BRPI0620234A2

BRPI0620234A2 - combinação farmacêutica para o tratamento de luts que compreende um inibidor da pde5 e um antagonista muscarìnico

Info

Publication number: BRPI0620234A2
Application number: BRPI0620234-9A
Authority: BR
Inventors: Carl Erik Johan Mastrell; Michael Allen Suesserman
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2011-11-01
Also published as: EP1965863A2; JP2007169278A; AU2006327882A1; KR20080076961A; RU2008120332A; CA2634019A1; TW200733975A; AR058119A1; WO2007072169A3; US20080318982A1; WO2007072169A2

Abstract

COMBINAçãO FARMACêUTICA PARA O TRATAMENTO DE LUTS QUE COMPREENDE UM INIBIDOR DA PDE5 E UM ANTAGONISTA MUSCARINICO A invenção está relacionada ao uso combinado de um inibidor da PDE5 e um antagonista muscarínico no tratamento de sintomas do trato urinário inferior (LUTS), tal como incontinência por urgência, frequência, noctúria e urge.

Description

"COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE LUTS QUE COMPREENDE UM INIBIDOR DA PDE5 E UM ANTAGONISTA MUSCARÍ- NICO"

Esta invenção está relacionada ao uso combinado de um inibidor da PDE5 de um inibidor da PDE5 e um antagonista muscarinico no tratamento de sintomas do trato urinário in- ferior (LUTS).

LUTS compreendem três grupos de sintomas uriná- rios, os quais podem ser definidos como retenção (irrita- ção), esvaziamento (obstrução) e sintomas pós-micção. Sinto- mas de retenção compreendem urgência, freqüência, noctúria, incontinência por urgência e incontinência por estresse, os quais podem estar associados com bexiga hiperativa (OAB) e hiperplasia benigna da próstata (HPB). Sintomas de esvazia- mento compreendem hesitância, fluxo fraco, intermitência, esforço e disúria. Os sintomas da pós-micção compreendem go- tejamento terminal, gotejamento pós-esvaziamento e uma sen- sação de esvaziamento incompleto.

Bexiga hiperativa (OAB) é definida como urgência, com ou sem incontinência por urgência, usualmente com fre- qüência e noctúria [Abrams e outros, Neurourology e Urodyna- mics 21:167-178 (2002)]. A prevalência de OAB em homens e mulheres é similar, com aproximadamente 16% da população dos USA sofrendo da condição [Stewart e outros, Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2nd. International Consultation on Incontinence, July 2001, Paris, France].

Os termos da OAB Seca e OAB Molhada descrevem pa- cientes com OAB com ou sem incontinência respectivamente. Até recentemente, o sintoma básico da OAB era acreditado ser a incontinência urinária. Entretanto, com o advento de novos termos este não é claramente significativo para o grande nú- mero de pacientes que não são incontinentes (isto é, pacien- tes de OAB Seca). Desse modo, um estudo recente de Liberman e outros ['Health Related Quality of Life Among Adults com Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community- Based Survey'; Urology 57(6), 1044-1050, 2001] avaliou o im- pacto de todos os sintomas da OAB sobre a qualidade de vida de uma amostra baseada nem público da população dos Estados Unidos. Esse estudo demonstrou que indivíduos que sofriam de OAB sem qualquer perda aparente de urina possuíam uma quali- dade de vida prejudicada quando comparado com os controles.

HPB é uma doença cronicamente progressiva que pode levar a complicações tais como retenção urinária aguda, in- fecções recorrentes do trato urinário, cálculos na bexiga, e disfunção renal. A prevalência e a gravidade média dos LUTS associados com a HPB em homens aumenta com a idade.

A HPB leva a um aumento no volume da próstata, criando obstrução no fluxo de saída da bexiga e uretra bem como alterações secundárias no funcionamento da bexiga. Os efeitos disto são manifestados por ambos sintomas de reten- ção (irritação) e esvaziamento (obstrução).

Devan e outros ['Fosfodiesterase inhibition by sildenafila citrate attenuates the learning impairment indu- ced by blockade of cholinergic muscarinic receptors in rats', Pharmacology, Biochemistry e Behaviour, vol 79, No 4, December 2004, pages 691-699] revela um estudo para avaliar se o citrato de sildenafila (um inibidor da PDE5) poderia reverter a deficiência de aprendizado induzido pela escopo- lamina (um antagonista do receptor muscarinico). Entretanto, como é evidente a partir do parágrafo que liga as páginas 694 e 695, os dois compostos foram administrados em injeções separadas e não estavam presentes na mesma formulação.

WO 99/02161 revela o uso de inibidores seletivos da PDEl, PDE4 e PDE5 no tratamento de doenças da próstata.

EP 1020190 revela o uso de inibidores da PDE5 no tratamento da HPB e a combinação deles com a-antagonistas para esse propósito.

WO 01/27112 e WO 01/27113 revela cada uma, uma sé- rie de pirazol[4,3-d] pirimidin-7-onas que são inibidores da PDE5. Os compostos são indicados, entre outras coisas, no tratamento da HPB, obstrução de saida da bexiga e inconti- nência.

WO 99/58478 e seu documento de prioridade EP 0957073 revelam derivados de 3,3-difenilpropilaminas, inclu- indo fesoterodina [éster 2-(3-diisopropilamino-l-

fenilpropil)-4-hidroximetilfenilico de ácido R-(+)~ isobutirico, ver página 62 linhas 15-16 de WO 99/58478]. Os compostos são indicados no tratamento da incontinência uri- nária, entre outras coisas. A Patente U.S. No. 2001/0044438 revela o uso combinado de um antagonista alfa-adrenoceptor e um antagonista muscarinico no tratamento de LUTS associados com HPB.

A Patente U.S. No. 2004/0180958 (e sua equivalente WO 2004/054560) revela o uso ligandos alfa-2-delta no trata- mento de LUTS, outros que incontinência urinária, associados com OAB e/ou HPB. O uso combinado deles com inibidores da PDE5 é também revelado no tratamento de LUTS associados com OAB e/ou HPB.

WO 89/06644 e seu equivalente EP 325571 revelam um grupo de 3,3-difenilpropilaminas, que inclui tolterodina [(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina, ver Exemplo 22]. Os compostos são indica- dos no tratamento da incontinência urinária.

