BRPI0620213A2 - método para preparar uma composição de rapamicina tendo potência aumentada. - Google Patents
método para preparar uma composição de rapamicina tendo potência aumentada. Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0620213A2 BRPI0620213A2 BRPI0620213-6A BRPI0620213A BRPI0620213A2 BR PI0620213 A2 BRPI0620213 A2 BR PI0620213A2 BR PI0620213 A BRPI0620213 A BR PI0620213A BR PI0620213 A2 BRPI0620213 A2 BR PI0620213A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- rapamycin
- oxidative
- impurities
- compound
- hydrolytic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
MéTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIçãO DE RAPAMICINA TENDO POTêNCIA AUMENTADA é descrito um método para preparar uma composição de sirolimus com uma maior potência. O método envolve selecionar um composto de rapamicina que tem menos que 1,5% de impurezas de rapamicina oxidativas e hidrolíticas e formular a rapamicina selecionada com um antioxidante e excipientes opcionais.
Description
"MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO DE RAPAMICINA TENDO POTÊNCIA AUMENTADA" FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
O 42-éster de rapamicina com ácido 3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropiônico (CCI-779) tem potencial como um agente antitumoral. Este composto é atualmente conhecido geralmente com o nome comercial de temsirolimus (Wyeth). A preparação e o uso dos hidroxiésteres de rapamicina, incluindo temsirolimus, estão descritos na patente US n°s 5.362.718 e 6.277.983.
A forma de dosagem intravenosa inclui uma solução de CCI- 779, α-tocoferol, ácido cítrico e etanol em propilenoglicol. A rapamicina e seus compostos relacionados podem ser suscetíveis à degradação oxidativa e hidrolítica durante a síntese e purificação da substância medicamentosa ou quando formulados como uma forma de dosagem. A oxidação geralmente inicia-se por meio de peroxidação de carbonos insaturados na região polieno no carbono 1-7 da rapamicina e seus derivados, tal como CCI-779. A peroxidação inicial geralmente continua para formar inúmeros produtos de degradação de óxido, hidróxido e aldeído.
Coletivamente, estes produtos de degradação ou impurezas estão referidos como produtos de degradação do "grupo II" ou de "oxidativa e hidrolítica" ou impurezas. A presença destas impurezas/produtos de degradação pode catalisar a degradação do medicamento e dessa forma desestabilizar o medicamento quando presentes em quantidades suficientemente grandes.
A adição de antioxidantes tanto na substância medicamentosa, durante o processamento, quanto no produto medicamento final pode inibir a degradação causada pelos produtos de degradação ou impurezas. Entretanto, quando estes níveis de degradação/impureza alcançam um valor crítico, degradação adicional do produto de medicamento é difícil de inibir pelos meios práticos. Esta é especialmente uma limitação para produtos parenterais porque os níveis de antioxidantes e outros estabilizadores usados em uma formulação são com freqüência limitados por motivos de segurança e seus níveis em produtos novos podem ser limitados pela prévia experiência de segurança em humanos. Devido à influência negativa dos produtos de degradação oxidativa/hidrolítica na potência e pureza do produto medicamento, é vantajoso limitar suas quantidades na composição do produto de medicamento final.
A patente US 6.605.613 B2 trata da estabilização dos macrolídeos usando vários antioxidantes. O foco primordial da patente é estabilizar o medicamento durante sua preparação e isolamento final.
Devido à variedade de reações químicas de degradação que ocorrem durante a oxidação e hidrólise dos derivados rapamicina, assim como a capacidade de a rapamicina e compostos relacionados formar vários isômeros, o isolamento e a quantificação dos produtos/impurezas da degradação oxidativa/hidrolítica como substâncias individuais é difícil de se executar. Por esta razão, é freqüentemente necessário quantificar os produtos de degradação oxidativa/hidrolítica como um grupo, em vez de como compostos únicos, individuais.
É necessário que existam métodos alternativos na tecnologia para preparar as composições de rapamicina que tenham menos impurezas de degradação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar uma composição de rapamicina tendo maior potência.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar uma composição de rapamicina tendo maior potência pela formulação de um composto de rapamicina tendo não mais que 1,5% de impurezas oxidativas e hidrolíticas de rapamicina com um antioxidante e excipiente opcionais.
Outros aspectos e vantagens da invenção estarão prontamente aparentes na seguinte descrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A figura 1 é um cromatograma LC/UV de uma preparação amostra de temsirolimus exemplar (CCI-779) que é corrigida para solvente.
A figura 2 é um cromatograma LC/MS de uma preparação amostra de temsirolimus exemplar (CCI-779). Mais particularmente, este cromatograma HPLC/MS para produtos de degradação oxidativa / hidrolítica tem uma faixa de tempo em coluna (TIC): m/z 1044,7 à 1076,7.
A figura 3 é um gráfico total de produtos de degradação não oxidativos e produtos de degradação oxidativos/hidrolíticos em função do tempo para um produto medicamento parenteral de temsirolimus (CCI-779) preparado com substância medicamentosa que continha 0,5, 1, ou 2% de produtos de degradação iniciais oxidativos/hidrolíticos. Nesta figura, "OD" refere-se à porcentagem (%) de produtos de degradação oxidativos/ hidrolíticos inicialmente na substância medicamentosa.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece métodos para preparar as composições de rapamicina tendo uma maior estabilidade. O termo "maior estabilidade", da forma aqui usada, refere-se a uma composição de rapamicina em que a concentração do composto de rapamicina contido nesta diminui a uma extensão muito inferior com o tempo e tem poucos ou baixos níveis de produtos de degradação, quando comparados às composições de rapamicina na tecnologia. De forma desejável, as composições de rapamicina da presente invenção mostram uma degradação mínima após o armazenamento à 25°C ou 40°C comparada às composições em que as impurezas oxidativas/hidrolíticas no material de partida não são controladas.
