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoqui-nolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-2-propóxi- fenilico doácido PEG5000tio-acético;
cloroacetato de 5-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]aminojmetil)-2-propo-xifenila;
carboxilato de 4-(4-{ [(Z) -(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)piperazina-1-terc-butila;
(4Z)-4-({[3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]ami-no}metileno)isoquinolina- 1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-4- ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(3- furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-[4-(trifluorometóxi)fenil]isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-flúorfenil)-4-{ [ (4-{ [(2S)-2-(metoxime-til)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(4-isopropoxifenil)-4-{[(4-{[(2R)-2-(meto-ximetil)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
N- [4-({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lfí) -ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]acrila-mida ;
N-[4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (lfí)-ilideno) metil] amino } metil) fenil] -2, 2-dicloroacetami da ;
(4Z)-4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]ben-zil}amino)metileno]-6-bromoisoquinolina-l,3[2H,4H)-diona ;
(Z)-6-brorno-4 -((5-(dimetilamino)pentilamino)meti-leno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(Z)-6-brorno-4 -((4 -(dimetilamino)butilamino)metile-no) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(Z)-6-bromo-4-((3-(dimetilamino)propilamino)meti-leno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(Z)-6-bromo-4-((2-(piperazin-l-il)etilamino)meti-leno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(Z)-6-bromo-4-((4-(dietilamino)butilamino)metile-no) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(Z)-6-bromo-4-((3-(pirrolidin-l-il)propilamino)me-tileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(Z)-6-bromo-4-((3-morfolinopropilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z)-6-bromo-4-((3-(2-oxopirrolidin-l-il)propila-mino) met ileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
4-{[(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-1,3-diona;
6-bromo-4-{[(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
ácido (Z)-4-((6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoqui-nolin-4(1H)-ilideno)metilamino)butanóico;
ácido (Z)-4-( (1,3-dioxo-6-(lH-pirrol-l-il)-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metilamino)butanóico;
6-bromo-4-{[(5-metóxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-{[(5-metóxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazi-na-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-i1]-3- fluorfenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, 4H)-diona (75);
N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]-2 , 2-di-cloroacetamida;
N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]propanamida;
N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrilamida;(AZ)-A-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]ben-zil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3{2H, AH)-diona;
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il]-3- fluorfenil}amino)metileno]-6-(4-fluorfenil)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (78);
(4Z)-4-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}me-tileno) -6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,AR)-diona;
(4Z)-4 - ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
6-bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno] -4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4-{ [(4-{ [(2R)-2-(metoximetil)pir-rolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{ [ (4-{ [(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
6-bromo-4-{[(4-hidróxi-5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;N-[2-hidróxi-4- ({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(lfí)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benza-mida;
N- [2-hidróxi-4- ( { [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(lfí)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-me-ilpropanamida;
(2E)-N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lfí) - ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilbut-2-enamida;
(2Z)-3-cloro-W- [2-hidróxi-4-({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4 (lfí) -ilideno) metil] amino}metil)fenil]acrilamida;
2-[(dimetilamino)metil]-N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-1, 3-di oxo-2 , 3-diidroisoquinolin-4 (lfí) -ilideno) metil ]amino}metil)fenil]acrilamida;
N- [2-hidróxi-4- ( { [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4 (lfí) -ilideno) metil ] amino} metil) fenil] bu t-2-inamida;
N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4 (lfí) - ilideno) metil ] amino Jmetil) fenil ] prop-2inamida;
N- [2-hidróxi-4- ({ [ (Z) - (6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4 (lfí) -ilideno) metil] aminojmetil) fenil]propa-namida;
N-[2-hidróxi-4- ( { [{Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4 (lfí) - ilideno) metil ] amino } metil) fenil ] acrilamida;2-enoato de 2-[(2E) -but-2-enoilamino]-5-({ [(Z)-(6-iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno) metil ]aminoJmetil)fenil (2£)-but;
(4Z)-6-bromo-4-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina- 1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3- fluorfenil}amino)metileno]-6-(4-metoxifenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
(4 Z)-4-({ [4-(dimetilamino)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina- 1,3 (2H,4H)-diona;
6-bromo-4-{[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
6-bromo-4-[(4-piridin-3-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
(AZ)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,AH) -diona;
(4Z)-6-bromo-4-[({6-[(2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-
4- il]-5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({[4-(l-acetilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)-6- (3- furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
ácido 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroiso-quinolin-4(1H) -ilideno)metil]amino}metil)-2-propoxibenzóico;
5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H) -ilideno)metil]amino}metil)-2-propoxibenzamida;6-iodo-4-{[4-(1-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamino]metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z) - 4-[({6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il] -5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina1,3(2H,4H)-diona;
(4Z) -4-[({6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il] -5-metilpiridin-3-
il}amino)metileno]-6-(4-metoxifenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z) - 6-(4-metoxifenil)-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]feniljamino)-metileno]-isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona;
(2E)-4-(dimetilamino)-N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)- (6-iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]but-2-enamida;
6-iodo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-cicloexila-mino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-iodo-4-{[4-(l-metil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
6-iodo-4-{ [(4-hidróxi-5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1, 3-diona;4-{[(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-bromo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4 Z)-4-({ [3-hidróxi-4-(propilamino)benzi1]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;
éster metilico do ácido D-l-{4-[ ( 6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzi1}-pir-rolidina-2-carboxilico ;
D-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fe-nilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
D-4-({4-[2-(1-hidróxi-l-metil-etil)-pirrolidin-1-ilmetil]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
(4Z)-6-bromo-4-[({3,5-diflúor-4-[(8aS)-hexaidro-pirrolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il]fenil}amino)metileno]isoqui-nolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({3,5-diflúor-4-[(8aS)-hexaidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]fenil}amino)-metileno]-6-tien-3-iliso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazi-na-l-il]-3-(trifluormetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-4-(N,N-dimetilglicil)-3,5-di-metilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-6-(3-furil)iso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;
4-({4-[2-(1-hidróxi-etil)-pirrolidin-l-ilmetil]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-iodo-4-({4-[2-(1-metóxi-etil)-pirrolidin-l-ilmetil] -fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;L-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
carboxilato de 4-(4-{ [ (Z)-(6-iodo-l, 3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)piperazina1- terc-butila;
(4Z)-6-iodo-4-{[(4-piperazin-l-ilfenil)amino]meti-leno }isoquinolina-1,3(2H,4H)- diona;
(Z)-4-(((6-bromo-5-propoxipiridin-2-il)metilamino)metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-4-(N,N-dimetilglicil)-3,5-di-metilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-6-tien-3-iliso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazi-na-l-il]-3,5-difluorfenil}amino)-metileno]isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({3-flúor-4-[ (8aS)-hexaidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]fenil}amino)-metileno]-6-tien-3-ilisoquino-lina-1, 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[ ( {4- [ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3,5- difluorfenillamino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (83);
N-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]ami-no} metileno) -1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]a-crilamida;
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(4-isopropilpiperazin-l-il)fe-nil] amino}metileno)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;(4Z)-6-iodo-4-[({4-[4-(l-metilpiperidin-4-il)pi-perazin-l-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(4-propilpiperazin-l-il)fe-nil]amino}metileno)isoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[4-(2-furilmetil)piperazin-l-il]fe-nil}amino)metileno]-6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[4-(3-furilmetil)piperazin-l-il]fe-nil}amino)metileno]-6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({ [4 - (4-ciclobutilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({ [4 - (4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4-[({4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-[({4-[(4-metoxipiperidin-1-il) metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na;
(4Z)-4 - ({ [6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-tien-3- ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-brorno-4-[({4-[(4-metoxipiperidin-l-il)me-til] fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[4-(2-hidróxi-l-metiletil)piperazin-l-il] fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona ;(4Z)-4-({[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}me-tileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z) -6-iodo-4-[({4-[4-(2-metóxi-l-metiletil)pipe-razin-l-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona ;
(4Z)-4-{[(4-{4-[2-(dimetilamino)-1-metiletil]piperazin-l-il}fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]fe-nil}amino)metileno]-6- iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;
4-({4-[1-(4-dimetilamino-but-2-enoil)-pirrolidin-2-il]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-{[4-(4,5-diidro-3H-pirrol-2-il)-fenilamino]-me-tileno} -6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona ;
4-{[4-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona ;
(4Z)-6-bromo-4-({[3-flúor-4-(4-pirrolidin-l-ilpi-peridin-l-il)fenil]amino}-metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4 - ({ [3-flúor-4-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-1-il)piridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dio-na ;(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-4-(N,N-dimetilglicil)-3,5-di-metilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-6-tien-3-iliso-quinolina-1,3 (2H,4H)-diona;
carboxilato de 4-(5-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}piridin-2-il)pi-perazina-1- terc-butila;
(4Z)-6-iodo-4-{[(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)ami-no] metileno } isoquinolina-1 , 3(2H,4H)-diona;
4-{[4-(2-etoximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenila-mino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona ;
4-{[4-(2-dimetilaminometil-pirrolidin-l-il)-3-flúor-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;
(4Z)-6-iodo-4- ( { [6-(4-isopropilpiperazin-l-il)pi-ridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-4-({[6-(4-etilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({6-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4 - ( { [6-(4-etilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-({[6-(4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(3-tienil)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona ;
(4Z)-4-[({6-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6-(3-tienil)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;4-{[4-(l-alil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(l-alil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-feni-lamino] -metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-4-{ [ (4-{ [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]me-tiljfenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{ [ (4-{ [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]me-tiljfenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona ;
4-{[(5-amino-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-4-{[(4-{l-[3-(dimetilamino)propil]piperidin-4-il}fenil)amino]metileno}- 6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, 4H)diona;
4-{[3-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-iodo-4-{[(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
N-(4-hidróxi-6-{[(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-piridin-3-il) -acrilamida;
1-(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4 (1H) -ilideno)metil] amino} fenil) -N, A/-dimetilpiperidina-4-carboxamida;1-(4-{[(Z)-(6-iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4[1H) - ilideno)metil]amino}fenil)piperidina-4-carboxamida;
ácido 1-(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroiso-quinolin- 4 (1H)-ilideno)metil]amino}fenil)piperidina-4-carbo-xilico;
1-(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H) -ilideno) metil] amino } f enil) -Af-metóxi-AJ-metilpiperidina-4-carboxamida;
Aí- [2- (dimetilamino) etil] -1- (4-{ [ (Z) -( 6-iodo-l, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H) -ilideno)metil]aminojfenil)piperidina-4-carboxamida/
(4Z)-4-[({4-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]fenillamino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, AH)-diona;
(AZ)-6-iodo-4-[ ({4 - [4-(metoximetil)piperidin-1-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
4-{[4-(2-etil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-bromo-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilme-til)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-feni-lamino] -metileno}-6-tiofen-2-il-4H-isoquinolina-1, 3-diona;
(4Z)-4-{[(4-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]me-til }fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, 4H)-diona ;
(4Z)-4-[({4-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]-6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;6-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-{[4-(2-hidroximetil-pir-rolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({[5-(4-metilpiperazina-l-il)piri-din-2-il]aminojmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4- ({ [5-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(Z)-4-((5-bromopiridin-2-ilamino)metileno)-6-(1H-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z) -4 - ({[2-flúor-6-(4-metilpiperazina-l-il)piri-din-3-il]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l, 3[2H, 4H)-dio-na ;
(4Z)-4-[({4-[4-({[2-(dimetilamino)etil]amino}me-til)piperidin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-1,3 (2H, 4H) -diona;
(4Z)-4-({[2-hidróxi-6-(4-metilpiperazina-l-il)pi-ridin-3-il]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, AH)-diona;
4-[(4Z)-4-({[5-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-2-il]aminoJmetileno)-1,3-dioxo- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-furaldeido;
(4Z)-4-({[5-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)-6-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-3-furil]isoqui-nolina-1,3(2H,4H)-diona;
4-{[4-(l-metil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-meti-leno }-6-tiofen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-furan-3-il-4-{[4-(l-metil-pirrolidin-2-il)-feni-1amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;6-bromo-l,l-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
(4Z)-6-iodo-4-({[(l-metil-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona;
(4Z) - 4-{[(4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-l-il } f enil ) amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3{2H, 4H)-dio-na ;
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(4-{[metil(l-metilpirrolidin-3-il)amino]metil}piperidin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquino-lina-1, 3 (2tf, 4H) -diona;
(4Z)-4-{[(4-{4-[(etilamino)metil]piperidin-l-il } fenil ) amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, AH) -diona;
(4Z)-4 - ( { [2-flúor-6-(4-metilpiperazina-l-il)piri-din-3-il]aminoJmetileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
6-furan-3-il-l,l-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
(Z)-4-((5-bromopiridin-2-ilamino)metileno)-6-(1H-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(Z)-6-iodo-4-( (5-(l-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
éster terc-butilico do ácido 2-{4-[(6-iodo-l, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fe-nil} -pirrolidina-l-carboxilico;
6-iodo-4-[(4-pirrolidin-2-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;6-furan-3-il-4-'{ [4- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-({4-[1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-il]-feni-lamino} -metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(l-etil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metile-no }-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-furan-2-il-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
(4Z)-6-(2-furil)-4-{ [ (4-{ [(2S)-2-(metoximetil)pir-rolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]piridin-2-il}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]piridin-2- il}amino) metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona;
N-(4-hidróxi-6-{ [ (6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-pro-pionamida;
6-iodo-4-{[(l-metil-4-oxo-5-propóxi-l,4-diidro-pi-ridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona ;
4-{ [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-feni-lamino] -metileno}-6-tiazol-2-il-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
4-{[4-(l-etil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metile-no} -6-furan-3-il-4H-isoquinolina-1,3-diona;(4Z)-4 - ({ [6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(l-metil-lH-pirrol-2-il)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4- ({ [2-(4-metilpiperazina-l-il)pirimi-din-5-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4 - ({ [6-(4-metilpiperazina-l-il)piridazin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-metilpiperazina-l-il)piri-dazin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4-{ [ (5-{ [(2S)-2-(metoximetil)pirroli-din-l-il]metil}piridin-2-il)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
4-{[(4-hidróxi-5-metóxi-pirimidin-2-ilmetil)-ami-no] -metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona ;
(4Z)-4-{[(4-{[4-(2-hidroxietil)piperidin-l-il]me-til } fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-dio-na ;
(4Z)-4-({ [5-(4-etilpiperazin-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{ [ (4-{ [4-(2-hidroxietil)piperidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
4-{[4-(1,1-dioxo-l-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenila-mino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-6- (3-furil)-4 - ({ [2-(4-metilpiperazina-l-il)pirimidin-5-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[5-(4-isopropilpiperazin-l-il)pi-ridin-2-il]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-[({6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il ] piridin-3-il}amino)metileno]-6-[5-(hidroximetil)-2-furil]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4- ({ [5-(4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-dio-na ;
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dio-na
4- {[(2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4-{ [ (4-{ [4-(2-hidroxietil)piperi-din-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;
5- [(4Z)-1,3-dioxo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fe-nil] amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-fu-raldeido;
(Z)-4-(((6-bromo-5-propoxipiridin-2-il)metilamino)metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;
6- furan-3-il-4-{[(2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(4-butil-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-io-do-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(5-hidróxi-2-iodo-benzilamino)-metileno]-6-io-do-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4 2)-4-({[2-flúor-6-(4-metilpiperazina-l-il)piri-din-3-il]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,AH)diona;
4-[(2-furan-2-il-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-{[(4'-flúor-2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-{[(4'-flúor-2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-furan-2-i1-4H-isoquinolina-1,3-diona;
6-furan-2-il-4-{ [ (4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-furan-2-il-4-[ (5-hidróxi-2-iodo-benzilamino)-me-tileno] -4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-iodo-benzilamino)-metileno]-6-io-do-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(4-furan-2-il-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(4-furan-3-il-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-6-iodo-4-({[5-(4-metilpiperazina-l-il)pirazin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-(3-furil)-4 - ({ [5-(4-metilpiperazina-l-il)pirazin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
4-[(3-hidróxi-4-piridin-2-il-benzilamino)-metile-no] -6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[(6-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;4-[(3-hidróxi-4-piridin-4-il-benzilamino)-metile-no]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]me-til}fenil)amino]metileno}-6-(4-fluorfenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]me-til}fenil)amino]metileno}-6-(3-furil)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;
(4Z)-4-({ [3-hidróxi-4-(lH-pirrol-l-il)benzil]ami-no}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;
4-[(3-hidróxi-4-piridin-3-il-benzilamino)-metile-no]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-furamida;
(AZ)-6-iodo-4-({[(2-oxo-l-fenil-1,2-diidropiridin-4-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
(AZ)-6-iodo-4-({[(2-oxo-l-fenil-1,2-diidropiridin-4-il)metil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona;
4-{[(3'-dimetilaminometil-2-hidróxi-bifenil-4-il-metil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(2-flúor-4-furan-3-il-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-4 - ( { [3-hidróxi-4-(4-metilpiperazina-l-il)ben-zil]amino}metileno)-6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
4-({[4-hidróxi-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona ;(4Z)-4-[({3-hidróxi-4-[(2S)-2-(metoximetil)pirro-lidin-l-il]benzi1}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H,4H)-diona;
(4Z)-{[(4-hidróxi-5-fenil-piridin-2-ilmetil)-ami-no]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona ;
(AZ)-4-[({[1-(3-furil)-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il]metil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, AH)-dio-na;
NI-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(1H)-ilideno) metil]amino}metil)fenil]-N2,N2-dimetilglicinamida;
(4Z)-{[(5-furan-3-il-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-terc-butil-4-[(2-furan-3-il-5-hidróxi-benzilami-no)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-terc-butil-4-[(4-furan-3-il-3-hidróxi-benzilami-no)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(AZ)-6-iodo-4- ( { [(l-butil-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona;
6-terc-butil-4-{[(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-terc-butil-4-{[(4-hidróxi-5-fenil-piridin-2-il-metil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona ;
6-terc-butil-4-{ [ (5-furan-3-il-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona ;
(4Z)-6-terc-butil-4- [ ({ [1-(3-furil)-2-oxo-l, 2-dii-dropiridin-4-il]metil}amino) metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;6-terc-butil-4- [ (2-flúor-4-furan-3-il-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-terc-butil-4-[ (4-furan-3-il-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-ciclopentil-4- [ (4-furan-3-il-3-hidróxi-benzila-mino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-ciclopentil-4-{ [ (5-furan-3-il-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-ciclopentil-4-{ [ (4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4Z)-6-iodo-4- [ ({ [2-oxo-l-(3-tienil)-1,2-diidropi-ridin-4-il]metil}amino) metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;
(4Z)-6-iodo-4-[ ( { [2-oxo-l-(3-tienil)-1,2-diidropi-ridin-4-il] metil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na ;
4-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida ;
4-[(2-trifluormetóxi-fenilamino)-metileno]-4H-iso-quinolina-1,3-diona;
ácido 3-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]- benzóico;
N-(2-dietilamino-etil)-4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzamida;
4-{[2-(3,4-diidróxi-fenil)-etilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(4-amino-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;ácido N-{4-[(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin4-ilidenometil)-amino]-fenil}-oxalâmico;
4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-benzamidina;
ácido { 4 - [ (1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4ilidenometil)-amino]-fenilsulfanil}- acético;
4-[(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-N-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;
4-{[2-(lH-benzoimidazol-2-il)-fenilamino]-metile-no }-4H-isoqui no lina-1, 3-diona;
ácido .3-[N'-(l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin4-ilidenometil)-hidrazino]- benzóico;
N-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-4-[(1,3-dioxo-2, 3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzenossulfonamida ;
N-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil) -amino]-fenil}-N-metil-acetamida;
{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil) -amino]-fenil}-acetonitrila,•
4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-benzenossulfonamida;
ácido 3-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}- acrilico;
ácido 4-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-butirico;4-[(4-hidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;
ácido 4- [ (1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4ilidenometil)-amino]-2-hidróxi- benzóico;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;
ácido 2-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4ilidenometil)-amino]-5-hidróxi-benzóico;
ácido 5-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4ilidenometil)-amino]-2-hidróxi- benzóico;
4-{[2-(3,4-diidróxi-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(2,6-diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;
ácido 3-(3,4-diidróxi-fenil)-2-[(1,3-dioxo-2,3diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-propiônico;
ácido 3-(3,4-diidróxi-fenil)-2-[(1,3-dioxo-2,3diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-propiônico;
4-[(2,4-diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;
4-[(8-hidróxi-quinolin-5-ilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(5-cloro-2-hidróxi-4-nitro-fenilamino)-metile-no] -4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-({4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-l-il]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-({4-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;4-[(3-amino-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinoli-na-1,3-diona;
4-[(4-dietilaminometil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-({4-[(ciclopropilmetil-propil-amino)-metil]-fe-nilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-({4-[(cicloexil-metil-amino)-metil]-fenilamino} •metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-aminometil-benzilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;
(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido tiofeno-2sulfônico;
3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido propano-2-(sulfônico;
N- (3-{ [(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida;
(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido 2,2,2-tri-flúor-etanossulfônico;
(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido etanossulfô-nico;(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido propano-1sulfônico;
N- (3-{ [(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-acetamida;
(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido ciclopropanocarboxilico;
(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido ciclobutanocarboxilico;
(4-{ [ (1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido tiofeno-2sulfônico;
N-(4[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida;
N-(4{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-C-fenil-metanossulfonamida;
(4{[(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido 2,2,2-triflúor-etanossulfônico;
(4{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido propano-l-sul-fônico;
N-(4{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-butiramida ;
4-[(3,4-diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;4-{[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
(4-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-piperazin-l-il)-acetonitrila;
4 -{ [4-(4-alil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-({4-[4 - (2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-fenila-mino}-metileno) -4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-({4-[4-(2-dietilamino-etil)-piperazin-l-il] - fe-nilamino }-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4 -{ [4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-ciclobutilmetil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4 -{ [3-(2,2,2-triflúor-etilamino)-benzilamino]-me-tileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(4-metilamino-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-benzilamida do ácido 2,2,2-triflúor-etanossulfônico;
4-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-N-etil-benzenossulfonamida;
4-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-N-piridin-3-ilmetil-benzenossulfona-mida ;6-dietilamino-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-meti-leno] -4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-[bis-(3,3,3-triflúor-propil)-amino]-4-[(3,4-dii-dróxi-benzilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
N-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-benzil}-metanossulfonamida;
4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-benzilamida do ácido etanossulfônico;
4-[(4-dipropilaminometil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-{[4-(3-hidróxi-piperidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4 - [ (4-{ [(2-metóxi-etil)-metil-amino]-metil}-feni-lamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-(piridin-4-ilaminometileno)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
4-[(5-hidróxi-naftalen-l-ilamino)-metileno]-4H-iso-quinolina-1,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-fenil-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-furan-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(3-fenil-propenil)-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;{4-[(6-naftalen-l-il-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
{4-[(6-naftalen-2-il-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
{4-[(1,3-dioxo-6-quinolin-8-il-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
{4-[(6-benzofuran-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
{4-[(6-benzo[b]tiofen-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila ;
{4-[(6-benzo[b]tiofen-3-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
(4-{[6-(lH-indol-5-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{ [1, 3-dioxo-6-(lH-pirrol-2-il)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[1, 3-dioxo-6-(lH-pirrol-3-il)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
4-{[(6-naftalen-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;
4-{[(1,3-dioxo-6-quinolin-8-il-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;
4-{[(6-benzofuran-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida ;
4-{[(6-benzo[b]tiofen-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfona-mida ;4-{[(6-benzo[b]tiofen-3-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfona-mi da ;
4-({[6-(lH-indol-5-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;
4-({[1,3-dioxo-6-(lH-pirrol-2-il)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida;
4-({[1,3-dioxo-6-(lH-pirrol-3-il)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;
4-[ (3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-naftalen-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-naftalen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-quinolin-8-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-benzofuran-2-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-benzo[b]tiofen-2-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilami-no) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-benzo[b]tiofen-3-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilami-no) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-in-dol-5-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4- [(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-pir-rol-2-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4-{[1,3-dioxo-6-(2-piridin-2-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[1,3-dioxo-6-(2-piridin-4-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
{4-[(1, 3-dioxo-6-estiril-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
(4-{[6-(2-imidazol-l-il-vinil)-1,3-dioxo-2,3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitri-la;
4-({ [1, 3-dioxo-6-(2-piridin-2-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfo-namida;
4-({ [1,3-dioxo-6- (2-piridin-4-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfo-namida;
4-{[(1,3-dioxo-6-estiril-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;
4-({ [1,3-dioxo-6- (2-pirazin-2-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfo-namida;
4-({ [6-(2-cicloexil-vinil)-1,3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mi da ;
4-({[6-(3-imidazol-l-il-propenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benze-nossulf onamida;4-({[6-(2-imidazol-l-il-vinil)-1, 3-dioxo-2,3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenos-sulfonamida;
4-[({6-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-vinil]-1,3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil}-amino)-metil]-ben-zenossulfonamida;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-fenil-propenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-naf-talen-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piri-din-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piri-din-4-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(2-cicloexil-vinil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilami-no) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-imi-dazol-l-il-propenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-pipe-razin-l-il-propenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imi-dazol-l-il-vinil) -4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no }-6-naftalen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-benzofuran-2-il-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-benzo[b]tiofen-2-il-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;6-(lH-indol-5-il)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no } -6- ( lH-pirrol-2-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no}-6-(lH-pirrol-3-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no} -6- (2-naftalen-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no}-6-(2-piridin-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4 -{ [4 -(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no}-6-(2-piridin-4-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no }-6-estiril-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no} -6- (2-pirazin-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(3-imidazol-l-il-propenil)-4-{[4-(4-metil-pipe-razin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(2-imidazol-l-il-vinil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no}-6-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-vinil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-(4-metóxi-fenil)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(2-metóxi-fenil)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -
fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;6-(2-flúor-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4 - (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-me-tileno} -1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-ácidobenzóico;
3- (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-me-tileno} -1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-ácidobenzóico;
4 -{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(4-trifluormetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(4-acetil-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona ;
6-(4-cloro-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(3-cloro-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(2-cloro-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4- {[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no} -6-p-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no }-6-m-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona ;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no} -6-o-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona;
3- (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-me-tileno}-!, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-benzo-nitrila;6-bifenil-4-il-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fe-nilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-bifenil-3-il-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fe-nilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
ácido 3-[4-(4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)
fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquino-lin-6-il)-fenil]-acrílico;
ácido 3-[3-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-!,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6il)-fenil]-acrílico;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(4-metilsulfanil-fenil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
(4-{[6-(4-metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(3-metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(2-metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(4-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(3-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(2-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
ácido 4-{4-[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;
ácido 3-{4 -[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;(4-{[1, 3-dioxo-6-(4-trifluormetil-fenil)-2,3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(4-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(2-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{ [6- (4-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(3-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{ [6-(2-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
{4-[(1,3-dioxo-6-p-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila ;
{4-[(1,3-dioxo-6-m-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
{4-[(1,3-dioxo-6-o-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
4-{4-[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]-1, 3-dio-xo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila ;
3-{4-[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]-1,3-dio-xo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila;
{4-[(6-bifenil-4-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;
{ 4-[(6-bifenil-3-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;(4 - {[6-(4-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;
(4-{[6-(4-metilsulfanil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitri-la;
6-(3-hidróxi-propenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-[2-(4-amino-feni1)-vinil]-4-{[4-(4-metil-pipera-zin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-4-{[4-(4-metil-pipe-razin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
ácido 4 -[2-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenila-mino] -metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-vinil]-benzóico;
4 - [2 - (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-vi-nil] -benzenossulfonamida;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no}-6-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-(3,4-diidróxi-but-l-enil)-4-{[4-(4-metil-pipera-zin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-[2-(4-flúor-fenil)-vinil]-4-([4-(4-metil-pipera-zin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-4-{[4-(4-metil-pipe-razin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imidazol-l-il-vinil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imidazol-l-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piridin-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno] -6-[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-({[6-(3-metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;
4-({[6-(4-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;
4-({[6-(3-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida ;
4-({[6-(2-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida ;
ácido 4-{1,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino)metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;
ácido 3-{l,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino)metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;
4-({ [1,3-dioxo-6-(4-trifluormetil-fenil)-2, 3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenos-sulf onamida;
4-({[1,3-dioxo-6-(3-trifluormetil-fenil)-2,3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenos-sulf onamida;4-({ [1,3-dioxo-6-(2-trifluormetil-fenil)-2,3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenos-sulfonamida;
4-({[6-(4-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;
4-({[6-(3-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;
4-({[6-(2-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonami-da ;
4-({[6-(4-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;
4-({[6-(3-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida ;
4-({[6-(2-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;
4-{[(1,3-dioxo-6-p-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;
4-{ [(1, 3-dioxo-6-m-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;
4-{[(1,3-dioxo-6-o-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;
4-({[6-(4-ciano-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;
4-({[6-(3-ciano-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;4-{ [ (6-bifenil-4-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;
4-{[(6-bifenil-3-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilídenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;
ácido 3-(4-{1,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino)-metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acrí-lico;
ácido 3-(3-{1,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino)-metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acrí-lico;
4-({[6-(4-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;
4-({[6-(3-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;
4-({ [6-(4-metilsulfanil-fenil)-1,3-dioxo-2, 3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenos-sulf onamida ;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-metó-xi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-metó-xi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-metó-xi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-flúor-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;4- [(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-flúor-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-flúor-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
ácido 4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;
ácido 3-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-tri-fluormetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-tri-fluormetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4- [(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-tri-fluormetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(4-acetil-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(3-acetil-fenil)-4- [ (3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(2-acetil-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(4-cloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(3-cloro-fenil)-4-[ (3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(2-cloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3 , 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-p-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona;4- [(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-m-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-o-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dio-xo-1, 2, 3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila;
3- {4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dio-xo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila,•
6-bifenil-4-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-meti-leno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-bifenil-3-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-meti-leno] -4H-isoquinolina-l,3-diona;
ácido 3-(4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-meti-leno] -1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil) -acrilico;
ácido 3-(3-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-meti-leno] -1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acrilico;
4- [(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-iso-propil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-iso-propil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-me-tilsulfanil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-me-_tilsulfanil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;6-[2-(2-dietilamino-etóxi)-vinil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
ácido 5-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilami-no] -metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-pent-4-enóico;
6-(4-hidróxi-but-l-enil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(5-hidróxi-pent-l-enil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-(6-hidróxi-hex-l-enil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-[3-(2-hidróxi-etóxi)-propenil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6- [3-(2, 4-dioxo-imidazolidin-l-il)-propenil]-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-iso-quinolina-1,3-diona;
6-[3-(2-hidróxi-fenil)-propenil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
2-meti1-3- (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenila-mino] -metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-but-2-enenitrila;
{4-[2-(4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino] -metileno}-!,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-vi-nil] -fenil}-acetonitrila;4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-[3-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propenil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
[4-(2-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1, 2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-vinil)-fenil]-ace-tonitrila;
6-benzo[l,3]dioxol-5-il-4-{ [4 -(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-(4-dimetilamino-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(4-hidroximetil-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
ácido 3-[4-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-feni-lamino] -metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-fenil]-propiônico;
6-(3-amino-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(2,4-dicloro-fenil)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-[(3,4-diidróxi-benzila-mino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno] -6-(3, 4-dimetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2, 4-dimetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3, 4, 5-trimetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-dime-tilamino-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-hi-droximetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-tri-fluormetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
ácido 3-(4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-
metileno]-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fe-nil)-propiônico;
4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-nitro-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-(3-amino-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
N-(3-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1, 2,3, 4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acetamida;
6-(2, 4-dicloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilami-no) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piridin-4-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno] -6-estiril-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-[3-(2,4-dioxo-imidazolidin-l-il)-propenil]-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-[3-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propenil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;
6-ciclopentilidenometil-4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-[2-(4-nitro-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-furan-2-il-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-feni-lamino] -metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-fenil-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-fenil-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-metóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-naftalen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-indol-5-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-pirrol-2-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
6-furan-2-il-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-6-(lH-pirrol-2-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona;
4-{1, 3-dioxo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilami-no)-metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzoni-trila;
6- (4-hidroximetil-fenil)-4-[(4-pirrolidin-l-ilme-til-f enilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;
7- bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;7- bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
6-[1-(2-metóxi-etil)-lH-pirrol-3-il]-4-{[4-(4-me-til-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
6-bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
8- bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
6-bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
8-bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
6-bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-me-tileno] -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
8-brorno-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-me-tileno] -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
7~bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-me-tileno] -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metile-no }-7-tiofen-2-il-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-7-(lH-pirrol-2-il)-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-7-(lH-pirrol-3-il)-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
2-[5 - (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il) -indol-1-il]-acetamida;6-[1-(2-dietilamino-etil)-lH-indol-5-il]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-
1.3- diona;
2-[3-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-pir-rol-l-il]-acetamida;
6- [1-(2-dietilamino-etil)-lH-pirrol-3-il]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;
4-[3-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-pir-rol-l-il]-butironitrila;
7- cloro-4-[(3-hidróxi-fenilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
4-[(7-cloro-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-benzamidina;
7-metil-4-[(4-morfolin-4-il-fenilamino)-metileno]-
1.4- diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
4-[(3-hidróxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
4-[(4-piperidin-l-il-fenilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
4-[(7-bromo-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-benzamidina;
7-bromo-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-metile-no] -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
7-bromo-4-{[4-(2-hidróxi-etil)-fenilamino]-metile-no} -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;{AZ)-6-bromo-4-[({A-[metil(2-pirrolidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona;
{AZ)-B-bromo-4-[({4 - [metil(2-piperidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona;
{AZ)-6-bromo-4-[{{A-[{2-[butil(metil)amino]etil}(metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3{2H, AH)-diona;
{AZ)-6-bromo-4-[({4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3 {2H, AH) -diona;
{AZ) -6-bromo-4-{ [ (2-metil-2, 3-diidro-lií-isoindol-5-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3{2H, AH) -diona;
{AZ) -6-bromo-4- ({ [4 - (1 Jí-imidazol-l-il) fenil] amino}metileno)isoquinolina-1,3{2H, AH) -diona;
{AZ)-6-bromo-4-{[(4-{metil[2-(4-metilpiperazina-1-il)etil]amino}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona;
{AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona;
acetato de 6- ({ [ (Z)-{6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4{1H)-ilideno)metil]aminojmetil)-2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ila;
ciclopropanocarboxilato de 6- ({[(Z)-(6-bromo-l, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H) -ilideno)metil]amino}metil)-2, 2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ila;
{AZ)-6-bromo-4-[({4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3 {2H, AH) -diona;
(metoxiamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquino-lina-1, 3 {2H, AH) -diona;{AZ) -6-bromo-4-[({4-[[3-(dimetilamino)propil] (me-til)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona;
{AZ)-6-bromo-4-[({4-[(l-metilpirrolidin-3-il)óxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona ;
6-bromo-l,l-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;
6-furan-3-il-l,l-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona; e
(4Z)-1,2-diacetil-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-1,4-diidrocinolin-3(2H)-ona;
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos desta invenção são certos isoquino-lina-1, 3{2H, AH)-dionas, 1-tioxo-l,4-diidro-2H-isoquinolina-3-onas e 1, 4-diidro-3(2ff)-isoquinolonas substituídoscontendo compostos que são particularmente usados em umamodalidade da invenção para o tratamento de câncer. Ossistemas de anel isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona, 1-tioxo-l,4-diidro-2H-isoquinolina-3-ona, e 1,4-diidro-3{2H)-isoquino-lona serão numerados da maneira indicada nas fórmulas:
<formula>formula see original document page 109</formula>Os termos usados nesta especificação podem terseus significados ordinários na tecnologia, o significado nocontexto da invenção, e o significado no contexto especificoonde cada termo é usado. Certos termos são discutidos aseguir, ou em outro lugar na especificação, para fornecerorientação adicional ao médico na descrição dos compostos,composições e métodos da invenção, e como fazê-las e usá-las. Além disso, deve-se observar que a mesma coisa pode serdita em mais de que uma maneira. Conseqüentemente, linguagemalternativa e sinônimos podem ser usados para qualquer um oumais dos termos discutidos aqui, e não deve ser consideradonenhum significado especial se o termo é ou não elaborado oudiscutido aqui. O uso de exemplos em qualquer lugar destaespecificação, incluindo exemplos de quaisquer termosdiscutidos aqui, é apenas ilustrativo, e de nenhum modolimita o escopo e significado da invenção ou de qualquertermo exemplificado. Da mesma maneira, a invenção não estálimitada aos exemplos apresentados.
"Cerca de" ou "aproximadamente" devem no geralsignificar dentro de 20 porcento, mas pode ser menos, talcomo dentro de 10 porcento, ou dentro de 5 porcento de umdado valor ou faixa.
AcCl é algumas vezes usado para o nome quimico"cloreto de acetila".
Ac20 é algumas vezes usado para o nome quimico"anidrido acético".
"Acila" denota um radical da fórmula -(C=0)alquila ou -(C=0) perfluoralquila em que o alquila radicalou perfluoralquila radical é 1 a 7 átomos de carbono; algunsexemplos incluem mas sem limitações, acetila, propionila,butirila, trifluoracetila.
Alquenila refere-se a grupos alifáticos insaturadosanálogos em comprimento e possivel substituição com osalquilas aqui descritos, mas que contêm pelo menos umaligação dupla carbono-carbono. Alquenila pode ser usadosinonimamente com o termo olefina e inclui alquilidenos einclui tanto cadeias de carbono retas quanto ramificadas de2-6 átomos de carbono em todos os isômeros configuracionaispossivel, por exemplo, eis e trans, e inclui etenila, 3-hexen-l-il e similares. Grupos alquenila exemplares incluemetenila, propenila, 1,4-butadienila, 3-hexen-l-il esimilares opcionalmente substituídos com fenila ou fenilaopcionalmente substituído com um ou mais substituintespreferivelmente de um dos três substituintes independen-temente selecionados de alquila, alcóxi, peraloalquila,halogênio, nitro, hidróxi, amino, carbóxi, carboxialquila,alquilamino e dialquilamino, tioalquila, alcoxicarbonila eacila.
O termo "alquinila" refere-se a grupos alifáticosinsaturados análogos em comprimento e possivel substituiçãocom os alquilas aqui descritos, mas que contêm pelo menosuma ligação tripla carbono-carbono, respectivamente.Substituições análogas podem ser feitas por grupos alquenilae alquinila para produzir, por exemplo, alquenilaminas,alquinilaminas, alquenilamidas, alquinilamidas, alquenilimi-nas, alquiniliminas, tioalquenilas, tioalquinilas, alqueni-Ias substituído por carbonila ou alquinilas, alquenoxilas,alquinoxilas, metaloalquenilas e metaloalquinilas. A porçãoalquenila dos substituintes alquenila, alquenoiloximetila,alquenilóxi, alquenilsulfonamido, incluem tanto cadeia retabem como cadeias de carbono ramificadas e um ou mais sitiosde insaturação. 0 termo "aralquila", da maneira aqui usada,refere-se a um grupo alquila substituído com grupo arila(por exemplo, um grupo aromático ou heteroaromático).
Alcóxi significa um grupo alquil-O. Grupos alcóxiexemplares incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, t-butóxi e poliéteres incluindo -0-(CH2) 2OCH3.
O termo "alquila" refere-se ao radical de gruposalifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeiareta, grupos alquila de cadeia ramificada, gruposcicloalquila (aliciclicos), grupos cicloalquila substituídospor alquila, e grupos alquila substituídos por cicloalquila.
Em uma modalidade, um alquila de cadeia reta ou cadeiaramificada tem 12 ou menos átomos de carbono em sua espinhadorsal. 0 termo "alquila" pode ser usado sozinho ou comoparte de um nome químico como, por exemplo, em"trialquilortoformato". A porção alquila dos substituintesalquila, alcóxi, alcanoilóxi, alcoximetila, alcanoiloxi-metila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfonamido,carboalcóxi, carboalquila, alcanoilamino aminoalquila,alquilaminoalquila, N,N-dicicloalquilaminoalquila, hidróxi-alquila, e alcoxialquila incluem tanto cadeia reta bem comocadeias de carbono ramificadas. Além disso, o termo"alquila" da maneira usada pela especificação e reivindi-cações deve incluir tanto "alquilas insubstituidos" quanto"alquilas substituídos", o último dos quais refere-se afrações alquila tendo substituintes que substituem umhidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal dohidrocarboneto.
Alquilamino pode ser definido como um átomo denitrogênio substituído com um alquila de 1 a 12 átomos decarbono.
0 termo "arila" inclui anel único de 4-, 5-, 6-,7- e 10-membros ou fração carbociclica aromática policiclicafundida tendo dois ou mais anéis nos quais dois ou maiscarbonos são comuns ao dois anéis vizinhos. Grupos arila têm6 a 14 átomos de carbono e incluem, por exemplo, fenila earila biciclica, por exemplo, naftila. Os anéis aromáticospodem ser opcionalmente independentemente mono-, di-, tri-ou tetrasubstituidos. Substituintes são selecionados dogrupo que consiste em, halogênio, azida, alquila, aralquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro,sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila,carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamida,cetona, aldeido, éster, heterociclila, frações aromáticas ouheteroaromáticas e -CN. 0 anéis fundidos exigem pelo menosum dos anéis carbociclicos para serem aromáticos, porexemplo, os outros anéis podem ser cicloalquilas,cicloalquenilas, cicloalquinilas, e/ou arilas.
Os compostos desta invenção podem conter um átomode carbono assimétrico e alguns dos compostos desta invençãopodem conter um ou mais centros assimétricos e podem assimdar origem a estereoisômeros, tais como enantiômeros ediastereômeros. Os estereoisômeros da invenção em questãosão nomeados de acordo com o Cahn-Ingold-Prelog System.Embora mostrado sem relação a estereoquimica nas fórmulas, apresente invenção inclui todos os o estereoisômerosindividuais possíveis; bem como as misturas racêmicas eoutras misturas de Estereoisômeros R e S (misturas escalê-micas que são misturas de quantidades desiguais deenantiômeros) e sais farmaceuticamente aceitáveis destas.Deve-se notar que estereoisômeros da invenção tendo a mesmaconfiguração relativa em um centro quiral podem, no entanto,ter diferentes designações R e S dependendo da substituiçãono centro quiral indicado.
Substituinte azacicloalquil-N-alquila refere-se aum heterociclo monociclico que contém um átomo de nitrogêniono qual é substituído um radical alquila de cadeia reta ouramificada. Um substituinte morfolino-N-alquila é um anelmorfolina substituído no átomo de nitrogênio com um radicalalquila de cadeia reta ou ramificada. Um substituintepiperidino-N-alquila é um anel piperidina substituído em umdos átomos de nitrogênio com um radical alquila de cadeiareta ou ramificada. Um substituinte N-alquil-piperidino-N-alquila é um anel piperidina substituído em um dos átomos denitrogênio com um grupo alquila de cadeia reta ou ramificadae nos outros átomos de nitrogênio com um radical alquila decadeia reta ou ramificada.
0 termo "base" refere-se a qualquer composto queproduz ions de hidroxila em solução aquosa; e que reage comum ácido para formar água e um sal. Nos esquemas aquiapresentados a base pode ser selecionada de um catalisador,um ligante, Cs2C03, KOt-Bu, e t-BuOK.
0 termo "carbonila" representa o radical -C=0.CDI é algumas vezes usado para o nome quimico"1,1'-carbonildiimidazol" .
0 termo "ciano" representa o radical -CN.
Cicloalquila significa um carbociclo simples tendoum anel saturado tendo de 3 a 10 átomos de carbonoopcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila indepen-dentemente selecionados de 1 a 12 átomos de carbono. Anéiscicloalquila exemplares incluem, mas sem limitações, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e adamantila.
Anéis cicloalquila podem conter heteroátomos e seremchamados um cicloeteroalquila.
Dialquilamino é definido como um átomo de nitro-gênio di-substituido com um alquila de 1 a 12 átomos decarbono.
DME é algumas vezes usado para o nome quimico"1,2-dimetoxietano" .
DMAP é algumas vezes usado para o nome quimico "4-N,N-dimetilaminopiridina".
DMF-acetal é algumas vezes usado para o nomequimico "N,N- dimetilformamida acetal".
Os compostos desta invenção um "grupo divalente"como um grupo de ligação, por exemplo, -CH2CH2-.
Et3N é algumas vezes usado para o nome quimico'trietilamina".Quando se refere a tempo nos processos do exemploe intermediários, o simbolo "h" ou "H" significa "hora(s)".
0 termo "halogênio" refere-se a um átomo de flúor,cloro, bromo, ou iodo.
O termo "heteroarila" refere-se a uma estrutura deanel de 4 a 10 membros, cuja estrutura de anel inclui um aquatro heteroátomos selecionados de O, N e S. Heteroarilasincluem, mas sem limitações, acridina, benzofurano,benzotiofeno, benzimidazol, benzotriazol, benzotiazol,benzoxazol, benzisoxazol, 1,2-benzopirano, cinolina,carbazol, cromeno, furano, furazano, isotiazol, isoxazol,indolizina, isoindol, indol, indazol, imidazol, isobenzo-furano, isoquinolina, 2,3-diidroindol, isoindazol,morfolina, naftiridina, 1,8-naftiridina, oxazol, oxolano,ftalazina, pirido[3,2-b]piridina, pirido[3,4-b]piridina,pirido[4,3-b]piridina, pirido[2,3-d]pirimidina, purina, epteridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina,fenoxazina, fenoxatiina, fenantridina, piperidina,piperazina, pteridina, purina, pirazol, pirano, piridina,pirazina, piridazina e pirimidina, pirrol, pirrolidina,quinazolina, quinolizina, quinolina, quinoxalina, tiolano,tiofeno, tiazol, triazol, tiantreno, tetraidroquinolina,xanteno, e similares. Em uma modalidade, heteroarila é umsistema de anel heteroarila de 5 - 10 membros tendo um oudois anéis e tendo até quatro membros do anel selecionadosde O, N, e S. Um heteroarila pode formar um sistema de anelheterociclico de um a três anéis fundidos, nos quais pelomenos um anel pode ter um caráter aromático e conter 1 a 4heteroátomos iguais ou diferentes selecionado do grupo queconsiste em S, N, e 0. Os anéis restantes do sistema de anelpode ser totalmente insaturado, parcialmente saturado, outotalmente saturado. 0 heteroarila pode ser independente-mente substituido em uma ou mais posições. Em umamodalidade, heteroarila pode também ser heteroarilabiciclico tendo dois anéis fundidos. Uma estrutura de anelde seis membros tendo 1 a 4 heteroátomos é preferida.
Heterociclila ou heterociclico refere-se a umradical monociclico saturado ou parcialmente insaturadocontendo preferivelmente 3 a 8 átomos do anel selecionadosde carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um anel tendoseis átomos dos anéis é preferido. Heterociclos podemincluir 2 ou 3 anéis fundidos. Exemplos especificos incluem,mas sem limitações, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-dióxido, piperidina, piperazina,pirrolidina, aziridina, oxirano, tetraidrotiofeno, tetrai-drofurano, 1,2-pirano, 1,4-pirano, dioxano, 1,3-dioxolano,diazabiciclo[2.2.1]heptano e tetraidropirano. O anelheterociclila pode ser oxidado em um átomo de nitrogêniotri-substituido para fornecer o N-óxido correspondente, talcomo N-etilpiperazina-N-óxido, ou o anel heterociclila podeconter um grupo carbonila em um dos átomos de carbono, talcomo pirrolidinona, piridina e pirona. Piridina e pirona sãopreferidos. 0 heteroarila pode ser oxidado em um átomo denitrogênio para fornecer o N-óxido correspondente, tal comopiridina-N-óxido ou quinolina-N-óxido. 0 heteroarila podetambém ser oxidado em um átomo de nitrogênio tri-substituidopara fornecer o N-óxido correspondente, tal como N-etilpiperazina-N-óxido.
Em uma outra modalidade o heteroarila pode conterum grupo carbonila em um dos átomos de carbono, tal comopirrolidinona, 1,3,4-oxadiazol-2-ona, ou 2-indanona.
0 termo "heteroátomo" da maneira aqui usadasignifica um átomo de qualquer elemento sem ser carbono ouhidrogênio e inclui, por exemplo, nitrogênio, oxigênio,enxofre, fósforo, e selênio.
Im é algumas vezes usado para o nome quimico"imidazol".
iPrHCl é algumas vezes usado para o nome quimico"cloreto de 1,3-bis(2,6-di-i-propilfenil)-4,5-diidroimida-zônio".
0 último "J" é usado nos esquemas para simbolizarCl, Br, ou I.
LAH é algumas vezes usado no lugar do nome quimico"hidreto de aluminio e litio".
LDA é algumas vezes usado para o nome quimico"litio diisopropilamida".
LG é algumas vezes usado para o termo "grupoabandonador". Exemplos de grupos abandonadores são Cl, Br,I, OTf, OMs, OTs.
MDS é algumas vezes usado no lugar do nome quimico"1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano".
Mel é algumas vezes usado para o nome quimico"iodeto de metila".MOM é algumas vezes usado no lugar do termo"metoximetila".
MS é algumas vezes usado para significar"espectroscopia de massa" ou "espectro de massa".
Ms é algumas vezes usado para significar ocomposto "metanossulfonila".
Halogênio é definido como I, Br, Cl, F.
OTf é algumas vezes usado para o nome químico"trifluormetanossulfonato".
Pd2(dba)3 é algumas vezes usado para o nome químico"tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)".
PPh3 é algumas vezes usado para o nome quimico"trifenilfosfino" .
Fenila da maneira aqui usada refere-se a um anelaromático de 6-membros. O termo fenóxi representa o radicalPhO, uma forma de fenol. Um fenol é um hidróxido de arila.Ambos os termos podem ser usados sozinhos ou em conjunto comtermos aqui descritos, tal como, tiofenóxi ou fenilamino.
Com propósitos desta invenção "PEG" é qualquerpolietileno glicol da fórmula - (OCH2CH2) r0CH3 onde r é 2 a1.800.
Material de partida é periodicamente referido como"SM" nos procedimentos para os intermediários e exemplos.
Um "anel espirociclico" é um composto orgânicotendo 2 anéis unidos por um átomo de carbono comum a ambos.
0 termo "substituído" é contemplado incluir todossubstituintes permissiveis de compostos orgânicos. Em umamplo aspecto, os substituintes permissiveis de compostosorgânicos incluem substituintes aromáticos e não aromáticos,carbociclicos e heterociclicos ramificados e não ramificadosaciclicos e ciclicos de compostos orgânicos. Os substi-tuintes permissiveis podem ser um ou mais e iguais oudiferentes for compostos orgânicos apropriados. Compropósitos desta invenção, os heteroátomos tal como nitrogê-nio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquersubstituinte permissivel de compostos orgânicos aquidescritos que satisfaçam as valências dos heteroátomos.Deve-se entender que "substituição" ou "substituído com"inclui a condição implícita de que tal substituição estejade acordo com a valência permitida do átomo substituído e dosubstituinte, no qual a substituição resulte em um compostoestável, por exemplo, que não sofre transformação esponta-neamente tais como por ré-arranjo, ciclização, eliminação,etc. Exemplos de possível substituintes incluem, mas semlimitações, halogênio, alquila, aralquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro,sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila,carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, acila,aldeido, éster, um cicloeteroalquila, uma fração aromáticaou heteroaromáticas, -CN.
TBDMS ou TBS são algumas vezes usados para o nomequímico "terc-butildimetilsilila".
TFA é algumas vezes usado para significar ocomposto "ácido trifluoracético".
TLC é algumas vezes usado para significar o termo"cromatografia de camada delgada".THF é algumas vezes usado para o nome químico"tetraidrofurano".
Tri-alquilsilila aplica-se a alquila (da maneiraaqui anteriormente definida) derivados do grupo silila,(alquila) 3Si, em que cada alquila pode ser igual oudiferente.
Ts é algumas vezes usado para o nome químico "p-toluenossulfonila".
"Inibição" refere-se a um método de colocar emcontato uma célula com uma quantidade de um composto dainvenção efetivo para diminuir ou impedir câncer. A célulapode ser uma célula mamífera e mais especificamente umacélula humana. A célula pode também ser uma célulabacteriana tal como, por exemplo, E.coli. A célula podeincluir qualquer célula que pode ser isolada e inclui, porexemplo, uma célula neuronal, uma célula endotelial, umacélula glial, uma célula microglial, uma célula de músculomacio, uma célula somática, uma célula da medula óssea, umacélula do fígado, uma célula intestinal, uma célulagerminal, um miócito, um fagócito mononuclear, uma célulaendotelial, uma célula tumoral, uma célula do linfócito, umacélula mesangial, uma célula epitelial retinal, uma célulavascular retinal, uma célula ganglial ou uma célula-tronco.A célula pode ser uma célula normal, uma célula ativada, umacélula neoplástica, uma célula doente, ou uma célulainfectada.
Com propósitos desta invenção, um "neoplasma" éusado intercambiavelmente com "câncer" e é definido comocélulas selecionadas, por exemplo, da mama, rim, bexiga,boca, laringe, esôfago, estômago, cólon, ovário, pâncreas,cérebro, osso, próstata e pulmão. A célula é uma que tem umamorfologia não encontrada na maioria das células de ummamífero. Em uma modalidade, a presente invenção fornece ummétodo de inibir o neoplasma.
A presente invenção dessa forma fornece a ummamífero (incluindo um humano), uma composição farmacêuticaque compreende um composto desta invenção em combinação ouassociação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 0composto desta invenção pode também ser administrado sozinhoou em combinação com outros compostos ou terapiasterapeuticamente efetivos para o tratamento ou prevenção doneoplasma.
Em uma modalidade, a administração de umaquantidade efetiva de um composto da Fórmula (I) e emcombinação uma quantidade efetiva de um outro agenteanticancerígeno terapeuticamente efetivo inibe a resistênciade um câncer no composto da Fórmula (I) e/ou os outrosagentes anticancerígenos. Em uma modalidade, o câncer é umtumor sólido.
Em uma outra modalidade, outros agentes anti-cancerígenos usados nos métodos e composições da presenteinvenção incluem, mas sem limitações, compostos oumedicamentos terapeuticamente efetivos nas listas seguintesou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Nitrogênio mostarda: ciclofosfamida, Ifosfamida,Trofosfamida, Clorambucila;Nitrosouréias: Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU)Alquilsulfonatos: Busulfan, Treosulfan;
Triazenos: Dacarbazina, Procarbazina, Temozolomida;Complexos de platina: Cisplatina, Carboplatina,
Aroplatina, Oxaliplatina;Alcalóides da Vinca: Vincristina, Vinblastina,Vindesina, Vinorelbina
Taxanos: Paclitaxel, Docetaxel;
Epipodofilinas: Etoposideo, Teniposideo, Topoteca-no, Irinotecano, 9-aminocamptotecina, Camptotecina;
Inibidores de DNA Topoisomerase, Crisnatol;Mitomicinas: Mitomicina C;
inibidores de DHFR: Metotrexato, Trimetrexato;
Inibidores IMP deidrogenase: ácido micofenólico,Tiazofurina, Ribavirina, EICAR;
Inibidores da Ribonuclotideo redutase: hidroxiu-réia, Deferoxamina;
Análogos de uracila: 5-fluoruracila, Fluoxuridina,Doxifluridina, Ralitrexed;
Análogos de citosina: Citarabina, Citosina arabi-nosideo, Fludarabina, Gemcitabina, Capecitabina;
Análogos de purina: Mercaptopurina, Tioguanina, 0-6-benzilguanina;
Antimetabólitos de DNA: 3-HP, 2'-deóxi-5-fluorou-ridina, 5-HP, alpha-TGDR;
Antimetabólitos de DNA: glicinato de afidicolina,ara-C, 5-aza-2'-deoxicitidina, beta-TGDR, ciclocitidina,guanazol, inosina glicodialdeído, macebécina II, Pirazoloimidazol;
Anti-estrógeno: Tamoxifeno, Raloxifeno, Megestrol;
Agonistas LHRH: Goserelina, acetato de leuprolídeo;
Anti-andrógenos: Flutamida, Bicalutamida;
Retinóides/Deltóides: ácido Cis-retinóico
Derivado de vitamina A: todos ácidos trans reti-nóicos (ATRA-IV)
análogos de vitamina D3: EB 1089, CB 1093, KH 1060;
Terapias fotodinâmicas: Vertoporfina (BPD-MA),
Ftalocianina, Fotossensitizador Pc4, Demetóxi-hipocrelina A,(2BA-2-DMHA);
Citocinas: Interferon-a, Interferon-p, Interferon-y. Fator de necrose tumoral, Interleucina-2;
Inibidores de angiogênese: Angiostatina (fragmentode plasminogênio), antitrombina anti-angiogênica AngiozimaIII, ABT-627, Bay 12-9566, Benefina, Bevacizumab, BMS-275291, inibidor derivado de cartilagem (CDI), CAI, frag-mento do complemento CD59, CEP-7055, Col 3, CombretastatinaA-4, Endostatina (fragmento de colágeno XVIII), fragmento deFibronectina, Gro-beta, Halofuginona, Heparinases, Heparina,fragmento de hexassacarideo, HMV833, gonadotropina crônicaHumana (hCG), IM-862, Interleucinas. Kringle 5 (fragmentoplasminogênico), Marimastat; inibidores de metaloproteinase,2-metoxiestradiol, MMI 270 (CGS 27023A), MoAb IMC-1C11,Neovastat, NM-3, Panzem, PI-88, inibidor de ribonucleasePlacental, inibidor do ativador de plasminogênio, fator-4plaquetado (PF4), Prinomastat, fragmento de Prolactina 16kD, proteína relacionada a Proliferina (PRP), PTK 787/ZK222594, Retinóides, Solimastat, Esqualamina, SS 3304, SU5416, SU6668,
SU11248, Tetraidrocortisol-S, Tetratiomolibdato,Talidomida, Trombospondina-1 (TSP-1), TNP-470, fator-beta docrescimento de transformação (TGF-(3), Vasculostatina,Vasostatina (fragmento de calreticulina);
Inibidores de angiogênese: ZD6126, ZD 6474,inibidores de farnesil transferase (FTI), Bisfosfonato;
Agentes antimitóticos: Alocolchicina, HalicondrinaB, Colchicina, derivado de colchicina, dolastatina 10,Maitansina, Rizoxina, Tiocolchicina, cisteina tritila;
Neurotoxinas Dopaminérgicas: ion l-metil-4-fenil-piridinio
Inibidores ciclo celulares: Estaurosporina;Actinomicinas: Actinomicina D, Dactinomicina;
Bleomicinas: Bleomicina A2, Bleomicina B2, Peplo-micina;
Antraciclinas: Daunorubicina, Doxorubicina, Idaru-bicina, Epirubicina, Pirarubicina, Zorubicina, Mitoxantrona;Inibidores MDR: VerapamilInibidores Ca2+ATPase: Tapsigargina
Outros agentes anticancerigenos adequados adicio-nais usados nos métodos e composições da presente invençãoincluem, mas sem limitações, abiraterona, acivicina,aclarubicina, acodazol, acronina, acilfulveno, adecipenol,adozelesina, aldesleucina, um antagonista ALL-TK, altre-tamina, ambamustina, ambomicina, ametantrona, amidox,amifostina, aminoglutetimida, ácido aminolevulinico,amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, androgra-folida, um inibidor angiogênese, antarelix, antramicina, ummodulador do gene de apoptose, ácido apurinico, ara-CDP-DL-PTBA, arginina deaminase, L-asparaginase, asperlina,asulacrina, atamestano, atrimustina, axinastatina 1,axinastatina 2, axinastatina 3, azacitidina, azasetron,azatoxina, azetepa, azatirosina, azotomicina, batimastat,benzodepa, bisantreno, bisnafida, bizelesina, brequinar,bropirimina, balanol, um antagonista BCR/ABL, beta-aletina,betaclamicina B, ácido betulinico, bisaziridinilspermina,bisnafida, bistrateno A, bizelesina, calcipotriol,calfostina C, calusterona, canaripox IL-2, carubicina,carboxiamidotriazol, CaRest M3, CARN 700, carzelesina,castanospermina, cecropina B, cetrorelix, cloroquinoxalina,cicaprost, cirolemicina, cladribina, clotrimazol,colismicina A, colismicina B, conagenina, crambescidina 816,crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A,curacina A, ciclopentantraquinonas, cicloplatam, cipemicina,citostatina, dacliximab, decitabina, deidrodidemnina B,deslorelina, dexifosfamida, dexormaplatina, dexrazoxano,dexdiaziquona, didemnina B, didox, dietilnorspermina,diidro-5-acitidina, diidrotaxol, dioxamicina, difenilspiromustina, docosanol, dolasetron, droloxifeno, drona-binol, duazomicina, duocarmicina SA, ecomustina, edatrexato,eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, empromato,epipropidina, erbulozol, esorubicina, estramustina, estra-raustina, um antagonista de estrógeno, etanidazol, etoprina,exemestano, fadrozol, fazarabina, fenretinida, finasterida,flavopiridol, flezelastina, fluasterona, fluordaunorunicina,floxuridina, flurocitabina, forfenimex, formestano, fostrie-cina, fotemustina, gadolinium texafirina, galocitabina,ganirelix, um inibidor de gelatinase, um inibidor deglutationa, hepsulfam, herbimicina A, heregulina,hexametileno bisacetamida, hipericina, ácido ibandrônico,idoxifeno, idramantona, ilmofosina, ilomastat, mesilato deimatinib, imidazoacridonas, imiquimod, um inibidor IGF-1,iobenguano, iodoipomeanol, iproplatina, irsogladina,isobengazol, isoomoalicondrina B, itasetron, jaspla-quinolida, leucovorina, levamisol, leuprorelina, liarozol,lissoclinamida 7, lobaplatina, lombricina, lometrexol,lonidamina, losoxantrona, lovastatina, loxoribina, lurto-tecano, texafirina de lutécio, lisofilina, manostatina A,masoprocol, maspina, um inibidor de metaloproteinase matriz,mecloretamina, acetato de megestrol melfalano, metoclo-pramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, mitoguazona,•mitolactol, mitonafida, mofaroteno, molgramostim, mopidamol,um inibidor de gene de resistência a medicamento múltiplo,miriaporona, N-acetildinalina, nafarelina, nagrestip,napavina, nafterpina, nartograstim, nedaplatina, nemoru-bicina, ácido neridrônico, nilutamida, nisamicina, ummostarda de nitrogênio, um modulador de oxido nitrico, umnitrosouréia, nitrulina, nocodazol, octreotida, oquicenona,onapristona, oracina, ormaplatina, osaterona, oxaunomicina,palauamina, ácido palmitoilpamidrônico, panaxitriol, panomi-feno, parabactina, pazeliptína, pegaspargase, peldesina,peliomicina, pentamustina, pentosano, pentostatina,pentrozol, peplomicina, perfosfamida, perflubron, perfos-famida, fenazinomicina, um inibidor da fosfatase, picibanil,pilocarpina, pipobromano, piposulfano, piritrexim, placetinaA, placetina B, plicamicina, porfiromicina, plomestano,porfimer sódio, porfiromicina, prednimustina, prednisona,prostaglandina J2, microalgal, puromicina, pirazoloacridina,pirazofurina, um antagonista raf, raltitrexed, ramosetron,uma proteina inibidora de transferase de farnesila ras, uminibidor de ras-GAP, reteliptina demetilada, retinamida RII,riboprina, rogletimida, roituquiina, romurtida, roquinimex,rubiginona BI, ruboxila, safingol, saintopina, SarCNU,sarcofitol A, sargramostim, semustina, um modulador detransdução de sinal, simtrazeno, sizofirano, sobuzoxano,solverol, sonermina, ácido esparfósico, esparfosato,esparsomicina, espicamicina D, espiromustina, espiroplatina,splenopentina, spongistatin 1, um inibidor de divisão decélula-tronco, estipiamida, estreptonigrina, um inibidor daestromelisina, sulfinosina, suradista, suramina,swainsonina, talisomicina, talimustina, tauromustina,tazaroteno, tecogalano, tegafur, telurapirilio, um inibidorde telomerase, teloxantrona, temoporfina, teroxirona,testolactona, tetraclorodecaoxida, tetrazomina, taliblas-tina, tiamiprina, tiocoralina, trombopoietina, timalfasina,timotrinano, tirapazamina, titanoceno, topsentina,toremifeno, trestolona, tretinoina, triacetiluridina,triciribina, trimetrexato, triptorelina, tropisetron,tubulozol, turosterida, um inibidor da tirosina quinase,ubenimex, uracil mostarda, uredepa, vapreotida, variolin B,velaresol, veramina, verteporfina, vinxaltina, vinepidina,vinglicinato, vinleurosina, vinrosidina, vinzolidina,vitaxina, vorozol, zanoterona, zeniplatina, zilascorb,zinostatina, e zorubicin. 0 outro agente anticancerigenospode opcionalmente ser um agente alquilante, um agentecontendo platina, um antraciclina, um alcalóide vinca, umtaxano, um inibidor de topoisomerase ou um inibidor deangiogênese.
"Quantidade terapeuticamente efetiva" ou "doseterapeuticamente efetiva" é uma quantidade suficiente paraatenuar sintomas de câncer, restenose, aterosclerose,desordens proliferativas do vaso blOOd, angiogênese, doençapulmonária obstrutiva crônica, doença óssea, osteoporose,psoriase, desordens inflamatórias, artrite, desordens dosistema nervoso central, Alzheimer, cessação da dor, doençaautoimune, rejeição a transplante, trombose, diabetes,desordens metabólicas, doença infecciosa, infecção viral,adenomatose, neuro-fibromatose, infecções fúngicas, choqueendotóxico, proliferação vascular de célula lisa,aterosclerose, fibrose pulmonar, glomerulonefrite, estenosee testenose pós-cirúrgica, apoptose, prevenção de AIDS,doença do intestino inflamatório, esclerose lateralamiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal,degeneração do cerebelo, anemia crônica e aplástica,isquemia, doença hepática, osteoporose, rinossinusite,fibrose cistica, esclerose múltipla, doença renal, dor,alopecia, e protozoa parasitica. Com propósitos destainvenção, a dose dada a um paciente irá variar dependendo deo que está sendo administrado, o propósito da administração,a maneira de administração, e similares.
A administração dos compostos da invenção pode serprovida oralmente, por injeção intralesional, intraperito-neal, intramuscular ou intravenosa, infusão, distribuiçãomediada por liposoma, distribuição tópica, nasal, anal,vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intratecal,ocular ou ótica. A fim de obter consistência na provisão doscompostos desta invenção, a forma administrada é uma doseunitária. Formas de doses unitárias adequadas incluemcomprimidos, cápsulas e pós em sacoletes ou frascos. Taisformas de doses unitárias podem conter de 0,1 a 1.000 mg deum composto da invenção. Os compostos da presente invençãopodem ser administrados oralmente a uma faixa de dosagemdeterminada por estudos de determinação de doses. Taiscompostos podem ser administrados múltiplas vezes por dia. Aquantidade efetiva dependerá da forma do composto. Versadosna técnica podem rotineiramente realizar testes de atividadeempíricos para determinar a bioatividade do composto embioensaios e assim determinar qual dosagem administrar. Ocomposto da presente invenção pode ser distribuídolocalmente via uma cápsula que permite uma liberaçãosustentada do composto durante um periodo de tempo.Composições de liberação controlada ou sustentada incluemformulação em depósitos lipofilicos de liberação lenta (porexemplo, ácidos graxos, ceras, óleos).Os compostos da invenção podem ser formulados comexcipientes convencionais, tais como uma carga, um agentedesintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um agenteflavorizante, um aditivo de cor, ou um veiculo. O veiculopode ser, por exemplo, um diluente, um aerossol, um veiculotópico, uma solução aquosa, uma solução não aquosa ou umveiculo sólido. O veiculo pode ser um polimero ou umdentifricio. O veiculo nesta invenção engloba qualquer dosveiculos farmaceuticamente aceitos padrões, tais comosolução salina tamponada com fosfato, solução salinatamponada com acetato, água, emulsões tal como uma emulsãoóleo/água ou uma emulsão de triglicerideo, vários tipos deagentes umectantes, comprimidos, comprimidos revestidos ecápsulas. Quando dados oralmente ou topicamente, taiscompostos seriam dados a um sujeito pela distribuição emdiferentes veiculos. Tipicamente, tais veiculos contêmexcipientes tais como amido, leite, açúcar, certos tipos deargila, gelatina, ácido esteárico, talco, gorduras ou óleosvegetais, gomas ou glicóis. O veiculo especifico teria queser selecionado com base no método desejado de distribuição,por exemplo, salina tamponada com fosfato (PBS) poderia serusada para distribuição intravenosa ou sistêmica de gordurasvegetais, cremes, pomadas, ungüentos, ou géis podem serusados para distribuição tópica.
Os compostos da presente invenção podem serdistribuídos juntamente com diluentes, conservantes, solubi-lizantes, emulsificantes, adjuvantes e/ou veiculosadequados. Tais composições são formulações liquidas ouliofilizadas ou de outra forma formulações secas e incluemdiluentes de vários conteúdos de tampões (por exemplo, Tris-HC1, acetato, fosfato), pH e concentração iônica, aditivostais como albuminas ou gelatina para impedir absorção nassuperfícies, detergentes (por exemplo, TWEEN 20, TWEEN 80,PLURONIC F68, sais de ácido biliar), agentes solubilizantes(por exemplo, glicerol, polietileno glicerol), antioxidantes(por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfato de sódio),conservantes (por exemplo, timerosal, álcool benzilico,parabéns), substâncias massificantes ou modificadores detonicidade (por exemplo, lactose, manitol), anexaçãocovalente de polímeros tal como polietileno glicol,complexação com ions de metal, ou incorporação ou aplicaçãodo composto sobre as preparações particuladas de hidrogéisou liposomas, microemulsões, micelas, vesiculas unilamelaresou multilamelares, frações de membrana de eritrócitos, ouesferoblastos. Tais composições afetarão o estado fisico,solubilidade, estabilidade, taxa de liberação in vivo, etaxa de depuração in vivo do composto ou composição. Aescolha das composições dependerá das propriedades físicas equímicas do composto.
Os termos "prevenir" ou "prevenção", na forma aquiusada, referem-se a inibição parcial ou completa dodesenvolvimento de uma condição que prejudica o desempenhode uma função do corpo humano. Os termos "tratar" ou"tratamento", na forma aqui usada, referem-se a umatentativa de atenuar um problema de doença. Adicionalmente,os termos "suprimir" ou "supressão" referem-se a umainibição completa ou parcial de uma condição, por exemplo,evidenciada por um abrandamento da severidade dos sintomasassociados com essa condição.
Sais farmaceuticaraente aceitáveis dos compostos deFórmula (I) com uma fração ácida podem ser formados de basesorgânicas e inorgânicas. Por exemplo, com metais alcalinosou metais alcalinos terrosos tais como sódio, potássio,litio, cálcio, ou magnésio ou bases orgânicas e sais de N-tetraalquilamônio tais como sais de N-tetrabutilamônio.Similarmente, quando um composto desta invenção contém umfração básica, sais podem ser formados de ácidos orgânicos einorgânicos. Por exemplo, sais podem ser formados de ácidoacético, propiônico, lático, citrico, tartárico, succinico,fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, itálico,clorídrico, bromidrico, fosfórico, nitrico, sulfúrico,metanossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico,toluenossulfônico, camforsulfônico e ácidos aceitáveissimilarmente conhecidos. Os compostos podem também serusados na forma de ésteres, carbamatos e outras formas depró-medicamento convencionais, que, quando administrados emtal forma, convertem na fração ativa in vivo.
Além das utilidades aqui descritas, alguns doscompostos desta invenção são intermediários usados para apreparação de outros compostos desta invenção.
Uma modalidade desta invenção é um método detratar ou inibir polipose adenomatosa familiar, psoriase,neuro-fibromatosis, infecções fúngicas, choque endotóxico,rejeição a transplante, proliferação vascular de célula lisaassociada com aterosclerose, fibrose pulmonária, artrite,glomerulonefrite, e estenose e testenose pós-cirúrgica em ummamífero que necessita deste, compreendendo administrar aodito mamífero uma quantidade efetiva de um composto daFórmula (I).
Uma modalidade desta invenção é um método paratratar ou tratar infecções virais, por exemplo, herpevirus,poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis eadenovirus; prevenção de AIDS, doenças autoimunes, lúpuseritematoso sistêmico, glomerulonefrite autoimune medicada,artrite reumatóide, psoriase, doença do intestinoinflamatório, e diabetes melito autoimune, desordensneurodegenerativas, por exemplo, doença de Alzheimer,relacionado a AID demência, doença de Parkinson, escleroselateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscularespinha e degeneração do cerebelo; sindromes mielo-displásticas, anemia esplástica, lesão isquêmica associadacom infartos do miocárdio, acidente vascular cerebral ereperfusão lesão, arritmia, aterosclerose, doenças do figadorelacionada a álcool ou induzida por toxina, doençashematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplás-tica; doenças degenerativas de o sistema musculoesqueletal,por exemplo, osteoporose e artrite, sensível a aspirinarinossinusite, fibrose cistica, esclerose múltipla, doençasdo rim e dor do câncer, em um mamífero que necessita deste,compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidadeefetiva de um composto da Fórmula (I).Exemplos de caminhos sintéticos que são usadospara produzir isoquinolina-1,3(2H, AH) -dionas, l-tioxo-1,4-diidro-2fí-isoquinolina-3-onas, e 1, 4-diidro-3 (2H)-isoquino-lonas da Fórmula (I) são apresentados nos Exemplos a seguire generalizados nos Esquemas 1-52. Em general, variáveistais como G1, G2, G3, G\ A1, A2, Y1, Y2'L:, Z, e e f esimilares são da maneira definida anteriormente para aFórmula (I) .
Esquema 1, ilustra mais detalhadamente um métodousado para produzir compostos da Fórmula (I). 0 composto oxosubstituído 1 pode reagir com um ortoformato 2 que incluiortoformato de trimetila e ortoformato de trietila napresença de um anidrido que inclui anidrido acético em umsolvente polar tal como N,N-dimetilformamida (DMF) parafornecer o éter 3. Adicionalmente, a condensação do éter 3com o intermediário 4 na presença de um solvente polar queinclui DMF disponibiliza o composto oxo substituído 5.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 136</formula>
Da maneira apresentada no Esquema 2, o compostooxo 6 pode reagir com um acetal que inclui DMF-acetal parafornecer amina 7 que pode adicionalmente reagir com ointermediário 4 em um solvente que inclui DMF para dar ocomposto oxo substituído 8.
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 136</formula>De acordo com o Esquema 3, a oxidação de composto1 oxo substituído ou di-ona fornece tri-ona 9 usando métodosque incluem oxido de rutênio, na presença de periodato desódio aquoso em acetato de etila. 0 intermediário 11 podeser preparado pela reação de amina 10 com nitreto de sódiona presença de ácido aquoso seguido por tratamento adicionalcom cloreto de estanho (II) também na presença de ácidoaquoso. A continuidade da reação de tri-ona 9 com ointermediário 11 fornece oxo substituído 12.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 137</formula>
Alternativamente, conforme mostrado no esquema 4,a reação do composto oxo substituído 1 com diazônio 13preparado reagindo amina 10 com nitreto de sódio na presençade ácido aquoso em DMF fornece oxo substituído 12.
Amina 10 pode reagir com nitreto de sódio napresença de ácido aquoso para dar o sal de diazônio 13, quepode reagir com o composto oxo 1 em etanol contendo acetatode sódio para dar hidrazona 12.
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 138</formula>
Conforme descrito no Esquema 5, éster 15 é formadode ácido carboxilico 14 onde J é halogênio pela reação comum acetoacetato na presença de alcóxido, cobre bromo e umálcool onde R é, por exemplo, metila ou etila. Hidrólisebase incluindo hidróxido de metal alcalino aquoso (litio,potássio e hidróxido de sódio) do éster 15 disponibilizaácido dicarboxilico 16 que adicionalmente reage com uréia outiouréia em um solvente tal como 1,2-diclorobenzeno parafornecer diona 17.ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 139</formula>
De acordo com o Esquema 6, ácido carboxilico 18pode ser convertido em ácido dicarboxilico 16 pela reaçãocom litio diisopropilamida (LDA) seguido pela reação com umdidialquilcarbonato onde R é, por exemplo, metila ou etila,seguido pelo tratamento com água. Reação de ácidodicarboxilico 16 com uréia ou tiouréia em um solvente talcomo 1,2-diclorobenzeno fornece diona 17. Ácido carboxilico18 pode ser convertido em éster 15 pela reação com LDAseguido pela reação com um dialquilcarbonato onde R é, porexemplo, metila ou etila, seguido pelo tratamento com ácidoacético. Éster 15 pode ser hidrolisado com base aquosa paradisponibilizar ácido dicarboxilico 16.
ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 139</formula>Conforme descrito no Esquema 7, éster 15 pode serhidrolisado com base aquosa para dar ácido dicarboxilico 16que pode adicionalmente reagir com cloreto de acetila paradisponibilizar diona 17. Amida 18 pode ser preparado pelareação do éster 15 ou diona 17 com amônia. Reação de amida18 com carbonila diimidazol (CDI) fornece diona 17.
ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 140</formula>
Conforme mostrado no Esquema 8, ácido carboxílico19 pode ser convertido em isotiocianato 20 pela reação comcloreto de tionila seguido pela reação com tiocianato dechumbo (II). Reação de isotiocianato 20 com cloreto dealumínio e dissulfeto de carbono fornece tioxo 21.
ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 140</formula>Da maneira apresentada no Esquema 9, tratamento detioxo 21 com base aquosa fornece ácido dicarboxilico 16 que,quando tratado com uréia, forma diona 17.
ESQUEMA 9
<formula>formula see original document page 141</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 10, amida 22 podeser reagida com cetona 23 na presença de ácido pirofosfórico(H4P207) para dar oxo 6.
ESQUEMA 10
<formula>formula see original document page 141</formula>
Conforme mostrado no Esquema 11, amina 23 pode sertratada com ácido cloridrico diluído seguido por carbonatode sódio para fornecer o composto oxo 24.
ESQUEMA 11
<formula>formula see original document page 141</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 12, éter 3 ou aminapode reagir com anilina 26 em um solvente polar tal comoDMF para fornecer o composto oxo substituído 27. 0 compostooxo substituído 27 pode reagir com cloreto ácido 28 ouanidrido 29 para fornecer amida 30. Tioamida 32 pode serformada pela reação de oxo substituído 27 com cloreto desulfonila 31 onde J é halogênio.
ESQUEMA 12
<formula>formula see original document page 142</formula>
De acordo com o Esquema 13, oxo substituído 27pode reagir com cloreto de benzila para fornecer benzilamina34 e dibenzilamina 35, que podem ser separadas porcromatografia.ESQUEMA 13
<formula>formula see original document page 143</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 14, ona substituído27 pode reagir com amina 36 para fornecer piperazina 37 queé adicionalmente alquilado com R21-J para forneceradicionalmente piperazina substituído 39.
ESQUEMA 14
Conforme mostrado no Esquema 15, o composto nitro40 pode reagir com pipiridina substituido 41 para fornecer ocomposto piperazina 42 que é então reduzido para dar anilina
43. A reação de anilina 43 com éter 3 ou amina 25 fornecepiperazina 44.
ESQUEMA 15
<formula>formula see original document page 144</formula>
Conforme descrito no Esquema 16, anilina 43 podeser diazotizada com nitreto de sódio na presença de ácidoclorídrico em DMF para disponibilizar piperazina substituído45 que pode adicionalmente reagir com oxo substituído 1 paradar piperazina substituído 46.ESQUEMA 16
<formula>formula see original document page 145</formula>
Sulfonamida 47 pode reagir cora éter 3 ou araina 25para fornecer sulfonamida 48 que pode adicionalmente reagircom aldeido 49 na presença de agente redutor incluindoNaBH3CN e NaBH(OAc)3 para dar sulfonamida substituído 50conforme ilustrado no Esquema 17.
ESQUEMA 17
<formula>formula see original document page 145</formula>
Conforme mostrado nõ Esquema 18, amina 51 podereagir com cloreto ácido 52 onde J é halogenio para fornecero composto nitro 53 que pode ser reduzido para dar anilina54. Anilina 54 pode adicionalmente reagir com éter 3 ouamina 25 para dar amida 55.
ESQUEMA 18
<formula>formula see original document page 146</formula>
Conforme descrito no Esquema 19, anilina 54 podeser diazotizada com nitreto de sódio na presença de ácidoclorídrico em DMF para disponibilizar diazônio 56 que podeadicionalmente reagir com o composto oxo substituído 1 paradar amida substituído 57.ESQUEMA 19
<formula>formula see original document page 147</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 20, amina 51 podereagir com cloreto de sulfonila 58 para fornecer o compostonitro 59 que pode ser reduzido para dar anilina 60. Anilina60 pode adicionalmente reagir com éter 3 ou amina 25 paradar sulfonamida substituído 61.ESQUEMA 20
<formula>formula see original document page 148</formula>
Conforme descrito no Esquema 21, anilina 60 podeser diazotizada com nitreto de sódio na presença de ácidoclorídrico em DMF para disponibilizar diazônio 62 que podeadicionalmente reagir com o composto oxo substituído 1 paradar sulfonamida substituído 63.
ESQUEMA 21
<formula>formula see original document page 148</formula>Conforme descrito no Esquema 22, o composto nitro64 pode reagir com amina 65 e em seguida reduzido paradisponibilizar anilina 66. Alternativamente, álcool 67 podereagir com cloreto de metanossulfonila ou cloreto de p-toluenossulfonila para dar o composto nitro 68 que podereagir com amina 65 seguido por redução para dar anilina 66.Reação adicional de anilina 66 com éter 3 ou amina 25fornece amina 69.
ESQUEMA 22
<formula>formula see original document page 149</formula>
Conforme descrito no Esquema 23, o composto nitro70 onde J é halogênio pode reagir com amina 65 parafornecer, depois da redução, anilina 71. Alternativamente,álcool 73 pode reagir com cloreto de metanossulfonila oucloreto de p-toluenossulfonila para dar o composto nitro 72que pode reagir com amina 65 seguido por redução para daranilina 71. Anilina 71 pode ser diazotizada com nitreto desódio na presença de ácido clorídrico em DMF paradisponibilizar diazônio 74 que pode adicionalmente reagircom oxo substituído 1 para dar o amina 75.
ESQUEMA 23
<formula>formula see original document page 150</formula>
Conforme descrito no Esquema 24, anilina 76preparado pela redução de álcool 73 pode reagir com éter 3ou amina 25 para disponibilizar álcool 77 que podeadicionalmente reagir com cloreto de metanossulfonila oucloreto de p-toluenossulfonila para dar oxo 78. Reação deoxo 78 com amina 65 disponibiliza amina 79.ESQUEMA 24
<formula>formula see original document page 151</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 25, anilina 76 podeser diazotizada com nitreto de sódio na presença de ácidoclorídrico em DMF para disponibilizar diazônio 80 que podeadicionalmente reagir com oxo substituído 1 para dar álcool81. Álcool 81 pode reagir com cloreto de metanossulfonila oucloreto de p-toluenossulf onila para dar oxo 82 que podeadicionalmente reagir com amina 65 para dar oxo 83.ESQUEMA 25
<formula>formula see original document page 152</formula>
Da maneira apresentada no Esquema 26, aldeido 84pode ser convertido em fenol 85 que pode ser subseqüen-temente convertido em O-metil-oxima 8 6 pela reação comcloridrato de O-metil-hidroxilamina que pode ser adicional-mente reduzido para disponibilizar benzilamina 87. Reaçãoadicional de benzilamina 87 com éter 3 ou amina 25 fornecefenol 88.ESQUEMA 26
<formula>formula see original document page 153</formula>
Conforme mostrado no Esquema 27, aldeído 89 podeer convertido em O-metil-oxima 90 pela reação com cloridra-o de O-metil-hidroxilamina e que pode ser adicionalmenteeduzido para disponibilizar benzilamina 91. Reação deienzilamina 91 com éter 3 ou amina 25 fornece anilina 92.
ESQUEMA 27
<formula>formula see original document page 153</formula>Conforme mostrado no Esquema 28, ona 93 contendoum grupo abandonador (LG) que inclui Br, I ou OTf (triflato)pode reagir com reagentes de organoboro (R211-BR213R214) ,organoestanho (R2n-Sn (R21) 3, organozinco (R2n-ZnBr) , alquenos(R212-CSCH) ou alquinos ( (R212) 2C=CH (R2i2) ) na presença decatalisadores que incluem tetraquis (trifenilfosfino)paládio(0) [Pd(PPh3)4], cloreto de bis(difenilfosfino)paládio (II)e [1,1'-dicloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) [PdCl2 (dppf)2] para disponibilizar ona 94. Outroscatalisadores incluindo cloreto de paládio (II), diacetatode paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)[Pd2(dba)3] na presença de ligantes incluindo trifenilfos-fino, tri-t-butilf osf ino com ou sem iodeto de cobre (I)podem ser usados para gerar ona 94. Solventes preferidosincluem N.N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dimeto-xietano e dioxano. Bases preferidas incluem carbonato desódio aquoso, carbonato de césio e trietilamina. As reaçõesocorrem pelo aquecimento de 110°C a 200°C em banho de óleoou em um forno microondas. Os grupos R2i3 e R2i4 sãoindependentemente hidroxila, alquila de 1 a 12 átomos decarbono ou alcóxi de 1 a 12 átomos de carbono. Além do mais,os ligantes R213R214 podem ser tomados juntamente com o boroao qual eles são anexados para formar um éster de borociclico, onde R2i3R2i4 pode ser oxietilenóxi.ESQUEMA 28
<formula>formula see original document page 155</formula>
Da maneira apresentada no Esquema 29, ona 93 podereagir com R209_Br, hexametilditina e um catalisador tal comotetraquis(trifenilfosfino)paládio (o) em dioxano a tempera-tura elevada para gerar ona substituído 96.
ESQUEMA 2 9
<formula>formula see original document page 155</formula>
Conforme descrito no Esquema 30, oxo 93 podereagir com reagente de estanho 97 na presença de Pd0 paradisponibilizar dioxolano 98 que pode ser tratado com ácidopara disponibilizar oxo 101. Alternativamente, o tratamentode oxo 93 com aldeido 99 na presença de Pd° disponibilizaoxo 101. Tratamento adicional de oxo 101 com amina 102 napresença de um agente redutor tal como cianoboroidreto desódio ou triacetoxiboroidreto de sódio dá amina HX3~ESQUEMA 30
<formula>formula see original document page 156</formula>
Conforme descrito no Esquema 31, oxo 101 pode serreduzido usando agentes redutores que incluem hidrogenaçãocatalitica, NaBH4 ou BH3 para disponibilizar álcool 104 quepode ser convertido em oxo 105 em que R6C1 pode ser MsCl ouTsCl seguido pela reação com amina 106 para formar o amina 103.
ESQUEMA 31
<formula>formula see original document page 156</formula>Conforme mostrado no Esquema 32, diéster 106contendo um grupo abandonador (LG) que inclui Br, I ou OTf(triflato) pode reagir com reagentes de organoboro (R211-BR213R214) , organoestanho (R2n-Sn (R21) 3, organozinco (R211-ZnBr) , alquenos (R13-C=CH) ou alquinos ( (Ri3) 2C=CH (Ri3) ) napresença de catalisadores que incluem tetraquis (trifenil-fosfino)paládio (O) [Pd(PPh3) 4] , cloreto de bis(difenilfos-fino)paládio (II) e [1,1'-dicloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) [PdCl2 (dppf)2] para disponibilizardiéster 107. Outros catalisadores incluindo cloreto depaládio (II), diacetato de paládio (II), tris(dibenzilide-noacetona)dipaládio (O) [Pd2(dba)3] na presença detrifenilfosfino, tri-t-butilfosfino com ou sem iodeto decobre (I) podem ser usados para gerar ona 94. Solventespreferidos incluem N,N-dimetilformamida, N-metilpirroli-dinona, dimetoxietano e dioxano. Bases preferidas incluemcarbonato de sódio aquoso, carbonato de césio e trietilamina.
As reações ocorrem pelo aquecimento de cerca de 110°C a200 °C em banho de óleo ou em um forno microondas. Os gruposR213 e R214 são independentemente hidroxila, alquila de 1 a 12átomos de carbono ou alcóxi de 1 a 12 átomos de carbono.Além do mais, os ligantes R213R214 podem ser tomadosjuntamente com o boro ao qual eles são anexados para formarum éster de boro ciclico, onde R213R214 pode ser oxietilenóxie similares.
Diéster 107 pode ser hidrolisado com base aquosapara dar diácido 108. O tratamento de diácido 108 com uréiadá diona 109 que pode ser tratado com ortoformato 2 queinclui ortoformato de trimetila na presença de um anidridoque inclui anidrido acético em um solvente polar tal comoN, N-dimetilf ormamida (DMF) para dar o éter 110. Acontinuidade da condensação de éter 110 com o intermediário4 na presença de um solvente incluindo DMF disponibilizadiona substituido 111.
ESQUEMA 32
<formula>formula see original document page 158</formula>
Conforme descrito no Esquema 33, a reação de oxo112 com amina .65 na presença de Pd° tal como ligantetris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) tal como tri-terc-butilfosfino, base tal como sódio t-butóxido abd, cloreto de1,3-bis(2,6-di-l-propiifenil)-4,5-diidroimidazônio (IPr HC1)em um solvente polar que inclui DMF e N-metilpirrodinonadisponibiliza amina 113.ESQUEMA 33
<formula>formula see original document page 159</formula>
Conforme descrito no Esquema 34, a reação de oxo114 com 2,5-dimetoxitetraidrofurano 115 em ácido acético ouDMF contendo cloridrato de 4-cloropiridina disponibilizapirrol 116 que pode reagir com ortoformato 2 que incluiortoformato de trimetila na presença de um anidrido queinclui anidrido acético em um solvente polar tal como N,N-dimetilformamida (DMF) para dar o éter 117 ou com DMF-acetalpara produzir amina 118 que pode adicionalmente reagir com ointermediário 4 para dar oxo 119.
ESQUEMA 34
<formula>formula see original document page 159</formula>Conforme descrito no Esquema 35, a reação depirrol 116 com diazônio 13 preparado pela reação de amina 10com nitreto de sódio na presença de ácido aquoso fornece oxosubstituído 119.
ESQUEMA 35
<formula>formula see original document page 160</formula>
Conforme descrito no Esquema 36 reação de oxosubstituído 120 com tetraidrofurano substituído 121 oufurano 122 disponibiliza pirrol 123 que pode adicionalmentereagir com amina 106 na presença de um agente redutorincluindo cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto desódio para disponibilizar pirrol substituído 124.ESQUEMA 36
<formula>formula see original document page 161</formula>
Conforme mostrado no Esquema 37, pirrol 123 podeser reduzido por hidrogenação catalítica, NaBH4 ou BH3 paraformar álcool 125 que pode adicionalmente reagir com MsCl ouTsCl para formar oxo 126. A continuidade da reação de oxo126 com amina 106 fornece oxo 124.
ESQUEMA 37
<formula>formula see original document page 161</formula>
Conforme descrito no Esquema 38, a reação de oxosubstituido 120 com 2, 5-dimetoxitetraidrofurano 127 em acidoacético ou DMF contendo cloridrato de 4-cloropiridinadisponibiliza pirrol 128 que pode adicionalmente reagir comamina 106 na presença de paraformaldeído para disponibilizarpirrol substituído 129.
ESQUEMA 38
<formula>formula see original document page 162</formula>
De acordo com o Esquema 39, a reação de oxo 114com 2,5-dimetoxitetraidrofurano 115 na presença deboroidreto de sódio e ácido trifluoracético (TFA)disponibiliza pirrolidina 130 que pode reagir comortoformato 2 que inclui ortoformato de trimetila napresença de um anidrido que inclui anidrido acético em umsolvente polar tal como N,N-dimetilformamida (DMF) para daro éter 131 ou com DMF-acetal para dar o amina 132 que podeadicionalmente reagir com o intermediário 4 para dar oxo133.ESQUEMA 39
<formula>formula see original document page 163</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 40, bromo composto134 pode reagir com cloreto de butildimetilsilia terciário(TBDMSC1) para disponibilizar o composto de bromo bloqueado135 que pode adicionalmente reagir com reagente de Grignard136 na presença de reagente paládio tetraquis(trifenil-fosfino)paládio para dar oxo 137. O tratamento do compostode bromo bloqueado 135 com butil litio disponibiliza in situsal de litio 138 que forma composto de iodo 139, quandoreagido com iodo, ou ácido carboxilico 140, quando reagidocom dióxido de carbono, ou amida substituído 142, quandoreagido com o reagente 141.ESQUEMA 40
<formula>formula see original document page 164</formula>
Conforme descrito no Esquema 41, a reação de oxo143 com cianeto de zinco e tetraquis(trifenilfosfino)paládioem um solvente polar DMF para dar composto ciano 144.
ESQUEMA 41
<formula>formula see original document page 164</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 43, ácidocarboxilico 145 pode reagir com iodo em ácido acético ouiodo, iodeto de potássio e hidróxido de amônio para dar ocomposto de iodo 14 6 que pode adicionalmente reagir comisobutilcloroformato e trietilamina (TEA) seguido pelotratamento com amônia para dar amida 147. A reação de amida147 com cloreto de tionila em um solvente inerte tal comotolueno disponibiliza amina 148 que pode adicionalmentereagir para disponibilizar fenol substituído 149 que podeser reduzido com diborano em um solvente inerte tal como THFpara dar o amina 150.
ESQUEMA 4 3
<formula>formula see original document page 165</formula>
Conforme descrito no Esquema 44, alcóxi 151 podeser convertido em ácido carboxilico 152 que pode serreduzido com hidreto de alumínio e litio para dar álcool153. A continuidade da reação de álcool 153 com cloreto detionila em metileno cloreto seguido pelo tratamento comtribrometo de boro e em seguida azida de sódio em DMFfornece azida 154 que pode ser convertido em amina 14 9reagindo com trifenilfosfino em THF-água. A reação de éter155 ou amina 156 com amina 149 fornece oxo 157.
ESQUEMA 44
<formula>formula see original document page 166</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 45, oxo 158 podereagir com formaldeido em DMF-água com irradiação demicroondas para fornecer álcool 159.
ESQUEMA 45
<formula>formula see original document page 166</formula>Conforme descrito no Esquema 4 6, ácido de pirona160 pode reagir com um haleto (X=C1, Br, I) em acetona,metiletilcetona ou DMF com carbonato de potássio e iodeto depotássio para dar alcoxipirona 161. Alcoxipirona 161 podeser aquecido com amônia para disponibilizar piridinol 162.Piridinol 162 pode reagir com cloreto de tionila, seguidopor azida de sódio em DMF para disponibilizar azida 163. Acontinuidade da reação de azida com trifenilfosfino em THF,seguido pela adição de água disponibiliza amina 164, quepode adicionalmente reagir com ona 3 para dar piridinol 165.
ESQUEMA 46
<formula>formula see original document page 167</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 47, triflato desililprotegido 4-pirona 166 pode ser acoplado com um ácidoaril- ou heteroaril-borônico em dioxano, carbonato depotassio e dicloreto de [1,1' - bisfenilfosfino) ferroceno]paládio (II) [ PdCl2 (dppf)2] descrito por, T. Kamino, et. Al.;
Tet. Lett. 44 (2003) 7349 para disponibilizar o composto 167que pode ser tratado com fluoreto de t-butilamônio parafornecer álcool 168. A reação de álcool 168 com hidróxido deamônio na presença de TFA fornece piridinol 169 que pode seradicionalmente tratado com cloreto de tionila outrif enilf osf ino na presença de CX4 (X= Cl ou Br) parafornecer o composto 170. A continuidade da reação docomposto 170 com azida de sódio em DMF fornece azida 171 quepode ser convertido em amina 172 pela reação com trifenil-fosfino em THF aquoso que pode adicionalmente reagir com oxopara dar piridinol 173.
ESQUEMA 47
<formula>formula see original document page 168</formula>
Conforme descrito no Esquema 48, 2-cloro-3-hidroxipiridina 174 pode ser hidroximetilada da maneirareportada [D. G. Wishka, et.al.; J. Med. Chem. 41(9) 1357(1998)) para dar hidroxil-piridina 175 que pode seralquilado usando R208J/ para dar piridina 176. A proteção dohidroximetil de piridina 176 usando tirisopropilsililcloreto(TIPSC1), trietilamina e diclorometano dá éter triisopropil-sililico 177. 0 tratamento adicional de éter triisopro-pilsililico 177 com benzilóxido de sódio em álcool benzilico(1 M) dá, depois da cromatografia, 2-benziloxipiridina 178que pode adicionalmente reagir com fluoreto de tetrabutila-mônio em THF para dar o álcool 179. 0 álcool 179 pode serconvertido em composto clorometila 179 usando cloreto detionila em cloreto de metileno e em seguida adicionalmentereagido com azida de sódio em DMF para fornecer o compostoazidometila 181. A reação do composto azidometila 181 comtrifenilfosfino em THF aquoso fornece o composto aminometila182 que pode ser hidrogenado em etanol com paládio emcarbono 10% sob atmosfera de hidrogênio por cerca de 6 horaspara fornecer amina 183. Reação de amina 183 com oxo 3fornece o composto piridinol 184.ESQUEMA 48
<formula>formula see original document page 170</formula>
Conforme descrito no Esquema 49, o éster 185 podeser alquilado da maneira reportada (Fronk e Mosher, J OrgChem. Vol 24, 1959, 196-198) que pode ser alquilado usandoR4iJ para dar sal de piridinio 187, que pode adicionalmentereagir com base aquosa e K3Fe(CN)6 para dar piridona 188.Reação de piridona 188 com cloreto de tionila seguido poramônia fornece amida 18 9 que pode adicionalmente reagir comcloreto de oxalila e acetonitrila em um solvente polar talcomo DMF para fornecer e acetonitrila em um solvente polar talreduzido com hidrogênio e Ni Raney para dar o amina 191.
Reação de amina 191 com oxo 3 fornece piridina composto 192.ESQUEMA 49
<formula>formula see original document page 171</formula>
Conforme provido no Esquema 50, o compostopiridona 193 pode reagir com Kt-OBu, n-Bu4NI em DMSO a 0°C,seguido pela reação com o composto 194 (R2141X, onde R214X éum haleto de alquila substituído R41X (X é Br, I) pararender piridona N-substituido 195. Alternativamente, ocomposto piridona 193 pode reagir com o composto 194 (R214X,onde R214X é um haleto de arila ou heteroarila substituídoR211X, X= Br, I), sal de cobre incluindo Cu(I)I, Cu(I)Br,Cu20, Cu(II)Br2, ou Cu pó, pref erivelmente Cu(I)I, baseincluindo KOAc, K3P04, e K2CO3, pref erivelmente K2CO3, em umsolvente incluindo DMF, DMSO, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dioxano, tolueno e xileno, preferivel-mente DMF, em um banho de óleo ou com irradiação demicroondas a 100°C a 200°C, preferivelmente a 150°C paradisponibilizar piridona N-substituido 195.Piridona 195 pode reagir com terc-butoxibis(dimetilamino)metano (reagente de Bredereck) em DMF,dioxano, tolueno, ou xileno, preferivelmente DMF a 80°C to150°C, preferivelmente a 100 °C para render enamina 196.Enamina 196 quando oxidado com NaI04 em THF fornece aldeido197, que pode ser reduzido com sal de hidreto metálico,preferivelmente boroidreto de sódio em metanol para dar oálcool 198. Reação de álcool 198 com cloreto demetanossulfonila e trietilamina seguido por azida de sódiofornece composto azida 199 que pode ser reduzido pela reaçãocom trifenilfosfino em THF aquoso para fornecer amina 200.Reação de amina 200 com ona 3 fornece piridona 201.
ESQUEMA 50
<formula>formula see original document page 172</formula>
O fenol 202 é tratado com hidreto de sódio,pela reação com cloreto de metoximetila 203 paradisponibilizar éter de metoximetila 204, que pode reagir comreagentes de organoboro (R211-BR213R214) , organoestanho (R211-Sn(R2i)3, organozinco (R2n-ZnBr) , alquenos (R13-C=CH) oualquinos ( (Ri3) 2C=CH (R13) ) na presença de catalisadores queincluem tetraquis (trifenilfosfino)paládio (0) [Pd(PPh3)4],cloreto de bis(difenilfosfino)paládio (II) e [1,1'-dicloretode bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) [PdCl2 (dppf)2]disponibiliza composto ciano 205. Outros catalisadoresincluindo cloreto de paládio (II), diacetato de paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (O) [Pd2(dba)3] napresença de trifenilfosfino, tri-t-butilfosfino com ou semiodeto de cobre (I) podem ser usados para gerar ona 94.Solventes preferidos incluem N.N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dimetoxietano e dioxano. Bases preferidasincluem carbonato de sódio aquoso, carbonato de césio etrietilamina. As reações ocorrem pelo aquecimento de 110 °Ca 200 °C em banho de óleo ou em um forno microondas. 0composto ciano 205 pode ser reduzido pelo hidreto dealuminio e litio para disponibilizar o benzilamina 206. Areação de éter 155 ou amina 156 com o benzilamina 206fornece ona 157.ESQUEMA 51
<formula>formula see original document page 174</formula>
Conforme ilustrado no Esquema 52, ácido de pirona160 pode reagir com um haleto (X= Cl. Br, I) em acetona,metiletilcetona ou DMF com carbonato de potássio e iodeto depotássio para dar alcoxipirona 161 que pode adicionalmentereagir com cloreto de tionila, seguido por azida de sódio emDMF para disponibilizar azida 207. A continuidade da reaçãode azida 207 com trifenilfosfino em THF, seguido pela adiçãode água, disponibiliza amina 208, que pode adicionalmentereagir com oxo 3 para dar pirona substituído 209.ESQUEMA 52
<formula>formula see original document page 175</formula>
A invenção será descrita com mais detalhes emconjunto com os exemplos específicos seguintes que não devemser interpretados como limitação do escopo da invenção.
EXPERIMENTAL
<formula>formula see original document page 174</formula>
Intermediário 11,4-diidro-3(2H)-isoquinolinona
A mistura de fenilacetamida (5 g, 37 mmol) , ácidopirofosfônico (80 g, 449,5 mmol) e paraformaldeido (1,22 g,40,7 mmol) é aquecida a 155°C por 1 hora para dar umasolução escura viscosa. Ela é vertida em água gelada etratada com carbonato de potassio a ph 7. A solucao eextraída com acetato de etila, e a solução orgânica é lavadacom carbonato de potássio saturado, seca sobre sulfato demagnésio, e evaporada até a secura para dar 1,145 g (21%) doproduto na forma de um sólido amarelo; MS (ESI) m/z 148,0(M+l). [Ref: Heterociclos 26(9), 2385 (1987)].
Intermediário 2
(4£)-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidro-3(2H) -isoguinolinona
Uma solução de N,N-dimetilformamida (1 mL)contendo 1,4-diidro-3(2H) -isoguinolinona (300 mg, 2,04 mmol)e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (0,65 mL, 4,89 mmol) éaquecido a 100°C por 2,5 horas. Após a remoção do solventes,o resíduo é lavado com éter, água e éter para dar 88 mg doproduto na forma de um sólido rosa. O filtrado é evaporadoaté a secura, e o residuo é tratado com éter, água e éterpara dar 105 mg de um segundo colheita do produto com umrendimento total de 47% (193 mg); MS (ESI) m/z 203,2 (M+l).Ref: Substância química do composto Heterociclico 370-374 (1981) .
<formula>formula see original document page 176</formula>
Intermediário 3
4-(4-nitro-fenil)-lfí-imidazol
Ácido sulfúrico (95-98%, 250 mL) é colocado em umfrasco de base redonda de 4 gargalos de 1 L equipado comagitador mecânico, termômetro e resfriado a 0°C. 4-fenilimidazol (87, 2 g, 0, 606 mol) é adicionado em porçõespara manter a temperatura a 10°C. O material de partida édissolvido completamente Após a agitação por 20 minutos. Amistura é resfriada a 0°C, ácido nitrico fumegante (28,42mL, 0, 606 mol) é adicionado gota a gota para manter atemperatura a 0~5°C. A adição levou cerca de 1,5 hora. Apósa agitação a 0°C por 1 hora, a mistura da reação é vertidaem gelo (3 Kg) e agitada por 20 minutos, neutralizada comhidróxido de sódio (340 g) e em seguida carbonato de sódio(10%) a pH -10. A mistura é filtrada; o sólido é lavado comágua (3 x 500 mL) , metanol (500 mL) e seco no ar. O produtobruto é recristalizado com etanol (20 mL/g) para dar 50,5 gdo produto na forma de cristais castanhos. O licor mãe éconcentrado e o residuo é recristalizado com etanol para daruma outra colheita do produto (11,2 g) com um rendimentototal de 61,7 g (53,9%); pf. 226-228°C.
<formula>formula see original document page 177</formula>
Intermediário 44-(lH-imidazol-4-il)anilina
Uma suspensão de 4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol (50g, 0, 2646 mol), 5% Pd/C (6 g) em 600 mL de metanol éhidrogenada a 7 psi de hidrogênio à temperatura ambiente.Após 1 hora, a pressão de hidrogênio permanece inalterada, amistura é filtrada através de uma torta de Celite. Ofiltrado e evaporado para dar um residuo vermelho. Apossecagem a alto vácuo por toda a noite, 43,2 g de uma espumabege é isolada. Ela é hidroscópica, e sensível a luz e ar.<formula>formula see original document page 178</formula>
Intermediário 54-metoximatileno-4ff-isoquinolina-l,3-diona
Ortoformato de trimetila (5,648 mL, 51,56 mmol) éadicionado a uma solução de 4H-isoquinolina-l,3-diona (4 g,24,82 mmol) em anidrido acético (41,6 mL) e N,N-dimetilformamida (10,4 mL) . Após ele ser aquecido a 125°Cpor 50 minutos, ele é resfriado e filtrado para coletar3, 698 g (73%) do composto titulo na forma de um sólidoamarelo. pf. 260-261°C; MS (ESI) m/z 204,04 (M+l).
Encontrado: C, 58.34; H, 3,63; N, 10,21.
<formula>formula see original document page 178</formula>
Intermediário 66-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de 6-amino-4H-isoquinolina-l,3-diona(1 g, 5,68 mmol), 2,5-dimetoxitetraidrofurano (0,736 mL,5,68 mmol), cloridrato de 4-cloropiridina (0,417 g, 2,78mmol) em dioxano (20 mL) é aquecido a 70°C por 2 horas [Ref:J. Heterocyclic Chem. 35, 1313, (1998)] Após resfriamento, osólido é filtrado, lavado sucessivamente com água, éter ehexano para render 0,86 g (67%) do composto titulo na formade um sólido marrom claro, pf. 212-213°C; HRMS (ESI) m/zcalculado para C13H10N2O2 227,08151, encontrado 227, 08151(M+H) +1.
Análise para Ci3HioN202 (0, 5 H20) : Calculado: C,66,37; H, 4,71; N, 11,91: Encontrado: C, 66,19; H, 4,56; N,11,09.
<formula>formula see original document page 179</formula>
Intermediário 74-(ciclopropilmetóxi)-3-hidroxibenzaldeido
Uma mistura de 3,4-diidroxibenzaldeido (4,14 g, 30mmol), ciclopropilmetil bromo (3,06 mL, 31,5 mmol),carbonato de potássio (8,29 g, 60 mmol) em acetona (90 mL) éaquecida a 50°C por toda a noite. Após filtração, a soluçãoé seca até uma goma, que é dissolvida em acetato de etila, elavada com água. Ela é seca até um óleo e em seguidacromatografada para render 0,42 g (7%) do composto titulo naforma de um pó branco. MS (ESI) m/z 191,2 (M-H)"1.
<formula>formula see original document page 179</formula>
Intermediário 84-ciclopropilmetóxi-3-hidróxi-benzaIdeido O-metil-oxima
Uma solução de 4-(ciclopropilmetóxi)-3-hidroxiben-zaldeido O-metiloxima, 4-(ciclopropilmetóxi)-3-hidroxiben-zaldeido (192 mg, 1 mmol), cloridrato de O-metil-hidroxila-mina (167 mg, 2 mmol), piridina (0,162 mL, 2 mmol) e etanol(2,5 mL) é agitada à temperatura ambiente por toda a noite.Após a evaporação até a secura, o resíduo é dissolvido eméter, seguido pela adição de água gelada e duas gotas deHC1. A camada de éter é separada, e é lavada extensivamentecom solução de cloreto de sódio aquosa a pH neutro. Ela éseca até dar 0,211 (95%) de cristais brancos do compostotítulo. MS (ESI) m/z 222,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 180</formula>
Intermediário 96-bromo-l,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona
Uma mistura de 6-bromo-l,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona e 8-bromo-l,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona éseparada por cromatografia para render 80 mg de 6-bromo-l,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona. MS (ESI) m/z 220,6, 228,0(M+H)+1.
<formula>formula see original document page 180</formula>
Intermediário 10
8-bromo-l,4-diidroisoquinolin-3(2H)-onaUma mistura de 6-bromo-l,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona e 8-bromo-l,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona éseparada por cromatografia para render 80 mg de 8-bromo-l,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona. MS (ESI) m/z 220,6, 228,0(M+H)+l.<formula>formula see original document page 181</formula>
Intermediário 11 um e 11 b(4E)-6-bromo-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona
(4Z) -6-brorno-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidroisoquinolin -3(2H)-ona (1:1)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4E)-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidro-3(2H)-isoquinolinona o composto titulo é obtido a partir de 6-bromo-1,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona (113 mg, 0,5 mmol),N,N-dimetilformamida dietilacetal (0,206 mL, 1,2 mmol) eN,N-dimetilformamida (0,55 mL) em 60% de rendimento na formade um sólido marrom amarelado. MS (ESI) m/z 281, 283 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 181</formula>
Intermediário 12Carboxilato de 4-(4-aminofenil)piperazina-1- terc-butila
Uma mistura de carboxilato 4-(4-nitrofenil)piperazina-l-terc-butila (307 mg, 1 mmol) , pó de ferro (196mg, 3,5 mmol), ácido acético (0,4 mL, 7 mmol) e metanol (5mL) é aquecida a 66°C até não restar nenhum composto nitro.Após ela ser seca, ela é tratada com acetato de etila eágua, e filtrada através de uma almofada de celite. A camadade acetato de etila é lavada com solução de bicarbonato desódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada, e emseguida seca para render o composto titulo.
<formula>formula see original document page 182</formula>
Intermediário 13Carboxilato de 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazina-l-terc-butila
Uma mistura de 2-bromo-5-nitro-piridina (1,719 g,8,468 mmol), éster terc-butilico do ácido piperazina-1-carboxilico (1,58 g, 8,468 mmol), trietilamina (3,54 mL,25.4 mmol) em acetonitrila (6 mL) é aquecida a 86°C por 2horas. Após ela ser evaporada, o residuo é dissolvido emcloreto de metileno, e lavado com solução de bicarbonato desódio saturada. A camada orgânica é evaporada para render2,6 g (99%) do composto titulo na forma de um sólido amarelodesbotado. NMR(CDC13) mostrou que ela épura.
<formula>formula see original document page 182</formula>
Intermediário 14Carboxilato 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazina-1- terc-butila
Uma mistura de carboxilato 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazina-l-terc-butila (0,5 g, 1,62 mmol), pó de ferro(0,35 g, 6,26 mmol), ácido acético (0,72 mL, 11,34 mmol). emmetanol (6 mL) é aquecido a 66°C por 1 hora. Após ela serevaporada até a secura, acetato de etila é adicionado, e emseguida a mistura é filtrada através de uma almofada deCelite. O filtrado é evaporado para render 0,32 g (72%) docomposto título na forma de uma goma laranja. Espectro NMR(CDCI3) do produto mostrou que ela épura.
<formula>formula see original document page 183</formula>
Intermediário 15
2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin-5-ilamina
2-nitro-malonaldeído (1,57 g, 10 mmol) édissolvido em água (15 mL) , seguido pela adição de 2-metil-isotiouréia (1,56 g, 5,6 mmol) e N-metilpiperazina (1,92 mL,17.3 mL) . Após a agitação à temperatura ambiente por toda anoite, ele é filtrado e lavado com água e hexano para render1,38 g (62%) de 2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-nitro-pirimidina na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 224,3(M+H)+1. [Heterocycles. 1977, 6(12), 1999-2004].
Uma mistura de 2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-nitro-pirimidina (446 mg, 2 mmol), pó de ferro (432 mg, 7,6 mmol),ácido acético (0, 884 mL, 14 mmol) em metanol (8 mL) éaquecida a 65°C por 2 horas. Ela desenvolveu como antes pararender 302 mg (78%) do composto título. MS (ESI) m/z 194(M+H) +1.
<formula>formula see original document page 183</formula>
Intermediário 16
2-carbóxi-5-nitrobenzenoacetamida
Uma mistura agitada de 2,25 g (10 mmol) de ácido2-carbóxi-5-nitrobenzeno acético (J. Org. Chem. 1998, 63,4116), 2,5 mL (35 mmol) de cloreto de acetila, e 8 mL deacetona é refluxada por 60 minutos. A solução resultante éevaporada até a secura. O sólido castanho resultante mostrouser o anidrido cíclico correspondente por 1ti NMR (DMSO-dg) 84,40 (s, 2H) . O anidrido é misturado a 0 ° com 16 mL deNH40H concentrado e 16 mL de H20. A mistura resultante éaquecida até 25°C, agitada 15 minutos, e evaporada até asecura a < 30°. O resíduo é agitado em 25 mL de H20,acidificado a 100 com 4 mL de HC1 4 N, e agitado a 10minutos. O sólido castanho resultante é filtrado, lavado comH20, e seco para dar 2,01 g (90%), pf. 185-190°C (dec) ; XHNMR (DMSO-de) ô 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,16 (dd, J = 2,4,8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,47 (s, 1H) , 6,96 (s,1H) , 3,96 (s, 2H) ; MS (ES-) m/z 223, 1 (M-H)-1: Análise paraC9H8N2O5: Calculado: C, 48, 22; H, 3,60; N, 12, 50: Encontrado:C, 48,27; H, 3,40; N, 12,10.
<formula>formula see original document page 184</formula>
Intermediário 17
6,7-dimetoxiisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
Uma solução de 8,2 g (34,1 mmol) de ácido 2-carbóxi-4,5-dimetoxibenzeno acético (Tetrahedron 1975, 31,2607) em 17 mL de NH40H concentrado é evaporada até asecura, esta operação é repetida. O sal de amônio do sólidocastanho resultante e suspencao em 34 ml de q, 2-diclorobenzeno. A mistura agitada é fervida em um banho deóleo a 2.100 embora coletando algum destilado durante 90minutos. A mistura resfriada é agitada em hexano e H2O, e osólido resultante é coletado por filtração. 0 sólido brancoé agitado em NaHCC>3 saturado por 15 minutos, filtrado,lavado com H20, e seco para dar 3,45 g (46%), pf. 234-238°C;MS (ES-) m/z 220, 1 (M-H)"1.
<formula>formula see original document page 185</formula>
Intermediário 186-aminoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
Uma solução de 6,19 g (30 mmol) de 6-nitroisoquinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona em 15 mL de MeOH e 150mL de N,N-dimetilformamida é hidrogenada a 1 atmosfera de H2a 25 °C na presença de 1,5 g de Pd/C 10% por 7 horas. Ocatalisador é removido por filtração através de Celite. Ofiltrado é evaporado para dar 5,4 g (100%) de um sólidocastanho, pf. 200-220°C (dec) ; MS (ES + ) m/z 177,2 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 185</formula>
Intermediário 19N-metil-2-carboxibenzenoacetamida
A 20 mL de metilamina 2,0 M em THF é adicionado1,62 g (10 mmol) de isocroman-1,3-diona a 0°C. A mistura éagitada a 25°C por 45 minutos e concentrada até a secura. Oresiduo é agitado em 40 mL de HC1 0,3 N. O sólido branco éseparado por f TllTra ç ao',"" "lavado com ág ~u a, è S"e~co paxa da-r1,74 g (90%); 1R NMR (DMSO-dff) ô 7,80 (s, 1H), 7,81 (s, 1H),7,40 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); MS (ES-) m/z 192,1(M-H) 1: Análise para Ci0HuNO3: Calculado: C, 62,17; H, 5,74;N, 7,25: Encontrado: C, 62,16; H, 5,81; N, 7,24
<formula>formula see original document page 186</formula>
Intermediário 20N-metilisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Uma mistura de 2,28 g (11,8 mmol) de N-metil-(2-carboxibenzenoacetamida e 24 mL de 1,2-diclorobenzeno érefluxada por 1 hora e evaporada até a secura. O residuo érecristalizado a partir de EtOAc-hexano para dar um sólidobranco gelo, 1,55 g (75%), pf. 113-115 °C; MS (ES+) m/z176,1 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 186</formula>
Intermediário 21Ácido 2-carboxilmetil-benzóico
A uma solução agitada de diisopropilamina (47,4 g,4 65 mmol) em THF seco a -78°C é adicionado gota a gota n-butil litio (37,3 g, 581 mmol) . A mistura é agitada a -78°Cpor 0,5 hora e em seguida aquecida naturalmente até 25°C porcinco minutos formando uma suspensão amarela. A suspensão éresfriada até -78°C. Ácido 2-metil- benzóico (25,0 g, 116mmol) e dietilcarbonato (10,5 g, 116 mmol) foram dissolvidosjuntos em 100 mL de THF seco. Esta solução é adicionada gotaa gota à mistura da reação durante 30 minutos tornando umacor marrom avermelhado profundo. A mistura resultante éagitada a -78°C por 1 hora e em seguida aquecida natural-mente até a temperatura ambiente, formando um precipitado. Amistura é agitada por toda a noite à temperatura ambiente eem seguida resfriada em um banho gelado. 400 mL de água sãolentamente adicionados à mistura, mantendo a temperaturainterna abaixo de 20°C, formando duas camadas. As camadasforam separadas. A camada orgânica é extraída com 150 mL deH20, e todas as camadas aquosas combinadas. As camadasaquosas foram acidificadas com HC1 concentrado formando umsólido branco gelo. Este sólido é filtrado e lavado com 200mL de H20 para disponibilizar o produto desejado (18,6 g,71,8 mmol, 62%); 1ti NMR (DMSO-d6) ô 3,51 (s, 2H) , 7,32 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H) , 7,51 (d, J =8, 4 Hz, 1H) .
<formula>formula see original document page 187</formula>
Intermediário 22
6-bromo-4H-isoquinolina-l,3 diona
Ácido 2-carboxilmetil-benzóico (5,00 g, 19,0 mmol)e uréia (2,45 g, 40,8 mmol) foram suspensos em 150 mL de1,2-diclorobenzeno. Esta mistura é aquecida até 150°Cformando uma mistura homogênea. A temperatura é mantida por2 horas durante tempo no qual um precipitante amarelo éformado. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente efiltrada. O resíduo é lavado com 100 mL de acetato de etila,100 mL de metanol, e 10"CF mL dê ãguã para cfisponibilizar õ~produto na forma de um sólido amarelo (3,80 g, 15,8 mmol,83%); 1R NMR (DMSO-d6) ô 4,01 (s, 2H) , 7, 65-7, 69 (m, 2H) ,7.89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,36 (s, 1H) .