WO 94/11337 revela um grupo de 3,3- difenilpropilaminas, que inclui (+)-N,N-diisopropil-3-(2- hidróxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina (ver Exemplo 1), que é também formado metabolismo da tolterodina. Os com- postos são indicados no tratamento da incontinência uriná- ria.

O uso de antagonistas muscarínicos no tratamento de bexiga hiperativa está descrito em um relatório de reuni- ão por Gopalakrishnan e outros, 'Directions in urological research e drug therapies', Drug News e Perspectives, vol 9, No 14, November 2001 (2001-11) páginas 544-550.

A Patente U.S. No. 6,642.274 revela a método de tratar doenças da próstata que compreende administrar diver- sos medicamentos diretamente às membranas mucosais do trato urinário inferior. Sete classes de compostos terapêuticos são sugeridos para uso no método, que inclui inibidores da fosfodiesterase e agentes anticolinérgicos (um termo fre- qüentemente usado de modo intercambiável com o termo "anta- gonistas muscarínicos"). Existe também uma sugestão de que tais compostos possam ser usados sozinhos ou em combinação no método revelado, mas não existe menção explicita de uma combinação de um inibidor da PDE5 e um agente anticolinérgi- co.

WO 99/65228, está relacionada ao tratamento da de- ficiência de testosterona em homens ao mesmo tempo com a proteção da próstata. As combinações contêm um andrógeno sintético; e um composto selecionado de diversas classes de compostos que inclui inibidores da testosterona 5-alfa redu- tase e inibidores da fosfodiesterase.

WO 01/17480 revela o tratamento de doenças uriná- rias em mamíferos que compreende administrar compostos tera- pêuticos diretamente às membranas mucosais do trato urinário inferior. Grupos preferidos de compostos são estabelecidos serem autocóides, citocinas, agentes quimioterápicos, anta- gonistas alfa-receptores, inibidores da prostaglandina desi- drogenase, inibidores da fosfodiesterase, agentes anticoli- nérgicos e antiespasmódicos.

Foi agora descoberto que os inibidores da PDE5 e antagonistas muscarínicos são particularmente úteis quando usados em conjunto no tratamento de LUTS.

Desse modo, de acordo com um primeiro aspecto da presente- invenção é provido uma formulação farmacêutica que compreende:

um inibidor da PDE5; e

um antagonista muscarínico.

De acordo com um segundo aspecto da invenção, é provido o uso de um inibidor da PDE5 e um antagonista musca- rinico na fabricação de um medicamento para o tratamento de LUTS.

De acordo com um terceiro aspecto da invenção, é provido um método para o tratamento de LUTS, que compreende a administração simultânea, separada ou seqüencial de um i- nibidor da PDE5 e um antagonista muscarinico a um paciente com necessidade de tal tratamento.

De acordo com um quarto aspecto da invenção, são providos produtos farmacêuticos que compreendem um inibidor da PDE5 e um antagonista muscarinico como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de LUTS.

Os diversos aspectos da invenção são referidos a- qui em conjunto como "as combinações da invenção".

Os sintomas do trato urinário inferior de maior interesse são urgência, freqüência, noctúria, e incontinên- cia por urgência, especialmente urgência.

As combinações da invenção são adequadas para o tratamento tanto de homens e mulheres, embora os LUTS asso- ciados com a HPB sejam apenas encontrados em homens.

Homens que sofrem tanto de LUTS e disfunção erétil masculina (MED) podem também obter alivio dos sintomas da MED mediante recebimento das combinações da invenção.

Inibidores da PDE5 adequados para uso na invenção incluem, mas não estão limitados a:

(i) os inibidores da PDE5 mencionados nos Pedidos Internacionais de Patente WO 03/000691; WO 02/64590; WO 02/28865; WO 02/28859; WO 02/38563; WO 02/36593; WO

02/28858; WO 02/00657; WO 02/00656; WO 02/10166; WO

02/00658; WO 01/94347; WO 01/94345; WO 00/15639 e WO 00/15228;

(ii) os inibidores da PDE5 mencionados nas

Patentes US Nos. 6,243,746; 6,243,747 e 6,043.252;

(iii) as pirazol [4,3-d]pirimidin-7-onas reveladas em EP 0463756; as pirazol [4,3-d]pirimidin-7-onas reveladas em EP 0526004; as pirazol [4., 3-d] pirimidin-7-onas reveladas em WO 93/06104; as isoméricas pirazol [3,4-d]pirimidin-4- onas reveladas em WO 93/07149; as quinazolin-4-onas reveladas em WO 93/12095; as pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas reveladas em WO 94/05661; as purin-6-onas reveladas em WO 94/00453; as pirazol [4,3-d]pirimidin-7-onas reveladas em WO 98/49166; as pirazol [4,3-d]pirimidin-7-onas reveladas em WO 99/54333; as pirazol [4,3-d]pirimidin-4-onas reveladas em EP 0995751; as pirazol [4,3-d]pirimidin-7-onas reveladas em WO 00/24745; as pirazol [4,3-d]pirimidin-4-onas reveladas em EP 0995750; as hexaidropirazin[2',1':6,1]pirido [3,4-b]indol- 1,4-dionas reveladas em W095/19978; as pirazol [4,3- d]pirimidin-4-onas reveladas em WO 00/27848; as imidazo[5,l- f) [1,2,4]triazin-onas reveladas em EP 1092719 e WO 99/24433; os compostos biciclicos revelados na WO 93/07124; as pirazol[4,3-d]pirimidin-7-onas reveladas em WO 01/27112; as pirazol [4,3-d]pirimidin-7-onas reveladas em WO 01/27113; os compostos revelados na EP 1092718; os compostos revelados na EP 1092719; os compostos triciclicos revelados na EP 1241170; os compostos alquil-sulfonas revelados na WO 02/074774; os compostos revelados na WO 02/072586; os compostos revelados na WO 02/079203; e os compostos revelados na WO 02/074312;

(iv) 5-[2-etóxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1- metil-3-n-propil-l,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafila) também conhecido como 1-[ [3-(6,7-diidro-l- metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)-A- etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (ver EP 0463756); 5- (2-etóxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1 ,6- diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver EP 0526004); 3- etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-

2-(piridin-2-il)metil-2,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin- 7-ona (ver WO 98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l- ilsulf onil) -2- (2-metoxietoxi)piridin-3-il] -2- (piridin-2-il)metil-2, 6- diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver W099/54333) , (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metóxi- 1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-diidro-7H-pirazol[4, 3- d]pirimidin-7-ona, também conhecido como 3-etil-5-{5-[ 4- etilpiperazin-1-ilsulfonil] -2- ([ (IR) -2-metóxi-l-metiletil] oxi)piridin- 3-il}-2-metil-2, 6-diidro-7H-pirazol [4,3-d] pirimidin-7-ona (ver WO 99/54333); 5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-3-il]- 3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, também conhecido como l-{6-etóxi-5-[3-etil-6,7-diidro-2-(2- metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4- etilpiperazina (ver WO 01/27113, Exarplo 8) [a base livre e o sal besilato são de particular interesse]; 5-[2-iso-butóxi-5-(4- etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin- 4-il)-2,6-diidrò-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver WO 01/27113, Exemplo 15); 5-[2-Etóxi-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-diidro-7H-pirazol[4, 3- d] pirimidin-7-ona (ver WO 01/27113, Exeirplo 66); 5-(5-Acetil-2- propóxi-3-piridinil) -3-etil-2- (1-isopropil-3-azetidinil) -2, 6-diidro- 7H-pirazol [4,3-pirimidin-7-ona (ver WO 01/27112, Exemplo 124); 5- (5-Acetil-2-butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6- diidro-7H-pirazol [4,3-d]pirimidin-7-ona (ver WO 01/27112, Exemplo 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexaidro-2-metil-6-(3,4- metilenedioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (tadalafila, IC-351, Cialis®), isto é, os compostos dos exemplos 78 e 95 da WO95/19978, as well as o composto do exemplos 1, 3, 7 e 8; 2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)- fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4- ona (vardenafila, LEVITRA®) também conhecido como 1— [ [3 — (3, 4-diidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin- 2-il)-4-etoxifenil] sulfonil]-4-etilpiperazina, isto é, o composto dos exemplos 20, 19, 337 e 336 da WO99/24433; o composto do exemplo 11 of WO93/07124 (EISAI); compostos 3 e 14 de Rotella D P, J, Med, Chem,, 2000, 43, 1257; 4-(4- clorobenzil)amino-6,7,8-trimetoxiquinazolina; N-[[3-(4,7- diidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazol[4,3-d]-pirimidin-5- il)-4-propoxifenil] sulfonil]-1-metil2-pirrolidinopropanamida ["DA- 8159" (Exerrplo 68 de WO00/27848)]; e 7, 8-diidro-8-oxo-6-[2- propoxifenil]-1H-imidazo[4,5-g]quinazolina e 1-[3-[1-[(4- fluorofenil)metil]-7,8-diidro-8-oxo-1H-imidazo[4,5-g] quinazolin-6- il]-4-propoxifenil] carboxamida;

(v) 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)- propóxi]-3 (2H)piridazinona; sal monossódico de ácido 1-[4- [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-

4-piperidin-carboxilico; ( + )-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexaidro-2- [4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1- b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil- 3,4,5, 6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4- ona; 3-acetil-l- (2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3- acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-

bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil) propóxi)- 3-(2H)piridazinona; l-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3- n-propil-1 , 6-diidro-7H-pirazol (4,3-d) pirimidin-7-ona; sal monossódico de ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)arnino]-6- cloro-2-quinazolinil]-4-piperidinocarboxilico; Pharmaprojects No, 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No, 5051 (Bayer); Pharmaprojects No, 5064 (Kyowa Hakko; ver WO 96/26940); Pharmaprojects No, 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 e E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer); FR229934 e FR226807 (Fujisawa); e Sch-51866; e sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados.

Inibidores preferidos da PDE5 incluem: 5-[2-etóxi- 5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil- 1,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafila), particularmente citrato de sildenafila; (6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12a-hexaidro-2-metil-6-(3 ,4-metilenedioxifenil) - pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b] indol-1,4-diona (IC-351 ou tadalafila); 2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]- 5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f[1,2,4]triazin-4-ona (vardenafila); 5- (5-Acetil-2-butóxi-3-piridinil) -3-etil-2- (1-etil-3-azetidinil) - 2,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-(5-Acetil-2- propoxi-3-piridinil) -3-etil-2- (l-isopropil-3-azetidinil) -2, 6- diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5- [2-etóxi-5-(4- etil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxi- etil]-2,6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona; 4-[(3-cloro- 4-metoxibenzil)amino]-2-[(2 S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1- il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida (TA-1790) ; 3- (l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-diidro-lH-pirazol [4,3-d]pirimidin-5-il) -N- [2-(l-metilpirroli(±Ln-2-il)etil]-4-propoxÍbenzenosulfonamida (DA 8159); e sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados.

Mais preferivelmente, o inibidor da PDE5 é selecionado de sildenafila, tadalafila, vardenafila, DA-8159 e 5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-3-il]- 3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2, 6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 7-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados.

Muito preferivelmente, o inibidor da PDE5 é selecionado de sildenafila, 5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l- sulfonil) -piridin-3-il] -3-etil-2- [2-metóxi-etil] -2, 6-diidro-pirazol [4,3- d]pirimidin-7-ona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Citrato de sildenafila é um sal preferido da sildenafila. 0 sal besilato é um sal preferido da 5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l- sulfonil) -piridin-3-il] -3-etil-2- [2-metoxi-etil] -2, 6-diidro-pirazol [4,3- d]pirimidin-7-ona. Antagonistas muscarinicos adequados para uso na invenção podem ser seletivos para receptores M3 ou eles podem ser não-seletivos, apresentando antagonismo a Ml, M2 e M3. Antagonistas seletivos para o receptor M3 são preferidos.

Antagonistas muscarinicos específicos incluem:

atropina fluvoxato; hioscina; oxibutinina; darifenacina;

tolterodina e os demais compostos revelados no Pedido Internacional de Patente No. WO 89/06644;

(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5- hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina e os demais compostos revelados na WO 94/11337;.

propantelina;

propiverina trospium; solifenacina;

fesoterodina e os demais compostos revelados na WO

99/58478;

os compostos revelados na WO 98/05641; e sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados.

Especialmente preferidos são:

darifenacina;

oxibutinina; tolterodina;

(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5- hidroximetiIfenil)-3-fenilpropilamina;

solifenacina;

fesoterodina;

e sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados. Tolterodina (especialmente na forma de seu sal tartarato) e fesoterodina (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como sal hidrogeno-fumarato) são de particular interesse.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provido uma formulação farmacêutica que compreende: um inibidor da PDE5; e um antagonista muscarinico;

com a condição de que o inibidor da PDE5 não seja sildenafila ou um seu sal quando o antagonista muscarinico é escopolamina ou um seu sal.