Da forma aqui usada, o termo composto de rapamicina define uma classe de compostos imunossupressores que contém o núcleo de rapamicina básico da forma apresentada a seguir.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Os compostos de rapamicina desta invenção incluem compostos que são química ou biologicamente modificados como derivados do núcleo de rapamicina, retendo ao mesmo tempo ainda as propriedades imunossupressoras. Conseqüentemente, o termo composto de rapamicina inclui rapamicina e ésteres, éteres, carbamatos, oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de rapamicina, assim como rapamicinas em que os grupos funcionais no núcleo de rapamicina foram modificados, por exemplo por meio de redução ou oxidação.
O termo composto de rapamicina também inclui 42- e/ou 31- ésteres e éteres de rapamicina da forma descrita nas seguintes patentes, que estão por meio desta incorporados pela referência: ésteres de alquila (Patente US 4.316.885); ésteres de aminoalquila Patente MS 4.650.803); ésteres fluorinados (Patente US 5.100.883); ésteres de amida (Patente US 5.118.677); ésteres de carbamato (Patente US No. 5.118.678); ésteres de silila (Patente US 5.120.842); aminodiésteres (Patente US 5.162.333); sulfonato e ésteres de sulfato (Patente US 5.177.203); ésteres (Patente US 5.221.670); alcooxiésteres (Patente US 5.233.036); éteres de o-arila, -alquila, -alquenila, e -alquila (Patente US 5.258.389); ésteres de carbonato (Patente US 5.260.300); carbamatos de arilcarbonila e alcooxicarbonila (Patente US 5.262.423); carbamatos (Patente US 5.302.584); hidroxiésteres (Patente US 5.362.718); ésteres impedidos (Patente US 5.385.908); ésteres heterocíclicos (Patente US 5.385.909); ésteres gem-dissubstituídos (Patente US 5.385.910); ésteres aminoalcanóicos (Patente US 5.389.639); ésteres de fosforilcarbarnato (Patente US 5.391.730); ésteres carbamato (Patente US 5.411.967); ésteres de carbamato (Patente US 5.434.260); ésteres amidino carbamato (Patente US 5.463.048); ésteres de carbamato (Patente US 5.480.988); ésteres de carbamato (Patente US 5.480.989); ésteres de carbamato (Patente US 5.489.680); ésteres N-óxido impedidos (Patente US 5.491.231); ésteres de biotina (Patente US 5.504.091); éteres o-alquila (Patente US 5.665.772); e ésteres de sirolimus PEG (Patente US 5.780.462). A preparação destes ésteres e éteres está descrita nas patentes listadas anteriormente.
Adicionalmente incluídos na definição do termo composto de rapamicina estão os 27-ésteres e éteres de rapamicina, que são discutidos na patente US 5.256.790. Também descritos estão rapamicinas de cetona C-27 em que são reduzidas ao álcool correspondente, que é, por sua vez, convertido em um éster ou éter correspondentes. A preparação destes ésteres e éteres é discutida nas patentes fornecidas anteriormente. Também incluídos estão oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de rapamicina da forma discutida nas patentes US 5.373.014; 5.378.836; 5.023.264; e 5.563.145. A preparação destas oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas é tratada nas patentes listadas anteriormente. A preparação do 42-oxirapamicina é discutida na patente US 5.023.263.
O termo composto de rapamicina também refere-se a qualquer combinação das diferentes rapamicinas ou compostos químicos que contêm rapamicina ou qualquer derivado destes.
Exemplos específicos de compostos de rapamicina que podem ser usados na invenção incluem, sem limitações, rapamicina, CCI-779, nor- rapamicina, desoxirapamicina, desmetilrapamicina, desmetoxirapamicina, ou as rapamicinas descritas na publicação de patente US 2006-0135549 (reivindicando prioridade do pedido de patente provisório US 60/637.666) e publicação patente US 2006-013550 Al, (reivindicando prioridade do pedido de patente provisório US 60/638.004), que estão dessa forma incorporados pela referência, ou sais, pró-drogas, ou metabólitos farmaceuticamente aceitáveis destes, entre outros.
O termo "desmetilrapamicina" refere-se à classe de compostos de rapamicina em que faltam um ou mais grupos metila. Exemplos de desmetilrapamicinas que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem 3- desmetilrapamicina (Patente US 6.358.969), 7-0- desmetilrapamicina (Patente US 6.399.626), 17-desmetilrapamicina (Patente US 6.670.168), e 32-O-desmetilrapamicina, entre outros.
O termo "desmetoxisrapamicina" refere-se à classe de compostos de rapamicina em que faltam um ou mais grupos metóxi e inclui, sem limitações, 32- desmetoxisrapamicina.
As composições de rapamicina da invenção incluem o composto de rapamicina em uma quantidade suficiente para tratar as condições e doenças identificadas a seguir. Especificamente, o composto de rapamicina está presente nas composições de rapamicina a cerca de 0,1 a 30% em peso, 0,5 a 25% em peso, 1 a 20% em peso, 5 a 15% em peso, ou 7 a 12% em peso (p/p). De forma desejável, o composto de rapamicina está presente em uma quantidade de 2 a cerca de 500 mg, 5 mg à 250 mg, 10 mg à 100 mg, 15 mg a 50 mg, ou a cerca de 20 mg a 25 mg.
O composto de rapamicina da invenção pode estar em uma forma micronizada ou não-micronizada e também pode incluir formas tautoméricas do composto de rapamicina. A presente invenção também inclui derivados de rapamicina, incluindo, mas sem limitações, ésteres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos, e similares.
O composto de rapamicina também pode englobar "metabólitos" que são produtos únicos formados pelo processamento da rapamicina pelas células ou paciente. De forma desejável, os metabólitos são formados in vivo.
É também desejável que o composto de rapamicina nas composições da invenção degrade menos que o composto de rapamicina nas composições na tecnologia. Certamente, é mais desejável que a concentração do composto de rapamicina nas composições da presente invenção seja mantida. Entretanto, deseja-se que a concentração do composto de rapamicina nas composições da invenção degrade menos que cerca de 2% após armazenamento por 3-5 meses a 25°C ou 1 mês a 40°C, mais desejável menos que cerca de 1%.