<formula>formula see original document page 188</formula>
Intermediário 23
1-(4-nitro-benzil)-piperidina
4-nitrocloreto de benzila (0,086 g, 0,501 mmol) édissolvido em THF (1 mL) e, a esta solução, é adicionadapiperidina (0,059 mL, 0,601 mmol) seguida por Et3N (0,210,1,50 mmol) . Após a agitação da mistura a 50°C por 5 horas, asolução resultante é filtrada, e em seguida o solvente éremovido por meio de alto vácuo para disponibilizar oproduto (0, 090 g, 82%); XH NMR (DMSO-d6) ô 1,25-1,35 (m, 2H) ,1, 40-1, 48 (m, 4H), 2, 23-2, 32 (m, 4H), 3,47 (s, 2H) , 7,50 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H); espectro de massa[( + ) ESI]., m/z 221 (M + H)+.
<formula>formula see original document page 188</formula>
Intermediário 24
4-piperidin-l-ilmetil-fenilamina1-(4-nitro-benzil)-piperidina (0,089 g, 0,404mmol) é dissolvido em MeOH (5 mL) , e a esta solução éadicionado Pd7C 10% (0, 009 q~, 07T0~4 mmõT)~ A mistura dã"reação é agitada sob uma atmosfera de H2 por 18 horas. Amistura resultante é filtrada através de celite, e ocatalisador filtrado é lavado com excesso de EtOAc. 0filtrado é concentrado sob alto vácuo para disponibilizar oproduto na forma de um sólido (0,076 g, 99%); XH NMR (DMSO-d6) Ô 1, 29-1, 40 (m, 2H) , 1,40-1,51 (m, 4H) , 2,17-2,30 (m,4H) , 3,18 (s, 2H), 4,88 (s, 2H) , 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H); espectro de massa [(+) ESI], m/z191 (M + H)+
<formula>formula see original document page 189</formula>
Intermediário 254-piperidin-l-ilmetil-fenilamina
1-flúor-4-nitro-benzeno (1,00 g, 7,09 mmol) édissolvido em N,N-dimetilformamida (20 mL) e, a estasolução, é adicionado 1-metil-piperazina (0,944 mL, 8,51mmol) seguido por K2CO3 (1,47 g, 10,6 mmol). Após agitar amistura à temperatura ambiente por 18 horas, o solvente éremovido por meio de alto vácuo. O resíduo resultante édissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com H20 (10 mL) esalmoura (10 mL) e em seguida seco (Na2S04) . O solvente éretirado por meio de alto vácuo para disponibilizar oproduto na forma de um sólido (1,50 g, 96%); XH NMR (DMSO-d6) ô 2,17 (s, 3H) , 2, 37-2, 42 (m, 4H) , 3, 39-3, 43 (m, 4H) ,6,98 (d, J = 9,6 Hz, 2H) , 8,00 (d, J = 9,5 Hz, 2H) ; espectrode massa [(+) ESI], m/z 222 (M + H) +.<formula>formula see original document page 190</formula>
Intermediário 26
4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina
4-metil-l-(4-nitro-fenil)-piperazina (1,50 g, 6,78mmol) é dissolvido em MeOH (50 mL) , e a esta solução éadicionado Pd/C 10% (0,145 g, 6,78 mmol). A mistura dareação é agitada sob uma atmosfera de H2 por 18 horas. Amistura resultante é filtrada através de celite, e ocatalisador filtrado é lavado com excesso de EtOAc. Ofiltrado é concentrado sob alto vácuo para disponibilizar oproduto na forma de um sólido púrpuro (1,28 g, 98%); 1H NMR(DMSO-d6) ô 2,15 (s, 3H) , 2, 37-2, 40 (m, 4H) , 2,83-2, 87 (m,4H) , 4,48 (s, 2H) , 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,62 (d, J =8,8 Hz, 2H); espectro de massa [(+) ESI], m/z 192 (M + H)+.
<formula>formula see original document page 190</formula>
Intermediário 27
3, 5-dimetil-l-(4-nitro-fenil)-piperazina1-flúor-4-nitro-benzeno (1,00 g, 8,75 mmol) e 2,6-dimetil-piperazina (1,20 g, 10,5 mmol) foram dissolvidos em100 mL de acetonitrila formando uma mistura homogêneaamarela. A mistura é aquecida a 90°C por toda a noite. Amistura é reduzida em um evaporador rotativo paradisponibilizar o produto na forma de um sólido laranja (1,4og, 65%); 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 6H) , 2,37-2,80 (m, 5H), 3,87 (dd, J = 2,1, 12,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J =9,5 Hz, 2H) , 8,00 (d, J = 9,5 Hz, 2H) .
<formula>formula see original document page 191</formula>
Intermediário 28
4-(3, 5-dimetil-piperazin-l-il)-fenilamina
3,5-dimetil-l-(4-nitro-fenil)-piperazina (1,40 g,5,90 raraol) é dissolvido em 20 mL de metanol com ~1 g desuspensão de niquel Raney. Hidrazina (0,576 g, 14,9 mmol) édissolvida em 20 mL de metanol e adicionada gota a gota àmistura da reação por 20 minutos. A mistura é agitada àtemperatura ambiente por 3 horas. A mistura é filtradaatravés de celite e reduzida em um evaporador rotativo paradisponibilizar o produto na forma de um sólido preto (1,05g, 67%); *H NMR (DMSO-d6) 8 0, 94 (d, J = 6, 3 Hz, 6H) , 1,93-2,00 (m, 2H) , 2, 65-2, 85 (m, 3H) , 3,13-3,20 (m, 2H) , 4,45(bs, 2H) , 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) .
Intermediário 29
2-furan-3-il-5-hidróxi-benzonitrila5-hidróxi-2-iodo-benzonitrila (70 mg, 0,29 mmol),Pd2 (dba)3«CHC13 (25 mg, 0,01 mmol) e P(tBu)3 (0,05 mL, 10% emhexano, 0,016 mmol), ácido 3-furanborônico (40 mg, 0,36mmol) e CsF (200 mg, 1,32 mmol) foram suspensos em N, N-dimetilformamida (5 mL) . A mistura é em seguidadesgaseifiçada e agitada à temperatura ambiente por 4 horas.
Após o desenvolvimento da reação aquosa, o residuo épurificado com cromatografia e diretamente empregado naetapa seguinte.
<formula>formula see original document page 192</formula>
Intermediário 30
3-aminometil-4-furan-3-il-fenol
O 2-furan-3-il-5-hidróxi-benzonitrila obtidoanteriormente é dissolvido em EtOH e ao qual Ni Raney (1 gde suspensão em água) é adicionado. A mistura é em seguidasubmetida a hidrogenação sob H2 (50 psi) (345 kPa) por 24horas. Após o que Ni Raney é separado por filtração a partirde celite e EtOH é removido para fornecer o composto titulo(40 mg, 72% por duas etapas). MS (ESI): 190 (M+l)+1, 173(M+I-NH3) +1.
<formula>formula see original document page 192</formula>
Intermediário 31
(lH-indol-6-il)-metanolA uma solução de ácido 6-indol carboxilico (5 g,31,05 mmol) em tetraidrofurano (310 mL) são adicionadoshidreto de aluminio e litio (5,89 mg, 155,2 mmol) a 0 0 C. Amistura da reação é refluxada por 6 horas. A misturaresultante é em seguida finalizada com sulfato de potássio ehidrogênio 5% (100 mL) e extraída com éter (100 mL) . Acamada orgânica é em seguida seca com sulfato de sódio econcentrada para dar um sólido branco (156 mg) MS (ESI) m/z148,8 (M+l).
<formula>formula see original document page 193</formula>
Intermediário 32lH-indoi-6-carbaldeido
A uma solução dissolvida de (lH-indol-6-il)-metanol (100 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (31 mL), oxidode manganês (IV) (1,9 g, 21,9 mmol) é adicionado. A misturada reação é agitada à temperatura ambiente por 8 horas e emseguida passada através de celite. A mistura da reação é emseguida concentrada para dar um óleo amarelo (80 mg, 0,55mmol). MS (ESI) m/z 146,2 (M+l).
<formula>formula see original document page 193</formula>
Intermediário 33lH-indol-6-carbaldeido O-metil-oximaUma quantidade de lH-indol-6-carbaldeido (50 mg,0,34 mmol) é adicionada a piridina (2,0 mL) à temperaturaambiente, seguido pela adição de cloreto de metoxilamina ehidrogênio (31,6 mg, 0,38 mmol). A mistura é agitada àtemperatura ambiente por 24 horas, e 10 mL de água sãoadicionados. Após os solventes serem evaporados, o resíduo édissolvido 10 mL de éter anidro, lavado sucessivamente com10 mL de bicarbonato de sódio aquoso, 10 mL de bissulfito desódio, e 10 mL de salmoura. Seco sobre sulfato de magnésio,evaporado para dar um sólido branco (49 mg, 0,281 mmol) . MS(ESI) m/z 176,3 (M+l)
<formula>formula see original document page 194</formula>
Intermediário 34C-(lH-indol-6-il)-metilamina
Uma quantidade de lH-indol-6-carbaldeido O-metil-oxiraa (150 mg, 0,86 mmol) é dissolvida em etanol (6,5 mL) .Em seguida cloreto de hidrogênio (0,62 mL) é adicionado,seguido por Pd/C 10% (15 mg) . Após hidrogenação a 35 psi(241 kPa) por 3 horas, a solução é filtrada através deCelite e evaporada até a secura. O residuo é recristalizadoa partir de acetato de etila para dar 110 mg do produtobruto na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 147,3(M+l).Intermediário 35(lH-indol-4-il)-metanol
A uma solução de ácido 6-indol carboxilico (500mg, 3,1 mmol) em tetraidrof urano (31 mL) são adicionadoshidreto de alumínio e litio (590 mg, 15,5 mmol) a 0o C. Amistura da reação é refluxada por 6 horas. A misturaresultante é em seguida finalizada com sulfato de potássio ehidrogênio 5% (20 mL) e extraida com éter (20 mL) . A camadaorgânica é em seguida seca com sulfato de sódio econcentrada para dar um sólido amarelo (230 mg). MS (ESI)m/z 146,6 (M+l).
<formula>formula see original document page 195</formula>
Intermediário 36lH-indol-4-carbaldeido
A uma solução dissolvida de (lH-indol-4-il)-metanol (100 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (0,500 mL) ,oxido de manganês (IV) (597 mg, 6,9 mmol) é adicionado. Amistura da reação agitada à temperatura ambiente por 8 horase em seguida passada através de Celite. A mistura da reaçãoé em seguida concentrada para dar um óleo amarelo (90 mg) .
MS (ESI) m/z 146,1 (m+1).<formula>formula see original document page 196</formula>
Intermediário 37
lH-indol-4-carbaldeido O-metil-oxima
A uma quantidade de lH-indol-4-carbaldeido (50 mg,0,34 mmol) é adicionado piridina (10 mL) à temperaturaambiente, seguido pela adição de cloreto de metoxilamina ehidrogênio (31,6 mg, 0,38 mmol). A mistura é agitada àtemperatura ambiente por 24 horas, e 2 mL de água sãoadicionados. Após os solventes serem evaporados, o residuo édissolvido em 2 mL de éter anidro, lavado sucessivamente com2 mL de bicarbonato de sódio aquoso, 2 mL de bissulfito desódio, e 2 mL de salmoura. Seco sobre sulfato de magnésio,evaporado para dar um sólido branco (35 mg) . MS (ESI) m/z 175,2 (M+l)
Uma quantidade de lH-indol-4-carbaldeido O-metil-oxima (50 mg, 0,30 mmol) é dissolvida em etanol (5 mL) . Emseguida cloreto de hidrogênio (0,217 mL) é adicionado,seguido por Pd/C 10% (5,0 mg). Após hidrogenação a 35 psi(241 kPa) por 3 horas, a solução é filtrada através de
<formula>formula see original document page 196</formula>
Intermediário 38
C- (lH-indol-4-il)-metilaminaCelite e evaporada até a secura. O residuo é recristalizadoa partir de acetato de etila para dar 42 mg do produto brutona forma de um residuo laranja. MS (ESI) m/z 147,2 (M+l).
<formula>formula see original document page 197</formula>
Intermediário 39
3-hidróxi-4-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-benzaldeído
A uma solução de 1-(2-cloroetil) pirrolidina HC1(3,2 g, 18,7 imol) e iodeto de tetrabutilamônio (4,85 g,18,0 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (53 mL) éadicionado carbonato de potássio (5,7 g, 41,3 mmol). Amistura é agitada à temperatura ambiente e 1,2- diidróxi4benzaldeido (1,0 g, 7,2 mmol) é adicionado. Após a misturaser agitada a 65°C por 30 minutos, a mistura resultante éconcentrada e o residuo é em seguida particionado entre água(25 mL) e acetato de etila (25 mL) . A camada orgânica é emseguida seca e purificada por cromatografia flash para dar1,12 g de um sólido marrom. MS (ESI) m/z 237,0 (M+l)
<formula>formula see original document page 197</formula>
Intermediário 40
3-hidróxi-4-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-benzaldeido 0-metil-oxima
Uma quantidade de 3-hidróxi-4-(2-pirrolidin-l-il-etóxi ) -benzaldeido (150 mg, 0,64 mmol) é adicionada piridina(3,5 mL) a temperatura ambiente, seguido pela adição decloreto de metoxilamina e hidrogênio (58,2 mg, 0,70 mmol). Amistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas, e 4mL de água são adicionados. Após os solventes seremevaporados, o residuo é dissolvido em 8 mL de éter anidro,lavado sucessivamente com 2 mL de bicarbonato de sódioaquoso, 2 mL de bissulfito de sódio, e 2 mL de salmoura.Seco sobre sulfato de magnésio, evaporado para dar um sólidoamarelo (100 mg). MS (ESI) m/z 265,8 (M+l)
<formula>formula see original document page 198</formula>
Intermediário 415-aminometil-2-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-fenol
Uma quantidade de 3-hidróxi-4-(2-pirrolidin-l-il-etóxi) -benzaldeído O-met il-oxima (50 mg, 0,18 mmol) édissolvida em etanol (10 mL) . Em seguida cloreto dehidrogênio (0,130 mL) é adicionado, seguido por Pd/C 10%(5,0 mg). Após hidrogenação a 35 psi (241 kPa) por 3 horas,a solução é filtrada através de Celite e evaporada até asecura. O residuo é recristalizado a partir de acetato deetila para dar 45 mg do produto bruto na forma de um sólidobranco. MS (ESI) m/z 283,1 (M+l)
<formula>formula see original document page 198</formula>
Intermediário 423-hidróxi-4-propoxibenzaldeidoA uma solução de 1-bromopropano (1,7 mL, 18,7mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (25 mL) é adicionadocarbonato de potássio (5,7 g, 41,0 mmol). A mistura éagitada à temperatura ambiente e 1,2- diidróxi4 benzaldeido(1,0 g, 7,2 mmol) é adicionado. Após a mistura ser agitada a65 °C por 30 minutos, a mistura resultante é concentrada e oresiduo é em seguida particionada entre água (25 mL) eacetato de etila (25 mL) . A camada orgânica é em seguidaseca e purificada por cromatografia flash para dar 0,200 gde um sólido marrom. MS (ESI) m/z 181,2 (M+l).
<formula>formula see original document page 199</formula>
Intermediário 43
3-hidróxi-4-propoxibenzaldeido O-metiloxima
Uma quantidade de 3-hidróxi-4-propoxibenzaldeido(150 mg, 0,83 mmol) é adicionada em piridina (4,0 mL) àtemperatura ambiente, seguido pela adição de cloreto demetoxilamina e hidrogênio (101,2 mg, 1,2 mmol). A mistura éagitada à temperatura ambiente por 24 horas, e 4 mL de águasão adicionados. Após os solventes serem evaporados, oresiduo é dissolvido em 8 mL de éter anidro, lavadosucessivamente com 2 mL de bicarbonato de sódio aquoso, 2 mLde bissulfito de sódio, e 2 mL de salmoura. Seco sobresulfato de magnésio, evaporado para dãr um sólido amaxelo.(210 mg). MS (ESI) m/z 210,5 (M+l)<formula>formula see original document page 200</formula>
Intermediário 445-(aminometil)-2-propoxifenol
Uma quantidade de 3-hidróxi-4-propoxibenzaldeidoO-metiloxima (150 mg, 0,83 mmol) é dissolvida em etanol (4itiL) . Em seguida cloreto de hidrogênio (0, 600 mL) é adicio-nado, seguido por Pd/C 10% (15,0 mg). Após hidrogenação a 35psi (241 kPa) por 3 horas, a solução é filtrada através deCelite e evaporada até a secura. O resíduo é recristalizadoa partir de acetato de etila para dar 112 mg do produtobruto na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 182,3 (M+l)
<formula>formula see original document page 200</formula>
Intermediário 45Ácido 4-terc-butil-2-metil-benzóico
Uma quantidade de 10,Og (61,62 mmol) de 4-fcerc-butil-o-xileno é adicionada a 100 mL de solução de água empiridina 20% e agitada a 80°C por uma hora. 25 g (154,05mmol) de permanganato de potássio são também adicionados e aagitação continuou a 80°C por mais três horas. Apósresfriamento à temperatura ambiente, a mistura é filtradaatravés de um pacote espesso de celite e lavada muitas vezescom agua. A camda aquosa e acidificada a ph -2, e oprecipitado é filtrado e cristalizado fora da água: metanolpara dar 2,4 g (8,5% de rendimento) na forma de um sólidobranco. 1R NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 1, 282 (S, 9H) , 2, 530 (S,3H), 7,295(d, J = 6,9 Hz 2H), 7,821(d, J = 2,1 Hz 1H). Ref:JACS, 66, 154-5 (1944)
<formula>formula see original document page 201</formula>
Intermediário 46
ácido 4-terc-butil-2-(carboximetil)benzóico
Uma quantidade de 26 mL (198 mmol) de Litiodiisopropilamida (Aldrich) é adicionada a um frasco de trêsgargalos resfriado até -40°C. A isto é adicionada gota agota, uma mistura de ácido 4-terc-butil-2-metil-benzóico 1,9g (9,9 mmol) e dicarbonato de metila 3,3 mL (39,6 mmol) em 5mL de tetraidrofurano, embora mantendo a temperatura a-60°C. Após a adição, a temperatura é mantida entre -40°C a-60°C por quatro horas, em seguida é levada a 0°C efinalizada com 25 mL de água. A mistura é agitadanaturalmente à temperatura ambiente por duas horas eacidificada a pH 2 com cloreto de hidrogênio, extraida 3 xcom acetato de etila, seca sobre sulfato de magnésio eevaporada.
O produto desejado é coletado por cromatografia decoluna com cloreto de metileno e metanol 5 -15% para dar 1,4g (61% de rendimento) na forma de um sólido brancoamarelado. MS (ESI) m/z 237,1 (M+l). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1, 299 (S, 9H) , 930 (S, 2H) , 7, 345-7, 514 (m, 2H) , 7,840(d, J = 8,16 Hz 1H).<formula>formula see original document page 202</formula>
Intermediário 476-terc-butilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 1,5 g (6,35 mmol) de ácido 4-terc-butil-2-(carboximetil) benzóico e uréia (763 mg, 12,7mmol) foi aquecida pura a 145-148°C por 1,5 hora. A misturaé resfriada até a temperatura ambiente e 200 mL declorofórmio são adicionados e lavados 3 x com água, secossobre sulfato de sódio e evaporados. O produto bruto épurificado por cromatografia de coluna cloreto de metileno emetanol 4% para dar 580 mg (41% de rendimento) do produto naforma de um sólido marrom. MS (ESI) m/z 218,2 (M+l).
<formula>formula see original document page 202</formula>
Intermediário 48(4E)-6-terc-butil-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona
Uma quantidade de 200 mg (0,92 mmol) de 6-terc-butilisoquinolina-l, 3 (2H, 4H) -diona é dissolvida em ácidoacético 1,0 mL seguido pela adição de ortoformato detrimetila (25 uL, 2,3 mmol). Depois disso, a mistura éaquecida a 90°C por 1 hora e resfriada até a temperaturaambiente. A solução amarela evaporada até a secura. Pequenasquantidades de éter anidro e hexano são adicionadas. Osólido amarelo é coletado com hexano para dar 188 mg (79% derendimento) MS (ESI) m/z 260, 2 (M+l). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1, 346 (S, 9H) , 4,178 (S, 3H) , 7, 472-7, 505 (dd, J=l,8Hz,J =l,8Hz 1H), 8,007 (d, J = 8,52 Hz 2H), 8,31 (d, J = 1,71 Hz 1H).
<formula>formula see original document page 203</formula>
Intermediário 49
1-[2-(4-nitrofenil)-etil]-pirrolidinapirrolidina (3,89 g, 54,8 mmol) é adicionado a umamistura de 8,40 g (36,5 mmol) de 1-(2-bromoetil)-4-nitrobenzeno e 6,14 g (73,0 mmol) de NaHCC>3 em 60 mL deCH3CN a 0°C. A mistura é agitada por 0,5 hora a 0°C e emseguida a 25°C por toda a noite. A reação é filtrada, omaterial insolúvel é lavado com CH3CN e o filtrado e lavagemforam combinados. Darco é adicionado, a solução é seca(MgSCM e evaporada a um óleo vermelho viscoso. A agitaçãodeste material com Et20 causou cristalização do produto. Eleé coletado, lavado com Et20 e seco in vácuo para dar 7,60 g(95%) de um sólido higroscópico castanho. XH NMR (DMSO-d6) 88,22 (d, 2H, J = 6,57 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 6,57 Hz), 3,47(m, -2-H-)-^-3-,-2-5—(-m-,—2-H-)-, 3-, 143—(-m-,_4H-)_,—1-,_9jL ..(m., 4H.)_;.__MS_(.E.SJ_lm/z 221,2 (M+l).<formula>formula see original document page 204</formula>
Intermediário 50
4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamina
Uma mistura de 7,49 g (34,0 mmol) de CAT 968910,7,63 g (136 mmol) de ferro pulverizado e 9,01 g (170 mmol)de NH4C1 em 65 mL de H20 + 155 mL de MeOH é agitada erefluxada por 1,5 hora. A mistura resfriada da reação éfiltrada através de Celite e o filtrado combinado e lavado étratado com uma solução aquosa de 5,71 g (68 mmol) de NaHC03e evaporado. O resíduo é extraido com MeOH 10% em CHC13,seco (MgS04) e evaporado. O residuo é dissolvido em H20,tratado com uma solução aquosa de K2CO3 (4,69 g (34 mmol) eextraido com CHC13. O material orgânico é seco (MgS04),evaporado e seco in vácuo para dar 3,63 g (56%) de liquidomarrom. 1H NMR (DMSO-d6) ô 6,83 (d, 2H, J = 6,62 Hz), 6,46(d, 2H, J = 6,62 Hz) , 4,79 (s, 2H) , 2,49 (m, 4H) , 2,44 (m,4H) , 1,65 (m, 4H); MS (ESI) m//z 191,1 (M+H).Intermediário 512-bromo-N-metil-N-(4-nitrofenil)-acetamida
Uma mistura de 2,00 g (13,2 mmol) de N-metil-4-nitroanilina e 1,46 g (14,5 mmol) de Et3N em 20 mL de CH2C12a 0 °C sob N2 é tratada com uma solução de 5,33 g (26,4mmol) de brometo de bromoacetila em 4 mL de CH2C12. Após 3,5horas, a reação é vertida em água gelada e extraida comCH2C12. 0 extrato é tratado com Darco, seco (MgS04) eevaporado. O residuo é filtrado através de Magnesol (CHCI3) ,evaporado e seco in vácuo para dar 3,57 g (100%) de umsólido amarelo. XH NMR (DMSO-d6) ô 8,27 (d, 2H, J= 1,41 Hz) ,7,66 (d, 2H, J = 7,47 Hz), 4,06 (s, 2H) , 3,28 (s, 3H) ; MS(ESI) m/z 273,0 (M+l).
<formula>formula see original document page 205</formula>
Intermediário 52N-metil-N-(4-nitrofenil)-2-piperidin-l-il-acetamida
Uma solução de 2,82 g (10,3 mmol) de 2-bromo-N-metil-N- ( 4-nitrof enil ) -acetamida e 2,08 g (20,6 mmol) deEt3N em 30 mL de CH2C12 a 0 °C sob N2 é tratada com 0, 875 g(10,3 mmol) de piperidina por 5 minutos a 0 °C e refluxadapor 1,25 horas. A mistura resfriada da reação é lavada comH20, tratada com Darco, seca (MgS04) e evaporada para dar3,00 g (100%) de óleo marrom. XH NMR (DMSO-d6) 8 8, 25 (d, 2H,J = 6,9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 6,9 Hz) , 3,30 (s, 3H) , 3,09(s, 2H) , 2,25 (s, 4H) , 1,31 (m, 6H) ; MS (ESI) m/z 278,0(M+H).
<formula>formula see original document page 206</formula>
Intermediário 53
N-(4-aminofenil)-N-metil-2-piperidin-l-il-acetamida
Uma mistura de 3,12 g (11,3 mmol) de N-metil-N-(4-nitrofenil)-2-piperidin-l-il-acetamida, 2,52 g (45,1 mmol)de Pó de ferro e 2,99 g (56,5 mmol) de NH4C1 em 65 mL deMeOH + 25 mL de H20 é agitada e refluxada por 3,5 horas. Areação resfriada é filtrada, o precipitado é lavado com MeOHe o filtrado e lavagem foram combinados e evaporados. Oresiduo é dissolvido novamente em H20, neutralizado com K2CO3e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram tratadoscom Darco, secos (MgSO-a), evaporados e secos in vácuo paradar 2,36 g (85%) de óleo marrom. XH NMR (DMSO-d6 ô 6,85 (d,2H, J = 7.1 Hz), 6,51 (d, 2H, J = 7,1 Hz) , 3,30 (s, 2H) ,2,78 (s, 3H), 2,24 (s, 4H), 1,50 (m, 6H); MS (ESI) m/z 248,0 (M+H).
<formula>formula see original document page 206</formula>
Intermediário 54
4-dimetilaminometileno-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-onaUma solução de 2,10 g (14,3 mmol) de 1,4-diidro-3 (2H) -isoquinolinona e 4,42 g (37,2 mmol) de N,N-dimetilformamida-DMA em 21 mL de N,N-dimetilformamida éaquecida a 90°C por 1 hora. Mais 1,5 mL de N,N-dimetilformamida-DMA é adicionado e o aquecimento continuoupor 30 minutos. Material volátil é removido e o resíduo éenlameado com Et20, coletado, lavado com um grande volume deEt20 e seco in vácuo para dar 1,50 g (52%) de cristaismarrons avermelhados: pf. 188-190°C (dec) ; XH NMR (DMSO-d6) 57,48 (s, 1H, 7,23 (m, 2H) , 7,11 (d, 1H, J = 6,96 Hz) , 7,01(m, 1H, 6,87 (d, 1H, J = 7,62 Hz) , 4,11 (s, 2H) , 2,88 (s,6H) ; MS (ESI) m/z 203,1 (M+l). Análise para Ci2Hi4N20. 0,1H20:Calculado: C, 70,62; H, 7,03; N, 13,73.Encontrado: C,70,75; H, 7,17; N, 13,40.
<formula>formula see original document page 207</formula>
Intermediário 552-fenil-8H-pirido[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
Uma solução de 0,670 g (2,61 mmol) de ácido 4-carbamoilmetil-2-fenil-pirimidina-5-carboxilico e 0,528 g(3,26 mmol) de CDI em 20 mL de N, N-dimetilf ormamida éagitada por toda a noite a 25°C. O solvente é evaporado e oresíduo é lavado com Et20 (3 X) . O material insolúvel éfervido com CHC13, coletado, lavado com CHC13 e Et20 quente eseco in vácuo para dar 0, 372 g (60%) de cristais laranjaamarelados: pf. 216-217, 5°C (dec); XH NMR (DMSO-d6) ô 8,99(s, 1H, 8,41 (m, 2H), 7,56(m, 4H), 5,45 (s, 2H); HRMS (ESI)m/z calculado para C13H9N302 240,07645, encontrado 240,07652(M+H)+1. Análise para C13H9N302 0,25 H20: Calculado: C, 64,05;H, 3,94; N, 17,24. Encontrado: C, 63,67; H, 3,91; N, 17,38.
<formula>formula see original document page 208</formula>
Intermediário 56ácido 4-carbamoilmetil-2-fenil-pirimidina-5-carboxilico
Uma solução de 2,65 g (9,56 mmol) de ácido 4-metoxicarbonilmetil-2-fenil-pirimidina-5-carboxilico em 11,6mL de NH40H concentrado é agitada a 25°C por 3 horas. Areação é em seguida diluida com H20, resfriada em gelo eacidificada com HC1 6 M. O produto é coletado, lavado comH20 (2 X) e seco in vácuo (baixo calor) para dar 1,55 g(63%) de um sólido laranja: XH NMR (DMSO-d6) ô 9,17 (s, 1H,8,44 (m, 2H) , 7,67(s, 1H, 7,60 (m, 3H) , 7,02 (s, 1H, 4,12(s, 2H) ; MS (ESI)) m/z 256. (M-H) . Análise para C13H11N3O3 0,5H20: Calculado: C, 58,63; H, 4,55; N, 15,78. Encontrado: C,58,88; H, 4,53; N, 15,46.
<formula>formula see original document page 208</formula>
Intermediário 57
Ácido 4-metoxicarbonilmetil-2-fenil-pirimidina-5-carboxilicoUma solução de 3,00 g (14,0 mmol) de ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxilico e 2,53 g (28,0 mmol)de dicarbonato de metila em 75 mL de THF é adicionada gota agota com rápida agitação por cima a uma lama de 0,60 g (56,1mmol) de LDA em 24 mL de THF a -78°C. A mistura é agitada a25°C por 5 horas e em seguida resfriada até -78°C. A reaçãoé adicionada toda de uma vez e rapidamente (agitação porcima) a 81 mL (1,40 mol) de HOAc glacial em 210 mL de THF,também mantida a -78°C. A mistura é aquecida até 25°C e oTHF e algum HOAc é removido. Água (180 mL) é adicionada e oproduto é extraído em EtOAc. O extrato é lavado com H20 (5X) , seco (MgS04) e evaporado. O residuo é dissolvido emexcesso de NaHCC>3 aquoso e extraido com Et20 (5 X) . Estaslavagens foram descartadas. A solução aquosa é acidifiçadacom HC1 2 M e extraída com Et20. O extratos etéreos foramretrolavados com H20 (6 X), secos (MgS04) e evaporados paradar 3,4 g (89%) de cristais laranjas: pf. 173-175°C (dec); XHNMR (DMSO-dç) 8 9, 29 (s, 1H, 8,44 (m, 2H) , 7,60 (m, 3H) ,4,45 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 271,0 (M-H) .Análise para Ci4Hi2N20: Calculado: C, 61,76; H, 4,44; N,10,29. Encontrado: C, 61,90; H, 4,73; N, 10,11.
<formula>formula see original document page 209</formula>
Intermediário 58
5-hidróxi-2-iodo-benzonitrila3-hidróxi-benzonitrila (15 g, 0,126 mol) emonocloreto de iodo (28 g, 0,172 mol) são aquecidos em ácidoacético por 15 horas a 45°C. H20 é adicionado paraprecipitar o produto. Após o precipitado ser coletado elavado com Na2SC>3, o residuo é cromatografado com clorofórmiopara obter o produto (2 g, 7%). MS (ESI): 244, 0 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 210</formula>
Intermediário 59
Ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxilico
A preparação deste composto seguiu exatamente oprocedimento da literatura: P. Schenona, L. Sansebastiano,L. Mosti J. Heterocyclic Chemyistry, 27, 295 (1990).Começando de 17,0 g (70,2 mmol) de éster etilico do ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxilico, é obtido 13,8 g(92%) de um sólido branco.
<formula>formula see original document page 210</formula>
Intermediário 606-ciclopentil-4H-isoquinolina-l,3-diona
A 6-bromo-l,3-bis-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-isoquinolina (1,76 g, 3,75 mmol) são adicionados tetraquisfaz^ten4^£rQs£4^n&^aíété-ío—(-1-1-0—mg-,—0-,-0-9-ê—mmo-1-)—e—b-r-ome-t-o—deciclopentil magnésio 2 M em éter (3,0 mL, 0,6 mmol).. Estamistura é aquecida usando um reator de microondas a 75°C por600 segundos. A mistura é resfriada até a temperaturaambiente, transferida a um frasco com THF e água, em seguidaácido clorídrico 2 M (20 mL) é adicionado e agitado por 4horas à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foramremovidos in vácuo, a mistura extraída com acetato de etila,a camada orgânica seca sobre sulfato de sódio, filtrada,evaporada e cromatografada com hexanos- acetato de etila emsilica gel para dar um sólido branco, 268 mg (31%) MS (ESI):m/z 230,2 (M + H).
<formula>formula see original document page 211</formula>
Intermediário 61
Ácido (4E)-4-(metoximatileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxilicoOrtoformato de trimetila (0,114 mL, 1,04 mmol) éadicionado a uma solução de ácido 1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxilico (102,5 mg, 0,5 mmol) emanidrido acético (0,8 mL) e N,N-dimetilformamida (0,2 mL) .Após ele ser aquecido a 125°C por 30 minutos, ele éresfriado e filtrado para coletar 75 mg (60%) do compostotitulo na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 246,1 (M-l).Intermediário 62(4E)-4-(metoximatileno)-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(0,1 g, 0,442 mmol) é dissolvido em anidrido acético (0,6mL) , N,N-dimetilformamida (0,15 mL) e ortoformato detrimetila (0,1 mL, 0,919 mmol). Após aquecimento a 120°C por0,5 hora, ele é resfriado e o sólido é filtrado e lavadosucessivamente com anidrido acético, éter e hexano pararender 47 mg (40%) sólido do composto titulo; pf. 272-273°C;HRMS (ESI) m/z calculado para C15H12N2O3 269, 09207, encontrado269, 09210 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 212</formula>
Intermediário 63
(4E) -4-(metoximatileno)-6-nitroisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
A uma mistura agitada de 0,41 g (2,0 mmol) de 6-nitroisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona, 3,2 mL (34 mmol) deAc20, e 0,80 mL de N,N-dimetilformamida é adicionado 0,44 mL(4,0 mmol) de ortoformato de trimetila. A mistura é aquecidaaté 125°C e mantida por 30 minutos, resfriada, diluída cométer, e agitada por 10 minutos. O sólido marrom resultante éfiltrado, lavado com éter, e seco para dar 372 mg (74%) ; 1HNMR (DMSO-dg) ô 11,55 (s, 1H, 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H, 8,30(_d.,_J_^_8_r_6 Hz, 1H, 8,19 (dd J = 2,0, 8,6 Hz, 1H, 4,33 (s,3H) .<formula>formula see original document page 213</formula>
Intermediário 64
N-[(4E)-1,3-dioxo-4-(metóxi)metileno-1, 2, 3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acetamida
A uma mistura agitada de 90 mg (0,50 mmol) de 6-aminoisoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona, 0,80 mL (8,5 mmol) deAc20, e 0,20 mL de N,N-dimetilformamida é adicionado 0,11 mL1,0 mmol) de ortoformato de trimetila. A mistura é aquecidaaté 125°C e mantida por 30 minutos, resfriada, diluída cométer, e agitada por 10 minutos. O sólido âmbar resultante éfiltrado, lavado com éter, e seco para dar 96 mg (74%); MS(ES + ) m/z 261, 1 (M+H) +1.
<formula>formula see original document page 213</formula>
Intermediário 65
(4E)-N-metil-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
A uma mistura agitada de 0,35 g (2,0 mmol) de (N-metil)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona, 3,2 mL de Ac20, e 0,80mL de N, N-dimetilf ormamida é adicionado 0,44 mL (4,0 mmol)de (MeO)3CH a 25°C. A mistura é agitada a 125°C por 30minutos, resfriada, e concentrada sob alto vácuo. O residuoé recristalizado a partir de Et20-hexano para dar 0,20 g deum -sólido—Gâ-s-ta-n-h-o-,—p-f- .1A5--15l£C„(j±ecJ_;^.S_ XE.S+) _mZz_2_18 ,-.2_(M+H)+1: Análise para Ci2HiiN03: Calculado: C, 66, 35; H, 5,10;N, 6,45: Encontrado: C, 65,98; H, 4,99; N, 6,42.<formula>formula see original document page 214</formula>
Intermediário 66
6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona
6-bromo-4H-isoquinolina-l, 3-diona (120 mg, 0,500mmol) e ortoformato de trimetila (106 mg, 1,00 mmol) foramsuspensos em 1,25 mL de uma razão 1:4 da mistura de anidridoacético e N,N-dimetilformamida. A mistura é aquecida a 125°Cpor 2 horas formando um sólido amarelo. A mistura éresfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O resíduo élavado com 20 mL de éter etilico para disponibilizar oproduto na forma de um sólido amarelo (109 mg, 0,380 mmol,77%); XH. NMR (DMSO-d6) 5 4, 25 (s, 3H) , 7,60 (dd, J = 1,9, 8,4Hz, 1H, 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 8,07 (s, 1H, 8,36 (d, J =1,9 Hz, 1H, 11,38 (s, 1H; espectro de massa [(+) ESI], m/z282/284 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 214</formula>
Intermediário 67
6-ciclopentil-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 6-ciclopentil-4H-isoquinolina-l, 3-diona (222 mg, 0,97 mmol), 10 mL de ácido acético etrimetilortoformato (212 mg, 2,0 mmol) é agitada e aquecidaaté 90°C. Após 2 horas em que a temperatura da mistura da M e O.reação é resfriada e os solventes foram removidos in vácuo eo resíduo tomado em metanol 4% em diclorometano, passadoatravés de uma pequena almofada de Florisila e eluido commetanol 4% em diclorometano. 0 eluato é evaporado e oproduto é tratado com hexanos- acetato de etila 4:1 ecoletado por filtração para dar um sólido amarelo, 165 mg,(62%), MS (ES+): m/z 272,2 (M + H).
<formula>formula see original document page 215</formula>
Intermediário 682-aminometil-5-metóxi-pirimidin-4-ol
O 2-(4-hidróxi-5-metóxi-pirimidin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (50 mg, 0,18 mmol) é suspenso em EtOH (2mL) e ao qual NH2NH2 (0,5 mL) é adicionado e a mistura éagitada até não restar nenhum material de partida. Oprecipitado é filtrado e o filtrado é concentrado parafornecer o produto desejado, que é usado diretamente semtratamento adicional. MS (ESI): 156 (M+l)+1.
Intermediário 694-clorometil-2-metóxi-bifenil
(2-metóxi-bifenil-4-il)-metanol (170 mg, 0,79mmol)_ÍPCT Int. Appl. 1999, WO 9955726 Al 199911041_é_dissolvido em CH2C12 (2 mL) e resfriado a 0°C. S0C12 (1 mL) éem seguida adicionado gota a gota. A mistura é em seguidaagitada naturalmente até não restar nenhum material departida. Os voláteis foram em seguida removidos e o produtobruto é empregado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 216</formula>
Intermediário 70
4-azidometil-2-metóxi-bifenil
4-clorometil-2-metóxi-bifenil (obtido a partir dareação anterior) é dissolvido em CH2CI2 (3 mL) e resfriadoaté -78°C. BBr3 (3 mL, solução 1 M em CH2C12, 3 mmol) éadicionado. 0 banho resfriado é em seguida removido e amistura é agitada naturalmente à temperatura ambiente por 1hora. Análise de Cromatografia de Camada Delgada (TLC)sugere o consumo do material de partida. A mistura éfinalizada com água gelada e a camada de cloreto de metilenoé seca e concentrada. 0 resíduo é passado através de umacoluna para obter um produto puro. Este produto (170 mg) éem seguida dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) e noqual NaN3 (100 mg, 1,53 mmol) é adicionado à temperaturaambiente. A reação é monitorada por TLC. Após cerca de 1hora, análise do TLC sugere o consumo de material departida. Et2Ü e H2O foram em seguida adicionados e a camadade éter é lavada com água e seca sobre Na2S04. A remoção deéter forneceu o azida desejado (100 mg, 53% por três<formula>formula see original document page 217</formula>
Intermediário 714-aminometil-bifenil-2-ol
4-azidometil-2-metóxi-bifenil (100 mg, 0,42 mmol)é dissolvido em THF (5 mL) e H20 (0,5 mL) e ao qual PPh3(100 mg, 0,38 mmol) é adicionado. A mistura é agitadanaturalmente à temperatura ambiente por toda a noite. Apósanálise de TLC sugeriu o desaparecimento do azida departida, a reação é interrompida e THF evaporado. O residuoé purificado através de cromatografia para fornecer ocomposto titulo (84 mg, 100%).
<formula>formula see original document page 217</formula>
Intermediário 72
Ester metilico do ácido 4-butil-3-metóxi-benzóico
Ester metilico do ácido 4-iodo-3-metóxi-benzóico(292 mg, 1 mmol) e Pd2 (dba)3*CHC13 (25 mg, 0, 025 mmol) eP(tBu)3 (0,25 mL, 10% em hexano, 0,08 mmol) e n-BuZnBr (4mL, 0,5 M em THF, 2,0 mmol) é misturado em N, N-dimet ilf or-mamida (4 mL) juntos e desgaseifiçados. Após a agitação àtemperatura ambiente por 1 hora, análise de TLC não sugeriunenhum material de partida e a reação é interrompida. Et20 eH20 foram em seguida adicionados e a camada de éter é lavadacom água e seca. Após a remoção de éter, o residuo édiretamente usado na etapa seguinte após passar através deuma pequena coluna.
<formula>formula see original document page 218</formula>
Intermediário 73
(4-butil-3-metóxi-fenil)-metanol
Ester metilico do ácido 4-butil-3-metóxi-benzóico(obtido a partir da etapa anterior) é dissolvido naturalmenteem éter e resfriado. LiAlH4 (70 mg, 1,84 mmol) é em seguidaadicionado e a suspensão é em seguida agitada por toda anoite. Após o desenvolvimento da reação aquosa, o álcool éisolado e usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 218</formula>
Intermediário 74
1-butil-4-clorometil-2-metóxi-benzeno
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-clorometil-2-metóxi-bifenila, o composto titulo é preparadoa partir de (4-butil-3-metóxi-fenil)-metanol (material brutoda etapa anterior). O material bruto é usado diretamente naetapa seguinte.
<formula>formula see original document page 218</formula>
Intermediário 75
4-azidometil-l-butil-2-metóxi-benzenoSeguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-azidometil-2-metóxi-bifenila, o composto titulo é preparadoa partir de l-butil-4-clorometil-2-metóxi-benzeno (materialbruto da etapa anterior) em 36% de rendimento (diversosrendimentos por 4 etapas).
<formula>formula see original document page 219</formula>
Intermediário 7 6
5-aminometil-2-butil-fenol
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-aminometil-bifenil-2-ol o composto titulo é preparado apartir de 4-azidometil-l-butil-2-metóxi-benzeno (78 mg, 0,36mmol) em 83% de rendimento.
<formula>formula see original document page 219</formula>
Intermediário 77
Ester metilico do ácido 4'-flúor-2-metóxi-bifenil-4-carboxilico
Ester metilico do ácido 4-iodo-3-metóxi-benzóico(292 mg, 1 mmol) e ácido para-fluorfenilborônico (160 mg,1,14 mmol) e Pd(PPh3)4 (80 mg, 0, 069 mmol) e Cs2C03 (600 mg,1,84 mmol) é misturado em N,N-dimetilformamida (10 mL) edesgaseifiçado e em seguida aquecido a 100°C por 4 horas.
Após o que, a mistura é resf riada naturalmente até ã~temperatura ambiente e um desenvolvimento da reação aquosa érealizado e o resíduo purificado para disponibilizar oproduto desejado (240 mg, 92%).
<formula>formula see original document page 220</formula>
Intermediário 78
(4' -flúor-2-metóxi-bifenil-4-il)-metanol
Ester metílico do ácido 4'-flúor-2-metóxi-bifenil-4-carboxílico (220 mg, 0,85 mmol) é dissolvido naturalmenteem éter e resfriado. LiAlH4 (80 mg, 2,12 mmol) é em seguidaadicionado e a suspensão é em seguida agitada por toda anoite. Após o desenvolvimento da reação aquosa, o álcool éisolado e usado diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 220</formula>
Intermediário 79
4-clorometil-4'-flúor-2-metóxi-bifenil
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-clorometil-2-metóxi-bifenila, o composto título é preparadoa partir de metanol (4'-flúor-2-metóxi-bifenil-4-il)-(material bruto da etapa anterior). O material bruto é usadodiretamente na etapa seguinte.Intermediário 804-azidometil-4'-flúor-bifenil-2-ol
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-azidometil-bifenil-2-ol, o composto titulo é preparado apartir de l-butil-4-clorometil-2-metóxi-benzeno (materialbruto da etapa anterior). O material bruto é usado na etapaseguinte.
<formula>formula see original document page 221</formula>
Intermediário 814-aminometil-4'-flúor-bifeni1-2-ol
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-aminometil-bifenil-2-ol, o composto titulo é preparado apartir de 4-azidometil-4'-flúor-bifenil-2-ol (material brutoda etapa anterior) em 54% de rendimento (por 4 etapas) . MS(ESI) : 218 (M+l) +1.
<formula>formula see original document page 221</formula>
Intermediário 826-furan-2-il-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona
6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona(1,24 g, 4,4 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (200 mg, 0,28 mmol) e 2-f uriltributiltina__(2_ g, 5,6 mmol) em N, N-dimetilf ormamida(20 mL) são desgaseifiçados e aquecidos a 100°C por 1 hora.
Mediante resfriamento à temperatura ambiente, o produto foiprecipitado. Após filtração, o precipitado é lavado com Et2Üe seco para fornecer o produto desejado (800 mg, 68%). MS(ESI) : 270, 1 (M+l) +1.
<formula>formula see original document page 222</formula>
Intermediário 835-hidróxi-2-iodo-benzonitrila
3-hidróxi-benzonitrila (15 g, 0,126 mol) e mono-cloreto de iodo (28 g, 0,172 mol) são aquecidos em ácidoacético por 15 horas a 45°C. H2O é adicionado para precipitaro produto. Após o precipitado ser coletado e lavado comNa2SC>3, o residuo é cromatograf ado com clorofórmio paraobter o produto (2 g, 7%).
<formula>formula see original document page 222</formula>
Intermediário 843-aminometil-4-iodo-fenol
A uma solução de 5-hidróxi-2-iodo-benzonitrila(24 5 mg, 1 mmol) em THF (3 mL) é adicionado BH3«THF (6 mL,solução 1 M em THF) sob N2. A mistura é em seguida agitadanaturalmente à temperatura ambiente por 24 horas. A reação éem seguida finalizada com HC1 6 N. THF é em seguida removidoe a camada aquosa e em seguida neautralizada com hidroxido deamônio a pH 9. A mistura é em seguida extraida comCHCl3/MeOH (9:1) . A camada orgânica seca e evaporada e oresíduo é cromatografada para fornecer o produto desejado(80 mg, 32%).
<formula>formula see original document page 223</formula>
Intermediário 85
2-furan-2-il-5-hidróxi-benzonitrila
5-hidróxi-2-iodo-benzonitrila (200 mg, 0,82 mmol)e PdCl2(PPh3)2 (20 mg, 0,028 mmol) e 2-furiltributiltina (400g, 1,12 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) são desgasei-fiçados e aquecidos a 100°C por 15 minutos. Após a misturaser resfriada até a temperatura ambiente, um desenvolvimentoda reação aquosa é realizado e o produto é isolado dacromatografia (100 mg, 66%). MS (ESI): 184 (M-l)-1.
<formula>formula see original document page 223</formula>
Intermediário 86
3-aminometil-4-furan-2-il-fenol
2-furan-2-il-5-hidróxi-benzonitrila (100 mg, 0,54mmol) é dissolvido em EtOH (10 mL) ao qual Ni Raney (excesso)é adicionado. A mistura é submetida a hidrogenação sob H2(50 psi) (345 kPa) por toda a noite. A mistura é em seguidafiltrada e solvente removido para disponibilizar o produtobruto, que é carregado para a etapa seguinte sem purificaçãoadicional.
<formula>formula see original document page 224</formula>
Intermediário 87
5-aminometil-2-iodo-fenol
A uma solução de 3-hidróxi-4-iodo-benzonitrila(300 mg, 1,22 mmol) em THF (5 mL) é adicionado BH3»THF (10mL, solução 1 M em THF, 10 mmol) sob N2. A mistura é emseguida agitada naturalmente à temperatura ambiente por 24horas. A reação é finalizada com HC1 6 N. THF é removido e acamada aquosa é neutralizada com hidróxido de amônio a pH 9.A mistura é extraída com CHCl3/MeOH (9:1). A camada orgânicaseca e evaporada e o resíduo é cromatografada para fornecero produto desejado (60 mg, 20%). MS (ESI): 250 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 224</formula>
Intermediário 88
4-iodo-3-metoximetóxi-benzonitrila
3-hidróxi-4-iodobenzonitrila (500 mg, 2,04 mmol) eMOMC1 (350 mg, 4,37 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetil-formamida anidro (5 mL) e resfriados a 0°C. NaH (100 mg,suspensão em óleo mineral 60%, 2,5 mmol) é em seguidaadicionado. A mistura resultante é agitada naturalmente àtemperatura ambiente por 1 hora antes de TLC análise tersugerido o consumo do iodeto de partida. Éter é em seguidaadicionado e lavado com H20 (3 X 20 mL) e salmoura. Apóssecagem com Na2SC>4, • o éter é removido e o residuo épurificado através de cromatografia para disponibilizar oéter MOM desejado (570 mg, 96%) . 1R NMR (300 MHz, CDC13) ô7, 90 (1H, d, J = 8,01 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,03(1H, dd, J = 8,01 e 1,71 Hz), 5,27 (2 H, s), 3,51 (3H, s).
<formula>formula see original document page 225</formula>
Intermediário 89
4-furan-3-il-3-metoximetóxi-benzonitrila
4-iodo-3-metoximetóxi-benzonitrila (150 mg, 0,52mmol) e ácido 3-furanborônico (96 mg, 0,86 mmol) e Pd(PPh3)4(60 mg, 0,052 mmol) e Cs2C03 (500 mg, 1,53 mmol) sãomisturados em N,N-dimetilformamida (10 mL) e desgaseifiçadose em seguida aquecidos a 100°C por 4 horas. Após o que, amistura é resfriada naturalmente até a temperatura ambientee um desenvolvimento da reação aquosa é realizado e oresiduo purificado para disponibilizar o produto desejado(100 mg, 84%).
<formula>formula see original document page 225</formula>
Intermediário 90
4-furan-3-il-3-metoximetóxi-benzilaminaO cianeto obtido anteriormente (120 mg, 0,52 mmol)é em seguida dissolvido em éter (10 inL) . A solução resultanteé lentamente adicionada a uma suspensão de LiAlH4 (100 mg,2,6 mmol) em Et20. Após a adição, a mistura é agitada pormais 10 minutos antes de finalizar com H20 e NaOH 5 N. Apóso que, EtOAc é adicionado e a camada orgânica é coletada elavada com salmoura e seca sobre Na2S04. A remoção dosolvente forneceu o amina bruto (90 mg, 74%).
<formula>formula see original document page 226</formula>
Intermediário 914-furan-2-il-3-hidróxi-benzonitrila
3-hidróxi-4-iodo-benzonitrila (120 mg, 0,49 mmol)e PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 0,049 mmol) e 2-furiltributiltina (200g, 0,56 mmol) em N, N-dimetilformamida (DMF) (5 mL) sãodesgaseifiçados e aquecidos a 100°C por 30 minutos (min).
Após a mistura resfriada até a temperatura ambiente, umdesenvolvimento da reação aquosa é realizado e o produto éisolada por cromatografia (80 mg, 88%).
<formula>formula see original document page 226</formula>
Intermediário 92
5-aminometil-2-furan-2-il-fenolA uma solução de 4-furan-2-il-3-hidróxi-benzoni-trila (180 mg, 0,97 mmol) em THF (5 mL) é adicionado BH3«THF(5 mL, solução 1 M em THF, 5 mmol) sob N2. A mistura é emseguida agitada naturalmente à temperatura ambiente por 24horas. A reação é em seguida finalizada com HC1 6 N. THF éem seguida removido e a camada aquosa é em seguidaneutralizada com hidróxido de amônio a pH 9. A mistura é emseguida extraida com CHCl3/MeOH (9:1). A camada orgânica éseca e evaporada e o residuo é cromatografada para fornecero produto desejado (60 mg, 33%). MS (ESI): 190 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 227</formula>
Intermediário 93
3-metoximetóxi-4-piridin-2-il-benzonitrila
O 4-iodo-3-metoximetóxi-benzonitrila (190 mg, 0,66mmol) e 2-piridinil tributiltina (370 mg, 1 mmol) ePdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0,084 mmol) e Cul (40 mg, 0,21 mmol)foram misturado em N, N-dimetilformamida (10 mL) . Estamistura é em seguida desgaseifiçada e aquecida a 100°C por 1hora. TLC sugeriu conversão total e após o desenvolvimentoda reação aquosa, o residuo é purificado através decromatografia para render o produto desejado (162 mg, 93%).1H NMR (300 MHz, CDC13) ô 8,74' (1H, m) , 7,26-7,91 (6H, m) ,5,22 (2H, s), Jj._4JL.13H. s) . MS (ESI) : 241 (M+l)<formula>formula see original document page 228</formula>
Intermediário 94
3-metoximetóxi-4-piridin-2-il-benzilamina
3-metoximetóxi-4-piridin-2-il-benzonitrila (160mg, 0,67 mmol) é em seguida dissolvido em éter (10 mL) . Asolução resultante é lentamente adicionada a uma suspensãode LiAlH4 (100 mg, 2,6 mmol) em Et20. Após a adição, amistura é agitada por mais 10 minutos antes de ser finali-zada com H20 e NaOH 5 N. Após o que, EtOAc é adicionado e acamada orgânica é coletada e lavada com salmoura e secasobre Na2SC>4. A remoção do solvente forneceu o amina bruto,que é usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI) : 245(M+l) +1.
<formula>formula see original document page 228</formula>
Intermediário 95
5-aminometil-2-piridin-2-il-fenol
Este Amina protegido por MOM (material bruto doanterior) é em seguida dissolvido em HC1 aquoso 2 N/MeOH(1:1) • A solução resultante é aquecida a refluxo por 15minutos e TLC não sugeriu nenhum material de partida. Amistura é em seguida resfriada naturalmente até atemperatura ambiente e baseificada com hidróxido de amônioaquoso e o produto é extraído com CH2Cl2/MeOH (9:1). Acamada orgânica é seca. Após a remoção do solvente, oresíduo é purificado com cromatografia para fornecer o aminaprimário desejado (63 mg, 47% over duas etapas). 1H NMR (300MHz, CDC13) 58,50 (1H, m) , 7, 76-7, 92 (3H, m), 7,24 (1H, m),6, 86-6, 97 (2H, m) , 3,87 (2H, s) . MS (ESI): 201 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 229</formula>
Intermediário 96
3-metoximetóxi-4-piridin-4-il-benzonitrila
O 4-iodo-3-metoximetóxi-benzonitrila (200 mg, 0,69mmol) e 4-piridinil tributiltina (360 mg, 0,97 mmol) ePdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0, 084 mmol) e Cul (20 mg, 0,11 mmol)foram misturados em N,N-dimetilformamida (10 mL) . Estamistura é em seguida desgaseifiçada e aquecida a 100°C por 4horas. TLC sugeriu conversão total e após o desenvolvimentoda reação aquosa, o resíduo é purificado através decromatografia para render o produto desejado (122 mg, 64%).
<formula>formula see original document page 229</formula>
Intermediário 97
3-metoximetóxi-4-piridin-4-il-benzilamina
3-metoximetóxi-4-piridin-4-il-benzonitrila (122mg, 0,51 mmol) é dissolvido em éter (10 mL) . A soluçãoresultante é lentamente adicionada a uma suspensão de LiAlH4(100 mg, 2,6 mmol) em Et20. Após a adição, a mistura éagitada por mais 10 minutos antes de ser finalizada com H20e NaOH 5 N. Após o que, EtOAc é adicionado e a camadaorgânica é coletada e lavada com salmoura e seca sobreNa2S04. A remoção do solvente forneceu o amina bruto, que éusado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI): 245 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 230</formula>
Intermediário 98
5-aminometil-2-piridin-4-il-fenol
Este Amina protegido por MOM (material bruto apartir do anterior) é dissolvido em HC1 aquoso 2 N/MeOH(1:1). A solução resultante é aquecida a refluxo por 15minutos e TLC indicou que não restou nenhum material departida. A mistura é em seguida resfriada naturalmente até atemperatura ambiente e baseificada com hidróxido de amônioaquoso e o produto é extraido com CH2Cl2/MeOH (9:1). Acamada orgânica é seca. Após a remoção do solvente, oresiduo é purificado com cromatografia para fornecer o aminaprimário desejado (40 mg, 39% por duas etapas) . MS (ESI) :201 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 230</formula><formula>formula see original document page 231</formula>
Intermediário 993-metoximetóxi-4-piridin-3-il-benzonitrila
O 4-iodo-3-metoximetóxi-benzonitrila (200 mg, 0,69mmol) e 4-piridinil tributiltina(360 mg, 0,97 mmol) ePdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0, 084 mmol) e Cul (20 mg, 0,11 mmol)foram misturados em N,N-dimetilformamida (10 mL) . Estamistura é em seguida desgaseifiçada e aquecida a 100°C por 3horas. TLC sugeriu conversão total e após o desenvolvimentoda reação aquosa, o residuo é purificado através decromatografia para render o produto desejado (150 mg, 79%).
<formula>formula see original document page 231</formula>
Intermediário 1003-metoximetóxi-4-piridin-3-il-benzilamina
3-metoximetóxi-4-piridin-4-il-benzonitrila (150mg, 0,63 mmol) é em seguida dissolvido em éter (10 mL) . Asolução resultante é lentamente adicionada a uma suspensãode LiAlH4 (100 mg, 2,6 mmol) em Et20. Após a adição, amistura é agitada por mais 10 minutos antes de serfinalizada com H20 e NaOH 5 N. Após o que, EtOAc éadicionado e a camada orgânica é coletada e lavada comsalmoura e seca sobre Na2SC>4. A remoção do solvente forneceuo amina bruto, usado diretamente na etapa seguinte. MS<formula>formula see original document page 232</formula>
Intermediário 1015-aminometil-2-piridin-3-il-fenol
Este Amina protegido por MOM (material bruto apartir do anterior) é dissolvido em HC1 aquoso 2 N/MeOH(1:1) . A solução resultante é aquecida a refluxo por 15minutos e TLC indicou que não restou nenhum material departida. A mistura é em seguida resfriada naturalmente até atemperatura ambiente e baseificada com hidróxido de amônioaquoso. O produto é extraido com CH2Cl2/MeOH (9:1). A camadaorgânica é seca. Após a remoção do solvente, o residuo épurificado com cromatografia para fornecer o amina primáriodesejado (53 mg, 42% por duas etapas). MS (ESI): 201(M+l) +1.
<formula>formula see original document page 232</formula>
Intermediário 1023' -formil-2-metoximetóxi-bifenil-4-carbonitrila
4-iodo-3-metoximetóxi-benzonitrila (600 mg, 2,08mmol), ácido 3-formilfenilborônico (450 mg, 3,0 mmol),Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmol) e Cs2C03 (1,2 g, 3,7 mmol)foram misturados em N, N-dimelTilTõTmãiTriclir "("15 mL~7",desgaseifiçados e aquecidos a 100°C por 2 horas. Após o que,a mistura é resfriada naturalmente até a temperaturaambiente, um desenvolvimento da reação aquosa é realizado, eo resíduo purificado para disponibilizar o produto desejado(500 mg, 90%).
<formula>formula see original document page 233</formula>
Intermediário 103
3' -dimetilaminometil-2-metoximetóxi-bifenil-4-carbonitrila
3'-formil-2-metoximetóxi-bifenil-4-carbonitrila(128 mg, 0,48 mmol) é dissolvido em CH2C12 (5 mL), e ao qualdimetilamina (2 mL, solução 2 M em THF, 4 mmol) é adicionada.Triacetilboroidreto (300 mg, 1,59 mmol) é adicionado e amistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora antes deela ser finalizada com água gelada. A camada orgânica élavada com NH40H e seca sobre Na2S04. Após concentração, oresíduo é diretamente usado na etapa seguinte. MS (ESI): 297(M+l)+1.
<formula>formula see original document page 233</formula>
Intermediário 104
C-(3'-dimetilaminometil-2-metoximetóxi-bifenil-4-il)-metilamina3'-dimetilaminometil-2-metoximetóxi-bifenil-4-car-bonitrila (material bruto a partir do anterior) é dissolvidoem éter (10 mL). A solução resultante é lentamenteadicionada a uma suspensão de LiAlH4 (100 mg, 2,6 mmol) emEt2O. Após a adição, a mistura é agitada por mais 10 minutosantes de ser finalizada com H20 e NaOH 5 N. Após o que,EtOAc é adicionado e a camada orgânica é coletada e lavadacom salmoura e seca sobre Na2S04. A remoção do solventeforneceu o amina bruto, que é usado diretamente na etapaseguinte. MS (ESI): 301 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 234</formula>
Intermediário 105
4-aminometil-3' -dimetilaminometil-bifenil-2-ol
Este amina protegido por MOM (material bruto apartir do anterior) é dissolvido em HC1 aquoso 2 N/MeOH(1:1) . A solução resultante é aquecida a refluxo por 15minutos e TLC indicou que não restou nenhum material departida. A mistura é resfriada naturalmente até a temperaturaambiente e baseificada com hidróxido de amônio aquoso. Oproduto é extraído com CH2Cl2/MeOH (9:1). A camada orgânicaé seca. Após a remoção do solvente, o resíduo é purificadopor cromatografia para fornecer o amina primário desejado(50 mg, 40% por três etapas). MS (ESI): 257 (M+l)+1.<formula>formula see original document page 235</formula>
Intermediário 1064-bromo-2-flúor-5-metóxi-benzaldeido
A um frasco purgado com N2 é adicionado TiCl4 (0,44mL) seguido por 2-bromo-4-flúor-l-metóxi-benzeno (400 mg,1,95 mmol) . A mistura agitada é resfriada em um banho deágua gelada e tratada gota a gota com éter metilico 1,1-diclorometila (0,35 mL, 1,95 mmol). Após a agitação por 90minutos, a lama resultante é tratada com CH2CI2 (200 mL) e areação é aquecida naturalmente até a temperatura ambiente.
Após passar através de uma coluna, o composto titulo éisolado (220 mg, 48%). MS (ESI): 232, 9 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 235</formula>
Intermediário 1074-bromo-2-flúor-5-hidróxi-benzaldeido
4-bromo-2-flúor-5-metóxi-benzaldeido (100 mg, 0,43mmol) é dissolvido em CH2C12 e resfriado até -78°C e emseguida BBr3 (2 mL, solução 1 Mem CH2C12, 2 mmol) é adicionado.
A mistura resultante é agitada naturalmente à temperaturaambiente até não restar nenhum material de partida. A reaçãoé finalizada e o produto é isolado após cromatografia (60mg, 57%). MS (ESI): 216,9 (M-1)"1.
<formula>formula see original document page 236</formula>
Intermediário 1084-bromo-2-flúor-5-metoximetóxi-benzaldeido
4-bromo-2-flúor-5-hidróxi-benzaldeido (750 mg,3,41 mmol) e MOMC1 (545 mg, 6,82 mmol) foram dissolvidos emN,N-dimetilformamida anidro (5 mL) e resfriados a 0°C. NaH(160 mg, suspensão em óleo mineral 60%, 4 mmol) é em seguidaadicionado. A mistura resultante é agitada naturalmente àtemperatura ambiente por 1 hora. Éter é em seguida adicionadoe lavado com H20 (3 X 20 mL) e salmoura. Após secagem sobreNa2S04, o éter é removido e o residuo é purificado atravésde cromatografia para disponibilizar o éter MOM desejado(700 mg, 78%).
<formula>formula see original document page 236</formula>
Intermediário 1092-flúor-4-furan-3-il-5-metoximetóxi-benzaIdeido4-bromo-2-flúor-5-metoximetóxi-benzaldeído (160mg, 0,61 mmol) e ácido 3-furanborônico (100 mg, 0,90 mmol) ePd(PPh3)4 (60 mg, 0, 052 mmol) e Cs2C03 (400 mg, 1,23 mmol)foram misturados em N,N-dimetilformamida (10 mL) edesgaseifiçados e em seguida aquecidos a 100°C por 1 hora. Amistura é resfriada naturalmente até a temperatura ambientee um desenvolvimento da reação aquosa é realizado. O residuoé purificado para disponibilizar o produto desejado (60 mg, 39%) .
<formula>formula see original document page 237</formula>
Intermediário 110
2-flúor-4-furan-3-il-5-metoximetóxi-benzaldeido O-metil-oxima
2-flúor-4-furan-3-il-5-metoximetóxi-benzaldeido(200 mg, 0,8 mmol) é dissolvido em piridina (5 mL).Cloridrato de metoxilamina (100 mg, 1,2 mmol) é adicionado.A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora, opiridina é evaporado e o produto purificado através decromatografia (248 mg, 100%). MS (ESI): 280 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 237</formula>Intermediário 1112-flúor-4-furan-3-il-5-metoximetóxi-benzaldeido O-metil-oxima0 oxima éter (248 mg, 0,8 mmol) é dissolvido eméter e LiAlH4 (250 mg, 6,57 mmol) é adicionado. A misturaresultante é aquecida a refluxo por 20 minutos e em seguidafinalizada com EtOAc e NaOH 5 N. O produto é extraído comEtOAc. Após a camada de acetato de etila ser seca eevaporada, o produto obtido é diretamente usado na etapaseguinte. MS (ESI): 252 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 238</formula>
Intermediário 112
5-aminometil-4-flúor-2-furan-3-il-fenol
O Amina protegido por MOM (material bruto a partirdo anterior) é dissolvido em HC1 aquoso 2 N/MeOH (1:1). Asolução resultante é aquecida a refluxo por 15 minutos e TLCsugeriu não restou nenhum material de partida. A mistura éresfriada naturalmente até a temperatura ambiente e baseifi-cada com hidróxido de amônio aquoso e o produto é extraídocom CH2Cl2/MeOH (9:1). A camada orgânica é seca. Após aremoção do solvente, o produto é purificado com cromatogra-fia (96 mg, 58% por duas etapas). MS (ESI): 208(M+1)+1.<formula>formula see original document page 239</formula>
Intermediário 113
Ácido 4-terc-butil-2-carboximetil-benzóico
A uma solução magneticamente agitada de diiso-propil amina (0,75 g, 7,4 mmol) em THF (5 mL) a -30°C éadicionado BuLi (3,4 mL, 2,5 M em hexanos, 8,5 mmol). Amistura é agitada por 10 minutos nesta temperatura eresfriada até -78°C. Uma solução de ácido 4-terc-butil-2-metil-benzóico [J. Am. Chem. Soe. 1944, 66, 154] (250 mg,1,3 mmol) e dimetilearbonato (150 mg, 1,67 mmol) em THF (3mL) é adicionada gota a gota a -78°C. A mistura é agitadanaturalmente nesta temperatura por 2 horas antes de ela seraquecida naturalmente até a temperatura ambiente. A misturaé finalizada com MeOH e água uma vez que ela atingiu àtemperatura ambiente. Após a remoção de THF, a camada aquosaé extraida com éter. A camada aquosa é acidifiçada com HC1 eo produto é extraído do éter. Após cromatografia, o compostotitulo é isolado puro (125 mg, 41%). MS (ESI): 237,1(M+l)+1.
<formula>formula see original document page 239</formula>
Intermediário 114Ácido 4-terc-butil-2-carboximetil-benzóico (90 mg,0,38 mmol) e uréia (45 mg, 0,75 mmol) foram triturados emisturados em um frasco de base redonda, em seguidacolocados em um banho de óleo, pré-aquecidos até 145°C. 0frasco é mantido nesta temperatura por 1 hora antes de eleser resfriado até a temperatura ambiente. Cromatografia doresiduo disponibilizou o composto titulo (45 mg, 55%). MS(ESI) : 216, 1 (M-l)-1.
<formula>formula see original document page 240</formula>
Intermediário 115
6-terc-butil-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona
6-terc-butil-4H-isoquinolina-l,3-diona (45 mg,0,21 mmol) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL) eanidrido acético (2 mL) . Trimetilortoformato (0,2 mL) éadicionado e a mistura é aquecida até 120°C por 1 hora. Osvoláteis foram removidos sob vácuo e o residuo passadoatravés de uma coluna para disponibilizar o produto bruto, éusado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI): 258,3 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 240</formula>
4- (4-nitro-fenil)-piridinaA um frasco de base redonda de 25 mL sãoadicionados l-bromo-4-nitrobenzeno (404 mg, 2,0 mmol), ácido4-piridinilborônico (248 mg, 2,0 mmol), Na2C03 (424 mg, 4,0mmol) e Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,087 mmol), DME (10 mL) e H20 (3mL) . A mistura é desgaseifiçada e aquecida a refluxo por 14horas. TLC é usado para estabilizar o término de brometo departida, a mistura é resfriada naturalmente até a temperaturaambiente. EtOAc é adicionado, e a camada de EtOAc é lavadacom H20 (15 mL) e salmoura (10 mL) e seca sobre MgS04. Apósa remoção de EtOAc, o residuo resultante é submetido acromatografia flash com CH2CI2 /EtOAc (3:1) como eluentepara fornecer o produto do acoplamento 4-(4-nitro-fenil) -piridina (288 mg, 72%). XH NMR (400 MHz, CDC13) 3 8,75 (2H,dd, J = 0,6 e 2,8 Hz), 8,36 (2H, dd, J = 9,6 e 3,2 Hz) , 7,80(2H, dd, J = 8,8 e 2,4 Hz), 7,54 (2H, dd, J = 5,6 e 2,0 Hz) .
<formula>formula see original document page 241</formula>
Intermediário 1174-piridin-4-il-fenilamina
4-(4-nitro-fenil)-piridina (250 mg, 1,25 mmol) édissolvido em MeOH (20 mL) . A esta solução são adicionadosFeCl3«6H20 (24 mg, 0,09 mmol) e carvão ativo (12 mg, 1,0mmol) . A suspensão é aquecida a refluxo. Hidrato dehidrazina (1,3 mL) é adicionado, e o refluxo continua por 3horas. Após a mistura ser resfriada até a temperaturaambiente, o carvão ativo é separado por filtração através deCelite, e o MeOH é removido sob baixa pressão. O residuo épurificado com cromatografia flash para fornecer o 4-piridin-4-il-fenilamina (200 mg, 94%) . XH NMR (400 MHz,CDC13) d 8,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 44-7, 52 (4H, m) , 6,77(2H, d, J = 7,2 Hz), 3,87 (2H, br); MS (ESI) m/z 171(M+H) +1.
<formula>formula see original document page 242</formula>
Intermediário 118
4-cloro-3,5-dimetil-l-(4-nitro-fenil)- lH-pirazol
4-hitro-fenil)-hidrazina (0,50 g, 3,3 mmol) e 3-cloro-pentano-2,4-diona (0,45 g, 3,3 mmol) são aquecidos emEtOH a refluxo na presença de HC1 concentrado (1 mL). TLC éusado para monitorar o consumo do material de partida, amistura é resfriada naturalmente até a temperatura ambientetempo no qual, um precipitado é formado. O precipitado écoletado e seco para fornecer o 4-cloro-3,5-dimetil-l-(4-nitro-f enil) - lH-pirazol na forma de sal de HC1 (0,5 g,53%). XH NMR (300 MHz, DMSO) d 8,33-8,38 (2H, m), 7,84-7,88(2H, m), 4,37 (2H, br), 2,41 (3H, s), 2,24 (3H, s).
<formula>formula see original document page 242</formula>
Intermediário 119
4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-il)-fenilamina
Cloridrato de 4 - cloro-3,5- dimetil -1-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol (450 mg, 1,56 mmol) é dissolvido em MeOH (40mL) . A esta solução é em seguida adicionado FeCl3«6H20 (24mg, 0,09 mmol) e carbono ativo (12 mg, 1 mmol). A suspensãoé aquecida a refluxo. Hidrazina (2,0 mL) é adicionada, e orefluxo continua por 3 horas ou até TLC detectar conversãototal. Após a conversão a mistura é resfriada até atemperatura ambiente, o carbono ativo é separado por filtra-ção usando celite e o MeOH sob baixa pressão. O residuo épurificado com cromatografia flash para fornecer o 4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-il)-fenilamina (360 mg, 91%). MS(ESI) : 222, 224 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 243</formula>
Intermediário 120
4-(1-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamina
LiHMDS (1 mL, solução 1 Mem THF, 1,0 mmol) éadicionado a um frasco de base redonda de 25 mL, THF éremovido. Tolueno (4 mL) é adicionado seguido pela adição dePd2 (dba) 3»CHC13 (10 mg, 0,01 mmol) e P(tBu)3 (10 mg, 0,05mmol). A mistura é desgaseifiçada. 1-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-pirrolidina (330 mg, 1,3 mmol) em tolueno (2 mL) éadicionado ao frasco. A mistura resultante é agitada àtemperatura ambiente por toda a noite. TLC é usado paradeterminar consumo completo de brometo de partida, a misturada reação é diluida com éter neste ponto e vertida em HC1diluido (aquoso). A camada de éter é descartada, a camadaaquosa é baseif içada com NH4OH e extraída com CH2CI2. Acamada de CH2CI2 é seca e concentrada. 0 residuo é submetidoa cromatografia para fornecer o produto desejado 4-(l-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamina (60 mg, 24%). xti NMR (300MHz, CDCI3) d 7,09-7,13 (2H, m) , 6,61-6,66 (2H, m) , 3,47(2H, br), 3,11 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,52-2, 58 (2H, m) , 2,33-2,39 (2H, m) , 1, 73-1, 79 (4H, m) , 1,38 (3H, d, J = 6,9 Hz) .MS (ESI) : 191 (M+l) +1.
<formula>formula see original document page 244</formula>
Intermediário 121
4-(l-metil-pirrolidin-2-il)-fenilamina
LiHMDS (5,0 g, 30,0 mmol) é adicionado a um frascode base redonda de 250 mL. Tolueno (60 mL) é em seguidaadicionado seguido pela adição de Pd2 (dba) 3«CHC13 (390 mg,0,39 mmol) e P(tBu)3«HBF4 (300 mg, 1,03 mmol) e 2-(4-bromo-fenil)-1-metil-pirrolidina (3,5 g, 14,5 mmol). A mistura édesgaseifiçada. A mistura resultante é em seguida agitada àtemperatura ambiente por toda a noite. Após TLC sugerir quenão restou nenhum brometo de partida, a mistura da reação édiluída com éter e vertida em HC1 diluído (aquoso) . A camadade éter é descartada, a camada aquosa é baseificada comNH4OH e extraída com CH2C12. A camada de CH2C12 é seca econcentrada. O residuo é julgado por NMR para ser 90%produto de pureza (2,52 g, 90%).<formula>formula see original document page 245</formula>
Intermediário 122
Ester metilico do ácido D-l-(4-amino-benzil)-pirrolidina-2-carboxilico
Ester metilico do ácido D-l-(4-nitro-benzil)-pirrolidina-2-carboxilico (1,0 g, 3,7 mmol) é dissolvido emMeOH (20 mL) e Fe (1,5 g, 26,7 mmol). NH4C1 (1,5 g, 28,0mmol) é adicionado seguido pela adição de H20 (10 mL) . Amistura é aquecida a refluxo por 2 horas. O sólidoresultante é filtrado e MeOH removido. EtOAc e NaHC03(aquoso) são adicionados. A camada de EtOAc é lavada e secasobre Na2S04. Após a remoção de EtOAc, o residuo é usadodiretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 245</formula>
Intermediário 123
2-[1-(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2-il]-propan-2-ol
2-pirrolidin-2-il-propan-2-ol (100 mg, 0,78 mmol)é dissolvido em CH3CN (5 mL) ao qual K2C03 (300 mg, 2,17mmol) e p-nitrobenzilbrometo (250 mg, 1,16 mmol) foramadxcròTiardos":—A—mi-s-t-u-ra—restrirfcanfc-e—é—a-gi-t-a-d-a—até--que- -MS-sugeriu não ter nenhum álcool de partida presente. Asuspensão é filtrada para remover os sais de potássio e oacetonitrila é removido sob vácuo. 0 resíduo é purificadopara disponibilizar o produto (105 mg, 51%) . XH NMR (300MHz, CDC13) d 8,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,7Hz), 4,25 (1H, d, J = 15 Hz), 3,72 (1H, d, J = 15 Hz), 2,90-2,95 (1H, m) , 2, 76-2,80 (1H, m) , 2,28-2, 38 (2H, m) , 1,71-1,91 (4H, m), 1,24 (3H, s), 1,20 (3H, s).
<formula>formula see original document page 246</formula>
Intermediário 1242-[1-(4-amino-benzil)-pirrolidin-2-il]-propan-2-ol
2-[1-(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2-il]-propan-2-ol(105 mg, 0,40 mmol) é dissolvido em MeOH (20 mL) . A estasolução são adicionados FeCl3«6H20 (30 mg, 0,11 mmol) ecarvão ativo (15 mg, 1,2 mmol). A suspensão é aquecida arefluxo. Hidrato de hidrazina (1,2 mL) é adicionado, e orefluxo continua por 3 horas. Após a mistura ser resfriadaaté a temperatura ambiente, o carvão ativo é separado porfiltração através de Celite, e o MeOH é removido sob baixapressão. O residuo é purificado com cromatografia flash parafornecer o 4-piridin-4-il-fenilamina (72 mg, 77%) . XH NMR(300 MHz, CDCI3) d 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,62-6, 67 (2H,m) , 4,0 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,61 (2H, br), 3,46 (1H, d, J= 12,9 Hz), 2, 82-2, 89 (1H, m) , 2,69-2,74 (1H, m) , 2,39-2,47(1H, m), 1,62-1,89 94H, m), 1,25 (3H, s), 1,15 (3H,s).<formula>formula see original document page 247</formula>
Intermediário 125
Ester terc-butilico do ácido 2-(1-hidróxi-etil)-pirrolidina-1-carboxilico
Ester terc-butilico ácido L-2-formil-pirrolidina-1-carboxilico (2,0 g, 10,0 mmol) é dissolvido em THF (30 mL)e resfriado até -78°C. MeMgBr (5,0 mL, 3,0 M em éter, 15,0mmol) é adicionado gota a gota, a mistura é agitada natural-mente por toda a noite até a temperatura ambiente. Após aremoção de THF, o residuo é particionado entre EtOAc e H20. A camada de EtOAc é seca sobre Na2S04. Após a remoção doEtOAc, o residuo (2,0 g, 93%) é usado diretamente na etapaseguinte.
<formula>formula see original document page 247</formula>
Intermediário 126
1-[1-(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2-il] -etanol
Ester terc-butilico do ácido 2-(1-hidróxi-etil) -pirrolidina-l-carboxilico (1,0 g, 4,6 mmol) em CH2C12 éresfriado a 0°C e TFA (2,5 mL) é adicionado gota a gota. Amistura é agitada naturalmente à temperatura ambiente portoda a noite. Todos os voláteis foram removidos e CH3CN (20mL) é adicionado. Após a adição de brometo 4-nitrobenzila(1,25 g, 5,78 mmol) e K2C03 (2,0 g, 14,4 mmol), a mistura éagitada à temperatura ambiente por 5 horas.<formula>formula see original document page 248</formula>
Intermediário 1271-[1-(4-amino-benzil)-pirrolidin-2-il]-etanol
1-[1-(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2-il]-etanol (370mg, 1,48 mmol) é dissolvido em MeOH (15 mL) , a esta soluçãosão adicionados FeCl3»6H20 (30 mg, 0,11 mmol) e carvão ativo(15 mg, 1,2 mmol). A suspensão é aquecida a refluxo. Hidratode hidrazina (1,0 mL) é adicionado, e o refluxo continua por3 horas. Após a mistura ser resfriada até a temperaturaambiente, o carvão ativo é separado por filtração através deCelite, e o MeOH é removido sob baixa pressão. O resíduo(200 mg, 61%) é diretamente usado na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 248</formula>
Intermediário 128
Ester terc-butilico do ácido 2-(1-metóxi-etil)-pirrolidina-1-carboxilico
Ester terc-butilico do ácido 2-(1-hidróxi-etil)-pirrolidina-l-carboxilico (1,0 g, 4,3 mmol) em N,N-dimetil-formamida (15 mL) é resfriado a 0°C, Mel (1 mL) é adicionadoseguido por NaH (380 mg, 60% suspensão em óleo mineral, 9,5mmol). A mistura resultante e agitada naturalmente atemperatura ambiente por 2 horas até que TLC não registrassenenhum material de partida remanescente. A reação éfinalizada com gelo e éter é adicionado. N,N-dimetilforma-mida é lavada com H2O e a camada de éter é seca econcentrada para disponibilizar o produto bruto usadodiretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 249</formula>
Intermediário 129
2-(1-metóxi-etil)-1-(4-nitro-benzil)-pirrolidina
Ester terc-butilico ácido 2-(1-metóxi-etil)-pirrolidina-l-carboxilico (1,0 g, 4,4 mmol) em CH2C12 (25mL) é resfriado a 0°C e TFA (2,5 mL) é adicionado gota agota. A mistura é agitada naturalmente à temperaturaambiente por toda a noite. Os voláteis foram removidos eCH3CN (20 mL) é adicionado. Após a adição de brometo 4-nitrobenzila (1,25 g, 5,78 mmol) e K2C03 (2,0 g, 14,4 mmol)a mistura é agitada à temperatura ambiente por 5 horas.Desenvolvimento da reação aquosa seguido por cromatografia.(260 mg, 25%). JH NMR (300 MHz, CDC13) 38,17 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,29 (1H, d, J = 14,4 Hz) ,3,48 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3, 30-3,33 (1H, m), 3,32 ( 3H, s) ,2,88-2,91 (1H, m) , 2, 73-2,78 (1H, m) , 2,14-2,19 (1H, m) ,1, 61-1, 85 (4H, m) , 1,15 (3H, d, J = 6,6 Hz).
<formula>formula see original document page 249</formula><formula>formula see original document page 250</formula>
Intermediário 130
4-[2-(1-metóxi-etil)-pirrolidin-l-ilmetil]-fenilamina
2-(1-metóxi-etil)-1-(4-nitro-benzil)-pirrolidina(250 mg, 0,95 mmol) é dissolvido em MeOH (10 mL) . A estasolução são adicionados FeCl3*6H20 (25 mg, 0,09 mmol) ecarvão ativo (12 mg, 1,0 mmol). A suspensão é aquecida arefluxo. Hidrato de hidrazina (1,0 mL) é adicionado, e orefluxo continua por 4 horas. Após a mistura ser resfriadaaté a temperatura ambiente, o carvão ativo é separado porfiltração através de Celite, e o MeOH é removido sob baixapressão. O resíduo (200 mg, 90%) é usado diretamente naetapa seguinte.
<formula>formula see original document page 250</formula>
Intermediário 131
Alil-[1-(4-bromo-fenil)-but-3-enil]-amina
Alil-(4-bromo-benzilideno)-amina (1,13 g, 5,0mmol) é dissolvido em THF (15 mL) e a mistura é resfriada a0°C com um banho gelado. Brometo de alil magnésio (0,6 mL,1,0 M em éter etilico, 0,6 mmol) é adicionado. A misturaresultante é agitada a 0°C por 1 hora e aquecida até atemperatura ambiente seguido pela finalização da reação.EtOAc e água foram adicionados e a camada de EtOAc é lavadacom salmoura e seca. Após a remoção de EtOAc, o produto (1,0g, 75%) é obtido. MS (ESI): 266, 268 (M+T)+<formula>formula see original document page 251</formula>
Intermediário 132
Ester terc-butilico do ácido alil-[1-(4-bromo-fenil)-but-3-enil]-carbâmico
Alil-[1-(4-bromo-fenil)-but-3-enil]-amina (1,0 g,3,7 mmol) é dissolvido em CH3CN (17 mL) , (Boc)20 (1,2 g, 5,5mmol) é adicionado, seguido pela adição de DMAP (50-100 mg,0,41-0,82 mmol). A mistura é agitada até que nenhum amina departida permanecesse. Após a remoção de CH3CN, o residuo ésubmetido a cromatografia para fornecer o produto desejado(0,9 g, 66%). 1E NMR (300 MHz, CDC13) d 1,41 (2H, d, J = 8,7Hz), 7, 20-7, 27 (2H, m) , 5,0-5,83 (7H, m), 3,60 (2H, m) , 2,75(2H, m) , 1, 52 (9H, s) .
<formula>formula see original document page 251</formula>
Intermediário 133
Ester terc-butilico do ácido 2-(4-bromo-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-l-carboxilico
Ester terc-butilico do ácido alil-[1-(4-bromo-fenil)-but-3-enil]-carbâmico (300 mg, 0,82 mmol) em CH2C12(10 mL) é desgaseifiçado e a segunda geração de catalisadorde Grubb (40 mg, 5%) é adicionado sob N2. A reação nãocontinua à temperatura ambiente e a mistura é levada arefluxo. TLC é usado para determinar a reação completa daolefina. A mistura é carregada em uma coluna e purificadapara fornecer o produto desejado (208 mg, 75%). 1H NMR (300MHz, CDC13) 37, 43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17-7,26 (2H, m) ,5, 89-5, 95 (1H, m) , 5, 34-5, 58 (2H, m) , 4,14-4,36 (1H, m) ,3,35-3, 44 (1H, m) , 2,73-2,81 (1H, m) , 2,41-2,62 (1H, m) ,1,48 (9H, s).
<formula>formula see original document page 252</formula>
Intermediário 134
Ester terc-butilico do ácido 2-(4-amino-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-l-carboxilico
A uma solução de éster terc-butilico do ácido 2-(4-bromo-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-l-carboxilico (400mg, 1,18 mmol) em tolueno (4 mL) são adicionados Pd2(dba)3»CHC13 (50 mg, 0,05 mmol) e P(tBu)3 (40 mg, 0,20 mmol). Amistura é desgaseifiçada a -30°C. KHMDS (7,0 mL, 0,5 Msolução em tolueno, 3,5 mmol)) é adicionado ao frasco. Amistura resultante é agitada à temperatura ambiente por todaa noite. TLC é usado para detectar quando o brometo departida é consumido, a mistura da reação é diluída com étere vertida em HC1 diluido (aquoso) . A camada de éter édescartada, a camada aquosa é baseificada com NH4OH eextraída com CH2C12. A camada de CH2C12 é seca e concentrada.
O residuo (300 mg) é diretamente empregado na etapaseguinte.
<formula>formula see original document page 252</formula>
Intermediário 1354-(4,5-diidro-3H-pirrol-2-il)-fenilaminaLiHMDS (1,67 g, 10,0 mmol) é adicionado a umfrasco de base redonda de 100 mL. Tolueno (25 mL) éadicionado seguido pela adição de Pd2 (dba) 3»CHC13 (100 mg,0,1 mmol) e P(tBu)3»HBF4 (78 mg, 0,27 mmol). 5-(4-bromo-fenil)-3,4-diidro-2H-pirrol (1,5 g, 6,7 mmol) é adicionadoao frasco. Após desgaseificação, a mistura é agitada àtemperatura ambiente por toda a noite. TLC é usado paradeterminar o consumo completo do brometo de partida. Amistura da reação é diluída com éter e vertida em HC1diluído (aquoso) . A camada de éter é descartada e a camadaaquosa é baseif içada com NH4OH e extraída com CH2C12. Acamada de CH2CI2 é seca e concentrada para fornecer oproduto desejado (820 mg, 76%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,98-4, 03 (2H, m) , 3,88 (2H, br), 2, 85-2,92 (2H, m) , 1,97-2,04(2H, m) . MS (ESI): 162 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 253</formula>
Intermediário 136
Ester terc-butilico do ácido 2-(4-bromo-fenil)-pirrolidina-1-carboxilico
5-(4-bromo-fenil)-3,4-diidro-2H-pirrol (5,0 g,22,3 mmol) é dissolvido em MeOH (100 mL) . A soluçãoresultante é resfriada a 0°C em um banho gelado. NaBH4 (1,0g, 26,3 mmol) é adicionado a esta solução lentamente. Após amistura ser agitada por 1 hora, o MeOH é removido e oresiduo é suspenso em CH2C12. Neste ponto, (Boc)20 (7,0 g,32,1 mmol) é adicionado. A mistura resultante é agitada pormais 2 horas e carregada no coluna e purificada parafornecer o composto Boc (3,5 g, 48%). 1ti NMR (300 MHz,CDC13) d 7, 39-7, 44 (2H, m) , 7, 03-7, 06 (2H, m) , 4,72-4,88(1H, m) , 3,58 (2H, br), 2,28-2,30 (1H, m) , 1,72-1, 94 (3H,m), 1,45 (3H, br), 1,20 (6H, s).
<formula>formula see original document page 254</formula>
Intermediário 137
Ester terc-butilico ácido 2-(4-amino-fenil)-pirrolidina-1-carboxilico
LiHMDS (1,6 g, 9,6 mmol) é adicionado a um frascode base redonda de 100 mL. Tolueno (20 mL) é adicionadoseguido pela adição de Pd2 (dba) 3«CHC13 (50 mg, 0,05 mmol) eP(tBu)3»HBF4 (40 mg, 0,14 mmol). Ester terc-butilico do ácido2-(4-bromo-fenil)-pirrolidina-l-carboxilico (1,5 g, 4,6mmol) é adicionado ao frasco. Após desgaseificação, amistura é agitada à temperatura ambiente por toda a noite.Depois que TLC sugeriu que não restou nenhum brometo departida, a mistura da reação é diluida com éter e vertida emHC1 diluido (aquoso) . A camada de éter é descartada, acamada aquosa é baseifiçada com NH4OH e extraída com EtOAc.A camada de EtOAc é seca e concentrada para fornecer oproduto desejado (1,0 g, 83%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d6,94-6,96 (2H, m) , 6,60-6, 67 (2H, m) , 4, 67-4, 85 (1H, m) ,3,58 (4H, br), 2,24 (1H, m) , 1,73-1, 97 (3H, m) , 1,44 (3H,s), 1,21 (6H, s).<formula>formula see original document page 255</formula>
Intermediário 138
1-(4-bromo-benzil)-2-etoximetil-pirrolidina
[1-(4-bromo-benzil)-pirrolidin-2-il]-metanol (269mg, 1,0 mmol) e EtI (234 mg, 1,5 mmol) é misturado a 0°C emDMF (DMF) (10 mL) . a esta mistura é em seguida adicionadoNaH (60 mg, suspensão em óleo mineral 60%, 1,5 mmol) . Amistura resultante é agitada à temperatura ambiente por 1hora antes do desenvolvimento da reação aquosa. O residuoresultante é diretamente usado na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 255</formula>
Intermediário 139
4-(2-etoximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamina
Usando o mesmo procedimento descrito para apreparação de éster terc-butilico do ácido 2-(4-amino-fenil)-pirrolidina-l-carboxilico, o composto titulo é prepa-rado a partir de 1-(4-bromo-benzil)-2-etoximetil-pirrolidina(usando o produto bruto obtido na etapa anterior) em 47% derendimento (duas etapas, com base no residuo bruto, -85%).<formula>formula see original document page 256</formula>
Intermediário 140
1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carbaldeído
[1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol(100 mg, 0,42 mmol) e periodato Dess-Martin (175 mg, 0,42mmol) são agitados em CH2CI2 por toda a noite. Apóscromatografia, o produto desejado é isolado (100 mg, -100%):XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,67 (1H, s), 7, 85-7, 98 (2H, m) ,6,66 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,65-4,72 (1H, m), 3,49-3,75 (2H,m) , 1,89-2,30 (4H, m) .
<formula>formula see original document page 256</formula>
Intermediário 141
[1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ilmetil]-dimetil-amina
1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carbaldeido(100 mg, 0,42 mmol) e dimetilamina (grande excesso) sãoagitados à temperatura ambiente em CH2CI2 por 5 minutos eNaBH(0Ac)3 (120 mg, 0,57 mmol) é adicionado. A reação éinterrompida após 30 minutos já que TLC sugeriu conversãocompleta e o produto desejado (77 mg, 69%) é isolado apóscromatografia.Intermediário 142
4-(2-dimetilaminometil-pirrolidin-l-il)-3-flúor-fenilamina
[1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ilmetil]-dimetil-amina (77 mg, 0,29 mmol) e Pd/C (16 mg, 10% em peso)são agitados sob H2 (50 psi) (345 kPa) em MeOH por toda anoite. Após filtrar o Pd/C, o MeOH é removido e o residuoobtido (65 mg, 95%) é diretamente empregado na etapaseguinte.
<formula>formula see original document page 257</formula>
Intermediário 143
l-alil-2-(4-bromo-fenil)-pirrolidina
2-(4-bromo-fenil)-pirrolidina (640 mg, 2,83 mmol)e brometo de alila (343 mg, 2,83 mmol) são misturados em THF(15 mL) e K2C03 (390 mg, 2,83 mmol) é em seguida adicionado.A mistura é aquecida a refluxo por 2 horas antes de THF serremovido sob baixa pressão e o residuo ser particionadoentre EtOAc e H20. A camada de EtOAc é seca e concentrada eo residuo é em seguida submetido a cromatografia parafornecer o produto desejado (470 mg, 62,4%).
<formula>formula see original document page 257</formula>
Intermediário 144
4-(1-alil-pirrolidin-2-il)-fenilamina
Usando o mesmo procedimento descrito para apreparação de éster terc-butilico do ácido 2-(4-amino-fenil)-pirrolidina-l-carboxilico, o composto título é prepa-rado a partir de l-alil-2-(4-bromo-fenil)-pirrolidina (470mg, 1,77 mmol) em 87% de rendimento.
<formula>formula see original document page 258</formula>
Intermediário 1451-(4-nitro-benzil)-2-vinil-pirrolidina
Ester terc-butílico do ácido 2-vinil-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 1,52 mmol) é dissolvido em CH2C12 (4mL) ao gual TFA (0,55 mL) é adicionado gota a gota. Amistura resultante é agitada até que TLC não mostrassenenhum material de partida. Todos os voláteis foram removidossob vácuo. CH3CN (5 mL) é adicionado seguido por 4-nitrobenzilbrometo (400 mg, 1,85 mmol) e K2C03 (1 g, 7,2mmol). A mistura é agitada até que TLC não sugerisse nenhummaterial de partida. EtOAc e H20 foram adicionado e a camadade EtOAc é lavada com salmoura e seca. Após evaporar oEtOAc, o resíduo é purificado com cromatografia flash parafornecer o produto desejado (300 mg, 85%).
<formula>formula see original document page 258</formula>
INTERMEDIARIO 464-(2-etil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilaminaUsando o mesmo procedimento descrito para apreparação de éster terc-butilico do ácido 2-(4-amino-fenil)-pirrolidina-l-carboxilico, o composto titulo é preparado apartir de 1-(4-nitro-benzil)-2-vinil-pirrolidina (220 mg,0,95 mmol) em 44% de rendimento.
<formula>formula see original document page 259</formula>
Intermediário 147
6-brorno-1,1-dimetil-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
PPA (100 g) é aquecido até 140°C. (3-bromo-fenil)-acetonitrila (10 g, 5,1 mmol) é adicionado. Após a agitaçãopor 5 minutos, acetona (6 g, 0,1 mol) é adicionada. Amistura é agitada por 1 hora a 140°C. A mistura viscosa évertida em H20 gelada e extraída com clorofórmio. A camadade clorofórmio é lavada com H20 e NaHC03, salmoura e seca.Após evaporar o solvente, o produto bruto obtido édiretamente usado na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 259</formula>
Intermediário 148
4- (4-nitro-benzil) -tiomor£olina 1, 1-dióxido
A um frasco contendo cloridrato de tiomorfolina1, 1-dióxido (0,65 g, 3,8 mmol) em CH3CN são adicionados 4-nitrobenzilbrometo (1,1 g, 5,1 mmol) e K2C03 (1,9 g, 13,7mmol). A mistura é em seguida agitada naturalmente àtemperatura ambiente por toda a noite. Após o desenvolvimentoda reação aquosa, o produto é obtido através decromatografia. MS (ESI): 271,1 (M+l)+1
<formula>formula see original document page 260</formula>
Intermediário 149
4-(4-amino-benzil)-tiomorfolina 1,1-dióxido
4-(4-nitro-benzil)-tiomorfolina 1,1-dióxido (110mg, 0,41 mmol) é dissolvido em MeOH (7 mL). A esta soluçãosão adicionados FeCl3»6H20 (-20 mg, 0,07 mmol) e carvão ativo(12 mg, 1,0 mmol). A suspensão é aquecida a refluxo. Hidratode hidrazina (0,5 mL) é adicionado, e o refluxo continua por4 horas até conversão total, o carvão ativo é separado porfiltração através de Celite, e o MeOH é removido sob baixapressão. O residuo (85 mg, 86%) é diretamente usado na etapaseguinte.
<formula>formula see original document page 260</formula>
Intermediário 150
4- (N-nitro-benzil)-morfolina
Uma quantidade de 10 g (46, 30 mmol) de 1-bromometil-4-nitro-benzeno é agitada em diclorometano (125mL) , seguido pela adição de trietilamina (12,90 mL, 92,6mmol), e morfolina (4,03g, 46,30 mmol). A mistura da reaçãoé refluxada por 1 hora, subseqüentemente lavada 3 vezes combicarbonato de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio,seguido por evaporação até a secura, para dar cristaisbrancos (7,5 g, 73%).
<formula>formula see original document page 261</formula>
Intermediário 1514-morfolin-4-ilmetil-fenilamina
Sete gramas (31,52 mmol) de 4-N-nitrobenzil-morfolina, cloreto de amônio (15,14 g, 283,68 mmol), e ferro(10,56 g, 189,12 mmol) foram adicionado a 266 mL demetanol/água (4,75:1) e refluxados até não existir nenhumaspecto de materiais de partida. Após filtragem através decelite, o solvente é evaporado. O residuo é dissolvido emágua, baseificado com carbonato de potássio, e extraido trêsvezes com acetato de etila. A solução orgânica é seca comsulfato de magnésio, e evaporada para disponibilizar 6 g(99% de rendimento) de um sólido laranja.
<formula>formula see original document page 261</formula>
Intermediário 152
3-hidróxi-4-metóxi-benzilaIdeido oxima
Uma quantidade de 1,52 g (10,0 mmol) de 3-hidróxi-4-metóxi- benzilaldeido é adicionada a etanol (20 mL) , epiridina (10 mL) à temperatura ambiente seguido pela adiçãode cloreto de hidroxilamina e hidrogênio (764,39 mg, 11,0mmol) . A mistura ~é agitada â temperaturaambiente por—2~4horas, e 200 mL de água são adicionados. Após os solventesserem evaporados, o residuo é dissolvido em 400 mL de éteranidro, lavado sucessivamente com 100 mL de bicarbonato desódio aquoso, 100 mL de bissulfito de sódio, e 100 mL desalmoura, seco. sobre sulfato de magnésio, e evaporado paradar um sólido branco 1,39 g (83% de rendimento).
<formula>formula see original document page 262</formula>
Intermediário 153
Hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-benzilamina
Uma quantidade de 2 g (16,79 mmol) de 3-cianofenolé dissolvida em tetraidrofurano(40 mL) . Após resfriamento a0°C, complexo de borano tetraidrofurano (32,0 mL, 2,0 M) éadicionado gota a gota à solução. Agitada naturalmente a 0°Cpor 15 minutos, em seguida à temperatura ambiente por 25minutos. Após refluxar por 3 horas, ela é resfriada até atemperatura ambiente e evaporada até a secura. Metanol (14mL) é adicionado, e evaporado até a secura. Hidrogenocloreto concentrado (155 mL) é adicionado e evaporado até asecura. O residuo é recristalizado a partir de acetato deetila para dar 3 g do produto na forma de um sólido branco.MS (ESI) m/z 123,15 (M+l).
<formula>formula see original document page 262</formula>
Intermediário 154
6-fluorisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 200 mg (1,01 mmol) de ácido 2-carboximetil-4-flúor-benzóico e uréia (72,47 mg, 1,22 mmol)foram aquecidos puros a 180-190°C por 45 minutos. A misturaé resfriada até a temperatura ambiente seguido porrecristalização da água e éter anidro para dar 175 mg (80%de rendimento) de um sólido marrom. MS (ESI) m/z 179,15(M+l).
<formula>formula see original document page 263</formula>
Intermediário 155
(4E) -6-flúor-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade 2 g (11,16 mmol) de 6-flúor-isoquinolina-(4#)-1,3-diona é dissolvida em N,N-dimetil-formato e anidrido acético (1:4) seguido pela adição deortoformato de trimetila (2,37 mL, 22,32 mmol). Após amistura ser aquecida a 120°C por 1 hora, ela é resfriada. 0precipitado amarelo é coletado e lavado diversas vezes cométer anidro para dar 2,3 g (94% de rendimento) de um sólidoamarelo. MS (ESI) m/z 221,19 (M+l).
<formula>formula see original document page 263</formula>
Intermediário 156
(4E) -4-(metoximetileno)-6-(lH-tiofin-3-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
A uma mistura de 4 g (13,93 mmol) de ésterme t i 1 i c o do "ácido 4~r51rõmõ::r2 -me t ò x i 'cEFriSon"iíífiet i I -b"en~zr> i co 7Pd2(dba)3 (446 mg, 0,49 mmol), P2(t-Bu)2 (299 mg, 1,07 mmol),CS2CO3 (9,07 mg, 27,66 mmol) e ácido 3-tiofino borônico(2,67 g, 20,90 mmol) é adicionado dioxano (20 mL) sob N2. Asmisturas foram colocadas em um banho de óleo pré-aquecido80°C por 4 horas. Após resfriamento, as misturas foramfiltradas através de celite e lavadas com acetato de etila,extração com NaHCC>3 aquoso seguido por secagem com NaS04 eevaporação. O óleo amarelo resultante é cristalizado. Ocristal é coletado e lavado com éter anidro para dar 2,6 g(70%) de éster metilico do ácido 2-metoxicarbonilmetil-4-tiofino-3-il-benzóico na forma de um sólido marrom.
Éster metilico do ácido 2-metoxicarbonilmetil-4-tiofino-3-il-benzóico (2,4 g, 8,27 mmol) é adicionado asolução de hidróxido de sódio 2,2 M em água (10 mL) àtemperatura ambiente e agitado por toda a noite. Apósajustar o pH a 4, 2,0 g de ácido 2-carboximetil-4-tiof in-3-il-benzóico é isolado na forma de um sólido amarelo.
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 6-fluorisoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona, 1,3 g (80% derendimento) de 6-tiofin-3-il-isoquinolina-(4H)-1,3-diona naforma de um sólido marrom é obtido a partir de 1,6 g (6,11mmol) de ácido 2-carboximetil-4-tiofin-3-il-benzóico éusado.
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4E) -6-flúor-4- (metoximetileno) isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona, 1,2 g (95% de rendimento) de 4-metoximetileno-6-tiofin-3-il-isoquinilin-(4H)-1,3-diona na forma de um sólido—verde-amarelo é obtido a partir de 1,10 g_(.4, 11 .mmol) de_6-tiofin-3-il-isoquinolina-(4H)-1,3-diona.<formula>formula see original document page 265</formula>
Intermediário 157
2-amino-5-(aminometil)fenol
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4£) -6, 7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona e cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilaminahidrogênio, 2,5 g (89% de rendimento) de um sólido púrpuro éobtido a partir de 2,2 g (16,1 mmol) de 3-hidróxi-4-nitrobenzaldeido O-metiloxima; MS (ESI) m/z 138,9 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 265</formula>
Intermediário 158
Cloreto de 5-aminometil-2-cloro-fenol hidrogênio
Uma quantidade de 1 g (5,57 mmol) de ácido 4-cloro-3-hidróxi benzóico é adicionada 10 mL (115,8 mmol) decloreto de oxalila e refluxado a 60°C até o sólido entrasseem solução. Após resfriamento, a mistura é evaporada até asecura para dar cloreto de 4-cloro-3-hidróxi-benzoila.
Cloreto de 4-cloro-3-hidróxi-benzoila é resfriadoa 0°C e 20 mL de hidróxido de amônio foram adicionados em 5minutos. A mistura é agitada naturalmente a 0°C por 30minutos, em seguida a temperatura ambiente por mais 30minutos. 30 mL de água são adicionados à mistura e oprecipitado branco é filtrado, o pH da camada aquosa éajustado a 3, seguido por extração com acetato de etila,seca sobre MgS04 para dar 4-cloro-3-hidróxi-benzamida naforma de um sólido branco 850 mg (86% de rendimento).
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 450 mg (50% de rendimento) de hidrogeno cloreto de 5-aminometil-2-cloro-fenol na forma de um sólido branco éobtido a partir de 850 mg (4,95 mmol) de 4-cloro-3-hidróxi-benzamida e complexo de borano tetraidrofurano (25 mL, 2,0 M) .
<formula>formula see original document page 266</formula>
Intermediário 159
N-(1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)acetamida
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 4-clorometil-2-metóxi-bifenila, 450 mg (73% de rendimento)de um sólido verde é obtido a partir de 500 mg (2,8 mmol) de6-aminoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, e cloreto de acetila1,1 mL (14,2 mmol), substituindo dimetilacetamida como umsolvente no lugar de N,A7-dimetilf ormamida. Base é excluida;MS (ESI) m/z 217,1 (M-l).
Intermediário 160
4EJL-6-acetamida^4- (metoximetileno) isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãode (4E)-6-flúor-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona, 410 mg (73% de rendimento) de um sólido amarelo éobtido a partir de 450 mg (1,72 mmol) de N-(1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)acetamida. MS (ESI) m/z261,1 (M+l) + .
<formula>formula see original document page 267</formula>
Intermediário 161
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode éster fenílico do ácido 4-{[4(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-carbâmico-4-nitro 5 g (20,6 mmol) de para-nitroanilina e cloroformato de 4-nitrofenil 14,6 g (72,4mmol) reagiram para dar éster fenílico do ácido (4-nitro-fenil )-carbâmico-4-nitro, 11,0 g (100% de rendimento) de umsólido amarelo.
<formula>formula see original document page 267</formula>
Intermediário 162
l-metil-4- (5-nitro-piridin-2-il)-piperazina
Uma quantidade de 2 g (9,85 mmol) de 2-bromo-5-nitro-piridin é agitada em diclorometano (50 mL) , seguidopela adição de 1-metilpiperazina (10,9 mL, 98,5 mmol). Aa mistura é extraída 3 x com bicarbonato de sódio, seguidopela lavagem adicional com salmoura, seca sobre sulfato desódio, evaporada, para disponibilizar 2 g (91% derendimento) de cristais amarelos; pf. 75-76°C.MS (ESI) m/z 223,1 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 268</formula>
Intermediário 163
'6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-amina
Uma quantidade de 1 g (4,48 mmol) de l-metil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina é dissolvida em metanol (50inL) , seguido por uma quantidade catalitica de Pd/C 10%. Amistura é hidrogenada a 35-40 psi por 3 horas, filtradaatravés de celite seguido por evaporação para dar 900 mg(100% de rendimento) de um sólido púrpuro; pf. 97-98°C. MS(ESI) m/z 193,1 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 268</formula>
Intermediário 164
2-[(4-nitrofenóxi)metil]piridina
Uma quantidade de 1,36 mL (14,14 mmol) de piridin-
2-il-metanol é dissolvida em A7, iV-dimetilformamida (10 mL) eresfriada a 0°C, além de 678, 72 mg (28,28 mmol) de hidretode sódio a seguir. A mistura da reação é mantida a 0°C por1,5 hora. 1-flúor-4-nitrobenzeno 1,5 mL (14,14 mmol) ésubseqüente adicionado e agitado à temperatura ambiente portoda a noite. 100 mL de água são adicionados à mistura eagitados por 10 mais minutos. O precipitado é filtrado elavado muitas vezes com água. O sólido branco é ré-dissolvido em cloreto de metileno extraído três vezes comsalmoura, seco sobre darco e sulfato de magnésio, eevaporado para dar o produto desejado na forma de um sólidobranco 2,7 g (85% de rendimento); pf.: 116-117°C. MS (ESI)m/z 231,1 (M+l) +.
<formula>formula see original document page 269</formula>
Intermediário 165
[4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil]amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina, 1,16 g (100%) decristais brancos é obtido a partir de 1,5 g (5,55 mmol) de'2-[(4-nitrofenóxi)metil]piridina; pf. 50-51°C. MS (ESI) m/z201,1(M+l) +.
<formula>formula see original document page 269</formula>
Intermediário 166
Carboxilato de (3R)-3-metoxipirolidin-l-il terc-butila
Uma quantidade de 10,0 g (53,41 mmol) de 1-carboxilato de-(3R)-3-pirrolidinol-terc-butila é dissolvidaem tetraidrof urano (200 mL) e resfriado a 0°C, hidreto desódio 1,92 g (80,12 mmol) é adicionado e a mistura da reaçãoé mantida a 0°C por 1,5 hora. Metil iodo 5.mL (80,12 mmol) ésubseqüentemente adicionado e agitado à temperatura ambientepor toda a noite. O solvente (tetraidrofurano) é evaporado eo oleo e re-dissolvido em acetato de etila e extraido tresvezes com salmoura, seco sobre darco e sulfato de magnésio,evaporado para dar o primeiro intermediário na forma de umóleo amarelo claro 10,65 g (99% de rendimento).
<formula>formula see original document page 270</formula>
Intermediário 167
3-metóxi-l-(4-nitrobenzil)-pirrolidina
Uma quantidade de 1,8 g (9,02 mmol) de carboxilatoterc-butil-(3R)-3-metoxipirolidin-l-ila é agitada em hidro-geno cloreto concentrado (10 mL) por duas horas. Éter anidro(100 mL) é adicionado e agitado por mais 30 minutos. 0 éteré decantado e isto é repetido três vezes. A mistura éneutralizada com excesso de trietilamina e após evaporar atéa secura, a mistura é ré-dissolvida em cloreto de metileno(100 mL) e 1,5 g (6,94 mmol) de 4-nit robenzilbrometo sãoadicionados e refluxados por duas horas. Após resfriamento,a mistura é lavada três vezes com bicarbonato de sódioaquoso, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para darl,lg (67% de rendimento) do nitro intermediário na forma deum óleo amarelo.
<formula>formula see original document page 270</formula>
Intermediário 168
4-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4-morf olin-4-ilmetil-f enilamina) 910 mg (95% de rendi-mento) são obtidos na forma de um óleo amarelo escuro apartir de 1,1 g (4,66 nutiol) de 3-metóxi-l-(4-nitro-benzil)-pirrolidina. MS (ESI) m/z 207,1(M+1) +.
<formula>formula see original document page 270</formula>
Intermediário 1693-hidróxi-4-nitrobenzaldeido O-metiloxima
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode intermediário 168 4,38 g (94% de rendimento) são obtidosna forma de um sólido amarelo a partir de 4,0 g (23,93 mmol)de 3-hidróxi-4-nitrobenzilaldeido; MS (ESI) m/z 190,6 (M-l).
<formula>formula see original document page 270</formula>
Intermediário 1704-nitro-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzaldeido O-metiloxima
Uma quantidade de 3,0 g (15,39 mmol) de 3-hidróxi-4-nitrobenzaldeido O-metiloxima é agitada em N,N-dimetilfor-mamida (8 mL) , seguido pela adição de imidazol (3,14 g,46,17 mmol) e 4,89 mL (23,1 mmol) de cloreto de triisopro-pilsilila. A mistura da reação é agitada à temperaturaambiente por toda a noite. Acetato de etila: éter 1:1 (300mL) é adicionado e extraído 3 x com água, seguido pelalavagem adicional com salmoura, seco sobre sulfato demagnesio, evaporado, para disponibilizar 5, 02 g (93% derendimento) na forma de cristais amarelos. MS (ESI) m/z353, 1 (M+l)+.<formula>formula see original document page 272</formula>
Intermediário 171
{4-(aminometil)-2-[(triisopropilsilil)óxi]fenil}amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina, 3,0g (88% de rendimento) é obtido na forma de um sólido marroma partir de 4,0 g (11,42 mmol) de 4-nitro-3[(triisopropil-silil )óxi]benzaldeido O-metiloxima; MS (ESI) m/z 294,0(M+l)+.
<formula>formula see original document page 272</formula>
Intermediário 172
{4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina), 1,8 g (95% de rendi-mento) são obtidos na forma de um óleo amarelo a partir de2,2 g (8,79 mmol) 4-metóxi-1-(4-nitrobenzil)piperidina. MS(ESI) m/z 221,1(M+l) +.
<formula>formula see original document page 272</formula>
Intermediário 173
3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina), 1,8 g (85% de rendi-mento) são obtidos na forma de um óleo amarelo a partir de2,0 g (8,03 ramol) 3-(dimetilamino)-1-(4-nitrobenzil)pirro-lidina (L27615-85). MS (ESI) m/z 220,4(M+1) +.
<formula>formula see original document page 273</formula>
Intermediário 174(2R) -2-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-l-il}metil)feniljamina
Uma quantidade de 2,0 g (9,99 mmol) de (S)-2-(aminometil)-1-n-boc-pirrolidina e formilaldeido (2,4 g,79,9 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 mL) emetanol (5 mL). Após a agitação por dez minutos, uma misturade cianoboroidreto de sódio (5,1 g, 79,9 mmol) e ácidoacético (4,6 mL, 79,9 mmol) em metanol (5 mL) é adicionadagota a gota. A mistura é agitada naturalmente por toda anoite. A mistura é concentrado até a secura e usando oprocedimento descrito para a preparação de 4-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amina é obtido o produtodesejado 200 (45% de rendimento) na forma de um óleoamarelo. MS (ESI) m/z 235,0 (M+l)+ .
<formula>formula see original document page 273</formula>
Intermediário 1752-(hidroximetil)piperidin-l-il]metil}fenil) amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina) , 2,5 g (57% de rendi-mento) são obtidos na forma de um sólido amarelo a partir de5,0g (19,9 mmol) de 2-(hidroximetil)-1-(4-nitrobenzil)piperadina (L27615-90). MS (ESI) m/z 220,4(M+1) +.<formula>formula see original document page 274</formula>
Intermediário 176
Carboxilato de 4-(6-nitropiridin-3-il-) piperazina-l-terc-butila
Uma mistura de 3 g (14,78 mmol) de 5-bromo-2-nitropiridina, 5,5 g (29,56 mmol) de 1-piperazinacarboxilatode terc-butila, 5,46 g (14,78 mmol) de tetra-butilamônioiodo e 4,1 g (29, 56 mmol) de carbonato de potássio foramcolocados em um frasco. Dimetilsulfoxido (45 mL) éadicionado e aquecido até 80°C por 24 horas. Apósresfriamento até a temperatura ambiente, o precipitado éfiltrado e lavado com acetato de etila. Excesso dequantidade de água é adicionado e extraído 4 x. Seco comsulfato de sódio e evaporado para dar 2,7 g (59% derendimento) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z309, 1(M+1) +.
<formula>formula see original document page 274</formula>
Intermediário 177
1-carboxilato de 4- ( 6-aminopiridin-3-il)piperazina-terc-butila
Uma quantidade de 2 g (6,48 mmol) de 1-carboxilatode 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-terc-butila, 1,4 g(25,9 mmol) de ferro, e ácido acético (3,1 mL, 48,6 mmol)foram colocados em um frasco. Metanol (-3-0—mL-) é adicionado eaquecido a 60°C por 2 horas. Após resfriamento até atemperatura ambiente, o precipitado é filtrado, o metanol éremovido em um vácuo e bicarbonato de sódio saturado éadicionado. A mistura é extraida 3 x com acetato de etila.Seca sobre sulfato de sódio, e evaporada para dar 1,43 g(78% de rendimento) na forma de um sólido púrpuro. MS (ESI)m/z 279, 1 (M+l) +.
<formula>formula see original document page 275</formula>
Intermediário 178
5-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-2- il]amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 1-carboxilato de 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina terc-butila, 2,6 g (90% de rendimento) são obtidos na forma de umsólido púrpuro a partir de 3,4 g (15,3 mmol) de l-metil-4-(2-nitro-piridin-2-il)-piperazina (L27615-112). MS (ESI) m/z193,1(M+l) +.
<formula>formula see original document page 275</formula>
Intermediário 179
5-[(3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]piridin-2- il}amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 1-carboxilato de 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina terc-butila, 1,4 g (47% de rendimento) é obtido na forma de umsólido laranja a partir de 3,4 g (12,8 mmol) de 5-(3R,5S)-3, 5-dimetil-l-(6-nitro-piridin-3-il)pipirazina. MS (ESI) m/z207 , 1 (M+l) +.
<formula>formula see original document page 275</formula>Intermediário 180
Ácido 5-formil-2-furano borônico
Uma quantidade de 1,0 g (4,1 mmol) de 4-bromo-2-(dietoximetil)furano, é dissolvida em éter (15 mL) eresfriado até -78°C. A isto são adicionados 4,3 mL (0,62mmol) de sec-butilitio. Após a agitação a -78°C por 30minutos, borato de triisopropila (1,10 mL, 5,01 mmol) éadicionado gota a gota. A mistura é agitada a -78°C por 1,5hora e chega até a temperatura ambiente por 2 horas. Amistura é hidrolisada com HC1 2 N e agitada à temperaturaambiente por 1 hora. A camada de éter é separada e a camadaaquosa é lavada mais uma vez com éter. As camadas de étercombinadas são lavadas uma vez com salmoura e secas comsulfato de sódio. Evaporadas para dar 563 mg do ácidoborônico na forma de um óleo escuro.
<formula>formula see original document page 276</formula>
Intermediário 181
[6-(4-metilpiperazina-l-il)piridazin-3- il]amina
Uma quantidade de 1,0 g (7,72 mmol) de hidrogenocloreto 3-amino-6-cloropiridazina, 5-cloro piridina (4,46 g,38,6 mmol), e piperazina (5,1 mL, 72 mmol) foram colocadosem um banho de óleo pré-aquecido a 165-170°C por 4 horas.Após resfriamento, a mistura é baseificada com carbonato depotássio saturado, extraído 3 x com acetato de etila e secosobre sulfato de magnésio. O residuo oleoso é purificado porcromatograf ia de coluna para dar um sólido marrom 800 mg(53% de rendimento). MS (ESI) m/z 194,3 (M+l)+<formula>formula see original document page 277</formula>
Intermediário 182
4-(2-hidroxietil)piperidin-l-il]metil}fenil)amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina) , 1,6 g (72% de rendi-mento) é obtido na forma de um sólido amarelo a partir de2,4 g (11,99 mmol) de 4-(2-hidroxietil)-1-(4-nitrobenzil)piperadina (L27615-135). MS (ESI) m/z 234,3(M+1) +.
