BRPI0620256A2 - inibidores da atividade de ccr9 - Google Patents

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BRPI0620256A2
BRPI0620256A2 BRPI0620256-0A BRPI0620256A BRPI0620256A2 BR PI0620256 A2 BRPI0620256 A2 BR PI0620256A2 BR PI0620256 A BRPI0620256 A BR PI0620256A BR PI0620256 A2 BRPI0620256 A2 BR PI0620256A2
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BR
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compound
inhibitor
disorders
present
inhibits
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BRPI0620256-0A
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Jose M Carballido Herrera
Herbert Jaksche
Philipp Lehr
Gudrun Werner
Anthony Winiski
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Novartis Ag
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Abstract

INIBIDORES DA ATIVIDADE DE CCR9. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (1), em que os resíduos tem diversos significados, útil como um produto farmaceutico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DA ATIVIDADE DE CCR9".
A presente invenção refere-se a inibidores da atividade da C- CR9.
O Iigante CC da quimiocina 25 (CCL25) originalmente descrito como quimiocina expressa pelo timo (TEK) tem um papel crucial no retorno ao local da célula T no intestino delgado via a sinalização através do recep- tor da quimiocina CC9 (CCR9). O CCL25 é expresso de forma constitutiva no interior do intestino delgado, especialmente na criptas epiteliais, enquanto sendo expresso fracamente ou não expresso no cólon e em outras superfici- ais mucosas. O CCR9 é o único receptor conhecido com relação à TECK/CCL25. A expressão de CCR9 se correlaciona fortemente com a ca- pacidade dos linfócitos T periféricos de se encaminharem para a o intestino delgado. A maioria dos linfócitos intra-epiteliais intestinais (IEL) e linfócitos T da lamina própria (LPL) são CCR9+ enquanto que uma percentagem muito mais baixa de células T circulando no sangue são CCR9+. As células T C- CR9+ encontradas no sangue periférico exibem exclusivamente quase sem- pre o receptor de retorno ao local α4β7· O bloqueio de CCR9 com o anticorpo contra TECK/CCL25 inibe de forma significativa a volta ao local dos linfócitos T para o intestino delgado. Além disso, existe uma localização estrita das TECK/CCL25 e CCR9+ LPL no intestino delgado do que no intestino grosso, sugerindo um mecanismo distinto de recrutamento dos linfócitos em seg- mentos diferentes do trato gastrintestinal.
Estudos também sugeriram um papel das TECK/CCL25 em inte- rações dos linfócitos T do endotélio em mucosa intestinal inflamada. Existe um aumento na expressão de TECK/CCL25 e uma adesão aumentada de LPL à mucosa do intestino delgado depois do estimulo com TNFa. A não sensibilização do CCR9 ou do anti TECK/CCL25 pode atenuar o recruta- mento dos linfócitos para os microvasos do intestino delgado. Desse modo, o bloqueio objetivado das interações de CCL25-CCR9 pode prover um tra- tamento terapêutico efetivo em doenças mediadas pela imunização, como por exemplo, distúrbios intestinais, tais como as doenças e condições infla- matérias e de auto-imunização. A infiltração dos linfócitos T (células T) para dentro do intestino delgado e do cólon tem sido ligada especificamente à patogênese das doenças celulasíacas, alergia a alimentos, artrite reumatói- de, doença inflamatória do intestino humano (IBD) que incluem a doença de Crohn e a colite ulcerativa, como por exemplo, incluindo a proctite ulcerativa. As doenças que também estão descritas como estando mediadas por CCR9, incluem, por exemplo, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, distúrbios e doenças que se originem ou que sejam me- diadas por transplante, como por exemplo, rejeição ao enxerto, e câncer, tal como leucemia (leucemia linfócita aguda), tumor sólido, timona, carcinoma tímico.
Foram descobertos novos compostos que exibem uma atividade surpreendente como inibidores de CCR9.
Em um composto da fórmula I cada substituinte definido único
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R1 é tienila, por exemplo, tien-2-ila, ou halofenila, tal como fluo- rofenila
R2 é H ou halo(C1-6)alquila, tal como trifluorometila,
R3 é halogênio, tal como cloro, ou (C1-6)alcóxi, por exemplo me- tóxi, e
A é O ou CO.
Em um aspecto a presente invenção proporciona um composto pode ser um substituinte de preferência, como por exemplo, independente- mente um do outro substituinte definido.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um compos- to da fórmula I que é selecionado a partir do grupo que consiste em amida do ácido [2-(4-metóxi-fenóxi)-5-trifluorometil-fenil]-tiofeno-2-sulfônico e 4-Cloro-N-[4-(4-flúor-benzoil)-fenil]-benzeno sulfonamida.
Se não definido de outra forma aqui, neste pedido de patente, tienil inclui tien-2-ila ou tien-3-ila, como por exemplo, tiem-2-ila.
Halofenila inclui fenila substituída por um ou mais halogênio, como por exemplo, fenila substituída por halogênio, por exemplo, cloro, na posição 4 do anel de fenila.
R3 de preferência está na posição 4 do anel de fenila. Uma de preferência é a posição orto ou para do anel de fenila. R2 de preferência está na posição meta do anel de fenila.
Os compostos providos pela presente invenção são a partir da-
qui, neste pedido de patente designados como "composto(s) de (acordo com) a presente invenção". Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, como por exemplo, na forma livre, na forma de um sal ou na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um compos- to da presente invenção na forma de um sal.
Esses sais incluem de preferência sais farmaceuticamente acei- táveis, embora sais farmaceuticamente inaceitáveis estejam incluídos, como por exemplo, para finalidades de preparação / isolamento purificação.
A presente invenção inclui um composto da presente invenção
em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica. A presente invenção também inclui tautômeros de um composto provido pela presente invenção, quando tautômeros possam existir.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um processo para a produção de um composto da fórmula I que compreende as etapas de:
(a) reagir um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R2 e R3 são como definidos acima, com um composto da fórmula
CI-SO2Ri (III)
na qual R1 é como definido acima,
e isolando um composto da fórmula I obtido a partir da mistura de reação acima.
Em um intermediário da fórmula Il ou da fórmula Ill (materiais de partida) os grupos funcionais, se presentes, podem estar opcionalmente em forma protegida ou na forma de um sal, se um grupo de formação de sal es- tiver presente. Os grupos de proteção, opcionalmente presentes, podem ser removidos em uma etapa apropriada, como por exemplo, de acordo por e- xemplo, de forma análoga ou a um método como o convencional.
Um composto da presente invenção obtido dessa forma pode ser convertido em outro composto da presente invenção, como por exemplo, um composto da presente invenção obtido em uma forma livre pode ser con- vertido em um sal de um composto da presente invenção e vice versa.
A reação acima é uma reação de sulfonilação de amina e pode ser executada como apropriado, por exemplo, de forma análoga a de um método como convencional ou como descrito aqui, neste pedido de patente.
Os intermediários, (materiais de partida) da fórmula II e da fór- mula Ill são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com, por e- xemplo, de forma análoga a de um método convencional ou descrito aqui, neste pedido de patente. Qualquer composto descrito aqui, neste pedido de patente, como por exemplo, um composto da presente invenção e os inter- mediários da fórmula II e III podem ser preparados como apropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, de forma análoga a um método como o convencional ou como especificado aqui, neste pedido de patente.
Os compostos da presente invenção, por exemplo, incluindo um composto da fórmula I, exibem atividade farmacológica e são por esse moti- vo úteis como produtos farmacêuticos. Os compostos da presente invenção exibem inibição dependente da dose nos
- análise de cintilação por proximidade (análise SPA)
- Eu-GTP-ANÁLISE DE LIGAÇÃO - Análise de Mobilização de Cálcio (Analise FLIPR)
por exemplo, sob condições como as convencionais, por exemplo, sob con- dições como as descritas aqui, neste pedido de patente, por exemplo no lc5o nanomolar até a faixa de baixo micromolar.
A atividade no tratamento de doença inflamatória do intestino é determinada, por exemplo, em um modelo de camundongo SCID da doença inflamatória do intestino.
Análise de cintilação por proximidade (SPA) O princípio do SPA
As quimiocinas mediam as ações das mesmas através de sete receptores acoplados cobrindo toda a transmembrana da proteína G (GPCR) nas células atingidas. A ligação dos Iigantes aos GPCR estimula a troca GTP/GDP nas proteínas heterotrimétricas, compostas de sub unidades α, β, e γ. O GPRCs ligado ao agonista inicia o ciclo do nucleotídeo guanina atra- vés da dissociação por catalisação do GDP a partir da subunidade a,, permi- tindo a ligação do GTP endógeno e a dissociação do complexo βγ. As subu- nidades Ga1-GTP e GPy podem cada uma ativar efetadores tais como a a- denilil ciclase, fosfolipase C e canais de íon (vide, por exemplo Neer EJ, Cé- lula; 80:249 -57 (1995)). O Ga-GTP é inativado através de uma atividade GTPase intrínseca, que hidrolisa o GTP para GDP; em seguida a proteína G que contém o GDP está pronta para o próximo ciclo de ativação. Este pro- cesso pode ser monitorado in vitro através da medição da ligação de análo- gos de GTP resistentes à hidrólise, tais como o como 5'-0-(3-[35S]tiofosfato ([35SJ-GTPyS), as membranas das células que contem o receptor de interes- se. Uma análise de cintilação por proximidade (SPA) do GTPyS é mostrada como sendo uma análise funcional útil para a monitoração da ativação do CCR9 teIo TECK.
O SPA é uma tecnologia de análise homogênea e versátil para a análise rápida e sensível de uma ampla faixa de processos biológicos. O formato da análise não exige a separação de etapas e é amigável para a automação. As membranas que contêm o receptor são acopladas através da parte de glicoproteina às contas revestidas com a aglutinina do gérmen de trigo fluorescente (Amersham Bioscience, nQRNPQ 0001). Uma vez imobili- zado, o receptor está próximo o bastante à conta de tal forma que, o GPCR ligado ao agonista inicia o ciclo do nucleotídeo da guanina, [35SJGTPyS (A- mersham Bioscience, n° SJ1308) se liga à membrana. A molécula radioativa será mantida em uma proximidade íntima o bastante de tal forma que as par- tículas caídas estimulam o cintilante no interior da conta para a emissão de luz que é em seguida detectada através de um contador de cintilação com base em PMT. Os radioligantes não ligados estão bastante distantes da con- ta para transferir energia e por esse motivo permanece não detectado.
Células e cultura de células
Pré-B-células 300-19 de camundongo transfectadas com o re- ceptor humano CCR9 são cultivadas em suspensão em frascos de meio de cultura (suspensão de 100 ml de células em frascos de 162 cm2 de cultura de células) à 37°C em uma atmosfera umidificada que contém 5% de C02 em meio RPMI 1640 suplementado com penicilina (100 U l/ml), estreptomi- cina (0,1 mg/ml), L-glutamina (até a concentração final de 4,5 mM), 10% FBS, 1 mM piruvato de sódio, 0,05 μΜ 2-mercaptoetanol, 1,5 pg/ml puromi- cina e 20 mM HEPES. As células podem ser usadas para ~ 12 passagens para a preparação da membrana (isto é, a densidade do receptor CCR9 seja aceitavelmente alta o bastante). A expressão do CCR9 é monitorada atra- vés de análise FACS com a utilização do anticorpo de CCR9 anti-humano de camundongo conjugado com Alexa Flúor 647. A expressão do CCR9 deve ser de não menos do que 50% de células positivas através do FACS com relação ao isotipo de controle Alexa Flúor,. Como uma aproximação, uma cultura de 10 χ 10"5 células/ml pode ser dividida em partes iguais com a utili- zação de uma diluição de 1:30- a 1:50, e alcança uma densidade de células de partida depois de 2 a 3 dias (-4 a 5 dias para uma cultura em um frasco giratório). As células são colhidas em uma densidade de 8 a 10 X 10"5 célu- las/ml através de centrifugação à 300 - 1000 g durante 10 minutos. E, geral, as células são cultivadas e expandidas para resultar em aproximadamente 1 χ 10"10 células. O pélete de células combinadas é lavada uma vez em PBS frio (isento de cálcio e de magnésio), ressuspensas através de utilização de pipeta em tampão de membrana frio a aproximadamente 2 χ 108 células/ml, congeladas em gelo seco e armazenadas a -80°C.
Tampão de membrana
Tampão de membrana: pH = 7,.5 (1000 ml): 7,5 mM Tris, 12,5 mM MgCI2,0,3 mM EDTA1 1 mM EGTA, 250 mM sacarose, filtrado de forma estéril e armazenado à + 4°C
Tampão de homogeneização (50 ml):
Tampão de membrana 45 ml + 10% glicerol
Preparação das membranas
Pipetar a suspensão e células dentro de tubos fortes e homoge- neizar cada uma da soluções. Transferir o material homogeneizado para tu- bos de centrifuga e centrifugar durante 10 minutos a 1000 g. Recolher os sobrenadantes. Adicionar 20 ml de tampão de membrana novo a cada péle- te, transferir para dentro dos tubos fortes originais e homogeneizar e centri- fugar mais uma vez. Recolher os sobrenadantes. Centrifugar os sobrenadan- tes combinados a 40000 g durante 30 minutos, Suspender novamente cada pélete em 3 ml de tampão de homogeneização frio com um homogeneizador Dounce. Determinar a concentração de proteínas na suspensão homogenei- zada (análise BIO RAD, referência BSA). Método Bradford (procedimento de Microanálise) Como uma aproximação, 1 χ 1010 células resultam em um rendimento de membranas de 10 a 20 mg de proteína. Armazenar as alíquo- tas a -80°C.