Os inventores descobriram que as composições de rapamicina mais potentes são obtidas quando o composto de rapamicina utilizado nesta continha menos que 1,5% (por exemplo, 0 ou 0,01, 0,01 a 1,5%) de impurezas oxidativas e hidrolíticas no material de partida. Na verdade, utilizando o composto de rapamicina contendo de 0,5 a 1% ou menos de impurezas oxidativas e hidrolíticas, a degradação da rapamicina foi significantemente reduzida ou eliminada. De forma mais desejável, o composto de rapamicina contém menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5%, menos que cerca de 0,4%, menos que cerca de 0,3%, menos que cerca de 0,2%, ou cerca de 0,1% de impurezas oxidativas. De forma mais desejável, a rapamicina contém menos que cerca de 0,5% de impurezas oxidativas.
O termo "impurezas oxidativas e hidrolíticas de rapamicina", ou variações deste da forma aqui usada, refere-se a compostos que se formam em composições de rapamicina. As impurezas podem incluir um grupo de compostos de adição de oxigênio envolvendo a região C1-6 da rapamicina ou seus análogos identificados a seguir. As impurezas podem, portanto, incluir aldeídos, epóxidos, hidróxidos, e combinações destas rapamicinas ou derivados rapamicina. As impurezas também podem incluir fórmulas com anéis abertos de rapamicina ou análogos de rapamicina que contenham as modificações da adição do oxigênio descritas anteriormente para a região C1-6. <formula>formula see original document page 9</formula>
A presença das impurezas oxidativas e hidrolíticas é tipicamente medida usando-se cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) com detecção de ultravioleta (UV) ou por espectrometria de massa (MS). Especificamente, as impurezas oxidativas e de degradação podem ser quantificadas usando ou HPLC/UV ou HPLC/MS. Mais especificamente, as impurezas oxidativas e hidrolíticas podem ser quantificadas como uma mistura de materiais co-eluentes sobre uma faixa especificada de tempos de retenção (HPLC/UV). Por exemplo, em uma modalidade, o tempo de retenção do pico do isômero B CCI-779 deveria estar entre 18 e 24 minutos usando uma coluna cromatográfica adequada (por exemplo, uma coluna de fase reversa). Alternativamente, a quantificação analisando a extensão de um oxigênio, dois oxigênios, 3 oxigênios, um oxigênio mais água, e incorporação da água, baseada no m/z do produto de adição, é empregada.
O método da invenção, dessa forma, inclui preparar uma composição de rapamicina selecionando um composto de rapamicina da forma notada anteriormente para o uso nesta. Desejavelmente, o composto de rapamicina tem menos que 1,5% de impurezas de rapamicina oxidativas e hidrolíticas. Após a seleção do composto de rapamicina desejado, este é formulado com um ou mais de um antioxidante.
Antioxidantes que podem ser usados nas composições de rapamicina da presente invenção incluem, mas sem limitações, ácido cítrico, alfa-tocoferol, BHA, BHT (2,6-di-terc-butil-4-metilfenol), monotioglicerol, Vitamina C, e propilgalato. Em uma modalidade, a Vitamina C é o ácido ascórbico. Entretanto, versados na tecnologia podem substituir um sal farmaceuticamente aceitável deste pelo ácido ascórbico. De forma desejável, o antioxidante é d,l-a-tocoferol. Em uma modalidade, o antioxidante pode ser usado em concentrações variando de 0,0005% em peso a 3% em peso, e desejavelmente de 0,001% em peso a 3% em peso.
As composições de rapamicina da invenção também podem conter excipientes adequados incluindo, sem limitações, polímeros solúveis em água, agentes modificadores de pH, agentes quelantes, agentes tensoativos, materiais de carga, ligantes, desintegrantes, e similares. Qualquer composição de rapamicina dada usada pela invenção pode conter ingredientes múltiplos de cada classe de componente. Por exemplo, algumas composições podem conter um ou mais antioxidantes.
Os agentes modificadores de pH incluem, mas sem limitações, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, ácido lático, HCl diluído, e outros ácidos brandos ou bases capazes de tamponar a solução contendo o composto de rapamicina para um pH em uma variação de cerca de 4 a cerca de 6.
Os agentes quelantes, e outros materiais capazes de se ligar a íons metálicos, podem ser incluídos nas composições de rapamicina da invenção. De forma desejável, o agente quelante aumenta a estabilidade do composto de rapamicina. Em certas modalidades, o componente antioxidante da formulação da invenção pode apresentar atividade quelante. Exemplos de agentes quelantes incluem, sem limitações, ácido cítrico e ácido ascórbico (que podem funcionar tanto como antioxidante clássico quanto como agente quelante nas formulações presentes). Outros agentes quelantes incluem tais materiais quando são capazes de se ligar a íons metálicos em solução, tal como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), seus sais, ou aminoácidos, tal como glicina, que são capazes de aumentar a estabilidade do composto de rapamicina. Tipicamente, os agentes quelantes são usados na extremidade inferior da faixa de concentrações para o componente antioxidante aqui fornecido. Em um exemplo, o ácido cítrico é utilizado em uma concentração menor que 0,01% p/v. Adicionalmente, tais agentes quelantes podem ser usados em combinação com outros antioxidantes como parte do componente antioxidante da invenção. Por exemplo, uma formulação aceitável pode conter tanto ácido cítrico quanto d,l-a-tocoferol. Concentrações ideais para o antioxidante(s) selecionado podem ser prontamente determinadas por um versado na tecnologia, com base nas informações aqui fornecidas.
Os agentes tensoativos podem incluir polissorbato 80, ésteres ácidos gordurosos de polioxietileno, lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, sais de ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, desoxicolato, etc.) que podem ser combinados com lecitina, vitamina E TPGS, e/ou poloxâmeros. O agente tensoativo pode estar presente nas composições de rapamicina a cerca de 0,5 a 10% em peso, 1 a 8% em peso, ou 3 a 5% em peso (p/p), ou pode estar presente em quantidades da extremidade inferior ou superior destas faixas até cerca de 50% em peso.