<formula>formula see original document page 277</formula>
INTERMEDIARIO 183
[5-(4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-2- il]amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 1-carboxilato de 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina terc-butila, 750 mg (68% de rendimento) é obtido na forma de umsólido marrom a partir de 1,2 g (4,7 mmol) de 4-isopropil-l-(6-nitro-piridin-2-il)pipirazina. MS (ESI) m/z 221,1(M+l) +.
<formula>formula see original document page 277</formula>
Intermediário 184Af-acetil-AJ- (bromo-fenil) -acetamida
Uma quantidade de 3,0 g (17,24 mmol) de 2-amino-5-.JDXQmopix.a.zina.._.é„.dis_sj3_lxi-da. em N,N-dimetilformamida (20 mL) eresfriada a 0°C. Hidreto de sódio (1,05 g, 43,09 mmol) éadicionado e agitado a 0°C por 10 minutos. Cloreto deacetila (6,2 mL, 86,2 mmol) é adicionado e agitado àtemperatura ambiente por toda a noite. A mistura éfinalizada com água e extraida 3 x com éter. Seca sobresulfato de magnésio seguido por cromatografia de coluna paradar 1,35 g (31% de rendimento) de óleo amarelo. MS (ESI) m/z259,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 278</formula>
Intermediário 185[5-(4-metilpiperazina-l-il)pirazin-2- il]amina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({ [4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona200 mg (20% de rendimento) são obtidos na forma de um óleoescuro a partir de 1,33 g (5,14 mmol) Af-acetil-W- (bromo-fenil)-acetamida e N-metilpiperazina 2,9 mL, (25,7 mmol).
0 A7-acetila é clivado com hidrogeno cloretoconcentrado.
MS (ESI) m/z 195,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 278</formula>
Intermediário 1863-metoximetóxi-4-(4-metilpiperazina-l-il)-benzonitrila
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 1-carboxilato de 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina terc-butila exceto t-butóxido de potássio é usado como uma base,720 mg (4 6% de rendimento) são obtidos na forma de um óleoamarelo a partir de 1,5 g (5,2 mmol) de 4-iodo-3-metoxi-metóxi benzonitrila e 1-metilpiperazina 1,73 mL, (15,6mmol). MS (ESI) m/z 263,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 279</formula>
Intermediário 187
[3-hidróxi-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzil]amina
O produto desejado é obtido quando 3-metoximetóxi-4-(4-metilpiperazina-l-il)-benzonitrila é tratado com hidretode aluminio e litio e hidrogeno cloreto concentrado.
<formula>formula see original document page 279</formula>
Intermediário 188
3-hidróxi-4-difluormetóxi-benzilaldeido O-metil-oxima
Uma quantidade de 734 mg (3,90 mmol) de 3-hidróxi-e piridina (4,5 mL) à temperatura ambiente, seguido pelaadição de cloreto de hidroxilamina e hidrogênio (669 mg,8,01 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por24 horas, e 150 mL de água são adicionados. Após ossolventes serem evaporados, o residuo é dissolvido em 400 mLde éter anidro, lavado sucessivamente com 100 mL debicarbonato de sódio aquoso, 100 mL de bissulfito de sódio,e 100 mL de salmoura. Seco sobre sulfato de magnésio,evaporado, cromatografado com hexanos/acetato de etila 10:1para dar o oxima na forma de um solido branco 0,169 mg (20%de rendimento), pf. 78-9°C, MS (ES-): m/z 210,6 (M-H).4-difluormetóxi- benzaldeido3 é adicionada a etanol (9 mL) ,<formula>formula see original document page 280</formula>
Intermediário 189
Cloridrato de 3-hidróxi-4-difluormetóxi-benzilamina
Uma quantidade de 500 mg (3,0 mmol) de 3-hidróxi-4-difluormetóxi-benzilaldeido O-metil-oxima é dissolvida emetanol (50 mL). Em seguida ácido clorídrico (2 mL) éadicionado, seguido por Pd/C 10% (200 mg). Após hidrogenaçãoa 45 psi por 2 horas, a solução é filtrada através de Celitee evaporada até a secura. O resíduo é triturado com éterpara dar 419 mg (62%) g de cloridrato de sal na forma de umsólido branco; pf. 195-196°C dec, MS (ES+): m/z 190,2 (M+H).
<formula>formula see original document page 280</formula>
Intermediário 190
Ácido 2-carboximetil-4-bromo-5-metóxi-benzóico
A uma mistura de 5-bromo-6-metóxi-indan-l,2-diona2-oxima (20,0 g, 74,0 mmol) e 160 mL de tetraidrofurano éadicionado litio bis(trimetidisilil)amida (74,0 mL de 1 M emhexanos, 74,0 mmol) e agitada. Após a agitação por 30minutos cloreto de p-toluenossulfonila (14,1 g, 74,0 mmol) éadicionado. Após 30 minutos uma solução de hidróxido depotássio (25,0 g, 0,44 mole em 200 mL água) é adicionada eagitada por 1 hora. O tetraidrofurano é removido e a misturarefluxada por toda a noite, resfriado, acidificado com ácidoclorídrico 2 N e o sólido coletado, lavado" cõrrf água e seco,8,45 g (34%), MS (ES-): m/z 287,1, 289,1 (M-H).<formula>formula see original document page 281</formula>
Intermediário 1916-bromo-7-metóxi-isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Ácido 2-carboximetil-4-bromo-5-irtetóxi-benzóico (228mg, 0,785 mmol) e uréia (0,110 g, 1,82 mmol) são agitados eaquecidos usando um banho de óleo a 195 °C. Após uma hora amistura é resfriada até a temperatura ambiente e tratada comágua, coletada por filtração, lavada com água e seca paradar um sólido marrom escuro, 106 mg, (50%); MS (ES-): m/z268,1, 270,1 (M-H).
<formula>formula see original document page 281</formula>
Intermediário 192
(4E)-6-bromo-7-metóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de 6-bromo-7-metóxi-4H-isoquinolina-1,3-diona (275 mg, 1,02 mmol), 7 mL de uma mistura 4:1 deanidrido acético e N,N-dimetilformamida e trimetilorto-formato (0,8 mL, 7,28 mmol) é agitada e aquecida a refluxo.
Após 30 minutos os solventes são removidos e o sólidocoletado com éter. Um sólido marrom, 202 mg, (63%), pf. 245-248°C dec, MS (ESI): m/z 310,1, 312,1 (M-H).Intermediário 193Ácido 2-amino-2-(4-amino-fenil) - propiônico
Uma mistura de 5-(4-amino-fenil)-5-metil-imidazo-lidina-2,4-diona2 (3,0 g, 14,6 mmol), ácido clorídrico 6 N éagitada e refluxada por 6 horas, resfriada e evaporada. Oresíduo é tratado com água e o pH ajustado a 6 e o sólidoamarelo claro coletado por filtração, lavado com água eseco, 1,47 g (55%), pf. 120-155°C dec;; MS (ES+): m/z 181,2(M+H).
<formula>formula see original document page 282</formula>
Intermediário 194
2-azidometil-5-metóxi-piridin-4-ol
A uma suspensão de azida de sódio (1,30 g, 20,0mmol) em 12 mL de N, N-dimetilf ormamida é adicionado 2-clorometil-5-metóxi-piridin-4-ol1 (3,47 g, 20,0 mmol). Estaé agitada por toda a noite à temperatura ambiente em seguidafinalizada em água gelada. O sólido formado é filtrado,lavado com seco com água fria para dar um sólido marromclaro, 1,53 g, (42%), pf. 111-4 °C dec; MS (ES-): m/z 179,3(M-H).
<formula>formula see original document page 282</formula>
Intermediário 195
2-aminometil-5-metóxi-piridin-4-ol
Uma mistura de 2-azidometil-5-metóxi-piridin-4-ol(1,45 g, 8,05 mol), é em seguida suspensa em 20 mL detetraidrofurano e tratada com trifenilfosfino (2,11 g, 8,05mmol). Após a agitação por 10 minutos à temperatura ambienteágua é adicionada (1,76 mL, 15 equivalentes) e a mistura dareação é agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Ossólidos gradualmente dissolvidos seguido pela formação de umprecipitado. O sólido resultante é filtrado, lavado comtetraidrof urano: água 10:1 fresco e seco para dar, 0, 897 g,(88%), pf. 196-201°C dec; MS (ES+): m/z 155,3 (M+H).
<formula>formula see original document page 283</formula>
Intermediário 196
2-hidroximetil-5-propóxi-piran-4-ona
Uma mistura de ácido kójico (28,4 g, 0,20 mol),120 mL de N,N-dimetilformamida, pó de carbonato de potássio(27,6 g, 0,20 mol), iodeto de potássio (1,66 g, 0,01 mol), e1-bromopropano (24,6 g, 0,20 mol) é agitada por 15 minutos àtemperatura ambiente em seguida agitada a 90 °C por 3 horas.
A mistura da reação é resfriada, evaporada até a secura invácuo e em seguida repartida entre água e clorofórmio. Acamada aquosa é extraída com clorofórmio (3 x 100 mL) eacetato de etila (6 x 100 mL). Os orgânicos combinados foramsecos com sulfato de sódio e passados através de umaalmofada de magnesol e silica gel eluindo com acetato deetila. O eluato é evaporado in vácuo e cristalizado comhexano/acetato de etila (2/1) para dar um sólido brancogelo, 22,60 g, (61%); MS (ES+): m/z 185,3 (M+H).
<formula>formula see original document page 283</formula>Intermediário 1972-hidroximetil-5-propóxi-piridin-4-ol
Uma mistura de 2-hidroximetil-5-propóxi-piran-4-ona (30,0 g, 0,163 mol), 150 mL de hidróxido de amônio éagitada e aquecida em um vaso selado a 90 °C por 2 horas. Amistura da reação é resfriada, evaporada até a secura invácuo, absorvida em 15% de metanol em clorofórmio e passadaatravés de uma almofada de magnesol e silica gel eluindo como mesmo solvente. O eluato é evaporado, tratado com acetona,filtrado, lavado com acetona e seco no ar para dar um sólidocinza, 8,03 g, (80%), pf. 159-60°C; MS (ES + ) : m/z 184,3(M+H).
<formula>formula see original document page 284</formula>
Intermediário 1982-clorometil-5-propóxi-piridin-4-ol
A uma mistura de 2-hidroximetil-5-propóxi-piridin-4-ol (5,56 g, 30,3 mmol) e 30 mL de clorofórmio agitadosresfriados com um banho gelado, são adicionados 30 mL decloreto de tionila (x g, 0,x mol) . Esta é agitada por 15minutos em temperatura de banho gelado e em seguidarefluxada por 1 hora. A mistura da reação é resfriada,evaporada até a secura in vácuo e em seguida tratada comisopropanol. O sólido é filtrado, lavado com isopropanolfresco, em seguida éter e seco no ar para dar um sólidobranco gelo, 3,4 g, (48%), pf. 165-7°C; MS (ES+): m/z 202,3(M+H).<formula>formula see original document page 285</formula>
Intermediário 199
2-azidometil-5-propóxi-piridin-4-ol
A uma suspensão de azida de sódio (2,82 g, 43,3mmol) em 30 mL de N, N-dimetilf ormamida é adicionado 2-clorometil-5-propóxi-piridin-4-ol (8,74 g, 43,3 mmol). Estaé agitada por toda a noite à temperatura ambiente em seguidafinalizada em água gelada. 0 sólido formado é filtrado,lavado com água fria e seca para dar um sólido branco gelo,5,74 g, (63%); MS (ES+): m/z 209,3 (M+H).
<formula>formula see original document page 285</formula>
Intermediário 200
2-aminometil-5-propóxi-piridin-4-ol
Uma mistura de 2-azidometil-5-propóxi-piridin-4-ol(9,70 g, 46,6 mol), é em seguida suspensa em 120 mL detetraidrofurano e tratada com trifenilfosfino (12,22 g, 46,6mmol). Após a agitação por 10 minutos à temperatura ambienteágua é adicionada (12,6 mL, 15 equivalentes) e a mistura dareação é agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Ossólidos gradualmente dissolvidos seguido pela formação de umprecipitado. O sólido resultante é filtrado, lavado comtetraidrof urano: água 10:1 fresco e seco para dar, 5,92 g,(69%), pf. 159-60°C; MS (ES+): m/z 183,3 (M+H).<formula>formula see original document page 286</formula>
Intermediário 2012-hidroximetil-5-fenil-piran-4-ona
Uma mistura de 2-(terc-butil-dimetil-silanilóxime-til)-5-fenil-piran-4-ona1 (791 mg, 2,5 mmol), solução 1 Mtetraidrofurano (7,5 mL) e fluoreto de tetrabutilamônio emtetraidrofurano (7,5 mL, 7,5 mmol) é agitada à temperaturaambiente por toda a noite. A mistura da reação é diluida comágua e extraída com acetato de etila. As camadas de acetatode etila combinadas foram combinadas e lavadas com água,secas sobre sulfato de sódio, filtradas, diluídas com umvolume igual de hexanos e passada através de uma pequenacoluna de magnesol e sílica gel eluindo com hexanos/acetatode etila 1:1. O produto é eluído com acetato deetila/hexanos 2:1, os solventes foram evaporados, o resíduoresultante é triturado com hexanos/acetato de etila 1:1,filtrado, lavado com o mesmo solvente e seco no ar para darum sólido branco gelo, 404 mg, (80%); MS (ES+) : m/z 203,3(M+H). (T. Kamino, et. Al.; Tet. Lett. 44 (2003) 7349)
<formula>formula see original document page 286</formula>
Intermediário 202
2 - aminometil-5-fenil-piridin-4-ol
A uma mistura de 2-hidroximetil-5-fenil-piridin-4-ol (0,40 g, 2,0 mmol) e 5 mL de cloreto de tionila agitada eaquecida a um refluxo suave. Após 4 horas a mistura dareação é resfriada e evaporada até a secura in vácuo, oresiduo é tratado com água e neutralizado com bicarbonato desódio. 0 sólido resultante é coletado por filtração, lavadocom água e seco para dar 256 mg do composto clorometila.Este composto clorometila (252 mg, 1,15 mmol) é em seguidaagitado com 3 mL de dimetil formamida e azida de sódio é emseguida adicionado (75 mg, 1,15 mmol) e a mistura da reaçãoagitada por 24 horas à temperatura ambiente. 0 solvente éremovido in vácuo e o residuo tratado com água, filtrado,lavado com água e seco para dar 231 mg do compostoazidometila. Este composto azidometila (228 mg, 1,01 mmol) éem seguida suspenso em 3 mL de tetraidrofurano e tratado comtrifenilfosfino (264 mg, 1,01 mmol) Após a agitação por 10minutos à temperatura ambiente, água é adicionada (272 DL,15 equivalentes) e a mistura da reação aquecida com um banhode óleo a 60 °C e agitada nesta temperatura por toda anoite. A mistura da reação é evaporada até a secura in vácuoe tratada com uma mistura de acetato de etila e hexanos 2:1.
O sólido resultante é filtrado, lavado com acetato de etilae hexanos 2:1 fresco e seco para dar um sólido cinza, 116mg, (57%); MS (ES+): m/z 201,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 287</formula>
Intermediario 203
2-hidroximetil-5-furan-3-il-piran-4-onaUma mistura de éster1 6-(terc-butil-dimetil-silani-loximetil)-4-oxo-4H-piran-3-il do ácido triflúor-metanossul-fônico (6,94 g, 17,8 mmol), ácido furan-3-borônico (4,0 g,35,7 mmol), tetraquistrifenilfosfino paládio (1,024 g, 0,87mmol), carbonato de césio (16,32 g, 50,1 mmol) e brometo depotássio (10,63 g, 89,3 mmol) em (250 mL) dioxano (250 mL) éaquecida a 60 °C e agitada por toda a noite. A mistura dareação é resfriada até a temperatura ambiente e diluida comcloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato deetila. As camadas de acetato de etila combinadas foramlavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas,diluídas com um volume igual de hexanos e passadas atravésde uma pequena coluna de magnesol e silica gel eluindo comhexanos/acetato de etila 1:1. O produto é eluido com acetatode etila/hexanos 2:1, os solventes foram evaporados,triturados com hexanos/acetato de etila 1:1, filtrados,lavados com o mesmo solvente e seco no ar para dar um sólidobranco gelo, 2,58 g; MS (ES+): m/z 307,3(M + H). Este sólidoé dissolvido em solução de tetraidrofurano e fluoreto detetrabutilamônia em tetraidrofurano (40,0 mL, 40,0 mmol) éadicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente portoda a noite. A mistura da reação é diluida com água eextraída com acetato de etila. As camadas de acetato deetila combinadas foram combinadas e lavadas com água, secassobre sulfato de sódio, filtradas, diluídas com um volumeigual de hexanos e passadas através de uma pequena coluna demagnesol e silica gel eluindo com hexanos/acetato de etila1:1. O produto é eluido com acetato de etila/hexanos 2:1, ossolventes foram evaporados, triturados com hexanos/acetatode etila 1:1, filtrados, lavados com o mesmo solvente e secono ar para dar um sólido branco gelo, 2,06 g, (37%); MS(ES + ) : m/z 193,2 (M + H) . (T. Kamino, et. Al.; Tet. Lett. 44(2003) 7349)
<formula>formula see original document page 289</formula>
Intermediário 204
2-hidroximetil-5-(3-furil)-piridin-4-ol
Uma mistura de 2-hidroximetil-5-furan-3-il-piran-4-ona (1,92 g, 10,0 mmol) e amônia em metanol 7 M (50,0 mL)é agitada e aquecida em um vaso selado a 90 °C por toda anoite. A mistura da reação é resfriada, evaporada até asecura in vácuo, absorvida em 15% de metanol em clorofórmioe passada através de uma almofada de magnesol e silica geleluindo com o mesmo solvente. O eluato é evaporado, tratadocom acetona, filtrado, lavado com acetona e seco no ar paradar um sólido cinza, 1,21 g, (63%); MS (ES+) : m/z 192,2(M+H).
<formula>formula see original document page 289</formula>
Intermediário 205
2-azidometil-5-furan-3-il)-piridin-4-ol
A uma mistura de ~2-hIdroximet il^S^f uran-I^ÍT^piridin-4-ol (1,148 g, 0,60 mmol) e 30 mL de N,N-dimetilfor-mamida agitada e resfriada com um banho gelado a 0°C éadicionado trifenilfosfino (2,361 g, 9,00 mmol) seguido portetrabrometo de carbono (2,988 g, 9,00 mmol). Esta é agitadapor 15 minutos mantendo a temperatura entre 0 - 5 °. Azidade sódio é em seguida adicionado (1,172 g, 18,03 mmol) e amistura da reação agitada por 24 horas à temperaturaambiente. A mistura da reação é diluida com água e extraidacom acetato de etila. O extratos combinados foram secossobre sulfato de sódio, filtrados, evaporados e o resíduocromatografado em silica gel eluindo com acetato de etilapara dar um sólido branco, 0,417 g, (32%), pf. 198-200°Cdec; MS (ES+): m/z 217,3 (M+H).
<formula>formula see original document page 290</formula>
Intermediário 206
2-aminometil-5-furan-3-il-piridin-4-ol
A uma mistura de 2-azidoximetil-5-(3-furil)-piridin-4-ol (216 mg, 1,00 mmol), 6 mL de tetraidrofurano, etrifenilfosfino (262 mg, 1,00 mmol) em seguida água (270 DL,15,0 mmol) é adicionada e esta é agitada por toda a noite àtemperatura ambiente em seguida agitada a 60 °C por toda anoite. A mistura da reação é resfriada, evaporada até asecura in vácuo e em seguida tratada com tolueno morno. Estamistura é resfriada e o sólido é filtrado, lavado comtolueno e seco, para dar um sólido branco gelo, 0,170 g,(89%), pf. 183-7°C dec; MS(ES+):m/z 191,3 (M+H) .
<formula>formula see original document page 290</formula>Intermediário 2072-aminometil-l-metil-5-propóxi- lH-piridin-4-ona
Uma mistura de 2-hidroximetil-5-propóxi-piran-4-ona (3,69 g, 20,0 mmol) e 40% de metilamina em água (25,0mL) é agitada e aquecida em um vaso selado a 90 °C por todaa noite. A mistura da reação é resfriada, evaporada até asecura in vácuo, absorvida em 15% de metanol em clorofórmioe passada através de uma almofada de magnesol e silica geleluindo com o mesmo solvente. O eluato é evaporado, tratadocom acetona, filtrado, lavado com acetona e seco no ar paradar um sólido cinza, 3,43 g, (87%); MS (ES+): m/z 198,3 (M +H). A este composto hidróxi são adicionados 25 mL de cloretode tionila agitados e aquecidos a um refluxo suave. Após 4horas, a mistura da reação é resfriada e evaporada até asecura in vácuo, o residuo é tratado com 2-propanol. Osólido resultante é coletado por filtração, lavado com 2-propanol e seco para dar 3,51 g (69%) do composto clorome-tila como o sal de HC1, MS (ES+) : m/z 218,3 (M+) . Estecomposto clorometila (3,28 g, 13,0 mmol) é em seguidaagitado com 30 mL de dimetil formamida e trietilamina (1,81mL, 13,0 mmol) por 15 minutos. Em seguida azida de sódio éem seguida adicionado (0,85 g, 13,0 mmol) e a mistura dareação agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Osolvente é removido in vácuo e o residuo tratado com água,extraido 6 vezes com acetato de etila. Os extratos combinadosforam secos—sobre—sulfato de . sódio__passadas através de uma,pequena almofada de magnesol, evaporados e secos para dar umsólido marrom claro, 1,23 g do composto azidometila. Estecomposto azidometila (1,11 mg, 5,0 mmol) é em seguidasuspenso em 30 mL de tetraidrof urano e tratado comtrifenilfosfino (1,31 g, 5,0 mmol). Após a agitação por 10minutos à temperatura ambiente, água é adicionado (1,36 mL,15 equivalentes) e a mistura da reação aquecida com um banhode óleo a 60 °C e agitada nesta temperatura por toda anoite. A mistura da reação é evaporada até a secura in vácuoe tratada com uma mistura de acetato de etila e hexanos 2:1.O sólido resultante é filtrado, lavado com acetato de etila e hexanos 2:1 fresco e seco para dar um sólido marrom, 398mg, (40%); MS (ES+): m/z 197,4 (M+H).
<formula>formula see original document page 292</formula>
Intermediário 208
2-benzilóxi-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Uma mistura de 2-benzilóxi-4H-isoquinolina-l, 3-diona1 (4,01 g, 15,0 mmol), 50 mL de uma mistura de 4:1anidrido acético e N,N-dimetilformamida e trimetilorto-formato (12 mL, 0,11 mol) é agitada e aquecida a refluxo.Após 30 minutos os solventes são removidos, o residuotratado com hexano-acetato de etila, o sólido coletado porfiltração, lavado com hexano-acetato de etila fresco e secopara dar um sólido amarelo, 3,67 g, (79%), pf. 161-2°C, MSTEST) : m/z~"31'0, 1' " (M + H) . (7Mes and Gray; J.' Chom Soe :y • 3518(1955)<formula>formula see original document page 293</formula>
Intermediário 2096-metóxi-isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Ácido 2-carboximetil-4-metóxi-benzóico (946 mg,4,5 mmol) e uréia (629 mg, 10,4 mmol) são agitados eaquecidos usando um banho de óleo a 180°C. Após uma hora amistura é resfriada até a temperatura ambiente e tratada comágua, coletada por filtração, lavada com água e seca paradar um sólido marrom, 498 mg, (57%); pf. 212-5°C, MS (ESI):m/z 192,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 293</formula>
Intermediário 210
6-metóxi-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Uma mistura de 6-metóxi-4H-isoquinolina-l,3-diona(400 mg, 2,1 mmol), 8 mL de uma mistura 4:1 de anidridoacético e N,N-dimetilformamida e trimetilortoformato (1,7mL, 15,5 mmol) é agitada e aquecida a refluxo. Após 30minutos os solventes são removidos, o resíduo tratado comhexano-acetato de etila, o sólido coletado por filtração,lavado com hexano-acetato de etila fresco e seco para dar umsólido amarelo, 317 mg, (65%), pf. 245-7°C, MS (ESI): m/z234, 1 (M+H) .<formula>formula see original document page 294</formula>
Intermediário 211
Ester terc-butilico do ácido cloro-(4-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-acético
Uma solução de 4-metóxi-3-nitro-piridina (5,15 g,33,4 mol) e dicloroacetato de t-butila (6,80 g, 36,8 mmol)em 30 mL N,N-dimetilformamida é adicionado gota a gota a umasolução agitada de t-butóxido de potássio (11,24 g, 0,10mol) em 90 mL de N, N-dimetilf ormamida a -5 °C. Após a adiçãoser completa, a reação é agitada por 15 minutos e finalizadaem 400 mL de ácido clorídrico frio 5% e extraída comdiclorometano. A camada orgânica é seca com sulfato demagnésio anidro, filtrada, evaporada e cromatografada emsilica gel com hexanos/éter, para render um óleo laranjaamarelo 3,07 g, (30%), MS (ES+): m/z 303,2, 305,2 (M+H).
<formula>formula see original document page 294</formula>
Intermediário 212
2-clorometil-4-metóxi-5-nitro-piridina
Uma mistura de éster terc-butilico do ácido cloro-(4-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-acético (2,98 g, 9,84 mol) eácido acético (25 mL) é refluxada por 6 horas, resfriada eevaporada. O residuo é dissolvido em diclorometano, passadoatravés de uma amolfada dc magnesol evaporado até a secura e cristalizado a partir de hexanos/acetato de etila 3:1 paradar um sólido amarelo claro, 1,78 g, (89%); MS (ES + ) : m/z203,2, 205,2 (M+H).
<formula>formula see original document page 295</formula>
Intermediário 2135-amino-2-aminometil-piridin-4-ol
Uma mistura de 2-(4-metóxi-5-nitro-piridin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (0,24 g, 7,7 mmol) e ácidobromidrico 48% (3 mL), é refluxada por 3 horas. A mistura dareação é resfriada, evaporada até a secura in vácuo,dissolvida em etanol absoluto (25 mL) e Paládio em carbono10% (100 mg) é adicionado sob uma atmosfera inerte. Esta éem seguida hidrogenada em um aparelho Par a 45 psi por 2horas. A mistura da reação é filtrada e evaporada para darum sólido marrom sólido, 60 mg, (23%), MS (ES+): m/z 140,2(M+H). Usado como tal para a etapa seguinte.
Intermediário 214
(6-cloro-5-propóxi-piridin-2-il)-metanol
Uma mistura de 2-cloro-6-hidroximetil-piridin-3-ol8 (27, 92 g, 0,175 mol), 120 mL de 2-butanona, pó decarbonato de potássio (48,37 g, 0,35 mol) e 1-iodopropano(37,19 g, 0,219 mol) é agitada por 15 minutos à temperaturaambiente,—em seguida agitada—a—90 °C por - 3 horas. A -mi-stura-da reação é resfriada, evaporada até a secura in vácuo e emseguida repartida entre água e diclorometano. A camadaorgânica é seca, filtrada e cristalizada com hexano/acetatode etila 2/1 para dar um sólido amarelo desbotado, 5,875 g,(16%), pf. 59-60°C; MS (ES+): m/z 160,3, 162,3 (M+H) (Wishkaet al.; J Org. Chem.; 63(22) 7851 (1998)
<formula>formula see original document page 296</formula>
INTERMEDIARIO 215
2-benzilóxi-3-propóxi-6-triisopropilsilanilóximetil-piridina
Uma mistura de (6-cloro-5-propóxi-piridin-2-il)-metanol (0,93 g, 4,61 mmol), 20 mL de diclorometano, cloretode tri(isopropil)silila (1,0 g, 5,19 mmol) e imidazol (0,47g, 6,9 mmol) é agitada por toda a noite à temperaturaambiente. A mistura da reação é lavada com água, seca sobresulfato de sódio, filtrada e evaporada in vácuo para dar umóleo que é cromatografada em silica gel com hexano/acetatode etila 10:1 para dar 2-cloro-3-propóxi-6-triisopropilsila-nilóximetil-piridina na forma de um liquido claro, 1,06 g,(64%); MS (ES+): m/z 358,2, 360,2 (M+H). A porção disto (716mg, 2,0 mmol) e 5 mL de benzilóxido de sódio 1 M em álcoolbenzilico é aquecida em um reator de microondas por 5minutos a 120°C. A mistura da reação é resfriada, transferidapara um funil separador com acetato de etila, lavada comágua, a camada orgânica é seca, filtrada, evaporada ecromatografada em silica gel com hexano/acetato de etilapara dar um—i í quido claro, 52 4 mg, (61%-) ;—M-S—(-ES-+) : m/z430,3 (M+H).<formula>formula see original document page 297</formula>
Intermediário 216
(6-benzilóxi-5-propóxi-piridin-2-il) -metanol
A uma solução de 2-benzilóxi-3-propóxi-6-triisopropilsilanilóximetil-piridina (860 mg, 2,0 mmol) éadicionado solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1 M emtetraidrofurano (4,0 mL, 4,0 mmol) e a mistura é agitada àtemperatura ambiente por quatro horas. A mistura da reação édiluída com água e extraida com éter. As camadas de étercombinadas foram combinadas e lavadas com água, secas sobresulfato de sódio, filtradas, cromatografadas em silica geleluindo com hexanos/éter 1:1 para dar um sólido branco, 355mg, (65%); pf. 50-l°C, MS (ES+): m/z 274,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 297</formula>
Intermediário 217
6-azidometi1-2-benzilóxi-3-propóxi-piridina
A uma mistura de (6-benzilóxi-5-propóxi-piridin-2-il)-metanol (1,09 g, 4,0 mmol) e 20 mL de N,N-dimetilfor-mamida agitada e resfriada com um banho gelado a 0°C éadicionado trifenilfosfino (1,57 g, 0,6 mmol) seguido portetrabrometo de carbono (1,99 g, 0,6 mmol). Esta é agitadapor 15 minutos mantendo a temperatura entre 0-5°. Azida desódio é em seguida adicionado (781 mg, 12,0 mmol) e amistura da reação agitada por 24 horas à temperaturaambiente. A mistura da reação é diluida com água e extraidacom éter. 0 extratos combinados foram secos sobre sulfato desódio, filtrados, evaporados e o residuo cromatografado emsilica gel eluindo com hexano/acetato de etila para dar umliquido claro, 1,05 g, (88%); MS (ES+): m/z 299,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 298</formula>
Intermediário 218
6-aminometil-3-propóxi-piridin-2-ol
A uma mistura de 6-azidometil-2-benzilóxi-3-propóxi-piridina (544 mg, 2,00 mmol), 12 mL de tetraidro-furano, e trifenilfosfino (524 mg, 2,00 mmol) em seguidaágua (540 DL, 30,0 mmol) são adicionados e esta é agitada àtemperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação éevaporada até a secura in vácuo e em seguida lavada comhexanos/acetato de etila 2:1 e filtrada. Este sólidoresultante é absorvido em etanol e hidrogenado sobre paládioem carbono 10% a 1 atmosfera. A mistura da reação é filtradalavada com etanol, evaporada para dar um sólido verdeamarronzado, 93 mg, (25%), MS (ES+): m/z 183,3 (M+H). Istoé usado como tal para a etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 298</formula>
Intermediário 219
1-[2-metil-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-etanonaUma mistura de 1-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-etanona(15,0 g, 0,10 mol) , iodeto de sódio (15,0 g, 0,10 mol) ,cloridrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina; (18,6 g, 0,10mol), carbonato de potássio pulverizado anidro (67,0 g, 0,50 mol) e 2-butanona (500 mL) é agitada e aguecida a um refluxosuave por toda a noite. A mistura é resfriada até atemperatura ambiente, filtrada, os sólidos lavados comacetona. Os filtrados combinados foram evaporados in vácuo,o resíduo tratado com água e extraído com éter. A camada deéter é lavada com hidróxido de sódio 1 N, água, salmoura,seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporadapara dar um óleo, 19,2 g. (73%) Usado como tal para a etapaseguinte.
<formula>formula see original document page 299</formula>
Intermediário 220
Ácido 2-metil-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzóico
Uma solução de hipobrometo de sódio, preparada a0°C dissolvendo hidróxido de sódio (45,71 g, 1,14 mol) emágua (200 mL) e bromo (16,3 mL, 0,30 mol) por 5 minutos.
Esta solução é em seguida adicionada gota a gota por 30minutos a uma solução de 1-[2-metil-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-etanona (19,2 g, 0,073 mol) em dioxano (140mL) , em seguida aquecida até 40°C e agitada por 30 minutos.Bissulfito de sódio é adicionado para destruir o excessohipobrometo de sódio e em seguida diluido com água (800 mL)e agitado por toda a noite à temperatura ambiente. O volumeé reduzido in vácuo por cerca de 300 mL e em seguidaacidif içado com ácido clorídrico 3 N a pH 6. Isto é emseguida extraído repetidamente com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato desódio, filtrada e evaporada para dar um sólido branco, 4,09g (21%), MS (ESI): m/z 266,2 (M+H).
<formula>formula see original document page 300</formula>
Intermediário 221
ácido 2-etoxicarbonilmetil-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzóico
Uma solução de ácido 2-metil-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzóico (3,58 g, 13,5 mmol) e dietilcarbonato (2,40g, 20,4 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) é adicionado gota agota a uma solução de litio diisopropilamida (30,0 mmol) a -78°C (frescamente preparado a partir de diisopropilamina(3,04 g, 30,0 mmol) e n-butilitio (18,8 mL de em hexanos 1,6M, 30,1 mmol) em tetraidrof urano (20 mL) ) por 15 minutos.Esta mistura é aquecida naturalmente até a temperaturaambiente e agitada por 1,5 hora. A mistura da reação éresfriada com um banho gelado em seguida ácido acéticoglacial (3,1 mL, 54,0 mmol) é adicionado gota a gota. 0tetraidrofurano evaporada in vácuo e a mistura são emseguida extraídos com acetato de etila (3 x 25 mL). A camadade acetato de etila é seca sobre sulfato de sódio, filtradae evaporada. Isto é purificado por HPLC (sem acetonitrila-água ácido trifluoracético e seco para dar 2,81 g, (61%), MS(ESI): m/z 338,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 300</formula><formula>formula see original document page 301</formula>
Intermediário 222Ácido 2-carbamoilmetil-4- (2-morfolin-4-il-etóxi)-benzóico
Uma solução de ácido 2-etoxicarbonilmetil-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzóico (2,65 g, 10,0 mmol) e amôniasaturada em dioxano (15 mL) em um garrafa de pressão éagitada e aquecida usando um banho de óleo a 95 °C por todaa noite. Esta mistura é resfriada e seguida por 1 c/ms,reação não completa. O dioxano é evaporado e substituído commL de amônia 7 M em metanol e aquecido por toda a noiteem um garrafa de pressão usando um banho de óleo a 70 °C,uma pequena quantidade de material de partida aindapermaneceu. 0 solvente é removido in vácuo e usado como talna etapa seguinte MS (ESI): m/z 309,3 (M+H).
<formula>formula see original document page 301</formula>
Intermediário 223A ácido 2-carbamoilmetil-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzóico (224 mg, 0,726 mmol) em 4 mL de N,N-dimetilfor-mamida é adicionado N,N-carbonildiimidazol (118 mg, 0,726mmol) e agitado por 15 minutos à temperatura ambiente. Amistura da reação agitada e aquecida usando um banho de óleoa 110°C. Após 2 horas a mistura é resfriada até a temperaturaambiente, 20 mL de água são adTcionaclosy" agitados, filtrados,lavados com água e secos para dar um sólido marrom, 134 mg(63%) MS (ESI): m/z 291,2 (M+H).<formula>formula see original document page 302</formula>
Intermediário 224
4-metoximatileno-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de 6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-4H-isoquinolina-1,3-diona (390 mg, 1,34 mmol), 10 mL de umamistura 4:1 de anidrido acético e N,N-dimetilformamida etrimetilortoformato (1,1 mL, 10,1 mmol) é agitada e aquecidaa refluxo. Após 30 minutos os solventes são removidos e oresiduo tratado com hexanos/acetato de etila 2:1, o produtoé coletado por filtração, um sólido amarelo, 230 mg, (52%),MS (ES+): m/z 333,2 (M+H), usado como tal na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 302</formula>
Intermediário 225
2-hidroximetil-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-piran-4-ona
Uma mistura de ácido kójico (28,4 g, 0,20 mol),300 mL de 2-butanona, pó de carbonato de potássio (27,6 g,0,20 mol), iodeto de potássio (1,66 g, 0,01 mol), e l-(2-cloro-etil)-pirrolodina (26,7 g, 0,20 mol) é agitada a umrefluxo suave por toda a noite. A mistura da reação éresfriada, filtrada, lavada com acetona e o filtradoevaporado. Água é adicionada e extraida com clorofórmio (3 x100 mL) e acetato de etila (6 x 100 mL) . O orgânicoscombinados foram secos com sulfato de sódio e passadosatravés de uma almofada de magnesol e silica gel eluindo comacetato de etila. O eluato é evaporado in vácuo ecristalizado com hexano/acetato de etila (2/1) para dar umsólido branco gelo, 3,05 g, (6%); MS (ES+): m/z 240,3 (M+H).
<formula>formula see original document page 303</formula>
Intermediário 226
2-aminometil-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-piridin-4-ol
Uma mistura de 2-hidroximetil-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi ) -piran-4-ona (479 mg, 2,0 mmol) e amônia 7 M emmetanol (5,0 mL) é agitada e aquecida em um vaso selado a90°C por toda a noite. A mistura da reação é resfriada,evaporada até a secura, para dar o piridina na forma de umsólido marrom (MS (ES+): m/z 239,3 (M + H)). Esta é tratadacom 12 mL de N,N-dimetilformamida agitada e resfriada com umbanho gelado a 0 °C é adicionado trif enilf osf ino (786 mg,3,00 mmol) seguido por tetrabrometo de carbono (995 mg, 3,00mmol). Isto é agitado por 15 minutos mantendo a temperaturaentre 0-5 °C. Azida de sódio é em seguida adicionado (390mg, 0, 6 mmol) e a mistura da reação agitada por 24 horas àtemperatura ambiente. A mistura da reação é filtrada ecromatograf ada no HPLC (acetonitrila, água sem ácidotrifluoracético), para dar o azida na forma de um sólidomarrom claro 221 mg, (42%), (MS (ES+) : m/z 264, 4 (M+H)). Aisto são adicionados 6 mL de tetraidrofurano, etrifenilfosfino (262 mg, 1,00 mmol) seguido por água (270uL, 15,0 mmol) isto é em seguida agitado à temperaturaambiente por toda a noite. A mistura da reação é evaporadaaté a secura in vácuo, dissolvida em N,N-dimetilformamida,filtrada e cromatografada no HPLC (acetonitrila, água semácido trifluoracético) , para dar o amina na forma de umsólido branco gelo 95 mg, (47%) (MS (ES+): m/z 238,3 (M+H)).
Isto é Usado como tal para a etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 304</formula>
Intermediário 2272-carbóxi-5-nitrobenzenoacetamida
Uma mistura agitada de 2,25 g (10 mmol) de ácido2-carbóxi-5-nitrobenzeno acético (J.Org.Chem. 1998, 63, 4116) ,2,5 mL (35 mmol) de cloreto de acetila, e 8 mL de acetona érefluxada por 60 minutos. A solução resultante é evaporadaaté a secura. O sólido castanho resultante mostrou ser oanidrido cíclico correspondente por 1H NMR (DMS0-d<j) ô 4,40(s, 2H) . O anidrido é misturado a 0°C com 16 mL de NH40Hconcentrado e 16 mL de H20. A mistura resultante é aquecidaaté 25°C, agitada 15 minutos, e evaporada até a secura a <30°C. O residuo é agitado em 25 mL de H20, acidificado a 100com 4 mL de HC1 4 N, e agitado 10 minutos. O sólido castanhoresultante é filtrado, lavado com H20, e seco para dar 2,01g (90%), pf. 185-190°C (dec) ; 1ti NMR (DMSO-d6) S 8,20 (d, J =2,4 Hz, 1H, 8,16 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H, 8,02 (d, J =8,4Hz, 1H, 7,47 (s, 1H, 6,96 (s, 1H, 3,96 (s, 2H); MS (ES-)m/z 223, 1 (M-H)"1.Análise para C9H8N2O5:
Calculado: C, 48,22; H, 3,60; N, 12,50.Encontrado: C, 48,27; H, 3,40; N, 12,10.
<formula>formula see original document page 305</formula>
Intermediário 228
6-nitroisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
Uma suspensão agitada de 11,1 g (49,3 mmol) de 2-carbóxi-5-nitrobenzenoacetamida em 99 mL de 1,2-dicloroben-zeno é refluxada por 3 horas. 0 resíduo obtido apósevaporação do solvente sob vácuo é lavado com éter e secopara dar 7,34 g (72%) de um sólido castanho, pf. 255-260 °C(dec) ; 1li NMR (DMSO-d6) ô 11,6 (s, 1H, 8,2-8,3 (m, 3H) , 4,17(s, 2H) ; MS (ES-) m/z 205,2 (M-H)"1.
<formula>formula see original document page 305</formula>
Intermediário 229
(4E)-4-(metoximatileno)-6-nitroisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
A uma mistura agitada de 0,41 g (2,0 mmol) de 6-nitroisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona, 3,2 mL (34 mmol) deAc20, e 0,80 mL de N,N-DIMETILFORMAMIDA é adicionado 0,44 mL(4,0 mmol) de ortoformato de trimetila. A mistura é aquecidaaté 125 °C e mantida por 30 minutos, resfriada, diluida cométer, e agitada por 10 minutos. O sólido resultante marrom éfiltrado, lavado com éter, e seco para dar 372 mg (74%); 1HNMR (DMSO-d6) S 11,55 (s, 1H, 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H, 8,30(d, J = 8,6 Hz, 1H, 8,19 (dd J = 2,0, 8,6 Hz, 1H, 4,33 (s,3H) .
<formula>formula see original document page 306</formula>
Intermediário 230
6,7-dimetoxiisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
Uma solução de 8,2 g (34,1 mmol) de ácido 2-carbóxi-4,5-dimetoxibenzeno acético (Tetrahedron 1975, 31,2607) em 17 mL de NH40H concentrado é evaporada até asecura. Esta operação é repetida. O sal de amônio do sólidocastanho resultante é suspenso em 34 mL de 1,2-dicloroben-zeno. A mistura agitada é fervida em um banho de óleo a 210°C embora coletando alguns destilados durante 90 minutos. Amistura resfriada é agitada em hexano e H20, e o sólidoresultante é coletado por filtração. O sólido branco éagitado em NaHCC>3 saturado por 15 minutos, filtrado, lavadocom H20, e seco para dar 3,45 g (46%), pf. 234-238°C; MS (ES-)m/z 220, 1 (M-H) _1.
<formula>formula see original document page 306</formula>
Intermediário 231
6,7-dimetoxiisoquinolina-l,3(2H, 4H)-dionaUma solução de 6,19 g (30 mmol) de 6-nitroiso-quinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona em 15 mL de MeOH e 150 mL deN,N-DIMETILFORMAMIDA é hidrogenada a 1 atmosfera de H2 a25°C na presença de 1,5 g de Pd/C 10% por 7 horas. Ocatalisador é removido por filtração através de Celite. Ofiltrado é evaporado para dar 5,4 g (100%) de um sólidocastanho, pf. 200-220°C (dec) ; MS (ES+) m/z 177,2 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 307</formula>
Intermediário 232
N-[(4E)-1,3-dioxo-4-(metóxi)metileno-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acetamida
A uma mistura agitada de 90 mg (0,50 mmol) de 6-aminoisoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona, 0,80 mL (8,5 mmol) deAc20, e 0,20 mL de N, N-DIMETILFORMAMIDA (DMF) é adicionado0,11 mL 1,0 mmol) de ortoformato de trimetila. A mistura éaquecida até 125°C e mantida por 30 minutos, resfriada,diluída com éter, e agitada por 10 minutos. O sólido âmbarresultante é filtrado, lavado com éter, e seco para dar 96mg (74%); MS (ES+) m/z 261,1 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 307</formula>
Intermediário 233
N-metil-2-carboxibenzenoacetamidaA 20 mL de metilamina 2,0 M em THF é adicionado1,62 g (10 mmol) de isocroman-1,3-diona a 0 °C. A mistura éagitada a 25°C por 45 minutos e concentrada até a secura. Oresíduo é agitado em 40 mL de HC1 0,3 N. O sólido branco éseparado por filtração, lavado com água, e seco para dar1,74 g (90%); 1H NMR (DMSO-d6) ô 7,80 (s, 1H, 7,81 (s, 1H,7,40 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); MS (ES-) m/z 192,1(M-H) _1.
Análise para C10H11NO3:
Calculado: C, 62,17; H, 5,74; N, 7,25.
Encontrado: C, 62,16; H, 5,81; N, 7,24
<formula>formula see original document page 308</formula>
Intermediário 234
N-metilisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Uma mistura de 2,28 g (11,8 mmol) de N-metil-(2-carboxibenzenoacetamida e 24 mL de 1,2-diclorobenzeno érefluxada por 1 hora e evaporada até a secura. O resíduo érecristalizado a partir de EtOAc-hexano para dar um sólidobranco gelo, 1,55 g (75%), pf. 113-115°C; MS (ES+) m/z 176,1(M+H) +1.
<formula>formula see original document page 308</formula>
Intermediário 235
(4E)-N-metil-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaA uma mistura agitada de 0,35 g (2,0 mmol) de (N-metil)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona, 3,2 mL de Ac20, e 0,80mL de N, N-DIMETILFORMAMIDA (DMF) é adicionado 0,44 mL (4,0mmol) de (MeO) 3CH a 25°C. A mistura é agitada a 125°C por 30minutos, resfriada, e concentrada sob alto vácuo. O resíduoé recristalizado a partir de Et20-hexano para dar 0,20 g deum sólido castanho, pf. 145-150°C (dec); MS (ES+) m/z 218,2(M+H)+1.
Análise para C12H11NO3:
Calculado: C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45.
Encontrado: C, 65,98; H, 4,99; N, 6,42.
<formula>formula see original document page 309</formula>
Intermediário 236
1- (3-nitro-benzil)-azepano
A uma solução de brometo de 3-nitrobenzila (10,5g, 48,7 mmol) em cloreto de metileno são adicionados azepano(5,5 mL, 48,7 mmol) e 20,0 mL (146,1 mmol) de trietilamina,e a solução da reação é aquecida a 60°C sob N2 por 20minutos. Após evaporar até a secura, o residuo marromresultante é dissolvido em cloreto de metileno e lavado duasvezes com solução de Na2C03 saturada, e uma vez com soluçãode salmoura. Após secagem sobre Mg2S04, a solução orgânica éfiltrada e concentrada para dar 8,0 g (70,1% de rendimento)do óleo marrom.-.......----------~-------<formula>formula see original document page 310</formula>
Intermediário 237
3-(azepan-l-ilmetil)anilina
A uma solução de 1-(3-nitro-benzil)-azepano (4,0g, 17,05 mmol) em 120 mL de H20/MeOH 20% são adicionados5, 05 g (102,3 mmol) de pó de ferro fresco, 8,25 g (153,5mmol) de NH4C1 e a mistura da reação é refluxada sob N2 por45 minutos. A mistura da reação é filtrada através de umaalmofada de celite para dar a solução amarela. Após evaporaraté a secura, o resíduo amarelo é dissolvido em EtOAc,lavado duas vezes com solução de NaHC03 saturada. Apóssecagem sobre Mg2S04, a solução orgânica é filtrada econcentrada para dar 3,12 g (89,4% de rendimento) de óleoamarelo.
<formula>formula see original document page 310</formula>
Intermediário 238
1-(3-nitro-benzil)-piperidina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 1-(3-nitro-benzil)-azepano, 4,7 g (46,5% de rendimento)de óleo amarelo são obtidos a partir de 10,0 g (46,3 mmol)de brometo de 3-nitrobenzila, 4,58 mL (46,3 mmol) depiperidina, e 16,1 mL (115,7 mmol) de trietilamina.
<formula>formula see original document page 310</formula>Intermediário 239
3-piperidin-l-ilmetil-fenilamina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 3-(azepan-l-ilmetil)anilina, 3,37 g (83% de rendimento)de um sólido incolor são obtidos a partir de 4,7 g (21,4mmol) de 1-(3-nitro-benzil)-piperidina, 7,17 g (128,1 mmol)de pó de ferro, 10,28 g (192,2 mmol) de NH4C1.
<formula>formula see original document page 311</formula>
Intermediário 240
1-(3-nitro-benzil)-pirrolidina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 1-(3-nitro-benzil)-azepano, 7,67 g (62,0% de rendimento)de óleo marrom são obtidos a partir de 13,0 g (60,2 mmol) debrometo de 3-nitrobenzila, 5,0 mL (60,2 mmol) de pirroli-dina, e 21 mL (150,4 mmol) de trietilamina.
<formula>formula see original document page 311</formula>
Intermediário 241
3-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamina
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 3-(azepan-l-ilmetil)anilina, 2,63 g (40,1% de rendimento)do um sólido incolor são obtidos a partir de 7,67 g (37,2mmol) de 1-(3-nitro-benzil)-pirrolidina, 12,5 g (223,0 mmol)de pó de ferro, 17,9 g (334, 8 mmol) de NH4C1.<formula>formula see original document page 312</formula>
Intermediário 242Ácido 4-bromo-2-(carboximetil) benzóico
Em um frasco de base redonda de 3 gargalos de 500mL, uma quantidade de diisopropilamina (28,0 mL 200 mmol) em65 mL de tetraidrofurano é resfriada até -78°C e lentamenteadicionado 80,0 mL (200 mmol) de n-butilitio (2,5 M emhexano) com agitação vigorosa. Aquecida naturalmente aomorno até 0°C e mantendo nesta temperatura por 5 minutos, areação é resfriada de volta para -78°C. a esta mistura élentamente adicionada uma solução de 10,8 g (50,0 mmol) deácido 4-bromo-2-metil benzóico e 8,42 mL (100 mmol) dedimetilcarbonato em 65 mL de tetraidrofurano mantendo atemperatura interna da mistura da reação abaixo de -50 °C.Após a adição, o banho em gelo seco é removido e a misturada reação é agitada à temperatura ambiente por 4 horas. 0precipitado é observado a medida em que a temperaturainterna aumentou até a temperatura ambiente. A reação éfinalizada com 80 mL de água e agitada por toda a noite paradar uma solução homogênea. A camada orgânica foi separada. Asolução aquosa é acidificada com HC1 concentrado a pH « 2 eextraída com 3 x 100 mL de acetato de etila. A soluçãoorganica combinada e lavada duas vezes com aqua. Apossecagem sobre Mg2S04, a solução orgânica é filtrada econcentrada para dar sólido branco. Recristalização a partirde EtOAc (quente)/hexano rendeu 8,86 g (68,2% de rendimento)de um sólido branco: 1H NMR (DMS0-d6) ô 12,62 (bs, 1H; 7,82(d, J= 6,3 Hz, 1H, 6,18 (m, 2H) , 3,95 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z257, 1 e 259, 1 (M-H)"1
Análise para C9H7Br04 (0,2 EtOAc)
Calculado: C, 42,54; H, 3,13; N, 0,00
Encontrado: C, 42,41; H, 2,93; N, -0,25
<formula>formula see original document page 313</formula>
Intermediário 243
6-cloroisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de ácido 2-(carboximetil)-4-clorobenzóico (8,4 g, 39,14 mmol) e 2,82 g (47 mmol) de uréia évigorosamente agitada a 160°C. Sólidos foram fundidos,fervidos e endurecidos após 15 minutos. O aquecimento soprode nitrogênio continuam para remover água gerada da reaçãoaté a secura total. Após resfriamento, o sólido é moido atéum pó fino. Após lavar sucessivamente com solução de NaHCC>3saturada, água, metanol, éter e hexano, o pó é seco em forno(60°C) por toda a noite para dar 2,6 g (34,0% de rendimento)de um sólido amarelo claro: MS (ESI) m/z 194,0 (M-H)"1Análise para C9H6C1N02, Calculado: C, 55, 26; H, 3,09; N,7,16, Encontrado: C, 54,86; H, 2,96; N, 7,12
<formula>formula see original document page 313</formula>Intermediário 244(4E)-6-cloro-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-dionaUma solução de 4b (2,40 g, 12,2 mmol) , 2,68 mL(24,4 mmol) de trimetilortof ormato, e 20 mL de anidridoacético em 10 mL de Aí,N' -dimetilformamida é aquecida a 120°Csob N2 por 2 horas. Espectroscopia de massa sugeriu que areação foi completa. Após resfriamento, éter etilico éadicionado, e o precipitado é coletado, e lavado sucessiva-mente com MeOH, Et20 e hexano. Após secagem em forno (60°C)por toda a noite, 2,1 g (72,5% de rendimento) de um sólidomarrom é obtido: MS (ESI) m/z 221, 95 (M+H)+1
Análise para CnH8ClN03
Calculado: C, 55,60; H, 3,39; N, 5,89
Encontrado: C, 54,20; H, 3,14; N, 5,92
<formula>formula see original document page 314</formula>
Intermediário 2456-bromo-l,3-bis{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}isoquinolina
Uma solução de 6-bromo-isoquinolina-l, 3(2H, 4H)-diona (1,0 g, 4,17 mmol), 1,875 g (12,51 mmol) de cloretoterc-butildimetilsilila, 1,13 g (16,68 mmol) de imidazol emN,N' -dimetilformamida é agitada à temperatura ambiente portoda a noite. Após evaporar até a secura, o óleo marrom éextraído com 4 x 100 mL de éter dietilico/hexano 25%. Asolução orgânica é lavada com 3 x 100 mL de água, seca sobreMg2S04, filtrada e concentrada para dar óleo marrom. Esteóleo marrom é dissolvido em 50 mL de CH2Cl2/hexano 20% epassado através de uma almofada de magnesol, seguido porrinsagem com 500 mL da mesma mistura do solvente. A soluçãoorgânica é concentrada para dar 1,184 g (60,6% de rendi-mento) de um sólido incolor: MS (ESI) m/z -468, 2 e 470,2(M+H) +1
Análise para C2iH34BrN02SÍ2
Calculado: C, 53,83; H, 7,31; N, 2,99
Encontrado: C, 53,86; H, 7,11; N, 2,99
<formula>formula see original document page 315</formula>
Intermediário 246
6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 6-bromo-l,3-bis{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}isoquinolina (15,0 g, 32,0 mmol) em 100mL de tetraidrof urano anidro é resfriada até -78°C e emseguida 47 mL (80,0 mmol) de terc-butilitio (1,7 M empentano) são adicionados lentamente com agitação. Após aagitação nesta temperatura por 2 horas, 12,0 g (48 mmol) decristal de iodo fresco é rapidamente adicionado à mistura, eagitado nesta temperatura por mais 5 horas. O banho em geloseco é removido, e a mistura da reação é aquecidanaturalmente até a temperatura ambiente e agitada durante ofim de semana. Evaporação da solução marrom rendeu óleomarrom. A mistura da reação é acidif içada com 48 mL desolução HC1 2 M e agitada à temperatura ambiente por 1 hora.A mistura é filtrada para dar sólido castanho claro. Osólido é dissolvido em DMSO quente, em seguida solução deMeOH/H2A 20% é adicionada para dar um precipitado. 0precipitado é coletado e lavado sucessivamente com água,metanol, éter e hexano para disponibilizar 5,1 g (55,6% derendimento) de um sólido branco gelo: MS (ESI) m/z 280,68(M-H) -1
<formula>formula see original document page 316</formula>
Intermediário 2473-hidróxi-4-(2-metoxietóxi)benzaldeido
Uma quantidade de 3,4- diidroxibenzaldeido (5,0 g,36,2 mmol) em 20 mL de N,N' -dimetilformamida é adicionadaéter metilico de 2-bromoetil (3,4 mL, 36,2 mmol), ecarbonato de sódio (5,0 g, 72,4 mmol). A mistura da reação éagitada à temperatura ambiente por 3 dias. Após a remoçãodos sólidos por filtração, a solução é subseqüentementeevaporada sob vácuo de alta pressão em um liquido marromescuro. Ao resíduo é adicionado água e ele é acidifiçado comsolução HC1 12 N a pH ~ 2, em seguida extraído 4 x 100 mL deEtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura,seca sobre Mg2S04, agitada em darco, filtrada e evaporadapara dar um liquido amarelo. Purificação é realizada porcromatografia de coluna em silica gel usando EtOAc/Hex 40%como eluente para dar 2,13 g de um sólido incolor: pf. 74-75°C; MS (ESI) m/z 195,1 (M+H)"1<formula>formula see original document page 317</formula>
Intermediário 248
3-hidróxi-4-(2-metoxietóxi)benzaldeido O-metiloxima
Uma quantidade de 3-hidróxi-4-(2-metoxietóxi)benzaldeido (1,24 g, 6,32 mmol) em 20 mL de EtOH e 10 mL depiridina é adicionada cloridrato de metoxilamina (1,06 g,12,64 mmol). A mistura da reação é agitada à temperaturaambiente durante o fim de semana. Solvente é removido sobvácuo'para dar um óleo incolor que é adicionado éter, lavadoduas vezes com solução NaHC03 saturada, uma vez comsalmoura, seca sobre Mg2S04, filtrada e evaporada para darum óleo incolor. Deixando este óleo por toda a noite àtemperatura ambiente deu 1,15 g (81,0% de rendimento) de umsólido incolor: pf.: 63-64°C; MS (ESI) m/z 226,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 317</formula>
Intermediário 249
5-(aminometil)-2-(2-metoxietóxi)fenol
Uma quantidade de 3-hidróxi-4-(2-metoxietóxi)benzaldeido O-metiloxima (0,75 g, 3,33 mmol) em 10 mL deEtOH é adicionada 1 mL de HC1 12 N e paládio em carbono. Amistura da reação é hidrogenado por 4 horas. Após a remoçãode um sólido por filtração, o solvente é evaporado para darum óleo amarelo. Um sólido incolor é disponibilizado após oóleo ser lavado 5 vezes com EtOAc. Recristalização a partirde MeOH/ EtOAc disponibilizou 0,45 g (68,5% de rendimento)de um sólido incolor: pf . : 8 9-90°C; MS "(ESI) m/z 198, V(M+H)+1<formula>formula see original document page 318</formula>
Intermediário 2503-hidróxi-4-propoxibenzaldeido
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 3-hidróxi-4-(2-metoxietóxi)benzaldeido, 5,26 g (40,5% derendimento) de um sólido incolor, após purificação porcromatografia de coluna sob silica gel usando 40% EtOAc/Hexcomo eluente, são obtidos a partir de 3,4-diidroxi-benzaldeido (10,0 g, 72,4 mmol), 7,77 mL (80 mmol) de 1-iodopropano, e 10 g de carbonato de sódio: pf. 67-68 °C; MS (ESI) m/z 179,1 (M+H)"1.
<formula>formula see original document page 318</formula>
Intermediário 2513-hidróxi-4-propoxibenzaldeido O-metiloxima
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 3-hidróxi-4-(2-metoxietóxi)benzaldeido O-metiloxima, 1,12g (42,0% de rendimento) de um sólido incolor, apóspurificado por cromatografia de coluna sob silica gel usandoEtOAc/Hex 25% como eluente, é obtido a partir de 3-hidróxi-4-propoxibenzaldeido (2,30 g, 12,76 mmol), 2,13 g (25,52mmol) de cloridrato de metoxilamina: pf. 39-40°C; MS (ESI)m/z 210, 1 (M+H) +1
<formula>formula see original document page 318</formula>
Intermediário 252
5-(aminometil)-2-propoxifenolUsando o procedimento descrito para a preparaçãode 5-(aminometil)-2-(2-metoxietóxi)fenol, 2,35 g (75,3% derendimento) de um sólido incolor são obtidos a partir de 3-hidróxi-4-propoxibenzaldeido O-metiloxima (3,0 g, 14,34mmol) : pf. 125-126 °C; MS (ESI) m/z 182,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 319</formula>
Intermediário 253
3,5-dimetil-l-(4-nitrofenil)piperazina
Uma quantidade de 4-nitrofenilfluoreto (2,0 mL,18,85 mmol) em 20 mL de acetonitrila é adicionada 2,6-dimetilpiperazina (2,58 g, 22,62 mmol). A mistura da reaçãoé refluxada sob N2 por toda a noite. Espectroscopia de massasugeriu o término da reação. 0 solvente é subseqüentementeevaporado sob vácuo. O sólido amarelo coletado é dissolvidoem clorofórmio e lavado duas vezes com 200 mL de soluçãoNaHC03 saturada, e uma vez com 100 mL de salmoura. A porçãoorgânica é seca sobre Mg2S04, filtrada, evaporada para darum sólido amarelo que é re-cristalizado a partir deEtOAc/Hexano para dar 3,98 g (89,8% de rendimento) decristais amarelos brilhantes: pf. 124-125°C; MS (ESI) m/z236,1 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 319</formula>
Intermediário 254
[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil] aminaUma quantidade de 3,5-dimetil-l-(4-nitrofenil)piperazina (1,86 g, 7,90 mmol) em EtOH é hidrogenada comcatalisador Pd/C por 4 horas. O sólido é removido porfiltração, e solvente é evaporado sob vácuo para dar umresiduo rosado. Recristalização deste residuo a partir deMeOH/éter dá 1,30 g (80,2% de rendimento) de cristal rosado:pf. 124-125°C; MS (ESI) m/z 206, 1 (M+H)+1
(Z)-1,1'-(4-(metoximatileno)-3-oxo-3,4-diidrocinolina-1,2-diil)dietanona
<formula>formula see original document page 320</formula>
Intermediário 257
A uma solução de 1,2-diacetil-l,4-diidro-3(2H)cinolinona (0,34 g, 1,5 mmol) em dimetilformamida (3,6 mL) éadicionado anidrido acético (5 mL) , seguido por trime-tilortoformato (0,64 mL). A mistura é aquecida a refluxo por12 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, amistura é purificado por HPLC de fase reversa semipre-parativa, empregando uma eluição gradiente de acetonitrila5% em água com ácido trifluoracético 0,1% em acetonitrila100% por 60 minutos. As frações desejadas foram concentradassob baixa pressão para disponibilizar 0,18 g de (Z)-l,l'-(4-(metoximetileno)-3-oxo-3,4-diidrocinolina-l,2-diil)dietanona.
Calculado MW: 274,3
MS(ES-): 273,0 (M-H)~ observado<formula>formula see original document page 321</formula>
Exemplo 1
(4Z)-4-{[(4-metoxifenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, AH) -diona
Uma solução de tolueno (3 mL) contendo (4£)-4-[ (dimetilamino) metileno] -1, 4-diidro-3 (2fí) -isoquinolinona (300mg, 1,48 mmol) e 4-metoxif enilamina (204 mg, 1,66 mmol) éaquecida a 110°C por 4 horas. Após resfriamento no refrige-rador, o produto cristalino é coletado e lavado com éterpara dar 0,11 g (26,5%) de um sólido amarelo pf. 150-151°C;HRMS (ESI) m/z calculado para CivHie^Oe 281, 12846, encontrado281, 12865 (M+H)+1. Análise para C17Hi6N206: Calculado: C,72,84; H, 5,75; N, 9,99: Encontrado: C, 72,72; H, 5,88; N,9,76.
<formula>formula see original document page 321</formula>
Exemplo 2
(4Z)-4-({[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]amino}metileno)-1, 4-diidro-3(2ff)- isoquinolinona
Uma solução de tolueno (3 mL) contendo (4£)-4-[ (dimetilamino)metileno]-1,4-diidro-3(2H) -isoquinolinona (300mg, 1,48 mmol) e 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (318mg, 1,66 mmol) é aquecida a 110°C por 4 horas. Usando omesmo desenvolvimento da reação do exemplo 1, 0,13 g (25%)de um sólido laranja é obtido: pf. 186-187°C (dec); HRMS(ESI) m/z calculado para C21H24N4O 349,20229, encontrado349, 20180 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 322</formula>
Exemplo 3
(4Z)-4-({[4-(lH-imidazol-4-il)fenil]amino}metileno)-1,4-diidro-3(2H)- isoquinolinona
Uma solução de tolueno (3 mL) contendo (4E)-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidro-3(2H) -isoquinolinona (300mg, 1,48 mmol) e 4-(lH-imidazol-4-il)anilina (265 mg, 1,66mmol) é aquecida a 110°C por 4 horas. Usando o mesmodesenvolvimento da reação do exemplo 1, 0,13 g (28%) de umsólido laranja é obtido: pf. 151-152°C (dec); HRMS (ESI)m/z calculado para CigH16N40 317,13969, encontrado 317,13894(M+H) +1.
<formula>formula see original document page 322</formula>
Exemplo 4
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina 1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (101,5 mg, 0,5 mmol), 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (95,6 mg, 0,5 mmol) em 1 mL de N,N-dimetilfor-mamida é aquecida a 110°C por 1 hora. Após resfriamento norefrigerador, o precipitado é coletado, e lavado com éterpara dar 163 mg (90%) de um sólido amarelo pf. 245-246°C; MS(ESI) m/z 363, 19 (M+l); Análise para C21H22N4O2: Calculado: C,69,59; H, 6,12; N, 15,46: Encontrado: C, 69,49; H, 6,10; N,15,36.
<formula>formula see original document page 323</formula>
Exemplo 5(4Z)-4-({ [4- (2-pirrolidin-l-iletil)fenil]amino}metileno)isoquinolina- 1,3[2H, AH)-diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-4ü-isoquinolina-I, 3-diona (101,5 mg, 0,5 mmol), 4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamina (95,2 mg, 0,5 mmol) em 1 mL de N,N-dimetil-formamida é aquecida a 110°C por 1,5 hora. Após resfriamentono refrigerador, o precipitado é coletado, e lavado com éterpara dar 129 mg (71%) de um sólido amarelo pf. 224-225°C; MS(ESI) m/z 362, 20 (M+l); Análise para C22H23N3O2: Calculado: C,73,11; H, 6,41; N, 11,63: Encontrado: C, 72,33; H, 6,45; N,II, 59.
<formula>formula see original document page 323</formula>Exemplo 6
{AZ) -4-{ [ ( 4-morf olin-4-ilf enil) amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, AH) -diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-4Jí-isoquinolina-1,3-diona (101,5 mg, 0,5 mmol), 4-morfolin-4-il-fenilamina(89,12 mg, 0,5 mmol) em 1 mL de N,N-dimetilformamida é aque-cida a 110°C por 1 hora. Após resfriamento no refrigerador,o precipitado é coletado, e lavado com éter para dar 139 mg(80%) de um sólido amarelo esverdeado pf. 257-258°C; MS(ESI) m/z 350, 17 (M+l); Análise para C20H19N3O3: Calculado: C,68, 75/ H, 5,48; N, 12,03: Encontrado: C, 68, 49/ H, 5,57; N,11,90.
<formula>formula see original document page 324</formula>
Exemplo 7
{AZ)-4-[(lH-indazol-6-ilamino) metileno]isoquinolina-1,3 (2H, AH) -diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-4ií-isoquinolina-1,3-diona (101,5 mg, 0,5 mmol), lH-indazol-6-ilamina (66,6mg, 0,5 mmol) em 1 mL de N, N-dimetilf ormamida é aquecida a110°C por 1 hora. Após resfriamento no refrigerador, oprecipitado é coletado, e lavado com éter para dar 79,4 mg(52%) de um sólido amarelo pf. > 300°C; MS (ESI) m/z 305,10 (M+l);<formula>formula see original document page 325</formula>
Exemplo 8
{AZ) -4-[(quinolin-6-ilamino)metileno]isoquinolina-1,3 {2H, AH) -diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-4íf-isoquinolina-1,3-diona (101,5 mg, 0,5 mmol), quinolin-6-ilamina (72,2 mg,0,5 mmol) em 1 mL de N,N-dimetilformamida é aquecida a 110°Cpor 1 hora. Após resfriamento no refrigerador, o precipitadoé coletado, e lavado com éter para dar 130 mg (82%) de umsólido amarelo esverdeado pf. 277-278°C; MS (ESI) m/z 316,10(M+l); Análise para Ci9H13N302: Calculado: C, 72, 37; H, 4,16;N,13,33: Encontrado: C, 71,86; H, 4,02; N, 13,25.
<formula>formula see original document page 325</formula>
Exemplo 9
(4E)-4-(2,3-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona-{AZ)-A-(2,3-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (1:1) :
Uma quantidade de 100 mg (0,62 mmol) de isoquino-lina-1 , 3(4H)-diona (CL -243165) e 2,3-dimetoxibenzilaldeido(168,53 mg, 0,070 mmol) foram agitados em piperidina 1% emisopropanol (2-propanol) (3,0 mL) a 90°C por quatro horas.Após resfriamento, a mistura é concentrada até a secura. Oresiduo é dissolvido em acetato de etila e o precipitado éfiltrado. A solução é purificada por cromatografia de camadadelgada preparativa (1:2 = acetato de etila: hexano), paradar um sólido amarelo 41 mg (21% de rendimento) : pf. 154-155°C; MS (ESI) m/z 310,1 (M+l).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm 3,74 - 3,78 (m, 3 H)3, 82 - 3, 89 (m, 3 H) 6,84 (d, J=7,05 Hz, 1 H) 6,98 - 7,23(m, 2 H) 7,34 - 7,54 (m, 3 H) 7,92 - 8,23 (m, 2 H) 11,64 (s,1 H)
Anal. (C18H15N04- C18H15N04) C, H, NCalculado: C, 69,41; H, 4,93; N, 4,50Encontrado: C, 69,34; H, 5,15; N, 4,35
<formula>formula see original document page 326</formula>
Exemplo 10
(4E)-4-[4-(dimetilamino)benzilideno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona - (4Z)-4-[4-(dimetilamino)benzilideno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (1:1) :
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4E)-4-(2,3-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona - (4Z)-4-(2,3-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (1:1) 60 mg (33% de rendimento) de um sólidovermelho são obtidos a partir de 100 mg (0,68 mmol) deisoquinolina-1,34H)-diona (CL -243165) e 4-dimetilaminoben-zilaldeido (204 mg, 1,24 mmol): pf. 179-180°C; MS (ESI) m/z293,2 (M+l).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,01 (s, 6 H) 3,06(s, 4 H) 6,73 (dd, J=14,86, 9,07 Hz, 3 H) 7,29 - 7, 55 (m, 5H) 7,70 (s, 1 H) 7, 93 - 8, 00 (m, 2 H) 8,01 - 8,08 (m, 2 H)8,12 (d, J=8,06 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,81 Hz, 2 H) 11,27 (s,1 H) 11,40 (s, 2 H)
Anal. (C16HnN03- Ci6HnN03 • 0, 4H20) C, H, N
Calculado: C, 70,52; H, 4,37; N, 5,14
Encontrado: C, 70,68; H, 4,16; N, 5,02.
<formula>formula see original document page 327</formula>
Exemplo 11
(4E) -4- (4-hidroxibenzilideno) isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona:
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4E)-4-(2,3-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona (4Z)-4-(2,3-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (1:1), 160 mg (24% de rendimento) de um sólidolaranja são obtidos a partir de 400 mg (2,48 mmol) deisoquinolina-1, 34H) -diona e 4-hidroxibenzilaldeido (666 mg,5,46 mmol): pf. 242-243°C; MS (ESI) m/z 266,2 (M+l).
'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 6, 45 - 7, 04 (m, 3H) 7, 35 - 7, 58' (m, 5 H) 7, 66 - 7, 82 (m, "2 H) 7,89 - 8, 00 (m,2 H) .7, 93 - 7, 99 (m, 2 H) 8,01 - 8,09 (m, 2 H) 8,12 (d,J=8,06 Hz, 1 H) 10,10 (s, 2 H) 11,36 (s, 1 H) 11,51 (s, 1 H)Anal. (CisHisNCVCigHisNCVO, 1H20) C, H, NCalculado: C, 69,48; H, 4,93; N, 4,50Encontrado: C, 69,41; H, 4,85; N, 4,39
<formula>formula see original document page 328</formula>
Exemplo 12
(4E)-4-(3,4-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4E)-4-(2,3-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona - (4Z)-4-(2,3-dimetoxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (1:1), 300 mg (39% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 400 mg (2,48 mmol) deisoquinolina-1,34H)-diona e 3,4-dimetoxibenzilaldeido (618,19mg, 3,72 mmol): pf. 194-195°C; MS (ESI) m/z 310,1 (M+l).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm 2,35 (s, 6 H) 7,16 -7,27 (m, 2 H) 7,30 - 7,38 (m, 2 H) 7,47 (dd, J=7,55, 1,76Hz, 2 H) 7,62 (dd, J=7,93, 1,13 Hz, 2 H)
Anal. (C18H16N202- C18H16N202- 0, 3H2O) C, H, NCalculado: C, 72,60; H, 5,62; N, 9,41Encontrado: C, 72,64; H, 5,72; N, 9,34.
<formula>formula see original document page 328</formula>Exemplo 13
(4Z)-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3 [2H, AH) -diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (101,5 mg, 0,5 mmol), 4-piperidin-l-ilmetil-feni-lamina (95,14 mg, 0,5 mmol) em 1 mL de N, N-dimetilf ormamidaé aquecida a 110°C por 2 horas. Após resfriamento norefrigerador, o precipitado é coletado, e lavado com éterpara dar 92 mg (51%) de um sólido amarelo pf. 185-186°C;HRMS (ESI) m/z calculado para C22H23N3O2 362, 18546, encontrado362,18631 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 329</formula>
Exemplo 14
(4Z-4-[{3-cloro-4[(1-metil- lH-imidazol-2-il)tio]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Uma quantidade de 150 mg (0,74 mmol) (4£)-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona é agitada emN, IV-dimetilformamida (8,5 mL) seguido pela adição de 3-cloro-4-(lH-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamina (168,53 mg,0,070 mmol) . A mistura da reação é aquecida a 110°C por 1hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, éter éadicionado, e o precipitado é filtrado para dar um sólidoamarelo (170 mg, 56%): pf. 264-265°C; MS (ESI) m/z 410,2(M+l)<formula>formula see original document page 330</formula>
Exemplo 15
(4Z)-4-[ ( {3-cloro-4-{ (4clorobenzil)óxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3 (2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 165 mg (48% de rendimento) de um sólidomarrom amarelo são obtidos a partir de 150 mg (0,74 mmol) de(42?)-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona, e187, 72 mg (0,95 mmol) de 4-cloro-3-(4-cloro-benzilóxi)-fenilamina; pf. 278-279°C, MS (ESI) m/z 457,4 (M-l)
<formula>formula see original document page 330</formula>
Exemplo 16
(4Z)-4-({ [3-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona) (1b)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[3-(azepan-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)iso-quinolina-1 , 3 (2H, 4H) -diona, 0,52 g (58,5%) de um sólidoamarelo é obtido a partir de 0,5 g (2,46 mmol) de (4E)-4-(metoximetileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,47 g(2,46 mmol) de 3-piperidin-l-ilmetil-fenilamina. pf. 173-174°C; XH NMR (DMSO-d6) ô 12,44 (d, J = 9 Hz, 1H, 11,33 (s,1H, 8,90 (d, J= 9 Hz, 1H, 8,18 (d, J= 9 Hz, 1H, 8,03 (d, J= 9 Hz, 1H, 7,63 (m, 1H, 7,46 (s, 1H, 7,39 (m, 2H) , 7,29 (t,J = 6 Hz, 1H, 7,12 (d, J = 6 Hz, 1H, 3,46 (s, 2H), 2,35 (s,4H) , 1,52 (m, 4H) , 1,40 (d, J = 3,6 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z362,2 (M+H)+1; Análise para C22H23N3O2; Calculado: C, 73,1; H,6,41; N, 11,60; Encontrado: C, 72,85; H, 6,33; N, 11,42.
<formula>formula see original document page 331</formula>
Exemplo 17
(4Z)-4 - ({ [3-(azepan-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de (4E)-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1, 3 (2H, 4H) -diona (1,0 q, 4,9 mmol) é adicionada aN,N' -dimetilformamida, sequido por 3-(azepan-l-ilmetil)anilina (1,0 q, 4,9 mmol) . A mistura da reação é aquecida a120°C sob N2 por 40 minutos. Após evaporar até a secura, oóleo vermelho é dissolvido em acetato de etila aquecido efiltrado através de uma almofada de celite para dar umasolução amarela. Adição de hexano nesta solução orqânicarendeu um precipitado laranja, que é coletado e recrista-lizado a partir de EtOAc/Hex para dar um cristal laranja(0,925 q, 50,05% de rendimento): pf. 116-117°C; 1H NMR (DMSO-d6) ô 12,43 (d, J = 9 Hz, 1H, 11,33 (s, 1H, 8,80 (d, J = 9Hz, 1H, 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H, 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H, 7,63(t, J- = 6 Hz, 1H, 7,46 (s, 1H, 7,39 (m, 2H) , 7,30 (t, J= 3Hz, 1H, 7,17 (d, J= 6 Hz, 1H, 3,64 (s, 2H) , 2,60 (s, 4H) ,1,58 (m, 8H) ; MS (ESI) m/z 376,1 (M+H)+1; Análise paraC23H25N3O2; Calculado: C, 73,6; H, 6,71; N, 11,2; Encontrado:C, 72,92; H, 6,45; N, 11,03
<formula>formula see original document page 332</formula>
Exemplo 18
(4Z)-4 - ({ [3-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona) (lc)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[3-(azepan-l-ilmetil)fenil]aminoJmetileno)iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona, 0,61 g (71,3%) de um sólidoamarelo é obtido a partir de 0,5 g (2,46 mmol) de (4E)-4-(metoximetileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,434 g(2,46 mmol) de 3-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamina, pf. 172-173°C; XH NMR (DMSO-d6) 8 12,43 (d, J = 9 Hz, 1H, 11,33 (s,IH, 8,90 (d, J= 9 Hz, 1H, 8,18 (d, J= 6 Hz, 1H, 8,03 (d, J= 6 Hz, 1H, 7,64 (t, J = 6 Hz, 1H, 7,46 (m, 2H), 7,38 (t, J= 6 Hz, 1 hora), 7,29 (d, J = 6 Hz, 1H, 7,13 (d, J = 6 Hz,1H, 3,61 (s, 2H), 2,46 (s, 4H), 1,70 (t, J= 2,7 Hz, AH); MS(ESI) m/z 346,2 (M-H)-1; Análise para C2iH21N302; Calculado:C, 73,6; H, 0,69; N, 12,1; Encontrado: C, 72,2; H, 5,99; N,II, 96.<formula>formula see original document page 333</formula>
Exemplo 19
(4Z)-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 100 mg (15% de rendimento) de um sólidoamarelo a partir de 300 mg (1,47 mmol) de (4E)-4-(metoxime-tileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina 283,5 mg (1,47 mmol); pf. 221-2MS (ESI) m/z 463,1(M-l).
<formula>formula see original document page 333</formula>
Exemplo 20
(4Z)-4-[({4-[(4-metilpiperazina-l-il)metil]fenilamino)metileno]isoquilin-1,3(2H,4H)-diona (4)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 170 mg (18% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo a partir de 500 mg (2,46 mmol) de(4£)-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona e 500mg (2/46 mmol) 4-( 4-metilpiperazina-1-il) meti}-fenilamina(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina); pf. 231-232°C; MS (ESI)m/z 376, 5 (M-l) .<formula>formula see original document page 334</formula>
Exemplo 21
(4Z)-4-[(1,1'-bifenil-4-ilamino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Uma mistura de 0,500 g (2,46 mmol) de 4-metoxi-metileno-4£f-isoquinolina-l, 3-diona e 0,416 g (2,46 mmol) de4-aminobifenila em 8 mL de N,N- dimetilformamida é aquecidaa 105°C sob N2 por 1,5 hora. A reação é em seguida resfriadaem gelo e o produto sólido é coletado. Ele é lavado com N,N-dimetilformamida frio (DMF) e Et20 e seco in vácuo para dar0, 295 g (35%) de cristais amarelos: pf. 261-262°C; XH NMR(DMSO-d6) ô 12,5 (d, 1H, J = 9 Hz), 11,4 (s, 1H, 9,94 (d,1H, J = 9 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 6 Hz) , 8,05 (d, 1H, J = 6Hz), 7,68 (m, 7H) , 7,47 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) ; HRMS (ESI)m/z calculado para C22Hi5N202 341, 12846, encontrado 341, 12811(M+H)+1; Análise para C22H16N202; Calculado: C, 77, 63; H,4,74; N, 8,23; Encontrado: C, 77,36; H, 4,66; N, 8,25.<formula>formula see original document page 335</formula>
Exemplo 22
(4Z)-4-({[3-(2-pirrolidin-l-iletil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Preparado a partir de uma solução de 0,256 g (1,26mmol) de 4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona e 0,240g (1,26 mmol) de 3-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamina em 4mL de N,N- dimetilformamida (DMF) a 100°C sob N2 da maneiradescrita para o exemplo 21. Após aquecimento por 1 hora, osolvente é removido e o resíduo é filtrado através deMagnesol (20% MeOH em CHC13) . A evaporação do solvente deu0, 420 g (92%) de um vidro vermelho: XH NMR (DMSO-d6) 8 12,40(d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,33 (s, 1H, 8,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz),8,17 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 7,62 (m,1H, 7,46 (s, 1H, 7,30 (m, 3H) , 7,04 (d, 1H, J = 0,6 Hz) ,2, 70 (m, 4H), 2,50 (m, 4H) , 1,67 (m, 4H) ; HRMS (ESI) m/zcalculado para C22H23N3O2 362, 18631, encontrado 362,18574(M+H)+1; Análise para C22H23N3O2,0, 75 H20; Calculado: C, 70,46;H, 6,60; N, 11,21; Encontrado: C, 70,83; 6,61; N, 11,24.
<formula>formula see original document page 335</formula><formula>formula see original document page 336</formula>
Exemplo 23
(4Z)-4-[({4-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode -(AZ)-4-[(lH-indazol-6-ilamino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona, 450 mg (48% de rendimento) de um sólidobranco são obtidos a partir de 500 mg (2,46 mmol) de (4£)-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona e 4-(4-hidroxipiperidin-l-il)metilfenil-amina 500 mg (2,46 mmol)(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina); pf. 224-225°C; MS (ESI)m/z 377,4 (M+l).
<formula>formula see original document page 336</formula>
Exemplo 24
(AZ)-6-bromo-4-{[(4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metilenoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para (4Z)-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (Exemplo 13), 141 mg (0,50 mmol) de (AE)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona reagemcom 100 mg (0, 525 mmol) de 4-(pieridin-l-ilmetil)fenilaminapara dar 138 mg (63%) de um sólido branco gelo, pf. 222-225°C; MS (ES + ) m/z 440, 1, 442, 1 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 336</formula>Exemplo 25
(4Z) -4-[({4[(dimetilamino)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 320 mg (40% de rendimento) de cristaisamarelos são obtidos a partir de 500 mg (2,46 mmol) de (4£)-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona e 4-dime-tilaminometil-fenilamina 334,90 mg (2,46 mmol) (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina); pf. 151-152°C, MS (ESI) m/z 321,4 (M-1) .
<formula>formula see original document page 337</formula>
Exemplo 2 6
(4Z)-4-({[4-(azepan-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona) (ld)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z )-4-({[3-(azepan-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona, 0,64 g (69,6%) de um sólidoamarelo é obtido a partir de 0,5 g (2,46 mmol) de (4E)-4-(metoximetileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, e 0,5 g(2,46 mmol) de 4-(azepan-l-ilmetil)-anilina: pf. 198-200 °C;1H NMR (CDC13) ô 12,20 (d, J = 9 Hz, 1H, 8,46 (s, 1H, 8,25(d, J = 6 Hz, 1H; 7,63 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7,29(m, 1H, 7,18 (d, J= 9 Hz, 2H) , 3,64 (s, 2H), 2,62 (s, 4H),1,63 (s, 8H) ; MS (ESI) m/z 374, 2 (M-H)1' Análise paraC23H25N3O2 . (0,67 H20) , Calculado: C, 71,29; H, 6,85; N,10,84, Encontrado: C, 71,02; H, 6,72; N, 10,76.
<formula>formula see original document page 338</formula>
Exemplo 27
(4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil}amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
A uma mistura agitada de 0,24 g (1,0 mmol) de 6-bromoisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona, 0,20 g (1,05 mmol) de4-(4-metilpiperazina-l-il)metil-fenilamina, e 1,0 mL deetileno glicol é adicionado 0,18 mL de ortoformato detrietila. A mistura é agitada por 5 minutos a 150 °C,aquecida até 180°C durante 10 minutos, e mantida nestatemperatura por 20 minutos. Após resfriamento a 25°C, amistura é agitada em éter-hexano 5:1 e H20. O sólidoresultante é filtrado, lavado com água e éter-hexano 5:1, eseca para dar 0,4 g de espuma. Recristalização a partir deDCM-EtOAC-hexano deu 78 mg (18%) de um sólido âmbar, pf.220-223°C; MS (ES+) m/z 441, 0, 443, 0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 338</formula>Exemplo 28
(4 Z)-6-brorno-4 -{ [(4-hidróxi-3-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3a)
Uma quantidade de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,3 g, 1,06 mmol) em N,N'-dimetilformamida é adicionada a 0,2 g (1,06 mmol) de clori-drato de 4-hidroxil-3-metoxibenzilamina, e 0,22 mL (2,12mmol) de trietilamina. A mistura da reação é agitada à tempe-ratura ambiente sob N2 por 2 horas. Éter dietilico é adicio-nado e o precipitado castanho resultante é coletado e lavadosucessivamente com metanol, éter, e hexano para render 0,28g (65,1% de rendimento) de um sólido amarelo claro: pf. 260-261°C; 1H NMR (DMSO-de) 8 11,07 (s, 1H, 10,69 (m, 1H, 9,02(bs, 1H, 8,71 (d, J = 9 Hz, 1H, 8,10 (s, 1H, 7,87 (d, J = 915 Hz, 1H, 7,30 (d, J = 6 Hz, 1H, 7,02 (s, 1H, 6,78 (m, 2H), 4,60(d, J= 4,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403,1 (M-H)"1, Análise para C18Hi5BrN204. (0, 33 H20) , Calculado: C, 52, 98;H, 3,76; N, 6,96, Encontrado: C, 52,83; H, 3,86; N, 6,85.
<formula>formula see original document page 339</formula>Exemplo 2 9
N- ( 4-{ [(Z)-(1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}fenil)-1,3(2H, 4H)-diona N-metil-2-piperidin-l-ilacetamida
Preparado a partir de uma solução de 0,600 g (2,96mmol) de 4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona e 0,730g (2,96 mmol) de N-metil-N-fenil-2-piperidin-l-il-acetamidaem 10 mL de N, N-dimetilformamida (DMF) a 100 °C sob N2 damaneira descrita para o exemplo 21. A remoção do solventeapós aquecimento por 1 hora deu um óleo vermelho que édiluído com MeOH 5% em CHC13. 0 material insolúvel éseparado por filtração e o filtrado é evaporado. 0 residuo énovamente tratado com MeOH 5% em CHC13 e filtrado para dar0,187 g (15%) de cristais laranjas insolúveis: pf. 223-224°C; 1H NMR (DMSO-d6) ô 12,43 (d, 1H, J = 12 Hz) , 11,37 (s,1H, 8,90 (d, 1H, J = 12 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,04(d, 1H, J = 6 Hz), 7,63 (d, 3H, J = 9 Hz), 7,37 (m, 3H) ,3,16 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,27 (s, 4H), 1,35 (m, 7H); HRMS(ESI) m/z calculado para C24H26N403 419, 20777, encontrado419, 20746 (M+H)+1, Análise para C24H26N4O3. CHC13:, Calculado: C,55,83; H, 5,07; N, 10,42, Encontrado: C, 56,23; H, 4,96; N,10,24 .
<formula>formula see original document page 340</formula>
Exemplo 30
(4Z)-6-bromo-4-([(piridin-3-ilmetil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dionaA uma solução de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,2 g, 0,71 mmol) em N,N'-dimetilformamida é adicionado 3-(aminometil)piridina (0,073mL, 0,71 mmol) . A mistura da reação é aquecida a 60°C sobN2. Após reação ser completada, éter dietilico é adicionado,e o precipitado vermelho é isolado e lavado com metanol,éter, e hexano respectivamente para disponibilizar 0,16 g(63,2% de rendimento) de um sólido laranja: pf. 299-300 °C;'H NMR (DMS0-de) 8 11,09 (s, 1H, 10,69 (m, 1H, 8,74 (d, J= 9Hz, 1H, 8,63 (s, 1H, 8,52 (d, J = 3 Hz, 1H, 8,10 (s, 1H,7,84 (m, 2H), 7,42 (m, 1 hora), 7,31 (d, J= 9 Hz, 1H, 3,40(d, J = 4,8 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 355,7 e 357, 7 (M-H) ~1,Análise para Ci6Hi2BrN302, Calculado: C, 53, 70; H, 3,38; N,11,70, Encontrado: C, 53,45; H, 3,23; N, 11,74.
<formula>formula see original document page 341</formula>
Exemplo 31
(4Z)-6-bromo-4-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode ácido 4-bromo-2-(carboximetil) benzóico, 0,11 g (43,5% derendimento) de um sólido castanho é obtido a partir de 0,2 g(0,71 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3 (2H, 411) diona e 0, 072 mL (0,71 mmol) de 2-(aminometil) -piridina: pf. 258-259°C; 1H NMR (DMSO-d6) 8 11,12 (s, 1H,10,69 (m, 1H, 8,71 (d, J= 9 Hz, 1H, 8,56 (s, 2H) , 8,08 (s,1H, 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H, 7,33 (m, 3H) , 3,75 (d, J = 4,8Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 355,7 e 357, 7 (M-H)"1, Análise paraC23H25N3O2 . H20, Calculado: C, 51,08; H, 3,75; N, 11,17,Encontrado: C, 50,89; H, 3,49; N, 11,16.
<formula>formula see original document page 342</formula>
Exemplo 33
(4Z)-6-nitro-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil}amino}metileno)isoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil}amino}metileno)isoqui-nolina-1,3(2H, 4H)-diona (Exemplo 27), 0,21 g (1,0 mmol) de6-nitroisoquinolina-l, 3(2H, 4H)-diona, 0,20 g de 4-(4-metilpiperazina-l-il)metil-fenilamina, 0,18 mL (1,1 mmol) deortoformato de trietila, e 2,0 mL de etileno glicol reagirampara dar 0,13 g (32%) de um sólido âmbar, pf. 250-260°C(dec) ; MS (ES + ) m/z 408, 2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 342</formula>
Exemplo 34
1-carboxilato de 4-(4-{ [(Z)-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}piperazina-terc-butilaUsando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 3,2 g (70% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 2,0 g (9,84 mmol) de (42?)-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3 (222, 422)-diona e éster terc-butilico do ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-l-carboxilico2,86 g (9,84 mmol) (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina); pf.219-220°C, MS (ESI) m/z 462,6 (M-l).
<formula>formula see original document page 343</formula>
Exemplo 37
(4Z) -6, 7-dimetóxi-4-({ [4-(-metilpiperazina-l-il)fenil}amino) metileno]isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 260 mg (76% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 200 mg (0,80 mmol) de (42?)-6, 7-dimetóxi-4- (metoximetileno) isoquinolina-1, 3 (222, 422) -dionae 4-(4-metilpiperazina-l-il)fenilamina (153,08 mg, 0,80mmol) pf. 273-274°C, MS (ESI) m/z 422,48 (M-l).
<formula>formula see original document page 343</formula>
Exemplo 38
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [ (2s)-2- (metoximatil)pirrolidin-1-il]metil} fenil) amino) metileno} isoquinolina-1, 3 (2H, 4H-dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 200 mg (40% de rendimento) de um sólido amarelosão obtidos a partir de 300 mg (1,063 mmol) de (4£)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona e 4-{[(2S)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il]metil}fenilamina) (253,35 mg,1,063 mmol), pf. 129-130°C, MS (ESI) m/z 470,4 (M-l).
<formula>formula see original document page 344</formula>
Exemplo 39
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [(2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il ] metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 250 mg (50% de rendimento) de um sólidolaranja são obtidos a partir de 300 mg (1, 063 mmol) de (41?)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona e 4-{ [(2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il]metil}fenilamina) (253,35mg, 1,063 mmol), pf. 129-130°C, MS (ESI) m/z 470,4 (M-l).
<formula>formula see original document page 344</formula>
Exemplo 40
(4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil)amino]metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaDe acordo com procedimento geral 1, uma quantidadede 3, 4 diidroxibenzilamina (0, 596 g, 4,3 mmol) , édissolvida em N, N-dimetilformamida (61 mL) . 1,8 mL (12,9mmol) de trietilamina é adicionado seguido por 1,21 g (4,3mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona. Após a mistura ser agitada à temperaturaambiente por 30 minutos, água (5 mL) é adicionada e amistura da reação é agitada por 60 minutos. O precipitado éfiltrado e lavado diversas vezes com éter anidro. O sólidobruto é em seguida purificado por cromatografia liquida dealto desempenho para dar 910 mg de um sólido branco. MS(ESI) m/z 389,7 (M+l).
<formula>formula see original document page 345</formula>
Exemplo 41
(4Z)-6-bromo-4-({[2-(piperidin-1-ilmetil)fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 200 mg (43% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de (4E)-6, 7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionae 2-piperidin-l-ilmetil-fenilamina (213,11 mg, 1,06 mmol);pf. 170-171°C, MS (ESI) m/z 440,34 (M+l).<formula>formula see original document page 346</formula>
Exemplo 42(4Z)-6-nitro-4-{[(4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metilenoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para (4Z)-4-[({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)tio]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 115 mg (0,46 mmol) de (4E)-4-(metóxi)metileno-6-nitroisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona reagemcom 93 mg (0,49 mmol) de 4-piperidin-l-ilmetil-fenilaminapara dar 137 mg (73%) de um sólido marrom, pf. 225-235(dec) ; MS (ES-) m/z 405, 2 (M-H)"1.
<formula>formula see original document page 346</formula>
Exemplo 43
(4Z)-6-bromo-4-({[2-(lH-indol-3-il)etil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2 tf, 4tf)-diona
Uma mistura de 6-bromo-4-metoximetileno-4tf-isoqui-nolina-1,3-diona (124,5 mg, 0,44 mmol), triptamina (70,7 mg,0,44 mmol) em 1 mL de N,N-dimetilformamida é aquecida a110°C por 1,5 hora. Após resfriamento no refrigerador, oprecipitado é coletado e lavado com éter para dar 100 mg(55%) de um sólido amarelo pf. 2_78-280°C; HRMS (ESI) m/zcalculado para C2OHi6BrN302 408,03531, encontrado 408,03493(M+H) , Análise para C2OHi6BrN302; Calculado: C, 58,55; H,3,93; N, 10,24; Encontrado: C, 58,34; H, 3,63; N, 10,21.
<formula>formula see original document page 347</formula>
Exemplo 44
(AZ)-7-bromo-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 200 mg (43%) rendimento de um sólido amarelosão obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de (AE)-7-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona e 4-piperi-din-l-ilmetil-fenilamina, pf. 242-243°C, MS (ESI) m/z 440,34(M+l).
<formula>formula see original document page 347</formula>
Exemplo 45
(4Z)-7-bromo-4-({ [A-(4-metilpiperzin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 380 mg (81% de rendimento) de um sólidoverde-amarelo são obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de(AE)-7-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-dionae 4-(4-metilpiperazina-l-il)-fenilamina (211,10 mg, 1,06mmol), pf.°C, MS (ESI) m/z 441,33 (M+l).<formula>formula see original document page 348</formula>
Exemplo 4 6(4Z)-6-brorno-4 -{[(3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4-diona
Uma quantidade de 56 mg (0,35 mmol) de hidrogenocloreto de 3-hidróxi benzilamina (CL-119773), é dissolvidaem N,N-dimetilformamida (5 ML). 50 uL (0,75 mmol) detrietilamina é adicionado seguido por 100 mg (0,35 mmol) de(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona.
Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente por 30minutos, água (5 mL) é adicionada e a mistura da reação éagitada por 5 minutos. O precipitado é filtrado e lavadodiversas vezes com éter anidro para dar 120 mg do exemplo 46na forma de um sólido branco gelo (92% de rendimento);pf.°C, MS (ESI) m/z 373,21 (M+l).
<formula>formula see original document page 348</formula>
Exemplo 47
Acetato de 2-(acetilóxi)-4-({[(Z)-(1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}-metil) fenila
Uma solução de -(-4-Z-)--4—{_K-3-.,-.4--d.i.id.rox±b.eB2Íl) amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, (0,2 g, 0,644 mmol)em 0,27 mL (1,93 mmol) de trietilamina e 5 mL de piridina éagitada à temperatura ambiente por 10 minutos, em seguida0,1 mL (1,42 mmol) de cloreto de acetila é adicionado. Amistura da reação é agitada à temperatura ambiente sob N2por 3 horas. Após evaporar o solvente, o resíduo édissolvido em diclorometano, lavado duas vezes com água,seco sobre Mg2S04, filtrado e concentrado para dar um sólidoamarelo. Recristalizado em EtOAc/Hex para disponibilizar0,28 g (65,1% de rendimento) de um sólido amarelo claro: pf.184-186°C; MS (ESI) m/z 395, 3 (M+H)+1, Análise para C2iHi8N206Calcd: C, 63,96; H, 4,60; N, 7,10, Encontrado: C, 63,56; H,4,69; N, 6,72
<formula>formula see original document page 349</formula>
Exemplo 48
N-[(4Z)-1,3-dioxo-4- ({ [4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilj acetamida
Usando o procedimento de (4Z) -4-({ [4-(4-metilpipe-razina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina 1,3 (2H,4H)-diona (Exemplo 4), 94 mg (0,36 mmol) de N- [ (4E)-1,3-dioxo-4-(metóxi)metileno-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acetamida,76 mg (0,40 mmol) de 4-(piperidin-l-ilmetil)fenilamina, e0,72 mL de N, N-dimetilformamida (DMF) reagiram para dar 89mg (59%) de um sólido marrom, pf. > 320°C. MS (ES+) m/z419, 3 (M+H) +1.Exemplo 49
(4Z)-2-metil-4-{[(4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metilenoisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Uma solução de 119 mg (0,55 mmol) de (4E)-N-metil-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 110 mg(0,58 mmol) de 4-piperidin-l-ilmetilanilina em 1,1 mL deN,N-dimetilformamida (DMF) é aquecida a 110°C por 45minutos, resfriada, e diluida com Et2Ü. Após filtração asolução é concentrada sob alto vácuo para dar 173 mg sólidoamorfo homogêneo (82%), em TLC; MS (ES + ) m/z 376,3 (M+H)+1,Análise para C23H25N3O2,0,33H20, Calculado: C, 72, 42; H, 6,78;N, 11,02, Encontrado: C, 72,68; H, 7,01; N, 11,15.
<formula>formula see original document page 350</formula>
Exemplo 50
(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 4 6, 340 mg de um sólido marrom claro (77% derendimento) são obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de(AE) -677-dimetóxr-4- (metõximetilénõ7 isoquÍrioTlna-1, 3 (271, AH) -diona e hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina(201,2 mg, 1,06 mmol) ; pf. 243-244°C, MS (ESI) m/z 413,23(M+l).
<formula>formula see original document page 351</formula>
Exemplo 51
Ácido {AZ) -4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxllico
Uma mistura de ácido 4-metoximetileno-l,3-dioxo-1,2, 3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxilico (90 mg, 0,364mmol), 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (69,6 mg, 0,364mmol) em 1 mL de N, N-dimetilf ormamida é aquecida a 100°C por1 hora. Após resfriamento no refrigerador, o precipitado écoletado, e lavado com éter para dar 96 mg (65%) de umsólido amarelo pf. 278-280°C; HRMS (ESI) m/z calculado paraC22H22N4O4 407, 17139, encontrado 407,17128 (M+H)+1, Análisepara C22H22N404, Calculado: C, 63, 60/ H, 5,58; N, 13,49,Encontrado: C, 63,67; H, 5,98; N, 13,20.
<formula>formula see original document page 351</formula>
Exemplo 52
(4Z)-4-{ [(3-aminobenzil)amino] metileno}-6-bromoisoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaUma mistura de 6-bromo-4-metoximetileno-4ií-isoqui-nolina-1,3-diona (141 mg, 0,5 mmol), 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (61,1 mg, 0,5 mmol) em 1 mL de N,N-dimetilformamida é agitada à temperatura ambiente por 40minutos. Após resfriamento no refrigerador, o precipitado écoletado, e lavado com éter para dar 61 mg (33%) de umsólido amarelo pf. 214-215°C; HRMS (ESI) m/z calculado paraCi7Hi4BrN302 370, 01966, encontrado 370, 01900 (M+H)+1, Análisepara C17Hi4BrN302 (0, 33 H20) ; Calculado: C, 53, 98; H, 3,91; N,11,11; Encontrado: C, 54,07; H, 3,52; N, 10,91.
<formula>formula see original document page 352</formula>
Exemplo 53
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-clorobenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 4 6, 300 mg de um sólido marrom (72% derendimento) são obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de(4£) -6, 7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2HfAH)-diona e 4-cloro-benzilamina (150,10 mg, 1,06 mmol); pf. 234-235°C, MS (ESI) m/z 391,65 (M+l).Exemplo 54
Acetato de 2-(acetilóxi)-4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]-amino}metil) fenila
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode acetato de 2-(acetilóxi)-4-({[(Z)-(1,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}-metil) fenila, 0,21 g(86,4% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido a partirde 0,2 g (0,51 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{ [ (3,4-diidroxiben-zil)-amino]-metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3b) e0,91 mL (1,28 mmol) de cloreto de acetila: pf. 239-240 °C,MS (ESI) m/z 473, 1 e 475,2 (M+H)+1, Análise para C2iHi7BrN206.(0,67 H20 + 0,3 EtOAc) , Calculado: C, 52, 30; H, 3,91; N,5,44, Encontrado: C, 52,12; H, 4,11; N, 5,44.
<formula>formula see original document page 353</formula>
Exemplo 55
(4Z)-6-cloro-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,165 g (60,6% derendimento) de um sólido amarelo é obtido de 0,15 g (0,63mmol) de (4E)-6-cloro-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,145 g (0,756 mmol) de 4-pipèfidin^l"i_llftêtil"-fenilamina: pf. 225-226°C, MS (ESI) m/z 396, 1 (M+H)+1,Análise para C22H22CIN3O2 (0,167 N, N-dimetilformamida (DMF) +0,167 H20) , Calculado: C, 65,74; H, 5,76; N, 10,79,Encontrado: C, 65,76; H, 5,78; N, 10,34.
<formula>formula see original document page 354</formula>
Exemplo 56
4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-didroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino)metil)benzenossulfonamida
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 180 mg de um sólido verde (39% de rendimento)são obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de (4i?)-6,7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona e4-aminometeil-benzenossulfonamida (197,5 mg, 1,06 mmol); pf.273-274°C, MS (ESI) m/z 434,29,65 (M+l).
<formula>formula see original document page 354</formula>
Exemplo 57
Acetato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino)metil)-2- metoxifenila
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode acetato de 2-(acetilóxi)-4- ({[(Z)-(1,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}-metil) fenila, 0,132 g(70,2% de rendimento) de um sólido castanho é obtido de 0,17g (0,42 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{ [ (3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,75 mL (1,05mmol) de cloreto de acetila: pf. 226-227 e 246-247°C, MS(ESI) m/z 445, 0 e 446, 9 (M+H)+1, Análise para C2oHi7BrN205 .(0,8 H20), Calculado: C, 51,86; H, 3,64; N, 5,99, Encontrado:C, 52,26; H, 4,08; N, 0,69.
<formula>formula see original document page 355</formula>
Exemplo 58
Ácido 5-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}-2-hidroxibenzóico
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metileno}iso-quinolina-1 , 3 (2H, 4H) -diona , 1,46 g (68,2% de rendimento) deum sólido castanho é obtido de 0,15 g (0,53 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metóxi-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e0,0814 g (0,53 mmol) de ácido 5-aminossalicilico aquecido a120°C: pf. 336-337°C; 1H NMR (DMSO-ds) ô 12,57 (d, J = 12 Hz,1H, 11,37 (s, 1H, 8,88 (d, J = 12 Hz, 1H, 8,43 (s, 1H, 7,89(m, 3H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H, 7,05 (d, J = 6 Hz, 1H; MS(ESI) m/z 401,0 (M-H)"1, Análise para Ci7HiiBrN205 . (0, 75H20), Calculado: C, 49,00; H, 3,02; N, 6,72, Encontrado: C,48,72; H, 2,77; N, 6,60.<formula>formula see original document page 356</formula>
Exemplo 59
(4Z)-6-bromo-4-({ [4- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona, (0,15 g, 0,53 itimol) em N,N'-dimetilformamida é adicionado 4-(pirrolidinil-metil)anilina(0,10 mL, 0,58 mmol). A mistura da reação é aquecida a 120°Csob N2 - A reação é monitorada por espectroscopia de massa.Após a reação ser completa após 1,5 hora. Após evaporar osolvente, acetato de etila aquecido é adicionado ao residuopara gerar residuo laranja avermelhado. Ele é filtradoatravés de uma almofada de celite para dar uma soluçãoamarela, que mediante adição de hexano gerou 0,24 g (62,8%de rendimento) de um sólido laranja: pf. 165-166°C, Análisepara C2iH2oBrN302, Calculado: C, 59,17; H, 4,73; N, 9,86,Encontrado: C, 58,77; H, 4,42; N, 9,81.
<formula>formula see original document page 356</formula>
Exemplo 60
(4Z) -4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno) -6-(lH-pirrol-1— il) l-soq-u-i-n-o-l-i-n-a—1-,-3-(-2H, 4H) -diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-1,3-diona, (100 mg, 0,3727 mmol), 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (71,3 mg, 0,3727 mmol) em 1 mL deN,N-dimetilformamida é aquecida a 100°C por 0,5 hora. Após osolvente ser evaporado, éter é adicionado ao residuo. Oprecipitado é coletado, e lavado com éter para dar 122 mg(77%) de um sólido marrom claro pf. 239-240°C; HRMS (ESI)m/z calculado para C25H25N5O2 428,20811, encontrado 428,20865(M+H)+1, Análise para C25H25N5O2 (0,6 H20) , Calculado: C,68,51; H, 0,62; N, 15,98, Encontrado: C, 68,67; H, 5,85; N,15,62.
<formula>formula see original document page 357</formula>
Exemplo 61
(4Z)-4-{[(4-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 2 00 mg de um sólido vermelho-marrom (4 6% derendimento) são obtidos a partir de 300 mg (1,48 mmol) de(4£)-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 4-hidróxi-benzilamina (235,0 mg, 1,48 mmol), pf. 272-273°C, MS(ESI) m/z 294,31 (M-l).Exemplo 62(AZ)-6-bromo-4-{[(4-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 250 mg de sólido vermelho-marrom (63% derendimento) são obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de(AE) -6, 7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2HrAH)-diona e 4-hidróxi-benzilamina (169,73 mg, 1,06 mmol); pf.296-297°C; MS (ESI) m/z 373,21 (M+l).
OH
10 Exemplo 63
(4Z)-4-{[(3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-
1,3(2H,4H-dionaUsando o procedimento descrito para a preparação^ do exemplo 46, 200 mg sólido marrom avermelhado (46% de
15 rendimento) são obtidos a partir de 300 mg (1,48 mmol) de(AE)-A-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 3-hidróxi-benzilamina (235,0 mg, 1,48 mmol), pf. 261-262°C, MS(ESI) m/z 294,31 (M-l).
OH
OH
O<formula>formula see original document page 359</formula>
Exemplo 64
(4Z)-6-bromo-4-{[(3,5-diidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-l,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 250 mg de um sólido marrom (56% derendimento) são obtidos a partir de 322,9 mg (1,15 mmol) de(4£) -6, 7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3{2H, AH)-diona e 3, 5-diidroxibenzilamina (201 mg, 1,15 mmol), pf.318-319°C, MS (ESI) m/z 389,21 (M+l).
<formula>formula see original document page 359</formula>
Exemplo 65
(4Z)-N,N-dimetil-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxamida
Preparado a partir de uma lama de 81,7 mg (0,2 98mmol) de ácido 4-metoximetileno-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxilico dimetilamida e 56,9 mg (0,298mmol) de 4-(4-metilpiperazina-l-il)metil-fenilamina em 1,5mL de N, N-dimetilf ormamida (DMFy a 1Õ0°C sob N2 da maneiradescrita para o exemplo 21. Após aquecimento por 0,5 hora, areação é resfriada em gelo. 0 produto sólido é coletado,lavado com N, N-dimetilf ormamida (DMF) e Et20 e seco para dar111 mg (86%) de cristais amarelos: pf. > 300°C; 1H NMR(DMSO-dg) ô 12,55 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 11,25 (s, 1H, 8,88(d, 1H, J = 12,8 Hz), 8,14 (s, 1H, 8,03 (d, 1H, J = 8,07Hz), 7,46- (d, 2H, J = 8,94), 7,16 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 6,98(d, 2H, J= 8,94 Hz), 3,14 (m, 4H) , 3,04 (s, 3H) , 2,90 (s,3H) , 2,46 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculadopara C24H27N503 432, 20411, encontrado 432,20337 (M+H)+1,Análise para C24H27N5O3, Calculado: C, 66,50; H, 6,28; N,16,16, Encontrado: C, 66,33; H, 6,43; N, 16,28.
<formula>formula see original document page 360</formula>
Exemplo 66(4Z)-N,N-dimetil-l,3-dioxo-4-({[4-(piperidinilmetil)fenil]amino}metileno)-1, 2,3, 4-tetraidroisoquinolina-6-carboxamida
Preparado a partir de uma solução de 70 mg (0,255mmol) de ácido 4-metoximetileno-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxilico dimetilamida e 48,5 mg (0,255mmol) de 4-piperidin-l-iime'ti-l---Ée-n-i-l-a-mi-na em 1,6 mL de N,.N-dimetilformamida (DMF) a 110°C sob N2 da maneira descritapara o exemplo 21. Após aquecimento por 0,25 hora, a reaçãoé resfriada em gelo. 0 produto sólido é coletado, lavado comN, N-dimetilf ormamida (DMF) e Et20 e seco para dar 82,4 mg(74%) de cristais amarelos brilhantes: pf. 266-267 °C (dec);'H NMR (DMSO-dg) ô 12,45 (d, 1H, J = 9 Hz) , 11,40 (s, 1H,8,95 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,17 (s, 1H, 8,06 (d, 1H, J = 6 Hz) ,7,53 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,20 (d, 1H,J = 6 Hz), 3,42 (s, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,90 (s, 3H) , 2,32(s, 4H) , 1,48 (m, 4H), 1,38 (s, 2H); HRMS (ESI) m/zcalculado para C25H28N4O3 431,20886, encontrado 431, 20820 (M-
Análise para C25H28N4O3,0, 25 H20:Calculado: C, 68,70; H, 6,59; N, 12,82.Encontrado: C, 68,73; H, 6,38; N, 13,08.
<formula>formula see original document page 361</formula>
Exemplo 67
(4Z)-6-cloro-4-{ [ (3-hidróxi-4-metoxibenzil) amino] metileno} isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidróxi-3-metoxibenzil)amino]meti-leno } isoquinolina-1 , 3 ( 2H, 4H) -diona , 0,182 g (80,2% derendimento) de um sólido castanho é obtido de 0,15 g (0,63mmol) de (4E)-6-cloro-4-(metoximetileno)-isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona e 0,114 g (0,756 mmol) de cloridrato de 3-hidroxil-4-metoxi-benzilamina, e 0,264 mL (1,89 nunol) detrietilamina: pf. 265-266°C; MS (ESI) m/z 357,5 (M-H)_1
Análise para C18H15CIN2O4 . (0, 8 H20)Calculado: C, 57,93; H, 4,48; N, 7,51Encontrado: C, 57,56; H, 4,06; N, 7,45
<formula>formula see original document page 362</formula>
Exemplo 68(4Z)-6-flúor-4-{ [ (3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 340 mg de um sólido marrom claro (94% derendimento) são obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de(4E) -6-flúor-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dionae hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina,(201,2 mg, 1,06 mmol); pf. 200-201°CMS (ESI) m/z 342,33 (M+l).
<formula>formula see original document page 362</formula>
Exemplo 69
Ester fenilico acido-3--cetoxi-5-{[( 6-bromo-1, 3-dioxo-2,3-diidro- lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-acéticoUma quantidade de 100 mg (0,26 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{ [(3,5-diidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3 (2H, 4H-diona é dissolvida em N,N-dimetilformamida (5 mL), epiridina (5 mL), e anidrido acético (5 mL) são subse-qüentemente adicionados. A mistura é agitada naturalmente àtemperatura ambiente por 1 hora, em seguida 10 mL de águasão adicionados e agitação continuou com precipitado brancoformado. O precipitado é filtrado para dar 120 mg docomposto titulo na forma de um sólido branco-marrom (98%)rendimento; pf. 257-258°C. MS (ESI) m/z 471,1 (M-l)
<formula>formula see original document page 363</formula>
Exemplo 70
(4Z)-6-flúor-4-({[4-(4-metilpiperzin-l-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 280 mg (81% de rendimento) de um sólidoverde-amarelo são obtidos a partir de 200 mg (0,91 mmol) de(4E)-6-flúor-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionae 4-(4-metilpiperazina-l-il)-fenilamina (172,95 mg, 0,91mmol); pf. 242-243°C. MS (ESI) m/z 380 (M+l).Exemplo 71
(4Z)-6-flúor-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 90 mg de um sólido marrom claro (66% derendimento) são obtidos a partir de 100 mg (0, 038 mmol) de(4E)-4-(metoximetileno)-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona e 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina (60 mg, 0,35mmol; pf. 252-253°C. MS (ESI) m/z 389,41 (M+l).
<formula>formula see original document page 364</formula>
Exemplo 72
(4Z)-4-({[4-pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)}-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 80 mg (51% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 100 mg (0,38 mmol) de (4E)-4-(metoximetileno)-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona e 4-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamina (65,70 mg, 0,38mmol); pf. 2002-203°C. MS (ESI) m/z 412,49 (M+l).
<formula>formula see original document page 364</formula>Exemplo 73
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{ [(4-[(dimetilamino)metil)metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-l,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 200 mg (47% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 300 mg (1, 063 mmol) (4E)-6, 7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionae 4-dimetilamino-metil-fenilamina (144,7 mg, 1,063 mmol);pf. 159-160°C. MS (ESI) m/z 400,27 (M+l).
<formula>formula see original document page 365</formula>
Exemplo 74
(4Z)-4- ({ [4 -piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno) }-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 50 mg (31% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 100 mg (0,38 mmol) de (4E)-4-(metoximetileno)-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona e 4-piperidin-l-ilmetil)-fenilamina, preparaçãosimilar a 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (70,70 mg, 0,38mmol); pf. 207-208°C. MS (ESI) m/z 426,21 (M+l).
<formula>formula see original document page 365</formula>Exemplo 7 5
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3 (2H, 4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 250 mg (51% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 300 mg (1,063 mmol) de (4£)-6, 7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dionae 4-4-hidroxipiperidin-metil-fenilamina (144,7 mg, 1,063mmol) preparado similarmente como 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina, pf. 249-250°C. MS (ESI) m/z 456,34 (M+l).
<formula>formula see original document page 366</formula>
Exemplo 76
Ester metilico do éster 5-{[(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-2-metoxicarbonilóxi-fenilico do ácido carbônico
Uma quantidade (4Z)-6-bromo-4-{ [ (3,4-diidroxiben-zil) amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,15 g,0, 385 mmol) é agitada em 2 mL de piridina e resfriada a 0°C, seguido por uma adição lenta de 0,124 mL (1,156 mmol) depirocarbonato de dimetila. A mistura da reação é agitada sobN2 a 0°C por 15 minutos e em seguida aquecida naturalmenteaté a temperatura ambiente e a agitação continuou por 2,5horas. Espectroscopia de massa sugeriu que a reação estavacompleta. A mistura da reação é evaporada até a secura, e oresiduo é recristalizado a partir de acetato de etila/Hexanopara disponibilizar 0,162 g (83,1% de rendimento) de umsólido amarelo claro: pf. 239-240°C; MS (ESI) m/z 473,1 e475, 2 (M+H)+1
Análise para C2iH17BrN208. (0, 33 H20)Calculado: C, 49,33; H, 3,48; N, 5,48Encontrado: C, 49,09; H, 3,11; N, 5,51
<formula>formula see original document page 367</formula>
Exemplo 7 7
5-({[(Z)-(6-brorno-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno) metil ] amino) metil ) -2 , 3-diacetato de metoxifenila
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 69, 160 mg (99% de rendimento) de sólido branco-marrom são obtidos a partir de 150 mg (0,34 mmol) do exemplo78 tal como é usado e; pf. 244-245°CMS (ESI) m/z 475,30 (M+l).
<formula>formula see original document page 367</formula>
Exemplo 78
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil-)-amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 400 mg de um sólido marrom (65% derendimento) são obtidos a partir de 400 mg (1,42 mmol) de(AE)-6,7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona e 3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzilamina (272 mg, 1,15mmol), (preparação similar a (AE)-6,7-dimetóxi-4-(metoxime-tileno) isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona e hidrogeno cloreto de3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina, exceto que hidrogeno cloretode metóxi amina é usado em vez de cloreto de hidroxilamina ehidrogênio); pf. 262-263°C. MS (ESI) m/z 433,26 (M-l).