As combinações da invenção podem ter a vantagem de que os dois componentes atuam de modo sinérgico para produ- zir um inesperado efeito de potência e/ou um nível inespera- damente favorável de efeitos colaterais em comparação com a dosagem correspondente total de um dos componentes sozinhos. Adicionalmente, as combinações dá invenção podem ter uma du- ração mais prolongada da ação, aprimorada seletividade, ou outras propriedades mais úteis comparadas com a arte já e- xistente.

Os compostos componentes das combinações da pre- sente invenção são preparados através de métodos bem conhe- cidos por aqueles usualmente versados na técnica. Especifi- camente, as patentes, pedidos e publicações de patentes, mencionados acima, cada um dos quais é aqui incorporado por referência, exemplificam compostos os quais podem ser usados em combinações, composições farmacêuticas, métodos e kits de acordo com a presente invenção, e, se referem a métodos de preparar esses compostos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos adequados para uso na invenção incluem seus sais de adição ácida e de adição básica.

Para uma pesquisa a respeito de sais adequados, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selecti- on, e Use" by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto adequado para uso na presente invenção pode ser facilmente preparado mediante mistura de soluções do composto e do de- sejado ácido ou base, como apropriado. 0 sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recupe- rado por evaporação do solvente. 0 grau de ionização no sal pode variar desde completamente ionizado até quase não ioni- zado.

Os compostos adequados para uso nas combinações da presente invenção incluem os compostos como os até agora de- finidos, polimorfos, prodrogas, e isômeros desses raenciona- dos (que inclui isômeros óticos, geométricos e tautoméri- cos).

Usualmente, os compostos para uso na invenção se- rão administrados como formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A escolha do excipiente dependerá em grande parte de fatores tais como o modo particular de administração, do efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem. Os compostos podem estar presentes na mesma for- ma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou eles podem estar presentes em formas de dosagem separa- das, por exemplo, como as abrangidas pelo quarto aspecto da invenção.

Composições farmacêuticas adequadas para a entrega dos compostos adequados para uso nas combinações da presente invenção e métodos para a preparação deles serão facilmente evidentes para aqueles usualmente versados na técnica. Tais composições e métodos para a preparação deles podem ser en- contrados em, por exemplo, 'Remington's Pharmaceutical Sci- ences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

Preferivelmente, os compostos adequados para uso nas combinações da invenção são administrados de forma oral, e portanto, as formulações, usos, métodos e produtos da in- venção serão adequados para, ou envolver administração oral. A administração oral pode envolver engolir, tal que o com- posto adentra ao trato gastrintestinal, ou a administração bucal ou sublingual pode ser empregada por meio da qual o composto adentre na corrente sangüínea diretamente a partir da boca.

Formulações- adequadas para a administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos ou pós, pastilhas (incluindo as preenchidas com líquido), mastigatórios, multi- e nano- particulados, géis, solução sólida, lipossomá, filmes (in- cluindo muco-adesivos), óvulos, borrifos e formulações lí- quidas. Comprimidos e cápsulas são preferidos.

As formulações líquidas incluem suspensões, solu- ções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empre- gadas como cargas em cápsulas moles ou duras e compreendem tipicamente um veiculo, por exemplo, água, etanol, polieti- leno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas podem ser também preparadas pela re- constituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sa- che.

Os compostos adequados para uso nas combinações da invenção podem ser também usados em formas de dosagem de dissolução rápida ou de desintegração rápida, tais como a- quelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang e Chen (2001).

Para as formas de dosagem em comprimidos, depen- dendo da dose, o fármaco pode constituir de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Adicionalmente ao fárma- co, os comprimidos contêm geralmente um agente de desinte- gração. Exemplos de agentes de desintegração incluem amido glicolato de sódio, carboximetil celulose sódica, carboxime- til celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcrista- lina, hidroxipropil celulose substituída com alquila inferi- or, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Ge- ralmente, o agente desintegrante irá constituir de 1% em pe- so a 25% em peso, preferivelmente de 5% em peso a 20% em pe- so da forma de dosagem.

Aglutinantes são geralmente usados para conferir propriedades coesivas a uma formulação de comprimido. Aglu- tinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelati- na, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéti- cas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxi- propil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Os comprimi- dos podem também conter diluentes, tais como lactose (monoi- drato, monoidrato secado por aspersão, anidros e semelhan- tes) , manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celu- lose microcristalina, amido e fosfato de cálcio diidratado.

Os comprimidos podem também compreender opcional- mente agentes ativos de superfície, tais como lauril sulfato de sódio e polisorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes ativos de superfície podem constituir de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e os deslizantes podem constituir de 0,2% em pe- so a 1% em peso do comprimido.

Os comprimidos também contêm geralmente lubrifi- cantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lu- brificantes constituem geralmente de 0,25% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 3% em peso do com- primido.

Outros ingredientes possíveis incluem agentes an- tioxidantes, corantes, aromatizantes, conservantes e agentes mascaradores de paladar.

Comprimidos representativos contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10 %p até cerca de 90 %p de a- glutinante, de cerca de O %p até cerca de 85 %p de diluente, de cerca de 2 %p até cerca de 10 %p agente de desintegração, e de cerca de 0,25 %p até cerca de 10 %p lubrificante.

As misturas para os comprimidos podem ser compri- midas diretamente ou por meio de rolos para formar os com- primidos. As misturas de comprimidos ou partes das misturas podem ser alternativamente granuladas a úmido, a seco, ou por derretimento, cristalizadas por derretimento, ou extru- sadas antes da tabletagem. A formulação final pode compreen- der uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revesti- da; ela pode ainda ser encapsulada.

A formulação dos comprimidos é discutida em "Phar- maceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman e L. Lachman, Mareei Dekker, Ν. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247- 6918-X).

Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modifi- cada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, por alvo e Iibe- ração programada.

Formulações de liberação modificada adequadas para os propósitos da invenção são descritas na Patente U.S. No. 6, 206, 864 quando o antagonista muscarinico é darifenacina. Formulações de liberação modificada adequadas de tolterodina são descritas em WO 00/12069, WO 00/27364, e WO 01/34139. Estas formulações podem ser adaptadas para incluir o segundo ingrediente ativo de uma combinação de acordo com a inven- ção. Tais cápsulas de liberação modificada para administra- ção oral são preferidas.