Aglutinantes, materiais de carga, e desintegrantes podem incluir sacarose, lactose, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, estearato de magnésio, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não- cristalina, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, cetila, cera de ésteres, dextratos, dextrina, lactose, dextrose, monoleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, alquil éteres de polioxietileno, glicóis polietileno, derivados de óleo de rícino polioxietileno, estearatos polioxietileno, e álcool polivinílico.
Polímeros tipicamente solúveis em água incluem, sem limitações, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polietilenoglicol (PEG), e ciclodextrina ou misturas destes. Desejavelmente, o polímero solúvel em água é o PVP e tem um peso molecular entre 2,5 e 60 quilodaltons.
As composições de rapamicina aqui descritas podem ser formuladas em qualquer forma adequada para a via de distribuição desejada usando uma quantidade farmaceuticamente efetiva do composto de rapamicina. Por exemplo, as composições da invenção podem ser distribuídas por vias, tais como oral, dérmica, transdérmica, intrabronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, parenteral, intraperitoneal, intranasal, vaginal, retal, sublingual, intracraniana, epidural, intratraqueal, ou por liberação sustentada.
Formulações orais adequadas para as composições de
rapamicina podem ser preparadas da forma descrita para CCI-779, da forma descrita na publicação de patente internacional WO 15 2004/026280 e pedido de publicação de patente US 2004-0077677 Al, que estão por meio desta incorporados pela referência. Em uma modalidade, a composição contém de 0,1 a 30% em peso, 0,5 a 25% em peso, 1 à 20% em peso, 5 a 15% em peso, ou 7 a 12% em peso (p/p) de um composto de rapamicina e 0,001% em peso a 1% em peso, 0,01% em peso a 1% em peso, ou 0,1% em peso a 0,5% em peso (p/p) de um antioxidante. As composições podem opcionalmente conter de 0,5 a 50% em peso, 1 a 40% em peso, 5 a 35% em peso, 10 a 25% em peso, ou 15 a 20% em peso (p/p) de um polímero solúvel em água e 0,5 a 10% em peso, 1 a 8% em peso, ou 3 a 5% em peso (p/p) de um agente tensoativo. Entretanto, outras modalidades podem conter mais, ou menos, destes componentes.
Formulações orais podem incluir qualquer forma oral convencionalmente usada, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, pastilhas, comprimidos e suspensões ou soluções líquidas orais. Cápsulas podem conter misturas do composto de rapamicina com materiais de carga inertes e/ou diluentes, tais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalina e microcristalina, farinhas, gelatinas, gomas, etc. Formulações de comprimidos úteis podem ser feitas pela compressão convencional, métodos de granulação úmida ou granulação seca e utilizar diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de tensão superficial (incluindo agentes tensoativos), agentes de suspensão ou estabilizadores, incluindo, sem limitações, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sódio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose cálcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma de acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexados, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, talco, amidos secos e açúcar em pó. Agentes modificadores de tensão superficial podem incluir agentes modificadores de tensão superficial não-iônicos e aniônicos.
Exemplos representativos de agentes modificadores de tensão superficial incluem, sem limitações, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificadora cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silicone coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de alumínio e magnésio, e trietanolamina. Formulações orais aqui podem utilizar formulações de liberação de atraso ou em tempo padrões para alterar a absorção da rapamicina. A formulação oral também pode incluir água ou um suco de fruta, contendo solubilizantes ou emulsificantes apropriados da forma necessária.
Em alguns casos, pode ser desejável administrar a composição de rapamicina diretamente pelas vias aéreas na forma de um aerossol.
As composições de rapamicina também podem ser administradas parenteral ou intraperitonealmente. Soluções ou suspensões do composto de rapamicina na forma de uma base livre ou um sal farmacologicamente aceitável podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um agente tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas destes em óleos. Sob condições normais de uso e armazenamento, as preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de dispersões ou soluções injetáveis estéreis. Em todos os casos, a fórmula deve ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que apresente fácil aplicação em seringas. Esta deve ser estável sob condições de produção e armazenamento e deve ser conservada contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e propilenoglicol líquido), misturas adequadas destes, e óleos vegetais.
Formulações injetáveis particularmente adequadas contendo o composto de rapamicina podem ser preparadas em uma maneira similar à descrita na publicação de patente internacional WO 2004/011000 e pedido de publicação de patente US 2004-0167152 Al, que estão por meio desta incorporados pela referência. Nesta modalidade, a formulação injetável usada na invenção fornece uma composição de rapamicina concentrada em co- solvente contendo um solvente parenteralmente aceitável e um antioxidante da forma descrita anteriormente e uma formulação parenteral contendo um composto de rapamicina, um co-solvente parenteralmente aceitável, um antioxidante, um solvente diluente, e um agente tensoativo. Por exemplo, um solvente parenteralmente aceitável pode incluir um solvente não alcoólico, um solvente alcoólico, ou misturas destes. Exemplos de solventes não alcoólicos adequados incluem, sem limitações, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, ou misturas destes. Exemplos de solvente alcoólico incluem, sem limitações, um ou mais álcoois como o componente solvente alcoólico da formulação. Exemplos de solventes úteis nas formulações da invenção incluem, sem limitações, etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, polietilenoglicol 600, polietilenoglicol 1000, ou misturas destes. Adicionalmente, o etanol e o propilenoglicol podem ser combinados para produzir um produto menos inflamável. Os últimos dois co-solventes são particularmente desejáveis porque a degradação por meio de oxidação e segmentação da lactona ocorre em uma menor extensão para os co-solventes. Maiores quantidades de etanol na mistura geralmente resultam em uma estabilidade química melhor. Uma concentração de 30 a 100% v/v de etanol na mistura é desejável.
A estabilidade do composto de rapamicina no co-solvente alcoólico parenteralmente aceitável pode ser aumentada pela adição de um antioxidante à formulação. Geralmente, a formulação parenteral usada na invenção conterá um componente(s) antioxidante em uma concentração de 0,001% a 3% p/v ou 0,01% a 0,1% p/v, de um co-solvente concentrado, embora concentrações menores ou maiores possam ser desejadas. Dos antioxidantes, o d,1-α-tocoferol é particularmente desejável e é usado em uma concentração de 0,01 a 0,1% p/v com uma concentração de 0,075% p/v do concentrado co-solvente sendo acima de tudo desejável.