<formula>formula see original document page 368</formula>
Exemplo 7 9(AZ)-6-bromo-4-{[(3,4,5-triidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 300 mg de um sólido verde (70% de rendimento)são obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de (4£)-6,7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3[2H,AH)-diona e3,4,5-triidroxibenzilamina 203,68 mg (1,06 mmol), (preparadosimilarmente à (AE)-6,7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoqui-nolina-1 , 3(2H, AH)-diona e hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina, exceto que cloridrato de metóxi amina éusado em vez de cloreto de hidroxilamina e hidrogênio); pf.244-245°C. MS (ESI) m/z não detectável.<formula>formula see original document page 369</formula>
Exemplo 80
(4Z)-6-iodo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (5c)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidróxi-3-metoxibenzil)amino]metile-no }isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,28 g (68,3% de rendimen-to) de um sólido castanho é obtido a partir de 0,3 g (0,91mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,19 g (1,00 mmol) de cloridrato de 3-hidroxil-4-metoxil-benzilamina, e 0,14 mL (1,37 mmol) de trietilamina:pf. 209-210°C; MS (ESI) m/z 449, 0 (M-H) _1
Análise para C18H15IN2O4Calculado: C, 48,02; H, 3,36; N, 6,22Encontrado: C, 47,65; H, 3,12; N, 0,63
<formula>formula see original document page 369</formula>
Exemplo 81
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (11c)
A uma solução de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,15 g, 0,61 mmol) em 2_mL deN,N' -dimetilformamida é adicionado benzenamina, 4-(4-metil-1-piperazinil) (0,096 g, 0,67 mmol). A mistura da reação éaquecida a 120°C sob N2 por 2 horas. A mistura da reação éconcentrada sob vácuo de alta pressão, em seguida tratadacom MeOH para dar precipitado castanho. Ela é filtrada elavada sucessivamente com MeOH, Et20 e hexano paradisponibilizar 0,202 g (91,0% de rendimento) na forma de umsólido marrom: pf. 220-221°C; MS (ESI) m/z 489,1 (M+H)+1
Análise para C21H21IN4O2 . (0,33 H20)Calculado: C, 51,02; H, 4,42; N, 11,33Encontrado: C, 50,65; H, 4,07; N, 11,02
<formula>formula see original document page 370</formula>
Exemplo 82
(4Z)-6-iodo-4- ({ [4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (11a)
A uma solução de 0,2 g (0,60 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona em 2 mL deN,N' -dimetilformamida é adicionado 4-piperidin-l-ilmetil-fenilamina (0,127 mL, 0,67 mmol). A mistura da reação éaquecida a 120°C sob N2 por 1,5 hora. Após resfriamento,éter etilico é adicionado e deixado em refrigerador por todaa noite para dar um cristal marrom escuro. O cristal écoletado e dissolvido em 4 mL de sulfóxido de dimetila,seguido pela adição de 6 mL de solução 6 5% de MeOH/H2A paradar um precipitado. O sólido é coletado e lavado cuidadosa-mente com água, MeOH, Et20 e hexano, e seco no ar para dar0,143 g (48,3% de rendimento) de um sólido castanho: pf.
202-203°C, MS (ESI) m/z 488, 1 (M+H)+1Análise para C22H22IN3O2Calculado: C, 54,22; H, 4,55; N, 8,62Encontrado: C, 53,82; H, 4,57; N, 8,50
<formula>formula see original document page 371</formula>
Exemplo 83
Carbonato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(IH-ilideno)metil]amino}metil)-2-metoxifenil metila (8b)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode éster metilico do éster 5-{[(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-2-meto-xicarbonilóxi-fenilico do ácido carbônico, 0,083 g (70,2% derendimento) de um sólido marrom é obtido de 0,10 g (0,25mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,04 mL (0,30 mmol)de pirocarbonato dimetila: pf. 186-187 °C; MS (ESI) m/z445, 0 e 446, 9 (M+H)+1
Análise para C2oHi7BrN206
Calculado: C, 52,08; H, 3,71; N, 0,67
Encontrado: C, 51,74; H, 3,65; N, 0,60<formula>formula see original document page 372</formula>
Exemplo 84(4Z)-5-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona
Uma solução de 88,5 mg (0,468 mmol) de hidrogenocloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina em 1,8 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) a RT sob N2 é tratada com 94,5 mg(0, 936 mmol) de Et3N. (4E) -5-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (132 mg, 0,468 mmol) éadicionado e a mistura é agitada por 3,5 horas. Água éadicionada e o produto é coletado, lavado com H20 e Et20 eseco para dar 163 mg (86%) de um sólido amorfo amarelodesbotado: pf. 204-206°C; XH NMR (DMSO-d6) ô 11,11 (s, 1H,10,56 (m, 1H, 9,08 (s, 1H, 8,93 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 8,05(d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,09 (m, 1H,6,91 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 6,78 (m, 2H) , 4,49 (d, 2H, J =5,37 Hz), 3,75 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculado paraC18Hi5BrN204 403, 02880, encontrado 403,02840 (M+H)+1.
Análise para Ci8Hi5BrN204,i, 25 H20:Calculado: C, 50,77; H, 4,15; N, 6,59.Encontrado^ C, 51,14; H, 4,08; N, 6,64.<formula>formula see original document page 373</formula>
Exemplo 85
(AZ)-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)metileno}-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H, 4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 140 mg de um sólido marrom (60% derendimento) são obtidos a partir de 150 mg (0,53 mmol) de 4-metoximetileno-6-tiofin-3-il-isoquinilin-(AH)-1,3-diona e 3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzilamina 115 mg (0,53 mmol),(preparado similarmente à (AE)-6,7-dimetóxi-4-(metoximetile-no)isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona e hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina, exceto que hidrogeno cloretode metóxi amina é usado em vez de cloridrato dehidroxilamina); pf. 255-256°C. MS (ESI) m/z 436,49 (M-l).
<formula>formula see original document page 373</formula>
Exemplo 86
(AZ)-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)metileno}-6-fenilisoquinolina-1,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 50 mg de um sólido laranja (40% derendimento) são obtidos a partir de 80 mg (0,29 mmol) de 4-metoximetileno-6-fenil-3-il-isoquinilin-(AH)-1,3-diona e 3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzilamina 115 mg (0,29 mmol),(preparado similarmente à (AE)-6,7-dimetóxi-4-(metoximeti-leno)isoquinolina-1,3{2H, AH) -diona e hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina, exceto que hidrogeno cloretode metóxi amina é usado em vez de hidrogeno cloreto dehidroxilamina); pf. 250-251°C. MS (ESI) m/z 430,46 (M-l).
<formula>formula see original document page 374</formula>
Exemplo 87
(4Z)-6-(3-furil)-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 120 mg de um sólido marrom (50%) rendimentosão obtidos a partir de 150 mg (0,57 mmol) de (4E)-6-(3-furil)metoximetileno-isoquinolina-l,3 (2H,4H-diona, (preparadosimilarmente à 4-metoximetileno-6-tiofin-3-il-isoquinilin-(4H)-1, 3-diona) e 3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzilamina (115 mg,0,57 mmol), (preparado similarmente à {AE)-6,7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona e hidrogenocloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina, exceto quehidrogeno cloreto de metóxi amina é usado em vez dehidrogeno cloreto de hidroxilamina); pf. 263-264°C. MS (ESI)m/z 420,43 (M-l).<formula>formula see original document page 375</formula>
Exemplo 88
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (5b)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidróxi-3-metoxibenzil)amino]metile-no }isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,18 g (85,7% de rendimen-to) de um sólido castanho é obtido de 0,15 g (0,53 mmol)(4E)-4-(metoximetileno)-6-(lH-tiofin-3-il)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona e 0,11 g (0,62 mmol) de cloridrato de 3-hidroxil-4-metoxil-benzilamina, e 0,08 mL (0,8 mmol) detrietilamina: pf. 219-220°C, MS (ESI) m/z 407,1 (M+H)+1
Análise para C22Hi8N204S . (0,8 H20)
Calculado: C, 64,06; H, 4,56; N, 6,79
Encontrado: C, 63,75; H, 4,34; N, 6,90
<formula>formula see original document page 375</formula>
Exemplo 89
(4Z)-6-iodo-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 110 mg de um sólido marrom (50%) rendimentosão obtidos a partir de 150 mg (0,46 mmol) de (4£)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona e 3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzilamina 101 mg (0,46 mmol), (preparadosimilarmente à (4E)-6,7-dimetóxi-4-(metoximetileno)iso-quinolina-1 , 3(2H, 4H)-diona e hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina, exceto que hidrogeno cloreto de metóxiamina é usado em vez de hidrogeno cloreto de hidroxilamina);pf. 265-266°C. MS (ESI) m/z 480,30 (M+l).
<formula>formula see original document page 376</formula>
Exemplo 90
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-metóxi-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de cloridrato de 5-aminometil-2-metóxi-fenol (145 mg, 0,50 mmol), 4 mL de N,N-dimetil-formamida e trietilamina (75 DL, 0,54 mmol) é agitada por 15minutos. Em seguida (4E)- 6-metóxi-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (117 mg, 0,50 mmol) é adicionado e amistura da reação agitada por uma hora. A mistura da reaçãoé diluida com éter, filtrada lavada com água, lavada cométer e seca para dar um sólido bege claro, 161 mg, (91%),pf. 240-2°C dec; MS (ESI): m/z 355,2 (M-H).
<formula>formula see original document page 376</formula><formula>formula see original document page 377</formula>
Exemplo 91
6-metóxi-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de (4E)- 6-metóxi-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (117 mg, 0,50 mmol), N,N-dimetilfor-mamida (1 mL) e 4-piperidin-l-ilmetil-fenilamina (95 mg,0,50 mmol) é agitada e aquecida a 110°C por uma hora,resfriada no refrigerador por toda a noite. A mistura dareação é evaporada até a secura, absorvida em metanol emclorofórmio 7,5% e passada através de uma pequena almofadade Florisila eluindo com metanol em clorofórmio 7,5%. 0eluato é evaporado in vácuo, tratado com acetonitrila,filtrado e seco para dar um sólido amarelo 152 mg (78%), pf.272-5°C dec; MS (ESI): m/z 392,4 (M + H).
<formula>formula see original document page 377</formula>
Exemplo 92
(4Z)-6-(3-furil)-4-{ [ (3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 150 mg de um sólido marrom (65% de rendimento)são obtidos a partir de 160 mg (0,59 mmol) de (4E)-6-(3-furil)metoximetileno-isoquinolina-1,3 (2H,4H-diona e 3-hidróxi-4-metoxibenzi 1 amina T94 / 63 mg, 0~75~9~~~mãõT)~, (preparád^"^imi~larmente à (4E)-6, 7-dimetóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3{2H, AH)-diona e hidrogeno cloreto de 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina); pf. 254-255°C. MS (ESI) m/z 390,40 (M-l).
<formula>formula see original document page 378</formula>
Exemplo 93
(4Z)-6-(3-furil)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 50 mg (32%) rendimento de um sólido amarelosão obtidos a partir de 100 mg (0,37 mmol) de (4E)-6-(3-furil)metoximetileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona e 4-piperidin-l-ilmetil)-fenilamina (70,53 mg, 0,37 mmol),(preparado similarmente à 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina) ,pf. 204-205°C. MS (ESI) m/z 427,50 (M+l).
<formula>formula see original document page 378</formula>
Exemplo 94
(4Z)-6-bromo-4-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
6-bromo-4H-isoquinolina-l,3-diona (0,12 g, 0,5mmol), 3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldeido (0,14 g, 0,5 mmol),e piperidina (0,075 mL, 0,75 mmol) foram dissolvidos em i-propanol (2 mL) . Após aquecimento a 95°C por 3 horas, elessão resfriados, e o sólido é filtrado e lavado com I-propanol, éter e hexano para render 0,25 g (99,6%) sólido;pf. 167-168°C; HRMS (ESI) m/z 499,8 (M-H)"1.
<formula>formula see original document page 379</formula>
Exemplo 95
(4Z)-6-fenil-4-({[ 4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinoli-na-1, 3(2H,4H)-diona, Pd(PPh3)4 (118,0 mg, 0,102 mmol),carbonato de sódio aquoso saturado (2 mL), e ácido fenilborônico (123,42 mg, 1,02 mmol) é colocada em um frasco detrês gargalos. Sob N2, N, N-dimetilf ormamida (8 mL) éadicionada, e a mistura é em seguida colocada em um banho deóleo pré-aquecido a 120°C por 45 minutos. Após resfriamento,a mistura é tratada com CH2C12 e filtrada através de celite.Após evaporar todos os solventes, o residuo é dissolvido emcloreto de metileno, lavado três vezes com solução debicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio eevaporado. O residuo amarelo oleoso é purificado porcromatografia de camada delgada preparativa (5:95 =metanol:cloreto de metileno), para dar um sólido amarelo 90mg- (30%. de rendimento); pf. 214-215°C. MS (ESI) m/z 437, 54 (M+l).<formula>formula see original document page 380</formula>
Exemplo 9 6
(4Z)-6-(3-hidroxifenil)-4- ({ [4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno) }isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 120 mg (39%) de um sólido amarelo são obtidosa partir de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona e 3-(4,4,5,5-terametil-[1,3,2]dioxaboralan-2-il)-fenol (300 mg, 1,36 mmol); pf. 235-236°C. MS (ESI) m/z453,54 (M+l).
<formula>formula see original document page 380</formula>
Exemplo 97
3-[(4Z)-1,3-dioxo-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-il]tiofeno-2-carbaldeido
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 100 mg (31%) de um sólido amarelo são obtidosa partir de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(pipe r i di n-1-ilmet i1)f eni1]amino}met i1eno) i s; o qiTinõTínã^I ,"3(2H,AH) -diona e ácido 2-formil-3-tienil borônico (213,48 mg,1,36 mmol); pf. 224-225°C. MS (ESI) m/z 471,58 (M+l).<formula>formula see original document page 381</formula>
Exemplo 98
(4Z)-4-{ [ (3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3d)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidróxi-3-metoxibenzil)amino]metile-no }isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,25 g (78% de rendimento)de um sólido branco qelo é obtido a partir de 0,2 g (0,98mmol) de (4E)-4-(metoximetileno)-isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona e 0,2 g (1,08 mmol) cloridrato de 4-metoxil-3-hidroxil-benzilamina, e 0,3 mL (2,94 mmol) de trietilamina:pf. 192-193°C; 1ti NMR (DMSO-d6) 8 10,97 (s, 1H, 10,60 (m, 1H,9.04 (s, 1H, 8,62 (d, J = 9 Hz, 1H, 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H,7,83 (d, J = 6 Hz, 1H, 7,55 (t, J = 6 Hz, 1H, 7,17 (t, J = 6Hz, 1H, 6,91 (d, J = 6 Hz, 1H, 6,78 (m, 2H) , 4,56 (d, J =4.5 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 325, 1 (M+H)+1.
Análise para Ci8Hi6N204 (0,25 H20)
Calculado: C, 65,75; H, 5,06; N, 8,52
Encontrado: C, 65,70; H, 5,02; N, 8,54Exemplo 99
Dietilcarbamato de 5-({ [ (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(lH-ilideno) metil]amino}metil)-2-metoxifenila
A uma solução de (4Z)-6-iodo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(0,30 g, 0,67 mmol) em 3 mL de A7,N' -dimetilformamida e 2 mLde piridina são adicionados dietilcarbamilcloreto (0,10 mL,0,80 mmol) e 0,21 mL (2,00 mmol) de trietilamina. A misturada reação é agitada a 80°C por 4 horas e em seguida àtemperatura ambiente durante o fim de semana sob N2.Espectroscopia de massa sugeriu o término de reação. Amistura da reação é concentrada, e 2 mL de MeOH sãoadicionados para quebrar o sólido, seguido pela adição deexcesso de quantidade de Et20. 0 precipitado é filtrado,lavado sucessivamente com água, metanol, éter e hexano, eseco em forno (60°C) por toda a noite para disponibilizar0, 207 g (56,6% de rendimento) de um sólido castanho: pf.128-130°C; MS (ESI) m/z 548,2 (M-H)-1
Análise para C23H24IN3O5
Calculado: C, 50,29; H, 4,40; N, 7,65
Encontrado: C, 49,89; H, 4,17; N, 7,49
<formula>formula see original document page 382</formula>
Exemplo 100
(4Z) - 6-(4-fenoxifenil)-4-{ [(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil) amino] metileno} isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 250 mg (70%) de um sólido verde são obtidos apartir de 300 mg (0,68 mmol) do exemplo 78 e ácido 4-fenoxifenil borônico (216,56 mg, 1,38 mmol); pf. 240-241°C.MS (ESI) m/z 522,18 (M-l).
<formula>formula see original document page 383</formula>
Exemplo 101
(4Z)-6-(4-fenoxifenil)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno) } isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 70 mg (19%) de um sólido amarelo são obtidosa partir de 300 mg (0,68 mmol) de (AZ)-6-bromo-4-({ [4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona e ácido 4-fenoxifenil borônico (291,1 mg, 1,36mmol); pf. 132-133°C. MS (ESI) m/z 529,64 (M+l).
<formula>formula see original document page 383</formula>
Exemplo 102
(4Z)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-6-piridin-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 100 mg (34%) de um sólido amarelo são obtidosa partir de 300 mg (0,68 mmol) de (AZ)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona e ácido 3-piridil borônico (166,21 mg, 1,36mmol); pf. 247-248°C. MS (ESI) m/z 438,53 (M+l).
<formula>formula see original document page 384</formula>
Exemplo 103(4Z)-6-(4-hidroxifenil)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 120 mg (39% de rendimento) de um sólidoamarelo recuperado são obtidos a partir de 300 mg (0,68mmol) de (AZ)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona e4-(4, 4, 5,5-terametil-[1,3,2]dioxaboralan-2-il)-fenol (300mg, 1,36 mmol); pf. 244-245°C. MS (ESI) m/z 453,54 (M+l).
<formula>formula see original document page 384</formula>
Exemplo 104
(4Z)-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,041 g (13,7% derendimento) de um sólido amarelo é obtido a partir de 0,3 g(0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona, 0,13 g(1,0 mmol) de ácido 3-tiofeno borônico, 0,06 g (0,068 mmol)de tris(dibenzildeno-acetona)-dipaládio(O) , 0,04 g (0,136mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, 0,144 g (1,36mmol) de carbonato de sódio e 4 mL de 80% de solução N,N-dimetilformamida (DMF)/H2A: pf. 166-167 °C, MS (ESI) m/z ---(M+H) +1
Análise para C26H25N3O2S . (0,33 H20)
Calculado: C, 69,46; H, 5,75; N, 9,35
Encontrado: C, 79,49; H, 5,75; N, 9,11
<formula>formula see original document page 385</formula>
Exemplo 105
(4Z)-6-bromo-4-{[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]metileno}isoquinolina- 1,3 (2H,4H)-diona
Uma mistura de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoqui-nolina-1,3-diona (200 mg, 0,709 mmol), 2-morfoliniletilpipe-razina (141,3 mg, 0,709 mmol) em 1 mL de N,N-dimetilfor-mamida é agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Apósresfriamento no refrigerador, o precipitado é coletado, elavado com N,N-dimetilformamida (DMF) e éter para dar 64 mg(20%) de um sólido amarelo pf. 156-156, 5°C; HRMS (ESI) m/z449 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 386</formula>
Exemplo 106
(4Z)-6-bromo-4-({4-[2 - (dimetilamino)etil]piperazin-1-il}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 105, o composto titulo é obtido a partir de (4£)-6-bromo-4- (metóxi-metileno) isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona (282mg, 1 mmol), 2-dimetilaminoetilpiperazina (162 mg, 1 mmol),e N,N-dimetilformamida(DMF) (1,5 mL) em 54% de rendimento naforma de um sólido amarelo: pf. 166-167°C; MS (ESI) m/z431, 1, 407, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 386</formula>
Exemplo 107
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Uma mistura do exemplo 27 (1,0 g, 2,26 mmol), 0,43g (3,4 mmol) de ácido 3-tiofeno borônico, 0,2 g (0,226 mmol)de tris(dibenzildeno-acetona)-dipaládio(O) , 0,126 g (0,45mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, e 0,5 g (4,52mmol) de carbonato de sódio em 10 mL de N,N'-dimetilformamida e 2 mL de água são adicionados a um frascode base redonda de 50 mL, selado com um septo de borracha.Ela é desgaseifiçada e fluxada com gás nitrogênio trêsvezes. A mistura da reação é agitada vigorosamente a 120°Cem um banho de óleo sob nitrogênio. Espectroscopia de massasugeriu o término de reação após 1,5 hora. A mistura dareação é evaporada sob vácuo de alta pressão para dar umresiduo marrom. Ela é dissolvida em clorofórmio, filtradaatravés de uma almofada de celite para dar uma soluçãomarrom avermelhado. Ela é concentrada e ré-dissolvida em 10mL de clorofórmio e filtrada através de uma almofada deflorisila, seguido por lavagem com solução MeOH/CHCl3 5%para dar um solução laranja escuro. A solução orgânica éconcentrada para dar residuo laranja. A adição de metanol aosólido deu um precipitado amarelo, que é coletado e lavadosucessivamente com um excesso de quantidade de metanol, étere hexano para render 0,38 g (38% de rendimento) de um sólidoamarelo: pf. 224-226°C; MS (ESI) m/z 445,2 (M+H)+1
Análise para C25H24N402S . (0,25 H20 + 0, 25 N,N-dimetilformamida (DMF))
Calculado: C, 66,18; H, 5,66; N, 12,74
Encontrado: C, 65,56; H, 5,37; N, 12,23
<formula>formula see original document page 387</formula>
Exemplo 108
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno) -6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-dionaUma mistura do exemplo 27, (1,0 g, 2,26 mmol),0,43 g (3,4 mmol) de ácido 3-tiofeno borônico, 0,2 g (0,226mmol) de tris(dibenzildeno-acetona)-dipaládio(O), 0,126 g(0,45 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, e 0,5 g(4,52 mmol) de carbonato de sódio em 10 mL de N,Nr-dimetilformamida e 2 mL de água são adicionados a um frascode base redonda de 50 mL, selado com um septo de borracha.
Ela é desgaseifiçada e fluxada com gás nitrogênio trêsvezes. A mistura da reação é agitada vigorosamente a 120 °Cem um banho de óleo sob nitrogênio. Espectroscopia de massasugeriu o término de reação após 1,5 hora. A mistura dareação é evaporada sob vácuo de alta pressão para dar umresiduo marrom. Ela é dissolvida em clorofórmio, filtradaatravés de uma almofada de celite para dar um solução marromavermelhado. Ela é concentrada e ré-dissolvida em 10 mL declorofórmio e filtrada através de uma almofada de florisila,seguido por lavagem solução MeOH/CHCl3 5% para dar umsolução laranja escuro. A solução orgânica é concentradapara dar residuo laranja. A adição de metanol ao sólido deuum precipitado amarelo, que é coletado e lavado sucessi-vamente com um excesso de quantidade de metanol, éter ehexano para render 0,38 g (38% de rendimento) de um sólidoamarelo: pf. 224-226°C; MS (ESI) m/z 445, 2 (M+H)+1
Análise para C25H24N402S . (0,25 H20 + 0, 25 N, N-dimetilformamida (DMF))Calculado: C, 66,18;H, 5,66; N, 12,74Encontrado: C, 65,56; H, 5,37; N, 12,23<formula>formula see original document page 389</formula>
Exemplo 109
(4Z) -4-{[(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]metileno}-6-bromoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidróxi-3-metoxibenzil)amino]metile-no } isoquinolina-1 , 3 (2H, 4H) -diona , 0,0,196 g (92,0% derendimento) de um sólido branco é obtido de 0,15 g (0,53mmol) de 4-bromo-2-(carboximetil) ácido benzóico e 0,08 mL(0,636 mmol) de 1,3-benzodioxol-5-metanamina: pf. 227-228°C;MS (ESI) m/z 400, 9 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 389</formula>
Análise para CigHi3BrN204Calculado: C, 53,89; H, 3,27; N, 6,98Encontrado: C, 53,71; H, 3,28; N, 6,97
<formula>formula see original document page 389</formula>
Exemplo 110
(4Z)-1, 3-dioxo-4- ({ [4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carbonitrila
Uma mistura de" 1,00 g C272T mmol) dê (TZJ^ô^br orno -4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinoli-na-1, 3 (2H,4H)-diona, 239 mg (2,05 mmol) de Zn(CN)2 e 394 mg(0,341 mmol) de (PPh3)4Pd em 17 mL de N, N-dimetilfor-mamida(DMF) sob N2 são aquecidos a 100°C no escuro por 1,75hora. A reação é em seguida vertida em 40 mL de água geladae o produto é coletado, lavado com H2O e Et20 e seco. 0produto bruto é fervido com MeOH 10% em CHC13 e filtrado. Ofiltrado é lavado com 2 M NH40H e salmoura, seco eevaporado. O resíduo é lavado com CH3CN fervendo e omaterial insolúvel é seco para render 200 mg (23%) cristaisde laranja amarelado: pf. 254-256°C (dec) ; XH NMR (DMSO-d6) ô12,46 (d, 1H, J = 9 Hz), 11,58 (s, 1H, 9,01 (d, 1H, J = 9Hz), 8,76 (s, 1H, 8,13 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,60 (m, 3H) , 7,35(d, 2H, J = 6 Hz), 3,43 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 1,49 (m, 4H) ,1,39 (m, 2H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C23H22N4O2387, 18156, encontrado 387, 18121 (M+H)+1.
Análise para C23H22N402,o,25 CHC13:
Calculado: C, 67,07; H, 5,40; N, 13,46.
Encontrado: C, 65,63; H, 5,05; N, 13,87.
<formula>formula see original document page 390</formula>
Exemplo 111
(4Z)-6-(4-clorofenil)-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil) f enil ] amino }metileno) isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 250 mg (79%)—de um sólido—amarelo são-obtidosa partir de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil) fenil] amino}metileno) isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona e ácido 4-cloro fenil borônico (214,0 mg, 1,36mmol); pf. 204-205°C. MS (ESI) m/z 464,90 (M+l).
<formula>formula see original document page 391</formula>
Exemplo 112
(4Z) - 6-[(1E)-5-cloropent-l-enil]-4-({ [4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino} metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 100 mg (32%) de um sólido amarelo são obtidosa partir de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(piperidin-l-ilmetil) fenil] amino}metileno) isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona e ácido (1E)-5-cloropent-l-enil borônico(202, 04 mg, 1,36 mmol); pf. 268-269°C. MS (ESI) m/z 464,0(M+l).
<formula>formula see original document page 391</formula>
Exemplo 113
(4Z)-6-(4-clorofenil)-4-{ [ (3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil) amino] metileno } isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 250 mg (79%) de um sólido verde são obtidos apartir de 300 mg (0,68 mmol) do exemplo 78 ( (4Z)-6-bromo-4-{[ (3-hidróxi-4 , 5-dimetoxibenzil) amino) metileno} isoquinolina-1, 3(2H,4H-diona) e ácido 4-clorofenil borônico (216,56 mg,1,38 mmol); pf. 240-241°C. MS (ESI) m/z 464,11 (M-l).
<formula>formula see original document page 392</formula>
Exemplo 114
(4Z)-6-(4-metoxifenil)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,11 g (37,1% derendimento) de um sólido marrom é obtido a partir de 0,3 g(0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}-metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,155g (1,02 mmol) de ácido 4-metoxifenil borônico, 0,0623 g(0,068 mmol) de tris(dibenzildenoacetona)-dipaládio(O),0,041 g (0,136 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila,0,144 g (1,36 mmol) de carbonato de sódio e 5 mL de 80% desolução N,N-dimetilformamida (DMF)/H2A: pf. 224-225°C, MS(ESI) m/z 469, 3 (M+H)+1
Análise para C28H28N4O3 . (0,67 H20)Calculado: C, 69,98; H, 6,15; N, 11,66Encontrado: C, 69,75; H, 5,97; N, 11,31
<formula>formula see original document page 392</formula>Exemplo 115
4-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il]benzaldeído
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,054 g (10,2% derendimento) de um sólido amarelo é obtido a partir de 0,5 g(1,13 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}-metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0, 25g (1,7 mmol) de ácido 4-formilfenilborônico, 0,10 g (0,113mmol) de tris(dibenzildeno-acetona)-dipaládio(O), 0,067 g(0,226 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, 0,24 g(2,26 mmol) de carbonato de sódio e 6 mL de 80% de soluçãoN,N-dimetilformamida (DMF)/H2A: pf. 152-153°C, MS (ESI) m/z467, 2 (M+H)+1
Análise para C28H26N4O3 . (0,67 H20)
Calculado: C, 70,28; H, 5,76; N, 11,71
Encontrado: C, 70,09; H, 5,62; N, 12,10
<formula>formula see original document page 393</formula>
Exemplo 116
(4Z)-6-(4-metoxifenil)-4-({ [4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,12 g (22,6% derendimento) de um sólido amarelo é obtido a partir de 0,5 g(1,136 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,26 g(1,7 mmol) de ácido 4-metoxifenil borônico, 0,10 g (0,14mmol) de tris(dibenzildeno-acetona)-dipaládio(O), 0,068 g(0,28 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, 0,25 g (2,27mmol) de carbonato de sódio e 6 mL de 80% de solução N,N-dimetilformamida (DMF)/H2A: pf. 168-169 °C, MS (ESI) m/z468,2 (M+H)+1
Análise para C29H29N3O3 . (1,2 H20)Calculado: C, 71,20; H, 6,47; N, 8,59Encontrado: C, 70,81; H, 0,66; N, 8,52
<formula>formula see original document page 394</formula>
Exemplo 117(4Z)-6-(3-metoxifenil)-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,096 g (18,1% derendimento) de um sólido amarelo é obtido a partir de 0,5 g(1,136 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (14) ,0,26 g (1,7 mmql_)_ _de ácido 3-metoxif enil borônico, 0,10 g(0,14 mmol) de tris(dibenzildeno-acetona)-dipaládio(O),0,068 g (0,28 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, 0,25g (2,27 mmol) de carbonato de sódio e 6 mL de 80% de soluçãoN,N-dimetilformamida (DMF)/H2A: pf. 169-170 °C, MS (ESI) m/z468, 3 (M+H)+1
Análise para C29H29N3O3 . (0,2 H20)Calculado: C, 73,78; H, 6,30; N, 8,90Encontrado: C, 73,62; H, 6,33; N, 8,55
<formula>formula see original document page 395</formula>
Exemplo 118(4Z)-6-piperidin-l-il-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinoli-na-1, 3 (2H, 4H)-diona, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (O)(Pd2(dba)3) (118,30 mg, 0,129 mmol), cloreto de l,3-bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazólio (Ipr.HCl) 78,04 (0,184 mmol),t-butóxido de potássio, (194,41 mg, 1,36 mmol), e piperidina(200 mg, 2,04 mmol) é colocada em um frasco de trêsgargalos. Sob N2, N, N-dimetilf ormamida (8 ML) é adicionado,e a mistura é em seguida agitada em um banho de óleo pré-aquecido 100°C por 45 minutos. Após resfriamento, a misturaé tratada com CH2C12 e filtrada através de celite. Apósevaporar todos os solventes, o residuo é dissolvido emcloreto de metileno, lavado três vezes com solução debicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio eevaporado. O residuo amarelo oleoso é purificado porcromatografia de camada delgada preparativa (5:95 = metanol:cloreto de metileno) , para dar um sólido amarelo 80 mg (25%de rendimento); pf. 211-212°C. MS (ESI) m/z 464,0 (M+l).
<formula>formula see original document page 396</formula>
Exemplo 119
(4Z)-6-piperidin-l-il-4-({[4-(metilpiperzin-1-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 118, 70 mg (23% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e piperidina (200 mg, 2,04mmol); pf. 223-224°C. MS (ESI) m/z 445,56 (M+l).
<formula>formula see original document page 396</formula>
Exemplo 120(4Z)-6-morfolin-4-il-4-({ [4-(piperidin-l-ilmetil) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 118, 95 mg (31% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e morfolina (178 mg, 2,04mmol); pf. 216-217°C. MS (ESI) m/z 446,55 (M+l).
<formula>formula see original document page 397</formula>
Exemplo 121
(4Z)-6-[(2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il]-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 118, 120 mg (37% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)iso-quinolina-1 , 3 ( 2H, 4H) -diona e (2R)-2-metoximetil-pirrolidina234,95 mg (2,04 mmol); pf. 135-136°C. MS (ESI) m/z 474,60(M+l).
<formula>formula see original document page 397</formula>
Exemplo 122
(4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 200 mg de amarelo-sólido marrom (60% derendimento) são obtidos a partir de 250 mg (0,76 mmol) de 6-iodo-4-metoxmetileno-isoquinolina-4H-l, 3-diona e 2-amino-5-(aminometil)fenol (160,43 mg, 0,76 mmol); pf. 250-251°C. MS(ESI) m/z 435,22 (M+l).
<formula>formula see original document page 398/formula>
Exemplo 123
(4Z)-6-[(4-metil-piperizin-l-il]-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 118, 90 mg (29% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona e 4-metil-piperazina 204, 41 mg(2,04 mmol); pf. 192-193°C. MS (ESI) m/z 459,59 (M+l).
<formula>formula see original document page 398/formula>
Exemplo 124
5-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-furaldeido
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,36 g (36% derendimento) de um sólido amarelo é obtido a partir de 1,00 g(2,27 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}-metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,38g (2,72 mmol) de ácido 2-formilfuran-5-borônico, 0,20 g(0,227 mmol) de tris(dibenzildeno-acetona)-dipaládio(O),0,135 g (0,534 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, 0,5g (5,34 mmol) de carbonato de sódio e 6 mL de 80% de soluçãoN,N-dimetilformamida (DMF)/H2A: pf. 218-220 °C, MS (ESI) m/z457,2 (M+H)+1
Análise para C26H24N4O4 . (0,57 H20)
Calculado: C, 66,90; H, 5,43; N, 12,00
Encontrado: C, 66,86; H, 5,38; N, 12,13
<formula>formula see original document page 399</formula>
Exemplo 125
6-(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma solução de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(14) (0,40 g,. 0,90 mmol) em 5 mL de N,N' -dimetilformamida éadicionada a 1-(4-tributilstananil-benzil)-piperidina (0,60g, 1,35 mmol) e 0,03 g (0, 045 mmol) de diclorobis(trifenilfosfino)-paládio(II). O frasco é selado com umsepto de borracha, desgaseifiçado e fluxado com gásnitrogênio três vezes. A mistura da reação é aquecida a110°C sob N2. Espectroscopia de massa sugeriu o término dareação após 2 horas. A mistura da reação é concentrada paradar um residuo marrom escuro. A purificação é realizado porcromatografia de florisila usando um solução MeOH 10%/CHC13como o solvente de eluição para gerar 0,045 g (9,87% derendimento) de um sólido amarelo: pf. 159-160 °C; MS (ESI)m/z 455, 2 (M+H)+1
Análise para C34H3sN402Calculado: C, 50,29; H, 4,40; N, 7,65Encontrado: C, 49,89; H, 4,17; N, 7,49
<formula>formula see original document page 400/formula>
Exemplo 12 6
4Z)-6-iodo-4-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 200 mg (56% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos a partir de 250 mg (0,76 mmol) de 6-iodo-4-metoximetileno-isoquinolina-4H-l,3-diona e 4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenilamina 133,96 mg (0,76 mmol), (preparadosimilarmente à 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina) ; pf. 186-187°C. MS (ESI) m/z 473,31 (M+l).
<formula>formula see original document page 400/formula>Exemplo 127(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 80 mg (27%) de um sólido amarelo são obtidosa partir de 300 mg (0,68 mmol) do exemplo 126 e ácido 4-fluorfenil borônico (214,0 mg, 1,36 mmol); pf. 152-153°C. MS(ESI) m/z 443,51 (M+l).
<formula>formula see original document page 401</formula>
Exemplo 128
(4Z)-6-anilino-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina- 1,3 (2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 118, o composto titulo é obtido como um sólidoamarelo (70% de rendimento) a partir de 6-bromo-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona e anilina.
MS (ESI) m/z 453,22 (M+l).
<formula>formula see original document page 401</formula>Exemplo 129
(4Z)-6-bromo-4-{[(lH-indol-6-ilmetil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Procedimento geral 1: Uma quantidade de 200 mg(1,30 mmol) de C-(lH-indol-6-il)-metilamina, é dissolvida emN,N-dimetilformamida (10 mL). 0,542 mL (3,9 mmol) detrietilamina é adicionado seguido por 366 mg (1,30 mmol) de(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona.Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente por 30minutos, água (2 mL) é adicionada e a mistura da reação éagitada por 60 minutos. O precipitado é filtrado e lavadodiversas vezes com éter anidro. 0 material bruto épurificado por cromatografia liquida de alto desempenho paradar 45 mg de um sólido rosa. MS (ESI) m/z 396,1 (M+l).
De acordo com procedimento geral 1, uma quantidadede 100 mg (0,35 mmol) de C-(lH-indol-4-il)-metilamina, édissolvida em N,N-dimetilformamida (5 ML). 106 ul (1,05mmol) de trietilamina são adicionados seguido por 52 mg(0,35 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona. Após a mistura ser agitada à temperaturaambiente por 30 minutos, água (2 mL) é adicionada e amistura da reação é agitada por 60 minutos. O precipitado éfiltrado e lavado diversas vezes com éter anidro para dar umsólido vermelho. O sólido bruto é em seguida purificado porcromatografia liquida de alto desempenho para dar 7 mg de umsólido rosa. MS (ESI) m/z 396,2 (M+l).<formula>formula see original document page 403</formula>
Exemplo 130
(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
De acordo com o procedimento geral do exemplo 129,uma quantidade de 100 mg (0,55 mmol) de 5-(aminometil)-2-propoxifenol é dissolvida em N,N-dimetilformamida (5 ML).228 (J.I (1,65 mmol) de trietilamina são adicionados seguidopor 171 mg (0,607 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona. Após a mistura ser agitada àtemperatura ambiente por 30 minutos, água (3 mL) éadicionada e a mistura da reação é agitada por 3 horas. Oprecipitado é filtrado e lavado diversas vezes com éteranidro. O sólido bruto é em seguida purificado porcromatografia liquida de alto desempenho para dar 67 mg deum sólido branco. MS (ESI) m/z 430,8 (M+l).
<formula>formula see original document page 403</formula>
Exemplo 131
(3Z)-3-(l-{[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}etilideno)piperidina-2,6-diona
Seguindo o procedimento de Kato e Noda—(Chem.Pharm. Buli. Jpn 22, 12, 2947-2952, 1974), a uma solução deetóxido de sódio 0,6 M (50 mL, 30 mmol) é adicionadoacetoacetamida (3,5 g, 35 mmol), seguido por acrilato deetila (3,2 mL, 30 mmol). Após 10 minutos de agitação àtemperatura ambiente um volume adicional de etanol (40 mL) éadicionado. A mistura da reação é agitada à temperaturaambiente por uma semana, em seguida neutralizada a pH 7 pelade adição de solução de ácido clorídrico aguosa 10%. Amistura finalizada é em seguida concentrada sob baixapressão para dar uma suspensão branca. A suspensão éparticionada entre acetato de etila e água. A fase aguosa éextraida 3 x com acetato de etila. Os extratos combinadosforam lavados com solução de cloreto de sódio saturadaaquosa, secos sobre anidro sulfato de sódio, decantados, econcentrados sob baixa pressão para dar um óleo escuro (1,0g) , gue é purificado por cromatografia flash (acetato deetila/hexanos 50%) para dar (3Z)-3-(1-hidroxietilideno)-piperidina-2,6-diona como um pó branco.
A uma suspensão de 4-(4-metil-l-piperazinil) -benzenamina (43 mg, 0,23 mmol) e (3Z)-3-(1-hidroxietilideno)-piperidina-2,6-diona (35 mg, 0,23 mmol) em etanol absoluto(1,5 mL) é adicionado hidrogeno cloreto etanólicoconcentrado (2 gotas), gue causou a precipitação de umsólido branco. A mistura é aquecida em um banho de óleo a65°C por 20 minutos. Em seguida N,N-dimetilformamida (0,4mL) é adicionado à mistura e a temperatura do banho de óleoé aumentada até 70°C. Um volume adicional de N,N-dimetilformamida (0,6 mL) é adicionado e a temperatura dobanho de óleo é aumentada até 135°C, em cujo ambiente éagitada por 30 minutos. A mistura é agitada por toda a noitea 130°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, amistura da reação semi-sólida é triturada com metanol. 0sólido que é formado é coletado por filtração e lavado cométer dietilico, água, e metanol para dar (3Z)-3-(1-{[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}etilideno)piperidina-2, 6-diona na forma de um sólido bege claro.
<formula>formula see original document page 405</formula>
Exemplo 134
(4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-(4fluorfenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 80 mg de um sólido marrom (39% de rendimento)são obtidos a partir de 200 mg (0,52 mmol) (4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona e ácido 4-fluorfenil borônico 215,57 mg,(1,55 mmol); pf. 227-228°C. MS (ESI) m/z 404,3 (M+l) +.
<formula>formula see original document page 405</formula>
Exemplo 135
(4Z)-7-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona
Usando o procedimento—descrito para—a preparaçãodo exemplo 46, 150 mg (52%) rendimento de um sólido marromsão obtidos a partir de 200 mg (0,71 mmol) de (4£)-7-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina); pf. 297-298°C. MS (ESI) m/z 403,13(M+l).
<formula>formula see original document page 406</formula>
Exemplo 136
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-6-(1H-pirazol-4- il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 200 mg de um sólido verde (82% de rendimento)são obtidos a partir de 250 mg (0,62 mmol) (4Z)-6-bromo-4-{ [(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona e 4-(4, 45,5-tetrametil-l,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol, 361,26 mg (1,86 mmol); pf. 252-253°C. MS (ESI)m/z 390,3 (M+l)
<formula>formula see original document page 406</formula>
Exemplo 137
(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-isopropoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de (4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxi-benzil)-amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,74g, 1,9 mmol) em 5 mL de N,N' -dimetilformamida são adiciona-dos 2-iodopropano (0,19 mL, 1,9 mmol) e 0,52 g (3,8 mmol) decarbonato de potássio. A mistura da reação é aquecida a 70°Csob N2. Espectroscopia de massa indicou o término da reaçãoapós 3,5 horas. A mistura da reação é filtrada através deuma almofada de celite, e água é adicionada para dar umprecipitado. Ela é filtrada e lavada sucessivamente comMeOH, Et20 e hexano, seca em forno (60 °C) por toda a noitepara disponibilizar 0,58 g (70,7% de rendimento) de umsólido castanho: pf. 212-213°C; MS (ESI) m/z 431,2 e 433,2(M+H) +1
Análise para C20Hi9BrN2O4 . (1, 6 H20)Calculado: C, 52,21; H, 4,86; N, 0,69Encontrado: C, 51,86; H, 4,42; N, 6,21
<formula>formula see original document page 407</formula>
Exemplo 138(4Z)-6-iodo-4- [ ({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de 0,2 g (0,61 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona em 2 mL deN,N' -dimetilformamida é adicionado {4-[ (2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amina (0,14 mL, 0,73 mmol). A mistura dareação é aquecida a 100°C sob N2. Espectroscopia de massasugeriu o término de reação após 45 min. A mistura da reaçãoé concentrada sob vácuo de alta pressão. Purificação érealizado por cromatografia de silica gel usando MeOH/CHCl35% como um solvente. A concentração da camada orgânicacontendo produto disponibilizou 0,043 g (14,5% derendimento) de um sólido amarelo: pf. 157-158 °C; MS (ESI)m/z 488, 4 (M+H)+1
Análise para C22H22IN3O2
Calculado: C, 54,22; H, 4,55; N, 8,62
Encontrado: C, 53,55; H, 4,63; N, 8,33
<formula>formula see original document page 408</formula>
Exemplo 139
(4Z)-6-bromo-4-({[3-hidróxi-4-(2-hidroxietóxi)benzi1]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-isopropoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,41 g (73,7% derendimento) de um sólido castanho é obtido a partir de 0,5 g(1,29 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,10 mL (1,29 mmol)de 2-iodoetanol, e 0,36 g (2,58 mmol) de carbonato depotássio: pf. 166-167 °C; MS (ESI) m/z 431,1 e 433, 0 (M+H)+1
Análise para Ci8Hi5BrN204 . (0, 5 H20)
Calculado: C, 51,60; H, 4,10; N, 6,33
Encontrado: C, 51,58; H, 4,11; N, 6,30<formula>formula see original document page 409</formula>
Exemplo 140
(3Z)-3-{l-[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]etilideno}-4-fenilpiperidina-2, 6-diona
Seguindo o procedimento de Kato and Noda (Chem.Pharm. Buli. Jpn 22, 12, 2947-2952, 1974), a uma solução deetóxido sódio 0,6 M (50 mL, 30 mmol) é adicionadoacetoacetamida (3,5 g, 35 mmol), seguido por cinamato demetila (4,9 mL, 30 mmol). Após 10 minutos de agitação àtemperatura ambiente um volume adicional de etanol (40 mL) éadicionado. A mistura da reação é agitada à temperaturaambiente por três semanas, em seguida neutralizada a pH 7pela adição de solução de ácido clorídrico aquosa 10%. Amistura finalizada é em seguida concentrada sob baixapressão para dar uma suspensão branca. A suspensão éparticionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa éextraída três vezes com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com solução de cloreto de sódiosaturada aquosa, secos sobre anidro sulfato de sódio,decantados, e concentrados sob baixa pressão para dar umasuspensão branca, que é triturada com etanol quente e emseguida resfriada em congelador. O sólido branco é coletadopor filtração Buchner, lavado com etanol, e seco sob vácuopara dar (3Z) -3- (1-hidroxietilideno) -4-fenilpiperidina-2,~6-diona na forma de um pó branco (1,2 g, 17%).A uma suspensão de (3Z)-3-(1-hidroxietilideno)-4-fenilpiperidina-2,6-diona (0,12 g, 0,52 mmol) e 5-(aminometil) -2-metoxifenol (98 mg., 0,52 mmol) em etanolabsoluto (5 mL) é adicionado acetato de sódio (0,75 mmol). Amistura é aquecida a refluxo por toda a noite e em seguidaresfriada naturalmente até a temperatura ambiente. Osolvente é evaporado sob baixa pressão e o residuo étriturado com éter dietilico. O sólido é coletado, lavadocom éter dietilico, água, e metanol, e seco sob vácuo paradar (3Z)-3-{1-[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]etilideno}-4-fenilpiperidina-2,6-diona na forma de um pó branco (0,17 g,88%). MS (ES+) : 367, 4 (M+H) +
<formula>formula see original document page 410</formula>
Exemplo 141
Acetato de 2-(acetilamino)-5-({ [ (Z)- ( 6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H- ' ilideno)metil]amino}metil) fenila
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 69, 450 mg (99% de rendimento) de um sólidomarrom são obtidos a partir de 500 mg (1,29 mmol) de (4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoisoquino-lina-1,3(2H,4H)-diona, e anidrido acético 529,42mg(5,16mmol); pf. 264-265°C. MS (ESI) m/z 472,1 (M-l)~.Exemplo 142
N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]acetamida
Uma quantidade de 200 mg (0,74 mmol) de 2-(ace-tilamino)-5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-'ilideno)metil]amino}metil)acetato de fenila é agitadaem N,W-dimetilformamida seguido pela adição de carbonato depotássio 176,7 mg (1,27 mmol). A mistura da reação é agitadaà temperatura ambiente por 3 horas, e em seguida neutralizadacom solução de hidrogeno cloreto 1 N a pH 7. O precipitado éfiltrado e lavado com água e éter para dar um sólido marrom(150 mg, 83%); pf.: 252-253. MS (ESI) m/z 428 (M-l)^
<formula>formula see original document page 411</formula>
Exemplo 143
(4Z)-6-bromo-4-({[3-hidróxi-4-(2-pirrolidin-l-iletóxi)benzi1]amino}metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 33,5 mg (0,142 mmol) de 5-aminometil-2-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-fenol, é dissolvidaem N,N-dimetilformamida (2 ML). 30 yl (0,213 mmol) detrietilamina são adicionados seguido por 20 mg (0,071 mmol)de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente por30 minutos, água (2 mL) é adicionada e a mistura da reação éagitada por 60 minutos. O precipitado é filtrado e lavadodiversas vezes com éter anidro. 0 sólido bruto é em seguidapurificado por cromatografia líquida de alto desempenho paradar 23 mg de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 486,3 (M+l).
<formula>formula see original document page 412</formula>
Exemplo 14 4
Cloridrato de 6-bromo-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-hidrazono]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma solução de 4-piperidin-l-ilmetil-fenilamina(0,110 g, 0, 580 mmol) em 1,12 mL de HC1 concentrado éresfriada em um banho de sal gelado e tratada com 100 \iL(0,040 g, 0,580 mmol) de NaN02 aquoso 40% por poucosminutos. Em um frasco separado, uma solução de 0,127 g(0,530 mmol) de homoftalimida em 3 mL de N,N-dimetilfor-mamida (DMF) é resfriada a 20°C. A solução de sal dediazônio é em seguida adicionada e a mistura é agitada a 25°C por 6 horas. A reação é filtrada e o material insolúvel élavado com um pequena quantidade de N,N-dimetilformamida(DMF). O precipitado remanescente é dissolvido em EtOH 90% efiltrado. Esta solução é evaporada e o resíduo é enlameadoem poucos mL de EtOH 90%. Filtração, lavagem do sólido duasvezes com pequenos volumes de EtOH 90% e secagem in vácuodeu 0,212 g (76%) de um sólido amarelo: pf. 298-299°C (dec) ;2H NMR (DMS0-d6) Ô 11,95 (s, 1H, 10,39 (s, 1H, 8,34 (s, 1H,7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,69 (m, 5H) , 4,25 (d, 2H, J =4,77 Hz), 3,34 (s, 1H, 2,83 (s(br), 2H), 1,77 (m, 5H) , 1,21(s(br), 1H; HRMS (ESI) m/z calculado para C2iH2iBrN402441, 09207, encontrado 441, 09244 (M+H)+1.
Análise para C2iH2iBrN402 . HCl . H20:
Calculado: C, 51,24; H, 4,84; N, 11,38.
Encontrado: C, 51,37; H, 4,87; N, 11,31.
<formula>formula see original document page 413</formula>
Exemplo 145
N-[4- ({ [(Z)-(1,3-dioxo-6-tien-3-il-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H-' ilideno) naetil ] amino }metil) -2-hidroxif enil ] acetamida
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 95, 250 mg de um sólido marrom (91% derendimento) são obtidos a partir de 300 mg (0,64 mmol)acetato de y2-(acetilamino)-5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H-'ilideno)metil]amino}metil) fenila eácido 3-tiofino borônico 162,66 mg, (1,27 mmol).; pf. 286-287°C. MS (ESI) m/z 443,1 (M+l) +.
<formula>formula see original document page 413</formula>
Exemplo 146
Acetato der~2- (acetilamfno) -5- ({ [ (Z) - ( 6-iodo-l, 3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4 (1H-/ilideno)metil]amino}metil) fenilaUsando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 69, 300 mg (84% de rendimento) de um sólidomarrom são obtidos a partir de 300 mg (0,69 mmol) de (4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinoli-na-1,3(2H,4H)-diona e anidrido acético 422,28 mg (4,14mmol); pf.: 264-265°C. MS (ESI) m/z 520,0 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 414</formula>
Exemplo 147
(4Z)-4-({[4-(benzilóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-bromoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de brometo de benzila (33,0 jul, 0,28mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (104 mg, 0,283 mmol) emN, N-dimetilformamida anidro (2 ML) é adicionado carbonato depotássio (207 mg, 1,5 mmol). A mistura é agitada àtemperatura ambiente e (4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil)amino] metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (100 mg, 0,26mmol) é adicionado. Após a mistura ser agitada a 65°C por 30minutos, a mistura resultante é concentrada e o residuo é emseguida particionado entre água (20 mL) e acetato de etila(20 mL) . A camada orgânica é em seguida seca e purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho para dar 22 mgde um sólido branco. MS (EST) m/z 478,9 (M+l).<formula>formula see original document page 415</formula>
Exemplo 148(4Z)-6-bromo-4-{[(4-butóxi-3-hidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de 1-bromobutano (30,4 fil, 0,28mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (104 mg, 0,283 mmol) emN,N-dimetilformamida anidro (2 ML) é adicionado carbonato depotássio (207 mg, 1,5 mmol). A mistura é agitada à tempera-tura ambiente e (4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (100 mg, 0,26 mmol)é adicionado. Após a mistura ser agitada a 65 °C por 30minutos, a mistura resultante é concentrada e o residuo é emseguida particionado entre água (20 mL) e acetato de etila(20 mL) . A camada orgânica é em seguida seca e purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho para dar 43 mgde um sólido branco. MS (ESI) m/z 444,1 (M+l).
<formula>formula see original document page 415</formula>
Exemplo 149
(4Z)-4- ({ [4-(alilóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-bromoisoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaA uma solução de iodeto de alila (25,6 ul, 0,28mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (104 mg, 0,283 mmol) emN,N-dimetilformamida anidro (2 ML) é adicionado carbonato depotássio (207 mg, 1,5 mmol). A mistura é agitada à tempera-tura ambiente e (4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (100 mg, 0,26 mmol) éadicionado. Após a mistura ser agitada a 65 °C por 30minutos, a mistura resultante é concentrada e o residuo é emseguida particionado entre água (20 mL) e acetato de etila(20 mL) . A camada orgânica é em seguida seca e purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho para dar 36 mgde um sólido branco. MS (ESI) m/z 428,6 (M+l).
<formula>formula see original document page 416</formula>
Exemplo 150
(4Z)-6-bromo-4-({ [ 4 -(helilóxi)-3-hidroxibenzil]amino} metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de 1-bromoexano (40,0 0,28 mmol)e iodeto de tetrabutilamônio (104 mg, 0,283 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (2 ML) é adicionado carbonato depotássio (207 mg, 1,5 mmol). A mistura é agitada à tempera-tura ambiente e (4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil) amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona (100 mg, 0,26 mmol) éadicionado. Após a mistura ser agitada a 65 °C por 30minutos, a mistura resultante é concentrada e o residuo é emseguida particionado entre água (20 mL) e acetato de etila(20 mL) . A camada orgânica é em seguida seca e purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho para dar 35 mgde um sólido branco. MS (ESI) m/z 472,5 (M+l).
<formula>formula see original document page 417</formula>
Exemplo 151
N-[2-hidróxi-4- ({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroiso-quinolin-4(1H-'ilideno)metil]amino}metil)fenil]acetamida
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]acetamida, 150mg (84% de rendimento) de um sólido marrom claro são obtidosa partir de 200 mg (0,39 mmol) de acetato de 2-(acetilamino)-5-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4 (1H- ilideno)metil]aminojmetil) fenila, e carbonato depotássio 10,69 mg (1,16 mmol); pf.: 345-346°C. MS (ESI) m/z478, 2 (M+l)+.
Exempló~~l~5'2"
4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-hidrazono]-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-dionaOs reagentes seguintes foram colocados em um RBFde 3 gargalos de 25 mL com uma entrada de N2 e uma saída avácuo: 0,200 g (0,418 mmol) do exemplo 144, 0,080 g (0,627mmol) de ácido 3-tiofenoborônico, 0,0249 g (0,0836 mmol) dePh2P(t-Bu)2, 0,136 g (1,28 mmol) de Na2C03, 2,1 mL de N, N-dimetilformamida(DMF) e 0,51 mL de H20. O vaso é evacuado erecarregado com N2 (6 X) e 0, 040 g (0,0397 mmol) de Pd2(dba)3é adicionado. A mistura é aquecida a 125°C por 1,5 hora. Elaé em seguida diluída com N,N-dimetilformamida (DMF) efiltrada, o material insolúvel é lavado com N,N-dimetilfor-mamida (DMF) e o filtrado é evaporado. O produto bruto édissolvido novamente em MeOH em CHC13 8% e filtrada atravésde Magnesol. O eluente amarelo é coletado e evaporado. Oresíduo é fervido com MeOH e o produto cristalino é coie-tado. Após lavagem adicional com MeOH e Et20 e secagem invácuo, é obtido 0,070 g (38%) de cristais laranja amarelado:pf. 164-168°C (dec) ; 2H NMR (DMSO-d6) 8 11,8 (s, 1H, 8,41 (s,1H, 8,21 (s, 1H, 8,06 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 7,86 (d, 2H, J =8,16 Hz), 7,75 (s, 2H), 7,59 (d, 2H, J= 8,22 Hz) , 7,35 (d,2H, J= 8,22 Hz), 3,43 (s, 2H), 2,33 (s(br), 2H) , 1,40 (m,6H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C25H24N402S 445, 16928,encontrado 445,16907 (M+H)+1.
Análise para C25H24N402S:
Calculado: C, 67,54; H, 5,44; N, 12,60.
Encontrado: C, 68,99; H, 5,76; N, 11,27.Exemplo 153
4-(4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1, 3-dioxo-1,2, 3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-benzonitrilaEtapa 1:
A uma suspensão de 6-bromo-4H-isoquinolina-l,3-díona (1,0 g, 4,15 mmol) em 8,7 mL de Uma mistura 4:1 deanidrido acético e N,N-dimetilformamida, respectivamente, éadicionado trimetilortoformato (940 uL, 8,6 mmol). A misturada reação é agitada em um bloco de aquecimento a 125°C por 1hora. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, oproduto foi precipitado. 0 precipitado é em seguida separadopor filtração, rinsado com quantidades abundantes de éter, eseco sob vácuo para render 1,0 g de 6-bromo-4-metoximeti-leno-4H-isoquinolina-l,3-diona.
HPLC: Rt = 2,02 minutos; MS 282,0 [M+H].
Etapa 2:
A uma suspensão de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona bruto (423 mg, 1,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) é adicionado 4-(4-metil-piperazin-l-il )-fenilamina (290 mg, 1,5 mmol) . A mistura da reação éagitada a 115 °C por 1,5 hora. Mediante resfriamento até atemperatura ambiente e a adição de 2 mL de água, o produtoprecipitou. O precipitado é em seguida separado por filtra-ção, lavado com água, e seco para render 0,5 g de bruto 6-bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona, que é usado como tal para areação seguinte.
HPLC: Rt = 1,69 minutos; MS 440,0 [M-H].Etapa 3:
A uma suspensão de 6-bromo-4-{[4-(4-metil-pipe-razin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona(221 mg, 0,5 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) éadicionado ácido 4-cianofenil borônico (88 mg, 0,6 mmol),seguido por 300 DL de carbonato de césio aquoso 2 M etetraquis trifenilfosfino paládio (30 mg, 0,06 mmol). Amistura da reação é submetida a aquecimento de microondas a180°C por 300 segundos. A mistura da reação é em seguidadiluida com N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC defase reversa C18. O frações puras foram combinadas e concen-tradas para render 4-(4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenila-mino] -metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-benzonitrila (68,4 mg).
'H NMR (DMSO-de) : □ 2,6 (1H, d); 11,4 (1H, s) ; 9,0(1H, d); 8,4 (1H, s) ; 8,12 (1H, d); 8,09 (2H, d); 8,0 (2H,d); 7,6 (1H, d); 7,5 (2H, d); 7,1 (2H, d); 3,7 (4H, dd) ; 3,1(4H, dt) ; 2,9 (3H, s) .
MS (ESI) m/z 464,1
HPLC: Rt = 1,79 minutos; MS 464,0 [M+H].
<formula>formula see original document page 420</formula>
Exemplo 154
6-(3-flúor-fenil)-4-{ [4- (4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Etapa 1:A uma suspensão de 6-bromo-4H-isoquinolina-l,3-diona (1,0 g, 4,15 mmol) em 8,7 mL de uma mistura 4:1 deanidrido acético e N,N-dimetilformamida, respectivamente, éadicionado trimetilortoformato (940 DL, 8,6 mmol). A misturada reação é agitada em um bloco de aquecimento a 125 °C por1 hora. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, oproduto precipitou. O precipitado é em seguida separado porfiltração, rinsado com quantidades abundantes de éter, eseco sob vácuo para render 1,0 g de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona.
HPLC: Rt = 2,02 minutos; MS 282,0 [M+H].
Etapa 2:
A uma suspensão de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona bruto (423 mg, 1,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) é adicionado 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (290 mg, 1,5 mmol). A mistura da reação éagitada a 115 °C por 1,5 hora. Mediante resfriamento até atemperatura ambiente e a adição de 2 mL de água, o produtoprecipitou. O precipitado é em seguida separado porfiltração, lavado com água, e seco para render 0,5 g debruto 6-bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona, que é usado como talpara a reação seguinte.
HPLC: Rt = 1,69 min; MS 440,0 [M-H].
Etapa 3:
A uma suspensão de 6-bromo-4-{[4-(4-metil-pipe-razin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona(221 mg, 0,5 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) éadicionado ácido 3-fluorobenzeno borônico (84 mg, 0,6 mmol),seguido por 300 DL de 2 M carbonato de césio aquoso etetraquis trifenilfosfino paládio (30 mg, 0,06 mmol). Amistura da reação é submetida a aquecimento por microondas a180°C por 300 segundos. A mistura da reação é em seguidadiluida com N, N-dimetilformamida e purificado por HPLC defase reversa C18. As frações puras foram combinadas econcentradas para render 6-(3-flúor-fenil)-4-{[4-(4-meti1-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona (65, 2 mg) .
1H NMR (DMSO-d6) : □ 2,6 (1H, d); 11,3 (1H, s); 9,0(1H, d); 8,3 (1H, s); 8,1 (1H, d); 7,8 (1H, d); 7,7 (1H, d);7,6 (2H, m); 7,5 (2H, d); 7,3 (1H, t); 7,1 (2H, d); 3,7 (4H,dd); 3,1 (4H, dt); 2,9 (3H, s).
MS (ESI) m/z 457.
HPLC: Rt = 1,88 minutos; MS 457,0 [M+H].
<formula>formula see original document page 422</formula>
Exemplo 155
4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-4H-isoquinolina-l,3-diona (115 mg, 0,35 mmol),N, N-dimetilf ormamida (1 mL) e 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (66 mg, 0,35 mmol) é agitada e aquecida a 110 °Cpor uma hora, resfriada no refrigerador. A mistura da reaçãoé evaporada até a secura, absorvida em metanol emclorofórmio 5% e passada através de uma pequena almofada deFlorisila eluindo com metanol em clorofórmio 5%. 0 eluato éevaporado in vácuo e tratado com éter, filtrado e seco paradar um sólido amarelo 72 mg (42%), pf. 142-143 °C; MS (ES+) :m/z 492,2 (M + H) .
<formula>formula see original document page 423</formula>
Exemplo 156
6-furan-3-il-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-hidrazono]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Os reagentes seguintes foram colocados em umfrasco de base redonda de 3 gargalos de 25 mL com uma deentrada N2 e uma saida de vácuo: 0,200 g (0,418 mmol) doexemplo 144, 0,070 g (0,627 mmol) de ácido furan-3-borônico, 0,136 g (1,28 mmol) de Na2C03, 2,1 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) e 0,5 mL de H20. A vaso de reação éevacuado e cheio com N2 (6 X) e em seguida protegido da luz.Tetraquistrifenilfosfino Pd (O) (0,048 g, 0,0418 mmol) éadicionado e a mistura é aquecida a 120°C por 4,5 horas.Mais 0,5 mL de N, N-dimetilf ormamida (DMF), 0, 020 g de ácidoborônico e 0,015 g do catalisador Pd foram adicionados e amistura é aquecida por 3,5 horas. A reação é diluída comN,N-dimetilformamida (DMF), filtrada e o material insolúvelé bem lavado com N,N-dimetilformamida (DMF). O filtradocombinado e lavado foi evaporado e o residuo é filtradoatravés de Magnesol (MeOH 5% em CHC13) . 0 eluente amarelo écoletado e evaporado. Este resíduo é enlameado com MeOH,coletado, lavado com pequenas quantidades de MeOH e Et20 eseco para dar 0,115 g (64%) de cristais amarelos: pf. 223-225°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6) 8 11,8 (s, 1H, 8,52 (s, 1H,8,30 (s, 1H, 8,05 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 7,86 (s, 1H, 7,76(d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,22 Hz), 7,35 (d,2H, J = 8,22 Hz), 7,19 (s, 1H, 3,43 (s, 2H), 2,33 (s, 4H),1,50 (s(br), 6H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C25H24N4O3429, 19212, encontrado 429,19164 (M+H)+1.
Análise para C25H24N4O3 . 0,3 H20:Calculado: C, 69,19; H, 5,72; N, 13,08.Encontrado: C, 68,83; H, 5,29; N, 12,67.
<formula>formula see original document page 424</formula>
Exemplo 157
(4Z)-4-{[(4-metil-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-'1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 120 mg (45%) rendimento de um sólido laranjasão obtidos a partir de 200 mg (0,61 mmol) de (AE)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona e hidrogenocloreto de 5-aminometil-2-metil-fenol, 105, 64 mg (0,61mmol); pf. 312-313°C. MS (ESI) m/z 435,2 (M+l).<formula>formula see original document page 425</formula>
Exemplo 158
(AZ)-6-bromo-4-({[3-hidróxi-4-(2-etoxietóxi)benzil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0, 40 q, 1,42 mmol) em 5 mLde N,N'- dimetilformamida é adicionada 5-(aminometil)-2-(2-metoxietóxi)fenol (0,33 g, 1,70 mmol) e 0,44 mL (4,26 mmol)de trietilamina. A mistura da reação é aquecida àtemperatura ambiente por toda a noite sob N2. Espectroscopiade massa sugeriu o término de reação. A mistura da reação ésubseqüentemente evaporada sob vácuo de alta pressão até umsólido marrom. O sólido é agitado em 5 mL de metanol por 10minutos, em seguida filtrado, e lavado por sua vez com 100mL de água, 100 mL de metanol, e éter e hexano paradisponibilizar 0,48 g (76,2% de rendimento) de um sólidocastanho: pf. 179-180°C; MS (ESI) m/z 447,0-449,0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 425</formula>
Exemplo 159
(AZ) -4-[({4-[2-(benzilóxi)etóxi]-4-hidroxibenzil}amino)metileno]-6-bromoisoquinolina-l,3(2H, AH)-dionaUma mistura de (4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxiben-zil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona (150,0 mg,0, 385 mmol), benzil-2-bromoetiléter (82, 89 mg, 0, 385 mmol) ,iodeto tetrabutil amônio (142,2 mg, 0,385 mmol) e K2C03(106,42 mg, 0,77 mmol) em 2,5 mL N,N-dimetilformamida (DMF)reage em microondas a 100°C por 10 minutos. A mistura dareação é filtrada através de celite. Os resíduos sãoconcentrados in vácuo. Água é adicionada e a solução éagitada à temperatura ambiente por 1 hora. O sólido marrom éfiltrado e seco in vácuo. O sólido é dissolvido em DMSO epurificado no sistema de Eluição HPLC de fase reversa deGilson: 50% (TFA 0,1% em 5% acetonitrila/água/50% acetoni-trila a 70% de acetonanitrila) por 60 minutos. Pico II écoletado, concentrado para dar 10 mg (5%) produto na formade um sólido amarelo: MS (EI) m/z 522 (M- H)"1; MS (EI) m/z431; HRMS: calculado para C26H23BrN205 + H+, 523,08631;encontrado (ESI + , [M+H] 1+) , 523, 08586; 1ti NMR (400 MHz, DMSO-D6) □ ppm 2,46 (bs, 1 H) 3, 72 - 3, 79 (m, 2 H) 4,05 - 4,14(m, 2 H) 4, 49 - 4, 59 (m, 4 H) 6,74 (dd, J=8,31, 2,01 Hz, 120 H) 6,83 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,22 -7,39 (m, 5 H) 7,87 (d, J=8,56 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=l,76 Hz, 1H) 8,72 (d, J=13,35 Hz, 1 H) 9,08 (s, 1 H) 10,54 - 10,72 (m,1 H) 11,09 (s, 1 H).Exemplo 160
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolina-3-ona
Uma mistura de 0, 400 g (1,98 mmol) de (4£)-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidro-3(2H) -isoquinolinona e0,412 g (2,18 mmol) de 2-piperidin-l-ilmetil-fenilamina em 4mL de PhCH3 é aquecia a 110 °C por 50 minutos. O solvente édecantado e o residuo sólido é aquecido e pulverizado comMeOH e em seguida resfriado. O produto é coletado, lavadocom MeOH frio e Et20 e seco para dar 0, 479 g (78%) decristais castanhos: pf. 177-179°C (dec); 1ti NMR (DMSO-d6) ô9,31 (m, 1H, 9,01 (s, 1H, 7,60 (d, 1H, J = 12,4 Hz) , 7,31(d, 1H, J = 7,86 Hz), 7,01 (m, 3H) , 6,95 (m, 2H) , 6,72 (m,2H) , 4,31 (s, 4H), 3,74 (s, 3H) ; HRMS (ESI) m/z calculadopara Ci8Hi8N203 311, 13902, encontrado 311, 13859 (M+H)+1.
Análise para C18H18N2O3:Calculado: C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03.Encontrado: C, 69,94; H, 6,23; N, 8,91.
<formula>formula see original document page 427</formula>
Exemplo 161
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-[3- (tetra-rdxo-2H-piran-2-ilóxi) prop-l-á-n-il ] isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (7Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(feniletinil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,017 g(15,0% de rendimento) de um sólido marrom é obtido porpurificação de TLC preparativa de 0,1 g (0,23 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,023 mL (0,028 mmol) detetraidro-2-(2-propilóxi)2H-piran: pf. 175-176°C; MS (ESI)m/z 501,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 428</formula>
Exemplo 162
4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Uma solução de 0,400 g (1,98 mmol) de (4£)-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidro-3(2H) -isoquinolinona e0,300 g (1,58 mmol) de 4-piperidin-l-ilmetil-fenilamina em 4mL de N, N-dimetilf ormamida (DMF) é aquecida a 125°C por 3horas. O solvente é removido e o residuo é enlameado comEt20 e filtrado. O material solúvel de Et20 é evaporado,dissolvido novamente em um pequeno volume de PhCH3 eresfriado. Um precipitado é coletado, fervido com MeOH (ca20 mL) e filtrado. O filtrado é evaporado e o residuo érecristalizado a partir de um volume minimo de MeOH. Osólido resultante é coletado, lavado com MeOH frio e Et20 eseco ín vácuo para render 0,087 g (13%) de cristaisamarelos: pf. 188-189°C (dec) ; XH NMR (DMSO-d6) ô 11,5 (d,1H, J = 11,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 11,8 Hz) , 7,66 (m, 2H) ,7,20 (s, 5H), 7,08 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,29(s(br), 4H), 1,46 (m, 6H) ; HRMS (ESI) m/z calculado paraC22H25N3O 348, 20704, encontrado 348,20704 (M+H)+1.
Análise para C22H25N3O . 0,1 H20:
Calculado: C, 75,64; H, 7,29; N, 12,03.
Encontrado: C, 75,66; H, 7,28; N, 11,69.
<formula>formula see original document page 429</formula>
Exemplo 163
{AZ)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)(metil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona
Metilamina (solução aquosa 40%, 2,2 mL, 25 mmol) éadicionada a uma solução de 3-hidróxi-4-metoxibenzaldeido(3,0 g, 20 mmol) em etanol (35 mL) . O lama resultante éagitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida ossolventes foram evaporados sob baixa pressão. O sólidoresultante é dissolvido em metanol (300 mL) e boroidreto desódio (0,90 g, 24 mmol) é adicionado. A mistura da reação éagitada por 2 horas à temperatura ambiente e em seguidaconcentrada sob baixa pressão. O residuo é particionadoentre solução carbonato de potássio aquosa saturada eacetato de etila. A fase aquosa é extraída 3 x com acetatode etila, e o combinados extraídos foram concentrados sobbaixa pressão para dar 2-metóxi-5-metilaminometil-fenol naforma de um sólido branco granular (2,5 g, 75%). MS (ES+) :168,2 (M+H)+
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (0,15 g, 0,53 mmol) e 2-metóxi-5-metilaminometil-fenol (80 mg, 0,48 mmol) foram agitados emtetraidrofurano (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura dareação é concentrada sob baixa pressão. O material sólido éem seguida coletado, lavado com éter dietilico, água, emetanol, e em seguida seco sob vácuo para dar (4Z)-6-bromo-4-{ [(3-hidróxi-4-metoxibenzil) (metil)amino]metileno}isoqui-nolina-1, 3 (2H, 4H)-diona na forma de um sólido amarelo (0,19g, 95%). MS (ES+) : 417,9, 419,9 (M+H) +
<formula>formula see original document page 430</formula>
Exemplo 164
6-bromo-4-{[4-(lH-imidazol-4-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolin-1,3-diona
Uma mistura de 2,00 g (7,09 mmol) de (4£)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3 {2H, 4íf) -diona e 1,24 g(7,80 mmol) de 4- (lH-imidazol-4-il) anilina em 22 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) é aquecida a 120°C por 1,25 hora. Amistura da reação resfriada é filtrada e o materialinsolúvel é lavado com N,N-dimetilformamida (DMF) e Et20. Afim de remover N,N-dimetilformamida residual (DMF), o sólidoé fervido com MeOH (2 X) , lavado com Et20 e seco in vácuo. Orendimento é 2,10 g (72%) de cristais amarelo-marrom: pf. >300°C (dec) ; XH NMR (DMSO-d6) ô 12,6 (d, 1H, J = 12,7 Hz) ,12,2 (s, 1H, 11,4 (s, 1H, 8,98 (d, 1H, J = 12,7 Hz) , 8,49(s, 1H, 7,86 (m, 3H) , 7,67 (m, 4H) , 7,41 (d, 1H, J = 8,34Hz); HRMS (ESI) m/z calculado para Ci9Hi3BrN402 409, 02947,encontrado 409, 02902 (M+H)+1.
Análise para Ci9Hi3BrN402 . H20:
Calculado: C, 53,41; H, 3,55; N, 13,12.
Encontrado: C, 53,18; H, 3,52; N, 12,78.
<formula>formula see original document page 431</formula>
Exemplo 165
(4Z)-4-{[(4-cloro-3-hidroxibenzil)amino]metileno)-6-iodoisoquinolina-'1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 200 mg (72%%) rendimento de um sólido brancogelo são obtidos a partir de 200 mg (0,61 mmol) de {AE)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona ehidrogeno cloreto de 5-aminometil-2-cloro-fenol, 117,99(0,61mmol); pf. 324-325°C. MS (ESI) m/z 452,8 (M-l).
<formula>formula see original document page 431</formula>Exemplo 166
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-etóxi-3-hidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de 1-iodoetano (43,3 p.1, 0,28 mmol)em N,N-dimetilformamida anidro (2 ML) é adicionado carbonatode potássio (207 mg, 1,5 mmol) . A mistura é agitada àtemperatura ambiente e (4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil)amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (100 mg, 0,26mmol) é adicionado. Após a mistura ser agitada a 65°C por 30minutos, a mistura resultante é concentrada e o residuo é emseguida particionado entre água (50 mL) e acetato de etila(50 mL) . A camada orgânica é em seguida seca e purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho para dar 26 mgde um sólido branco. MS (ESI) m/z 416,7 (M+l).
<formula>formula see original document page 432</formula>
Exemplo 167
(4Z)-1,2-diacetil-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-1,4-diidrocinolin-3{2H)-ona
3-hidroxicinolina é preparado de acordo com aliteratura (Alford, E.J. and Schofield, K. J Chem Soe. 1952,2102-2108). Redução de 3-hidroxicinolina para tetraidro-cinolin-3-ona e acetilação subseqüente para dar 1,2-diacetiltetraidrocinolin-3-ona foram obtidas seguindo otrabalho de Winters, G.; Aresi, V.; Nathansohn, G. J.Heterociclico Chem., 11, 1974, 997-1000.
A uma solução de 1, 2-diacetiltetraidrocinolin-3-ona (0,34 g, 1,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,6 mL) sãoadicionados cloreto de acetila (5 mL) e trimetilortoformato(0,64 mL, 0,6 mmol). A mistura é aquecida a refluxo em umbanho de óleo a 130°C por 12 horas sob uma atmosfera denitrogênio e em seguida é resfriada naturalmente até atemperatura ambiente. A mistura da reação é purificado emtrês banhos por meio de HPLC semipreparativa (coluna ProdigyODS3, MeCN5%/água 95%/ácido trifluoracético 0,01% paraacetonitrila 100% por 1 hora a 10 mL/minuto) para dar 1,2-diacetil-4-metoximetileno-l,4-diidro-2H-cinolin-3-ona (0,18 g).
A uma suspensão de 1,2-diacetil-4-metoximetileno-1,4-diidro-2H-cinolin-3-ona (0,18 g, 0,66 mmol) e 5-(amino-metil)-2-metoxifenol cloridrato de (0,13 g, 0,66 mmol) emtetraidrofurano (5 mL) é adicionado trietilamina (0,21 mL) .Após a adição de poucas gotas de N,N-dimetilformamida, amistura da reação é agitada por cinco dias à temperaturaambiente. O solvente é em seguida evaporado sob baixapressão para dar um óleo marrom, que é então purificado pormeio de HPLC semipreparativa (coluna Prodigy 0DS3, 40%MeCN/60% água/0,01% ácido trifluoracético para 70% deacetonitrila por 1 hora a 10 mL/minuto) para dar (4Z)-1,2-diacetil-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-1,4-diidrocinolin-3 (2H)-ona (0,14 g, 54%) na forma de uma espumacor de palha, que é triturada até um pó. MS (ES ) : 396,1(M+H)+
Exemplo 168
Este composto é preparado usando materiais departida apropriados de acordo com o procedimento do exemplo169.
<formula>formula see original document page 434</formula>
Exemplo 169
6-furan-2-il-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Etapa 1:
A uma suspensão de 6-bromo-4H-isoquinolina-l, 3-diona (120 mg, 0,5 mmol) em 1,25 mL de uma mistura 4:1 deanidrido acético e N,N-dimetilformamida, respectivamente, éadicionado trimetilortoformato (110 fiL, 1,0 mmol). A misturada reação é agitada em um bloco de aquecimento a 125°C por 1hora. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, oproduto precipitou. O precipitado é em seguida separado porfiltração, rinsado com quantidades abundantes de éter, eseco para render 126,3 mg de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona.
Etapa 2:
A uma suspensão de 6-bromo-4-metoxime~til~eno-4H-isoquinolina-1,3-diona bruto (56,4 mg, 0,2 mmol) em N,N-dimetilf ormamida (500 (0.L) é adicionado 4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamina (35,2 mg, 0,2 mmol). A mistura da reaçãoé agitada a 115 °C por 1,5 hora. Mediante resfriamento até atemperatura ambiente, o produto precipitou. O precipitado éem seguida separado por filtração, rinsado com quantidadesabundantes de éter, e seco para render 78,8 mg de 6-bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquino-lina-1,3-diona.
Etapa 3:
A uma suspensão de 6-bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-f enilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona (40mg, 0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) é adicionadoácido 2-furan borônico (11,2 mg, 0,1 mmol), seguido por 60(j,L de carbonato de césio aquoso 2 M e tetraquis trifenil-fosfino paládio (6 mg, 0,005 mmol). A mistura da reação ésubmetida a aquecimento por microondas a 150°C por 100segundos. A mistura da reação é em seguida diluída em 2 mLcom N, N-dimetilf ormamida e purificada por HPLC de fasereversa C18. As frações puras foram combinadas e concentradaspara render Exemplo 169.
<formula>formula see original document page 435</formula>
Exemplo 170
4 {[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamino]-metileno}-!, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-onaUma mistura de 0,400 g (1,98 mmol) de (4£)-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidro-3(2H) -isoquinolinona e0,414 g (2,18 mmol) de 4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilaminaem 4 mL de PhCH3 semipreparativa é aquecida a 110 °C por 2,5horas. A reação é colocada em um congelador e o materialprecipitado é coletado, lavado com PhCH3 frio (2 X) e Et20 eseco in vácuo para dar 0, 280 g (41%) de cristais de ouro:pf. 169-173°C (dec); XH NMR (DMSO-d6) ô 11,4 (d, 1H, J = 11,8Hz), 8,01 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 7,63 (m, 2H) , 7,16 (s, 4H) ,7,07 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,50 (m, 2H) , 1,67(s (br), 4H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C22H25N3O348,20704, encontrado 348,20588 (M+H)+1.
Análise para C22H25N3O . 0,5 H20:Calculado: C, 74,11; H, 7,36; N, 11,79.Encontrado: C, 74,50; H, 7,13; N, 11,51.
<formula>formula see original document page 436</formula>
Exemplo 171
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(feniletinil)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpipera-zina-l-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(0,10 g, 0,23 mmol), 0,03 mL (0,27 mmol) de fenilacetileno,0,04 g (0,046 mmol) de diclorobis(trifenilfosfino)-paládio(II), 0,0043 g (0,023 mmol) de Cul, e 0,12 mL (1,14mmol) de trietilamina em 2 mL de N,N' -dimetilformamida éadicionada a um frasco de base redonda de 10 mL, selado comum septo de borracha, desaerado e preenchido com gásnitrogênio 3 vezes, e envolto com pelicula de alumínio. Amistura da reação é agitada vigorosamente a 70 °C em umbanho de óleo sob nitrogênio. Espectroscopia de massasugeriu o término de reação após 45 minutos. A mistura dareação é filtrada através de celite, e subseqüentementeevaporada sob vácuo de alta pressão até um sólido marrom. Osólido é dissolvido em clorofórmio aquecido e corre atravésde uma almofada de florisila, que é rinsada com 200 mL declorofórmio aquecido. A porção orgânico coletada é evaporadasob vácuo para dar 0, 057 g (54,3% de rendimento) de umsólido marrom: pf. 169-170°C; MS (ESI) m/z 463,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 437</formula>
Exemplo 172
(4Z) - 6-[(4-metoxifenil)etinil]-4 - ({ [4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-4- ({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(feniletinil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,013 g(11,7,0% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido porpurificação por HPLC de 0,1 g (0,23 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}-metileno)isoquino-ina-1,3(2H,4H)-diona e 0,023 mL (0,028 mmol) de 4-etinilanisol: pf. 155-156°C; MS (ESI) m/z 493, 1 (M+H)+1<formula>formula see original document page 438</formula>
Exemplo 173(4Z)-6-bromo-4-{[(2,5-diidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, 4H) -diona
A uma mistura de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (400 mg, 1,42 mmol) e sal de clori-drato de 2-aminometil-benzeno-l, 4-diol (250 mg, 1,42 mmol)em N, N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) é adicionado trietila-mina (EtaN) (0,3 mL, 2,13 mmol). 0 precipitado resultante éfiltrado para dar 89 mg (16,1%) do composto titulo na formade um sólido bege. MS (ESI) m/z 387, 0 (M-H)"1.
<formula>formula see original document page 438</formula>
Exemplo 174(4Z)-6-bromo-4-{[(2-hidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, 4H) -diona
A uma mistura de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1, 3-diona (194 mg, 0,69 mmol) e sal de clori-drato de 2-aminometil-f enol (110 mg, 0,69 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (5 mL) é adicionado Et3N (0,145 mL,1,04 mmol). 0 precipitado é filtrado para dar 76 mg (30%) docomposto título na forma de um sólido bege. MS (ESI) m/z371,0 (M- H)"1 .
<formula>formula see original document page 439</formula>
Exemplo 175
(4Z)}-6-bromo-4-{[(2,3,4-triidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, AH) -diona
A uma mistura de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1, 3-diona (200 mg, 0,71 mmol) e sal decloridrato de 4-aminometil-benzeno-l,2,3-triol (139,6 mg, 1mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) é adicionadoEt3N (0,25 mL, 1,83 mmol). O precipitado resultante éfiltrado para dar 83 mg (28,9%) do composto título na formade um sólido marrom escuro. (ESI) m/z 403, 0 (M-H)_1 . 1H NMR(DMSO-d6) ô 4,53 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 8 Hz) ,6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,85 (d, 1H,J = 8 Hz), 8,05 (s, 1H, 8,39 (s, 1H, 8,67 (d, 1H, J = 12Hz), 8,80 (s, 1H, 9,18 (s, 1H, 10, 63 - 10, 68 (m, 1H, 11,05(s, 1H.
<formula>formula see original document page 439</formula>
Exemplo 176
6-bromo-4-{[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolin-l,3-dionaUma solução de 0,300 g (1,06 mmol) de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona e 0,222 g (1,17mmol) de 4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamina em 1,8 mL deN, N-dimetilformamida (DMF) é aquecido a 120 °C por 1 hora. Areação é colocada em um congelador e o material precipitadoé coletado, lavado com N,N-dimetilformamida frio (DMF) (2X) , MeOH frio (2 X) e Et20 e seco in vácuo para dar 307 g(66%) de cristais vermelhos cor de tijolo: pf. 212-214 °C(dec); XH NMR (DMSO-d5) 8 12,5 (d, 1H, J = 15 Hz), 11,4 (s,1H, 8,93 (d, 1H, J = 15 Hz) , 8,46 (s, 1H, 7,91 (d, 1H, J = 9Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7,41 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,29(d, 2H, J= 6 Hz), 2,64 (m, 6H) , 2,47 (m, 4H) , 1,67 (s(br),4H) ; HRMS (ESI) m/z calculado para C22H22BrN302 440, 09682,encontrado 440, 09635 (M+H)+1.
Análise para C22H22BrN302:Calculado: C, 60,01; H, 5,04; N, 9,54.Encontrado: C, 59,63; H, 4,94; N, 9,50.
<formula>formula see original document page 440</formula>
Exemplo 177
(4Z) -6-(3-metoxiprop-l-inil)-4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode_.(_4Z) -4- ({ [4- (4-metilpiperazina-l-il) fenil] amino 'metileno) -6- (feniletinil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,030 g(31,0% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido porpurificação de HPLC de 0,1 g (0,23 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}-metileno)isoquino-lina-1,3(2H,4H)-diona e 0,023 mL (0,028 mmol) de éter metil-propargílico: pf. 209-210°C; MS (ESI) m/z 431,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 441</formula>
Exemplo 178
(4Z)-4-{ [(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 5-(aminometil)-2-propoxifenol)(60 mg, 0,33 mmol) é dissolvida em N,N-dimetilformamida (2mL). 0,137 mL (1,0 mmol) de trietilamina é adicionadoseguido por 100 mg (0,30 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoxime-tileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona. Após a mistura seragitada à temperatura ambiente por 30 minutos, água (5 mL) éadicionada e a mistura da reação é agitada por 60 minutos. 0precipitado é filtrado e lavado diversas vezes com éteranidro. O sólido bruto é em seguida purificado porcromatografia liquida de alto desempenho para dar 54 mg deum sólido branco. MS (ESI) m/z 480,3 (M+l).
<formula>formula see original document page 441</formula>Exemplo 178
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 5-(aminometil)-2-propoxifenol(60 mg, 0,33 mmol) é dissolvida em N,N-dimetilformamida (2inL) . 0,137 mL (1,0 mmol) de trietilamina é adicionadoseguido por 100 mg (0,30 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoxi-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona . Após a mistura seragitada à temperatura ambiente por 30 minutos, água (5 mL) éadicionada e a mistura da reação é agitada por 60 minutos. Oprecipitado é filtrado e lavado diversas vezes com éteranidro. O sólido bruto é em seguida purificado porcromatografia liquida de alto desempenho para dar 54 mg deum sólido branco. MS (ESI) m/z 480,3 (M+l).
<formula>formula see original document page 442</formula>
Exemplo 179
(Z)-dietil 5-(((6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metilamino)metil)benzo[d] [1,3]dioxol-2, 2-dicarboxilato:
Uma mistura de (Z)-6-bromo-4-((3,4-diidroxibenzi-lamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (195 mg, 0,50mmol), dimetilformamida (5 mL) , carbonato de potássio (415mg, 3,0 mmol) e 2,2-dibromomalonato de dietila (159 mg, 0,50mmol) é agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Amistura da reação é filtrada e lavada com dimetilformamida,o filtrado é evaporado dissolvido em metanol em clorofórmio2% e passado através de uma almofada de Florisila. 0 eluatoé evaporado para dar um sólido bege, 114 mg, (41%) , pf. 222-3°C; MS (ES+): m/z 545,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 443</formula>
Exemplo 180
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-difluormetóxi-3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4-diona
Uma quantidade de 90 mg (0,40 mmol) de cloridratode 4-difluormetóxi-3-hidróxi benzilamina, é dissolvida emN,N-dimetilformamida (4 ML). 50 ul (0,75 mmol) de trietila-mina são adicionados seguido por 112 mg (0,40 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona. Apósa mistura ser agitada à temperatura ambiente por 30 minutos,o solvente é removido in vácuo e o residuo dissolvido emmetanol em clorofórmio 7,5% e passado através de uma pequenaalmofada de Florisila eluindo com metanol em clorofórmio7,5%, o eluato é evaporado e o sólido triturado com éter,filtrado e lavado diversas vezes com éter anidro para dar116 mg de um sólido rosa (67% de rendimento); pf. 256-8°C,MS data ES(-) 437,0, 439,0 (M-l).<formula>formula see original document page 444</formula>
Exemplo 181(AZ)-6-bromo-4-{[(3-flúor-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona
A uma solução de 3-flúor-4-metoxibenzaldeído (1,5g, 10 mmol) em piridina (55 mL) é adicionado cloridrato demetoxilamina (97 mg, 11 mmol). A mistura da reação é agitadapor toda a noite à temperatura ambiente. A mistura é emseguida concentrada sob baixa pressão; o residuo é absorvidoem acetato de etila e lavado 3 x com água e 1 X com soluçãode cloreto de sódio saturada aquosa, seco sobre anidrosulfato de sódio, e concentrado sob baixa pressão para dar3-flúor-4-metóxi-benzaldeido O-metil-oxima na forma de umsólido branco.
A uma solução de 3-flúor-4-metóxi-benzaldeido O-metil-oxima (0,60 g, 3,3 mmol) em etanol (25 mL) sãoadicionados hidrogeno cloreto etanólico concentrado (2 mL) epaládio em carbono (10%, 250 mg). A suspensão é hidrogenadaa pressão atmosférica por 18 horas, em seguida filtradaatravés de terra diatomácea e finalmente concentrada paradar 3-flúor-4-metóxi-benzilamina cloridrato de na forma deum sólido branco.
A uma suspensão de (4"E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,11 g, 0,39 mmol) ecloridrato de 3-flúor-4-metóxi-benzilamina (75 mg, 0,39mmol) em tetraidrof urano (5 niL) é adicionado trietilamina(0,13 mL, 0,98 mmol). Após 15 minutos de agitação, o solventeé evaporado sob baixa pressão. O material sólido é coletadopor filtração Buchner, lavado sucessivamente com éterdietilico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuodoméstico para dar (4Z)-6-bromo-4-{[(3-flúor-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona na forma de umsólido branco gelo (0,11 g, 69%). MS (ES"): 403,1, 405,1 (M-H).
<formula>formula see original document page 445</formula>
Exemplo 182
(4Z) -6-(2,2' -bitien-5-il)-4 - ({ [4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma quantidade de (4E)-6-bromo-4-(metoximetile-no)-isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona (0, 20 g, 0,45 mmol) em 2mL de N,N' -dimetilformamida são adicionados 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,2'-bitiofeno (0,26 g,0,91 mmol), 0,03 g (0,04 mmol) de diclorobis(trifenil-fosfino)-paládio(II) e 0,4 mL de solução carbonato de sódiosaturada. A mistura da reação é aquecida a 120°C sob N2 por 2horas. Espectroscopia de massa sugeriu o término de reação.Mistura da reação é subseqüentemente evaporada sob vácuo dealta pressão até um sólido marrom. O sólido é dissolvido em10 mL de MeOH/CHCl3 5%, passado através de uma almofada defíorisila, e rinsado com 2 00 mL de igual -solvente. A fraçãoorgânico é evaporada sob vácuo para coletar um sólido marromclaro. O composto é adicionalmente purificado por HPLC paradar 0,051 g (21,4% de rendimento) de um sólido amarelo: pf.204-205°C; MS (ESI) m/z 527, 0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 446</formula>
Exemplo 183
(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno }-6-tieno-3-ilisoquinolina-,3(2H, 4H)-diona:
Uma quantidade de (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina}-l,3(2H, 4H)-diona(135,0 mg, 0,32 mmol) é dissolvida em 80% mistura de N,Ndimetilformamida/água (4 mL). Tetraquistrifenilfosfino (44,0mg, 0,04 mmol) é adicionado seguido por ácido 3-tiofenoborônico (48,4 mg, 0,38 mmol) junto com carbonato de sódio(67,8 mg, 0,64 mmol). A mistura da reação é aquecida a150°C-180°C por 3 minutos com irradiação de microondas.' Osolvente é concentrado e a mistura da reação é particionadoentre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) . O sólidobruto é em seguida purificado por cromatografia liquida dealto desempenho para dar 25,0 mg de um sólido branco. MS(ESI) m/z 549,8 (M+l).
<formula>formula see original document page 446</formula>Exemplo 184
Carbonato de 5-({ [ (Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-'ilideno)metil]aminojmetil)-2-[(metoxicarbonil)amino]fenil metila
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 69, 100 mg (26% de rendimento) de sólido marromavermelhado são obtidos a partir de 300 mg (0,77 mmol) de(4Z) -4-{ [(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoiso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona, e cloroformato de metil 0,6 ML(7,7 mmol); pf. 179-180°C. MS (ESI) m/z 504,2 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 447</formula>
Exemplo 185
5-({ [(Z) -(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ciclopropanocarboxilato 'ilideno)metil]amino}metil)-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenila
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 69, 100 mg (25% de rendimento) de sólido marromavermelhado são obtidos a partir de 300 mg (0,77 mmol) de(4Z) -4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoiso-quinolina-1, 3(2H,4H)-diona, e cloreto de ciclopropanocarbo-nila 0,7 ML (7,7 mmol); pf. 245-246°C. MS (ESI) m/z 525,4<formula>formula see original document page 448</formula>
Exemplo 186
N-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acetamida
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 450 mg (68% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo a partir de 410 mg (1,57 mmol) de(4E)-6-acetamida-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona e 300 mg (1,57 mmol) 4-(4-metilpiperazina-l-il)metil-fenilamina; pf. 292-293°C. MS (ESI) m/z 420,2 (M+l)+
<formula>formula see original document page 448</formula>
Exemplo 187
(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(tien-3-iletinil)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(feniletinil)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona, 0,018 g (8,6%de rendimento) de um sólido amarelo é obtido por purificaçãode TLC prep. A partir de 0,2 g (0,45 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-isoqui-nolina-1 , 3 (2H, 4H) -diona e 0,067 mL "(0,68 mmol) de 3-etiniltiofeno: pf. 193-194°C; MS (ESI) m/z 469,2 (M+H)+1<formula>formula see original document page 449</formula>
Exemplo 188
1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]benzenossulfonamida' N-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 120 mg de um sólido amarelo (69% derendimento) são obtidos a partir de 130 mg (0,36 mmol) de N-(4-metoximetileno-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)benzenossulfonamida preparado usando o mesmo procedimentocomo (4E) -6-acetamida-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 70 mg (0,70 mmol) de 4-(4-metilpiperazina-l-il)metil-fenilamina; pf. 289-290°C. MS (ESI) m/z 518,2 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 449</formula>
Exemplo 189
{AZ)-6-bromo-4-({[1-(3-hidróxi-4-metoxifenil)etil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona
A uma solução de 3-hidróxi-4-metoxibenzaldeido(5,0 g, 33 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (165 mL) éadicionado brometo de benzila (4,3 mL, 36 mmol), seguido porcarbonato de potássio (-325 mesh, 14 g, 100 mmol). A misturada reação é agitada por 4 horas à temperatura ambiente e emseguida particionada entre éter dietilico e água. A faseaquosa é extraída com éter (3 x 50 mL). O extratoscombinados etéreos foram lavados duas vezes com água e umavez com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, secossobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentradossob baixa pressão para dar 3-benzilóxi-4-metoxibenzaldeidona forma de um óleo dourado, que cristalizou medianterepouso para disponibilizar um sólido branco. 0 material éusado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Uma solução de 3-benzilóxi-4-metoxibenzaldeido (33mmol máximo) em tetraidrofurano (150 mL) é resfriada até-78°C. Metilitio (Aldrich, solução em éter dietilico 1,6 M,31 mL, 49 mmol) é adicionado gota a gota por meio deseringa. Após o término da adição, o banho resfriado éremovido e a mistura da reação é aquecida naturalmente até atemperatura ambiente. Após 90 minutos nesta temperatura, amistura é resfriada a 0°C e finalizada pela adição dehidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado. A misturafinalizada da reação, após aquecimento até a temperaturaambiente, é acidificada com solução de ácido clorídrico 1 Ma pH 1 e extraída três vezes com éter dietilico. Os extratoscombinados foram lavados com solução de cloreto de sódiosaturada aquosa, secos sobre sulfato de magnésio anidro,filtrados, e concentrados sob baixa pressão para dar 1-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)-etanol.
A uma mistura a 0°C de 1-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)-etanol bruto (10 mmol máximo) e difenilfosforil azida(2,6 mL, 12 mmol) em tolueno (18 mL) é adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 1,6 mL, 11 mmol). Amistura é agitada a 0°C por duas horas e em seguida àtemperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação élavada com água e concentrada para dar 4-(1-azido-etil)-2-benzilóxi-l-metoxibenzeno, que é usado na etapa seguinte sempurificação.
4-(1-azido-etil)-2-benzilóxi-l-metoxibenzeno brutoé hidrogenado a 50 psi, usando Pd/C 10% em uma solução dehidrogeno cloreto etanólico para dar 5-(1-amino-etil)-2-metoxifenol.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,10 g, 0,35 mmol) e cloridrato de 5-(1-amino-etil ) -2-metoxifenol (excesso) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2 mL) com trietilamina (0,15 mL). 0material sólido é coletado por filtração Buchner, lavado cométer dietilico e acetonitrila, e em seguida seco sob vácuodoméstico para dar (4Z)-6-bromo-4-({[1-(3-hidróxi-4-metoxi-fenil)etil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona naforma de um pó castanho claro (0,11 g, 73%). MS (ES+) : 417,1(M+H)+
<formula>formula see original document page 451</formula>
Exemplo 190
Propionato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoqui-nolin-4(lH-ilideno)metil]amino}-metil)-2- propoxifenilaUsando o procedimento descrito para a preparaçãode ciclopropanocarboxilato 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]aminojmetil)-2-propoxi-fenila, 0,067 g (49,3% de rendimento) de um sólido castanhoé obtido de 0,12 g (0,28 mmol de (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona), 0,048 mL (0,56 mmol) de cloreto de propionila, e0,90 mL (0,84 mmol) de trietilamina: pf. 206-207°C; MS (ESI)m/z 487,2 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 452</formula>
Exemplo 191
Carbonato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(lH-ilideno)metil]amino}-metil)-2-propoxjfenil metilaUsando o procedimento descrito para a preparaçãode ciclopropanocarboxilato 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]aminojmetil)-2-propoxi-fenila, 0,118 g (86,8% de rendimento) de um sólido castanhoé obtido de 0,12 g (0,28 mmol de (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona), e 0,09 mL (0,84 mmol) de pirocabonato dimetila:pf. 211-212°C; MS (ESI) m/z 487, 1-489, 1 (M+H)+1.Exemplo 192
(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de (4Z)-6-bromo-4-{ [ (3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(0,15 g, 0,35 mmol) em 2 mL de N,N' -dimetilformamida éadicionada a ácido 4-fluorfenil borônico (0,073 g, 0,52mmol), 0,02 g (0,03 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)-paládio(O) e 0,4 mL de solução de carbonato de sódiosaturado. A mistura da reação é agitada a 100°C sob N2 por 2horas. Espectroscopia de massa sugeriu o término da reação.Os sólidos foram removidos por filtração, e solvente ésubseqüentemente evaporado sob vácuo de alta pressão até umsólido marrom. O residuo é purificado por HPLC para dar0,055 g (35,5% de rendimento) de um sólido marrom claro: pf.194-195°C; MS (ESI) m/z 445, 2 (M+H)"1.
<formula>formula see original document page 453</formula>
Exemplo 193
(4Z)-6-(3-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,067 g (43,2%de rendimento) de um sólido amarelo é obtido de 0,15 g (0,35mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,073 g (0,52 mmol)de ácido 3-fluorfenil borônico, 0,02 g (0,03 mmol) detetraquis-(trifenilfosfino)-paládio(O) e 0,4 mL de soluçãode carbonato de sódio saturada: pf. 209-210°C; MS (ESI) m/z445,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 454</formula>
Exemplo 194
(4Z)-6-(3,4-difluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,092 g (59,4%de rendimento) de um sólido castanho é obtido de 0,15 g(0,35 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,082 g (0,52mmol) de ácido 3,4-difluorfenil borônico, 0,02 g (0,03 mmol)de tetraquis(tri-fenilfosfino)-paládio(O) e 0,4 mL desolução de carbonato de sódio saturada: pf. 227-228 °C; MS(ESI) m/z 463,2 (M+H)"1
<formula>formula see original document page 454</formula>Exemplo 195
(4Z) }-6-bromo-4-{ [ (3-hidróxi-5-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3 (2H, 4fí) -diona
(4Z)-6-brorno-4-{[(3,5-diidroxibenzil)amino]metile-no} isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona (50 mg, 0,128 mmol) édissolvido em 1 mL N, N-dimetilf ormamida (DMF) (1 mL) . Àsolução resultante são adicionados 1-iodo-propano (25 (J.L,0,256 mmol) e K2CO3 (53 mg, 0, 384 mmol). A mistura da reaçãoé aquecida a 100°C por 2 horas. O sólido é filtrado epurificado por HPLC eluindo com CH3CN/H20 20% a CH3CN 100%por 30 minutos para dar 19 mg (34%) do composto titulo naforma de um pó castanho. MS (ESI) m/z 431,1(M+ H)+
<formula>formula see original document page 455</formula>
Exemplo 196
N-((4Z)-4-{ [(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-1, 3-dioxo-1,2,3,4-'tetraidroisoquinolin-6-il)benzenossulfonamida
N-(4-metoximatileno-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)benzenossulfonamida é preparado usando omesmo procedimento de (4E)-6-acetamida-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona. Usando o procedimento descritopara a preparação do exemplo 46, 50 mg de um sólido marrom(37% de rendimento) são obtidos a partir de 100 mg (0,28mmol) de N-(4-metoximetileno-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)benzenossulfonamida e hidrogeno cloreto de3-hidróxi-4-metóxi-benzilamina (42,16 mg, 0,28 mmol); pf.245-246°C. MS (ESI) m/z 480, 2 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 456</formula>
Exemplo 197
N-((4Z)-4-{ [(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-1, 3-dioxo-1,2,3,4- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-tien-2-ilacetamidal4
Ácido furan-2-carboxílico (4-metoximetileno-l, 3-dioxo-1, 2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida, preparadousando o mesmo procedimento como para (4E)-6-acetamida-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona. Usando oprocedimento descrito para a preparação do exemplo 4 6, 200mg de sólido verde claro (51% de rendimento) são obtidos apartir de 200 mg (0,64 mmol) de ácido furan-2-carboxilico(4-metoximetileno-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida e hidrogeno cloreto de 5-(aminometil)-2-propoxifenol, (140 mg, 0,64 mmol); pf. 233-234°C. MS (ESI)m/z 462, 2 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 456</formula>Exemplo 198
1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-tien-2-ilacetamida 'N-[(4Z)-4- ({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo
Uma solução de 200 mg (0,53 mmol) de (4Z)-6-amino-4 -({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoqui-nolina-1,3(2H,4H)-diona e cloreto de tiofen-2-il-acetila(0,33 mL, 2,64 mmol) em dimetilacetamida é agitada por todaa noite à temperatura ambiente e em seguida diluida comágua. O precipitado é coletado por filtração, lavadosucessivamente com éter dietilico, água e metanol, e emseguida seco para dar 170 mg (64% de rendimento) do compostotitulo na forma de um sólido amarelo; pf. 230-231°C. MS(ESI) m/z 502,3 (M+l).
<formula>formula see original document page 457</formula>
Exemplo 199
(4Z) -4- ({[4-(difluormetóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-(3-furil) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Uma mistura do exemplo 180 (155,4 mg, 0,354 mmol),ácido 3-furan borônico (47,51 mg, 0,425 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(O) (40,46 mg, 0,035 mmol) e Na2C03(75,05 mg, 0,708 mmol) em 3 mL de N,N-dimetilformamida 80%(DMF)/H20 reage em microondas a 150°C por 6 minutos. Amistura da reação é particionada em acetato de etila/água. Acamada aquosa é separada e extraída 2 vezes com acetato deetila. Os orgânicos extratos combinados foram evaporados invácuo. 0 resíduo resultante é tratado com MeOH/CH2Cl2 1 mL eo sólido fino precipitou da solução. Ele repousou natural-mente à temperatura ambiente por toda a noite. 0 precipitadoé filtrado para obter 73,4 mg do (48,6%) produto na forma deum sólido amarelo: MS (ESI) m/z 425,2 (M-H)"1; HRMS:calculado para C22H16F2N2O5 + H+, 427, 11001; encontrado (EFIFT, [M+H]1+), 427, 11023; XH NMR (400 MHz, DMS0-D6) ppm 4,66(d, J=6,30 Hz, 2H) 6,70 - 6, 90 (m, 1H) 6,91 - 7,03 (m, 1H)7,06 - 7,23 (m, 2H) 7,45 (dd, J=8,18, 1,38 Hz, 1 H) 7,82 (t,J=l,76 Hz, 1 H) 7,88 - 8,09 (m, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8,75 (d,J=13,09 Hz, 1 H) 10,02 (s, 1 H) 10,47 - 10,75 (m, 1 H) 10,98(s, 1 H) ; Análise para C22Hi6F2N205: Calculado: C, 61,97; H,3,78; N, 6,57. Encontrado: C, 62,22; H, 3,74; N, 6,94.
<formula>formula see original document page 458</formula>
Exemplo 200
(AZ)-4-({ [4-(difluormetóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno) -6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H, AH) -diona
Uma mistura do exemplo 18 Õ (151,11 mg, 0,344mmol), ácido 3-tiofeno borônico (52,83 mg, 0,413 mmol),tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (39,77 mg, 0,034 mmol)e Na2C03 (72, 93 mg, 0, 688 mmol) em 3 mL N, N-dimetilf ormamida80% (DMF)/H20 reage em microondas a 150°C por 6 minutos. Amistura da reação é particionada em acetato de etila/água. Acamada aquosa é separada e extraída 2 vezes com acetato deetila. Os orgânicos extratos combinados foram evaporados invácuo. 0 resíduo resultante é tratado com MeOH/CH2Cl2 1 mL, eo sólido fino precipitou da solução. Ele repousounaturalmente à temperatura ambiente por toda a noite. 0precipitado é filtrado para obter 86,4 mg do (56,7%) produtona forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 441,1 (M-H)"1;HRMS: calculado para C22Hi6F2N204S + H+, 443, 08716; encontrado(ESI FT, [M+H] 1+), 443, 08671; XH NMR (400 MHz, DMS0-D6) ppm4,67 (d, J=6,29 Hz, 2 H) 6, 78 - 6,86 (m, 1 H) 6,94 - 7,03(m, 1 H) 7, 08 - 7, 20 (m, 1 H) 7,55 (dd, J=8,31, 1,51 Hz, 1H) 7,68 - 7,73 (m, 1 H) 7,77 (dd, J=5,04, 1,26 Hz, 1 H) 7,99(d, J=8,31 Hz, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 2 H) 8,80 (d, J=13,09Hz, 1 H) 10,01 (s, 1 H) 10, 59 - 10, 75 (m, 1 H) 10,99 (s, 1H) ; Análise para C22H16F2N204S: Calculado C, 59, 72; H, 3,65;N, 6,33. Encontrado: C, 59,94; H, 3,59; N, 6,32.
<formula>formula see original document page 459</formula>
Exemplo 201
4Z) -6-bromo-4-_(.{_ [_4- (3,5-dimetilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaUma quantidade de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,5 g, 1,77 mmol) em 5 mL deN,N' -dimetilformamida é adicionada [4-(3,5-dimetilpipe-razina-l-il)fenil]amina (0,44 g, 2,13 mmol). A misturareação é agitada a 100°C por 3 horas. Espectroscopia demassa sugeriu o término de reação. O solvente é subseqüente-mente evaporado sob vácuo de alta pressão em um sólidomarrom. O sólido é agitado em éter, filtrado e lavado com umpequena quantidade de metanol, excesso de quantidade de étere hexano, e seco em forno por toda a noite para dar 0,65 g(80,0% de rendimento) de um sólido amarelo: pf. 229-230°C;MS (ESI) m/z 455, 1-457, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 460</formula>
Exemplo 202
N' -[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]-3-hidróxi-4-metoxibenzoidrazida
Ácido 3-hidróxi-4-metóxi benzóico (1,0 g, 5,9mmol) é acoplado a carbamato de terc-butila (0,94 g, 7,1mmol) usando EDC (2,3 g, 12 mmol), HOBT (1,6 g, 15 mmol), eNMM (1,6 mL, 15 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) . Após umdesenvolvimento da reação aquosa, o produto bruto épurificado por cromatografia liquida de alto desempenho defase reversa para dar éster terc-butílico do ácido N'-(3-hidróxi-4-metóxi-benzoil)-hidrazina carboxilico.Ester terc-butilico do ácido N'-(3-hidróxi-4-metóxi-benzoil)-hidrazina carboxilico (0,14 g, 0,50 mmol) éconvertido em cloridrato de hidrazida do ácido 3-hidróxi-4-metóxi-benzóico de por agitação em hidrogeno cloreto emdioxano 4 N (2 mL) . O precipitado branco é lavado com éterdietilico.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,18 g, 0,64 mmol) cloridrato de hidrazida doácido e 3-hidróxi-4-metóxi-benzóico (0,18 g, 0,64 mmol)foram acoplados em N,N-dimetilformamida (5 mL) com trietila-mina (0,30 mL) a 100°C. Após resfriamento até a temperaturaambiente e a adição de solução de hidrogeno sulfato depotássio aquosa 5%, o material sólido é coletado porfiltração Buchner, lavado com éter dietilico, água, emetanol, e em seguida seco sob vácuo doméstico para dar N'-[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]-3-hidróxi-4-metoxibenzoidrazida na forma de um pócastanho. MS (ES""): 430, 1, 432, 1 (M-H) ~
<formula>formula see original document page 461</formula>
Exemplo 203
N- (4-metilpiperazina-l-il)-N'-[(4Z)-4-({ [4 - (4-metilpiperazina-l-' il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-1, 2,3, 4-t-etxaxdxoisoqulnolin-6-il] uréia :Uma quantidade de 200 mg (0,53 mmol) de (4Z)-6-amino-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 4-cloroformato de nitrofenila320, 0 mg (1,59 mmol) é agitada em N, A?-dimetilacetamida a100°C por 1 hora. Após resfriamento, o solvente é evaporadoe agitado em 3 ML de água por 10 minutos. O sólidoprecipitado é coletado com éter para dar 180 mg (70% derendimento) de éster 4-nitro fenilico do ácido (4-{[4(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l, 2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-carbâmico.
Uma quantidade de 100 mg (0,18 mmol) éster 4-nitro-fenilico do ácido (4-{ [4 (4-metil-piperazin-l-il)-feni-lamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-carbâmico e 4-amino metil piperazina, 1 ML é agitada emNz-N-dimetilacetamida por 1 hora. O solvente é evaporado eabsorvido em diclorometano. O residuo é purificado porcromatografia de camada delgada preparativa (1:10:8 9 =hidróxido de amônio: metanol : cloreto de metileno), paradar um sólido amarelo 30 mg (32% de rendimento); pf. 195-196°C. MS (ESI) m/z 519,3 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 462</formula>
Exemplo 204
(4Z)-4-{[(3-amino-4,5-diidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoisoquinolina-1,3 (2tf, 4tf)-diona
Diidrocloreto sal de _6-bromó-4-metoximétileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (124 mg, 0,44 mmol), 3-amino-5-aminometil-benzeno-1,2-diol (100 mg, 0,44 mmol) e Et3N (0,15mL, 1,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (5 mL) é agitadoa 25 °C por 24 horas. Água (10 mL) é adicionado à mistura dareação. O sólido resultante é filtrado e lavado com água. Osólido bruto é purificado por HPLC, eluindo com CH3CN / H2020% a CH3CN 100% por 30 minutos para dar 51 mg (22%) docomposto titulo na forma de um sólido marrom. HRMS (ESI) m/zcalculado para Ci7 Hi4BrN304 (M+ H)+ 404,02405, encontrado :404,02336.
<formula>formula see original document page 463</formula>
Exemplo 205
(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(4-fluorfenil)-isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)ami-no] metileno } -isoquinolina-1 , 3 (2H, 4H) -diona, 0,095 mg (61,6%de rendimento) de um sólido marrom é obtido de 0,15 g (0,33mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,070 gde ácido 4-fluorfenil borônico, 0,02 g (0,017 mmol) detetraquis-(trifenilfosfino)-paládio(O) e 0,5 mL de soluçãode carbonato de sódio saturada: pf. 193-194°C; MS (ESI) m/z471,2 (M+H)+1<formula>formula see original document page 464</formula>
Exemplo 206 (4Z)-4-({ [4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]aminojmetileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{ [ (3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,021 mg (15,0% derendimento) de um sólido marrom é obtido de 0,15 g (0,33mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,063 gde ácido 3-tiofeno borônico, 0,02 g (0,017 mmol) detetraquis-(trifenilfosfino)-paládio(O) e 0,5 mL de soluçãode carbonato de sódio saturada: pf. 164-165°C; MS (ESI) m/z459,1 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 464</formula>
Exemplo 207
(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(3-furil)iso-quinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{ [(3-hidróxi-4-propoxibenzil) ami-no ]metileno}-isoquinolina—1,3(2H,4 H)-diona, 0,045 mg (31,0%de rendimento) de um sólido marrom é obtido de 0,15 g (0,33mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-1-il)fenil]amino}-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,055 g de ácido 3-furan borônico, 0,02 g (0,017 mmol) detetraquis-(trifenilfosfino)-paládio(O) e 0,5 mL de soluçãode carbonato de sódio saturada: pf. 199-200 °C; MS (ESI) m/z443,2 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 465</formula>
Exemplo 208
(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}iso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[ (3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,12 g (61,1% derendimento) de um sólido castanho é obtido a partir de 0,20g (0,55 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{ [(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona, 0,1 g (0,74mmol) de ácido 4-fluorfenil borônico, 0,028 g (0,025 mmol)de tetraquis-(trifenilfosfino)-paládio(O) e 0,5 mL desolução de carbonato de sódio saturada: pf. 239-240 °C; MS(ESI) m/z 419, 1 (M+H) +1
<formula>formula see original document page 465</formula>
Exemplo 209
(4Z)-6-(3-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino] metileno}iso-quinolina-1,3(2H,4H)-dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 0,092 g (40,6% derendimento) de um sólido castanho é obtido a partir de 0,20g (0,55 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,1 g (0,74mmol) de ácido 4-fluorfenil borônico, 0,028 g (0,025 mmol)de tetraquis-(trifenil-fosfino)paládio(O) e 0,5 mL desolução de carbonato de sódio saturada: pf. 204-205 °C; MS(ESI) m/z 419, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 466</formula>
Exemplo 210
(4Z)-6-bromo-4-{[(3,5-diidróxi4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2tf, AH) -diona
6-brorno-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1, 3-diona(89 mg, 0,32 mmol), sal de cloridrato de 5-aminometil-2-metóxi-benzenoLL-1, 3-diol (66 mg, 0,32 mmol) e Et3N (111 fxL,0,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (2 mL) são agitadosa 25°C por 24 horas. H20 (10 mL) é adicionado à mistura dareação. O precipitado resultante é filtrado, lavado com H20e seco in vácuo para dar 144 mg do composto titulo na formade um pó bege. HRMS (ESI) m/z calculado para C1B Hi5BrN205 (M+H)+1 419, 02371, encontrado : 419, 02294.<formula>formula see original document page 467</formula>
Exemplo 211
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-hidroxibutil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona
6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona(250 mg, 0,89 mmol), e 4-amino-butan-l-ol (79 mg, 0,89 mmol)em N,N-dimetilformamida (DMF) (5 mL) são agitados a 25°C por3 dias. Um precipitado é formado. A mistura da reação éresfriada a 0°C. O precipitado é filtrado e seco in vácuopara dar 195 mg (64,5%) do composto titulo na forma de um pócastanho. HRMS (ESI) m/z calculado para Ci4 H15BrN203 (M+ H)+1339,03389, encontrado : 339,03308.
<formula>formula see original document page 467</formula>
Exemplo 212
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (3-hidróxi-4,5-dipropoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 {2H, 4H) -diona
6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1, 3-diona(110 mg, 0,39 mmol), sal de cloridrato de 5-aminometil-2,3-dipropóxi-fenol (93 mg, 0,39 mmol) e Et3N (112 uL, 0,8 mmol)em ~ N, N-dimet.iiformamida (DMF) (2 mi,) são agi tados ~ a 25 °Cpor 24 horas. H2O (10 mL) é adicionado à mistura da reação.O precipitado resultante é filtrado, lavado com H20 e secoin vácuo para dar 170 mg (91%) do composto título na formade um pó castanho. HRMS (ESI) m/z calculado para C23 H25BrN205(M+ H) +1 489, 10196, encontrado : 489,10078.
<formula>formula see original document page 468</formula>
Exemplo 213
N- [5- ( { [ (Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]-2,3-diidroxifenil]acetamida
(4Z)-4-{[(3-amino-4,5-diidroxibenzil)amino]metile-no-6 bromoisoquinolina-1,3 (2H, 4fí) -diona (50 mg, 0,12 mmol)e anidrido acético (1 mL, 10,59 mmol) em N,N-dimetilforma-mida (DMF) (4 mL) são agitados por toda a noite. A misturada reação é concentrada in vácuo e o resíduo é agitado emH20 por 24 horas. 0 precipitado é filtrado e seco in vácuopara dar o composto título (30 mg, 44,6%) na forma de umsólido castanho. HRMS (ESI) m/z calculado para Cig Hi6BrN305(M+ H)+1 440, 63461, encontrado : 440, 63378.
<formula>formula see original document page 468</formula>
Exemplo 214 (AZ)
(4Z)-6-bromo-4-[(2,3-diidro-lH-indol-5-ilamino)metileno]isoquinolina-1,3 (2H, 4 H)-diona
6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona(250 mg, 0,89 mmol), 2,3-diidro-lH-indol-5-ilamina x 2 HC1(184 mg, 0,89 mmol) e Et3N (0,37 mL, 2,67 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (DMF) (10 mL) são agitados por 4 dias. Amistura da reação é concentrada in vácuo e o residuo étriturado em H2O por 24 horas. O precipitado é filtrado,lavado com H2O e seco in vácuo para dar 370 mg do compostotitulo na forma de um sólido marrom. HRMS (ESI) m/zcalculado para C18 Hi4BrN302 (M+H)+1 384,03422' encontrado :384, 03553. O composto contém 29% de 4-(5-amino-2, 3-diidro-indol-l-ilmetileno)-6-bromo-4H-isoquinolina-l,3-diona.