Tampões otimizados e soluções para o teste de compostos.
Tampão HEPES/BSA: 50 mM HEPES (pH 7,4), 50 μg/mg BSA. 2,5 Tampão de analise: 50 mM HEPES pH 7,4, 50 pg/ml BSA, 25 mM MgCI2, 25 μΜ GDP, 250 mM NaCI, 375 pg/ml saponina.
TECK: a diluição de TEK é preparada com 0,1% BSA em PBS para dar 20 vezes a solução de TECK para a análise de ligação GTP. Para o teste dos compostos, uma concentração de 7,4 μΜ de TEK é usada para dar uma concentração final de 0,37 μΜ na reação.
Diluição do composto, os compostos em teste são dissolvidos em DMSO em 100 vezes a concentração mais alta na análise. As diluições em série dessas soluções de compostos concentrados são feitas em DMSO, que são diluídas cinco vezes em tampão HEPES/BSA para a geração de soluções de composto concentradas 20 vezes contendo uma concentração de DMSO de 20% (v/v). A concentração final de DMSO em análises é de 1% (v/v)
Diluição da membrana: antes de serem usadas, as membranas (2,4 mg/ml da solução padrão; lote CCR9-1) são diluídas em tampão HE- PES/BSA para dar 60 pg/ml. 50 pg/ml dessas membranas são adicionadas a cada cavidade (3 pg por cavidade concentração final da análise para o lote de membranas CCR9-1).
Condições finais da análise do composto em teste: 50 mM HE- PES, pH 7,4, 50 pg/ml BSA, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI2, 10 μΜ GDP, 150 Mg/ml Saponina, 0,37 μΜ TECK e 3 μg/por cavidade de membrana. Protocolo da análise.
A análise é realizada no formato de tempo zero, que envolve a adição em seqüência das amostras de membranas em teste, radio Iigantes e contas como adições separadas sem qualquer pré-incubação
Em resumo, as membranas são incubadas na presença de um agonista e composto com[35S]GTPYS e contas de cintilação durante uma hora em temperatura ambiente em um misturador vibratório. Com a utiliza- ção de um robô de manipulação de líquidos, os reagentes que se seguem são despachados para dentro de isopratos White&Ckear de 96 cavidades (Wallac, n92450-515) na seqüência que se segue: 40 μΙ tampão de análise (20 mM HEPES pH 7,5, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI2, 1μ MGDP, 10 μg/ml Saponina, 50 μg/ml BSA). 10 μΙ agonista de TECK/CCL25 humano, 25 μg/ml (R&D Sys- tems, n9334-TK-025)
10 μΙ de amostra em 50% DMSO 50 μΙ de membrana, 60 μg/ml em tampão de análise 50 μΙ [35S]GTPyS, 1 nM em tampão de análise 40 μΙ suspensão de contas 18,75 mg/ml em tampão de análise. Depois da incubação os pratos são centrifugados durante 5 mi- nutos a 1000 χ g e contados no MicroBeta Couter (EG&G Wallac) no modo de contagem PaIaLuzx SPA.
Análise dos dados
A análise dos dados é realizada com o pacote de software Excel fit. 4.0 (Microsoft). Com a finalidade de determinar a qualidade da janela ex- perimental da análise, o fator Z' é calculado com a utilização somente dos dados de controle (volumes basais e valores estimulados). Para essa análise Z' é calculado com 0,73 que indica uma grande faixa de separação e uma excelente qualidade total da análise.
Análise de Ligação Eu-GTP
O princípio da ANÁLISE DE LIGAÇÃO Eu-GTP
Um método fluorométrico resolvido em tempo para a medição da proteína G que usa um análogo de GTP não hidrolisável, marcado com eu- rópio, Eu-GTP.
Materiais
Meio RPMI 1640 (com Gibco n° 74-01800, feito a partir de pó) Solução de Penicilina/Estreptomicina, líquida (Gibco n°15140-122) FBS (certificado, obtido da Gibco [ne16000] e em seguida inativado por ca- lor)
Piruvato de sódio (Gibco n°11360-039)
Puromicina (usada como marcador de seleção; Sigma n°P-8833) Inibidor de protease completo (Roche n°1697498)
Alexa Flúor 647-anticorpo CCR9 anti-humano de camundongo conjugado (Pharmingen n°557975) Alexa Flúor 647-conjugado com lgG2a Isotipo de controle (BD Pharmingen n°557715)
TECK (aa24-150-his6, BMP Tool Protein Data base n°BTP04-005213. As alíquotas da solução padrão de TECK (5 mg/ml;~350 μΜ) armazenadas a -80°C.
BSA (Roche Diagnostics GmbH n9775827)
Eu-GTP (Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finlandia; código do produto: AD0260) kit que contém os seguintes componentes: Eu-GTP (1,65 nmol). O Eu-GTP Iiofilizado foi reconstituído com água desti- lada para dar uma concentração de Eu-GTP de 10 μΜ. As alíquotas do Eu- GTP reconstituídas foram armazenadas a -20°C. GDP (2,3 pmol)
O GDP Iiofilizado é reconstituído com água destilada para dar uma concentração de GDP de 2 mM. As alíquotas do GDP reconstituídas foram armazenadas a -20°C.
VICTOR2™ V Multilabel Counter (Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finlandia)
MultiScreen Vacuum Manifold (Millipore n9MAVM 0960R).
Células e culturas de células.
Para serem executadas como descrito aqui, neste pedido de pa- tente sob "Células e cultura de células" na "Análise de cintilação por proximi- dade (SPA)".
Tampão de membranas e Tampão de Homogeneização.
Para serem executadas como descrito aqui, neste pedido de pa- tente sob " Tampão de membranas e Tampão de Homogeneização " na "A- nálise de cintilação por proximidade (SPA)". Preparação das membranas
Para serem executadas como descrito aqui, neste pedido de pa-
tente sob "Preparação das membranas" na "Análise de cintilação por proxi- midade (SPA)".
Tampões otimizados e soluções para o teste de compostos
Para serem executadas como descrito aqui, neste pedido de pa- tente sob "Tampões otimizados e soluções para o teste de compostos" na "Análise de cintilação por proximidade (SPA)".
Para Eu-GTP: diluir a solução padrão de Eu-GTP para 100 nM em tampão HEPES/BSA antes de ser usado. Solução de lavagem: a solução e lavagem de 10 X GTP é diluída 1:10 com água destilada e resfriada sobre gelo.
Protocolo da análise de ligação Eu-GTP para compostos em teste
A análise de ligação de Eu-GTB é realizada em um primeiro vo- lume de 100 μl de pratos de filtro Acro-Well. Os componentes da análise são adicionados no interior das cavidades na seguinte ordem:
adicionar 40 ul de tampão de análise (2,5,X) a para cavidade (cavidades B2 até G12), Adicionar 5 μΙ de TECK (7,4 μΜ) a cavidades das colunas 2 e 11 e a concentração final de TECK na análise é de 0,37 μΜ. A- dicionar 5 μΙ de BSA a 0,1% às cavidades da coluna 12, que servem como o controle basal. Adicionar 5 υμ de cada concentração de composto (20 vezes da concentração final em DMSO) em triplicata para as colunas de 3 a 11 (isto é, 3 cavidades por concentração). Adicionar 5 μΙ de DMSO a 20% den- tro das cavidadès das colunas 2 e 12 que são os controles basais e estimu- lados respectivamente. A concentração final de DMSO em todos as cavida- des é de 1 % (v/v), Adicionar 50 μΙ de membranas (3 ug/por amostra) dentro de todas as cavidades e misturar um pouco a 800 rpm em um agitador de prato de microtitulação (MS1 microagitador). O prato é,incubado durante 30 minutos com uma agitação lenta a 300 rpm em um agitador de prato orbital (MTS 2/4 agitador de microtitulador. Adicionar 10 μΙ de 100 nM Eu-GTP por cavidade para dar uma concentração final de 10 nm. O prato é incubado du- rante outros 30 minutos com agitação suave a 300 rpm no agitador de trato orbital. A reação é terminada através de filtragem a vácuo e a placa do filtro é lavada duas vezes através de filtragem a vácuo com 300 μΙ de tampão de lavagem de GTP gelado por cavidade. O Eu-GTP retido no filtro é medido com um VICTOR2™ V Multilabel Counter (340 nm de excitação /615 nm de emissão, 0,4 ms retardo, 0,4 ms de janela) dentro de 30 minutos depois da etapa de lavagem. Tabela A (Layout do prato)
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Análise dos dados
O sinal de ligação principal Eu-GTP ocasionado através do estí- mulo do agonista (= a) é comparado à ligação basal ( = b) e o resultado final é calculado como uma percentagem sobre a ligação basal [percentagem sobre basal = (a/b χ 100) - 100].
A curva de resposta da dose para o percentual de estimulo da ligação basal calculado acima para cada composto de teste é ajustado com a utilização do programa Excel programa de adição Xlfit® (ID Business Solu- tions, Guilford, Surrey, UK) para a equação logística de 4 parâmetros
I(Modelo m205): y = A + ((B-A)/(1+((C/x)D)))
na qual χ são os valores de concentração, y o percentual de estímulo acima da ligação basal que corresponde aos valores x.
Os parâmetros ajustados são:
A: platô do fundo da curva, B: platô do topo da curva; C: valor χ no meio da curva (isto é, entre os platôs do topo e do fundo), D: fator de in- clinação (também conhecido como o coeficiente Hill).
O Ic50 para a análise é definido como o ponto mediano entre o controle do solvente que contem TECK e o controle do solvente sem o estí- mulo.
O valor Z1 é calculado com somente a utilização dos dados de controle 6 valores basais e 6 valores de estimulação) para cada um dos ex- perimentos. O Z1 varia entre 0,56 4 0,79 nas análises. Análise de mobilização de cálcio a) O princípio da análise de mobilização de cálcio
Os receptores da quimiocina são receptores de sete transmem- branas acopladas à proteína Gai sensíveis à toxina pertussis (PTX).
Uma quantidade de estudos tem demonstrado a ativação de vá- rios trajetos de sinalização para a maioria das quimiocinas e em múltiplos tipos de células, incluindo a elevação da concentração citosólica de cálcio intracelular ([Ca 2+]j). Este processo pode ser monitorado in vitro através da medição dos níveis de ([Ca 2+], através da mobilização do cálcio intra celular nas células MOL T-4, como medido com a utilização de tecnologia FLIPR, é mostrado como sendo uma análise funcional útil para a monitoração da ati- vação do CCR9 pelo TECK. b) Células e cultura de células
A linha MOOL T-4 da célula T da leucemia humana foi obtida da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). As células MOL T-4 são cultivadas em meio RPMI-1640 que é suplementado com 10% FCS1 2 mM L-glutamina, 100 U/ml penicilina e 100 Mg/ml estreptomicina à 37°C com 5% CO2. A albumina do soro humano (HSA) é obtida da ZLB Behring (Viena, Áustria) como uma solução a 20%.
c) Protocolo de mobilização do cálcio São preparadas as seguintes soluções: • HPSS: 7,01 g NaCI, 0,4 g KCI, 0,2 g MgS04.7H20, 4,76 g HEPES, 2 g Glicose. H2O (em 1 L)
• Tampão de trabalho (WB): 600 ml HPSS + 0,9 ml 1 M CaCI2 + 12 ml 1 M HEPES.
• % BSA/WB: 60 ml WB + 0,06 g Albumina de Soro Bovino (BSA; Sig- ma A7906).
• Solução padrão de Probenicid: 356 mg Probenicid + 2,5 ml 1 N NaOH + 2,5 ml WB.
• Tampão de Probenicid: 350 ml WB + 3,5 ml Solução padrão de Pro- benicid
• Solução de Fluo-4: 50 μg Fluo-4, AM + 0,025 ml DMSO + 0,025 ml Pluronic F-127 (Invitrogen/Molecular Probes n- P3000MP; fornecidas como 20% em DMSO).
• Solução do corante: 105 ml de meio + 1,05ml de Solução padrão de Probenicid + 2,1 ml de 1 M HEPES + 0,21 ml de solução de Fluo-4.