Espera-se que os sistemas de dosagem variem de acordo com a via de administração. Por exemplo, as dosagens para administração oral são com freqüência mais que cinco a dez vezes maiores que dosagens para a administração intravenosa (i.v.). Em uma modalidade, uma dosagem do composto de rapamicina pode ser cerca de 2 a 500 mg/dia, 5 mg/dia a 75 mg/dia, 10 mg/dia a 50 mg/dia, 15 mg/dia a 35 mg/dia, ou cerca de 20 mg/dia a 25 mg/dia para um adulto. Entretanto, esta dosagem pode ser ajustada para cima ou para baixo por um versado na tecnologia, dependendo da indicação que está sendo tratada, do tamanho do paciente e de outros fatores que são conhecidos pelos versados na tecnologia.
Em certas modalidades das formulações parenterais usadas na invenção, a precipitação do composto de rapamicina em diluição com soluções de infusão aquosas ou sangue é prevenida por meio do uso de um agente tensoativo contido na solução diluente. O mais importante componente do diluente é um agente tensoativo parenteralmente aceitável. Um agente tensoativo particularmente desejável é o polissorbato 20 ou polissorbato 80. Entretanto, um versado na tecnologia pode prontamente selecionar outros agentes tensoativos adequados entre os sais ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, desoxicolato, etc.) que são opcionalmente combinados com lecitina. Alternativamente, óleos vegetais etoxilados, tal como um óleo de rícino peguilado (por exemplo, tal como óleo de rícino PEG-35 que é vendido, por exemplo, com o nome comercial Cremophor EL, BASF), vitamina E succinato propilenoglicol tocoferol (Vitamina E TGPS), e copolímeros blocos polioxietileno-polioxipropileno podem ser usados no diluente como um agente tensoativo, tanto quanto outros membros da família polissorbato, tais como polissorbato 20 ou 60. Outros componentes do diluente podem incluir água, etanol, polietilenoglicol 300, polietileno 400, polietileno 600, polietileno 1000, ou combinações contendo um ou mais polietilenoglicóis, propilenoglicol e outros co-solventes parenteralmente aceitáveis ou agentes para ajustar a osmolaridade da solução, tais como cloreto de sódio, lactose, manitol ou outros açúcares parenteralmente aceitáveis, polióis e eletrólitos. Espera-se que o agente tensoativo inclua pelo menos 5% p/v, pelo menos 10% p/v, ou pelo menos 5% p/v da solução diluente. Desejavelmente, o agente tensoativo incluirá de 2 a 100% p/v, 5 a 80% p/v, 10 a 75% p/v, ou 15 a 60% p/v da solução diluente.
Uma formulação parenteral usada na invenção pode ser preparada na forma de uma única solução ou, desejavelmente, pode ser preparada na forma de um co-solvente concentrado contendo o composto de rapamicina, um solvente alcoólico, e um antioxidante, que é subseqüentemente combinado com um diluente que contém um solvente diluente e um agente tensoativo adequado. Antes do uso, o co-solvente concentrado é misturado com um diluente compreendendo um solvente diluente, e um agente tensoativo. Quando o composto de rapamicina é preparado na forma de um co-solvente concentrado de acordo com esta invenção, o concentrado pode conter concentrações do composto de rapamicina de 0,05 mg/ml, de 2,5 mg/ml, de 5 mg/ml, de 10 mg/ml ou de 25 mg/ml até a aproximadamente 50 mg/ml. O concentrado pode ser misturado com o diluente para aproximadamente 1 parte de concentrado para 1 parte de diluente, para formar formulações parenterais tendo concentrações do composto de rapamicina de 1 mg/ml, de 5 mg/ml, de 10 mg/ml, de 20 mg/ml, superiores a aproximadamente 25 mg/ml. Por exemplo, a concentração do composto de rapamicina na formulação parenteral pode ser de cerca de 2,5 a 10 mg/ml. Esta invenção também compreende o uso de formulações tendo menores concentrações do composto de rapamicina no co-solvente concentrado, e formulações em que uma parte do concentrado é misturada com partes maiores que 1 parte do diluente, por exemplo, concentrado:diluente em uma proporção de cerca de 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4,1:5 ou 1:9 v/v e então, para as formulações do composto de rapamicina parenterais tendo uma concentração do composto de rapamicina abaixo dos menores níveis inferiores de detecção. Tipicamente, o antioxidante pode incluir de cerca de 0,0005 a 0,5% p/v da formulação. O agente tensoativo pode, por exemplo, incluir de cerca de 0,5% a cerca de 10% p/v da formulação. O solvente alcoólico pode, por exemplo, incluir de cerca de 10% a cerca de 90% p/v da formulação.
As formulações parenterais usadas nesta invenção podem ser usadas para produzir uma forma de dosagem que é adequada para administração ou por injeção direta ou pela adição a fluidos de infusão estéreis para infusão intravenosa.
Administrações transdérmicas incluem todas as administrações sobre a superfície do corpo e os revestimentos internos das passagens corporais incluindo tecidos epiteliais e mucosas. Tais administrações podem ser realizadas usando os compostos presentes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em loções, cremes, espumas, adesivos, suspensões, soluções, e supositórios (retal e vaginal). Administração transdérmica pode ser realizada por meio do uso de um adesivo transdérmico contendo o composto ativo e um veículo que é inerte ao composto ativo, é atóxico à pele, e permite a distribuição do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea através da pele. O veículo pode ter inúmeras formas, tais como cremes e pomadas, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem ser líquidos viscosos ou emulsões semi-sólidas ou do tipo óleo em água ou água em óleo. As pastas comprimidas com pós absorventes dispersos em vaselina ou vaselina hidrofílica contendo o ingrediente ativo também podem ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para distribuir o ingrediente ativo dentro da corrente sangüínea, tal como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo o ingrediente ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Formulações de supositórios podem ser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão dos supositórios, e glicerina. Bases de supositórios solúveis em água, tais como polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, podem também ser usadas.