<formula>formula see original document page 469</formula>
Exemplo 215
N-(4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-'ilideno)metil]amino}fenil)-4-metilpiperazina-l-carboxamidaUsando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 120 mg (34% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo a partir de 200 mg (0,71 mmol) de(4£)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3[2H, AH)-dionae 166 mg (0,71 mmol) de N-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida; pf. > 300°C. MS (ESI) m/z 484,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 469</formula>
Exemplo 216
(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenii]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (30)Usando o procedimento descrito para a preparação de(4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]araino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,15g (63,5% de rendimento) de um sólido marrom claro é obtidode 0,15 g (0,46 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)iso-quinolina-1, 3(2H,4H)-diona e [4-(3,5-dimetilpiperazina-1-il) fenil] amina (0,44 g, 2,13 mmol): pf. 222-223°C; MS (ESI)m/z 503, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 470</formula>
Exemplo 217
N-(4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}fenil)-W -(4-metilpiperazina-l-il)uréia
Usando o procedimento descrito para a preparaçãoamino-fenil)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-uréia;do exemplo 14, 179,4 mg (68% de rendimento) do compostotitulo são obtidos na forma de um sólido amarelo a partir de200 mg (0,71 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona e 177 mg (0,71 mmol) de l-(4-amino-fenil)-3-(4-metil-piperazin-1-il)- urea; pf. 270-271°C. MS (ESI) m/z 499,0 (M+l)Exemplo 218
N-[4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]-2,2,2-trifluoracetamida
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 69, 80 mg (32% de rendimento) do composto titulona forma de um sólido laranja são obtidos a partir de 200 mg(0,52 mmol) de (4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona e 0,22 ML(1,56 mmol) de anidrido trifluoracético; pf.: 278-279°C. MS(ESI) m/z 482,1 (M-l)~
<formula>formula see original document page 471</formula>
Exemplo 219
(4Z)-6-bromo-4-({ [4-(ciclopropilmetóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o mesmo procedimento de intermediário 45,intermediário 9 é reduzido a hidrogeno cloreto de 5-aminometil-2-ciclopropilmetóxi-fenol. Usando o procedimentodescrito para a preparação do exemplo 46, 300 mg (64%)rendimento do composto titulo na forma de um sólido marromsão obtidos a partir de 300 mg (1,06 mmol) de (4£)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona e hidrogenocloreto de 5-aminometil-2-cicloprqpilmetóxi-fenol.; pf. 210-211°C. MS (ESI) m/z 445,0 (M+l)+.<formula>formula see original document page 472</formula>
Exemplo 220
(4Z)-6-bromo-2-(hidroximetil) -4- ({[4-(4-metilpiperazina-1-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 300 mg de ( 0,68 mmol) exemplo27 e paraformil aldeido 612 mg (20,4 mmol) foram dissolvidosem água : N, N-dimetilf ormamida 1:1. A mistura é agitada emum microondas a 180°C por 400 segundos. Seguido porfiltração através de celite, evaporada após lavagem comcloreto de metileno. O residuo amarelo é em seguida agitadoem água por 20 minutos, o sólido é coletado com metanol paradar 200 mg (63% de rendimento) do produto desejado; pf.:141-142. MS (ESI) m/z 473, 1 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 472</formula>
Exemplo 221
6-iodo-4-{ [4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2,2, 1]hept-2-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Uma solução de 2-metil-2,5-diaza-biciclo[2, 2,1]heptano (0,4402 g, 1,6 mmol), p-flúor-nitrobenzeno (0,56 mL,5,4 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,82 mmol) em5 mL de acetonitrila é aquecida a 100 °C por toda a noite.Após o solvente ser removido, o residuo é tratado comsolução de bicarbonato de sódio saturada e extraido comclorofórmio. A camada orgânica é lavada com salmoura, secasobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada até asecura. O óleo é lavado com hexano para dar um sólidoamarelo, que é recristalizado a partir de acetato deetila/hexano para render 0,246 g (65% de rendimento) de 2-metil-5-(4-nitro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano.
Uma mistura de 2-metil-5-(4-nitro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano (0,19 g, 0,815 mmol) e umaquantidade catalitica de Pd/C em etanol (0,2 mL) é hidroge-nada a 1 atmosfera à temperatura ambiente por toda a noite.Ela é filtrada através de Celite, e a solução orgânica éevaporada, e em seguida tratada com 10 mL de metanol. Ela éem seguida tratada com ácido clorídrico em metanol, seguidopor éter etilico, e filtrada para dar 4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo [2,2,1]hept-2-il)-fenilamina na forma de um sólidoazulado (0,107 g, 65%). MS (ESI) m/z 204,2 (M-H)+1 .
Uma solução de 4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2, 2, 1]hept-2-il)-fenilamina (0,1 g, 0,49 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (0,2 g, 0,6 mmol),e N,N-dimetilformamida (0,2 mL) é aquecida a 90 °C por todaa noite. Após o solvente ser removido, o resíduo é tratadocom éter etilico e filtrado para dar produto bruto na formade um sólido marrom claro. Ele é purificado por HPLC pararender 97 mg (39% de rendimento) de 6-iodo-4-{[4-(5-metil-2, 5-diaza-biciclo [2,2,1]hept-2-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona na forma de um sólido laranjabrilhante, pf. 210-211°C.
<formula>formula see original document page 473</formula>Exemplo 222
(AZ)-6-bromo-4-({[(2-metoxipiridin-4-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona
2-metóxi-4-cianopiridina é preparado de acordo comBrown, T.H. et al. Eur J Med Chem. 28, 1993, 601-608.Redução de 2-metóxi-4-cianopiridina para 4-(2-metoxi-piridil)metilamina é obtida através do método de Walpol,C.S.J. J Med Chem. 36, 16, 1993, 2362-2372.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,15 g, 0,53 ramol) e cloridrato de 4-(2-metoxipiridil)metilamina (93 mg, 0,53 mmol) foram acopladosem tetraidrofurano (3 mL) com trietilamina (0,21 mL) àtemperatura ambiente. Após a adição de metanol, o materialsólido é coletado por filtração Buchner, lavado com éterdietilico e água. O material bruto é dissolvido em um minimode metanol em clorofórmio 5% e em seguida passado através deum plugue de Florisila, eluindo com a mesma mistura dosolvente. O filtrado é concentrado sob baixa pressão paradar (AZ)-6-bromo-4-({[(2-metoxipiridin-4-il)metil]amino}me-tileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,13 g, 62%) na formade um sólido dourado. MS (ES+) : 388, 0, 390,0 (M+H) +
<formula>formula see original document page 474</formula>
Exemplo 223
(AZ)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,4- diidroisoquinolin-3(2H)-onaUma solução de tolueno (0,75 mL) de 6-bromo-4-[(dimetilamino)metileno]-1,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona (60mg, 0,213 mmol) e 4-(N-metilpiperazinail)anilina (42,9 mg,0, 224 mmol) é aquecido a 110°C por 3 horas. Ela é seca etriturada com éter e hexano para render 23 mg (25%) docomposto titulo na forma de um sólido marrom claro.
<formula>formula see original document page 475</formula>
Exemplo 224
(AZ)-6-bromo-4-({[(7-hidróxi-2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-5-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3{2H,AH)-diona
Ester metilico do ácido 7-hidróxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-carboxilico é preparado a partir degaiato de metila e acetona de acordo com Percec, Virgil;Bera, Tushar K. ; Tetrahedron; . 58; 20; 2002; 4031 - 4040.TOF MS (ES"): 223, 0 (M-H)~
Ester metilico do ácido 7-hidróxi-2,2-dimetil-benzo [1,3]dioxol-5-carboxilico (1,5 g, 6,7 mmol) é convertidoem éster metilico do ácido 7-benzilóxi-2,2-dimetil-benzo[1, 3] dioxol-5-carboxilico pela reação com brometo de benzila(1,2 mL, 10 mmol) em acetona (35 mL) e na presença decarbonato de potássio (13 g) . Após um desenvolvimento dareação aquosa, o sólido bruto é triturado com hexanos e emseguida filtrado para dar o produto desejado em rendimentoquantitativo. TOF MS (ES+) : 315,1 (M+H) +Uma solução -78°C de éster metílico do ácido 7-benzilóxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-carboxilico (0,62g, 2,0 mmol) em tolueno (17 mL) é tratada com hidreto de di-isobutilalumínio (solução I hexanos 1,0 M, 4,4 mL, 4,4mmol), que é adicionado gota a gota por 15 minutos. Após 5minutos de agitação, a reação é finalizada pela adição desolução de ácido clorídrico aquosa 10%. Após aquecimento atéa temperatura ambiente, a mistura é extraída 3 x com acetatode etila. Os extratos combinados foram lavados com soluçãode cloreto de sódio saturada aquosa, secos sobre sulfato desódio anidro, e concentrado sob baixa pressão para fornecer(7-benzilóxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol emrendimento quantitativo.
Uma mistura a 0°C de (7-benzilóxi-2,2-dimetil-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) -metanol (0,57 g, 2,0 mmol) e difenil-fosforila azida (0,52 mL, 2,4 mmol) em tetraidrofurano (10mL) é adicionado 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU,0,33 mL, 2,2 mmol) . A mistura é aquecida naturalmente até atemperatura ambiente durante o fim de semana e em seguidafinalizada com a adição de água. A mistura da reação éextraída 3 x com acetato de etila, e os extratos combinadosforam lavados com solução hidrogeno sulfato de potássioaquosa 5% e solução de cloreto de sódio saturada aquosa,secos sobre sulfato de sódio anidro, e em seguidaconcentrado para dar 6-azidometil-4-benzilóxi-2,2-dimetil-benzo [1,3]dioxol, que é usado na etapa seguinte sempurificação.Uma solução de 6-azidometil-4-benzilóxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol (2,0 mmol máximo) em etanol (20 mL)e ácido clorídrico aquoso 6 M (2 mL) é hidrogenado a 50 psiover 5% Pd/C. Após 18 horas, a mistura da reação é filtradaatravés de uma almofada de Celite e concentrada sob baixapressão para dar cloridrato de C-(7-benzilóxi-2,2-dimetil-benzo[1, 3]dioxol-5-il)-metilamina. MS (ES+) : 196,2 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (0,42 g, 1,5 mmol) e cloridrato de C-(7-benzilóxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metilamina (1,5mmol) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (10 mL) comtrietilamina (0,6 mL) . O material bruto é dissolvido em umminimo de metanol em clorofórmio 7,5% e em seguida passadoatravés de um plugue de Florisila, eluindo com metanol emclorofórmio 5%. O filtrado é concentrado sob baixa pressãopara dar (4Z)-6-bromo-4-({[(7-hidróxi-2,2-dimetil-1,3-benzo-dioxol-5-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dio-na na forma de um pó rosa claro. MS (ES+) : 445, 0, 446,9(M+H)+
<formula>formula see original document page 477</formula>
Exemplo 225
(4Z)-6-bromo-4-({ [ (2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il)metil]amino}metileno)isóquinolina-1,3(2H, AH)-diona
Uma solução de 4- (2-metoxipiridil)metilamina (0,19g, 1,1 mmol) em água (50 mL) e ácido clorídrico aquoso 3 M(25 mL) é aquecida a refluxo por 5 horas e em seguida osolvente é reduzido para aproximadamente 10 mL. O restanteda água é em seguida removido sob baixa pressão para darcloridrato de 4-aminometil- lH-piridin-2-ona (0,15 g, 83%)na forma de um sólido branco gelo.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,26 g, 0,94 mmol) e cloridrato de 4-aminometil- lH-piridin-2-ona (0,15 g, 0,94 mmol) foramacoplados em tetraidrofurano (5 mL) e N,N-dimetilformamida(3 mL) com trietilamina (0,28 g) à temperatura ambiente portoda a noite. Após a adição de água, o material sólido écoletado por filtração Buchner, lavado com éter dietilico,água, e metanol, e seco sob vácuo para dar (4Z)-6-bromo-4-({[(2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il)metil]amino}metileno)isoqui-nolina-1 , 3 (2H, 4H) -diona (0,19 g, 54%) na forma de um pócinza. MS (ES-): 372, 0, 347, 0 (M-H)~
<formula>formula see original document page 478</formula>
Exemplo 22 6
(4Z)-6-(2,5-dimetil- lH-pirrol-l-il)-4-({[4-(4-metilpiperazina-1-'il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 300 mg (0,74 mmol) de (4Z)-6-amino-4-({[4-(4-metilpiperzin-l-il)fenil]amino}metileno)iso-quinolina-1, 3(2H,4H)-diona e ácido tolueno sulfônico(22 6,4 5, 1,19 mmol), e acetonilacetona é agitada em N,N-dimetilformamida (5 mL) . A mistura da reação é aquecida a110°C por 1 hora. Após resfriamento até a temperaturaambiente, a mistura é filtrada através de celite e lavadacom cloreto de metileno, evaporada. 0 residuo é purificadopor cromatografia de camada delgada preparativa (10:90 =metanol : cloreto de metileno), para dar um sólido amarelo100 mg (28% de rendimento); pf. 222-223°C. pf. 264-265°C; MS(ESI) m/z 456,1 (M+l)
<formula>formula see original document page 479</formula>
Exemplo 227
(4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 46, 700 mg de amarelo-sólido marrom (100% derendimento) são obtidos a partir de 500 mg (1,77 mmol) de 6-bromo-4-metoximetileno-isoquinolina-4H-l,3-diona e 2-amino-5-(aminometil)fenol (448 mg, 0,76 mmol); pf. 245-246°C. MS(ESI) m/z 390 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 479</formula>
Exemplo 228
Ester 5-{[(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro- lH-isoquinolin-4-ilidenometil) -amino] -metil)-2'-propóxi-fenilico do ácidoPEG5000tio-acéticoAo ácido iodoacético (43 mg, 0,232 mmol) emdimetilf ormamida (DMF) (1 mL) a -20°C são adicionados N-metilmorfolina (25 uL, 0,232 mmol) e isobutilcloroformato(30 uL, 0,232 mmol). Após 5 minutos (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (100 mg, 0,232 mmol) é adicionado. A mistura dareação é aquecida naturalmente até 25°C. Após 2 horas N-metilmorfolina é adicionado (25 uL) . Após 1 hora ácidocitrico aquoso 15% é adicionado. O resultante precipitado éfiltrado e lavado com água para dar um sólido castanho (116mg). Uma solução deste material em CH3CN é tratada commPEGSH 5000 (500 mg, 0,1 mmol) e base de Hunig. Após 1 horatetrabutilamonioiodeto mg) e dimetilaminopiridina (DMAP) (5mg) é adicionado. Após 4 dias a mistura da reação éconcentrada in vácuo dissolvido em água e extraída comCH2CI2 para dar um sólido após concentração. Cromatografiaem silica gel (CH2Cl2/metanol) deu o composto desejado (235mg) na forma de um pó castanho.
<formula>formula see original document page 480</formula>
Exemplo 229
(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [2-(dimetilamino)etil]tio}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, 4#) -diona
A uma solução de cloridrato de N, N-dimet.i lamino-etanotiol (2,9 g, 14 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (70mL) é adicionado carbonato de potássio (19 g, 140 mmol),seguido por 4-fluornitrobenzeno (1,5 mL, 14 mmol) . Após aagitação por toda a noite à temperatura ambiente, a misturada reação é diluida com água e extraída 3 x com acetato deetila. Os extratos combinados foram lavados cinco vezes comágua e com solução de cloreto de sódio saturada aquosa,secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados sobbaixa pressão. O óleo bruto é purificado por cromatografiaflash (Isco 40 g coluna Redi-Sep, MeOH/CHCl3) para dar N,N-dimetil-N-{2-[(4-nitrofenil)tio]etil}amina (2,3 g, 72%) naforma de um óleo dourado. TOF MS (ES+) : 227, 2 (M+H) +
A uma solução de N,N-dimetil-N-{2-[(4-nitrofenil)tio]etil}amina (0,58 g, 3,0 mmol) em etanol (45 mL) ,tetraidrofurano (23 mL) , e solução de cloreto amônio aquososaturado é adicionado pó de ferro (1,1 g, 6,4 mmol). Amistura é aquecida em um banho de óleo a 100°C por uma hora.Embora ainda quente, a mistura da reação é filtrada atravésde uma almofada de terra diatomácea. O filtrado concentradoé particionado entre acetato de etila e solução de cloretode sódio saturada aquosa. A fase orgânica é seca sobresulfato de sódio anidro e concentrada sob baixa pressão. 0material bruto é purificado por cromatografia liquida dealto desempenho de fase reversa para dar 4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-fenilamina. MS (ES") : 195,0 (M-H)~
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,21 g, 0,76 mmol) e 4-(2-dimetilamino-etilsul-fanil)-fenilamina (0,15 g, 0,76 mmol) foram agitados em N,N-dimetilf ormamida (5 mL) e trietilamina (0,3 mL) a 60-70°Cpor 5 minutos e em seguida à temperatura ambiente por 10minutos. A mistura da reação é finalizada pela adição deágua. O material sólido é em seguida coletado, lavado cométer dietilico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuopara dar (4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [2-(dimetilamino)etil]tio}fenil)amino]metileno}isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (0,22 mg,65%) na forma de um pó dourado. MS (ES+) : 446, 1, 448,1 (M+H)+
<formula>formula see original document page 482</formula>
Exemplo 230
2-hidróxi-4- [ (3-hidróxi-4-propóxi-benzilamino) -metileno] -4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de cloridrato de 5-aminometil-2-propóxi-fenol (109 mg, 0,50 mmol), 4 mL de N,N-dimetilfor-mamida e trietilamina (75 DL, 0,54 mmol) é agitada por 15minutos. Em seguida (4E)-6-bromo-7-metóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (225 mg, 0,50 mmol) é adicio-nado e a mistura da reação agitada por uma hora. O produto éisolado como antes, para dar um sólido branco gelo, 81 mg,(44%), pf. 176-8°C; MS (ESI): m/z 369,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 482</formula>Exemplo 231
(AZ)-6-bromo-4- [ ({4-[[2-(dimetilamino)etil] (metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4 tf)-diona
Uma mistura de 4-fluornitrobenzeno (0,35 g, 2,5mmol) e N, N, N'-trimetiletilenodiamina (1,5 g, 1,9 mmol) emN-metilpirrolidinona (10 mL) é aquecida por 19 horas em umbloco de agitação a 100°C. Após resfriamento até atemperatura ambiente, a mistura da reação é particionadaentre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavadaquatro vezes com água e com solução de cloreto de sódiosaturada aquosa e em seguida concentrada sob baixa pressãopara dar N, N, N'-trimetil-N'-(4-nitrofenil)etano-1,2-diaminana forma de um semi-sólido marrom. TOF MS (ES+) : 224,1(M+H)+
Uma solução de N,N,N'-trimetil-N'-(4-nitrofenil)etano-1,2-diamina em etanol, contendo 5 gotas de ácidoclorídrico concentrado, é hidrogenada por toda a noite apressão atmosférica sobre Pd/C 10%. A mistura é filtradaatravés de uma almofada de terra diatomácea e concentradasob baixa pressão para dar N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzeno-1,4-diamina na forma de um óleo marrom escuro.TOF MS (ES+) : 194,1 (M+H) +
(4E) -6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (0,28 g, 1,0 mmol) e cloridrato de N-[2-(dime-tilamino) etil]-N-metilbenzeno-1,4-diamina (0,30 g, 1,0 mmol)foram agitados em N,N-dimetilformamida (5 mL) comtrietilamina (0,6 mL) . A mistura da reação é finalizada pelaadição de água. O material sólido é em seguida coletado,lavado com éter dietílico, água, e metanol e em seguida secosob vácuo para dar (4Z)-6-bromo-4-[({4-[[2-(dimetilamino)etil] (metil)amino]fenil}amino) metileno]isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (0,24 g, 55%) na forma de um pó dourado. MS (ES+) :443,1, 445,1 (M+H)+
<formula>formula see original document page 484</formula>
Exemplo 232
(AZ)-6-bromo-4-({ [4- (4-metil-l,4-diazepan-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona
Uma mistura de 4-fluornitrobenzeno (0,35 g, 2,5mmol) e 1-metilomopiperazina (1,7 g, 15 mmol) em N-metil-pirrolidinona (10 mL) é aquecida por 19 horas em um bloco deagitação a 100°C. Após resfriamento até a temperaturaambiente, a mistura da reação é vertida em gelo, precipi-tando l-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4-diazepano como um sólidocastanho fino, que é coletado por filtração Buchner e usadona etapa seguinte sem purificação adicional. TOF MS (ES+) : 236,1 (M+H)+
Uma solução de l-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4-diaze-pano em etanol é hidrogenada por toda a noite a pressãoatmosférica sobre Pd/C 10%. A mistura é filtrada através deuma almofada de terra diatomácea e concentrada sob baixapressão para dar 4-(4-metil-[1,4]-diazepan-l-il)fenilaminana forma de um óleo marrom escuro. TOF MS (ES+) : 206, 1 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,15 g, 0,54 mmol) e [4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)fenil]amina (0,11 g, 0,54 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (3 mL) com trietilamina (0,3 mL). A misturada reação é finalizada pela adição de água. O materialsólido é em seguida coletado, lavado com éter dietilico,água, e metanol. O material bruto é dissolvido em um minimode metanol em clorofórmio 5% e em seguida passado através deum plugue de Florisila, eluindo com metanol em clorofórmio5%. O filtrado é concentrado sob baixa pressão e em seguidaseco sob vácuo para dar (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (64 mg, 26%) na forma de um pó de cor ferrugem. MS(ES+) : 455, 1, 457, 1 (M+H)+
<formula>formula see original document page 485</formula>
Exemplo 233
(4Z)-6-iodo-4-[({4-[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,078g (49,7% de rendimento) de um sólido marrom claro é obtidode 0,10 g (0,30 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 4-(2,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamina (0,073 g, 0,33 mmol) após purificado porcromatografia de coluna sobre silica gel usando MeOH/CHCl35% como eluente: pf. 199-200 °C; MS (ESI) m/z 517,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 486</formula>
Exemplo 234
(4Z)-6-iodo-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-l-il ] fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,089g (56,7% de rendimento) de um sólido marrom claro é obtidode 0,10 g (0,30 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, e 0,073 g (0,33 mmol) de 4-(3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenilamina após purificaçãopor cromatografia de coluna sobre silica gel usandoMeOH/CHCl3 5% como eluente: pf. 224-225°C; MS (ESI) m/z517,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 486</formula>
Exemplo 235
(4Z)-4- ({ [4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-nitroisoquinolina-l,3(2H,4H)-dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,032 g (12,8%de rendimento) de sólido marrom escuro é obtido de 0, 15 g(0,60 mmol) de 4-metoximetileno-6-nitro-4H-isoquinolina-l, 3-diona e [4-(3, 5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amina (0,15 g,0,72 mmol): pf. > 300°C; MS (ESI) m/z 422,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 487</formula>
Exemplo 236
(4Z)-6-(3-furil)-4 - ({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (42)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, apóspurificado por cromatografia de coluna sobre silica gelusando MeOH/CHCl3 5% como eluente, 0,096 mg (66,2% derendimento) de um sólido amarelo é obtido de 0,15 g (0,34mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,07 6g (0,64 mmol)de ácido 3-furan borônico, 0,02 g (0,017 mmol)de tris(dibenzildenoacetona)-dipaládio(O) , 0,02 g (0,064mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, e 0,072 g (0,64mmol) de carbonato de sódio: pf. 190-191°C; MS (ESI) m/z42 9, 2 (M+H)M<formula>formula see original document page 488</formula>
Exemplo 237
(4Z)-6-iodo-4- ({ [6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 300 mg (68% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido laranja a partir de 300 mg (0,91 mmol) de(4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH) -dionae 175 mg (0,91 mmol) de 6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-amina; pf. 189-190°C. MS (ESI) m/z 490,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 488</formula>
Exemplo 238
(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,68g (91,0% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido apartir de 0,45 g (0,46 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 4-(2,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamina (0,38 g, 1,76 mmol): pf. 184-185°C; MS(ESI) m/z 4 69, 1-4 71, 1 (M+H)+1Exemplo 239
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, apóspurificado a partir de HPLC, 0,064 g (53,4% de rendimento)de um sólido marrom claro é obtido a partir de 0,082 g (0,25mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona e [4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amina(0, 048 g, 0,25 mmol): pf. 215-216°C; MS (ESI) m/z 488,1(M+H) +1
<formula>formula see original document page 489</formula>
Exemplo 240
(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona, após purificadousando cromatografia de silica gel (usando MeOH/CHCl3 5%como solvente), 0,68 g (91,0% de rendimento) de um sólidomarrom claro é obtido a partir de 0,45 g (1,60 mmol) de(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona,e 0,38 g (1,76 mmol) de 4-(3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenilamina: pf. 213-214°C; MS (ESI) m/z 469,1-471,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 490</formula>
Exemplo 241
(4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-l-il] fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma quantidade de 0,15 g (0,32 mmol) de (4Z)-6-brorno-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)-metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona em 2 mL deDMF é adicionada 0,076 g (0,64 mmol) de ácido 3-furanborônico, 0,02 g (0,017 mmol) de tris(dibenzildenoacetona)-dipaládio(O), 0,02 g (0,064 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, e 0,072 g (0,64 mmol) de carbonato de sódio. Amistura da reação é agitada a 100°C sob N2 por 2 horas.Espectroscopia de massa sugeriu o término de reação. Ossólidos foram removidos por filtração, e solvente ésubseqüentemente evaporado sob vácuo de alta pressão emsólido marrom. O residuo é purificado usando cromatografiade silica gel (usando MeOH/CHCl3 5% como eluente), 0,064 mg(43,8% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido: pf.204-205°C; MS (ESI) m/z 457,2 (M+H)+l<formula>formula see original document page 491</formula>
Exemplo 242
6-bromo-7-metóxi-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-dionaUma mistura de (4E)-6-bromo-7-metóxi-4-(metoxi-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (156 mg, 0,50 mmol),N,N-dimetilformamida (1 mL) e 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (96 mg, 0,50 mmol) é agitada e aquecida a 110°Cpor uma hora, resfriada no refrigerador. A mistura da reaçãoé evaporada até a secura, absorvida em metanol emclorofórmio 5% e passada através de uma pequena almofada deFlorisila eluindo com metanol em clorofórmio 5%. 0 eluato éevaporado in vácuo e tratado com acetonitrila, filtrado eseco para dar um sólido marrom 110 mg (47%), pf. 274-276°C;MS (ESI): m/z 471,1, 473,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 491</formula>
Exemplo 243
{AZ)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [2-(dimetilamino)etil]sulfonil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H, AH) -dionaA uma solução a 0°C de N,N-dimetil-N-{2-[(4-nitrofenil)tio]etil}amina (0,50 g, 2,2 mmol) em metanol/tetraidrofurano/água (33 mL, 1:1:1) são adicionados gota agota uma solução aquosa de OXONE®, composto monopersulfato(2,7 g, 9,5 mL) . A mistura da reação é agitada por umasemana à temperatura ambiente e em seguida finalizada pelaadição de uma solução hidrogeno sulfito de sódio aquosa (3g, 20 mL) . A mistura é em seguida baseificada a pH 8 comhidróxido de amônio concentrado e extraida 3 x comdiclorometano. Os extratos combinados foram lavados comsolução de tiossulfito de sódio aquosa 5% (100 mL) e água,secos sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrados sobbaixa pressão para dar um óleo dourado, que solidificoumediante repouso. O sólido bruto (0,31 g) é purificado porcromatografia flash (Isco 12 g coluna Redi-Sep, MeOH/CHCl3)para dar dimetil-[2-(4-nitro-benzenossulfonil)-etil]-amina.MS (ES+) : 259, 2 (M+H) +
Uma solução de dimetil-[2-(4-nitro-benzenossulfo-nil)-etil]-amina (0,39 mmol) em etanol (15 mL) é hidrogenadapor 90 minutos a pressão atmosférica sobre Pd/C 10%. Amistura é filtrada através de uma almofada de terradiatomácea e concentrada sob baixa pressão para dar 4-(2-dimetilamino-etanossulfonil)-fenilamina na forma de umsólido branco. MS (ES+) : 229, 3 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,17 g, 0,61 mmol) e 4-(2-dimetilamino-etanossul-fonil)-fenilamina (0,14 g, 0,61 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (3 mL) e trietilamina (0,16 mL) a 60-70°C.A mistura da reação é finalizada pela adição de água. Omaterial sólido é em seguida coletado, lavado com éterdietilico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuo paradar (4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{[2-(dimetilamino)etil]sulfonil}fe-nil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,11 g,36%) na forma de um pó dourado. MS (ES+) : 478, 1, 480, 0 (M+H)+
<formula>formula see original document page 493</formula>
Exemplo 244
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona
Uma mistura de 4-fluornitrobenzeno (2,8 g, 20mmol) e 2-(metilamino)etanol (8,9 g, 120 mmol) em N-metilpirrolidinona (80 mL) é aquecida por 19 horas em umbanho de óleo a 85°C. Após resfriamento até a temperaturaambiente, a mistura da reação é particionado entre acetatode etila e água. O fase orgânica é lavada cinco vezes comágua e com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, secasobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada sobbaixa pressão para dar 2-(metil-4-nitroanilino)etanol (3,1g, 79%) na forma de um sólido amarelo. MS (ES+) : 197,2 (M+H) +
Uma solução de 2-(metil-4-nitroanilino)etanol(0,20 g, 1,0 mmol) em etanol (25 mL) é hidrogenada por duashoras a pressão atmosférica sobre Pd/C 10%. A mistura éfiltrada através de uma almofada de terra diatomácea econcentrada sob baixa pressão para dar 2-[(4-amino-fenil)-metil-amino]-etanol na forma de um óleo escuro, quesolidificou mediante repouso. MS (ES+) : 167,3 (M+H)+
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (0,17 g, 0,61 mmol) e 2-[(4-amino-fenil)-metil-amino] -etanol (0,10 g, 0,61 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (3 mL) e trietilamina (0,16 mL) a 60-70°C.A mistura da reação é finalizada pela adição de água. Omaterial sólido é em seguida coletado, lavado com éterdietilico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuo paradar (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,16 g, 64%)na forma de um de pó cor ferrugem. MS (ES+) : 410,6, 418,1 (M+H) +
<formula>formula see original document page 494</formula>
Exemplo 245
{AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil(l-metilpirrolidin-3-il)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona
A uma suspensão de hidróxido de potássio (1,4 g,25 mmol) e N,N'-dimetil-3-aminopirrolidina (1,4 g, 12 mmol)em dimetilsulf oxido (13 mL) é adicionada gota a gota 4-fluornitrobenzeno (1,1 mL, 10 mmol). A mistura é aquecida emum banho de óleo a 60-65°C por 4 horas. Após resfriamentoaté a temperatura ambiente, gelo é adicionado à mistura dareação. O resultante precipitado é coletado, lavado comágua, e seco sob vácuo para dar metil-(l-metil-pirrolidin-3-il)-(4-nitro-fenil)-amina. MS (ES+) : 236, 3 (M+H) +Uma solução de metil-(l-metil-pirrolidin-3-il)-(4-nitro-fenil)-amina (0,25 g, 1,1 mmol) em etanol (20 mL) éhidrogenada por toda a noite a pressão atmosférica sobrePd/C 10%. A mistura é filtrada através de uma almofada deterra diatomácea e concentrada sob baixa pressão para dar N-metil-N-(l-metil-pirrolidin-3-il)-benzeno-1,4-diamina naforma de um óleo escuro (0,21 g, 95%). MS (ES+) : 206,3 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,17 g, 0,61 mmol) e N-metil-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzeno-1,4-diamina (0,12 g, 0,61 mmol)foram agitados em N,N-dimetilformamida (3 mL) e trietilamina(0,16 mL) a 60 - 70°C. A mistura da reação é finalizada pelaadição de água. O material sólido é em seguida coletado,lavado com éter dietilico, água, e metanol, e em seguidaseco sob vácuo para dar (4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino]fenil}amino) metileno]isoquinoli-na-1, 3 (2H, 4H)-diona (0,12 g, 44%) na forma de um pó de corferrugem. MS (ES + ) : 455, 1, 457, 1 (M+H) +
<formula>formula see original document page 495</formula>
Exemplo 246
6-bromo-4-[(3-hidróxi-4-propóxi-benzilamino)-metileno]-7-me tóxi-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de cloridrato de 5-aminometil-2-propóxi-f enol (109 mg, 0,50 mmol), 4 mL de N,N-dimetil-formamida e trietilamina (75 uL, x nunol) foi agitada por 15minutos. Em seguida (4E)-6-bromo-7-metóxi-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (156 mg, 0,50 mmol) éadicionado e a mistura da reação agitada por uma hora. Oproduto é isolado como antes, para dar um sólido brancogelo, 119 mg, (51%), pf. 212-214°C dec; MS (ESI): m/z 459,1,461,2 (M-H).
<formula>formula see original document page 496</formula>
Exemplo 247
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil]amino}metileno)isoquinolinal,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 400 mg (77% de rendimento) são obtidos comoum sólido amarelo-laran j a a partir de 300 mg (0,91 mmol)(4£)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-dionae 183,72 mg (0,91 mmol) de *[4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil]amina; pf. 265-266°C. MS (ESI) m/z 498,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 496</formula>
Exemplo 248
(AZ)-A- (( [4-(3,4-dimetilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno) -6-iodoisoquinolina-l-, 3(2H, 4H) -diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona, após purificadoa partir de HPLC, 0,052 g (22,6% de rendimento) de um sólidomarrom claro é obtido de 0,15 g (0,46 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 4-(3,4-dimetil-piperazin-l-il)-fenilamina (0,11 g, 0,50 mmol): pf.157-158 °C; MS (ESI) m/z 503, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 497</formula>
Exemplo 249
(4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-'il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 300 mg (0,68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-'il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona , (4Z)-6-(3-furil)-4-({[6- (4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-'il]amino}metileno)isoquino-lina-1, 3 (2H, 4H) -diona, Pd2(dba)3 (125 mg, 0,136 mmol), tri-terc-butilfosfino ( 0,13 mL,0,64 mmol), carbonato de césio,(663 mg, 1,36 mmol), e ácido 3-furano borônico (189,72 mg,1,7 mmol) é colocada em um frasco de três gargalos sob N2,A^AJ-dimetilformamida (8 ML) é adicionado, e a mistura é emseguida agitada em um banho de óleo pré-aquecido a 130°C por30 minutos. Após resfriamento, a mistura é tratada comCH2CI2 e filtrada através de celite. Após evaporar todos ossolventes, o residuo é dissolvido em cloreto de metileno,lavado três vezes com salmoura, seco sobre sulfato de sódioe evaporado. O residuo oleoso laranja é purificado porcromatografia de plugue de silica (10:90 = metanol : cloretode metileno) , para dar um sólido amarelo 130 mg (45% derendimento); pf. 200-201°C. MS (ESI) m/z 430,2 (M+l)+
<formula>formula see original document page 498</formula>
Exemplo 250
(4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-'il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 400 mg (66% de rendimento) são obtidos comoum sólido amarelo-laranja a partir de 384,6 mg (1,36 mmol){AE) -6-bromo-4- (metoximetileno) isoquinolina-1, 3 {2H, AH) -dionae 262 mg (1,36 mmol) de A6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-amina; pf. 265-266°C. MS (ESI) m/z 444,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 498</formula>
Exemplo 251
(AZ)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(piperidin-1-'ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(piperidin-1-'ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 100 mg de umsólido amarelo (20% de rendimento) são obtidos a partir de500 mg (1,13 mmol) (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona e ácido4-fluorfenil borônico 395,27 mg, (2,83 mmol).; pf. 195-196°C. MS (ESI) m/z 456,2 (M+l) +.<formula>formula see original document page 499</formula>
Exemplo 252
6-bromo-7-metóxi-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de (4E)-6-bromo-7-metóxi-4-(metoxime-tileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (156 mg, 0,50 mmol) ,N,N-dimetilformamida (1 mL) e 4-piperidin-l-ilmetil-fenilamina (95 mg, 0,50 mmol) é agitada e aquecida a 110°Cpor uma hora, resfriada no refrigerador. A mistura da reaçãoé evaporada até a secura, absorvida em metanol emclorofórmio 5% e passada através de uma pequena almofada deFlorisila eluindo com metanol em clorofórmio 5%. O eluato éevaporado in vácuo, tratado com acetonitrila, filtrado eseco para dar um sólido amarelo apagado 134 mg (57%), pf.264-7°C; MS (ESI): m/z 470,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 499</formula>
Exemplo 253
6-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 6-bromo-7-metóxi-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-f enilamino)-metileno]-4H-isõquinolina-l,3-diona (272mg, 0, 578 mmol), N, N-dimetilformamida (2 mL), ácido 4-fluorfenil borônico (202 mg, 1,44 mmol), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0)-clorofórmio aduto (78 mg, 0,075 mmol),tri(t-butil)fosfino (28 mg, 0,138 mmol) e carbonato de césio(377 mg, 1,16 mmol) é agitada e aquecida a 110 °C por umahora, resfriada no refrigerador. A mistura da reação éevaporada até a secura, absorvida em metanol em clorofórmio5% e passada através de uma pequena almofada de Florisilaeluindo com metanol em clorofórmio 5%. 0 eluato é evaporadoin vácuo e tratado com acetonitrila, filtrado e seco paradar um sólido amarelo-marrom 138 mg (48%), pf. 227-230°C; MS(ESI): m/z 486,2 (M+H).
<formula>formula see original document page 500</formula>
Exemplo 254
6-furan-3-il-7-metóxi-4-{ [4 - (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 6-bromo-7-metóxi-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona (241 mg, 0,51 mmol), N, N-dimetilf ormamida (2 mL) ,ácido furan-3- borônico (143 mg, 1,28 mmol), tris(diben-zilidenoacetona)dipaládio(O)-clorofórmio aduto (64 mg, 0,062mmol), tri(t-butil)fosfino (25 mg, 0,124 mmol) e carbonatode césio (334 mg, 1,02 mmol) é agitada e aquecida a 110 °Cpor uma hora, resfriada no refrigerador. A mistura da reaçãoé evaporada até a secura, absorvida em metanol emclorofórmio 5% e passada através de uma pequena almofada deFlorisila eluindo com metanol em clorofórmio 5%. 0 eluato éevaporado ín vácuo e tratado com acetonitrila, filtrado eseco para dar um sólido marrom 161 mg (68%), pf. 198-220°C;MS (ESI): m/z 459,2, 461,2 (M+H).
<formula>formula see original document page 501</formula>
Exemplo 255
(4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-pirrolidin-l-iletil) amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de 2-(metil-4-nitroanilino)etanol(2,9 g, 15 mmol) em piridina (75 mL) são adicionados cloretode p-toluenossulfonila (3,1 g, 1,6 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (1,8 g, 15 mmol). Após a agitação portrês dias à temperatura ambiente, a reação é finalizada pelaadição de solução de cloreto de sódio saturada aquosa e emseguida extraída 3 x com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro econcentrados sob baixa pressão para dar um óleo marromviscoso, que é purificado por cromatografia liquida de altodesempenho de fase reversa para dar éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]- etilico do ácido tolueno-4- sulfônico como umsal do ácido trifluoracético (0,52 g, 9,8%). LC/MS (ES+) :351,0 (M+H)+
A uma solução de sal de TFA do éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) são adicionados trietila-mina (50 |j.L) e pirrolidina (53 ^L, 0,63 mmol). A mistura éagitada em agitador de bloco a 70°C por toda a noite. Amistura da reação é concentrada e purificada porcromatografia liquida de alto desempenho de fase reversapara dar metil-(4-nitro-fenil)-(2-pirrolidin-l-il-etil)-amina como um sal de di-TFA (85 mg).
Uma solução de metil-(4-nitro-fenil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina«2 TFA (85 mg) em etanol/tetraidrofurano(1:1, 5 mL) é hidrogenada a pressão atmosférica sobrepaládio em carbono 10%. A mistura da reação é filtradaatravés de uma almofada de terra diatomácea e concentradapara dar N-metil-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzeno-1,4-diamina como um sal de di-TFA.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-metil-N-(2-pirrolidin-l-il-etil) -benzeno-1, 4-diamina«2 TFA (0,21 mmol máximo) foramagitados em N,N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (50ui) a 60-70°C por 12 horas. A mistura da reação é purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversapara dar (AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-pirrolidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona. MS(ES+) : 469, 2, 471,2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 502</formula>Exemplo 256
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-piperidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2tf, AH) -diona
A uma solução de éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico TFA sal (74 mg,0,21 mmol) em tolueno (1 mL) são adicionados trietilamina(50 |a.L) e piperidina (62 |J,L, 0,63 mmol) . A mistura é agitadaem agitador de bloco a 70°C por toda a noite. A mistura dareação é concentrada e purificada por cromatografia liquidade alto desempenho de fase reversa para dar metil-(4-nitro-fenil) - (2-piperidin-l-il-etil) -amina como um sal de di-TFA(74 mg). MS (ES + ) : 264, 3 (M+H)+
Uma solução de metil-(4-nitro-fenil)-(2-piperidin-l-il-etil) -amina«2 TFA (74 mg) em etanol/tetraidrofurano(1:1, 5 mL) é hidrogenada a pressão atmosférica sobrepaládio em carbono 10%. A mistura da reação é filtradaatravés de uma almofada de terra diatomácea e concentradapara dar N-metil-N-(2-piperidin-l-il-etil)-benzeno-1, 4-diamina como um sal de di-TFA.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-metil-N-(2-piperidin-l-il-etil ) -benzeno-1 , 4-diamina«2 TFA (0,21 mmol máximo) foramagitados em N,N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (50}j.L) a 60-70°C por 12 horas. A mistura da reação é purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversapara dar (AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-piperidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2tf, 4tf) -diona. MS(ES+) : 483,2 (M+H)+<formula>formula see original document page 504</formula>
Exemplo 257
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[{2-[butil(metil)amino]etil}(metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2tf, AH)-diona
A uma solução de sal de TFA de éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) são adicionados trietila-mina (50 jj,L) e N-metilbutilamina (75 \xL, 0,63 mmol). Amistura é agitada em agitador de bloco 70°C por toda anoite. A mistura da reação é concentrada e purificada porcromatografia liquida de alto desempenho de fase reversapara dar N-butil-N,N'-dimetil-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina como um sal de di-TFA (71 mg, 68%) .
Uma solução de N-butil-N,N'-dimetil-N' -(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina»2 TFA (71 mg) em etanol/tetraidro-furano (1:1, 5 mL) é hidrogenada a pressão atmosférica sobrepaládio em carbono 10%. A mistura da reação é filtradaatravés de uma almofada de terra diatomácea e concentradapara dar N-[2-(butil-metil-amino)-etil]-N-metil-benzeno-1,4-diamina como um sal de di-TFA.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-[2-(butil-metil-amino)-etil]-N-metil-benzeno-1,4-diamina*2 TFA (0,21 mmol máximo)foram agitados em N,N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina(50 fj,L) a 60-70°C por 12 horas. A mistura da reação épurificada por cromatografia liquida de alto desempenho defase reversa para dar (4Z)-6-bromo-4-[({4-[{2-[butil(metil)amino]etil}(metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3 (2tf, AH) -diona. MS (ES+) : 487,3 (M+H) +
<formula>formula see original document page 505</formula>
Exemplo 258
(AZ)-6-bromo-4-[({4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil)amino)metileno]isoquinolina-1,3(2tf, 4 tf)-diona
Dimetil-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-amina é preparadode acordo com Hunter, D.H.; Ponce, Y.Z.; Brown, G.W.;Chamberlain, M.J.; Driedger, A.A.; Morrissey, G. Can J Chem.62, 2015-2019, 1984. MS (ES+) : 211,3 (M+H) +
Uma solução de cloridrato de dimetil-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-amina (0,29 g, 1,2 mmol) em etanol (20 mL) éhidrogenada a pressão atmosférica sobre paládio em carbono10%. A mistura da reação é filtrada através de uma almofadade terra diatomácea e concentrada para dar cloridrato de 4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina (0,24 g, 96%). MS (ES+) :181,3 (M+H)+
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (70 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de (4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina 50 mg, 0,23 mmol) foramagitados em N,N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (50jiL) a 70°C. A mistura da reação é finalizada pela adição deágua. O material sólido é em seguida coletado, lavado cométer dietilico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuopara dar (AZ)-6-bromo-4-[({4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona (81 mg, 82%).MS (ES+) : 430, 0, 432, 0 (M+H) +
<formula>formula see original document page 506</formula>
Exemplo 259
{AZ)-6-bromo-4-{[(2-metil-2,3-diidro- lH-isoindol-5-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona
A metilação de 4-nitroftalimida para dar 2-metil-5-nitro-isoindol-l,3-diona (0,93 g, 43%) é realizada pormeio do procedimento de Billman, J.H. and Cash, V. J Am ChemSoe. 75(10), 1953, 2499-2501.
Uma solução de 2-metil-5-nitro-isoindol-l,3-diona(1,1 g, 5,3 mmol) em etanol/tetraidrofurano (1:1, 50 mL) éhidrogenada a 45 psi sobre catalisador Niquel Raney. Amistura da reação é filtrada através de uma almofada deterra diatomácea e concentrada para dar 5-amino-2-metil-isoindol-1,3-diona na forma de um sólido macio amarelo (0,851H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 2,94' (s, 3 H) , 6,44(s, 2 H), 6,77 (dd, J=S,2 Hz, 1H, 6,91 (d, J=2,0 Hz, 1H,7,47 (d, J=8,2 Hz, 1H.
A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio(0,55 g, 14 mmol) em tetraidrofurano (7 mL) é adicionado 5-amino-2-metil-isoindol-l,3-diona sólido (0,85 g, 4,8 mmol).A suspensão resultante é aquecida a refluxo por 15 minutos eé em seguida resfriada a 0°C. Nesta temperatura, a reação éfinalizada pela adição de etanol e em seguida água. A lamaresultante é filtrada através de uma almofada de terradiatomácea, e o filtrado é concentrado sob baixa pressãopara dar um sólido marrom. O sólido bruto é dissolvido emetanol absoluto e acidificado com ácido clorídrico etanólicoconcentrado. Com a adição de éter dietílico, um sólidomarrom precipitou e é coletado por filtração para dar 2-metil-2,3-diidro- lH-isoindol-5-ilamina como um sal dediidrocloreto (0,61 g, 55%). MS (ES+) : 149,3 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,20 g, 0,71 mmol) e 2-metil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilamina«2 HC1 (0,52 mg, 2,3 mmol) foram agitadosem N,N-dimetilformamida (5 mL) e trietilamina (0,83 mL) a70°C. A mistura da reação é finalizada pela adição de água.O material sólido é em seguida coletado, lavado com éterdietílico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuo paradar um sólido bruto, que é então purificado por cromatogra-fia líquida de alto desempenho de fase reversa para fornecerácido (4Z)-6-bromo-4-{[(2-metil-2,3-diidro- lH-isoindol-5-il) amino] metileno } isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona«trifluoracé-tico (80 mg, 22%). MS (ES-): 396,1, 398, 2 (M-H)+
<formula>formula see original document page 508</formula>
Exemplo 260
{AZ)-6-bromo-4-({[4-(lH-imidazol-1-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona
Em um frasco de 20 mL foram combinados 4-fluornitrobenzeno (1,1 mL, 10 mmol), imidazol (0,68 g, 10mmol) , e carbonato de sódio (1,1 g, 11 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL). A mistura é agitada a 100°C por 24horas e em seguida resfriada naturalmente até a temperaturaambiente e em seguida diluída com água. Ácido clorídricoconcentrado é adicionado para levar o pH a 1, e em seguida amistura é extraída três vezes com clorofórmio (10 mL) . Afase aquosa acidica é em seguida tratada com solução dehidróxido de sódio 2,5 M para dar um pH de 10. Um sólidoamarelo claro é coletado e lavado com água para dar l-(4-nitrofenil)-lH-imidazol. MS (ES+) : 190,2 (M+H) +
Uma solução de 1-(4-nitrofenil)- lH-imidazol (0,38g, 2,0 mmol) em etanol (20 mL) , água (3 mL) , e ácidoclorídrico concentrado (5 gotas) é hidrogenada por toda anoite a pressão atmosférica sobre Pd/C 10%. A mistura éfiltrada através de uma almofada de terra diatomácea econcentrada sob baixa pressão para dar tricloridrato de 4-(lH-imidazol-l-il)-benzenamina na forma de um pó cinza. MS(ES+) : 160,2 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (70 mg, 0,25 mmol) e 4-(lH-imidazol-l-il)-benzena-mina 3 HC1 (70 mg, 0,25 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e trietilamina (0,15 mL) a 75°C. Amistura da reação é finalizada pela adição de água. Omaterial sólido é em seguida coletado, lavado com éterdietilico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuo paradar (AZ)-6-bromo-4-({[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]amino}meti-leno)isoquinolina-1,3(2H, 4ff)-diona (95 mg, 93%). MS (ES+) :409,0, 411,0 (M+H)+
<formula>formula see original document page 509</formula>
Exemplo 261
(AZ)-6-bromo-4-{ [(4-{metil[2 - ( 4-metilpiperazina-l-il)etil]amino}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona
A uma solução de sal de TFA de éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) são adicionados trietila-mina (50 fxL) e N-metilpiperazina (70 jaL, 0,63 mmol). Amistura é agitada em agitador de bloco a 70°C por toda anoite. A mistura da reação é concentrada e purificada porcromatografia liquida de alto desempenho de fase reversapara dar metil-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-(4-nitro-fenil)-amina como um sal de tri-TFA (98 mg, 98%).
Uma solução de metil-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-(4-nitro-fenil)-amina »3 TFA (98 mg) em etanol/tetrai-drofurano (1:1, 5 mL) é hidrogenada a pressão atmosféricasobre paládio em carbono 10%. A mistura da reação é filtradaatravés de uma almofada de terra diatomácea e concentradapara dar N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-benzeno-1,4-diamina como um sal de tri-TFA.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-l-il) -etil] -benzeno-1, 4-diamina «3 TFA (0,21 mmolmáximo) foram agitados em N,N-dimetilformamida (1 mL) etrietilamina (50 p,L) a 60-70°C por 12 horas. A mistura dareação é purificada por cromatografia liquida de altodesempenho de fase reversa para dar (AZ)-6-bromo-4-{[(4-{metil[2-(4-metilpiperazina-l-il)etil]amino}fenil)amino]me-tileno}isoquinolina-1,3{2H, AH) -diona como um sal de tri-TFA.
MS (ES+) : 500, 2 (M+H)+
<formula>formula see original document page 510</formula>
Exemplo 262
{AZ) -6-bromo-4-[({4-[metil(2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona
A uma solução de sal de TFA de éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) são adicionados trietila-mina (50 (J.L) e morfolina (55 |iL, 0,63 mmol). A mistura éagitada em agitador de bloco a 70°C por toda a noite. Amistura da reação é concentrada e purificada por cromato-grafia liquida de alto desempenho de fase reversa para darmetil-(2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina como umsal de di-TFA (80 mg, 77%). MS (ES+) : 266, 3 (M+H)+
Uma solução de metil- (2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina«2 TFA (80 mg) em etanol/tetraidrofurano(1:1, 5 mL) é hidrogenada a pressão atmosférica sobrepaládio em carbono 10%. A mistura da reação é filtradaatravés de uma almofada de terra diatomácea e concentradapara dar N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzeno-1,4-diamina como um sal de di-TFA.
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzeno-1,4-diamina»2 TFA (0,21 mmol máximo) foramagitados em N,N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (50(0.L) a 60-70°C por 12 horas. A mistura da reação é purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversapara dar (42)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-morfolin-4-iletil)ami-no]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona. MS(ES+) : 587, 2 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 511</formula>Exemplo 263
(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]feniljamino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,após purificado por cromatografia de coluna sobre silica gelusando MeOH/CHCl3 5% como eluente, 0,098 mg (47,3% derendimento) de um sólido amarelo é obtido a partir de 0,20 g(0,45 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona, 0,095g (0,68 mmol)de ácido 4-fluorfenil borônico, 0,041 g (0,05mmol) de tris(dibenzildenoacetona)-dipaládio(O), 0,46 g(0,10 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenila, e 0,48 g(0,90 mmol) de carbonato de sódio: pf. 228-229°C; MS (ESI)m/z 455,2 (M+H)"1.
<formula>formula see original document page 512</formula>
Exemplo 2 64
(4Z)-6-iodo-4-{I (4-{ [ (3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 300 mg (84% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo a partir de 300 mg (1,1 mmol)(AE)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3{2H,AH)-dionae 190, 57 mg (1,1 mmol) de 4-{ [ (3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amina, pf. 160-161°C. MS (ESI) m/z 504,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 513</formula>
Exemplo 265
(AZ) -6-(4-fluorfenil)-4-{ [(4-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-l-il] metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4- (piperidin-1-'ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 100 mg de umsólido amarelo (21% de rendimento) são obtidos a partir de461 mg (1,01 mmol) (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona e ácido4-fluorfenil borônico 353,38 mg, (2,53 mmol).; pf. 145-146°C. MS (ESI) m/z 472,2 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 513</formula>
Exemplo 2 66
(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il] metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 800 mg (71% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo a partir de 700 mg (2,48 mmol)(AE)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3{2H,AH)-dionae 514 mg (2,48 mmol) de 4-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amina, pf. 132-133°C. MS (ESI) m/z 458,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 514</formula>
Exemplo 2 67(4Z)-6-iodo-4-{[(4-difluormetóxi-3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4-diona
Uma quantidade de cloridrato de 4-difluormetóxi-3-hidróxi benzilamina (113 mg, 0,50 mmol), é dissolvido emN,N-dimetilformamida (5 mL), trietilamina (50 uL 0,75 mmol)é adicionado seguido por (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (165 mg, 0,50 mmol). Após amistura ser agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, osolvente é removido in vácuo e o residuo dissolvido emmetanol em clorofórmio 7,5% e passado através de uma pequenaalmofada de Florisila eluindo com metanol em clorofórmio7,5%, o eluato é evaporado e o sólido triturado com éter,filtrado e lavado diversas vezes com éter anidro para dar193 mg de (4Z)-6-iodo-4-{[(4-difluormetóxi-3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-l,3(2H,4-diona na forma de umsólido bege (79% de rendimento); pf. 254-5°C, MS data ES(-)485,0 m/e.
<formula>formula see original document page 514</formula>Exemplo 268
Acetato de 6-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)-2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-4-ila
A uma solução de (4Z)-6-bromo-4-({[(7-hidróxi-2, 2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino}metileno)isoquino-lina-1, 3 (2H, 4H)-diona (30 mg, 67 jumol) em N, N-dimetilforma-mida (0,5 mL) são adicionados piridina (12 jj,L, 0,17 mmol) ecloreto de acetila (10 \iL) . A mistura da reação é agitadapor toda a noite à temperatura ambiente e em seguidapurificada por cromatografia liquida de alto desempenho defase reversa para dar acetato de 6-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)-2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ila.
<formula>formula see original document page 515</formula>
Exemplo 2 69
Ciclopropanocarboxilato de 6-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)-2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-4-ila
A uma solução de (4Z)-6-bromo-4-({[(7-hidróxi-2, 2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il) metil]amino}metileno)isoquino-lina-1, 3 (2H, 4H) -diona (30 mg, 67 (j.mol) em N, N-dimetilfor-mamida (0,5 mL) são adicionados piridina (12 p.L, 0,17 mmol)e cloreto de ciclopropanocarbonila (10 |J.L) . A mistura dareação é agitada por toda a noite à temperatura ambiente eem seguida purificada por cromatografia liquida de altodesempenho de fase reversa para dar ciclopropanocarboxilatode 6-({[(Z)-(6-brorno-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)-2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ila.
<formula>formula see original document page 516</formula>
Exemplo 270
(4Z)-6-bromo-4-[({4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3[2H,4H)-diona
N-[4-(3-oxo-propil)-fenil]-acetamida é preparadode acordo com Bjõrnestedt, R. ; Zhong, G.; Lerner, R.A. ;Barbas, CF. J Am Chem Soe. 118, 1996, 11720-11724.
A uma suspensão de cloridrato de N-[4-(3-oxo-propil ) -fenil ] -acetamida (96 mg, 0,50 mmol), dimetilamina(82 mg, 1,0 mmol), e acetato de sódio (66 mg, 0,80 mmol) emmetanol (0,5 mL) é adicionado cianoboroidreto de sódio (47mg, 0,75 mmol). Mediante término da reação, o solvente éevaporado sob baixa pressão e o residuo é particionado entreacetato de etila e água. A fase aquosa é extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram concentradospara dar N-[4-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-acetamida (0,14g, > 100%). MS (ES+) : 221,3 (M+H) +
A uma solução de N-[4-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-acetamida (0,50 mmol máximo) em metanol (8 mL) éadicionado solução de ácido clorídrico aquosa 20%. Após 3 Hhoras de agitação a 56°C, mais 2 gotas de ácido clorídricoconcentrado são adicionadas e a agitação continuou por 3dias. A mistura é concentrada para dar cloridrato de 4-(3-dimetilamino-propil)-fenilamina, que é usado sem purificaçãoadicional na etapa seguinte. MS (ES+) : 179,3 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (50 mg, 0,18 mmol) cloridrato de 4-(3-dimetilamino-propil)-fenilamina ( 0,40 mmol) foram agitados em N,N-dimetilf ormamida (1 mL) e trietilamina (140 |J,L) a 78°C. Amistura da reação é finalizada pela adição de água. 0material sólido é em seguida coletado, lavado com água, e emseguida seco sob vácuo para dar (42)-6-bromo-4-[({4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3{2H, AH)-diona (58 mg, 75%) na forma de um sólido dourado. MS(ES+) : 428, 430 (M+H) +
<formula>formula see original document page 517</formula>
Exemplo 271
(4Z)-6-bromo-4-[(quinolin-6-ilamino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaUma mistura de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoqui-nolina-1,3-diona (141 mg, 0,5 mmol), 6-aminoquinolina (72,2mg, 0,5 mmol) em 1 mL de N, N-dimetilformamida é aquecida a110°C por 0,5 hora. Após resfriamento no refrigerador, oprecipitado é coletado, e lavado com N,N-dimetilformamida(DMF) e éter para dar 169 mg (85%) de um sólido amarelo. MS(ESI) m/z 394, 0, 390,6 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 518</formula>
Exemplo 272
(AZ)-6-iodo-4-[(quinolin-6-ilamino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de 6-iodo-4-metoximetileno-4#-isoqui-nolina-1,3-diona (164,5 mg, 0,5 mmol), 6-aminoquinolina(72,2 mg, 0,5 mmol) em 1 mL de N, N-dimetilf ormamida éaquecida a 110°C por 0,5 hora. Após resfriamento no refrige-rador, o precipitado é coletado, e lavado com N,N-dimetil-formamida (DMF) e éter para dar 189 mg (85%) de um sólidoamarelo. MS (ESI) m/z 442, 0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 518</formula>
Exemplo 273
(4Z)-4-({[4-(lH-imidazol-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 350 mg (70% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido marrom a partir de 300 mg (0,92 mmol)(4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-dionae 160 mg (0,92 mmol) de 4 -(lH-imidazol-l-ilmetil)anilina,pf. 275-276°C. MS (ESI) m/z 471,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 519</formula>
Exemplo 274
(AZ)-6-bromo-4-[({4 - [3-(metoxiamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3 {2H, AH) -diona
3-(4'-acetamidofenil)propanal é preparado de acordocom Bjornestedt, R.; Zhong, G.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F.JACS (1996), 118(47), 11720-11724. LC/MS(ES+) : 192,7 (M+H) +
Uma mistura de cloridrato de 3-(4-acetamidofenil)propanal (96 mg, 0,50 mmol), metoxilamina (92 mg, 1,1 mmol),e piridina (110 p.L) em metanol (0,7 mL) é aquecida em umbanho de óleo a 70°C por 18 horas e em seguida resfriadanaturalmente até a temperatura ambiente. Metanol (1 mL) éadicionado e a mistura é resfriada a 0°C em um banho de águagelada. Complexo Borano«piridina (0,11 mL, 1,1 mmol) éadicionado, seguido pela adição gota a gota de ácidoclorídrico aquoso 10%. A mistura é aquecida naturalmente atéa temperatura ambiente e em seguida concentrada sob baixapressão. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversapara dar N- [4-(3-metoxiamino-propil)-fenil]-acetamida .MS(ES+): 223, 3 (M+H) +
Uma mistura de N- [4-(3-metoxiamino-propil)-fenil] -acetamida (0,50 mmol) e ácido clorídrico aquoso 20% (2 mL)em metanol (8 mL) é aquecido por 18 horas a 60°C e emseguida concentrada sob baixa pressão para dar diidrocloretode N-[3-(4-amino-fenil)-propil]-O-metil-hidroxilamina (62mg, 0,24 mmol) e é usado na etapa seguinte sem purificaçãoadicional. MS(ES+) : 181,3 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (69 mg, 0,24 mmol) e diidrocloreto de A7-[3-(4-amino-fenil)-propil]-O-metil-hidroxilamina (62 mg, 0,24mmol) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (1,4 mL) comtrietilamina (0,15 mL). A mistura é aquecida a 75°C por umahora e em seguida resfriada a 0°C em um banho de águagelada. Água é adicionada e o sólido resultante é coletado eem seguida purificado por HPLC de fase reversa para dar(4 2)-6-bromo-4-[({4-[3- (metoxiamino)propil]fenil}amino)meti-leno]isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona como seu sal de tri-fluoracetato (30 mg, 23%). LC/MS (ES-): 428,4, 430,4 (M-H)~
<formula>formula see original document page 520</formula>
Exemplo 275
(42)-6-bromo-4-[({4-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H) -dionaA uma suspensão de hidróxido de potássio (1,4 g,25 mmol) em dimetilsulfoxido (13 mL) é adicionado N,N,N'-trimet il-1,3-propanodiamina (1,8 mL, 12 mmol). Ao mesmotempo agitando vigorosamente e ao mesmo tempo aquecendo a65°C, 4-fluornitrobenzeno (1,1 mL, 10 mmol) é adicionadogota a gota. Após a agitação nesta temperatura por 6 horas,a mistura é resfriada naturalmente até a temperaturaambiente. Água é adicionada e a mistura é acidifiçado a pH 1com ácido clorídrico concentrado e em seguida extraída 3 xcom clorofórmio (3 x 30 mL) . A fase acidica é em seguidabaseifiçada a pH 11 com solução de hidróxido de sódio 2,5 M.A fase básica é extraída três vezes com clorofórmio (3 x 30mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sobbaixa pressão para dar um óleo vermelho-laranj a, que épurificado por cromatografia liquida de alto desempenho defase reversa para dar N,N,N'-trimetil-N'-(4-nitrofenil)propano-1,3-diamina como seu sal de ditrifluoracetato. MS(ES+) : 238, 1 (M+H) +
Uma solução de N,N,N'-trimetil-N'-(4-nitrofenil)propano-1,3-diamina»2 TFA (0,57 g, 1,2 mmol) em etanol/tetraidrofurano (1:1, 20 mL) é hidrogenada a pressão atmos-férica sobre paládio em carbono 10%. A mistura da reação éfiltrada através de uma almofada de terra diatomácea econcentrada para dar N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzeno-1,4-diamina«2 TFA na forma de um óleo escuro. MS(ES+) : 208, 4 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (52 mg, 0,18 mmol) e N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzeno-1,4-diamina»2 TFA (80 mg, 0,18 mmol) foramagitados em N,N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (100}xL) a 75°C. A mistura da reação é finalizada pela adição deágua. O material sólido é em seguida coletado, lavado cométer dietilico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuopara dar (4Z)-6-bromo-4-[ ({4-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona«2 TFA (43 mg, 35%). MS (ES+) : 457, 1, 459, 1 (M+H) +
<formula>formula see original document page 522</formula>
Exemplo 276
(AZ) -6-bromo-4-[({4-[(l-metilpirrolidin-3-il)óxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão emóleo mineral 60%, 0,65 g, 16 mmol) em tetraidrofurano (50mL) é adicionado l-metil-3-pirrolidinol (0,50 g, 4,9 mmol)como uma solução em tetraidrofurano (100 mL). Após 2 H horasde agitação à temperatura ambiente, uma solução de 4-fluornitrobenzeno (0,73 mL, 6,9 mmol) em tetraidrofurano (30mL) é adicionada à mistura. Após a agitação por toda anoite, a mistura é finalizada com água e extraida três vezescom éter dietilico. Os extratos combinados foram lavados comágua e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, secossobre sulfato de magnésio anidro, e concentrados sob baixapressão. O produto bruto é purificado por cromatografialiquida de alto desempenho de fase reversa para dar 1-metil-3-(4-nitro-fenóxi) -pirrolidina»TFA na forma de um óleoincolor que solidificou mediante repouso. MS (ES+) : 223,3(M+H)+
Uma solução de l-metil-3-(4-nitro-fenóxi)-pirroli-dina*TFA (0,34 g, 1,0 mmol) em etanol (10 mL) é hidrogenadapor uma hora a pressão atmosférica sobre Pd/C 10%. A misturaé filtrada através de uma almofada de terra diatomácea econcentrada sob baixa pressão para dar 4-(l-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-fenilamina*TFA na forma de um sólidopreto.
(4E) -6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (52 mg, 0,18 mmol) e 4-(l-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-fenilamina»TFA (55 mg, 0,18 mmol) foram agitados emN, N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (100 \iL) a 75°C.A mistura da reação é purificada por cromatografia liquidade fase reversa de alto desempenho para dar (4Z)-6-bromo-4-[({ 4-[(l-metilpirrolidin-3-il)óxi]fenil}amino)metileno]iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona como seus sal de TFA. MS (ES+) :442,2, 444,2 (M+H)+
<formula>formula see original document page 523</formula>
Exemplo 277
Ácido 2 -amino-2-{4-[(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro- 1H-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}- propiônico
Uma mistura de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)iso-quinolina-1, 3(2H,4H)-diona (191 mg, 0,50 mmol), N,N-dimetil-formamida (2 mL) e ácido 2-amino-2-(4-amino-fenil)-pro-piônico (90 mg, 0,50 mmol) é agitada e aquecida a 110 °C poruma hora, resfriada no refrigerador. A mistura da reação édiluida com éter, filtrada, lavada com acetonitrila e secapara dar um sólido amarelo apagado 71 mg (33%), pf. 250-253°C; MS (ESI): m/z 428,2, 430,2 (M-H).
<formula>formula see original document page 524</formula>
Exemplo 278
4-[(3-hidróxi-4-propóxi-benzilamino)-metileno]-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 5-aminometil-2-propóxi-fenol clori-drato de (109 mg, 0,50 mmol), 4 mL de N,N-dimetilformamida etrietilamina (75 DL, 0,54 mmol) é agitada por 15 minutos. Emseguida (4-metoximetileno-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l, 3-diona (134 mg, 0,50 mmol) é adicionado e a mistura da reaçãoagitada por uma hora. A mistura da reação é evaporada até asecura, absorvida em metanol em clorofórmio 5% e passadaatravés de uma pequena almofada de Florisila eluindo commetanol em clorofórmio 5%. O eluato é evaporado in vácuo etratado com acetonitrila, filtrado e seco para dar um sólidobege, 94 mg, (45%), pf. 215-216°C dec; MS (ES + ) : m/z 418,2(M+H).<formula>formula see original document page 525</formula>
Exemplo 279
4-{[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-metileno}-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 4-metoximetileno-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-1,3-diona (134 mg, 0,50 mmol), N,N-dimetilfor-mamida (2 mL) e 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamina (79mg, 0,50 mmol) é agitada à temperatura ambiente por umahora. A mistura da reação é evaporada até a secura,absorvida em 2 mL de DIVISO e purificada por HPLC de fasereversa. As frações contendo o produto foram combinadas eevaporadas, o sólido é triturado com éter, filtrado e secopara dar o produto como um sal de di-TFA, um sólido cinza152 mg (49%), pf. 207-210°C; MS (ES+): m/z 394,2 (M+H).
<formula>formula see original document page 525</formula>
Exemplo 280
4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]aminõ}-N' , N' -dimetilbenzoidrazida
A uma solução de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-benzóico (0,10 g, 0,42 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL)são adicionados seqüencialmente hidrato de 1-hidroxibenzo-triazol (0,11 g, 0,80 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilami-nopropil-3-etilcarbodiimida (0,15 g, 0,80 mmol), N-metilmorfolina (0,14 mL, 1,2 mmol), e N,N-dimetilidrazina(64 uL, 0,80 mmol). A mistura é agitada por toda a noite àtemperatura ambiente e em seguida purificada por cromato-grafia liquida de alto desempenho de fase reversa para dar(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-N,N-dimetilbenzoidrazidacomo seu sal de trifluoracetato. MS (ES+) : 280,3 (M+H) +
Uma solução de ácido clorídrico etanólico a 0°C(2,9 M, 3,5 mL, 10 mmol) é adicionada (4-terc-butoxicarboni-lamino-f enil ) -N, N-dimetilbenzoidrazida»TFA . Após 15 minutos,a mistura da reação é concentrada para dar (4-amino-fenil)-N,N—dimetilbenzoidrazida como seu sal de cloridrato. MS(ES+) : 180, 3 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (71 mg, 0,25 mmol) e (4-amino-fenil)-N,N—dimetil-benzoidrazida«HCl (54 mg, 0,25 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (1,25 mL) e trietilamina (100 |aL) a 75°C. Amistura da reação é finalizada pela adição de água. Omaterial sólido é em seguida coletado, lavado com éterdietilico, água, e metanol, e em seguida seco sob vácuo paradar 4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}-N',N'-dimetilbenzoidrazida como seu salde TFA. MS (ES+) : 429, 0, 431, 1 (M+H) +<formula>formula see original document page 527</formula>
Exemplo 281
(4Z)-6-bromo-4-({ [4-(1,3-tiazolidin-3-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 680 mg (86% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo a partir de 500 mg (1,77 mmol)(AE)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-dionae 688 mg (3,54 mmol) 4-tiazolidin-3- ilmetil)fenil]amina;pf. 224-225°C. MS (ESI) m/z 440,6 (M+l)+
<formula>formula see original document page 527</formula>
Exemplo 282
(4Z)-4-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-6-[4- (trifluormetil)fenil]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,210 mg (36%) de um sólido amarelo são obtidos a partir de500 mg (1,17 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil) fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona eácido 4-fluorfenil borônico 556,5 mg, (2,93 mmol); pf. 176-177°C. MS (ESI) m/z 492,2 (M+l).<formula>formula see original document page 528</formula>
Exemplo 283
2-(4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}fenil)-N' , N' -dimetilacetoidrazida
Uma mistura de ácido 4-nitrofenil acético (0,27 g,1,5 mmol) e di-terc-butildicarbonato (0,65 g, 3,0 mmol) emacetato de etila (10 mL) é hidrogenada a pressão atmosféricasobre paládio em carbono 10%. A mistura da reação é filtradaatravés de uma almofada de terra diatomácea, e após concen-tração do filtrado, o residuo é absorvido em dioxano/água(1:1, 10 mL) . Solução de hidróxido de sódio aquosa (1 M, 3mL) é adicionada, seguido por di-terc-butildicarbonato (0,47g, 2,1 mmol) . Após a agitação por 3 horas à temperaturaambiente, a reação é finalizada pela adição de solução dehidrogeno sulfato de potássio aquosa 5%. A mistura éextraida três vezes com diclorometano, seca sobre sulfato demagnésio anidro, e concentrada sob baixa pressão paradisponibilizar ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acético, que é purificado por cromatografia liquida de altodesempenho de fase reversa. MS (ES"): 250,2 (M-H)~
A uma solução de ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acético (0,10 g, 0,40 mmol) em N,N-dimetilformamida(2 mL) são adicionados seqüencialmente 1- hidrato dehidroxibenzotriazol (0,11 g, 0,84 mmol), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,16 g, 0,84 mmol),N-metilmorfolina (0,14 mL, 1,3 mmol), e N,N-dimetilidrazina(64 uL, 0,84 mmol) . A mistura é agitada por toda a noite àtemperatura ambiente e em seguida purificada por cromatogra-fia liquida de alto desempenho de fase reversa para dar (4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-N,N-dimetilacetoirazida comoseu sal de trifluoracetato. MS (ES+) : 294,3 (M+H) +
Uma solução de ácido clorídrico etanólico a 0°C(2,9 M, 3,5 mL, 10 mmol) é adicionada a (4-terc-butoxicarbo-nilamino-fenil)-N,N-dimetilacetoirazida*TFA. Após 15 minutos,a mistura da reação é concentrada para dar (4-amino-fenil)-N,N-dimetilacetoidrazida como seu sal de cloridrato. MS(ES+) : 194,3 (M+H) +
(4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (71 mg, 0,25 mmol) e ácido (4-amino-fenil)-acéticoN,N-dimetilidrazida»HCl (57 mg, 0,25 mmol) foram agitados emN, N-dimetilf ormamida (1,25 mL) e trietilamina (100 |j.L) a75°C. A mistura da reação é purificada por cromatografialiquida de fase reversa de alto desempenho para dar 2-(4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino)fenil)-N',N'-dimetilacetoidrazida como seu salde TFA. TOF MS (ES+) : 443, 1, 445, 1 (M+H)+<formula>formula see original document page 530</formula>
Exemplo 284
fosfonato de dietil [(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]
A uma solução de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpipe-razina-l-il)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na (67 mg, 0,15 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (1 mL) sãoadicionados fosfito de dietila (22 u.L) e tetraquis(trifenil-fosfino) paládio (O) (9 mg, 8 umol, 0,05 mol%). A mistura éaquecida em um banho de óleo a 120°C por 6 hora e em seguidapurificada por cromatografia liquida de alto desempenho defase reversa para dar fosfonato de dietil [ (4Z)-4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1, 3-dioxo-l, 2,3,4tetraidroisoquinolin-6-il]como seu sal de ditrifluorace-tato (8,8 mg, 3,1%). MS (ES+) : 499,2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 530</formula>
Exemplo 285
(4Z)-6-iodo-4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximatil)pirrolidin-1-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:Usando o procedimento descrito para a preparaçãodo exemplo 14, 150 mg (47% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo a partir de 200 mg (0,61 mmol)(4£)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3{2H, 4H)-dionae 135,5 mg (0,61 mmol) de { [ (4-{ [ (2S)-2-(metoximatil)pirrolidin-1- il]metil}fenil)amina; pf. 1150-151°C. MS (ESI)m/z 518, 1 (M+l) +
<formula>formula see original document page 531</formula>
Exemplo 286
(4Z)-6-bromo-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona:
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (24),2,38 g (75,9% de rendimento) de um sólido marrom claro sãoobtidos a partir de 2,0 g (7,09 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoxi-metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, e 1,63 g(8,5 mmol) de 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina pf. 209-210°C;MS (ESI) m/z 442, 1 (M+H)+1Exemplo 287
(4Z) -6-bromo-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (60)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 5,11 g (81,9%de rendimento) de um sólido amarelo são obtidos a partir de4,0 g (14,18 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 3,24 g (17,0 mmol) de 4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amina: pf. 183-184°C; MS(ESI) m/z 440, 0 (M+H) +1
<formula>formula see original document page 532</formula>
Exemplo 28 8
(4Z)-6-bromo-4-({[3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 3,0 g (92,0%de rendimento) de um sólido marrom claro são obtidos apartir de 2,0 g (7,09 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetile-no) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 1,63 g (7,8 mmol) de [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amina e 25 mL de N,N-dimetilformamida: pf. 206-207°C; MS (ESI) m/z 459,0-461,0(M+H) +1<formula>formula see original document page 533</formula>
Exemplo 289
(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,13 g (65% de rendimento) de um sólido marrom claro éobtido a partir de 0,20 (0,454 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]-isoqui-nolina-1 ,3(2H,4H)-diona, 0,095 g (0,681 mmol) de ácido 4-fluorbenzil borônico, 0,043 g (0,045 mmol) de Pd(dba)3, 0,02g (0,09 mmol) de t-Bu3P, e 0,15 g (0,90 mmol) de Na2C03: pf.165-166°C; MS (ESI) m/z 456,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 533</formula>
Exemplo 290
(4Z)-4 - ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(4- fluorfenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z) -6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,12 g (55% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido apartir de 0, 21 (0,454 mmol) de (4Z)-4-({[3-flúor-4-(4-metil-piperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H,4H)-diona, 0,095 g (0,681 mmol) de ácido 4-fluorbenzilborônico, 0, 043 g (0, 045 mmol) de Pd(dba)3, 0,02 g (0,09mmol) de t-Bu3P, e 0,15 g (0,90 mmol) de Na2C03: pf. 166-167°C; MS (ESI) m/z 475, 2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 534</formula>
Exemplo 2 91
(4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil)amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(3-furil)-4-[({4- [ (3R, 5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona,0,041 g (21,6% de rendimento) de um sólido marrom claro éobtido a partir de 0, 20 (0, 454 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]-isoqui-nolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,076 g (0,681 mmol) de ácido 3-furan borônico, 0,043 g (0,045 mmol) de Pd(dba)3, 0,02 g(0,09 mmol) de t-Bu3P, e 0,15 g (0,90 mmol) de Na2C03: pf.165-166°C; MS (ESI) m/z 428, 2 (M+H)+1Exemplo 292
Ester 5-{[(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro- lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-2-propóxi-fenílico do ácidoPEG5000tio-acético
A (4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]meti-leno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (40 mg, 0,084mmol), mPEG5000SCH2CO2H (460 mg, 0,092 mmol), cloridrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (26 mg,0,138 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotirazol (hidrato HOBT)(18,6 mg, 0,138 mmol) foram adicionados dimetilformamida (5mL) e trietilamina (38 uL, 0,28 mmol). Após 3 horas foiconcentrado in vácuo e cromatografado em silica gel(CH2Cl2/metanol) . O desejado composto é obtido na forma deum sólido (289 mg).
Exemplo 293
Cloroacetato de 5-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoqui-nolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)-2-propoxifenila
Ao ácido iodoacético (242 mg, 1,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) a -20°C são adicionados N-metilmor-folina (142 uL, 1,3 mmol) e isobutilclorof ormato (178 uL,1,3 mmol). Após 5 minutos (4Z)-4-{ [(3-hidróxi-4-propoxiben-zil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H) -diona (250mg, 0,52 mmol) é adicionado. A mistura da reação é aquecidanaturalmente até 25°C. Após 24 horas ácido citrico aquoso15% é adicionado. 0 resultante precipitado é filtrado elavado com água para dar um sólido marrom (352 mg). A porçãodeste material (50 mg) é cromatograf ada em silica gel(CH2C±2/MeOH) para dar o composto título na forma de um pócastanho (23 mg). MS (ESI) m/z 555 (M+ H)+1 .
<formula>formula see original document page 536</formula>
Exemplo 294
1-carboxilato de 4-( 4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}fenil)piperazinaterc-butila
Uma solução de N,N-dimetilformamida (2,2 mL) de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (280 mg,0,99 mmol), e 1-carboxilato de terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazina (300 mg, 1,08 mmol) é aquecido a 90°C por 0,5hora. Após resfriamento no refrigerador, o precipitado écoletado, e lavado com N,N-dimetilformamida e éter para dar222 mg (42%) do composto título na forma de um sólidoamarelo. MS (ESI) m/z 527,529 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 536</formula>
Exemplo 295
(4Z)-4- ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({ [4- (3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona, 0,27 g (90,0%de rendimento) de um sólido marrom claro é obtido a partirde 0,2 g (0,61 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,15 g (0,73 mmol) de [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amina: pf. 211-212 °C;MS (ESI) m/z 507, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 537</formula>
Exemplo 296
(4Z)-6-iodo-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona:
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il) fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,27g (91,0% de rendimento) de um sólido castanho é obtido apartir de 0,20 g (0,608 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona, e 0,14 g(0,608 mmol) de 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina: pf. 186-187°C; MS (ESI) m/z 490,1 (M+H)+l
<formula>formula see original document page 537</formula>
Exemplo 297
(4Z)-4 - ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(3- furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,32 g (65,8% de rendimento) de um sólido marrom claro éobtido a partir de 0,5 (1,09 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]aminoJmetileno)-isoqui-nolina-1 , 3 (2H, 4H) -diona, 0,2 g (1,78 mmol) de ácido 3-furanborônico, 0,10 g (0,11 mmol) de Pd(dba)3, 0,05 g (0,24 mmol)de t-Bu3P, e 0,38 g (3,58 mmol) de Na2C03: pf. 203-204°C; MS(ESI) m/z 447, 2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 538</formula>
Exemplo 298
(4Z)-4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno) -6-[4-(trifluorometóxi)fenil]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 6-bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona (0,1g, 0,2267 mmol) em 1 mL de N,N'-dimetilformamida é adicionadoa ácido 4-(trifluorometóxi)fenil borônico (0,07 g, 0,34mmol), 0,032 g (0,034 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O), tri(t-butil)fosfino (0,014 g, 0,068 mmol) ecarbonato de césio (0,148 g, 0,4534 mmol). A mistura dareação é agitada a 130°C sob N2 por 15 minutos. Espectros-copia de massa sugeriu o término da reação. A mistura édiluida com clorofórmio e filtrada através de Celite. Ofiltrado é evaporado até a secura e purificado porcromatografia de coluna usando metanol/cloreto de metileno5% como eluente para render 85 mg (72% de rendimento) docomposto titulo na forma de um sólido laranja. MS (ESI) m/z523,2 (M+H)+l.
<formula>formula see original document page 539</formula>
Exemplo 299
(4Z)-6-(4-flúorfenil)-4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximatil)pirrolidin-1-il ] metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode '(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4- ({[4-(piperidin-1-'ilmetil)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 228 mg (44% derendimento) são obtidos na forma de um sólido amarelo apartir de 500 mg (1,06 iranol) de (4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [ (2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona e ácido 4-fluorfenil borônico372 mg, (2,65 mmol); pf. 162-163°C; MS (ESI) m/z 486,2(M+l)+
<formula>formula see original document page 539</formula>
Exemplo 300
(4Z)-6-(4-isopropoxifenil)-4-{ [ (4-{ [ (2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il] metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 196 mg (44% derendimento) são obtidos na forma de um sólido amarelo apartir de 400 mg (0,85 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(4-{ [(2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il] metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona e ácido 4-isopropoxifenilborônico 383 mg, (2,13 mmol); pf. 200-201°C. MS (ESI) m/z526, 2 (M+l) +
<formula>formula see original document page 540</formula>
Exemplo 301
N-[4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]acrilamida
Depois do procedimento de acetilação e des-sililação empregado para a preparação de N-[2-hidróxi-4-({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benzamida, (4Z) - 4-[({4-amino-3-[(tri-isopropilsilil)óxi]benzil}amino)metileno]-6-bromoisoquinoli-na-1,3{2H, 4H) -diona (54 mg, 0,10 mmol) reage com cloreto deacriloila (41 (J.L, 0,50 mmol). Depois da des-sililação,precipitação, e lavagem com metanol e éter dietilico, N-[4-({ t(Z) -(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilide-no)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]acrilamida é obtido (8mg, 18%). MS (ES"): 440, 3 (M-H)"<formula>formula see original document page 541</formula>
Exemplo 302
N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2,2-dicloroacetamida
Uma suspensão de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,10 g, 0,35 mmol) e 4-aminobenzilamina (43 mg, 0,35 mmol) em N,N-dimetilformamida(1 mL) é agitada por toda a noite à temperatura ambiente eem seguida diluída com água. O precipitado é coletado porfiltração, lavado sucessivamente com éter dietilico, água, emetanol, e em seguida seco sob vácuo doméstico para dar(4Z)-4-{[4-amino benzilamino]metileno}-6-iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,11 g, 85%). MS (ES"): 370,1 (M-H)~
A uma solução a 0°C de ( 4Z)-4-{[4-amino benzilami-no] metileno }-6-iodoisoquinolina-l, 3 (2H, 4H)-diona (37 mg,0,10 mmol) em N,N-dimetilformamida/dimetilsulfoxido (1:1, 2mL) é adicionado trietilamina (26 uL, 0,20 mmol) seguido pordiclorocloreto de acetila (19 \xL, 0,20 mmol). Após 30minutos de agitação a 0°C, volume adicional de trietilamina(26 ^L, 0,20 mmol) e diclorocloreto de acetila (50 fiL, 0,53mmol) foi adicionado. Após a agitação à temperatura ambientepor 60 horas, a mistura da reação é finalizada pela adiçãode água. O precipitado sólido é coletado, dissolvido emdimetilsulfoxido, e purificado por HPLC de fase reversa paradar N-[4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2,2-dicloroacetamida (7mg, 15%). MS (ES+) : 484, 1 (M+H) +
<formula>formula see original document page 542</formula>
Exemplo 303
(4Z) -4 - [ ({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzi1}amino)metileno]-6-bromoisoquinolina-l,3[2H,AH)-diona
Uma solução de 4-nitro-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzaldeido O-metiloxima (0,70 g, 2,0 mmol) em etanol(13 mL) e tetraidrofurano (3 mL) é desgaseifiçada com sólidodióxido de carbono, em seguida carregada com paládio emcarbono 5% (100 mg) e ácido fórmico 88% (0,8 mL) . A misturaé agitada sob 1 atmosfera de gás de hidrogênio por toda anoite. A mistura é em seguida filtrada através de umaalmofada de terra diatomácea, e o filtrado é concentrado sobbaixa pressão para dar {4-(aminometil)-2-[(triisopropilsilil)óxi]fenil}amina as seu sal de ácido difórmico. Este materialé usado na etapa subseqüente sem purificação adicional. GC-MS (ES + ) : 294 (M+)
A uma mistura de diformato de {4-(aminometil)-2-[(triisopropilsilil)óxi]fenil}amina (0,51 g, 1,3 mmol) etrietilamina (0,68 mL, 5,2 mmol) em N,N-dimetilformamida(6,5 mL) é adicionado (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,34 g, 1,2 mmol). A misturaé agitada por toda a noite à temperatura ambiente e emseguida 1 mL da mistura da reação é purificada por HPLC defase reversa para dar uma amostra de (4Z)-4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzilJamino)metileno]-6-bromoisoqui-nolina-1,3(2H, AH)-diona como seu sal de trifluoracetato (10mg). MS (ES+) : 546,2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 543</formula>
Exemplo 304
(Z)-6-bromo-4-((5-(dimetilamino)pentilamino)metileno)bisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona :
Uma mistura de 6-bromo-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1,3(2H, 4H)-diona (70,5 mg, 0,25 mmol), dimetilfor-mamida (2 mL) e NI,Nl-dimetilpentano-1,5-diamina (32,6 mg,0,25 mmol) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada e lavada cométer fresco e seca para dar um sólido salmão claro, 61,1 mg,(64% de rendimento) MS (ES+): 382,2, (M + H).
<formula>formula see original document page 543</formula>
Exemplo 305
(Z)-6-bromo-4-((4-(dimetilamino)butilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 6-^bromo-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1, 3 (2H, 4H)-diona (70,5 mg, 0,25 mmol), dimetilfor-mamida (2 mL) e NI,Nl-dimetilbutano-1,4-diamina (29,1 mg,0,25 mmol) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada e lavada cométer fresco e seca para dar um sólido salmão claro, 65,5 mg,(73% de rendimento) MS (ES+): 366,2, (M+H).
<formula>formula see original document page 544</formula>
Exemplo 306
(Z) -6-brorno-4-((3-(dimetilamino)propilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 6-bromo-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1, 3 (2H, 4H)-diona (70,5 mg, 0,25 mmol), dimetilfor-mamida (2 mL) e NI,Nl-dimetilpropano-1,3-diamina (25,6 mg,0,25 mmol) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada e lavada cométer fresco e seca para dar um sólido marrom claro, 65,8 mg,(66% de rendimento) MS (ES+): 352,2, (M+H).
<formula>formula see original document page 544</formula>
Exemplo 307
(Z)-6-bromo-4-((2-(piperazin-1-il)etilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 6-bromo-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1 , 3(2H,4H)-diona (70,5 mg, 0,25 mmol), dimetilfor-mamida (2 mL) e 2-(piperazin-l-il)etanamina (32,3 mg, 0,25mmol) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada e lavada cométer fresco e seca para dar um sólido marrom claro, 66,6 mg,(70% de rendimento) MS (ES+): 379,2, (M+H).
<formula>formula see original document page 545</formula>
Exemplo 308
(Z)-6-brorno-4-((4-(dietilamino)butilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 6-bromo-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1 ,3(2H, 4H)-diona (70,5 mg, 0,25 mmol), dimetilfor-mamida (2 mL) e NI,Nl-dietilbutano-1,4-diamina (36,1 mg,0,25 mmol) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada e lavada cométer fresco e seca para dar um sólido marrom claro, 20,6 mg,(26% de rendimento) MS (ES+): 394,2, (M+H).
<formula>formula see original document page 545</formula>
Exemplo 309
(Z)-6-bromo-4-((3-(pirrolidin-1-il)propilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 6-bromo-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1 , 3 ( 2H, 4H)-diona (70,5 mg, 0,25 mmol), dimetilfor-mamida (2 mL) e 3-(pirrolidin-l-il)propan-l-amina (32,1 mg,0,25 mmol) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada e lavada cométer fresco e seca para dar um sólido marrom claro, 73,3 mg,(77% de rendimento) MS (ES+): 378,2, (M+H).
<formula>formula see original document page 546</formula>
Exemplo 310
(Z)-6-bromo-4-((3-morfolinopropilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 6-bromo-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1 , 3 ( 2H, 4H)-diona (70,5 mg, 0,25 mmol), dimetilfor-mamida (2 mL) e 3-morfolinopropan-l-amina (36,1 mg, 0,25mmol) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada e lavada cométer fresco e seca para dar um sólido creme, 53, 6 mg, (54%de rendimento) MS (ES+): 394,2, (M+H).
<formula>formula see original document page 546</formula>
Exemplo 311
(Z)-6-bromo-4-((3-(2-oxopirrolidin-l-il)propilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de 6-bromo-4-(metoximetileno)-isoqui-nolina-1 ,3(2H, 4H)-diona (70,5 mg, 0,25 mmol), dimetilfor-mamida (2 mL) e 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona (35,6 mg,0,25 inmol) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada e lavada cométer fresco e seca para dar um sólido bege, 63,5 mg, (65% derendimento) MS (ES+): 392,2, (M+H).
<formula>formula see original document page 547</formula>
Exemplo 312
4 - { [(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-hidróxi-piran-4-ona(106 mg, 0,75 mmol) , 4 mL de N, N-dimetilf ormamida e 4-metoximetileno-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona (201mg, 0,80 mmol) é agitada por uma hora à temperaturaambiente. A mistura da reação é evaporada até a secura,dissolvida em metanol em clorofórmio 7,5% passada através deFlorisila eluindo com metanol em clorofórmio 7,5%. O eluatoé evaporado, tratado com acetonitrila, o sólido resultantefiltrado e seco para dar um sólido bege, 157 mg, (55%), pf.310-2°C dec; MS (ES+): m/z 378,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 547</formula>
Exemplo 3136-bromo-4-{[(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-hidróxi-piran-4-ona(106 mg, 0,75 mmol), 4 mL de N, N-dimetilf ormamida e 4-metoximetileno-6-bromo-4H-isoquinolina-l, 3-diona (212 mg,0,75 mmol) é agitada por uma hora à temperatura ambiente. Amistura da reação é evaporada até a secura, dissolvida emmetanol em clorofórmio 7,5% passada através de Florisilaeluindo com metanol em clorofórmio 7,5%. O eluato éevaporado, tratado com acetonitrila, o sólido resultantefiltrado e seco para dar um sólido branco gelo, 220 mg,(75%), pf. 293-7°C dec; MS (ES+): m/z 391 (M+H).
<formula>formula see original document page 548</formula>
Exemplo 314
Ácido (Z)-4-((6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metilamino)butanóico:
Uma mistura de (E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (212 mg, 0,75 mmol), dimetil-formamida (5 mL) , e ácido 4-aminobutanóico (78 mg, 0,75mmol) é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A misturada reação é diluída com éter, filtrada, lavada com éterfresco e seca para dar um sólido salmão, 164 mg, (61%), pf.260-2°C dec; MS (ES+): m/z 353,0 (M+H).<formula>formula see original document page 549</formula>
Exemplo 315
Ácido (Z)-4-((1,3-dioxo-6-(lH-pirrol-l-il)-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metilamino)butanóico:
Uma mistura de (E)-4-(metoximetileno)-6-(lH-pirrol-1-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (201 mg, 0,75 mmol),dimetilformamida (5 mL) , e ácido 4-aminobutanóico (78 mg,0,75 mmol) é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Amistura da reação é diluida com éter, filtrada, lavada cométer fresco e seca para dar um sólido bege, 215 mg, (84%),pf. 230-40°C dec; MS (ES+): m/z 338,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 549</formula>
Exemplo 316
6-bromo-4-{[(5-metóxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-metóxi-piran-4-ona(116 mg, 0,75 mmol), 4 mL de N, N-dimetilf ormamida e 4-metoximetileno-6-bromo-4H-isoquinolina-l,3-diona (212 mg,0,75 mmol) é agitada por uma hora à temperatura ambiente. Amistura da reação é evaporada até a secura, dissolvida emmetanol em clorofórmio 7,5% passada através de Florisilaeluindo com metanol em clorofórmio 7,5%. O eluato éevaporado, tratado com acetonitrila, o sólido resultantefiltrado e seco para dar um sólido rosa claro, 152 mg,(50%), pf. 259-610°C dec; MS (ES-): m/z 403 (M-H).
<formula>formula see original document page 550</formula>
Exemplo 317
4-{[(5-metóxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-metóxi-piran-4-ona(116 mg, 0,75 mmol), 4 mL de N, N-dimetilformamida e 4-metoximetileno-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona (201mg, 0,80 mmol) é agitada por uma hora à temperaturaambiente. A mistura da reação é evaporada até a secura,dissolvida em metanol em clorofórmio 7,5% passada através deFlorisila eluindo com metanol em clorofórmio 7,5%. O eluatoé evaporado, tratado com acetonitrila, o sólido resultantefiltrado e seco para dar um sólido bege, 106 mg, (36%), pf.251-4°C dec; MS (ES-): m/z 390,1 (M-H).
<formula>formula see original document page 550</formula>
Exemplo 318
(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il] -3-fluorf enil lamino) metileno] isoqüinolina-1, 3 (2H, 4H~) -diõriãUsando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona 1,28 g (76,6%de rendimento) de um sólido amarelo é obtido a partir de1,00 g (3,50 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, e 1,00 g (4,20 mmol) de{4-[(3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amina: pf.168-169°C; MS (ESI) m/z 473, 0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 551</formula>
Exemplo 319
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfe-nil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (75)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4- ({ [4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,21 g (65,6%de rendimento) de um sólido amarelo é obtido a partir de 0,2g (0,60 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, e 0,17 g (0,72 mmol) de{4-[(3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amina: pf. 173-174°C;MS (ESI) m/z 521, 0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 551</formula>
Exemplo 320N- [4-({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil] -2,2-dicloroacetamida
Depois do procedimento de acetilação e des-sililação empregado para a preparação de N-[2-hidróxi-4-({ [(Z) -(6-iodo-l, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benzamida, (4Z) - 4- [ ({4-amino-3-[(tri-isopropilsilil)óxi]benzi1}amino)metileno]-6-bromoisoquinoli-na-1, 3 (2H, 4H) -diona (60 mg, 0,11 mmol) reage com dicloro-cloreto de acetila (110 ui, 1,1 mmol). Após a des-sililaçãoe precipitação, N- [4-({[(Z)-( 6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]-2,2-dicloroacetamida é obtido 8,8 mg, 16%). MS (ES"): 498,0,500,0 (M-H)"
<formula>formula see original document page 552</formula>
Exemplo 321
N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)fenil]propanamida
A uma solução a 0°C de (4Z)-4-{[4-amino benzilami-no]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (35 mg,0,10 mmol) em N,N-dimetilformamida/dimetilsulfoxido (1:1, 2mL) é adicionado trietilamina (26 \iL, 0,20 mmol) seguido porcloreto de propionila (87 \iL, 1,0 mmol) . Após a agitação àtemperatura ambiente por 30 minutos, a mistura da reação éfinalizada pela adição de água. O precipitado sólido écoletado, lavado sucessivamente com água, éter dietilico, emetanol, e seco sob vácuo doméstico para dar N-[4-({ [(Z)-(6-bromo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]ami-no}metil)fenil]propanamida (38 mg, 88%). MS (ES-): 426,1,428,2 (M-H)"
<formula>formula see original document page 553</formula>
Exemplo 322
N- [4- ( { [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrilamida
A uma solução a 0°C de (4Z)-4-{ [4-amino benzilami-no]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (35 mg,0,10 mmol) em N,N-dimetilformamida/dimetilsulfoxido (1:1, 2mL) é adicionado trietilamina (26 (aL, 0,20 mmol) seguido porcloreto de acriloila (81 ^iL, 1,0 mmol). Após a agitação àtemperatura ambiente por 30 minutos, a mistura da reação éfinalizada pela adição de água. 0 precipitado sólido écoletado, lavado sucessivamente com água, éter dietilico, emetanol, e seco sob vácuo doméstico para dar N-[4-({ [(Z)-(6-bromo-1, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (lH-ilideno)metil]ami-nojmetil)fenil]propanamida (25 mg, 58%). MS (ES-): 424,1 (M-H)+
<formula>formula see original document page 553</formula>
Exemplo 323(4Z) - 4- [({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3 (2ff, 4H)-dionaUma mistura de cloridrato de 3-hidróxi-4-nitroben-zaldeido (1,3 g, 7,5 mmol), e metoxilamina (0,7 g, 8,4 mmol)em piridina (40 mL) é agitada por toda a noite à temperaturaambiente. O solvente é em seguida evaporado sob baixapressão, e o residuo é particionado entre acetato de etila eágua. A camada orgânica é lavada uma vez com água e uma vezcom solução de cloreto de sódio saturada aquosa, seca sobresulfato de sódio anidro, decantada, e concentrada sob baixapressão para dar 3-hidróxi-4-nitrobenzaldeido O-metiloximana forma de um sólido amarelo (1,5 g, 100%). MS (ES"): 195,2(M-H)~
A uma solução de 3-hidróxi-4-nitrobenzaldeido O-metiloxima (5,0 g, 25 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL)é adicionado imidazol (1,8 g, 27 mmol), seguido por cloretode triisopropilsilila (0,6 mL, 28 mmol), e 4-(dimetilamino)piridina (quantidade catalitica). Após aagitação por toda a noite à temperatura ambiente, a misturada reação é diluida com éter dietilico (200 mL) e em seguidalavada duas vezes com água e uma vez com solução de cloretode sódio saturada aquosa. A fase orgânica é em seguida secasobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentradosob baixa pressão. O sólido bruto é purificado porcromatografia flash (hexanos/acetato de etila) para dar 4-nitro-3 - [ (t r i i s opro-pi1si 1 i 1) óxi ] benza 1 de Ido O-met i 1. oxima naforma de um sólido branco (6,2 g, 70%). TOF MS (ES+) : 353,2(M+H)+Uma solução de 4-nitro-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzaldeido O-metiloxima (3,1 g, 9,8 mmol) em etanol (100mL) e tetraidrofurano (80 mL) é desgaseifiçada com dióxidode carbono sólido, em seguida carregada com paládio emcarbono 10% (200 mg) e ácido acético glacial (1,3 mL) . Amistura é agitada sob 45 psi de gás de hidrogênio por 36horas. A mistura é em seguida filtrada através de umaalmofada de terra diatomácea, e o filtrado é concentrado sobbaixa pressão para dar {4-(aminometil)-2-[(triisopropilsi-lil ) óxi ] fenil } amina , um semi-sólido dourado, como seu sal deácido diacético. Este material é usado na etapa subseqüentesem purificação adicional. GC-MS (ES+) : 294 (M+)
A uma suspensão de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,66 g, 2,0 mmol) e ácido {4-(aminometil)-2-[(triisopropilsilil)óxi]fenil}amina diacético(0,84 g, 2,0 mmol) em tetraidrof urano (20 mL) é adicionadotrietilamina (0,78 mL, 0,6 mmol). A mistura é agitada àtemperatura ambiente por três horas e em seguida concentradasob baixa pressão. 0 resíduo é triturado com água, e osólido resultante é coletado por filtração e lavadosucessivamente com água e éter dietilico. Após a secagem sobvácuo doméstico, (4Z)-4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzilJamino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-dio-na é obtido (0,97 g, 81%). MS (ES+) : 592, 2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 555</formula>
Exemplo 324(4Z)-4-[ ({4- [ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z) -6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,21 g (56,7% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido apartir de 0,40 (0,85 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona, 0,14 g (1,3 mmol) de ácido 3-furan borônico, 0,08 g (0, 085 mmol) de Pd(dba)3, 0,03 g(0,17 mmol) de t-Bu3P, e 0,18 g (1,70 mmol) de Na2C03: pf.222-223°C; MS (ESI) m/z 461,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 556</formula>
Exemplo 325
(4Z) -4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil)amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,18 g (45,0% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido apartir de 0, 40 (0, 85 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona, 0,16 g (1,3 mmol) de ácido 3-tiofeno borônico, 0,08 g (0,085 mmol) de Pd(dba)3, 0,03 g(0,17 mmol) de t-Bu3P, e 0,18 g (1,70 mmol) de Na2C03: pf.214-215°C; MS (ESI) m/z Ali,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 557</formula>
Exemplo 326
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]-6-(4-fluorfenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (78)
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6-(3-furil)-4-[ ({4-[ (3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,16 g (39,0% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido apartir de 0, 40 (0, 85 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno] iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona, 0,18 g (1,3 mmol) de ácido 4-fluorfenil borônico, 0,08 g (0,085 mmol) de Pd(dba)3, 0,03 g(0,17 mmol) de t-Bu3P, e 0,18 g (1,70 mmol) de Na2C03: pf.182-183°C; MS (ESI) m/z 489, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 557</formula>
Exemplo 327
(4Z) -4-( { [4- (l-metilpiper-idln-4-.il.) f enil]amino}metileno) -6-tien-3- ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaUsando o procedimento descrito para a preparaçãode(4Z)-6- (3-furil)-4-[({4-[ (3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona,0,041 g (21,6% de rendimento) de um sólido amarelo é obtidoa partir de 0,40 (0, 68 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({ [4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,17 g (1,02 mmol) de ácido 3-tiofeno borônico,0,08 g (0,09 mmol) de Pd(dba)3, 0,03 g (0,15 mmol) de t-Bu3P, e 0,16 g (1,51 mmol) de Na2C03: pf. 217-218°C; MS (ESI)m/z 444, 2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 558</formula>
Exemplo 328
(4Z)-4- ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(1H- pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,28 g de umsólido castanho é obtido a partir de 0,2 g (0,746 mmol) de(4E)-4-(metóxi-8,42 g (metileno)-6-(lH-pirrol-l-il)isoquino-lina-1, 3(2H,4H)-diona e 0,187 g (0,895 mmol) de [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amina: pf. 206-207°C; MS (ESI)m/z 446, 2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 558</formula><formula>formula see original document page 559</formula>
Exemplo 329
6-bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
4-piridin-4-il-fenilamina (130 mg, 0,76 mmol) e 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (200 mg,0,71 mmol) é aquecido em N,N-dimetilformamida (10 mL) a100°C por 2 horas. EtOAc (100 mL) e H20 (20 mL) é em seguidaadicionado. A camada de EtOAc é lavada com H20 (3 X 20 mL) esalmoura (15 mL) e seca sobre MgSCU. Após a remoção deEtOAc, o precipitado é coletado e lavado com MeOH e Et20 eseco para fornecer o composto titulo (230 mg, 77%). 1H NMR(300 MHz, DMSO) 5 12,59 (1H, d, J = 12,9 Hz) , 11,50 (1H, s),9,0 (1H, d, J = 12,6 Hz), 8, 53-8, 64 (3H, m) , 7,43-7, 95 (8H,m). MS (ESI) m/z 420,0, 422, 0 (M+H)+1; Anal. Calculado paraC2iHi4BrN302: C, 60, 02; H, 3,36; N, 10,00; Encontrado: C,59,4; H, 3,26; N, 9,34.
<formula>formula see original document page 559</formula>
Exemplo 330
(4Z)-6-(3-furil)-4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-1-il ] metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(piperidin-1-'ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 130 mg (33% derendimento) são obtidos na forma de um sólido amarelo apartir de 400 mg (0,85 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona e ácido 3-furano borônico 238mg, (2,13 mmol); pf. 130-131°C. MS (ESI) m/z 458,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 560</formula>
Exemplo 331
(4Z)-4-{[(4-{[(2R)-2- (metoximatil)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}-6-tlen-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({ [4- (piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 90 mg (18% derendimento) são obtidos na forma de um sólido amarelo apartir de 500 mg (1,06 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [ (2R)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona e ácido 3-tiofino borônico 340mg, (2,65 mmol); pf. 95-96°C; MS (ESI) m/z 474,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 560</formula>
Exemplo 332
6-bromo-4-{[(4-hidróxi-5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-metóxi-piridin-4-ol(123 mg, 0,80 mmol), 4 mL de N, N-dimetilf ormamida e 4-metoximetileno-6-bromo-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona (226mg, 0,80 mmol) é adicionada e a mistura da reação e agitadapor uma hora. A mistura da reação é filtrada e lavada comacetonitrila, o sólido filtrado e seco para dar um sólidobranco, 90 mg, (28%), pf. 209-110°C dec; MS (ES+): m/z 402(M+H).
<formula>formula see original document page 0</formula>
Exemplo 333
4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-metóxi-piridin-4-ol(123 mg, 0,80 mmol), 4 mL de N, N-dimetilf ormamida e 4-metoximetileno-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l, 3-diona (215mg, 0,80 mmol) é adicionada e a mistura da reação agitadapor uma hora. A mistura da reação é evaporada até a secura etratada com acetonitrila, o sólido filtrado e seco para darum sólido branco, 199 mg, (65%), pf. 199-209°C dec; MS(ES+): m/z 391,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 561</formula>
Exemplo 334
N- [2-hidróxi-4-({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benzamidaA uma solução de (42)-4-[({4-amino-3-[(triisopro-pilsilil)óxi]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, AH)-diona (65 mg, 0,11 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) éadicionado 4-metilmorfolina (36 \iL, 0,33 mmol), e a misturaé resfriada a 0°C em um banho de água gelada. Cloreto debenzoila (38 \xL, 0,33 mmol) é adicionado e a mistura éagitada naturalmente à temperatura ambiente por uma hora. Àmistura, é em seguida adicionado solução de fluoreto detetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (1 mL, 1 mmol).Após aquecimento por 10 minutos a 55°C, água é adicionada. Oprecipitado sólido é coletado por filtração, lavado com águae acetonitrila, e seco sob vácuo doméstico para dar N-[2-hidróxi-4-({[(2)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benzamida (34 mg, 58%).MS (ES") : 538, 2 (M-H)-
<formula>formula see original document page 562</formula>
Exemplo 335
N- [2-hidróxi-4-({[(2)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilpropanamida
Depois do procedimento de acetilação e des-sililação empregado para a preparação de N-[2-hidróxi-4-({ [(2) -(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benzamida, (42) -4-[ ({4-amino-3-[(tri-isopropilsilil)óxi]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-1,3(2H, AH)-diona (65 mg, 0,11 mmol) reage com cloreto deisobutirila (38 uL, 0,33 mmol). Após a des-sililação eprecipitação, N- [2-hidróxi-4-({ [(Z)-(6-iodo-l, 3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilpropanamida é obtido (31 mg, 56%). MS (ES-): 504,2 (M-H)~
<formula>formula see original document page 563</formula>
Exemplo 336
(2E)-N-[2-hidróxi-4- ( { [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilbut-2-enamida
procedimento B de acilação, des-sililação geral:A uma suspensão ou solução de ácido carboxilico,neste caso ácido tiglico (0,11 g, 1,1 mmol) em acetonitrilaanidro (3 mL) é adicionado cloreto de oxalila (, 100 jj,L, 1,1mmol puros). A mistura é agitada a 65°C por 30 minutos e emseguida reduzida pela metade do volume sob baixa pressão. Asolução de acetonitrila resultante é em seguida adicionada auma solução de {AZ)-4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzi1}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3{2H,AH)-diona(65 mg, 0,11 mmol) e diisopropiletilamina (380 \iL, 2,2 mmol)em tetraidrofurano (3 mL). Após a agitação por toda a noiteà temperatura ambiente, a mistura da reação é concentradaaté a secura sob baixa pressão. Solução de fluoreto detetrabutilamônio (1,0 minutos, 2,0 mL, 2,0 mmol) éadicionada e a mistura é agitada a 55°C por 2 horas e emseguida resfriada naturalmente até a temperatura ambiente.Após a concentração, o resíduo é triturado com água e osólido resultante coletado por filtração, lavado comacetonitrila, e seco sob vácuo doméstico para dar {2E)-N-[2-hidróxi-4-({[(2)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilbut-2-enamida(12 mg, 21%). MS (ES-): 516,1 (M-H)~
<formula>formula see original document page 564</formula>
Exemplo 337
(2Z)-3-cloro-N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z) - ( 6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrilamida
Após o procedimento de acetilação e des-sililaçãoempregado para a preparação de (2E)-N- [2-hidróxi-4-({ [(Z) -(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilbut-2-enamida,(AZ)-4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoqui-nolina-1,3(2H, AH) -diona (65 mg, 0,11 mmol) reage com cloretoácido derivado de ácido cis-3-cloroacrilico (0,12 g, 1,1mmol). Após a des-sililação e precipitação, (2Z) -3-cloro-Af-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrilamida é obtido naforma de um sólido (10 mg, 17%). MS (ES") : 522, 0 (M-H)~
<formula>formula see original document page 565/formula>
Exemplo 338
2-[ (dimetilamino)metil j-7\7-[2-hidróxi-4-({ [ (Z) - ( 6-iodo-l, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrilamida
Após o procedimento de acetilação e des-sililaçãoempregado para a preparação de (2E) -N- [2-hidróxi-4-({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(IH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilbut-2-enamida, (42) - 4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoqui-nolina-1, 3 (2H, 4íT) -diona (65 mg, 0,11 mmol) reage com cloretoácido derivado de ácido 2-dimetilaminometil acrílico(Wissner, A.; Overbeek, E. ; Reich, M. F. ; Floyd, M. B.;Johnson, B. D.; Mamuya, N.; Rosfjord, E. C. ; Discafani, C;Davis, R. ; Shi, X.; Rabindrano, S. K. ; et al. J. Med. Chem.46; 1; 2003; 49-63, 0,18 g, 1,1 mmol). Após a des-sililaçãoe precipitação, 2-[(dimetilamino)metil]-N- [2-hidróxi-4-({ [(Z) -(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrilamida é obtido na forma de umsólido (19 mg, 32%). MS (ES"): 545,2 (M-H)"<formula>formula see original document page 566</formula>
Exemplo 339
N- [2-hidróxi-4- ({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoqui-nolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]but-2-inamida
Depois do procedimento de acetilação e des-sililação empregado para a preparação de {2E)-N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilide-no)metil]amino}metil)fenil]-2-metilbut-2-enamida, (4Z)-4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzi1}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona (65 mg, 0,11 mmol) reagecom cloreto ácido derivado de ácido 2-butinóico (92 mg, 1,1mmol). Após a des-sililação e precipitação, N- [2-hidróxi-4-({[{2)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]but-2-inamida é obtido na forma deum sólido (20 mg, 36%). MS (ES-): 500,0 (M-H)"
<formula>formula see original document page 566</formula>
Exemplo 340
N- [2-hidróxi-4- ({ [{Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroiso-quinoljn-4(lH-ilideno)meti1]amino}meti1)f eni1]pxop-2-inamida
Depois do procedimento de acetilação e des-sililação empregado para a preparação de (2E)-N-[2-hidróxi-4-({[(2)-(6-iodo-1,3-dioxo,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilbut-2-enamida(42)-4-[({4-ami-no-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzi1}amino)metileno]-6-iodo-isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona (65 mg, 0,11 mmol) reage comcloreto ácido derivado de ácido propiólico (77 mg, 1,1mmol). Após a des-sililação e precipitação, N- [2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]prop-2-inamida é obtido na forma deum sólido (22 mg, 41%). MS (ES-): 480,6 (M-H)~
<formula>formula see original document page 567/formula>
Exemplo 341
N-[2-hidróxi-4-({[(2)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]propanamida
Depois do procedimento de acetilação e des-sililação empregado para a preparação de N-[2-hidróxi-4-({ [{Z) -(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benzamida, (4 2) - 4-[({4-amino-3-[(tri-isopropilsilil) óxi]benzi1}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-1,3(2H, AH)-diona (75 mg, 0,13 mmol) reage com cloreto depropionila (110 fxL, 1,3 mmol). Após a des-sililação eprecipitação, N- [2-hidróxi-4-({[(2)-(6-iodo-l, 3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-metilpropanamida é obtido (9,3 mg, 15%). MS (ES"): 490,1 (M-H)_<formula>formula see original document page 568</formula>
Exemplo 342
N-[2-hidróxi-4- ({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoqui-nolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrilamida
Uma solução de 3-hidróxi-4-nitrobenzaldeido 0-metiloxima (5,9 g, 30 mmol) em etanol (100 mL) e tetraidro-furano (100 mL) é desgaseifiçada com dióxido de carbonosólido, em seguida carregada com paládio em carbono 10% (500mg) e ácido clorídrico concentrado (5,5 mL). A mistura éagitada sob 50 psi de gás de hidrogênio até o consumo dehidrogênio cessar. A mistura é em seguida filtrada atravésde uma almofada de terra diatomácea, e o filtrado éconcentrado sob baixa pressão para dar diidrocloreto de 2-amino-5-(aminometil)fenol (6,1 g, 97%).
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 3,92 (d, J=5,58 Hz, 2H) , 6,99 (dd, J=8,10 Hz, 1H, 7,14 (d, J=l,4 Hz, 1H, 7,39 (d,J=8,0 Hz, 1H, 8,52 (s, 3H), 10,0 (brs, 3H), 11,0 (s, 1H.
A uma suspensão de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (1,0 g, 3,0 mmol) e diidroclo-reto de 2-amino-5-(aminometil)fenol (0,64 g, 3,0 mmol) emN, N-dimetilformamida (15 mL) é adicionado trietilamina (1,2mL, 9,0 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambientepor 60 horas e em seguida concentrada até a secura sob baixapressão. O residuo é em seguida triturado com água, e osólido é coletado por filtração, lavado sucessivamente cométer dietilico e acetonitrila, e seco sob vácuo domésticopara fornecer ( 4Z)-4-{ [(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona como um pódourado (1,3 g, 100%) .
Uma solução de (4Z)-4-{ [(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona (1,1 g,2,3 mmol) em dimetilacetamida (12 mL) é resfriada a 0°C emum banho de água gelada. Cloreto de acriloila (1,9 mL, 23mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 0°C por 15minutos. A mistura da reação é em seguida concentrada sobbaixa pressão e combinada com material impuro de um banhoanterior. 0 material é adsorbido em silica gel flash, que éentão submetida a cromatografia flash (metanol/clorofórmio)para dar N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(lH-ilideno)metil]aminoJmetil)fenil]acrilamida(1,6 g) . MS (ES") : 488, 0 (M-H)~
<formula>formula see original document page 569/formula>
Exemplo 3432-enoato de 2-[(2E)-but-2-enoilamino]-5-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H-ilideno)metil]amino}metil)fenil (2E)-but
Depois do procedimento de acetilação e des-sililação empregado para a preparação de N- [2-hidróxi-4-({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benzamida, (4Z) -4- [ ({4-amino-3-[(tri-isopropilsilil)óxi]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona (65 mg, 0,11 mmol) reage com anidridocrotônico (49 \iL, 0,33 mmol) . Após a des-sililação e preci-pitação, 2-enoato de 2-[(2E)-but-2-enoilamino]-5-({[(Z)-(6-iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH-ilideno)metil] ami-no }metil) fenil (2£)-but é obtido (17 mg, 27%). MS (ES") :570,1 (M-H)"
<formula>formula see original document page 570/formula>
Exemplo 344(4Z)-6-bromo-4-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (24), 1,17 g(62,6% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido a partirde 1,2 g (4,25 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,97 g (5,10 mmol) de [4-(metilpiperidin-l-il)fenil]amina: pf. 217-218°C; MS (ESI)m/z 440, 1-442, 1 (M+H) +1<formula>formula see original document page 571</formula>
Exemplo 345
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]-6-(4-metoxifenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,29 g (69,0% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido apartir de 0,40 (0,85 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H)-diona, 0,18 g (1,3 mmol) de ácido 4-metoxifenilborônico, 0,08 g (0,085 mmol) de Pd(dba)3, 0,03 g(0,17 mmol) de t-Bu3P, e 0,18 g (1,70 mmol) de Na2C03: pf.227-228°C; MS (ESI) m/z 501,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 571</formula>
Exemplo 346
(4Z) -4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6- (3-furil)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona:
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(3-furil)-4-({ [6-(4-metilpiperazina-l-il) piridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona 500 mg(47% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo a partir de 500 mg (1,09 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e ácido 3-furano borônico 245 mg, (2,19 mmol): pf. 175-176°C; MS (ESI)m/z 444,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 572/formula>
Exemplo 347
(4Z)-4- ({ [4-(dimetilamino)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona
Uma quantidade de 300 mg (0,51 mmol) de (4Z)-4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzi1}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona e formilaldeido (45,9mg, 1,53 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (3 mL) emetanol (2 mL). Após a agitação por dez minutos, uma misturade cianoboroidreto de sódio (64,1 mg, 1,02 mmol) e ácidoacético (0,4 mL, 5,1 mmol) foi adicionada gota a gota. Amistura é agitada naturalmente por 2,5 horas. Fluoreto detetrabutilamônio (2 mL) é adicionado e agitado por mais 1hora. A mistura é neutralizada com solução de HC1 1 N eextraida com diclorometano (200 mL) , seca sobre sulfato desódio e evaporada. O produto final desejado é purificado porcromatografia de coluna para disponibilizar 60 mg (26% derendimento) de um sólido marrom claro.; pf. 198-199°C. MS(ESI) m/z 464, 0 (M+l) +.
<formula>formula see original document page 573</formula>
Exemplo 348
6-bromo-4-{[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
O 4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-il)-fenilamina(130 mg, 0,58 mmol) e 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquino-lina 1,3-diona (120 mg, 0,43 mmol) são aquecidos em N,N-dimetilformamida (10 mL) a 100°C por 4 horas. EtOAc (100 mL)e H20 (20 mL) são em seguida adicionados. A camada de EtOAcé lavada com H20 (3 X 20 mL) e salmoura (15 mL) e seca sobreMgS04. Mediante remoção de EtOAc, precipitado é formado e oprecipitado é coletado e lavado com MeOH e Et2Ü e seco parafornecer o composto titulo (64 mg, 32%) . 1H NMR (400 MHz,DMSO) õ 12,56(1H, d, J = 12,4 Hz), 11,46 (1H, s) , 8,98 (1H,d, J = 12,4 Hz), 8,50 (1H, s), 7,43-7, 94 (6H, m) , 2,30 (3H,s), 2,21 (3H, s); pf.: 290-291°C; Anal. Cacl. paraC2iHi6BrClN402: C, 53, 47; H, 3,42; N, 11,88; Encontrado: C,51,49; H, 2,94; N, 11,31.Exemplo 349
6-bromo-4-[(4-piridin-3-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona: (4Z) -6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3{2H,4ff)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode 6-bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto titulo é obtido a partirde 4-piridin-3-il-fenilamina (100 mg, 0,59 mmol), 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (200 mg, 0,71 mmol)em 4 3% de rendimento na forma de um sólido: 1H NMR (300 MHz,DMSO) õ 12,59 (1H, d, J = 12,6 Hz), 11,48 (1H, s), 8,95-9,03(2H, m), 8,53-8,57 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73-7,94 (5 H, m), 7,43-7,51 (2H, m). MS (ESI) m/z 420,0, 422,0(M+H)+1; . Anal. Cacl. para C2iH14BrN302: C, 60, 02; H, 3,36;N, 10,00; Encontrado: C, 57,94; H, 2,81; N, 9,66.