Detalhes de outras tecnologias de liberação ade- quadas tais como dispersões de alta energia e partículas os- móticas e revestidas são encontradas em Verma e outros, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para conseguir liberação controlada é des- crito em WO 00/35298.

Os compostos adequados para uso nas combinações da invenção podem também ser administrados diretamente na cor- rente sangüínea, no músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados para a administração parenteral incluem intraveno- so, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventri- cular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscu- lar e subcutâneo. Dispositivos adequados para a administra- ção parenteral incluem agulhas (que inclui micro-agulhas) injetores, injetores sem agulhas e técnicas de infusão.

Formulações parenterais são tipicamente formula- ções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos, e agentes de tamponamento (preferivelmente até um pH de 3 a 9), mas para algumas aplicações, elas podem ser adequadamente formuladas como uma solução não-aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em conjunto com um veícu- lo adequado tal como água estéril, livre de pirogênios.

A preparação de formulações parenterais . sob condi- ções estéreis, por exemplo, por Iiof ilização, pode ser fa- cilmente conseguida utilizando técnicas farmacêuticas pa- drões bem conhecidas por aqueles usualmente versados na téc- nica . A solubilidade de compostos usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada através do uso de apropriadas técnicas de formulação, tais como a incorporação de agentes estimuladores da solubilidade.

Formulações para administração parenteral podem

ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modifi- cada. Formulações de liberação modificada incluem de libera- ção retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo de- terminada e de liberação programada. Assim os compostos da invenção podem ser formulados como sólido semi-sólido ou li- quido tixotrópico para administração como um depósito im- plantado que proporciona liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem "stents" reves- tidos com fármaco e microesferas de PGLA.

Os compostos adequados para uso nas combinações da invenção podem ser também administrados de forma tópica à pele ou mucosa, isto é, dérmica ou transdérmica. Formulações típicas para esse propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, pomadas, pós de empoar, aplicações, espumas, fil- mes, bandagens para a pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, emplastros e microemulsões. Lipossomas podem ser também usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, poli- etileno glicol e propileno glicol. Estimuladores de penetra- ção pode ser incorporados, ver por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 by Finnin e Morgan (Outubro 1999).

Outros meios de administração tópica incluem a en- trega por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção por micro-agulha ou sem agulha (por exemplo, Pow- derject(TM), Bioject(TM), etc.))

Formulações para administração tópica podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada.

Formulações de liberação modificada incluem liberação retar- dada, sustentada, pulsada, controlada, por alvo, e liberação programada.

Os compostos adequados para uso nas combinações da invenção podem ser também administrados de forma intranasal ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ou so- zinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca co lactose, ou como uma partícula de componente misto, por e- xemplo, misto com fosfolipidios, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um borrifo de ae- rossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, asper- sor, atomizador (preferivelmente um atomizador que utilize eletroidrodinâmica para produzir uma nevoa fina), ou nebuli- zador, com o sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2- tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3, 3-heptaf luoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana o ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, bomba, aspersor, atomi- zador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreende, por exemplo, etanol, e- tanol aquoso, ou adequados agentes alternativos para disper- sar, solubilizar, ou prolongar a liberação do ativo, um pro- pelente com solvente e um tensoativo opcional, tal como tri- oleato de sorbitan, ácido oléico, ou um ácido oligolático. Antes do uso em um pó seco ou formulação de sus- pensão, o produto fármaco é micronizado até um tamanho ade- quado para a entrega por inalação (tipicamente menos de 5 micra). Isto pode ser conseguido por meio de qualquer método apropriado para a cominuição, tal como moagem por jato espi- ral, moagem por jato em leito fluidizado, processamento de fluido supercritico para formar nanoparticulas, homogeneiza- ção em alta pressão, ou secagem por aspersão.

Cápsulas (feitas, por exemplo, a partir de gelati- na ou HPMC), bolhas, e cartuchos para uso em um inalante ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura pó do composto da invenção, uma adequada base pó tal como Iac- tose ou amido e um modificador de performance tal como 1- leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do monoidrato, preferivelmente nesta última. Outros excipientes adequados incluem, dextrano, gli- cose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e treha- Iose.

Uma adequada formulação de solução para uso em um atomizador utilizando eletroidrodinâmica para produzir uma nevoa fina pode conter de 1 μg a 20 mg do composto da inven- ção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 μl, a 100 μl;. Uma típica formulação pode compreender um composto da invenção, propileno glicol, água estéril, etanol, e clo- reto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados em lugar de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.

Aromatizantes adequados, tais como mentol e levo- mentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser acrescentados a essas formulações da invenção pre- tendidas para administração inalada/intranasal.

Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, ácido poli(DL-lático- glicólico) (PGLA). Formulações de liberação modificada in- cluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, por alvo e liberação programada.

Os compostos adequados para uso podem ser adminis- trados por via retal ou intravaginal, por exemplo, na foram de supositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é uma tradicional base para supositório, mas diversas alternativas podem ser usadas como apropriado.

As formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem li- beração retardada, sustentada, pulsada, controlada, por alvo e liberação programada.

Os compostos adequados para uso nas combinações da invenção podem estar combinados com entidades macromolares solúveis, tais como ciclodextrina e seus derivados adequados ou polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar a solubilidade, velocidade de dissolução, biodisponibilidade e/ou estabilidade deles para uso em qualquer dos modos de administração anteriormente mencionados de administração.

Complexos fármaco-dextrina, por exemplo, são des- cobertos serem geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e rotas de administração. Ambos os complexos de in- clusão e de não-inclusão podem ser usados. Como uma alterna- tiva à complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina po- de ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como u veícu- lo, diluente, ou solubilizante. As mas comumente usadas para esses propósitos são as alfa-, beta-, e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser encontrados nos Pedidos Inter- nacionais de Patentes Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

De acordo com o quarto aspecto da invenção, duas ou mais composições farmacêuticas podem estar conveniente- mente combinadas na forma de um kit adequado para a co- administração das composições.

Desse modo o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contendo um composto como até o momento descrito de acordo com a invenção, e meios para conter separadamente as referi- das composições, tais como um recipiente, frasco dividido, ou embalagem em lâmina delgada dividida. Um exemplo de um tal kit é a conhecida embalagem Ablister' usada para o acon- dicionamento de comprimidos, cápsulas e semelhantes.

O kit da invenção é particularmente adequado para a administração de diferentes formas de dosagens, por exem- plo, oral e parenteral, para a administração das composições em separado em diferentes intervalos de dosagem, ou para a titulação em separado de uma contra a outra. Para auxiliar a aceitação, o kit compreende tipicamente orientações quando à administração e pode ser fornecido com um assim chamado au- xiliar de lembrança.

Para evitar dúvidas, referências aqui ao "trata- mento" incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático.

Dosagens adequadas dos compostos para usó nas com- binações da invenção dependerão do composto em questão, da condição a ser tratada e do peso do paciente. Todavia, no geral, uma dose diária de antagonista muscarinico está na faixa de 0,1-100 mg; por exemplo, de 0,1-4 mg para tartarato de tolterodina; e de 0,2-8 mg para fesoterodina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. No geral, uma dose diária adequada de inibidor da PDE5 está na faixa de 0,1-120 mg; por exemplo, de 2,5-100 mg para citrato de sildenafila; de 0,5-200 mg para 5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-sulfonil)- piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6-diidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e de 0,5-20 mg para vardenafila, tadalafila, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Combinações especificas preferidas da invenção são:

sildenafila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável + tolterodina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;-sildenafila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável + fesoterodina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

5-[2-etóxi-5- (4-etil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-3- il]-3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 7-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável + tolterodina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e

5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-sulfonil)-piridin-3- il]-3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 7-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável + fesoterodina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A típica relação em peso dos ingredientes ativos [inibidor da PDE5:antagonista muscarínico] nessas combinações específicas pode variar de 1:10 a 10:1, por exemplo de 1:4 a 4:1, de 1:3 a 3:1, de 1:2 a 2:1, e inclui 1:1.

Exemplo 1

Comprimido de liberação imediata contendo tolterodina e sildenafila

Comprimidos possuindo a composição apresentada a seguir são preparados utiliznado métodos convencionais:

Núcleo:

L-tartarato de tolterodina 2,0 mg

Citrato de sildenafila 25,0 mg

celulose microcristalina53,4 mg

fosfato ácido de cálcio diidratado 18,0 mg

amido glicolato de sódio 6,0 mg

estearato de magnésio 0,4 mg

sílica coloidal anidra 0,2 mg

Revestimento

Metilidroxipropil celulose 1,5 mg

celulose microcristalinaO,3 mg

ácido esteárico0,6 mg dióxido de titânio E 171 0,6 mg Exemplo 2

Comprimido de liberação imediada contendo tolterodina e 5-[2-etóxi-5- (4-etil-piperazin-l-sulfonil) - piridin-3-il] -3-etil-2- [2-metóxi-etil] -2,6-diidro-pirazol [4,3-d] pirimidin- 7-ona

Comprimidos possuindo a composição seguinte são preparados usando métodos convencionais: Núcleo

L-tartarato de tolterodina 2,0 mg

5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-

1-sulfonil) -piridin-3-il]-3-etil-2-

[2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol

[4,3-d]pirimidin-7-ona 5,0 mg

celulose microcristalina53,4 mg

fosfato ácido de cálcio diidratado 18,0 mg

amido glicolato de sódio 6,0 mg

estearato de magnésio 0,4 mg

silica coloidal anidra 0,2 mg

Revestimento

Metilidroxipropil celulose 1,5 mg celulose microcristalinaO,3 mg ácido esteárico 0,6 mg dióxido de titânio E 171 0,6 mg Exemplo 3

Cápsula de liberação controlada contendo fesoterodina e 5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-sulfonil)- piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 7-ona

Fumarato ácido de fesoterodina 2,0 mg Sal besilato de 5-[2-etóxi-5- (4-etil-piperazin-l-sulfonil)- piridin-3-il]-3-etil-2- [2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol [4,3-d]pirimidin-7-ona5,0 mg celulose microcristálina53,4 mg fosfato ácido de cálcio diidratado 18,0 mg amido glicolato de sódio 6,0 mg estearato de magnésio 0,4 mg silica coloidal anidra 0,2 mg Revestimento

Metilidroxipropil celulose 1,5 mg celulose microcristalinaO,3 mg ácido esteárico 0,6 mg dióxido de titânio E 171 0,6 mg

Exemplo 4

Cápsula de liberação controlad contendo tolterodina e sildenafila

Baseado no Exemplo 1 de WO 00/27364, microesferas de liberação controlada contendo ining tartarato de tolterodina são produzidas possuindo a seguinte estrutura: Núcleo:

Esferas de açúcar contendo amido de cerca de 0,8 mm de diâmetro (comercialmente disponível); constitui 73 % p/p da microesfera final;

Propósito: substrato de revestimento;

Primeira Camada:

"revestimento de selagem" Surelease™ (Surelease™ é uma dispersão de revestimento de filme aquoso, com cerca de 25% sólidos, consistindo primariamente de etilcelulose plastificada com óleo de coco fracionado, e fabricado por Colorcon, Inc, USA); compreende cerca de 12 % p/p da micro- esfera final;

propósito: proporcionar superfície mais consisten- te ao núcleo; durante a fase de liberação do fármaco maximi- za o tempo que o fármaco é saturado dentro da microesfera e minimiza os efeitos osmóticos; controla a taxa de ligação do fármaco juntamente com a terceira camada;

Segunda Camada:

L-tartarato de tolterodina/hidroxipropilmetil ce- lulose (HPMC) ; compreende cerca de 3 % p/p da microesfera fi- nal; relação de Tolterodina:HPMC é 5:1;

Propósito: fornecimento do fármaco;

Terceira Camada:

Surelease™/HPMC; compreende cerca de 12 % p/p da microesfera final; relação de Surelease™: HPMC é 6:1;

Propósito: controle da taxa de liberação do fárma- co.

As microesferas com um revestimento de três cama- das possuindo as caracter!sticas acima foram preparadas como a seguir: 1200 g de esferas de açúcar, 20-25 mesh, foram carregadas num leito fluidizado Wurster e revestidas seqüen- cialmente numa temperatura nominal de produto de 36 a 40 0C com os seguintes três líquidos de revestimento:

(1) um líquido de revestimento de selagem Surelea- se™ preparado pela mistura de 788 g de Surelease™ com 563 g de água purificada;

(2) uma solução contendo fármaco preparada median- te primeiramente dissolver 35,0 g de L-tartarato de toltero- dina em 2190 g de água purificada, e em seguida misturando a solução com 6,6 g of hidroxipropilmetil celulose (HPMC) 5 cP; e

(3) um líquido de revestimento para liberação sus- tentada preparado pela mistura de 29 g of HPMC 5 cP com 375 g of água purificada, e em seguida misturando com 695 g de Surelease™.

Microesferas de liberação controlada contendo ci- trato de sildenafila são preparadas de modo análogo, mas substituindo a 35 g de tartarato de tolterodina no líquido de revestimento (2) com 70 mg de tartarato de sildenafila.

Após secagem da bandeja por 3 horas a 70 °C, as esferas revestidas são enchidas em cápsulas de gelatina dura tamanho #4 ou #3 para obter cápsulas contendo 2 mg L- tartarato de tolterodina e 4 mg citrato de sildenafila da composição:

L-tartarato de tolterodina 2,0 mg

Citrato de sildenafila 4,0 mg

Microesferas de açúcar de 20-2-5 mesh 137,2 mg Surelease™42, 4 mg

HPMC 5cP 4,0 mg

Opcionalmente, uma quarta camada pode ser aplicada às microesferas antes da secagem pelo revestimento Wurster.

Quarta camada:

HPLC; compreende cerca de 1 % p/p da microesfera

final;

Propósito: reduz a espessura das microesferas para o subseqüente processamento (cura e enchimento da cápsula).

No caso das microesferas acima descritas uma tal quarta camada pode ser aplicada com uma solução de revesti- mento preparada mediante dissolução de 16,4 g de HPMC em 234 g de água.

Exemplo Biológico A

Modelos experimentais de BPH envolvendo a obstru- ção do fluxo da bexiga têm sido desenvolvidos em um número de espécies animais. Esses modelos, os quais envolvem a co- locação de uma atadura ou disco em torno da uretra, imitam a oclusão prostática da uretra e o resultado na aparência de não-esvaziamento ou de contrações instáveis da bexiga na a- valiação cistométrica [Levin e outros (2000) In: Prostatic Diseases (eds Lepor e Oesterling), WB Saunders & Co.]. adi- cionalmente, esses modelos reproduzem muitos dos sintomas do LUTEÍNA associados com as múltiplas formas da OAB que inclui aumentada freqüência de esvaziamento e diminuída capacidade de esvaziamento funcional.

Os efeitos benéficos das combinações da invenção podem ser demonstrados no modelo de LUTS associados com HPB em ratos apresentados a seguir.

Um modelo rato de obstrução uretral de curta dura- ção foi caracterizado e demonstrado apresentar aumentada freqüência de esvaziamento e a presença de contrações de não-esvaziamento, acopladas com uma reduzida capacidade da bexiga (Schroder e outros (2003) J.Urol. 170, 1017-1021). A vantagem desse modelo é que ele imita muito bem a disfunção de bexiga observada em pacientes com HPB e LUTS associados com outras condições de bexiga hiperativa.

Materiais e Métodos

Animais:

Ratos DBA/ILacJ são usados para os estudos, dispo- níveis dos Laboratórios Charles River, UK. Após a chegada, os ratos são alojados por 6 semanas sob condições idênticas sob um foto-ciclo de 12 horas luz/escuro, com alimentação e água fornecidos à vontade.

Os ratos são randomicamente divididos em 3 grupos de indivíduos. Um terço recebe obstrução de saída da bexiga (BOO) como descrito adiante, um terço recebe simulação de cirurgia. Os ratos restantes servem como controles não ope- rados .

Procedimento Cirúrgico:

Os ratos no grupo B00 são anestesiados com Cetami- na (Ketalar®, Parke Davis, Barcelona, Espanha; 100 mg/kg IP) e xilazina (Rompun®, Bayer, Leverkusen, Germany, 15 mg/kg IP) . A obstrução é criada através de um método padronizado como descrito em Schroder e outros 2003 J.Urol 170, 1017- 1021. Os animais simulados operados recebem similarmente ci- rurgia, sem amarrar a obstrução.

No dia 5 após a obstrução um cateter de polietile- no (PE, ID 0,38 mm, OD 0,61 mm) com uma pequena manga é in- serido no domo da bexiga e firmado com uma sutura (seda 7- 0) . A ligadura de obstrução permanece no lugar. O cateter é empurrado de modo subcutâneo, deixado sair atrás do pescoço, e firmado cirurgicamente. Os animais de controle recebem o cateter de bexiga 2 dias antes da cistometria.

Cistometria:

Dois dias após a inserção do cateter (7 dias após a criação da obstrução), a investigação cistométrica é rea- lizada sem anestesia ou contenção. Os ratos são colocados numa gaiola metabólica (Gazzada, Buguggiatade, Italy). 0 ca- teter de bexiga é conectado a um transdutor de pressão, que por sua vez está· conectado a um registrador a Grass® 7E Polygraph. A bexiga é enchida continuamente com salino na temperatura ambiente por meio de uma bomba de microinjeção (CMA 100, Carnegie Medicine, Solna, Sweden), a uma velocida- de de enchimento de 25 μl;/min.

A quantidade de urina esvaziada é medida por meio de um coletor de fluido, conectado a um transdutor de deslo- camento de força (FT 03 D; Grass instrument Co., MA, USA). Após um período de estabilização de 60-80 minutos, no qual a bexiga é enchida continuamente, padrões reproduzíveis de es- vaziamento são conseguidos e registrados durante um período de 30 minutos. Os parâmetros apresentados a seguir são medi- dos: intervalo de micção (tempo entre 2 esvaziamentos), pressão de referência (a mais baixa pressão entre 2 esvazia- mentos), pressão limiar (pressão imediatamente antes da mic- ção ser iniciada), pressão de micção (pressão máxima de es- vaziamento), e volume de micção. A urina residual é esvazia- da manualmente 3 vezes ao final da cistometria e medida. A capacidade da bexiga é calculada como a quantidade de salino infundida ao interior da bexiga entre 2 esvaziamentos, mais a quantidade média da urina residual.

Os animais são continuamente observados a fim de diferençar entre artefatos movediços e contrações de não- esvaziamento da bexiga. A superfície do funil de coleta sob a grade da gaiola metabólica foi aspergida com uma fina ca- mada de silicone.

Exeimplo Biológico B

Os efeitos benéficos das combinações da invenção podem ser demonstrados no modelo experimental a seguir o qual avalia os efeitos das substâncias de teste no funciona- mento do trato urinário inferior em cobaias adaptadas de Doe e outros (Eur J Pharmacol. 383: 137-303, 1999).

Materiais e Métodos

Animais:

Cobaias Hartley femeas (peso corporal 300-350 gramas).

Procedimento Cirúrgico:

Os animais são anestesiados com uretana (1,5 g/kg intraperitoneal) aplicada como uma dose dividida de 80% inicialmente e 20% 15 minutos mais tarde. A temperatura do corpo é mantida a 37 ± 2 ºC no transcurso do experimento. A bexiga é exposta através de uma incisão abdominal inferior e um cateter de polietileno com uma pequena manga é inserida no domo da bexiga e firmada com uma sutura. Os ureteres são em seguida ligados. A bexiga é reposicionada sob a parede abdominal e o cateter é conectado por meio de um tubo-T a um transdutor de pressão a fim de medir a pressão intravesical. A traquéia é canulada. A veia jugular é canulada para permi- tir a administração dos compostos de teste e a artéria femo- ral é canulada a fim de coletar amostra de plasma.

Cistometria:

Uma série de ciclos de enchimento de cistometria são realizados no transcurso do período de medição experi- mental para estabelecer parâmetros de referência e determi- nar o efeito do fármaco. Antes de cada ciclo de cistometria, a bexiga é esvaziada manualmente. Salino na temperatura am- biente é em seguida infundido continuamente na bexiga por meio do cateter numa taxa de fluxo de 600 μΐ^/πύη até a ocor- rência da micção. Os seguintes parâmetros de micção são me- didos durante cada ciclo de cistometria:

Pressão de micção (MP, a pressão na bexiga durante o esvaziamento, e

Volume limiar (ThV, volume no qual ocorre a mic- ção, mL)

Avaliação do efeito do fármaco:

Após . a determinação dos parâmetros de referência (média de 3 ciclos de micção), a substância de teste ou veí- culo é administrada continuamente por 60 minutos. Ao final do período de infusão do fármaco, o efeito do fármaco sobre os parâmetros da cistometria é determinado mediante tomar uma média das medições feitas em dois ciclos de micção. Para estudos de combinação, as respectivas doses dos compostos de teste são infundidas juntas durante um período de 60 minutos em seguida da medição dos parâmetros de referência.

Resultados

O antagonista muscarínico oxibutinina (3,28 mg/kg) produziu um pequeno aumento na pressão de micção, enquanto que o inibidor da PDE5, 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-1-(piridin-2-il)metil-1,6- diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (referido aqui como "Composto A", ver Exemplo 2, WO 98/49166, 0, 11 mg/kg, 0,32 mg/kg) produziu uma pequena redução na pressão de micção. A combinação de oxibutinina (3,28 mg/kg) mais o Composto A (0,32 mg/kg) produziu uma maior redução na pressão de micção que a observada com o Composto A (0,32 mg/kg) sozinho. Desse modo estes dados aparentam implicar num efeito sinérgico da oxibutinina e a maior dose do Composto A testado sobre a pressão de micção.

Os efeitos da oxibutinina (3,28 mg/kg) e Composto A (0,11 mg/kg, 0,32 mg/kg) sozinho e em combinação sobre o volume limiar são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Efeitos da oxibutinina e Composto A so- bre parâmetros da cistometria em cobaias anestesiadas

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Claims

1. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um inibidor da PDE5; e um antagonista muscarinico.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor da PDE5 é selecionado de: sildenafila; tadalafila; vardenafila; -5-(5-Acetil-2-butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3- azetidinil)-2,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona; -5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil- -3-azetidinil)-2, 6-diidro-7H-pirazol [4,3-d]pirimidin-7-ona; -5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-3-il]- -3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona; -4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N- (pirimidin-2-ilmetil)pirimidin- -5-carboxamida (TA-1790); -3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-diidro-1H-pirazol [4,3-d]pirirrddin-5- il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenosulfonamida (DA 8159); e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou -2, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor da PDE5 é selecionado de: sildenafila; tadalafila; vardenafila; DA-8159; e -5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-3-il]- -3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor da PDE5 é selecionado de: sildenafila; -5-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-3-il]- -3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6-diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista muscarinico é selecionado de: atropina; fluvoxato; hioscina; oxibutinina; darifenacina; tolterodina; (+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-hidroximetilfenil)-3- fenilpropilamina; propantelina; propiverina; trospium; solifenacina; fesoterodina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista muscarinico é selecionado de: darifenacina; oxibutinina; tolterodina; (+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-hidroximetilfenil)-3- fenilpropi1amina; solifenacina; fesoterodina; e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista muscarinico é selecionado de tolterodina, fesoterodina, e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

8. Uso de um inibidor da PDE5 e um antagonista muscarinico, conforme definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de LUTS.

9. Método de tratamento de LUTS, CARACTERIZADO pe- lo fato de que compreende a administração simultânea, sepa- rada ou seqüencial de um inibidor da PDE5 e um antagonista muscarinico, conforme definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, a um paciente com necessidade de tal tratamen- to.

10. Produto farmacêutico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um inibidor da PDE5 e um antagonista mus- carínico, conforme definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, como uma preparação combinada para o uso simul- tâneo, separado ou seqüencial no tratamento de LUTS.

11. Uso, método ou produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o LUTS é incontinência por urgência, freqüência, noctú- ria ou urge.

12. Formulação, uso, método ou produtos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor da PDE5 é sildena- fila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o an- tagonista muscarinico é tolterodina ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma.

13. Formulação, uso, método ou produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor da PDE5 é sildenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o antagonista musca- rinico é tolterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

14. Formulação, uso, método ou produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor da PDE5 é 5-[2-etóxi-5-(4-etil- piperazin-l-sulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6- diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma, e o antagonista muscarinico é tol- terodina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

15. Formulação, uso, método ou produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor da PDE5 is 5-[2-etóxi-5-(4-etil- piperazin-1-sulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metóxi-etil]-2,6- diidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma, e o antagonista muscarinico é fe- soterodina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.