O composto de rapamicina da invenção pode ser formulado para qualquer via de distribuição e veículo adequados e reunido na forma de um estojo de partes.
Deste modo, as composições de rapamicina da invenção podem ser úteis como um agente antineoplásticos, e portanto, no tratamento de tumores sólidos, incluindo sarcomas e carcinomas; e mais particularmente contra astrocitomas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de células pequenas do pulmão, e câncer ovariano; e leucemia/linfoma das células T em adultos. As composições contendo o composto de rapamicina são também usadas no tratamento ou inibição de rejeição de enxertos tais, como rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pâncreas (células da ilhota), córnea, intestino delgado, e aloenxertos de pele, e xenoenxerto da válvula do coração; no tratamento ou inibição do enxerto versus doença no paciente; no tratamento ou inibição de doenças autoimunes tais como lupus, artrite reumatóide, diabetes melito, miastenia gravis, e esclerose múltipla; e doenças de inflamação tais como psoríase, dermatite, eczema, seborréia, doença inflamatória do intestino, inflamação pulmonar (incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, síndrome do sofrimento respiratório agudo, bronquite, e similares) e uveíte ocular; leucemia/linfoma em células T adultas; infecções fungicas; doenças vasculares hiperproliferativas tal como restenose; aterosclerose vascular de transplante; e doença cardiovascular, doença vascular cerebral, e doença vascular periférica, tais como doença da artéria coronária, doença cerebrovascular, arteriosclerose, aterosclerose, arteriosclerose não ateromatosa, ou dano da parede vascular de eventos celulares comandados por dano mediado pelo sistema imune, e inibindo a demência de acidente vascular ou de múltiplos infartos.
Os seguintes exemplos são somente ilustrativos e não se destinam a limitar a presente invenção. EXEMPLOS
Exemplo 1: Procedimentos gerais para avaliação das impurezas oxidativas presentes nas amostras CCI-779
As impurezas oxidativas e hidrolíticas em uma amostra CCI- 779 podem ser quantificadas como uma mistura dos materiais co-eluentes sobre uma faixa especificada de tempos de retenção. O método usado é um procedimento de HPLC/UV gradiente de fase reversa. As condições cromatográficas estão descritas a seguir.
Tabela 1: Condições Cromatográficas (HPLV/UV) para a Determinação dos Produtos de Degradação Oxidativa/Hidrólise
<table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table>
Tabela 2
Com referência à tabela 1 anterior, a seguinte tabela fornece detalhes adicionais relacionados aos gradientes usados com a fase móvel A (MP-A) e a fase móvel B (MP-B). Durante a "mudança linear", o gradiente muda para uma velocidade uniforme. Durante a "retenção isocrática", a fase solvente fica constante. Durante a "mudança de etapa" é introduzida uma mudança gradual no solvente.
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Como uma alternativa para o HPLC/UV, o CCI-779 na amostra foi quantificado analisando a extensão de um oxigênio, dois oxigênios, 3 oxigênios, um oxigênio mais água, e incorporação da água, com base no m/z do produto de adição.
Tabela 3
Condições de espectrométricas de massa Cromatográfica (HPLC/MS) para a determinação dos produtos de degradação oxidativa/hidrolítica
<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table>
Exemplo 2 - Níveis variados de impurezas
Neste exemplo, três composições de rapamicina, cada uma das quais contém 2,5% de CCI 779, 0,075% de d,l-alfa-tocoferol, 0,0025% de ácido cítrico anidro, 39,5% de álcool desidratado, e q.s. de propilenoglicol, com níveis variáveis de impurezas oxidativas, foram monitoradas por um período de cerca de 3 a 5 meses para determinar suas estabilidades em várias temperaturas e umidades. Os lotes continham cerca de 0,5%, cerca de 1% e cerca de 2% de impurezas oxidativas/hidrolíticas, respectivamente.
Alíquotas da fórmula foram subdivididas em frascos de vidro, tampadas, seladas e armazenadas a 5°C, 25°C/60% de umidade relativa (RH), ou 40°C/75% de RH. Amostras foram monitoradas por (i) aparência e descrição, (ii) umidade, (iii) concentração, compostos relacionados totais (não oxidativos), (iv) impurezas oxidativas/hidrolíticas, e (v) conteúdo de a- tocoferol. Os dados ilustram que para as amostras contendo inicialmente cerca de 0,5% de impurezas houve um pequeno aumento na degradação total (não oxidativa) e a degradação oxidativa/hidrolítica após 1 mês a 40°C. Após 3 e 5 meses a 25°C, a formulação estava estável, por exemplo, a potência manteve- se a mesma como na degradação total.
Para a amostra contendo inicialmente cerca de 1% de impurezas houve um aumento nos produtos de degradação oxidativa/hidrolítica de cerca de 1,94% após três meses. Esta tendência continuou por 5 meses a 25°C, com aumentos nos produtos de degradação total não oxidativa e oxidativa/hidrolítica para 1,65 e 2,3% respectivamente.
Para a amostra contendo inicialmente cerca de 2% de impurezas, a degradação total não oxidativa e a degradação oxidativa/hidrolítica aumentaram após 1 mês a 40°C/75% de RH para 8 e 4,3% respectivamente. Após três meses, tanto a degradação total não oxidativa quanto os produtos de degradação oxidativa/hidrolítica aumentaram para as amostras a 25°C/60% de RH para 3,3 e 4,2% respectivamente. A Figura 3 ilustra o efeito inicial dos níveis de produtos de degradação oxidativa/hidrolítica que contribuíram para a entrada da matéria-prima do medicamento na estabilidade de CCI-779 após 1 e 3 meses de armazenamento.