<formula>formula see original document page 574</formula>
Exemplo 350
(4Z)-6-bromo-4-[({6-[(2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il] -5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-bromo-4-({ [4- (3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 900 mg (86% derendimento) de um sólido são obtidos a partir de 630 mg(2,23 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, e 0,14 g (0, 608 mmol) de 6-[(2R,6S)-2, 6-dimetilpiperidin-4-il]-5-metilpiridin-3-il}amina; pf.: 194-195°C; MS (ESI) m/z 470, 1 (M-H)"1
<formula>formula see original document page 575/formula>
Exemplo 351
(4Z)-4-({[4-(l-acetilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)-6-(3- furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Usando o procedimento descrito para a preparaçãode (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,21 g (72,4% de rendimento) de um sólido amarelo é obtido apartir de 0, 30 (0, 68 mmol) de (4Z)-4-({ [4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)-6-bromoisoquinolina- 1,3 (2H,4H)-diona, 0,11 g (0,98 mmol) de ácido 3-furan borônico, 0,06 g(0,06 mmol) de Pd(dba)3, 0, 026 g (0,13 mmol) de t-Bu3P, e0,14 g (1,32 mmol) de Na2C03: pf. 178-179°C; MS (ESI) m/z456, 2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 575/formula>
Exemplo 352Ácido 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-propoxibenzóico
A uma solução do ácido 5-formilsalicilico (5,0 g,30 mmoles) em N,N-dimetilformamida (150 mL) é adicionadocarbonato de potássio (25 g, 180 mmoles). A mistura éaquecida em um banho de óleo a 80°C e o 1-iodopropano (6,4mL, 66 mmoles) é adicionado. A mistura de reação é agitadadurante a noite em um banho a 90°C e então concentrada sobpressão reduzida. O residuo é diluido com água e acidifiçadocom ácido clorídrico concentrado até pH 8. Após extrair 3Xcom acetato de etila, os extratos combinados foram lavadoscom solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secos emsulfato de sódio anidro, decantados e concentrados sobpressão reduzida. O óleo bruto é purificado em cromatografiainstantânea (hexanos/acetato de etila) para fornecer 5-formil-2-propoxibenzoato de propila na forma de um sólido(5,1 g, 68%). TOF MS (ES+) : 251,1 (M+H) +
A uma solução de 5-formil-2-propoxibenzoato depropila (1/0 g, 4,0 mmoles) em tetraidrofurano/metanol/água(20 mL: 20 mL: 8 mL) é adicionada uma solução de hidróxidode sódio a 5 N (2 mL, 10 mmoles). A mistura é aquecida em umbanho de óleo a 70°C durante três horas e então permitidaque resfriasse à temperatura ambiente. Durante a acidificaçãoaté pH 1 com ácido clorídrico concentrado, foi precipitadoum sólido branco, que é coletado e descartado. O filtrado éconcentrado sob pressão reduzida e o residuo sólido écoletado por filtração e lavado com água para fornecer o 5-formil-2-propoxibenzóico na forma de agulhas brancas lanosas(0,79 g, 95%). TOF MS (ES-): 207, 0 (M-H)~
Uma mistura do ácido 5-formil-2-propoxibenzóico(1,4 g, 6,7 imoles) e cloridrato de metoxilamina (0,62 g,7,4 mmoles) em piridina (36 mL) é agitada durante a noite àtemperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação éconcentrada sob pressão reduzida. 0 residuo é coletado emacetato de etila, lavado três vezes com água, seco emsulfato de sódio anidro, decantado e concentrado. O produtocristalino branco é lavado com água e acetonitrila e entãoseco dentro de uma câmara a vácuo para fornecer o ácido 5-[(metoxiimino) metil]-2-propoxibenzóico. TOF MS (ES-) : 236,1(M-H)"
A uma solução do ácido 5-[(metoxiimino) metil]-2-propoxibenzóico (0,70 g, 2,9 mmoles) em etanol/tetraidro-furano (1:1, 50 mL) é adicionado o ácido clorídricoconcentrado (250 |j,L) . A mistura é desgaseifiçada através daadição de um pequeno pedaço de gelo seco; então o paládiosobre carbono (10%, 100 mg) é adicionado. A mistura dereação incompleta é agitada durante duas horas sob 0,31 MPa(45 psi) de hidrogênio, filtrada através de um bloco deterra diatomácea e concentrada sob pressão reduzida. 0material é então novamente dissolvido em etanol/tetrai-drofurano (1:1, 50 mL) , desgaseifiçado e tratado com umasuspensão de RaNi (1 mL) . A mistura é agitada durante anoite sob 0,31 MPa (45 psi) de hidrogênio. Após passar amistura através de um bloco de Celite e concentrar sobpressão reduzida, o residuo é triturado com metanol parafornecer um material sólido, que é coletado por filtração. 0filtrado é purificado por HPLC em fase inversa para fornecero trifluoroacetato do ácido 5-(aminometil)-2-propoxibenzóico(0,15 g, 16%). MS(ES+): 210,3 (M+H) +
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (67 mg, 0,24 mmol) e o trifluoroacetato doácido 5-(aminometil)-2-propoxibenzóico (50 mg, 0,16 mmol)foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2 mL) e tetra-idrofurano (2 mL) com trietilamina (0,13 mL) . A mistura éaquecida a 50°C durante 30 minutos e então a 65°C durante anoite. A água é adicionada e a mistura resultante purificadapor HPLC em fase inversa para fornecer um material sólidobranco que é coletado por filtração, lavado com água,metanol e éter dietilico e seco dentro de uma câmara a vácuopara fornecer o ácido 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H) -ilideno) metil] aminojmetil) -2-propro-xibenzóico (42 mg, 59%). MS (ES-): 457,2, 459,2 (M-H)"
<formula>formula see original document page 578</formula>
Exemplo 353
5-({ [(Z)-(6-Bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H) -ilideno)metil]amino}metil)-2-propoxibenzamida
A uma solução do ácido 5-({[(£)-(6-bromo-l, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H) - ilideno)meti 1]amino}metil)-2-propoxibenzóico (30 mg, 65 |J.moles) em N, N-dimetilf or-mamida (1 mL) são adicionados o hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (22 mg, 0,16 mmol) , o cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (31 mg, 0,16 mmol) eo 1-metilmorf olino (25 \iL, 0,23 mmol). Após a agitação àtemperatura ambiente durante 1 hora, à mistura de reação éadicionado o hidróxido de amônio aquoso a 30% (5 gotas).Após 10 minutos de agitação, a água é adicionada à mistura,precipitando um sólido, que é coletado por filtração, lavadocom água e metanol e então seco dentro de uma câmara a vácuopara fornecer a 5- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroiso-quinolin-4(1H)-ilideno)metil]aminojmetil)-2-propoxibenzamida(17 mg, 57%). MS (ES"): 457,3 (M-H)"
<formula>formula see original document page 579/formula>
Exemplo 354
6-Iodo-4-{[4-(l-pirrolidin-l-il-etil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(1-Pirrolidin-l-il-etil)-fenilamina (49 mg,0,26 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (80 mg, 0,24 mmol) em 23% de rendimento na forma de umsólido marrom: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 5 12,27 (1H, d, J =12,6 Hz), 8,33-8, 43 (2H, m) , 7,90-7,97 (2H, m) , 7,46-7,62(3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,30 (1H, q, J = 5,7 Hz),2,65 (2H, m) , 2,48 (2H, m) , 1,82 (4H, m) , 1,47 (3H, d, J =6,6 Hz) . MS (ES pos) : 488, 417, Anal. Cale. para C22H22IN3O2:C, 54,22; H, 4,55; N, 8,62; Encontrado: C, 53,72; H, 4,04;N, 7,83.
<formula>formula see original document page 580</formula>
Exemplo 355
(4Z)-4-[({6-[(3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il] -5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]-6-(3-furil) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpi-perazin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona (41), 100 mg (47,0% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos partindo de 220 mg (0,46 mmol) de e 104mg (0,94 mmol) do ácido 3-furano borônico: pf 195-196 °C; MS(ESI) m/z 458, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 580</formula>
Exemplo 356
(4Z)-4-[({6-[(3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il]-5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:Utilizando o procedimento descrito para apreparação de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trime-tilpiperazin-l-il]fenillamino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (41), 120 mg (55,0% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos partindo de 220 mg (0,46 mmol) de e 120mg (0,94 mmol) do ácido 3-tiofino borônico; pf 219-220°C; MS(ESI) m/z 474, 2 (M+H) +1
<formula>formula see original document page 581/formula>
Exemplo 357
(4Z)-4-[({6-[(3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il]-5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]-6-(4-metoxifenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para apreparação de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trime-tilpiperazin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (41), 94 mg (41% de rendimento) de um sólidoamarelo são obtidos partindo de 220 mg (0,46 mmol) de e 140mg (0,94 mmol) do ácido 4-metoxifenil borônico: pf 213-214°C; MS (ESI) m/z 498,2 (M+H)
<formula>formula see original document page 581/formula>
Exemplo 358
(4Z)-6-(4-Metoxifenil)-4-[({4- [ (2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)-metileno]-isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dionaUtilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpipe-razin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona, 0,23 g (6,4% de rendimento) de um sólido marrom claroé obtido partindo de 0,40 (0,91 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il) metil]fenil}amino)metileno] -isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,2 g (1,31 mmol) do ácido 4-metoxibenzilborônico, 0,086 g (0,90 mmol) de Pd(dba)3, 0,04g (0,18 mmol) de t-Bu3P e 0,30 g (1,8 mmol) de Na2C03: pf232-233 °C; MS (ESI) m/z 466,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 582/formula>
Exemplo 359
(2E) -4-(Dimetilamino)-N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)- ( 6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4 (1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]but-2-enamida
Uma quantidade de 8,3 g (50,6 mmoles) do ácido(E)-4-(dimetilamino)-2-butenióico é adicionada em um excessode cloreto de oxalila a 2,0 M (10 mL) e submetida ao refluxoa 60°C até todo o sólido estar em solução. A um frascoseparado são adicionados 2,2 g (5,06 mmoles) de acetato dex2-(acetilamino)-5- ({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoqui-nolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil) fenila e N,N-dime-tilacetamida (5 mL) e colocados em um banho de gelo durantedez minutos. A mistura contendo o cloreto ácido é resfriadaà temperatura ambiente e evaporada até a secura. Odiclorometano (5 mL) é adicionado e transferido para ofrasco no banho de gelo lentamente. É permitido que amistura seja agitada no banho de gelo durante 3 horas. Estaé evaporada e purificada por cromatografia em coluna com 10%de metanol: 80% de diclorometano: 1,5% de hidróxido deamônio para fornecer o produto desejado (1,2 g 43% derendimento) na forma de um sólido marrom claro; pf 185-186°C. MS (ESI) m/z 547,0 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 583</formula>
Exemplo 360
6-Iodo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-cicloexilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para apreparação de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metile-no]-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-cicloexilamina (40mg, 0,20 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (60 mg, 0,18 mmol) em 28% de rendimento na forma de umsólido amarelo pálido: XH RMN (400 MHz, CD30D) 5 8,44 (1H,s), 8,17 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52(1H, dd, J = 8,4 e 1,6 Hz), 2,76-3,51 (10H, m) , 2,75 (3H,s), 2, 05-2,20 (4H, m) , 1,51-1,59 (4H, m) . MS (ESI): 495(M+l)+i. Anal. Cale. para C2iH27lN402: C, 51,02; H, 5,50; N,11,33; Encontrado: C, 39,87; H, 3,93; N, 7,41.
<formula>formula see original document page 584/formula>
Exemplo 361
6-Iodo-4-{[4-(1-metil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(l-Metil-pirrolidin-2-il)-fenilamina (2,52 g,90% pura, 12,8 mmoles), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (4,0 g, 12,1 mmoles) em 61% derendimento na forma de um sólido marrom: 1H RMN (300 MHz,CDC13) õ 12,29 (1H, d, J = 12,6 Hz) , 8, 37-8, 43 (2H, m) ,7,91-7,97 (2H, m) , 7,42-7,61 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,4Hz), 3, 24-3, 29 (1H, m) , 3,05-3,11 (1H, m) , 2,19 (3H, s),1, 70-2, 36 (5H, m) . MS (ESI): 474 (M+l)+1. Anal. Cale. paraC21H20IN3O2: C, 53,29; H, 4,26; N, 8,88; Encontrado: C, 53,23;H, 3,91; N, 8,54.<formula>formula see original document page 585</formula>
Exemplo 362
6-Iodo-4-{ [(4-hidróxi-5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amino] -metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-metóxi-piridin-4-ol(116 mg, 0,75 mmol) , 4 mL de N, N-dimetilf ormamida e 4-metoximetileno-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona (247 mg,0,75 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitadadurante uma hora. A mistura de reação é evaporada até asecura e tratada com acetonitrila, o sólido é filtrado eseco para fornecer um sólido cor-de-rosa, 293 mg, (87%); MS(ES+): m/z 451,9 (M+H).
<formula>formula see original document page 585</formula>
Exemplo 363
4-{[(4-Hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-pirrol-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-propóxi-piridin-4-ol(137 mg, 0,75 mmol) em 10 mL de N, N-dimetilf ormamida éagitada, então a 4-metoximetileno-6-pirrol-l-il-4H-isoquino-lina-1,3-diona (201 mg, 0,75 mmol) é adicionada e a misturade reação é agitada durante uma hora. A mistura de reação éevaporada até a secura, triturada com 5% de metanol emclorofórmio_, filtrada, lavada com 5% de metanol em clorofór-mio fresco, lavada com acetonitrila e seca para fornecer umsólido cinzento, 290 mg, (92%); MS (ES+): m/z 419,1 (M+H).<formula>formula see original document page 586/formula>
Exemplo 364
4-{[(4-Hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-propóxi-piridin-4-ol(137 mg, 0,75 mmol) em 10 mL de N, N-dimetilf ormamida éagitada, então a 4-metoximetileno-6-iodo-4H-isoquinolina-1, 3-diona (247 mg, 0,75 mmol) é adicionada e a mistura dereação é agitada durante uma hora. A mistura de reação éevaporada até a secura, triturada com 5% de metanol emclorofórmio, lavada por filtração com 5% de metanol emclorofórmio fresco, lavada com acetonitrila e seca parafornecer um sólido cor-de-rosa, 313 mg, (87%); MS (ES+): m/z479,9 (M+H).
<formula>formula see original document page 586/formula>
Exemplo 365
4-{[(4-Hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-bromo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-propóxi-piridin-4-ol(137 mg, 0,75 mmol) em 10 mL de N, N-dimetilf ormamida éagitada, então a 4-metoximetileno-6-bromo-4H-isoquinolina-1, 3-diona (212 mg, 0,75 mmol) é adicionada e a mistura dereação agitada durante uma hora. A mistura de reação éevaporada até a secura, triturada com 5% de metanol emclorofórmio, lavada por filtração com 5% de metanol emclorofórmio fresco, lavada com acetonitrila e seca parafornecer um sólido bege, 303 mg, (93%); MS (ES+) : m/z 432,0(M+H) -
<formula>formula see original document page 587</formula>
Exemplo 366
(4Z)-4-({[3-Hidróxi-4-(propilamino)benzil]amino} metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para apreparação de (4Z)-4-({ [4-(dimetilamino)-3-hidroxibenzil]amino} metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 122 mgdo sólido marrom-amarelado (51% de rendimento) são obtidospartindo de 300 mg (1,01 mmol) de (4Z)-4-[({4-amino-3-[(triisopropilsilil)óxi]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoqui-nolina-l, 3(2H,4H)-diona e propilaldeido 41 uL, (0,56 mmol);pf 236-237°C. MS (ESI) m/z 478, 0 (M+l)+.
<formula>formula see original document page 587</formula>
Exemplo 367Ester metílico do ácido D-l-{4-[(6-Iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzi1}-pirrolidina-2-carboxilico
Utilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de 6-Bromo-4-[ ( 4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de éster metilico do ácido D-l-(4-Amino-benzil)-pirrolidina-2-carboxilico (100 mg, 0,43 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (160 mg, 0,49 mmol)em 44% de rendimento na forma de um sólido marrom: 1H RMN(400 MHz, DMSO) õ 12,55 (1H, d, J = 12,8 Hz), 11,39 (1H, s),8,93 (1H, d, J = 12,8 Hz), 8,59 (1H, s), 7,32-7,74 (6 H, m),3,85 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,60 (3H, s), 3,53 (1H, d, J =13,2 Hz), 3, 26-3,30 (1H, m) , 2, 85-2, 89 (1H, m) , 2,37-2,39(1H, m) , 1,72-2,10 (4H, m) . MS (ESI): 532 (M+l)+1. Anal.Cale. para C23H22lN304 : C, 51,99; H, 4,17; N, 7,91;Encontrado: C, 51,37; H, 3,59; N, 7,64.
<formula>formula see original document page 588</formula>
Exemplo 368
D-4-{ [4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino] -metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de D-[1-(4-Amino-benzil)-pirrolidin-2-il]-metanol(2,36 g, 11,4 mmoles), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (3,0 g, 9,1 mmoles) em 76% de rendimento naforma de um sólido marrom: XH RMN (400 MHz, DMSO) õ 12,55(1H, d, J = 12,4 Hz), 11,38 (1H, s) , 8,93 (1H, d, J = 12,8Hz), 8,59 (1H, s), 7,36-7,74 (6 H, m), 4,44 (1H, br), 4,06(1H, d, J = 13,2 Hz), 3,31-3,48 (3H, m) , 2,79 (1H, m) , 2,5-2,6 (1H, m) , 2,33 (1H, m), 1, 88-1, 90 (1H, m) , 1,54-1, 63 (3H,m) . MS (ESI): 504,0 (M+l)+1. Anal. Cale. para C22H22IN3O3: C,52,50; H, 4,41; N, 8,35; Encontrado: C, 52,46; H, 4,04; N,8, 15.
<formula>formula see original document page 589/formula>
Exemplo 369
D-4-({4-[2-(1-Hidróxi-l-metil-etil)-pirrolidin-l-ilmetil]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 2-[1-(4-Amino-benzil)-pirrolidin-2-il] -propan-2-ol (70 mg, 0,30 miriol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (110 mg, 0,33 mmol) em 35% de rendimento naforma de um sólido marrom: XH RMN (400 MHz, DMSO) õ 12,53(1H, d, J = 12,8 Hz), 11,38 (1H, s) , 8,92 (1H, d, J = 13,2Hz), 8,58 (1H, s), 7,40-7,74 (6H, m), 4,34 (1H, d, J = 13,6Hz), 4,08 (1H, br), 3,36 (1H, m) , 2,78 (1H, m) , 2,61 (1H,m) , 2,19 (1H, m), 1,59-1, 90 (4H, m), 1,14 (3H, s), 1,10 (3H,s) . MS (ESI): 532 (M+l)+1. HRMS Cale. para C24H27IN3O3:532,10917; Encontrado: 532,10965.
<formula>formula see original document page 590</formula>
Exemplo 370
(4Z) -6-Bromo-4-[({3,5-difluoro-4-[(8aS)-hexaidropirrolo[1,2-a] pirazin-2(1H)-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para apreparação de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 1,87g (72,2% de rendimento) de um sólido marrom claro é obtidopartindo de 1,45 g (5,14 mmoles) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 1,3 g (5,14mmoles) de {3, 5-difluoro-4-[(8aS)-hexaidropirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il]feniljamina: pf 190-191°C; MS (ESI) m/z503, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 590</formula>
Exemplo 371(4Z)-4-[({3,5-Difluoro-4-[(8aS)-hexaidropirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il]fenil}amino)-metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para apreparação de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trime-tilpiperazin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,13 g (43,3% de rendimento) de um sólido amarelosão obtidos partindo de 0,3 (0,6 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({ 3, 5-difluoro-4-[(8aS)-hexaidropirrolo [1,2-a] pirazin-2 (1H) -il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,0,11 g (0,9 mmol) de ácido 3-tiofenoborônico, 0,06 g (0,06mmol) de Pd(dba)3, 0, 024 g (0,12 mmol) de t-Bu3P e 0,13 g(1,2 mmol) de Na2C03: pf 190-191°C; MS (ESI) m/z 507,1(M+H) +1
<formula>formula see original document page 591/formula>
Exemplo 372
(4Z)-6-Bromo-4-({ [4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il] - 3-(trifluorometil) fenil]amino} metileno) isoquinolina-
1,3(2H,4H)-diona:Utilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)fenil]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, \2,28g(62% de rendimento) de um sólido amarelo são obtidospartindo de 2,0g (7,0 mmoles) de (4E)-6-bromo-4-(metoximeti-leno) isoquinolina 1,3(2H,4H)-diona e 2,13 g (7,7 mmoles) de4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-3-(trifluorometil)fenil]amina; pf: 224-225°C; MS (ESI) m/z 523,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 592</formula>
Exemplo 373
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-4-(N,N-Dimetilglicil)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona :
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-[ ({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpipera-zin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(41), 150 mg (51% de rendimento) de um sólido amarelo sãoobtidos partindo de 300 mg (0,56 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R, 5S) - 4-(N,N-dimetilglicil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il] fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona (CATS-1265844) e 125 mg (1,12 mmol) de ácido 3-furano borônico: pf191-192°C; MS (ESI) m/z 528,1 (M+H)
<formula>formula see original document page 592</formula>
Exemplo 374
4-({4-[2-(1-Hidróxi-etil)-pirrolidin-l-ilmetil]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-dionaUtilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de 6-bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 1-[1-(4-Amino-benzil)-pirrolidin-2-il]-etanol(200 mg, 0,91 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (290 mg, 0,88 mmol) em 22% de rendimento naforma de um único diastereoisômero: 1R RMN (400 MHz, DMSO) õ12,53 (1H, d, J = 12,8 Hz), 11,38 (1H, s), 8,93 (1H, d, J =12,8 Hz), 8,59 (1H, s), 7, 36-7, 74 (6H, m) , 4,47 (1H, br),4,12 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,69 (1H, m), 3,36-3,39 (1H, m),2,81 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,54-1,76 (4H, m),1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz) . MS (ESI): 518,1 (M+l)+1. Anal.Cale. para C23H24IN3O3: C, 53,4; H, 4,68; N, 8,12; Encontrado:C, 48,24; H, 4,18; N, 6,97.
<formula>formula see original document page 593/formula>
Exemplo 375
6-Iodo-4-({4-[2-(1-metóxi-etil)-pirrolidin-l-ilmetil]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-[2-(1-Metóxi-etil)-pirrolidin-l-ilmetil]-fenilamina (200 mg, 0,85 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (325 mg, 0,99 mmol) em 33% derendimento na forma de um sólido marrom: 1H RMN (300 MHz,CDC13) õ 12,28 (1H, d, J = 12,9 Hz) , 8,53 (1H, br), 8,35(1H, d, J = 12,9 Hz), 7,91-7,96 (2H, m) , 7,57-7,60 (1H, m) ,7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 4,18(1H, d, J = 13,5 Hz), 3,34-3,40 (2H, m), 3,38 (3H, s), 2,92(1H, m), 2, 72-2, 76 (1H, m), 2,19 (1H, m), 1,61-1,83 (5H, m) ,1,16 (3H, d, J = 6,0 Hz) . MS (ESI): 532,1 (M+l)+1. Anal.Cale. para C24H26IN3O3: C, 54,25; H, 4,93; N, 7,91;Encontrado: C, 53,51; H, 4,41; N, 7,63.
<formula>formula see original document page 594</formula>
Exemplo 376
L-4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de L-[1-(4-Amino-benzil)-pirrolidin-2-il]-metanol(230 g, 1,14 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1, 3-diona (200 mg, 0,61 mmol) em 72% de rendimento na formade um sólido marrom: MS (ESI): 504,1 (M+l)+1. Anal. Cale.para C22H22IN3O3: C, 52, 50; H, 4,41; N, 8,35; Encontrado: C,52,07; H, 4,21; N, 8,11.<formula>formula see original document page 595/formula>
Exemplo 377
4-(4-{[(Z) -(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoguinolin-4(1H)-ilideno) metil]amino} fenil) piperazina-l-carboxilato detert-butila
Uma solução de N,N-dimetilformamida (2,2 mL) de 6-iodo-4-metoximetileno-4íí-isoquinolina-l, 3-diona (329 mg, 1mmol) e 4-(4-aminofenil) piperazina-l-carboxilato de tert-butila (277 mg, 1 mmol) é aquecida a 90°C durante 0,5 h.Após resfriar no refrigerador, o precipitado é coletado elavado com N,N-dimetilformamida e éter para fornecer 423 mg(74%) do composto do titulo na forma de um sólido amarelo.MS (ESI) m/z 575,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 595/formula>
Exemplo 378
(4Z)-6-Iodo-4-{[(4-piperazin-l-ilfenil) amino] metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Uma mistura de N,N-dimetilformamida (0,6 mL) de 4-(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilide-no) metil]amino} fenil) piperazina-l-carboxilato de tert-butila (50 mg, 0,087 mmol) e ácido fosfórico concentrado(0,6 mL) é aquecida a 60 C durante 2 h. Após evaporar até asecura, o resíduo é fracionado entre cloreto de metileno ebicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica é lavadacom água, seca e evaporada para fornecer 10 mg (24%) docomposto do titulo na forma de um sólido cor-de-laranja. MS(ESI) m/z 475,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 596</formula>
Exemplo 379
(Z)-4-(((6-Bromo-5-propoxipiridin-2-il)metilamino)metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de (E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (173 mg, 0,40 mmol), dimetil-formamida (4 mL) e mPEG-NCO1 (2,0 g, -0,4 mmol) é agitada àtemperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação édiluida com acetonitrila, filtrada, lavada com acetonitrilafresca e seca para fornecer um sólido esbranquiçado, 877 mg,(41%); MS (ESI): PM 5380, 5424, 5469, 5512, 5556, 5599,5644, 5687.
<formula>formula see original document page 596</formula>
Exemplo 380(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-4-(N,N-Dimetilglicil)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepa-ração de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpi-perazin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona (41), 130 mg (43% de rendimento) de um sólido amarelosão obtidos partindo de 300 mg (0,56 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-4-(N,N-dimetilglicil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona (CATS-1265844) e 143,4 mg (1,12 mmol) de ácido 3-tiopinaborônico: pf 198-199°C; MS (ESI) m/z 545,2 (M+H)
<formula>formula see original document page 597/formula>
Exemplo 381
(4Z)-6-Bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-3, 5-difluorofenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona 7,58 g (87,0%de rendimento) de um sólido castanho são obtidos partindo de5,0 g (17,7 mmoles) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 4,7 g (19,5 mmoles) de (4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-3,5-difluorofenil}amina:pf 187-188°C; MS (ESI) m/z 491,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 598</formula>
Exemplo 382
(4Z)-4-[({3-Fluoro-4-[(8aS)-hexaidropirrolo [1,2-a] pirazin-2(1H)-il]fenil}amino)-metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpi-perazin-l-il]fenillamino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona 0,38 g (76,0% de rendimento) de um sólido amarelo éobtido partindo de 0,5 (1,03 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({3-fluoro-4-[(8aS)-hexaidropirrolo [1,2-a] pirazin-2(1H)-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,2 g(1,55 mmol) de ácido 3-tiofenoborônico, 0,10 g (0,10 mmol)de Pd(dba)3, 0,02 g (0,21 mmol) de t-Bu3P e 0,22 g (2,06mmoles) de Na2C03: pf 208-209°C; MS (ESI) m/z 489, 2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 598</formula>
Exemplo 383
(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il] -3, 5-difluorofenil}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (83)Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il]fenil}amino)-metileno]ísoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 4,12 g (82,0% de rendimento) de um sólido amarelosão obtidos partindo de 5,0 (10,18 mmoles) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-3,5-difluorofenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona 1,95 g (15,27mmoles) de ácido 3-tiofenoborônico, 0,93 g (1,02 mmol) dePd(dba)3, 0,02 g (2,04 mmoles) de t-Bu3P e 2,16 g (20,4mmoles) de Na2C03: pf 195-196°C; MS (ESI) m/z 495,2 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 599/formula>
Exemplo 384
(2E)-N-[{AZ)-4-({[4-(4-Metilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]but-2-enamida
Seguindo o procedimento de acetilação empregadopara a preparação de N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrilamida, uma solução de (4Z)-6-amino-4-({ [4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona em dimetilacetamida (1 mL) é resfriada até0°C em um banho de água com gelo. O cloreto de trans-crotonila (110 (J.L, 1,0 nunol) é adicionado e a mistura éagitada a 0°C durante 5 minutos. A mistura de reação é entãoconcentrada sob pressão reduzida e então purificada por HPLCem fase inversa para fornecer trifluoroacetato de {2E)-N-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino} metileno)-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]but-2-enamida (18mg, 32%). MS (ES"): 443,4, 445,4 (M-H)~
<formula>formula see original document page 600/formula>
Exemplo 385
N- [ (4Z) -4- ({ [4-(4-Metilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acrilamida
Seguindo o procedimento de acetilação empregadopara a preparação de N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno) metil]aminoJmetil)fenil]acrilamida, uma solução de (4Z)-6-amino-4-({ [4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona em dimetilacetamida (1 mL) é resfriada até0°C em um banho de água com gelo. O cloreto de acriloila (82JJ.L, 1,0 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 0°Cdurante 5 minutos. A mistura de reação é então concentradasob pressão reduzida e então purificada por HPLC em faseinversa para fornecer trifluoroacetato de N- [(4Z)-4-({ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l, 2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acrilamida (18 mg, 33%). MS (ES+) :432,3, 433,4 (M+H)+
<formula>formula see original document page 601</formula>
Exemplo 386
(4Z)-6-Iodo-4-({ [4-(4-isopropilpiperazin-l-il) fenil]amino}metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-iodo-4-{ [ (4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (23,7 mg, 0,05 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (0,5 mL) e cloreto demetileno (0,15 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboro-idreto de sódio (122 mg, 0,575 mmol), acetona (0,095 mL,1,29 mmol) e ácido acético (0,075 mL, 1,31 mmol). Apósagitar à temperatura ambiente durante 1 h, o cloreto demetileno e a solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados. A camada orgânica é separada e seca parafornecer 18,8 mg (73%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo. MS (ESI) m/z 517,0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 601</formula>
Exemplo 387
(4Z)-6-Iodo-4-[({4-[4-(l-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{[(4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), l-metil-piperidin-4-ona(0,318 mL, 2,58 imoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6imoles). Após agitar à temperatura ambiente durante 40 min,o cloreto de metileno e a solução saturada de bicarbonato desódio foram adicionados. A camada orgânica é separada e secapara fornecer 45 mg (78%) do composto do titulo na forma deum sólido amarelo. MS (ESI) m/z 572, 2 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 602/formula>
Exemplo 388
(4Z)-6-Iodo-4-({[4-(4-propilpiperazin-l-il) fenil]amino}metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{ [ (4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), propionaldeido (0,186mL, 2,6 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6 mmoles). Apósagitar à temperatura ambiente durante 40 min, o cloreto demetileno e a solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados. A camada orgânica é separada e seca parafornecer 36 mg (70%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo. MS (ESI) m/z 517 (M+H)+1.<formula>formula see original document page 603/formula>
Exemplo 389(4Z)-4-[({4-[4-(2-Furilmetil)piperazin-1-il] fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{[(4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), furano-2-carbaldeido(0,214 mL, 2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6mmoles). Após agitar à temperatura ambiente durante 40 min,o cloreto de metileno e a solução saturada de bicarbonato desódio foram adicionados. A camada orgânica é separada e secapara fornecer 4 9 mg (88%) do composto do titulo na forma deum sólido amarelo. MS (ESI) m/z 555, 4 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 603/formula>
Exemplo 390
(4Z)-4-[({4-[4-(3-Furilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{[(4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), furano-3-carbaldeido(0,214 mL, 2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6mmoles). Após agitar à temperatura ambiente durante 40 min,o cloreto de metileno e a solução saturada de bicarbonato desódio foram adicionados. A camada orgânica é separada e secapara fornecer 45 mg (81%) do composto do titulo na forma deum sólido cor-de-laranja. MS (ESI) m/z 555,4 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 604</formula>
Exemplo 391
(4Z)-4-[({4-[4-(Ciclopropilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{[(4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), ciclopropanocarbaldeido(0,195 mL, 2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6mmoles). Após agitar à temperatura ambiente durante 40 min,o cloreto de metileno e a solução saturada de bicarbonato desódio foram adicionados. A camada orgânica é separada e secapara fornecer 44 mg (83%) do composto do titulo na forma deum sólido amarelo. MS (ESI) m/z 529,4 (M+H)+1.<formula>formula see original document page 605/formula>
Exemplo 392
(4Z)-4-({[4-(4-Ciclobutilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{ [ (4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), ciclobutanona (0,195 mL,2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6 mmoles). Apósagitar à temperatura ambiente durante 40 min, o cloreto demetileno e a solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados. A camada orgânica é separada e seca parafornecer 32 mg (60%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo. MS (ESI) m/z 529, 4 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 605/formula>
Exemplo 393
(4Z)-4-({ [4-(4-Etilpiperazin-l-il) fenil]amino) metileno)-6-iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{[(4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), acetaldeido (0,15 mL,2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6 mmoles). Apósagitar à temperatura ambiente durante 40 min, o cloreto demetileno e a solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados. A camada orgânica é separada e seca parafornecer 33 mg (60%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo. MS (ESI) m/z 503, 3 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 606</formula>
Exemplo 394
(4Z)-6-Iodo-4-[((4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 230 mg (73% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo partindo de 200 mg (0,61 mmol) de(4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -dionae 134,3 mg (0,61 mmol) de {4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]feniljamina, pf 199-200°C. MS (ESI) m/z 518,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 606</formula>
Exemplo 395(4Z)-6-(4-Fluorofenil)-4-[({4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(4-fluorofenil)-4-({[4-(piperidin-1-'ilmetil)fenil]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 380 mg(74% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 500 mg (1,06 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]iso-quinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona e ácido 4-Flurofenil borônico 296mg, (2,13 mmoles); pf 188-189°C; MS (ESI) m/z 486,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 607</formula>
Exemplo 396
(4Z)-4-({[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-({ [6-(4-metilpiperazin-l-il) piri-din-3-'il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,600 mg (60% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de l,0g (2,26 mmoles) de (4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-'il]amino} metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e ácido 3-tiofino borônico 296mg, (2,26 mmoles).; pf 165-166°C; MS (ESI) m/z 466,1 (M+l)+<formula>formula see original document page 608</formula>
Exemplo 397
(4Z)-6-Bromo-4-[({4-[ (4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona :
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 1,14 g (68% de rendimento) é obtido naforma de um sólido amarelo partindo de 1,0 g (3,54 mmoles)de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H, AH) -diona e 781 mg (3,54 mmoles) de {4-[ (4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amina, pf 176-177°C. MS (ESI) m/z 518,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 608</formula>
Exemplo 398
(4Z) -4-[({4-[4-(2-Hidróxi-l-metiletil) piperazin-1-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H) -diona(4Z)-4-({ [4-(4-etilpiperazin-l-il) feniljamino} metileno)-6-iodoisoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{[(4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), l-hidróxi-propan-2-ona(0,177 mL, 2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6mmoles). Após agitar à temperatura ambiente durante 40 min,o cloreto de metileno e a solução saturada de bicarbonato desódio foram adicionados. A camada orgânica é separada e secapara fornecer 38 mg (71%) do composto do titulo na forma deum sólido amarelo. MS (ESI) m/z 533,4 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 609</formula>
Exemplo 399
(4Z)-6-Iodo-4-[({4-[4-(2-metóxi-l-metiletil) piperazin-1-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{ [ (4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), l-metóxi-propan-2-ona(0,232 mL, 2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6mmoles) . Após agitar à temperatura ambiente durante 40 min,o cloreto de metileno e a solução saturada de bicarbonato desódio foram adicionados. A camada orgânica é separada e secapara fornecer 39 mg (71%) do composto do titulo na forma deum sólido amarelo. MS (ESI) m/z 547, 4 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 609</formula>
Exemplo 400(4Z)-4-{[(4-{4-[2-(Dimetilamino)-1-metiletil]piperazin-l-il}fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{ [ (4-piperazin-l-ilfenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol)é dissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), 1-dimetilamino-propan-2-ona (0,296 mL, 2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6mmoles). Após agitar à temperatura ambiente durante 40 min,o cloreto de metileno e a solução saturada de bicarbonato desódio foram adicionados. A camada orgânica é separada e secapara fornecer 32 mg (57%) do composto do titulo na forma deum sólido amarelo. MS (ESI) m/z 560, 4 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 610</formula>
Exemplo 401
(4Z)-4-[({4-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-l-il ] fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{ [ (4-piperazin-l-ilfenil)amino]me-tileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (47,4 mg, 0,1 mmol) édissolvida em N-metilpirrolidinona (1 mL) e cloreto demetileno (0,3 mL) , seguido pela adição de triacetoxiboroi-dreto de sódio (244 mg, 1,15 mmol), glicoaldeido (155 mg,2,58 mmoles) e ácido acético (0,15 mL, 2,6 mmoles). Apósagitar à temperatura ambiente durante 40 min, o cloreto demetileno e a solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados. A camada orgânica é separada e seca parafornecer 4 3 mg (83%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo. MS (ESI) m/z 519,2 (M+H)+1.
<formula>formula see original document page 611</formula>
Exemplo 402
4-({4-[1-(4-Dimetilamino-but-2-enoil)-pirrolidin-2-il]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
O sal de cloridrato do ácido 4-dimetilamino-but-2-enóico (66 mg, 0,40 mmol) em N, N-dimetilformamida (1 mL) étratado com Et3N (0,06 mL) a 0°C. À mistura é entãoadicionado o iobutilcloroformato (0,05 mL). A mistura éentão agitada a esta temperatura durante 30 min antes daadição de 6-Iodo-4-[(4-pirrolidin-2-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-l,3-diona (80 mg, 0,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) em gotas e é permitido que a reaçãoseja agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após umprocessamento aquoso, o resíduo final é purificado com prep-TLC para fornecer o composto do titulo (20 mg, 21%) . XH RMN(400 MHz, DMSO) 5 12,52 (1H, d, J = 12,4 Hz) , 11,39-11,41(1H, m), 8, 90-8, 94 (1H, m), 8,59 (1H, m) , 7,21-7,75 (6H, m),6, 48-6, 59 (1, 4H, m) , 6,01-6,05 (0,6H, m) , 5,1-5,24 (1H, m) ,3,57-3,91 (2H, m) , 3,06-3,07 (1H, m) , 2, 82-2, 84 (1H, m) ,2,1-2,39 (2H, m), 2,18 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,77-1,95 (2H,m) . MS (ESI): 571,0 (M+l)+1.<formula>formula see original document page 612</formula>
Exemplo 403
4-{[4-(4,5-Diidro-3H-pirrol-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1, 3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(4,5-Diidro-3H-pirrol-2-il)-fenilamina (220mg, 1,36 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (400 mg, 1,22 mmol) em 81% de rendimento na forma deum sólido amarelo: 1R RMN (400 MHz, CDC13) õ 12,34 (1H, d, J= 12,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 12,4 Hz) , 8,22 (1H, s), 7,92-8,01 (2H, m) , 7, 62-7, 64 (1H, m) , 7,24-7, 30 (2H, m) , 4,07-4,12 (2H, m) , 2, 88-2,98 (2H, m) , 2,04-2,11 (2H, m) . MS(ESI): 458,0 (M+l)+1. Anal. Cale. para C2oH16IN303: C, 52,53;H, 3,53; N, 9,19; Encontrado: C, 51,87; H, 3,26; N, 9.
<formula>formula see original document page 612</formula>
Exemplo 404
4-{[4-(l,2,3,6-Tetraidro-piridin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
0 éster tert-butílico do ácido 2-{4-[(1,3-dioxo-6-tiofen-3-il-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridina-l-carboxilico (230 mg, ~60-70% puro, ~0,26-0,31 mmol) é misturado com H3P04 (1 mL) emCH2C12 (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante éagitada até que nenhum material de partida seja detectadopor TLC. O CH3CN e a H20 e o gelo foram então adicionadospara diluir a amostra. A mistura é neutralizada por NaOH eextraída com EtOAc. A camada de EtOAc é lavada com salmourae seca. Após a remoção do EtOAc, o residuo é purificado porcromatografia instantânea para fornecer o composto do titulo(80 mg, 78% durante duas etapas). XH RMN (400 MHz, DMSO) 512,53 (1H, d, J = 12,8 Hz), 11,30 (1H, s), 9,02 (1H, d, J =12,4 Hz), 8,34 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 7,6Hz), 7, 44-7, 85 (7H, m) , 5, 76-5, 84 (2H, m) , 3,77-3,81 (1H,m) , 3,31-3,50 (2H, m) , 2,09-2,21 (2H, m) . MS (ESI): 428,1(M+l) +1.
<formula>formula see original document page 613</formula>
Exemplo 405
(4Z) -6-Bromo-4-({[3-fluoro-4- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) fenil]amino}-metileno)-isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,18 g (40,0%de rendimento) de sólido marrom é obtido partindo de 0,25 g(0,89 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,25 g (1,07 mmol) de [ 3-fluoro-4-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) fenil]amina: pf 204-205 °C;MS (ESI) m/z 513,0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 614</formula>
Exemplo 406
(4Z)-4-({[3-Fluoro-4-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpipe-razin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,092 g (61,3% de rendimento) de sólido marrom claroé obtido partindo de 0,15 (0,29 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[3-fluoro-4-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)fenil]amino}-metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,06 g (0,44 mmol)de ácido 3-tiofenoborônico, 0,027 g (0,03 mmol) de Pd(dba)3,0, 006 g (0,06 mmol) de t-Bu3P e 0,06 g (0,60 mmol) de Na2C03:pf 200-201°C; MS (ESI) m/z 517,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 614</formula>
Exemplo 407
(4Z)-6-Bromo-4-({[6-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)piridin-3-il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (24), 0,53g(86% de rendimento) de sólido marrom é obtido partindo de0,335g (1,24 mmol) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno)isoquinolina 1,3(2H,4H)-diona e 0,30 g (1,24 mmol) de 6-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) piridin-3-il]amina; pf: 214-215°C; MS (ESI) m/z 498, 1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 615</formula>
Exemplo 408
(4Z)-4 - [ ( {4 - [ (3R,5S)-4-(N,N-Dimetilglicil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpipe-razin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na (41), 50 mg (20% de rendimento) de um sólido marrom clarosão obtidos partindo de 250 mg (0,50 mmol) de' (4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) piridin-3-il]amino}metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 128 mg (1,0 mmol)de ácido 3-tiopina borônico: pf 203-204°C; MS (ESI) m/z500,7 (M+H)
<formula>formula see original document page 615</formula>
Exemplo 4094-(5-{ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H) -ilideno) metil]amino} piridin-2-il) piperazina-l-carboxilatode tert-butila
Uma solução de N, N-dimetilf ormamida (1 mL) de 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (106,4 mg,0,323 mmol) e 4-(5-aminopiridin-2-il) piperazina-l-carboxi-lato de tert-butila (90 mg, 0,323 mmol) é aquecida a 90°Cdurante 40 min. Após resfriar no refrigerador, o precipitadoé coletado e lavado com N,N-dimetilformamida e éter parafornecer 147 mg (79%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo. MS (ESI) m/z 576,1 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 616</formula>
Exemplo 410
(4Z)-6-Iodo-4-{[(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de N,N-dimetilformamida (0,35 mL) de4-(5-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ili-deno) metil]amino} piridin-2-il) piperazina-l-carboxilato detert-butila (100 mg, 0,1738 mmol) e ácido fosfórico concen-trado (1,1 mL) é aquecida a 60 C durante 2 h. A solução dereação é então tratada com uma solução aquosa resfriada comgelo de carbonato de potássio (1,8 g) e filtrada, cujo sólidoé lavado exaustivamente com água fornecendo 70 mg (85%) docomposto do titulo na forma de um sólido. MS (ESI) m/z 476,1 (M+H) +1<formula>formula see original document page 617</formula>
Exemplo 411
4-{[4-(2-Etoximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(2-Etoximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamina(130 g, -85% pura, 0,47 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (100 mg, 0,30 mmol) em 63% derendimento na forma de um sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz,DMSO) õ 12,54 (1H, d, J = 12,8 Hz), 11,38 (1H, S) , 8,93 (1H,d, J = 12,8 Hz), 8,59 (1H, s), 7,34-7,74 (6H, m), 4,06 (1H,d, J = 9,6 Hz), 3,35-3,46 (4 H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 2,67-2,78 (2H, m) , 2,16-2,18 (1H, m) , 1, 84-1, 89 (1H, m) , 1,50-1,63 (3H, m) , 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz) . MS (ESI): 531,9(M+l)+1. Anal. Cale. para C24H26IN3O3: C, 54,25; H, 4,93; N,7,91; Encontrado: C, 55, 03; H, 5,12; N, 7,61; HRMS Cale.para C24H26IN303: 532, 10917; Encontrado: 532, 11104, (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 617</formula>
Exemplo 4124-{[4-(2-Dimetilaminometil-pirrolidin-l-il)-3-fluoro-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(2-Dimetilaminometil-pirrolidin-l-il)-3-fluoro-fenilamina (65 mg, 0,27 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1, 3-diona (60 mg, 0,18 mmol) em 64% derendimento na forma de um sólido amarronzado: 1H RMN (4 00MHz, DMSO) õ 12,54 (1H, d, J = 12,8 Hz), 11,33 (1H, s), 8,80(1H, d, J = 12,4 Hz), 8,56 (1H, s), 7,56-7, 73 (3H, m) , 7,19-7,22 (1H, m) , 6,81 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,03 (1H, m), 3,49-3,51 (1H, m) , 3,37 (2H, m, imerso em sinal de água), 3,16(1H, m) , 2,19 (6H, s), 1,83-2,03 (4H, m) . MS (ESI): 535,0(M+l)+1. Anal. Cale. para C23H24FIN4O2: C, 51,7; H, 4,53; N,10,78; Encontrado: C, 50,88; H, 3,93; N, 9,76.
<formula>formula see original document page 618</formula>
Exemplo 413
(4Z)-6-Iodo-4-({ [6-(4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{[(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (150 mg, 0,315mmol) é dissolvida em N-metilpirrolidinona (3 mL) e cloretode metileno (0,9 mL) , seguido pela adição de triacetoxibo-roidreto de sódio (0,77 mg, 3,63 mmoles), acetona (0,6 mL,8,14 mmoles) e ácido acético (0,47 mL, 8,2 mmoles). Apósagitar à temperatura ambiente durante 4 h, o cloreto demetileno e a solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados. A camada orgânica é separada e seca parafornecer 105 mg (64%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo. MS (ESI) m/z 517,4 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 619</formula>
Exemplo 414
(4Z)-4-({[6-(4-Etilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-{ [ (6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (150 mg, 0,315mmol) é dissolvida em N-metilpirrolidinona (3 mL) e cloretode metileno (0,9 mL) , seguido pela adição de triacetoxibo-roidreto de sódio (0,77 mg, 3,63 mmoles), acetaldeido (0,46mL, 8,14 mmoles) e ácido acético (0,47 mL, 8,2 mmoles). Apósagitar à temperatura ambiente durante 1 h, o cloreto demetileno e a solução saturada de bicarbonato de sódio foramadicionados. A camada orgânica é separada e seca parafornecer 110 mg (69%) do composto do titulo na forma de umsólido marrom. MS (ESI) m/z 504,2 (M+H)+1<formula>formula see original document page 620</formula>
Exemplo 415
(4Z)-4-[({6-[4-(Ciclopropilmetil) piperazin-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
(4Z)-6-Iodo-4-{[(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (150 mg, 0,315mmol) é dissolvida em N-metilpirrolidinona (3 mL) e cloretode metileno (0, 9 mL) , seguido pela adição de triacetoxibo-roidreto de sódio (0,77 mg, 3,63 mmoles) , ciclopropanocar-baldeido (0,61 mL, 8,14 mmoles) e ácido acético (0,47 mL,8,2 mmoles). Após agitar à temperatura ambiente durante 1 h,o cloreto de metileno e a solução saturada de bicarbonato desódio foram adicionados. A camada orgânica é separada e secapara fornecer 110 mg (69%) do composto do titulo na forma deum sólido marrom. MS (ESI) m/z 530,4 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 620</formula>
Exemplo 416
(4Z)-4-({ [6-(4-Etilpiperazin-l-il)piridin-3-il] amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaA (4Z)-4-({[6-(4-Etilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (50,3mg, 0,1 mmol) é misturada com ácido 3-furanoborônico (22 mg,0,2 mmol), Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,015 mmol) e carbonato decésio (65 mg, 0,2 mmol). Após os sólidos seremdesgaseif içados, a N, N-dimetilf ormamida (0,7 mL) e o P(t-Bu)3 (6 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura éaquecida a 100° C durante 10 min, diluida com cloreto demetileno e filtrada. O filtrado é evaporado até a secura epurificado por cromatografia em coluna para fornecer 30 mg(67%) do composto do titulo na forma de um sólido cor-de-laranja. MS (ESI) m/z 444 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 621</formula>
Exemplo 417
(4Z)-4-({[6-(4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il]amino}metileno)-6-(3-tienil) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-Iodo-4-({[6-(4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (63mg, 0,1218 mmol) é misturada com ácido 3-furanoborônico (32mg, 0,224 mmol), Pd2(dba)3 (16,7 mg, 0,018 mmol) e carbonatode césio (80 mg, 0,24 mmol). Após os sólidos serem desgasei-ficados, a N, N-dimetilf ormamida (0,8 mL) e o P(t-Bu)3 (7,4mg, 0,037 mmol) foram adicionados. A mistura é aquecida a100° C durante 10 min, diluida com cloreto de metileno efiltrada. O filtrado é evaporado até a secura e purificadopor cromatograf ia em coluna para fornecer 33 mg (57%) docomposto do titulo na forma de um sólido amarelo. MS (ESI)m/z 474 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 622</formula>
Exemplo 418
(4Z)-4-[({6-[4-(Ciclopropilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6- (3-tienil)isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona
A (4Z)-4-[({6-[4-(Ciclopropilmetil) piperazin-l-il ] piridin-3-il } amino) metileno] -6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona (72 mg, 0,136 mmol) é misturada com ácido 3-furanoborônico (35 mg, 0, 272 mmol), Pd2(dba)3 (18,7 mg, 0,02mmol) e carbonato de césio (89 mg, 0, 272 mmol). Após ossólidos serem desgaseifiçados, a N,N-dimetilformamida (0,8mL) e o P(t-Bu)3 (8,25 mg, 0,04 mmol) foram adicionados. Amistura é aquecida a 100°C durante 10 min, diluida comcloreto de metileno e filtrada. 0 filtrado é evaporado até asecura e purificado por cromatografia em coluna parafornecer 27 mg (41%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo. MS (ESI) m/z 486 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 622</formula>
Exemplo 4194-{[4-(l-Alil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(l-Alil-pirrolidin-2-il)-fenilamina (190 mg,0,58 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (190 mg, 0,18 mmol) em 74% de rendimento na forma deum sólido avermelhado: MS (ESI): 500,0 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 623</formula>
Exemplo 420
4-{[4-(l-Alil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilami-no] -metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona, ocomposto do titulo é obtido partindo de 4-{ [4-(1-Alil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinoli-na-1,3-diona (100 mg, 0,20 mmol) em 42% de rendimento naforma de um pó amarelo: MS (ESI): 456,2 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 623</formula>
Exemplo 4214 - {[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
A uma solução de 4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona (200 mg, 0,40 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL)foram adicionados o ácido 3-tienilborônico (120 mg, 0,94mmol) e Na2C03 (216 mg, 2,0 mmoles). O Pd2 (dba) 3*CHC13 (20 mg,0,02 mmol) e o P(tBu)3*HBF4 (19 mg, 0,06 mmol) foram entãoadicionados. A mistura é então desgaseifiçada e aquecida a100 °C durante 1 h. A N,N-dimetilformamida é então evaporadasob pressão reduzida e o residuo é coletado em EtOAc e H20.A camada de EtOAc é seca e evaporada. O residuo, resultante,é submetido à cromatografia para fornecer o produto desejado(90 mg, 49%). MS (ESI): 460, 2 (M+l)+1
<formula>formula see original document page 624</formula>
Exemplo 422
(4Z)-4-{[(4-{[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino] metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona :
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 230 mg (49% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo partindo de 300 mg (0,92 mmol) de(4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H) -dionae 202 mg (0,92 mmol) de 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil) amina; pf 134-135°C. MS (ESI) m/z 517,0 (M+l)+<formula>formula see original document page 625</formula>
Exemplo 423
(4Z)-4-{[(4-{[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino] metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 20 mg (5% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo partindo de 281,4 mg (0,92 mmol)de (4£)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H, 4#) -diona e 234 mg (0,85 mmol) de (2R)-2-[ (dimetilamino)metil]pirrolidin-l-il}metil) fenil]amina; pf 130-131°C. MS(ESI) m/z 531, 1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 625</formula>
Exemplo 424
4- { [(5-Amino-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno} -6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de 5-amino-2-aminometil-piridin-4-ol(60 mg, 0,19 mmol na forma do bromidrato) , 3 mL de N,N-dimetilformamida e trietilamina (101 uL, 0,72 mmol) foiagitada durante 15 min, a 4-metoximetileno-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona (63 mg, 0,19 mmol) é adicionada e amistura de reação agitada durante uma hora. A mistura dereação é evaporada até a secura, coletada em dimetilsul-fóxido e purificada por HPLC (acetonitrila-água com 0,2% deácido trifluoroacético). O produto é isolado por evaporaçãoa vácuo para fornecer um sólido marrom, 5,5 mg, (5%); MS(ES+): m/z 437,0 (M+H).
<formula>formula see original document page 626</formula>
Exemplo 425
(4Z)-4-{[(4-{l-[3-(Dimetilamino)propil]piperidin-4-il}fenil)amino] metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-bromo-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il) fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 0,079 g (73,1%de rendimento) de sólido castanho esverdeado é obtidopartindo de 0,064 g (0,19 mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoxime-tileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e 0,061 g (0,23 mmol)de (4-{1-[3-(dimetilamino)propil]piperidin-4-il}fenil) amina:pf 139-140°C; MS (ESI) m/z 559,0 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 626</formula>
Exemplo 426
4-{ [3-Fluoro-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-fenilamino] -metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de [1-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-il] -metanol (150 g, 0,71 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (100 mg, 0,30 mmol) em 98% de rendi-mento na forma de um sólido avermelhado: 1H RMN (400 MHz,DMSO) õ 12,56 (1H, d, J = 12,8 Hz) , 11,33 (1H, s), 8,80 (1H,d, J = 12,4 Hz), 8,56 (1H, s), 7,56-7, 73 (3H, m) , 7,17-7,20(1H, m) , 6,83 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,67 (1H, t, J = 5,6 Hz) ,3,89 (1H, m) , 3, 43-3, 55 (2H, m) , 3,15-3,25 (2H, m) , 1,84-1,98 (4H, m) . MS (ESI): 507, 9 (M+l)+1. Anal. Cale. paraC2iH19FIN303: C, 49, 72; H, 3,78; N, 8,28; Encontrado: C,49,62; H, 3,37; N, 8,13.
<formula>formula see original document page 627</formula>
Exemplo 427
6-Iodo-4-{[(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona
5-Aminometil-pirrolidin-2-ona (140 mg, -80-90%pura, 1,04 mmol) é agitada com 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (150 mg, 0,46 mmol) em N,N-dimetil-foramida (5 mL) à temperatura ambiente. A suspensão se tornatransparente em 10 minutos e a agitação adicional forneceuum precipitado amarelo pálido. O precipitado é filtrado elavado com MeOH, Et20 e seco para fornecer o composto dotitulo (110 mg, 58%). MS (ESI): 411,8 (M+l)+1.<formula>formula see original document page 628</formula>
Exemplo 428
N-(4-Hidróxi-6-{[(6-iodo-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-acrilamida
Uma mistura de 4-{[(5-Amino-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona(334 mg, 0,766 mmol), 20 mL de dimetilacetamida é agitada, ocloreto de acriloila (651 uL, 7,66 mmoles) é adicionado e amistura de reação agitada durante uma hora. A mistura dereação é evaporada até a secura, agitada durante a noite comuma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada,filtrada, lavada bem com água e seca para fornecer um sólidoverde, 98 mg, (27%); MS (ES-): m/z 489 (M-H).
<formula>formula see original document page 628</formula>
Exemplo 429
l-(4-{[(Z)-(6-Iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4{1H)-ilideno)metil] amino} fenil) -N, JV-dimetilpiperidina-4-carboxamida
A dimetilamina (solução a 2,0 M em tetraidrofura-no, 2 mL) é adicionada ao cloridrato e cloreto do ácido 1-(4-nitrofenil) piperidina-4-carboxilico (0,15 g, 0,5 mmol).Quando os compostos combinados reagiram completamente, amistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, entãocoletada em metanol. A água é adicionada e o sólidoresultante é coletado para fornecer a dimetilamida do ácido1-(4-nitro-fenil)-piperidina-4-carboxilico, que é utilizadasem purificação adicional na etapa subseqüente. MS (ES+) :278,3 (M+H)+
Uma solução de dimetilamida do ácido l-(4-nitro-fenil)-piperidina-4-carboxilico em etanol/tetraidrofurano eácido clorídrico concentrado é desgaseifiçada com gelo seco.0 paládio sobre carbono (10%, 50 mg) é adicionado e amistura é agitada durante duas horas sob 0,344 MPa (50 psi)de hidrogênio. A mistura é filtrada através de um bloco deterra diatomácea e concentrada sob pressão reduzida parafornecer o dicloridrato de dimetilamida do ácido l-(4-amino-fenil)-piperidina-4-carboxilico, que é utilizada na etapaseguinte sem purificação adicional.
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,14 g, 0,44 mmol) e o cloridrato de dime-tilamida do ácido 1-(4-amino-fenil)-piperidina-4-carboxilico(0,14 g, 0,44 mmol) foram acoplados em N,N-dimetilformamida(2,5 mL) com trietilamina (0,57 mL). A mistura é aquecida emum agitador em bloco a 100°C até completar. A água éadicionada para precipitar o produto sólido. 0 sólido écoletado por filtração, purificado por HPLC em fase inversapara fornecer o sal do ácido trifluoroacético de l-(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno) metil]amino} fenil) -N, N-dimetilpiperidina-4-carboxamida (37 mg, 13%).MS (ES + ) : 545, 1 (M+H) +<formula>formula see original document page 630/formula>
Exemplo 430
1-(4-{[(Z)-(6-Iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4{1H)-ilideno) metil]amino} fenil) piperidina-4-carboxamida
Três gotas de trietilamina foram adicionadas a umasuspensão do cloridrato e cloreto do ácido 1-(4-nitrofenil)piperidina-4-carboxilico (0,15 g, 0,5 mmol) em tetraidrofu-rano (5 mL) . O gás de amônia é borbulhado dentro da misturadurante 10 minutos. Quando completada, a mistura de reação éconcentrada sob pressão reduzida. A água é adicionada e osólido resultante é coletado para fornecer a l-(4-nitro-fenil)-piperidina-4-carboxamida, que é utilizada sem purifi-cação adicional na etapa subseqüente. MS (ES+) : 250, 3 (M+H) +
Uma solução de 1-(4-nitro-fenil)-piperidina-4-carboxamida em etanol/tetraidrofurano e ácido clorídricoconcentrado é desgaseifiçada com gelo seco. 0 paládio sobrecarbono (10%, 50 mg) é adicionado e a mistura é agitadadurante duas horas sob 0, 344 MPa (50 psi) de hidrogênio. Amistura é filtrada através de um bloco de terra diatomácea econcentrada sob pressão reduzida para fornecer odicloridrato de 1-(4-amino-fenil)-piperidina-4-carboxamida,que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona (0,14 g, 0,44 mmol) e o cloridrato de l-(4-amino-fenil)-piperidina-4-carboxamida (0,13 g, 0,44 mmol)foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) comtrietilamina (0,57 mL) . A mistura é aquecida em um agitadorem bloco a 100°C até completar. A água é adicionada paraprecipitar o produto sólido. Este sólido é coletado porfiltração, então purificado por HPLC em fase inversa parafornecer o sal do ácido trifluoroacético de 1- (4-{ [(Z)-(6-iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]ami-nojfenil) piperidina-4-carboxamida (11 mg, 4,0%). MS (ES+) :517,3 (M+H)+
<formula>formula see original document page 631</formula>
Exemplo 431
Ácido 1- (4-{ [{Z)-(6-Iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(lH)-ilideno)metil]amino}fenil)piperidina-4-carboxilico
A uma suspensão do ácido isonipecótico (8,3 g, 64mmoles) em metanol (250 mL) é adicionado o tetrabutilidró-xido de amônio (solução aquosa a 40%, 42 mL) . Os solventesforam então removidos sob pressão reduzida. A água residualé removida por destilação azeotrópica com tolueno. Oisonipecotato de tetrabutilamônio semi-sólido é seco sobalto vácuo. A uma solução de isonipecotato de tetrabutila-mônio (64 mmoles) em dimetilsulfoxido (150 mL) é adicionadoo 4-fluoronitrobenzeno (7,5 mL, 71 mmoles) e o carbonato depotássio (9,6 g, 70 mmoles). A mistura de reação é aquecidaem um banho de óleo a 75°C durante três horas e entãopermitida que resfriasse à temperatura ambiente. A água éadicionada, seguida pelo ácido clorídrico concentrado paralevar a mistura até pH 6. 0 material precipitado é coletadopor filtração, lavado com acetonitrila e seco dentro de umacâmara a vácuo para fornecer o ácido 1-(4-nitrofenil)piperidina-4-carboxilico na forma de um pó amarelo (14 g,88%). MS (ES+) : 251,1 (M+H) +
Em uma garrafa de Parr de 75 mL, o ácido l-(4-nitrofenil) piperidina-4-carboxilico (0,13 g, 0,52 mmol) édissolvido em etanol/acetato de etila (1:1, 30 mL). O ácidoclorídrico concentrado (0,5 mL) é adicionado. Apósdesgaseificar a mistura com gelo seco, o paládio sobrecarbono (10%, 30 mg) é adicionado. A mistura de reação éagitada durante a noite sob 0,344 MPa (50 psi) dehidrogênio, então filtrada através de um bloco de terradiatomácea e concentrada sob pressão reduzida para fornecero dicloridrato do ácido 1-(4-aminofenil) piperidina-4-carboxilico.
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,19 g, 0,58 mmol) e o dicloridrato do ácido1-(4-aminofenil) piperidina-4-carboxilico (0,17 g, 0,58mmol) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) comtrietilamina (760 }^L) . A mistura é aquecida em um agitadorem bloco a 100°C até completar. A água é adicionada paraprecipitar o produto sólido. Este sólido é coletado porfiltração, então purificado por HPLC em fase inversa parafornecer o trifluoroacetato do ácido 1-(4-{ [(Z)-(6-iodo-l, 3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H) -ilideno)metil]amino)fenil)piperidina-4-carboxílico (3,4 mg, 0,9%). MS (ES") : 516,3 (M-H)~
<formula>formula see original document page 633</formula>
Exemplo 432
1-(4-{ [ (Z) -(6-Iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H) -ilideno) metil ] amino} fenil) -N-metóxi-iV-metilpiperidina-4-carboxamida
Uma suspensão do ácido 1-(4-nitrofenil) piperidina-4-carboxilico (0,76 g, 3,0 mmoles) em diclorometano (15 mL)é resfriada a 0°C em um banho de gelo-água. O carbonildiimi-dazol (0,59 g, 3,6 mmoles) é adicionado e é permitido que amistura aqueça à temperatura ambiente. Um volume adicionalde diclorometano (10 mL) é adicionado e a mistura mantidasob agitação durante 30 minutos antes da adição docloridrato de N, O-dimetilidroxilamina (0,73 g, 7,5 mmoles).Após agitar durante a noite, a mistura de reação é filtrada.0 material insolúvel é lavado com éter dietilico e ofiltrado combinado é lavado com solução de bicarbonato depotássio aquosa a 5%, água e solução de cloreto de sódioaquosa saturada. A fase orgânica é seca em sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer metóxi-metil-amida do ácido 1-(4-nitro-fenil)-piperidina-4-carboxilico na forma de um pó amarelo brilhoso(0,84 g, 95%). MS (ES + ) : 294, 3 (M+H) +Uma solução de metóxi-metil-amida do ácido l-(4-nitro-fenil)-piperidina-4-carboxilico (aproximadamente 0,20g, 0,8 mmol) em etanol/acetato de etila (1:1, 30 mL) e ácidoclorídrico concentrado (1 mL) é desgaseifiçada com geloseco. 0 paládio sobre carbono (10%, 35 mg) é adicionado e amistura é agitada durante duas horas sob 0,27 MPa (40 psi)de hidrogênio. A mistura é filtrada através de um bloco deterra diatomácea e concentrada sob pressão reduzida parafornecer o dicloridrato de metóxi-metil-amida do ácido l-(4-amino-fenil)-piperidina-4-carboxílico (0,30 g, > 100%). MS(ES+) : 264, 3 (M+H) +
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona (0,30 g, 0,89 mmol) e o dicloridrato demetóxi-metil-amida do ácido 1-(4-amino-fenil)-piperidina-4-carboxilico (0,30 g, 0,89 mmol) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) com trietilamina (1,2 mL) . Amistura é aquecida em um agitador em bloco a 100 °C atécompletar. Então a água é adicionada com a finalidade deprecipitar o produto sólido. Este sólido é coletado porfiltração, então purificado por HPLC em fase inversa parafornecer trifluoroacetato de 1-(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4 (1H) -ilideno) metil] amino} fenil)-JV-metóxi-W-metilpiperidina-4-carboxamida (6,5 mg, 1,1%). MS(ES+) : 561, 1 (M+H) +
<formula>formula see original document page 634</formula>Exemplo 433
N-[2-(Dimetilamino)etil]-1-(4-{[{Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H) -ilideno)metil]amino}fenil)piperidina-4-carboxamida
A uma suspensão do ácido 1-(4-nitrofenil) piperi-dina-4-carboxilico (0,75 g, 3,0 mmoles) em diclorometano (15mL) é adicionado o cloreto de oxalila (0,32 mL, 3,6 mmoles)e então uma gota de N, N-dimetilformamida. A mistura dereação é aquecida em um banho de óleo a 60°C sob umaatmosfera de nitrogênio durante 30 minutos, concentrada sobpressão reduzida para fornecer o cloridrato e cloreto doácido 1-(4-nitrofenil) piperidina-4-carboxilico . A N, N-dimetiletilenodiamina (1,0 mmol) é adicionada pura no clori-drato e cloreto do ácido 1-(4-nitrofenil) piperidina-4-carboxilico (0,15 g, 0,5 mmol). 0 sólido resultante é puri-ficado por HPLC em fase inversa para fornecer o (2-dimetilamino-etil)-amida trifluoroacetato do ácido l-(4-nitro-fenil)-piperidina-4-carboxilico. MS... (ES+) : 321,4(M+H)+
Uma solução de trifluoroacetato de (2-dimetila-mino-etil)-amida do ácido 1-(4-nitro-fenil)-piperidina-4-carboxilico em etanol/tetraidrofurano e ácido clorídricoconcentrado é desgaseifiçada com gelo seco. O paládio sobrecarbono (10%, 50 mg) é adicionado e a mistura é agitadadurante duas horas sob 0, 344 MPa (50 psi) de hidrogênio. Amistura é filtrada através de um bloco de terra diatomácea econcentrada sob pressão reduzida para fornecer o triclori-drato de (2-dimetilamino-etil)-amida do ácido l-(4-amino-fenil)-piperidina-4-carboxilico.
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona (0,16 g, 0,50 mmol) e o tricloridrato de (2-dimetilamino-etil)-amida do ácido 1-( 4-amino-fenil)-pipe-ridina-4-carboxilico (0,20 g, 0,50 mmol) foram acoplados emN,N-dimetilformamida (2,5 mL) com trietilamina (0,65 mL) . Amistura é aquecida em um agitador em bloco a 100°C atécompletar. Então a água é adicionada com a finalidade deprecipitar o produto sólido. Este sólido é coletado porfiltração, então purificado por HPLC em fase inversa parafornecer o ditrifluoroacetato de N- [2-(dimetilamino)etil]-1-(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(ltf)-ili-deno) metil]amino} fenil) piperidina-4-carboxamida (118 mg,29%). MS (ES+) : 588, 0 (M+H) +
<formula>formula see original document page 636</formula>
Exemplo 434
(4Z)-4-[({4-[4-(Hidroximetil)piperidin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2tf, 4tf) -diona
A uma solução a 0°C do ácido 1-(4-nitrofenil)piperidina-4-carboxilico (1,0 g, 4,0 mmoles) em tetraidrofu-rano (14 mL) é adicionado o complexo de borano*tetraidro-furano (1,8 M, 7 mL, 13 mmoles). Após completar a adição emgotas, o agente de resfriamento é removido. A mistura éagitada durante a noite à temperatura ambiente e resfriadanovamente a 0°C em um banho de gelo-água. A solução dehidróxido de sódio (1 M, 6 mL) é adicionada em gotas. Amistura básica é neutralizada através da adição da soluçãode cloreto de amônio aquosa saturada. A mistura é extraída3x com acetato de etila e os extratos combinados foramlavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada,seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer [1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-metanol. MS (ES+) : 237,3 (M+H) +
Uma solução de [ 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il] -metanol (0,15 g, 0,64 mmol) em etanol/tetraidrofurano/água(2:2:1 mL) e ácido clorídrico concentrado (10 gotas) édesgaseifiçada com gelo seco. O paládio sobre carbono (10%,50 mg) é adicionado e a mistura é agitada durante a noitesob 1 atm de hidrogênio. A mistura é filtrada através de umbloco de terra diatomácea e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer o dicloridrato de [1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-il]-metanol (0,19 g, >100%). MS (ES+) : 207, 4 (M+H) +
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,22 g, 0,68 mmol) e o dicloridrato de [l-(4-amino-fenil)-piperidin-4-il]-metanol (0,19 g, 0,68 mmol)foram acoplados em N, N-dimetilf ormamida (2,5 mL) com trie-tilamina (0,89 mL) . A mistura é aquecida em um agitador embloco a 100°C até completar. A água é adicionada para preci-pitar o produto sólido. Este sólido é coletado por filtraçãoe purificado por HPLC em fase inversa para fornecer otrifluoroacetato de ( 4 Z)-4- [ ({4-[4-(hidroximetil) piperidin-1-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H,AH)-diona (28 mg, 6,7%). MS (ES+) : 504, 3 (M+H) +
<formula>formula see original document page 638</formula>
Exemplo 435
{AZ)-6-Iodo-4-[({4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2 tf, AH)-diona
A uma mistura a 0°C de [ 1-(4-nitro-fenil)-piperi-din-4-il]-metanol e iodometano (0,25 mL, 4,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida (3 mL) é adicionado o hidreto de sódio(dispersão a 60% em óleo mineral, 80 mg, 2,0 mmoles) . Obanho de resfriamento é removido e a mistura é agitada àtemperatura ambiente durante cinco horas antes de serresfriada novamente a 0°C e extinguida através da adição desolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. O sólidoprecipitado é coletado através de filtraçâo com Büchner,lavado com água e seco dentro de uma câmara a vácuo parafornecer a 4-metoximetil-1-( 4-nitro-fenil)-piperidina naforma de cristais amarelos pálidos (0,15 g, 60%). MS (ES+) :251,4 (M+H)+
Uma solução de 4-metoximetil-1-(4-nitro-fenil) -piperidina (0,15 g, 0,60 mmol) em etanol/tetraidrofurano/água (2:2:1 mL) e ácido clorídrico concentrado (10 gotas) édesgaseifiçada com gelo seco. O paládio sobre carbono (10%,50 mg) é adicionado e a mistura é agitada durante sete horassob 1 atm de hidrogênio. A mistura é filtrada através de umbloco de terra diatomácea e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer o dicloridrato de 4-metoximetil-l-(4-amino-fenil)-piperidina (0,18 g, 100%). MS (ES+) : 221,4 (M+H) +
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,20 g, 0,61 mmol) e o dicloridrato de 4-metoximetil-1-(4-amino-fenil)-piperidina (0,18 g, 0,61 mmol)foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) comtrietilamina (0,80 mL) . A mistura é aquecida em um agitadorem bloco a 100°C até completar. A água é adicionada paraprecipitar o produto sólido. O sólido é coletado por filtra-ção e purificado por HPLC em fase inversa para fornecer otrifluoroacetato de (4Z)-6-iodo-4-[({4-[4-(metoximetil)piperidin-l-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona (37 mg, 9,6%). MS (ES-) : 516,6 (M-H)~
<formula>formula see original document page 639</formula>
Exemplo 436
4-{[4-(2-Etil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(2-Etil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamina (85mg, 0,41 mmol), 6-iodo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (95 mg, 0,2 9 mmol) em 4 8% de rendimento na forma de umsólido amarelo: MS (ESI): 502, 1 (M+l)+1.<formula>formula see original document page 640</formula>
Exemplo 437
6-Bromo-4-{ [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de [1-(4-Amino-benzil)-pirrolidin-2-il]-metanol(1,3 g, 6,3 mmoles), 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinoli-na-1, 3-diona (1,4 g, 5,0 mmoles) em 73% de rendimento naforma de um sólido marrom: MS (ESI): 456,1, 458,1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 640</formula>
Exemplo 438
4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-tiofen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
A uma mistura de 6-Bromo-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona (100 mg, 0,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL)é adicionado Pd2 (dba) 3*CHC13 (10 mg, 0,01 mmol) e P(tBu)3 (20uL, solução a 1 M em N, N-dimetilf ormamida, 0,02 mmol). Apósdesgaseificar a mistura, o cloreto de 2-tienil zinco (2,2mL, solução a 0,5 M em THF, 1,1 mmol) é então adicionado e amistura resultante é agitada durante 2 h. A N,N-dime-tilformamida é então removida e o residuo é purificadoatravés de cromatografia para fornecer o composto do titulo(35 mg, 38%). MS (ESI): 460, 1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 641</formula>
Exemplo 439
(4Z)-4-{ [ (4-{ [2-(Hidroximetil) piperidin-l-il]metil}fenil)amino] metileno}-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, 4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 68 mg (14% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido cor-de-laranja partindo de 300 mg (0,91mmol) (4£)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona e 200 mg (0,91 mmol) de 2-(hidroximetil) piperidin-l-il ] metil} f enil) amino; pf 205-206°C. MS (ESI) m/z 518,1(M+l)+
<formula>formula see original document page 641</formula>
Exemplo 440
(4Z)-4-[({4-[(4-Hidroxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 1 (4Z)-4-[({3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)tio]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona450 mg (89% de rendimento) de um sólido cor-de-laranja sãoobtidos partindo de 330 mg (1,0 mmol) de AE)-6-iodo-4(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona e 206, 3 mg(1,0 mmol) de 1-(4-aminobenzil) piperidin-4-ol pf 255-256°C.MS (ESI) m/z 504,1 (M+l).
<formula>formula see original document page 642</formula>
Exemplo 441
6-(5-Cloro-tiofen-2-il)-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilami-no] -metileno}-6-tiofen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona, o com-posto do titulo é obtido partindo de 6-Bromo-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona (200 mg, 0,4 mmol), cloreto de 5-cloro-2-tienil zinco (4,4 mL, solução a 0,5 M em THF, 2,2mmoles) em 48% de rendimento na forma de um sólido amarelo:MS (ESI) : 494, 1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 642</formula>
Exemplo 442
(4Z)-6-Bromo-4-({[5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaUtilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 1,2 g (75% de rendimento) é obtido naforma de um sólido cor-de-laran j a partindo de 1,0 g (3,54mmoles) de (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona e 670 mg (3,54 mmoles) de 5-(4-metilpi-perazin-l-il) piridin-2-il]amina; pf 191-192°C. MS (ESI) m/z444,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 643</formula>
Exemplo 443
(4Z)-6-(3-Furil)-4-({[5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para apreparação de (4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona l,2g (63% de rendimento) é obtido na forma de umsólido amarelo partindo de 2,0g (4,52 mmoles) de (4Z)-6-bromo-4-({[5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]amino}meti-leno) isoquinolina-1 , 3 (2H, 4H) -diona e ácido 3-furano borônico1,3 g, (11,3 mmoles); pf 262-263°C. MS (ESI) m/z 430,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 643</formula><formula>formula see original document page 644</formula>
Exemplo 444
(Z)-4-((5-Bromopiridin-2-ilamino)metileno)-6-(lH-pirrol-1-il) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de (E)-4-(metoximetileno)-6-(lH-pirrol-1-il) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (268 mg, 1,0 mmol) ,dimetilformamida (8 mL) e 5-bromopiridin-2-amina (173 mg,1,0 mmol) é aquecida a 125°C durante quatro horas. A misturade reação é resfriada, diluida com éter, filtrada, lavadacom éter fresco e seca para fornecer um sólido salmão, 176mg, (43%), pf 317-8°C dec; MS (ES-) : m/z 407,0 (M -H) .
<formula>formula see original document page 644</formula>
Exemplo 445
(4Z)-4-({[2-Fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino} metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3{2H, 4H) -diona
Dentro de uma suspensão de 2,6-dicloro-3-nitropi-ridina (13 g, 68 mmoles) em etanol (65 mL) é borbulhado gásde amônia anidra durante 20 minutos. É permitido que amistura seja agitada à temperatura ambiente durante 64 horase então o volume é reduzido em 50% sob pressão reduzida. Aágua é adicionada à suspensão e o sólido é coletado atravésde filtração com Büchner, lavado com água e metanol e secodentro de uma câmara a vácuo para fornecer 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina na forma de um pó amarelo (10 g, 85%).MS (ES") : 172,2 (M-H)"
A uma suspensão de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina(1,7 g, 9,8 mmoles) em metanol (17 mL) é adicionada N-metilpiperazona (1,6 mL, 15 mmoles). A mistura é agitada àtemperatura ambiente durante a noite e então concentrada atéa secura sob pressão reduzida. O material sólido é coletadoatravés de filtração com Büchner, lavado com metanol e secodentro de uma câmara a vácuo para fornecer 6-(4-metilpipera-zin-l-il)-3-nitropiridin-2-amina na forma de um pó amarelo(10 g, 85%). MS (ES+) : 238, 3 (M+H) +
Uma solução de 6-(4-metilpiperazin-l-il)-3-nitro-piridin-2-amina (1,2 g, 5,0 mmoles) em fluoreto dehidrogênio«piridina (15 mL) é resfriada a 0°C em um banho degelo-água. O nitrito de sódio (0,36 g, 5,2 mmoles) éadicionado em uma única parte e a mistura é agitada durante30 minutos a 0°C. O banho é removido e a mistura é aquecidadurante 15 minutos em um banho de óleo sobre uma placa deaquecimento a 70°C. Após resfriar à temperatura ambiente, amistura, de reação é vertida em gelo (50 g), neutralizada comsolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e basificadacom solução de hidróxido de sódio a 10 N. A mistura éextraída 3x com diclorometano, seca em sulfato de magnésioanidro e concentrada sob pressão reduzida. Oitenta por centodo resíduo bruto são purificados por HPLC em fase inversapara fornecer 1-(6-fluoro-5-nitropiridin-2-il)-4-metilpipe-razina*sal do ácido trifluoroacético (0,40 g, 29%). MS(ES+) : 241,3 (M+H)+A uma suspensão de 1- (6-fluoro-5-nitropiridin-2-il)-4-metilpiperazina«sal do ácido trifluoroacético (0,38 g,1,1 mmol) em etanol (30 mL) é adicionada a trietilamina emgotas com agitação até todo o sólido ter sido dissolvido. Amistura é então desgaseifiçada com gelo seco e tratada comuma suspensão aquosa de niquel de Raney (aproximadamente 1,5mL). Após a agitação sob 0,344 MPa (50 psi) de hidrogênio, amistura de reação é filtrada através de um bloco de terradiatomácea e concentrada sob pressão reduzida para fornecer2-fluoro-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-ilamina (con-taminada com trifluoroacetato de trietilamônio) na forma deum sólido corado de vinho. MS (ES + ) : 211,3 (M+H) +
A (4E)-6-Iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,26 g, 0,80 mmol), a 2-fluoro-6-(4-metil-piperazin-l-il )-piridin-3-ilamina (contaminada com trifluo-roacetato de trietilamônio, aproximadamente 0,80 mmol) foramacopladas em N,N-dimetilformamida (10 mL) com trietilamina(0,66 mL) . A mistura é aquecida em um banho de óleo a 100°Cdurante uma hora. A mistura de reação é purificada por HPLCem fase inversa e então cromatografia em gel de silicainstantânea (metanol/clorofórmio) para fornecer a (AZ)-A-({ [2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}me-tileno)-6-iodoisoquinolina-l,3{2H, AH)-diona (0,20 g, 49%).MS (ES + ) : 508, 1 (M+H) +
<formula>formula see original document page 646</formula>Exemplo 446
(4Z)-4-[({4-[4-({[2-(Dimetilamino)etil]amino}metil)piperidin-1-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, 4H)-diona
A uma mistura do dicloridrato do ácido l-(4-aminofenil) piperidina-4-carboxilico (2,1 g, 7,2 mmoles) emdioxano aquoso a 50% (34 mL) é adicionado o hidróxido desódio (1,0 g, 25 mmoles), seguido por di-tert-butildicar-bonato (1,9 g, 8,6 mmoles). Após agitar durante a noite àtemperatura ambiente, a mistura é acidificada até pH 3 comuma solução de bissulfato de potássio aquosa a 5%. A misturaé extraida 3x com diclorometano. Os extratos combinadosforam secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados econcentrados sob pressão reduzida para fornecer o ácido 1-{4-[(tert-butoxicarbonil)amino]fenil}piperidina-4-carboxili-co na forma de um sólido castanho claro (1,3 g, 57%) . MS(ES+): 321,3 (M+H)+
A uma suspensão do ácido 1-{4-[(tert-butoxicarbo-nil)amino]fenil}piperidina-4-carboxilico (1,3 g, 4,1 mmoles)em diclorometano (40 mL) é adicionado o carbonildiimidazol(0,79 g, 4,9 mmoles) e a mistura é agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos antes do cloridrato de N, 0-dimetilidroxilamina (1,0 g, 10 mmoles) ser adicionado. Apósagitar durante 30 minutos, a mistura de reação é concentradasob pressão reduzida. O residuo é fracionado entre éterdietilico e água. A fase etérea é lavada 2x com água e umavez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca emsulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer o [4-(4-{[metóxi(metil)amino]carbonil}piperidin-l-il)fenil]carbamato de tert-butila na forma de umsólido amarelo pálido (1,5 g, 100%). MS (ES+) : 364, 4 (M+H)+
Uma solução de [4-(4-{[metóxi(metil)amino]carbo-nil}piperidin-l-il) fenil]carbamato de tert-butila (1,4 g,3,9 mmoles) em tetraidrofurano (15 mL) é resfriada a 0 °C emum banho de gelo-água. O hidreto de litio e alumínio (0,21g, 5,4 mmoles) é adicionado em várias partes na solução. Épermitido que a mistura de reação aqueça à temperaturaambiente em que é agitada durante 30 minutos. Esta éresfriada a 0°C e extinguida com solução de bissulfato depotássio aquosa a 5%. O material insolúvel é removido porfiltração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida ecoletado em acetato de etila. O liquido orgânico é lavadouma vez com água e uma vez com solução de cloreto de sódioaquosa saturada, seco em sulfato de magnésio anidro econcentrado sob pressão reduzida no [4-(4-formil-piperidin-1-il)-fenil]carbamato de tert-butila na forma de um sólidoesbranquiçado (0,90 g, 75%). MS (ES+) : 305, 3 (M+H) +
A uma suspensão de [4-(4-formil-piperidin-l-il) -fenil]carbamato de tert-butila (0,30 g, 1,0 mmol) em metanol(5 mL) é adicionada a N, Af-dimetiletilenodiamina (0,18 g, 2,0mmoles). A mistura de reação é agitada durante 10 minutos eentão uma mistura de cloreto de zinco (82 mg, 0,6 mmol) ecianoboroidreto de sódio (75 mg, 1,2 mmol) em metanol (2 mL)é adicionada em gotas. Após agitar durante duas horas àtemperatura ambiente, a mistura de reação é diluida com águae extraída 3x com acetato de etila. Os extratos combinadosforam lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosasaturada, secos em sulfato de magnésio anidro e concentradossob pressão reduzida para fornecer o {4-[4-({ [2-(dimetila-mino)etil]amino}metil)piperidin-l-il]fenil}carbamato de tert-butila na forma de uma espuma branca (0,4 g, 100%). MS(ES+) : 377, 4 (M+H) +
A uma amostra de {4-[4-({[2-(dimetilamino) etil]aminoJmetil)piperidin-l-il]fenil}carbamato de tert-butila(aproximadamente 1,0 mmol) é adicionada uma solução decloreto de hidrogênio (4 N em dioxano (10 mL) . Após agitardurante a noite à temperatura ambiente, o solvente éevaporado sob pressão reduzida. 0 sólido material écoletado, lavado com éter dietilico e seco dentro de umacâmara a vácuo para fornecer o tetracloridrato de JV-[l-(4-amino-fenil) -piperidin-4-ilmetil] -N' , N' -dimetil-etano-1, 2-diamina intermediário (0,29 g, 69%), que é utilizado naetapa seguinte sem purificação adicional.
A (4E)-6-Iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (0,23 g, 0,69 mmol), o tetracloridrato de N-[1- (4-amino-f enil) -piperidin-4-ilmetil] -N' , Nr -dimetil-etano-1,2-diamina (0,29 g, 0,69 mmol) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (5 mL) com trietilamina (1,0 mL). A misturaé aquecida em um agitador em bloco a 100°C durante trêshoras. Então a água é adicionada com a finalidade deprecipitar o produto sólido. Este sólido é coletado porfiltração, então uma parte do mesmo é purificada por HPLC emfase inversa para fornecer o tritrifluoroacetato de (4Z)-4-[({4 - [4 - ({ [2-(dimetilamino)etil]amino}metil)piperidin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona(44 mg). MS (ES + ) : 574, 2 (M+H)+
<formula>formula see original document page 650</formula>
Exemplo 447
(4Z)-4-({[2-Hidróxi-6-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-il]amino} metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, AH)-diona
Uma solução de 6-(4-metilpiperazin-l-il)-3-nitro-piridin-2-amina (1,2 g, 5,0 mmoles) em fluoreto de hidro-gênio*piridina (15 mL) é resfriada a 0°C em um banho degelo-água. O nitrito de sódio (0,36 g, 5,2 mmoles) éadicionado em uma única parte e a mistura é agitada durante30 minutos a 0°C. O banho é removido e a mistura é aquecidadurante 15 minutos em um banho de óleo sobre uma placa deaquecimento a 70°C. Após resfriar à temperatura ambiente, amistura de reação é vertida em gelo (50 g), neutralizada comsolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e basificadacom uma solução de hidróxido de sódio a 10 N. A mistura éextraida 3x com diclorometano, seca em sulfato de magnésioanidro e concentrada sob pressão reduzida. Oitenta por centodo residuo bruto são purificados por HPLC em fase inversapara fornecer 6-(4-metilpiperazin-l-il)-3-nitropiridin-2-ol»sal do ácido trifluoroacético (0,18 g, 7,8%). MS (ES+) :239,3 (M+H)+
A uma suspensão de 6-(4-metilpiperazin-l-il)-3-nitropiridin-2-ol»sal do ácido trifluoroacético (0,17 g,0,48 mmol) em etanol (25 mL) é adicionada a trietilamina emgotas com agitação até que todo o sólido tenha sidodissolvido. A mistura é então desgaseifiçado com gelo seco etratada com uma suspensão aquosa de niquel de Raney(aproximadamente 1 mL) . Após a agitação sob 0, 344 MPa (50psi) de hidrogênio, a mistura de reação é filtrada atravésde um bloco de terra diatomácea e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer 3-amino-6-(4-metil-piperazin-l-il) -piridin-2-ol (0,15 g, contaminado com trifluoroacetato detrietilamônio) na forma de um sólido azul. MS (ES+) : 209,3(M+H)+
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,12 g, 0,35 mmol), o 3-amino-6-(4-metil-piperazin-l-il )-piridin-2-ol (0,15 g, contaminado comtrifluoroacetato de trietilamônio) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (3 mL) com trietilamina (0,27 mL). Amistura é aquecida em um banho de óleo a 100 °C durante trêshoras. A mistura de reação é purificada por HPLC em faseinversa para fornecer (4Z)-4-({[2-hidróxi-6-(4-metilpipera-zin-l-il) piridin-3-il]amino} metileno)-6-iodoisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona«2 sal do ácido trifluoroacético (18 mg,7,0%). MS (ES+) : 506, 2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 651</formula><formula>formula see original document page 652</formula>
Exemplo 448
4-[(4Z)-4-({[5- (4-Metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-furaldeido:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de '(4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piri-din-3-' il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 170mg (27% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidocor-de-laranja partindo de 600 mg (1,36 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]amino}meti-leno)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona e ácido 5-formil-3-furilborônico (L27 615-102) 563 mg, (4,08 moles) ; pf 183-184°C.MS (ESI) m/z 458,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 652</formula>
Exemplo 449
(4Z)-4- ({ [5-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]amino)metileno)-6-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-3-furil]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-4-({[4-(dimetilamino)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona, 30 mg (45% derendimento) são obtidos na forma de um sólido amarelo,partindo de 60 mg (1,36 mmol) de 4-[( 4Z)-4-({[5-(4-metil-piperazin-l-il) piridin-2-il]amino}metileno)-1,3-dioxo-l, 2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-furaldeido e pirrolidina 0,11mL, (1,3 mmol).; pf 194-195°C; MS (ESI) m/z 271,1 (M+2H)+<formula>formula see original document page 653</formula>
Exemplo 450
4-{ [4- (l-Metil-pirrolidin-2-il)-fenilaminoj-metileno}-6-tiofen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenila-mino]-metileno}-6-tiofen-2-il-4H-isoquinolina-l, 3-diona, ocomposto do titulo é obtido partindo de Iodo-4-{[4-(1-metil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona (150 mg, 0,3 mmol), cloreto de 2-tienil zinco (2,0 mL,solução a 0,5 M em THF, 1,0 mmol) em 69% de rendimento naforma de um sólido amarelo: MS (ESI): 430,1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 653</formula>
Exemplo 451
6-Furano-3-il-4-{[4-(l-metil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenila-mino] -metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l, 3-diona ocomposto do titulo é obtido partindo de 6-Iodo-4-{ [4-(1-metil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoqurnolina-1,3-diona (200 mg, 0,42 mmol), ácido 3-furil borônico (100mg, 0,78 mmol) em 24% de rendimento na forma de um sólidoamarelo: MS (ESI): 414,1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 654</formula>
Exemplo 452
6-Bromo-l,l-dimetil-4-{ [4- (4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona:
A 6-Bromo-l,1-dimetil-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona (210 mg, 0,83 mmol) e a dimetoximetil-dimetil-amina (250mg, 2,1 mmoles) em (N, N-dimetilformamida) DMF (4 mL) sãoaquecidas a 100°C durante 1 hora. Após a qual o DMF éevaporado e o tolueno (6 mL) é adicionado. Esta solução éentão misturada com uma solução de 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-f enilamina (450 mg, 2,4 mmoles) em tolueno (4 mL) e amistura é aquecida em refluxo durante 6 horas. É entãopermitido que a mistura resfrie à temperatura ambiente, apóso resfriamento, o precipitado é formado. 0 precipitado écoletado e adicionalmente purificado através de cromato-grafia para fornecer o composto do titulo (120 mg, 31%) . MS(ESI) : 455, 1, 457, 1 (M+l) +1.
<formula>formula see original document page 654</formula>Exemplo 453
{AZ)-6-Iodo-4-({[(l-metil-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il)metiljamino} metileno) isoquinolina-1,3{2H, 4H)-diona
A uma solução de isonicotinato de metila (5,0 g,36 mmoles) em benzeno (165 mL) é adicionado o iodometano(4,5 mL, 72 mmoles) . A mistura é aquecida em um banho deóleo a 110°C durante duas horas e então permitida que res-friasse à temperatura ambiente. O sólido é coletado atravésde filtração com Büchner, lavado com hexanos e éter dieti-lico e seco dentro de uma câmara a vácuo para fornecer oiodeto de 4-metoxicarbonil-l-metilpiridinio (4,6 g, 46%). MS(ES+) : 152, 3 (M+-I) +
O ácido l-metil-2-oxo-l,2-diidropiridina-4-carbo-xilico é preparado de acordo com o procedimento de Fronk,M.H. e Mosher, H.S. JOC. 24, 1959, 196-198. MS (ES-): 152,1(M-H)"
<formula>formula see original document page 655</formula>
A l-metil-2-oxo-l,2-diidropiridina-4-carboxamida épreparada de acordo com um procedimento modificado de Fronk,M.H. e Mosher, H.S. JOC. 24, 1959, 196-198. MS (ES+) : 153,3 (M+H)+
A 4-aminometil-l-metil-lH-piridin-2-ona é prepa-rada em duas etapas partindo de l-metil-2-oxo-l,2-diidropi-ridina-4-carboxamida da WO 03/051868A1. MS (ES+) : 139,3 (M+H)+
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (130 mg, 0,40 mmol) , a 4-aminometil-l-metil-lH-piridin-2-ona (55 mg, 0,40 mol) foram acopladas em N,N-dimetilformamida (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura dereação é diluída com água e o precipitado é coletado atravésde filtração com Büchner e seco dentro de uma câmara a vácuopara fornecer a (4Z)-6-iodo-4-({[(l-metil-2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona na forma de um sólido cor-de-laranja (0, 15 g, 88%).MS (ES+) : 436, 2 (M+H)+
<formula>formula see original document page 656</formula>
Exemplo 454
(42)-4-{[(4-{4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-l-il}fenil)amino] metileno}-6-iodoisoquinolina-1,3(2H, AH)-diona
A uma suspensão de [4-(4-formil-piperidin-l-il)-fenil] carbamato de tert-butila (0,20 g, 0,66 mitiol) emmetanol (5 mL) é adicionada a dimetilamina (solução a 2,0 Mem tetraidrofurano, 0,66 mL, 1,3 mmol) . A mistura de reaçãoé agitada durante 20 minutos e então uma mistura de cloretode zinco (53 mg) e cianoboroidreto de sódio (50 mg) emmetanol (2 mL) é adicionada em gotas. Após agitar durante anoite à temperatura ambiente, a mistura de reação é diluidacom água e extraída 3x com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados uma vez com solução de cloreto desódio aquosa saturada, secos em sulfato de magnésio anidro econcentrados sob pressão reduzida para fornecer o [4-(4-dimetilaminometil-piperidin-l-il)-fenil]-carbamato de tert-butila na forma de uma espuma branca (0,33 g, >100%) . MS(ES+) : 333,4 (M+H) +O [A-(4-dimetilaminometil-piperidin-l-il) -fenil] -carbamato de tert-butila (aproximadamente 0,66 mmol) emdiclorometano (5 mL) é tratado com ácido trifluoroacético (1mL) . Após ser agitada durante a noite à temperatura ambien-te, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzidapara fornecer 4-(4-dimetilaminometil-piperidin-l-il)-fenila-mina»3 ácido trifluoroacético, que é substancialmente utili-zado sem purificação adicional.
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,17 g, 0,50 mmol), 4-(4-dimetilaminometil-piperidin-l-il)-fenilamina»3 ácido trifluoroacético (0,50mmol) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2 mL) comtrietilamina (0,5 mL) . A mistura é aquecida em um banho deóleo a 100 °C durante a noite. A mistura de reação épurificada por HPLC em fase inversa para fornecer (AZ)-A-{[(4-{4-[(dimetilamino)metil]piperidin-l-il}fenil)amino]me-tileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, AH) -diona«2 ácido trifluo-roacético (45 mg, 12%). MS (ES+) : 531,2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 657</formula>
Exemplo 455
(AZ)-6-Iodo-4- ({[4 - (4-{ [metil(l-metilpirrolidin-3-il)amino]metil}piperidin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona
A uma suspensão de [A-(4-formil-piperidin-l-il) -fenil]carbamato de tert-butila (0,20 g, 0,66 mmol) em metanol(5 mL) é adicionada a N, N' -dimetil-3-aminopirrolidi-na (0,15g, 1,3 mmol) . A mistura de reação é agitada durante 20minutos e então uma mistura de cloreto de zinco (53 mg) ecianoboroidreto de sódio (50 mg) em metanol (2 mL) é adicio-nada em gotas. Após agitar durante a noite à temperaturaambiente, a mistura de reação é diluida com água e extraida3x com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosasaturada, secos em sulfato de magnésio anidro e concentradossob pressão reduzida para fornecer o [4-(4-{[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-metil}-piperidin-l-il)-fenil]-carba-mato de tert-butila na forma de uma espuma (0,27 g, 100%).MS (ES + ) : 403, 5 (M+H) +
O [4-(4-{[metil-(l-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-metil}-piperidin-l-il)-fenil]-carbamato de tert-butila (0,66mmol) em diclorometano (5 mL) é tratado com ácido trifluoro-acético (1 mL) . Após ser agitada durante a noite à tempera-tura ambiente, a mistura de reação é concentrada sob pressãoreduzida para fornecer [1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amina«4 ácido tri-fluoroacético, que é subseqüentemente utilizada sem purifi-cação adicional.
(4E)-6-Iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,17 g, 0,50 mmol), [1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-metil-(l-metil-pirrolidin-3-il)-amina«4 ácidotrifluoroacético (0,50 mmol) foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2 mL) com trietilamina (0,5 mL). A misturaé aquecida em um banho de óleo a 100 °C durante a noite. Amistura de reação é purificada por HPLC em fase inversa parafornecer (AZ)-6-iodo-4-({ [4-(4-{[metil (l-metilpirrolidin-3-il) amino] metil}piperidin-l-il) fenil]amino} metileno)isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona«3 ácido trifluoroacético (41mg, 4,4%). MS (ES+) : 600, 3 (M+H) +
<formula>formula see original document page 659</formula>
Exemplo 456
(AZ)-A-{[(A-{A-[(Etilamino)metil]piperidin-l-il}fenil)amino] metileno}-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, AH)-diona
A uma suspensão de [4-(4-formil-piperidin-l-il) -fenil]carbamato de tert-butila (0,20 g, 0,66 mmol) emmetanol (5 mL) é adicionada a etilamina (solução a 2,0 M emtetraidrofurano, 0,66 mL, 1,3 mmol). A mistura de reação éagitada durante 20 minutos e então uma mistura de cloreto dezinco (53 mg) e cianoboroidreto de sódio (50 mg) em metanol(2 mL) é adicionada em gotas. Após agitar durante a noite àtemperatura ambiente, a mistura de reação é diluida com águae extraida 3x com acetato de etila. Os extratos combinadosforam lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosasaturada, secos em sulfato de magnésio anidro e concentradossob pressão reduzida para fornecer o . [4-(4-etilaminometil-piperidin-l-il)-fenil]-carbamato de tert-butila na forma deuma espuma (0,27 g, >100%). MS (ES+) : 334, 4 (M+H) +
O [4-(4-etilaminometil-piperidin-l-il)-fenil]-car-bamato de tert-butila (aproximadamente 0,66 mmol) em diclo-rometano (5 mL) é tratado com ácido trifluoroacético (1 mL) .Após ser agitada durante a noite à temperatura ambiente, amistura de reação é concentrada sob pressão reduzida parafornecer 4- (4-etilaminometil-piperidin-l-il)-fenilamina*3ácido trifluoroacético, que é subseqüentemente utilizado sempurificação adicional.
A (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,17 g, 0,50 mmol), 4-(4-etilaminometil-pipe-ridin-l-il)-fenilamina«3 ácido trifluoroacético (0,50 mmol)foram acoplados em N,N-dimetilformamida (2 mL) comtrietilamina (0,5 mL) . A mistura é aquecida em um banho deóleo a 100 °C durante a noite. A mistura de reação épurificada por HPLC em fase inversa para fornecer (AZ)-A-{[(4-{4-[(etilamino)metil]piperidin-l-il}fenil)amino]metile-no}-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, AH)-diona«2 ácido trifluoroa-cético (45 mg, 12%). MS (ES+) : 531,3 (M+H) +
Exemplo 457
(AZ)-A- ({ [2-Fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino} metileno)-6-(3-furil) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
<formula>formula see original document page 660</formula>
Exemplo 458
6-Furano-3-il-l,l-dimetil-4-{ [4- ( 4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-!,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenila-mino] -metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l, 3-diona, ocomposto do título é obtido partindo de 6-Bromo-4-{ [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona (100 mg, 0,22 mmol), ácido 3-furilborônico (50 mg, 0,39 mmol) em 21% de rendimento na forma deum sólido amarelo: MS (ESI): 443,2 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 661</formula>
Exemplo 459
(Z)-4-((5-Bromopiridin-2-ilamino)metileno)-6-(lH-pirrol-1-il) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma mistura de (E)-4-(metoximetileno)-6-(lH-pirrol-1-il) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (189 mg, 0,705 mmol),dimetilformamida (5 mL) e 5-(l-metilpirrolidin-2-il)piridin-2-amina (125 mg, 0,705 mmol) é aquecida a 125°C durantequatro horas. A mistura de reação é resfriada, diluída cométer, filtrada, lavada com éter fresco e seca para fornecerum sólido vermelho, 15 mg, (5%), pf 186-96°C dec; MS (ES + ) :m/z 414,1 (M + H).
<formula>formula see original document page 661</formula>
Exemplo 4 60
(Z)-6-Iodo-4-((5-(l-metilpirrolidin-2-il) piridin-2-ilamino)metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:Uma mistura de (E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (696 mg, 2,12 mmoles), dime-tilformamida (15 mL) e 5-(l-metilpirrolidin-2-il) piridin-2-amina (375 mg, 2,12 mmoles) é aquecida a 125°C durantequatro horas. A mistura de reação é resfriada, diluída cométer, filtrada, lavada com éter fresco e seca para fornecerum sólido amarelo, 580 mg, (58%), pf 174-206°C dec; MS(ES+): m/z 475,0 (M + H).
<formula>formula see original document page 662</formula>
Exemplo 461
Ester tert-butilico do ácido 2-{4-[(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-pirrolidina-l-carboxilico
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo do éster tert-butilico do ácido 2-(4-Amino-fenil) -pirrolidina-l-carboxilico (1,0 g, 3,82 mmoles), 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (1,0 g, 3,03 mmoles)em 59% de rendimento na forma de um sólido amarelo: 1H RMN(400 MHz, DMSO) õ 12, 55-12,57 (1H, M) , 11,38 (lh, S) , 8,93(1H, d, J = 12,4 Hz), 8,59 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,54-7,61 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,73-4,87(1H, m), 3,42-3, 57 (2H, m) , 2,29 (1H, m), 1, 70-1, 83 (3H, m) ,1,40 (4H, s), 1,14 (5H, s). [Há dois rotâmeros na RMN] MS(ESI): 560, 1 (M+l)+1. Anal. Cale. para C25H26IN3O4: C, 53,68;H, 4,68; N, 7,51; Encontrado: C, 53,42; H, 4,94; N, 7,42.
<formula>formula see original document page 663</formula>
Exemplo 4 62
6-Iodo-4-[(4-pirrolidin-2-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(1,2,3,6-Tetraidro-piridin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona, o compos-to do titulo é obtido partindo do éster tert-butilico doácido 2-{4-[(6-Iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-pirrolidina-l-carboxilico (0,9g, 1,61 mmol) em 74% de rendimento na forma de um sólidoamarelo: XH RMN (400 MHz, DMSO) 5 .12,55 (1H, d, J = 13,2Hz), 11,40 (1H, br), 8,93 (1H, d, J = 11,6 Hz) , 8,59 (1H,s), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,42-7,61 (5H, m), 4,1 (1H, t,J = 8,4Hz), 3,03-3,12 (1H, m) , 2, 90-2,97 (1H, m), 2,12-2,17(1H, m) , 1,75-2, 00 (2H, m) , 1,51-1,57 (1H, m) . MS (ESI):460, 0 (M+l)+1. Anal. Cale. para C20H18IN3O2: C, 52,3; H, 3,95;N, 5,15; Encontrado: C, 46,16; H, 4,31; N, 7,88, HRMS Cale.para C20H19IN3O2: 460, 05154; Encontrado: 460, 05165, (M+l)+1.<formula>formula see original document page 0</formula>
Exemplo 463
6-Furano-3-il-4-{[4- (2-hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenila-mino] -metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona, ocomposto do titulo é obtido partindo de 6-Bromo-4-{ [4-(2-hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona (200 mg, 0,4 mmol), ácido 3-furilborônico (120 mg, 0,94 mmol) em 99% de rendimento na formade um sólido amarelo: MS (ESI): 444 , 1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 664</formula>
Exemplo 464
4-({4-[1-(2-Hidróxi-etil-pirrolidin-2-il]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
A 6-iodo-4-[(4-pirrolidin-2-il-fenilamino)-metile-no] -4H-isoquinolina-l , 3-diona (250 mg, 0,54 mmol) e o Na2C03(2,0 g, 18,9 mmoles) em THF (10 mL) são aquecidos até orefluxo e o bromoetanol (0,15 mL) é adicionado a cada 45 mindurante 4 horas. É então permitido que a mistura resultantefique até o refluxo durante a noite. Após a TLC sugerir quenão havia mais material de partida remanescente, o THF éremovido e após um processamento aquoso, o produto desejadoé isolado através de cromatografia (75 mg, 28%). MS (ESI):504, 0 (M+l)+1.Exemplo 465
4-{[4-(l-Etil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona
A 6-iodo-4-[(4-pirrolidin-2-il-fenilamino)-metile-no] -4H-isoquinolina-l , 3-diona (250 mg, 0,54 mmol) e o K2C03(170 mg, 1,23 mmol) e o EtI (155 mg, 0,99 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foram agitados à temperatura ambientedurante 2 horas. Após a TLC sugerir que não havia maismaterial de partida remanescente, a N,N-dimetilformamida éremovida através de um processamento aquoso e o produtodesejado é isolado através de cromatografia (125 mg, 48%).MS (ESI) : 488, 0 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 665</formula>
Exemplo 466
6-Furano-2-il-4-{[4-(2-hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
A 6-bromo-4-{ [4-(2-hidroximatil-pirrolidin-l-ilme-til)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona (130mg, 0,26 mmol) e o 2-f uriltributilestanho (270 mg, 0,76mmol) e o PdCl2(PPh3)2 (30 mg) são misturados em N,N-dimetilformamida (4 mL) e desgaseifiçados. A solução resul-tante é aquecida a 100°C durante 1 hora. Após a mistura terresfriado à temperatura ambiente, a N,N-dimetilformamida éremovida e o resíduo é purificado através de cromatografiapara fornecer o composto do titulo (68 mg, 59%). MS (ESI):444, 1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 666</formula>
Exemplo 467
(4Z) - 6-(2-Furil)-4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximatil)pirrolidin-1-il ] metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona :
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpipe-razin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na, 136 mg (77% de rendimento) de um sólido amarelo sãoobtidos partindo de 200 mg (0,39 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[(2s)-2-(metoximatil)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino)metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H-diona, 0,4 mL (1,17 mmol)de 2-(tributiltsanil) furano e 40 mg (0,059 mmol) de trans-Diclorobis (trifenilfosfino) paládio (II) : pf 159-160°C; MS(ESI) m/z 458,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 666</formula>
Exemplo 468
(4Z)-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il]piridin-2-il} amino)metileno]-6-(3-furil) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dionaUtilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piri-din-3-'il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 500mg (47% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 500 mg (1,09 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]piridin-2-il}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e do ácido 3-furanoborônico 245 mg, (2,19 mmoles).; pf 230-231°C; MS (ESI) m/z444,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 667</formula>
Exemplo 469
(4Z)-6-Bromo-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]piridin-2-il}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 1,1 mg (58% de rendimento) é obtido naforma de um sólido marrom partindo de 1,2 g (4,25 mmoles) de(4£)-6-bromo-4-(metoximatileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dionae 880,0 mg (4,25 mmoles) de 5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il ] piridin-2-il } amina ; pf 245-246°C. MS (ESI) m/z 456,0(M+l)+
<formula>formula see original document page 667</formula>Exemplo 470
N-(4-Hidróxi-6-{[(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoqui-nolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-propionamida
Uma mistura de 4-{ [(5-Amino-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona(332 mg, 0,761 mmol), 6 mL de dimetilacetamida é agitada,então o cloreto de propionila (705 mg, 7,61 mmoles) éadicionado e a mistura de reação agitada durante uma hora. Amistura de reação é evaporada até a secura e então agitadadurante a noite com uma solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada, o sólido é filtrado, lavado bem com água eseco para fornecer um sólido amarelo, 46 mg, (11%); pf. 210-18°C dec; MS (ES+): m/z 492,9 (M + H).
<formula>formula see original document page 668</formula>
Exemplo 471
6-Iodo-4-{[(l-metil-4-oxo-5-propóxi-l,4-diidro-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-l-metil-5-propóxi-lH-piridin-4-ona (196 mg, 1,0 mmol), 10 mL de N,N-dimetilfor-mamida é agitada, a 4-metoximatileno-6-iodo-4H-isoquinolina-1, 3-diona (329 mg, 1,0 mmol) é adicionada e a mistura dereação agitada durante uma hora. A mistura de reação éevaporada até ..a secura..,, triturada com 5% de metanol emclorofórmio, lavada por filtração com 5% de metanol emclorofórmio fresco, lavada com acetonitrila e seca parafornecer um sólido esbranquiçado, 124 mg, (24%); pf. 176-96°C dec; MS (ES+): m/z 494,0 (M + H).
<formula>formula see original document page 669</formula>
Exemplo 472
4-{ [4-(2-Hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino] -metileno}-6-tiazol-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilami-no] -metileno}-6-tiofen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona, ocomposto do titulo é obtido partindo de 6-Bromo-4-{[4-(2-hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona (166 mg, 0,33 mmol), cloreto de 2-tiazolil zinco (3,6 mL, solução a 0,5 M em THF, 1,8 mmol) em21% de rendimento na forma de um sólido amarelo: MS (ESI):461,1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 669</formula>
Exemplo 473
4-{ [4-(l-Etil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-furano-3-il-4H-isoquinolina-l,3-dionaUtilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenila-mino] -metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona, ocomposto do título é obtido partindo de 4-{[4-(1-Etil-pirrolidin-2-il)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinoli-na-l,3-diona (90 mg, 0,18 mmol), ácido 3-furil borônico (90mg, 0,70 mmol) em 65% de rendimento na forma de um sólidoamarelo: MS (ESI): 428, 1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 670</formula>
Exemplo 474
(4Z)-4-({[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}meti-leno) -6-(l-metil-lH-pirrol-2-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpi-perazin-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona (41), 79 mg (40% de rendimento) de um sólido amarelosão obtidos partindo de 200 mg (0,45 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({ [6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-'il]amino} metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona 330 mg (0,45 mmol), 2-(tnbu-tiltsanil) tiazol e 50 mg (0,90 mmol) de trans-Diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II): pf 216-217°C; MS (ESI) m/z443,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 670</formula>
Exemplo 475
(4Z)-6-Iodo-4-({[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaUma solução em N,N-dimetilformamida (1,6 mL) de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (254 mg,0,77 mmol) e 2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin-5-ilamina(157 mg, 0,813 mmol) é aquecida a 90°C durante 40 min. Apósresfriar no refrigerador, o precipitado é coletado e lavadocom N, N-dimetilf ormamida e éter para fornecer 259 mg (65%)do composto do titulo na forma de um sólido amarelo. MS(ESI) m/z 491 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 671</formula>
Exemplo 476
(4Z)-6-(3-Furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridazin-3-il]amino) metileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para apreparação de A(4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-'il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 90 mg (23% de rendimento) são obtidos na forma de umsólido amarelo partindo de 400 mg (0,9 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridazin-3-il]amino}metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e ácido furanoborônico 252 mg, (2,25 mmoles).; pf 275-276°C; MS (ESI) m/z431,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 671</formula>Exemplo 477
(4Z)-6-Bromo-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piridazin-3-il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 700 mg (89% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo partindo de 500 g (1,77 mmol) de(4£)-6-bromo-4-(metoximatileno)isoquinolina-1,3(2H, AH)-dionae 342,0 mg (1,77 mmol) de [6-(4-metilpiperazin-l-il) pirida-zin-3-il]amina; pf 245-246°C. MS (ESI) m/z 445,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 672</formula>
Exemplo 478
(4Z)-6-Iodo-4-{[(5-{[(2S)-2-(metoximatil)pirrolidin-1-il]metil}piridin-2-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 30 mg (11% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo partindo de 170 g (0,52 mmol) de(AE)-6-iodo-4-(metoximatileno) isoquinolina-1,3(2H, AH) -dionae 137,2 mg (0,62 mmol) de (5-{[(2S)-2-(metoximatil)pirroli-din-l-il]metil}piridin-2-il) amina; pf 185-186°C. MS (ESI)m/z 519,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 672</formula>Exemplo 479
4-{[(4-Hidróxi-5-metóxi-pirimidin-2-ilmetil)-amino] -metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
0 2-aminometil-5-metóxi-pirimidin-4-ol (10 mg,0, 064 mmol) e a 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (50 mg, 0,15 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (3 mL) sãoagitados à temperatura ambiente durante 1 hora. A N,N-dimetilformamida é então removida e resíduo purificado parafornecer o composto do titulo (10 mg, 34%) . MS (ESI) : 453(M+l) +1.
<formula>formula see original document page 673</formula>
Exemplo 480
(4Z)-4-{[(4-{[4-(2-Hidroxietil) piperidin-l-il]metil}fenil)amino] metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 135 mg (42% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo partindo de 200 g (0,61 mmol) de(4£)-6-iodo-4-(metoximatileno) isoquinolina-1,3(2H,AH)-dionae 145 mg (0,61 mmol) de 4-(2-hidroxietil) piperidin-l-il ]metil}fenil) amina; pf 223-224°C. MS (ESI) m/z 532,0(M+l)+
<formula>formula see original document page 673</formula>Exemplo 481
(4Z)-4-({[5-(4-Etilpiperazin-l-il) piridin-2-il]amino}metileno)-6-(3-furil) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de ' (4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-'il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,220 mg (45% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 500 mg (1,1 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-({[5-(4-etilpiperazin-l-il) piridin-2-il]amino} metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e do ácido furano borônico 246mg, (2,2 mmol); pf 256-257°C. MS (ESI) m/z 444,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 674</formula>
Exemplo 482
(4Z)-6-(4-Fluorofenil)-4-{[(4-{ [4- (2-hidroxietil)piperidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de M4Z)-6-(4-fluorofenil)-4-({ [4-(piperidin-1-'ilmetil)fenil]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 141 mg(27% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 500 mg (1,03 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[4-(2-hidroxietil) piperidin-l-il]metil}fenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e do ácido 4-fluro-fenil borônico 289 mg, (2,06 mmol); pf 202-203°C. MS (ESI)m/z 500, (M+l)+<formula>formula see original document page 675</formula>
Exemplo 483
4-{[4-(1,1-Dioxo-l-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 6-Bromo-4-[(4-piridin-4-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é obtidopartindo de 4-(4-Amino-benzil)-tiomorfolino 1,1-dióxido (85mg, 0,35 mmol), 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (102 mg, 0,31 mmol) em 82% de rendimento na forma deum sólido amarelo: MS (ESI): 535, 9 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 675</formula>
Exemplo 484
(4Z)-6-(3-Furil)-4- ({ [2-(4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-5-iljamino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-iodo-4-({[2-(4-metilpiperazin-l-il) piri-midin-5-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (73, 5mg, 0,15 mmol) é misturada com ácido 3-furanoborônico (33mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (20,6 mg, 0, 022 mmol) e carbonato decésio (98 mg, 0,3 mmol). Após os sólidos seremdesgaseifiçados, a N,N-dimetilformamida (1,05 mL) e o P(t-Bu)3 (9,1 mg, 0,045 mmol) foram adicionados. A mistura éaquecida a 100° C durante 55 min, diluida com cloreto demetileno e filtrada. 0 filtrado é evaporado até a secura epurificado por cromatografia em coluna para fornecer 36 mg(55%) do composto do titulo na forma de um sólido amarelo.MS (ESI) m/z 431 (M+H)+1
<formula>formula see original document page 676</formula>
Exemplo 485
(4Z)-6-(3-Furil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A (4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)ami-no] metileno } isoquinolina-1 , 3 ( 2H, 4H) -diona (110 mg, 0,255mmol) é misturada com ácido 3-furanoborônico (58 mg, 0,51mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0, 038 mmol) e carbonato de césio(166 mg, 0,51 mmol). Após os sólidos serem desgaseifiçados,a N, N-dimet ilf ormamida (1,7 mL) e o P(t-Bu)3 (15,5 mg, 0,077mmol) foram adicionados. A mistura é aquecida a 100°Cdurante 1 h, diluida com cloreto de metileno e filtrada. Ofiltrado é evaporado até a secura e purificado porcromatografia em coluna para fornecer 8,5 mg (8%) docomposto do titulo na forma de um sólido branco. MS (ESI)m/z 417, 419 (M+H)+1<formula>formula see original document page 677</formula>
Exemplo 486
(4Z)-6-Bromo-4-({[5-(4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-2-il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 650 mg (65% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido marrom partindo de 600 mg (2,13 mmoles)de (AE)-6-bromo-4-(metoximatileno) isoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona e 468 mg (2,13 mmoles) de [5-(4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-2-il]amina; pf 223-224°C. MS (ESI) m/z 472,0(M+l)+
<formula>formula see original document page 677</formula>
Exemplo 487
(4Z) -4-[({6-[(3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6-[5-(hidroximatil)-2-furil]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Uma quantidade de 100 mg (0,22 mmol) de (4Z)-4-[({6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6-)-[2-furanoaldeido]isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionae 10% de Pd/C foram dissolvidos em 1:1 metanol:N,N-dimetilformamida (20 mL) e hidrogenados a 0,27 MPa (40 psi)durante 2 horas. Após a filtração do paládio, a mistura éevaporada e o produto desejado cristalizado partindo deacetonitrila para fornecer 60 mg (60% de rendimento) de umsólido amarelo; pf 253-254°C; MS (ESI) m/z 474,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 678</formula>
Exemplo 488
(4Z) - 6-(3-Furil)-4-({[5-(4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-2-il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de M4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-'il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,260 mg (67% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 400 mg (0,85 mmol) de (4Z)-4-({ [5-(4-etilpiperazin-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e ácido furano borônico 190,2mg, (1,7 mmol); pf 278-279°C. MS (ESI) m/z 458,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 678</formula>
Exemplo 489
(4Z)-6-Bromo-4-{[(4-{[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona:
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 950 mg (92% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido amarelo partindo de 600 g (2,13 mmoles)de (4£)-6-bromo-4-(metoximatileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona e 500 mg (2,13 mmoles) de 4-(2-hidroxietil) piperidin-l-il]metil}fenil) amina; pf 200-201°C. MS (ESI) m/z 486,2(M+l)+
<formula>formula see original document page 679</formula>
Exemplo 4 90
4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
O 4-aminometil-bifenil-2-ol (80 mg, 0,4 mmol) e a6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (110 mg,0,34 mmol) são agitados em N,N-dimetilformamida (5 mL) .Depois disso a N,N-dimetilformamida é removida a vácuo e oresíduo é triturado com MeOH. O precipitado formado dessamaneira é coletado e lavado com MeOH e seco para fornecer ocomposto do título (151 mg, 89%). MS (ESI): 495,1 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 679</formula>
Exemplo 491
(4Z)-6-(3-Furil)-4-{[(4-{[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il ] metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de '(4Z)-6-(4-fluorofenil)-4-({[4-(piperidin-1-' ilmetil)fenil]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 210 mg(4 3% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 500 mg (1,03 mmol) de (4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[4-(2-hidroxietil) piperidin-l-il]metil}fenil) amino]metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e ácido 3-furanoborônico 288 mg, (2,6 mmoles) ; pf 152-153°C. MS (ESI) m/z456,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 680</formula>
Exemplo 492
5-[(4Z)-1,3-DÍOXO-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil) fenil]amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-furaldeido
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de A(4Z)-6-(4-fluorofenil)-4-({ [4-(piperidin-1-'ilmetil)fenil]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 310 mg(43% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 720 mg (1,64 mmol) de 4Z)-6-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e do ácido 5-formil-2-furilborônico 459 mg,(3,28 mmoles); pf 173-174°C. MS (ESI) m/z 472,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 680</formula>
Exemplo 493
( Z) - 4-(((6-Bromo-5-propoxipiridin-2-il)metilamino)metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona:Uma mistura de (E)-6-iodo-4-(metoximatileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (329 mg, 1,0 mmol) , dimetil-formamida (8 mL) e (6-bromo-5-propoxipiridin-2-il) metanamina(245 mg, 1,0 mmol) é agitada à temperatura ambiente duranteuma hora. A mistura de reação é diluida com acetonitrila,filtrada, lavada com acetonitrila fresca e seca parafornecer um sólido amarelo, 434 mg, (80%), pf 251-3°C dec;MS (ES-): m/z 540,2 (M-H).
<formula>formula see original document page 681</formula>
Exemplo 494
6-Furano-3-il-4-{ [ (2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil) -amino] -metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de 4-{[4-(2-Hidroximatil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilami-no] -metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona, ocomposto do titulo é obtido partindo de 4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1, 3-diona (75 mg, 0,15 mmol) e do ácido 3-furilborônico (50mg, 0,39 mmol) na forma de um sólido amarelo em 76% derendimento. MS (ESI): 435, 3 (M-l)"1.Exemplo 495
4-[(4-Butil-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (85 mg, 0,26 mmol) e 5-Aminometil-2-butil-f enol (54mg, 0,3 mmol) em 65% de rendimento: MS (ESI): 475,2 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 682</formula>
Exemplo 496
4-[(5-Hidróxi-2-iodo-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (100 mg, 0,30 mmol) e 3-Aminometil-4-iodo-f enol (80mg, 0,32 mmol) em 73% de rendimento: MS (ESI): 545,0 (M-l)-1.Exemplo 4 97
(4Z)-4-({ [2-Fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3{2H, 4H)-diona
Uma suspensão de (4Z)-4-({[2-fluoro-6-(4-metilpi-perazin-l-il )piridin-3-il]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-1, 3(2H, AH)-diona (0,10 g, 0,20 mmol) , ácido 3-furanoborônico(55 mg, 0,50 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (27 mg, 0,03 mmol) e carbonato de césio (0,13 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) é aquecida em um banho de óleo a 120°C durante 10 minutos. O tri-tert-butilfosfino (solução a 20mg/mL em N,N-dimetilformamida, 0,50 mL, 10 mg, 0,05 mmol) éadicionado e a mistura mantida sob agitação no banho de óleodurante uma hora. Após resfriar à temperatura ambiente, amistura de reação é diluida com clorofórmio e lavada comsolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camadaorgânica é concentrada sob pressão reduzida e purificadaatravés de HPLC em fase inversa para fornecer (4Z)-4-({[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(3-furil) isoquinolina-1, 3 (2H, 4fí)-diona*3 sal do ácidotrifluoroacético (53 mg, 34%). MS (ES+) : 448, 3 (M+H) +
<formula>formula see original document page 683</formula>
Exemplo 498
Como citado, os Exemplos 497 e 498 são obtidos damesma maneira. A única diferença e seu número de batelada.Uma vez que a segunda batelada é mais pura que a primeirabatelada, favor utilizar os dados biológicos provenientes dasegunda batelada.<formula>formula see original document page 684</formula>
Exemplo 499
4-[(2-Furano-2-il-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (100 mg, 0,30 mmol) e 3-Aminometil-4-furano-2-il-fenol(material bruto proveniente da reação anterior em 56% derendimento: MS (ESI): 485, 1 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 684</formula>
Exemplo 500
4-{[(4'-Fluoro-2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona:
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona-2, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (90 mg, 0,27 mmol) e 4-Aminometil-4'-fluoro-bifenil-2-ol (66 mg, 0,3 mmol) em 60% de rendimento: MS (ESI): 513,1(M-l) _1.
<formula>formula see original document page 685</formula>
Exemplo 501
4-{[(4'-Fluoro-2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-furano-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-Furano-2-il-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (40 mg, 0,15 mmol) e 4-Aminometil-4'-fluoro-bifenil-2-ol (33 mg, 0,15 mmol) em 62% de rendimento: MS(ESI) : 453, 2 (M-l)-1.
<formula>formula see original document page 685</formula>
Exemplo 502
6-Furano-2-il-4-{[(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-propóxi-piridin-4-ol(73 mg, 0,40 mmol), 5 mL de N,N-dimetilformamida é agitada,então a 4-metoximatileno-6-(furano-2-il)-4H-isoquinolina-1,3-diona (108 mg, 0,40 mmol) é adicionada e a mistura dereação agitada durante uma hora. A mistura de reação éevaporada até a secura, triturada cora 5% de metanol emclorofórmio, lavada por filtração com 5% de metanol emclorofórmio fresco, lavada com acetonitrila e seca parafornecer um sólido amarelo pálido, 139 mg, (83%); pf. 288-90°C dec; MS (ES+): m/z 420,2 (M + H).
<formula>formula see original document page 686</formula>
Exemplo 503
6-Furano-2-il-4-[(5-hidróxi-2-iodo-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{ [(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-Furano-2-il-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (400 mg, 1,5 mmol) e 3-Aminometil-4-iodo-fenol(400 mg, 1,61 mmol) em 77% de rendimento: MS (ESI): 485,1(M-H).
<formula>formula see original document page 686</formula>
Exemplo 504
4-[(3-Hidróxi-4-iodo-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-dionaSeguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do título é preparadopartindo de 6-Furano-2-il-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (60 mg, 0,22 mmol) e 5-Aminometil-2-iodo-fenol (58mg, 0,23 mmol) em 80% de rendimento: MS (ESI): 485,1 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 687</formula>
Exemplo 505
4-[(4-Furano-2-il-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{ [(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do título é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (80 mg, 0,24 mmol) e 5-Aminometil-2-furano-3-il-fenol(50 mg, 0,26 mmol) em 53% de rendimento: MS (ESI): 485,1 (M-Exemplo 506
4-[(4-Furano-3-il-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (85 mg, 0,26 mmol) e 5-Aminometil-2-furano-3-il-fenolem 56% de rendimento: MS (ESI): 487, 1 (M+l)+1.
<formula>formula see original document page 688</formula>
Exemplo 507
(4Z)-6-Iodo-4-({[5-(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2-iljamino} metileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção do exemplo 14, 280 mg (57% de rendimento) são obtidos naforma de um sólido marrom partindo de 330 g (1,03 mmol) de(4E)-6-iodo-4-(metoximatileno) isoquinolina-1,3(2H, AH) -dionae 200 mg (1,03 mmol) de [5-(4-metilpiperazin-l-il) pirazin-2-il]amina; pf 238-239°C. MS (ESI) m/z 491,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 688</formula>
Exemplo 508
(4Z)-6-(3-Furil)-4-({[5- (4-metilpiperazin-l-il) pirazin-2-il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona :Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de x(4Z)-6-(3-furil)-4-({ [6- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-'il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,40 mg (23% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 500 mg (0,41 mmol) de (4Z)-6-iodo-4-({[5-(4-metilpiperazin-l-il) pirazin-2-il]amino} metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona e do ácido furano borônico 114mg, (1,02 mmol).; pf 226 -227°C. MS (ESI) m/z 431,1 (M+l)+
<formula>formula see original document page 689</formula>
Exemplo 509
4-[(3-Hidróxi-4-piridin-2-il-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (98 mg, 0,30 mmol) e 5-Aminometil-2-piridin-2-il-fenol(60 mg, 0,30 mmol) em 57% de rendimento: MS (ESI): 498,1(M+l) +1.
<formula>formula see original document page 689</formula>Exemplo 510
4-{ [(6-Hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil) -amino] -metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma mistura de 6-aminometil-3-propóxi-piridin-2-ol(91 mg, 0,50 mmol), 7 mL de N, N-dimetilf ormamida é agitada,então a 4-metoximatileno-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona(165 mg, 0,50 mmol) é adicionada e a mistura de reaçãoagitada durante 4 horas. A mistura de reação é evaporada atéa secura, triturada com 5% de metanol em clorofórmio, lavadapor filtração com 5% de metanol em clorofórmio fresco,lavada com acetonitrila e seca para fornecer um sólido bege,152 mg, (63%);m.p. 275-81°C dec; MS (ES+): m/z 478,1 (M+H).
<formula>formula see original document page 690</formula>
Exemplo 511
4-[(3-Hidróxi-4-piridin-4-il-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (50 mg, 0,15 mmol) e 5-Aminometil-2-piridin-2-il-fenol(40 mg, 0,20 mmol) em 40% de rendimento: MS (ESI): 498,1(M+l) +1.<formula>formula see original document page 691</formula>
Exemplo 512
(4Z)-4-{[(4-{[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}-6-(4-fluorofenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de '(4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il)piri-din-3-'il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 65mg (16% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 400 mg (0,85 mmol) de (4Z)-4-{ [ (4-{ [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil) amino] metileno}-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona e do ácido 4-flurofenilborônico 298 mg, (2,13 mmoles); pf 95-96°C. MS (ESI) m/z485,3 (M+l)+
<formula>formula see original document page 691</formula>
Exemplo 513
(4Z)-4-{[(4-{[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino] metileno}-6-(3-furil) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de '(4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il) piri-din-3-'il]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona, 90mg (19% de rendimento) são obtidos na forma de um sólidoamarelo partindo de 500 mg (1,07 mmol) de (4Z)-4-{ [ (4-{ [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil) amino] metileno}-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona e do ácido 3-furanoborônico 305 mg, (2,9 mmoles). MS (ESI) m/z 457,0 (M+l)+
<formula>formula see original document page 692</formula>
Exemplo 514
(4Z)-4 - ({ [3-Hidróxi-4-(lH-pirrol-l-il)benzil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de (4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (300 mg,0,67 mmol), 2,5-dimetoxitetraidrofurano (182,2 mg 1,4 mmol)e cloridrato de 4-cloropiridina (101 mg, 0,67 mmol) foicolocada em um frasco e a N, W-dimetilf ormamida (5 mL) éadicionada. A mistura é então colocada em um banho de óleopré-aquecido a 80°C durante 2 horas. Após o resfriamento,todo o solvente é evaporado. O sólido marrom é agitado emágua e lavado com éter para fornecer o produto na forma deum sólido marrom 85 mg (25% de rendimento); pf 230-231°C. MS(ESI) m/z 484,1 (M-l).
<formula>formula see original document page 692</formula>Exemplo 515
4-[(3-Hidróxi-4-piridin-3-il-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (50 mg, 0,15 mmol) e 5-Aminometil-2-piridin-2-il-fenol(53 mg, 0,27 mmol) em 76% de rendimento: MS (ESI): 498,0(M+l)+1.
<formula>formula see original document page 693</formula>
Exemplo 516
N-[2-Hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroiso-quinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil) fenil]-2-furamidaUtilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (exemplo 69), 120 mg (50% de rendimento) do sólidomarrom são obtidos partindo de 150 mg (0,46 mmol) de (4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinoli-na-1,3(2H,4H)-diona e cloreto de 2-furoila 600 mg (4,6mmoles); pf 229-230°C. MS (ESI) m/z 528,1 (M-l).Exemplo 517
(4Z)-6-Iodo-4-({[(2-oxo-l-fenil-l,2-diidropiridin-4-il)metiljamino} metileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
A uma solução de 4-aminometil-lH-piridin-2-onahidrocloreto em dioxano aquoso a 50% (100 mL) é adicionado ohidróxido de sódio (2,8 g, 69 mmoles) , seguido pelo di-tert-butildicarbonato (5,0 g, 23 mmoles). Após agitar durante anoite à temperatura ambiente, a mistura é neutralizada comsolução de bissulfato de potássio aquosa a 5%. A mistura éextraída quatro vezes com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secos em sulfato de magnésio anidro,filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Uma amostrado material bruto é purificada por HPLC em fase inversa parafornecer o (2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-carbamato detert-butila na forma de uma espuma com coloração palha. MS(ES+) : 225, 3 (M+H) +
A uma solução de (2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-carbamato de tert-butila (0,13 g, 0,58 mmol) emdiclorometano (5 mL) é adicionado o trimetilfenilstanano(210 pL, 1,2 mmol), seguido sucessivamente pelo acetato decobre (II) (0,12 g, 0,64 mmol) e fluoreto de tetra-n-butilamônio (solução a 1,0 M em tetraidrofurano, 1,2 mL) . Amistura de reação é agitada durante 2 dias à temperaturaambiente e então é extinguida através da adição de amôniametanólica (2 M, 4 mL) . A mistura de reação é concentrada eentão purificada por cromatografia em silica gel instantânea(metanol/clorofórmio) para fornecer o (2-oxo-l-fenil-l, 2-diidropiridin-4-ilmetil)-carbamato de tert-butila (88 mg,52%). MS (ES+) : 301,3 (M+H)+
O (2-oxo-l-fenil-l,2-diidropiridin-4-ilmetil)-carbamato de tert-butila (83 mg, 0,28 mmol) é tratado comcloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano com a finalidade deremover o grupo protetor Boc. O sal de cloridrato de 4-aminometil-l-fenil-lH-piridin-2-ona, obtido após a concen-tração da mistura de reação, é dissolvido em N,N-dimetilfor-mamida (5mL) e é acoplado à (4E)-6-iodo-4-(metoximatileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (92 mg, 0,28 mmol) na presençade trietilamina (200 (J,L) . Após uma hora, a mistura de reaçãoé concentrada sob pressão reduzida e purificada porcromatografia em silica gel instantânea (metanol/clorofórmio)para fornecer a (4Z)-6-iodo-4-({[(2-oxo-l-fenil-l,2-diidro-piridin-4-il)metil] amino }metileno) isoquinolina-1, 3 (2H, 4Jí) -diona na forma de um sólido amarelo pálido (8,8 mg, 6,3%).MS (ES+) : 498, 2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 695</formula>
Exemplo 518
(4Z)-6-Iodo-4-({[(2-oxo-l-fenil-l,2-diidropiridin-4-il)metil]amino} metileno) isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona
A uma solução de cloridrato de 4-aminometil-lH-piridin-2-ona em dioxano aquoso a 50% (100 mL) é adicionadoo hidróxido de sódio (2,8 g, 69 mmoles) , seguido pelo di-tert-butildicarbonato (5,0 g, 23 mmoles). Após agitar durantea noite à temperatura ambiente, a mistura é neutralizada comsolução de bissulfato de potássio aquosa a 5%. A mistura éextraida quatro vezes com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secos em sulfato de magnésio anidro,filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Uma amostrado material bruto é purificada por HPLC em fase inversa parafornecer o (2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-carbamato detert-butila na forma de uma espuma com coloração palha. MS(ES+) : 225, 3 (M+H) +
A uma solução de (2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-ilme-til)-carbamato de tert-butila (0,13 g, 0,58 mmol) emdiclorometano (5 mL) é adicionado o trimetilfenilstanano(210 \iL, 1,2 mmol), seguido sucessivamente pelo acetato decobre (II) (0,12 g, 0,64 mmol) e pelo fluoreto de tetra-n-butilamônio (solução a 1,0 M em tetraidrofurano, 1,2 mL) . Amistura de reação é agitada durante 2 dias à temperaturaambiente e então é extinguida através da adição de amôniametanólica (2 M, 4 mL) . A mistura de reação é concentrada eentão purificada por cromatografia em silica gel instantânea(metanol/clorofórmio) para fornecer o (2-oxo-l-fenil-l,2-diidropiridin-4-ilmetil)-carbamato de tert-butila (88 mg,52%). MS (ES+) : 301,3 (M+H) +
O (2-oxo-l-fenil-l,2-diidropiridin-4-ilmetil)-car-bamato de tert-butila (83 mg, 0,28 mmol) é tratado comcloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano com a finalidade deremover o grupo protetor Boc. O sal de cloridrato de 4-aminometil-l-fenil-lH-piridin-2-ona, obtido após a concen-tração da mistura de reação, é dissolvido em N,N-dimetilfor-mamida (5 mL) e é acoplado à (4E)-6-iodo-4-(metoximatileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (92 mg, 0,28 mmol) na presençade trietilamina (200 \iL) . Após uma hora, a mistura de reaçãoé concentrada sob pressão reduzida e purificada porcromatografia em silica gel instantânea (metanol/clorofórmio)para fornecer a (4Z)-6-iodo-4-({[(2-oxo-l-fenil-1,2-diidro-piridin-4-il) metil] amino }metileno) isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona na forma de um sólido amarelo pálido (8,8 mg, 6,3%).MS (ES+) : 498, 2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 697</formula>
Exemplo 519
4-{ [(3' -Dimetilaminometil-2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1, 3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo (purificadoatravés de cromatografia) é preparado partindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (50 mg, 0,15 mmol)e 4-aminometil-3'-dimetilaminometil-bifenil-2-ol (50 mg,0,18 mmol) em 24% de rendimento: MS (ESI): 554,0 (M+l)+1.<formula>formula see original document page 698</formula>
Exemplo 520
4-[(2-Fluoro-4-furano-3-il-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{ [(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-iodo-4-metoximatileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (40 mg, 0,12 mmol) e 4-Aminometil-3'-dimetilaminometil-bifenil-2-ol (26 mg, 0,13 mmol) em 55% de rendimento: MS(ESI) : 503, 0 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 698</formula>
Exemplo 521
(4Z)-4-({[3-Hidróxi-4-(4-metilpiperazin-l-il) benzil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (exemplo 69), 100 mg (64% de rendimento) são obtidosna forma de um sólido cor-de-laranja partindo de 100 mg(0,46 mmol) de (4£)-6-iodo-4-(metoximatileno) isoquinolina-1, 3{2H, 4H)-diona e [3-hidróxi-4-(4-metilpiperazin-l-il) ben-zil]amina 221,3 mg (1,0 mmol); pf 180-181°C. MS (ESI) m/z 519,1 (M+l).<formula>formula see original document page 699</formula>
Exemplo 522
4-({[4-Hidróxi-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-piridin-2-iimetil]-amino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Uma mistura de 2-aminometil-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-piridin-4-ol (237 mg, 1,0 mmol), 3 mL de N,N-dimetilformamida é agitada, então a 4-metoximatileno-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona (329 mg, 1,0 mmol) é adicionada ea mistura de reação agitada durante uma hora. A mistura dereação é evaporada até a secura, coletada em metanol epurificada por HPLC (acetonitrila/água sem ácido trifluo-roacético); as frações pertencentes ao pico do produto (queé determinado por MS) foram evaporadas e ainda possuíamimpurezas. Estas são novamente purificadas por HPLC (aceto-nitrila água com ácido trifluoroacético a 0,2%). O produto éisolado por evaporação a vácuo para fornecer um sólidoamarelo-cor-de-laranja assumido como sendo o sal do ácidobis trif luoroacético, 30 mg, (4%); MS (ES + ) : m/z 535,1(M+H).
<formula>formula see original document page 699</formula>Exemplo 523
(4Z)-4-[({3-Hidróxi-4-[(2S)-2-(metoximatil) pirrolidin-l-il ]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção de (exemplo 69) , 45 mg (28% de rendimento) são obtidosna forma de um sólido púrpura partindo de 100 mg (0,46 mmol)de (4£)-6-iodo-4-(metoximatileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona e 3-hidróxi-4-[(2S)-2-(metoximatil) pirrolidin-l-il ]benzil}amina (excesso); pf 120-121°C. MS (ESI) m/z 534,1(M+l).
<formula>formula see original document page 700</formula>
Exemplo 524
(4Z)-{[(4-Hidróxi-5-fenil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona
Uma quantidade de 64 mg (0,33 mmol) de 2-amino-metil-5-fenil-piridin-4-ol, é suspensa em N,N-dimetilfor-mamida (3 mL) , seguida pela adição de 110 mg (0,33 mmol) de(4E)-6-iodo-4-(metoximatileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona.Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 6horas, o sólido é filtrado e lavado várias vezes com N,N-dimetilformamida, então éter e seco para fornecer 89 mg doexemplo 524 na forma de um sólido bege claro (53% derendimento); pf 292-3°C dec, dados de MS ES(+) 498,1 m/e.<formula>formula see original document page 701</formula>
Exemplo 525
(AZ)-A-[ ({ [1-(3-Furil)-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il ] metil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3{2H,AH)-diona
Uma mistura de 2-hidróxi-4-metilpiridina (0,66 g,6,0 mmoles), 3-bromofurano (1,7 g, 12 mmoles), iodeto decobre (I) (0,11 g, 0,60 mmol) e carbonato de potássio (0,84g, 6,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida (12 mL) foi aquecidaa 180 °C durante 2 horas em um reator de microondas de 300W. A mistura de reação completada é diluída com uma soluçãoaquosa de hidróxido de amônio a 10% e extraida 3x comacetato de etila. Os extratos combinados foram lavados comsolução de cloreto de sódio aquosa saturada, secos emsulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressãoreduzida para fornecer a 1-furano-3-il-4-metil-lH-piridin-2-ona (0,65 g, 62%). LC/MS (ES+) : 176,1 (M+H) +
Uma mistura de 1-furano-3-il-4-metil-lH-piridin-2-ona (3,7 g, 21 mmoles), tert-butoxibis (dimetilamino)metano(11 g, 63 mmoles) e N, N-dimetilf ormamida (4 mL) é aquecidaem um banho de óleo a 150°C durante 2 H horas e entãoconcentrada até a secura sob pressão reduzida. É assumido umrendimento quantitativo de 4-(2-dimetilamino-vinil)-1-furano-3-il-lH-piridin-2-ona e o material é utilizado sem purifi-cação adicional. MS (ES + ) : 231,3 (M+H) +A uma solução de 4-(2-dimetilamino-vinil)-1-furano-3-il-lH-piridin-2-ona (21 mmoles) em tetraidrofuranoaquoso a 50% (700 mL) é adicionado o periodato de sódio (13g, 63 mmoles). Após seis horas de agitação à temperaturaambiente, a mistura de reação é filtrada. 0 filtrado élavado 3x com solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada, seco em sulfato de magnésio anidro e concentradosob pressão reduzida para fornecer o 1-furano-3-il-2-oxo-1,2-diidro-piridina-4-carbaldeido na forma de um pó amarelo(2,1 g, 53% ao longo de 2 etapas). MS (ES+) : 190,3 (M+H)+
Uma solução de 1-furano-3-il-2-oxo-l,2-diidro-piridina-4-carbaldeido (1,4 g, 7,4 mmoles) em piridina (40mL) é tratada com cloridrato de metoxilamina (0,68 g, 8,1mmoles). Após ser agitada durante a noite à temperaturaambiente, a mistura de reação é concentrada sob pressãoreduzida. O residuo é fracionado entre acetato de etila eágua. A fase orgânica é lavada duas vezes com água e uma vezcom solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca econcentrada sob pressão reduzida para fornecer a O-metil-oxima do 1-furano-3-il-2-oxo-l,2-diidro-piridina-4-carbal-deido, que é utilizada na etapa seguinte sem purificaçãoadicional. MS (ES+): 219,3 (M+H)+
A uma mistura da O-metil-oxima do 1-furano-3-il-2-oxo-1,2-diidro-piridina-4-carbaldeido bruta (aproximadamente7,4 mmoles) e ácido acético glacial (77 mL) é adicionado póde zinco (3,1 g) . A mistura de reação é aquecida durante 45minutos em um banho de óleo a 100°C e então permitida queresfriasse à temperatura ambiente. Após a filtração damistura através de um bloco de terra diatomácea e daconcentração, o resíduo é purificado por HPLC em faseinversa para fornecer 4-aminometil-l-furano-3-il-lH-piridin-2-ona»ácido trifluoroacético (contaminados com sais dezinco, 2,3 g) . MS (ES+) : 191,3 (M+H) +
A uma solução de 4-aminometil-l-furano-3-il-lH-piridin-2-ona«ácido trifluoroacético (contaminados com saisde zinco, 2,3 g) em dioxano aquoso a 50% (20 itiL) éadicionado o hidróxido de sódio (aproximadamente 800 mg),seguido por um volume adicional de dioxano aquoso (20 mL) eentão pela adição de di-tert-butildicarbonato (600 \iL) .Quando completada, a mistura de reação é filtrada. Ofiltrado é neutralizado com solução de bissulfato depotássio aquosa a 5% e extraido 3x com acetato de etila. Osextratos combinados foram lavados com solução de cloreto desódio aquosa saturada, secos e concentrados sob pressãoreduzida para fornecer o (1-furano-3-il-2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-carbamato de tert-butila (0,18 g, 0,62nimol). MS (ES+) : 291,3 (M+H) +
O (1-furano-3-il-2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-ilme-til)-carbamato de tert-butila (0,18 g, 0,62 mmol) é tratadocom cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano com a finalidadede remover o grupo protetor Boc. O sal de cloridrato de 4-aminometil-l-furano-3-il-lH-piridin-2-ona, obtido após aconcentração da mistura de reação, é dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL) e é acoplado à (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,20 g, 0,62mmol) na presença de trietilamina (400 uL). Após três horas,a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e oresiduo é triturado com acetonitrila para fornecer a (42)-4-[({[1-(3-furil)-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il] metil} amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,AH)-diona na forma de umpó marrom (0,12 g, 40%). MS (ES+) : 488, 1 (M+H) +
<formula>formula see original document page 704</formula>
Exemplo 526
N1-[2-Hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil] amino}metil)fenil]-N2, N2-dimetilglicinamida
A 4-[(4-amino-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona (89 mg, 0,20 mmol) é dissol-vida em N,N-dimetilformamida (3,56 mL) , seguida pela adiçãode trietilamina (0,236 mL, 1,69 mmol), ácido dimetilamino-acético (30,58 mg, 0,30 mmol), cloridrato de l-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodimida (42,6 mg, 0,22mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (13,8 mg, 0,10 mmol). Éagitada à temperatura ambiente durante a noite. É entãoevaporada até a secura e o residuo é lavado com éter e entãoacetonitrila para fornecer 21 mg (20%) do composto do titulona forma de um sólido. MS (ESI) m/z 521 (M+H)+1<formula>formula see original document page 705</formula>
Exemplo 527
(4Z)-{[(5-Furano-3-il-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma quantidade de 64 mg (0,33 mmol) de 2-aminometil-5-furano-3-il-piridin-4-ol, é suspensa em N,N-dimetilformamida (3 mL), seguida pela adição de 110 mg (0,33mmol) de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona. Após a mistura ser agitada à temperaturaambiente durante 6 horas, o sólido é filtrado e lavadovárias vezes com N,N-dimetilformamida, então éter e secopara fornecer 109 mg do composto do titulo na forma de umsólido bege claro (67% de rendimento); pf 213-228°C dec,dados de MS ES(+) 488,0 m/e.
<formula>formula see original document page 705</formula>
Exemplo 528
6-tert-Butil-4-[(2-furano-3-il-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo (purificadoatravés de cromatografia) é preparado partindo de 6-tert-Butil-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l, 3-diona (-15 mg,0,058 mmol) e 3-Aminometil-4-furano-3-il-fenol (40 mg, 0,21mmol) em 50% de rendimento: MS (ESI): 415,1 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 706</formula>
Exemplo 528
6-tert-Butil-4-[(4-furano-3-il-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo (purificadoatravés de cromatografia) é preparado partindo de 6-tert-Butil-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (-15 mg,0,058 mmol) e 5-Aminometil-2-furano-3-il-fenol (40 mg, 0,21mmol) em 50% de rendimento: MS (ESI): 415,1 (M-l)-1.
<formula>formula see original document page 706</formula>
Exemplo 529
(4Z)-6-Iodo-4-({[(l-butil-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il)metil] amino} metileno) isoquinolina-1,3{2H, AH)-dionaO trifluoroacetato de 4-aminometil-l-butil-lH-piridin-2-ona é preparado em duas etapas partindo de 1-butil-2-oxo-l,2-diidropiridina-4-carboxamida de uma maneiraanáloga à preparação de 4-aminometil-l-metil-lH-piridin-2-ona. A purificação de 4-aminometil-l-butil-lH-piridin-2-onaé realizada através da HPLC semi-preparatória (colunaProdigy ODS3, 5% de acetonitrila/95% de água/0,01% de ácidotrif luoroacético até 100% de acetonitrila a 10 mL/min) . MS(ES+) : 181,4 (M+H)+
Uma mistura de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (170 mg, 0,51 mmol) e trifluo-roacetato de 4-aminometil-l-butil-lH-piridin-2-ona (150 mg,0,51 mol) é agitada em dimetilf ormamida (2,7 mL) àtemperatura ambiente na presença de trietilamina (0,33 mL)durante 18 horas. A mistura de reação é concentrada sobpressão reduzida. O residuo é purificado através da HPLCsemi-preparatória (coluna Prodigy ODS3, 5% de acetonitrila/95% de água/0,01% de ácido trifluoroacético até 100% deacetonitrila a 10 mL/min) para fornecer a {AZ)-6-iodo-4-({[(l-butil-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il) metil] amino}metileno) isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona na forma de umsólido com coloração pêssego (25 mg, 10% devido à perdasubstancial de material durante o mau funcionamento daHPLC). MS (ES+): 478,0 (M+H)+Exemplo 530
6-tert-Butil-4-{[(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma quantidade de 50,0 mg (0,193 mmol) de (4E)-6-tert-butil-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona,é dissolvida em N,N-dimetilformamida (3 mL), seguida pelaadição de 35 mg (0,193 mmol) de 2-aminometil-5-propóxi-piridin-4-ol. Todos os sólidos são dissolvidos e após amistura ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas,a solução é evaporada até a secura a vácuo, tratada comacetonitrila, filtrada e lavada várias vezes comacetonitrila fresca e seca para fornecer 52 mg do compostodo titulo na forma de um sólido cor-de-rosa claro (66% derendimento); pf 162-178°C dec, dados de MS ES(+) 410,4 m/e.
<formula>formula see original document page 708</formula>
Exemplo 531
6-tert-Butil-4-{[(4-hidróxi-5-fenil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma quantidade de 40,0 mg (0,154 mmol) de (4E)-6-t-butil-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (combase em uma amostra que é 39% pura em peso), é dissolvida emN,N-dimetilformamida (3 mL) , seguida pela adição de 31 mg(0,154 mmol) de 2-aminometil-5-fenil-piridin-4-ol. Todos ossólidos são dissolvidos e após a mistura ser agitada àtemperatura ambiente durante 2 horas, a solução é evaporadaaté a secura a vácuo, tratada com acetonitrila, filtrada elavada várias vezes com acetonitrila fresca e seca parafornecer 44 mg do composto do titulo na forma de um sólidocor-de-rosa (66% de rendimento); pf 195-218°C dec, dados deMS ES(+) 428,4 m/e.
<formula>formula see original document page 709</formula>
Exemplo 532
6-tert-Butil-4-{[(5-furano-3-il-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma quantidade de 40,0 mg (0,154 mmol) de (4E)-6-tert-butil-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(com base em uma amostra que é 39% pura em peso) , édissolvida em N,N-dimetilformamida (3 mL) , seguida pelaadição de 29 mg (0,154 mmol) de 2-aminometil-5-furano-3-il-piridin-4-ol. Todos os sólidos são dissolvidos e após amistura ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas,a solução é evaporada até a secura a vácuo, tratada comacetonitrila, filtrada e lavada várias vezes com aceto-nitrila fresca e seca para fornecer 41 mg do composto dotitulo na forma de um sólido cor-de-rosa (64% derendimento); pf 215-230°C dec, dados de MS ES(+) 418,3 m/e.<formula>formula see original document page 710</formula>
Exemplo 533
(4Z)-6-tert-Butil-4-[({[1-(3-furil)-2-oxo-1.2-diidropiridin-4-il] metil} amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de (4E)-6-tert-butil-4-metoximetile-no) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona-6-tert-butil-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (50 mg, 0,19 mmol), clori-drato de 4-aminometil-1-furano-3-il-1H-piridin-2-ona (43 mg,0,19 mmol) e trietilamina (150 uL, 1,1 mmol) em N,N-dimetilformamida ambiente. A mistura de reacao e concentrada sobpressao fornecer a (4Z)-6-tert-butil-4-[({[1-(3-furil)-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-il]metil} amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona na forma de um solido branco (34 mg, 43%). MS(ES-): 416,2 (M-H)-.
<formula>formula see original document page 710</formula>
Exemplo 534
6-tert-Butil-4-[(2-flouro-4-furano-3-il-5-hidroxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquilona-1,3-dionaSeguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1, 3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-tert-Butil-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-5 1,3-diona (11 mg, 0,042 mmol) e 5-Aminometil-4-fluoro-2-furano-3-il-fenol (12 mg, 0,058 mmol) em 60% de rendimento:MS (ESI) : 433,2 (M-l)-1.
<formula>formula see original document page 711</formula>
Exemplo 535
6-tert-Butil-4- [ ( 4-furano-3-il-3-hidróxi-benzilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-Hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona, o composto do titulo é preparadopartindo de 6-tert-Butil-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona (84 mg, 0,32 mmol) e 5-Aminometil-2-furano-3-il-fenol (95 mg, 0,5 mmol) em 56% de rendimento: MS (ESI):415,4 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 711</formula>Exemplo 536
6-Ciclopentil-4-[(4-furano-3-il-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona:
Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de4-{[(2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona, o composto do titulo (purificadoatravés de cromatografia) é preparado partindo de 6-ciclopentil-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona (108mg, 0,398 mmol) e 5-Aminometil-2-furano-3-il-fenol (109 mg,0,57 mmol) em 78% de rendimento: MS (ESI): 427,1 (M-l)"1.
<formula>formula see original document page 712</formula>
Exemplo 537
6-Ciclopentil-4-{[(5-furano-3-il-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma quantidade de 77 mg (0,405 mmol) de 2-aminometil-5-furano-3-il-piridin-4-ol, é suspensa em N,N-dimetilformamida (4 mL) , seguida pela adição de 110 mg(0,405 mmol) de 6-ciclopentil-4-metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona. Após a mistura ser agitada à temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação é evaporada avácuo e o residuo tratado com acetonitrila, o sólido éfiltrado e lavado várias vezes com acetonitrila e seco parafornecer 152 mg do composto do titulo na forma de um sólidocor-de-rosa (87% de rendimento) ; pf 279-283°C dec, dados deMS ES(+) 430,1 m/e.
<formula>formula see original document page 713</formula>
Exemplo 538
6-Ciclopentil-4-{[(4-hidróxi-5-prop6xi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Uma quantidade de 74 mg (0,405 mmol) de 2-aminometil-5-fenil-3-il-piridin-4-ol, é suspensa em N,N-dimetilformamida (4 mL) , seguida pela adição de 110 mg(0,405 mmol) de 6-ciclopentil-4-metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona. Após a mistura ser agitada à temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação é filtrada,lavada com N,N-dimetilformamida, então várias vezes com étere seca para fornecer 162 mg do composto do titulo na formade um sólido cor-de-rosa (94% de rendimento); pf 263-6°Cdec; MS (ESI): m/z 422,2 (M+H).
<formula>formula see original document page 713</formula>
Exemplo 539
(4Z)-6-Iodo-4- [ ({ [2-oxo-l-(3-tienil)-1,2-diidropiridin-4-il]metil} amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H,4H)-dionaUma mistura de 2-hidróxi-4-metilpiridina (1,5 g,14 mmoles), 3-bromotiofeno (4,5 g, 28 mmoles), iodeto decobre (I) (0,27g, 1,4 mmol) e carbonato de potássio (1,9 g,14 mmoles) em N, N-dimetilformamida (30 mL) é aquecida em umbanho de óleo a 150 °C durante 6 horas. Após o resfriamentoà temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída comsolução aquosa de hidróxido de amônio a 20% e extraida 3xcom éter dietilico. Os extratos combinados foram lavados comsolução de cloreto de sódio aquosa saturada, secos emsulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzidapara fornecer um óleo bruto, que é purificado por cromato-grafia instantânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer4-metil-l-(3-tienil) piridin-2(1H)-ona (0,79 g, 29%). MS(ES+) : 192, 1 (M+H) +
Uma mistura de 4-metil-l-(3-tienil) piridin-2(1H)-ona (0,73 g, 3,8 mmoles), tert-butoxibis (dimetilamino)metano (3 mL, 15 mmoles) e N,N-dimetilformamida (4 mL) éaquecida em um banho de óleo a 100 °C durante 3 horas eentão concentrada até a secura sob pressão reduzida. Umrendimento quantitativo de 4-(2-dimetilamino-vinil)-1-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona é utilizado sem purificação adicional.MS (ES+) : 247, 3 (M+H)+
A uma solução de 4-(2-dimetilamino-vinil)-1-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona (3,8 mmoles) em tetraidrofuranoaquoso a 50% (130 mL) é adicionado o periodato de sódio (2,4g, 11 mmoles) . Após 17 horas de agitação à temperaturaambiente, a mistura de reação é filtrada. 0 filtrado élavado 3x com solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada, seco em sulfato de magnésio anidro e concentradosob pressão reduzida para fornecer 1-tiofen-3-il-2-oxo-l, 2-diidro-piridina-4-carbaldeido na forma de um pó amarelo(0,27 g, 34% ao longo de 2 etapas). MS (ES+) : 206,2 (M+H) +
Uma solução de 1-tiofen-3-il-2-oxo-l,2-diidro-piridina-4-carbaldeido (0,27 g, 1,3 mmol) em metanol (20 mL)é resfriada a 0°C em um banho de gelo-água e então tratadacom boroidreto de sódio (50 mg, 1,3 mmol). Após agitar a 0°Cdurante duas horas, a mistura de reação é extinguida atravésda adição de ácido clorídrico aquoso a 10%. A mistura éextraida com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados uma vez com solução de cloreto desódio aquosa saturada, secos e concentrados sob pressãoreduzida para fornecer a 4-hidroximetil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona (0,18 g, 67%), que é utilizada na etapaseguinte sem purificação adicional. MS (ES+) : 208, 3 (M+H) +
A uma mistura a 0°C da 4-hidroximetil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona bruta (0,18 g, 0,87 mmol) e trietilamina(250 (0.L) em diclorometano (5 mL) é adicionado o cloreto demetanossulfonila (125 JJ.L) . A mistura de reação é agitada a0°C durante 30 minutos e é então permitida que aqueça àtemperatura ambiente, quando é agitada durante uma hora. Amistura é concentrada até a secura sob pressão reduzida e éentão coletada em N,N-dimetilformamida. À suspensão resul-tante é adicionada a azida sódica (150 mg). Após agitardurante duas horas à temperatura ambiente, a mistura évertida em gelo e então extraida da mistura aquosa com éterdietilico. Os extratos orgânicos foram lavados com soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada, secos em sulfato demagnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressãoreduzida para fornecer a 4-azidometil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona (assumido 0,87 mmol) . MS (ES+) : 233,2 (M+H) +
A uma solução de 4-azidometil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona bruta em tetraidrofurano (2 mL) é adicionado otrifenilfosfino (0,19 g) . A mistura é agitada durante 10minutos antes da adição da água (200 fiL) . Após agitardurante 16 horas à temperatura ambiente, a mistura épurificada por cromatografia liquida de alto desempenho emfase inversa (5% de acetonitrila/95% de água até 75% deacetonitrila/25% de água ao longo de 45 minutos) parafornecer a 4-aminometil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona (60mg, 34% ao longo de 2 etapas). MS (ES+): 207,3 (M+H)+
Uma mistura de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (97 mg, 0,30 mmol), 4-amino-metil-l-tiof en-3-il-lH-piridin-2-ona (61 mg, 0,30 mmol) etrietilamina (77 ^L, 0,59 mmol) em N,N-dimetilformamida (2mL) é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Amistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e oresíduo é triturado com acetonitrila para fornecer a (4Z)-6-iodo-4-[(([2-oxo-l-(3-tienil)-1,2-diidropiridin-4-il] metil}amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona na forma deum pó violeta (65 mg, 43%). MS (ES"): 502,1 (M-H)~Exemplo 539
(4Z)-6-Iodo-4-[({[2-oxo-l-(3-tienil)-1,2-diidropiridin-4-il]metil} amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
Uma mistura de 2-hidróxi-4-metilpiridina (1,5 g,14 mmoles), 3-bromotiofeno (4,5 g, 28 mmoles), iodeto decobre (I) (0,27g, 1,4 mmoles) e carbonato de potássio (1,9g, 14 mmoles) em N, N-dimetilf ormamida (30 mL) é aquecida emum banho de óleo a 150°C durante 6 horas. Após oresfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação édiluída com solução aquosa de hidróxido de amônio a 20% eextraída 3x com éter dietilico. Os extratos combinados foramlavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada,secos em sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressãoreduzida para fornecer um óleo bruto, que é purificado porcromatografia instantânea (acetato de etila/hexanos) parafornecer a 4-metil-l-(3-tienil) piridin-2(1H)-ona (0,79 g,29%). MS (ES+) : 192,1 (M+H) +
Uma mistura de 4-metil-l-(3-tienil) piridin-2(1H)-ona (0,73 g, 3,8 mmoles), tert-butoxibis (dimetilamino)metano (3 mL, 15 mmoles) e N,N-dimetilformamida (4 mL) éaquecida em um banho de óleo a 100°C durante 3 horas e entãoconcentrada até a secura sob pressão reduzida. Um rendimentoquantitativo de 4 -(2-dimetilamino-vinil)-1-tiofen -3-il-lH-piridin-2-ona é assumido e o material é utilizado sempurificação adicional. MS (ES+) : 247,3 (M+H) +
A uma solução de 4-(2-dimetilamino-vinil)-1-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona (3,8 mmoles) em tetraidrofuranoaquoso a 50% (130 mL) é adicionado o periodato de sódio (2,4g, 11 mmoles) . Após 17 horas de agitação à temperaturaambiente, a mistura de reação é filtrada. 0 filtrado élavado 3x com solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada, seco em sulfato de magnésio anidro e concentradosob pressão reduzida para fornecer o 1-tiofen-3-il-2-oxo-1,2-diidro-piridina-4-carbaldeido na forma de um pó amarelo(0,27 g, 34% ao longo de 2 etapas). MS (ES+) : 206, 2 (M+H) +
Uma solução de 1-tiofen-3-il-2-oxo-l, 2-diidro-piridina-4-carbaldeido (0,27 g, 1,3 mmol) em metanol (20 mL)é resfriada a 0 °C em um banho de gelo-água e então tratadacom boroidreto de sódio (50 mg, 1,3 mmol) . Após ser agitadaa tal temperatura durante duas horas, a mistura de reação éextinguida através da adição de ácido clorídrico aquoso a10%. A mistura é extraída com acetato de etila. Os extratosorgânicos combinados foram lavados uma vez com solução decloreto de sódio aquosa saturada, secos e concentrados sobpressão reduzida para fornecer a 4-hidroximetil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona (0,18 g, 67%), que é utilizada na etapaseguinte sem purificação adicional. MS (ES + ) : 208, 3 (M+H) +
A uma mistura a 0°C da 4-hidroximetil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona bruta (0,18 g, 0,87 mmol) e trietilamina(250 u.L) em diclorometano (5 mL) é adicionado o cloreto demetanossulfonila (125 ^L) . A mistura de reação é agitada a0°C durante 30 minutos e então permitida que aqueça àtemperatura ambiente, em que é agitada durante uma hora. Amistura é concentrada até a secura sob pressão reduzida e éentão coletada em N,N-dimetilformamida. À suspensão resul-tante é adicionada a azida sódica (150 mg). Após agitardurante duas horas à temperatura ambiente, a mistura évertida em gelo e então extraída da mistura aquosa com éterdietilico. Os extratos orgânicos foram lavados com soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada, secos em sulfato demagnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressãoreduzida para fornecer a 4-azidometil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona (assumido 0,87 mmol) . MS (ES+) : 233, 2 (M+H) +
A uma solução de 4-azidometil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona bruta em tetraidrofurano (2 mL) é adicionado otrifenilfosfino (0,19 g) . A mistura é agitada durante 10minutos antes da adição da água (200 \iL) . Após agitardurante 16 horas à temperatura ambiente, a mistura épurificada por cromatografia liquida de alto desempenho emfase inversa (5% de acetonitrila/95% de água até 75% deacetonitrila/25% de água ao longo de 45 minutos) parafornecer a 4-aminometil-l-tiofen-3-il-lH-piridin-2-ona (60mg, 34% ao longo de 2 etapas). MS (ES+) : 207,3 (M+H) +
Uma mistura de (4E)-6-iodo-4-(metoximetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (97 mg, 0,30 mmol), 4-amino-metil-l-tiof en-3-il-lH-piridin-2-ona (61 mg, 0,30 mmol) etrietilamina (77 \iL, 0,59 mmol) em N, N-dimetilformamida (2mL) é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Amistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e oresiduo é triturado com acetonitrila para fornecer a (4Z)-6-iodo-4-[({ [2-oxo-l- (3-tienil)-1,2-diidropiridin-4-il] metil}amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona na forma deum pó violeta (65 mg, 43%). MS (ES"): 502,1 (M-H)~Exemplo 540
4-{ [(1, 3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil) -amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 541
4-[(2-Trifluorometóxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 542
Ácido 3-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 543
N-(2-Dietilamino-etil)-4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 544
4-{ [2-(3,4-Diidróxi-fenil)-etilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 545
4-[(4-Amino-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 546
Ácido N-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-oxalâmico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 547
4-[(1,3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzamidina
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 548
Ácido {4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenilsulfanil}-acético
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.Exemplo 549
4-[(1, 3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-N-(5-metil - [1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
<formula>formula see original document page 722</formula>
Exemplo 550
4- [(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Etapa 1:
A uma suspensão de 4H-Isoquinolina-l,3-diona (1,5q, 9,3 mmoles) em 22,5 mL de uma mistura 4:1 de anidretoacético e N,N-dimetilformamida, respectivamente, é adicio-nado o trimetilortoformato (2,0 mL, 18,6 mmoles). A misturade reação é agitada em um bloco de aquecimento a 125°Cdurante 1 hora," em cujo ponto um precipitado bege é formado,produto. Após resfriar à temperatura ambiente, mais produtoprecipitou. O precipitado é então extraído por filtrado,lavado com quantidades abundantes de éter e seco parafornecer 1,47 g de 4-Metoximetileno-4H-isoquinolina-l,3-diona.
Etapa 2:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (20,3 mg, 0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida(250 uL) é adicionado o bromidrato de 3,4-diidroxibenzi-lamina (22 mg, 0,1 mmol), seguido por 21 uL de trietilamina.A mistura de reação é agitada a 115°C durante 1,5 hora. Amistura de reação é diluida até 2 mL com N,N-dimetilfor-mamida e purificada por HPLC em fase inversa em C18. O picodo produto é coletado com base na absorção em UV, as fraçõespuras foram combinadas e concentradas para fornecer oExemplo 550 (28,4 mg).
Exemplo 551
4-{ [2-(lH-Benzoimidazol-2-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 552
Ácido 3-[N'-(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-hidrazino]-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 553
N-(4, 5-Dimetil-oxazol-2-il)-4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.Exemplo 554
N-{4-[(1,3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil) -amino]-fenil}-N-metil-acetamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 555
{4-[(1,3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil) -amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 556
4-[(1, 3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 557
Ácido 3-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acrílico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 558
Ácido 4-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-butiricoEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 559
4-[(4-Hidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 560
Ácido 4-[ (1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-2-hidróxi-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 561
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 562
Ácido 2-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-5-hidróxi-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.Exemplo 563
Ácido 5-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-2-hidróxi-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 564
4-{ [2-(3, 4-Diidróxi-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 565
4-[(2, 6-Diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 566
Ácido 3-(3,4-diidróxi-fenil)-2-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-propiônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 567
Ácido 3-(3,4-diidróxi-fenil)-2-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-propiônicoEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 568
4-[(2,4-Diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 569
4-[(8-Hidróxi-quinolin-5-ilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 570
4-[(5-Cloro-2-hidróxi-4-nitro-fenilamino)-metileno]-4H-isoquiriolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 571
4 - ({ 4-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-piperazin-l-il]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.Exemplo 572
4-({4-[4-(2-Pirrolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.
Exemplo 573
4-[(3-Amino-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 574
4-[(4-Dietilaminometil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 57 6.
Exemplo 575
4-({ 4-[(Ciclopropilmetil-propil-amino)-metil]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 57 6.Exemplo 576
4-[(4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Etapa 1:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (203 mg, 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida(2,5 mL) é adicionado o álcool 4-aminobenzilico (123,2 mg,1,0 mmol) . A mistura de reação é agitada a 115°C durante 1,5hora. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o produtoé precipitado da solução. Por produto é recuperado porfiltração, lavando com éter dietilico e secando parafornecer 263,3 mg de 4-[(4-Hidroximetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona .
Etapa 2:
A uma suspensão de 4-[(4-Hidroximetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona (294 mg, 1 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) é adicionado o cloreto demetanossulfonila (0,77 mL, 10 mmoles) e a trietilamina (2,79mL, 20 mmoles) . A mistura de reação é agitada a 115°Cdurante 1,5 hora. O produto bruto, éster 4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzilico doácido metanossulfônico (304 mg), obtido dessa maneira éutilizado como tal para a reação seguinte.
Etapa 3:
A uma suspensão do éster 4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzilico do ácidometanossulfônico bruto (72 mg, 0,23 mmol) em N,N-dimetilfor-mamida (2 mL) é adicionada a pirrolidina (21 uL, 0,25 mmol).A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante16 horas. A mistura de reação é diluida até 2 mL com N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC em fase inversa emC18. As frações puras foram combinadas e concentradas parafornecer o composto do titulo (3,0 mg).
Exemplo 577
4-({4-[(Cicloexil-metil-amino)-metil]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l/3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 576.
Exemplo 578
4-[(3-Aminometil-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 550.
Exemplo 579
(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sulfônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 580
(3-{[(l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido propano-2-sulfônicoEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 581
N-(3-{[(1,3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 582
(3-{[(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido 2,2,2-trifluoro-etanossulfônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 583
(3-{ [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido etanossulfônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 584
(3-{ [(1, 3-dioxo-2/3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.Exemplo 585
N- (3-{ [(1,3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-acetamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 586
(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido ciclopropanocarboxilico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 587
(3-{ [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido ciclobutanecarboxilico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 588
(4-{[(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sulfônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 589
N-(4[(1, 3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-metanossulfonamidaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 590
N- (4{ [(1,3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-C-fenil-metanossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 5 93.
Exemplo 591
(4{ [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido 2,2,2-trifluoro-etanossulfônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
Exemplo 592
(4 { [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 593.
<formula>formula see original document page 733</formula>Exemplo 593
N-(4{ [(1, 3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-butiramida
Etapa 1:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoqui-nolina-1,3-diona (406 mg, 2,0 mmoles) em N,N-dimetil-formamida (250 uL) é adicionada a 4-aminobenzilamina (244mg, 2,0 mmoles). A mistura de reação é agitada à temperaturaambiente durante 1,5 hora, então concentrada. O acetato deetila é adicionado ao residuo sólido que ficou e o sólido érecuperado por filtração, lavando com éter dietilico esecando para fornecer 555, 5 mg de 4-[ (4-Amino-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona.
Etapa 2:
A uma suspensão de 4-[(4-Amino-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona (29,3 mg, 0,1 mmol) empiridina (250 pL) é adicionado o cloreto de isovalerila (26uL, 0,2 mmol) . A mistura de reação é agitada à temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura de reação é diluida até 2mL com N, N-dimetilf ormamida e purificada por HPLC em faseinversa em C18. As frações puras foram combinadas econcentradas para fornecer o composto do titulo (37,2 mg).
<formula>formula see original document page 734</formula>Exemplo 594
4-[(3, 4-Diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Etapa 1:
A uma solução de 4-nitrocatechol (310 mg, 2,0mmoles) em metanol (20 mL) é adicionada a hidrazina (200 uL)e uma quantidade catalitica de Niquel de Raney (50 mg) . Amistura de reação é deixada sob agitação à temperaturaambiente durante 16 horas. A solução é então filtrada emcelite para remover o Niquel de Raney e o filtrado éevaporado até a secura. A 3,4-diidroxianilina produzidadessa maneira é utilizada como tal para a reação seguinte.
Etapa 2:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (40,6 mg, 0,2 mmol) em N,N-dimetilformamida(0,5 mL) é adicionada a 3, 4-diidroxianilina (25 mg, 0,2mmol). A mistura de reação é agitada a 115°C durante 1,5hora. A mistura de reação é diluida até 2 mL com N--dimetilf ormamida e purificada por HPLC em fase inversa emC18. As frações puras foram combinadas e concentradas parafornecer o composto do titulo (15,6 mg).
Exemplo 595
4-{[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.<formula>formula see original document page 736</formula>
Exemplo 596
(4-{4-[(1,3-DJOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-piperazin-l-il)-acetonitrila
Etapa 1:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (203 mg, 1,0 mmol) em N, N-dimetilf ormamida(2,5 mL) é adicionada a 1,4-fenilenodiamina (108 mg, 1,0mmol) . A mistura de reação é agitada a 115°C durante 1,5hora. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o produtoé precipitado da solução. O produto é recuperado porfiltração, lavando com éter dietilico e secando parafornecer 205,9 mg de 4-[(4-Amino-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona.
Etapa 2:
Uma mistura seca de 4-[(4-Amino-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona (140 mg, 0,5 mmol) ecloridrato de bis (cloroetil) amina (90 mg, 0,5 mmol) écolocada em um forno de microondas a 900 W durante 10minutos. O produto bruto, cloridrato de 4-[(4-Piperazin-1-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona (192 mg),obtido dessa maneira é utilizado como tal para a reaçãoseguinte.Etapa 3:
A uma suspensão de cloridrato de 4-[ (4-Piperazin-1-il-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona bruto(34,8 mg, 0,1 mmol) em N, N-dimetilformamida (250 uL) éadicionada a bromoacetonitrila (7 uL, 0,1 mmol) e atrietilamina (42 uL) . A mistura de reação é agitada àtemperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação édiluida até 2 mL com N,N-dimetilformamida e purificada porHPLC em fase inversa em C18. As frações puras foramcombinadas e concentradas para fornecer o Exemplo 596 (12,0 mg).
Exemplo 597
4 - { [4-(4-Alil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno} -4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.
Exemplo 598
4-({4-[4-(2-Hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.
Exemplo 599
4-((4-[4-(2-Dietilamino-etil)-piperazin-l-il]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.
Exemplo 600
4 - {[4-(4-Isopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.
Exemplo 601
4-{[4-(4-Ciclopentil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.
Exemplo 602
4-{[4-(4-Ciclobutilmetil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 596.
Exemplo 603
4-{[3-(2,2,2-Trifluoro-etilamino)-benzilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 604.<formula>formula see original document page 739</formula>
Exemplo 604
4-[(4-Metilamino-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Etapa 1:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (406 mg, 2,0 rranoles) em N,N-dimetilformamida(250 uL) é adicionada a 4-aminobenzilamina (244 mg, 2,0mmoles). A mistura de reação é agitada a 115°C durante 1,5hora, então concentrada. O acetato de etila é adicionado aoresíduo sólido que ficou e o sólido é recuperado porfiltração, lavando com éter dietilico e secando parafornecer 555,5 mg de 4-[(4-Amino-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona.
Etapa 2:
A uma suspensão de 4-[(4-Amino-benzilamino)-meti-leno] -4H-isoquinolina-l,3-diona (29,3 mg, 0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (400 uL) é adicionada a trietilamina (100uL) e o iodometano (6,2 uL, 0,2 mmol). A mistura de reação éagitada a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação édiluída até 2 mL com N,N-dimetilformamida e purificada porHPLC em fase inversa em C18. As frações puras foramcombinadas e concentradas para fornecer o Exemplo 604 (5mg).Exemplo 605
4- [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzilamida do ácido 2,2,2-trifluoro-etanossulfônicoEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 613.
<formula>formula see original document page 740</formula>
Exemplo 606
4 - { [(1, 3-DÍQXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-N-etil-benzenossulfonamida
Etapa 1:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoqui-nolina-1,3-diona (507 mg, 2,5 mmoles) em N,N-dimetilformato(250 uL) é adicionado o cloridrato de 4-aminoetilbenzenosulf onilamida (556 mg, 2,5 mmoles) e a trietilamina (525uL) . A mistura de reação é agitada a 115°C durante 1,5 hora,então concentrada. O acetato de etila é adicionado aoresíduo sólido que ficou e o sólido é recuperado porfiltração, lavando com éter dietilico e secando parafornecer 660,8 mg de 4-{[(1,3-Dioxo-2,3-diidro-lH-isoquino-lin-4-ilidenometil)-amino]-metil} benzenossulfonamida.
Etapa 2:
A uma suspensão de 4-{ [(1,3-Dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonami-da (35,7 mg, 0,1 mmol) em ácido trifluoroacético (250 pL) éadicionado o acetaldeido (16,3 uL, 0,3 mmol) e o boroidretode sódio (11,4 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação é agitadaà temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reaçãoé diluída até 2 mL com N,N-dimetilformamida e purificada porHPLC em fase inversa em C18.
Exemplo 607
4-{ [ (1, 3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil) -amino] -metil}-N-piridin-3-ilmetil-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 606.
Exemplo 608
6-Dietilamino-4- [ ( 3, 4-diidróxi-benzilamino) -metileno] -4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 609.
<formula>formula see original document page 741</formula>
Exemplo 609
4- [ (3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-pirrolidin-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Etapa 1:
A uma solução de 6-Amino-4H-isoquinolina-l,3-diona(17,6 mg, 0,1 mmol) em ácido trif luoroacético (250 uL) éadicionado o 2, 5-dimetoxitetraidrofurano (15 uL, 0,11 mmol).A mistura de reação é agitada durante 5 minutos à tempera-tura ambiente, seguidos pela adição de boroidreto de sódio(9 mg, 0,22 mmol). Após a agitação à temperatura ambientedurante 15 minutos, a evolução de gás cessou e a mistura dereação é extinguida com solução saturada de bicarbonato.Após a extinção, é formado um precipitado. O precipitado éextraido por filtração, lavado com água e seco para fornecer19,5 mg de 6-Pirrolidin-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona.
Etapa 2:
A uma suspensão de 6-Pirrolidin-l-il-4H-isoquino-lina-1,3-diona (19,5 mg, 0,09 mmol) em 250 uL de uma mistura4:1 de anidreto acético e N,N-dimetilformamida, respec-tivamente, é adicionado o trimetilortoformato (22 uL, 0,2mmol) . A mistura de reação é agitada em um bloco deaquecimento a 125°C durante 1 hora. A mistura de reação éentão seca sob uma corrente de nitrogênio e o produto bruto,4-Metoximetileno-6-pirrolidin-l-il-4H-isoquinolina-l, 3-diona,é utilizado como tal para a reação seguinte.
Etapa 3:
A uma solução de 4-Metoximetileno-6-pirrolidin-l-il-4H-isoquinolina-l,3-diona bruta em N,N-dimetilformamida(250 uL) é adicionado o bromidrato de 3,4-diidroxibenzi-lamina (22 mg, 0,1 mmol), seguido por 21 uL de trietilamina.A mistura de reação é agitada a 115°C durante 1,5 hora. Amistura de reação é diluida até 2 mL com N,N-dimetilfor-mamida e purificada por HPLC em fase inversa em C18. Asfrações puras foram combinadas e concentradas para fornecero Exemplo 609 (8,8 mg).
Exemplo 610
6-(1,3-Diidro-isoindol-2-il)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 609.
Exemplo 611
6-[Bis-(3,3,3-trifluoro-propil)-amino]-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 609.
Exemplo 612
N-{ 4-[(1,3-DÍOXO-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzil}-metanossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 613.
Exemplo 613
4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil) -amino]-benzilamida do ácido etanossulfônico
Etapa 1:A uma solução de 4-nitro-benzilamina (47,2 mg,0,25 mmol) em THF (250 uL) é adicionada a trietilamina (89uL) e cloreto de etil sulfonila (24 uL, 0,25 mmol). Amistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante16 horas. A mistura de reação é então concentrada, o metanolé adicionado seguido pela resina Novabiochem AM para removera amina não reagida. Esta é então agitada durante duashoras, filtrada, concentrada para fornecer a 4-nitro-benzi-lamida do ácido etanossulfônico, que é utilizado como talpara a reação subseqüente.
Etapa 2:
Ao residuo do produto da etapa 1 (0,25 mmol) éadicionado metanol (350 uL) , hidrazina (33 uL) e Niquel deRaney (10 mg) . A mistura de reação é agitada à temperaturaambiente durante 16 horas, então filtrada e a soluçãoconcentrada para fornecer a 4-amino-benzilamida do ácidoetanossulf ônico, que é utilizado como tal para a reaçãosubseqüente.
Etapa 3:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (20,3 mg, 0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida(250 uL) é adicionada a 4-amino-benzilamida do ácidoetanossulfônico (21,4 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação éagitada a 115°C durante 1,5 hora. Após o resfriamento àtemperatura ambiente, o produto é precipitado da solução. Oproduto é recuperado por filtração, lavando com éterdietilico e secando para fornecer o Exemplo 613 (15,0 mg).Exemplo 614
4-[(4-Dipropilaminometil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 616.
<formula>formula see original document page 745</formula>
Exemplo 615
4-{[4-(3-Hidróxi-piperidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 616.
Exemplo 616
4- [ (4-{ [(2-Metóxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Etapa 1:
A uma solução de 1-bromometil-4-nitro-benzeno(86,4 mg, 0,4 mmol) em tetraidrofurano (800 uL) é adicionadaa trietilamina (200 uL) e a 2-(metoxietil) metilamina (43uL, 0,4 mmol) . A mistura de reação é agitada a 50°C durante5 horas. À mistura de reação são então adicionados 500 uL decada de tetraidrof urano e metanol seguidos por 350 mg deresina PS-Ph3P para remover o brometo de alquila não reagidoe agitados durante 1 h. A resina é extraida por filtração,lavada com diclorometano e o filtrado concentrado. Aoresiduo são adicionados 500 uL de cada de tetraidrofurano emetanol seguidos por 350 mg de resina PS-TsOH para remover aamina não reagida. Este é então agitado durante duas horas,filtrado, lavado com diclorometano e concentrado parafornecer a (2-metóxi-etil)-metil-(4-nitro-benzil)-amina, queé utilizada como tal para a reação subseqüente.
Etapa 2:
A uma solução de (2-metóxi-etil)-metil-(4-nitro-benzil)-amina, da etapa 1, (56 mg, 0,25 mmol) é adicionadometanol (1 mL) , hidrazina (33 pL) e Niquel de Raney (10 mg).A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante16 horas, então filtrada e a solução concentrada parafornecer a 4-{[(2-Metóxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenila-mina, que é utilizada como tal para a reação subseqüente.
Etapa 3:
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoquino-lina-1,3-diona (20,3 mg, 0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida(250 uL) é adicionada a 4-{[ (2-metóxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenilamina (19,4 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação éagitada a 115°C durante 1,5 hora. Após o resfriamento àtemperatura ambiente, o produto é precipitado da solução. Oproduto é recuperado por filtração, lavando com éterdietilico e secando para fornecer o Exemplo 616 (11,0 mg).
Exemplo 617
4-{[4-(2-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 616.
Exemplo 618
4-(Piridin-4-ilaminometileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 619.
<formula>formula see original document page 747</formula>
Exemplo 619
4-[(5-Hidróxi-naftalen-l-ilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
A uma suspensão de 4-Metoximetileno-4H-isoqui-nolina-1,3-diona (20,3 mg, 0,1 mmol) em N, N-dimetilformamida(250 uL) é adicionado o 5-amino-l-naftol (13,5 mg, 0,1mmol). A mistura de reação é agitada a 115°C durante 1,5hora. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o produtoé precipitado da solução. O produto é recuperado porfiltração, lavando com éter dietilico e secando parafornecer o Exemplo 619 (7,0 mg).
Exemplo 620
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-fenil-4H-isoquinolina-1,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 621
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-furano-2-il-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 622
6-(3-Fenil-propenil)-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 623
{4-[(6-Naftalen-l-il-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 624
{4-[(6-Naftalen-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 625
{ 4- [ (1, 3-Dioxo-6-quinoliri-8-il-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 626
{4-[(6-Benzofurano-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 627
{4-[(6-Benzo[b]tiofen-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 628
{4-[(6-Benzo[b]tiofen-3-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 629
(4-{[6-(lH-Indol-5-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrilaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 630
(4-{ [1, 3-DÍOXO-6-(lH-pirrol-2-il)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 631
(4-{[1,3-DÍOXO-6-(lH-pirrol-3-il)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 632
4-{[(6-Naftalen-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 633
4-{[(1,3-Dioxo-6-quinolin-8-il-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 634
4-{ [ (6-Benzofurano-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 635
4-{[(6-Benzo[b]tiofen-2-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 636
4-{[(6-Benzo[b]tiofen-3-i1-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 637
4-({ [6-(lH-Indol-5-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 638
4-({ [1, 3-DÍOXO-6-(lH-pirrol-2-il)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamidaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 639
4-({ [1,3-DÍOXO-6-(lH-pirrol-3-il)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 640
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-naftalen-l-il-4H-
isoquinolina-1,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 641
4- [(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-naftalen-2-il-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 642
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-quinolin-8-il-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 643
6-Benzofurano-2-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 644
6-Benzo[b]tiofen-2-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 645
6-Benzo[b]tiofen-3-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 646
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-indol-5-il) -4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 647
4-[(3,4-Piidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-pirrol-2-il)-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 648
(4-{ [1, 3-DÍOXO-6-(2-piridin-2-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 649
(4-{[1,3-DÍOXO-6-(2-piridin-4-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 650
{4-[(1,3-Dioxo-6-stiril-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 651
(4-{[6-(2-Imidazol-l-il-vinil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 652
4-({[1,3-DÍOXO-6-(2-piridin-2-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Exemplo 653
4-({[1,3-DÍQXO-6-(2-piridin-4-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamidaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 654
4-{ [(1, 3-Dioxo-6-stiril-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 655
4-({[1,3-DÍQXO-6-(2-pirazin-2-il-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamidaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 656
4-({[6-(2-Cicloexil-vinil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamidaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 657
4- ({[6-(3-Imidazol-l-il-propenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 658
4-({ [6-(2-Imidazol-l-il-vinil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 659
4-[ ({6-[2-(4-Metil-tiazol-5-il)-vinil]-1,3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil}-amino)-metil]-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 660
4-[(3,4 -Piidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-fenil-propenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 661
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-naftalen-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 662
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piridin-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
<formula>formula see original document page 757</formula>
Exemplo 663
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piridin-4-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Etapa 1:
A uma suspensão de 6-Bromo-4H-isoquinolina-l, 3-diona (4,8 g, 20 mmoles) em 50 mL de uma mistura 4:1 deanidreto acético e N, N-dimetilformamida, respectivamente, éadicionado o trimetilortoformato (4,4 mL, 40 mmoles). Amistura de reação é agitada em um bloco de aquecimento a125°C durante 1 hora. Após resfriar à temperatura ambiente,o produto foi precipitado. O precipitado é então extraídopor filtração, lavado com quantidades abundantes de éter eseco para fornecer 4,8 g de 6-Bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona.Etapa 2:
A uma suspensão de 6-Bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona bruta (846 mg, 3 mmoles) em N,N-dimetilformamida (7,5 mL) é adicionado o bromidrato de 3,4-diidróxi benzilamina (660 mg, 3 mmoles) e a trietilamina(630 uL, 4,5 mmoles). A mistura de reação é agitada a 115°Cdurante 1,5 hora. Após resfriar à temperatura ambiente, oproduto foi precipitado. O precipitado é então extraído porfiltração, lavado com quantidades abundantes de éter e secopara fornecer 1,38 g de bromidrato de 6-Bromo-4-[ (3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona.
Etapa 3:
A uma mistura de carbonato de césio (39 mg, 0,12mmol), brometo de tetrabutil amônio (32,2 mg, 0,1 mmol),tri-o-tolilfosfino (30,4 mg, 0,1 mmol) e acetato de paládio(9 mg, 0,04 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,2 mL) éadicionado o bromidrato de 6-Bromo-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona (47 mg, 0,1mmol) e a 4-vinilpiridina (16,2 uL, 0,15 mmol). A mistura dereação é submetida ao aquecimento com microondas a 200°Cdurante 120 segundos. A mistura de reação é então diluídaaté 2 mL com N, N-dimetilf ormamida e purificada por HPLC emfase inversa em C18. As frações puras foram combinadas econcentradas para fornecer o Exemplo 663 (9,4 mg).
Exemplo 664
6-(2-Cicloexil-vinil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 665
4- [(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-imidazol-l-il-propenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 666
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-piperazin-l-il-propenil)-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 667
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imidazol-l-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 668
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-naftalen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 669
6-Benzofurano-2-il-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 670
6-Benzo[b]tiofen-2-il-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 671
6-(lH-Indol-5-il)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 672
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(1H-pirrol-2-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 673
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(1H-pirrol-3-il)-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 674
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(2-naftalen-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 675
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(2-piridin-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 676
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(2-piridin-4-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 677
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-stiril-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 678
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(2-pirazin-2-il-vinil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 679
6-(3-Imidazol-l-il-propenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 680
6-(2-Imidazol-l-il-vinil)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 681
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-vinil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 682
6-(4-Metóxi-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 683
6-(2-Metóxi-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 684
6-(2-Fluoro-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 685
Ácido 4-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-meti-leno}-!, 3-dioxo-l,2, 3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 686
Ácido 3-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-meti-leno } -1 , 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 687
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(4-trifluorometil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 688
6-(4-Acetil-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 689
6-(4-Cloro-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 690
6-(3-Cloro-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 691
6-(2-Cloro-fenil)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 692
4-{ [4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-p-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 693
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-m-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 694
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-o-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 695
3 - (4-{ [4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-!, 3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-benzonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 696
6-Bifenil-4-il-4-{ [4- (4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 697
6-Bifenil-3-il-4-{ [4- (4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 698
Ácido 3-[4-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-!,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-fenil]-acrílico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 699
Ácido 3-[3-(4-{ [4- (4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-fenil]-acrílico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 700
4-{ [4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(4-metilsulfanil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 701
(4-{[6-(4-Metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 702
(4-{[6-(3-Metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 703
(4-{[6-(2-Metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 704
(4-{[6-(4-Fluoro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrilaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 705
(4-{[6-(3-Fluoro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 706
(4-{[6-(2-Fluoro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 707
Ácido 4-{4-[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzoico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 708
Ácido 3-{4-[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzoico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 709
(4-{[1,3-DÍOXO-6-(4-trifluorometil-fenil)-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 710
(4-{[6-(4-Acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 711
(4-{ [6-(2-Acetil-fenil)-1,3-dioxo-2/3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino)-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 712
(4-{ [6-(4-Cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 713
(4-{[6-(3-Cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrilaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 714
(4-{[6-(2-Cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 715
{4-[(1,3-Dioxo-6-p-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 716
{4-[(1,3-Dioxo-6-m-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 717
{4-[(1,3-Dioxo-6-o-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 718
4-{4-[(4-Cianometil-fenilamino)-metileno]-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 719
3-{4-[(4-Cianometil-fenilamino)-metileno]-1,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 720
{4-[(6-Bifenil-4-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 721
{4 - [(6-Bifenil-3-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 722
(4-{[6-(4-Isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrilaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 723
(4-{[6-(4-Metilsulfanil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 724
6-(3-Hidróxi-propenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 725
6-[2-(4-Amino-fenil)-vinil]-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 726
6-[2-(4-Cloro-fenil)-vinil]-4-{ [4 - (4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 727
Ácido 4-[2-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-!,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il) -vinil]-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 728
4-[2- (4-{ [4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-vinil]-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 729
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 730
6-(3, 4-Diidróxi-but-l-enil)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 731
6-[2-(4-Fluoro-fenil)-vinil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 732
6-[2-(4-Metóxi-fenil)-vinil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 733
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imidazol-1-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 734
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imidazol-1- il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Exemplo 735
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piridin-2- il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 736
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 737
4-({ [6-(3-Metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 738
4- ({ [6-(4-Fluoro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 739
4- ({ [6-(3-Fluoro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino ?-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 740
4-( { [6-(2-Fluoro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamidaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 741
Ácido 4-{1,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino)-metileno] -1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 742
Ácido 3-{1, 3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino)-metileno] -1,2,3, 4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 743
4-({ [1, 3-DÍOXO-6-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil] -amino}-metil) -benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 744
4-({ [1, 3-DÍOXO-6-(3-trifluorometil-fenil)-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil] -amino} -metil) -benzenossulf onamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 745
4-({[1,3-DÍOXO-6-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 746
4-({[6-(4-Acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 747
4-({[6-(3-Acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 748
4-({[6-(2-Acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 749
4-({[6-(4-Cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamidaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 750
4-({[6-(3-Cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 751
4-({[6-(2-Cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 752
4-{[(1,3-Dioxo-6-p-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 753
4-{ [(1, 3-Dioxo-6-m-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 754
4-{[(1,3-Dioxo-6-o-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 755
4-({[6-(4-Ciano-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 756
4-({[6-(3-Ciano-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 757
4-{[(6-Bifenil-4-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 758
4-{ [(6-Bifenil-3-il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamidaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 759
Ácido 3-(4-{1,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino)-metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acrílico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 760
Ácido 3-(3-{1,3-dioxo-4- [ (4-sulfamoil-benzilamino)-metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acrílico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 761
4-({[6-(4-Isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 762
4-({[6-(3-Isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 763
4-({[6-(4-Metilsulfanil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 764
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-metóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 765
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-metóxi-fenil) -4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 766
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-metóxi-fenil) -4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 767
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-fluoro-fenil)-4H-isoquinolina-l, 3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 768
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-fluoro-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 769
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-fluoro-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 770
Ácido 4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 771
Ácido 3-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 772
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-trifluorometil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 773
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-trifluorometil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 774
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-trifluorometil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 775
6-(4-Acetil-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 776
6-(3-Acetil-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 777
6-(2-Acetil-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 778
6-(4-Cloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 779
6-(3-Cloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l/3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 780
6-(2-Cloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 781
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-p-tolil-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 782
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-m-tolil-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 783
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-o-tolil-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 784
4-{4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 785
3-{4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrilaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 786
6-Bifenil-4-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 787
6-Bifenil-3-il-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 788
Ácido 3-(4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acrílico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 789
Ácido 3-(3-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acrílico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 790
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-isopropil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 7 91
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-isopropil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 792
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-metilsulfanil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 793
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-metilsulfanil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 794
6-[2-(2-Dietilamino-etóxi)-vinil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 795
Ácido 5-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-pent-4-enóico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 796
6-(4-Hidróxi-but-l-enil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 797
6-(5-Hidróxi-pent-l-enil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 798
6-(6-Hidróxi-hex-l-enil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 799
6-[3-(2-Hidróxi-etóxi)-propenil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 800
6-[3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-propenil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 801
6-[3-(2-Hidróxi-fenil)-propenil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 802
2-Meti1-3-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-!,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-but-2-enonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 803
{4-[2-(4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2, 3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-vinil]-fenil}-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 804
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-[3-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propenil]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 805
[4-(2-{4-[(3,4-Piidróxi-benzilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-1,2,3, 4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-vinil)-fenil]-acetonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 806
6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 807
6-(4-Dimetilamino-fenil)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 808
6-(4-Hidroximetil-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 809
Ácido 3-[4-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-!,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il) -fenil]-propiônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 810
6-(3-Amino-fenil)-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 811
6-(2,4-Dicloro-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 812
6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4- [ (3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 813
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3, 4-dimetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 814
4-[(3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2, 4-dimetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 815
4- [ (3, 4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3,4, 5-trimetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 816
4- [ (3, 4-Diidróxi-benzilamino) -metileno] -6- (4-dimetilamino-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 817
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-hidroximetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 818
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-trifluorometóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 819
Ácido 3-(4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-propiônico
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 820
4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-nitro-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 821
6-(3-Amino-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 822
N- (3-{4-[(3,4-Diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acetamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 823
6-(2,4-Dicloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 824
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piridin-4-il-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 825
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-stiril-4H-Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 82 6
6-[3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-propenil]-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 827
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-[3-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propenil]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 828
6-Ciclopentilidenometil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.
Exemplo 829
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-[2-(4-nitro-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 663.Exemplo 830
6-Furano-2-il-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 831
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-fenil-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 832
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-fenil-4H-isoquinolina-1,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 833
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-metóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 834
4-[(3-Hidr6xi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-naftalen-2-il-4H-isoquinolina-l,3-dionaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 835
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-indol-5-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 836
4-[(3-Hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-pirrol-2-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 837
6-Furano-2-il-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 838
4 - [(4-Pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-6-(1H-pirrol-2-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.Exemplo 839
4-{1,3-DÍOXO-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 840
6-(4-Hidroximetil-fenil)-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 841
7-Bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Etapa 1:
Uma mistura de 4-bromo-fenilacetonitrila (0,196mg, 1 mmol) , paraformaldeido (33 mg, 1,1 mmol) e ácidopirof osf órico (2 g) é tratada em um microondas a 160°Cdurante 10 min. A mistura de reação é vertida em gelo-água,neutralizada com K2CO3 e então extraída com acetato deetila. O extrato é lavado com K2CO3 a 10% e água, seco emMgS04, filtrado e evaporado para fornecer a 7-Bromo-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona (167,8 mg).
Etapa 2:
A uma suspensão de 7-bromo-l,4-diidro-2H-isoqui-nolin-3-ona (450 mg, 2 mmoles) em 1 mL de N, N-dimetilf or-mamida é adicionado dimetilacetal de N,N-dimetilformamida(954 mg, 8 mmoles) . A mistura de reação é aquecida em ummicroondas a 100°C durante 10 min. A mistura de reação éentão filtrada e lavada com N,N-dimetilformamida parafornecer 356 mg de 7-bromo-4-dimetilaminometileno-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Etapa 3:
A uma suspensão de 7-bromo-4-dimetilaminometileno-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona bruta (56 mg, 0,2 mmol) emN,N-dimetilformamida (250 mL) é adicionada a N,N-dimetil-1,4-fenilenodiamina (41,8 mg, 0,2 mmol). A mistura de reaçãoé agitada a 115°C durante 3 horas, então purificada por HPLCPrep.. As frações puras foram combinadas e concentradas parafornecer o Exemplo 841 (10,2 mg).
Exemplo 842
7-Bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
Exemplo 843
6-[1-(2-Metóxi-etil)-lH-pirrol-3-il]-4-{[4-(4-metil-pipe-razin-l-il) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 853.Exemplo 844
6-Bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona & 8-Bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 845.
<formula>formula see original document page 800</formula>
Exemplo 845
6-Bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona & 8-Bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Etapa 1:
Uma mistura de 3-bromo-fenilacetonitrila (2mmoles, 0, 392 g) , paraformaldeido (2,2 mmoles, 0,066 g) eácido pirofosfórico (4 g) é aquecida em um microondas a160°C durante 10 min. A mistura de reação é vertida em gelo-água, neutralizada com K2CO3 e então extraída com acetato deetila. O extrato é lavado com K2C03 a 10% e água, seco emMgSC>4, filtrado e evaporado para fornecer uma mistura de 6 (e8)-bromo-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona (0,47 g).Etapa 2:
A uma suspensão de 6(e 8)-bromo-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona (0,204 g, 0,8 mmol) em 0,5 mL de N,N-dimetilformamida é adicionado o dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (0,4 g, 3,4 mmoles). A mistura de reação éaquecida em um microondas a 100°C durante 10 min, entãoevaporada até a secura. O residuo é aplicado em uma colunaC18 e eluido com ACN a 25% (30 ml) e ACN a 40% (100 mL) . Asfrações que continham o produto foram combinadas e evapo-radas para fornecer 0,321 g de 6(e 8)-bromo-4-dimetilamino-metileno-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Etapa 3:
A uma suspensão de 6(e 8)-bromo-4-dimetilaminome-tileno-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona bruta (28 mg, 0,1mmol) em N,N-dimetilformamida (250 ml) é adicionada a 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (19 mg, 0,1 mmol). A misturade reação é agitada a 115°C durante 1,5 hora, então purifi-cada por HPLC Prep.. As frações puras foram combinadas econcentradas para fornecer o Exemplo 845 (17,4 mg).
Exemplo 846
6-Bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona & 8-Bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 845.Exemplo 847
7-Bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
Exemplo 848
4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-7-tiofen-2-il-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 849.
<formula>formula see original document page 802</formula>
Exemplo 849
4-[(4-Metóxi-fenilamino)-metileno]-7-(lH-pirrol-2-il)-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Etapa 1:
Uma mistura de 4-bromo-fenilacetonitrila (0,196mg, 1 mmol) , paraformaldeido (33 mg, 1,1 mmol) e ácidopirof osf órico (2 g) é aquecida em um microondas a 160°Cdurante 10 min. A mistura de reação é vertida em gelo-água,neutralizada com K2CO3 e então extraída com acetato deetila. O extrato é lavado com K2C03 a 10% e água, seco emMgS04, filtrado e evaporado para fornecer a 7-bromo-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona (167,8 mg).Etapa 2:
A uma suspensão de 7-bromo-l,4-diidro-2H-isoquino-lin-3-ona (450 mg, 2 mmoles) em 1 mL de N,N-dimetilformamidaé adicionado o dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (954mg, 8 mmoles) . A mistura de reação é aquecida em ummicroondas a 100°C durante 10 min. A mistura de reação éentão filtrada e lavada com N, N-dimetilformamida parafornecer 356 mg de 7-bromo-4-dimetilaminometileno-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Etapa 3:
A uma suspensão de 7-bromo-4-dimetilaminometileno-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona bruta (400 mg, 1,43 mmol) emN,N-dimetilformamida (250 mL) é adicionada a 4-anisidina(193 mg, 1,57 mmol) . A mistura de reação é agitada a 115°Cdurante 1,5 hora. A mistura de reação é filtrada e ofiltrado é purificado por HPLC Prep.. As frações puras foramcombinadas e concentradas para fornecer 114 mg de 7-Bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Etapa 4:
A uma suspensão de 7-bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona (36 mg, 0,1 mmol)em N,N-dimetilformamida (1 mL) é adicionado o ácido l-(t-butoxicarbonil) pirrol-2-boróico (25,3 mg, 0,12 mmol),solução aquosa a 2 M de carbonato de césio (300 uL) etetrakis(trifenilfosfino)-paládio (0) (30 mg). A mistura dereação é aquecida em um microondas a 180°C durante 5 min. Amistura de reação é então filtrada e o filtrado é purificadopor HPLC Prep.. As frações puras foram combinadas e concen-tradas para fornecer o composto do titulo (12,8 mg).
Exemplo 850
4-[(4-Metóxi-fenilamino)-metileno]-7-(lH-pirrol-3-il)-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 84 5.
Exemplo 851
2-[5-(4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-indol-l-il] -acetamida
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 169.
Exemplo 852
6-[1-(2-Dietilamino-etil)-lH-indol-5-il]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 853.Exemplo 853
2-[3-(4-{[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-pirrol-l-il]-acetamida
Etapa 1:
A uma suspensão de 6-bromo-4H-isoquinolina-l,3-diona (2,4 g, 10 mmoles) em 25 mL de uma mistura 4:1 deanidreto acético e N,N-dimetilformamida, respectivamente, éadicionado o trimetilortoformato (2,2 mL, 20 mmoles). Amistura de reação é agitada em um bloco de aquecimento a125°C durante 1 hora. Após resfriar à temperatura ambiente,o produto foi precipitado. O precipitado é então extraidopor filtração, lavado com quantidades abundantes de éter eseco para fornecer 2,4 g de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona.
Etapa 2:
A uma suspensão de 6-bromo-4-metoximetileno-4H-isoquinolina-1,3-diona bruta (846 mg, 3 mmoles) em N,N-dimetilformamida (7,5 L) é adicionada a 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (573 mg, 3 mmoles). A mistura dereação é agitada a 115°C durante 1,5 hora, então evaporadaaté a secura e triturada com éter. O precipitado é entãoextraido por filtração, lavado com quantidades abundantes deéter e seco para fornecer 1,23 g de 6-bromo-4-{ [ 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinouna-1, 3-diona.Etapa 3:
A uma suspensão de 6-bromo-4-{[4-(4-metil-pipe-razin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona(0,2 g, 0,45 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) éadicionado o ácido N-triisopropilsilil-3-pirrol borônico(0,16 g, 0,54 mmol), seguido por 300 uL de carbonato decésio aquoso a 2 M e tetrakis trifenilfosfino paládio (30mg, 0,025 mmol). A mistura de reação é submetida aoaquecimento com microondas a 180°C durante 300 segundos. Amistura de reação é então dividida em 3 frações e purificadapor HPLC em fase inversa em C18. As frações puras foramcombinadas e concentradas para fornecer 60 mg de 4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-6-(lH-pirrol-3-il)-4H-isoquinolina-l,3-diona.
Etapa 4:
A uma solução de 4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-6-(lH-pirrol-3-il)-4H-isoquinolina-l, 3-diona (42 mg, 0,1 mmol) em acetona (3 mL) e N--dimetilf ormamida (1 mL) é adicionado o carbonato de potássio(27 mg, 0,2 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 2horas. Este é seguido pela adição de iodeto de sódio (30 mg,0,2 mmol) e 2-bromoacetamida (17 mg, 0,12 mmol) e pelaagitação adicional à temperatura ambiente durante a noite. Amistura de reação é então dividida em 2 frações e purificadapor HPLC em fase inversa em C18. As frações puras foramcombinadas e concentradas para fornecer o composto do titulo(8,4 mg).Exemplo 854
6-[1-(2-Dietilamino-etil)-lH-pirrol-3-il]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 853.
Exemplo 855
4-[3- (4-{ [4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-pirrol-l-il]-butironitrila
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 853.
Exemplo 856
7-Cloro-4-[(3-hidróxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
Exemplo 857
4-[(7-Cloro-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil) -amino]-benzamidina
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.Exemplo 858
7-Metil-4-[(4-morfolin-4-il-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
Exemplo 859
4-[(3-Hidróxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
Exemplo 860
4-[(4-Piperidin-l-il-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
Exemplo 861
4-[(7-Bromo-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzamidina
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
Exemplo 862
7-Bromo-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-onaEste composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
Exemplo 8 63
7-Bromo-4-{[4-(2-hidróxi-etil)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Este composto é preparado utilizando os materiaisde partida apropriados de acordo com o procedimento doExemplo 841.
<formula>formula see original document page 809</formula>
Exemplo 8 64
(4Z)-6-Bromo-4-[({4-[metil(2-pirrolidin-l-iletil)amino]fenil}amino) metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona
A uma solução de 2-(metil-4-nitroanilino) etanol(2,9 g, 15 imoles) em piridina (75 mL) é adicionado o cloretode p-toluenossulfonila (3,1 g, 1,6 mmol) e a 4-(dimetilamino)piridina (1,8 g, 15 mmoles). Após agitar durante três dias àtemperatura ambiente, a reação é extinguida através daadição da solução de cloreto de sódio aquosa saturada eentão extraída 3x com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secos em sulfato de magnésio anidro econcentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleomarrom viscoso, que é purificado por cromatografia liquidade alto desempenho em fase inversa para fornecer o éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico na forma de um sal do ácido trifluoroacético (0,52g, 9,8%). LC/MS (ES+) : 351,0 (M+H) +
A uma solução do sal do TFA do éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) é adicionada a trietilamina(50 (j,L) e a pirrolidina (53 |oL, 0,63 mmol). A mistura éagitada em um agitador em bloco a 70 °C durante a noite. Amistura de reação é concentrada e purificada porcromatografia liquida de alto desempenho em fase inversapara fornecer a metil-(4-nitro-fenil)-(2-pirrolidin-l-il-etil)-amina na forma de um sal de di-TFA (85 mg).
Uma solução de metil-(4-nitro-fenil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina»2 TFA (85 mg) em etanol/tetraidrofurano(1:1, 5 mL) é hidrogenada à pressão atmosférica em 10% depaládio sobre carbono. A mistura de reação é filtradaatravés de um bloco de terra diatomácea e concentrada parafornecer a N-metil-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzeno-1, 4-diamina na forma de um sal de di-TFA.
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-metil-N-(2-pirrolidin-l-il-etil) -benzeno-1, 4-diamina*2 TFA (máximo de 0,21 mmol)foram agitados em dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (50uL) a 60-70°C durante 12 horas. A mistura de reação épurificada por cromatografia liquida de alto desempenho emfase inversa para fornecer a (4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil (2-pirrolidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3 (2tf, 4 tf) -diona. MS (ES+) : 469,2, 471,2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 811</formula>
Exemplo 8 65
(4Z)-B-bromo-4-[({4-[metil (2-piperidin-l-iletil) amino]fenil} amino) metileno] isoquinolina-1,3(2tf, 4tf)-diona
A uma solução do sal de TFA do éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) é adicionada a trietilamina(50 (aL) e a piperidina (62 \iL, 0,63 mmol). A mistura éagitada em um agitador em bloco a 70°C durante a noite. Amistura de reação é concentrada e purificada por cromato-grafia liquida de alto desempenho em fase inversa parafornecer a metil-(4-nitro-fenil)-(2-piperadin-l-il-etil)-amina na forma de um sal de di-TFA (74 mg). MS (ES+) : 264,3(M+H)+
Uma solução de metil-(4-nitro-fenil)-(2-piperidin-1-il-etil)-amina»2 TFA (74 mg) em etanol/tetraidrofurano(1:1, 5 mL) é hidrogenada à pressão atmosférica em 10% depaládio sobre carbono. A mistura de reação é filtradaatravés de um bloco de terra diatomácea e concentrada parafornecer a N-metil-N-(2-piperidin-l-il-etil)-benzeno-1,4-diamina na forma de um sal de di-TFA.
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-metil-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzeno-1,4-diamina*2 TFA (máximo de 0,21 mmol)foram agitados em dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (50uL) a 60-70°C durante 12 horas. A mistura de reação épurificada por cromatografia liquida de alto desempenho emfase inversa para fornecer a (4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil (2-piperidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona. MS (ES+) : 483, 2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 812</formula>
Exemplo 866
(4Z)-6-Bromo-4-[({4-[{2-[butil (metil) amino] etil} (metil)amino] fenil} amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona
A uma solução do sal de TFA do éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) é adicionada a trietilamina(50 uL) e a N-metilbutilamina (75 fiL, 0,63 mmol). A misturaé agitada em um agitador em bloco a 70°C durante a noite. Amistura de reação é concentrada e purificada por cromato-grafia liquida de alto desempenho em fase inversa parafornecer a N-butil-N,N'-dimetil-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina na forma de um sal de di-TFA (71 mg, 68%).
Uma solução de N-butil-N,N'-dimetil-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina«2 TFA (71 mg) em etanol/tetraidro-furano (1:1, 5 mL) é hidrogenada à pressão atmosférica em10% de paládio sobre carbono. A mistura de reação é filtradaatravés de um bloco de terra diatomácea e concentrada parafornecer a N-[2-(butil-metil-amino)-etil]-N-metil-benzeno-1,4-diamina na forma de um sal de di-TFA.
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N- [2- (butil-metil-amino) -etil]-N-metil-benzeno-1,4-diamina«2 TFA (máximo de 0,21mmol) foram agitados em dimetilformamida (1 mL) e trietila-mina (50 u.L) a 60-70°C durante 12 horas. A mistura de reaçãoé purificada por cromatografia liquida de alto desempenho emfase inversa para fornecer a (AZ)-6-bromo-4-[({4-[{2-[butil(metil) amino] etil} (metil) amino] fenil} amino) metileno]isoquinolina-1, 3 (2H, AH) -diona. MS (ES+) : 487, 3 (M+H) +
Exemplo 867
(AZ)-6-Bromo-4-[({4-[2-(dimetilamino) etóxi] fenil} amino)metileno] isoquinolina-1,3(2ff,AH)-diona
A dimetil-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-amina épreparada de acordo com Hunter, D.H.; Ponce, Y.Z.; Brown,G.W.; Chamberlain, M.J.; Driedger, A.A.; Morrissey, G. Can JChem. 62, 2015-2019, 1984. MS (ES+) : 211,3 (M+H) +
Uma solução de cloridrato de dimetil-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-amina (0,29 g, 1,2 mmol) em etanol (20 mL) éhidrogenada à pressão atmosférica em 10% de paládio sobrecarbono. A mistura de reação é filtrada através de um blocode terra diatomácea e concentrada para fornecer o cloridratode 4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina (0,24 g, 96%). MS(ES+) : 181, 3 (M+H)+
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (70 mg, 0,25 mmol) e o cloridrato de 4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina (50 mg, 0,23 mmol) foramagitados em dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (50 jj,L) a70 °C. A mistura de reação é extinguida através da adição deágua. O material sólido é então coletado, lavado com éterdietilico, água e metanol e então seco a vácuo para fornecera (AZ)-6-bromo-4-[({4-[2-(dimetilamino) etóxi] fenil} amino)metileno] isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona (81 mg, 82%). MS(ES+) : 430, 0, 432,0 (M+H) +
<formula>formula see original document page 814</formula>
Exemplo 868
(4Z)-6-Bromo-4-{[(2-metil-2,3-diidro-lfí-isoindol-5-il)amino] metileno} isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona
A metilação de 4-nitroftalimida para fornecer a 2-metil-5-nitro-isoindol-l,3-diona (0,93 g, 43%) é realizadaatravés do procedimento de Billman, J.H. e Cash, V. J AmChem Soe. 75(10), 1953, 2499-2501.
Uma solução da 2-metil-5-nitro-isoindol-l, 3-dionafornecida (1,1 g, 5,3 mmoles) em etanol/tetraidrofurano(1:1, 50 mL) é hidrogenada a 0,31 MPa (45 psi) em catali-sador de niquel de Raney. A mistura de reação é filtradaatravés de um bloco de terra diatomácea e concentrada parafornecer a 5-amino-2-metil-isoindol-l,3-diona na forma de umsólido macio amarelo (0,85 g, 91%).
'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,94 (s, 3 H) , 6,44(s, 2 H), 6,77 (dd, J=8,2 Hz, 1H) , 6,91 (d, J=2,0 Hz, 1H) ,7,47 (d, J=8,2 Hz, 1H).
A uma suspensão de hidreto de litio e aluminio(0,55 g, 14 mmol) em tetraidrofurano (7 mL) é adicionada a5-amino-2-metil-isoindol-l,3-diona sólida (0,85 g, 4,8mmoles. A suspensão resultante é aquecida em refluxo durante15 minutos e é então resfriada a 0°C. Nesta temperatura, areação é extinguida através da adição de etanol e entãoágua. A suspensão resultante é filtrada através de um blocode terra diatomácea e o filtrado é concentrado sob pressãoreduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido bruto édissolvido em etanol absoluto e acidificado com ácidoclorídrico etanólico concentrado. Com a adição do éterdietilico, um sólido marrom precipitou e é coletado porfiltração para fornecer a 2-metil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilamina na forma de um sal de dicloridrato (0,61 g, 55%). MS(ES+) : 149, 3 (M+H) +
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (0,20 g, 0,71 mmol) e 2-metil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilamina«2 HC1 (0,52 mg, 2,3 mmoles) foramagitados em dimetilformamida (5 mL) e trietilamina (0,83 mL)a 70 °C. A mistura de reação é extinguida através da adiçãode água. O material sólido é então coletado, lavado com éterdietilico, água e metanol e então seco a vácuo para fornecerum sólido bruto, que é então purificado por cromatografialiquida de alto desempenho em fase inversa para fornecer{AZ) -6-bromo-4-{ [ (2-metil-2, 3-diidro-lfí-isoindol-5-il) amino]metileno}isoquinolina-1,3 {2H, AH) -diona«ácido trifluoroacéti-co (80 mg, 22%). MS (ES-): 396,1, 398,2 (M-H)~
Exemplo 869
{AZ)-6-Bromo-4-({[4-(lH-imidazol-l-il) fenil] amino}metileno) isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona
Em um frasco de 20 mL foram combinados 4-fluoronitrobenzeno (1,1 mL, 10 mmoles), imidazol (0,68 g, 10mmoles) e carbonato de sódio (1,1 g, 11 mmoles) em dimetil-formamida (5 mL) . A mistura é agitada a 100 °C durante 24horas e então permitida que resfriasse à temperatura ambientee então diluida com água. O ácido clorídrico concentrado éadicionado para levar o pH até 1 e então a mistura éextraida três vezes com clorofórmio (10 mL) . A fase aquosaácida é então tratada com solução de hidróxido de sódio a2,5 M para fornecer um pH de 10. Um sólido amarelo claro écoletado e lavado com água para fornecer o 1-(4-nitrofenil)-lH-imidazol. MS (ES+) : 190,2 (M+H) +
Uma solução de 1-(4-nitrofenil)-lH-imidazol (0,38g, 2,0 mmoles) em etanol (20 mL) , água (3 mL) e ácidoclorídrico concentrado (5 gotas) é hidrogenada durante anoite à pressão atmosférica em 10% de Pd/C. A mistura éfiltrada através de um bloco de terra diatomácea e concen-trada sob pressão reduzida para fornecer o tricloridrato de4-(lH-imidazol-l-il)-benzenamina na forma de um pó cinzento.MS (ES+) : 160,2 (M+H) +
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (70 mg, 0,25 mmol) e 4-(lH-imidazol-l-il)-benzenamina»3 HC1 (70 mg, 0,25 mmol) foram agitados emdimetilformamida (1,5 mL) e trietilamina (0,15 mL) a 75°C. Amistura de reação é extinguida através da adição de água. Omaterial sólido é então coletado, lavado com éter dieti-lico, água e metanol e então seco a vácuo para fornecer a(AZ)-6-bromo-4-({[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3 (2H, AH) -diona (95 mg, 93%). MS (ES + ) : 409, 0,411,0 (M+H)+
<formula>formula see original document page 817</formula>
Exemplo 870
(4Z)-6-Bromo-4-{[(4-{metil [2-(4-metilpiperazin-l-il) etil]amino} fenil) amino] metileno} isoquinolina-1,3{2H, AH)-diona
A uma solução do sal de TFA do éster 2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) é adicionada a trietilamina(50 (j,L) e a N-metilpiperazina (70 uL, 0,63 mmol). A misturaé agitada em um agitador em bloco a 70 °C durante a noite. Amistura de reação é concentrada e purificada por cromato-grafia liquida de alto desempenho em fase inversa parafornecer a metil-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-(4-nitro-fenil)-amina na forma de um sal de tri-TFA (98 mg, 98%).Uma solução de metil-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-(4-nitro-fenil)-amina «3 TFA (98 mg) em etanol/tetraidrofura.no (1:1, 5 mL) é hidrogenada à pressão atmosfé-rica em 10% de paládio sobre carbono. A mistura de reação éfiltrada através de um bloco de terra diatomácea econcentrada para fornecer a N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-benzeno-1, 4-diamina na forma de um sal de tri-TFA.
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 32H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-Metil-N-[2-(4-metil-piperazin-l-il ) -etil ] -benzeno-1 , 4-diamina «3 TFA (máximo de0,21 mmol) foram agitados em dimetilformamida (1 mL) etrietilamina (50 ui,) a 60-70°C durante 12 horas. A misturade reação é purificada por cromatografia liquida de altodesempenho em fase inversa para fornecer a (AZ)-6-bromo-4-{[(4-{metil [2-(4-metilpiperazin-l-il) etil] amino} fenil)amino] metileno} isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona na forma deum sal de tri-TFA. MS (ES+) : 500, 2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 818</formula>
Exemplo 871
{AZ)-6-Bromo-4-[({4-[metil (2-morfolin-4-iletil) amino]fenil} amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H,AH)-diona
A uma solução do sal de TFA do és ter 2- [metil- (4-nitro-fenil)-amino]-etilico do ácido tolueno-4-sulfônico (74mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 mL) é adicionada a trietilamina(50 uL) e o morfolino (55 p.L, 0,63 mmol) . A mistura éagitada em um agitador em bloco a 70 °C durante a noite. Amistura de reação é concentrada e purificada porcromatografia liguida de alto desempenho em fase inversapara fornecer a metil-(2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina na forma de um sal de di-TFA (80 mg, 77%). MS(ES+) : 266, 3 (M+H) +
Uma solução de metil-(2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina*2 TFA (80 mg) em etanol/tetraidrofurano(1:1, 5 mL) é hidrogenada à pressão atmosférica em 10% depaládio sobre carbono. A mistura de reação é filtradaatravés de um bloco de terra diatomácea e concentrada parafornecer a N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzeno-1,4-diamina na forma de um sal de di-TFA.
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (59 mg, 0,21 mmol) e N-Metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzeno-1,4-diamina«2 TFA (máximo de 0,21 mmol)foram agitados em dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (50uL ) a 60-70°C durante 12 horas. A mistura de reação épurificada por cromatografia liquida de alto desempenho emfase inversa para fornecer a [AZ)-6-bromo-4-[({4-[metil (2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3 (2H, AH) -diona. MS (ES+) : 587, 2 (M+H) +
<formula>formula see original document page 819</formula>Exemplo 872
Acetato de 6-({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4 (1H)-ilideno) metil] amino} metil)-2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-4-ila
A uma solução de (4Z)-6-bromo-4-({ [ (7-hidróxi-2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino}metileno)isoquino-lina-1, 3 (2H, 4H)-diona (30 mg, 67 (amoles) em dimetilformamida(0,5 mL) é adicionada a piridina (12 |a.L, 0,17 mmol) e ocloreto de acetila (10 p.L) . A mistura de reação é agitadadurante a noite à temperatura ambiente e então purificadapor cromatografia liquida de alto desempenho em fase inversapara fornecer o acetato de 6-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H) -ilideno) metil] amino} metil)-2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-4-ila.
<formula>formula see original document page 820</formula>
Exemplo 873
Ciclopropanocarboxilato de 6- ({ [ (Z) -(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H) -ilideno)metil]amino}metil)-2, 2-dimetil-1,3-benzodioxol-4-ila
A uma solução de ( 4Z)-6-bromo-4-({ [ (7-hidróxi-2, 2-dimetil-1, 3-benzodioxol-5-il) metil]amino}metileno)isoquino-lina-1, 3 (2H, 4H)-diona (30 mg, 67 jamoles) em dimetilf ormamida(0,5 mL) é adicionada a piridina (12 jaL, 0,17 mmol) e ocloreto de ciclopropanocarbonila (10 \iL) . A mistura dereação é agitada durante a noite à temperatura ambiente eentão purificada por cromatografia liquida de alto desempenhoem fase inversa para fornecer o ciclopropanocarboxilato de6-({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ili-deno) metil] amino} metil)-2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ila.
<formula>formula see original document page 821</formula>
Exemplo 874
(4Z)-6-Bromo-4-[({4-[3-(dimetilamino) propil] fenil} amino)metileno] isoquinolina-1,3(2H, AH) -diona
A N-[4-(3-oxo-propil)-fenil]-acetamida é preparadade acordo com Bjõrnestedt, R. ; Zhong, G. ; Lerner, R.A. ;Barbas, CF. J Am Chem Soe. 118, 1996, 11720-11724.
A uma suspensão de N-[4-(3-Oxo-propil)-fenil]-acetamida (96 mg, 0,50 mmol), cloridrato de dimetilamina (82mg, 1,0 mmol) e acetato de sódio (66 mg, 0,80 mmol) emmetanol (0,5 mL) é adicionado o cianoboroidreto de sódio (47mg, 0,75 mmol). Após completar a reação, o solvente éevaporado sob pressão reduzida e o resíduo é fracionadoentre acetato de etila e água. A fase aquosa é extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram concentradospara fornecer a N-[4-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-acetamida(0,14 g, > 100%). MS (ES+) : 221,3 (M+H)+
A uma solução de N-[4-(3-dimetilamino-propil) -fenil]-acetamida (máximo de 0,50 mmol) em metanol (8 mL) éadicionada a solução aquosa de ácido clorídrico a 20%. Após3 H horas de agitação a 56°C, 2 gotas adicionadas de ácidoclorídrico concentrado são adicionadas e a agitação émantida durante 3 dias. A mistura é concentrada para fornecero cloridrato de 4-(3-dimetilamino-propil)-fenilamina, que éutilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS(ES+) : 179, 3 (M+H) +
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3 (2H, 4H)-diona (50 mg, 0,18 mmol) e o cloridrato de 4-(3-dimetilamino-propil)-fenilamina (0,40 mmol) foram agitadosem dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (140 \iL) a 78 °C.A mistura de reação é extinguida através da adição de água.
O material sólido é então coletado, lavado com água e entãoseco a vácuo para fornecer a (42)-6-bromo-4-[({4-[3-(dimeti-1amino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona (58 mg, 75%) na forma de um sólido dourado. MS (ES + ) :428, 430 (M+H)+
<formula>formula see original document page 822</formula>
Exemplo 875
(Metoxiamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3 (2fí, AH) -dionaO 3-(4'-Acetamidofenil) propanal é preparada deacordo com Bjornestedt, R. ; Zhong, G.; Lerner, R. A.; Barbas,C. F. JACS (1996), 118(47), 11720-11724. LC/MS(ES+): 192,7(M+H)+
Uma mistura de 3-(4-acetamidofenil) propanal (96mg, 0,50 mmol), cloridrato de metoxilamina (92 mg, 1,1 mmol)e piridina (110 u.L) em metanol (0,7 mL) é aquecida em umbanho de óleo a 70°C durante 18 horas e então permitida queresfriasse à temperatura ambiente. O metanol (1 mL) éadicionado e a mistura é resfriada a 0 °C em um banho degelo-água. O complexo de borano«piridina (0,11 mL, 1,1 mmol)é adicionado, seguido pela adição em gotas de ácidoclorídrico aquoso a 10%. É permitido que a mistura aqueça àtemperatura ambiente e então é concentrada sob pressãoreduzida. O residuo é purificado por HPLC em fase inversapara fornecer a N-[4-(3-metoxiamino-propil)-fenil]-acetamida.MS (ES+) : 223, 3 (M+H) +
Uma mistura de N- [4-(3-metoxiamino-propil)-fenil] -acetamida (0,50 mmol) e ácido clorídrico aquoso a 20% (2 mL)em metanol (8 mL) é aquecida durante 18 horas a 60°C e entãoconcentrada sob pressão reduzida para fornecer o diclori-drato de N-[3-(4-amino-fenil)-propil]-O-metil-hidro-xilamina(62 mg, 0,24 mmol) e é utilizado na etapa seguinte sempurificação adicional. MS(ES+): 181,3 (M+H)+
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1,3 (2H, 4H)-diona (69 mg, 0,24 mmol) e o dicloridrato de N-[3-(4-amino-fenil)-propil]-O-metil-hidroxilamina (62 mg,0,24 mmol) foram acoplados em dimetilformamida (1,4 mL) comtrietilamina (0,15 mL). A mistura é aquecida a 75 °C duranteuma hora e então resfriada a 0°C em um banho de gelo-água. Aágua é adicionada e o sólido resultante é coletado e entãopurificado por HPLC em fase inversa para fornecer a (AZ)-6-bromo-4-[({4-[3-(metoxiamino)propil]fenil}amino)metileno]iso-quinolina-1,3(2H, AH) -diona na forma de seu sal de trifluoro-acetato (30 mg, 23%). LC/MS (ES-): 428,4, 430,4 (M-H)"
<formula>formula see original document page 824</formula>
Exemplo 876
(AZ)-6-Bromo-4-[({4-[[3-(dimetilamino) propil](metil) amino]fenil} amino) metileno] isoquinolina-1,3(2H, AH)-diona
A uma suspensão de hidróxido de potássio (1,4 g,25 mmoles) em dimetilsulfoxido (13 mL) é adicionada aN,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina (1,8 mL, 12 mmoles).Durante agitação vigorosa e durante aquecimento a 65 °C, o4-fluoronitrobenzeno (1,1 mL, 10 mmoles) é adicionado emgotas. Após agitar a esta temperatura durante 6 horas, épermitido que a mistura resfrie à temperatura ambiente. Aágua é adicionada e a mistura é acidificada até pH 1 comácido clorídrico concentrado e então extraída três vezes comclorofórmio (3 x 30 mL). A fase ácida é então basificada atépH 11 com solução de hidróxido de sódio a 2,5 M. A fasebásica é extraída três vezes com clorofórmio (3 x 30 mL) ,seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer um óleo cor-de-laranja-vermelho, queé purificado por cromatografia liquida de alto desempenho emfase inversa para fornecer a N,N,N'-trimetil-N'-(4-nitrofenil) propano-1,3-diamina na forma de seu sal deditrifluoroacetato. MS (ES+) : 238, 1 (M+H) +
Uma solução de N,N,N'-trimetil-N'-(4-nitrofenil)propano-1,3-diamina»2 TFA fornecido (0,57 g, 1,2 mmol) emetanol/tetraidrofurano (1:1, 20 mL) é hidrogenada à pressãoatmosférica em 10% de paládio sobre carbono. A mistura dereação é filtrada através de um bloco de terra diatomácea econcentrada para fornecer N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzeno-1,4-diamina«2 TFA na forma de um óleo escuro. MS(ES+) : 208, 4 (M+H) +
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (52 mg, 0,18 mmol) e N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzeno-1,4-diamina»2 TFA (80 mg, 0,18 mmol)foram agitados em dimetilformamida (1 mL) e trietilamina(100 fj.L) a 75°C. A mistura de reação é extinguida através daadição de água. O material sólido é então coletado, lavadocom éter dietilico, água e metanol e então seco a vácuo parafornecer (4Z)-6-bromo-4-[ ({4-f[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona «2TFA (43 mg, 35%). MS (ES+) : 457, 1, 459, 1 (M+H) +
<formula>formula see original document page 825</formula>Exemplo 877
{AZ)-6-Bromo-4-[({4-[(1-metilpirrolidin-3-il) óxi] fenil}amino) metileno] isoquinolina-1,3{2H, AH) -diona
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão emóleo mineral a 60%, 0,65 g, 16 mmoles) em tetraidrofurano(50 mL) é adicionado o l-metil-3-pirrolidinol (0,50 g, 4,9mmoles) na forma de uma solução em tetraidrofurano (100 mL).Após 2 H horas de agitação à temperatura ambiente, umasolução de 4-fluoronitrobenzeno (0,73 mL, 6,9 mmoles) emtetraidrofurano (30 mL) é adicionada à mistura. Após agitardurante a noite, a mistura é extinguida com água e extraída3X com éter dietilico. Os extratos combinados foram lavadoscom água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada,secos em sulfato de magnésio anidro e concentrados sobpressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromato-grafia liquida de alto desempenho em fase inversa parafornecer l-metil-3-(4-nitro-fenóxi)-pirrolidina»TFA na formade um óleo incolor que solidificou após o repouso. MS (ES+) :223,3 (M+H)+
Uma solução de l-metil-3-(4-nitro-fenóxi)-pirroli-dina«TFA (0,34 g, 1,0 mmol) em etanol (10 mL) é hidrogenadadurante uma hora à pressão atmosférica em 10% Pd/C. Amistura é filtrada através de um bloco de terra diatomácea econcentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(l-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-fenilamina«TFA na forma de um sólidonegro.
A (4E)-6-bromo-4-(metoximetileno) isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona (52 mg, 0,18 mmol) e 4-(l-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-fenilamina*TFA (55 mg, 0,18 mmol) foram agitados emN, N-dimetilformamida (1 mL) e trietilamina (100 ^L) a 75 °C.A mistura de reação é purificada por cromatografia liquidade alto desempenho em fase inversa para fornecer a (4Z)-6-bromo-4-[({4-[(l-metilpirrolidin-3-il) óxi] fenil} amino)metileno] isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona na forma de seu salde TFA. MS (ES+) : 442, 2, 444, 2 (M+H)+
<formula>formula see original document page 827</formula>
Exemplo 878
6-Bromo-l,l-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
A 6-bromo-l,1-dimetil-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona (210 mg, 0,83 mmol) e a dimetoximetil-dimetil-amina (250mg, 2,1 mmoles) em DMF (4 mL) são aquecidas a 100 °C durante1 hora. Depois disso o DMF é evaporado e o tolueno (6 mL) éadicionado. Esta solução é então misturada com uma soluçãode 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamina (450 mg, 2,4mmoles) em tolueno (4 mL) e a mistura é aquecida em refluxodurante 6 horas. É então permitido que a mistura resfrie àtemperatura ambiente, após o resfriamento, é formado umprecipitado. O precipitado é coletado e adicionalmente puri-ficado através de cromatografia para fornecer o composto dotitulo (120 mg, 31%). MS (ESI): 455,1, 457,1 (M+l)+1.
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) □ ppm 1,53 (s, 6H) 2,35-2,44 (m, 3 H) 2,63 (d, J=4,53 Hz, 4 H) 3,07-3,32 (m,4 H) 6, 90-6, 97 (m, 2 H) 6, 99-7, 03 (m, 1 H) 7, 03-7, 09 (m, 2H) 7,19 (dd, J=8,31, 1,76 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,01 Hz, 1 H)7,72 (d, J=12,34 Hz, 1 H) 11,26 (d, J=12,34 Hz, 1 H); Anal.(C23H27BrN40-0,7H20) C, H, N.
Calculado: C, 59,13; H, 6,13; N, 12,00
Encontrado: C, 59,40; H, 5,90; N, 11,91.
<formula>formula see original document page 828</formula>
Exemplo 879
6-Furano-3-il-l,1-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona
Utilizando o procedimento descrito para a prepara-ção da 4-{[4-(2-Hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilami-no] -metileno}-6-tiofen-3-il-4H-isoquinolina-l,3-diona, ocomposto do titulo é obtido partindo de 6-Bromo-4-{ [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno} - 4H-isoquinolina-1,3-diona (100 mg, 0,22 mmol), ácido 3-furilborônico (50 mg, 0,39 mmol) em 21% de rendimento na forma deum sólido amarelo: MS (ESI): 443,2 (M+l)+1.
'H RMN (400 MHz, DMSO-D6) □ ppm 0,97-1,25 (m, 6 H)1,40 (s, 4 H) 1, 62-1, 90 (m, 3 H) 2,29 (s, 1 H) 3, 37-3, 63 (m,2 H) 4, 59-4, 96 (m, 1 H) 7,22 (d, J=7,55 Hz, 2 H) 7,55 (d,J=6,30 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,31 Hz,1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,93 (<formula>formula see original document page 829</formula>
Exemplo 880
(4Z)-1,2-Diacetil-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil) amino]metileno}-!,4-diidrocinolin-3(2H)-ona
A uma solução de (Z)-1,1'-(4-(metoximetileno)-3-oxo-3,4-diidrocinolina-l,2-diil) dietanona (0,18 g, 0,66mmol) em tetraidrofurano (5 mL) é adicionado o cloridrato de3-hidróxi-4-metoxibenzilamina (0,13 g, 0,66 mmol). Asuspensão é tratada com trietilamina (0,21 mL) e dimetil-formamida (1 mL). A mistura é agitada à temperatura ambienteaté a análise de LC/MS revelar o consumo dos materiais departida. Após a concentração sob pressão reduzida, a misturabruta é purificada por HPLC em fase inversa semi-prepa-ratória, empregando uma eluição em gradiente de 40% deacetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacético até70% de acetonitrila em água ao longo de 60 minutos. Asfrações desejadas foram concentradas sob pressão reduzidapara fornecer 0,14 g da (4Z)-1,2-diacetil-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil) amino] metileno}-1,4-diidrocinolin-3(2H)-ona.
Calculado [M+H]+ = 396,15540
HRMS(ES+): 396, 15482 observadoTabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção
<table>table see original document page 830</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 831</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 832</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 833</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 834</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 835</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 836</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 837</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 838</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 839</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 840</column></row><table>Tabela I:
Dados de LCMS: íon molecular e tempo de retenção (continuação)
<table>table see original document page 841</column></row><table>
Procedimentos de Testes Farmacologicos Padronizados
A avaliação dos compostos representativos destainvenção em vários procedimentos de testes farmacologicospadronizados indicou que os compostos desta invenção possuematividade antiproliferativa significativa. Com base naatividade, que inclui a atividade de proteína quinase,mostrada nos procedimentos de testes farmacológicospadronizados, os compostos desta invenção são, portanto,úteis como agentes antineoplásicos. Os compostos destainvenção são úteis no tratamento de câncer em mamíferos. Emparticular, estes compostos são úteis no tratamento, nainibição do crescimento ou na erradicação de neoplasmas taiscomo aqueles da mama, dos rins, da bexiga, da boca, dalaringe, do esôfago, do estômago, do cólon, dos ovários, dospulmões, do pâncreas, do figado, da próstata e da pele.
Os procedimentos de testes farmacológicospadronizados e os resultados obtidos para os exemplosrepresentativos da invenção são mostrados nas tabelas aseguir.
DADOS BIOLÓGICOS
CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6
MATERIAIS E MÉTODOS:
1. Placas para microt itulação de ELISA de altaligação (Costar) foram revestidas com 40 u.L do substrato daquinase (fusão de GST do fragmento C-terminal do produtogênico de susceptibilidade a retinoblastoma) diluido até 10ug/mL em solução salina tamponada com tris (TBS), durante anoite a 4°C.