• TECK: preparada em 0,1% BSA/WB
As células MOLT-4 são colhidas e carregadas com Fluo-4/éster de acetoximetil (Fluo-4/ΑΜ) de acordo com as instruções do fabricante (Invi- trogen/Molecular Probes, Eugene, OR). Em resumo, as células são incuba- das (1 X 10^7 células por 3 ml) em solução de corante durante 60 minutos a 37°C e 5% de CO2. Em seguida as células são lavadas duas vezes com tampão Probenicid e pipetadas dentro de pratos de análise de 96 cavidades (pratos de poliestireno preto de fundo transparente; Corning Costar ne 3606) á 2 x 10"5 células e 0,075 ml por cavidade e em seguida centrifugados a 1200 revoluções por minuto durante de 3 a 4 minutos para distribuir de modo uni- forme as células no fundo dos pratos. Os pratos são incubados durante 60 minutos no escuro em temperatura ambiente (TA) para permitir a desesterifi- cação dos ésteres AM intra celulares. Os compostos em teste são primeiro dissolvidos em DMSO e 0,006 dessas soluções padrão de DMSO são diluí- dos em 0,194 ml de WB (± HSA) antes da injeção dentro dos pratos das cé- lulas (0,025 ml/cavidade). Depois de uma incubação durante 30 minutos no escuro em temperatura ambiente, a mobilização do Ca2+ intracelular é moni- torada depois da injeção de TECK (para dar uma concentração efetiva pró- xima ao máximo de pelo menos ECeo) com a utilização de um instrumento FLIPR (Molecular Devices, Ismaning/Munich, Alemanha). As leituras da linha de base são coletadas (a intervalos de 3,5 segundos) durante 25 segundos antes da injeção de TECK (0,025 ml/cavidade) seguida por intervalos de 1 segundo durante os 80 segundos depois da injeção de TECK. As leituras de fluorescência são realizadas com a utilização de ajustes padrão, e todos os dados são normalizados com a utilização da fórmula
d) Cálculo
Resposta de cálcio = [Fmax - Fmin]/Fmin na qual Fmax representa a resposta de fluorescência máxima e Fmin a re- posta de fluorescência mínima, na linha de base da fluorescência. As curvas de resposta a dose com relação ao dados da resposta de cálcio são ajusta- das com a utilização de programa de adição Excel XLfit® (ID Business Solu- tions, Guilford, Surrey, UK) com relação a equação logística de 4 parâmetros (Modelo 205) para a determinação dos valores de IC50.
Os compostos da presente invenção exibem atividade em análi- ses como as descritas aqui neste pedido de patente e um composto da pre- sente invenção está propenso a exibir atividade terapêutica para o tratamen- to de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9.
Os distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9 e que estão propensos a serem tratados com sucesso com um inibidor de CC9, incluem, por exemplo os distúrbios nos quais a atividade de CCR9 tem um papel de causa ou de contribuição, tais como os distúrbios associados com a ligação de CCR9 ao CCL25, por exemplo, os distúrbios mediados pelo retor- no dos leucócitos mediado pelo CCR9 em um paciente.
Os distúrbios na forma usada aqui, neste pedido de patente in- cluem as doenças.
Os distúrbios que estão propensos a serem mediados pela ativi- dade de CCR9 incluem, por exemplo,
- distúrbios associados com inflamação por exemplo incluindo distúrbios inflamatórios (crônicos), distúrbios relacio- nados com a inflamação dos brônquios, por exemplo incluindo bronquite, cérvice, por exemplo cervicite, conjuntiva, por exemplo conjuntivite, esôfago, por exemplo esofagite, músculo cardíaco, por exemplo miocardite, reto, por exemplo proctite, esclerose, por exemplo esclerite, gengivas, envolvendo osso, inflamação pulmonar (alveolite), das vias aéreas, por exemplo asma, tal como asma brônquica, síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), distúrbios inflamatórios da pele tal como hipersensibilidade ao con- tato dermatite atópica; doenças fibróticas (por exemplo, fibrose pulmonar, encefalite, osteólise inflamatória,
- distúrbios associados com condições do sistema de imunização, tais como distúrbios da auto-imunização, como por exemplo, incluindo a do- ença de Grave, doença de Hashimoto (tiroidite crônica), esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite, gota, osteoartrite, escleroderma, síndromes de lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjoegren, psoríase, doença inflamatória do intestino incluindo a doença de Crohn, colite, por exemplo, colite ulcerativa sepsia, choque séptico, anemia hemolítica de auto- imunização (AHA) urticária provocada por auto-anticorpo, pênfigo, nefrite, glomerolunefrite, síndrome de Goodpasture, espondilite anquilosante, sín- drome de Reiter, polimiosite, dermatomiosite, toxidez mediada por citoquina, toxidez de interleucina-2, alopecia areata, uveíte, Iichen planus, penfigóide buloso, miasthenia gravis, diabetes melito do tipo I, infertilidade mediada por imunização tal como insuficiência ovariana prematura, insuficiência poliglan- dular, hipotiroidismo, penphigus vulgaris, penphigus l-oliaceus, pênfigo para neoplásico, hepatite de auto-imunização incluindo aquela associada com o vírus da hepatite B (HBV) e hepatite do vírus C (HCV), doença de Addison, doença auto-imune da pele, tais como psoríase, dermatite herpetiforme, epi- dermolysis bullosa, dermatose vesicular IgA linear IgA bullous dermatosis, epidermolysis bullosa acquisita, doença vesicular crônica da infância, ane- mia perniciosa, anemia hemolitica, vitiligo, síndromes auto-imune oliglandu- Iares do tipo I, tipo II e tipo III, Hipoparatiroidismo auto-imune, Hypophysitis auto-imune, Oophoritis auto imune, orchitis autoimune, pemphigoid gestatio- nis, penfigóide cicatricial, crioglobulinemia essencial mista, púrpura tromboci- topênica de imunização, síndrome de Goodpasture, neutropenia auto-imune, síndrome mistênica de Eaton-Lambert, síndrome da "imobicidade astrogrifo- se", encefalomielite, encefalomielite aguda disseminada, síndrome de Guilla- in-Barre, degeneração cerebelar, retinopatia,esclerose biliar primária, hepati- te esclerosante colangite auto-imune, enteropatia sensível ao glúten, artriti- tes reativas, polimyositis/dermatomyositis, mista do tecido conectivo, sín- drome de Bechet, poliarteritis nodosa anguitis e granulomatoses alérgicas (doença de Churg-Strauss), síndrome da poliangiitis sobreposta (hipersensi- bilidade) vasculite, granulomatose de Wegener, arterite temporal doença de Kawasaki, sarcoidose, criopatias, doença célica, - distúrbios associados com toxidez mediada pela citoquina, incluindo, por exemplo a toxidez da interleucina-2
- distúrbios associados com os ossos, incluindo, por exemplo a osteoporose, osteoartrite,
- distúrbios associados com o cérebro e os nervos. distúrbios neurodegenerativos, que incluem, por exemplo distúrbios do sis- tema nervoso central bem como distúrbios do sistema nervoso periférico como por exemplo distúrbios do sistema nervoso central (CNS) incluindo infecções nervosas centrais, lesões no cérebro, distúrbios cerebrovasculares e as suas conseqüências, mal de Parkinson, degeneração corticobasal, do- ença de neurônios motores, demência, incluindo ALS1 esclerose múltipla, distúrbios traumáticos, incluindo trauma e conseqüências inflamatórias do trauma, lesão traumática do cérebro, derrame cerebral, pós derrame cere- bral, lesão cerebral pós traumática, doença cerebrovascular de pequenos vasos, distúrbios da alimentação, outras demências como por exemplo, in- cluindo a doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos Lewym, demência frontotemporal e Parkinsonismo ligado ao cromossomo 17, demências fronto temporais, incluindo a doença de Pick, paralisia nucle- ar progressiva, degeneração cortiço basal, doença de Huntington, degenera- ção talâmica, demência de Creutzfeld Jakob, demência de HIV, esquizofre- nia com demência, psicose de Korsacoff, distúrbios relativos com a cogni- ção, tais como dificuldade cognitiva suave, dificuldade de memória associa- da à idade, declínio cognitivo associado à idade, declínio cognitivo vascular, distúrbios do déficit de atenção, distúrbios de hiperatividade de déficit de a- tenção e distúrbios de memória em crianças com dificuldades de aprendiza- gem; condições associadas com os distúrbios do eixo hipotalâmico, pituitá- ria, adrenal-neurônica, como por exemplo incluindo distúrbios de migração neurônica, hipotonia (tônus muscular reduzido), fraqueza de músculos, câimbras, atraso no desenvolvimento (dificuldade de desenvolvimento físico ou mental), retardamento mental, insuficiência de crescimento, dificuldades de alimentação, linfidema, microcefalia, sintomas que afetam a cabeça e o cérebro, disfunção motora;
- distúrbios associados com o olho, que incluem, por exemplo, uveorinite, vitreoretinopatia, doença da córnea, irite, iridociclite, cataratas, uveítes, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, conjuntivite, queratite,
- distúrbios associados com o trato gastrointestinal, incluindo, por e- xemplo, colite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ul- cerativa, ulceração péptica, gastrite, esofagite,
- doenças associadas com o coração e condições vasculares incluindo, por exemplo, doenças cardiovasculares, incluindo, por exemplo, insuficiência cardíaca, infarte cardíaco, hipertropia cardíaca, falha cardíaca, por exemplo, incluindo todas as formas de falhas no bombeamento do cora- ção, tais como alta emissão e baixa emissão, aguda e crônica, alta fuga ou baixa fuga, sistólica ou diastólica, independente da causa básica; infarte do miocárdio (Ml), profilaxia do infarte do miocárdio (prevenção primária e se- cundária), tratamento agudo do infarte do miocárdio, prevenção das compli- cações; doenças cardíacas, doenças vasculares proliferativas, vasculitites, poliarterite nodosa, inflamação conseqüente de isquemia, doença cardíaca isquêmica, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (derrame), doen- ça vascular periférica, hipertensão pulmonar,
doenças isquêmicas, incluindo, por exemplo, isquemia do miocárdio, por e- xemplo, angina estável, angina instável, angina pectoris, bronquite; arritmias assintomáticas, tais como todas as formas de taquiarritmias atrial e ventricu- lar, taquicardia atrial, tremor atrial, fibrilação atrial, taquicardia de reentrada átrio-ventricular, síndrome de pré-excitação, taquicardia ventricular, tremor ventricular, fibrilação ventricular, formas de arritmias bradiocárdicas; arritmia, doença pulmonar obstrutiva crônica,
hipertensão, tais como pressão sangüínea alta sistólica ou diastólica, por exemplo, hipertensão essetnial e secundária, incluindo, por exemplo, doen- ças vasculares hipertensivas, tais como hipertensão arterial primária, bem como todos os tipos da secundária, renal, endócrina, neurogênica e outras; doenças vasculares periféricas, nas quais o fluxo arterial e/ou venoso é re- duzido, resultando em um desequilíbrio entre o suprimento de sangue e a demanda de oxigênio pelo tecido, incluindo, por exemplo, arteriosclerose, doença oclusiva arterial periférica crônica (PAOD), trombose e embolismo arterial agudos, doença vascular inflamatória, fenômeno de Raynaud e do- enças venosas; ateriosclerose, uma doença na qual a parede do vaso é re- modelada, incluindo, por exemplo, acumulação de células, tanto como em células musculares lisas e em células inflamatórias de monóci- tos/macrófagos, no revestimento interno da parede do vaso; hipotensão,
- doenças associadas com o fígado e os rins. incluindo, por exemplo, doenças renais, doenças nos rins, por exemplo, falha aguda do rim, doença renal aguda, doenças no fígado, por exemplo, cirrose, hepatite, falha do fígado, colestase, hepatite aguda/crônica, colangite escle- rosante, cirrose biliar primária, glomerulonefrite aguda/crônica/intersticial, doenças granulomatosas,
- doenças associadas com condições do estômago ou pâncreas incluindo, por exemplo, doenças estomacais, por exemplo, úlcera gástrica, úlcera gastrintestinal, doenças pancreáticas, fadiga pancreática,
- doenças associadas com o trato respiratório e o pulmão, incluindo, por exemplo, distúrbios pulmonares, doença pulmonar crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) em adulto, asma , bron- quite asmática, bronquiescstasia, distúrbios intersticiais difusos do pulmão, pneumoconiose, alveolite fibrosante, fibrose do pulmão,
- distúrbios associados com a pele e com condições do tecido conecti- vo,
incluindo, por exemplo, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato, psoríase, acne, dermatomiosite, síndrome de Sjõrgen, síndrome de Churg- Struass, queimaduras de sol, câncer de pele, cicatrização de ferimento, urti- cária, necrólise epidérmica tóxica,
- distúrbios associados com condições alérgicas, por exemplo, incluindo hipersensibilidade do tipo retardada, conjuntivite alér- gica, alergia a fármacos, rinite, rinite alérgica, vasculite, dermatite de contato;
- distúrbios associados com a angiogênese.
incluindo, por exemplo, capacidade insuficiente para recrutar suprimento de sangue, distúrbios caracterizados por angiogênese "modificada", angiogêne- se associada com tumor;
- distúrbios associados com câncer e proliferação excessiva de células, incluindo, por exemplo condições pré-malignas, distúrbios da hiperprolifera- ção, cânceres sejam primários ou metastásicos, câncer cervical ou metastá- tico, câncer que se origina a partir der proliferação células não controlada, tumores sólidos, tais como aqueles descritos no WO 02066019, incluindo câncer de células não pequenas do pulmão, câncer cervical, crescimento de tumor,linfoma, Iinfoma de células T ou de célula B, tumores benignos, distúr- bios disproliferantes benignos, carcinoma renal, câncer do esôfago, câncer de estômago, carcinoma renal, câncer da bexiga urinária, câncer da mama, câncer do cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer nasofaríngeo, osteo- carcinoma, câncer do ovário, câncer uterino, câncer da próstata, câncer de pele, leucemia, neovascularização de tumor, angiomas, distúrbios mielodis- plásicos, capacidade de não responder a sinais normais de indução de mor- te (imortalização), motilidade celular aumentada e capacidade invasiva, ins- tabilidade genética, expressão desregulada de gene (câncer (neu- ro)endócrino (carcinóides), câncer do sangue, Ieucemias linfócitas, neuro- blastomas, câncer de tecido mole, prevenção de metástase;
- distúrbios associados com condições diabéticas,
que incluem, por exemplo, diabetes (diabetes do tipo I e diabetes do tipo II), retinopatia diabética, diabetes dependentes de insulina, diabetes melito, dia- betes gestacionais, hipossecreção de insulina, obesidade;
- distúrbios associados com endometriose e disfunções testiculares,
- distúrbios associados com distúrbios infecciosos, por exemplo, com condições infecciosas crônicas, incluindo, por exemplo, distúrbios bacteria- nos, otite media, doença de Lyme, tiroidite, distúrbios viróticos, distúrbios de parasitas, distúrbios fúngicos, malária, por exemplo, anemia da malária, sep- ticemia, septicemia grave, choque séptico, por exemplo, choque séptico in- duzido por exotoxina, choque de infecção (séptico verdadeiro), choque sép- tico causado por bactérias Gram-negativas, doença inflamatória da pelve, AIDS, enterite, pneumonia; meningite, encefalite, infecção filariosa linfática,
- distúrbios associados dom a miasthenia gravis, -distúrbios associados com nefrite, incluindo, por exemplo,m glomerolunefrite, nefrite intersticial, granulomatose de Weegener, fibrose;
- distúrbios associados com a dor, por exemplo, associados com distúrbios do sistema nervoso central, tais como a esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, ciática, síndrome de falha de cirurgia das costas, lesão traumática do cérebro, epilepsia, doença de Parkinson, por derrame cerebral e leões vasculares no cérebro e na me- dula espinhal (como por exemplo, infarto, hemorragia, malformação vascu- lar);
dor neuropática não central, como por exemplo incluindo aquela associada com a dor da pós mastectomia, sensação e membro ausente, distrofia sim- pática reflexa (RDS), nevralgia radioculopatia trigeninal, dor pós cirúrgica, dor relacionada com HIV/AIDS, dor de câncer, neuropatias metabólicas (por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia vasculítica secundária à doença do tecido conectivo) polineuropatia paraneoplásica associada, por exemplo, com o carcinoma do pulmão ou leucemia, ou Iinfoma ou carcinoma da prós- tata, cólon ou estômago, nevralgia do trigêmeo, nevralgias cranianas, e ne- vralgia pós herpética; dor associada com lesão de nervo periférico, dor cen- tral (isto é, devido a isquemia cerebral) e diversas dores crônicas, isto é, lumbago, dor nas costas (dor baixa nas costas), dor inflamatória ou reumáti- ca;
dor de cabeça (por exemplo, nevralgia com aura, nevralgia sem aura, e ou- tros distúrbios de nevralgia), dor de cabeça do tipo de tensão episódica ou crônica, dor de cabeça do tipo de tensão, dor de cabeça de aglomeração e hemicrania de paroxismo crônica;
dor visceral tal como a pancreatite, cistite intestinal, dismenorréia, síndrome do intestino irritável, doença de Çrohn, cólica biliar, cólica uretral, infarto do miocárdio e síndromes de dor da cavidade pélvica, como por exemplo, vul- vodinia, orquialgia, síndrome uretral 15 e protatodinia, dor aguda, por exemplo, dor pós operatória e dor depois de trauma;
- distúrbios associados com distúrbios reumáticos, incluindo, por exem- plo, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoriática, artropatias de cristal, gota, pseudogota, doença da deposição de pirofosfato de cálcio, sín- dromes de lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose, escleroderma, es- clerose múltipla, aterosclerose, arteriosclerose, espondiloartropatias, escle- rose sistêmica, artrite reativa, síndrome de Reiter, espondilite anquilosante, polimiosite,
- distúrbios associados com a sarcoidose
- distúrbios associados com transplante, incluindo, por exemplo, crise de rejeição de transplante e outros distúrbios que se seguem ao transplante, tais como rejeição de transplante (xeno) de órgão ou de tecido, por exemplo para o tratamento de recebedores de por exemplo transplantes de coração, pulmão, combinado coração e pulmão, fígado, rim, pâncreas, pele, transplantes de córnea, doença do enxerto ver- sus hospedeiro, tais como a que se segue ao transplante da medula óssea, lesão de reperfusão isquêmica.
- controle da natalidade (através da inibição da ovulação)
Embora a inibição da ovulação não seja uma desordem, o con- trole da natalidade (através da inibição da ovulação) também é entendido como estando englobado pela definição de "Distúrbios que estão propensos a serem mediados pela atividade da CCR9", de acordo com a presente in- venção.
Distúrbios que são prováveis de serem mediados por CCR9 in- cluem de preferência - distúrbios da auto-imunização
- distúrbios inflamatórios
- distúrbios alérgicos
- distúrbios em seguida a transplante
- câncer
de mais preferência distúrbios da auto-imunização, distúrbios inflamatórios, distúrbios seguidos de transplantes; tais como
doenças célicas, alergia a alimentos, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino (IBD), doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, doenças que se seguem ao transplante, rejeição de GVH, câncer, leucemia, (leucemia linfática aguda), tumores sóli- dos, carcinóides, tinoma, carcinoma tímico,
de preferência IBD, tais como a doença de Crohn, colite ulcerativa,, incluin- do, por exemplo a proctite ulcerativa.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona
- um composto da presente invenção para ser usado como um composto farmacêutico
- o uso de um composto da presente invenção como um composto farma- cêutico,
- o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um me- dicamento,
por exemplo, para ao tratamento de distúrbios mediados através da ativida- de de CCR9;
por exemplo, um composto da presente invenção para o tratamento de dis- túrbios mediados pela atividade de CCR9, tais como distúrbios associados com a interrupção da ligação de CCR9 a CCL25, tais como distúrbios medi- ados pelo retorno de leucócitos ao local de origem mediado por CCR em um paciente,
para o tratamento de distúrbios mediados pela atividade de CCR9.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um compos- to da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o trata- mento da doença inflamatória do intestino.
Para uso farmacêutico um ou mais compostos da presente in- venção podem ser usados, por exemplo, em uma combinação com dois ou mais compostos da presente invenção, de preferência é usado um composto da presente invenção.
Um composto da presente invenção pode ser usado como um composto farmacêutico na forma de uma composição farmacêutica.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona uma compo- sição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, um veículo e/ou diluente apropriado, incluindo por exem- plo, enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes, fragrâncias, conservantes, estabiliza- dores, agentes de umidificação e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona
- uma composição farmacêutica da presente invenção para ser usada no tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9,
- o uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para o tra- tamento de distúrbios que são mediados através da atividade de CCR9;
- o uso de uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção para o tratamento da doença inflamatória do intestino,
- o uso de uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção para o tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9.
O tratamento de distúrbios (doenças) na forma usada aqui, neste pedido de patente inclui a profilaxia (prevenção).
Para esse tratamento, a dosagem apropriada irá variar, por cer- to, dependendo de, por exemplo, a natureza química e os dados farmacêuti- cos de um composto da presente invenção usado, do paciente individual, do modo de administração e da natureza e da gravidade das condições que estão sendo tratadas. No entanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos de grande porte, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada inclui uma faixa de
- a partir de cerca de 0,0001 g até cerca de 1,5 g, tal como 0,001 g até 1,5 g,
- a partir de cerca de 0,001 mg/kg em peso corporal até cerca de 20 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg em peso corporal até 20 mg/kg em peso corporal,
de um composto da presente invenção,
administrado, por exemplo em doses divididas de até quatro vezes por dia.
Um composto da presente invenção pode ser administrado para mamíferos de grande porte, por exemplo, seres humanos, através de modos de administração similares do que os usados de modo convencional com outros mediadores da atividade de CCR9, como por exemplo, inibidores de baixo peso molecular.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9, incluindo, por exemplo distúrbios como os especificados acima, cujo trata- mento compreende a administração a um paciente que esteja necessitando desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona
- um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento,
- o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um me- dicamento, por exemplo, uma composição farmacêutica, para o tratamento de distúrbios, que são mediados pela atividade de CCR9.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento da doença inflamatória do intestino, cujo tratamento com- preende a administração a um paciente que esteja necessitando desse tra- tamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
Um composto da presente invenção pode ser administrado atra- vés de qualquer via convencional, por exemplo, de forma enteral, incluindo, por exemplo, nasal bucal, retal, administração oral; de forma parenteral in- cluindo por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracardíaca, subcutânea, intra-óssea, infusão, transdérmica (difusão através da pele in- tacta), transmucosa (difusão através de uma membrana mucosa), adminis- tração por inalação; topicamente, incluindo por exemplo, a administração epicutânea, intranasal, administração intratecal; intraperitonial (infusão ou injeção no interior da cavidade peritonial); epidural (peridural) (injeção ou infusão no interior do espaço da dura mater); intratecal (injeção ou infusão no interior do fluido cérebro espinhal); intravítrea(administração através do olho) ou através de dispositivos médicos, por exemplo, para o suprimento local, como por exemplo, stents, por exemplo, na forma de comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsulas, soluções (injetáveis), soluções para infusão, soluções sólidas, suspensões, dispersões, dispersões sólidas, como por exemplo na forma de ampolas, frascos pequenos, na forma de cremes, géis, pastas, pó para inalação, espumas, tinturas, batons, gotas, pulveriza- dos, ou na forma de supositórios.
Para uso tópico, que inclui, por exemplo, a administração ao o- lho, podem ser obtidos resultados satisfatórios com a administração local de 0,5 a 10%, tal como uma concentração 1 a 3% da substância ativa várias vezes ao dia, como por exemplo de 2 a 5 vezes ao dia.
Um composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, um sal de adição ácido ou sal de metal, ou na forma livre; opcionalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção na forma de um sal exibe a mesma ordem de atividade como a de um composto da presente invenção na forma livre; opcionalmente na forma de um solvato.
Um composto da presente invenção pode ser usado para qual- quer método ou uso como os descritos aqui, neste pedido de patente, de forma isolada ou em combinação com uma ou mais, pelo menos uma, outra substância de fármaco.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona
- Uma combinação de um composto da presente invenção com pelo menos uma segunda substância de um fármaco;
- Uma combinação farmacêutica que compreende um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de um fármaco;
- Uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de um fármaco e um ou mais excipiente ou (excipiente) excipientes farmaceutica- mente aceitável (aceitáveis);
- Um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de um fármaco, na forma, por exemplo, de uma combi- nação ou composição farmacêutica, para uso em qualquer um dos métodos como, por exemplo, definidos aqui.
- Uma combinação, uma combinação farmacêutica ou uma composição far- macêutica que compreende um composto da presente invenção e pelo me- nos uma segunda substância de um fármaco para uso como um produto farmacêutico;
- O uso como um produto farmacêutico de um composto da presente inven- ção em combinação com pelo menos uma segunda substância de um fár- maco, na forma, por exemplo, de uma combinação ou composição farma- cêutica;
- O uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um me- dicamento para ser usado em combinação com pelo menos uma segunda substância de um fármaco, por exemplo, para qualquer tratamento terapêuti- co como indicado aqui, neste pedido de patente;
- Um método para o tratamento de distúrbios mediados pela atividade de CCR9 em um sujeito que esteja necessitando desse tratamento, que com- preende a co-administração, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de um fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação ou composição farmacêutica.
- Um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de um fármaco, por exemplo, na forma de uma combi- nação ou composição farmacêutica, para ser usado na preparação de um medicamento para uso nos distúrbios mediados pela atividade de CCr9.
As combinações incluem combinações fixas, nas quais um com- posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de um fármaco estão na mesma formulação, kits, nos são providos quais um com- posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de um fármaco em formulações separadas na mesma embalagem, por exemplo, com instruções para a co-administração; e combinações livres nas quais um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de um fármaco estão embalados separadamente, porém são fornecidas instru- ções para a administração concomitante ou em seqüência dos mesmos.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona:
- Uma embalagem farmacêutica que compreende uma primeira substância de um fármaco que é um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de um fármaco, além de instruções para a administra- ção combinada;
- Uma embalagem farmacêutica que compreende um composto da presente invenção além de instruções para a administração combinada com pelo me- nos uma segunda substância de um fármaco;
- Uma embalagem farmacêutica que compreende pelo menos uma segunda substância de um fármaco além de instruções para a administração combi- nada com um composto da presente invenção.
O tratamento com as combinações de acordo com a presente invenção pode prover melhoras quando comparados com o tratamento úni- co.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona:
- Uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção e uma quantidade de uma segunda subs- tância de um fármaco, em que as quantidades são apropriadas para a pro- dução de um efeito terapêutico sinérgico;
- Um método para melhorar a utilidade terapêutica do composto da presente invenção que compreende a co-administração, por exemplo, concomitante- mente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção e uma segunda substância de um fármaco;
- Um método para melhorar a utilidade terapêutica de uma segunda subs- tância de um fármaco que compreende a co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção e uma segunda substância de um fármaco.
Uma combinação da presente invenção e uma segunda subs- tância de um fármaco como um parceiro da combinação pode ser adminis- trada através de qualquer via convencional, por exemplo como mostradas acima com relação a um composto da presente invenção. Um segundo fár- maco pode ser administrado em dosagens como apropriadas, por exemplo, em faixas de dosagem que sejam similares àquelas usadas com relação ao tratamento unitário, ou, por exemplo, no caso de sinergia, mesmo abaixo das faixas de dosagem convencionais.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção podem ser fabricadas de acordo, por exemplo, de forma análoga a um método convencional, por exemplo, através de processos de misturação, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. As formas de unidade de dosagem podem conter, por exemplo,a partir de cerca de 0,1 mg até cer- ca de 1500 mg, tal como 1 mg até cerca de 1000 mg.
As composições farmacêuticas que compreendem uma combi- nação da presente invenção e as composições farmacêuticas que compre- endem um segundo fármaco como descrito aqui, neste pedido de patente, podem ser providas como apropriado, por exemplo, de acordo com forma análoga a um método convencional, ou como descrito aqui, neste pedido de patente com relação a uma composição farmacêutica da presente invenção.
Através da expressão "segunda substância de um fármaco" é significado um fármaco quimioterapêutico, especialmente qualquer agente quimioterapêutico, que não um agente da presente invenção.
Por exemplo, uma segunda substância de um fármaco, na forma usada aqui, neste pedido de patente, inclui: - outros inibidores de CCR9 do que o composto da presente invenção, inclu- indo, por exemplo, anticorpos e compostos de baixo peso molecular,
- fármacos antiinflamatórios e/ou fármacos de imunomodulação,
- fármacos anti-álérgicos
- fármacos anticâncer
- fármacos anestésicos
- fármacos antidiarréicos.
Para o tratamento IBD, a expressão "segunda substância de fármaco" é destinada a incluir um fármaco antiinflamatório e/ou de imuno modulação, incluindo, por exemplo, um fármaco que seja ativo na prevenção ou no tratamento de IBD e/ou que seja ativo no tratamento das manifesta- ções de IBD, como por exemplo, os sintomas de IBD, tais como fármacos anestésicos ou um fármaco antidiarréico.
Os fármacos antiinflamatório e/ou de imuno modulação que es- tão propensos a ser úteis, em combinação com um composto da presente invenção incluem, por exemplo,
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de mTOR, incluindo a rapamicina da fórmula <formula>formula see original document page 31</formula>
e os derivados da rapamicina, qüe incluem, por exemplo, derivados da 40-O-alquila-rapamicina, tal como os derivados 40-O- hidroxialquila-rapamicina, tal como 40-O-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (everoli- mus),
derivados da 32-deoxo-rapamicina e 32-hidróxi-rapamicina, tal como 32- deoxorapamicina,
derivados da rapamicina 16-O-substituída tal como 16-pent-2-inilóxi-32- deoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, 16-pent-2- inilóxi-32(S ou R)-diidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, derivados da rapamicina que são adiados no grupo de oxigênio na posição 40, por exemplo 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecida como CCI779),
derivados da rapamicina que são substituídos na posição 40 por heterocicli- la, por exemplo 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecido como ABT578), os assim chamados de rapalogs, por exemplo como descritos no WO 9802441, WO 0114387 e WO 0364383, tal como o AP23573, e os com- postos descritos sob o nome de TAFA-93, AP23464, AP23675, AP23841 e biolimus (por exemplo biolimus A9).
- mediadores, por exemplo, inibidores, da calcineurina, por exemplo ciclos- porina A, FK 506;
- ascomicinas que tenham propriedades imunossupressoras, por exemplo ABT-281, ASM981;
- corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomida; mizoribina;
- ácido ou sal do ácido micofenólico; por exemplo, micofenolato de sódio, mofetil;
- 15-deoxispergualina ou um homólogo, análogo ou derivado imunossupres- sor do mesmo;
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade bcr-abl da tirosina quina- se;
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade do receptor c-kit da tirosi- na quinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade do receptor da tirosina quinase PDGF, por exemplo, Gleevec (imatinib);
- mediadores, por exemplo, inibidores, atividade do p38 MAP quinase,
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade do receptor VEGF da tirosina quinase,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de PKC atividade, por exemplo como descritos nas WO 02/38561 ou WO 03/82859, por exemplo o composto dos exemplos 56 ou 70;
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da JAK3 quinase, por exemplo N-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-cianoacetamida cc-ciano-(3,4- diidróxi)-]N-benzilcinamamida(Tirfostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU156804), [4-(4,-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI- P131), [4-(bromo^^hidroxilfeniO-amino-e.y-dimetoxiquinazolina] (WHI- P154), [4-(3,,5,-dibromo-4,-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI- P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo monocitrato (também chama- do de CP-690,550), ou um composto como descrito na WO 2004052359 ou W02005066156;
- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores da atividade do re- ceptor S1P, por exemplo FTY720 opcionalmente fosforilado ou um análogo do mesmo, por exemplo 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3- propanodiol opcionalmente fosforilado ou o ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3- trifluormetil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
- anticorpos monoclônicos imuno supressores, por exemplo, anticorpos mo· noclônicos com relação aos receptores de leucócitos, por exemplo,os recep- tores Blis/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL- 23 receptor ou os Iigantes dos mesmos;
- outros compostos imunomoduladores, por exemplo uma molécula recombi- nante de ligação que tenha pelo menos uma parte do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma, por exemplo uma pelo menos parte extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma ligada a uma seqüência de proteína não -CTLA4, por exemplo CTLA4lg (por exemplo, designada como ATCC 68629) ou um mutante do mesmo, por exemplo LEA29I;
- mediadores, por exemplo inibidores de atividades de moléculas de adesão, por exemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antago- nistas de VCAM-4, ou antagonistas de VLA-4,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de MIF atividade,
- agentes de 5-aminossalicilato (5-ASA), tal como sulfasalazina, Azulfidina®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por exem- plo, fármacos que contenham mesalamina; como por exemplo mesalazina em combinação com heparina;
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade de TNF-alfa, por exemplo incluindo anticorpos que se ligam ao TNF-alfa, por exemplo infliximab (Re- micade®), talidomida, lenalidomida,
oxido nítrico que libera fármacos não esteróides antiinflamatórios (NSAIDs), por exemplo incluindo fármacos COX inibindo fármacos doadores de NO (CINOD);
- fosfordiesterase, por exemplo, mediadores, tal como inibidores da atividade de PDE4B,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da caspase,
- mediadores, por exemplo, agonistas, do receptor GPBAR1 acoplado a pro- teína G,
- mediadores, por exemplo inibidores, da atividade da ceramida quinase ati- vidade,
- fármacos "multifuncionais antiinflamatórios" (MFAIDs), por exemplo inibi- dores da fosfolipase citosólica A2 (cPLA2), tal como inibidores da fosfolipase
A2 ancorados na membrana ligados aos glicosaminoglicanos;
- antibióticos, tal como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, tais como sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfonas, tais como dap- sona; pleuromutilinas, fluorquinolonas, por exemplo, metronidazol, quinolo- nas tal como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos bactérias comensais, por exemplo Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;
- fármacos antivirais, tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, amantadina, dida- nosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saqui- navir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.
Fármacos antiinflamatórios que são prováveis de serem úteis em combinação com um composto da presente invenção incluem, por exemplo, os agentes antiinflamatórios não esteróides (os NSAID) tais como os deriva- dos do ácido propiônico (alminoprofen, benoxaprofen, ácido bucloxico, car- profen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, supro- fen, ácido tioprofênico, e tioxaprofen), derivados do ácido acético (indometa- cin, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozi- co, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tol- metin, zidometacin, e zomepirac), derivados do ácido fenâmico (ácido flufe- nâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (ácido ace- til salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazo- na, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inibidores da ciclooxige- nase-2 (COX- 2) tais como celecoxib; inibidores da fosfodiesterase do tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos receptores da quimiocina, especialmente CCR1, CCR2, e CCR3; agentes de abaixamento do colesterol tais como os inibido- res HMG-CoA da redutase (lovastatina, simvastatina e pravastatina, fluvasta- tina, atorvastatina, e outras estatinas), seqüestrantes (colestiramina e coles- tipol), ácido nicotínico, derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; agentes anticolinérgicos tais como antagonistas muscarínicos (brometo de ipratrópio); outros compostos tais como teofilina, sulfasalazina e aminossalicilatos, por exemplo o ácido 5- amino salicílico, e pró-fármacos do mesmo, anti-reumáticos.
Os fármacos antialérgicos que aos prováveis de serem úteis em combinação com um composto da presente invenção incluem, por exemplo os anti-histamínicos (antagonistas da histamina H1), como por exemplo, bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prome- tazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina piri- lamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarbo- etoxiloratadina, e antiasmáticos não esteróides tais como agonistas β2 (ter- butalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol e pirbuterol), teofilina, cromolina de sódio, atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas de Ieucotrieno (zafirlucast, montelucast, pranlucast, iralucast, pobilucast, SCB-106,203), inibidores da biossíntese do Ieucotrieno (zileuton, BAI-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizadores de células mas- tócitos).
Os fármacos anticâncer que são prováveis de serem úteis como um parceiro da combinação com um composto da presente invenção, inclu- em,
i. um esteróide, por exemplo a prednisona.
ii. um inibidor da adenosina quinase; que atinge, diminui e inibe a nucleobase, nucleotídeo e os metabolismos dos ácidos nucléicos, tais co- mo a 5-lodotubercidin, que é também conhecido como 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-3-D-ribofuranosil.
iii. um adjuvante; que aumenta a ligação 5-FU-TS bem como um composto como leucovorin, levamisol. iv. um antagonista do córtex adrenal; que atinge, diminui ou inibe a atividade do córtex adrenal e troca o metabolismo periférico dos corticoste- róides, que resulta em uma diminuição dos 17-hidróxi corticosteróides, tal como mitotana.
v. um inibidor do trajeto AKT; tal como um composto que atinge, diminui ou inibe o Akt, também conhecido como proteína quinase B (PKB), tal como deguelin, que é também conhecido como 3H-bis[1]benzopirano[3,4- b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS); e triciribina, que é também conhecido como 1,4,5,6,8- pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1-p-D-ribofuranosil.
vi. um agente de alquilação; que ocasiona uma alquilação do DNA e resulta no rompimento das moléculas do DNA bem como a reticula- ção dos filamentos gêmeos, interferindo desse modo com a replicação do DNA e a transcrição do RNA, tal como as mostardas de nitrogênio, por e- xemplo clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, estra- mustina (EmciKE)); nitrosueras, tal como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ, Zanosar®), BCNU; Gliadel; dacarba- zina, mecloretamina, por exemplo na forma de um cloridrato, procarbazina, por exemplo na forma de um cloridrato, tiotepa, temozolomida (TEMO- DAR®), mitomicina, altretamina, bussulfan, estramustina, uramustina. A ci- clofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é co- mercializada, por exemplo, sob a marca comercial de CICLOSTIN®; e ifos- famida como HOLOXAN®.
vii. um inibidor da angiogênese, que atinge, diminui ou inibe a produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo, que atinge a metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), macrófagos inflamatórios proteína-1 (MIP- 1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase, e topoisomerase, ou que atinge indiretamente os p21, p53, CDK2 e a síntese do colágeno, por exemplo incluindo a fumagilin, que é conhecida como o ácido 2,4,6,8- decatetraenodióico, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3- metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il] éster, (2E,4E,6E,8E)- (9CI); shikonina, que é também conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-diidróxi-2- [(1R)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]- (9CI); tranilast, que é também conhecida como ácido 2-[[3-(3,4-dimetóxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino] benzóico, ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado do mesmo, talidomida, TNP- 470.
viii. um antiandrogeno; que bloqueia a ação dos andrógenos de origem adrenal e testicular que estimula o crescimento de tecido prostático normal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que po- de ser formulada, por exemplo, como descrito na U.S. 4.636.505.
ix. um antiestrogênio ; que antagoniza o efeito dos estrógenos no nível do receptor do estrógeno, por exemplo incluindo um inibidor da a- romatase, que inibe a produção do estrógeno, isto é, a conversão dos subs- tratos androstenodiona e testosterona para estrona e estradiol, respectiva- mente, incluindo, por exemplo atamestano, exemestano, formestano, amino- glutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetocona- zol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifeno; bicalutamida; flutami- da; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant; raloxifeno, clo- ridrato de raloxifeno. O tamoxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e o cloridrato de raloxifeno é comercializado como EVISTA®. O fulvestrant pode ser for- mulado como descrito na U.S. 4.659.516 e é comercializado como FASLO- DEX®.
x. um agente anti-hipercalcemia; que é usado para o tratamento da hipercalcemia, tal como o hidrato do nitrato de gálio (III) e pamidronato de dissódio.
xi. um antimetabólito; que inibe ou interrompe a síntese DNA resultando na morte da célula tal como os ácidos fólicos, ou, por exemplo, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed; purinas, por exemplo 6- mercaptopurina, cladribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, pentostatin (deoxicoformicina); citarabina; flexuridina; fluòrura- cil; 5-fluoruracil (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; gemcitabina; clo- ridrato de gemcitabina; hidroxiuréia (por exemplo Hidrea®); agentes de desmetilação do DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato. A capecitabina e a gemcitabina podem ser administradas, por exemplo, na forma comercializada, tal como XELODA® e GEMZAR®.
xii. um agente de indução da apoptose; que induz uma série normal de eventos em uma célula que leva a morte da mesma, por exemplo induzindo de forma seletiva, por exemplo, o inibidor de mamíferos ligado a X da proteína da apoptose XIAP, ou por exemplo a regulação para baixo de BCL-xL; tal como o etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propil]amino]; ácido gam- bógico; embelina, que é também conhecido como 2,5-ciclohexadieno-1,4- diona, 2,5-diidróxi-3-undecil- (9CI); trióxido de arsênico".
xiii. um inibidor de aurora quinase; que atinge, diminui ou inibe estágios finais do ciclo da célula a partir do ponto de controle G2/M durante todo o trajeto até o ponto de controle mitótico ceckpoint e a mitose final; tal como binucleína 2, que é também conhecida como, N'-[1-(3-cloro-4- fluorfenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil- metanimidamida (9CI).
xiv. um inibidor da Tirosina Quinase de Bruton (BTK); que atinge, diminui ou inibe o desenvolvimento da célula B humana e murina; tal como o ácido terréico.
xv. um inibidor da calcineurina; que atinge, diminui ou inibe o trajeto de ativação das células T, tal como a cipermetrina, que é também conhecida como o 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,ciano(3-fenoxifenil)metil éster do ácido ciclopropano carboxílico,; deltametrina, que é também conhe- cida como o 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metil éster do ácido ciclopropano carboxílico, (1R,3R); fenvalerato, que é também conhecido como o 4-cloro-a-(1-metiletil)-,ciano(3-fenoxifenil)metil éster do ácido benzeno acético; e Tirfostin 8; porém excluindo a ciclosporina ou FK506.
xvi. um inibidor da CaM quinase II; que atinge, diminui ou inibe as CaM quinases; constituindo uma família de enzimas estruturalmente rela- cionadas que incluí a fòsforilase quinase, miosin quinase de cadeia leve, e as CaM quinases I-IV; tal como o 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metila- mino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenil éster do ácido 5-isoquinolína sulfônico, (9CI); N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N- (2-hidroxietil)-4-metóxi benzeno sulfonamida.
xvii. um inibidor da CD45 tirosina fosfatase; que atinge, diminui ou inibe os resíduos reguladores pTir desfosforilantes sobre as quinases da proteína-tirosina da família Src, que auxilia no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e de imunização, tais como o ácido [[2-(4- bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidroximetil] fosfônico.
xviii. um inibidor da CDC25 fosfatase; que atinge, diminui ou ini- be as quinases expressas em excesso, desfosforiladas dependentes da ci- clina em tumores tais como, 2,3-bis[(2-hidroxietil)tio] 1,4-naftalenodiona
xix. um inibidor da CK quinase; que atinge, diminui ou inibe a expressão exagerada da proteína anti apoptótica Bcl-2; tal como debromo- himenialdisina. Os alvos de um inibidor da CK quinase são CHK1 e/ou CHK2.
xx. um agente de controle para a regulação da genisteína, olo- mucina e/ou tirfostinas; tal como a daidzeína, que é também conhecido co- mo 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil) 4H-1-benzopiran-4-ona; Iso-Olomoucina, e Tirfostin 1.
xxi. um inibidor da ciclooxigenase; incluindo, por exemplo, inibi- dores de Cox-2; que atinge, diminui ou inibe a enzima Cox-2 (ciclooxigena- se-2); tal como 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil) 1H-indol-3- acetamida; ácido 5-alquila substituída 2-arilamino fenila cético e derivados, por exemplo celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, val- decoxib; ou um ácido 5-alquil-2-arilamino fenil acético, por exemplo, o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoranilino)fenil acético, lumiracoxib; e celecoxib.
xxii. um inibidor da cRAF quinase; que atinge, diminui ou inibe a regulação para cima da E-selectina e a adesão vascular da molécula-1 indu- zida por TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3- diídroindol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil) amino]-4-metilfenil], As Raf quinases atuam em um papel importante como quinases de regulação de sinal extracelular na diferenciação, proliferação, e apoptose de células. Um alvo de um inibidor de uma cRAF quinase inclui, porém não está limitado a RAF1. xxiii. um inibidor de quinase dependente de ciclina; que atinge, diminui ou inibe a quinase dependente da ciclina atuando em um papel na regulação do ciclo das células de mamíferos; tal como N9-isopropil- olomoucina; olomoucina; purvalanol B, que é também conhecido como o ácido 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1-metiletil)- 9H-purin-6-il]amino]- benzóico (9CI); roascovitina; indirubina, que é também conhecido como, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro- 2H-indol- 2-ona (9CI); kenpaulona, que é também conhecido como 9-bromo-7,12- diidro- (9CI) indol[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona; purvalanol A, que também é conhecido como 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2- il]amino]-3-metil-, 1-ButanoI (2R)- (9CI); indirubin-3'-monooxima. A progres- são do ciclo da célula é regulada por uma série de eventos em seqüência que incluem a ativação e a inativação subseqüente das quinases dependen- tes da ciclina (Cdks) e das ciclinas. As Cdks são um grupo de quinases seri- na/treonina que formam complexos heteridiméricos através da ligação as suas subunidades de regulação, as ciclinas. Os exemplos de alvos de um inibidor da quinase dependente de ciclina incluem, porém não estão limita- dos a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta, e ERK.
xxiv. um inibidor da cisteína protease; que atinge, diminui ou ini- be a cisteína protease que tem um papel vital na troca e na apoptose de cé- lulas de mamíferos; tal como N-[(1S)-3-flúor-2-oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]- 2-0x0-1-(fenilmetil)etil] 4-morfolinacarboxamida.
xxv. um intercalador de DNA; que se liga ao DNA e inibe a sínte- se de proteínas de DNA, RNA; tal como plicamicina dactinomicina.
xxvi. um rompedor de filamento de DNA filamento b; que ocasio- na a cisão de um filamento de DNA e resulta na inibição as síntese do DNA, inibição da síntese do RNA e de proteína; tal como bleomicina.
xxvii. um inibidor da E3 Ligase; que atinge, diminui ou inibe a E3 ligase que inibe a transferência de cadeia de ubiquitina para proteínas, mar- cando as mesmas para a degradação do proteossoma; tal como N-((3,3,3- trifluor-2-trifluormetil)propionil)sulfanilamida.
xxviii. um hormônio endócrino; que através da atuação princi- palmente sobre a glândula pituitária ocasiona a supressão de hormônios em homens o efeito líquido sendo uma redução da testosterona à níveis de em mulheres, ambas as sínteses ovarianas de estrógeno e andrógeno sendo inibida; tal como leuprolide; megestrol, acetato de megestrol.
xxix. compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade da família do fator de crescimento epidérmico do receptor das tirosina quinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tal como compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família do receptor da tirosina quinase EGF, por exemplo o receptor EGF1 ErbBI, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se liga ao EGF ou a Iigantes relacionados com o EGF, e são especificamente aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclônicos genericamente e especificamente descritos na WO 97/02266, por exemplo o composto do exemplo 39, EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, U.S. 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347, por exemplo, um composto conhecido como a CP 358774, WO 96/33980, por exemplo, um composto conhecido como ZD 1839; e WO 95/03283, por exemplo, um composto conhecido como ZM105180, incluindo, por exemplo o inibidor de tirosina quinase de ação dupla (ErbB1 e ErbB2) lapatinib (GSK572016), por exemplo, o ditosilato de lapatinib; panituzumab, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, iressa, OSI-774, CI-1033, EKB- 569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, deriva- dos de 7H-pirrol-[2,3-d]pirimidina que estão, por exemplo, descritos na WO 03/013541, erlotinib, gefitinib. o erlotinib pode ser administrado na forma co- mo ele é comercializado, por exemplo TARCEVA®, e o gefitinib como IRES- SA®, os anticorpos monoclônicos humanos contra o fator de crescimento da epiderme incluindo o ABX-EGFR.
xxx. um inibidor da tirosina quinase EGFR, PDGFR; tal como os inibidores da EGFR quinase incluindo tirfostin 23, tirfostin 25, tirfostin 47, tirfostin 51 e tirfostin AG 825; 2-ciano-3-(3,4-diídroxifenil)-N-fenil-(2- propenamida (2E); tirfostin Ag 1478; Iavendustin A; a-[(3,5- diclorofenil)metileno]- 3-piridinoacetonitrila, (aZ); um exemplo de um inibidor da tirosina quinase EGFR1 PDGFR tirosina inclui, por exemplo, a tirfostin 46. Um inibidor da PDGFR tirosina quinase inclui a tirfostin 46. Os alvos de um inibidor da EGFR quinase incluem a guanilil ciclase (GC-C) HER2, EGFR1 PTK e a tubulina.
xxxi. um inibidor da farnesiltransferase; que atinge, diminui ou inibe a proteína Ras; tal como o ácido a-hidroxifarnesil fosfônico; 2-[[(2S)-2- [[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1-oxo- 3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-1-metiletil éster ácido butanóico, (2S); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777), SO66336 (lο- nafarnib), BMS-214662,
xxxii. um inibidor de uma Flk-1 quinase; que atinge, diminui ou inibe a atividade da Flk-1 tirosina quinase; tal como 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5- bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-2-propenamida (2E). Um alvo de um ini- bidor da Flk-1 quinase inclui, porém não está limitado a, KDR.
xxxiii. um inibidor de uma Glicogen sintase quinase-3 (GSK3); que atinge, diminui ou inibe glicogen sintase quinase-3 (GSK3); tal como indirubin-3'-monooxima. Glicogen Sintase Quinase-3 (GSK-3; proteína tau quinase I), uma proteína quinase de serina treonina altamente conservada expressa de forma ubiqua, está envolvida nas cascadas de transdução de sinal de processos celulares múltiplos, a qual é uma proteína quinase que tem se mostrado como estando envolvida na regulação de um conjunto di- verso de funções celulares, que incluem a síntese de proteína, proliferação de células, diferenciação de células, montagem, e desmontagem de micro- túbulos e apoptose.
xxxiv. Um inibidor da uma histona deacetilase (HDAC); que inibe a histona deacetilase e que possui uma atividade de antiproliferação; tal co- mo os compostos descritos na WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4- [[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ácido ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA); piridina-3-ilmetil éster de ácido [4- (2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e derivados do mesmo; ácido butírico, piroxamida, tricostatin A, oxamflatina, apicidina, depsipeptido; depu- decina; trapoxin, toxina HC1 que também é conhecida como ciclo[L-alanil-D- alanil-(αS,2S)-α-amino-n+-oxooxiraneoctanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sódio, ácido suberoil bis-hidroxâmico; Tricostatina A1 BMS-27275, piroxami- da, FR-901228, ácido valpróico.
xxxv. um inibidor de HSP90; que atinge, diminui ou inibe a ativi- dade intrínseca de ATPase de HSP90; degrada, atinge, diminui ou inibe as proteínas clientes HSP90 através do trajeto da ubiquitina proteossoma. Os compostos que atingem, diminuem ou iniberrTã atividade intrínseca ATPase de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que ini- bem a atividade ATPase de HSP90, por exemplo, 17- demetoxigeldanamicina 17-alilamino, (17AAG), um derivado da geldanamici- na; outros compostos relacionados com a geldanamicina; inibidores de radi- cicol e HDAC. Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem as 17-
demetóxi-17-(2-propenilamino) geldanamicina. Os alvos potenciais indiretos de um inibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CIP3A5*3 e/ou NQ01*2. Nilotinib é um exemplo de um inibidor BCR-ABLtirosina quinase.
xxxvi. Um inibidor da 1-kappa B-alfa quinase (IKK); que atinge, diminui ou inibe a NF-kappaB, tal como 2-propenonitrila, 3-[(4- metilfenil)sulfonil]-(2E).
xxxvii. Um inibidor de um receptor de insulina de tirosina quina- se; que modula as atividades da fosfatidilinositol 3-quinase, uma proteína associada ao microtúbulo, e S6 quinases; tal como o ácido hidroxil-2- naftalenilmetil fosfônico, LY294002.
xxxviii. Um inibidor ao terminal c-Jun N da quinase (JNK) quina- se; que atinge, diminui ou inibe a Jun N-terminal quinase; tal como pirazolan- trona e/ou o gaiato de epigalocatecina. A quinase do terminal Jun N (JNK), uma proteína quinase direcionada à serina, está envolvida na fosforilação e na ativação de c-Jun e ATF2 e atua em um papel significativo no metabolis- mo, crescimento, diferenciação de células e apoptose. Um alvo para um ini- bidor da JNK quinase inclui, porém não está limitado ao, DNMT.
xxxix um agente de ligação com microtúbulo; que atua através do rompimento da rede microtubular que é essencial para a função celular mitótica e de interfase; tal como os alcalóides vinca, por exemplo, vinblasti- na, sulfato de vinblastina; vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vino- relbina; taxanos, tal como os taxanOs, por exemplo, docetaxel; paclitaxel;
discodermolidas; cocicina, epotilonas e derivados dos mesmos, por exemplo epotilona B ou um derivado da mesma. O paclitaxel é comercializado como TAXOL®; docetaxel como TAXOTERE®; sulfato de vinblastina como VIN- BLASTIN R.P®; e o sulfato de vincristina como FARMISTIN®. Também es- tão incluídas as formas genéricas do paclitaxel bem como as várias formas de dosagem do paclitaxel. As formas genéricas do paclitaxel incluem, porém não estão limitadas ao, cloridrato de betaxolol. As diversas formas de dosa- gem do paclitaxel incluem, porém não estão limitadas a, nanopartículas de albumina de paclitaxel comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®, Cl- TOTΑΧ®. A discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descrito na U.S. 5.010.099. Também estão incluídos os derivados da Epotolina que es- tão descritos nas U.S.6.194.181, WO 98/0121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. São de preferência especial a Epotolina A e/ou B.
xl. Um inibidor de uma proteína quinase ativada por mitógeno (MAP); que atinge, diminui ou inibe a proteína ativada por mitógeno, tal co- mo, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)- 4-metóxi benzenossulfonamida. Uma proteína quinase ativada por mitógeno (MAP) quinases são um grupo de quinases de proteínas serina/treonina que são ativadas em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e medeia o sinal de transdução a partir da superfície da célula para o núcleo. Elas regulam muitos fenômenos fisiológicos e patológicos, que incluem a inflamação, morte apoptótica de células, transformação oncogênica, invasão de célula de tumor e metástase.
xli. Um inibidor de MDM2; que atinge, diminui ou inibe a intera- ção de MDM2 e o supressor de tumor p53; tal como 4'-boranil-calcona trans- 4-iodo.
xlii. Um inibidor de MEK; que atinge, diminui ou inibe a atividade da quinase da MAP quinase MEK; tal como sorafenib, por exemplo Nexa- var® (tosilato de sorafenib), bis[amino[2-aminofenil)tio]metilenoj butanedini- trila. Um alvo para um inibidor de MEK inclui porém não está limitado a ERK, Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui porém não está limitado a ci- clina D1.
xliii: Um inibidor de uma matriz de metaloproteinase (MMP); que atinge, diminui ou inibe uma classe de enzimas protease que catalisam de forma seletiva a hidrólise das ligações de polipeptídio incluindo as enzimas MMP-2 e~MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda de estrutura de tecido em torno de tumores e que facilita o crescimento dos tumores, an- giogênese, e metástase, tal como actinonina, que também é conhecido co- mo, N-4-hidróxi-N1-[(1S)-1 -í[[(2S)-2-(hidroximetil)-1 -pirrolidinil]carbonil]-2- metilpropil]-2-pentil-butanodiamida, (2R)-(9CI); gaiato de epigalocatecina; inibidores de colágeno peptidomimético e não peptidomimético; derivados da 15 tetraciclina, por exemplo, o inibidor de hidroxamato peptidomimético bati- mastat; e os seus análogos biodisponíveis por via oral marimastat, prinomas- tat, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B ou AAJ996. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, porém não es- tá limitado a, polipeptídio deformilase.
xliv. um inibidor de NGFR tirosina-quinase; que atinge, diminui ou inibe o fator de crescimento de nervo dependente da fosforilação da p140c-trk tirosina; tal como tirfostin AG 879. Os alvos de um inibidor da NGFR tirosina-quinase incluem, porém não estão limitados a, HER2, FLK1, FAK, TrkA, e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe a expressão de RAF1.
xlv. um inibidor da p38 MAP quinase, incluindo um inibidor da SAPK2/p38 quinase;
que atinge, diminui ou inibe p38-MAPK, que é um membro da família MAPK1 tal como, 4-t4-(4-fluorfenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-il] fenol. Um exemplo de um inibidor da SAPK2/p38 quinase inibidor inclui, porém não está limitado a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]. Um membro da família MAPK de uma serina/treonina quinase ativada pela fosforilação de resíduos de tirosina e de treonina. Esta quinase é fosforilada e ativada através de muitos estresses celulares e estímulos inflamatórios, considerados como estando envolvida na regulação de respostas celulares importantes tais como a apoptosee reações inflamatórias.
xlvi. Um inibidor da p56 tirosina quinase; que atinge, diminui ou inibe a p56 tirosina quinase, que é uma enzima que é uma tirosina quinase específica linfóide da família src importante para o desenvolvimento e a ati- vação das células T; tal como damnacantal, que também é conhecido como 2-antracenocarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo, Tirfostin 46. Um alvo para um inibidor da p56 tirosina quinase inclui, porém não está limitado a Lck. O Lck está associado com os domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e a cadeia beta do receptor IL-2, e é considerado como estando envolvido nas etapas iniciais da ativação de células T mediada por TCR.
xlvii. Um inibidor de uma PDGFR tirosina quinase; alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor C-kit receptor das tirosina qui- nases (parte da família PDGFR), alvejando, diminuindo ou inibindo a ativida- de da família do receptor c-Kit da tirosina quinase, inibindo especialmente o receptor c-Kit. Os exemplos de alvos para um inibidor de uma PDGFR tirosi- na quinase incluem porém não estão limitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal como tirfostina AG 1296; tirfostina 9; 2-amino-4-(1H-indol-5-il) 1,3- butadieno-1,1,3-tricarbonitrila; derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatinib, IRESSA®. O PDGF atua em um papel central na geração da proliferação, cemotaxis, e sobrevivência de células em células normais bem como em vários estados de doença tais como câncer, aterosclerose, e doença fibrótica. A família de PDGF é composta por isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), que exercem os seus efeitos celulares ataravés da ligação diferencial a dois receptores das tirosina quinases. Os PDGFR-α e PDGFR-β tem massas moleculares de ~ 170 e 180 kDa, respectivamente.
xlviii. Um inibidor de uma 3-quinase fosfatidilinositol; que atinge, diminui ou inibe a Pl 3-quinase; tal como wortmanina, que também é conhe- cido como 11-(acetilóxi)-1,6b,7,8,9a,10,11,11 b-octaídro-1-(metóximetil)- 9a, 11 b-dimetil-, 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona (1S,6bR,9aS,11 R,11bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quer- cetina, diídrato de quercetina. A atividade da Pl 3-quinase tem se mostrado aumentando em resposta a uma quantidade de estímulos de fatores hormo- nais e de crescimento, incluindo insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento do tipo da insulina, fator de crescimento epi- dérmico, fator de crescimento de colônia e fator de crescimento de hapatóci- to, e tem sido implicado em processos relacionados com o crescimento e a transformação celular. Um exemplo de um alvo de um inibidor da fosfatidili- nositol 3-quinase inclui porém não está limitado a Ρi3K.
xlix. Um inibidor da fosfatase; que atinge, diminui ou inibe a fos- fatase; tal como o ácido cantarídico; cantaridina; e N-[4-(2- carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E) L-leucinaamida. As fosfatases re- movem o grupo fosforil e restauram a proteína para o seu estado original desforforilado. Por esse motivo, o ciclo de fosforilação - desfosfosilação pode ser considerado como um interruptor "on-off" molecular.
I. Agente de platina; que contém platina e inibe a síntese do DNA através da formação de interfilamento e da reticulação interfilamento das moléculas de DNA; tal como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatinu- mo satraplatina e agentes de platina tais como ZD0473, BBR3464. A carbo- platina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comerciali- zada, por exemplo CARBOPLAT®; e a oxaliplatina como ELOXATIN®.
II. Um inibidor de uma proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor da tirosina fosfatase; que atinge, diminui ou inibe a proteína fosfatase. Os exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A inclui o ácido cantarídico ácido e/ou a cantaridina. Os exemplos de um inibidor de uma tirosina fosfatase incluem porém não estão limitados a, oxalato de L-P- bromotetramisola;4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-2(5H)- furanona, (5R); e o ácido benzil fosfônico.
A expressão "um inibidor de PP1 ou PP2", na forma usada aqui, neste pedido de patente refere-se a um composto que atinge, diminui ou ini- be as proteína fosfatases Ser/Thr. As fosfatases do tipo I, que incluem PP1, podem ser inibidas através de duas proteínas estáveis ao calor conhecidas como o lnibidor-1 (1-1) e lnibidor-2 (I-2). Elas de preferência desfosforilam uma subunidade da fosforilase quinase. As fosfatases do tipo Il são subdivi- didas em classes de fosfatases espontaneamente ativas (PP2A), dependen- tes de CA2+ (PP2B), e dependentes de Mg2+ (PP2C).
A expressão "inibidor da tirosina fosfatase", na forma usada a- qui, neste pedido de patente, refere-se a compostos que atingem, diminuem ou inibem a tirosina fosfatase. A proteína tirosina fosfatases (PTPs) são adi- ções relativamente recentes a família das fosfatases. Elas removem os gru- pos de fosfato dos resíduos de proteínas fosforilados da tirosina. As PTPs exibem características estruturais diversas e atuam em papéis importantes na regulação da proliferação, diferenciação de células, adesão e motilidade de células, e na função cito esquelética. Os exemplos de alvos de um inibi- dor de uma tirosina fosfatase incluem porém não estão limitados a fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPase, e/ou acidofosfatase prostática.
lii. Um inibidor de uma PKC e um inibidor de uma PKC delta qui- nase: A expressão "um inibidor de PKC", na forma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que atinge, diminui ou inibe a proteína quinase C bem como as isozimas da mesma. A proteína quinase C (PKC), uma enzima ubíqua, dependente de fosfolipídio, está envolvida no sinal de transdução associado com a proliferação, diferenciação e apoptose de célu- las. Os exemplos de um alvo de um inibidor de PKC incluem porém não es- tão limitados a, MAPK e/ou NF-kappaB. Os exemplos de um inibidor de PKC incluem, porém não estão limitados a, 3-[1-[3-(dimetilamino)propilj-1H-indol- 3-il]-4-(1 H-indol-3-il) 1-H-pirrolo-2,5-diona; bisindolilmaleimida IX; esfingosi- na, que é conhecida como 2-amino-, (2S,3R,4E)- 4-octadeceno-1,3-diol (9CI); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-Epóxi-1H,9H- diindolo[1,2,3-gh:3',2',1,-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonina-1-ona, derivados da estaurosporina tal como descritos na EP 0296110, por exemplo, midos- taurin; 2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-1 l-(metilamino)-, (9S,10R,11R,13R)- (9CI); tirfostin 51; e hipericina, que também é conhecida como 1,3,4,6,8,13-hexahidróxi-10,11-dimetil-, fenantro[1,10,9,8- opqra]perileno-7,14-diona estereoisômero (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-01, safin- gol, BAY 43-9006, briostatin 1, perifosina; Imofosina ; RO 318220 e RO 320432; GO 6976 ; Isis 3521; LY333531/LY379196. A expressão "um inibi- dor da PKC delta quinase", na forma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que atinge, diminui ou inibe as delta isozimas da PKC. A delta isozima é uma PKC isozima convencional e é Ca2+- dependente. Um exemplo de um inibidor de PKC delta quinase, inclui porém não está limitado a, Rottlerin, que também é conhecido como 1-[6-[(3-acetil- 2,4,6-trihidróxi-5-metilfenil)metil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8- il]-3-fenil-,2-Propen-1-ona(2E)-(9CI).
liii. Um inibidor da síntese da poliamina; que atinge, diminui ou inibe as poliaminas espermidina; tal como DMFO, que também é conhecido como (-)-2-difluormetilornitin; N1, N12-dietilspermina 4HCI. As poliaminas espermidinas e a espermina são de vital importância com relação a prolife- ração de células, embora o mecanismo preciso de ação das mesmas não seja claro. As células de tumor têm uma homeostase alterada de poliamina refletida através da atividade aumentada das enzimas bioSsintéticas e ele- vados conjuntos de poliamina.
liv. Um inibidor de proteossoma; que atinge, diminui ou inibe a proteasoma, tal como aclacinaomicina A; gliotoxin; PS-341; MLN 341; borte- zomib; velcade. Exemplos de alvos de um inibidor de proteossoma incluem, porém não estão limitados a, 0(2)(-)-gerando oxidase NADPH, NF-kappaB, e/ou farnesiltransferase, geraniltransferase I.
lv. Um inibidor de uma PTP1B; que atinge, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de uma proteína tirosina quinase; tal como, N-[4-(2- carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-L-leucinaamida, (E).
lvi. Um inibidor de uma proteína tirosina quinase que inclui um inibidor de tirosina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina qui- nase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase. A expressão "um inibidor de proteína tirosina quinase", na forma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que atinge, diminui ou inibe as proteínas tirosina quinases. As proteínas tirosina quina- ses (PTKs) atuam em um papel chave na regulação da proliferação, diferen- ciação, metabolismo, migração, e sobrevivência das células. Elas são classi- ficadas como as PTKs receptoras e as PTKs não receptoras. As PTKs re- ceptoras contêm uma única cadeia de polipeptídio com um segmento de transmembrana. A extremidade extracelular desse segmento contém um domínio de ligação ao Iigante de alta afinidade, enquanto que a extremidade citoplásmica compreende o núcleo catalítico e as seqüências reguladoras. Os exemplos de alvos de um inibidor da tirosina quinase inibidor, porém não estão limitados a, ERK1, ERK2, tirosina quinase de Bruton (Btk), JAK2, ERK 1/2, PDGFR, e/ou FLT3. Os exemplos de alvos indiretos incluem, porém não estão limitados a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E- selectina. Os exemplos de um inibidor da tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, tirfostin AG 126; tirfostin Ag 1288; tirfostin Ag 1295; geldanamicina, é genisteína.
As tirosina quinases não receptoras incluem membros das famí- lias Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk, e Syk. Eles estão localizados no cito- plasma bem como no núcleo. Eles exibem regulação distinta da quinase, fosforilação e função do substrato. A desrregulação dessas quinases tam- bém tem sido ligadas a muitas doenças humanas.
A expressão "um inibidor da família SRC da tirosina quinase", na forma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que atinge, diminui ou inibe a SRC. Os exemplos de um inibidor da família SRC da tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, PP1, que também é conhecido como 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (9Cl); e PP2, que também é conhecido como 3-(4- clorofenil)-1 -(1,1 -dimetiletil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (9CI).
A expressão "um inibidor de uma Syk tirosina quinase", na forma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que atinge, diminui ou inibe a Syk. Os exemplos de alvos para um inibidor de uma Syk tirosina quinase incluem porém não estão limitados a, Syk, STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de uma Syk tirosina quinase inclui, po- rém não está limitado a, piceatanol, que também é conhecido como 4-[(1E)- 2-(3,5-diídroxifenil)etenil]-1,2-benzenodiol (9Cl). A expressão "um inibidor de Janus (JAK-2 e/ou JAK-3) tirosina quinase", na forma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que atinge, diminui ou inibe a janus tirosina quinase. O inibidor da Janus tirosina quinase são mostrados como agentes antileucêmicos com propriedades antitrombóticas, antialérgicas e de imunossupressão. Os alvos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto de um inibidor de uma JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase inclui, porém não está limitado a CDK2. Os exemplos de um inibidor de um JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a Tirfostin AG 490; e 2-naftil vinil cetona.
Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos membros da família c-Abl e os produtos da sua fusão de genes, incluem, por exemplo, incluí PD180970 ; AG957; ou NSC 680410.
Ivii. Um retinóide; que atinge, diminui ou inibe os receptores de- pendentes de retinóide; tais como isotretinoina, tretinoina, alitretinoina, bexa- roteno.
Iviii. Um inibidor do alongamento de uma RNA polimerase II; que atinge, diminui ou inibe a p70S6 quinase nuclear e citosólica em células CO células; atinge, diminui ou inibe a transcrição da RNA polimerase II, que po- de ser dependente da caseína quinase II; e atinge, diminui ou inibe a quebra da vesícula germinal em oocitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-1-beta-D- ribofuranosilbenzimidazol.
Ivix. Um inibidor da serina/treonina quinase; que inibe as seri- na/treonina quinases; tal como 2-aminopurina. Um exemplo de um alvo de um inibidor de serina/treonina quinase inclui, porém não está limitado a, ds- RNA-dependente proteína quinase (PKR). Os exemplos de alvos indiretos de um inibidor de serina/treonina quinase incluem, porém não estão limita- dos a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, e/ou CYP1A1.
Ix. Um inibidor da biossíntese de um esterol; que inibe a biossín- tese de esteróis tais como o colesterol; tal como terbinadina. Os exemplos de alvos para um inibidor da biossíntese de esterol incluem, porém não es- tão limitados a, esqualeno epoxidase, e CIP2D6.
Ixi. Um inibidor da topoisomerase; que inclui um inibidor da to- poisomerase I e um inibidor da topoisomerase II. Os exemplos de um inibi- dor da topoisomerase I incluem, porém não estão limitados a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecano e os análogos dos mesmos, 9- nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU- 166148 (composto A1 na WO 99/17804); 10-hidroxicamptotecina por exem- plo o sal de acetato; idarrubicina, por exemplo o cloridrato; irinotecan, por exemplo o cloridrato; etoposide; teniposide; topotecan, cloridrato de topote- can; doxorrubicina; epirrubicina, cloridrato de epirrubicina; mitoxantrona, mi- toxantrona, por exemplo o cloridrato; daunorrubicina, cloridrato de daunorru- bicina, valrrubicina, dasatinib (BMS-354825). O Irinotecan pode ser adminis- trado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial CAMPTOSAR®. Topotecan pode ser administrado, por e- xemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca co- mercial de HICAMTIN®. A expressão "inibidor da topoisomerase II", na for- ma usada aqui, neste pedido de patente, inclui, porém não está limitado as antraciclinas, tal como a doxorrubicina, que inclui a formulação lipossômica, por exemplo, CAELIX®, daunorrubicina, que inclui a formulação lipossômica, por exemplo, DAUNOSOME®, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas etoposídio e teniposidio. O Etoposídio é comercializado como ETOPOPHOS®; o teni- posidio como VM 26-BRISTOL®; doxorrubicina como ADRIBLASTIN® ou ADRIAMYCIN®; epirrubicina como FARMORUBICIN® idarrubicina como ZAVEDOS®; e a mitoxantrona como NOVANTRON®.
Ixii. O inibidor de VEGFR tirosina quinase; que atinge, diminui e/ou inibe os fatores de crescimento angiogênico conhecidos e as citoquinas implicadas na modulação da angiogênese normal ou patológica. A família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e os seus receptores da tirosi- na quinases correspondentes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), e VEGFR-3 (Flt-4)] atuam em um papel superior e indispensável na regulação das múltiplas facetas dos processos angiogênicos e linfagiogênicos. Um e- xemplo de um inibidor de uma VEGFR tirosina quinase inclui 3-(4- dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona. Os compostos que direcionam, dimi- nuem ou inibem a atividade da VEGFR são especialmente compostos, prote- ínas ou anticorpos que inibem o receptor VEGF da tirosina quinase, inibem um receptor VEGF ou se ligam a VEGF, e são especificamente aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclônicos genericamente e especifi- camente descritos na WO 98/35958, por exemplo, 1- (4- cloroanilino)-4- (4- piridilmetil) ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo o succinato, ou nã WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0769947; por exemplo aqueles como descritos por M. Prewett et al in Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, bi F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, bi Z. Zhu et al in Câncer Res. 58,1998,3209-3214, e por J. Mordenti et al in Toxicologic Patology, Vol. 27, no. 1, pp 14 - 21, 1999; na WO 00/37502 e WO 94/0202; Angiostatina, descrita por M. S. O1ReiIIy et al, Células 79,1994,315 - 328; Endostatina descrita por M-. S. O1ReiIIy et al, Células 88,1997,277 - 285; amidas do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandeta- nib); SU5416; SU6668; anticorpos anti-VEGF ou receptor dos anticorpos anti-VEGF, por exemplo RhuMab (bevacizumab). Por anticorpo são signifi- cados os anticorpos monoclônicos intactos, anticorpos policônicos, anticor- pos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada, um exemplo de um inibidor de VEGF-R2 inclui, por exemplo, o axitinib,
Ixiii. Um agonista de uma gonadorelina , tal como abarelix, gose- relina, acetato de goserelina,
Ixiv. Um composto que induz os processos de diferenciação de células, tais como o ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8- tocoferol ou alfa-, ga- ma- ou 8-tocotrienol.
Ixv. um bisfosfonato, por exemplo que inclui os ácidos etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. Ixvi. um inibidor da heparanase que impede a degradação do sulfato de heparano, por exemplo PI-88,
Ixvii. Um modoficador de resposta biológica, de preferência uma alimfocina ou interferons, por exemplo, interferon alfa,
Ixviii. Um inibidor de telomerase, por exemplo, telomestatina,
Ixix. mediadores, tais como inibidores da catecol-O- metiItransferase, por exemplo entacapona,
Ixx: ispinasib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248), dietilstilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y),
Ixxi: somatostatina ou um análogo da somatostatina, tal como octreotide (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®).
Ixxii. Antagonista do receptor do hormônio do crescimento, tal como pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, ou interferon alfa:
Ixxiii. Anticorpos monoclônicos, por exemplo, úteis para o trata- mento da leucemia (AML), tal como o alemtuzumab (Campath ®), rituximab /Rituxan®), gemtuzumab, (ozogamicina, Milotarg®), epratuzumab.
Ixxiv. altretamina, amsacrina, asparaginase (EIspartB)), denileuci- na diftitox, masoprocol, pegaspargase.
Ixxv. Um inibidor da fosfodiesterase, por exemplo anagrelida (A- grilin®, Xagrid®).
Ixxvi. Uma vacina contra o câncer, tal como MDX-1379. O tratamento do câncer com um composto da presente inven- ção, opcionalmente em combinação com um fármaco anticâncer, tal como os indicados aqui, neste pedido de patente, pode estar associado com a ra- dioterapia. O tratamento do câncer com um composto da presente invenção, opcionalmente em combinação com um fármaco anticâncer pode ser um tratamento de segunda linha, como por exemplo, em seguida ao tratamento com outro fármaco anticâncer ou outra terapia anticâncer.
Os anestésicos que são prováveis de serem úteis como um par- ceiro da combinação com um composto da presente invenção, incluem, por exemplo, etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, ceta- mina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanil, hidromorfona, marcaína, me· peridina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloreto de etila, xilocaína, e fe- nazopiridina.
As substâncias de fármacos antidiarréicos que são prováveis de serem úteis como um parceiro de combinação com um agente ou um agente IBD da presente invenção, incluem, por exemplo, difenoxilato, loperamida, codeína.
Se um composto da presente invenção for administrado em combinação com outras substâncias de fármacos, as dosagens da segunda substância de fármaco co-administrada irá variar, dependendo do tipo do co- fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição que está sendo tratada, como no caso de um composto da presente invenção. Em geral as dosagens similares do que aquelas providas pelo segundo su- pridor do fármaco podem ser apropriadas.
Os nomes químicos dos compostos da presente invenção como indicados aqui, neste pedido de patente são copiados da ISIS, versão 2,5 (AutoNom 2000 Name). Os nomes químicos das segundas substâncias de fármacos e outras substâncias podem ser derivados a partir da Internet, por exemplo, através de programas de busca tais como o SCI FINDER.
Nos exemplos que se seguem todas as temperaturas são em 2 Celsius
As seguintes abreviaturas são usadas: EtAc acetato de etila RT temperatura ambiente
Exemplo
4-terc-Butil-N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida
Uma solução de 0,15 g de 2-amino-5-cloro-benzonitrila e 0,23 g de cloreto de 4-terc-butil-benzenossulfonila é dissolvida em 2 ml de NMP (N- metil 2-pirrolidona) e resfriada em um banho de gelo para 5°. 2,5 ml de uma solução de terc-butilato de potássio (1 N em TF) é adicionada, a mistura ob- tida é agitada durante 30 min, extinta com água e a partir da mistura obtida o solvente é evaporado. O resíduo da evaporação é dissolvido em EtAc1 lava- do com uma solução saturada de NaHCO3 e secado. O solvente é evapora- do e o resíduo da evaporação é submetido a cromatografia em uma coluna de fase reversa. É obtido a 4-terc-Butil-N-(4-cloro-2-ciano-fenil)- benzenossulfonamida.
1H-NMR (DMSO): 1,27 (s, 9 H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57- 7,70 (m, 5 H), 7,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,6 (amplo s, 1 Η, NH).
De forma análoga a do método descrito no Exemplo 1, porém usando materiais de partida apropriados (intermediários), são obtidos os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 56</formula>
(Composto 1)
e da fórmula
<formula>formula see original document page 56</formula>
(Composto 2)
Os dados de 1H-NMR estão de acordo com as estruturas pro- postas. Espectrogroscopia de massa: Composto 1: MH+: 390. COMPOSTO 2: MH+: 430.

Claims (8)

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> em que R1 é tienila, ou halofenila, R2 é H ou halo(C1-6)alquilà, Reé halogênio ou (C1-6)alcóxi, e A é O ou CO.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado a partir do grupo que consiste em amida do ácido [2-(4-metóxi- fenóxi)-5-trifluormetil-fenil]- tiofeno-2-sulfônico, e 4-Cloro-N-[4-(4-flúor-benzoil)-fenil]-benzenossulfonamida.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 na forma de um sal.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para uso como um produto farmacêutico;
5. Composição farmacêutica que compreende um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 para a fabricação de um medicamento para o trata- mento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9.
7. Combinação farmacêutica que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, ou uma com- posição farmacêutica como definida na reivindicação 5, e também compre- endendo uma segunda substância de fármaco.
8. Método para o tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9, cujo tratamento compreende a administração a um sujeito que esteja necessitando de tal tratamento de uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 5, opcionalmente em combinação com uma segunda substân- cia de fármaco.
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