Em resumo, descobriu-se que concentrações iniciais muito altas de impurezas oxidativas/hidrolíticas afetaram adversamente a estabilidade das amostras CCI-779. Na verdade, a grande estabilidade das amostras contendo CCI-779 ocorreu quando a concentração inicial das impurezas oxidativas na composição de rapamicina foi de 0,5% ou menos. Portanto, reduzir as impurezas oxidativas iniciais significantemente aumenta a vida útil do produto formulado CCI-779. Exemplo 3 - Variação da concentração de a-tocoferol
Para adicionalmente investigar o efeito das impurezas oxidativas nas composições de rapamicina, estudos foram conduzidos variando as concentrações de α-tocoferol nas composições de rapamicina.
Amostras de CCI-779 contendo 0,2%, 0,5% e 1% de d,l- α - tocoferol (Eisai) foram colocadas em frascos de vidro silicados de 2 ml e tampados com rolhas West Teflon Faced 4432/50 de 13 mm. O efeito das concentrações de α-tocoferol aumentadas nas composições de rapamicina foi monitorado por 1 mês a 40°C. As amostras foram armazenadas perpendicularmente a cerca de 5 0C ou cerca de 40°C.
Após 1 mês a 40°C, os dados ilustraram que em todas as amostras a concentração de α-tocoferol caiu significantemente. Entretanto, para as amostras contendo 0,2% e 0,5% de α-tocoferol, a concentração das impurezas oxidativas manteve-se essencialmente imutável, por exemplo, a concentração das impurezas oxidativas não aumentou. Entretanto, houve uma perda completa de potência das amostras devido à formação de outros produtos de degradação.
Para as amostras contendo 1% de α-tocoferol, a presença das impurezas oxidativa aumentou drasticamente para 8,42%.
Em resumo, o aumento da concentração de α -tocoferol nas amostras para 0,2 e 0,5% diminuiu o desenvolvimento de impurezas oxidativas, porém não inibiu a degradação do CCI-779 por meio de outros mecanismos quando os níveis de impurezas oxidativas foram de 3% ou mais. Como indicado no exemplo anterior, a inibição das impurezas não oxidativas foi controlada limitando a quantidade inicial de impurezas oxidativa/hidrolítica na substância medicamentosa.
Todos os documentos listados nesta especificação estão por meio desta incorporados pela referência. Embora a invenção tenha sido descrita com referência a modalidades particulares, percebe-se que as modificações podem ser feitas sem fugir do espírito da invenção. Pretende-se que tais modificações caiam no escopo das reivindicações anexadas.
Claims (13)
1. Método para preparar uma composição de rapamicina tendo potência aumentada, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende as etapas de: - selecionar um composto de rapamicina tendo menos que -1,5% de impurezas de rapamicina oxidativas e hidrolíticas; e formular a rapamicina selecionada com um antioxidante e excipientes opcionais.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de seleção compreende triar a rapamicina em um ensaio de cromatografia líquida de alto desempenho.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o antioxidante é selecionado do grupo que consiste em α-tocoferol, vitamina C, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol e misturas destes.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o antioxidante é o a-tocoferol.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -4, caracterizado pelo fato de que a rapamicina selecionada tem menos que -0,5% de impurezas oxidativas.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -5, caracterizado pelo fato de que a rapamicina selecionada é formulada para distribuição parenteral.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -6, caracterizado pelo fato de que a rapamicina selecionada é formulada como um concentrado líquido.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a rapamicina selecionada é formulada com d,l-α-tocoferol, ácido cítrico anidro, álcool desidratado e propilenoglicol.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a rapamicina selecionada é formulada para distribuição oral.
10. Método para preparar uma composição de rapamicina tendo potência aumentada, caracterizado pelo fato de que dito método compreende as etapas de: - selecionar um composto de rapamicina tendo menos que 1,5% de impurezas de rapamicina oxidativas e hidrolíticas; - formular a rapamicina selecionada com pelo menos dois antioxidantes e excipientes opcionais.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos antioxidantes é uma vitamina C ou 2,6- di-terc-butil-4-metilfenol.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que os ditos pelo menos dois antioxidantes são vitamina C e 2,6- di-terc-butil-4-metilfenol.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a dita rapamicina é selecionada do grupo que consiste em rapamicina e CCI-779.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75218905P | 2005-12-20 | 2005-12-20 | |
| US60/752189 | 2005-12-20 | ||
| PCT/US2006/048329 WO2007075621A1 (en) | 2005-12-20 | 2006-12-19 | Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0620213A2 true BRPI0620213A2 (pt) | 2011-11-01 |
Family
ID=38050882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0620213-6A BRPI0620213A2 (pt) | 2005-12-20 | 2006-12-19 | método para preparar uma composição de rapamicina tendo potência aumentada. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070142422A1 (pt) |
| EP (1) | EP1962819A1 (pt) |
| JP (1) | JP2009520818A (pt) |
| KR (1) | KR20080077989A (pt) |
| CN (1) | CN101340901A (pt) |
| AR (1) | AR058561A1 (pt) |
| AU (1) | AU2006331874A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0620213A2 (pt) |
| CA (1) | CA2632239A1 (pt) |
| CR (1) | CR10009A (pt) |
| EC (1) | ECSP088571A (pt) |
| IL (1) | IL191635A0 (pt) |
| NO (1) | NO20082446L (pt) |
| PE (1) | PE20071067A1 (pt) |
| RU (1) | RU2008121713A (pt) |
| TW (1) | TW200731967A (pt) |
| WO (1) | WO2007075621A1 (pt) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR040693A1 (es) | 2002-07-30 | 2005-04-13 | Wyeth Corp | Formulaciones parenterales |
| US7563489B2 (en) * | 2005-11-30 | 2009-07-21 | Xerox Corporation | Radiation curable phase change inks containing curable epoxy-polyamide composite gellants |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| JP2013527223A (ja) * | 2010-06-02 | 2013-06-27 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物 |
| US20120237550A1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Maintaining Antibody-Binding Activity Of Immunosuppressant Drug Conjugates |