2. Os sitios de ligação inespecificos forambloqueados durante 1 hora a 4°C com Superblock em TBS(Pierce) e as placas foram lavadas com água.3. Para a seleção, 1,5 |J.L do composto de teste(estoque a 200 ng/rnL em 20% de DMSO / 20 mM de HEPES, pH7,5) foi adicionado em cada poço. A dose final do compostode teste no ensaio era de 10 ug/mL. Para a análise de IC50,os compostos foram testados em 5 doses (incrementos de 10vezes).
4. A reação da quinase (30 |uL) foi distribuídadentro de cada poço. As reações continham 200 (4.M de ATP, 0,5mg/mL de albumina de soro bovino (BSA; Sigma) e 0,5 jiL daenzima ciclina Dl/cdk 4 parcialmente purificada*. O complexoenzimático é expresso em células de insetos (Sf9) infectadascom baculovirus recombinante e parcialmente purificadoutilizando o fracionamento com sulfato de amônio. Os volumesde reação foram ajustados em 30 com tampão de ensaio daquinase (50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 5% deglicerol, 10 mM de 2-mercaptoetanol) .
*: Para o ensaio com CDK2, foi utilizado 1,0 (J.L deenzima ciclina E/CDK2 (diluída 1:1000 em tampão de ensaio daquinase) . A enzima é isolada das células de insetos (Sf9)infectadas com baculovirus recombinante e parcialmentepurificada utilizando o fracionamento com sulfato de amônio.Para o -ensaio de CDK1, foi utilizado 0,08 p.L de enzimaciclina B/CDK1 [New England BioLabs; a enzima é isolada decélulas de insetos (Sf9) infectadas com baculovirusrecombinante carregando cdc 2 humana e ciclina B humana].
Referência:
Hunter, T. e Pines, J. Ciclins and Câncer II:Ciclin D and CDK come of age. Célula 79, 573-582 (1994).Rao, R.N. Targets for câncer therapy in the célulacicle pathway. Curr. Opinion in Oncol. 8, 516-524 (1996).
5. As placas foram incubadas a 30°C durante 1hora.
6. A mistura de reação foi removida por aspiraçãoe substituída por 250 (a,L de TBS contendo 0,1% de Tween-20 e5% de leite em pó desnatado (tampão de bloqueio). As placasforam incubadas a 4o C durante 1 hora.
7. O tampão de bloqueio foi removido e substituídopor 50 U.L do anticorpo primário [anti-phospho-Rb ser 795(New England BioLabs) diluído 1:1000 em tampão de bloqueio].A incubação era a 4o C durante 16-20 horas.
8. Os poços eram lavados 3 vezes com 250 (J.L de TBScontendo 0,1% de Tween-20 seguidos pela adição de 50 jaL deanticorpo secundário [IgG anticoelho conjugada comperoxidase de raiz forte (Amersham Life Science) diluída1:1000 em tampão de bloqueio].
9. Após uma incubação de 1 hora à temperaturaambiente, os poços foram lavados 3 vezes com 250 \iL deTBS/0,1% Tween 20.
10. A solução de substrato de TMB (dicloridratode 3, 3' , 5, 5'-tetrametilbenzidina) (100 uL; Pierce) foiadicionada em cada poço e foi permitido que a reação dedesenvolvimento de cor ocorresse 5-10 minutos à temperaturaambiente com agitação. A reação foi interrompida através daadição de ácido sulfúrico a 2 N (100 p.L) e os valores deabsorbância foram lidos em 450 nm em uma leitora demicroplacas (Molecular Devices).ANÁLISE DOS RESULTADOS:
1. A porcentagem do valor de absorbancia nos poçoscontendo o composto de teste em relação aos poços decontrole (sem agente de teste) foi determinada.
2. Os valores de IC50 dos compostos selecionadosforam determinados partindo de curvas de inibição, após asubtração dos valores de fundo (sem substrato).
Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro
<table>table see original document page 845</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vítro (continuação)
<table>table see original document page 846</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 847</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vítro (continuação)
<table>table see original document page 848</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 849</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimatica de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 850</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 851</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 852</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 853</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 854</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 855</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 856</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 857</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 858</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 859</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 860</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 861</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 862</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 863</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDKl, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 864</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 865</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 866</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 867</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 868/table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 869</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimatica de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 870</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 871</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 872</column></row><table>Tabela II: Ensaios da Atividade Enzimática de CDK1, CDK2,CDK3 In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 873</column></row><table>proteína (sulforodaminaB, SRB). A proteína celular foiprecipitada em cada poço através da adição de 0, 05 mL deácido tricloroacético (TCA) gelado a 50%. Após 1 hora, asplacas foram lavadas extensivamente em dH20 e secas. Asolução do corante sulforodaminaB (0,08 mL de SRB a 0,4% emácido acético a 1%) foi adicionada em cada poço, mantida àtemperatura ambiente durante dez minutos, então lavada emácido acético a 1% e seca. 0 corante foi dissolvido em 10 mMde Tris-HCl (150 uL) e a absorbância foi lida em 540 nm. Foideterminada a concentração de composto que causava umainibição de 50% do crescimento (IC50) .
Tabela III: Atividade Celular In Vitro
<table>table see original document page 874</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 875</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 876</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 877</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 878</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 879</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 880</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 881</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 882</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 883</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 884</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 885</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 885</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 887</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 888</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 889</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 890</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 891</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 892</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 893</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 894</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 895</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 896</column></row><table>Tabela III: Atividade Celular In Vitro (continuação)
<table>table see original document page 897</column></row><table>foram terminadas por aspiração e os sitios inespecificosforam bloqueados com tampão de bloqueio (TBS contendo 0,1%de Tween-20 e 5% de leite em pó desnatado) . A fosforilaçãodo substrato foi detectada utilizando anticorpos específicosphospho-Rb (ser-795) (Cell Signaling Technologies)conjugados de IgG anticoelho/peroxidase de raiz forte(Amersham Life Science) utilizando TMB como substrato. Asreações colorimétricas foram interrompidas com ácidosulfúrico a 2 N e a absorbância foi medida em 450 nm(Molecular Devices). Os valores de IC50 foram determinadospartindo das marcações de inibição.
Tabela IV: Ensaios da Atividade Celular de CDK6 In Vitro
<table>table see original document page 898</column></row><table>
ENSAIO DA QUINASE EM GEL
Os compostos foram diluidos em 20% de DMSO/20 mMde HEPES,—pH—775 e foram preparadas diluições em séries Asreações da quinase continham o inibidor de teste, 200 uM deATP, 0,5 mg/mL de albumina de soro bovino (BSA; Sigma), 0,1-0,5 (4.L da enzima ciclina Dl/cdk 4 parcialmente purificada e5 ug do substrato (proteína de fusão GST-RB) . Os volumes dereação foram ajustados em 30 jxL com tampão de ensaio daquinase (50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 5% deglicerol, 10 mM de 2-mercaptoetanol). As reações foramincubadas a 30°C durante 30 minutos, interrompidas comtampão de amostra com dodecil sulfato de sódio (SDS) eanalisadas através de eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida (SDS-PAGE) e imunobloting de proteina. Afosforilação do substrato foi detectada utilizandoanticorpos específicos phospho-Rb (ser-795) e conjugados deIgG anticoelho/HRP utilizando luminescência intensificada(ECL, Amersham). Os blots foram verificados e quantificadosutilizando o FluorS multiimage analyser (BioRad). As IC5osforam determinadas partindo das marcações de inibição(Kaleidagraph).
FOSFORILAÇÃO DE RB NAS CÉLULAS
As células MCF-7 foram tratadas durante a noitecom várias concentrações dos compostos. Os lisados decélulas foram preparados em tampão de lise (250 mM de Tris,pH 7,5, 150 mM de cloreto de sódio, 1% de Nonidet P-40, 0,5%de desoxicolato de sódio, 2 mM de fluoreto defenilmetilsulfonila, 100 mM de fluoreto de sódio, 1 mM devanadato de sódio, 5 mM de DTT) . Os lisados foramfracionados através de SDS-PAGE e transferidos paranitrocelulose. A fosforilação de Rb foi detectada utilizandoanticorpos específicos phospho-RB (Ser-807/811) e conjugadosde IgG anticoelho/HRP utilizando luminescência intensificada(ECL, Amersham). Os blots foram verificados e quantificadosutilizando o FluorS multiimage analyser (BioRad). As IC50sforam determinadas partindo das marcações de inibição(Kaleidagraph).
Tabela V: Ensaio de Solução
<table>table see original document page 900</column></row><table>Tabela VI: Dosagem I.V. e P.O. em Camundongos
<table>table see original document page 901</column></row><table>

Claims (45)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tema Fórmula (I) <formula>formula see original document page 902</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,A1 é CO, C(S), NCORioo, NH, ou C(Ri)(R2);A2 é H, OH, CH2OH, alquila Ci-6, alcóxi,benzilóxi, arialaquila, benzila, arila, acila, -C(0)r,-OC(0)0-PEG, -CH2OC (0) 0-PEG, -0C (0) nH-PEG, -CH20C(0)nH-PEG,0C(0)nH, CH20(C(0)0H, OC (0) halogênio, CH20C (0) halogênio,0C(0)CH2 halogênio, OC (0) CH2S (CH2) m0-PEG em que o arila oubenzila é opcionalmente substituído com R4 ;PEG é - (OCH2CH2) r0CH3;Y1 é CR3 ou N, desde que quando Y1 for N, então Y2 éNRi;Y2 é NRi, N(Ri)n(Ri), NHC(O) ou NHNHC(O);L1 é C(R7) (R8) ;Ri e R2 são cada qual independentemente H, alquilaCx-6, arila, ou benzila, ou Ri e R2 quando tomados juntamentecom o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam umanel espirociclico de 3 a 6 membros;R é alquila Ci_6, arila, ou piridila;R3 é H, arila, alquila Ci_6, OU, NR10R11, ou -O-,desde que quando R3 for OR ou -NRi0Rn, que e e f sejam Oquando Z for H;R4, é selecionado do grupo que consiste em H,arila, ou alquila Ci_6, halogênio, -CN, OCF3, -N02, -COOH,-CF3, OH, SH, N3, -C(0)H, heteroarila, alcóxi Ci-6,heterocicloalquila, alquenila C2-6/ alquinila C2-6, -CORioo,-Oarila, -OR100, -NHarila, -S(O)mRi00, -C(0)q, C(0)ORioo,-NRiooarila, -ORi00arila, -SRiooarila, - NHRi02OH, -NHR102OH100,-NHRio2NHR10o, -NR100Rio2OH, NHR102Q, -NR10oRio2NH2, NRiooRio2NHR10o,NR100R102OR100, -NR100Ri02Q, -ORi02OH, -ORi02OHioo, -ORi02NH2,-ORi02NHRioo, -ORi02Q, -OCOR100, -OR100COR100, -NHCOR100, -NHCONH2,-NHCONHR100, -NHR100CORioo, -NHRi02NH2, -NHOH, -NHOR100,-CONRioRn, -NHSO2R100, NRi0,Ru, -NHC (O)-heteroarila,-NHC (O) R102-heteroarila, OC (O) CH2halogênio,-OC (O) CH2S (CH) m, 0-PEG, OC(0)nH-PEG, -N(Riõ) (Rn) , -NHC (O) R102-arila, e NHC(0)nH-heterocicloalquila que é opcionalmente substituído com atétrês alquila C1-3 grupos;em que o dito arila, o dito heteroarila, e o ditoheterocicloalquila são cada qual opcionalmente substituídocom até quatro grupos R12 independentemente selecionados;em que o dito alquenila C2-6, o dito alquila C1-6,alcóxi C1-6/ e o dito alquinila C2_6 são cada qualopcionalmente substituído com até três grupos Ri3independentemente selecionados;R5 é selecionado do grupo que consiste em alqui 1 aC1-6 ou alquenila, em que o alquila ou alquenila sãoopcionalmente substituídos com OH, OR, NR10R11, alquila Ci_6;R7 e R8 são selecionados do grupo que consiste emH, alquila Ci_6, ORi00, OH, C(0)H ou COOH;Rio e Rn são selecionados do grupo que consiste emH, alquila Ci-6, alquenila C2_6, acila, -S(0)2arila,-C (0) alquenila C2-6, alquinila C2_6, arila ou heteroarila,em que o dito alquila Ci_6 é opcionalmentesubstituído com até três átomos de halogênio,em que o dito arila e o dito heteroarila sãoopcionalmente substituídos com até três grupos R12,em que Ri0 e Rn podem ser tomados juntamente com oN ao qual eles são anexados para formar um anel heterocíclicode 3 a 8 membros, em que o dito anel heterocíclico pode conterátomos adicionais selecionado do grupo N, 0, e -S(0)m, e odito anel heterocíclico pode ser adicionalmente substituídocom 1 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste emalquila Ci_6, OH, -Oalquila Ci_6, -Ocicloalquila C3-6,-(CH2)n0H, - (CH2)nOalquila Ci-6, - (CH2) nOcicloalquila C3_6,-NRioRu, - (CH2)nNRi0Rii, e =0;R12 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em arilóxi, halogênio, OH, -COOH, -C(0)H, -C(0)r,peraloalquila, -0CF3, acila Ci-6, -CN, -N02, arila,heteroarila, -S-alquila Ci_6, -NHCOalquila Ci-6, -N (Ri5) (Rie) ,peraloalquilóxi Ci_3 , alquila Ci_6, alquenila C2_6, -C0NH2,-CF3, SH, N3, heterocicloalquila, -C(0)Rioo/ -ORioo/-NHarila, -S(O)mR100, -C(0)q, C(O)OR100, -C(O)nHR100,-NRicoarila,____-NIRmn) Rm?ari la, -OR102arila, -SRx02ari 1 a, _-NH (0)2-Rioo, -NHR102OH, -NHR102ORi00, -NHRi02NHR100,-N(Ri00)rio20H, -NHR,ozQ, -N (Ri00) rio2NH2, -N (R100) r, 02NHR10o,-N(Rioo)rio2ORioo, -N(R10o)rio2Q, -OR102OH, -OR102OHR100, -OR102NH2,-OR102NHR10o, -OR102Q, -OC(0)Rioo, -OR102C (O) R100, -NHC(O)Ri00,-NHCONH2, -NHCONHR100, - NHR102C (O) Ri00, -NHRi02NH2, -NHS(0)2-arila, -NHOH, -NHC (O) arila, -NHOR100, -NHC (O)-heteroarila,-NHC (O) Rio2~heteroarila, -C (O) „ (R10) (Rn) , -N (Rio) (Rn) ,NHC (O) Ri02arila, e NHC (O) nH-heterocicloalquila que éopcionalmente substituído com até três grupos alquila Ci_3,em que o dito alquenila C2-6, o dito alquila Ci_6, eo dito alquinila C2_6 são cada qual opcionalmente substituídocom até três grupos R13 independentemente selecionados e-N(R15) (R16) ;R13 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em arialaquila, arila, heteroarila, alquila Ci_6,cicloalquila C3-6, heterociclo, heterocicloalquila,heterocicloalquilóxi, CN, OH, alcóxi C1-6, halogênio e -COON,-SH, -COH, -COR100/ -CONH2, -CONHR100, ~COQ, -OCOR100,-OCONH2, -OCONHR100, -000Q, -OR102OH, -ORi02NRi5Ri8, e \ ,em que o dito arila, heteroarila, e hetero-cicloalquila são opcionalmente substituídos com até trêsgrupos Ri8 independentemente selecionados;R15 e Ri6 são selecionados do grupo que consiste emH, alquila Ci_6, e acila C1-6; e em que os ditos grupos R15 e Riotomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexadospodem formar um anel heterociclico de 3 a 8 átomos com 1 ou 2heteroatomos adicionais selecionados do grupo N, O, e -S (O)mL_o anel heterociclico pode ser substituído com grupos queconsistem em OH, -Ocicloalquila C3_6, -Oalquila Ci_6,(CH2)nOH, - (CH2)nOalquila d-6, -NR10R11, - (CH2) nNR10Rn, e- (CH2) nOcicloalquila C3-6;Ris é independentemente selecionado do grupo queconsiste em OH, halogênio, -N02, dialquilamino, -N (R15) (Riô) ,-COOH, -S(0)2NH2, peraloalquila Ci_3, -OCF3, alcóxi Ci_3,alquila Ci-s, CN, cianoalquila Ci-s e cicloalquenila C1-6, emque o dito cicloalquenila é opcionalmente substituído com atétrês grupos independentemente selecionado de OH e alcóxi Cí-6,e em que dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com -N(Ris) (Rie) ;R20 é selecionado do grupo que consiste em alquilaC1-6/ cicloalquila C3_6 e alquenila C2_6, em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído com até três átomos dehalogênio ou um grupo da fórmula -[(CH2) (Q")]k'CH3;R2i é selecionado do grupo que consiste em alquilaC1-6 e cicloalquila;R22 é selecionado do grupo que consiste emheteroarila, arila, arilalquila e alquila Ci_6, em que o ditoalquila Ci_6 é opcionalmente substituído com até três átomosde halogênio;R23 é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila e alquila C1-6, em que o dito arila e o ditoheteroarila é opcionalmente substituído com até três gruposalquila Cx_3, e o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituídocom até três átomos de halogênio;R2-4_é selecionado do grupo que consiste em H,-COOH, cicloalquila C3_6, -OCHF2, -0CHC12, peraloalquila Cí-3,alcóxi C1-6, heteroarila, heterocicloalquila, alquinila C2_6,alquila Ci_6, alquenila C2-6, e arila, em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído com até três gruposindependentemente selecionado de halogênio e cicloalquilaC3_6, o dito alquenila C2-6 opcionalmente substituído com atétrês grupos independentemente selecionado de halogênio eN(R27) (R28) / 0 dito arila é opcionalmente substituído com atétrês grupos OH, e o dito heterocicloalquila é opcionalmentesubstituído com até três independentemente selecionadogrupos alquila Ci_6, - (CH2)mCÍcloalquila, -(CH2)nOH,-(CH2)nOR, - (CH) 2NR10R11, -COR5, e Q;R25 é OH, ou NRioRn;R27 e R28 são independentemente selecionado dogrupo que consiste em alquila Ci_6, cicloalquila C3_6,heterocicloalquila, alquenila C2-6, H, arila, Q, -C(O)alquila C3-6(cicloalquila), -COalquila, -COalquenila,-COalquinila, -COarila, -COheteroarila, -COcicloalquila,acila C1-6, -C(0)C(0)OH, halogênio, -COhalogênio Ci-6,alcóxi C1-6, e arialaquila, em que o dito alquila Ci_6,arila, acila, e heterocicloalquila são opcionalmentesubstituído com até três grupos R52; ouR27 e R28 juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são anexados podem formar um anel saturado de 5ou 6 membros heterociclico que pode incluir um átomo doanel O, N, ou S adicional, o dito anel heterociclicosaturado opcionalmente substituído com um carboxilato ougrupos alquila C1-3-;R31 é selecionado do grupo que consiste emtrialquilsilila, alcoxicarbonila Ci_6, alquila Ci_6, alque-nila C2-6, heteroarilalquila, heterocicloalquila earilalquila, em que o dito alquila Ci-6, o dito arilalquilae o dito heteroarilalquila são cada qual opcionalmentesubstituído com até três grupos R53 independentementeselecionados, e o dito heterocicloalquila é opcionalmentesubstituído com até três grupos alquila C1-6;R32 é selecionado do grupo que consiste em H,acila C1-6, heteroarila e alquila Ci_6, em que o ditoheteroarila é opcionalmente substituído com até três Clgrupos alquila, e o dito alquila Ci_6 é opcionalmentesubstituído com até três heteroarila ou grupos R52;R33 é selecionado do grupo que consiste emheterocicloalquila, arila, peraloalquila C1-3, -N(R27) (R28) ealquila Ci_6, em que os ditos arila, alquila Ci-6,heterocicloalquila, são opcionalmente substituídos com atétrês grupos selecionado de halogênio, alquila Ci-6, arila,OH e -N (R27) (R28) ;R34 é selecionado do grupo que consiste emarilóxi, alquila C1-6, arila e alcóxi, em que o dito arila éopcionalmente substituído com COOH, e o dito alcóxi éopcionalmente substituído com -N (R27) (R28) /R35 é selecionado do grupo que consiste emdialquilamino, ou alquila Ci-6 que opcionalmente substituídocom -COOH ou com -N(R27) (R28) ;R41 é selecionado do grupo que consiste em -Riocu-Rio2Rioo, -R102OR100, -R102PH, e -R102Q;R50 é selecionado do grupo que consiste em hete-rocicloalquila, (N=H) , NH2, -NHCO alquila C1-3, alquila Ci-6,-NHCO cicloalquila Ci_3, -NHCOheterocicloalquila Ci-3, -0H,-CN, -COOH, -N (R27) (R28) , -S02N (R27) (R28) , halogênio,heteroarila e arila, em que o dito arila, heteroarila, ouheterocicloalquila são opcionalmente substituído com um gruposelecionado de alquila Ci_3/ C(0)H, alcóxi C1-4, e -CONHN (R21) 21e até três grupos selecionados de halogênio, e NH2;R52 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em COH, OH, CN, NH2, -NHR21, -N(R21)2, alquila Ci-6,arila, -COarila, heterocicloalquila, halogênio, peraloalquilaCi_3, e -cicloalquila C3_6, em que o arila pode sersubstituído com COOH;R53 é selecionado do grupo que consiste em OH,alquila Ci_6, arilalquilóxi, heterocicloalquila, alcóxi C1-3,halogênio e cicloalquila C3_6;R100 é selecionado do grupo que consiste em alquilaCi-i2, aril cicloalquila C3_6, heteroarila, alquenila C2_6, ealquinila C2_6;R102 é um alquila C1-6 divalente;R200 é selecionado do grupo que consiste em -(CR201R2oi)qR203, -N(R20i)C(O) (CH2)qR2o3, N (R2D, ) (CH2)qR203 e-NHC ( 0 ) nH-R2 0 3 /R201 é selecionado do grupo que consiste em H ealquila C 1 - 6 ;R203 é selecionado do grupo que consiste emdialquilamino e um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membrostendo ate tres heteroátomos do anel selecionado de 0, Ne S,o dito anel heterocicloalquila sendo opcionalmentesubstituído com até três grupos R204 independentementeselecionados;R204 é selecionado do grupo que consiste em OH,COON, alquil Ci-6 a, alcoxicarbonila, arialaquila,heteroarilalquila, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, arila,alcóxi Ci-6f acila C2-6, heterocicloalquila, -C (0) n (R300) (R300) ,-NHC(O)R300, -N(R20i) (R201) , e -NHC (=0) n (R201) (R201) ,em que o dito alquila C1-6 é opcionalmentesubstituído com até três grupos R207 independentementeselecionados,em que o dito arilalquila e o dito hetero-arilalquila são cada qual opcionalmente substituído com atétrês grupos R2oo independentemente selecionados,em que o dito acila C2-6 pode opcionalmente conteruma ligação dupla, e pode opcionalmente ser substituído com-NRioRn,em que o dito heterocicloalquila é opcionalmentesubstituído com até três grupos alquila C1-6 independen-temente selecionados;R206 é independentemente alquila Ci_6 ou C(0)nH2;R207 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em CN, heterocicloalquila, alcóxi C1-3, OH,N(R27) (R28) e cicloalquila C3_6;R209 é R211, R2i2-C=C-, ou (R212) 2=C (R212)-;R210 é alquila C1-6, ou alcóxi C1-6;R211 e arila e heteroarila em que o dito arila e odito heteroarila, são cada qual opcionalmente substituídoscom até quatro grupos R12 independentemente selecionados;R212 é alquila Ci-e, arila, e heteroarila, em que odito alquila Ci_6 é opcionalmente substituído com até trêsgrupos R13 independentemente selecionados em que o ditoarila e o dito heteroarila, são cada qual opcionalmentesubstituídos com até quatro grupos R12 independentementeselecionados;R214 é R41, ou R2ii/R300 é selecionado do grupo que consiste em H,alcóxi C1-3 e alquila C1-6 em que o dito alquila Ci_6 éopcionalmente substituído com um grupo dialquilamino;e é 0 ou 1 desde que quando R3 for OR ou NRR entãoe é 0 ;f é 0-5;k' é 1-6;m é 0, 1 , ou 2;n é 1 - 4 ;q é 1 - 3;r é 2-1.800;v é 1 ou 2;G1, G2, G3 e G4 são cada qual independentementeselecionado do grupo que consiste em H, halogênio, -CN,-OCF3, -N02, -COOH, -CONH2, -CF3, OH, SH, N3, -C(0)H,heteroarila, alcóxi Ci-e, heterocicloalquila, arila,cicloalquila C3-10, alquila C1-12, alquenila C2-6/ alquinilaC2-6/ -COR100, -Ocicloalquila C3-10, -Oarila, -ORioo^ R209 R211Í-NR loo^rila, -ORio2arila, -SRio2a^il3f ~ NHR102OH, -NHRio2OHiooí-NHR102NHRioo -NR10oRio2OH, -NHR102Q, -NR100R102NH2,-NR100R102NHR100,-NR100R102OR100, NR100R102Q, -OR102OH, -OR102ORioo,-OR102NH2, -ORio2NHR100, -OR102Q, OCOR100, -ORi02COR10o, -NHCOR100,-NHCONH2, -NHCONHR100, NHRi02CORi0o, -NHR102NH2, -NHOH, -NHOR100,-CONR10Rn, -NHSO2R100, -NHC (O)-heteroarila, -NHC (O) Ri02hetero-arila, OC (O) CH2halogênio, v, OC (O) CH2S (CH) mO-PEG,OC(0)nH-PEG, NHC (O) Rio2-arila, e NHC (O) nH-heterocicloalquilaopcionalmente substituído com até três grupos alquila C1-3;em que o dito arila, o dito heteroarila, e o ditoheterocicloalquila são cada qual opcionalmente substituídocom até quatro grupos R12 independentemente selecionados;em que o dito alquenila C2-6r o dito alquila C1-6,alcóxi Ci-6, e o dito alquinila C2-3 são cada qualopcionalmente substituídos com até três grupos R13independentemente selecionados;Q é -NR10oRioo opcionalmente os grupos R100 tomadosjuntamente com o nitrogênio aos quais são anexados, formamum anel heterociclico de 3 a 8 átomos com 1 ou 2heteroátomos adicionais selecionado do grupo N, 0, e S, odito anel heterociclico pode opcionalmente ser substituídocom grupos que consistem em OH, Oalquila C1-6, (CH2)n0H,(CH2) nOalquila Ci-6, NR10Rn, (CH2) nNRi0Rii, e alquila Ci_6;Q" é selecionado do grupo que consiste em 0, S, e NH;Z pode estar ausente ou ser selecionado do grupoque consiste em H, arila, heteroarila, cicloalquila,dialquilamino, COOH, heterociclo, piridona, alquila C1-12,em que o dito alquila é opcionalmente substituído com até 3grupos selecionado de um grupo OH, Q, NHQ, COOH, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis com até quatro heteroátomos do anelindependentemente selecionados de 0, N e S.em que o dito arila, o dito piridona, o ditocicloalquila, o dito heteroarila, e o dito heterociclo sãocada qual opcionalmente substituído com até cincosubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em R2io, Riir R209, R211, R214, 0R4i, (=0), OH, COOR100/alquila C1-6, alcóxi Ci-6, peraloalquila C1-3, halogênio,peraloalcóxi C1-3, (=NH) , NH2,-N02, C(0)H, -C (0) OH,-C (0) nH2,CN, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila Ci_3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, alquinila C2_6,C(NH)nH2, heterocicloalquila, alquenila C2_6, - 0-C(0)-R20,-0-C(0)0R21, -NHS(0)2R22, -R102NHS (0) 2R23, -NHC(0)R24,-R102NHC(O)R24, -NHC(0) (CH2)mR25, -CH2N (R27) (R20) ,-OC(0)n(R27) (R28) , -N (R27) (R2g ) , -OR31, -S(0)2NHR32, -S(0)2R33,-C(0)R34, -CH2C(0)0H, -C(0)nHR35, R200, -CH2NHS (0) 2R2i,0C (0) CH2halogênio, OC(O)Ri00, -OC (0) CH2S (CH2) ra0-PEG, -0C(0)nH-PEG, H, -CN, -OCF3, -CF3, SH, N3, -C(0)H, -COR100, -OR100,-Sarila, -C(0)q, C(O)ORi00, -C(O)nHRi00, -NR100arila,-ORi02arila, -SR102arila, -NHS (0) 2-R100, -NHR102OH, -NHRi02OH100,-NHR102NHR100, -NRIwR1020H, -NHRi02Q, -NRi00Rio2NH2,-NR100Rio2NHR10o, -NR100Ri020Rioo, -NR100R102Q, -ORi02OH, -OR102OHi00,-OR102NH2, -OR2o7NHRioo, "ORi02Q, -OCOR100, -OR102CORio2ORi02COR-100, OR102COR1020Rio2ORioo, -NHCOR100, -NHC0NH2, -NHCONHR100,-NHR1P2r.OR100,___-NHRin?NH?,_____-NHS (0) 2-ari 1 a,______-NHOH,-NHC (O) arila, -NHOR100, -NHC (0)-heteroarila, - NHC(O)Ri02-heteroarila, OC (0) CH2halogênio, OC (0) CH2S (CH)m0-PEG, 0C(0)nH-PEG, OS(0)2NH2, OS(0)2Rn, -N (Rio) (Rn) , NHC (O) R102-arila, eNHC (O) nH-heterociclo que é opcionalmente substituído com atétrês grupos alquila C1-3,em que o dito alquenila C2-6, o dito alquila Ci~s, eo dito alquinila C2_6 são cada qual opcionalmente substituídocom até três grupos R13 independentemente selecionados,em que o dito alquila Ci-6, o dito -S-alquila Ci-6,e alcóxi C1-6 são cada qual opcionalmente substituído com atétrês gruposR5o independentemente selecionados,em que o dito arila é opcionalmente substituídocom até três grupos independentemente selecionado de OH eNH2em que o dito heteroarila e o dito S-heteroarila,heterociclo, e o dito heterocicloalquila, são cada qualopcionalmente substituídos com até três grupos R51independentemente selecionados,em que o dito alquenila C2-6 é opcionalmentesubstituído com COOH,em que qualquer dos dois átomos de carbonoadjacentes do dito arila, heteroarila ou heterocicloalquilapode opcionalmente ser unida num só corpo por um grupo dafórmula -O-C(Ra)(Rb)-O- em que R e Rb são independentementeH, alquila Ci_3, fenila ou alcoxicarbonila; e alcóxi C1-3 eperaloalquila C1-3, em que o dito arila pode ser substituídocom COOH.
2. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que A1 é CO ou C(Ri) (R2) ou um salfarmacêutico deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 0;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionados de O, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituído com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em -CH2N (R27) (R28) , -NHRi02NHRi0o, -NHRi02Q,-NR100R102NH2, -NR10oRio2NHRioo, -NR100Rio2Q, -ORi02NH2, -ORi02NHR100,-ORi02Q, e -NHRi02NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1;f é 0;A1 é C=0;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionado de O, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituído com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em -CH2N (R27) (R28) , -NHR102NHR100, -NHR102Q,-NR100Ri02NH2, -NRiooRi02NHR100, -NR100R102Q, -ORi02NH2, -OR102NHRi0o,-OR102Q, e -NHR102NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de queé 1;f é 0 ;A1 é CH2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, tendo até quatroheteroátomos do anel selecionado de O, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituído com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em -CH2N (R27) (R28) / -NHR102NHRioo, -NHR102Q,-NRiooRio2NH2, -NR100R, 02NHRi00, -NR100Rio2Q, -OR102NH2,-ORi02NHR100,-OR102Q, e -NHRi02NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 0;A1 é CRiR2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRx;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, tendo até quatroheteroátomos do anel selecionado de O, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituído com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque__consiste em_-CH2N (R27) (R28) , -NHRi02NHRio0, -NHRi02Q,-NR10oRio2NH2, -NR100R102NHR100. -NR100R102Q, -ORi02NH2, -ORi02NHRi0o,-ORi02Q, e -NHRi02NH2;ou um sal farraaceuticamente aceitável destes.
7. Composto, de acordo com as reivindicações 3--6, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é selecionado de um anelarila, heteroarila ou heterociclico de seis membros eadicionalmente desde que o substituinte independentementeselecionado de Z esteja na posição para do dito anel de seismembros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:e é 1Y1 é CR3;Y2 é NRiZ é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, tendo até quatroheteroátomos do anel selecionado de O, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo é cada qual opcionalmente substituído com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em alquila Ci_6, alcóxi Ci-6, S- alquila Ci-3,alquinila C2_6; e alquenila C2-6 em que o dito alquila ésubstituído com OR102NRi5Ri6, NH2 ou N(R27) (R2s) , alquenila ealquinila são substituídos com ORio2NRi5Ri6 e em que o dito S-alquila e alcoxi e substituido com NH2 ou N (R27) (R28).ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
9. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;a1 é C = 0;a2 é h;Y1 é CR3;Y2 is NRi,.Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionado de 0, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em alquila Ci-6, alcóxi Ci_6, S-alquila c1-3,alquinila C2-6, e alquenila C2-6 em que o dito alquila ésubstituído com -ORio2NRi5Ri6, NH2 ou -N(R27) (R28) 1 alquenila ealquinila são substituídos com -OR102NR15R16 e em que os ditosS-alquila e alcóxi são substituídos com NH2 ou -N(R27) (R2s) •ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;A1 e CH2A2 é h;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,heterociclo, e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionado de O, Ne S, em que o ditoarila, o dito heteroarila, o dito arila biciclico, o ditoheteroarila biciclico, e o dito heterociclo são cada qualopcionalmente substituídos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste emalquila Ci_6, alcóxi Ci_6, S-alquila Ci_3, alquinila C2-6r ealquenila C2-6 em que o dito alquila é substituído com-OR102NR15R16, NH2 ou -N (R27) (R28) r alquenila e alquinila sãosubstituído com -OR102NR15R16 e em que os ditos S-alquila ealcóxi são substituídos com NH2 ou -N(R27) (R28) •ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
11. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;A1 é CR1R2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico,h£±jexo_ci_cl.o_,__ e um sistema de anel heteroarila de 5 a 10_membros tendo um ou dois anéis, e tendo até quatroheteroátomos do anel selecionado de 0, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, o dito heteroarila biciclico, e o ditoheterociclo são cada qual opcionalmente substituidos comaté cinco substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em alquila Ci-6, alcóxi Ci_6, S-alquila Ci_-3, alquinila C2-e, e alquenila C2-6 em que o dito alquila ésubstituído com OR102NR15R16, NH2 ou N(R27)(R28), alquenila ealquinila são substituído com OR102NR15R16 e em que os ditosS-alquila e alcóxi são substituidos com NH2 ou N(R27) (R28) •ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
12. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 0;Y1 é N;Y2 é NRi ;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, heteroarila biciclico, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis, e tendo até quatro heteroátomos do anelselecionado de O, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, e o dito heteroarila biciclico, são cadaqual opcionalmente substituidos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste em•=CH2N (.R27.) (R2R.)., . -NHRio2NHB10o,___-NHR102Q,_____-NR100.R, 02NH2,-NR100R102NHR100, -NR100R102Q, -0Ri02NH2, -ORi02NHR10o, -OR102Q, e-NHR102NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
13. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 0;A1 é C=0;A2 é H;Y1 é N;Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, e heteroarila biciclico, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis, e tendo até quatro heteroátomos do anelselecionado de O, Ne S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, e o dito heteroarila biciclico, são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste em-NHRi02NHRioo, -NHR102Q, -NR100R NH 102 2, -NRi00Rl o a N H R1 0 o ,-NR100Rio2Q, -OR102NH2, -ORio2NHR100, -OR102Q, e -NHR102NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
14. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 0;A1 é_CH2;A2 é H;Y1 é N;Y2 é N R i ;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, e heteroarila biciclico, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis, e tendo até quatro heteroátomos do anelselecionado de O, N e S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, e o dito heteroarila biciclico, são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste em-NHR102NHR100, -NHR102Q, -NR100Ri02NH2, -NR10oRio2NHR10o, -NR100R102Q,-OR102NH2, -OR102NHRioo, "ORi02Q, e -NHR102NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
15. Composto, de acordo com reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:e é 1 ;f é 0;A1 é CRiR2;A2 é H;Y1 é N;Y2 é NRí;Z é selecionado do grupo que consiste em arila,heteroarila, arila biciclico, e heteroarila biciclico, e umsistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros tendo um oudois anéis, e tendo até quatro heteroátomos do anelselecionado de O,—N e..S,em que o dito arila, o dito heteroarila, o ditoarila biciclico, e o dito heteroarila biciclico, são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste em-NHR102NHR10o, -NHR102Q, -NR100RI02NH2, -NR10oRi02NHR10o, -NR100R102Q,-OR162NH2, -OR102NHRioo, -OR102Q, e -NHR102NH2;ou um sal farmacéuticamente aceitável destes.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 0 ;Y1 é CR3;Y2 é NRi ;Z é selecionado do grupo que consiste em arila, ouheteroarila em que o dito arila, e o dito, heteroarila, sãocada qual opcionalmente substituídos com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em R2io, R41, R2cm R211, R214/ OR41, OH, alquila Ci_6,alcóxi C1-6, peraloalquila C1-3, halogênio, peraloalquilóxiC1-3, NH2, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila Ci_3, S-heteroarila, arila, -0-C(0)-R2o,-NHC(0)R24, -NHC(O) (CH2)mR25, - OC (Q) n (R27) (R28) , -N (R27) (R28) ,-OR31, R200, OC(0)Rioo, -0C(0)CH2S(CH2)m0-PEG, -OC (0) nH-PEG,-OCF3, -CF3, SH, -ORioo, -Sarila, NR100arila, -ORi02arila,-SR102arila, -NHRi02OH, -NHRio2OH100, -NR10oRio2OH, -NHR102Q,-NR100Rio20Rioo, -NR100R102Q, - OR102OH, -OR102ORioo, -OR102Q,-OCOR100, OR102COR1020Rio20Rioo , - NHC (0) arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC (0) R1n9-heteroarila , OC (0) CHZS (CH)m0-PEG,0C(0)nH-PEG, -N (Rio) (Rn) , e NHC (0) R102-arila,ou um sal farmacéuticamente aceitável destes.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 0 ;A1 é C=0;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila, ouheteroarila em que o dito arila, e o dito heteroarila, sãocada qual opcionalmente substituídos com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste emR210, R41, R209, R211, R214, OR41, OH, alquila Ci_6,alcóxi Ci_6, peraloalquila C1-3, halogênio, peraloalquilóxiC1-3, NH2, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila Ci_3, S-heteroarila, arila, -0-C (0) -R20,-NHC(0)R24, -NHC(O) (CH2)mR25, - 0C(0)n(R27) (R28) , -N (R27) (R28) ,-OR31, R200, OC(0)Rioo, -0C(0)CH2S (CH2)m0-PEG, -0C (0) nH-PEG,-OCF3, -CF3, SH, -ORioo^ -Sarila, NRiooarila, -ORi02arila,-SR102arila, -NHR102OH, - NHR102ORi0o, -NR100Ri02OH, -NHR102Q,-NR100Rio20Rioo, -NR100R102Q, " ORi02OH, -ORi02ORi00, -OR102Q,-OCOR100, ORio2CORio2ORio2OR10o, -NHC (0) arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC (0) R102-heteroarila, OC (0) CH2S (CH) m0-PEG,0C(0)nH-PEG, -N(Rio) (Ru) , e NHC(O)R102-arila,ou um farmaceuticamente aceitável sal destes.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é O ;A1 é CH2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRX;Z é selecionado do grupo que consiste em arila, ouheteroarila em que o dito arila, e o dito heteroarila, sãocada qual opcionalmente substituídos com até trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste emR210, R41, R209, R211, R214, OR41, OH, alquila Ci_6,alcóxi Ci_6, peraloalquila C1-3, halogênio, C14 peraloalquilóxi,NH2, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila Ci_3, S-heteroarila, arila, -0-C (0) -RR20,-NHC(0)R24, -NHC(O) (CH2)mR25, OC(0)n(R27) (R28) , -N (R27) (R2a) , -OR31,R200/ OC(O)R100, -OC(0)CH2S(CH2)mO-PEG, 0C(0)nH-PEG, -0CF3, -CF3iSH, -OR100/ -Sarila, NRi00arila, -ORi02arila, -SRi02arila,-NHR102OH, - NHRi02ORioo, -NR100Ri02OH, -NHRi02Q, -NR100Ri020Hioo,-NR100R102Q, -OR102OH, -ORi02OR100, -OR102Q, -OCOR100,OR102CORio2ORi02ORioo, -NHC (O) arila, -NHC (0)-heteroarila,-NHC (0)Ri02-heteroarila, OC (O) CH2S (CH)mO-PEG, 0C(O)nH-PEG,-N(R10) (Rn) , e NHC(O)R102-arila,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que e é 1;f é 0;A1 é CRiR2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado do grupo que consiste em arila, ouheteroarilaem que o dito arila, e o dito heteroarila, são cadaqual opcionalmente substituídos com até três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste emR210/ R41, R209, R211, R214, 0R4i, OH, alquila CX-6,alcóxi C1-6, peraloalquila C1-3, halogênio, peraloalquilóxiCi-3, NH2, Q, heterociclo, heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila Ci-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20/-NHC(0)R24, -NHC(O) (CH2)mR25, OC (O) n (R27) (R28) , -N (R27) (R2a) ,-OR31, R20o, OC(0)R100, -OC(0)CH2S(CH2)mO-PEG, -OC (0) nH-PEG,-0CF3/ -CF3, SH, -OR100, -Sarila, NRi00arila, -OR102arila,-SR102arila, -NHR102OH, NHRi02OH100, -NR100R, 020H, -NHR102Q,-NRi00Rio20Rioo, -NR100R102Q, -ORi02OH, -ORi02OR100, -OR102Q, -OCOR100,ORi02CORi02ORio2ORioo, -NHC (0) arila, -NHC (0)-heteroarila,-NHC (O)R102-heteroarila, OC (0) CH2S (CH) m0-PEG, 0C(O)nH-PEG,-N(Rio) (Rn), e NHC (0) R102-arila,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
20. Composto, de acordo com as reivindicações 18-21, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é selecionado de fraçõesdas fórmulas<formula>formula see original document page 928</formula>opcionalmente substituídos com até trêssubstituintes independentemente selecionadosou um sal farraaceuticamente aceitável destes.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 1;Y1 é CR3;Y2 é NR, ;Zé selecionado de uma fração da fórmula<formula>formula see original document page 928</formula>em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em R41, R211,R214, alquila C1-6, peraloalquila C1-3, heterociclo,heteroarila, arila, e heterocicloalquilaou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 1;A1 é C=0;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado de uma fração da fórmula <formula>formula see original document page 929</formula> em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em R41, R211,R214, alquila C1-6, peraloalquila C1-3, heterociclo,heteroarila, arila, e heterocicloalquilaou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee e 1;f é 1;A1 é CH2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado de uma fração da fórmulaem que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em R4i, R211,R214, alquila Ci_6, peraloalquila C1-3, heterociclo,heteroarila, arila, e heterocicloalquilaou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1;f é 1;A1 é CRi R2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi;Z é selecionado de uma fração da fórmulaN-substituinteem que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em R210Í R41/R211, R214, alquila Ci_6, peraloalquila C1-3, heterociclo,heteroarila, arila, e heterocicloalquilaou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 1;Y1 é CR3;Y2 é NRi ;Z é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 931</formula> em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste emR2ii/- OR4i, OH, alcóxi Ci_5, peraloalquilóxi C1-3,heteroarila, S-alquila Ci_3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20, -0-C(0)OR2i, OC (O) n (R27) (R28) ,-OR31, OC(0)Rioo, -OC(0)CH2S (CH2)m0-PEG, -0C (0) nH-PEG, -0CF3,-OR100, OR102arila, -Ri02arila, -OR102OH, -OR102OH100, -OR102Q,OR102COR1020Rio20Rioo, OC (0) CH2S (CH) , 0-PEG, e 0C(0)„H-PEG,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1 ;f é 1;A1 é C=0;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRX;Z é selecionado do grupo que consiste emsubstituinteR1D1em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste emR211/ OR41, OH, alcóxi C1-6, peraloalquilóxi C1-3,heteroarila, S-alquila C1-3, S- peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20, -0-C(0)OR2i, OC (0) n (R27) (R28) ,-OR31, OC(0)Rioo, -OC (0) CH2S (CH2)m0-PEG, -OC (0) nH-PEG, -0CF3,-ORioo, -Sarila, -ORi02arila, -SRi02arila, -OR102OH, -ORi02OHi0o,-ORi02Q, -OCOR100, ORi02CORi02OH1020Rioo, OC (0) CH2S (CH) m0-PEG, e0C(0)nH-PEG,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1;f é 1;A1 é CH2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NR, ;Z é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 933</formula> em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste emR211Í 0R41, OH, alcóxi Ci_6, peraloalquilóxi C1-3,heteroarila, S- alquila Ci-3, S-peraloalquila Ci_3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20, -0-C(0)OR2i,OC(0)n(R27) (R28) , -OR31, OC(O)R100, -OC(0)CH2S (CH2)mO-PEG,-0C (0) nH-PEG, -OCF3, -OR100, -Sarila, ORi02arila, -SRi02arila,-ORi02OH, -ORi02OH100, -OR102Q, -OCORi00, ORi02COR102ORio20Rioo,OC (0) CH2S (CH)m0-PEG, e 0C(0)nH-PEG, ou um sal f armaceuticamenteaceitável destes.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de quee é 1;f é 1;A1 é CRXR2;A2 é H;Y1 é CR3;Y2 é NRi ;Z é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 934</formula>em que o dito Z é opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do grupo que consiste emR211, OR41, OH, alcóxi C1-6, peraloalquilóxi C1-3,heteroarila, S-alquila C1-3, S-peraloalquila C1-3, S-heteroarila, arila, -O-C(O)-R20, -0-C(0)OR2i, OC (0) n (R27) (r28) ,-OR31, OC(O)ri00, -OC(0)CH2S(CH2)mO-PEG, -OC(0)nH-PEG, -0CF3,-OR100, -Sarila, ORi02arila, -SRi02arila, -ORi02OH, -ORi02ORi00í e-OR102Q, -OCOR100, OR102CORio2OR102ORioo, OC (0) CH2S (CH) m0-PEG,OC (O)nH-PEG,ou um sal farraaceuticamente aceitável destes.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de queG1 , G3, e G4 = H;G2 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, heteroarila, heterocicloalquila, arila, ciclo-alquila C3-10, alquila C1-12, alquenila C2_6, alquinila C2_6, -Oarila, NHarila, eou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
30. Composto, de acordo com reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dogrupo(4Z)-4-{[(4-metoxifenil)amino]metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4 - ({ [4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]amino}metileno)-1,4-diidro-3(2H)-isoquinolinona;(4Z)-4-({[4-(lH-imidazol-4-il)fenil]amino}metile-no) -1,4-diidro-3(2H} isoquinolinona;(4Z)-4-({ [4 - (4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino} metileno)isoquinolina 1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-(([4-(2-pirrolidin-l-iletil)fenil]amino}me-tileno) isoquinolina- 1, 3(2H,4H)-diona;(4-4-{[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]metileno}iso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[(lH-indazol-6-ilamino)metileno]isoquino-lina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[(quinolin-6-ilamino)metileno]isoquinolina--1,3(2H,4H)-diona;(4E)4-[4-(dimetilamino)benzilideno]isoquinolina-1,-3(2H, 4H)-diona-(4Z)-4-[4-(dimetilamino)benzilideno]isoquino-lina-1, 3 (2H, 4H)-diona (1:1);(4E)4-(4-hidroxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z-4 - [ {3-cloro-4[(l-metil-lH-imidazol-2-il)tio]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({3-cloro-4-{(4clorobenzil)oxi]fenil)amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H;4H)-diona;(4Z)-4-({[3-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona)(lb);(4Z)-4-({[3-(azepan-l-ilmetil)fenil]amino}metile-no)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[3-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]aminojme-tileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona) (lc) ;(4Z)-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}meti-leno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3) ;(4Z)-4-[({4-[(4-metilpiperazina-l-il)metil]fenila-mino) metileno] isoquilin-1,3(2H,4H)-diona (4);(4Z)4-[(1,1'-bifenil-4-ilamino)metileno]isoquino-lina-1, 3 (2H, 4H)-diona;(4Z)-4-({[3-(2-pirrolidin-l-iletil)fenil]amino}me-tileno) isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-piperidin-l-ilmetil)fenil]ami-no }metilenoisoquinolina-l, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4[(dimetilamino)metil]fenil)amino)metile-no] isoquinolin-1,3(2H,4H )-diona;(4Z)-4-({[4-(azepan-l-ilmetil)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona) (ld);(4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil}amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-bromo4-{[(4-hidróxi-3-metoxibenzil)amino]me-tileno}isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (3a);N-(4-{[(Z)-(l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1 H)-ilideno)metil)amino}fenil)-1,3 (2H,4H)-diona N-metil-2-piperi-din-l-ilacetamida;(4Z)-6-bromo4-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-nitro-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil}amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;- 1-carboxilato de terc-butil 4-(4-{[(Z)-1,3-dioxo-- 2, 3-diidroisoquinolin-4(1 H)-ilideno)metil]amino}piperazina;(4Z)-6,7-dimetóxi-4-({[4-(-metilpiperazin-l-il)fe-nil}amino) metileno] isoquinolin-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[(2s)-2-(metoximetil)pirroli-din-l-il]metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[(2R)-2- (metoximetil)pirroli-din-l-il]metil}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3,4-diidroxibenzil)amino]metile-no }isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[2-(piperidin-l-ilmetil)feniljami-no)metileno]isoquinolin-1,3 (2H,4H)-diona;(4Z)-6-nitro-4-{ [(4-piperidin-l-ilmetil)fenil] ami-no }metilenoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[2-(lH-indol-3-il)etil]amino}me-tileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-7-bromo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil)amino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-7-bromo-4-({[4-(4-metilpiperzin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4-diona;Acetato de 2-(acetilóxi)4-({ [ (Z)- (1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1 H)-ilideno)metil]amino}-metil)fenila;N-[(4Z)-1,3-dioxo-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fe-nil]amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]aceta-mida ;(4Z)-2-metil-4-{[(4-piperidin-l-ilmetil)fenil]ami-no }metilenoisoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;Ácido (4Z)-4-({(4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino)metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxilico;(4Z)-4-{[(3-Aminobenzil)amino]metileno}-6-bromo-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-clorobenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;Acetato de 2-(acetilóxi)-4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]-amino}me-til)fenila;(4Z)-6-cloro-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-didroisoquinolin--4(1H)-ilideno)metil]amino)metil)benzenossulfonamida;Acetato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)metil)-2-metoxifenila;Ácido 5-{{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)-2-hidroxibenzóico;(4Z)-6-bromo-4-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(1 H-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(4-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H-diona;(4Z)-4-{[(3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3,5-diidroxibenzil)amino)metile-no }isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;(4Z)-N,N-dimetil-4-({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxamida;(4 Z)-N,N-dimetil-1,3-dioxo-4-(( [4-(piperidinilme-til)fenil]amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxamida;(4Z)-6-cloro-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-flúor-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;Ester do ácido 3-acetóxi-5-{[(6-bromo-l,3-dioxo-2 , 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fe-nilico acético;(4Z)-6-flúor-4-({[4-(4-metilpiperzin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-flúor-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;(4Z)-4- ({ [4-pirrolidin-l-ilmetil)fenil]aminojme-tileno) }-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{ [(4-{ [ (4- [ (dimetilamino)metil)me-til}fenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona ;(4Z)-4 - ({ (4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) }-6-(l H-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-[(4-hidroxipiperidin-l-il)me-tiljfenil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona ;Ester metilico do éster 5-{[(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidro-l H-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil)-2metoxicarbonilóxi-fenilico do ácido carbônico;Diacetato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3diidroisoquinolin-4 (1H) -ilideno) metil] amino) metil) -2, 3-metoxifenila;(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil]amino)metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3,4,5-triidroxibenzil)amino)me-tileno} isoquinolina-1, 3 (2H,4H-diona;(4Z)-6-iodo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (5c);(4Z)-6-iodo-4- ({ (4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino_}mietileno) i^o^quin^linaj^,_3 (2H, 4H)-diona (11 c) ;(4Z)-6-iodo-4-(([4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]ami-no }metileno) isoquinolina-1 , 3 ( 2H, 4H) -diona (11 a);Carbonato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino Jmetil)-2-metoxi-fenil metila (8b);(4Z)-5-brorno-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)meti-leno}-6-tien-3-isoquinolina-l,3(2H,4H-diona;(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil)amino)meti-leno}-6-fenil isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;(4Z) - 6-(3-furil)-4-{ [(3-hidróxi-4,5-dimetoxiben-zil) amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;(4Z) 4-{ [(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (5b);(4Z)-6-iodo-4-{ ((3-hidróxi-4,5-dimetoxibenzil) ami-no) metileno} isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;- 4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-metóxi-4H-isoquinolina-l,3-diona;- 6-metóxi-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z) -6- (3-furil) -4-{ [ (3-hidr'áxi-4-metoxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno))isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z_)-6-fenil-4-({(4 piperidin-l-1-ilmetil) fenil] ami-no}metileno)}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-hidroxifenil)-4-({[4-piperidin-l-ilme-til)fenil]aminojmetileno)}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-3-[(4Z)-1,3-dioxo-4- ({[4-piperidin-l-ilmetil)fe-nil] amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-il]tio-feno-2-carbaldeido;(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (3d);Dietilcarbamato de 5-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-metoxi-fenila;(4Z) -6-(4-fenoxifenil)-4-{ [(3-hidróxi4,5-dimetoxi-benzil)amino]metileno}isoquinolina-l,3(2H, 4H) -diona;(4Z)-6-(4-fenoxifenil)-4-({[4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno) }isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-4- ({ [4-piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno)-6-piridin-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z) -6-(4-hidroxifenil)-4-({ [4-piperidin-l-ilme-til) fenil]amino}metileno)}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;4Z)-4 - ({ (4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}meti-leno) -6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{ [4 - (2-morfolin-4-iletil)piperazin--1-il]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({4 - [2-(dimetilamino)etil]pipera-zin-l-il}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno) -6-tien-3-ilisoquij^lina^l,_3 (2H, 4H) -diona;(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]metileno}-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-1,3-dioxo-4- ({ [4- (piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carbonitrila;(4Z)-6-(4-clorofenil)-4 - ({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z) - 6-[(1E)-5-cloropent-l-enil]-4-({ [4-(piperidin-1-ilmetil) fenil] amino}metileno) isoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona;(4Z)-6-(4-clorofenil)-4-{ [ (3-hidróxi-4,5-dimetoxi-benzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona;(4Z)-6-(4-metoxifenil)-4-({ [4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona-4-[(4Z)-4 - ({ [4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno) -1, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetraidroisoquinolin-6-il] benzal-deido;(4Z)-6-(4-metoxifenil)-4-({ [4-(piperidin-l-ilme-til) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-metoxifenil)-4-({[4-(piperidin-l-ilme-til) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-piperidin-l-ila-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil) fenil]aminojmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-piperidin-l-ila-4-({[4-(metilpiperzin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-morfolin-4-ila-4-({ [4 - (piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(_4ZJ_r.6-.[_(.2R) 2- (metqximeti 1)irrolidj^i -1_-i 1 ] -4- ({ [4- (piperidin-l-ilmetil) fenil] amino}metileno) isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z) -4-{ [(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;(4Z) -6-[(4-metil-piperizin-l-il]-4-({ [4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na ;-5-[(4Z)-4-({[4 - (4-metilpiperazina-l-il)fenil]ami-nojmetileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinonlin-6-il]--2-furaldeido;(4Z)-6-iodo-4-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil}amino)metileno] isoquinolin-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(pirrolidin-l-ilme-til) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-anilino-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z) -6-bromo-4-{ ((lH-indol-6-ilmetil)amino]metile-no} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(3Z)-3-(l-{[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}etilideno)piperidina-2,6-diona;(4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}--6-(4 fluorfenil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-7-bromo-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}j=J^_XlH-_pixazoJ^-i 3 (2H^4H) -diona;(4Z)-6-bromo-4-{ [ (3-hidróxi-4-isopropoxibenzil)ami-no] metileno} isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z) -6-iodo-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo({[3-hidróxi-4-(2-hidroxietóxi)benzil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(3Z)-3-{1-[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]etilide-no}-4-fenilpiperidina-2,6-diona;Acetato de 2-(acetilamino)-5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenila;N- [ 4 - ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2 , 3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino} metil)-2-hidroxifenil]acetami-da ;(4Z)-6-bromo-4-({[3-hidróxi-4-(2-pirrolidin-l-ile-tóxi)benzil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;Cloridrato de 6-bromo-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-hidrazono]-4H-isoquinolina-1,3-diona;N-[4-({[(Z)-(l,3-dioxo-6-tien-3-ila-2,3-diidroiso-quinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]acetamida;Acetato de 2-(acetilamino)-5-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenila;(4Z)-4 - ({ [4-(benzilóxi)-3-hidroxibenzil]amino}me-tileno)-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{((4-butóxi-3-hidroxibenzil)amino]metile n o }_i_soqu inolin a-1,3 (2 H, 4H) - d i ona;(4Z)-4-({[4-(alilóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metile-no) -6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[4-(helilóxi)-3-hidroxibenzil]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]ace-tamida;-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-hidrazono]-6-tiofen-3-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-me-ti leno}-l, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-ben-zonitrila;-6-(3-flúor-fenil)-4-{ [4- (4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-meti-leno }-6-(2-morfolin-4-ila-etóxi)-4H-isoquinolina-1,3-diona;-6-furan-3-ila-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenil) -hi-drazono] -4H-isoquinolina-l ,3-diona;(4Z)-4-{[(4-metil-3-hidroxibenzil)amino]metileno}--6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-(([3-hidróxi-4-(2-etoxietóxi)benzi1)amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[2-(benzilóxi)etóxi]-4-hidroxibenzil}amino)metileno]-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolina-3-ona;(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}me-tileno) -6- [3- (^.trai_g^g-2Jí-pJ.rar2 ) p_rop-l^inil]_isoqui-nolina-1,3(2H,4H)-diona (7);- 4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;(4Z)-6-bromo-4-{ [ (3-hidróxi-4-metoxibenzil) (metil)amino]metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;- 6-bromo-4-{[4-(lH-imidazol-4-ila)-fenilamino]-me-tileno }-4H-isoquinolin-l,3-diona;(4Z)-4-{[(4-cloro-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-etóxi-3-hidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-1,2-diacetil-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-1,4-diidrocinolin-3(2H)-ona;- 6-furan-2-ila-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;- 4{[4-(2-pirrolidin-l-ila-etil)-fenilamino]-metileno) -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}me-tileno) -6-(feniletinil)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-[(4-metoxifenil)etinil]-4-({ [4 - (4-metilpi-perazina-l-il)fenil]amino}-metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(2,5-diidroxibenzil)amino]metile-no} isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(2-hidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;(AZ)}-6-brorno-4-{[(2, 3,4-tiriidroxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;-6-bromo-4-{ [4-(2-pirrolidin-l-ila-etil) -fenilamino] -metileno}-4H-isoquinolin-l,3-diona;(4Z)-6-(3-metoxiprop-l-inil)-4-({[4-(4-metilpipe-razina-l-il)fenil]amino}-metileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-{ [(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno} -6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metile-no }-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-2,2-dicarboxilato de (Z)-dietil 5-( ( (6-bromo-l,3dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H)-ilideno)metilamino)metil)benzo[d] [l,3]dioxolo(4Z)-6-bromo-4-{ [ ( 4-difluormetóxi-3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4-diona;(4-6-bromo-4-{[(3-flúor-4-metoxibenzil)amino]meti-leno }isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(2,2'-bitien-5-ila)-4-({ [4- (4-metilpiperazi-na-l-il)fenil]amino}metileno)-isoquinolina--1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}-6-tieno-3-ilisoquinolina-,3 (2H, 4H)-diona;Carbonato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-[ (metoxi-carbonil)amino]fenil metila;-5-({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin--4 (1H) ^cijciopjr.opano^^ -2-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenil;N- [(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}mextileno) -1, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetraidroisoquinolin-6-il] aceta-mida ;(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(tien-3-iletinil)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]benzenossulfona-mida'N- [(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}me-tileno) -1,3-dioxo;(4Z)-6-bromo-4-({[1-(3-hidróxi-4-metoxifenil)etil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;Propionato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}-metil)-2-propo-xifenila;Carbonato de 5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)-metil)-2-propo-xifenil metila;(4Z)-6-(4-fluorfenil)4-{[(3-hidróxi-4-propoxiben-zil)amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxiben-zil)amino]metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H )-diona;(4Z)-6-(3,4-difluorfenil)4-{[(3-hidróxi-4-propoxi-benzil)amino] metileno}-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z) }-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-5-propoxibenzil)amino]metileno)isoquinolina-1,3 (2H, 4 -diona;N-((4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metile-no } -1, 3-dioxo-l, 2, 3,4-' tejtr_a^droisoquinolin-6-il) benzenossul-fonamida;N-((4Z)-4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]meti-leno}-1, 3-dioxo-l,2,3,4-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-tien-2-ilacetamida 14;-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-2-tien-2-ilace-tamida N'-[(4Z)-4-({ [4 - (4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo;(4Z)-4-({[4-(difluormetóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-(3-furil) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(difluormetóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({ [4-(3,5-dimetil piperazin-l-il)fe-nil] amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;N'-[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]-3-hidróxi-4-metoxibenzoidrazida;N-(4-metilpiperazina-l-ila)-N'-[(4Z)-4-({[4-(4-me-tilpiperazina-l-il) fenil]amino)metileno)-1, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]uréia;(4Z)-4-{[(3-amino-4,5-diidroxibenzil)amino]meti-leno}-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(4-fluorfenil)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4 Z)-4- ({ [4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]ami-no}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;ÍAZ.)-6- (4-f luorf enil) -4- { [ (3-hidróxij-4-metoxi_b_enj___zil]amino]metileno}iso-quinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-fluorfenil)-4-{[(3-hidróxi-4-metoxiben-zil)amino]metileno}iso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3,5-diidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-hidroxibutil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4,5-dipropoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3 (2H, 4H)-diona;N-[5-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]-2,3-diidroxifenil]acetamida;(4Z)-6-bromo-4-[(2,3-diidro-lH-indol-5-ilamino)metileno] isòquinolina-1,3 (2H, 4H)-diona;N- (4-{ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]aminojfenil)-4-metilpiperazina-l-carboxamida;(4Z)-4- ({ [4-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona (30);N-(4-{[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)-N'-(4-metilpiperazina-1-il)uréia;N-[4-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoqui-nolin-4(1H)-'ilideno)metil]aminojmetil)-2-hidroxifenil]-2,-2,2-trifluoracetamida;(4Z)-6-bromo-4-({[4-(ciclopropilmetóxi)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;( 4 Z) - 6 - b r orno - 2_-_(h id r o x i me til)_ - 4 - ({ [4- (4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H) -diona;- 6-iodo-4-{[4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4-6-bromo-4-({[(2-metoxipiridin-4-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]aminoJmetileno)-1,4-diidroisoquinolin-3(2H)-ona;(4Z)-6-bromo-4-({[(7-hidróxi-2,2-dimetil-l,3-ben-zodioxol-5-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona;(4Z)-6-bromo-4-(([(2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il) me-til] amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-ila)-4-({[4-(4-me-tilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(4-amino-3-hidroxibenzil)amino]metileno}-6-bromoisoquinolina- 1,3(2H,4H)-diona;Ester 5-{[(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-2-propóxi-fenilico doácido PEG5000tio-acético;(4-6-bromo-4-{[(4-{[2-(dimetilamino)etil]tio}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;- 2-hidróxi-4-[(3-hidróxi-4-propóxi-benzilamino)-me-tileno] 4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-bromo-4-[ ({4- [ [2- (dimetilamino)etil] (metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-brono-4-(([4-( 4-metil-l, 4-d.i azepan-l-il)fe-nil]amino}metileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-iodo-4-[( (4-[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpipera-zina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-iodo-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)fenil]ami-no}metileno)-6-nitroisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (42) ;(4Z)-6-iodo-4- ({ [6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpipera-zina-l-il] fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na ;(4Z)-6-iodo-4- ({ [4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]aminojmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpipera-zina-l-il]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na ;(4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpi-perazina-l-il]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-6-bromo-7-metóxi-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{[2-(dimetilamino)etil]sulfo-n i 11 fen ill.ami no] me t i len o } i_s o^uinolina-1,3(2 H_, 4 H) - d i o na;__(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil(l-metilpirrolidin-3-il)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-6-bromo-4-[(3-hidróxi4-propóxi-benzilamino)-meti-leno] -7-metóxi-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-iodo-4-({[4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil]ami-no) metileno)isoquinolina 1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(3,4-dimetilpiperazina-l-il)fenil]ami-nojmetileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({f6-(4-metilpiperazina-l-il)piri-din-3-il]amino)metileno )isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({ (4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]amino)metileno)isoquinolina-1, 3 (2H,4H)-diona;-6-bromo-7-metóxi-4-[(4-piperidin-l-ilmetil-fenila-mino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-6-(4-flúor-fenil)-7-metóxi-4-[(4-piperidin-l-ilme-til-f enilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-furan-3-ila-7-metóxi-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-pirrolidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-piperidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[{2-[butil(metil)amino]etil)(met11)ami no]fenil)amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil)amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(2-metil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{metil[2-(4-metilpiperazina-l-il) etil] amino}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z}-6-bromo-4-[({4-[metil(2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona ;(4Z)-6-iodo-4-{[(4-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-fluorfenil)-4-{ [ (4-{ [ (3S)-3-metoxipirro-lidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{ [(4-{ [(3R)-3-metoxipirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-iodo-4-{[(4-difluormetóxi-3-hidroxibenzil)amino)metileno}isoquinolina-1,3(2H,4-diona;Acetato de 6-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)metil)-2, 2-dime-til-1,3-benzodioxol-4-ila;Ciclopropanocarboxilato de 6-({[(Z)-(6-bromo-l, 3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)metil) --2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ila;(4-bromo-4-[({4 - [3-(dímetilamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4- [ (quinolin-6-ilamino)metileno]iso-quinolina-1, 3(2H,4H}-diona;(4Z)-6-iodo-4-[(quinolin-6-ilamino)metileno]iso-quinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4- ({ [4-(lH-imidazol-l-ilmetil)fenil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-Bromo-4-[({4-[3-(metoxiamino)propil]fenil}amino)metileno] isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[[3-(dimetilamino)propil](me-til) amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-5-diona;(4Z)-6-bromo-4- [ ( {4-[(l-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;Ácido 2-amino-2-{4-[(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidrolH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}- propiônico;-4-[(3-hidróxi-4-propóxi-benzilamino)-metileno]-6-pirrol-l-ila-4H-isoquinolina-l ,3-diona;-4 - { [3-(4-metil-piperazin-l-ila)-propilamino]-meti-leno }-6-pirrol-l-ila-4H-isoquinolina-1, 3-diona;-4-{ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin--4(1H)-ilideno)metil]amino}-N',N'-dimetilbenzoidrazido;(4Z)-6-bromo-4- ({ [4-(1,3-tiazolidin-3-ilmetil)fe-nil] aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4 - ( { [4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]amino}me-tileno) -6-[4-(trifluormetil)fenil]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;-2- (4-{ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)-N',N'-dimetilacetoidra-zido;Fosfonato de dietila [ (4Z)-4-({ [4-(4-metilpi-perazina-l-il)fenil]amino}metileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-idroisoquinolin-6-il];(4Z)-6-iodo-4-{ [ (4-{ [(2S)-2-(metoximetil)pirroli-din-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H) -diona;(4Z)-6-bromo-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]ami-nojmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[((4-[(2-metilpirrolidin-l-il)me-til] fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona(60) ;(4Z)-6-bromo-4-({[3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il) fenil]amino}metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-flúorfenil)-4-[({4-[(2-metilpirrolidin--l-il)metil]fenil}amino)-metileno]isoquinolina-1, 3 (2H,4H)-diona;(4Z)-4- ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]aminoJmetileno)-6-(4-fluorfenil)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dio-na;(4Z)-6-(3-furil)-4-[({4-[(2-metilpirrolidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]-isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;éster 5-([(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquino-lin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-2-propóxi-fenilico doácido PEG5000tio-acético;Cloroacetato de 5-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4 (1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-propo-xifenila;-1-carboxilato de terc-butil 4-(4-{[(Z)-(6-bromo--1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)piperazina;(4Z)-4 - ({ [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino)metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-iodo-({[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4- ({ [3-flúor-4-(metil piperazin-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-(([4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}me-tileno) -6-[4-(trifluorometóxi)fenil]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-flúorfenil)-4-{ [ (4-{ [ (2S)-2-(metoxime-til)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina--1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(4-isopropoxifenil)4-{[(4-{[(2R)-2-(metoxi-metil)pirrolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinoli-na-1, 3(2H,4H)-diona;N-[4 - ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino)metil)-2-hidroxifenil] acrila-mida ;N-[4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2,2-dicloroaceta-mida;( 4-4- [ ({ 4-amino3-l (triisopr.opilsilil) oxi] benzil}amino)metileno]-6-bromoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(Z)-6-bromo-4-((5-(dimetilamino)pentilamino)meti-leno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z)6-Bromo-4-((4(dimetilamino)butilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z)-6-bromo4-((3-(dimetilamino)propilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z)-6-brorno-4 -((2-(piperazin-l-il)etilamino)meti-leno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z)-6-brorno-4 -((4-(dietilamino)butilamino)metile-no) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z)-6-bromo-4-((3-(pirrolidin-l-il)propilamino)me-tileno) isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z)-6-bromo-4-((3-morfolinopropilamino)metileno)isoquinolina-1 , 3(2H,4H)-diona;(Z)-6-bromo-4-((3-(2-oxopirrolidin-l-il)propila-mino) metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;4-{[(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-pirrol-l-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona ;6-bromo-4-{ [(5-hidróxi-4-oxo-4 H-piran-2-ilmetil)amino]-metileno}4 H-isoquinolina-1,3-diona;Ácido (Z)-4-((6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metilamino) butanóico;Ácido (Z)-4- ( (1,3-dioxo-6-(IH-pirrol-l-ila)-2,3diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metilamino) butanóico;- 6-bromo-4-{[(5-metóxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1, 3-diona;-4-{[(5-metóxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil)-amino]-me-tileno}-6-pirrol-l-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-bromo-4- [ ({4 - [ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin--1-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-3-fluorfenil}amino) metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)diona (75) ;N- [4- ( { [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-hidroxifenil]-2, 2-di-cloroacetamida;N- [4- ({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]propanamida;N- [4 - ( { [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquino-lin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil )fenil]acrilamida;(4 4-[({4-amino-3[(triisopropilsilil)oxi]benzi1}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina-1, 3 (2H,-4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-l, 3 (2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-3-fluorfenil}amino)metileno]-6- (4-fluorfenil)isoquinolina-1,-3(2H, 4H}diona (78);(4Z)-4-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}me-tileno) -6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4- ( { [3-flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}metileno)-6-(lH-pirrol-l-il)isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona;-6-bromo-4-[(4-piridin-4-ila-fenilamino)-metileno]--4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-í [ (4-{ [(2R)-2-(metoximetil)pir-rolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,-4H)-diona;(4Z)-4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il ]metil}fenil)amino]metileno}-6-tien-3-ilisoquinolina-l, 3(2H,-4H)-diona;-6-bromo-4-{[(4-hidróxi-5-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-pirrol-1-ila-4H-isoquinolina-1,3-diona;N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]benza-mida ;N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-me-tilpropanamida;(2E)-N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroisoquinolin-4(1H}-ilideno)metil]aminojmetil)fenil]-2-metilbut-2-enamida;(2Z)-3-cloro-N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2, 3-diidroi_soqjjinolin-4 (1H) -ilideno) metil] amino) metil)fenil]acrilamida;-2-[(dimetil amino)metil]-N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)- (6iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]ami-no)metil)fenil]acrilamida;N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]but-2-inamida;N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]prop-2-inamida;N-[2-hidróxi-4- ({ ( (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]propanami-da ;N-[2-hidróxi-4-({ [ (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-dii-droisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]acrila-mida ;-2-enoato de 2-[(2E)-but-2-enoilamino]-5-({ [ (Z)-(6iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil (2E)-but;(4Z)-6-bromo-4-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[((4-[(3R,5S)-3, 5-Di metil piperazin-l-il]--3-fluorfenil}amino)metileno]-6-(4-metoxifenil)isoquinolina--1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina-1, 3(2H,JH)-diona;(4Z)4-({[4-(dimetilamino)-3-hidroxibenzil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-6-bromo-4-{[4-(4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-bromo-4-[(4-piridin-3-ila-fenilamino)-metileno]--4H-isoquinolina-l,3-diona:(4Z)-6-bromo-4-{[(3-hidróxi-4propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-l, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({6-[(2R,6S)-2, 6-dimetilpiperidin--4- il]-5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-4Z)-4-({(4-(l-acetilpiperidin-4-il)fenil]aminojme-tileno)-6-(3- furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;Ácido 5-({ [(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2, 3-diidroiso-quinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-propoxibenzóico;-5- ({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin--4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2-propoxibenzamida;-6- iodo-4-{[4-(1-pirrolidin-l-ila-etil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;(4Z)-4-[({6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]--5- metilpiridin-3-il}amino)metileno]-6-(3-furil)isoquinolina--1,3 (2H ,4H}diona;(4Z) 4-[({6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-5-metil piridin-3-il}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina--1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-5-metilpiridin-3-il}amino)metileno]-6-(4-metoxifenil)isoquino--l.ina-1, 3 (2H, 4H) -diona;_(4Z)-6-(4-metoxifenil)-4-[({4-[(2-metilpirrolidin1-il)metil]fenil}amino)-metileno]-isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(2E)-4-(dimetilamino)-N-[2-hidróxi-4-({ [(Z)-(6-iodo-1,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]but-2-enamida;-6-iodo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-cicloexilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1 ,3-diona;-6-iodo-4-{[4-(l-metil-pirrolidin-2-ila)-fenilamino] -metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;-6-iodo-4-{[(4-hidróxi-5-metóxi-piridin-2-il metil)amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{ [(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino-metileno}-6-pirrol-l-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{ [(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-{[(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino;-metileno}-6-brorno-4H-isoquinolina-1,3-diona;(4Z)-4 - ({ [3-hidróxi-4-(propilamino)benzil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;Ester metilico do ácido D-l -{4-[(6-iodo-l ,3dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino] -ben-zil} -pirrolidina-2-carboxilico;D-4-{ [4- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fe-nilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;D-4-({4-12-(1-hidróxi-1-meti1-eti1)-pirrolidin-1-ilmetil]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({3,5-diflúor-4-[(8aS)-hexaidro-pirrol[l,2-a]pirazin-2(1H)-il]fenil}amino)metileno]isoqui-nolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z) -4-[({3,5-diflúor-4-[(8aS)-hexaidropirrol[1,2a]pirazin-2(1H)-il]fenil}amino)-metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] -3-(trifluormetil)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,-3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-4-(N,N-dimetilglicil)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-6-(3-furil)iso-quinolina-1, 3(2H,4H)-diona;-4-({4-[2-(1-hidróxi-etil)-pirrolidin-l-ilmetil]-fenilamino}-metileno )-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-iodo-4-({4-[2-(1-metóxi-etil)-pirrolidin-l-ila-metil]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;L-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-1-carboxilato de terc-butila 4-(4-{ ((Z)-(6-iodo-1, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)piperazina;(4Z)-6-iodo-4-{[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]meti-leno } isoquinolina-1 , 3(2H,4H)-diona;(Z) 4-(((6-bromo-5-propoxipiridin-2-il)metilamino)metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z) 4- [ ( { 4- [ (3R, 5S) -4 - (N, N-dimet ilglicil) - 3, 5-di-metilpiperazina-l-il ] fenil} amino) metileno] -6-tien-3-iliso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il]-3,5-difluorfenil}amino)-metileno]isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(AZ)-4-[({3-flúor-4-[(8aS)-hexaidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-metileno]-6-tien-3-ilisoquino-lina-1, 3(2H ,4H)-diona;(4Z)-4-[((4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il]--3, 5-difluorfenil}amino)metileno]-6-tien-3-ilisoquinolina--1,3(2H,4H)-diona (83);N-[(4Z)-4-({[4-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]ami-nojmetileno)-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]acrilamida;(4Z)-6-iodo-4-({[4-(4-isopropilpiperazin-l-il)fe-nil] amino}metileno)isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z) -6-iodo-4-[({4-[4-(l-metilpiperidin-4-il)pipe-razin-l-il]fenil}amino)metileno]isoquinolina-l,3(2H,4H)-dio-na ;(4Z)-6-iodo-4-({ [4- (4-propilpiperazin-l-il)fenil]aminoJmetileno)isoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[4-(2-furilmetil)piperazin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[4-(3-furilmetil)piperazin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H,4H )-diona;(4Z)-4-[({4-[4 - (ciclopropilmetil)piperazin-l-il] fe-nil} amino) metileno] -6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;(4Z) -4- ({ [4- (4-ciclobutilpiperazin-l-J .1) fenil] ami-no Jmetileno) -6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({ [4-(4-etil piperazin-l-il)fenil]amino}me-tileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-iodo-4-[({4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6- (4-flúorfenil)-4-[({4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[4-(2-hidróxi-l-metiletil)piperazin-l-il] fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-({[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}me-tileno) -6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-6-iodo-4[((4-[4-(2-metóxi-l-metiletil)pipera-zin-l-il] fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(4-{4-[2-(dimetilamino)-1-metiletil]pipe-razin-l-il } fenil ) amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,-4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]fe-nil } amino) metileno] -6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-4-({4-[1-(4-dimetilamino-but-2-enoil)-pirrolidin--2-il]-fenilamino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-{(4-(4,5-diidro-3H-pirrol-2-ila)-fenilamino]-me-tileno} -6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-{ [4-(1,2,3,6-tetraidro-piri din-2-ila)-fenilamino] -metileno}-6-tiofen-3-ila-4H-isoquinolina-l, 3-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[3-flúor-4-(4-pirrolidin-l-ilpi-peridin-l-il)fenil]araino}-metileno)-isoquinolina-1,3(2H,4H)diona;(4Z)-4-({[3-flúor-4-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)fenil]amino}metileno)-6-tien-3-ilisoquinolina-1,3(2H,4H) •diona;(4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-lil) piridin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[(3R,5S)-4-(N,N-dimetilglicil)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]fenil}amino)metileno]-6-tien-3-iliso-quinolina-1,3(2H,4H)-diona;-1-carboxilato 4- (5-{ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}piridin-2-il)pi-perazina de terc-butila;(4Z)-6-iodo-4-{ [(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il) ami-no]metileno}isoquinolina- 1,3 (2H,4H)-diona;-4-{[4-(2-etoximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenila-min]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(2-dimetilaminometil-pirrolidin-l-ila)-3-flúor-fenilamino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z) -6-iodo-4- ({ [6-(4-isopropilpiperazin-l-il)pi-ridin-3- il]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4 - ({ [6-(4-etilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6- iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({6-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-l-il]- piridin-3-il}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4 - ({ [6-(4-etilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;(4Z)-4 - ({ [6-(4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(3-tienil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({6-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}amino)metileno]-6-(3-tienil)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;-4-{[4-(l-alil-pirrolidin-2-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-{[4-(l-alil-pirrolidin-2-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-tiofen-3-ila-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-{(4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-feni-lamino] -metileno}-6-tiofen-3-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]me-til}fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona ;(4Z)-4-{ [ (4-{ [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]me-til}fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona ;-4 -{[(5-amino-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-4-{[(4-{1-[3-(dimetilamino)propil]piperidin--4-il}fenil)amino]metileno}- 6-iodoisoquinolina-l, 3(2H, 4H)diona;-4-{[3-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ila)-f e-n.i lam.i no] -met i leno } -6-iodo-4H-isoquinolina-3 , 3-diona ;-6-iodo-4 -{ [(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-me-tileno }-4H-isoquinolina-1,3-diona;N- (4-hidró.xi-6-{ [ (6-iodo-l, 3-dioxo 2, 3-diidro-lHisoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-piridin-3-ila)-acrilamida;-1-(4{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin--4(1H)-ilideno)metil]amino)fenil)-N, N-dimetilpiperidina-4carboxamida;-l~(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)fenil)piperidina-4-carboxamida;Ácido 1-(4-{[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)piperidina-4-carbo-xilico;-1-(4{ [ (Z}-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin--4(1H)-ilideno)metil]amino}fenil)-N-metóxi-N-metilpiperidina--4-carboxamida;N- [2-(dimetilamino)etil]-1-(4-{ [ (Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}fe-nil) piperidina-4-carboxamida;(4Z)-4-[({4-[4-(hidroximetil)piperidin-l-il]fe-nil }amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z) -6-iodo-4-[({4-[4-(metoximetil)piperidin-l-il] fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-4-{[4-(2-etil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino)-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-bromo-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilme-til) -fenilamino]-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4- { [ .4 -.12 - hidrox imeti 1 - pi r r o 1 idin-1 - ilme til) -feni-lamino] -metileno}-6-tiofen-2-ila-4H-isoquinolina-1, 3-diona;(4Z)-4-{[(4-{[2 - (hidroximetil)piperidin-l-il]me-til}fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({4-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]fe-nil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-6-(5-cloro-tiofen-2-ila)-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina--1,3-diona;(4Z)-6-bromo-4- ({ [5-(4-metilpiperazina-l-il)piri-din-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-({[5-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z)-4-((5-bromopiridin-2-ilamino)metileno)-6-(1H-pirrol-l-il)isoquinolina-1,3(2H,4H )-diona;(4Z)-4-({[2-flúor-6-(4-metilpiperazina-l-il)piri-din-3-il]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-dio-na ;(4Z)-4-[({4-[4({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)piperidin-l-il]fenil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4 - ({ (2-hidróxi-6-(4-metilpiperazina-l-il)pi-ridin-3-il]aminoJmetileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-4-[(4Z)-4-({[5-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)-1,3-dioxo- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin--6-il]-2-furaldeido;(4Z)-4-({[5-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-2-il]amino}metileno)-6-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)-3-furil]isoqui-nolina-1,3(2H,4H)-diona;-4-{[4-(l-metil-pirrolidin-2-ila)-fenilamino]-metileno}-6-tiofen-2-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-furan-3-ila-4-{[4-(l-metil-pirrolidin-2-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-bromo-l,l-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;(4Z)-6-iodo-4-({[(l-metil-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il)metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H}-diona;(4Z)-4-{[(4-(4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il) fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-dio-na ;(4Z)-6-iodo-4-({ [4-(4-{ [metil(l-metilpirrolidin-3il) amino]metil}piperidin-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(4-{4-[(etilamino)metil]piperidin-l-il}fenil)amino]metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4 - ({ [2-flúor-6-(4-metilpiperazina-l-il)piri-din-3-il]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1, 3(2H, 4H)diona;-6-furan-3-ila-l,l-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno)-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;(Z)-4-((5-bromopiridin-2-ilamino)meti leno)-6-(1H-pirrol-1 -il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Z) -6-iodo-4-((5-(l-metilpirrolidin-2-il)piridin--2-ilamino)metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;éster terc-butílico do ácido 2-{4[(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-pirrolidina-1- carboxilico;-6-iodo-4-[(4-pirrolidin-2-ila-fenilamino)-metileno] -4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-Furan-3-ila-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4({ 441-(2-hidroetil)-pirrolidin-2-il]-fenilamino)-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-{[4-(l-etil-pirrolidin-2-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-6-furan-2-ila-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;(4Z)-6-(2-furil)-4-{ [(44[(2S)-2- (metoximetil)pir-rolidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]piridin-2-il}amino) metileno]-6-(3-furil)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazi-na-l-il ]piridin-2-il}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;N-(4-hidróxi-6-{[(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-—isoquinol in-4-i lidenometil) -amino.] -metil}-piridin-3-i.la) -pro-pionamida;-6-iodo-4-{[(l-metil-4-oxo-5-propóxi-l,4-diidro-pi-ridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilmetil)-feni-lamino]-metileno}-6-tiazol-2-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(l-etil-pirrolidin-2-ila)-fenilamino]-metile-no}-6 furan-3-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-4- ({ [6-(4-metilpiperazina-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(l-metil-lH-pirrol-2-il)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-iodo-4-({ [2-(4-metilpiperazina-l-il)pirimi-din-5-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-({[6-(4-metilpiperazina-l-il)piridazin-3-il]aminoJmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[6-(4-metilpiperazina-l-il)piri-dazin-3-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-iodo-4-{ [ (5-{ [(2S)-2-(metoximetil)pirroli-din-l-il]metil}piridin-2-il)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;-4-{[(4-hidróxi-5-metóxi-pirimidin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;(4Z)-4-{[(4-{[4-(2-hidroxietil)piperidin-l-il]me-til}fenil)amino)metileno}-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-dio-na ;(4Z)-4 - ({ [5-(4-etilpiperazin-l-il)piridin-2-il]aminoJmetileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z ). -6-(4-fluorfenil) -4-{.[. _(A - í í 4 - .(2-hidroxietil)piperidin-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina--1,3(2H,4H)-diona;-4-{ [4-(1, 1-dioxo-l-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenila-mino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-(([2-(4-metilpiperazina-l-il)pirimidin-5-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-furil)4-{[(3-hidróxi-4-propoxibenzil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[5-(4-isopropilpiperazin-l-il)pi-ridin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-[ ({6-[(3R,5S)-3,5-dimetil piperazin-l-il]pi-ridin-3-il}amino)metileno]-6-[5-(hidroximetil)-2-furil]iso-quinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4- ( { [5- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dio-na;(4Z)-6-bromo-4-{ [ (4-{ [4-(2-hidroxietil)piperidin--1-il]metil}fenil)amino] metileno}isoquinolina-1, 3(2H, 4H) -diona-4- {[(2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-{ [ (4-{ [4-(2-hidroxietil)piperi-din-l-il]metil}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1, 3(2H, 4H)-diona;-5- [(4Z)-1,3-dioxo-4-({[4-(piperidin-l-ilmetil)fe-nil]amino}metileno)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il] -2-furaldeido;(Z)-4-(((6-bromo-5-propoxipiridin-2-il)metilamino)metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-6-furan-3-ila-4-{[(2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-[(4-butil-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(5-hidróxi-2-iodo-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-4- ({ [2-flúor-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}metileno)-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na ;-4-[(2-furan-2-ila-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[(4'-flúor-2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-{[(4'-flúor-2-hidróxi-bifenil-4-ilmetil)-amino]-metileno}-6-furan-2-ila-4H-isoquinolina-1,3-diona;-6-furan-2-ila-4-{ [ (4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ila-metil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;-6-furan-2-ila-4-[(5-hidróxi-2-iodo-benzilamino)-me-tileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-iodo-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(4-furan-2-ila-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(4-furan-3-ila-3-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4.Z.) -6-iodo-4- ({ [ 5- (4-metilpipera.zi na-l-il) pirazin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-(3-furil)-4-({[5-(4-metilpiperazina-l-il)pirazin-2-il]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-4-[(3-hidróxi-4-piridin-2-ila-benzilamino)-metile-no] -6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-{[(6-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-piridin-4-ila-benzilamino)-metile-no] -6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]me-tiljfenil)amino]metileno}-6-(4-fluorfenil)isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]me-til}fenil)amino]metileno}-6-(3-furil)isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-4 - ({ [3-hidróxi-4-(lH-pirrol-l-il)benzil]amino}metileno)-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-4-[(3-hidróxi-4-piridin-3-ila-benzilamino)-metileno] -6-iodo-4H-isoquinolina-l, 3-diona;N-[2-hidróxi-4-({[(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-2-furami-da;(4Z)-6-iodo-4-({[(2-oxo-l-fenil-1,2-diidropiridin--4-il)metil]aminojmetileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z) -6-iodo-4-({[(2-oxo-l-fenil-1,2-diidropiridin--4-il)metil]aminojmetileno)isoquinolina-1,3 (2H,4H)-diona;-4- {• [ (3-Dimeti 1 aminometil-2-hidróxi-bi f en.i 1-4-ila-metil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(2-flúor-4-furan-3-ila-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-4-({[3-hidróxi-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzil] amino}metileno) -6- iodoisoquinolina-1, 3 (2H, 4H) -diona;-4-({[4-hidróxi-5-(2-pirrolidin-l-ila-etóxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-metileno)-6-iodo-4H-isoquinolina--1,3-diona;(4Z)-4-[({3-hidróxi-4-[(2S)-2-(metoximetil) pirrolidin-l-il]benzil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H,4H)-diona;-4Z)-{[(4-hidróxi-5-fenil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-4-[({[1-(3-furil)-2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il]metil}amino)metileno]-6-iodoisoquinolina-l,3(2H, 4H)-diona;N 1-[2-hidróxi-4- ({ [(Z)-(6-iodo-l,3-dioxo-2,3diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)fenil]-N2, N2-dimetilglicinamida;(4Z)-{[(5-furan-3-ila-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-6-iodo-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-terc-butil-4-[(2-furan-3-ila-5-hidróxi-benzilami-no)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-terc-butil-4-[(4-furan-3-ila-3-hidróxi-benzilamí-no)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-iodo-4-({[(l-butil-2-oxo-l,2-diidropiridin--4-il) metil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-6-terc-butil-4- LL(_4 -hid^óxi-5-jjropóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4 H-isoquinolina-1,3-diona;-6-terc-butil-4-{[(4-hidróxi-5-fenil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-terc-butil-4-{[(5-furan-3-ila-4-hidróxi-piridin--2-il metil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-terc-butil-4-[({[1-(3-furil)-2-oxo-l,2-di-idropiridin-4-il]metil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H,-4H)-diona;-6-terc-butil-4-[(2-flúor-4-furan-3-ila-5-hidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-terc-butil-4-[(4-furan-3-ila-3-hidróxi-benzilami-no)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-ciclopentil-4-[(4-furan-3-ila-3-hidróxi-benzilami-no)-metileno]-4 H-isoquinolina-1,3-diona;-6-ciclopentil-4-{[(5-furan-3-ila-4-hidróxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-1, 3-diona;-6-ciclopentil-4-{[(4-hidróxi-5-propóxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4Z)-6-iodo-4-[({[2-oxo-l-(3-tienil)-1,2-diidropi-ridin-4-il]metil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-dio-na ;(4Z)-6-iodo-4-[({[2-oxo-l-(3-tienil)-1,2-diidropi-ridin-4-il]metil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na;-4-{ [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;-4-[(2-trifluormetóxi-fenilamino)-metileno]-4H-iso-quinolina-1,3-diona;Ácido 3-((1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzóico;N-(2-dietilamino-etil)-4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzamida;-4-{[2-(3,4-diidróxi-fenil)-etilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-[(4-amino-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina--1,3-diona;Ácido N-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-oxalâmico;-4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-benzamidina;Ácido {4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenilsulfanil}-acético;-4 - [ (1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-N-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ila)-benzenossul-fonamida;-4-[(3,4-diidróxi-benilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;-4-{[2-(lH-benzoimidazol-2-ila)-fenilamino]-metile-no } -4H-isoquinolina-l , 3-diona;Ácido 3 - [N' -(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin--4-ilidenometil)-hidrazino]-benzóico;N-(4, 5-dimetil-oxazol-2-ila)-4-[(1,3-dioxo-2,3-di-idro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]benzenossulfonami-da; N-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil) -amino] -f enil) -N-metil"acetamida;{4 - [(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;-4-[(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-N-(5-metil-isoxazol-3-ila)-benzenossulfonamida;Ácido 3{4[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil)-acrilico;Ácido 4-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil)-butirico;-4[(4-hidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;Ácido 4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-2-hidróxi-benzóico;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;Ácido 2-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-5-hidróxi-benzóico;Ácido 5[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-2-hidróxi-benzóico;-4-{[2-(3,4-diidróxi-fenil)-2-hidróxi-etilamino]-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(2,6-diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;Ácido 3-(3,4-diidróxi-fenil)-2-[(1, 3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-propiônico;Ácido 3-(3,4-diddróxi-feni1)-2-f(1, 3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-propiônico;-4-[(2,4-diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;-4-[(8-hidróxi-quinolin-5-ilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-[(5-cloro-2-hidróxi-4-nitro-fenilamino)-metile-no] -4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-({4-[4-(2-morfolin-4-ila-etil)-piperazin-l-il]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-({4-[4- (2-pirrolidin-l-ila-etil)-piperazin-l-il] -fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-amino-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinoli-na-1,3-diona;-4-[(4-dietilaminometil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-({4-[(ciclopropilmetil-propil-amino)-metil]-fe-nilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]--4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-({4-[(cicloexil-metil-amino)-metil]-fenilamino}-metileno)-4H-isoquinolina-l ,3-diona;-4-[(3-aminometil-benzilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sul-fônico;(3-{ [ (1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili de-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido propano-2-sul-fônico;N-(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida;(3-{ [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácid02,2,2- triflúoretanossulfônico;(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido etanossulfônico;(3-{ [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfônico;N- (3-{ [(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-metil}-fenil)-acetamida;(3-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido ciclopropanocarboxilico;(3{ [(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido ciclobutanocar-boxilico;(4-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sul-fônicoN-(4[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida;N-(4{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil) -amino.] -me t. i ].} -fenil) -C-f enil-metanossulf onamida;-2,2,2-ácido triflúor-etanossulfônico (4{[(1,3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-il idenemetil)-amino]-metil}-fe-nil)-amida;(4{[(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-metil)-fenil)-amida do ácido propano-l-sulf cí-nico;N-(4{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-butiramida;-4-[(3,4-diidróxi-fenilamino)-metileno]-4H-isoquino-lina-1,3-dionã;-4-{[4-(4-etil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno} -4H-isoquinolina-l,3-diona;(4-{4-[(1, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-fenil}-piperazin-l-ila)-acetonitrila;-4-{[4-(4-alil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno} -4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-({4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-fenilami-no } -metileno ) -4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-({4-[4-(2-dietilamino-etil)-piperazin-l-il]-feni-lamino } -metileno) -4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-isopropil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-me-tileno }-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-ciclobutilmetil-piperazin-l-ila)-fenila-minoj-metileno)-4H-isoquinolina-i,3-diona;-4-{[3-(2,2,2-triflúor-etilamino)-benzilamino]-me-tileno }-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(4-metilamino-benzilamino)-metileno]-4H-isoqui-nolina-1,3-diona;-2,2,2- ácido triflúor-etanossulfônico 4-[(1,3-dioxo--2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-benzilamida;-4-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-metil}-N-etil-benzenossulfonamida;-4-{[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-metil}-N-piridin-3-ilmetil-benzenossulfonamida;-6-dietilamino-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metile-no] -4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(1,3-diidro-isoindol-2-ila)-4-[(3,4-diidróxi-ben-zilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[bis-(3,3,3-triflúor-propil)-amino]-4-[(3, 4-dii-dróxi-benilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;N-{4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilide-nometil)-amino]-benzil}-metanossulfonamida;-4-[(1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilideno-metil)-amino]-benzilamida do ácido etanossulfônico;-4-[(4-dipropilaminometil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-([4-(3-hidróxi-piperidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l ,3-diona;-4-[(4-{[(2-metóxi-etil)-metil -amino]-metil)-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilamino]-metileno}-4H-iso quin olina-1,3-diona;-4-(piridin-4-ilaminometileno)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-[(5-hidróxi-naftalen-l-ilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-fenil-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-furan-2ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(3-fenil-propenil)-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;{4-[(6-naftalen-l-ila-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil)-acetonitrila;{4-[(6-naftalen-2-ila-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;(4-[(1,3-dioxo-6-quinolin-8-ila-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;{4 -[(6-benzofuran-2-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila ;-4-((6-benzo[b]tiofen-2-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lHisoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil)-acetonitrila;{4-[(6-Benzo[b]tiofen-3-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;(4-{ [6-(lH-indol-5-ila)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[1,3-dioxo-6- (lH-pirrol-2-ila)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{ [1,3-dioxo-6- (lH-pirrol-3-ila)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenorneti] ] -aminoJ fenil) -acetonitrila;-4-{[(6-naftalen-2-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamido;-4-{[(1,3-dioxo-6-quinolin-8-ila-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;-4-{[(6-benzofuran-2-ila-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolln-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;-4-{[(6-benzo[b]tiofen-2-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossufonami-da;-4-{[(6-benzo[b]tiofen-3-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossufona-mida ;-4-({[6-(lH-indol-5-ila)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossufonamida;-4-({[1,3-dioxo-6-(lH-pirrol-2-ila)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonami-da ;-4-({[1,3-dioxo-6-(lH-pirrol-3-ila)-2,3-diidro-lH-isoquinofin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-nafta-len-l-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-nafta-len-2-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-quinolin-8-i 1a-4H-isoquinolina-l,3-dipna;-6-benzofuran-2-ila-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-6-benzo[b]tiofen-2-il[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-benzo[b]tiofen-3-ila-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-indol-5-ila)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(IH-pir-rol-2-ila)-4H-isoquinolina-l,3-diona;(4-{ [1,3-dioxo-6-(2-piridin-2-ila-vinil)-2, 3-diidro -lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{ [1,3-dioxo-6-(2-piridin-4-ila-vinil)-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]amino}-fenil)-acetonitrila;{4-[(1,3-dioxo-6-estiril-2,3-diidro-lH-isoquinolin--4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;(4-{[6-(2-imidazol-l-ila-vinil)-1,3-dioxo-2, 3-diidro -lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;-4-({ [1,3-dioxo-6-(2-piridin-2-ila-vinil)-2, 3-diidro -lH-isoquinolin-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida;-4-({[1,3-dioxo-6-(2-piridin-4-ila-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfo-namida;-4 - { J _(3r d i pxo - 6 -_e s ti r i 1 - 2, 3 - d i i d ro-lH-isoquinolin--4-ilidenometil)-amino]-metil)-benzenossulfonamida;-4 - ({[1,3-dioxo-6-(2-pirazin-2-ila-vinil)-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfo-namida;-4-({ [6-(2-cicloexil-vinil)-1, 3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil] -amino}-metil) -benzenossulfonamida;-4-({ [6-(3-imidazol-l-ila-propenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino)-metil)-benze-nossulf onamida ;-4-({[6-(2-imidazol-l-ila-vinil)-1,3-dioxo-2,3-diidro -lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfo-namida;-4[({6-[2-(4-metil-tiazol-5-ila)-vinil]-1,3-dioxo--2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil}-amino)-metil]-benze-nossulfonamida;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-fenil-propenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzil amino)-metileno]-6-(2-naftalen-2-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piri-din-2-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piri-din-4-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(2-cicloexil-vinil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilami-no) -metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-imida-zoL-l-i.la^prop-enilJ.^4H-isiiquinp^lina-l, 3-diona; _ _ _-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-pipe-razin-l-ila-propenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imi-dazol-l-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-naftalen-2-ila-4H-isoquinolina-l ,3-diona;-6-benzofuran-2-ila-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)fenilamino]-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-benzo[b]tiofen-2-ila-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(lH-indol-5-ila)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-6-(lH-pirrol-2-ila)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-6-(lH-pirrol-3-ila)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-(2-naftalen-2-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-(2-piridin-2-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l ,3diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-(2-piridin-4-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-pirazinil-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4 - { [ 4-.(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino] -metile-no}-6-(2-pirazin-2-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(3-imidazol-l-ila-propenil)-4-([4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(2-imidazol-l-ila-vinil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenillamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]--metile-no}-6-[2-(4-metil-tiazol-5-ila)-vinil]-4H-isoquinolina-1,3-diona;-6-(4-metóxi-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(2-metóxi-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(2-flúor-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;Ácido 4-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-benzóico;Ácido 3-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-benzóico;-4-([4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-6-(4-trifluormetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(4-acetil-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6- (4-cloro-f enil)- 4- {..[ 4- (4-metil-piperazin-l-ila)fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(3-cloro-fenil)-4 4[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(2-cloro-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-p-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona ;-4-([4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-6-m-tolil-4 H-isoquinolina-1, 3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-o-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona;-3- (4 -{ [4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno } -1, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetraidro"isoquinolin-6-ila) -benzo-nitrila;-6-bifenil-4-ila-4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fe-nilamino]-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-bifenil-3-ila-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fe-nilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;Ácido 3-[4-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)fenila-mino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-fenil]-acrilico;Ácido 3-[3-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)fenila-mino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-fenil]- acrilico;-4- { [4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-(4-metilsulfanil-fenil)4H-isoquinolina-1, 3-diona; (4-{[6-(4-metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(3-metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(2-metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(4-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(3-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(2-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;Ácido 4-{4-[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]--1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;Ácido 3-{4-[(4-Cianometil-fenilamino)-metileno]-1,-3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;(4-{[1,3-dioxo-6-(4-trifluormetil-fenil)-2,3-di-idro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetoni-trila;(4-{[6-(4-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(2-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(4-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(3-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{ [6- (2-cloro-feni 1 ) -1, 3-dioxo-2, 3-di.idrc-1 H-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;{4 - [(1,3-dioxo-6-p-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin--4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;(4-[(1,3-dioxo-6-m-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin--4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;{4-[(1, 3-dioxo-6-o-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin--4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila,•-4-{4[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila;-3-{4-[(4-cianometil-fenilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1, 2, 3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila;{4-[(6-bifenil-4-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila,•{4-[(6-bifenil-3-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoqui-nolin-4-ilidenometil)-amino]-fenil}-acetonitrila;(4-{[6-(4-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro--lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitrila;(4-{[6-(4-metilsulfanil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-fenil)-acetonitri-la;-6-(3-hidróxi-propenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[2-(4-amino-fenil)-vinil]-4-{[4-(4-metil-pipera-zin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-4-{[4-(4-metil-pipera-zin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;Ácido 4- [2- (4-{ [4- (4-rnetil-piperazin-l-ila) -fenila-mino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4 tetraidro-isoquinolin-6-ila)-vinil]-benzóico;-4-[2 - (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-vinil]-benzenossulfonamida;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-[2-(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-1,3-diona;-6-(3,4-diidróxi-but-l-enil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[2-(4-flúor-fenil)-vinil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-4-{[4-(4-metil-pipe-razin-l-ila) -fenilamino]-metileno)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imidazol-l-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-imidazol-l-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piridin-2-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-({[6-(3-metóxi-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonami-da ;-4-({[6-(4-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso--qui n o 1 in^_4- - i lidexiome t i.l_]. - am i n.o.}_ -meti 1J_- b e n z en o s s u 1 f on a m i da-4-({[6-(3-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;-4- ({[6-(2-flúor-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;-4-{1, 3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benrilamino)-metile-no]-1, 2, 3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-ácido benzóico;Ácido 3-{1,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino} -metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-benzóico;-4-({ [1,3-dioxo-6-(4-trifluormetil-fenil)-2, 3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenos-sulf onamida ;-4-({ [1,3-dioxo-6-(3-trifluormetil-fenil)-2, 3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenos-sulf onamida ;-4-({ [1, 3-dioxo-6-(2-trifluormetil-fenil)-2, 3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenos-sulf onamida ;-4-({[6-(4-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;-4-({[6-(3-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;-4-({[6-(2-acetil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida ;-4-({[6-(4-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquino.Lin-4j=ilide.nomÊtilJ_-amino) -metil) -benzenossulfona-mida;-4- ({[6-(3-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino]metil)-benzenossulfona-mida ;-4-({[6-(2-cloro-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida;-4-{[(1, 3-dioxo-6-p-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;-4-{[(1,3-dioxo-6-m-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin--4-ilidenometil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;-4-{[(1,3-dioxo-6-o-tolil-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilildenemetil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;-4-({[6-(4-ciano-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfonamida;-4-({[6-(3-ciano-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfo-namida;-4-{[(6-bifenil-4-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ytidenemetil)-amino]-metil}-benzenossulfonamida;-4-{[(6-bifenil-3-ila-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-iso-quinolin-4-ilidenometil)-amino]metil}-benzenossulfonamida;Ácido 3(4-{1,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzilamino)metileno]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acríli-co;Ácido 3- (3-{1,3-dioxo-4-[(4-sulfamoil-benzila—m i n o-)-=me ti l.en o ]. 2, 3 ,A -1 e trai d r o-is o quino 1 i n-6 - i 1} ^f e n i 1)-acrílico;-4- ({ [6-(4-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2, 3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida;-4-({[6-(3-isopropil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino}-metil)-benzenossulfona-mida;-4-({ [6-(4-metilsulfanil-fenil)-1,3-dioxo-2,3-dii-dro-lH-isoquinolin-4-ilidenometil]-amino)-metil)-benzenos-sulf onamida;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-me-tóxi-fenil)4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-metó-xi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-metó-xi-fenil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-flúor-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-flúor-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-flúor-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;Ácido 4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]--1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;Ácido 3-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]--1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzóico;- 4-[(3,4-diidróxi-bonzilanino)-metileno]-6-(4-tri-fluormetil-fenil )-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-tri-fluormetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-tri--fluormetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(4-acetil-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(3-acetil-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(2-acetil-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(4-cloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(3-cloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(2-cloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-p-tolil--4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-m-tolil--4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)metileno]-6-o-tolil-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-(4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-benzonitrila;-3-(4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1, 3-d.i oxo-1, 2, 3,4 zt.e t r a idr o - i s oçj u i n o 1 i n - 6 - i 1J_Hp e n z qni t r i 1 a-6-bifenil-4-ila-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-me-tileno] -4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-bifenil-3-ila-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-me-tileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;Ácido 3-(4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil) -acrilico;Ácido 3-(3-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-fenil)-acrilico;-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-iso-propil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3, 4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-iso-propil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-me-tilsulfanil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-me-tilsulfanil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[2-(2-dietilamino-etóxi)-vinil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;Ácido 5-(4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenila-mino] -metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-pent-4- enóico;-6-(4-hidróxi-but-l-enil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(5-hidróxi-pent-l-enil)-4-{ [4- (4-metil-piperazin-.1-ila-)--f eni-lamino] -metile_no) -4H-isoquinolina_-l, 3-diona^;-6-(6-hidróxi-hex-l-enil)-4-{ [4- (4-metil-piperazin--l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[3-(2-hidróxi-etóxi)-propenil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[3-(2, 4-dioxo-imidazolidin-l-ila)-propenil]-4-{ [4 -(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquino-lina-1,3-diona;-6-(3-(2-hidróxi-fenil)-propenil]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-2-metil-3-(4-[[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenila-mino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-but-2-enenitrila;{4-[2-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-vi-nil]-fenil}-acetonitrila;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-[3-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propenil]-4H-isoquinolina-l,3-diona;[4-(2-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno)-1,-3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il}-vinil)-fenil)-acetonitrila;-6-benzo[1,3]dioxol-5-ila-4-{[4-(4-metil-piperazin--1 -ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-6-(4-dimetilamino-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin--l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(4-hidroximetil-fenil)-4-{(4-(4-metil-piperazin--l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;Ácido 3-[4-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)fenila-mino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-fenil]- propiônico;-6-(3-amino-fenil)-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-(2,4-dicloro-fenil)-4-{(4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-benzo [ 1,3]dioxol-5-ila-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3, 4-dimetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(2, 4-di-metóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3, 4 , 5-trimetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-dime-tilamino-fenil) H-isoquinolina-1,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-hidroximetil-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(4-tri-fluormetóxi-fenil)-4H-isoquinolina-l,3-diona;Ácido 3-(4-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno] -1, 3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro"isoquinolin-6-il}-fenil)-pro-piônico;-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-6-(3-nitrof enil)-4H-i soquinp1i na-1,3-diona;-6-(3-amino-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;N-(3-{4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-fenil)-acetamida;-6-(2,4-dicloro-fenil)-4-[(3,4-diidróxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(2-piridin-4-ila-vinil)-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-estiril-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-[3-(2,4-dioxo-imidazolidin-l-ila)-propenil]-4-[ (3 -hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-1, 3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-[3-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propenil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-6-ciclopentilidenometil-4-{ [4- ( 4-metil-piperazin-1-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-[2-(4-nitro-fenil)-vinil]-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-6-furan-2-ila-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-feni-lamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l, 3-diona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metile-no}-6-fenil-4H-isoquinolina-1,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-fenil-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4- [ (3-hidróxi-4-metóxi-benzilaminjo) -metileno] -6-(4-metóxi-fenil )-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-naftalen-2-ila-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-indol-5-ila)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-6-(lH-pirrol-2-ila)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-6-furan-2-ila-4-[(3-hidróxi-4-metóxi-benzilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-6-(lH-pirrol-2-ila)-4H-isoquinolina-l,3-diona;-4-{1,3-dioxo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-1,2,3,4-tetraidro"isoquinolin-6-il}-benzonitrila;-6- (4-Hidroximetil-fenil)-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-metileno]-4H-isoquinolina-l,3-diona;-7- bromo-4-[(4-metóxi-fenilamina)-metileno)-1, 4-dii-dro-2H-isoquinolin-3-ona;-7- bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-6-[1-(2-metóxi-etil)-lH-pirrol-3-il]-4-{[4-(4-me-til-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-l,-3-diona;-6-bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1, 4-dii-dro-2H-isoquinolin-3-ona;-8- bromo-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-1,4-dii-dro-2H-isoquinolin-3-ona;-6-bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-8-bromo-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila) -fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-6- bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-me-tileno] -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-8-bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-me-tileno] -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-7- bromo-4-[(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-me-tileno] -1, 4-diidro-2H-isoquinoiin-3-ona;-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-7-tiofen-2-ila-l,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-7-(lH-pirrol-2-ila)-1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-4-[(4-metóxi-fenilamino)-metileno]-7-(lH-pirrol-3-ila)-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-2-[5- (4-{ [4 - (4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-indol -1-il]-acetamida;-6-[1-(2-dietilamino-etil)-lH-indol-5-il]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoquinolina-1,3-diona;-2-[3- (4-{ [4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-pirrol-l-il]-acetamida;-6-[1-(2-dietilamino-etil)-lH-pirrol-3-il]-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-4H-isoqui-nplina-1, 3-diona;-4-[3-(4-{[4-(4-metil-piperazin-l -ila)-fenilamino]-metileno}-1,3-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila)-pir-rol-l-il]-butironitrila;-7-cloro-4-[(3-hidróxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-4-[(7-cloro-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-benzamidina;-7-metil-4-[(4-morfolin-4-ila-fenilamino)-metileno] --1, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-4-[(3-hidróxi-fenilamino)-metileno]-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona ;-4-[(4-piperidin-l-ila-fenilamino)-metileno]-1,4-di-idro-2H-isoquinolin-3-ona;-4-[(7-bromo-3-oxo-2,3-diidro-lH-isoquinolin-4-ili-denometil)-amino]-benzamidina;-7-bromo-4[(3-hidróxi-4-metóxi-fenilamino)-metile-no] -1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;-7-bromo-4-{[4-(2-hidróxi-etil)-fenilamino]-metile-no}-!, 4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-pirrolidin-l-iletil)amino)fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z)-B-bromo-4-[ ({4- [metil(2-piperidin-l-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H, 4H)-diona;(4Z) -6-bromo-4-[({4-[{2-[butil(metil)amino]etil}(metil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1, 3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(AZ)-6-bromo-4-{[(2-metil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-il)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-({[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]amino}metileno)isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-{[(4-{metil[2-(4-metilpiperazina-l-il)etil]amino}fenil)amino]metileno}isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[metil(2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;Acetato de 6-({[(Z)-(6-bromo-l,3-dioxo-2,3-diidro-isoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino}metil)-2, 2-dimetil-l, 3-benzodioxol-4-ila;Ciclopropanocarboxilato de 6-({[(Z)-(6-bromo-l, 3-dioxo-2,3-diidroisoquinolin-4(1H)-ilideno)metil]amino)metil)-2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ila;(4Z)-6-bromo-4-(({4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(Metoxiamino)propil]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[[3-(dimetilamino)propil](me-til) amino]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-dio-na;(4Z)-6-bromo-4-[({4-[(l-metilpirrolidin-3-il) oxi]fenil}amino)metileno]isoquinolina-1,3(2H,4H)-diona;-6-bromo-l,l-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino] -metileno} -1,4_-diidro-2H-isoquinol in-3-ona;-6-furan-3-ila-l,1-dimetil-4-{[4-(4-metil-piperazin-l-ila)-fenilamino]-metileno}-1,4-diidro-2H-isoquinolin-3-ona; e(4Z)-1,2-diacetil-4-{[(3-hidróxi-4-metoxibenzil)amino]metileno}-1,4-diidrocinolin-3(2H)-ona;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
31. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade efetiva de um compostoou um sal farmaceuticamente aceitável do composto dareivindicação 1 e um veiculo fisiologicamente aceitável.
32. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto da reivindicação 1,sozinha ou em combinação com outro agente anticancerigenoterapeuticamente efetivo ou composições farmacêuticas queinibem quinase ou agentes quimioterpêuticos, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
33. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que ascomposições farmacêuticas que inibem quinase ou agentesquimioterpêuticos podem ser administrados simultânea ouseqüencialmente com a composição compreendendo um compostoda reivindicação 1.
34. Método de tratar ou inibir o crescimento decélulas tumorais cancerosas em um mamífero que necessitadeste, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendeadministrar uma quajitidacte efetiva de um composto deFórmula (I) da maneira definida na reivindicação 1, ou umsal farmaceuticaraente aceitável destes a um mamífero quenecessita deste.
35. Método, de acordo com reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito mamífero tem umamaior atividade quinase.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADO pelo fato de que a quinase é CDK.
37. Método, de acordo com reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão,câncer de mama, câncer do coloretal, câncer de próstata, umleucemia, um linfoma, um câncer de pele, um câncercerebral, um câncer de o sistema nervoso central, câncer doovário, câncer uterino, câncer do estômago, câncerpancreático, câncer esofageal, câncer de rim, câncer defígado, ou um câncer de cabeça e pescoço.
38. Método, CARACTERIZADO pelo fato de que épara tratar ou inibir polipose adenomatosa familiar,psoríase, neurofibromatose, infecções fúngicas, choqueendotóxico, rejeição a transplante, proliferação celularlisa vascular associado com aterosclerose, fibrosepulmonária, artrite, glomerulonefrite, e estenose etestenose pós cirúrgica, em um mamífero que necessita destecompreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidadeefetiva de um composto da reivindicação 1.
39. Método, CARACTERIZADO pelo fato de que épara tratar infecções virais, herpevírus, poxvírus, vírusEpstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus; prevenção de AIDS,doenças autoimunes, lúpus eritematoso sistêmico,glomerulonefrite medicada autoimune, artrite reumatóide,psoriase, doença do intestino inflamatório, e diabetesmelito autoimune, desordens neurodegenerativas, doença deAlzheimer, demência relacionada a AID, doença de Parkinson,esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofiamuscular espinha e degeneração do cerebelo; sindromesmielodisplásticas, anemia esplástica, lesão isquêmicaassociada com infartos do miocárdio, acidente vascularcerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose,doenças do figado relacionada a álcool ou induzida portoxina, doenças hematológicas, anemia crônica e anemiaaplástica; doenças degenerativas do sistema músculo-esqueletal, osteroporose e artrite, rinosinusite sensivel aaspirina, fibrose cistica, esclerose múltipla, doenças dorim e dor do câncer, em um mamífero que necessita destecompreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidadeefetiva de um composto de acordo com a reivindicação 1.
40. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que épara a preparação de um composto oxo da fórmula <formula>formula see original document page 1010</formula> em que G1, G2, G3, G4, L1, Z e f são definidos nareivindicação 1, cujo processo compreende: reagir umisoquinolina-1,3,4(2H)-triona substituído da fórmulacom em intermediário da fórmula H2N-NH-(L1) rZ, emetanol para dar o dito composto oxo da fórmula <formula>formula see original document page 1011</formula>
41. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que épara a preparação de um composto hidrazona da fórmulareivindicação 1, cujo processo compreende: reagir um 1,2-diidroisoquinolin-3(4H)-ona substituído da fórmula<formula>formula see original document page 1012</formula> com um sal de diazônio da fórmula Cl" +N2-(L1) f-Zna presença de acetato de sódio em etanol para dar o ditocomposto hidrazona da fórmula
42. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que épara a preparação de um composto oxo da fórmula <formula>formula see original document page 1012</formula> em que G1, G2, G3, G4, L1, A1, Y2, , Z e f sãodefinidos na reivindicação 1, cujo processo compreende:reagir um éter ou um amina das fórmulas<formula>formula see original document page 1013</formula> em que R é alquila, com um intermediário da fórmula <formula>formula see original document page 1013</formula> H-Y -(L ) f-Z em N,N-dimetilformamida para dar o dito compostooxo da fórmula <formula>formula see original document page 1013</formula>
43. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que épara a preparação de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 1013</formula> em que G1, R209, G3, G\ L1, A1, Y1 , Y2, Z, e, e fsão definidos na reivindicação 1, cujo processo compreende:reagir um da fórmula<formula>formula see original document page 1014</formula> em que LG é um grupo abandonador, na presença decatalisadores Pd, uma base, um ligante, opcionalmente napresença de iodeto de cobre (1) com um reagente selecionadode organoboro (R2ii~BR2i3R2i4) , organoestanho (R2n-Sn (R21) 3,organozinco (R2ii~ZnBr) , alquenos ( (R2i2_C=CH (R212) ) oualquinos ( (R212) 2C=CH (R212) ) onde R209 = R211 e R2n, R212, R213,R214, e R2i são definidos na reivindicação 1 , em um solventepara dar o dito composto da fórmula <formula>formula see original document page 1014</formula>
44. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que épara a preparação de um composto oxo da fórmula <formula>formula see original document page 1014</formula> em que Y é 0 ou S, e G1, R2i, G3, e G4, são definidosna reivindicação 1 cujo processo compreende:reagir um composto de bromotertiaributildimetilsilil(TBDMS) da fórmula <formula>formula see original document page 1015</formula> com um reagente Grignard, R2iMgBr na presença dereagente paládio tetraquis (trifenilfosfino)paládio para dar odito composto oxo da fórmula <formula>formula see original document page 1015</formula>
45. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que épara a preparação de um composto oxo da fórmula <formula>formula see original document page 1015</formula> em que Y é O ou S, e G1, R2, R21/ G3, e G4, sãodefinidos no reivindicação 1 e o grupo é selecionado de I,-COON e -C(0)nR2R2 cujo processo compreende:reagir um composto de bromo bloqueado portertiaributildimetilsilil(TBDMS) da fórmula<formula>formula see original document page 1016</formula> com butil litio para dar um composto de sal delítio da fórmula <formula>formula see original document page 1016</formula> b. reagir o composto de sal de lítio com iodo oudióxido de carbono ou reagente R2R2NC(0)C1 para dar umcomposto oxo da fórmula <formula>formula see original document page 1016</formula>
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