| JP6529012B2 (ja) | 2013-10-08 | 2019-06-12 | エイアイ・セラピューティクス・インコーポレーテッド | リンパ脈管筋腫症の処置のためのラパマイシン |
| MX2016010373A (es) * | 2014-02-11 | 2016-11-30 | Lam Therapeutics Inc | Rapamicina para el tratamiento de linfangioleiomiomatosis. |
| US10307371B2 (en) | 2014-02-11 | 2019-06-04 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| NZ724756A (en) | 2014-04-04 | 2023-07-28 | Ai Therapeutics Inc | An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions |
| RU2732908C2 (ru) | 2014-10-07 | 2020-09-24 | ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Ингаляционная лекарственная форма рапамицина для лечения легочной гипертензии |
| MA40910A (fr) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
| JP6793652B2 (ja) * | 2015-09-03 | 2020-12-02 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
| WO2017129772A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Xellia Phamaceuticals Aps | Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus |
| CN105687132B (zh) * | 2016-03-17 | 2020-06-12 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种坦西莫司注射用浓溶液及其制备方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US546304A (en) * | 1895-09-17 | Shutter-hook | ||
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| GB8803836D0 (en) * | 1988-02-18 | 1988-03-16 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| US5023236A (en) * | 1988-04-07 | 1991-06-11 | Corvas, Inc. | Factor VII/VIIA active site inhibitors |
| GB2242080B (en) * | 1990-03-09 | 1994-12-21 | Krone Ag | Electrical connectors |
| US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| GB9103430D0 (en) * | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5504091A (en) * | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
| US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
| US5491231A (en) * | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
| US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6277983B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| DE60033965T2 (de) * | 1999-10-29 | 2008-01-10 | Kosan Biosciences, Inc., Hayward | Rapamycin analoge |
| US6399626B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| TWI286074B (en) * | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| EP1419153A1 (en) * | 2001-08-22 | 2004-05-19 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
| DK1419154T3 (da) * | 2001-08-22 | 2006-01-09 | Wyeth Corp | Rapamycin-29-enoler |
| AR040693A1 (es) * | 2002-07-30 | 2005-04-13 | Wyeth Corp | Formulaciones parenterales |
| EP1646635A1 (en) * | 2003-07-16 | 2006-04-19 | Wyeth | Cci-779 isomer c |
| JP4227649B2 (ja) * | 2003-08-07 | 2009-02-18 | ワイス | Ｃｃｉ−７７９の位置選択的合成 |
| MXPA06011883A (es) * | 2004-04-14 | 2006-12-14 | Wyeth Corp | 42-ester de prolina-rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico y sintesis enzimatica de dos etapas de 42-ester de prolina-rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico y 42-ester de rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionic |
| CN101321770A (zh) * | 2005-12-07 | 2008-12-10 | 惠氏公司 | 由雷帕霉素42-酯硼酸酯制备雷帕霉素42-酯的可放大方法 |
-
2006
- 2006-12-19 US US11/642,029 patent/US20070142422A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 AU AU2006331874A patent/AU2006331874A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 EP EP06847777A patent/EP1962819A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-19 CN CNA2006800480182A patent/CN101340901A/zh active Pending
- 2006-12-19 AR ARP060105618A patent/AR058561A1/es unknown
- 2006-12-19 KR KR1020087014822A patent/KR20080077989A/ko not_active Withdrawn
- 2006-12-19 BR BRPI0620213-6A patent/BRPI0620213A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 RU RU2008121713/15A patent/RU2008121713A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-12-19 PE PE2006001642A patent/PE20071067A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-19 TW TW095147591A patent/TW200731967A/zh unknown
- 2006-12-19 CA CA002632239A patent/CA2632239A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 JP JP2008547417A patent/JP2009520818A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-19 WO PCT/US2006/048329 patent/WO2007075621A1/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-05-22 IL IL191635A patent/IL191635A0/en unknown
- 2008-05-22 CR CR10009A patent/CR10009A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-28 NO NO20082446A patent/NO20082446L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-20 EC EC2008008571A patent/ECSP088571A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20082446L (no) | 2008-08-26 |
| PE20071067A1 (es) | 2007-11-26 |
| TW200731967A (en) | 2007-09-01 |
| US20070142422A1 (en) | 2007-06-21 |
| CA2632239A1 (en) | 2007-07-05 |
| CR10009A (es) | 2008-09-23 |
| RU2008121713A (ru) | 2010-01-27 |
| ECSP088571A (es) | 2008-07-30 |
| WO2007075621A1 (en) | 2007-07-05 |
| AU2006331874A1 (en) | 2007-07-05 |
| EP1962819A1 (en) | 2008-09-03 |
| IL191635A0 (en) | 2009-02-11 |
| AR058561A1 (es) | 2008-02-13 |
| KR20080077989A (ko) | 2008-08-26 |
| CN101340901A (zh) | 2009-01-07 |
| JP2009520818A (ja) | 2009-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0620213A2 (pt) | método para preparar uma composição de rapamicina tendo potência aumentada. | |
| EP1137439B2 (en) | Stabilization of rapamycins or derivatives of rapamycins | |
| US7074804B2 (en) | CCI-779 Isomer C | |
| US7060709B2 (en) | Method of treating hepatic fibrosis | |
| CA2516353A1 (en) | Antineoplastic combinations comprising a rapamycin derivative and an aromatase inhibitor | |
| EA027869B1 (ru) | Стабилизированная композиция такролимуса | |
| EP3345601A1 (en) | Pharmaceutical composition containing rapamycin or derivative thereof | |
| JP2008530090A (ja) | Ｃｃｉ−７７９多形及びその使用 | |
| MX2008008088A (en) | Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities | |
| KR101325058B1 (ko) | 신규한 케르세틴 유도체, 3',4'-디플루오로케르세틴, 그 제조방법 및 그 용도 | |
| EP3342410A1 (en) | Pharmaceutical composition containing rapamycin or derivative thereof | |
| EP3524232A1 (en) | Method for producing solid dispersion containing rapamycin derivative | |
| EP3329916A1 (en) | Pharmaceutical composition including rapamycin or derivative thereof, and production method therefor | |
| EP3351245A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof | |
| AU2003200370B2 (en) | Stabilization of macrolides | |
| MXPA01005720A (en) | Macrolides | |
| HK1146246A (en) | Stabilisation of macrolides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |