BRPI0620440A2 - compostos antivirais - Google Patents

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BRPI0620440A2
BRPI0620440A2 BRPI0620440-6A BRPI0620440A BRPI0620440A2 BR PI0620440 A2 BRPI0620440 A2 BR PI0620440A2 BR PI0620440 A BRPI0620440 A BR PI0620440A BR PI0620440 A2 BRPI0620440 A2 BR PI0620440A2
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alkyl
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carbocyclyl
nrs
optionally substituted
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BRPI0620440-6A
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English (en)
Inventor
David A Betebenner
David A Degoey
Clarence J Maring
Allan C Krueger
Nobuhiko Iwasaki
Todd W Rockway
David D Anderson
Pamela L Donner
Brian E Green
Dale J Kempf
Dachun Liu
Keith F Mcdaniel
Darold Madigan
Christopher E Motter
John K Pratt
Jason P Shanley
Michael D Tufano
Rolf Wagner
Rong Zhang
Akhteruzzaman Molla
Hongmei Mo
Tami J Pilot-Matias
Sherie Vl Masse
Robert J Carrick
Weping He
Liangjun Lu
David J Grampovnik
Curt S Cooper
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Abbott Lab
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Abstract

São propostos compostos efetivos na inibição da replicação do vírus da Hepatite C ("HCV") ou de outros vírus. Esta invenção é também voltada a composições compreendendo tais compostos, à co-formulação ou à co-administração de tais compostos com outros agentes antivirais ou terapêuticos, processos e intermediários para as sínteses de tais compostos, e métodos de uso de tais compostos para o tratamento de infecção por HCV ou de outras infecções virais.

Description

"COMPOSTOS ANTIVIRAIS"
Este pedido reivindica o beneficio do pedidoprovisório US. N° 60/752.473, depositado em 21 de dezembrode 2005, e incorpora a titulo de referência o seu conteúdointegral.
CAMPO
A presente invenção se refere a compostos efetivosna inibição da replicação do virus da Hepatite C ("HCV"). Apresente invenção também se refere a métodos de se produzirtais compostos, composições compreendendo tais compostos,intermediários para a sinteses de tais compostos e métodosde uso de tais compostos/composições para o tratamento deinfecção por HCV ou condições/sintomas associados com ela.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de taiscompostos para a fabricação de medicamentos para otratamento de infecção por HCV.
FUNDAMENTOS
HCV, um patógeno humano é um virus de RNA quepertence ao gênero de Hépacivirus na familia de Flaviviridae.
Conforme é característico com todos os demais membros dafamilia de Flaviviridae, HCV possui virions com invólucroque contêm um genoma de RNA de filamento positivo quecodifica todos as proteínas especificas a virus conhecidosem uma única matriz de leitura aberta ininterrupta. A matrizde leitura aberta compreende aproximadamente 9500 nucleo-tideos que codificam uma única poliproteina grande tendoaproximadamente 3000 aminoácidos. A poliproteina compreendeuma proteína de núcleo, proteínas El e E2 de invólucro, umaproteína P7 ligada a membrana e as proteínas NS2, NS3, NS4A,NS4B, NS5A e NS5B não estruturais. Uma protease celularcliva a proteína viral na junção NS2-NS3 permitindo que umaprotease viral (protease de NS3) medeie clivagenssubseqüentes. A proteína NS3 também apresenta atividades denucleosídeo trifosfatase e RNA helicase. NS2 e NS4A podem,também, estar envolvidas em atividade proteolítica NS5A éuma fosfoproteína envolvida em replicação. NS5B é uma RNApolimerase dependente de RNA. A patente U.S. N° 2004/02657923 publicada em 30 de dezembro de 2004 menciona que ainibição das proteínas não estruturas mencionadas acima podeinibir a replicação de HCV.
A infecção por HCV é associada com a patologiahepática progressiva, incluindo cirrose e carcinoma hepato-celular. A doença hepática de estágio final associada comHCV é a indicação mais freqüente para transplante de fígadoentre adultos. A hepatite C crônica pode ser tratada com umainjeção semanal de peginterferon-alfa em combinação comribavarina diária. Peginterferon-alfa é interferon-alfaligada a polietileno glicol para uma eliminação lenta dadroga do corpo. Isto resulta em uma adesão melhorada e umaatividade antiviral clinicamente superior quando comparadacom tratamentos de injeções diárias de interferon-alfa.
Limitações substanciais à eficácia e tolerabilidade perma-necem uma vez que muitos usuários sofrem efeitos colateraise a eliminação viral do corpo é freqüentemente inadequada.
Foram feitas tentativas de se projetar drogas queinibem especificamente funções do vírus da hepatite C. Apatente U.S. No. 6.323.180 concedida a Boehringer Ingelheimmenciona compostos tripeptideos como inibidores de serinaprotease de HCV propostos para o tratamento de infecção porHCV.
Uma outra abordagem consiste em ISIS-124803 (IsisPharmaceuticals), um inibidor anti-sentido complementar auma seqüência conservada do RNA do virus da hepatite C. Estamolécula se liga ao RNA viral e inibe a expressão deproteínas necessárias para a replicação.
A inibição da tradução de HCV, por um RNA delevedura que se liga a polipeptideos celulares e impede asua iteração com o sitio de entrada de ribossomo internoviral (IRES) é descrita em Das et al, J. VIROLOGY,72(7):5638-5647 (1998).
Foram propostos compostos heterociclicos biciclicosfundidos para diversos usos relacionados com a biologia.Exemplos de tais compostos heterociclicos incluem compostosnaftiridina, piridopirimidina, pirimidopirimidina, pirazolo-pirimidina e tiazolo/tienopirimidina.
Os compostos biciclicos fundidos do tipo danaftiridina foram investigados para usos de tratamento dedoenças. WO 93/13097 concedida a Boots, publicada em 8 dejulho de 1993, mencionada compostos [ 1,8]naftiridina, taiscomo cloridrato de 4-(4-metóxi-anilino)-6-etóxi-7-metil-l, 8-naftiridino-3-carboxilato de etila, proposto para uso comoagentes anti-reumáticos. WO 95/00511 concedida a Boots,publicada em 5 de janeiro de 1995, por exemplo, menciona 4-aminopiridinas fundidas em anel, tais como 3- etóxi-5-(2-etóxi-5-piridilamino)-2-metil-l,8-naftiridina, proposta parauso como agentes anti-reumáticos. Zeneca em WO 98/13350,publicado em 2 de abril de 1998, menciona compostos de[1, 8]naftiridina tais como cloridrato de 2-acetamido-5-(2-flúor-5-hidróxi-4-metilanilino)-1,8-naftiridina, propostoscomo agentes anti-angiogênicos. Neurogen em WO 2004/055004,publicado em Io de julho de 2004, menciona compostos denaftiridina como moduladores de receptor de capsaicina,sendo os compostos específicos ácido 5-(4-trifluormetil-fenilamino)-2-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-[1,6]naftiridi-no-7-carboxilico e ácido 2-metoximetil-4-(4-trifluormetil-fenilamino)-7-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-[1,8]naftiridi-no-3-carboxilico.
Os compostos biciclicos fundidos do tipo piridopi-rimidina foram objeto de investigação para diversos usos emtratamentos de doenças, em WO 98/05661 concedida a Pfizer,publicada em 8 de julho de 1993, por exemplo, mencionacompostos de piridopirimidina substituídos, tais como [8-(l-etil-propil)-2-meti1-5,6,7,8-tetraidro-pirido(2,3-d)pirimi-din-4-il)-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina, como antagonistas dofator liberador de corticotrofina (hromônio) CKF (CRH)propostos para o tratamento da doença de Alzheimer eobesidade. WO 98/23613 concedida a Pfizer, publicada em 4 dejunho de 1998, menciona compostos de pirimidina biciclicosfundido incluindo compostos de piridopirimidinil-aminofenila, tais como (3-etinil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimi-din-4-il-amina, proposta para. o tratamento de doenças hiper-proliferativas tais como câncer.A patente U.S. N° 6.169.091 concedida a GlaxoWellcome em 2 de janeiro de 2001, menciona compostos hetero-aromáticos biciclicos, tais como 4-(4-benziloxianilino)pirido[253-d]-pirimidinas como inibidores de tirosinaquinase propostos para o tratamento de fibrose, inflamação,doenças do sistema nervoso e câncer WO 01/32632 concedida aEli Lilly, publicada em 10 de maio de 2001, mencionacompostos de pirimidina 4-substituidos, incluindo cloridratode 2-trif luormetil-4- [2 - (2-'(2-clorofenil) etilamino] pirido-[2,3-d]pirimidina como antagonistas de mGluRl propostos parao tratamento de distúrbios neurológicos associados comdisfunção de glutamato tais como convulsões, enxaqueca,psicose, ansiedade e dor. A patente WO 01/57040 concedida aAbbott Laboratories publicada em 9 de agosto de 2001,menciona compostos de 4-aminopirido[2,3-d]pirimidina 6,7-di-substituidas, tais como as 4-amino-6-(4- metilfenil)-7-(4-bromofenil)pirido[2,3-d]pirimidina, como inibidores deadenosina quinase propostos para o tratamento de dor e deinflamação. WO 2004/055004 concedida a Neurogen, publicadaem primeiro de julho de 2004, menciona compostos de pirido-pirmidinil-aminofenila, tais como o ácido 2-metil-2-{4-[2-metil-7-(3-metil-piridin-2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ila-mino] -f enil } -propiônico, como moduladores de receptor decapsaicina. A patente U.S. N° 6.395.733 concedida a Pfizerem 28 de maio de 2002, menciona compostos de pirimidinaheterociclica fundida em anel, tais como 3-cloro-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina, proposta para o tratamentode doença hiperproliferativa, tal como câncer.Compostos biciclicos fundidos do tipo de pirimido-pirimidina foram investigados tanto para um controle depragas como para o tratamento de doenças. A patente U.S. No.5.350.749, concedida a Dow Elanco em 27 de setembro de 1994,por exemplo, menciona compostos de pirimido[2,3-d] pirimidi-na 4-substituido propostos para uso como fungicidas, inseti-cidas e acaricidas. WO. 95/19774 concedida a Warner-Lambert,publicada em 27 de julho de 1995, menciona compostos depirimidopirimidina, tais como 4-benzilamino-7-metilaminopi-rimido[4,5-d]pirimidina, como inibidores de tirosina quinasepropostos para o tratamento de câncer, restenose vascular epsoriase.
Compostos biciclicos fundidos do tipo de tienopi-rimidina foram objeto de investigação para diversos usospara tratamento de doenças. Warner-Lambert em WO 95/19774,publicada em 27 de julho de 1995, menciona compostos hetero-ciclicos fundidos de pirimidina, incluindo 4-(3-bromo-anilino)tieno[2,3-d]pirimidina, como inibidores de tirosinaquinase propostos para o tratamento de câncer, restenosevascular e psoriase. A patente U.S. N° 6.169.091 concedida aGlaxo Wellcome em 2 de janeiro de 2001, menciona compostosbiciclicos heteroaromáticos, tais como cloridrato de 5-metil-4-(4-fenoxianilino)tieno[2,3-d]pirimidina como inibi-dores de tirosina quinase, propostos para o tratamento defibrose, inflamação, doenças do sistema nervoso e câncer. WO01/32632 concedida a Eli Lilly, publicada em 10 de maio de2001, menciona compostos de pirimidina 4-substituidos, taiscomo cloridrato de 6-metil-4-[2,6-diclorobenziltio)etilami-no]tieno[2,3-d]pirimidina, como antagonistas de mGluRlpropostos para o tratamento de distúrbios neurológicosassociados com a disfunção de glutamato tais comoconvulsões, enxaqueca, psicose, ansiedade e dor.
WO 2004/014852 concedida a Bristol-Myers Squibb,publicada em 19 de fevereiro de 2004, menciona iminotiazo-lidinonas, incluindo derivados biciclicos fundidos de 2-(4-aminofenil)-5H-tiazolo[2,3-d]quinazolin-3-ona, como inibi-dores da proteina NS5A propostos para prevenir a replicaçãodo HCV.
WO 2004/014313 concedida a Bristol-Myers Squibb,publicada em 19 de fevereiro de 2004, menciona terapias decombinação para o tratamento de doenças virais incluindocompostos de iminotiazolidinona anti-HCV inibidores daproteina NS5A em combinação com outros agentes capazes deinterferir na função de HCV.
SUMÁRIO
A presente invenção apresenta compostos que têm asFórmulas I, I(a) , I(b), I (c), I(d), I(e), I(f), I(g) ouI(h), tautômeros destes compostos e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes compostos ou tautômeros. estes compostos,tautômeros ou sais podem ser usados, quer individualmente ouem combinação com outras drogas ou agentes para inibir areplicação de HCV ou de outros virus. Estes compostos,tautômeros ou sais podem t ser usados, quer individualmenteou em combinação com outras drogas ou agentes para danificarfunções de HCV ou de outros virus.A presente invenção também apresenta composiçõesque compreendem os compostos tautômeros ou sais da presenteinvenção. Uma composição da presente invenção pode incluirum ou mais compostos, tautômeros ou sais da presente inven-ção. Uma composição da presente invenção pode também incluirum ou mais outros agentes antivirais ou terapêuticos.
Além disso, a presente invenção propõe métodos deuso dos compostos, tautômeros ou sais da presente invenção,ou composições que compreendem os mesmos, para a inibição dareplicação de HCV ou de outros virus. estes métodoscompreender colocar-se HCV ou um outro virus ou célulasinfectadas com HCV ou com o outro virus, em contato com umaquantidade efetiva de um composto, tautômero ou sal dapresente invenção, inibindo deste modo a replicação de HCVou de tal outro virus.
A presente invenção ainda propõe métodos de seusar os compostos, tautômeros ou sais da presente invenção,ou composições compreendendo os mesmos para inibir aproliferação ou a transmissão de HCV ou de outros virus.estes métodos compreendem colocar-se HCV ou um outro virusou colocar células infectadas com HCV ou com um outro virus,em contato com uma quantidade efetiva de um composto,tautômero ou sal da presente invenção, inibindo deste modo aproliferação ou transmissão de HCV ou de tal outro virus.
Além disso a presente invenção propõe métodos dese usar os compostos, tautômeros ou sais da presenteinvenção, ou composições compreendendo os mesmos, para otratamento de HCV ou de outras infecções virais. Estesmétodos compreendem a administração a um paciente que tenhanecessidade de tal tratamento de uma quantidade efetiva deum composto, tautômero ou sal da presente invenção, reduzindodeste modo o nivel sangüíneo ou tecidual de HCV ou de outrosvirus no paciente.
A presente invenção também propõe o uso doscompostos, tautômeros ou sais da presente invenção para afabricação de medicamentos para o tratamento de HCV ou deoutras infecções virais.
Além disso, a presente invenção propõe processosde se produzir os compostos, tautômeros ou sais da presenteinvenção, e intermediários empregados nestes processos.
Outras características, objetivos e vantagens dapresente invenção serão aparentes com a leitura da descriçãodetalhada que segue. Deve ficar subentendido, no entanto,que a descrição detalhada, embora indique as modalidadespreferidas da invenção, são dadas a titulo de ilustraçãosomente, e não de limitação, diversas alterações e modifica-ções incidem no âmbito da invenção e se tornarão evidentesaos versados na técnica com a leitura da descriçãodetalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A descrição que segue é de natureza exemplar e nãose destina a limitar a presente descrição, aplicação ou usos.
Compostos
A presente invenção propõe compostos que têm aFórmula I, seus tautômeros e sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos ou dos tautômeros<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
cada um de Wi, W2, W3 e W4 é independentementeselecionado de N ou C(R33);
Z é uma ligação, -CR41R41'- ou -NR41-, sendo cada umde R41 e R41' independentemente selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, alquila, alquenila e alquinila;
A é um carbociclila ou heterociclila, e é opcio-nalmente substituído com um ou mais R18, sendo R18 indepen-dentemente selecionado a cada ocorrência do grupo queconsiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila,alquenila, alquinila, -Ls-0-RS/ -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N(RsRs-) , -Ls-C (=NRS) Rs- , -Ls-S(0)Rs,-Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRS') , -Ls-N (Rs) C (O) RS' , -Ls-C(=NRS)N(RS-Rs<<) , -Ls-N (Rs- ) C (=NRS) Rs-, -Ls-N (Rs) C (O) N (RS<RS") ,-Ls-N (Rs) S02RS', -Ls-S02N (RSRS') , e -Ls-N (Rs) S02N (Rs.Rs-) ;
cada um de R10, R17, R33 e R35 é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila,alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, -Ls-0-Rs,-Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C (0) 0-Rs, -Ls-N(RsRs0,-Ls-C(=NRs)Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (0) N (RSRS-) , -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C(=NRs)N(RS'Rs») , -Ls-N (Rs0 C (=NRS) Rs», -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs) S02RS' -, -Ls-S02N (RSRS' ) , -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") / -LE-Q-LE'_ (carbociclila) e -LE-Q-LE'-(heterociclila);
X é selecionado do grupo que consiste em umaligação, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(0)-, -LS-N(RS)-, -Ls-N (Rs) C (0) -,-Ls-C(0)N(Rs)-, -Ls-N (Rs) C (0)0-, -Ls-0C (0) N (Rs) -, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs0 -Ls-C(=NRS)N(RS')-, -Ls-N (RS' ) C (=NRS) - , -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C (0)0- e -Ls-0C(0)-;
R22 é carbociclila ou heterociclila, e é opcio-nalmente substituído com um ou mais R26, sendo R26 indepen-dentemente selecionado a cada ocorrência do grupo queconsiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila,alquenila, alquinila, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, ~LS-0C(0)Rs, -Ls-C (0) 0-Rs, -Ls-N (RSRS') , -Ls-C (=NRS) Rs- , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs0 , -Ls-N (Rs) C (0) Rs^ , -Ls-
C(NRs)N(Rs'RS") , -L3-N (Rs. ) C (=NRS) Rs-, -Ls-N (Rs) C (0) N (RS'RS») •-LS-N=C (NRsRs-) (NRSRS') , -Ls-N (Rs) S02RS', -Ls-S02N (RSRS- ) , -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") , -LE-Q-LE--(carbociclila C3-Ci8) e —LE-Q-LE'-(heterociclila M3-Mi8) ; ou então R22 é alquila, alquenila oualquinila, sendo opcionalmente substituído com um ou maisR2S; ou então R22 é hidrogênio;
Y é selecionado do grupo que consiste em umaligação, -0-, -C(0)-, -S(0)2-, -S(0)-, -0S(0)2-, - OS(0),-C(0)0-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -C (O) N (R ) -, -N (R ) C (O) -,-C (O) N (R15)-, - N (R15) C (O) O-, -C (O) N (R15) N (R15")-, -S-, -C(S)=,-C(S)0-, -OC(S)-, -C (S) N (R15)-, - N(R15)C(S)-, -N (R15) -,-N (R15) S (O) -, -N (R15) S (O) 2- -S (O) 2N (R15)-, -S (O) N (R15) -,-C (S) N (R15) O-, e -C (S) N (R15) N (R15')-, sendo R15 e R15' indepen-dentemente selecionados a cada ocorrência do grupo queconsiste em hidrogênio, alquila, alquenila e alquinila;
R50 é -L1-A1, sendo A1 selecionado do grupo queconsiste em carbociclila, heterociclila, alquila, alquenilae alquinila, e L1 é selecionado do grupo que consiste em umaligação, alquileno, alquenileno e alquinileno, sendo A1opcionalmente substituído com um ou mais R , e R eindependentemente selecionado a cada ocorrência do grupo queconsiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila,alquenila, alquinila, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N (RSRS') - , -Ls-C (=NRS) Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs') , -Ls-N (Rs) C (0) Rs-, -Ls-C (=NRS) N (RSRS") , -Ls-N (RS.)C (=NRS) Rs-, -Ls-N (Rs) C (0) N (RS,RS») ,-Ls-N (Rs) S02Rs-, -Ls-S02N (RSRS-) , -Ls-N (Rs) S02N (RS.RS») , -LE-Q-LE< - (carbociclila C3-Ci8) e - LE-Q-LE-- (heterociclila M3-Mi8) ,e sendo L opcionalmente substituído com um ou mais R , esendo R38 independentemente selecionado a cada ocorrência dogrupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, azido,fosfato, alcóxi, tioalcóxi, alquil-carbonila, alcóxi-carbonila, alquil-carbonilóxi, alquilamino, alcóxi-carbonilamino, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs,-Ls-C(0)0-Rs, -LS-N(RSRS') , -Ls-C (=NRS) Rs- , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRsO , -Ls-N (Rs) C (O) Rs-, -Ls-C (=NRS) N (RS'RS") ,-Ls-N (RS' ) C (=NRS) Rs», -Ls-N (Rs) C (O) N (RS'RS») , -Ls-N (Rs) S02RS' ,-Ls-S02N (RsRsO , -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") , carbociclila, heteroci-clila, carbociclil-alquila, heterociclil-alquila, -LE-Q-LE--(carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE-- (heterociclila M3-Mi8) ;
Ls é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno,alquenileno e alquinileno;
cada um de Rs, Rs' e Rs» é independentemente sele-cionado a cada ocorrência do grupo que consiste em hidro-gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, tioalcóxi,alcoxialquila, alcóxi-alcóxi-alquila, tioalcóxi-alquila,alquil-carbonila, alquil-carbonilalquila, alcóxi-carbonila,alcóxi-carbonilalquila, alquil-carbonilóxi, alquil-carbo-nilóxi-alquila, alquilamino, alquilamino-alquila, alcóxi-carbonilamino, e alcóxi-carbonilamino-alquila;
cada um de LE e LE< é independentemente selecionadoa cada ocorrência do grupo que consiste em uma ligação,alquileno, alquenileno e alquinileno;
Q é independentemente selecionado a cada ocorrênciado grupo que consiste em uma ligação, alquileno, alqueni-leno, alquinileno, -S-, -0-, -C(0)-, -N(RS)-, -N(Rs)C(0)-,-C(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)0-, -0C (0) N (Rs) -, -N (Rs) C (0) N (Rs- )-,-C(=NRg)N(RS')-, -N (Rs» ) C (=NRS) -, - S(0)-, -S02-, -0-S02- -S02-0-, -0-S(0)-, -S(0)-0-, -C(0)0- e -0C(0)-;
cada um de R10, R15, R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35,R38, R41, e R41' é independentemente opcionalmente substituídoa cada ocorrência com pelo menos um substituinte selecionadodo grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfate eazido; e
cada uma das frações carbociclila C3-Ci8 eheterociclila M3-M18 em -LE-Q-LE'-(carbociclila C3-Ci8) e - LE-Q-LE' - (heterociclila M3-Mi8) é independentemente opcional-mente substituído a cada ocorrência com pelo menos umsubstituinte selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila,alquenila, alquinila, alcóxi, tioalcóxi, alcoxialquila,tioalcóxi-alquila, alquil-carbonila, alquil-carbonil-alquila, alcóxi-carbonila, alcóxi-carbonilalquila, alquil-carbonilóxi, alquil-carbonilóxi-alquila, alquilamino,alquilaminoalquila, alcóxi-carbonilamino, e alcóxi-carbonil-aminoalquila.
Em uma modalidade, a presente invenção propõecompostos que têm a Fórmula I, seus tautômeros, e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou tautômeros, emque:
cada um de Wi, W2, W3 e W4 é independentementeselecionado de N ou C(R33);
Z é uma ligação, -CR41R41'- ou -NR41-, sendo R41 eR41' independentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6;
A é um carbociclila ou heterociclila, e éopcionalmente substituído com um ou mais R18, sendo R18independentemente selecionado a cada ocorrência do grupo queconsiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C (0) 0-Rs, -Ls-N (RSRS') , -Ls-C (=NRS) RS',-Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (0) N (RSRS-) , "Ls-N (Rs) C (0) Rs< , -Ls-C(=NRs)N(RS'Rs') , -Ls-N (Rs-) C (=NRS) Rs< , -Ls-N (Rs) C (0) N (RS'RS») ,-Ls-N (Rs) S02Rs-, -Ls-S02N (RsRs0 e -Ls-N (Rs) S02N (RS.RS») ;
cada um de R10, R17, R33 e R35 é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste emhidrogênio, halogenio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, carbociclila C3-C6,heterociclila M3-M6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C (0)0 Rs, -Ls-N (RSRS-) , -Ls-C (=NRS) Rs- , -Ls-S(0)Rs,-Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs0 , -Ls-N (Rs) C (0) Rs-, -Ls-
C (=NRS) N (RS'RS") , -Ls-N (RS' ) C (=NRS) Rs-, -Ls-N (Rs) C (0) N (RS'RS«) ,-Ls-N (Rs) S02RS', -Ls-S02N(RsRs') , -Ls-N (Rs) S02N (RS-RS") , -LE-Q-LE-- (carbociclila C3-C18) e -LE-Q-LE--(heterociclila M3-Mi8) ;
X é selecionado do grupo que consiste em umaligação, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(0)-, -LS-N(RS)-, -Ls-N (Rs) C (0) -,-Ls-C(0)N(Rs)-/ -Ls-N (Rs) C (0)0-, -Ls-0C (0) N (Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs0-, -Ls-C(=NRs)N(Rs0-, -Ls-N (Rs- ) C (=NRS) - -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C (0)0- e -Ls-0C(0)-;
R22 é carbociclila ou heterociclila, e é opcional-mente substituído com um ou mais R26, sendo R26 independen-temente selecionado a cada ocorrência do grupo que consisteem halogenio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano,amino, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci~Cs,alquenila C2-C<s, alquinila C2-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N (RSRS< ) , -Ls-C (=NRS) Rs- ,-Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (0) N (RSRS< ) , -Ls-N (Rs) C (0) Rs-, -Ls-C(=NRs)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs- ) C (=NRS) Rs-, -LS-N=C (NRSRS') (NRSRS') ,-Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs) S02Rs- , -Ls-S02N (RSRS-) , -Ls-N (Rs) S02N (Rs-Rs") , -LE-Q-LE. - (carbociclila C3-C18) e -LE-Q-LE<-(heterociclila M3-Mi8) ; ou R22 é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6ou alquinila C2-C6, e é opcionalmente substituído com um oumais R26; ou então R22 é hidrogênio;
Y é. selecionado do grupo que consiste em umaligação, -0-, -C(0)-, -S(0)2-, -S(0)-, -0S(0)2-, - 0S(0)-,-C(0)0-, -0C(0)- -0C(0)0-, -C(0)N(R15)- -N (R15) C (0)-,-C (0) N (R15) 0- - N (R15) C (0) 0-, -C (0) N (R15) N (R15' ) , -S- -C(S)-,-C(S)0-, -C (S)N (R15)-, -N(R15)-, - N(R15)C(S)-, -N (R15) S (0)-,-N(R15)S(0)2- -S (0) 2N (R15)-, -S(0)N(R15)-, -C (S) N (R15) 0-, e-C (S) N (R15) N (R15')sendo cada R15 e R15' independentementeselecionados a cada ocorrência do grupo que consiste emhidrogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6;
R50 é -L1-A1, sendo A1 selecionado do grupo queconsiste em carbociclila, heterociclila, alquila Ci-Cõ,alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 e sendo L1 selecionado dogrupo que consiste em uma ligação, alquileno Ci-Cç,alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6, sendo A1 opcionalmentesubstituído com um ou mais R30, e R30 é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste emhalogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano,amino, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci-C6,alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C (O)O-Rs, -Ls-N (RSRS') , -Ls-C (=NRS) Rs-,-Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (0) N (RSRS-) , -Ls-N (Rs) C (0) Rs< , -Ls-C (=NRS) N (RS'RS") , -Ls-N (Rs- ) C (=NRS) Rs-, -Ls-N (Rs) C (O) N (RS.RS») ,-Ls-N (Rs) S02RS" -Ls-S02N (RSRS< ) , -Ls- N (Rs) S02N (RS<RS') , -LE-Q-LE--(carbociclila C3-C18) e -LE-Q-LE<- (heterociclila M3-Mi8)esendo L opcionalmente substituído com um ou mais R , esendo R38 independentemente selecionado a cada ocorrência dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) -carbonila, alcóxi (Ci-Cô) -carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi,alquil (Ci-C6)-amino, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino, -Ls-0-Rs,-Ls-S-Rs, -Ls-C (0) Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C (0) 0-Rs, -Ls-N (RSRS-) ,-Ls-C (=NRS)RS', -Ls-S(0)RS'/ -Ls-S02Rs, -Ls-C (0) N (RSRS') , "Ls-N(Rs)C(0)Rs<, -Ls-C(=NRs)N(RS'Rs») , -Ls-N (Rs- ) C (=NRS) Rs», -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs) S02RS', -Ls-S02N (RSRS< ) , -Ls-N (Rs) S02N (RS'Rs") , carbociclila, heterociclila, carbociclil-alquila C!-C6, heterociclil-alquila Ci-C6, -LE-Q-LE.-(carbociclila C3-C18) e -LE-Q-LE'- (heterociclila M3-Mi8) ;
Ls é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno Ci-C6,alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6;
cada um de Rs, Rs- e RS" é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste emhidrogênio, alquila Ci-Cõ, alquenila C2-Cê, alquinila C2-C6,alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-Cô, alcóxi (Ci-Cô) -alquila Ci-Cõ,alcóxi (Ci-C6)-alcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C6, tioalcóxi (Ci-Cô) -alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonil-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) carbonila, alcóxi (Ci-C6) -carbonil-alquila Ci-C6, alquil (Ci-Cô) -carbonilóxi, alquil (Ci-C6)-carbonilóxi-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6)-amino, alquil (Ci-C6)-amino-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino, ealcóxi (Ci-Cô) -carbonilamino alquila Ci-Cô;
cada um de LE e LE' é independentemente selecionadoa cada ocorrência do grupo que consiste em uma ligação,alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6;
Q é independentemente selecionado a cada ocorrênciado grupo que consiste em uma ligação, alquileno Ci-Cç,alquenileno C2-C6, alquinileno C2~C6, -S-, -O-, -C(O)-,-N(RS)-, -N(Rs)C(0)-, - C(0)N(Rs)-, -N (Rs) C (O) 0-, -0C (0) N (Rs) -,-N(Rs)C(0)N(Rs0-, -C (=NRS)N (Rs-)- N (Rs0 C (=NRS)-, -S(0)-,-SO2- -O-SO2- -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(0)-0-, -C(0)0- e -OC(O)-/cada um de R10, R15, R15', R17, R18, R26, R30 R33, R35,R38, R41, e R41' é independentemente opcionalmente substituídoa cada ocorrência com pelo menos um substituinte selecionadodo grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido; e
cada fração carbociclila C3-C18 e heterociclila M3-Mis em -LE-Q-LE--(carbociclila C3-Ci8) e em LE-Q-LE--(heterociclila M3-M18) é independentemente opcionalmentesubstituída a cada ocorrência com pelo menos um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo,hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila,fosfato, azido, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Ce, alcóxi Ci~C6, tioalcóxi Ci-Cç, alcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6,tioalcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C6, alquil (Ci-6) -carbonila, alquil(Ci-C6) -carbonil-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonila, alcóxi(Ci-C6)-carbonil-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi,alquil (Ci-C6) -carbonilóxi-alquila C1-C6, alquil (Ci-C6) -amino,alquil (Ci-C6)-amino-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino,e alcóxi (Ci-Cô)-carbonilamino-alquila C1-C6.
Em um exemplo desta modalidade, Wx, W2 e W3 são N,W4 é C (R33) , e Z é -NR41-.
Em um outro exemplo desta modalidade, A é umcarbociclila C5-C6 opcionalmente substituído com um ou mais
Em um outro exemplo ainda desta modalidade, A é umheterociclila M5-M6 opcionalmente substituído com um ou maisR18. Em um outro exemplo desta modalidade, Y é -C(0)N(R15)-ou -N (R15) C (O)-, R15 é hidrogênio, alquila Ci-C6, alquenilaC2-C6 ou alquinila C2-C6, e L1 é alquileno Ci-C6 opcionalmentesubstituído com um ou mais R38, em que A1 é um carbociclilaC4-C6 ou heterociclila M4-M6 e é opcionalmente substituídocom um ou mais R30.
Em um outro exemplo desta modalidade, Y é-C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (O)-, R15 é hidrogênio, alquila Ci-C6,alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, e L1 é uma ligação (istoé, R50 é -A1) , em que A1 é um carbociclila C4-C6 ouheterociclila M4-M6 e é opcionalmente substituído com um oumais R30.
Em um outro exemplo desta modalidade., Y é-C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (O)-, R15 é hidrogênio, alquila Ci-C6/alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, e L1 é uma ligação (istoé, R50 é -A1) ou alquileno Ci-Cç opcionalmente substituídocom um ou mais R38, em que A1 é um anel biciclico (um anelbiciclico fundido ou um anel biciclico ligado por pontes,por exemplo) que tem de 6 a 14 átomos no anel e éopcionalmente substituído com um ou mais R30.
Em um outro exemplo desta modalidade, X é -0- ou-S-, e R22 é carbociclila C5-C6 ou heterociclila M5-M6 e éopcionalmente substituído com um ou mais R26.
Em um outro exemplo ainda desta modalidade, cadaum. de R10, R33, R35, R41 e R41' é independentemente selecionadoa cada ocorrência de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-6l eR17 é alquila Ci-C6.
Em um outro exemplo desta modalidade, R10 éhidrogênio e R17 é alquila Ci-Cç.
Em um outro exemplo deste modalidade, Wi, W2 e W3são N, W4 é C(R33), e Z é -NR41-, em que:cada um de R33 e R35 é independentementeselecionado de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cô;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6;
R10 é hidrogênio;
R17 é alquila Ci-C6 ou cicloalquila C3-C6;
A é um carbociclila C5-C6 ou heterociclila M5-M6 ee opcionalmente substituído com um ou mais R ;
X é -S- ou -0-;
R22 é <formula>formula see original document page 21</formula> em que R48 ehidróxi, amino, alquilamino Ci-Cô, alcóxi Ci-C6, alcóxi (C1-C6)-carbonilamino ou alquil (Ci-Cô) -carbonilóxi, e R (R ou oanel fenila em R22, por exemplo) é opcionalmente substituídocom um ou mais R26;
Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (0)-, em que R15 éhidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6; e
R50 é -L1-A1, em que:
L1 é alquileno Ci-Cõ e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-Ci2 ouheterociclila M4-Mi2 e é opcionalmente substituído com um oumais R30; ou
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1) , e A1 é umcarbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-Mi2 e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R30; ou
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1), e A1 é um anelbiciclico (um anel biciclico fundido ou um anel biciclicoligado por pontes, por exemplo) tendo de 6 a 12 átomos noanel e é opcionalmente substituído com um ou mais R30.
Em um outro exemplo desta modalidade, Wi, W2 e W3são N, W4 é C(R33), e Z é -NR41-, em que:
cada um de R33 e R35 é independentementeselecionado de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cç;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-Cq;
R10 é hidrogênio;
R17 é alquila Ci-Cõ ou cicloalquila C3-C6;
A é carbociclila c5-C6 ou heterociclila M5-M6 e éopcionalmente substituído com um ou mais R18;
X é -S- ou -0-;<formula>formula see original document page 23</formula> em que R e hidroxi,amino, alquil (Ci-Cô) -amino, alcóxi Ci-Cô, alcóxi (Ci-Cõ) -carbonilamino ou alquil (Ci-C6) carbonilóxi, e R22 (R48 ou oanel fenila em R22, por exemplo) é opcionalmente substituídocom um ou mais R26;
Y é -C(0)0- ou -0C(0)-; e
R50 é -L1-A1 em que:
L1 é alquileno Ci-Cõ e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-C12 ou hetero-ciclila M4-M12 e é opcionalmente substituído com um ou maisR30; ou
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1), e A1 é umcarbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-M12 e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R30; ou
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1) , e A1 éhidrogênio; ou
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1), e A1 é um anelbiciclico (um anel biciclico fundido ou um anel biciclicoligado por pontes, por exemplo) tendo de 6 a 12 átomos noanel e é opcionalmente substituído com um ou mais R300(s) membro (s) de anel na fraçãopode(m) ser substituído(s) com S ou outros heteroátomos.
Em uma outra modalidade, a presente invençãopropõe compostos que têm uma fórmula selecionada do grupoque consiste nas Fórmulas I(a), I(b), I(c) e I (d), tautômerosdestes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destescompostos ou tautômeros,
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que
cada um de R17, R33 e R35 é independentemente sele-cionado de hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6 ou ciclo-alquila C3-C6;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6;
X é -S- ou -0-;
R22 é
em que R48 é hidróxi,
amino, alquil (Ci-Ce) -amino, alcóxi Ci-Cq, alcóxi (Ci~Ce) -carbonilamino ou alquil (Ci-C6) -carbonilóxi e R22 (R48 ou oanel fenila em R , por exemplo) e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R26;
Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (0)-, sendo R15 hidro-gênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;
R50 é -L1-A1, em que:
L1 é alquileno Ci~Ce e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-C12 ou umheterociclila M4-M12 e é opcionalmente substituído com um oumais R30;
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1), e A1 é umcarbociclila C4-C12 ou M4-M12 e é opcionalmente substituídocom um ou mais R ;
L1 é uma ligação (isto é, R50 é-A1) , e A1 é um anelbiciclico um anel biciclico fundido ou um anel biciclicoligado por pontes, por exemplo) tendo de 6 a 12 átomos noanel e é opcionalmente substituído com um ou mais R30; ou
L1 é alquila Ci-Cõ, opcionalmente substituído comum ou mais R38, e A1 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcional-mente substituído com um ou mais R30;
R18 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,haloalquila Ci-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs,-Ls-C(0)0Rs, -LS-N(RSRS. ) , -Ls-C (=NRS) Rs, , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs,-Ls-C(0)N(RsRsO , -Ls-N(Rs)C(0)Rs', -Ls-C (=NRS) N (Rs-Rs») , -Ls-N(RS, )C(=NRs)Rs", -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs) S02Rs-, -Ls-S02N(RsRs0, e -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS-) ;R é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Ce,haloalquila Ci-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs,-Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N (RSRS' ) , -Ls-C (=NRS) Rs- , -Ls-S (0) Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRS'.) , -Ls-N (Rs) C (0) Rs- , -Ls-C (=NRS) N (RS.RS») ,-Ls-N (Rs0 C (=NRS)RS-, -LS-N=C (NRSRS-) (NRSRS< ) , -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs) S02RS' , -Ls-S02N (RSRS' ) , -Ls-N (Rs) S02N (Rg.Rs") , -LE-Q-LE'- (carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE.-(heterociclila M3-Mi8) ;
R30 é independentemente selecionado a cadaocorrência do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo,hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila,fosfato, azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C (0) Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N(RsRs0 , -Ls-C (=NRS) Rs-, -Ls-S(0)Rs,-Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRS') , -Ls-N (Rs) C (0) Rs. , -Ls-C (=NRS) N (RS'Rs") , -Ls-N (Rs. ) C (=NRS) RS", -Ls-N (Rs) C (0) N (RS.RS») ,-Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N (RSRS> ) , -Ls-N (Rs) S02N (Rs,Rs<<) , -LE-Q-LE--(carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE'- (heterociclila M3-Mi8) ;
R38 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alcóxi Ci~C6, tioalcóxi Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonila,alcóxi (Ci-C6)-carbonila, alquil {Ci-Cs) -carbonilóxi, alquil(Ci-C6) -amino, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Lg-C (0) Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C (0) 0-Rs, -Ls-N (RSRS< ) , -Ls-C(=NRs)Rs<, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (O) N (RSRS-) , -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C(=NRs)N(RS'Rs") , -Ls- N (Rs- ) C (=NRS) Rs--, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs-RS") , -Ls-N (Rs) S02Rs-, -Ls-S02N (RSRS- ) , -Ls-N (Rs) S02N (Rs-Rs") / carbociclila, heterociclila, carbociclil-alquila Ci-C6, heterociclil-alquila Ci-C6, -LE-Q-LE<- (C3-Ci8carbociclila) e -LE-Q-LE< - (heterociclila M3-Mi8) ;
Ls é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno C1-C6,alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6;
cada um de Rs, Rs- e RS" é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste emhidrogênio, alquila C1-C5, alquenila C2-C6, alquinila C2-Ce,haloalquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci~C6)-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -alcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6,tioalcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C^, alquil (Ci-C6) -carbonila,alquil (Ci-Cô) -carbonil-alquila Ci-Cõ, alcóxi (Ci~Ce) -carbonila,alcóxi (Ci-C6)-carbonil-alquila Ci-Cç, alquil (Ci-Cô) -carboni-lóxi, alquil (Ci-C6) carbonilóxi-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6)-amino, amino-alquila C1-C6, alquil (Ci-C6) -amino-alquila C1-C6,alcóxi (Ci-Cô) -carbonilamino, e alcóxi (C1-C6) -carbonilamino-alquila Ci-C6;
cada um de LE e LE> é independentemente selecionadoa cada ocorrência do grupo que consiste em uma ligação,alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6;
Q é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno C1-C6,alquenileno C2-Cõ, alquinileno C2-C6, -S-, -O-, -C(O)-,-N(RS)-, -N(Rs)C(0)-, -C(0)N(Rs)- -N (Rs) C (O) 0-, -0C (O) N (Rs)-,-N(Rs)C(0)N(Rs.)-, -C(=NRs)N(RsO-, - N (RS' ) C (=NRS) - , -S(0)-, -S02-, -O-SO2- -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(0)-0-, -C(0)0- e -OC(O)-;
cada um de R15, R17, R18, R26, R30 R33, R35, R38, e R41é independentemente opcionalmente substituído a cadaocorrência com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido;
cada fração carbociclila C3-Ci8 e heterociclila M3-Mis em -LE-Q-LE'-(carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE--(hetero-ciclila M3-M18) é independentemente opcionalmente substituídoa cada ocorrência com pelo menos um substituinte selecionadodo grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,haloalquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-C6, alcóxi(Ci-Ce) -alquila Ci-C^, tioalcóxi (Ci-Cô) -alquila Ci-C^, alquil (Ci-C6) -carbonila, alquil (Ci-C6)-carbonil-alquila Ci-C6,
alcóxi (Ci-C6) -carbonila, alcóxi (Ci-C6) -carbonil-alquila C1-C6,alquil (Ci-C6)-carbonilóxi, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi-alquilaC1-C6, alquil (Ci-C6)-amino, alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-C6,alcóxi (C1-C6) -carbonilamino, e alcóxi (Ci-Cõ) -carbonilamino-alquila Ci-C^;
m é 0, 1, 2, ou 3;
n é 0 ou 1;
p é O, 1, 2, ou 3; e
U é -CH2- ou -CH2-CH2- e é opcionalmente substituídocom um ou mais R .Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe compostos que têm uma fórmula selecionada do grupoque consiste nas Fórmulas I (a) , I (b) , I (c) e I (d) ,tautômeros destes compostos, e sais farmaceuticamente acei-táveis destes compostos ou tautômeros, em que:
cada um de R17, R33 e R35 é independentementeselecionado de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6;
X é -S- ou -0-;
R22 é carbociclila C4-Ci2 ou heterociclila M4-Mi2(indol ou imidazol, por exemplo), e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R26;
Y é -C(0)N(R15)- ou -N(R15)C(0) em que R15 éhidrogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;
R50 é -L1-A1, em que:
L1 é alquileno Ci-C6 e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-Ci2 ouheterociclila M4-Mi2 e é opcionalmente substituído com um oumais R30;
ou L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1) , e A1 é umcarbociclila C4-Ci2 heterociclila M4-Mi2, e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R30; ou
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1) , e A1 é um anelbiciclico (um anel biciclico fundido ou um anel biciclicoligado por pontes, por exemplo) tendo de 6 a 12 átomos noanel e é opcionalmente substituído com um ou mais R30;ou L1 é alquileno Ci-C6 opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é hidrogênio ou alquila Ci~Cqopcionalmente substituído com um ou mais R30;
R18, R26, R30, R38, m, n, p e U são conforme definidona modalidade imediatamente acima; e
cada um de R15, R17, R18, R26, R30 R33, R35, R38, e R41é independentemente opcionalmente substituído a cadaocorrência com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido.
Em um exemplo desta modalidade, L1 é alquileno Cj.-Cô e é substituído com pelo menos um fosfato, e A1 éhidrogênio.
Em um outro exemplo desta modalidade, L1 é alqui-leno Ci-C6 e substituído com pelo menos um fosfato, A1 éhidrogênio, X é -S- ou -0-, R22 é ^-" , R48 é amino eé opcionalmente substituído com um ou mais R26, R17 é alquilaCi-C6 (metila, isopropila ou butila, por exemplo) , e R41, R33e R35 são independentemente hidrogênio ou halogênio. Emmuitos casos, Y é -C (0) N (R15) - e R15 é hidrogênio. Em muitosoutros casos, Y é -C(0)N(R15)- e R15 é alquila Ci-C6 oualquenila C2-C6(-CH3 ou -CH3-ch2=ch2, por exemplo). Em algunscasos ainda, R48 é substituído com pelo menos um R26.
Exemplos não limitantes de R26 adequado incluem -C(0)-0-alquila Ci-C6, -S02-alquila Ci-C6, -C (0)-alquileno (Ci-C6) -carbociclila C3-Ci8 (-C (0) -alquileno (Ci-C6)-fenila, porexemplo) ou -C (O)-alquileno (d-C6) - heterociclila M3-Mi8, emque o carbociclila C3-Ci8 e heterociclila M3-Mi8 podem aindaser opcionalmente substituídos com uma ou mais frações, taiscomo halogênio, alquila Ci-Cõ ou haloalquila Ci~Ce-
Em um outro exemplo ainda desta modalidade, L1 éalquileno Ci-C6 e é substituído com pelo menos um R38, e A1 éhidrogênio. Exemplos não limitantes de R38 adequado incluemhalogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, araino, carbociclil(C5-C6)-0- ou heterociclil (M5-M6) -O- .
Em uma outra modalidade, a presente invenção propõecompostos que tem uma fórmula selecionada do grupo queconsiste nas Fórmulas I(a), I(b), I (c) e I(d), tautômerosdestes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destescompostos ou tautômeros, em que:cada um de R17, R33 e R35 é independentementeselecionado de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Ce;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C^;
X é -S- ou -O-;
e é opcionalmente substituído
com um ou mais R , em que Ré hidróxi, amino, alquil(Cj.-
C6)-amino, alcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino oualquil (Ci-Cõ) -carbonilóxi;
Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (O)-, em que R15 éhidrogênio, alquila Ci~Ce, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;
R50 é -L1-A1, em que L1 é alquileno Ci-C6 e éopcionalmente substituído com um ou mais R38, e A1 é umcarbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-Mi2 e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R30;
R18, R26, R30, R38, m, n, p e U são conforme definidona modalidade imediatamente acima; e
cada um de R15, R17, R18, R25, R30 R33, R35, R38, e R41é independentemente opcionalmente substituído a cadaocorrência com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido.
Em um exemplo desta modalidade, X é -0-.
Em um outro exemplo desta modalidade, X é -S-.
Em um outro exemplo ainda desta modalidade, R48 éamino e é opcionalmente substituído com um ou mais R26.
Em um outro exemplo ainda desta modalidade, R17 éalquila Ci-C6 (metila, isopropila ou butila, por exemplo), eR41, R33 e R35 são independentemente hidrogênio ou halogenio.
Em um outro exemplo desta modalidade, A1 écarbociclila C5-C6 (fenila, por exemplo) ou heterociclila M5-M6 (piridinila ou tiofuranila, por exemplo), e éopcionalmente substituído com um ou mais R30 (-F, -Br, -CH3,ou -CF3, por exemplo) .
Em um outro exemplo ainda desta modalidade, R48 éamino e é substituído com pelo menos um R26. Exemplos nãolimitantes R26 adequados incluem -C (0)-0-alquila Ci-C6, -S02-alquila Cx-Ce, -C (0) -alquileno (d-C6) -carbociclila C3-Ci8(-C (0)-alquileno (Cx-Cê)-fenila, por exemplo) ou -C(0)-alquileno (Ci-Cõ)-heterociclila M3-M18 em que o carbociclilaC3-C18 e o heterociclila M3-Mi8 podem ainda ser substituídoscom pelo menos um fosfato e opcionalmente substituídos comum ou mais outras frações, tais como halogênio, alquila Ci~C6 ou haloalquila Ci-Cô-
Em um outro exemplo ainda desta modalidade, L1 éalquileno Ci-C6 (-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2-,-CH (CH2CH3)-, -C (CH3) (CH2CH3)-, -C (CH2CH3) (CH2CH3) - ou -CH2-CH(CH3)-, por exemplo) e é opcionalmente substituído com umou mais R38 (fosfato, halogênio, hidróxi, -C02-alquila Ci-C6ou -C02-0-alquila Ci-Cç, por exemplo), X e -S-, R e ammo eé opcionalmente substituído com um ou mais R26, R17 é alquilaC1-C6 (metila, isopropila ou butila, por exemplo) , R41, R33 eR35 são independentemente hidrogênio ou halogênio, e A1 écarbociclila C5-C6 (fenila, por exemplo) ou heterociclila M5-M6 (piridinila ou tiofuranila, por exemplo) e éopcionalmente substituído com um ou mais R30 (-F, -Br, -CH3,ou -CF3, por exemplo). Em muitos casos, Y é -C(0)N(R15)- eR15 é hidrogênio. Em muitos outros casos, Y é -C(0)N(R15)- eR15 é alquila Ci-C6 ou alquenila C2-C6 (-CH3 ou -CH3-CH2=CH2,por exemplo). Em alguns casos ainda, R48 é substituído compelo menos um R26. Exemplos não limitantes de R26 adequadoincluem -C (O)-0-alquila Ci-C6, -S02-alquila Ci-C6, -C(O)-alquileno (Ci-C6)-carbociclila C3-Ci8 (-C (0)-alquileno Ci-C6-fenila, por exemplo) ou -C(O)-alquileno(Ci-C6)- heteroci-clila M3-Mi8, em que o carbociclila C3-C18 e heterociclila M3-Mis podem ainda ser substituídos com pelo menos um fosfato eser opcionalmente substituídos com uma ou mais outrasfrações, tais como halogênio, alquila Ci~Ce ou haloalquilaCi-Cõ.
Em um outro exemplo ainda desta modalidade, L1 éalquileno Ci-C6 (-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2-,-CH (CH2CH3)-, -C (CH3) (CH2CH3) - -C (CH2CH3) (CH2CH3) - ou -CH2-CH(CH3)-, por exemplo) e é opcionalmente substituído com umou mais R38 (fosfato, halogênio, hidróxi, -C02-alquila Ci~Ceou -C02-0-alquila Ci-C6, por exemplo) , X e -0-, R e amino eé opcionalmente substituído com um ou mais R26, R17 é alquilaCi-C6 (metila, isopropila ou butila, por exemplo) , R41, R33 eR35 são independentemente hidrogênio ou halogênio, e A1 écarbociclila C5-C6 (fenila, por exemplo) ou heterociclila M5-M6 (piridinila ou tiofuranila, por exemplo) e éopcionalmente substituído com um ou mais R (- F, -Br, -CH3,ou -CF3, por exemplo) . Em muitos casos, Y é -C(0)N(R15)- eR15 é hidrogênio. Em muitos outros casos, Y é -C(0)N(R15)- eR15 é alquila C1-C6 ou alquenila C2-C6 (-CH3 ou -CH3-CH2=CH2,por exemplo). Em alguns casos ainda, R48 é substituído compelo menos um R26. Exemplos não limitantés de R26 adequadoincluem -C (0)-0-alquila Ci-C6; -S02-alquila Ci-C6, -C(0)-alquileno (Ci-C6)-carbociclila C3-Ci8 (-C (0)-alquileno (Ci-C6) -fenila, por exemplo) ou -C(0)- alquileno(Ci-Cç)-heteroci-clila M3-Mig, em que o carbociclila C3-Ci8 e heterociclila M3-Mi8 podem ainda ser substituídos com pelo menos um fosfato eopcionalmente substituído com uma ou mais outras frações,tais como halogênio, alquila Ci-Cq ou haloalquila Ci-C^.
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe compostos que têm uma fórmula selecionada do grupoque consiste nas Fórmulas I (a), I (b), I(c) e I(d), tauto-meros destes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes compostos ou tautomeros, em que:
cada um de R17, R33 e R35 é independentemente sele-cionado de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-Cç;
X é -S- ou -0-;
R22 é ^-" e é opcionalmente substituído
com um ou mais R26, em que R48 é hidróxi, amino, alquil (Ci-C6)-amino, alcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino oualquil (Ci-Cê) -carbonilóxi;
Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (O)-, em que R15 éhidrogênio, alquila d-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;
R50 é -A1, em que A1 é um anel biciclico (um anelbiciclico fundido ou um anel biciclico ligado por pontes,por exemplo) tendo de 6 a 12 átomos no anel e éopcionalmente substituído com um ou mais R ;
R18, R26, R30, m, n, p e U são conforme definido namodalidade imediatamente acima; e
cada um de R15, R17, R18, R26, R30 R33, R35, e R41 éindependentemente opcionalmente substituído a cadaocorrência com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido.
In um exemplo desta modalidade, A1 é um anelbiciclico tendo de 9 a 11 átomos no anel (2,3-diidro-lH-indenila, por exemplo) e é opcionalmente substituído com umou mais R30 (hidroxialquila Ci-C6, por exemplo) , X é -S-, R48é amino e é opcionalmente substituído com um ou mais R26, R17é alquila Ci-C6 (metila, isopropila ou butila, por exemplo),e R41, R33 e R35 são independentemente hidrogênio ouhalogênio. Em muitos casos, Y é -C(0)N(R15)- e R15 éhidrogênio. Em muitos outros casos, Y é - C(0)N(R15> e R15 éalquila Ci-C6 ou alquenila C2-C6 (-CH3 ou -CH3-CH2=CH2, porexemplo). Em alguns casos ainda, R48 é substituído com pelomenos um R26. Exemplos não limitantes de R26 adequado incluem-C (0) -0-alquila Ci-C6, -S02-alquila Ci-C6, -C(0)-alquileno(Ci-C6) -carbociclila C3-C18 (-C (0) -alquileno (Ci-C6)-fenila, porexemplo) ou -C (0) -alquileno (Ci-C6) - heterociclila M3-Mi8, emque o carbociclila C3-C18 e heterociclila M3-M18 podem aindaser substituídos com pelo menos um fosfato e opcionalmentesubstituídos com um ou mais outras frações, tais comohalogênio, alquila C1-C6 ou haloalquila Ci-Cô-
Em um outro exemplo desta modalidade, A1 é um anelbiciclico tendo de 9 a 11 átomos no anel (2,3-diidro-lH-indenila, por exemplo) e é opcionalmente substituído com umou mais R30 (hidroxialquila Ci-C6, por exemplo) , X é -0-, R48é amino e é opcionalmente substituído com um ou mais R26, R17é alquila Ci-C6 (metila, isopropila ou butila, por exemplo),e R41, R33 e R35 são independentemente hidrogênio ouhalogênio. Em muitos casos, Y é -C(0)N(R15)- e R15 éhidrogênio. Em muitos casos, Y é -C(0)N(R15)- e R15 é alquilaCi-C6 ou alquenila C2-C6 (-CH3 ou -CH3-CH2=CH2, por exemplo) .Em alguns casos, R48 é substituído com pelo menos um R26.Exemplos não limitantes de R adequado incluem -C(0)-0-alquila Ci-C6, -S02-alquila Ci-C6, -C (0)-alquileno (d-C6) -carbociclila C3-Ci8 (-C(O)-Cl- C6 alquileno- fenila, porexemplo) ou -C (0)-alquileno (Ci-C6) -heterociclila M3-Mi8, emque o carbociclila C3-C18 e o heterociclila M3-Mi8 podem aindaser substituídos com pelo menos um fosfato e opcionalmentesubstituídos com uma ou mais outras frações, tais. comohalogênio, alquila Ci-Cç ou haloalquila Ci-Cç.
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe compostos que tem uma fórmula selecionada do grupoque consiste nas Fórmulas I (a) , I (b) , I(c) e I (d) ,tautômeros destes compostos, e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes compostos ou tautômeros, em que:
cada um de R17, R33 e R35 é independentementeselecionado de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cê;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6;
X é -S- ou -0-;
R22 é carbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-M12em que R é hidróxi, amino, alquil (Ci-C6) -amino, alcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino oualquil (Ci-C6) -carbonilóxi) , e é opcionalmente substituídocom um ou mais R26; Y é -C(0)N(R15)N(R15')-, -N (R15) C (0) 0-,-C(0)0-, -0-, -C(0)-, -0C(0)0-, -OS (0)2- ou - N (R15) S (0) 2-,em que cada um de R15 e R15' é independentemente selecionadode hidrogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinilaC2-Cg ;
R50 é -L1-A1, em que:L1 é alquileno Ci-Cô e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-C12 ouheterociclila M4-M12 e é opcionalmente substituído com um oumais R30;
ou L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1) , e A1 é umcarbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-Mi2 e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R30; ou
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1), e A1 é um anelbiciclico (um anel biciclico fundido ou um anel biciclicoligado por pontes, por exemplo) tendo de 6 a 12 átomos noanel e e opcionalmente substituído com um ou mais R ;
ou L1 é alquileno C1-C6 opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é hidrogênio ou alquila Ci-Cêopcionalmente substituído com um ou mais R ;
R18, R26, R30, R38, m, n, p e U são conforme definidona modalidade imediatamente acima; e
cada um de R15, R15', R17, R18, R26, R30 R33, R35, R38,e R41 é independentemente opcionalmente substituído a cadaocorrência com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção propõecompostos que têm uma fórmula selecionada do grupo queconsiste nas Fórmulas I(a), I(b)5 I (c) e I(d), tautômerosdestes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destescompostos ou tautômeros, em que:cada um de R , R e R é independentementeselecionado de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-Cõ;X é uma ligação;
R22 é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinilaC2-C6, e é opcionalmente substituído com um ou mais R26;ou R22 é hidrogênio;
Y é -C(0)N(R15)- -N(R15)C(0)- -C(0)0-, -0-, -C(0)-,-0C(0)0-, -N (R15) S (0) 2- - N (R15) C (0) 0-, -0S(0)2- ou-C (0) N (R15) N (R15') -, em que cada um de R15 e R15' éindependentemente selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C6,alquenila C2-C6 ou alquinila C2~C6;
R50 é -L1-A1, em que:
L1 é alquileno Ci-Cô e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-C12 ou umheterociclila M4-M12 e é opcionalmente substituído com um oumais R30; ou
L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1), e A1 é umcarbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-M12 e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R30;
ou L1 é uma ligação (isto é, R50 é -A1) , e A1 é umanel biciclico (um anel biciclico fundido ou um anelbiciclico ligado por pontes, por exemplo) tendo de 6 a 12átomos no anel e é opcionalmente substituído com um ou maisR30; ou
L1 é alquileno C\-Ce opcionalmente substituído comum ou mais R38, e A1 é hidrogênio ou alquila Ci-Côopcionalmente substituído com um ou mais R ;R , R , R , R , m, n, p e U são conforme definidona modalidade imediatamente acima; e
cada um de R15, R15', R17, R18, R26, R30 R33, R35, R38,e R41 é independentemente opcionalmente substituído a cadaocorrência com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido.
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe compostos que têm uma Fórmula I (e), tautômeros seus esais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou dostautômeros,
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que:
cada um de Wi, W2, W3 e W4 é independentementeselecionado de N ou C(R33) (Wx, W2 e W3 são N, W4 é C(R33), porexemplo)/
cada um de R17, R33 e R35 é independentementeselecionado a cada ocorrência de hidrogênio, halogênio,alquila Ci-C6 ou cicloalquila C3-C6 ;R é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6;A é um carbociclila C5-C12 ou heterociclila M5-M12(benzoxazolila ou fenila, por exemplo), e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R18;
X é -S- ou -O-;
R22 é carbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-M12(fenila ou v-v , por exemplo, em que R é hidróxi,amino, alquil (Ci-C6) -amino, alcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-Cõ)-carbonilamino ou alquil (Ci-Cê) -carbonilóxi) , e R22 éopcionalmente substituído com um ou mais R26;
Y é uma ligação, -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (O)-, emque R15 é hidrogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2~C6 oualquinila C2-C6;
R50 é -L1-A1, em que:
L1 é alquileno Ci-Cô e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-C12 ouheterociclila M4-M12 e é opcionalmente substituído com um oumais R30;
ou L1 é uma ligação, e A1 é um carbociclila C4-C12ou um heterociclila M4-M12 e é opcionalmente substituído comum ou mais R30;
ou L1 é uma ligação, e A1 é um anel biciclico (umanel biciclico fundido ou um anel biciclico ligado porpontes, por exemplo) tendo de 6 a 12 átomos no anel e éopcionalmente substituído com um ou mais R30;ou L1 é alquileno Ci-Cô opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é hidrogênio ou alquila Ci-C6opcionalmente substituído com um ou mais R ;
R18, R26, R30 e R38 são conforme definido namodalidade imediatamente acima; e
cada um de R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38, e R41é independentemente opcionalmente substituído a cadaocorrência com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido.
Em um exemplo desta modalidade, Wx, W2, W3 são N,W4 é C(R33), A é um carbociclila C7-C10 ou heterociclila M7-M10(um anel biciclico tal como benzoxazolila, por exemplo), e Yé uma ligação.
Nos exemplos e modalidades descritos no presentedocumento, A1 pode ser selecionado, a titulo de ilustração enão de limitação, do grupo que consiste em fenila,piridinila, tiazolila, tienila, furila, tetraidrofurila,pirrolila, pirazinila, ciclobutila, cicloexila, naftila,indolinila, indenila, 2,3-diidro-lH-indenila, cromanila,benzo[d] [1, 3]dioxolila, 2,3-diidrobenzo[b] [1,4]dioxanila,3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, 1, 2,3,4-tetraidro-naftila, 2,3-diidrobenzofurila, 4,5,6,7- tetraidrobenzo-furila, norbornanila e adamantila. Igualmente a titulo deilustração somente e não de limitação, cada um de R18, R26 eR30 pode ser independentemente selecionado a cada ocorrênciado grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci~Ce, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6,tioalcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-Cô)-alquila Ci-C6, tioalcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6, alquil (Ci-6) -carbonila, alquil (Ci-C6) carbonil-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonila, alcóxi(Ci-C6)-carbonil-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6)-carbonilóxi,alquil (Ci-C6) -carbonilóxi-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -amino,alquil (Ci-C6)-amino-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonilaminoe alcóxi (Ci-C6)-carbonil-amino-alquila Ci-C6, e R38 pode serindependentemente selecionado a cada ocorrência do grupo queconsiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Cô, haloalquila Ci-C6,hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-C6,alcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C6, tioalcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6,alquil (Ci-C6) -carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonil-alquila Ci-Cs,alcóxi (Ci-C6)-carbonila, alcóxi (Ci-C6)-carbonilalquila Ci-C6,alquil (Ci-C6) -carbonilóxi, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi-alquilaCi-C6, alquil (Ci-C6)-amino, alquil (Ci-C6)-aminoalquila Ci-C6,alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino-alquila Ci-Cô, cicloalquila C3-C5, e C3- C5 cicloalquil (C3-C5)-alquila Ci-C6.
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe compostos que têm a Fórmula I (a), I (b), I (c), I(d) ouI(e), tautômeros dos compostos, e sais farmaceuticamenteaceitáveis . destes compostos ou tautômeros, em que:R é hidrogênio, alquila Ci-C6 (R , por exemplo, éalquila Ci-C6, tal como isopropila ou metila, ) , oucicloalquila C3-C6;
R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6(R41 é hidrogênio, por exemplo);
A é um carbociclila C5-C6 ou heterociclila M5-M6 eé opcionalmente substituído com um ou mais R18, e cada um deWi, W2, W3 e W4 é independentemente selecionado de N ou C(R33)(Wi, W2 e W3 são N, W4 é C(R33), por exemplo);cada um de R33 e R35 é independentementeselecionado de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-C6 (R33 eR35 consistem em hidrogênio, por exemplo);
X é -S- ou -O- (X é -S-, por exemplo);
alquil (Ci-C6) -amino, alcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonilaminoou alquil (Ci-C6)-carbonilóxi (R48 é amino, por exemplo), e R22é opcionalmente substituído com um ou mais R26;
Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (0)-, em que R15 éhidrogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6(R15 é hidrogênio, por exemplo) ;
R50 é -L1-A1, em que:
L1 é alquileno Ci-C6 (L1 é -CH2- ou -CH(CH3)-, porexemplo) e é opcionalmente substituído com um ou mais R , eA1 é um carbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-M12 (tal comofenila, piridinila, tiazolila, tienila, furila, tetraidro-furila, pirrolila, pirazinila, ciclobutila, cicloexila ounaftila) , em que A1 é opcionalmente substituído com um oumais R , ou
L1 é uma ligação, e A1 é um anel biciclico tendo de6 a 12 átomos no anel (tal como naftila, indolinila,indenila, 2 , 3-diidro-lH-indenila, cromanila, benzo[d] [1,3]dioxolila, 2 , 3-diidrobenzo [b] [1,4]dioxanila, 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, 2,3-diidrobenzofurila, 4,5,6,7-tetraidrobenzof urila, norbornanilaou adamantila), em que A1 é opcionalmente substituído com umou mais R30;
cada um de R18, R26 e R30 é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste em halo-gênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino,carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci-Cê, alquenilaC2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Gi-C6, hidroxialquila Ci-Csi alcóxi Ci~Ce, tioalcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-Cô) -alquila Ci~Ce,tioalcoxi (ci-c6) -alquila C1-C6, alquil (Ci-Cô) -carbonila,
alquil (Ci-C6)-carbonil-alquila C!-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonila,alcóxi (Ci-Ce) -carbonilalquila Ci-Cô, alquil (Ci-Cç)-carboni-lóxi, alquil ( (Ci-Cô)-carbonilóxi-alquila Ci-Cõ, alquil (Ci-Cô)-amino, alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-Ce, alcóxi (Ci~C&) -carbonilamino e alcóxi(Ci-C6)-carbonilamino-alquila Ci-C6;
R38 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci~C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Ci~C6, alcóxi Ci-C6,tioalcóxi Ci~Ce, alcóxi (Ci-Cô) -alquila Ci~Ce, tioalcoxi (Ci~C6)-alquila C1-C6, alquil (Ci-C6) -carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonilalquila Ci-C6, alcóxi (Ci-Cõ) -carbonila, alcóxi (Ci-C6) -carbonilalquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi, alquil (Ci-C6)-carboniloxialquila Ci-C6, alquil (Ci-C6)-amino, alquil (Ci-C6)-aminoalquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C5)-carbonilamino, alcóxi(Gi-C6)-carbonilaminoalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C5/ ecicloalquil (C3-C5) -alquila Ci~Ce;
U é -CH2- ou -CH2-CH2- e é opcionalmente subs-tituído com um ou mais R18.
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe compostos que têm a Fórmula I (a), I (b), I(c), I(d) ouI(e), tautômeros destes compostos, e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes compostos ou dos tautômeros, em que:
R17 é alquila Ci-C6 (isopropila, por exemplo) oucicloalquila C3-C6;
R33 e R35 consistem em hidrogênio;
R41 é hidrogênio;
Wi, W2 e W3 são N e W4 é C(H) , e A é um carboci-clila C5-C6 ou heterociclila M5-M6 e é opcionalmente substi-tuído com um ou mais R18,
X é -S-;
m é 0, 1, 2,
ou 3 ;
n é 0 ou 1;
p é 0, 1, 2, ou 3; e
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R
e amino,
<formula>formula see original document page 46</formula>
opcionalmente substituído com um ou mais R 26 .Y é -C(0)N(R )-, em que R é hidrogênio, alquilaCi-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;R50 é -I/-A1, em que:
L1 é alquileno Ci-C6 (-CH2- ou -CH(CH3)-, porexemplo) e é opcionalmente substituído com um ou mais R , eA1 é um carbociclila C4-Ci2 ou heterociclila M4-Mi2 (tais comofenila, piridinila, tiazolila, tienila, furila, tetraidro-furila, pirrolila, pirazinila, ciclobutila, cicloexila ounaftila) e é opcionalmente substituído com um ou mais R30,ou
L1 é uma ligação, e A1 é um anel biciclico tendo de6 a 12 átomos no anel (tal como naftila, indolinila,indenila, 2 , 3-diidro-lH-indenila, cromanila, benzo[d] [1,3]dioxolila, 2,3-diidrobenzo [b] [1,4]dioxanila, 3, 4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,2,3,4- tetraidronaftila, 2,3-diidrobenzofurila, 4,5,6,7-tetraidrobenzoturila, norbornanilaou adamantila), e é opcionalmente substituído com um ou mais
cada um de R18, R26 e R30 é independentemente sele-cionado a cada ocorrência do grupo que consiste em halogênio,oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi,formila, fosfato, azido, alquila C1-C6, alquenila C2-Ce,alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6,alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-C6, alcóxi (d-C6) -alquila Ci-C6,tioalcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonila,alquil (Ci-Cê)-carbonilalquila Ci-Cô, alcóxi {Ci-Ce) -carbonila,alcóxi (Ci-C6)-carbonilalquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi,alquil (Ci-C6)-carbonilóxi-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6)-amino,alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci_5) -carbonilaminoe alcóxi (Ci-C6)-carbonilamino-alquila Ci-Cô;
R38 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6,tioalcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-Cô)-alquila Ci-C6, tioalcoxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6)-carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonilalquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonila, alcóxi (Ci-C6) -carbonilalquila C1-C6, alquil {Ci~Ce)-carbonilóxi, alquil (Ci-C6)-carbonilóxi-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -amino, alquil (Ci-Ce) -aminoalquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino,
alcóxi (Ci-Cô)-carbonilaminoalquila Ci-Cô, cicloalquil (C3-C5) ,e cicloalquil (C3-G5)-alquila Ci-C6;
m é 0, 1, 2, ou 3;
n é 0 ou 1;
péO, 1, 2, ou 3; e
U é -CH2- ou -CH2-CH2- e é opcionalmente substi-tuido com um ou mais R18.
Como exemplos não limitantes das modalidadesdescritas, os compostos, seus tautômeros, ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos ou dos tautômeros, sãocaracterizados pelo menos por uma das característicasabaixo, ou qualquer combinação apropriada sua:
(a) Wi, W2, W3, são N, W4 é C(R33), e Z é -NR41-;
(b) A é um carbociclila C5-C6 opcionalmentesubstituído com um ou mais R18;(c) A é um heterociclila M5-M6 opcionalmentesubstituído com um ou mais R18;
(d) Y é -C (0) N (R15) - ou -N (R15) C (0) -, L1 é alquilenoCi-C6 opcionalmente substituído com um ou mais R38, e A1 é acarbociclila C4-C6 ou heterociclila M4-M6 e é opcionalmentesubstituído com um ou mais R30, em que R15 é hidrogênio,alquila Ci-Cç, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;
(e) Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (0)-, R15 é hidro-gênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, L1 éuma ligação ou alquileno Ci-Cê opcionalmente substituído comum ou mais R38, e A1 é um anel bicíclico que tem de 6 a 14átomos no anel e é opcionalmente substituído com um ou mais
(f) X é -0- ou -S-, e R22 é carbociclila C5-C6 ouheterociclila M5-M6 e é opcionalmente substituído com um oumais R26;
(g) cada um de R10, R33, R35, R41 e R41 é indepen-dentemente selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6, e R17é alquila Ci-C^;
(h) R10 é hidrogênio e R17 é alquila Ci-C6;
(i) A1 é selecionado do grupo que consiste emfenila, piridinila, tiazolila, tienila, furila, tetraidro-furila, pirrolila, pirazinila, ciclobutila, cicloexila,naftila, indolinila, indenila, 2,3-diidro-lH-indenila,cromanila, benzo[d][1,3]dioxolila, 2,3- diidrobenzo[b][1,4]dioxanila, 3, 4-diidro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepinila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, 2,3-diidrobenzofurila, 4,5,6,7-tetraidro-benzofurila, norbornanila e adamantila;(j) R , R e R cada um de é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste emhalogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano,amino, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci-C6,alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6,hidroxialquila Ci-Cç, alcóxi Ci-Ce, tioalcóxi Ci~Ce,alcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C6, tioalcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6,alquil (Ci-C6)-carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonilalquila Ci-C6,alcóxi (Ci-C6)-carbonila, alcóxi (Ci-C6) -carbonilalquila Ci-C6/alquil (Ci-C6)-carbonilóxi, alquil (Ci-C6) -carboniloxialquilaCi-C6, alquil (Ci-C6)-amino, . alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-C6,alcóxi (Ci-Cô)-carbonilamino e alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino-alquila Ci-Cô;
(k) R38 é independentemente selecionado a cadaocorrência do grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo,hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila,fosfato, azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-Ce, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-Cô,tioalcóxi Ci-C6, alcóxi (Cx-Cõ)-alquila Ci-C6, tioalcóxi (Ci-C6)-alquila Ci~C6, alquil (d-C6) -carbonila, alquil (Ci-C6)-carbonilalquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6)-carbonila, alcóxi (Ci-C6)-carbonilalquila Ci-C6, alquil (Ci-C6)-carbonilóxi, alquil (Ci-C6)-carboniloxialquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -amino, alquil (Ci-C6)-aminoalquila Ci-C6, alcóxi (Ci-Ce) -carbonilamino, alcóxi(Ci-C6)-carbonilaminoalquila Ci-C6, cicloalquila C3-C5, ecicloalquil (C3-C5)-alquila Ci-Cõ; e/ou
(1) os compostos têm uma fórmula selecionada dasFórmulas I (a), I(b), I(c), I(d) ou I(e) .Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe compostos de piridopirimidinil-aminofenil amida, ostautômeros dos compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos ou dos tautômeros, em que os compostos corres-pondem em estrutura à Fórmula I(f):
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que:
X é selecionado do grupo que consiste em 0 e S;
R50 é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 51</formula>
, em que HET é um hetero-
ciclo opcionalmente substituído com R .
R30 é um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, alcóxi-iminoalquila,ciano, alquilamino, haloalquil-cicloalquila, e aminocarbo-nila;R é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio e alquila;
m é um número inteiro selecionado do grupo queconsiste em zero e um;
ou R50 e R15, tomados em conjunto com o nitrogênioao qual eles estão ligados, formam um heterociclo monoci-clico de 5-12 membros contendo um ou mais heteroátomosselecionados do grupo que consiste em 0, N3 e S; em que oheterociclo é opcionalmente substituído com pelo menos umgrupo alquila; ou então R15 é selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio e alquila;
R17 é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio e alquila;
R22 é selecionado do grupo que consiste em arila eheterociclo; em que R22 é opcionalmente substituído com umou mais substituintes independentemente selecionados de R26;
R26 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidróxi, heteroarila, alcóxi-carbonilamino,amino, alquila, heterociclo-carbonilamino, alquil-hetero-arilamino, amino-carbonilamino, alcóxi-carbonilamino,
halogênio, alquilcarbonilamino, aminoalquilcarbonilamino,alquilsulfonilamino, haloalcoxicarbonilamino, alquil-hetero-arilamino, alquilamino, alquilamino-carbonila, alquilamino-alcóxi-carbonila, morfolino-alcóxi-carbonilamino, alquil-heteroaril-alcoxicarbonilamino, alquilamino-alcóxi-carboni-lamino, alquilamino-hidróxi-alcóxi-carbonilamino, dialquila-mino, monoalquilamino, alcóxi-carbonilamino-imino, amino-imino, [2-(alquil-heteroarilamino)-4-(halo-heteroaril-amino-carbonila)]-(ariltio)arilureído, heteroaril-carbonilamino,arilalquilamino-carbonilamino, cicloalquilamino-carbonila-mino, heteroarilalquilamino-carbonilamino, alcoxialqui-lamino-carbonilamino, arilalcóxi-carbonilamino, hetero-arilalcóxi-carbonilamino, heterocicloalcóxi-carbonilamino,alcóxi-carbonilamino-propilamino, aril-carbonilamino, alcoxi-alquil-carbonilamino, alcoxiarilalquil-carbonilamino, hidroxi-a1quilarilalquil-carbonilamino,azido, alquilaminoalquila, morfolino—carbonilamino,alquilamino--carbonilamino, arilalquilamino-carbonilamino, ecicloalquilalquilamino.
Em um exemplo desta modalidade, R22 é selecionadodo grupo que consiste em
H e H ;
R24 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidróxi, heteroarila, alcóxi-carbonilamino,amino, alquila, heterociclo-carbonilamino, alquileteroari-lamino, amino-carbonilamino, alcóxi-carbonilamino, ehalogênio;
R26 é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio, hidróxi, heteroarila, alcóxi-carbonilamino, amino,alquila, heterociclo-carbonilamino, alquileteroarilamino,amino-carbonilamino, alcóxi-carbonilamino, halogênio, alquil-carbonilamino, aminoalquil-carbonilamino, alquil-sulfonila-mino, haloalcóxi-carbonilamino, alquileteroarilamino,alquilamino, alquilamino-carbonila, alquilaminoalcoxicarbo-nila, morfolinoalcóxi-carbonilamino, alquil-hetero-arilalcóxi-carbonilamino, alquilaminoalcóxi-carbonilamino,alquilamino-hidroxialcóxi-carbonilamino, dialquilamino,monoalquilamino, alcóxi-carbonilaminoimino, aminoimino, [2-(alquil-heteroarilamino)-4-(haloeteroarilamino-carbonila) ] -(ariltio)arilureido, heteroaril-carbonilamino, arilal-quilamino-carbonilamino, cicloalquilamino-carbonilamino,heteroarilalquilamino-carbonilamino, alcoxialquilamino-carbonilamino, arilalcóxi-carbonilamino, heteroarilalcóxi-carbonilamino, heterocicloalcóxi-carbonilamino, alcoxicarbo-nilamino-propilamino, aril-carbonilamino, alcoxialquil-carboilamino, alcoxiarilalquil-carbonilamino, hidroxial-quilarilalquil-carbonilamino,
<formula>formula see original document page 55</formula>
azido, alquilaminoalquila, morfolino-carbonilami-no, alquilamino-carbonilamino, arilalquilamino-carbonilami-no, e cicloalquil-alquilamino;R é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio, halogênio, e alquila.
Em um outro exemplo desta modalidade, HET é sele-cionado do grupo que consiste em piridinila, tiazolila,tiadiazolila, isotiazolila, e morfolinila; ou R50 tomado emconjunto com R15 forma morfolinila opcionalmente substituídocom um ou mais metila;
R15 é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio, metila, e isopropila;
R17 é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio, metila, isopropila, e t-butila;
R20 é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio e metila;
R22 é conforme descrito acima no tocante à Fórmula I(f);
R24 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidróxi, lH-indolila, t-butóxi-carbonilamino,amino, pirrolidinil-carbonilamino, isopropilpirido[2, 3-d]pirimidinilamino, amino-carbonilamino, flúor, e metila;
R26 é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio, amino, hidróxi, t-butóxi-carbonilamino, propil-carbonilamino, pirrolidinil-carbonilamino, aminoetil-carboni-lamino, metilsulfanilamino, tricloroetóxi-carbonilamino, isopropilpirido[2,3-d]pirimidinilamino, N,N-dimetilamino-carbonila, metóxi, N,N-dimetilamino-etoxicarbonila, morfoli-niletóxi-carbonilamino, 1-metilpirrolidinil-etoxicarbonila-mino, 1-metil-piperidinil-metóxi-carbonilamino, N,N-dime-tilaminopropóxi-carbonilamino, tricloroetóxi-carbonilamino, N,N-
dimetilamino-2-hidroxipropóxi-carbonilamino, aminopropó-xi-carbonilamino, propilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-propilamino, N,N-dimetilamino, pirrolila, bis-t-butóxi-carbonilaminoimino, diaminoimino, [2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-bromopiridin-2-ilami-nocarbonil)-fenilsulfanil]fenilamino-carbonilamino, piperi-dinil-carbonilamino, fenilmetilamino-carbonilamino, pentila-mino-carbonilamino, feniletilamino-carbonilamino, tienil-metilamino-carbonilamino, furanilmetilamino-carbonilamino,metoxietilamino-carbonilamino, fenilmetóxi-carbonilamino,tienilmetóxi-carbonilamino, butóxi-carbonilamino, tetraidro-furanilmetóxi-caronbilamino, me toxietóxi-2-etóxi-carboni-lamino, fenilcarbonilamino, etoximetil-carbonilamino, dime-toxifenilmetil-carbonilamino, hidroximetilfenilmetil-carbo-nilamino, azido, metilsulfanilamino, N,N-dipropilamino, 7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino, morfolinil-carbo-nilamino, metilamino-carbonilamino, N,N-dimetilamino-carbo-nilamino, etilamino-carbonilamino, piperidinil-carbonila-mino, ciclopentilamino-carbonilamino, ciclopropilamino-carbonilamino, N-butil-N-metilamino-carbonilamino, pentila-mino-carbonilamino, etoxietilamino-carbonilamino, N-fenil-metil-N-metilamino-carbonilamino, N,N-diisopropilamino-carbonilamino, N,N-dietilamino, 2,2-dimetilpropilamino,ciclopropilmetilamino, piperidinila, e piperidinilcar-bonilamino;
R28 é selecionado do grupo que consiste em hidro-gênio, cloro, e metila;R é um ou mais substituintes selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, bromo, flúor, metila,hidróxi, metóxi, metóxi-iminoetila, ciano, trifluormetila,N, N-dimetilamino, trifluormetil-ciclohexila, e aminocarbonila.
Um exemplo não limitante dos compostos dentro daFórmula I(f) é 4-(4-amino-fenilsulfanil)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-ben-zamida.
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe compostos de amida reversa de pirido-pirimidinil-aminofenilas, tautômeros dos compostos ou sais farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos ou dos tautômeros, em que oscompostos desta modalidade correspondem à estrutura daFórmula I (g) :
<formula>formula see original document page 58</formula>
em que:
R27 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e alquila;R é selecionado do grupo que consiste em arilsul-fanila e arilóxi; em que R32 é opcionalmente substituído comum ou mais substituintes independentemente selecionados de
R36 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio, hidróxi, amino, dialquilamino, haloalcóxi-carbonila-mino, alquila, e arilalcóxi;
R60 é selecionado do grupo que consiste em arila eheterociclo; em que R60 é opcionalmente substituído com R40;
R40 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi,dialquilamino, monoalquilamino, hidróxi, alquil-carbonila-mino, e alquila.
Em um subconjunto desta modalidade dentro daFórmula I(g), R32 é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 59</formula>
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e hidróxi;
R36 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidróxi, amino, dialquilamino, haloalcóxi-carbo-nilamino, alquila, e arilalcóxi.
Em um outro subconjunto da modalidade dentro daFórmula I(g) , R27 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, metila, etila, e isopropila;R é conforme descrito acima no tocante à FórmulaI (g) ;
R34 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e hidróxi;
R36 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio, hidróxi, amino, N,N-dimetilamino, dicloroetóxi-carbo-nilamino, t-butila, metila, e fenilmetóxi;
R40 é um ou mais substituintes selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, trifluormetila, bromo,cloro, flúor, metóxi, trifluormetóxi, N,N-dimetilamino,hidróxi, metilcarbonilamino, e metila;
R60 é selecionado do grupo que consiste em fenila,furanila, pirazinila, piridinila, tienila, e pirrolila.
Em uma outra modalidade, a presente invençãopropõe compostos de piridopirimidinil-amino heteroarila,tautômeros seus, e sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos ou dos tautômeros, em que os compostos destamodalidade correspondem em estrutura à Fórmula I(h):
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que:R é selecionado do grupo que consiste em alquilae hidroxialquila;
R74 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e hidróxi;
R86 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio, hidróxi, haloalcóxi-carbonilamino, e amino;
R90 é selecionado do grupo que consiste em haloari-la e arila.
Em uma família de subconjunto desta modalidadedentro da Fórmula I (h) , R57 é selecionado do grupo queconsiste em metila, isopropila, e hidroximetiletila;
R74 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e hidróxi;
R86 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio, hidroxila, amino, e tricloroetóxi-carbonilamino;
R90 é selecionado do grupo que consiste em fenila ebromofenila.
Sais dos Compostos da Presente Invenção
Os compostos da presente invenção ou seus tautôme-ros podem ser usados na forma de sais. Dependendo do compostoespecifico, um sal do composto pode ser vantajoso devido auma ou mais das propriedades físicas do sal, tais como umamaior estabilidade farmacêutica em temperaturas e umidadesdiferentes, ou uma solubilidade desejável em água ou óleo.
Nos casos em que um sal é destinado a ser adminis-trado a um paciente, o sal é, de preferência, farmaceuti-camente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveisincluem, sem limitação, sais habitualmente usados paraformar sais de metais alcalinos e/ou para formar sais deadição de ácidos livres ou de gases livres. Em geral, estessais tipicamente podem ser preparados por meios conven-cionais com um composto da presente invenção por reação, porexemplo, do ácido ou base apropriado com o composto.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da presente invenção podem serpreparados a partir de um ácido inorgânico ou orgânico.
Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidoclorídrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, carbônico,sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados geral-mente incluem, por exemplo, classes de ácidos alifáticos,cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterociclicos,carboxilicos e sulfônicos de ácidos orgânicos. Exemplosespecíficos de ácidos orgânicos adequados incluem acetato,trifluoracetato, formiato, propionato, succinato, glicolato,gluconato, digluconato, lactato, malato, de ácido tartárico,citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato,piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, de ácidoantranilico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxi-benzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato) ,metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, panto-tenato, tolueno-sulfonato, 2-hidroxietano-sulfonato, sufa-nilato, cicloexilamino-sulfonato, do ácido algênico, doácido b-hidróxi-butirico, galactarato, galacturonato,adipato, alginato, bissulfato, butirato, canforato,canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato,glicoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato,hexanoato, nicotinato, 2-naftaleno-sulfonato, oxalato,palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,pivalato, tiocianato, tosilato, e undecanoato.
Sais de adição de base farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos da presente invenção incluem, porexemplo, sais metálicos e sais orgânicos. Os sais metálicospreferidos incluem, sem limitação, sais de metais alcalinos(grupo Ia) , sais de metais alcalino terrosos (grupo lia) eoutros sais metálicos fisiológicos aceitáveis. Tais saispodem ser preparados a partir de aluminio, cálcio, litio,magnésio, potássio, sódio e zinco. Exemplos não limitantesde sais orgânicos preferidos podem ser preparados a partirde sais de aminas terciárias e de aminas quaternárias, taiscomo trometamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina,cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglu-mina (N-metilglucamina), e procaina. Grupos básicos contendonitrogênio podem ser quaternarizados com agentes tais comohaletos de alquila inferior (Ci-Cô) (cloretos, brometos, eiodetos de metila, etila, propila e butila, por exemplo),sulfatos de dialquila (sulfatos de dimetila, dietila,dibutila e diamila, por exemplo), haletos de cadeias longas(cloretos, brometos, e iodetos de decila, laurila,miristila, e estearila), haletos de aralquila (brometos debenzila e de fenetila, por exemplo), e outros.
Solvatos, Prodrogas, e Isômeros
Os compostos da presente invenção, seus tautômerose seus sais, podem também existir na forma de solvatos comágua, hidratos, por exemplo, ou com solventes orgânicos taiscomo metanol, etanol ou acetonitrila para formar, respecti-vamente, um metanolato, etanolato ou acetonitrilato. Oscompostos da presente invenção podem existir em cada formade solvato ou de misturas suas.
Em um aspecto, os compostos, tautômeros ou sais dapresente invenção podem se encontrar na forma de prodrogas.Alguns são ésteres alifáticos ou aromáticos derivados degrupos ácidos em compostos da presente invenção. Outros sãoésteres alifáticos ou aromáticos de grupos hidroxila ouamino em compostos da presente invenção. As prodrogas defosfato de grupos hidroxila nos compostos da presenteinvenção são as prodrogas preferidas.
Os compostos da presente invenção podem compreen-der átomos de carbono assimetricamente substituídos conhe-cidos como centros quirais. Estes centros quirais sãodesignados como "R" ou "S" dependendo da configuração desubstituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Os termos"R" e "S" usados no presente documento são configuraçõesconforme definidas em Nomenclature of Organic Chemistry,Section E: Stereochemistry, Recommendations 1974, PURE APPL.CHEM., 45:11-30 (1976). Os compostos da presente invençãopodem existir, sem limitação, em forma de estereoisômerosindividuais (enantiômeros individuais ou diastereoisômerosindividuais, por exemplo), misturas de estereoisômeros(qualquer mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros, porexemplo), ou de misturas racêmicas. Todos taisestereoisômeros individuais, misturas e racematos incidem noâmbito da presente invenção. Os compostos identificados nopresente documento como sendo estereoisômeros individuais sedestinam a descrever compostos que estão presentes em umaforma que é substancialmente isentas de outros estereoisô-meros (de outros enantiômeros ou diastereoisômeros, porexemplo). "Substancialmente isento" significa que pelo menos80% do composto em uma composição consistem noestereoisômero desejado; de preferência pelo menos 90% docomposto em uma composição consiste no estereoisômerodesejado; sendo mais preferível que pelo menos 95%, 96%,97%, 98% ou 99% do composto em uma composição consista noestereoisômero desejado. Nos casos em que a característicaestereoquimica do(s) carbono (s) quiral(ais) presente(s) emuma estrutura química não é especificada, a estruturaquímica se destina a abranger os compostos que contêm tantoum como o outro de cada centro quiral presente na estruturaquímica.
Os estereoisômeros individuais dos compostos dapresente invenção podem ser preparados usando-se muitosmétodos conhecidos na técnica, estes métodos incluem, semlimitação, síntese estereoespecifica, separação cromatográ-fica de diastereoisômeros, resolução cromatográfica deenantiômeros, conversão de enantiômeros em uma misturaenantiomérica em diastereoisômeros, separando-se em seguidacromatográficamente os diastereoisômeros e regenerando-seenantiômeros individuais, e resolvendo-se enzimaticamente.
A sintese estereoespecifica tipicamente envolve ouso de materiais adequados oticamente puros (enantiomerica-mente puros) ou substancialmente oticamente puros e reaçõessintéticas que não causam a racemização nem a inversão daestereoquimica nos centros quirais. Misturas de estereoisô-meros de compostos, incluindo misturas racêmicas, resultandode uma reação sintética podem ser separadas por técnicascromatográficas, por exemplo, conforme pode ser observadopelos versados na técnica. A resolução cromatográfica dosenantiômeros pode ser efetuada sobre resinas de cromato-grafia quiral, muitas das quais são disponíveis no comércio.
Em um exemplo não limitante, um racemato é colocado emsolução e carregado na coluna que contém uma fase quiralestacionaria. Os enantiômeros podem então ser separados porHPLC.
A resolução de enantiômeros pode também serefetuada por conversão dos enantiômeros em uma mistura dediastereoisômeros por reação com auxiliares quirais. Osdiastereoisômeros resultantes podem ser separados porcromatográfia de coluna ou cristalização/recristalização.
Esta técnica é útil quando os compostos a serem separadoscontêm um grupo carboxila, amino ou hidroxila qüe formará umsal ou ligação covalente com o auxiliar quiral. Exemplos nãolimitantes de auxiliares quirais adequados incluem amino-ácidos quiralmente puros, ácidos carboxilicos orgânicos ouácidos organo-sulfônicos. Uma vez separados os diastereo-isômeros por cromatográfia, os enantiômeros individuaispodem ser regenerados. Freqüentemente o auxiliar quiral podeser recuperado e usado novamente.
Enzimas, tais como esterases, fosfatases. oulipases podem ser úteis para a resolução de derivados deenantiômeros em uma mistura enantiomérica. um derivado deéster de um grupo carboxila, por exemplo, nos compostos aserem separados pode ser tratado com uma enzima quehidrolisa seletivamente somente um dos enantiômeros namistura. 0 ácido resultante enantiomericamente puro podeentão ser separado do éster que não se hidrolisou.
Alternativamente, sais de enantiômeros em umamistura podem ser preparados usando-se qualquer métodoconhecido na técnica, incluindo o tratamento do ácidocarboxilico com uma base oticamente pura adequada tal comoalcalóides ou fenetil amina, precipitando-se então oucristalizando-se/re-cristalizando-se os sais enantiomeri-camente puros. Métodos adequados para a resolução/separaçãode uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturasracêmicas, podem ser encontrados em ENANTIÔMEROS, RACEMATES,AND RESOLUTIONS (Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons,Nova York, NY).
Um composto da presente invenção pode possuir umaou mais ligações carbono-carbono duplas insaturadas. Todosos isômeros de ligação dupla, tais como os isômeros eis (Z)e trans (E), e misturas suas se destinam a incidir no âmbitode um composto citado a não ser que seja especificado emcontrário. Além disso, nos casos em que um composto existeem diversas formas tautoméricas, um composto citado não élimitado a qualquer um tautômero especifico, mas se destinaa abranger todas as formas tautomérica.
Determinados compostos da invenção podem existirem diferentes formas conformacionais estáveis que podem serseparáveis. A assimetria torsional devida a rotaçõesrestritas ao redor de uma única ligação assimétrica, porexemplo, devido ao impedimento estérico ou à tensão do anelpode permitir a separação de diferentes conformadores. Oscompostos da presente invenção incluem tal isômero conforma-cional destes compostos e suas misturas.
Determinados compostos da presente invenção podemtambém existir na forma de ions duplos, e a invenção incluicada tal forma dupla destes compostos e suas misturas
Definições
Os compostos da presente invenção são descritos emlinhas gerais no presente documento, empregando-se a nomen-clatura padrão. Para um composto citado que tenha centro(s)assimétrico(s), deve ficar subentendido que todos osestereoisômeros do composto e suas misturas são abrangidospela presente invenção a não ser que seja especificados emcontrário. Exemplos não limitantes de estereoisômerosincluem enantiômeros, diastereoisômeros e cis-transisômeros. Nos casos em que um composto existe em diversasformas tautoméricas, o composto se destina a abranger todasas formas tautoméricas. determinados compostos são descritosno presente documento, usando-se fórmulas gerais que incluemvariáveis (R17, A1, L1, X, Y ou Z) . A não ser que sejaespecificado em contrário, cada variável no interior de talfórmula é definida independentemente de qualquer outravariável e qualquer variável que ocorre mais de uma vez emuma fórmula é definida independentemente a cada ocorrência.
Se os substituintes são descritos como sendo "independen-temente selecionados" de um grupo, cada substituinte éselecionado independentemente um do outro. Cada substituintepode ser, portanto, idêntico ou diferente do(s) outro(s)substituinte (s)
0 número de átomos de carbono em um substituintehidrocarbonila pode ser indicado pelo sufixo "Cx-Cy", em quex é o número minimo e y é o número máximo de átomos decarbono no substituinte. Assim, "alquila Ci-C6" se refere aum substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Ilustrando ainda mais, cicloalquila C3-C6 significa um anelhidrocarbonila saturado contendo de 3 a 6 átomos de carbonono anel. Um sufixo ligado a um substituinte de componentesmúltiplos somente se aplica ao primeiro componente que segueimediatamente o sufixo. Para fins de ilustração, o termo"alquilarila" contém dois componentes: alquila e arila.Assim, por exemplo, alquil(Ci-Cô)-arila se refere a um grupoalquila Ci-Cõ apenso à fração molecular genitora através deum grupo arila. De modo análogo, alquil-arila Cô-Cio serefere a um grupo alquila apenso à fração molecular genitoraatravés de um grupo arila C6-Cio. De modo análogo, o prefixo"halo" em haloalcóxi-alquila indica que o componente alcóxié substituído com um ou mais radicais halogênio ao passo queo prefixo "halo" em alcóxi-halo-alquila indica que ocomponente alquila é substituído com um ou mais radicaishalogênio.
Quando se usam palavras para descrever um elementode ligação entre dois outros elementos de uma estruturaquímica ilustrada, o componente descrito mais à esquerda doelemento de ligação é o componente que está ligado aoelemento à esquerda na estrutura ilustrada. Para fins deilustração, se a estrutura quimica for X-L-Y e L é descritocomo metil aril etila, então a substância quimica será X-metil-aril-etil-Y.
Se um elemento de ligação em uma estruturailustrada for uma ligação, então o elemento à esquerda naestrutura ilustrada está ligado diretamente ao elemento àdireita na estrutura ilustrada. Se uma estrutura quimica forilustrada como X-L-Y e L for selecionado como uma ligação,então a estrutura quimica será X-Y. Como um outro exemplo,se uma fração quimica for ilustrada como -L-X e L forselecionado como uma ligação, então a fração quimica será -X. Como um outro exemplo ainda, se uma estrutura quimica forilustrada como sendo X-Li-L2-Y, X-Li-L2-L3-Y ou X-L1-L2-. . .-LN-Y, e Li, L2, L3, . . . LN forem selecionados como ligações,então a estrutura quimica será X-Y.
Quando uma fórmula quimica é usada para descreverum substituinte, um traço à direita (ou à esquerda) dafórmula indica a porção do substituinte que tem a(s)valência(s) livre(s)
Se um substituinte for descrito com sendo"substituído", um radical diferente de hidrogênio seencontra no lugar de um ou mais radicais hidrogênio em umcarbono, nitrogênio ou oxigênio do substituinte. Assim, umsubstituinte alquila substituído, por exemplo, é umsubstituinte alquila em que pelo menos um radical distintode hidrogênio se encontra no lugar de um radical(ais)hidrogênio no substituinte alquila. Para fins de ilustração,monofluoralquila é um substituinte alquila com um radicalflúor e diflúor-alquila é alquila substituído com doisradicais flúor. Deve se reconhecer que se houver duas oumais substituições em um substituinte, cada dois radicaisdiferentes de hidrogênio podem ser idênticos ou diferentes anão ser que seja declarado em contrário.
Um substituinte é "substituivel" se ele compreendepelo menos um átomo de carbono, nitrogênio ou oxigênio quese liga a um ou mais átomos de hidrogênio.
Se um substituinte é descrito como sendo"opcionalmente substituído", o substituinte pode ser ousubstituído ou não. Se um substituinte for descrito comosendo opcionalmente substituído com até um número especificode radicais diferentes de hidrogênio, aquele substituintepode ou ser substituído ou não, ou substituído com atéaquele número especifico de radicais diferentes dehidrogênio ou até o número máximo de posições substituiveisno substituinte, aquele que for inferior. Assim, porexemplo, se um substituinte for descrito como um heteroarilaopcionalmente substituído com até três radicais diferentesde hidrogênio, então qualquer heteroarila com menos de trêsposições substituiveis será opcionalmente substituído poraté somente tal número de radicais diferentes de hidrogênioque o heteroarila tiver de posições substituiveis. Para finsde ilustração tetrazolila (que tem somente uma posiçãosubstituivel) será opcionalmente substituído com até umradical diferente de hidrogênio. Para ilustrar mais ainda,se um nitrogênio de amino for descrito como sendo opcional-mente substituído com até dois radicais diferentes dehidrogênio, então um nitrogênio de amino primária seráopcionalmente substituído com até dois radicais diferentesde hidrogênio, ao passo que um nitrogênio de aminosecundário será opcionalmente substituído com até somente umradical diferente de hidrogênio.
0 termo "alquenila" (isolado ou em combinação comum outro (s) termo(s)) significa um substituinte hidrocarbo-nila de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou maisligações duplas e tipicamente de 2 a 20 átomos de carbono,mais tipicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e ainda maistipicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Cada ligaçãocarbono-carbono dupla pode ter uma geometria eis ou trans nointerior da fração alquenila, em relação aos grupossubstituídos nos carbonos da ligação dupla. Exemplos nãolimitantes de tais substituintes incluem etenila (vinila),2-propenila, 3-propenila, 1,4-pentadienila, 1,4-butadienila,1-butenilá, 2-butenila, e 3-butenila.
O termo "alquenileno" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo(s)) se refere a um grupo hidrocarbo-nila insaturado divalente que pode ser linear ou ramificadoe que tem pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla. Umgrupo alquenileno tipicamente contém 2 a 20 átomos decarbono, mais tipicamente de 2 a 8 átomos de carbono, eainda mais tipicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplosnão limitantes de grupos alquenileno incluem -C(H)=C(H)-,-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2- -CH2-C(H)=C(H)-CH2--C (H) =C (H) -CH (CH3)-, e -CH2-C (H) =C (H)-CH (CH2CH3) - .
O termo "alcóxi" (isolado ou em combinação com umoutro (s) termo(s)) se refere a um grupo alquila apenso àfração molecular genitora através de uma fração óxi (isto é,-O-alquila) . Exemplos não limitantes de tal substituinteincluem metóxi (-0-CH3), etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi.
0 termo "alcoxialquila" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo(s)) se refere a um grupo alcóxi apensoà fração molecular genitora através de um grupo alquileno.
Exemplos não limitantes de alcoxialquila incluem terc-butoximetila, 2-etoxietila, 2-metoxietila, e metoximetila.
O termo "alcóxi-carbonila" (isolado ou em combina-ção com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupo alcóxiapenso à fração molecular genitora através de um grupocarbonila (isto é, -C(O)-O-alquila). Exemplosrepresentativos de alcóxi-carbonila incluem, mas semlimitação, metóxi-carbonila, etóxi-carbonila ( ) , eterc-butoxicarbonila.
O termo "alcóxi-carbonilamino" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a N(RARB)-,em que RA é alquil-O-C (0) -, e RB é alquil-O-C (0) - ouhidrogênio. RA e RB podem ser idênticos ou diferentes.
0 termo "alcóxi-carbonilaminoalquila" (isolado ouem combinação com um outro (s) termo (s)) se refere a N(RARB)-alquileno-, em que RA é alquil-O-C (0) -, e RB é alquil-0-C(0)- ou hidrogênio. RA e RB podem ser idênticos oudiferentes.
0 termo "alcóxi-carbonilalquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoalcóxi-carbonila apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo alquileno. Exemplos representativos de alcóxi-carbonilalquila incluem, mas sem limitação, 2-metóxi-2-oxoetila, 2-etóxi-2-oxoetila, 3-metóxi-3-oxopropila, 3-etóxi-3-oxopropila, 4-etóxi-2-(etoxicarbonila)-4-oxobutila,5-metóxi-5-oxopentila, e 6-metóxi-6-oxoexila.
O termo "alquila" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) significa um substituinte hidrocarbonilade cadeia reta ou ramificada tipicamente contendo de 1 a 20átomos de carbono, mais tipicamente de 1 a 8 átomos decarbono, e ainda mais tipicamente de 1 a 6 átomos decarbono. Exemplos não limitantes de tais substituintesincluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, iso-amila, hexila,e octila.
O termo "alquilamino" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo (s)) se refere a -NRARB, em que RA éalquila, e RB é hidrogênio ou alquila. RA e RB podem seridênticos ou diferentes. Alquil(Ci-C6)-amino, por exemplo serefere a -NRARB, em que RA é alquila Ci-Cç, e RB é hidrogênioou alquila Ci-Cô-
O termo "alquilaminoalquila" (isolado ou em combi-nação com um outro (s) termo (s)) se refere a N(RARB)-alquileno-, em que RA é alquila, e RB é hidrogênio oualquila. RA e RB podem ser idênticos ou diferentes.Portanto, alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-C6 se refere aN (RARB)-alquileno Ci-Cô-, em que RA é alquila Ci-C6, e RB éhidrogênio ou alquila Ci-C6.
0 termo "alquil-carbonila" (isolado ou em combina-ção com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo alquilaapenso à fração molecular genitora através de um grupocarbonila (isto é, -C(0)-alquila). Exemplos representativosde alquil-carbonila incluem, mas sem limitação, acetila,etilcarbonila, (^K^^"^ ), 1-oxopropila, 2,2-dimetil-l-oxopropila, 1-oxobutila, e 1-oxopentila.
0 termo "alquil-carbonil-alquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoalquil-carbonila apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo alquileno. Exemplos representativos de alquil-carbonil-alquila incluem, mas sem limitação, 2-oxopropila,3,3-dimetil-2-oxopropila, 3-oxobutila, e 3-oxopentila.
0 termo "alquil-carbonilóxi" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoalquil-carbonila apenso à fração molecular genitora atravésde uma fração óxi. Exemplos representativos de alquil-carbonilóxi incluem, mas sem limitação, acetilóxi, etil-carbonilóxi, e terc-butil-carbonilóxi.
0 termo "alquil-carbonilóxi-alquila" (isolado ouem combinação com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupoalquil-carbonilóxi apenso à fração molecular genitoraatravés de uma fração alquileno. Exemplos representativos dealquil-carbonilóxi-alquila incluem, mas sem limitação, 2-(acetilóxi)etila, 3-(acetilóxi)propila, e 3-(propionilóxi)propila.
Os termos "alquileno" ou "alquenila" (isolado ouem combinação com um outro(s) termo(s)) indica um grupodivalente derivado de uma cadeia carbonila reta ouramificada saturada tipicamente contendo de 1 a 20 átomos decarbono, mais tipicamente de 1 a 8 átomos de carbono, eainda mais tipicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplosrepresentativos de alquileno incluem, mas sem limitação,-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH (CH3) CH2- .
O termo "alquinila" (isolado ou em combinação comum outro(s) termo(s)) significa um substituinte hidrocarbo-nila de cadeira reta ou ramificada contendo uma ou maisligações triplas e tipicamente de 2 a 20 átomos de carbono,mais tipicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e ainda maistipicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos nãolimitantes de tais substituintes incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 3-propinila, decinila, 1-butinila,2-butinila, e 3-butinila.
O termo "alquinileno" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo(s)) se refere a um grupo hidrocarboni-la insaturado divalente que pode ser linear ou ramificado eque tem pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla.Grupos alquinileno incluem, a titulo de exemplo, -C^C-,-ChC-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3) -, e-CH2-C=C-CH (CH2CH3) - .
O termo "amino" (isolado ou em combinação comoutro(.s) termo (s)) significa -NH2. O termo "amino mono-substituído" (isolado ou em combinação com um outro(s)termo(s)) significa um substituinte amino em que um dosradicais hidrogênio é substituído por um substituintediferente de hidrogênio. 0 termo "amino di-substituido"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s))significa um substituinte amino em que os dois átomos dehidrogênio são substituídos por substituintes diferentes dehidrogênio, que podem ser idênticos ou diferentes.
0 termo "aminocarbonila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) significa -C(0)-NH2, que tambémpode ser representado como:
<formula>formula see original document page 77</formula>
O termo "aminoalquila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) significa -alquileno-NH2.
0 termo "aminoalquil-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo(s)) significa -C(0)-alquileno-NH2. "Aminometilcarbonila", por exemplo, pode serrepresentado como:
<formula>formula see original document page 77</formula>
0 termo "amino-sulfonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo(s)) significa -S(0)2-NH2,que também pode ser representado como:
<formula>formula see original document page 77</formula>O termo "arila" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) se refere a um carbociclila aromáticocontendo de 6 a 14 átomos de carbono no anel. Exemplos nãolimitantes of arilas incluem fenila, naftalenila,antracenila, e indenila. Um grupo arila pode ser conectado àfração molecular genitora através de qualquer átomo decarbono substituivel do grupo.
0 termo "arilalquila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo arila apensoà fração molecular genitora através de um grupo alquileno.Exemplos representativos de arilalquila substituido/nãosubstituído incluem, mas sem limitação, benzila, 4-(benzilóxi)benzila, 4-metoxibenzila, 4-hidroxibenzila, 3-(1, 3-benzodioxol-5-ila)-2-metilpropila, 3- (fenóxi)benzila,3-(1,3-benzodioxol-5-ila)propila, 2-feniletila, 3-fenil-propila, 2-naftilmetila, 3,5-di-terc-buril-2- hidroxiben-zila, 3-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, 4-(dime-tilamino)benzila, 4 -[3-(dimetilamino)propóxi]benzila, (6-metóxi-2-naftila) metila, e 2-naft-2-iletila.
O termo "arilalquil-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoarilalquila apenso à fração molecular genitora através de umgrupo carbonila (isto é, arilalquil- C(0)-). Exemplosrepresentativos de arilalquil-carbonila incluem, mas semlimitação, 2-naftilacetila e fenilacetila.
O termo "arilalcóxi" (isolado ou em combinação comum outro(s) termo(s)) se refere a um grupo arilalquilaapenso à fração molecular genitora através de uma fração óxi(isto é, arilalquil-O-) . Exemplos representativos dearilalcóxi incluem, mas sem limitação, 2-feniletóxi, 3-naft-2- ilpropóxi, e 5-fenilpentilóxi.
0 termo "arilalcóxi-alquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoarilalcóxi apenso à fração molecular genitora através de umgrupo alquileno. Exemplos representativos de arilalcóxi-alquila incluem, mas sem limitação, benzilóxi-metila, 2-(benzilóxi)etila, e (2-feniletóxi)metila.
0 termo "arilalcóxi-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a. um grupoarilalcóxi apenso à fração molecular genitora através de umgrupo carbonila. Exemplos representativos de arilalcóxi-carbonila incluem, mas sem limitação, benzilóxi-carbonila, enaft-2-ilmetóxi-carbonila.
0 termo "aril-carbonila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo arila apensoà fração molecular genitora através de um grupo carbonila.
Exemplos representativos de aril-carbonila incluem, mas semlimitação, benzoila e naftoila.
0 termo "arilóxi" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) se refere a um grupo arila apenso àfração molecular genitora através de uma fração óxi.
Exemplos representativos de arilóxi substituido/nãosubstituído incluem, mas sem limitação, fenóxi, naftilóxi,3- bromofenóxi, 4-clorofenóxi, 4-metilfenóxi, e 3,5-dimetoxi-fenóxi.O termo "arilóxi-alquila" (isolado ou em combina-ção com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo arilóxiapenso à fração molecular genitora através de um grupoalquileno. Exemplos representativos de arilóxi-alquilaincluem, mas sem limitação, 2-fenoxietila, 3-naft-2-iloxipropila, e fenoximetila.
0 termo "arilóxi-carbonila" (isolado ou em combi-nação com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo arilóxiapenso à fração molecular genitora através de um grupocarbonila.
O termo "ariltio" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) se refere a um grupo arila apenso àfração molecular genitora através de um átomo de enxofre(isto é, aril-S-). Exemplos representativos de ariltioincluem, mas sem limitação, feniltio, naftalen-l-iltio, enaftalen-2-iltio.
O termo "ariltioalquila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a aril-S- alquileno-.Exemplos representativos de ariltioalquila incluem, mas semlimitação, (feniltio)metila, 2-(feniltio)etila, e 3-(feniltio)propila.
0 termo "ariltioalcóxi" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo ariltioal-quila apenso à fração molecular genitora através de um grupoóxi.
O termo "ariltioalcóxi-alquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoariltioalcóxi apenso à fração molecular genitora através deum grupo alquileno.
Os termos "carbociclo" ou "carbociclico" ou"carbociclila" (isolado ou em combinação com um outro(s)termo(s)) se referem a um sistema de anel saturado("cicloalquila", por exemplo), parcialmente saturado("cicloalquenila" ou "cicloalquinila", por exemplo) oucompletamente insaturado ("arila", por exemplo) contendozero heteroátomos no anel e tipicamente de 3 a 18 átomos noanel. "Átomos no anel" ou "membros no anel" são os átomosligados entre si para formar o anel ou anéis de umsubstituinte ciclico. Um carbociclila pode constituir, semlimitação, um único anel, ou dois ou mais anéis fundidos ouligados por pontes ou anéis espiro. Um carbociclila podeconter de 3 a 14 membros no anel (isto é, carbociclila C3-Ci4, tal como cicloalquila C3-C14) , de 3 a 10 membros no anel(isto é, carbociclila C3-C10, tal como cicloalquila C3-C10) ,de 3 a 8 membros no anel (isto é, carbociclila C3-Cs, talcomo cicloalquila C3-C8) , de 3 a 6 membros no anel (isto é,carbociclila C3-C6, tal como cicloalquila C3-C6) , de 4 a 10membros no anel (isto é, carbociclila C4-C10, tal comocicloalquila C4-C10 e cicloalquenila C4-C10) , de 4 a 8 membrosno anel (isto é, carbociclila C4-C8, tal como cicloalquilaC4-C8 e cicloalquenila C4-Cg) , ou de 5 a 7 membros no anel(isto é, carbociclila C5-C7, tal como cicloalquila C5-C7,cicloalquenila C5-C7 e fenila) . Um carbociclila substituídopode ter uma geometria eis ou trans. Exemplos represen-tativos de grupos carbociclila incluem, mas sem limitação,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo-eptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclopentadienila,cicloexadienila, adamantila, decaidro-naftalenila, octaidro-indenila, cicloexenila, fenil, naftila, fluorenila,indanila, 1,2, 3,4-tetraidro-naftila, indenila, isoindenila,biciclodecanila, antracenila, fenantreno, benzonaftenila(também conhecido com "fenalenila"), decalinila, e norpina-nila. Um grupo carbociclila pode estar ligado à fraçãomolecular genitora através de um átomo de carbono substitui-vel do grupo.
O termo "carbociclilalquila" (isolado ou em combi-nação com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo carbo-ciclila apenso à fração molecular genitora através de umgrupo alquileno. Carbociclil (C3-C10) -alquila Ci-C6, porexemplo, se refere a um grupo carbociclila C3-C10 apenso àfração molecular genitora através de alquileno Ci-C^. Demodo análogo, carbociclil (C5-C7) alquila C1-C6 se refere a umgrupo carbociclila C5-C7 apenso à fração molecular genitoraatravés de alquileno Ci-C6.
O termo "carbociclil-alcóxi" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s) ) se refere a um grupocarbociclilalquila apenso à fração molecular genitoraatravés de um grupo óxi (isto é, carbociclil-alquileno-O- ) .
Carbociclil (C3-C10)-alcóxi Ci~Ce, por exemplo, se refere a umgrupo carbociclil(C3-C10)-alquila Ci-Cô apenso à fraçãomolecular genitora através de um grupo óxi. De modo análogo,a grupo carbociclil (C5-C7) -alcóxi Ci-C6 se refere a um grupocarbociclil (C3-C7) -alquila C1-C6 apenso à fração moleculargenitora através de um grupo óxi.
0 termo "carbociclil-alcoxialquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupocarbociclilalcóxi apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo alquileno (isto é, carbociclil- alquileno-O-alquileno-) . Carbociclil (C3-C10) alcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6,por exemplo, se refere a um grupo carbociclil (C3-C10) -alcóxiC1-C6 apenso à fração molecular genitora através de um grupoalquileno Ci-C6.
O termo "carbociclil-alcóxi-carbonila" (isolado ouem combinação com um outro (s) termo(s)) se refere a um grupocarbociclilalcóxi apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo carbonila (isto é, -C(O)-O-alquileno-carbo-ciclila) . Carbociclil (C3-C10)-alcóxi (Ci-Cô)-carbonila, porexemplo, se refere a um grupo carbociclil (C3-C10) -alcóxi Ci-Ce apenso à fração molecular genitora através de. um grupocarbonila. Como um exemplo não limitante, "feniletoxicarbo-nila" pode ser representado como:
0 termo "carbociclil-alquilcarbonila" (isolado ouem combinação com um outro (s) termo(s)) se refere a um grupocarbociclil-alquila apenso à fração molecular genitoraatravés de um grupo carbonila (isto é, - C(0)-alquileno-carbociclila) . "Feniletilcarbonila", por exemplo, pode serrepresentado como:<formula>formula see original document page 84</formula>
O termo "carbociclil-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupocarbociclila apenso à fração molecular genitora através deum grupo carbonila (isto é, carbociclil-C(0)-) . "Fenilcar-bonila", por exemplo, pode ser ilustrado como:
<formula>formula see original document page 84</formula>
0 termo "carbociclilóxi" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo(s)) se refere a um grupo carbociclilaapenso à fração molecular genitora através de uma fração óxi(isto é, carbociclil-0-).
0 termo "carbociclilóxi-alquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupocarbociclilóxi apenso à fração molecular genitora através deum grupo alquileno (isto é, carbociclil-O-alquileno-).
0 termo "carbociclilóxi-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupocarbociclilóxi apenso à fração molecular genitora através deum grupo carbonila (isto é, -C (0)-0-carbociclila) ."Fenilóxi-carbonila", por exemplo, pode ser descrito como
0 termo "carbocicliltio" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo carbociclilaapenso à fração molecular genitora através de um átomo deenxofre (isto é, carbociclil-S-).
0 termo "carbociclil-tioalcóxi" (isolado ou emcombinação com um outro(s) termo(s)) se refere a carbociclil-alquileno-S-.
0 termo "carbociclil-tioalcóxi-alquila" (isoladoou em combinação com um outro(s) termo(s)) se refere acarbociclil-alquileno-S-alquileno-.
0 termo "carbociclil-tioalquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupocarbocicliltio apenso à fração molecular genitora através deum grupo alquileno (isto é, carbociclil-S-alquileno-).
O termo "carbociclil-carbociclila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo(s)) se refere a um grupo15 carbociclila apenso à fração molecular genitora através deum outro grupo carbociclila (isto é, carbociclil- carboci-clila-). Carbociclil (C3-Cio)-carbociclila C5-C7, por exemplo,se refere a um grupo carbociclila C3-C10 apenso à fraçãomolecular genitora através de um grupo carbociclila C5-C7(isto é, carbociclil (C3-C10)-carbociclila (C5-C7)-).
0 termo "carbociclil-carbociclil-alquila" (isoladoou em combinação com um outro (s) termo (s)) se refere a umgrupo carbociclil-carbociclila apenso à fração moleculargenitora através de um grupo alquileno.
O termo "carbociclil-alcóxi-carbociclil-alquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a carbociclil-alquileno-O-carbociclil-alquileno-.Carbociclil (C3-C10) -alcóxi (Ci-C6) -carbociclil (C5-C7) -alquilaC3-C4, por exemplo, se refere a carbociclil (C3-C10) -alquileno(Ci-C6) -O-carbociclil (C5-C7) -alquileno (C3-C4) - .
0 termo "(carbociclilalquila)carbociclilalquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a carbociclil- alquileno- carbociclil- alquileno-.Carbociclil (C3-C10) -alquil (Ci-C6) -carbociclil (C5-C7) -alquila(C3-C4), por exemplo, se refere a carbociclil (C3-C10)-alquileno (Ci-C6) -carbociclil (C5-C7) -alquileno (C3-C4) - .
0 termo "carbociclil-alcóxi-heterocicloalquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo (s)) serefere.a carbociclil-alquileno-O-heterociclil-alquileno-.
O termo "carbociclil-carbonilheterocicloalquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a carbociclil-C(O)-heterociclil-alquileno-.
O termo "carbociclil-hetero-cicloalquila" (isoladoou em combinação com um outro(s) termo(s)) se refere acarbociclil-heterociclil-alquileno-.
O termo "carbociclil-carbonil-carbociclil-alquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a carbociclil-C(O)-carbociclil-alquileno-. Carbociclil(C3-C10)-carbonil-carbociclil (C4-C8)-alquila Ci-C6, porexemplo, se refere a carbociclil (C3-C10) -C (0) -carbociclil (C4-C8) -alquileno (Ci-C6) - .
O termo "(carbociclilalquil)heterocicloalquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo (s) ) serefere a carbociclil-alquileno-heterociclila-alquileno.O termo "carbonila" (isolado ou em combinação comum outro (s) termo(s)) se refere a -C(0)-, que também podeser representado como:
0 termo "carbóxi" (isolado ou em combinação com umoutro (s) termo(s)) significa -C(0)-OH, que também pode serrepresentado como:
<formula>formula see original document page 87</formula>
0 termo "carboxialquila" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo(s)) se refere a um grupo carbóxiapenso à fração molecular genitora através de um grupoalquileno. Exemplos representativos de carboxialquilaincluem, mas sem limitação, carboximetila, 2-carboxietila, e3-carboxipropila.
0 termo "araino ciclico" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) significa uma fração heterociclilacompreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, comos demais átomos no anel sendo carbono e opcionalmentenitrogênio ou enxofre. Exemplos não limitantes de taisfrações incluem piperidinila, piperazinila, e grupostiazina.
0 termo "cicloalquenila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um substituintecarbociclila parcialmente insaturado não aromático tendozero heteroátomos no membro de anel e tipicamente de 4 a 18membros de carbono no anel. Exemplos representativos degrupos cicloalquenila incluem, mas sem limitação, ciclobu-tenila, ciclopentenila, cicloexenila, e octaidro-nafta-lenila.
0 termo "cicloalquila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo carbociclilasaturado contendo zero heteroátomos membros no anel etipicamente de 3 a 18 membros de carbono no anel. Exemplosnão limitantes of cicloalquila incluem ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, decalinila e norpinanila.
0 termo "cicloalquil-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupocicloalquila apenso à fração molecular genitora através deum grupo carbonila.
O termo "ciano" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) significa -CN, que pode também ser representado como .
O termo "dialquilamino" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo (s)) se refere a -NRARB. em que RA e RBsão independentemente selecionados de grupos alquila.
O termo "dialquilamino-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupodialquilamino apenso à fração molecular genitora através deum grupo carbonila (isto é, N (RARB)-C (O) -, em que RA e RB sãoindependentemente selecionados de grupos alquila).O termo "formila" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) se refere a um grupo -C(0)H.
0 termo "halogênio" ou "halo" (isolado ou emcombinação com um outro(s) termo(s)) significa um radicalflúor (que pode ser representado como -F) , radical cloro(que pode ser representado como -Cl), radical bromo (quepode ser representado como -Br) , ou radical iodo (que podeser representado como -I).
0 prefixo "halo" indica que o substituinte ao qualo prefixo está ligado é substituído com um ou mais radicaishalogênio independentemente selecionados. "Haloalquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)), porexemplo, significa um substituinte alquila em que pelo menosum radical hidrogênio é substituído com um radicalhalogênio. Exemplos não limitantes of haloalquilas incluemclorometila, 1-bromoetila, fluormetila, difluormetila,trifluormetila, e 1,1,1-trifluoretila.
Ilustrando-se ainda mais, "haloalcóxi" (isolado ouem combinação com um outro(s) termo(s)) significa umsubstituinte alcóxi em que pelo menos um radical hidrogênioé substituído por um radical halogênio. Exemplos nãolimitantes of substituintes haloalcóxi incluem clorometóxi,1-bromoetóxi, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi(também conhecido como "perfluormetilóxi") , e 1,1,1-trifluoretóxi.
Deve-se reconhecer que se um substituinte forsubstituído por mais de um radical halogênio, esses radicaishalogênio poderão ser idênticos ou diferentes (a não ser queseja declarado em contrário).
0 prefixo "perhalo" indica que cada radicalhidrogênio no substituinte ao qual o prefixo está ligado ésubstituído com radicais halogênio independentementeselecionados, isto é, cada radical hidrogênio no subs-tituinte é substituído com um radical halogênio. Se todos osradicais halogênio forem idênticos o prefixo tipicamenteidentificará o radical halogênio. Portanto, o termo"perfluor", por exemplo, significa que todo radicalhidrogênio no substituinte ao qual o prefixo está ligado ésubstituído com um radical flúor. Para fins de ilustração, otermo "perfluoralquila" significa um substituinte alquila emque um radical flúor se encontra no lugar de cada radicalhidrogênio. Exemplos não limitantes de substituintesperfluoralquila incluem trifluormetila (-CF3) , perfluoriso-propila, perfluorbutila, perfluordecila, e perfluordodecila.Para ilustrar melhor, o termo "perfluoralcóxi" significa umsubstituinte alcóxi em que cada radical hidrogênio ésubstituído com um radical flúor. Exemplos não limitantes desubstituintes perfluoralcóxi incluem trifluormetóxi (-0-CF3) , perfluorisopropóxi, perfluorbutóxi, perfluordecóxi, eperfluordodecóxi.
Os termos "heterociclo" ou "heterociclico" ou"heterociclila" (isolado ou em combinação com um outro(s)termo (s) ) se referem a um sistema de anel saturado("heterocicloalquila", por exemplo), parcialmente insaturado("heterocicloalquenila" ou "heterocicloalquinila", porexemplo) ou completamente insaturado ("heteroarila", porexemplo) tipicamente contendo de 3 a 18 átomos no anel, emque pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo (istoé, nitrogênio, oxigênio ou enxofre), com os demais átomos noanel sendo independentemente selecionados do grupo queconsiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Umgrupo heterociclila pode estar ligado à fração moleculargenitora por meio de qualquer átomo de carbono ou nitrogêniosubstituivel no grupo, desde que resulte em uma moléculaestável.
Um heterociclila pode consistir, sem limitação, emum único anel, que tipicamente contém de 3 a 14 átomos noanel (isto é, heterociclila M3-M14) , de 3 a 8 átomos no anel(isto é, heterociclila M3-M8) , de 3 a 6 átomos no anel (istoé, heterociclila M3-M6) , ou de 5 a 6 átomos no anel (isto é,heterociclila M5-M6) . Exemplos não limitantes de hetero-ciclilas de um único anel incluem furanila, diidrofuranila,tetraidrofuranila, pirrolila, isopirrolila, pirrolinila,pirrolidinila, imidazolila, isoimidazolila, imidazolinila,imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila,triazolila, tetrazolila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiazolinila,isotiazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiodiazo-lila, oxatiazolila, oxadiazolila (incluindo 1,2,3-oxadia-zolila, 1,2,4-oxadiazolila (também conhecido como"azoximila"), 1,2,5-oxadiazolila (também conhecido como"furazanila"), e 1,3,4-oxadiazolila), oxatriazolila(incluindo 1,2,3,4-oxatriazolila e 1,2,3,5-oxatriazolila),dioxazolila (incluindo 1,2,3 -dioxazolila, 1,2,4-dioxazo-lila, 1,3,2-dioxazolila, e 1,3,4-dioxazolila), oxatiolanila,piranila (incluindo 1,2-piranila e 1,4-piranila), diidropi-ranila, piridinila, piperidinila, diazinila (incluindopiridazinila (também conhecido como "1,2-diazinila"),pirimidinila (também conhecido como "1,3-diazinila"), epirazinila (também conhecido como "1,4-diazinila")), pipe-razinila, triazinila (incluindo s-triazinila (tambémconhecido como "1,3,5-triazinila"), as-triazinila (tambémconhecido como 1,2,4-triazinila), e v-triazinila (tambémconhecido como "1,2,3-triazinila, oxazinila (incluindo1, 2, 3-oxazinila, 1,3,2-oxazinila, 1,3,6-oxazinila (tambémconhecido como "pentoxazolila"), 1,2,6-oxazinila, e 1,4-oxazinila), isoxazinila (incluindo o-isoxazinila e p-isoxazinila), oxazolidinila, isoxazolidinila, oxatiazinila(incluindo 1,2,5-oxatiazinila ou 1,2,6-oxatiazinila),oxadiazinila (incluindo 1,4,2-oxadiazinila e 1,3,5,2-oxadiazinila), morfolinila, azepinila, oxepinila, tiepinila,e diazepinila.
Um heterociclila pode também incluir, semlimitação, dois ou mais anéis fundidos entre si, tal como,por exemplo, naftiridinila (incluindo [ 1,8]naftiridinila, e[1,6]naftiridinila), tiazolpirimidinila, tienopirimidinila,pirimidopirimidinila, piridopirimidinila, pirazolopirimi-dinila, indolizinila, pirindinila, piranopirrolila, 4H-quinolizinila, purinila, piridopiridinila (incluindopirido[3,4-b]piridinila, pirido[3,2-b]piridinila, e pirido[4,3-b]piridinila), piridopirimidina, e pteridinila. Outrosexemplos não limitantes de heterociclilas de anéis fundidosincluem heterociclilas benzo-fundidos, tais como indolila,isoindolila, indoleninila (também conhecido como "pseudo-indolila"), isoindazolila (também conhecido como "benzpira-zolila"), benzazinila (incluindo quinolinila (também conhe-cido como "1-benzazinila") e isoquinolinila (também conhecidocomo "2-benzazinila")), ftalazinila, quinoxalinila, benzo-diazinila (incluindo cinolinila (também conhecido como "1,2-benzodiazinila") e quinazolinila (também conhecido como"1, 3-benzodiazinila")), benzopiranila (incluindo "cromenila"e "isocromenila"), benzotiopiranila (também conhecido como"tiocromenila"), benzoxazolila, indoxazinila (também conhe-cido como "benzisoxazolila") , antranilila, benzodioxolila,benzodioxanila, benzoxadiazolila, benzofuranila (tambémconhecido como "cumaronila") , isobenzofuranila, benzotienila(também conhecido como "benzotiofenila", "tionaftenila", e"benzotiofuranila"), isobenzotienila (também conhecido como"isobenzotiofenila", "isotionaftenila", e "isobenzotio-furanila"), benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzimidazo-lila, benzotriazolila, benzoxazinila (incluindo 1,3,2-benzoxazinila, 1,4,2-benzoxazinila, 2,3,1-benzoxazinila, e3,1, 4-benzoxazinila), benzisoxazinila (incluindo 1,2-benzisoxazinila e 1,4-benzisoxazinila), tetraidroisoqui-nolinila, carbazolila, xantenila, e acridinila.
O termo heterociclila "de dois anéis fundidos"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s))significa um heterociclila saturado, parcialmente saturadoou aromático contendo dois anéis fundidos. Exemplos nãolimitantes of heterociclilas de dois anéis fundidos incluemnaftiridinila (incluindo [ 1,8]naftiridinila, e [1,6]naftiridinila), tiazolpirimidinila, tienopirimidinila,pirimidopirimidinila, piridopirimidinila, pirazolopirimi-dinila, indolizinila, pirindinila, piranopirrolila, 4H-quinolizinila, purinila, piridopiridinila, pteridinila,indolila, isoindolila, indoleninila, isoindazolila,benzazinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila,benzodiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzoxa-zolila, indoxazinila, antranilila, benzodioxolila, benzodio-xanila, benzoxadiazolila, benzof uranila, isobenzof uranila,.benzotienila, isobenzotienila, benzotiazolila, benzotia-diazolila, benzoimidazolila, benzotriazolila, benzoxazinila,benzoisoxazinila, e tetraidroisoquinolinila.
Um heterociclila pode compreender um ou maisátomos de enxofre como membros no anel; e em alguns casos,o(s) de enxofre é (são oxidado (s) em SO ou em SO2. 0(s)heteroátomo(s) de nitrogênio em um heterociclila podem serquaternarizados ou não e podem ser oxidados ou não em N-oxido. Além disso, o(s) heteroátomo (s) podem ser ou nãoprotegidos.
Conforme usado no presente documento, o número deátomos no anel em uma fração heterociclila pode seridentificado pelo sufixo "Mx-My", em que x é o minimo e y éo número máximo de átomos no anel na fração heterociclila.
0 termo "heterociclo-alcóxi" (isolado ou emcombinação com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupoheterocicloalquila apenso à fração molecular genitoraatravés de um grupo óxi.
0 termo "heterociclo-alcoxialquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoheterociclo-alcóxi apenso à fração molecular genitoraatravés de um grupo alquileno (isto é, heterociclil-alquileno-O-alquileno-).
0 termo "heterociclo-alcoxicarbonila" (isolado ouem combinação com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupoheterociclo-alcóxi apenso à fração molecular genitoraatravés de um grupo carbonila (isto é, heterociclil-alquileno-O-C(O)-).
O termo "heterocicloalquila" (isolado ou em combi-nação com um outro(s) termo(s)) se refere a um heterociclilaapenso à fração molecular genitora através de um grupoalquileno (heterociclo-alquila Ci-C6, por exemplo).
O termo "heterociclo-alquilcarbonila" (isolado ouem combinação com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupoheterocicloalquila apenso à fração molecular genitoraatravés de um grupo carbonila (isto é, -C(O)-alquileno-heterociclila).
O termo "heterociclo-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro(s) termo(s)) se refere a um hetero-ciclila apenso à fração molecular genitora através de umgrupo carbonila (isto é, -C(O)-heterociclila).
Os termos "heterociclilóxi" ou " (heterociclo)óxi"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a um grupo heterociclila apenso à fração moleculargenitora através de uma fração óxi.
0 termo "(heterociclo)oxialquila" (isolado ou emcombinação com um outro(s) termo (s)) se refere a um grupoheterociclilóxi apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo alquileno (isto é, heterociclil-O-alquileno-).
0 termo "(heterociclo)oxicarbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupo(heterociclo)óxi apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo carbonila (isto é, heterociclil-O-C(O)-P).
O termo "heterociclotio" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um heterociclilaapenso à fração molecular genitora através de -S-.
O termo "heterociclo-tioalcóxi" (isolado ou emcombinação com um outro(s) termo(s)) se refere a hetero-ciclil-alquileno-S-.
O termo "heterociclo-tioalcóxi-alquila" (isoladoou em combinação com um outro(s) termo(s)) se refere aheterociclil- alquileno-S-alquileno-.
O termo "heterociclotioalquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoheterociclotio apenso à fração molecular genitora através deum grupo alquileno (isto é, heterociclil-S-alquileno-).
O termo "heterociclo-carbociclila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s) ) se refere a um hetero-ciclila apenso à fração molecular genitora através de umgrupo carbociclila (isto é, heterociclo-carbociclil-).O termo "heterociclo-carbociclil-alquila" (isoladoou em combinação com um outro(s) termo (s)) se refere a umgrupo heterociclo-carbociclila apenso à fração moleculargenitora através de um grupo alquileno (isto é, hetero-ciclil-carbociclil-alquileno-).
0 termo "(heterociclo)alcóxi-carbociclilalquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a heterociclo-alquileno-O-carbociclil-alquileno-.
0 termo "(heterociclo)carbonil-carbociclil-alquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo (s)) serefere a heterociclo-C(0)-carbociclil-alquileno-.
O termo "(heterociclo)heterociclo-alquila" (isoladoou em combinação com um outro (s) termo(s)) se refere aheterociclo-heterociclo-alquileno-.
0 termo "(heterociclo)alcóxi-heterociclo-alquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a heterociclo-alquileno-O-heterociclo-alquileno-.
0 termo "(heterociclo)carbonil-heterociclo-alquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a heterociclo-C(0)-heterociclo-alquileno-.
O termo "(heterocicloalquila)carbociclil-alquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s)) serefere a heterociclo-alquileno-carbociclil-alquileno-.
0 termo "(heterocicloalquila)heterociclo-alquila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo (s) ) serefere a heterociclo-alquileno-heterociclo-alquileno-.
Portanto, por exemplo, (heterociclo (M3-Mi0) alquil (Ci-C6) -heterociclo (M5-M6)-alquila C1-C3 significa M3-Mio heterociclo(M3-M10) -alquileno (Ci-C6) -heterociclo (M5-M6) -alquileno C1-C3-
0 termo "heteroarila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) significa um aromático heteroci-clila tipicamente contendo de 5 a 18 átomos no anel. Umheteroarila pode consistir em um único anel ou em dois oumais anéis fundidos. Exemplos não limitantes de heteroarilasde cinco membros incluem imidazolila; furanila; tiofenila(ou tienila ou tiofuranila); pirazolila; oxazolila;isoxazolila; tiazolila; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, e 1,3,4-oxadiazolila; e isotiazolila. Exemplos não limitantes deheteroarilas de seis membros incluem piridinila; pirazinila;pirimidinila; piridazinila; e 1,3,5-, 1,2,4-, e 1,2,3-triazinila. Exemplos não limitantes de heteroarilas de anéisfundidos de 6/5 membros incluem benzotiofuranila, isobenzo-tiofuranila, benzisoxazolila, benzoxazolila, purinila, eantranilila. Exemplos não limitantes de heteroarilas deanéis fundidos de 6/6-membros incluem quinolinila; isoquino-linila; e benzoxazinila (inclusive cinolinila e quinazo-linila) .
O termo "heteroarilalcóxi" (isolado ou em combina-ção com um outro(s) termo(s)) se refere a um hetero-arilalquila apenso à fração molecular genitora através de umgrupo óxi (isto é, heteroaril-alquileno-O-) . Exemplosrepresentativos de heteroarilalcóxi incluem, mas semlimitação, 2-piridin-3-iletóxi, 1,3-tiazol-5-ilmetóxi, 3-quinolin-3-ilpropóxi, e 5-piridin-4-ilpentilóxi.O termo "heteroaril-alcoxialquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoheteroarilalcóxi apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo alquileno (isto é, heteroaril-alquileno- 0-alquileno-). Exemplos representativos de heteroaril-alcoxi-alquila incluem, mas sem limitação, (2-piridin-3-iletóxi)metila, (3-quinolin-3-ilpropóxi)metila, (1,3-tiazol-5-ilme-tóxi)metila, e 2-(5-piridin-4-ilpentilóxi)etila.
0 termo "heteroarilalcoxicarbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoheteroarilalcóxi apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo carbonila (isto é, heteroaril- alquileno-O-C(0)-) . Exemplos representativos de heteroaril-alcóxi-carbonilaincluem, mas sem limitação, (2-piridin-3-iletóxi)carbonila,(3-quinolin-3-ilpropóxi)carbonila, 2- (1,3-tiazol-5-ilmetóxi)carbonila, e (5-piridin-4-ilpentilóxi)carbonila .
0 termo "heteroarilalquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoheteroarila apenso à fração molecular genitora através de umgrupo alquileno. Exemplos representativos de hetero-arilalquila incluem, mas sem limitação, 3-quinolinilmetila,3-piridinilmetila, 4-piridinilmetila, lH-imidazol-4-ilmetila, lH-pirrol-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila, e 2-pirimidin-2-ilpropila.
0 termo "heteroaril-alquilcarbonila" (isolado ouem combinação com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupoheteroarilalquila apenso à fração molecular genitora atravésde um grupo carbonila (isto é, heteroaril- alquileno-C(0)-).O termo "heteroaril-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro(s) termo (s)) se refere a um grupoheteroarila apenso à fração molecular genitora através de umgrupo carbonila. Exemplos representativos de heteroaril-carbonila incluem, mas sem limitação, piridin-3-ilcarbonila,(1, 3-tiazol-5-ila)carbonila, e quinolin-3-ilcarbonila.
0 termo "heteroarilóxi" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo(s)) se refere a um grupo heteroarilaapenso à fração molecular genitora através de uma fraçãoóxi. Exemplos representativos de heteroarilóxi incluem, massem limitação, piridin-3-ilóxi, e quinolin-3-ilóxi.
O termo "heteroarilóxi-alquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s) ) se refere a um grupoheteroarilóxi apenso à fração molecular genitora através deum grupo alquileno (isto é, heteroarila-O-alquileno-).
O termo "heteroarilóxi-carbonila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s) ) se refere a um grupoheteroarilóxi apenso à fração molecular genitora através deum grupo carbonila (isto é, heteroaril-O-C(0) -) .
0 termo "heteroariltio" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo heteroarilaapenso à fração molecular genitora através de -S-.
0 termo "heteroariltioalcóxi" (isolado ou emcombinação com um outro(s) termo(s)) se refere a heteroaril-alquileno-S-.
0 termo "heteroariltioalcoxialquila" (isolado ouem combinação com um outro (s) termo(s)) se refere a hetero-aril-alquileno-S-alquileno-.O termo "heteroariltioalquila" (isolado ou emcombinação com um outro (s) termo (s)) se refere a um grupoheteroariltio apenso à fração molecular genitora através deum grupo alquileno (isto é, heteroarila-S-alquileno-) .
0 termo "hidrogênio" (isolado ou em combinação comum outro(s) termo(s)) se refere a um radical hidrogênio, epode ser representado como -H.
O termo "hidróxi" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) se refere a -OH.
O termo "hidroxialquila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um substituintealquila em que um ou mais radicais hidrogênio sãosubstituídos com -OH. Exemplos representativos de hidroxi-alquila incluem, mas sem limitação, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, e 2-etil-4-hidroxieptila.
O termo "ceto" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) significa um radical oxo, e pode serrepresentado como =0.
0 termo "iminoalquila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) se refere a um radical da fórmulanh , em que o H pode ser opcionalmente substituído comalquila ou hidróxi, sendo, neste caso, o substituintealquiliminoalquila ou hidroxiiminoalquila respectivamente.
0 termo "nitro" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) significa -NO2.
O termo "oxo" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo (s)) se refere a uma fração =0 (isto é, t- ) .O termo "óxi" (isolado ou em combinação com umoutro(s) termo(s)) significa -O-.
O termo "propargila" (isolado ou em combinação comum outro(s) termo(s)) significa o radical monovalenterepresentado como: -CH2 -CH=CH.
O termo "sulfonila" (isolado ou em combinação comum outro(s) termo(s)) significa -S(0)2-, que pode também serrepresentado como:
<formula>formula see original document page 102</formula>
O termo "sulfinila" (isolado ou em combinação comum outro(s) termo(s)) significa -S(O)-, que pode também serrepresentado como:
<formula>formula see original document page 102</formula>
O termo "tio" ou "tia" (isolado ou em combinaçãocom um outro (s) termo(s)) significa -S-.
O termo "tiol," "mercapto" ou "sulfidrila"(isolado ou em combinação com um outro(s) termo(s))significa um substituinte sulfidrila, (isto é, -SH) .Portanto, por exemplo, tiolalquila significa um substituintealquila em que um ou mais radicais hidrogênio são substituí-dos com -SH, ao passo que alquiltio significa alquil-S-.
O termo "tioalcóxi" (isolado ou em combinação comum outro (s) termo(s)) se refere a um grupo alquila apenso àfração molecular genitora através de -S-. Exemplos represen-tativos de tioalcóxi incluem, mas sem limitação, metiltio,etiltio, e butiltio.
0 termo "tioalcoxialquila" (isolado ou em combina-ção com um outro(s) termo(s)) se refere a um grupo tioalcóxiapenso à fração molecular genitora através de um grupoalquileno (isto é, alquil-S-alquileno-).
O termo "tiocarbonila" (isolado ou em combinaçãocom um outro(s) termo(s)) significa um grupo carbonila emque o átomo de oxigênio foi substituído com um átomo deenxofre. Tal substituinte pode ser representado por -C(S)-,e também pode ser representado como:
0 termo "farmaceuticamente aceitável" é usado comoum adjetivo para significar que o substantivo modificado éadequado para ser usado como um produto farmacêutico ou comoparte de um produto farmacêutico.
0 termo "quantidade terapeuticamente efetiva" serefere à quantidade total de cada substância ativa que ésuficiente para apresentar um beneficio significativo para opaciente, tal como uma redução na carga viral, por exemplo.
0 termo "prodroga" se refere a derivados doscompostos da presente invenção que têm grupos quimica oumetabolicamente cliváveis e que se tornam, por solvólise ouem condições fisiológicas, os compostos da presente invençãoque são farmaceuticamente ativos em vivo. Uma prodroga de umcomposto pode ser forma de um modo convencional por reaçãode um grupo funcional do composto (tal como um grupo amino,hidróxi ou carbóxi) . A forma derivada de prodroga freqüen-temente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidadetecidual ou uma liberação retardada em um organismo demamífero (veja Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). As prodrogas incluemderivados de ácidos bem conhecidos dos versados na técnica,tais como, por exemplo, ésteres preparados fazendo-se reagiro composto genitor ácido com um álcool adequado ou amidaspreparadas por reação do composto ácido genitor com umaamina adequada. Exemplos de prodrogas incluem, semlimitação, acetato, formiato, benzoato e outros derivadosacilados de grupos funcionais álcool ou amina dentro doscompostos da invenção.
O termo "solvato" se refere à associação fisica deum composto da presente invenção com uma ou mais moléculasde solventes, quer orgânico, quer inorgânico. Estaassociação fisica freqüentemente inclui ligação hidrogênio.
Em determinados casos, o solvato será capaz de isolamento,quando uma ou mais das moléculas de solvente, por exemplo,são incorporadas na estrutura cristalina do sólidocristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos com fase desolução como solvatos isoláveis. Solvatos exemplaresincluem, sem limitação, hidratos, etanolatos e metanolatos.
O termo "quiral" se refere a moléculas que não temum plano de simetria e, portanto, não podem ser sobrepostasuma à outra como no espelho. Uma molécula quiral podeexistir em duas formas, uma da direita e uma da esquerda.O termo "estereoisômero" se refere a isômeros quetêm os seus átomos conectados na mesma ordem, mas têm asdisposições tridimensionais diferentes. O termo estereo-isômero inclui, por exemplo, enantiômeros e diastereoisô-meros.
O termo "isômero cis-trans" se refere a estéreo-isômeros que diferem em sua estereoquimica ao redor de umaligação dupla ou anel. Os isômeros cis-trans são tambémdenominados isômeros geométricos.
O termo "enantiômero" se refere a estereoisômerosde uma substância quiral que tem uma relação mútua como umreflexo no espelho.
O termo "diastereoisômero" se refere a estereo-isômeros que não são enantiômeros, ou imagens como no espelhoum do outro.
O termo "mistura racêmica" se refere a uma misturaconsistindo em partes iguais em enantiômeros (+) e (-) deuma substância quiral. Embora moléculas individuais sejamquirais, as misturas racêmicas são oticamente inativas.
O termo "tautômero" se refere a isômeros que sãointerconversiveis. Enóis e cetonas são tautômeros, porexemplo, pois eles são interconversiveis por tratamento oucom ácido ou com base.
O termo "isômero por posição" se refere a qualquerum de dois ou mais isômeros constitucionais que diferem naposição de um substituinte ou grupo especifico. Os gruposfuncionais podem ser ligados em posição estruturalmente nãoequivalentes sobre uma estrutura carbônica. [ 1,3]Imidazol,<formula>formula see original document page 106</formula>
são isômeros por posição.
e [1,4]imidazol,
O termo "grupo protetor de N" ou "com N protegidose refere àqueles grupos capaz de produzir um grupo aminocontra reações indesejáveis. Os grupos protetores de Nhabitualmente usados são descritos em Greene e Wuts,PROTECTING GROUPS em CHEMICAL SYNTHESIS (3a. ed., John Wiley& Sons, NY (1999), que é integralmente incorporado aopresente documento a titulo de referência. Exemplos nãolimitantes of grupos protetores de N incluem grupos acilatais como formila, acetila, propionila, pivaloila, t-butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluorace-tila, tricloroacetila, ftalila, o-nitrofenóxi-acetila,benzoila, 4-clorobenzoila, 4-bromobenzoila, ou 4-nitro-benzoila; grupos sulfonila tais como benzeno-sulfonila ou p-tolueno-sulfonila; grupos sulfenila tais como fenilsulfenila(fenil-S-) ou trifenilmetilsulfenila (tritil-S-); grupossulfinila tais como p-metilfenilsulfenila (p-metilfenil-S(O)-) ou t-butilsulfinila (t-Bu-S(O)-) ; grupos formadores- 20 de carbamato tais como benzilóxi-carbonila, p-cloroben-zilóxi-carbonila, p-metoxibenzilóxi-carbonila, p-nitrobenzi-lóxi-carbonila, 2-nitrobenzilóxi-carbon-ila, p-bromobenzi-lóxi-carbonila, 3,4-dimetoxibenzilóxi-carbonila, 3,5-dimetoxibenzilóxi-carbonila, 2,4-dimetoxibenzilóxi-carbonila,4-metoxibenzilóxi-carbonila, 2-nitro-4,5-dimetoxibenzilóxi-carbonila, 3,4,5-trimetoxibenzilóxi-carbonila, 1-(p-bife-nilila)-1-metiletoxicarbonila, dimetil-3,5-dimetoxibenzilóxi-carbonila, benzidrilóxi-carbonila, t- butiloxicarbonila,diisopropil-metoxicarbonila, isopropilóxi-carbonila, etoxi-carbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila, 2,2,2-tri-cloro-etóxi-carbonila, fenoxicarbonila, 4-nitro-fenoxicarbo-nila, fluorenil-9-metoxicarbonila, ciclopentilóxi-carbonila,adamantilóxi-carbonila, cicloexilóxi-carbonila, ou fenil-tiocarbonila; grupos alquila tais como benzila, p-metoxibenzila, trifenilmetila, ou benzilóxi-metila; p-metoxifenil; e grupos silila tais como trimetilsilila. Osgrupos protetores de N incluem formila, acetila, benzoila,pivaloila, t-butilacetila, fenilsulfonila, benzila, t-butiloxicarbonila (Boc) e benzilóxi-carbonila (Cbz).
As abreviaturas abaixo são usadas nos MétodosSintéticos Gerais e nos Exemplos descritos abaixo:
AcOH = ácido acético
atm = atmosferas
Boc = N-t-butoxicarbonila (grupo protetor)
CDI = 1,1'-carbonildiimidazol
CH2C12 = cloreto de metileno (diclorometano)
Cul = iodeto cuproso [iodeto de cobre (I)]
DCE = 1,2-dicloroetano
DEAD = azodicarboxilato de dietila
DMA = N-N-dimetilacetamida
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfoxido
EDCI = cloridrato de (N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)carbodiimidaEMME = éster dietilico do ácido 2-etoximetilenomalônico
Et3N = trietilamina
Éter = éter dietilico
EtI = iodeto de etila
EtOAc = acetato de etila
EtOH = etanol
Fe = ferro
Fe(AcAc)3 = Acetilacetonato de ferro (III)
Cloreto de Fmoc = cloroformiato de 9-fluorenilmetila
HOBt = N-Hidroxibenzotriazol
Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina
IPA = álcool isopropilico
K2CO3 = carbonato de potássio
KOH = hidróxido de potássio
LDA = diisopropilamina litica
MeOH = metanol
MsCl = cloreto de metano-sulfonila
NaH = hidreto de sódio
NH2OH-HCI = cloridrato de hidroxilamina
NMP = l-metil-2-pirrolidinona
MgS04 = sulfato de magnésio
Na2S04 = sulfato de sódio sulfate
NH3 = amônia
NH4CI = cloreto de amônio
NH40H = hidróxido de amônio
PG = grupo protetor tal como Boc- ou Troc-POCI3 = óxi-cloreto fosforoso
R-MgCl = Reagente de Grignard
R-I = iodeto de alquila ou iodeto de alquilasubstituído
SnCl2 = Cloreto estanoso (cloreto de estanho (II)
TFA = ácido tirfluoracético
THF = tetraidrofurano
TLC = cromatografia de camada delgada
Anidrido triflico = anidrido trifluormetano-sulfô-nico
Troc = 2,2,2-tricloro-etoxicarbonila- (grupoprotetor)
Métodos Sintéticos Gerais e Exemplos
Os métodos sintéticos e esquemas abaixo ilustramos métodos gerais pelos quais os compostos da presenteinvenção podem ser preparados. Os materiais de partida podemser obtidos de fontes comerciais ou preparados usando-semétodos conhecidos dos versados na técnica. A titulo deexemplo, vias sintéticas similares às mostradas abaixo podemser usadas, juntamente com métodos sintéticos conhecidos natécnica de quimica orgânica sintética ou suas variações,conforme será observado pelos versados na técnica.
A presente invenção se destina a abranger compostospreparados tanto por processos sintéticos como processosmetabólicos. Os processos metabólicos incluem os que ocorremno corpo humano ou de animal (in vivo) ou aqueles queocorrem em vi.tro.Se um substituinte descrito no presente não forcompatível com os métodos sintéticos desta invenção, osubstituinte pode ser protegido com um grupo protetoradequado que é estável nas condições de reação usadas nestesmétodos. O grupo protetor pode ser removido até um pontoadequado na seqüência de reação para produzir um interme-diário desejado ou o composto alvo. Os grupos protetoresadequados e métodos para a proteção ou desproteção desubstituintes são conhecidos na técnica, podendo os exemplosser encontrados em Greene e Wuts, supra.
Preparação de Compostos de [1,8]Naftiridina 7-substituidos-4-substituidos
É apresentado nos Esquemas 1, 2, 3 e 4 abaixo ummétodo representativo para preparação destes compostos dotipo [1,8]naftiridina.
Os compostos de [1,8]naftiridina 7-substituidossão geralmente sintetizados (Esquema 4) acoplando-se umcomposto 4-cloro-[1,8]naftiridina 7 substituído 8 com umcomposto acoplador tal como 10, 11, e 12 (Esquema 3). Outroscompostos de [1,8]naftiridina 4-substituidos podem serpreparados de um modo análogo utilizando-se os compostosacopladores adequados.
Preparação de 2-aminopiridinas 6-substituidos
Em uma preparação tipica descrita no Esquema 1,uma solução de 2,6-dicloropiridina é tratada com hidróxidode amônio em um reator metálico lacrado a aproximadamente180°C durante aproximadamente 40 horas. Depois de se terresfriado até a temperatura ambiente, o produto é filtrado,resultando na 6-cloro-2-aminopiridina. Tratou-se uma soluçãodeste produto e hexano-2,5-diona em benzeno com ácidoacético, aqueceu-se em condições de refluxo com remoçãoazeotrópica de água durante aproximadamente 20 horas.
Resfriou-se esta mistura de reação até a temperaturaambiente, diluiu-se com éter dietilico, lavou-se com ácidoclorídrico diluido e água. Secou-se a fase orgânica sobresulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo,obtendo-se 6-cloro-2-(2,5-dimetil-pirrol-l-il-piridina 1. Ocomposto é tratado com o reagente de Grignard (R-MgX) emtetraidrofuran anidro (THF) e acrescentou-se l-metil-2-pirrolidinona (NMP) à temperatura ambiente sob uma atmosferade nitrogênio e acrescentou-se acetilacetonato de ferro(III) [Fe(AcAc)3], sendo a mistura agitada à temperaturaambiente durante aproximadamente 18 horas. Durante a reaçãoacrescentaram-se duas cargas do reagente de Grignard ecatalisador de ferro. Extinguiu-se a reação vertendo-sesobre ácido acético a 5 % e extraindo-se com éter. Secou-sea fase etérea sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concen-trou-se a vácuo, obtendo-se 2-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-piridina 6-substituido 2. O composto 2 pode ser diretamenteconvertido em uma 2-aminopiridina 6-substituida 4 ou podeainda ser mais funcionalizada fazendo-a reagir com iodeto dealquila ou com um iodeto de alquila substituído na presençade diisopropilamida litica (LDA). Neste caso acrescentou-seuma solução do composto 2 em tetraidrofurano anidro gota agota durante aproximadamente 30 minutos a uma soluçãoagitada de diisopropilamida litica em tetraidrofurano anidroa -30°C. Acrescentou-se então iodeto de alquila ou um iodetode alquila substituído (R-I) em tetraidrofurano gota a gotadurante aproximadamente 30 minutos, aquecendo-se então atéas temperatura ambiente. Depois de duas horas, a mistura dereação é extinta vertendo-se em uma solução de cloreto desódio saturada e extraindo-se com éter. Secou-se a soluçãode éter sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se 2-(2,5-dimetil-pirrol-l-ila)piridina6-substituida 3. Aqueceu-se uma solução ou do composto 2 ou3 e cloreto de hidroxilamina em etanol e água a aproxima-damente ,100°C durante aproximadamente 16 horas, resfriou-seaté a temperatura ambiente e extraiu-se com cloreto demetileno, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se econcentrou-se a vácuo, obtendo-se a aminopiridina 6-substi-tuido 4 usada no Esquema 2. O 6-substituinte no Esquema 1 éR7 que já foi descrito acima.
Esquema 1: Método de Preparação de 2-Aminopiridinas 6-substituidas
<formula>formula see original document page 112</formula>Preparação de 4-Cloro-[1,8]naftiridinas 7-substituídas
Uma preparação tipica descrita no Esquema 2consiste na mistura de uma 2-aminopiridina 6-substituido 4 eéster dietilico do ácido 2-etoximetileno-malônico (EMME) eaquecendo-se a aproximadamente 100°C com agitação duranteaproximadamente 2,5 horas. Resfriou-se a mistura de reaçãoaté a temperatura ambiente e diluiu-se com hexano, filtrou-se o sólido resultante e secou-se a vácuo, obtendo-se oéster do ácido amino metileno malônico 5. Dissolveu-se entãoo composto 5 em éter difenilico e aqueceu-se a soluçãoresultante até 250°C durante aproximadamente 30 minutos.
Depois de se ter resfriado até a temperatura ambiente e dese diluir com hexano, filtrou-se e secou-se a vácuo,obtendo-se o éster etilico do ácido 4-oxo-l,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxilico 7-substituido substituído"E". Aqueceu-se uma solução do composto 6 e hidróxido depotássio (KOH) em um reator metálico lacrado a 180°C duranteaproximadamente 16 horas, resfriou-se até a temperaturaambiente e ajustou-se o pH para 6 com ácido clorídrico.
Filtrou-se o precipitado resultante e secou-se obtendo-se[1,8]naftiridin-4-ol 7-substituido 7. Misturou-se umamistura do composto 7 com oxicloreto fosforoso (POCI3) eaqueceu-se a aproximadamente 50°C com agitação durante 6horas, resfriou-se, extinguiu-se vertendo-se sobre gelo.
Resfriou-se, ajustou-se então o pH para 10 com hidróxido deamônio concentrado e extraiu-se com cloreto de metileno,secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se econcentrou-se a vácuo, obtendo-se 4-cloro-[1,8]naftiridina7-substituida 8. Os substituintes para o composto 8 sãomostrados no Esquema 2 como R7 que já foi descrito antes.
Esquema 2: Método para a preparação de 4-cloro-[1,8]naftiridinas substituidas.
Preparação de Agentes Acopladores de Aminofenila (10, 11 e 12)
É possível uma ampla variedade de agentes acopla-dores de aminofenila. Os agentes no Esquema 3 são exemplaresdesta variedade.
Em uma preparação tipica, um composto 2-cloro-nitrobenzeno substituído em dimetilformamida (DMF) é tratadocom um tiofenolato de sódio a aproximadamente 50°C duranteaproximadamente 2 horas, é resfriado e diluido com cloretode metileno, lavado com água, secado sobre sulfato de sódio,filtrado e concentrado a vácuo, obtendo-se o composto 2-fenilsulfanil-nitrobenzeno substituído. Este composto denitrobenzeno é então reduzido com cloreto estanoso (SnCl2)ou ferro (Fe) em etanol. 0 pH da mistura de reação éajustado para 12 com hidróxido de sódio a IN, extraido comacetato de etila, secado sobre sulfato de sódio, filtrado econcentrado a vácuo, obtendo-se o composto 2-fenilsulfanil-aminobenzeno substituído 10.
De modo análogo, dissolveu-se o composto 2-hidróxi-nitrobenzeno substituído correspondente em dimetil-formamida, fez-se reagir com uma solução de fenóxido desódio, agitou-se e aqueceu-se até 100°C durante aproxima-damente 5 dias. Resfriou-se a mistura de reação e diluiu-secom cloreto de metileno, lavou-se com água, secou-se sobresulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo,obtendo-se o composto 2-fenóxi-nitrobenzeno substituído.Este composto de nitrobenzeno foi então reduzido com cloretoestanoso (SnCl2) e ferro (Fe) em etanol. Ajustou-se o pH damistura de reação para 12 com hidróxido de sódio a IN,extraiu-se com acetato de etila, secou-se sobre sulfato desódio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto 2-fenóxi-aminobenzeno substituído 12.
De modo análogo, qualquer composto 10 em R9 hidróxi ou hidroxila protegido, pode ainda ser modificadopor alquilação do grupo hidróxi usando-se um brometo debenzila substituído para se obter um composto fenóxi-2-substituido-fenilsulfanil-aminobenzeno 5-substituido corres-pondente 11.Esquema 3: Preparação de Agentes Acopladores de Aminofenila
<formula>formula see original document page 116</formula>
R9 é definido acima;
X é OH, NH2, NHR, halo, alquila, ou alcóxi
R é alquila, alcóxi, bromo, flúor, cloro, ou ciano
Preparação de 4-aminofenil-[1,8]naftiridinas 7-substituídasConforme mostrado no Esquema 4, o agente acoplador(composto 10, 11, 12 ou semelhantes) adequado para a sínteseda 4-aminofenil-[1,8]naftiridina 7-substituída desejada édissolvido em etanol e faz-se reagir com composto 8 emetanol a 80°C durante aproximadamente 7 horas. Concentra-sea mistura de reação a vácuo e recristaliza-se a partir detetraidrofurano com algumas gotas de metanol. A filtraçãoresultou na 4-aminofenil-[1,8]naftiridina 7-substituídadesejada 13, 14 ou 15Esquema 4: Acoplamento de 4-Cloro-[1,8]naftiridinasSubstituídas com Agentes de Aminofenila Substituída
<formula>formula see original document page 117</formula>
R9 é definido acima;
X é definido acima;
R é definido acima
Preparação de Compostos de pirido[2,3-d]pirimidina 7-substituídos-4-aminofenil-substituídos
Uma preparação tipica de compostos de pirido[2,3-d]pirimidina 7-substituidos-4-aminofenil-substituídos(Esquema 8) envolve a reação de acoplamento de um agente deacoplamento de aminofenila substituída (descrito nosEsquemas 3, 5, e 6) com um composto de 2-amidino-3-ciano-piridina 6-substituído 9 (Esquema 7).
Preparação de Agentes Acopladores de Amida
Conforme descrito no Esquema 3, é possível umaampla variedade de agentes acopladores de aminofenila. NoEsquema 5, são descritos os compostos de aminofenil comsubstituição amida na posição 3-fenila.
Tratou-se uma anilina substituída em cloreto demetileno com cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila e N,N-diisopropilamina e agitou-se à temperatura ambiente duranteaproximadamente 17 horas. Removeu-se o solvente a vácuo,dissolveu-se o residuo em etila acetato, lavou-se com água esalmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se econcentrou-se a vácuo, obtendo-se a fenil-4-cloro-3-nitrobenzamida N-substituida 16.
O composto 16 pode ainda ser modificado pelodeslocamento do grupo 4-cloro para produzir fenóxibenzamidas3-amino-4-substituidas 17 e as fenilsulfanilbenzamidas 3-amino-4-substituidas 18.
Os compostos 17 podem tipicamente ser preparadosfazendo-se reagir a benzamida 16 em N,N-dimetilformamidaanidra com 4-(N-t-butoxicarbonila)aminofenol (N-Boc-4-hidroxianilina) e carbonato de potássio à temperaturaambiente, aquecendo-se então â aproximadamente 80°C duranteaproximadamente 5 horas. Resfriou-se a reação até atemperatura ambiente, removeu-se o solvente a vácuo,absorveu-se o residuo em acetato de etila, lavou-se com águae salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio,filtrou-se e concentrou-se a vácuo para produzir o composto4-N-t-butoxicarbonilamino substituído 17. O grupo protetorBoc pode ser removido por uma série de métodos para produzircompostos da estrutura 17.De um modo análogo, pode-se fazer o composto 16reagir com 4-aminotiofenol e acetato de sódio anidro emetanol anidro aquecendo-se com refluxo durante aproximada-mente 19 horas. Depois de se ter resfriado até a temperaturaambiente, remove-se o etanol a vácuo, absorve-se o residuoem água e extrai-se com acetato de etila. Os extratosorgânicos são lavados com salmoura, secados sobre sulfato desódio, filtrados e concentrados a vácuo. A trituração dosólido com acetato de etila-cloreto de metileno resultou nocomposto 18.
Esquema 5: Preparação de Agentes Acopladores de Amida
O anel amido fenila, o anel fenilóxi e o anel f enil-sulfanilapodem ser substituídos conforme descrito acima. Alguns exemplosexigirão o uso de grupos protetores, removendo-se em seguida ogrupo protetor no momento apro-priado.
R é conforme definido acima.Preparação de Agentes Acopladores de Amida Reversos
A preparação de agentes de amida reversos para oacoplamento é preparada no Esquema 6. Em uma preparaçãotipica, faz-se reagir 4-flúor-3-nitroanilina com um cloretode benzoila substituído, base de Hunig (N,N-diisopropil-etilamina) em tetraidrofurano com agitação à temperaturaambiente durante aproximadamente 1 hora. Acrescentou-se águaà solução e o sólido resultante (composto 19) é coletado porfiltração e secado em uma estufa a vácuo.
Aqueceu-se uma solução do composto 19, 4-hidróxi-tiofenol e carbonato de potássio em N,N-dimetil formamida aaproximadamente 80°C durante aproximadamente 2 horas. Depoisde se ter resfriado até a temperatura ambiente, a mistura évertida sobre gelo/água, extraida com acetato de etila, osextratos são secados sobre sulfato de magnésio, filtrou-se econcentrou-se a vácuo, obtendo-se um intermediário 4-hidróxi-fenilsulfanil. Aqueceu-se uma solução deste intermediário,pó de ferro e cloreto de amônio em tetraidrof urano e águaaté refluxo durante aproximadamente 3 horas. Resfriou-se amistura resultante e diluiu-se com metanol, e filtrou-se.Diluiu-se o filtrado e extraiu-se com cloreto de metileno.Os extratos de cloreto de metileno são secados sobre sulfatode magnésio, filtrados e concentrados a vácuo para se obtero análogo 4-hidróxi do composto 23.
De modo análogo pode-se fazer um composto 19reagir com 4-aminotiofenol e carbonato de césio em N,N-dimetil formamida a aproximadamente 90°C durante aproximada-mente 4 horas. Depois de se ter resfriado até a temperaturaambiente, verte-se a mistura em gelo/água e acidificou-seaté um pH 5 com ácido clorídrico a IN. Extraiu-se a soluçãocom acetato de etila, secaram-se os extratos sobre sulfatode sódio, filtraram-se e concentraram-se a vácuo, obtendo-sea 4-aminofenil sulfanil-3-nitroanilida correspondente.Fez-seentão reagir uma solução desta anilida em cloreto demetileno com cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila e piridinadurante aproximadamente 16 horas. Lavou-se então a soluçãocom água, em seguida com salmoura e em seguida secaram-se osextrato sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se a vácuo. Triturou-se o residuo com hexano e acetato deetila, obtendo-se o composto amino protegido com Troccorrespondente 22. Este composto amino protegido com Troc éentão dissolvido em etanol. E tetraidrofurano e fez-se omesmo reagir com pó de ferro e cloreto de amônio com refluxodurante aproximadamente 6 horas. A mistura resultante éentão resfriada, diluida com etanol e filtrada. Concentram-se os filtrados a vácuo, obtendo-se o composto amino prote-gido com Troc 23.
De modo análogo, pode se fazer uma solução dcomposto 19 em N,N-dimetil formamida anidra reagir com 4-t-butóxi-carbonilamino-fenol (N-BOC-4-hidroxianilina) e carbo-nato de potássio à temperatura ambiente, aquecendo-se entãoa aproximadamente 80°C durante aproximadamente 5 horas.
Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente, removeu-seo solvente a vácuo e absorveu-se o residuo em acetato deetila, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre sulfatode sódio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto protegido de N-BOC 20. Dissolveu-se então ocomposto 20 em etanol, tetraidrofurano e água e fez-sereagir com pó de ferro e cloreto de amônio, aquecendo-se amistura a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 2horas. Depois de se ter resfriado a temperatura ambiente,diluiu-se a mistura com acetato de etila, filtrou-se elavou-se o filtrado com água e salmoura. A fase orgânica foisecada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada avácuo, obtendo-se o composto do agente acoplador 22.
Esquema 6: Preparação de Agentes reversos acopladores de Amida
<formula>formula see original document page 122</formula>
R é conforme definido acimaPreparação do Agente Acoplador de N,N-Dimetil formamidina
A preparação de pirido[2,3-d]pirimidinas 7-substituidas-4-aminofenil-substituídas pode ser efetuadaacoplando-se um composto N,N-dimetil formamidina 9 com umavariedade de agentes acopladores, alguns dos quais sãodescritos nos Esquemas 3, 5 e 6.
A preparação dos compostos de N,N-dimetilformamidina 9 pode ser efetuada conforme descrito no Esquema7. Uma alquil metil cetona substituída e formiato de etilasão acrescentados a uma solução de hidreto de sódio (oumetal sódio) em éter dietilico a aproximadamente 0°C duranteaproximadamente 2 horas. Depois da adição, deixa-se que areação se agite à temperatura ambiente de um dia para ooutro. Acrescentou-se éter dietilico adicional e oprecipitado se isolou rapidamente por filtração a vácuo,secou-se em um dessecador a vácuo. Este material sedissolveu em água com 2-cianacetamida. Acrescentou-se umasolução de acetato de piperidina e aqueceu-se a soluçãoresultante com refluxo durante aproximadamente 2 horas.
Resfriou-se a mistura à temperatura ambiente e ajustou-se opH para 4 com ácido acético glacial. O sólido resultante éisolado por filtração a vácuo, enxaguado com água e secado eidentificado como sendo 2-oxo-l,2-diidropiridino-3-carboni-trila 6-substituida 24. O composto 24 ou pode ser convertidono 2-cloro-piridina com oxicloreto fosforoso (conformemostrado no Esquema 7) ou em 2-bromopiridina. A 2-bromo-piridina é preparada tomando-se uma solução em tolueno docomposto 24 e fazendo a reagir com brometo de tetrabutilamônio e pentóxido fosforoso com refluxo durante aproxima-damente 5 horas. Resfriou-se a mistura de reação, acrescen-tou-se água e agitou-se a mistura durante aproximadamente 2horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reaçãocom tolueno, separou-se a fase orgânica, lavou-se comsalmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se econcentrou-se a vácuo, obtendo-se 2-bromopiridina. Faz-sereagir uma solução em etanol ou de 2-cloropiridina ou a 2-bromopiridina e amônia liquida em um recipiente a altapressão lacrado a aproximadamente 130°C durante aproximada-mente 20 horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo elavou-se o resíduo com água e secou-se para se obter 2-amino-nicotinonitrila 6-substituido 25. Dissolveu-se ocomposto 25 e dimetil acetal de N,N-dimetiformamida emtolueno e aqueceu-se com refluxo durante aproximadamente 3horas. A solução resultante é resfriada até a temperaturaambiente e concentrada a vácuo, obtendo-se 3-ciano-piridin-2-il-N,N-dimetilformamidina 6-substituido 9.
Esquema 7: Preparação de Agentes de Acoplamento de N,N-Dimetil Formamidina
<formula>formula see original document page 124</formula>Preparação de pirido[2,3-d]pirimidinas 7-substituídas-4-aminofenil-substituídas
Conforme descrito acima, a preparação de pirido[2,3-d]pirimidinas 7-substituídas-4-aminofenil-substituídaspode ser produzida acoplando-se 3-ciano-piridin-2-il-N,N-dimetilformamidina 6-substituída 9 conforme mostrado noesquema 7 com uma variedade de agentes acopladores, algunsdos quais são descritos nos esquemas 3, 5 e 6. Esta reaçãode acoplamento é descrita no Esquema 8.
Em uma preparação típica, dissolveu-se o composto9 e um agente acoplador de aminofenila análogo aos descritosnos esquemas 3, 5 e 6 em ácido acético a aproximadamente130°C durante aproximadamente 15 minutos. Resfriou-se amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o resíduo resultante porcromatografia de fase reversa. Neste ponto qualquer grupoprotetor funcional tal como Boc, Troc ou outro grupo podeser removido por métodos conhecidos, obtendo-se os produtosfinais.Esquema 8: Pirido [2 , 3-d] pirimidirtas 7-substituídas-4-aminofenil-substituídas
<formula>formula see original document page 126</formula>
0 anel amido fenila, o anel fenilóxi e o anel fenil-sulfanilpodem ser substituído conforme descrito acima. Algunsexemplos exigirão o uso de grupos protetores seguidos porremoção do grupo protetor no momento adequado.Esquema 8: (continuação
<formula>formula see original document page 127</formula>
R7, R9, X e R são conforme definido acima
Preparação de Compostos das Fórmulas I, I(a), I(b), I(c),I(d) e I(e)
A síntese de compostos das Fórmulas I, I(a), I(b),I(c), I (d) ou I(e) geralmente envolve a reação de
<formula>formula see original document page 127</formula>
em que W1, W2, W3, W4, A,X, Y, R10, R17, R22, R35, e R50 têm os mesmos significadosapresentados nas modalidades acima ou exemplos, e K é Cl ouum outro halogênio. A síntese de compostos das Fórmulas I,I(a), I(b), I(c), I(d) ou I(e) conforme descrito nas10 modalidades acima ou nos exemplos é também exemplificada nosEsquemas 9-12.Os compostos representativos das Fórmulas I, I(a),I (b) , I(c), I (d) ou I(e) em que W4 é CH, Wi, W2 e W3 são N, eZ é NR41 podem ser preparados usando-se o procedimentoconforme descrito no Esquema 9.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 128</formula>
As aminas da fórmula (2) em que R41 é hidrogênio,podem ser tratadas com compostos de N,N-dimetil formamidinada fórmula (1) na presença de um ácido tal como, semlimitação, ácido acético, a temperatura elevada (de aproxi-madamente 80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo),produzindo assim compostos da fórmula 93) . O ácido acéticopode funcionar como um solvente. Outros solventes adequadospodem também ser usados na reação.
A N-alquilação de compostos da fórmula (2) em queR41 é hidrogênio proporciona a fórmula (2) e (3) em que R41 éalquila. Este processo pode ser facilitado com um reagentede alquilação da fórmula R41X1, em que X1 é halogênio,tosilato, triflato ou mesilato, ma presença de uma base talcomo, sem limitação, uma base orgânica tal como trietilaminaou diisopropilamina, ou uma base inorgânica tal comocarbonato de sódio, césio ou potássio, em um solventeadequado e a uma temperatura que varia de aproximadamenteambiente a aproximadamente 100°C.Esquema 10
<formula>formula see original document page 129</formula>
A preparação dos compostos de N,N-dimetil forma-midina da fórmula (1) pode ser efetuada conforme descrito noEsquema 10. Cetonas da fórmula (4) e ésteres da fórmula (5)na presença de uma base tal como, sem limitação, hidreto desódio ou potássio (ou sódio metálico) a aproximadamente 0 °Cem um solvente adequado, tal como, sem limitação, éterdietilico, provêm um sal da fórmula (6) em que M é potássioou sódio. O tratamento da fórmula (6) com 2-ciano acetamidana presença de acetato de piperidina, a uma temperaturaaproximadamente de refluxo resulta nas nitrilas da fórmula(7a) e (7b). Os regioisômeros (7a) e (7b) podem serseparados neste ponto ou mais tarde na via sintética, usandotécnicas de purificação conhecidas dos versados na técnica.Os compostos da fórmula (7a) podem ou ser convertidos noscompostos da fórmula (8) em que X2 é. Cl por tratamento comoxicloreto fosforoso ou em compostos da fórmula (8) em queX2 é Br por tratamento com brometo de tetrabutil amônio epentóxido fosforoso em um solvente adequado, com refluxo.Faz-se reagir uma solução dos compostos da fórmula (8) emque X2 é Cl ou Br, e amônia liquida se faz reagir em umrecipiente a alta pressão lacrado a uma temperatura elevadade aproximadamente 130 °C, por exemplo, para se obtercompostos da fórmula (9) . Os compostos da fórmula (9) eacetal dimetilico de N,N-dimetil formamida em um solventetal como, sem limitação, tolueno, com refluxo resultam noscompostos de N,N-dimetil formamidina da fórmula (1).
Esquema 11
<formula>formula see original document page 130</formula>
Os compostos da fórmula (2) em que R41 é hidrogênioe X é O ou X, podem ser preparados a partir de compostos dafórmula (10) de acordo com o Esquema 11, em que Rioi é umgrupo abandonador tal como, sem limitação, halogênio,triflato ou mesilato (os últimos dois podem ser preparados apartir do álcool correspondente usando-se metodologiasconhecidas dos versados na técnica) , por meio de uma sintesede duas etapas, mais exatamente, a redução do grupo nitro,seguida por deslocamento de Rioi ou deslocamento de Rioiseguido pela redução do grupo nitro.
O deslocamento de Rioi com R22 XH, em que X é O ouS, pode ser facilitado na presença de uma base adequada, talcomo, sem limitação, carbonato ou bicarbonato de potássio,césio ou sódio ou hidreto de sódio ou potássio, eopcionalmente na presença de 18-coroa-6, a temperaturaselevadas. A reação pode geralmente ser conduzida em umsolvente tal como, sem limitação, N,N-dimetil formamida oudimetil sulfóxido a uma temperatura da ambiente e atéaproximadamente 180°C. A reação pode geralmente serconduzida em um solvente tal como, sem limitação, N,N-dimetil formamida ou dimetil sulfóxido, a uma temperatura daambiente e até aproximadamente 180°C. A reação pode tambémser conduzida em forno de microondas. Observe-se que oscompostos da fórmula (11) podem também ser obtidos da reaçãoda fórmula (10) em que Rioi é -X-H- com compostos da fórmulaR22 X3 em que X3 é um grupo abandonador tal como, semlimitação, halogênio, triflato ou mesilato, usando-se ascondições de reação já citadas, as reações de deslocamentopodem também ser efetuadas na presença de um catalisador talcomo, sem limitação, cobre metálico, Cul ou acetato depaládio, opcionalmente na presença de um ligante tal como,sem limitação, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bisnaftila outri-terc-butil fosfina e opcionalmente na presença de umabase tal como, sem limitação, piridina, trietilamina, terc-butóxido de sódio, carbonato de césio ou hidreto de sódio. Areação é geralmente conduzida a uma temperatura da ambientee até aproximadamente 180°C, em um solvente tal como, semlimitação, tolueno, ou N,N-dimetil formamida.
A redução do grupo nitro pode ser efetuada portratamento do composto nitro com um agente redutor tal como,sem limitação, pó de ferro/cloreto de amônio ou cloreto deestanho (II) em um solvente adequado.
Deve-se observar que os compostos da fórmula (10)podem também ser convertidos nos compostos da fórmula 92)reduzindo-se primeiro a funcionalidade nitro, conduzindo-seem seguida a reação de deslocamento, usando as condições dereação conforme descrito acima.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 132</formula>
O Esquema 12 ilustra a preparação de compostos daFórmula I em que W4 é CH, Wx, W2 e W3 são N, Zé NR41 e Y éC (O) N (R15) ou C (S) N (R15) .
Ácidos da fórmula (13) em que X4 é oxigênio e R102é hidrogênio, obtidos da hidrólise ou da hidrogenação dosésteres alquilicos ou benzilicos correspondentes podem sertransformados nos compostos da fórmula (13a). Isto pode serobtido acoplando-se com uma amina adequada. As condições dereação de acoplamento padrão são conhecidas dos versados natécnica. Uma de tais condições consiste em primeiro seconverter o ácido em um éster ativado, tratando-se o ácido,por exemplo, com N-hidroxil succinamida, cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida ou TBTU e uma basetal como, sem limitação, N-metil morfolina ou diisopropiletilamina em um solvente tal como, sem limitação, dicloro-metano ou dimetil sulfóxido e sem isolamento, seguindo-se detratamento do éster ativado com aminas da fórmulaN(H)(RW)R3) ou da fórmula NR15R50H. Tais procedimentos podemtambém ser conduzidos em compostos da fórmula (2) antes dese fazer os mesmos reagir com compostos da fórmula (1) noEsquema 9.
A conversão de compostos das fórmulas (13) ou(13a) em que X4 é 0 nas fórmulas (13) ou (13a) em que X4 é Spode ser obtida por tratamento com reagente de Lawesson.
As condições de reação ótimas e os tempos dereação ótimos para cada etapa individual podem variar depen-dendo dos reagentes específicos empregados e dos substi-tuintes presentes nos reagentes usados. A não ser que sejaespecificado em contrário, os solventes, as temperaturas edemais condições de reação podem ser facilmente selecionadospelos versados na técnica. As reações podem ser conduzidasna maneira convencional, eliminando-se o solvente, porexemplo, do residuo e purificando-se em seguida de acordocom as metodologias geralmente conhecidas na técnica, talcomo, sem limitação, por cristalização, destilação, extração,trituração e cromatografia.
Deve ficar subentendido que as modalidades eesquemas descritos acima e os exemplos que seguem são dadosa titulo de ilustração somente e não de limitação. Diversasalterações e modificações dentro do âmbito da presenteinvenção se tornarão aparentes aos versados na técnica apartir da presente descrição.
Exemplo 1
N-(4-Flúor-3-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com 4-flúor-3-metilanilina de acordo com o procedimento do Exemplo137C, substituindo-se 5-amino-o-cresol por 4-flúor-3-metilanilina, para se obter o composto titulo em forma de umsólido esbranquiçado depois da trituração do produto dereação a partir do metanol (61 mg, 68%) . XH RMN (300 MHz,DMSO-D6) õ ppm 10,21 (s, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 8,86 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,80 (dd, J =8, 46, 1, 47 Hz, 1H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) , 7, 52-7, 59 (m, 1H) ,7, 40 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,11 (t, J = 9,19 Hz, 1H) , 6,96-7,04 (m, J = 8,82 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,17-3,29 (m, 1H) ,2,22 (d, J = 1,47 Hz, 3H) , 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ; MS(ESI + ) m/z 554, 2 (M+H)+, (ESI") m/z 552, 2 (M-H)".
Exemplo 2
N-(4-Flúor-3-metil-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 1 de acordo como procedimento do Exemplo 150, substituindo-se o produto doExemplo 138 pelo produto do Exemplo 1 para se obter umresíduo que foi purificado por trituração a partir dometanol, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidoesbranquiçado (9,6 mg, 20%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6). 5ppm: 10,20 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 8,84 (s,1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,71-7,87 (m, 1H) , 7,65(dd, J = 7,17, 2,39 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7, 52-7, 59 (m,1H) , 7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,10 (t, J = 9,19 Hz, 1H) ,6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 3,19-3,27 (m, J =0, 74 Hz, 1H) , 2,22 (s, 3H) , 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ; MS(ESI + ) m/z 540, 2 (M+H)+, (ESI) m/z 538,2 (M-H)~.
<formula>formula see original document page 135</formula>
Exemplo 3
3- (7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 137B com 3-(trifluormetil)anilina de acordo com o procedimento doExemplo 137C, substituindo-se 5-amino-o-cresol por 3-(trifluormetil)anilina, obtendo-se o composto titulo emforma de um sólido esbranquiçado depois da trituração doproduto de reação a partir do metanol (73 mg, 77%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 10,54 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,74 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,46Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,92-7,1 1 (m, 4H), 3,77(s, 3H), 3,20-3,31 (m, 1H) , 1,35 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ; MS(ESI + ) m/z 590, 3 (M+H)+, (ESI) m/z 588, 1 (M-H)".
<formula>formula see original document page 135</formula>
Exemplo 4
4- (4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 3 de acordo como procedimento do Exemplo 150, substituindo-se o.produto doExemplo 138 pelo produto do Exemplo 3 para se obter umresíduo que foi purificado por trituração a partir dometanol, obtendo-se o composto título em forma de um sólidoesbranquiçado (16,7 mg, 28%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 10,48 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H), 9,97 (s, 1H)1 8,88 (d, J= 9,19 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,95-8,10 (m,2H) , 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7, 62-7, 69 (m, J = 6,80, 2,39Hz, 1H) , 7,59 (t, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 7,35 Hz,1H) , 7,32 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6, 90-6,99 (m, 1H) , 6,86 (d,J = 8,46 Hz, 2H), 3,20-3,29 (m, 1H), 1,34 (d5 J =6,99 Hz,6H); MS (ESI") m/z 576, 2 (M+H)+, (ESI") m/z 574, 2 (M-H)".
Exemplo 5
3- (7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-N-(4-trifluormetil-fenil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com 4-(trifluormetil)anilina de acordo com o procedimento doExemplo 137C, substituindo-se 5-amino-o-cresol por 4-(trifluormetil)anilina para se obter o composto título emforma de um sólido esbranquiçado depois de trituração doproduto de reação a partir do metanol (62 mg, 65%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 10,86 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H) , 8,92(d, J = 6,99 Hz, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,46 Hz,2H) , 7,84 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7, 58-7, 78 (m, 3H) , 7,36-7,50(m, 2H) , 7, 23-7, 36 (m, 1H), 6,86-7,14 (m, 3H), 3,77 (s, 3H),3, 20-3, 29 (m, 1H) , 1,35 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ; MS (ESI + ) m/z590, 6 (M+H) , (ESI") m/z 588,2 (M-H)".
Exemplo 6
4- (4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluormetil-fenil)-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 5 de acordo como procedimento do Exemplo 150, substituindo-se o produto doExemplo 138 pelo produto do Exemplo 5, obtendo-se um resíduoque foi purificado por trituração a partir de metanol, obten-do-se o composto título em forma de um sólido esbranquiçado(7,7 mg, 16%). lH RMN (300 MHz, DMS0-D6) 8 ppm 9,15 (d, J =8,82 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,93-8,10 (m, 5H), 7,71 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,46Hz, 1H), 6,82-6,90 (m, 2H), 3,27-3,44 (m, 1H), 1,40 (d, J =6,99 Hz, 6H), [acrescentou-se uma gota de TFA ao tubo de RMNpara aumentar a resolução, portanto não houve nenhum pico deNH ou OH] ; MS (ESI+) m/z 576,2 (M+H)+, (ESI") m/z 574,2 (M-H)".
Exemplo 7
N-(3-Dimetilamino-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina de acordo com o procedimento doExemplo 137C, substituindo-se 5-amino-o-cresol por N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina para se obter o composto títuloem forma de um sólido esbranquiçado depois da trituração doproduto de reação a partir do metanol (53 mg, 58%) . 1ti RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 10,33 (s, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 8,87(s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d,J = 6,62 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,09-7,19 (m,3H) , 6, 94-7, 05 (m, 3H) , 6,41-6,53 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) ,3,18-3,30 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ;MS (ESI + ) m/z 565, 3 (M+H)+, (ESI") m/z 563, 3 (M-H)".Exemplo 8
3-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoximetil]-benzonitrila
Exemplo 8A
Sal sódico de 4-metil-3-oxo-pentanal
Um frasco de 100 mL secado por chama equipado comum funil de adição de 25 mL foi purgado com gás nitrogênio ecarregado com éter dietilico anidro (40 mL) , acrescentando-se em seguida lascas de prata (1,65 g, 0,0725 mol).
Resfriou-se a mistura de reação à temperatura de banho degelo/água e acrescentou-se uma solução de metil isopropilcetona (6,244 g, 0,0725 mol) e formiato de etila (5,481 g,0,0725 mol) em éter dietilico anidro (5 mL) lentamente gotaa gota durante 1,5 hora, a 0°C. Depois de completada aadição, removeu-se o banho de resfriamento e agitou-se amistura de reação à temperatura ambiente de um dia para ooutro. Acrescentou-se então éter adicional (10 mL) para sedecompor o precipitado resultante, e isolou-se o sólidorapidamente por filtração a vácuo. Enxaguou-se o sólido compequenas quantidades de éter, secando-se então em umdessecador a vácuo durante uma hora para se obter o produtotitulo em forma de um sólido esbranquiçado (5,35 g, 54%rendimento). Este material foi usado na etapa seguinte semoutra purificação.
Exemplo 8B
6-Isopropil-2-oxo-1,2-diidro-piridino-3-carbonitrila
Agitou-se uma solução, do produto do Exemplo 8A(5,35 g, 0,0393 mol) e 2-ciano-acetamida (3,47 g, 0,0413mol) em água (35 mL) à temperatura ambiente durante 10minutos. A esta mistura acrescentou-se 2,5 mL de uma soluçãode estoque de acetato de piperidina (preparada a partir de9,8 mL de piperidina, 6 mL de ácido acético e 10 mL deágua), e aqueceu-se a solução com refluxo durante 2 horas.Resfriou-se então a mistura até a temperatura ambiente elevou-se o pH para 4 com a adição de ácido acético glacial.Isolou-se o sólido resultante amarelo claro por filtração avácuo, enxaguou-se com água (2 x 30 mL) , e secou-se a vácuopara se obter o produto titulo (4,36 g, 68%).
Exemplo 8C
2-Bromo-6-isopropil-nicotino-nitrila
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 8B(4,35 g, 0,0269 mol), brometo de tetrabutilamônio (10,4 g,0, 0323 mol) e pentóxido de fósforo (8,01 g, 1,05 mol) emtolueno (80 mL) com refluxo durante 5 horas. Resfriou-seentão a mistura de reação até a temperatura ambiente,acrescentou-se água (80 mL) , e agitou-se a mistura durante 2horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reaçãocom tolueno (20 mL) e separou-se a fase orgânica. Lavou-se afase aquosa com tolueno (50 mL) e lavaram-se as fasesorgânicas combinadas com salmoura (50 mL), secaram-se sobresulfato de magnésio anidro, filtraram-se, e concentraram-sea vácuo para se obter o produto titulo em forma de um óleoamarelo (5,64 g, 93%).
Exemplo 8D
2-Amino-6-isopropil-nicotinonitrilaFez-se reagir uma solução do produto do Exemplo 8C(21 g, 0, 093 mol) e amônia líquida (250 mL) em 500 mL deetanol em um recipiente lacrado à alta pressão a 130°Cdurante 20 horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuoe triturou-se o resíduo até se formar um pó fino que selavou então com água (2 x 50 mL) e secou-se em um forno devácuo durante 24 horas, . obtendo-se o composto título emforma de um sólido bege (14 g, 93%).
Exemplo 8E
N'-(3-Ciano-6-isopropil-piridin-2-il-N-N-dimetil-formamidina
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 8D(7,1 g, 0,044 mol) e dimetil acetal de N,N-dimetilformamida(6,44 mL, 0,0484 mol) em tolueno (100 mL) com refluxodurante 3 horas. Resfriou-se a solução resultante até atemperatura ambiente e concentrou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto título (9,5 g, 100%) em forma de um óleo marromespesso que se solidificou depois de repousar. Embora porRMN este material pareça ser puro, ele contém pequenasquantidades de impurezas extremamente coloridas. Ele podeser cromatografado sobre gel de sílica (gradiente de acetatode etila/hexano), obtendo-se um óleo ligeiramente amareloque se solidifica depois de repousar (aproximadamente 70% derecuperação da cromatografia).
Exemplo 8F
3-(4-Cloro-3-nitro-fenóxi-metil)-benzonitrila
Preparou-se o composto título de acordo com oprocedimento do Exemplo 9C, substituindo-se l-clorometil-4-metóxi-benzeno por 3-bromometil-benzonitrila (0,813 g, 98%).Exemplo 8G
3-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenóxi-metil]-benzonitrila
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 9D, substituindo-se l-cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-2-nitro-benzeno por 3- ( 4-cloro-3-nitro-fenóximetil)-benzonitrila (1,07 g, 100%).
Exemplo 8H
3-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenoximetil] -benzonitrila
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 9E, substituindo-se 4-[4-(4-metóxi-benzilóxi)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol por 3-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenóxi-metil]-benzonitrila (0,97 g,98%) .
Exemplo 81
3-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoximetil]-benzonitrila
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(47,4 mg, 0,219 mmol), e o produto do Exemplo 8H (76,3 mg,0,219 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 15 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porHPLC preparatória de fase reversa sobre uma coluna WatersSymmetry CS (25 mm x 100 mm, 7 um de tamanho de partícula) ,usando-se um .gradiente de acetonitrila a 10% a 100%/ácidotrifluoracético a 0,1% em água durante 8 minutos (10 minutosde tempo de teste) a uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto,obtendo-se o composto título em forma de um sal de ácidotrifluoracético (14 mg, 10%) . 2H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 10,94 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,8,70 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H), 7, 72-7, 87 (m, 3H), 7,62 (t, J =7,72 Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, J = 8,82 Hz, 2H), 7,08-7,15 (m,2H) , 6, 99-7, 06 (m, 1H) , 6,61-6,72 (m, 2H) , 5,18 (s, 2H) ,3,19-3',30 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ; MS(ESI) m/z520, 3 (M+H)+, (ESI") m/z 518,3 (M-H)".
Exemplo 9
4-[4-(4-Metóxi-benzilóxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Exemplo 9A
2-Amino-6-metil-nicotinonitrila
Fez-se reagir 2-cloro-6-metil-nicotinonitrila (25g, 0,164 mol) e amônia líquida (250 mL) em 500 mL de etanolem um recipiente lacrado a alta pressão a 130°C durante 20horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo e lavou-seo resíduo com água (2 x 50 mL), secando-se então em um fornoa vácuo durante 24 horas, obtendo-se o composto título emforma de um sólido amarelo claro (18 g, 82%) . XH RMN (300MHz, DMSO-d6) ô ppm: 2,30 (s, 3H) , 6,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ,6,78 (s, 2H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
Exemplo 9B
N' -(3-Ciano-6-metil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 9A(10 g, .75,19 mmol) e dimetil acetal de N,N-dimetilformamida(11 mL, 82,71 mmol) em tolueno (100 mL) com refluxo durante6 horas. Depois de se ter resfriado até a temperaturaambiente, concentrou-se a solução a vácuo, obtendo-se ocomposto título em forma de um sólido amarelo (13,78 g,98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 2,41 (s, 3H) , 3,06(s, 3H) , 3,14 (s, 3H) , 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) .
Exemplo 9C
l-Cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-2-nitro-benzeno
Agitou-se uma solução de 4-cloro-3-nitro-fenol(0,5 g, 2,88 mmol), l-clorometil-4-metóxi-benzeno (0,496 g,3,17 mmol), carbonato de potássio (1,19 g, 8,64 mmol) eiodeto de tetrabutilamônio (0,005 g, 0,0135 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente durante 16horas. Acrescentou-se então gelo/água (10 mL) à solução ecoletou-se o sólido resultante por filtração e secou-se emum forno a vácuo, obtendo-se o composto título (0,812 g,96%) .
Exemplo 9D
4-[4-(4-Metóxi-benzilóxi)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 9C(0,812 g, 2,76 mmol), 4-hidroxitiofenol (0,419, 3,32 mmol) ecarbonato de césio (2,16 g, 6,64 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) a 100°C durante 16 horas. Depois dese ter resfriado até a temperatura ambiente, verteu-se amistura em água gelada (20 mL) e acidif icou-se a soluçãoresultante com solução aquosa de ácido clorídrico a IN.Extraiu-se a solução então com acetato de etila (3 x 10 mL) ,secaram-se os extratos combinados sobre sulfato de magnésio,filtraram-se e concentraram-se a vácuo, obtendo-se ocomposto título (1,06 g, 100%).
Exemplo 9E
4-[2-Amino-4-(4-metóxi-benzilóxi)-fenilsulfanil]-fenol
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 9D(1,06 g, 2,76 mmol), pó de ferro (0,63 g, 11,04 mmol) ecloreto de amônio (0,18 g, 3,31 mmol) em uma solução demetanol (18 mL) , tetraidrofurano (18 mL) , e água (6 mL) atérefluxo durante 3 horas. Diluiu-se a mistura resultante commetanol (50 mL) e filtrou-se através de um chumaço decelite. Concentrou-se o filtrado a vácuo até um volume.de 10mL, diluiu-se a solução com água (50 mL) e extraiu-se comacetato de etila (2 x 50 mL). Secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e,concentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto título (0,99g, 100%).
Exemplo 9F
4-[4-(4-Metóxi-benzilóxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 9B(28,4 mg, 0,151 mmol), e do produto do Exemplo 9E (53,3 mg,0,151 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 20 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e triturou-se o resíduo resultante commetanol, obtendo-se o composto título em forma de um sólidomarrom claro (26,5 mg, 35%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) Sppm: 9,92 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,09 Hz, 1H),8,55 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,82Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,06-7,18 (m, 3H) , 6,94 (d, J = 8,46Hz, 3H), 6,61-6,72 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) , 2,66(s, 3H) ; MS (ESI + ) m/z 497, 2 (M+H)+, (ESI") m/z 495, 3 (M-H)".
Exemplo 10
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 10A
N-(4-Bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida
Tratou-se uma mistura de 4-bromoanilina (2,58 g14,99 mmol) em cloreto de metileno anidro (100 mL) comcloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila (3,60 g, 17,99 mmol) eN,N-diisopropil-etilamina (3,14 mL, 17,99 mmol), e agitou-sea mistura resultante à temperatura ambiente durante 17horas. Removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo, absorveu-se o residuo em acetato de etila (100 mL) elavou-se com água (2 x 50 mL) e salmoura. Secou-se o extratoorgânico sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo, obtendo-se o produto em forma de umsólido marrom claro (5,132 g, 14,45 mmol, 96%)
Exemplo 10B
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenóxi]fenil}-carbâmico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 10A(5,132 g, 14,45 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (50 mL)com N-Boc-4-hidroxianilina (3,024 g, 14,45 mmol) e carbonatode potássio (3,994 g, 28,90 mmol) à temperatura ambiente,aquecendo-se então a 80° sob uma atmosfera de nitrogêniodurante 4,5 horas. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente e removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo. Absorveu-se o residuo em acetato de etila (200 mL) elavou-se com água (4 x 50 mL) e salmoura (50 mL). Secou-se afase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se por evaporação rotativa, obtendo-se o produtoem forma de um sólido amarelo escuro (7,38 g, 13,97 mmol, 97%).
Exemplo 10C
Ester terc-butilico do ácido {4 -[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
A solução do produto do Exemplo 10B (7,383 g,13,97 mmol), pó de ferro (4,80 g, 85,94 mmol) e cloreto deamônio (4,896 g, 91,53 mmol) em etanol (60 mL),tetraidrofurano (60 mL) , e água (30 mL) Aqueceu-se a 80°durante 1,5 horas. Depois de se ter resfriado até atemperatura ambiente, diluiu-se a mistura com acetato deetila (300 mL) e lavou-se com água (4 x 100 mL) e salmoura(50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio,filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sólido marrom claro (6,658 g, 13,36mmol, 96%) .
Exemplo 10D
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi] -fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(2,89 g, 13,36 mmol) e do produto do Exemplo 10C (6,658 g,13,36 mmol) em ácido acético (50 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 20 minutos. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos(250 mL) , concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-seco-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (4x). Secou-se oresiduo a alto vácuo de um dia para o outro. Purificou-se oresíduo por cromatografia flash sobre gel de silica comacetato de etila a 30%/cloreto de metileno e em seguida commetanol/cloreto de metileno para se obter o composto tituloem forma de um sólido marrom (6,48 g, 72%).
Exemplo 10E.
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 10D (2,78 g, 4,152mmol) com ácido trifluoracético (25 mL) em cloreto demetileno (25 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos.Removeram-se os solventes a vácuo por evaporação rotativa eabsorveu-se o óleo residual em acetato de etila (400 mL) elavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio(2 x 100 mL), água (2 x 100 mL), e salmoura (100 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se a vácuo. O sólido resultante foitriturado com metanol a 3%/cloreto de metileno e secou-se avácuo, para se obter o composto titulo em forma de um sólidobege claro (1,77 g, 75%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,09-3,31 (m, 1H), 5,03 (s, 2H) ,6,57 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,83(d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,60 (d, J= 8,82 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,85 (dd, J =8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H) ,8,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); MS(ESI + ) m/z 569/571 (M+H)+, MS (ESI") m/z 567/569 (M-H)".
Exemplo 11
4-(4-Amino-fenóxi)-N- (5-bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 11A
Ester terc-butllico do ácido {4-[2-amino-4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 5-bromo-piridin-2-ilamina para se obter N-(4-bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida de acordo com oprocedimento do Exemplo 10A, que foi tratado em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 10B e 10C para seobter o produto titulo.
Exemplo 11B
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-bromopiridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 11A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo10D, substituindo-se o produto do Exemplo 10C pelo produtodo Exemplo 11A, obtendo-se éster terc-butilico do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico que se fezreagir usando-se o procedimento do Exemplo 10E, obtendo-se ocomposto titulo bruto que foi purificado por cromatografiade coluna sobre gel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluente, obtendo-se o composto título (74mg, 53%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,32 (d, J = 6,99Hz 6H), 3,13-3,30 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,57 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 6,80 (d, J = 8,83Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,45 Hz,1H), 7,60 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,95 (dd3 J = 8,64, 2,39 Hz,1H), 8,06 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,82 Hz,1H) , 8,25 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 2,57 Hz, 1H) ,8,62 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,90(s, 1H); MS (ESI+) m/z 570/572 (M+H)+, (ESI") m/z 568/570 (M-H)~.
Exemplo 12
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 12A
Ester terc-butílico do ácido {4-[2-amino-4-(5-bromo-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoíla com 5-bromo-tiazol-2-ilamina para se produzir,de acordo com o procedimento do Exemplo 10A, N-(5-bromo-tiazol-2-il)-4-cloro-3-nitro-benzamida que foi tratada emseqüência usando-se os procedimentos dos Exemplos 10B e 10Cpara se obter o produto título.
Exemplo 12B
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 12A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo10D, substituindo-se o produto do Exemplo 10C pelo produtodo Exemplo 12A, obtendo-se éster terc-butílico do ácido {4-[4-(5-bromo-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico que se fezreagir usando-se o procedimento do Exemplo 10E, obtendo-se oproduto titulo bruto que foi purificado por cromatografia decoluna sobre gel de silica usando-se metanol/diclorometanocomo eluente, obtendo-se o composto titulo (110 mg, 72%). 1HRMN (300 MHz, DMS0-D6) 8 ppm 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,13-3,28 (m, 1H) , 5,06 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,6,79 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,80 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 7,61(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,82, 2,21Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,85 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 12,83 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z576/578 (M+H)+.
Exemplo 13
4-(4-Amino-fenil-sulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 13A
4-(4-Amino-fenil-sulfanil)-N-(4-bromò-fenil)-3-nitro-benzamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 10A(1,00 g, 2,816 mmol), 4-aminotiofenol (529 mg, 4,224 mmol) eacetato de sódio anidro (1,155 g, 14,08 mmol) em etanolanidro (30 mL) com refluxo sob uma atmosfera de nitrogêniodurante 19 horas. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente e removeu-se o etanol por evaporação rotativa. Oresiduo foi absorvido em água (50 mL) e extraido com acetatode etila (2 x 100 mL) . Lavaram-se os extratos orgânicoscombinados com salmoura (50 mL), secaram-se sobre sulfato desódio anidro, filtraram-se, e concentraram-se a vácuo. Atrituração do sólido com acetato de etila a 4%/cloreto demetileno (25 mL) resultou no composto titulo em forma de umsólido amarelo (1,091 g, 87%).
Exemplo 13B
Ester terc-butilico do ácido{4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 13A(1,091 g, 2,456 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (804mg, 3,683 mmol) em 1,4-dioxano (16 mL) com refluxo sob umaatmosfera de nitrogênio durante 5,5 horas, quando seacrescentou anidrido de BOC adicional (750 mg) e deixou-se areação refluir durante outras 15 horas. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente e removeu-se o solvente porevaporação rotativa a vácuo. Triturou-se o sólido resultantecom acetato de etila a 2,5%/cloreto de metileno, obtendo-seo composto titulo em forma de um sólido cor de laranja(1, 198 g, 90%) .
Exemplo 13C
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma suspensão do produto do Exemplo 13B(1,198 g, 2,20 mmol), pó de ferro (756 mg, 13,53 mmol), ecloreto de amônio (771 mg, 14,41 mmol) em água (15 mL) eetanol (30 mL) a 90° durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com acetatode etila (200 mL) e lavou-se com água (2 x 50 mL) e salmoura(50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio,filtrou-se, e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sólido amarelo claro (1,08 g, 95%).
Exemplo 13D
Ester terc-butilico do ácido{4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(109 mg, 0, 504 mmol) e do produto do Exemplo 13C (200 mg,0, 389 mmol) em ácido acético (10 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 15 minutos. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos(100 mL) , concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-seco-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (4x). Secou-se oresiduo a alto vácuo. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia flash sobre gel de silica com acetato de etila a20%/cloreto de metileno seguido por metanol a 4%/cloreto demetileno, obtendo-se o composto titulo (108 mg, 40%).
Exemplo 13E
4-(4-Amino-fenil-sulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 13D (106 mg, 0,1546mmol) com ácido trifluoracético (3 mL) em cloreto demetileno (3 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Removeram-se os solventes por evaporação rotativa eabsorveu-se o óleo residual em acetato de etila (75 mL) elavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio(50 mL), água, e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobresulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se avácuo. A purificação por cromatografia flash sobre gel desilica com metanol a 5%/cloreto de metileno, resultou nocomposto titulo em forma de um sólido amarelo claro (55 mg,61%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz,6H), 3,13-3,31 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,82 Hz,2H), 6,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H),7,52 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,73(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 8, 27, 1,65 Hz, 1H) , 7,94(d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 8,82 Hz,1H) , 10,16 (s, 1H) , 10,28 (s, 1H) ; MS (ESI+) m/z 585/587(M+H)+, MS (ESI") m/z 583/585 (M-H)~.
Exemplo 14
4-(4-Amino-fenil-sulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 13C com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo13D, substituindo-se o produto do Exemplo 8E pelo produto doExemplo 9B, obtendo-se éster terc-butilico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico que se fez reagirusando-se o procedimento do Exemplo 13E, obtendo-se oproduto titulo bruto que foi purificado por HPLC usando-seamônio acetato para se obter o produto titulo (22 mg, 36%) .XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,68 (s, 3H), 5,59 (s, 2H),6, 63 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 6,62 Hz, 1H) , 7,14(br d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,46-7,61 (br m, 1H) , 7,52 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 7, 69-7, 86 (br m, 1H) , 7,73 (d, J = 9,19 Hz,2H) , 7,94 (br m, 1H) , 8,58 (br s, 1H) , 8,82 (br s, 1H) ,10,15 (br s, 1H), 10,26 (br s, 1H).
Exemplo 15
Ester terc-butilico do ácido{4-[4-(5-bromo-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Exemplo 15A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-bromo-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 5-bromo-tiazol-2-ilamina para se produzir,de acordo com o procedimento do Exemplo 10A, N-(5-bromo-tiazol-2-il)-4-cloro-3-nitro-benzamida que foi tratada emseqüência usando-se os procedimentos dos Exemplos 13 A, 13Be 13C para se obter o produto titulo.
Exemplo 15B
Ester terc-butilico do ácido { 4-[ 4-( 5-bromo-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 15A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo13D, substituindo-se o produto do Exemplo 13C pelo produtodo Exemplo 15A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de silicausando-se metanol/diclorometano como eluente, obtendo-se ocomposto titulo (50 mg, 25%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 1,49 (s, 9H), 3,16-3,30 (m,1H), 6,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,40 (m, 3H), 7,56 (d, J =8,46 Hz, 2H) , 7,61-7,71 (m, 1H) , 7,93 (dd, J = 8,46, 1,84Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,87 (d, J= 8,82 Hz, 1H) , 9,64 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 12,89 (s, 1H);MS (ESI+) m/z 692/694 (M+H)+.
Exemplo 16
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 15B com ácidotrifluoracético usando-se o procedimento do Exemplo 13E,obtendo-se o produto titulo bruto que foi purificado porcromatografia de coluna sobre gel de silica usando-semetanol/diclorometano como eluente, obtendo-se o compostotitulo (120 mg, 76%). 1ti RMN (300 MHz, DMS0-D6) 5 ppm: 1,34(d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,15-3,30 (m, 1H), 5,64 (s, 2H) , 6,65(d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,15 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,64 (s, 1H) ,7,92 (dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,47 Hz, 1H) ,8,59 (s, 1H) , 8,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,14 (s, 1H) ,12,85 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 592/594 (M+H)+.
Exemplo 17
(4-Amino-fenil-sulfanil)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 17A
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-cloro-3-nitro-benzamidaFez-se refluir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila (22,0 g, 0,1 mol) e 2-amino-5-bromopiridina(17,3 g, 0,1 mol) em tolueno (250 mL) durante 4 horas,permitindo que o HC1 gasoso escapasse do recipiente dereação através de um condensador aberto resfriado com água.Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente,diluiu-se com hexanos (200 mL) e filtrou-se, obtendo-se ocomposto titulo (33,9 g, 95%) .
Exemplo 17B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-nitro-benzamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 17 A(24,2 g, 0,0678 mol), 4-amino-benzenotiol (12,7 g, 0,102mol, 1,5 eq) , e acetato de sódio tri-hidratado (46,1 g,0, 339 mol, 5,0 eq) em 500 mL de etanol com refluxo sobnitrogênio com agitação durante 2 horas. Deixou-se então amistura de reação se resfriar até a temperatura ambiente eacrescentaram-se 200 mL de água. Agitou-se a mistura durante30 min, filtrou-se, e secou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (29,8 g, 99%).
Exemplo 17C
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil)-carbâmico
Agitou-se uma mistura do produto do Exemplo 17B(68,2 g, 0,15 mol) e piridina (23,7 g, 24 mL, 0,3 mol, 2 eq)em diclorometano (1,2 L) à temperatura ambiente. A estamistura acrescentou-se em pequenas porções cloreto de 9-fluorenil-metóxi-carbonila (42,7 g, 0,165 mol, 1,1 eq)durante 1 hora. Agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante 3,5 horas, precipitando-se durante estetempo o produto em forma de um sólido amarelo. Filtrou-se amistura e enxaguou-se o bolo de filtro com diclorometano esecou-se a vácuo, obtendo-se o composto título (98,6 g, 98%)em forma de um sólido amarelo.
Exemplo 17D
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Carregou-se um frasco de 5 litros de fundo redondoe de três gargalos, equipado com um condensador de água, ummanto de aquecimento e um agitador superior com ácidoacético glacial (0,75 L) e etanol 200 (0, 75 L) , acrescen-tando-se então o produto do Exemplo 17C (40,0 g, 60 mmol) epó de ferro (13,3 g, 240 mmol). Aqueceu-se então a misturaaté refluxo durante 6 horas, resfriou-se até a temperaturaambiente e diluiu-se com 1,0-1,5 L de EtOAc, agitou-sedurante 10-15 minutos e diluiu-se com 1,0 L de água. Agitou-se vigorosamente a mistura de duas fases durante 5-10minutos e deixou-se que as fases se separassem. Removeu-se afase aquosa vermelha e descartou-se. A fase de EtOAcrestante com os sólidos em suspensão foi lavada 6 X 1,0 Lcom água, removendo-se eventualmente toda a cor vermelha. Afase de EtOAc foi então filtrada para se coletar um sólidocor creme que foi enxaguado com 300 mL EtOAc e secou-se omesmo até uma massa constante em um forno de vácuo (40°C,vácuo doméstico, 24 horas), obtendo-se o composto título (37g, 97%)
Exemplo 17E
Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido {4,[4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoAqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 17D(23,9 g, 37,4 mmol) e N'-(3-ciano-6-isopropil-piridin-2-il) -N, N-dimetil-f ormamidina (9,71 g, 44,9 mmol, 1,2 eq) em 450mL de ácido acético glacial em um banho de óleo a 150°Cdurante 2 horas, resfriando-se então até a temperaturaambiente. Fez-se evaporar a mistura de reação a vácuo edissolveu-se o resíduo em aproximadamente 70 mL de dicloro-metano. Purificou-se este material cromatografia sobre gelde sílica usando-se um cartucho Biotage Flash 75M, eluindo-se primeiro com acetato de etila/diclorometano a 1:4 e emseguida com diclorometano/metanol a 98:2, Triturou-se oproduto resultante com diclorometano e filtrou-se, obtendo-se o composto título em forma de um sólido branco (17,6 g,58%).
Exemplo 17F
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Carregou-se um frasco de três litros de fundoredondo e de 3 gargalos sob N2 e equipado com um funil deadição e um agitador superior com o produto do Exemplo 17E(32, 35 g, 40,0 mmol) e tetraidrofurano anidro (0,5 L) . Àsolução amarela acrescentou-se fluoreto de tetrabutilamônio(1,0 M em THF, 32,0 mL, 32 mmol) a uma taxa de gotejamentorápida. Depois de completada a adição, agitou-se a soluçãovermelha transparente durante 3 horas, dilui-se com 1,0 L deágua e 400 mL de EtOAc e agitou-se vigorosamente durante 5minutos. Deixou-se que as fases se separassem e removeu-se afase aquosa e descartou-se. Lavou-se a fase orgânica com umsegundo litro de água e novamente removeu-se a água. Diluiu-se novamente a mistura com 1 L de água e 400 mL de EtOAc eagitou-se vigorosamente durante 5 minutos, obtendo-se umaemulsão. A emulsão foi decomposta acrescentando-se 50-100 mLde salmoura saturada e agitando-se suavemente. Lavou-se afase orgânica com 4 X 1 L de água usando-se salmoura namedida da necessidade para quebrar as emulsões. depois daúltima lavagem aquosa, acrescentaram-se 400 mL de EtOAc eagitou-se a suspensão durante 1 hora e coletou-se o sólidopor filtração, enxaguou-se com 400 mL de EtOAc, enxaguou-secom 500 mL de água e secou-se até uma massa constante em umforno de vácuo (60°C, vácuo doméstico, 24 horas), obtendo-seo composto titulo (22,6 g, 96%) em forma de um pó de corcreme.
Exemplo 18
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 18A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 4-bromo-3-flúor-fenilamina para seproduzir, de acordo com o procedimento do Exemplo 10A, N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida que foitratada em seqüência usando-se os procedimentos dos Exemplos13A, 13B e 13C para se obter o produto titulo.Exemplo 18B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 18A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo13D, substituindo-se o produto do Exemplo 13C pelo produtodo Exemplo 18A, obtendo-se éster terc-butilico do ácido {4-[4-(4-bromo-3-flúor-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico quese fez reagir usando-se o procedimento do Exemplo 13E,obtendo-se o produto titulo bruto que foi purificado porHPLC usando-se acetato de amônio para se obter o produtotitulo (8 mg, 7%) .
Exemplo 19
4-(4-Amino-fenil-sulfanil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 19A
Ácido 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-nitro-benzóico
Aqueceu-se uma solução de ácido 4-cloro-3-nitro-benzóico (2,00 g, 10,0 mmol), 4-aminotiofenol (10,0 mmol), ecarbonato de césio (6,52 g, 20,0 mmol) em N,N-dimetilforma-mida anidra (10 mL) a 90°C sob uma atmosfera de nitrogêniodurante 2 horas. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente e verteu-se em 50 mL de gelo/água e acetato deetila (100 mL) . Agitou-se a mistura enquanto se ajustava opH para 2 com ácido clorídrico concentrado. Separaram-se asfases e lavou-se a fase orgânica com água (2 x 50 mL) esalmoura (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo.Fez-se o residuo co-evaporar com cloreto de metileno/hexanose triturou-se o residuo com cloreto de metileno, obtendo-seo composto titulo em forma de um sólido amarelo escuro(2,115 g, 73%).
Exemplo 19B
Ácido 4-[4-(9H-fluoren-9-ilmetóxi-carbonilamino)-fenil-sulfanil]-3-nitro-benzóico
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 19A(1,00 g, 3,445 mmol) em cloreto de metileno anidro (40 mL)com N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,77 mL, 7,234 mmol)gota a gota, e agitou-se a solução resultante cor de laranjaà temperatura ambiente durante 30 minutos sob uma atmosferade nitrogênio. Acrescentou-se então piridina anidra (0,557mL, 6,89 mmol), seguida por cloreto de 9-fluorenil-metóxi-carbonila sólido (1,114 g, 4,306 mmol) em três porções.Agitou-se a reação durante 30 minutos, vertendo-se então emágua (75 mL) e ajustando-se o pH para 1 com uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico a IN. Depois de se ter agitadodurante 15 minutos à temperatura ambiente, transferiu-se amistura para um funil separador e extraiu-se com acetato deetila (500 mL, seguido por 2 x 150 mL) . Lavaram-se osextratos orgânicos combinados com água (2 x 50 mL) esalmoura (50 mL) , secaram-se sobre sulfato de sódio anidro,filtraram-se, e, concentraram-se por evaporação rotativa avácuo. A trituração com cloreto de metileno resultou nocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (1,29 g, 73%).Exemplo 19C
Ester 9H-fluoren-9-ilmetllico do ácido [ 4-(4-clorocarbonil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-carbâmico
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 19B(500 mg, 0,976 mmol) em cloreto de metileno anidro (10 mL) etetraidrof urano (5 mL) com cloreto de oxalila (a 2M emcloreto de metileno, 0,976 mL, 1,951 mmol) e N,N-dimetilformamida (3 gotas), e agitou-se a solução resultantesob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas à tempe-ratura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação rota-tiva a vácuo e secou-se o residuo a alto vácuo para se obtero composto titulo em forma de um sólido amarelo (0,571 g).
Exemplo 19D
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido ( 4-[4-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 19C(471 mg, 0,861 mmol) em tetraidrofurano anidro (8 mL) com 5-cloro-2-aminopiridina (125 mg, 0,972 mmol) e diisopropil-etilamina (0,232 mL, 1,332 mmol), e agitou-se à temperatura20 ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18 horas.Removeu-se o solvente por evaporação rotativa a vácuo,absorveu-se o residuo em acetato de etila (250 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50mL) , água (2 x 50 mL) , e salmoura (50 mL) . Secou-se a faseorgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A trituração com cloreto de metilenoresultou no composto titulo em forma de um sólido amarelo(373 mg, 61%) .Exemplo 19E
Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido {4-[2-amino-4-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoAqueceu-se o produto do Exemplo 19D (371 mg,0,5954 mmol), cloreto de amônio (208,6 mg, 3,900 mmol), e póde ferro (204, 5 mg, 3, 662 mmol) em uma mistura de água (6mL) , etanol (12 mL) e tetraidrofurano (12 mL) a 90° sob umaatmosfera de nitrogênio durante 3 horas. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato deetila (200 mL) , e lavou-se com água (2 x 50 mL) e salmoura(50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódioanidro, filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativaa vácuo, obtendo-se o produto em forma de um sólidoesbranquiçado (321 mg, 91%).
Exemplo 19F
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido {4-[4-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (88mg, 0,4063 mmol) e do produto do Exemplo 19E (241 mg, 0,4063mmol) em ácido acético (10 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 1,5 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL),concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4x). Secou-se o residuo aalto vácuo, purificando-se então por cromatografia flashsobre gel de silica com metanol a 2%/cloreto de metileno,para se obter o composto titulo em forma de um sólidoamarelo (168 mg, 54%).
Exemplo 19G
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 19F(167 mg, 0,2185 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) com a solução dehidróxido de litio mono-hidratado (18,3 mg, 0,437 mmol) emágua (2 mL) à temperatura ambiente, aquecendo-se então a 60°durante 40 minutos. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente, diluiu-se com acetato.de etila (100 mL) e água (30mL) , ajustou-se o pH da fase aquosa para 6 com soluçãoaquosa de ácido clorídrico a IN, e separaram-se as fases.Lavou-se as fase orgânica com água (2 x 25 mL) e salmoura(25 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se,e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo. Apurificação do residuo por cromatografia flash sobre gel desilica com metanol a 5%/cloreto de metileno resultou nocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (84 mg, 71%).1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,15-3,30 (m, 1H) , 5,62 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H) ,6, 77-6, 89 (m, 1H) , 7,15 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,64 (d, J =8,09 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,82,2,57 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 8,42(d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,89 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,92 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 542/544(M+H)+.Exemplo 20
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-benzamida
Exemplo 20A
Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido {4-[2-amino-4-(4-trifluormetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura do produto do Exemplo19C com 4-trifluormetil-tiazol-2-ilamina usando-se oprocedimento do Exemplo 19D, substituindo-se 4-trifluor-metil-tiazol-2-ilamina por 5-cloro-2-aminopiridina, reduzin-do-se em seguida o grupo nitro de acordo com o procedimentodo Exemplo 19E para se obter o produto titulo.
Exemplo 2 0B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 20A com oproduto do Exemplo 8E, usando-se o procedimento do Exemplo19F, substituindo-se o produto do Exemplo 19E pelo produtodo Exemplo 20A, obtendo-se o éster 9H-fluoren-9-ilmetilicodo ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-trifluormetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fe-nil}-carbâmico que se fez reagir usando-se o procedimento doExemplo 19G, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por trituração com metanol a 3%/cloreto demetileno, obtendo-se o composto titulo (73 mg, 68%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H),.3,17-3,32 (m, 1H) , 5,65 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,84(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,65 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7,96 (dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz, 1H), 8,01 (s,1H) , 8,13 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,90 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 10,14 (s, 1H) , 13,02 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z582 (M+H)+ .
Exemplo 21
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N- (3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 21A
Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido {4-[2-amino-4-(3-flúor-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura do produto do Exemplo19C com 3-flúor-fenilamina, usando-se o procedimento doExemplo 19D, substituindo-se 5-cloro-2-aminopiridina por 3-flúor-fenilamina, reduzindo-se em seguida o grupo nitro,seguindo-se o procedimento do Exemplo 19E, para se obter oproduto titulo.
Exemplo 21B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 21 A com oproduto do Exemplo 8E, usando-se o procedimento do Exemplo19F, substituindo-se o produto do Exemplo 19E pelo produtodo Exemplo 21A, obtendo-se éster 9H-fluoren-9-ilmetilico doácido { 4-[4-(3-flúor-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoque se fez reagir usando-se o procedimento do Exemplo 19G,obtendo-se o composto titulo bruto que foi purificado porcromatografia de coluna sobre gel de silica, usando-semetanol/diclorometano como eluente para se obter o produtotítulo (9 mg, 55%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34(d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,13-3,35 (m, 1H), 5,60 (s, 2H) , 6,64(d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,84-6,98 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,37 (q, J = 7,97 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 7,64 (dd, J = 8, 09, 0, 74 Hz, 1H) , 7, 68-7, 83 (m, 2H) ,7,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,16(s, 1H), 10,34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
Exemplo 22
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 22A
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 10A(553 mg, 1,557 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (15 mL)com 4-mercaptofenol (196 mg, 1,557 mmol) e carbonato decésio (1,015 g, 3,114 mmol) à temperatura ambiente,aquecendo-se então a 100° sob uma atmosfera de nitrogêniodurante 3 horas. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente e removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo. O resíduo foi absorvido em H20 (30 mL) e ajustou-se opH para 3 com uma solução aquosa de HC1 a IN. Extraiu-se afase aquosa com acetato de etila (2 x 50 mL) , e lavaram-seos extratos orgânicos combinados com salmoura (25 mL) .Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa.Purificou-se o resíduo por trituração com cloreto demetileno e cromatografia flash sobre gel de silica com umgradiente de 6% a 30% de acetato de etila/cloreto demetileno, obtendo-se o produto em forma de um sólido amareloescuro (517 mg, 75%).
Exemplo 22B
3-Amino-N-(4-bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-benzamida
Aqueceu-se uma suspensão do produto do Exemplo 22A(409,9 mg, 0,9205 mmol) e pó de ferro (206 mg, 3,682 mmol)em ácido acético (7 mL) e etanol (7 mL) com refluxo sob umaatmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com água (30mL), ajustando-se o pH para 6 com carbonato de sódio sólido,e extraiu-se a solução aquosa com acetato de etila (2 x 50mL). Lavaram-se os extratos orgânicos combinados comsalmoura (25 mL) , secaram-se sobre sulfato de sódio,filtraram-se, e concentraram-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sólido marrom claro (290 mg,0,6983 mmol, 76%).
Exemplo 22C
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (21mg, 0,0963 mmol) e do produto do Exemplo 22B (40 mg, 0,0963mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reação atéa temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL) ,concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4x). Reconcentrou-se oresíduo a alto vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia flash sobre gel de sílica com metanol a 4%/cloreto demetileno, obtendo-se o composto título em forma de um sólidoamarelo (29 mg, 0,0494 mmol, 51%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6)ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,18-3,29 (m, 1H), 6,85(d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6, 89-6, 97 (m, 1H) , 7,31 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7, 58-7, 69 (m, 1H) , 7,73(d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,76-7,84 (m, 1H), 7,86-8,07 (m, 1H),8, 59 (s, 1H) , 8,76-9,01 (m, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 10,20 (s,1H) , 10,31 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 586/588 (M+H)+, MS (ESI-)m/z 584/586 (M-H)~ .
Exemplo 23
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 23A
3-Amino-N-(5-bromo-piridin-2-il)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoíla com 5-bromo-piridin-2-ilamina para se produzirN-(4-bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida de acordo com oprocedimento do Exemplo 10A, que foi tratado em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e 22B para seobter o produto título.
Exemplo 23B
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino) -benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 23A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 23 A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (42 mg, 43%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,17-3,36 (m, 1H) , 6, 84-6, 88 (m, 2H) , 6,90 (d, J = 8,46 Hz,1H), 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,09 Hz, 1H),7, 86-7, 97 (m, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 8,06 (dd, J = 8,82, 2,57Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 8,83Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 2,57 Hz,1H) , 8,75 (br s, 1H) , 8,96 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,02 (s,1H), 10,96 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 587/589 (M+H)+.
Exemplo 24
N-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-4- (4-hidróxi-fenilsulfanil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 24A
3-Amino-N-(5-bromo-pirimidin-2-il)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 5-bromo-pirimidin-2-ilamina para seproduzir N-(5-bromo-pirimidin-2-il)-4-cloro-3-nitro-benzamidade acordo com o procedimento do Exemplo 10A, que foi tratadoem seqüência usando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e22B para se obter o produto titulo.
Exemplo 24B
N-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-4- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 24A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 24A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (34 mg, 33%) . 1HRMN (300 MHz3 DMSO-D6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,07-3,50 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,92 (d, J =8,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,09Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,99 (d,J = 9,19 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H) , 11,18 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 588/590 (M+H)+.
Exemplo 25
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2 33-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 23A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 23A, substituindo-se o produto do Exemplo 8E peloproduto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulo bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético (41 mg,43%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,77 (s, 3H) , 6,85(d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8, 82 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J =8,46, 1,84 Hz, 1H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,19 (d, J = 9,19 Hz,1H) , 8,51 (d, J = 1,84 Hz, 1H),. 8,89 (s, 1H) , 9,00 (d, J =8,82 Hz, 1H), 10,05 (br s, 1H), 10,99 (s, 1H) , 11,73 (br s,1H); MS (ESI+) m/z 559/561 (M+H)+.
Exemplo 26
N-(3-Bromo-fenil)-4- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 26A
3-Amino-N-(3-bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 3-bromo-fenilamina para se produzir N-(3-bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida de acordo com oprocedimento do Exemplo 10A, e que foi tratado em seqüência,usando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e 22B para seobter o produto titulo.
Exemplo 26B
N-(3-Bromo-fenil)-4- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 26A com oproduto do Exemplo 8E, usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 26A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de silicausando-se metanol/diclorometano como eluente para se obter oproduto titulo (24 mg, 42%). MS (ESI+) m/z 586/588 (M+H)+.
Exemplo 27
N-(3-Bromo-fenil)-4- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 26A com oproduto do Exemplo 9B, usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 26A, e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (22 mg, 47%) . XH RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,68 (s, 3H), 6,81-6,89 (m, 2H) , 6,89-7,01 (m, 1H) , 7, 22-7, 38 (m, 4H) , 7, 49-7, 64 (m, 1H) , 7,67-7,89 (m, 2H), 7, 92-8, 03 (m, 1H), 8,04-8,17 (m, 1H) , 8,58 (s,1H) , 8,70-8,91 (m, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) , 10,31(s, 1H); MS (ESI+) m/z ,558/560 (M+H)+.
Exemplo 28
N- ( 4-Bromof enil) -4- ( 4-hidróxi-fenilsulf anil) -3- (7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 28A
3-Amino-N-(4-bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 10A emseqüência usando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e 22Bpara se obter o produto titulo.
Exemplo 28B
N- ( 4-Bromo-f enil) -4- ( 4-hidróxi-f enilsulf anil) -3- (7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 28A com oproduto do Exemplo . 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 28A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (24 mg, 51%) . 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 2,68 (s, 3H) , 6,85 (d, J = 8,46 Hz,2H), 6,89-7,00 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,45-7,64(m, 3H) , 7, 67-7, 88 (m, 3H) , 7,97 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,8,70-8, 92 (m, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 10,29 (s,1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
Exemplo 29
4-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Exemplo 2 9A
N' -(3-Ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina
Aqueceu-se uma solução de 2-amino-nicotinonitrila(5 g, 42 mmol) e de dimetil acetal de N,N-dimetilformamida(6,13 mL, 46,2 mmol) em tolueno (20 mL) com refluxo durante3 horas. Depois de se ter resfriado até a temperaturaambiente, concentrou-se a solução a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (7,3 g, 100%).
Exemplo 29B
l-Cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-2-nitro-benzeno
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 9C, substituindo-se l-clorometil-4-metóxi-benzeno por l-bromometil-3-flúor-benzeno (0,56 g,100%) .Exemplo 29C
4-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 9D, substituindo-se l-cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-2-nitro-benzeno por l-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-2-nitro-benzeno (0,57 g, 77%).
Exemplo 29D
4-[2-Amino-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenilsulfanil]-fenol
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 9E, substituindo-se 4-[ 4-(4-metóxi-benzilóxi)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol por 4-[4-(3-flúor-benzilóxi) -2-nitro-fenilsulfanil]-fenol (0,501 g, 96%).
Exemplo 29E
4-[4-(3-Flúor-benzilóxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 29A(35 mg, 0,2 mmol) e do produto do Exemplo 29D (68 mg, 0,2mmol) em ácido acético (1 mL) gradualmente da temperaturaambiente até 130°C em um banho de óleo durante um periodo de15 minutos, aquecendo-se em seguida a 130°C durante outra1,5 hora. Resfriou-se então a mistura até a temperaturaambiente, concentrou-se a vácuo, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC preparatória de fasereversa em uma coluna C8 de Waters Symmetry (25 mm x 100 mm,7 um de tamanho de partícula) usando-se um gradiente de 10%a 100% de acetonitrila/ácido trifluoracético a 0,1% em águadurante 8 minutos (10 minutos de tempo de passagem) a umataxa de fluxo de 40 mL/min, obtendo-se o composto titulo emforma de sal de ácido trifluoracético (28 mg, 30%) . 1H RMN(300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm: 5,14 (s, 2H) , 6,65 (m, 2H) , 7,14(m, 8H), 7,49 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,88 (d,J = 7,47 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,34 (s, 1H);MS (ESI) m/z 471 (M+H)+.
Exemplo 30
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 28 A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 28A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 29A, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (11 mg, 24%) . XH RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm: 6,85 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,88-7,01 (br m,1H) , 7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,52 (d, J-8,82 Hz, 2H) ,7,61-7,87 (br m, 2H), 7,73 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,92-8,09(br m, 1H) , 8, 54-8,72 (br m, 1H) , 8, 87-9,04 (br m, 1H) ,9,03-9,19 (br m, 1H), 9,96 (br s, 1H), 10,31 (br d, J = 9,56Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 544/546 (M+H)+.
Exemplo 31
N-(2-Bromo-benzil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 31A
3-Amino-N-(2-bromo-benzil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-benzamidaFez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 2-bromo-benzilamina para se produzir, deacordo com o procedimento do Exemplo 10A, N-(2-bromo-benzil)-4-cloro-3-nitro-benzamida que foi tratada em seqüên-cia usando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e 22B parase obter o produto titulo.
Exemplo 31B
N-(2-Bromo-benzil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 31A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 31A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (60 mg, 71%) . XH RMN (300MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 2,68 (s, 3H) , 4,48 (d, J = 5,52 Hz,2H) , 6,84 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6, 87-6, 96 (m, 1H) , 7,16-7,25(m, 1H) , 7, 25-7, 40 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,61(d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,93 (s,1H) , 8,58 (s, 1H) , 8, 74-8, 85 (m, 1H) , 8,94-9,21 (m, 1H) ,9,94 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 572/574 (M+H)+.
Exemplo 32
N-(2-Bromo-benzil)-4- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil) -3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 31A com oproduto do Exemplo 2 9 A usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 31A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 29A, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (58 mg, 60%) . 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 4,48 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 6,84 (d, J =8,46 Hz, 2H) , 6, 87-7, 02 (m, 1H) , 7,13-7,44 (m, 5H) , 7,58-7,64 (m, 1H), 7,64-7,84 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,62 (d, J =1,84 Hz, 1H) , 8, 82-9, 20 (m, 3H) , 9,94 (s, 1H) , 10,30 (s,1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
Exemplo 33
N-(4-Bromo-benzil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 33A
3-Amino-N-(4-bromo-benzil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 4-bromo-benzilamina para se produzir, deacordo com o procedimento do Exemplo 10A, N-(4-bromo-benzil)-4-cloro-3-nitro-benzamida que foi tratada em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e 22B, obtendo-se o produto titulo.
Exemplo 33B
N-(4-Bromo-benzil)-4- (4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 33A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 33 A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (40 mg, 40%) . 1H RMN (500MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,67 (s, 3H) , 4,41 (d, 6,22 Hz, 2H) ,6,83 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,86-6,95 (m, 1H) , 7,25 (d, J =8,30 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,30Hz, 2H) , 7,52-7, 59 (m, 1H), 7, 65-7, 80 (m, 1H) , 7,81-7,98 (m,1H) , 8, 49-8, 63 (m, 1H) , 8, 69-8, 84 (m, 1H) , 8, 93-9,07 (m,1H) , 9, 83-9,97 (m, 1H) , 10,11 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 572/574(M+H)+.
Exemplo 34
N-(4-Bromo-benzil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 33A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 33A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 29A, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatograf ia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (26 mg, 26%) . 2H RMN (300MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 4,41 (d, J = 5,88 Hz, 2H) , 6,76-6,96(m, 1H), 6,83 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,51(d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,58-7,80 (m, 2H), 7,82-7,97 (m, 1H),8, 52-8,69 (m, 1H) , 8,86-9,18 (m, 3H) , 9,94 (s, 1H) , 10,28(s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
Exemplo 35
N-Benzil-4-(4-hidr6xi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 35A
3-Amino-N-benzil-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de 4-cloro-3-nitroben-zoila cloreto de com benzilamina para se produzir, de acordocom o procedimento do Exemplo 10A, N-benzil-4-cloro-3-nitro-benzamida que foi tratada em seqüência usando-se osprocedimentos dos Exemplos 22A e 22B para se obter o produtotitulo.
Exemplo 35B
N-Benzil-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-y]amino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 35A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 35A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (50 mg, 54%) . XH RMN (300MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 2,67 (s, 3H) , 4,45 (d, J = 5,88 Hz,2H) , 6, 78-6, 96 (m, 1H) , 6,83 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,15-7,40(m, 7 H) , 7,55 (d, J = 7,35 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 5,88 Hz,1H) , 7,90 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 8,09 Hz, 1H) ,9,01 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 494(M+H)+, (ESI-) m/z 492 (M-H)-.
Exemplo 36
N-Benzil-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 35A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 35A, e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 29A, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (39 mg, 55%) . XH RMN (300MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 4,45 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 6,83 (d, J =8, 82 Hz, 2H), 6, 82-6, 93 (m, 1H) , 7,16-7,44 (m, 7H) , 7,56-7,81 (m, 2H) , 7,90 (br S, 1H) , 8,61 (br s, 1H) , 8,79-9,22(br m, 3H), 9,94 (br s, 1H), 10,28 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z480 (M+H)+.
Exemplo 37
N-(4-Bromo-fenil)-4- (4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 37A
Ácido 4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-nitro-benzóicoAqueceu-se uma solução de hidroquinona (3,00 g,0,0272 mol) e de hidróxido de potássio (2,293 g, 0,0409 mol)em dimetilsulfoxido anidro (20 mL) a 120° durante 30 minutossob uma atmosfera de nitrogênio. Acrescentou-se uma soluçãode ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico (5,49 g, 0,0272 mol) emdimetilsulfoxido (25 mL) gota a gota durante um período de30 minutos a 120°, deixando-se então a reação se agitardurante outras 2 horas à mesma temperatura. Resfriou-seentão a reação em um banho de gelo e verteu-se em 100 mL degelo-água. Acidificou-se a mistura com HC1 concentrado atéum pH 3 e extraiu-se com éter etílico (3 x 100 mL). Lavaram-se os extratos etéreos combinados com água (3 x 150 mL) ,secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtraram-se, econcentraram-se por evaporação rotativa a vácuo. Apurificação do resíduo por cromatografia flash sobre gel desílica com um gradiente de 2% a 3% de metanol/cloreto demetileno contendo 0,5% de ácido acético resultou no produtoem forma de um sólido cor de laranja depois de co-evaporaçãocom cloreto de metileno/hexanos (2,432 g, 32%).
Exemplo 37B
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-nitro-benzamida
Tratou-se uma mistura do produto do Exemplo 37A(200 mg, 0,7267 mmol) e 4-bromoanilina (193,3 mg, 1,090mmol) em tolueno anidro (6 mL) a 50° sob uma atmosfera denitrogênio com tricloreto de fósforo (0,052 mL, 0,5814mmol), aquecendo-se então com refluxo durante 2 horas.Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente e acrescen-tou-se água (30 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato deetila (3 x 25 mL) , lavando-se então os extratos orgânicoscombinados com salmoura, secando-se sobre sulfato de sódioanidro, filtrando-se, e concentrando-se por evaporaçãorotativa a vácuo. A purificação por cromatografia flashsobre gel de sílica com acetato de etila a 10%/cloreto demetileno resultou no produto em forma de um sólido laranjaclaro (124 mg, 40%).
Exemplo 37C
3-Amino-N-(4-bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-benzamida
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 37B(116,6 mg, 0,2717 mmol) e de pó de ferro (60,7 mg, 1,087mmol) em ácido acético (2 mL) e etanol (2 mL) com refluxosob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Resfriou-seentão a reação até a temperatura ambiente. Diluiu-se amistura com água (20 mL) , ajustou-se o pH para 6 comcarbonato de sódio sólido, extraindo-se então a fase aquosacom acetato de etila (2 x 50 mL) . Lavaram-se os extratosorgânicos combinados com salmoura (25 mL) , secaram-se sobresulfato de sódio, filtraram-se, e concentraram-se a vácuo,obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido bege (100mg, 92%).
Exemplo 37D
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(15,4 mg, 0,0714 mmol) e do produto do Exemplo 37C (28,5 mg,0,0714 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL),concentrou-se por evaporação rotativa, e co-evaporou-se comcloreto de metileno/hexanos (4x). Depois de se ter secado aalto vácuo, purificou-se o residuo por cromatografia flashsobre gel de silica com metanol a 5%/cloreto de metileno,obtendo-se o produto titulo (24 mg, 59%) . XH RMN (300 MHz,DMSO- D6) ô ppm: 1,32 .(d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,14-3,29 (m,1H) , 6,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6, 83-6, 98 (m, 3H) , 7,53 (d,J = 8,82 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,76 (d, J =8,82 Hz3 2H), 7,87 (dd, J = 8,82, 1,84 Hz, 1H), 8,17 (d, J =1,47 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 9,39(s, 1H), 10,02 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 570/572(M+H)+, MS (ESI-) m/z 568/570 (M-H)".
Exemplo 38
N-(4-Bromo-fenil)-4- ( 4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 37C com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo37D, substituindo-se o produto do Exemplo 8E pelo produto doExemplo 9B, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de silicausando-se metanol/diclorometano como eluente para se obter oproduto titulo (42 mg, 49%) . 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8ppm: 2,66 (s, 3H) , 6,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,89 (t, J =8, 27 Hz, 3H) , 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 3H), 7,75 (d, J = 9,19Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 8,64, 1,65 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,47Hz, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,39 (s,1H) , 10,00 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 542/544(M+H)+.
Exemplo 39
N-(3-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 39A3-Amino-N-(3-bromo-fenil)-4- (4-hidróxi-fenóxi)-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico com hidroquinona para se produzir, de acordocom o procedimento do Exemplo 37A, ácido 4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-nitro-benzóico que foi tratado em seqüência com 3-bromo-fenilamina usando-se o procedimento do Exemplo 37B ereduziu-se, usando-se o procedimento do Exemplo 37C para seobter o produto titulo.
Exemplo 39B
N-(3-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 39A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo37D, substituindo-se o produto do Exemplo 37C pelo produtodo Exemplo 39A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de silicausando-se metanol/diclorometano como eluente para se obter oproduto titulo (27 mg, 62%) . 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,14-3,29 (m, 1H) , 6,75 (d,J = 8,82 Hz, 2H) , 6, 82-6, 96 (m, 3H) , 7,23-7,41 (m, 2H) , 7,60(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,70-7,81 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,82Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,82 (d,J = 8,46 Hz, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 10,02 (s, 1H) , 10,33 (s,1H); MS (ESI+) m/z 570/572 (M+H)+.
Exemplo 40
N-(3-Bromo-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 39A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo37D, substituindo-se o produto do Exemplo 37C pelo produtodo Exemplo 39A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano. como eluentepara se obter o produto titulo (32 mg, 75%) . XE RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,67 (s, 3H) , 6,75 (d, J = 8,82 Hz,2H), 6,82-6,98 (m, 3H), 7,20-7,38 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,69-7,81 (m, 1H) , 7,87 (dd, J = 8, 64, 2, 02 Hz,1H) , 8,10 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H) ,8,78 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) ,10,32 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 542/544 '(M+H)+.
Exemplo 41
4 -(4-Hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Exemplo 4 IA
3-Amino-4-(4-hidróxi-fenóxi)-N-fenil-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico com hidroquinona para se produzir, de acordocom o procedimento do Exemplo 37A, o ácido 4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-nitro-benzóico que foi tratado em seqüência comfenilamina usando-se o procedimento do Exemplo 37B ereduzido usando-se o procedimento do Exemplo 37C para seobter o produto titulo.Exemplo 41B
4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[ 2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 41 A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo37D, substituindo-se o produto do Exemplo 3-7C pelo produtodo Exemplo 4 IA, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de silicausando-se metanol/diclorometano como eluente para se obter oproduto titulo (16 mg, 42%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) õppm: 1,32 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,12-3,30 (m, 1H) , 6,74 (d,J = 8,82 Hz, 2H) , 6,89 (t, J = 8,09 Hz, 3H) , 7,09 (t, J =7,35 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 7,91 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,82Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 8,64, 2,02Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,82 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 9,38 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 10,19 (s, 1H);MS (DCI/NH3) m/z 492 (M+H)+.
Exemplo 42
N-Benzil-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
Exemplo 42A
3-Amino-N-benzil-4-(4-hidróxi-fenóxi)-N-metil-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico com hidroquinona para se produzir, de acordocom o procedimento do Exemplo 37A, o ácido 4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-nitro-benzóico que foi tratado em seqüência combenzil-metil-amina usando-se o procedimento do Exemplo 37B ereduzido usando-se o procedimento do Exemplo 37C para seobter o produto titulo.
Exemplo 42B
N-Benzil-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 42A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo37D, substituindo-se o produto do Exemplo 37C pelo produtodo Exemplo 42A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de silicausando-se metanol/diclorometano como eluente para se obter oproduto titulo (37 mg, 45%).
Exemplo 43
N-(2-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 43A
Ácido 4-(4-Benzilóxi-fenóxi)-3-nitro-benzóico
Agitou-se uma solução de 4-benzilóxi-fenol (2,00g, 0,01 mol) e de hidróxido de potássio (1,12 g, 0,02 mol)em dimetilsulfoxido anidro (20 mL) à temperatura ambientedurante 10 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.Acrescentou-se uma solução de ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico(2,01 g, 0,01 mol) em dimetilsulf oxido (5 mL) e a misturafoi aquecida a 120° durante 1 hora. Resfriou-se então areação em um banho de gelo e verteu-se em 100 mL de gelo-água. Acidificou-se a mistura com HC1 concentrado até um pH3, sendo então o sólido resultante coletado por filtração avácuo, lavado com água e secado em um forno de vácuo para seobter o produto titulo (3,5 g, 96%).
Exemplo 43B
Ácido 3-amino-4-(4-benzilóxi-fenóxi)-benzóico
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 43 A(0,73 g, 2,0 mmol), pó de ferro (1,12 g, 20 mmol) e cloretode amônio (1,08 g, 20 mmol) em metanol (20 mL) , tetraidro-furano (20 mL) , e água (10 mL) a 80° durante 48 horas.Depois de se ter resfriado até a temperatura ambiente,diluiu-se a mistura com metanol (50 mL) e filtrou-se atravésde um chumaço de celite. Concentrou-se o filtrado a vácuo,purificando-se então por cromatografia de coluna sobre gelde silica usando-se metanol/diclorometano como eluente parase obter o produto titulo (670 mg, 100%) .
Exemplo 43C
Ácido 4-(4-benzilóxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(432 mg, 2,0 mmol) e do produto do Exemplo 43B (670 mg, 2,0mmol) em ácido acético (5 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 30 minutos. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, concentrou-se por evaporaçãorotativa, e fez-se co-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (4x) . Depois de se ter secado a alto vácuo,purificou-se o residuo por cromatografia flash sobre gel desilica com metanol/cloreto de metileno, obtendo-se o produtotitulo (560 mg, 55%). .Exemplo 43D
Cloreto de 4-(4-benzilóxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoíla
Fez-se refluir uma solução do produto do Exemplo43C (224 mg, 0,443 mmol) em cloreto de tionila (2 mL)durante 1 hora. Resfriou-se a mistura até a temperaturaambiente, acrescentou-se tolueno (5 mL) e concentrou-se amistura a vácuo para se obter o produto titulo em forma deum sólido.
Exemplo 43E
4-(4-Benzilóxi-fenóxi)-N-(2-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 43D(53 mg, 0,1 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0,052 mL, 0,3mmol), 2-flúor-fenilamina (0,014 mL, 0,15 mmol) emdiclorometano (2 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora,concentrando-se então a vácuo para se obter o produtotitulo.
Exemplo 43F
N-(2-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 43E epentametilbenzeno (72 mg, 0,5 mmol) em ácido trifluoracético(5 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se osolvente por evaporação rotativa a vácuo e fez-se co-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (2x), obtendo-se oproduto titulo bruto que foi purificado por HPLC com TFA,obtendo-se o composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (11 mg, 22%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ôppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,28 (m, 1H), 6,77 (m, 2H),6,93 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,82Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,64, 2, 02 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 2,21Hz, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 9,47 (s,1H) , 10,13 (s, 1H), 11,48 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 510 (M+H) + .
Exemplo 44
4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-metóxi-fenil)-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e 3-metóxi-fenilamina, obtendo-se 4-(4-benzilóxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-metóxi-fenil)-benzamida usando-se o procedimento doExemplo 43E. Desprotegeu-se então o material usando-se oprocedimento do Exemplo 43F, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluentepara se obter o produto titulo (12 mg, 40%) . XH RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,11-3,29(m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 6,68 (dd, J = 8, 09, 1, 84 Hz, 1H) ,6,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,89 (t, J = 8,64 Hz, 3H) , 7,24(t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,45 (t, J= 2,21 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J =8,64, 1,65 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,82 (d, J =8, 46 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,01 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 522 (M+H)+.Exemplo 45
N-(3-Carbamoil-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e 3-amino-benzamida, obtendo-se 4-(4-benzilóxi-f enóxi) -N-(3-carbamoil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida usando-se o procedimento do Exemplo43E. Desprotegeu-se então o material usando-se o procedimentodo Exemplo 43F, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (30 mg, 56%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,3,28 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,40 (m, 2H) , 7,60(d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,91 (m, 3H), 8,02 (dd, J = 8,82, 2,21Hz, 1H) , 8,17 (d5 J = 2,21 Hz, 1H) , 8,22 (m, 1H) , 8,91 (s,1H), 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) ,11,50 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
Exemplo 46
4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-piridin-3-il-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e piridin-3-ilamina, obtendo-se 4-(4-benzilóxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-piridin-3-il-benzamida usando-se o procedimento do Exemplo 43E.Desprotegeu-se então o material usando-se o procedimento doExemplo 43F, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético (23 mg, 47%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,29 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,54 (dd, J =8,27, 4,96 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =8, 825 2,21 Hz, 1H), 8,16 (d5 J = 2,21 Hz, 1H), 8,29 (m, 1H) ,8, 39 (dd, J = 4, 78, 1, 47 Hz, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 9,04 (m,2H) , 9,48 (s5 1H) , 10,59 (s, 1H) , 11,59 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 493 (M+H)+.
Exemplo 47
4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-piridin-4-il-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e piridin-4-ilamina, obtendo-se 4-(4-benzilóxi-fenóxi) -3- (7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-N-piridin-4- il-benzamida usando-se o procedimento do Exemplo 43E.Desprotegeu-se então o material usando-se o procedimento doExemplo 43F, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (30 mg, 61%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,3, 27 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 8,64, 2, 02 Hz, 1H) , 8,22 (m, 3H) ,8,72 (d, J = 6,99 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 11,10 (s, 1H) , 11,35 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 493 (M+H)+.
Exemplo 48
4- ( 4-Hidróxi-f enóxi) -3- (7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-N-piridin-2-il-benzamidaFez-se reagir a solução do produto do Exemplo 43De Piridin-2-ilamina, obtendo-se 4-( 4-benzilóxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-piridin-2-il-benzamida usando-se o procedimento do Exemplo 43E.
Desprotegeu-se então o material usando-se o procedimento doExemplo 43F, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (5 mg, 10%). 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,28(m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 6,94 (m,2H)7,18 (dd, J = 7,35, 4,78 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,09 (dd,J = 8,46, 2,21 Hz3 1H), 8,17 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,22 (d,J = 2,21 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 2,94 Hz, 1H) , 8,94 (s, 1H) ,9,03 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 10,80 (s, 1H) ,11,61 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
Exemplo 49
N-(2-Carbamoil-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e 2-amino-benzamida, obtendo-se 4-(4-benzilóxi-fenóxi)-N-(2-carbamoil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida usando-se o procedimento do Exemplo43E. Desprotegeu-se então o material usando-se o procedi-mento do Exemplo 43F, obtendo-se o produto titulo bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético (18 mg,34%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz,6H) , 3,28 (m, 1H), 6,76 (m, 2H) , 6,96 (m, 3H), 7,18 (m, 1H) ,7,57 (m, 1H), 7,85 (m, 4H), 8,10 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,43(s, 1H) , 8,68 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,00 (d, J= 8:82 Hz, 1H) , 9,48 (s, 1H), 11,50 (s, 1H) , 12,99 (s, 1H) ;MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
Exemplo 50
N-(3-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e 3-flúor-fenilamina, obtendo-se 4-( 4-benzilóxi-fenóxi)-N-(3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida usando-se o procedimento do Exemplo 43E.Desprotegeu-se então o material usando-se o procedimento doExemplo 43F, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (7 mg, 14%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,28(m, 1H) , 6,78 (m, 2H), 6,93 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,55 (m,1H) , 7,74 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,97 (dd, J =8,82, 2,21 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,88 (s, 1H) ,8, 98 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 10,42 (s, 1H) ,11,34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
Exemplo 51
N-(4-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e 4-flúor-fenilamina, obtendo-se 4-( 4-benzilóxi-fenóxi)-N-(4-flúor-fenil)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida usando-se o procedimento do Exemplo 43E.Desprotegeu-se então o material usando-se o procedimento doExemplo 43F, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético (27 mg, 53%). 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,3,28 (m, 1H) , 6,76 (m, 2H) , 6,92 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,76(m, 2H) , 7,85 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,96 (dd, J = 8,64, 2,39Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H) , 8,98 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H), 11,35 (s, 1H);MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
Exemplo 52
N-(2-Bromo-fenil)-4- ( 4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e 2-bromo-fenilamina, obtendo-se 4-( 4-benzilóxi-fenóxi)-N-(2-brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida usando-se o procedimento do Exemplo 43E.Desprotegeu-se então o material usando-se o procedimento doExemplo 43F, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético (8 mg, 14%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,28(m, 1H) , 6,77 (m, 2H) , 6,94 (m, 3H) , 7,24 (m, 1H), 7,44 (m,1H) , 7,54 (dd, J = 7, 74, 1, 84 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,09,1,50 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,64,2,02 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,98(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,46 (s, 1H), 10,06 (s, 1H) , 11,37 (s,1H); MS (ESI+) m/z 570, 572 (M+H)+.Exemplo 53
N-(2-Hidróxi-5-metil-fenil)-4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e 2-amino-4-metil-fenol, obtendo-se 4-(4-benzilóxi-fenóxi)-N-(2-hidróxi-5-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida usando-se o procedimentodo Exemplo 43E. Desprotegeu-se então o material usando-se oprocedimento do Exemplo 43F, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(15 mg, 29%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H), 2,22 (s, 3H), 3,29 (m, 1H) , 6,79 (m, 4H) , 6,92(m, 3H) , 7,47 (d, J = 1,32 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,82 Hz,1H), 7,97 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,21 Hz,1H), 8,91 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,45 (m, 3H),11,46 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
Exemplo 54
4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-metóxi-fenil)-benzamida
Fez-se reagir uma solução do produto do Exemplo43D e 4-metóxi-fenilamina, obtendo-se 4-(4-benzilóxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-metóxi-fenil)-benzamida usando-se o procedimento doExemplo 43E. Desprotegeu-se então o material usando-se oprocedimento do Exemplo 43F, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(27 mg, 52%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H), 3,28 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,77 (m, 2H) , 6,92(m, 5H), 7,64 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,96 (dd,J = 8, 64, 2, 02 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,89 (s,1H) , 8,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,46 (s, 1H), 10,12 (s, 1H) ,11,41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
Exemplo 55
N-(4-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 55A
3-Amino-N-(4-flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 4-flúor-fenilamina para se produzir, deacordo com o procedimento do Exemplo 10A5, 4-cloro-N-(4-flúor-fenil)-3-nitro-benzamida que foi tratada em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 22 A e 22B para seobter o produto titulo.
Exemplo 55B
N-(4-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 55A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 55 A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético (47 mg, 45%). """HRMN (300 MHz, DMS0-D6) 5 ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,27 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,18(m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,75 (s,1H) , 8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 10,28 (s,1H) , 11,28 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 526 (M+H)+.
Exemplo 56
N- (4-Fluorfenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 55 A com oproduto " do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 55 A e . substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(24 mg, 24%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 2,75 (s, 3H),6,83 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,31(m, 2H) , 7,76 (m, 3H) , 7,86 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,96 (s,1H) , 8,81 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H) ,10,28 (s, 1H), 11,38 (s, 1H); (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
Exemplo 57
N-(4-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 55A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 55 A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 29A, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(24 mg, 24%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 6,84 (m, 2H),6,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,79(m, 4H) , 7,95 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 9,02 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 9,12 (d, J = 2,82 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,27 (s, 1H) ,11,21 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
Exemplo 58
N-(2-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 58A
3-Amino-N-(2-flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 2-flúor-fenilamina para se produzir, deacordo com o procedimento do Exemplo 10A, 4-cloro-N-(2-flúor-fenil)-3-nitro-benzamida que foi tratada em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e 22B para seobter o produto titulo.
Exemplo 58B
N-(2-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 58A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 58A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por BDPLC com TFA, obtendo-se o composto tituloem forma de um sal de ácido trif luoracético (43 mg, 41%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,28 (m, 1H) , 6,84 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,26(m, 5H) , 7,57 (t, J = 7,35 Hz, 1H) , 7,87 (t, J = 8,09 Hz,2H) , 7,97 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,99 (d, J-8,82 Hz, 1H) ,10,01 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) , 11,38 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z526 (M+H)+.
Exemplo 59
N-(2-Flúor-fenil)-4- (4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 58A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 58A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(45 mg, 45%). RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,75 (s,3H) , 6,84 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H) ,7,56 (m, 1H) , 7,80 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 8,46 Hz,1H), 10,01 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 11,49 (s, 1H); MS (ESI+)m/z 498 (M+H)+.
Exemplo 60
N-(2-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 58A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 58A substituindo-se o produto do Exemplo 8E peloproduto do Exemplo 29A, obtendo-se o produto titulo brutoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trifluoracético (55 mg,57%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 6,84 (m, 2H) , 7,00(d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,26 (m, 5H) , 7,57 (m, 1H) , 7,89 (m,2H) , 7,98 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H), 9,08 (d, J = 7,72 Hz, 1H),9,17 (d, J = 2,94 Hz, 1H) , 10,02 (s, 1H) , 10,1.3 (s, 1H) ,11,58 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
Exemplo 61
N-(3-Flúor-fenil)-4- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil) -3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 61A
3-Amino-N-(3-flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 3-flúor-fenilamina para se produzir, deacordo com o procedimento do Exemplo 10A, 4-cloro-N-(3-flúor-fenil)-3-nitro-benzamida que foi tratada em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e 22B para seobter o produto titulo.
Exemplo 61B
N-(3-Flúor-fenil)-4- (4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 61A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 61A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético (44 mg, 42%). 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,28 (m, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,36 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,73(m, 1H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,78 (s,1H) , 8,98 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 10,41 (s,1H), 11,38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
Exemplo 62
N-(3-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 61A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 61A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(56 mg, 56%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,74 (s, 3H) ,6,90 (m, 4H) , 7,35 (m, 3H), 7,52 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 7,73(m, 2H), 7,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,78 (s,1H) , 8,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 10,40 (s,1H), 11,34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
Exemplo 63
N-(3-Flúor-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 61A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 61A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 29A, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(54 mg, 56%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 6,90 (m, 4H) ,7, 35 (m, 3H) , 7,53 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H) , 7,84(m, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 9,03 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 9,14 (d, J = 3,31 Hz, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 10,40 (s,1H) , 11,26 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 484 (M+H)+.
Exemplo 64
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Exemplo 64A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 3-bromo-fenilamina para se produzir N-(3-bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida de acordo com oprocedimento do Exemplo 10A e que se tratou em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 13A, 13B e 13C parase obter o produto titulo.
Exemplo 64B
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 64A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo13D, substituindo-se o produto do Exemplo 13C pelo produtodo Exemplo 64A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por cromatografia flash sobre gel de silica commetanol/cloreto de metileno, obtendo-se o composto titulo(32 mg, 23%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H), 3,22 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,09Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,54 (d, J= 8,82 Hz, 2H) , 7,64 (d, J =. 8,46 Hz, 1H) , 7,73 (m, 1H) ,7,81 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,08 (s, 1H) , 8,60(s, 1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H), 10,23 (s,1H), 10,35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 685, 687 (M+H)+.
Exemplo 65
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 64B com ácidotrifluoracético (3 mL) em cloreto de metileno (3 mL) àtemperatura ambiente durante 30 minutos. Removeram-se ossolventes a vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma deum sal de ácido trif luoracético. XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) 5ppm: 1,37 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,30 (m, 1H), 6,65 (d, J =8, 46 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,72 (m, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,46,1,84 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 9,07(d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H) , 11,82 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 585, 587 (M+H)+.
Exemplo 66
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir o produto do Exemplo 64A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo13D, substituindo-se o produto do Exemplo 13C pelo produtodo Exemplo 64A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi então purificado por cromatografia de colunasobre gel de silica usando-se metanol/diclorometano comoeluente, obtendo-se o composto titulo (27 mg, 21%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,48 (s, 9H) , 2,69 (s, 3H) , 7,00(d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,34 (m, 4H) , 7,54 (m, 3H) , 7,72 (m,1H) , 7,81 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) ,8,60 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H) , 10,22(s, 1H), 10,34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 657, 659 (M+H)+.
Exemplo 67
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-bromo-fenil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 66 com ácidotrif luoracético (3 mL) em cloreto de metileno (3 mL) àtemperatura ambiente durante 30 minutos. Removeram-se ossolventes a vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma deum sal de ácido trifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 2,77 (s, 3H) , 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,97 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H) , 7,72(m, 1H) , 7,90 (m, 3H) , 8,05 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,01 (d,J = 8,46 Hz, 1H) , 10,36 (s, 1H) , 11,78 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 557, 559 (M+H)+.Exemplo 68
Ester terc-butílico do ácido {4-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 64A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo13D, substituindo-se o produto do Exemplo 13C pelo produtodo Exemplo 64A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 29A, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de silica usando-se metanol/diclorometano como eluente,obtendo-se o composto titulo (31 mg, 24%) . XH RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 1,48 (s, 9H) , 7,01 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,32 (m, 4H) , 7,54 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H) , 7,82(d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,64 (s,1H) , 8,96 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 9,11 (d, J = 2,94 Hz, 1H) ,9,61 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 10,36 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z643/645 (M+H)+.
Exemplo 69
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-bromo-fenil)-3-(pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 68 com ácidotrif luoracético (3 mL) em cloreto de metileno (3 mL) àtemperatura ambiente durante 30 minutos. Removeram-se ossolventes a vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma deum sal de ácido trifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 6,65 (d5 J = 8,82 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,17 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,72 (m, 1H) , 7,91(m, 3H) , 8,05 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 9,12 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 9,19 (d, J = 3,68 Hz, 1H) , 10,36 (s, 1H) , 11,72 (s,1H); MS (ESI+) m/z 543/545 (M+H)+.
Exemplo 70
4-[4-(2-Amino-butirilamino)-fenilsulfanil]-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 13E (59 mg,0,1 mmol) e Boc-Abu-OH (22 mg, 0,1 1 mmol) em tetraidrofurano(5 mL) acrescentou-se 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzo-triazin-4 (3H)-ona (36 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (0,07mL, 0,5 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambientedurante 16 horas e verteu-se então em solução saturada decarbonato de sódio, extraindo-se com acetato de etila.Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-see fez-se evaporar. Ao resíduo acrescentou-se diclorometano(2 mL) e ácido trifluoracético (2 mL) , agitando-se então àtemperatura ambiente durante 1 hora. Fez-se evaporar osolvente e purificou-se o residuo por HPLC com NH40H,obtendo-se o composto titulo. (62 mg, 85%) . XH RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 0,90 (t, J = 7,54 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,99Hz, 6H) , 1,48 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 3,22 (m,2H) , 7,02 (m, 2H) , 7,40 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,52 (d, J =8,46 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,72 (m, 5H) , 7,94(s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 6705 672 (M+H)+.Exemplo 71
{4-[4-(4-Brorno-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilaraino)-fenilsulfanil]-fenil}-amida do ácidopirrolidino-2-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 13E com éster1-terc-butilico do ácido (S)-pirrolidino-1,2-dicarboxilicousando-se o procedimento do Exemplo 70, substituindo-se Boc-Abu-OH por éster 1-terc-butilico do ácido (S)-pirrolidino-1,2-dicarboxilico, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (48 mg, 53%) . 1tiRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,1,95 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 3,28 (m, 3H), 4,32 (m, 1H), 7,14(s, 1H) , 7,45 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,85 (s, 2H), 8,02 (s, 1H) , 8,70 (s, 2H), 8,92 (s, 1H) , 9,23(s, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 10,67 (s, 1H) , 11,10 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 682/684 (M+H)+.
Exemplo 72
4-[4-(3-Amino-propionilamino)-fenilsulfanil]-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) -benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 13E com ácido3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico usando-se o procedi-mento do Exemplo 70, substituindo-se Boc-Abu-OH pelo ácido3-terc-butóxi-carbonilamino-propiônico, obtendo-se o produtotitulo bruto que foi purificado por HPLC com TFA sendo entãoneutralizado com uma solução aquosa de carbonato de sódio,obtendo-se o composto título (15 mg, 23%). 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm: 1,33 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 2,41 (t, J = 6,25Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,20 (m, 1H), 6,97 (d5 1= 8,46 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,54 (m, 3H) ,7,70 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,09Hz, 1H) , 10,32 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 656/658 (M+H)+.
Exemplo 73
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Exemplo 73A
3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-N-fenil-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoíla com fenilamina para se produzir, de acordo como procedimento do Exemplo 10A, 4-cloro-3-nitro-N-fenil-benzamida que foi tratada em seqüência usando-se os procedi-mentos dos Exemplos 22A e 22B para se obter o produtotítulo.
Exemplo 73B
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 73A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 73A, obtendo-se o produto título bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto título emforma de um sal de ácido trifluoracético (42 mg, 34%) . XHRMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,3, 23-3, 35 (m, 1H) , 6,84 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,98 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 7,10 (t, J = 7,54 Hz, 1H) , 7, 25-7, 39 (m, 4H),7,73 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,96 (s, 1H) , 8,79(s, 1H) , 8,98 (d, J = 6,62 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,22 (s,1H) , 11,28 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 508 (M+H) + .
Exemplo 74
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 73A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, substituindo-se o produto do Exemplo 22B pelo produtodo Exemplo 73A e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(44 mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,75 (s, 3H) ,6, 78-6, 89 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,10 (t, J =7,35 Hz, 1H) , 7,25-7,41 (m, 4H), 7,73 (d, J = 7,72 Hz, 2H),7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,97(s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 10,00 (s,1H) , 10,22 (s, 1H) , 11,38 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 480 (M+H.)+.
Exemplo 75
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-N-fenil-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 73A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo22C, empregando-se o produto do Exemplo 73A em vez doproduto do Exemplo 22B e empregando-se o produto do Exemplo29A em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se o produtotitulo bruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-seo composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (45 mg, 39%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 56,84 ppm: (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,82 Hz, 1H),7,10 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7, 26-7, 42 (m, 4H) , 7,73 (d, J =7,35 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,06(s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 11,29(s, 1H); MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplo 76
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida
Exemplo 76A
3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-N-tiazol-2-il-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com tiazol-2-ilamina para se produzir, deacordo com o procedimento do Exemplo 10A, 4-cloro-3-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida que se tratou em seguida em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 22A e 22B para seobter o produto titulo.
Exemplo 76B
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3 - (7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 76A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo22C, empregando-se o produto do Exemplo 76A em vez doproduto do Exemplo 22B, obtendo-se o produto titulo brutoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético (38 mg,30%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,37 (d, J = 6,62 Hz,6H), 3, 23-3, 39 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,95 (d,J = 8,46 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 3,31 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m,2H) , 7,55 (d, J = 3,68 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,8,02 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,85(s, 1H), 9,03 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H), 12,65 (s,1H); MS (ESI+) m/z 515 (M+H)+.
Exemplo 77
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 76A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo22C, empregando-se o produto do Exemplo 7 6A em vez do produtodo Exemplo 22B e empregando-se o produto do Exemplo 9B emvez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(28' mg, 23%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6) 8 ppm: 2,77 (s, 3H),6,87 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,96 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,28(d, J = 3,31 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 3,68 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J =8, 46, 1, 84 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H) ,9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,09 (s, 1H), 12,69 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+.
Exemplo 78
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-tiaz o1-2-il-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 7 6A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo22C, empregando-se o produto do Exemplo 76A em vez doproduto do Exemplo 22B e, empregando-se o produto do Exemplo29A em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se o produtotitulo bruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-seo composto titulo em forma de um sal de ácido trifluo-racético (45 mg, 39%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 6,86(d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,28 (d, J= 3,31 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 3,68Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8, 27, 4, 60 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J =8, 46, 1, 84 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H) ,9,13 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 9,l'8-9,23 (m, 1H) , 10,06 (s, 1H) ,11,85 (s, 1H), 12,64 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
Exemplo 79
N-(3-Bromo-fenil)-4- ( 3-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 79A
N-(3-Bromo-fenil)-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-benzamida
Aqueceu-se uma solução de N-(3-bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida (do Exemplo 26A) (0,356 g, 1,0mmol), 3-hidroxitiofenol (0,126 g, 1,0 mmol) e carbonato decésio (0,65 g, 2,0 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) a95°C durante 3 horas. Depois de se ter resfriado até atemperatura ambiente, verteu-se a mistura em água gelada (20mL) e acidificou-se a solução resultante com solução aquosade ácido clorídrico a IN. Extraiu-se então a solução comacetato de etila (3 x 10 mL) , secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de magnésio, filtraram-se econcentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo (0,430g, 97%).
Exemplo 79B
3-Amino-N- (3-bromo-fenil) -4- (3-hidróxi-fenilsulfanil) -benzamida
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 79A(0,43 g, 0,97 mmol), pó de ferro (0,28 g, 5,0 mmol) ecloreto de amônio (0,08 g, 1,5 mmol) em uma solução deetanol (18 mL) , tetraidrofurano (18 mL) , e água (6 mL) atérefluxo durante 3 horas. Diluiu-se a mistura resultante cometanol (50 mL) e filtrou-se através de um chumaço de celite.Concentrou-se o filtrado a vácuo até um volume de 10 mL,diluiu-se a solução com água (50 mL) e extraiu-se comacetato de etila (2 x 50 mL) . Secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo (0,41 g, 98%).
Exemplo 79C
N-(3-Bromo-fenil)-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-Ílamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 79B(62,0 mg, 0,15 mmol) e do produto do Exemplo 8E (32,0 mg,0,15 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido a 140°C durante 20 minutos. Resfriou-se a mistura econcentrou-se a vácuo. 0 residuo resultante foi purificadopor HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma deum sal de ácido trifluoracético (32 mg, 30%) . XH RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,19-3,34(m, 1H), 6,70 (dd, J = 7,72, 1,84 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 2,02Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,14 (t, J = 7,91 Hz,1H), 7,24-7,38 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 8,08 (s,1H) , 8,73 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H) ,10,44 (s, 1H), 11,26 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 586/588 (M+H)+.
Exemplo 80
N-(3-Bromo-fenil)-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 79B com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo79C, empregando-se o produto do Exemplo 9B em vez do produtodo Exemplo 8E, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (35 mg, 35%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) Ô ppm: 2,72 (s, 3H) , 6,71 (dd, J =7,72, 1, 84 Hz, 1H) , 6,75 (t, J = 2,02 Hz, 1H) , 6,81 (d, J =8,09 Hz, 1H) , 7,14 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7, 27-7, 37 (m, 3H) ,7, 68-7, 79 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H) ,8,08 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 9,72(s, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560(M+H)+.
Exemplo 81
N-(3-Bromo-fenil)-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 79B com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo79C, substituindo-se o produto do Exemplo 8E pelo produto doExemplo 29A, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético (44 mg, 45%). 1HRMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 6,70 (dd, J = 8,09, 1,84 Hz,1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,14 (t, J =7,91 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 3H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,79 (d,J = 6,62 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 6,25 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) ,8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,71(s, 1H), 10,41 (s, 1H), 11,08 (s, 1H): MS (ESI+) m/z 544/546(M+H)+.
Exemplo 82
4-(3-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Exemplo 82A
3- Amino-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-N-fenil-benzamida
Fez-se reagir a 4-cloro-3-nitro-N-fenil-benzamidado Exemplo 73 A usando-se os procedimentos dos Exemplos 81Ae 81B para se obter o produto titulo.
Exemplo 82B
4- (3-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 82A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo79C, empregando-se o produto do Exemplo 82A em vez doproduto do Exemplo 79B, obtendo-se o produto titulo brutoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético (52 mg,45%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J =6,62 Hz,6H), 3,21-3,34 (m, 1H) , 6,69 (dd, J = 7, 54, 2, 02 Hz, 1H) ,6,74 (t, J = 1,84 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,12(q, J = 7,60 Hz, 2H), 7, 28-7, 39 (m, 3H) , 7,71-7,83 (m, 3H),7,91 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) , 8,91(d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 10,30 (s, 1H) , 11,18 (s,1H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
Exemplo 83
4-(3-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 82B com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo79C, empregando-se o produto do Exemplo 82B em vez doproduto do Exemplo 79B e empregando-se o produto do Exemplo9B em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se o produtotitulo bruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-seo composto titulo em forma de um sal de ácido trifluo-racético (25 mg, 21%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,74(s, 3H), 6,69 (dd, J = 7,91, 2,02 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 2,02Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H) , 7,33(d, J = 3,31 Hz, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 4,04 Hz,1H), 7,76 (t, J = 8,27 Hz, 3H), 7,94 (d, J = 8,09 Hz, 1H),8,03 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,72(s, 1H), 10,31 (s, 1H), 11,44 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 480(M+H)+.
Exemplo 84
N-(4-Bromo-fenil)-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 84A
3-Amino-N- (4-bromo-fenil) -4- (3-hidróxi-fenilsulfanil) -benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 10A usando-seos procedimentos dos Exemplos 81A e 81B para se obter oproduto titulo.
Exemplo 84B
N-(4-Bromofenil)-4- (3-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 84A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo79C, empregando-se o produto do Exemplo 84A em vez doproduto do Exemplo 79B, obtendo-se o produto titulo brutoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trifluoracético (33 mg,31%). 1ti RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,35 (d, J = 6,62 Hz,6H) , 3, 22-3, 34 (m, 1H) , 6,69 (dd, J = 7,91, 2,02 Hz, 1H) ,6, 74 (t, J = 2,02 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,12(t, J = 7,91 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,48-7,58(m, 2H), 7, 70-7, 79 (m, 2H) , 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,93(d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,94 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 11,43 (s, 1H);MS (ESI+) m/z 586/588 (M+H)+.
Exemplo 85
N-(4-Bromo-fenil)-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 84A com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo79C, empregando-se o produto do Exemplo 84A em vez doproduto do Exemplo 79B e, empregando-se o produto do Exemplo9B em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se o produtotitulo bruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-seo composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (28 mg, 28%) . 1tt RMN (300 MHz, DMS0-D6) 5ppm: 2,73 (s, 3H) , 6,70 (dd, J = 7,72, 2,21 Hz, 1H) , 6,74(t, J = 1,84 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 7,91 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,51-7,58 (m,2H), 7, 70-7, 78 (m, 3H) , 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 8,02 (s,1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H),10,42 (s, 1H), 11,31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 558/560 (M+H)+.
Exemplo 86
4-(4-Amino-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-p-tolil-benzamida
Exemplo 86A
Cloreto de 4-flúor-3-nitro-benzoila
A uma solução de ácido 4-flúor-3-nitro-benzóico(1,00 g, 5,40 mmol) dissolvido em 1,2-dicloroetano (30 mL)acrescentou-se S0C12 (6,42 g, 54,0 mmol). A mistura dereação foi então aquecida até 80°C durante 16 horas. Nestemomento resfriou-se a mistura de reação até a temperaturaambiente e removeu-se o solvente a vácuo para se obter oproduto titulo.
Exemplo 8 6B
4-Flúor-3-nitro-N-p-tolil-benzamida
A uma solução de p-tolilamina (626 mg, 5,89 mmol),e base de Hunig (2,054 mL, 11,8 mmol) em tetraidrofurano (20mL) acrescentou-se gota a gota durante 10 minutos o produtodo Exemplo 86A (1,20 g, 5,89 mmol) em tetraidrofurano (10mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1hora, diluiu-se a mistura de reação com água e coletou-se ocomposto titulo por filtração (1,77 g, 100%).
Exemplo 86C
Ester terc-butilico do ácido [ 4-(2-nitro-4-p-tolilcarbamoil-fenóxi)-fenil]-carbâmico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 86B (1,77 g,5,45 mmol) , KOH (736 mg, 12,9 mmol), e éster terc-butilicodo ácido (4-hidróxi-fenil)-carbâmico (1,35 g, 6,45 mmol) emDMSO e aqueceu-se a 80°C durante 2 horas. Neste momentoresfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente ediluiu-se com água. O composto titulo foi então coletado porfiltração (380 mg, 12,7%).
Exemplo 86D
Éster terc-butilico do ácido [4-(2-amino-4-p-tolilcarbamoil-fenóxi)-fenil]-carbâmico
O produto do Exemplo 86C (380 mg, 0,819 mmol) foireduzido de acordo com o procedimento do Exemplo 10C para seobter o produto titulo (321 mg, 90%).
Exemplo 86E
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-4-p-tolilcarbamoil-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(160,0 mg, 0,739 mmol), e do produto do Exemplo 86D (321,0mg, 0,739 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se entãoa mistura até a temperatura ambiente, e removeu-se o ácidoacético a vácuo para se obter o produto titulo (305 mg,64%).
Exemplo 86F
4- (4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-p-tolil-benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 86E (305 mg,0,504 mmol) em diclorometano (5 mL) e ácido trifluoracético(2 mL). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1hora quando se removeu o solvente a vácuo. O residuoresultante foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(35 mg, 14%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 2,28 (s, 3H) , 3,28 (qt, J = 13, 70, 6, 94 Hz,1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 7,98 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 8,87 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H);MS (ESI+) m/z 505 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 503 (M-H-TFA)-.
Exemplo 87
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 87A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-flúor-3-metil-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura do produto do Exemplo86A com 4-flúor-3-metil-fenilamina para se produzir 4-flúor-N-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-nitro-benzamida de acordo com oprocedimento do Exemplo 86B, tratando-se em seguida emseqüência usando-se os procedimentos dos Exemplos 86C e 395Dpara se obter o produto titulo.
Exemplo 87B
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 87A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo86E, empregando-se o produto do Exemplo 87A em vez doproduto do Exemplo 86D, obtendo-se éster terc-butilico doácido { 4-[4-(4-flúor-3-metil-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmicoque se fez reagir usando-se o procedimento do Exemplo 86F,obtendo-se um residuo que foi purificado por HPLC com TFA,obtendo-se o composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (20 mg, 11%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ôppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,21-3,37 (m,J = 13, 79, 7, 17, 6, 99 Hz, 1H) , 6, 84-7, 00 (m, 5H) , 7,12 (t, J= 9,19 Hz, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 6,80, 2,39Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,82, 2,21Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,98 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 523 (M+H-TFA)+;(ESI-) m/z 521 (M-H-TFA)-.
Exemplo 88
4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamida
Exemplo 88A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir uma mistura do produto do Exemplo86A com 3-trifluormetil-fenilamina para se produzir, deacordo com o procedimento do Exemplo 86B, 4-flúor-3-nitro-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamida que foi tratada emseqüência usando-se os procedimentos dos Exemplos 86C e 86Dpara se obter o produto titulo.
Exemplo 88B
4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 88A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo86E, empregando-se o produto do Exemplo 88A em vez doproduto do Exemplo 86D, obtendo-se éster terc-butilico doácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) -4-(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmicoque se fez reagir usando-se o procedimento do Exemplo 86F,obtendo-se um residuo que foi purificado por HPLC com TFA,obtendo-se o composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (55 mg, 23%) . 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H)3 3,22-3, 35 (m, 1H) , 6,79-7,11(m, 6H), 7,47 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,09 Hz,1H) , 7,87 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,99-8,10 (m, 2H), 8,17 (d,J = 2,21 Hz, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,99 (d, J =8,82 Hz, 1H) , 10,57 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 559 (M+H-TFA) +;(ESI-) m/z 557 (M-H-TFA)-.
Exemplo 89
N-(4-Bromo-fenil)-4-(lH-indol-5-ilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-benzamidaExemplo 8 9A
Ester terc-butílico do ácido 5-iodo-indol-l-carboxílico
Tratou-se uma solução de 5-iodoindol (2,00 g,8,229 mmol) em cloreto de metileno anidro (40 mL) comdicarbonato de di-terc-butila (2,155 g, 9,875 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (201 mg, 1,646 mmol) à temperaturaambiente e agitou-se a solução à temperatura ambientedurante 16 horas. Removeu-se o solvente por evaporaçãorotativa a vácuo e purificou-se o residuo por cromatografiaflash sobre gel de silica com hexanos/cloreto de metileno a1:1, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleoligeiramente rosado (2,57 g, 91%).
Exemplo 89B
Ester terc-butilico do ácido 5-triisopropil-silanil-sulfanil-indol-l-carboxilico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 8 9A(200 mg, 0,583 mmol) em tetraidrofurano anidro (4 mL) sobuma atmosfera de nitrogênio com complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio e cloreto demetileno (5 mg) e pulverizou-se a solução com nitrogêniodurante diversos minutos. Acrescentou-se triisopropil-silano-tiolato de potássio (146,5 mg, 0,6411 mmol),preparado de acordo com Tetrahedron Letters 35 (20) 32211994, e aqueceu-se as reação com refluxo durante 15 minutos.
Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente e removeu-seo solvente por evaporação rotativa a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um óleo incolor (210 mg, 89%) .Exemplo 89C
Ester terc-butilico do ácido 5-mercapto-indol-l-carboxílico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 89B(203,7 mg, 0,502 mmol) em tetraidrofurano anidro (4 mL) a -20° sob uma atmosfera de nitrogênio com uma solução defluoreto de tetrabutilamônio a 1M em tetraidrofurano (0,552mL, 0,552 mmol) e agitou-se a reação a -20° durante 15minutos. Diluiu-se a reação com acetato de etila (50 mL) elavou-se com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL). Secou-se afase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se,e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo, obtendo-seum óleo amarelo. A purificação por cromatografia flash sobregel de silica usando-se acetato de etila a 5%/hexanos comoeluente resultou no composto titulo (42 mg, 33%).
Exemplo 89D
Ester terc-butilico do ácido 5-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-indol-l-carboxilico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 89C(39,9 mg, 0,160 mmol) em etanol anidro (2 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio com o produto do Exemplo 10A (56,8mg, 0,160 mmol) e acetato de sódio anidro (66 mg, 0,800mmol) à temperatura ambiente, aquecendo-se então até refluxodurante 2 horas. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente e removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo. Absorveu-se o residuo em acetato de etila (50 mL) elavou-se com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL). Secou-se afase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A purificação por cromatografia flashsobre gel de sílica, usando-se cloreto de metileno comoeluente, resultou no composto título em forma de um sólidoamarelo (77 mg, 85%).
Exemplo 89E
Ester terc-butílico do ácido S-[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-indol-l-carboxílico
Aqueceu-se uma suspensão do produto do Exemplo 8 9D(75 mg, 0,132 mmol), pó de ferro (45,3 mg, 0,811 mmol), ecloreto de amônio (46 mg, 0, 864 mmol) em água (1 mL) eetanol (2 mL) a 95° durante 30 minutos. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila(50 mL) , e lavou-se com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL) .Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo,obtendo-se o composto título em forma de um sólido amarelo(65 mg, 92%) .
Exemplo 89F
N-(4 -Brorno-fenil)-4 -(lH-indol-5-ilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (25mg, 0,116 mmol) e do produto do Exemplo 89E (62,6 mg, 0,116mmol) em ácido acético (2 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reação atéa temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (50 mL),concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4x) . Secou-se o resíduo avácuo, purificando-se então por cromatografia flash sobregel de sílica usando-se metanol a 4%/cloreto de metileno,obtendo-se o composto título (11 mg, 16%) . 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,16-3,30 (m,1H), 6,44-6,53 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,15 (dd,J = 8, 46, 1, 47 Hz, 1H) , 7, 42-7, 46 (m, 1H) , 7,46-7, 55 (m,3H) , 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7, 69-7, 78 (m, 4H) , 7,98 (d,J = 1,47 Hz, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 8,82 Hz, 1H) ,10,22 (s, 1H) , 10,29 (s, 1H) , 11,38 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z609/611 (M+H)+.
Exemplo 90
4-(4-Azido-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se gota a gota uma solução do produto doExemplo 13E (62,4 mg, 0,1066 mmol) em ácido clorídricoconcentrado (2 mL), resfriada a 0°-5° com uma solução denitrito de sódio (14,7 mg, 0,2131 mmol) em água (1 mL) .Depois de se ter agitado a 0o durante 1 hora, acrescentou-segota a gota uma solução de azida sódica (13,8 mg, 0,2131mmol) e acetato de sódio (72,6 mg, 0, 885 mmol) em água (2mL) a 0o, e agitou-se a reação durante 1 hora a 0o. Diluiu-se então as reação com água (25 mL) e acetato de etila (50mL) , ajustou-se o pH da solução aquosa a 7-8 com soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 6N, separaram-se as fases, elavou-se a fase orgânica com salmoura (25 mL) . Secou-se afase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se por evaporação rotativa a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia flash sobre gelde sílica usando-se acetato de etila a 30%/cloreto demetileno como eluente, para se obter o composto título emforma de um sólido amarelo (21 mg, 32%) . XH RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,11-3,32 (m,1H), 7,10 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,46 Hz, 1H),7,41 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,63(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,81-7,91(m, 1H), 8,03 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,82 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 10,23 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z611/613 (TVB-H)+.
Exemplo 91
N-(4-Brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metano-sulfonilamino-fenóxi)-benzamida
Exemplo 91A
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-nitro-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 10B(250 mg, 0, 4732 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) comácido trifluoracético (5 mL) à temperatura ambiente durante30 minutos. Removeram-se os solventes por evaporaçãorotativa a vácuo, e absorveu-se o residuo em acetato deetila (100 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada decarbonato ácido de sódio (2 x 50 mL) , água (50 mL) , esalmoura (50 mL). Secou-se as fase orgânica sobre sulfato desódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido laranja claro(197 mg, 97%).
Exemplo 91B
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-metano-sulfonilamino-fenóxi)-3-nitro-benzamidaTratou-se o produto do Exemplo 91A (195 mg, 0,4554mmol) dissolvido em piridina anidra (5 mL) sob uma atmosferade nitrogênio, com cloreto de metano-sulfonila (0,106 mL,1,366 mmol), e agitou-se à temperatura ambiente durante 19horas. Removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo, e dissolveu-se o residuo em acetato de etila (100 mL)e lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN(2 x 50 mL) , água (50 mL) , e salmoura (50 mL) . Secou-se afase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo, para se obter o composto titulo emforma de um sólido laranja claro (225 mg, 98%).
Exemplo 91C
3-Amino-N-(4-bromo-fenil)-4- ( 4-metano-sulfonilamino-fenóxi) -benzamida
Aqueceu-se uma suspensão do produto do Exemplo 91B(223 mg, 0, 4404 mmol) e de pó de ferro (98 mg, 1, 762 mmol)em ácido acético (5 mL) e etanol (5 mL) com refluxo sob umaatmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com água (50mL) , e tratou-se com carbonato de sódio sólido até o pH teratingido 6. Extraiu-se com acetato de etila (100 mL), lavou-se a fase orgânica com salmoura (50 mL) , secou-se sobresulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se porevaporação rotativa a vácuo. A co-evaporação do óleoresultante com cloreto de metileno/hexanos resultou nocomposto titulo em forma de um sólido marrom claro (195 mg,93%) .Exemplo 91D
N-(4-Brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metano-sulfonilamino-fenóxi)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(22,7 mg, 0,105 mmol) e do produto do Exemplo 91C (50 mg,0,105 mmol) em ácido acético (2 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 40 minutos. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (50 mL) ,concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo, e fez-se co-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (4x) . Secou-se oresiduo a vácuo, purificando-se em seguida por cromatografiaflash sobre gel de silica usando-se metanol a 5%/cloreto demetileno como eluente, obtendo-se o composto titulo em formade um sólido branco (42 mg, 62%) . 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6)8 ppm: 1,31 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 2,88 (s, 3H) , 3,12-3,28(m, 1H), 7,00 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 7,16 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,48-7,61 (m, 3H) , 7,76 (d,J = 8,82 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 8,82, 1,10 Hz, 1H) , 8,18 (s,1H) , 8,59 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H) ,10,03 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 647/649 (M+H)+.
Exemplo 92
4-(lH-Benzimidazol-5-ilóxi)-N-(4-bromo-fenil) - 3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 92A
lH-Benzimidazol-5-ol
Fez-se refluir uma solução de 5-metóxi-benzimi-dazol (500 mg, 3,374 mmol) em ácido bromidrico a 48% (10 mL)durante 2 horas. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente, removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo, e tornou-se o residuo azeotrópico com tolueno (50mL) , obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidomarrom claro (701 mg, 96%).
Exemplo 92B
Ester terc-butilico do ácido 5-hidróxi-benzofinidazol-1-carboxilico
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 92A(200 mg, 0, 930 mmol) em 1,4-dioxano anidro (6 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio com diisopropiletilamina (0,179 mL,1, 023 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (223 mg, 1,023mmol) à temperatura ambiente, e aquecendo-se então a reaçãoa 80° durante 1 hora. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente e removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo. A purificação do residuo por cromatografia flashsobre gel de silica usando-se metanol a 3%/cloreto demetileno como eluente resultou no isômero 6-hidróxi (79 mg,36%) e no composto titulo 5-hidróxi (79 mg, 36%).
Exemplo 92C
Ester terc-butilico do ácido 5-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenóxi]-benzimidazol-l-carboxilico
Dissolveram-se os produtos do Exemplo 10A (117,5mg, 0,331 mmol) e do Exemplo 92B (77,5 mg, 0,331 mmol) emN,N-dimetilformamida anidra (3 mL) , trataram-se comcarbonato de potássio (91,5 mg, 0,662 mmol), e aqueceram-sea 80° sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos.Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente e removeu-se.o solvente por evaporação rotativa a vácuo. A purificaçãopor cromatografia sobre gel de silica usando-semetanol/cloreto de metileno como eluente, resultou nocomposto titulo em forma de uma espuma amarelo claro (85 mg,46%) .
Exemplo 92D
Ester terc-butilico do ácido 5-[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenóxi]-benzimidazol-l-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 92C usando-se oprocedimento do Exemplo 89E para se obter o produto titulo(24 mg, 30%).
Exemplo 92E
4-(lH-Benzimidazol-5-ilóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(9,3 mg, 0,043 mmol) e do produto do Exemplo 92D (22,6 mg,0,043 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 30 minutos. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (50 mL) ,concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4x). Secou-se o residuo avácuo e purificou-se por HPLC com TFA, para se obter ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(17 mg, 48%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,31 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 3,11-3,30 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,46 Hz, 2H),7,28 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,61(d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,76 (d, J= 8,82 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8, 64, 2, 02 Hz, 1H) , 8,17 (d, J= 1,10 Hz, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,81 (d, J =8,46 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z594/596 (M+H)+.
Exemplo 93
N-(4-Bromo-fenil)-4-(lH-indol-5-ilóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 93A
Ester terc-butllico do ácido 5-benzilóxi-indol-l-carboxílicoTratou-se uma solução de 5-benzilóxi-indol (500mg, 2,24 mmol) em cloreto de metileno anidro com dicarbonatode di-terc-butila (586,5 mg, 2,69 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (55 mg, 0,448 mmol), e agitou-se a reação àtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante15 horas. Removeu-se o solvente por evaporação rotativa epurificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre gel desilica usando-se cloreto de metileno como eluente, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor (682 mg, 94%).
Exemplo 93B
Ester terc-butilico do ácido 5-hidróxi-indol-l-carboxilico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 93A(680 mg, 2,103 mmol) em etanol (20 mL) com paládio a 10% -sobre carbono (68 mg) e formiato de amônio (265 mg, 4,205mmol), e agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosferade nitrogênio durante 1 hora. Filtrou-se a reação através deuma membrana PTFE de 0,45 u e lavou-se o catalisador commetanol. Concentrou-se o filtrado por evaporação rotativa avácuo e absorveu-se o residuo em acetato de etila (50 mL) ,lavou-se com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL) , secou-sesobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se avácuo, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidobranco (475 mg, 96%).
Exemplo 93C
Ester terc-butilico do ácido 5-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenóxi]-indol-l-carboxilico
Dissolveram-se os produtos do Exemplo 10A (406,5mg, 1,145 mmol) e do Exemplo 93B (267 mg, 1,145 mmol) emN,N-dimetilformamida anidra (8 mL) , trataram-se comcarbonato de potássio (316 mg, 2,289 mmol), e aqueceram-se a80° sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas.Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente e removeu-seo solvente por evaporação rotativa a vácuo. Absorveu-se oresiduo em água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etila (2x 50 mL) . Lavaram-se os extratos orgânicos combinados comsalmoura (25 mL) , secaram-se sobre sulfato de sódio anidro,filtraram-se, e concentraram-se por evaporação rotativa avácuo. A purificação por cromatografia flash sobre gel desilica usando-sé acetato de etila a 1%/cloreto de metilenocomo eluente, resultou no composto titulo em forma de umaespuma amarela (519 mg, 82%).
Exemplo 93D
Ester terc-butilico do ácido 5-[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenóxi]-indol-l-carboxilico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 93C (517 mg, 0,936mmol), pó de ferro (322 mg, 5,76 mmol), e cloreto de amônio(328 mg, 6,13 mmol) em água (3 mL) e etanol (6 mL) a 90°durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura de reação quente avácuo e lavou-se o resíduo com metanol e acetato de etila.Concentrou-se o filtrado por evaporação rotativa a vácuo,repartiu-se o resíduo entre água (50 mL) e acetato de etila(100 mL) , e lavou-se a fase orgânica com água (2 X 50 mL) esalmoura (50 mL) . Secou-se fase orgânica sobre sulfato desódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se por evaporaçãorotativa a vácuo, obtendo-se o composto título em forma deuma espuma esbranquiçada (325 mg, 66%).
Exemplo 93E
N-(4-Brorno-fenil)-4-(lH-indol-5-ilóxi)-3-(7-isopropil-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(20,7 mg, 0,0957 mmol) e do produto do Exemplo 93D (50 mg,0, 0957 mmol) em ácido acético (2 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 30 minutos. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (50mL) , concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (4x) . Secou-se oresíduo a vácuo, purificando-se então por cromatografiaflash sobre gel de sílica usando-se metanol a 2%/cloreto demetileno como eluente, para se obter o composto título emforma de um sólido esbranquiçado (29 mg, 51%) . 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,31 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,11-3,29(m, 1H) , 6, 34-6, 45 (m, 1H) , 6,81-6,90 (m, 2H) , 7,24 (d, J =2, 21 Hz, 1H) , 7, 35-7, 44 (m, 2H), 7,53 (d5 J = 8,82 Hz, 2H) ,7,58 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,84(dd, J = 8, 46, 1, 47 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,65(s, 1H) , 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H) , 10,30 (s,1H) , 11,16 (s, 1H); MS (APCI + ) m/z 593/595 (M+H) + .
Exemplo 94
N-(4-Bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metano-sulfonilamino-fenilsulfanil)-benzamida
Exemplo 94A
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-metano-sulfonilamino-fenilsulfanil)-3-nitro-benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 13A (200 mg,0, 4501 mmol) em piridina anidra (4 mL) sob uma atmosfera denitrogênio, tratou-se com cloreto de metano-sulfonila (0,084mL, 1,080 mmol), e agitou-se à temperatura ambiente durante19 horas. Removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo, e dissolveu-se o residuo em cloreto de metileno (100mL) e lavou-se com solução aquosa de ácido clorídrico a IN(2 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódioanidro, filtrou-se, e concentrou-se a vácuo, para se obter ocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (233 mg, 99%) .
Exemplo 94B
3-Amino-N-(4-bromo-fenil)-4- (4-metano-sulfonilamino-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir uma suspensão do produto do Exemplo94A usando-se o procedimento do Exemplo 89E para se obter oproduto titulo (201 mg, 92%).
Exemplo 94C
N-(4-Bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metano-sulfonilamino-fenilsulfanil)-benzamidaAgitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (21mg, 0,098 mmol) e do produto do Exemplo 94B (48,1 mg, 0,098mmol) em ácido acético (2 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reação atéa temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (50 mL) ,concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4x). Secou-se o residuo avácuo, purificando-se então por cromatografia flash sobregel de silica usando-se metanol a 3%/cloreto de metilenocomo eluente, obtendo-se o composto titulo em forma de umsólido amarelo claro (24 mg, 37%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6)ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,04 (s, 3H) , 3,15-3,30(m, 1H) , 7,11 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,82 Hz,2H), 7,40 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 2H),7, 64 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,83(dd, J = 9,01, 0,92 Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) ,8,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,03 (s, 1H) , 10,23 (s, 1H) ,10,35 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 663/665 (M+H)+.
Exemplo 95
Ester terc-butilico do ácido {3-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) -fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Exemplo 95A
4-(3-Amino-fenilsulfanil)-N- (3-bromo-fenil)-3-nitro-benzamida
Aqueceu-se uma solução de N-(3-bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida (do Exemplo 26A) (2,13 g, 6,0 mmol),3-aminotiofenol (0,75 g, 6,0 mmol) e carbonato de césio (4,0g, 12,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a 95°C durante3 horas. Depois de se ter resfriado até a temperaturaambiente verteu-se a mistura em gelo, água (100 mL) eajustou-se o pH da solução resultante para 6 com uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico a IN. Extraiu-se então a soluçãocom acetato de etila (3 x 50 mL) , secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de sódio, filtraram-se econcentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo (2,87 g,99%) .
Exemplo 95B
Ester terc-butilico do ácido {3~[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 95A(2,8 g, 6,0 mmol) e de dicarbonato de di-terc-butila (2,8 g,12,6 mmol) em 1,4-dioxano (75 mL) até 100°C durante 16horas, resfriou-se e concentrou-se a vácuo. O residuo foicromatografado sobre silica, eluindo-se com hexano/acetatode etila a 3:1, obtendo-se o composto titulo em forma de umaespuma amarela, (2,87 g, 84%).
Exemplo 95C
Ester terc-butilico do ácido {3-[2-amino-4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 95B(2,87 g, 5,28 mmol), pó de ferro (1,5 g, 26,4 mmol) ecloreto de amônio (0,43 g, 8,0 mmol) em uma solução deetanol (75 mL), tetraidrofurano (75 mL) , e água (25 mL) atérefluxo durante 6 horas. Diluiu-se a mistura resultante cometanol (50 mL) e filtrou-se através de um chumaço de celite.Concentrou-se o filtrado a vácuo até um volume de 10 mL,diluiu-se a solução com água (50 mL) e extraiu-se comacetato de etila (2 x 50 mL). Secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de sódio, filtraram-se econcentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo emforma de um pó amarelo (2,47 g, 91%).
Exemplo 95D
Ester terc-butilico do ácido {3-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 95C(1,03 g, 2,0 mmol) e do produto do Exemplo 8E (0,43 mg, 2,0mmolj em ácido acético (10 mL) em ura banho de óleo pré-aquecido a 140°C durante 20 minutos. Resfriou-se a mistura econcentrou-se a vácuo. O residuo resultante foi purificadopor cromatografia sobre silica, eluindo-se comdiclorometano/metanol a 96:4, obtendo-se o composto titulo(0,67 g, 49%) .
Exemplo 96
4-(3-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-2 0 pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
A uma pasta do produto do Exemplo 95D (0,67 g,0,98 mmol) em diclorometano (10 mL) acrescentou-se gota agota ácido trifluoracético (5 mL). Agitou-se a soluçãodurante 30 minutos e concentrou-se a vácuo. O residuoresultante foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(15 mg, 35%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,36 (d, J =6,62 Hz, 6H) , 3,22-3, 33 (m, 1H) , 6,31-6,64 (m, 3H) , 6,97 (t,J = 7,91 Hz, 1H) , 7,23-7,41 (m, 3H), 7,69-7,79 (m, 1H), 7,83(d, J = 9,56 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 11,03 Hz, 1H) , 7,99 (s,1H), 8,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,95 (d, J = 7,35 Hz, 1H) ,10, 41 (s, 1H) , 11,40 (s, 1H) .
Exemplo 97
{3-[4-(3-Bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-amida do ácidopirrolidino-2-carboxilico
Exemplo 97A
Ester terc-butilico do ácido 2-{3-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenilcarbamoil}-pirrolidino-1-carboxílico
Agitou-se uma mistura do produto do Exemplo 96(0,080 g, 0,1 mmol), L-Boc-prolina (0,028 g, 0,13 mmol),cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil carbodiimida(0,025 g, 0,13 mmol), hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol(0,018 g, 0,13 mmol) e N,N-diisopropil-etilamina (0,039 g,0,3 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (2 mL) durante 16 horas,verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etila (3 x 15mL) . Secaram-se os extratos combinados sobre sulfato desódio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo que foi usado sem purificação.
Exemplo 97B
{3-[4-(3-Bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-amida do ácidopirrolidino-2-carboxilico
Tratou-se o produto do Exemplo 97A com ácidotrifluoracético seguindo-se o procedimento do Exemplo 96, Oresíduo bruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(21 mg, 23% em duas etapas) . 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1, 90-2, 04 (m, 3H) , 2,30-2,42(m, 1H) , 3,19-3,35 (m, 3H), 4, 20-4, 35 (m, 1H), 7,16 (d, J =8,09 Hz, 1H), 7, 29-7,37 (m, 4H), 7,49 (d, J = 9,19 Hz, 1H) ,7,68-7,81 (m, 3H) , 7,90 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H) ,8,08 (s, 1H), 8,69 (d, J = 22,06 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 7,35Hz, 1H), 9,32 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 10,63 (s, 1H) .
Exemplo 98
N-(3-Bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 96(0, 029 g, 0,05 mmol) e do produto do Exemplo 8E (0,011 mg,0,05 mmol) em ácido acético (1,0 mL) em um banho de óleopré-aquecido a 140°C durante 20 minutos. Resfriou-se amistura e concentrou-se a vácuo. O residuo resultante foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (22 mg, 45%).
Exemplo 99
4-[3-(2-Amino-acetilamino)-fenilsulfanil]-N-(3-bromo-fenil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
O composto titulo foi preparado a partir doproduto do Exemplo 96 de acordo com os procedimentos usadosno Exemplo 97A, empregando-se ácido terc-butóxi-carbonilamino-acético em vez de L-Boc-prolina e Exemplo 97B.
O produto bruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-seo composto título em forma de um sal de ácidotrifluoracético (9 mg, 10% em duas etapas) . 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,19-3,35 (m, J =23,16 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,35Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 4H) , 7,46 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,70(s, 1H) , 7, 72-7, 84 (m, 2H), 7,90 (s, 1H) , 8,01-8,12 (m, 5H) ,8,75 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,50 (s, 1H) .
Exemplo 100
Ester 2,2,2-tricloro-etllico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico .
Exemplo 100A
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-nitro-benzamidaAqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 10A(3,0 g, 8,44 mmol), 4-aminotiof enol (1,06 g, 8,44 mmol) ecarbonato de césio (5,5 g, 17,0 mmol) em N,N-dimetilfor-mamida (15 mL) até 90°C durante 4 horas. Depois de se terresfriado até a temperatura ambiente, verteu-se a mistura emágua gelada (100 mL) e acidificou-se a solução resultanteaté um pH de 5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico aIN. Extraiu-se então a solução com acetato de etila (3 x 50mL), secaram-se os extratos combinados sobre sulfato desódio, filtraram-se e concentraram-se a vácuo, obtendo-se ocomposto título em forma de um sólido cor de laranja (3,6 g,96%).
Exemplo 100B
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil)-carbâmicoA uma pasta do produto do Exemplo 100A (3,6 g, 8,1mmol) em diclorometano (100 mi,) e piridina (1,3 g, 16,2mmol) acrescentou-se cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila(2,16 g, 10,2 mmol). Agitou-se a solução durante 16 horas,lavou-se com água, salmoura, secou-se sobre sulfato de sódioe concentrou-se a vácuo. Triturou-se o residuo resultante emhexano/acetato de etila a 9:1 para se obter o compostotitulo em forma de um pó cor de laranja (4,15 g, 83%).
Exemplo 100C
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 100B(1,23 g, 2,0 mmol), pó de ferro (0,56 g, 10,0 mmol) ecloreto de amônio (0,16 g, 3,0) em uma solução de etanol (30mL) , tetraidrofurano (30 mL) , e água (10 mL) até refluxodurante 6 horas. Diluiu-se a mistura resultante com etanol(50 mL) e filtrou-se através de um chumaço de celite.
Concentrou-se o filtrado a vácuo até um volume de 10 mL,diluiu-se a solução com água (50 mL) e extraiu-se comacetato de etila (2 x 50 mL). Secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de sódio, filtraram-se econcentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo emforma de um pó amarelo (1,12 g, 95%).
Exemplo 100D
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoAgitou-se uma solução do produto do Exemplo 100C(1,12 g, 1,9 mmol) e do produto do Exemplo 8E (0,41 mg, 1,9mmol) em ácido acético (10 mL) em um banho de óleo pré-aquecido a 140°C durante 40 minutos. Resfriou-se a mistura econcentrou-se a vácuo. Triturou-se o residuo resultante emum volume minimo de metanol e coletou-se por filtração,obtendo-se o composto titulo (0,98 g, 68%). 1ti RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,19-3,27 (m,1H) , 4,96 (s, 2H) , 7,07 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,41 (d, J =8,46 Hz, 2H), 7,50-7,69 (m, 5H), 7,74 (d, J = 8,82 Hz, 2H),7.81 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,85(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) , 10,38(s, 1H); MS (ESI+) m/z 761 (M+H)+.
Exemplo 101
N-(4-Brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanilj-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 13E(0,029 g, 0,05 mmol) e do produto do Exemplo 8E (0,011 mg,0, 05 mmol) em ácido acético (1,0 mL) em um banho de óleopré-aquecido a 140°C durante 20 minutos. Resfriou-se amistura e concentrou-se a vácuo. 0 residuo resultante foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (24 mg, 55%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,33 (t, J = 7,35 Hz, 12H) ,3,19-3,34 (m, 2H) , 7,30 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,49 (d, J =8.82 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7, 68-7, 88 (m, 7 H) ,7,91 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,87(s, 1H) , 8,93 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,99 (d, J = 8,82 Hz,1H) , 10,42 (s, 1H) , 10,71 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 756/758(M+H)+.
Exemplo 102
4- ( 4-Acetilamino-f enilsulf anil) -N- (4-bromo-f enil) -3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 13E(0,029 g, 0,05 mmol) e anidrido acético (0,0068 g, 0,066mmol) em ácido acético (0,3 mL) a 130°C durante 20 minutos.
Resfriou-se a mistura e concentrou-se a vácuo. O residuoresultante foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(20 mg, 54%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 2,06 (s, 3H), 3,16-3,32 (m, 1H) , 7,09 (d, J =8, 09 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,77 (d, J = 9,93 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,09 Hz, 1H) ,7,96 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 10,12(s, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 11,07 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 627/629(M+H)+.
Exemplo 103
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-dimetilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 13E(0,058 g, 0,1 mmol) e formaldeido em solução aquosa a 37%(0, 080 mL, 1,0 mmol) em ácido fórmico (0,038 mL) a 105°Cdurante 15 minutos. Resfriou-se a mistura e concentrou-se avácuo. O residuo resultante foi purificado por HPLC comNH4OH, obtendo-se o composto titulo em forma de um póamarelo (12 mg, 20%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34(d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,94 (s, 6H), 3,14-3,27 (m, 1H) , 6,75(d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 7,28 (d, J = 8,82 Hz,2H), 7,52 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,73 (d, J =9,19 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8,86(s, 1H) , 10,17 (s, 1H) , 10,28 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 613/615(M+H)+.
Exemplo 104
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-p-tolil-benzamida
Exemplo 104A
Ester terc-butílico do ácido [4-(2-amino-4-p-tolilcarbamoil-fenilsulfanil)-fenil]-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de 4-bromoanilina comcloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila usando-se o procedimentodo Exemplo 10A, obtendo-se 4-cloro-3-nitro-N-p-tolil-benzamida que se fez reagir de acordo com as condiçõesdescritas nos Exemplos 13A, 13B, e 13C para se obter oproduto titulo.
Exemplo 104B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-p-tolil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 104A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 95D, empregando-se o produto do Exemplo 104A em vezdo produto de 404C, obtendo-se o éster terc-butilico doácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-p-tolilcarbamoil-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico que foidesprotegido usando-se as condições do Exemplo 96, obtendo-se o produto bruto que foi purificado por HPLC com TFA parase obter o produto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (36 mg, 23%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) Ôppm: 1,37 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,17-3,39 (m,1H) , 6,64 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,94 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,15 (dd, J = 8, 46, 2, 94 Hz, 4H), 7,60 (d, J = 8,46 Hz, 2H) ,7,86 (dd, J = 8, 27, 1, 65 Hz, 1H) , 7,90-7, 96 (m, 2H) , 8,88(s, 1H), 9,04 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H), 11,64 (s,1H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
Exemplo 105
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-flúor-4-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 105A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(3-flúor-4-metil-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de 3-flúor-4-metil-fenilamina com cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila usando-seo procedimento do Exemplo 10A, obtendo-se 4-cloro-N-(3-flúor-4-metil-fenil)-3-nitro-benzamida que se fez reagir deacordo com as condições descritas nos Exemplos 100A, 100B, e100C para se obter o produto titulo.
Exemplo 105B
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[ 4-(3-flúor-4-metil-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir o produto do Exemplo 105A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, empregando-se o produto do Exemplo 105A em vez doproduto do Exemplo 100C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por trituração em diclorometano, obtendo-se umsólido amarelo pegajoso que foi usado sem purificação (0,108g, 30%).
Exemplo 105C
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-flúor-4-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 105B (0,108 g,0,15 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) e água (3 mL)acrescentou-se NaOH a 1M (0,5 mL, 0,5 mmol). Aqueceu-se asolução a 60°C durante 40 minutos, resfriou-se, ajustou-se opH para 6 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN eextraiu-se com acetato de etila (3 x 20 mL) . Secaram-se osextratos combinados sobre sulfato de sódio, filtraram-se econcentraram-se a vácuo. O residuo resultante foi purificadoHPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de umsal de ácido trifluoracético (20 mg, 20%). 1R RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 1,37 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,19 (s, 3H) ,3, 06-3, 42 (m, 1H) , 6,64 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,96 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,24 (t, J = 8,82Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J =12,32, 2, 02 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 8, 27, 1, 65, Hz, 1H) ,7, 89-7, 97 (m, 2H), 8,90 (s. 1H) , 9,06 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,10,32 (s, 1H), 11,73 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+. .Exemplo 106
4-[4-(3,3-Dimetil-ureido)-fenilsulfanil]-N-(3-flúor-4-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 105B (0,108 g, 0,15mmol) em tetraidrofurano (3 mL) com DBU (0,023 g, 0,15 mmol)e dimetilamina (2,0 M em THF, 0,75 mL, 1,5 mmol) e aqueceu-se a 60°C durante 20 minutos em um tubo lacrado, resfriou-se, e concentrou-se a vácuo. O residuo resultante foipurificado por cromatografia sobre silica, eluindo-se comdiclorometano/metanol a 97:3, obtendo-se o composto titulo(0,08 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 2,19 (s5 3H), 2,93 (s, 6H), 3,15-3,29 (m, 1H) ,7,01 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,64 Hz, 1H), 7,33(d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,43 (dd, J = 8, 27, 1, 65 Hz, 1H) , 7,57(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,27,1,65 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 8,87(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,22 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 610 (M+H)+.
Exemplo 107
Ester terc-butilico do ácido {3-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi] -fenil}-carbâmico
Exemplo 107A
4-(3-Amino-fenóxi)-N-(3-bromo-fenil)-3-nitro-benzamida
Aqueceu-se uma solução de N-(3-bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida (do Exemplo 16A) (0,71 g, 2,0 mmol),3-aminofenol (0,22 g, 2,0 mmol) e hidróxido de potássio empó (0,23 g, 4,0 mmol) em dimetil sulfóxido (5 mL) a 100°Cdurante 30 minutos. Depois de se ter resfriado até atemperatura ambiente, verteu-se a mistura em água gelada(100 mL) e ajustou-se o pH da solução resultante para 5 comuma solução aquosa de ácido clorídrico a IN. Extraiu-seentão a solução com acetato de etila (3 x 50 mL), secaram-seos extratos combinados sobre sulfato de sódio, filtraram-see concentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo (0,8g, 93%) .
Exemplo 107B
Ester terc-butilico do ácido {3-[2-amino-4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 107A de acordocom os procedimentos dos Exemplos 13B e 13C, obtendo-se ocomposto titulo.
Exemplo 107C
Ester terc-butilico do ácido {3-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil) -2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 107B com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo95D, empregando-se o produto do Exemplo 107B em vez doproduto do Exemplo 95C, o produto bruto obtido foipurificado por cromatografia sobre silica, eluindo-se comdiclorometano/metanol a 97:3, obtendo-se o composto tituloem forma de uma espuma marrom claro (350 mg, 4 0%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,45(s, 9H), 3,13-3,25 (m, 1H), 6,60 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,05(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11-7,24 (m, 2H), 7,27-7, 38 (m, 3H) ,7,57 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,74-7,81 (m, 1H) , 7,92 (dd, J =8, 64, 2, 02 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8,19 (d, J = 2,21 Hz, 1H) ,8,60 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,03(s, 1H), 10,38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 669/671 (M+H)+.
Exemplo 108
Ester terc-butílico do ácido {3-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 107B com oproduto do Exemplo 9B usando-se o procedimento do Exemplo95D, substituindo-se o produto do Exemplo 95C pelo produtodo Exemplo 107B e substituindo-se o produto do Exemplo 8Epelo produto do Exemplo 9B, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com NH4OH, obtendo-se o compostotitulo (28 mg, 44%). XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) 5 ppm: 1,45(s, 9H), 2,66 (s, 3H), 6,61 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,04 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7,11-7,23 (m, 2H), 7, 25-7, 39 (m, 3H) , 7,51(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,71-7,80 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 8,46,2, 21 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 1H) , 8,20 (d, J = 1,84 Hz, 1H) ,8,60 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H) , 10,02(s, 1H), 10,36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 641/643 (M+H)+.
Exemplo 109
4-(3-Amino-fenóxi)-N-(3-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Submeteu-se o produto do Exemplo 107C ao procedi-mento do Exemplo 96, substituindo-se o produto de 404D peloproduto do Exemplo 107C, obtendo-se um residuo que foipurificado por trituração em diclorometano, obtendo-se ocomposto titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,35 (d, J= 6,62 Hz, 6H) , 3,16-3,41 (m, 1H) , 6,29 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,42 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,03 (t, J =8, 09 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7, 27-7, 39 (m, 2H) ,7,72-7,79 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,46 Hz3 1H), 8,04 (dd, J =8,64, 2,39 Hz, 1H), 8,08-8,11 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 8,93 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H) ,11,72 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 569/571 (M+H)+.
Exemplo 110
Ester terc-butilico do ácido ({3-[4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenilcarbamoil}-metil)-carbâmico
Agitou-se uma mistura do produto do Exemplo 109(0,068 g, 0,1 mmol), ácido terc-butóxi-carbonilamino-acético(0, 023 g, 0,13 mmol), cloridrato de N- (3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida (0,025 g, 0,13 mmol), hidrato de1-hidróxi-benzotriazol (0,015 g, 0,11 mmol) e N,N-diisopro-pil-etilamina (0,029 g, 0,22 mmol) em N,N-dimetilformamida(2 mL) durante 16 horas, verteu-se em água e extraiu-se comacetato de etila (3 x 15 mL). Secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concen-traram-se a vácuo, obtendo-se um resíduo que foi purificadopor cromatografia sobre silica, eluindo-se com diclorometano/metanol a 96:4, obtendo-se o composto titulo (50 mg, 69%) .'H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,31 (d, J = 6,62 Hz, 6H),1,38 (s, 9 H) , 3,13-3,27 (m, 1H) , 3,68 (d, J = 5,88 Hz, 2H) ,6,63-6,71 (m, 1H) , 7,04 (t, J = 6,43Hz, 1H) , 7,08 (d, J =8.46 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 4,78 Hz, 2H), 7,26-7,37 (m, 2H),7,49 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,72-7,79 (m, 1H),7,92 (dd, J = 8, 64, 2, 02 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8,19 (d, J =
1.47 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,00(s, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
Exemplo 111
4-[3-(2-Amino-acetilamino)-fenóxi]-N-(3-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 110 (0,04 g, 0,055mmol) com ácido trifluoracético como no procedimento para oExemplo 96. Purificou-se o produto bruto por trituração emdiclorometano, obtendo-se o composto titulo em forma de umsal de ácido trif luoracético (0, 046 g, 98%). 1H RMN (300MHz, DMSO- D6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,21-3,32(m, 1H) , 3,75 (d, J = 5,52 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 9,19 Hz,1H) , 7,14 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,24-7, 38 (m, 3H), 7,45 (s,1H) , 7, 72-7, 78 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,02 (dd,J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 8,10 (s, 3H), 8,18 (d, J = 1,84 Hz,1H), 8,80 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,45 (s5 1H),11,26 (s, 1H).
Exemplo 112
4-(3-Amino-fenóxi)-N-(3-bromo-fenil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 108 (0,028 g, 0,044mmol) com ácido trifluoracético como no procedimento para oExemplo 96. Purificou-se o produto bruto por trituração emdiclorometano para se obter o composto titulo em forma de umsal de ácido trif luoracético (0,025 g, 87%). 1H RMN (300MHz, DMS0-D6) ô ppm: 2,75 (s, 3H) , 6,24 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 6,30 (s, 1H) , 6,39 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,01 (t, J =7,91 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7, 25-7, 40 (m, 2H),7,69-7,78 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,03 (dd, J =8, 64, 2, 39 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J = 17, 46, 2,02 Hz, 2H) , 8,88-9,00 (m, 2H) , 10,41 (s, 1H) , 11,60 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z541/543 (M+H)+.
Exemplo 113
N' -(4-Bromo-fenil)-hidrazida do ácido 4-(4-amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóicoExemplo 113A
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido ( 4-{2-amino-4-[N'-(4-bromo-fenil)-hidrazinocarbonil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com (4-bromo-fenil)-hidrazina para se produ-zir, de acordo com o procedimento do Exemplo 10A, N'-(4-bromo-fenil)-hidrazida do ácido 4-cloro-3-nitro-benzóico quefoi tratado em seqüência usando-se os procedimentos dosExemplos 100A, 100B e 100C para se obter o produto titulo.
Exemplo 113B
Nf-(4-bromo-fenil)-hidrazida do ácido 4-(4-amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 113A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 100D, empregando-se o produto do Exemplo 113A em vezdo produto de 409C, obtendo-se éster 2,2,2-tricloro-etilicodo ácido {4-[4-[N'-(4-bromo-fenil)-hidrazinocarbonil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico que foi desprotegido usando-se as condiçõesdo Exemplo 105C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com NH4OH, obtendo-se o composto titulo(10 mg, 13%). XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,33 (d, J =6,62 Hz, 6H), 3,14-3,27 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,63 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 7,35Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,64 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,85 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,87 (d, J = 9,56Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 600/602(M+H)+.
Exemplo 114
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2 ) 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Exemplo 114A
N-(4-Flúor-3-nitro-fenil)-3-trifluormetil-benzamida
Agitou-se uma solução de 4-flúor-3-nitro-anilina(2,00 g, 12,8 mmol), cloreto de 3-trifluormetil-benzoila(1,895 mL, 12,8 mmol), base de Hunig (4,463 mL, 25,6 mmol)em tetraidrofurano (50 mL) à temperatura ambiente durante 1hora. Em seguida acrescentou-se água (450 mL) à solução ecoletou-se o sólido resultante por filtração e secou-se emum forno de vácuo, obtendo-se o composto titulo (3,3 Hg, 97%) .Exemplo 114B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 114A(2,00 g, 5,80 mmol), 4-hidróxi-tiofenol (0,732 g, 5,80 mmol)e carbonato de potássio (1,604 g, 11,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL) até 80°C durante 2 horas. Depois dese ter resfriado até a temperatura ambiente, verteu-se amistura em água gelada (100 mL) . Extraiu-se então a soluçãocom acetato de etila (3 x 150 mL) , secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de magnésio, filtraram-se econcentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo (2,52g, 100%) .
Exemplo 114C
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 114B(0, 660 g, 1,52 mmol), pó de ferro (0, 339 g, 6,07 mmol) esolução de cloreto de amônio (0,099 g, 1,82 mmol),tetraidrofurano (18 mL), e água (6 mL) até refluxo durante 3horas. Diluiu-se a mistura resultante com metanol (50 mL) efiltrou-se através de um chumaço de celite. Diluiu-se ofiltrado com água (50 mL) e extraiu-se com diclorometano (2x 100 mL) . Secaram-se os extratos combinados sobre sulfatode magnésio, filtraram-se e concentraram-se a vácuo,obtendo-se o composto titulo (0,60 g, 97%).Exemplo 114D
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 9B(40,0 mg, 0,212 mmol), e do produto do Exemplo 114C (86,0mg, 0,212 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 130°C durante 20 minutos. Resfriou-se entãoa mistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porHPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de umsal de ácido trifluoracético (11 mg, 10%). XH RMN (300 MHz,.DMSO-D6) 8 ppm: 2,74 (s, 3H) , 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,18 (d, J = 8,46 Hz, 3H) , 7,64 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H) ,7,79 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 7,93-8,07 (m, J = 6,62 Hz, 2H),8,21-8,30 (m, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,72 Hz, 1H),9,79 (s, 1H) , 10,67 (s, 1H) , 11,17-11,50 (m, 1H) , MS (ESI + )m/z 548,2(M+H)+, (ESI-) m/z 546,2 (M-H)-.
Exemplo 115
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(40,0 mg, 0,212 mmol), e do produto do Exemplo 114C (75,0mg, 0,185 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 130°C durante 20 minutos. Resfriou-se entãoa mistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porHPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de umsal de ácido trifluoracético (3,2 mg, 4%). 1H RMN (300 MHz,DMS0-D6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 6,71 (d, J = 8,82Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,82 Hz, 3H), 7,65 (d, J = 9,19 Hz,1H), 7,75-7,89 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 8,23-8,33(m, 3H), 8,76 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 9,78 (s,1H) , 10,66 (s, 1H) , MS (ESI+) m/z 576, 2 (M+H)+, (ESI-) m/z574,3 (M-H)-.
Exemplo 116
4-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 116A
4-Bromo-N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 114A, empregando-se cloreto de 4-bromo-benzoila em vez de cloreto de 3-trifluormetil-benzoila, obtendo-se o composto titulo (1,125 g, 90%).
Exemplo 116B
4-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 114B, empregando-se o produto doExemplo 116A em vez do produto do Exemplo 114A, obtendo-se ocomposto titulo (0,75 g, 50%).
Exemplo 116C
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-bromo-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 114C, empregando-se o produto doExemplo 116B em vez do produto do Exemplo 114B, obtendo-se ocomposto titulo (0,5 g, 80%).Exemplo 116D
4-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 29A(40,0 mg, 0,212 mmol), e do produto do Exemplo 116C (87,0mg, 0,212 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 130°C durante 20 minutos. Resfriou-se entãoa mistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porHPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de umsal de ácido trif luoracético (37,2 mg, 25%). XH RMN (300MHz, DMS0-D6) ô ppm: 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,10-7,22(m, 3H) , 7,62 (dd, J = 8, 64, 2, 02 Hz, 1H) , 7, 73-7, 83 (m,3H) , 7, 85-7, 93 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,00 (d,J = 8,09 Hz, 1H) , 9,13 (d, J = 3,31 Hz, 1H) , 9,77 (s, 1H) ,10,50 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+, (ESI-) m/z 542 (M-H)-.
Exemplo 117
4-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 117A
4-Bromo-N-(3-nitro-fenil)-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 114A, empregando-se 3-nitro-fenilamina em vez de 4-flúor-3-nitro-anilina e, empregando-se cloreto de 4-bromo-benzoila em vez de cloreto de 3-trifluormetil-benzoila para se obter o produto titulo (3,373g, 90%) .Exemplo 117B
4-Bromo-N-(3-amino-fenil)-benzamida
Preparou-se o composto título de acordo com oprocedimento do Exemplo 114B, empregando-se o produto doExemplo 117A em vez do produto do Exemplo 114A para se obtero produto título (1,8 g, 80%).
Exemplo 117C
4-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 29A(40,0 mg, 0,212 mmol), e do produto do Exemplo 117B (61,0mg, 0,212 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 130°C durante 20 minutos. Resfriou-se entãoa mistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o resíduo resultante porHPLC com TFA, obtendo-se o composto título em forma de umsal de ácido trifluoracético (25,0 mg, 30%). XH RMN (300MHz, DMS0-D6) 8 ppm: 7,45 (t, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,52-7,61(m, 2H), 7,74-7,86 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,33(t, J = 1,84 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,09-9,17 (m, 2H), 10,48(s, 1H), 10,94 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+, (ESI-) m/z417 (M-H)-.
Exemplo 118
4-Cloro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]benzamida
Exemplo 118A
N-(3-Amino-fenil)-4-cloro-benzamida.Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 4-cloro-benzoila em vez de cloreto de 4-bromo-benzoila,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se o proce-dimento do Exemplo 114B para se obter o produto titulo.
Exemplo 118B
4-Cloro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 118A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 118A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto gue foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (21 mg, 26%) . 1HRMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 7,43-7,50 (m, J = 8,09, 8,09Hz, 1H) , 7,52-7,61 (m, J = 12, 69, 8,27 Hz, 2H), 7,63 (d, J =' 8,82 Hz, 2H) , 7,81-7,90 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,46 Hz, 2H),8,32 (t, J = 1,84 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H) , 9,10-9,19 (m, 2H) ,10,49 (s, 1H) , 11,15 (s, 1H) ; MS ESI+ m/z 376 (M+H)+, ESI-m/z 374 (M-H)-.
Exemplo 119
4-Metóxi-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil] -benzamida
Exemplo 119A
N-(3-Amino-fenil)-4-metóxi-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 4-metóxi-benzoila em vez de cloreto de 4-bromo-benzoila,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se o procedi-mento do Exemplo 114B para se obter o produto titulo.
Exemplo 119B
4-Metóxi-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 119A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 119A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido t.rifluoracético (15 mg, 19%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 3,85 (s, 3H) , 7,08 (d, J =8,82 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H) ,7,81-7,88 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 8,32 (t, J =1,84 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,14 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 10,26(s, 1H) , 11,11 (s, 1H); MS ESI+ m/z 372 (M+H)+, ESI- m/z 370(M-H)-.
Exemplo 120 .
3-Cloro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 120A
N-(3-Amino-fenil)-3-cloro-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 3-cloro-benzoila em vez de cloreto de 4-bromo-benzoila,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se oprocedimento do Exemplo 114B para se obter o produto titulo.Exemplo 120B
3-Cloro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 120A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 120A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (29 mg, 35%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 7,46 (t, J = 7,91 Hz, 1H) ,7, 54-7, 62 (m, 3H) , 7, 65-7, 72 (m, 1H) , 7,84 (dt, J = 5,52,3,68 Hz, 1H), 7,91-7,96 (m, J = 7,72 Hz, 1H), 8,03 (t, J =1,84 Hz, 1H) , 8,33 (t, J = 1,84 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H) , 9,11-9,18 (m, 2H) , 10,52 (s, 1H) , 11,09 (s, 1H) ; ESI+ m/z 376(M+H)+, ESI- m/z 373 (M-H)-.
Exemplo 121
3-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil] -benzamida
Exemplo 12 IA
N-(3-Amino-fenil)-3-bromo-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com o/ procedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 3-bromo-benzoila em vez de cloreto de 4-bromo-benzoila,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se o procedi-mento do Exemplo 114B para se obter o produto titulo.
Exemplo 121B
3-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil] -benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 121A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 121A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (24 mg, 27%) . 1HRMN (300 MHz, DMS0-D6) 5 ppm: 7, 47-7, 62 (m, 4H), 7,80-7,91(m5 2H) , 7,98 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,16 (t, J = 1,65 Hz,1H) , 8,32 (t, J = 1,84 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,12-9,20 (m,2H) , 10,54 (s, 1H) , 11,33 (s, 1H) ; MS ESI+ m/z 420 (M+H)+,ESI- m/z 418 (M-H)-.
Exemplo 122
2-Cloro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 122A
N-(3-Amino-fenil)-2-cloro-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 2-cloro-benzoila em vez de cloreto de 4-bromo-benzoila,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se oprocedimento do Exemplo 114B para se obter o produto titulo.
Exemplo 122B
2-Cloro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil] -benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 122A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 122A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (18 mg, 22%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 7,45-7,54 (m, 4H), 7,56-7,62(m, 3H), 7,83-7, 90 (m, 1H), 8, 25-8, 29 (m, 1H), 8,93 (s, 1H) ,9,12-9,18 (m, 2H), 10,70 (s, 1H), 11,23 (s, 1H); MS ESI + m/z376 (M+H)+, ESI- m/z 374 (M-H)-.
Exemplo 123
2-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 123A
N-(3-Amino-fenil)-2-bromo-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 2-bromo-benzoila em vez de cloreto de 4-bromo-benzoila,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se o procedi-mento do Exemplo 114B para se obter o produto titulo.
Exemplo 123B
2-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil ] -benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 123A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 123A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético (18 mg, 22%) . """HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 7,44-7,54 (m, 4H), 7,56-7,60(m, 2H) , 7,74 (dd, J = 7,91, 0,92 Hz, 1H) , 7, 82-7, 89 (m,1H), 8,27 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) , 9,11-9,19 (m, 2H) , 10,68(s, 1H), 11,20 (s, 1H); MS ESI+ m/z 420 (M+H)+, ESI- m/z 418(M-H)-.
Exemplo 124
2-Metóxi-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 124A
N-(3-Amino-fenil)-2-metóxi-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 2-metóxi-benzoila em vez de cloreto de 4-bromo-benzoíla,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se oprocedimento do Exemplo 114B para se obter o produto titulo.
Exemplo 124B
2-Metóxi-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 124A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 124A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (26 mg, 33%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 3,90 (s, 3H) , 7,08 (t, J =6,99 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,41-7,56 (m, 4H) ,7,62 (dd, J = 7, 54, 1,65 Hz, 1H) , 7,88 (dt, 1H) , 8,28 (s,1H) , 8,94 (s, 1H) , 9,12-9,19 (m, 2H) , 10,30 (s, 1H) , 11,30(s, 1H); MS ESI+ m/z 372 (M+H)+, ESI- m/z 370 (M-H)-.Exemplo 125
3-Metóxi-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil] -benzamida
Exemplo 125A
N-(3-Amino-fenil)-3-metóxi-benzamidaPreparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 3-metóxi-benzoila em vez de cloreto de 4-bromo-benzoila,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se oprocedimento do Exemplo 114B para se obter o produto título.
Exemplo 125B
3-Metóxi-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil] -benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 125A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 125A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto título emforma de um sal de ácido trifluoracético (35 mg, 45%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 3,85 (s, 3H) , 7,18 (dd, J =7, 54, 2, 02 Hz, 1H) , 7,42-7,51 (m, 3H) , 7,53-7,61 (m, 3H) ,7,82 (dd, J = 7,72, 5,15 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 1,84 Hz, 1H) ,8,89 (s, 1H) , 9,09-9,17 (m, 2H) , 10,38 (s, 1H) , 10,99 (s,1H); MS ESI+ m/z 372 (M+H)+, ESI- m/z 370 (M+H)-.
Exemplo 126
3-Flúor-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil] -benzamidaExemplo 126A
N- (3-Amino-fenil)-3-flúor-benzamida
Preparou-se o composto título de acordo com oprocedimento do Exemplo 117A, empregando-se cloreto de 3-flúor-benzoíla em vez de cloreto de 4-bromo-benzoíla,reduzindo-se em seguida o grupo nitro usando-se o procedi-mento do Exemplo 114B para se obter o produto título.
Exemplo 126B
3-Flúor-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil] -benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 126A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 126A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto título emforma de um sal de ácido trifluoracético (21 mg, 28%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 7,41-7,53 (m, 2H) , 7,54-7,65(m, 3H) , 7, 77-7, 86 (m, 3H) , 8,33 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) ,9,10-9,16 (m, 2H), 10,48 (s, 1H) , 10,97 (s, 1H); MS ESI+ m/z360 (M+H)+, ESI- m/z 358 (M-H)-.
Exemplo 127
3-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 127A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-bromo-benzamida
Preparou-se o composto título de acordo com oprocedimento do Exemplo 114A, empregando-se cloreto de 3-bromo-benzoila em vez de cloreto de 3-trifluormetil-benzoila, fazendo-se em seguida reagir o material de acordocom os procedimentos dos Exemplos 114B e 114C para se obtero produto titulo.
Exemplo 127B
3-Bromo-N-[4 - ( 4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 127A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 127A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (41 mg, 27%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 6,70 (d, J = 8,46 Hz, 2H) ,7,13-7,21 (m, 3H), 7,51 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =8,46, 2,21 Hz, 1H), 7,78-7,88 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 8,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,03 (d, J =8,09 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 3,31 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,55(s, 1H) ; MS ESI+ m/z 549 (M+H)+, ESI+ m/z 470 (M-73)+, ESI-m/z 544 (M-H)-.
Exemplo 128
4-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 128A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-cloro-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 114A, empregando-se cloreto de 4-cloro-benzoíla em vez de cloreto de 3-frifluormetil-benzoíla, fazendo-se em seguida reagir o material de acordocom os procedimentos dos Exemplos 114B e 114C para se obtero produto titulo.
Exemplo 128B
4-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 128A com oproduto do Exemplo 29A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 128A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (24 mg, 17%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7, 12-7,23 (m, 3H) , 7, 56-7, 68 (m, 3H) , 7,85 (dd, J = 8,27,4,60 Hz, 1H) , 7, 93-8,05 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 9,03 (d, J =7,72 Hz, 1H) , 9,15 (d, J = 2,94 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H) , 10,53(s, 1H) ; MS ESI+ m/z 500 (M+H)+, ESI+ m/z 426 (M-73)+, ESI-m/z 498 (M-H)-.
Exemplo 129
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Exemplo 129A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento do Exemplo 114A, empregando-se cloreto de 4-metóxi-benzoila em vez de cloreto de 3-trifluormetil-benzoila, fazendo-se em seguida reagir o material de acordocom os procedimentos dos Exemplos 114B e 114C para se obtero produto titulo.
Exemplo 129B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 129A com oproduto do Exemplo 2 9A usando-se o procedimento do Exemplo117C, empregando-se o produto do Exemplo 129A em vez doproduto do Exemplo 117B, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (1 mg, 2%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 3,83 (s, 3H), 6, 65-6, 73 (m, 2H) ,7,00-7,10 (m, 2H) , 7,12-7,22 (m, 3H) , 7,64 (dd, J = 8,82,2,21 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 8, 64, 3, 86 Hz, 1H), 7,93 (t, J =8,09 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,79 (s, 1H), 9,04(d, J = 7,72 Hz, 1H) , 9,15 (d, J = 2,94 Hz, 1H) , 9,76 (s,1H) , 10,30 (s, 1H) , 11,42 (s, 1H) ; MS ESI+ m/z 496 (M+H)+,ESI- m/z 494 (M-H)-.
Exemplo 130
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Aqueceu-se uma solução de 2-cloro-5-nitroanilina(3 g, 17,4 mmole) , 4-hidróxi-tiofenol (2,4 g, 19,0 mmol),carbonato de césio (12,35 g, 38 mmol) em dimetilformamida(35 mL) a 100°C durante 16 horas. Em seguida acrescentou-segelo/água (200 mL) à solução e à pasta resultanteacrescentou-se acetato de etila (200 mL) . Separaram-se asfases e lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio a10% e cloreto de sódio a 10%, secou-se sobre sulfato desódio anidro. Filtrou-se o agente de secagem e removeu-se osolvente a vácuo, obtendo-se um óleo amarelo. O óleo foipurificado por cromatografia sobre gel de sil-ica, eluindo-secom cloreto de metileno/metanol (97:3), obtendo-se um sólidoamarelo (4 -(2-amino-4-nitro-fenilsulfanil)-fenol) (2,1 g,46%).
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 9B(340 mg, 1,80 mmol), e 4-(2-amino-4-nitro-fenilsulfanil)-fenol (480 mg, 1,80 mmol) em ácido acético (10 mL) em umbanho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 30 minutos.
Resfriou-se então a mistura até a temperatura ambiente,removeu-se o ácido acético a vácuo, obtendo-se um óleomarrom (4-[2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-nitro-fenilsulfanil]-fenol) (0,65 g, 89%).
Uma pasta de 4-[2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-nitro-fenilsulfanil]-fenol (0,19 g, 0,469 mmol)e Pd a 10%/C (0,025 g) em ácido acético (3 mL) foi colocadasob uma atmosfera de hidrogênio com agitação durante 2 horasà temperatura ambiente. Filtrou-se a pasta e removeu-se osolvente a vácuo deixando um sólido marrom em forma de umsal acetato de 4-[4-amino-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol (0,21 g, 91%).
Agitou-se uma solução contendo 4-[4-amino-2-(7-metil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) - fenilsulfanil] - fenol(50 mg, 0,133 mmol), cloreto de benzoila (40 mg, 0,284mmole) em 1 mL de piridina durante 18 horas à temperaturaambiente. Fez-se evaporar o solvente a vácuo e agitou-se oresíduo durante 18 horas com NaOH a 2N (1 mL). Concentrou-sea mistura de reação a vácuo e purificou-se o residuoresultante por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (27 mg, 42%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 2,72 (s, 3H) , 6, 65-6, 76 (m,2H), 7,07-7,24 (m, 3H), 7,44-7,76 (m, 6H), 7,94 (d, J = 6,62Hz, 2H) , 8,02 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz,1H), 9,76 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Exemplo 131
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido furano-2-carboxilico
Fez-se reagir uma solução de 4-[4-amino-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenole cloreto de 2-furoila de acordo com o procedimento doExemplo 130, empregando-se cloreto de 2-furoila em vez decloreto de benzoila, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético (17 mg, 28%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 2,75 (s, 3H) , 6, 59-6, 83 (m,3H) , 7,16 (d, J = 8,46 Hz, 3H), 7,26-7, 36 (m, 1H) , 7,63 (dd,J = 8,64, 2,39 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,91-8,04(m, 2H) , 8,81 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,78 (s,1H), 10,42 (s, 1H), 11,52 (s, 1H).
Exemplo 132
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzeno-sulfonamidaAgitou-se uma solução do produto do Exemplo 9B(340 mg, 2,31 mmol), e 4-(2-amino-4-nitro-fenilsulfanil) -fenol (610 mg, 2,30 mmol) em ácido acético (10 mL) em umbanho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos.
Resfriou-se então a mistura até a temperatura ambiente,removeu-se o ácido acético a vácuo, obtendo-se um óleomarrom (4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-nitro-fenilsulfanil]-fenol) (0,92 g, 92%).
Uma pasta de 4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-nitro-fenilsulfanil]-fenol (0,7 g, 1,73mmol) e Pd a 10%/C (100 mg) em ácido acético (10 mL) emetanol (10 mL) foi colocada sob uma atmosfera de balão dehidrogênio com agitação durante 20 horas à temperaturaambiente. Filtrou-se a pasta e removeu-se o solvente avácuo, obtendo-se 4-[4-amino-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol em forma de umsal de ácido acético
Agitou-se uma solução contendo 4-[4-amino-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol (100 mg, 0,200 mmol), cloreto de benzeno-sulfonila (43mg, 0,250 mmol) em 1 mL de piridina durante 18 horas àtemperatura ambiente. Fez-se evaporar o solvente a vácuo epurificou-se o residuo resultante por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (23 mg, 18%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ôppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,21-3,37 (m, 1H), 6,57-6,77(m, 2H) , 6, 94-7,06 (m, 2H), 7,04-7,21 (m, 2H), 7,21 (d, J =1,47 Hz, 1H), 7,51-7,71 (m, 3H), 7,80 (d, J = 6,99 Hz, 2H),7,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 10,59 (s, 1H), 11,50 (s, 1H) .
Exemplo 133
Ester metílico do ácido [4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-carbâmico
Agitou-se uma solução contendo 4-[4-amino-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenol (100 mg, 0,200 mmol), cloreto de metóxi-carbonila (25mg, 0,250 mmol) em 1 mL de piridina durante 18 horas àtemperatura ambiente. Fez-se evaporar o solvente a vácuo epurificou-se o residuo resultante por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (15 mg, 13%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3, 23-3, 32 (m, 1H) , 3,66 (s,3H) , 6, 54-6, 74 (m, 2H) , 7,01-7,24 (m, 3H) , 7,37 (dd, J =8,82, 2,21 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H),8,78 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 9,92 (s, 1H) ,11,41 (bs, 1H).
Exemplo 134
Ester benzilico do ácido [4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-carbâmico
Fez-se reagir uma solução contendo 4-[4-amino-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol e cloreto de bezilóxi-carbonila de acordo com oprocedimento do Exemplo 133, empregando-se cloreto debezilóxi-carbonila em vez de cloreto de metóxi-carbonila quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético (27 mg,21%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz,6H), 3,18-3,40 (m, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 6, 47-6, 74 (m, 2H) ,7,10 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,30-7,47 (m, 6H) , 7,65 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,73 (s,1H), 10,07 (s, 1H), 11,68 (s, 1H).
Exemplo 135
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-terc-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir 3,3-dimetil-2-butanona de acordo comos procedimentos descritos nos Exemplos 8A-8E, obtendo-seN' -(6-terc-Butil-3-ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formami-dina.
Fez-se reagir o produto do Exemplo 13C com N'-(6-terc-butil-3-ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidinausando-se o procedimento do Exemplo 13D, empregando-se N'-(6-terc-Butil-3-ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidinaem vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se o éster terc-butilico do ácido (4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-terc-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico que se fez reagir, usando-se o procedimento doExemplo 13E, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC usando-se TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trifluoracético (15 mg,7%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,45 (s, 9H), 6,64 (d,J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,7,86 (m, 1H) , 7,93 (s, 1H), 8,09 (m, 1H) , 8,86 (m, 1H) , 9,05(m, 1H), 10,34 (s, 1H), 11,61 (bs, 1H) ; MS (ESI)+ m/z598/600 (M+H)+.
Exemplo 136
Ester metílico do ácido 3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzóico
Exemplo 136A
Ester metilico do ácido 4-( 4-metóxi-fenilsulfanil)-3-nitro-benzóico
A uma solução de 4-metóxi tiofenol (5 mL, 40,7mmol) e 3-nitro-4-clorobenzoato de metila (10,52 g, 48,8mmol) em DMF (40 mL) acrescentou-se CsC03 (26, 5 g, 81,4mmol) e aqueceu-se a mistura de reação a 50°C durante 3horas. Depois de se ter resfriado, verteu-se a solução emágua e extraiu-se com acetato de etila (3 x 100 mL) .
Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSÜ4,filtraram-se, e concentraram-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo depois de cromatografia sobre gel de silicausando-se acetato de etila/hexanos como eluente (10,93 g,80%) .
Exemplo 136B
Ester metilico do ácido 3-amino-4-(4-metóxi-fenilsulfanil) -benzóico
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 136A,pó de ferro e cloreto de amônio em uma solução de metanol,tetraidrofurano, e água até refluxo. Filtrou-se a misturaresultante, e concentrou-se o filtrado. Acrescentou-se entãoacetato de etila, agitou-se, filtrou-se e concentrou-se avácuo, obtendo-se o composto titulo (7,16 g, 90%).Exemplo 136C
Ester metílico do ácido 3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzóico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 136B (1,58 g, 5,5mmol) e o produto do Exemplo 8E (1,18 g, 5,5 mmol) em ácidoacético (10 mL) a 140°C durante 1 hora. Resfriou-se então amistura de reação até a temperatura ambiente e concentrou-seentão a vácuo. 0 residuo foi então purificado porcromatografia sobre gel de silica usando-se metanol 4% emdiclorometano como eluente, obtendo-se o composto titulo emforma de um sólido branco (1,16 g, 46%). 1ti RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,13-3,29 (m,1H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,89-6,98 (m, 1H), 7,02 (d,J = 8,46 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,57-7, 67 (m,1H) , 7, 72-7, 82 (m, 1H) , 7, 85-7, 98 (m, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,8,84 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 461 (M+H)+.
Exemplo 137
N-(3-Hidróxi-4-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzamida
Exemplo 137A
Ácido 3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzóico
Ao produto do Exemplo 136C (1,56 g, 3,4 mmol) emtetraidrofurano (20 mL) acrescentou-se uma solução aquosa dehidróxido de sódio a IN (10 mL, 10 mmol) e aqueceu-se amistura de reação a 0°C durante 3 horas. Depois de se terresfriado a mistura de reação até a temperatura ambiente,ajustou-se o pH para 6,5 com uma solução aquosa de ácidoclorídrico a IN e removeu-se o precipitado resultante porfiltração a vácuo. Secou-se o produto a alto vácuo de um diapara o outro, obtendo-se o composto titulo em forma de umsólido esbranquiçado (643 mg, 42%).
Exemplo 137B
Cloreto de 3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzoila
Tratou-se o produto do Exemplo 137A (500 mg, 1,120mmol) em diclorometano (10 mL) com cloreto de oxalila (0,115mL, 1, 344 mmol) e 1 gota de DMF. Agitou-se a mistura dereação resultante à temperatura ambiente durante 1 hora econcentrou-se então a vácuo, obtendo-se o composto titulo emforma de um sólido marrom que foi usado sem outra manipu-lação .
Exemplo 137C
N-(3-Hidróxi-4-metil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzamida
Tratou-seu uma solução de 5-amino-o-cresol (20,4mg, 0,1655 mmol) e do produto do Exemplo 137B (70mg, 0,1655 mmol) em diclorometano (4 mL) com trietilamina (0, 025 mL,0,1806 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a soluçãoresultante durante 18 horas. Lavou-se então a mistura dereação com água e salmoura, e secaram-se as fases orgânicascombinadas sobre MgSCU, concentraram-se a vácuo, obtendo-seum residuo que foi purificado por cromatografia sobre gel desilica usando-se metanol e diclorometano como eluente,obtendo-se o composto titulo (55 mg, 65%) . XH RMN (300 MHzDMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,07 (s, 3H) ,3,17-3,28 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 6,86-7,10 (m, 5H) , 7,30-7,46 (m, 3H), 7,64 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,72-7,86 (m, 1H),7,95 (s, 1H) , 8, 43-8, 68 (m, 1H) , 8, 77-8, 97 (m, 1H) , 9,27-9,46 (m, 1H), 10,02 (s, 1H) , 10,21-10,40 (m, 1H) ; MS (APCI)m/z 552 (M+H)+.
Exemplo 138
3-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-N-p-tolil-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 137B (70 mg, 0,1505mmol) com p-tolidina (16 mg, 0,1505 mmol), trietilamina(0,025 mL, 0,1806 mmol) e diclorometano (4 mL) seguindo-se oprocedimento do Exemplo 137C, obtendo-se o composto tituloem forma de um sólido esbranquiçado após cromatografia (64mg, 80%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 6,62Hz, 6H), 2,27 (s, 3H) , 3,17-3,30 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) , 7,00(d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,09Hz, 1H) , 7,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+.
Exemplo 139
N- (4-Brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com 4-bromoanilina de acordo com o procedimento do Exemplo 137C,empregando-se 4-bromoanilina em vez de 5-amino-o-cresol,obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidoesbranquiçado após cromatografia sobre gel de silica (109mg, 8 5%) .Exemplo 140
N-(3-Bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-met6xi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com 3-bromoanilina de acordo com o procedimento do Exemplo 137C,empregando-se 3-bromoanilina em vez de 5-amino-o-cresol,obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidoesbranquiçado depois de cromatografia sobre gel de silica(50 mg, 38%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 3,16-3,30 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 7,00 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,82 Hz,2H), 7,81 (dd, J = 8,46, 1,84 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,47 Hz,1H), 8,59 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H),10,33 (s, 1H); MS (APC1) m/z 602 (M+H)+.
Exemplo 141
3-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-N-m-tolil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com m-toluidina de acordo com o procedimento do Exemplo 137C,empregando-se m-toluidina em vez de 5-amino-o-cresol, obten-do-se o composto titulo em forma de um sólido esbranquiçadoapós cromatografia sobre gel de silica (56 mg, 70%) . 1H RMN(300 MHzl DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,21(s, 3H), 3,15-3,29 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,82Hz, 2H), 7,12-7,37 (m, 4H) , 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,64(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 11,40 Hz, 1H) , 7,99 (s,1H) , 8,59 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,87 (s5 1H) ,10,21 (s, 1H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+.
Exemplo 142
3-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-metóxi-fenil)-4- ( 4-metóxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com m-anisidina de acordo com o procedimento do Exemplo 137C,substituindo-se 5-amino-o-cresol por m-anisidina, obtendo-seo composto titulo em forma de um sólido esbranquiçado depoisde cromatografia sobre gel de silica (60 mg, 85%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,17-3,29 (m3 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 6,68 (dd, J =8,09, 1,84 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,82 Hz,2H), 7,24 (t, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,31-7,50 (m, 5H) , 7,68 (d,J = 8,09 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H),8,61 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 10,18 (s, 1H); MS(APCI) m/z 552 (M+H)+.
Exemplo 143
3-(7-1sopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-metóxi-fenil)-4- ( 4-metóxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com o-anisidina de acordo com o procedimento do Exemplo 137C,substituindo-se 5-amino-o-cresol por o-anisidina, obtendo-seo composto titulo em forma de um sólido esbranquiçado apóscromatografia sobre gel de silica (120 mg, 67%). *H RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,12-3,28(m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6, 92-7,05 (m, 4H) ,7,05-7,12 (m, 1H), 7,13-7,23 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 7,72 Hz, 1H) ,7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,86(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,44 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); MS (APCI)m/z 553 (M+H)+.
Exemplo 144
3-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-N-o-tolil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com o-toluidina de acordo com o procedimento do Exemplo 137C,substituindo-se 5-amino-o-cresol por o-toluidina, obtendo-seo composto titulo em forma de um sólido esbranquiçado depoisde cromatografia sobre gel de silica (74 mg, 92%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,34(s, 3H), 3,18-3,29 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,91 (d, J = 7,35Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 7,22 (t, J = 7,72 Hz,1H) , 7,40 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7, 50-7, 72 (m, 4H), 7,81 (d,J = 8,09 Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,87 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) ; MS (APCI) m/z536 (M+H)+.
Exemplo 145
3-(7-Etil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-N-m-tolil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 141 de acordocom o procedimento do Exemplo 150, substituindo-se o produtodo Exemplo 138 pelo produto do Exemplo 141, obtendo-se umresiduo que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(24 mg, 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,36 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 2,21 (s, 3H), 3,22-3,41 (m, 1H) , 6,84 (d, J =8,46 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,11-7,28 (m, 2H),7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,88 (t, J = 9,01 Hz, 2H), 7,96(s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 9,89 (s,1H) , 10,00 (s, 1H); MS (APCI) m/z 522 (M+H)+.
Exemplo 146
N-(2-Hidróxi-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 143 de acordocom o procedimento do Exemplo 150, substituindo-se o produtodo Exemplo 138 pelo produto do Exemplo 143, obtendo-se umresíduo que foi purificado por trituração com metanol e éterdietilico, obtendo-se o composto titulo (26 mg, 55%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,37 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,21-3,43 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,92(d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J =8,46, 1,84 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,08 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 9,51 (s, 1H), 9,74 (s, 1H) , 10,02 (s, 1H); MS(APCI) m/z 524 (M+H)+.
Exemplo 147
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-o-tolil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 144 de acordocom o procedimento do Exemplo 150, substituindo-se o produtodo Exemplo 138 pelo produto do Exemplo 144, obtendo-se umresíduo que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(24 mg, 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,35 (d, J =6,62 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,21-3,43 (m, 1H), 6,72 (d, J =7,72 Hz, 1H), 6,79-6,92 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,09 Hz, 1H),7,24 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 6,62 Hz, 1H) , 7,52(d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,91 (d, J =8,09 Hz, 1H) , 10,04 (s, 1H) ; MS (APC.1) m/z 522 (M+H) + .
Exemplo 148
4-(4-Metóxi-fenilsulfanil)-3-(7-meti1-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-o-tolil-benzamida
Exemplo 148A
Ester metilico do ácido 4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 136B (2,67 g,9,23 mmol) e o produto do Exemplo 9B (1,72 g, 9,23 mmol) deacordo com o procedimento do Exemplo 136C, substituindo-se oproduto do Exemplo 8E pelo produto do Exemplo 9B, obtendo-seum residuo que foi purificado por cromatografia sobre gel desilica usando-se metanol a 4% em diclorometano como eluente,obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco(1,79 g, 45%).
Exemplo 148B
4-(4-Metóxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-o-tolil-benzamida
A uma solução de o-toluidina (0,208 mL, 1,94 mmol)em tolueno (10 mL) acrescentou-se AlMe3 (0,97 mL, 1,94 mmol)e agitou-se a mistura de reação durante 30 minutos àtemperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se o produtodo Exemplo 148A (140 mg, 0, 324 mmol) em uma porção e fez-serefluir a mistura de reação durante 3 horas. Resfriou-se amistura de reação até a temperatura ambiente e verteu-se emuma solução em rápida agitação de sal de Rochelle. Depois dese ter agitado a solução de um dia para o outro àtemperatura ambiente, extraiu-se a reação com acetato deetila (3 x 50 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadassobre MgS04, e concentraram-se a vácuo em um residuo que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica usando-semetanol em diclorometano como eluente, obtendo-se o compostotitulo (106 mg, 65%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,21(s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,82 Hz32H), 7,11-7,35 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,57 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H),8, 59 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H) , 10,20(s, 1H); MS (APCI) m/z 508 (M+H)+.
Exemplo 149
4-(4-Metóxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-o-tolil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 148B de acordocom o procedimento do Exemplo 150, substituindo-se o produtodo Exemplo 138 pelo produto do Exemplo 148B, obtendo-se umresiduo que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(26 mg, 55%). XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 2,21 (s, 3H),2,69 (s, 3H) , 6,85 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,94 (d, J = 8,09Hz, 1H), 7,07-7,26 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,57(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,98 (s,1H) , 8,59 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H) ,9,96 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); MS (APCI) m/z 494 (M+H)+.
Exemplo 150
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-p-tolil-benzamida
Combinou-se o composto do Exemplo 138 (50 mg,0, 0933 mmol) com BBr3 (.0,4 mL, 0,4 mmol) e diclorometano (4mL) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Extinguiu-sea reação com a adição de metanol (5 mL) e concentrou-seentão a vácuo, obtendo-se um óleo. O resíduo resultante foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (20 mg, 41%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d5 J = 6,62 Hz, 6H) ,2,27 (s, 3H), 3,17-3,30 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 7,00 (d, J =8, 82 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 7,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,10,13 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+.
Exemplo 151
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-1-metil-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilidenoamino)-benzamida
Agitou-se o produto do Exemplo 100 (114 mg, 0,15mmol), iodeto de metila (9 uL, 0,15 mmol) e carbonato decésio (48 mg, 0,15 mmol) em DMF (3 mL) à temperaturaambiente durante 16 horas. Acrescentou-se a mistura a água,ajustou-se o pH para 3 por H.Cl a 1M, extraiu-se com acetatode etila, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se efez-se evaporar. Acrescentou-se o residuo em tetraidrofurano(5 mL) e água (5 mL) , acrescentando-se então hidróxido desódio (0,6 mL, IN) à solução. Aqueceu-se mistura a 60°Cdurante 1 hora, resfriou-se, ajustou-se o pH para 3 por HC1a 1M, extraiu-se com acetato de etila, secou-se com sulfatode magnésio, filtrou-se e fez-se evaporar. O residuo foipurificado com gel de silica, eluindo-se com metanol a 1% emdiclorometano até metanol a 2% em diclorometano, obtendo-seo composto titulo (50 mg, 56%). XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,31 (d, J =6,84 Hz, 6H), 3,14 (m, 1H), 3,64 (s, 3H),5, 49 (s, 2H) , 6,64 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,30 Hz, 2H) , 7,39(dd, J = 8, 30, 1, 95 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,30 Hz, 1H) , 7,50(m, 2H) , 7,60 (d, J = 1,95 Hz, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 8,15 (s,1H), 8,56 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H); MS (ESI+) m/z599 601 (M+H)+.
Exemplo 152
Ester 4-[4-fenilsulfonilóxi-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-cicloexa-1,3-dienilsulfanil)-fenilico do ácidobenzeno-sulfônico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 153C (65 mg,0,180 mmol) com cloreto de benzeno sulfonila (0,046 mL, 0,36mmol), e trietilamina (0,066 mL, 0,468 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) à temperatura ambiente durante 2horas. Em seguida, verteu-se a mistura em água, (10 mL) eextraiu-se a solução resultante com acetato de etila (3 x 10mL) , secaram-se os extratos combinados sobre sulfato demagnésio, filtraram-se e concentraram-se a vácuo e purifi-caram-se por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (19 mg, 14%). 1RRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 6,92 (m, 4H) , 7,19 (m, 4H) ,7,62 (m, 6H), 7,81 (m, 5H), 7,92 (m, 2H), 9,01 (bs, 1H); MS(ESI+) m/z 643 (M+H)+.
Exemplo 153
Ester 4-(4-terc-butóxi-carbonilóxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil terc-butllico doácido carbônico
Exemplo 153A
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenol
Aqueceu-se uma solução de 4-cloro-3-nitro-fenol(2,0 g, 11,52 mmol), 4-hidróxi-tiofenol (1,45 g, 11,52 mmol)e carbonato de césio (11,26 g, 34,56 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) a 100°C durante 4 horas. Depois dese ter resfriado até a temperatura ambiente, acrescentou-seuma solução aquosa de ácido clorídrico a IN (150 mL) eextraiu-se a solução resultante com acetato de etila (2 x100 mL) , secaram-se os extratos combinados sobre sulfato demagnésio, filtraram-se e concentraram-se a vácuo, obtendo-seo produto titulo bruto que foi purificado por cromatografiasobre gel de silica usando-se hexanos/acetato de etila comoeluente para se obter o produto titulo em forma de um sólidolaranja vivo (1,35 g, 45%).
Exemplo 153B
3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 153A (1,34 g,5,09 mmol) com ferro (1,42 g, 25,48 mmol) e cloreto deamônio (409 mg, 1,5 mmol) em 20 mL de EtOH/ 20 mL de THF/ 6mL de água seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E,obtendo-se o composto titulo (1,168 g, 97%).
Exemplo 153C
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 153B (380 mg,1,63 mmol) com o produto do Exemplo 29A (284 mg, 1,63 mmol)usando-se o procedimento do Exemplo 29E, substituindo-se oproduto do Exemplo 29D pelo produto do Exemplo 153B,obtendo-se um sólido que foi triturado com metanol, obtendo-se o composto titulo (209 mg, 35%).
Exemplo 153D
Ester 4-(4-terc-butóxi-carbonilóxi-fenilsulf anil) -3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil-terc-butilico doácido carbônico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 153C (195 mg,0,539 mmol) com dicarbonato de di-terc-butilico (234 mg,1,078 mmol), trietil amina (0,165 mL, 1,19 mmol), e 4-dimetilamino-piridina (2 mg) em diclorometano (5 mL) ,tetraidrofurano (3 mL) e dimetil formamida (1 mL) àtemperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, verteu-sea mistura em água (10 mL) e extraiu-se a solução resultantecom acetato de etila (3 x 10 mL) , secaram-se os extratoscombinados sobre sulfato de magnésio, filtraram-se econcentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo (256mg, 84%). XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm: 1,47 (s, 9H), 1,49(s, 9H) , 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,20 (m, 1H), 7,29 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) ,8,61 (m, 1H) , 8,82 (m, 1H), 9,08 (m, 1H), 10,27 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+.
Exemplo 154
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamida
Exemplo 154A
Ester 9H-fluoren-l-ilmetilico do ácido { 4-[2-nitro-4-(5-trifluormetil - [1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil) -fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 19C(290 mg, 0,546 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) com 2-amino-5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol (102 mg, 0,601 mmol) ediisopropiletilamina (0,143 mL, 0,819 mmol), e agitou-se àtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante16 horas. Diluiu-se a reação com acetato de etila (100 mL) elavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio(25 mL) , água (2 x 25 mL) , e salmoura (25 mL) . Secou-se afase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A trituração com cloreto de metilenoresultou no composto titulo (308 mg, 85%).
Exemplo 154B
Ester 9H-fluoren-l-ilmetilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 154A (307 mg,0,463 mmol), cloreto de amônio (162 mg, 3,03 mmol), e pó deferro (159 mg, 2, 845 mmol) em uma mistura de água (3 mL) ,etanol (6 mL) e tetraidrof urano (6 mL) a 90°C sob umaatmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila(100 mL) , e lavou-se com água (3 x 50 mL) e salmoura (50mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo,obtendo-se o produto em forma de um sólido amarelo claro(224 mg, 76%).
Exemplo 154C
Ester 9H-fluoren-9-ilmetil do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(75,8 mg, 0,3503 mmol) e do produto do Exemplo 154B (222 mg,0, 3503 mmol) em ácido acético (8 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 1,5 hora. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos(100 mL) , concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-seco-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (4 vezes) .Secou-se o residuo em alto vácuo, purificando-se em seguidapor cromatografia flash sobre gel de silica com acetato deetila a 30%/cloreto de metileno, em seguida com metanol a3%/cloreto de metileno, para se obter o composto titulo emforma de um sólido amarelo (116 mg, 41%).
Exemplo 154D
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N- (5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamidaTratou-se uma solução do produto do Exemplo 154C(114 mg, 0,1416 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) com uma soluçãode hidróxido de litio mono-hidratado (11,9 mg, 0,2833 mmol)em água (2 mL) à temperatura ambiente, aquecendo-se então a65°C durante 30 minutos. Resfriou-se a reação até atemperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (100mL) e água (50 mL), ajustou-se o pH da solução aquosa para5-6 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN, esepararam-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água (2x 25 mL) e salmoura (25 mL), secou-se sobre sulfato de sódioanidro, filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativaa vácuo. A trituração do residuo com metanol a 3%/cloreto demetileno resultou no composto titulo em forma de um sólidoamarelo claro (57 mg, 69%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA) 5ppm: 1,35 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,08-3,51 (m, 1H) , 7,25 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,55 (d, J =8,82 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,46,2,21 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H) , 9,10(d, J = 8,82 Hz, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 583 (M+H)+, (ESI-) m/z581 (M-H)-.
Exemplo 155
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(5-trifluormetil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamida
Exemplo 155A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-ciclopentilcarbamoil-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoDissolveu-se o produto do Exemplo 162b (50 mg,0,0824 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (1 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio, e tratou-se com ciclopentilamina(8,4 mg, 0,0989 mmol), 3-(dietóxi-fosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (49,3 mg, 0,1648 mmol), e trietila-mina (0,034 mL, 0,2472 mmol). Agitou-se a reação à tempera-tura ambiente durante 16 horas e removeu-se o solvente porevaporação rotativa a vácuo. A purificação do residuo porcromatografia flash sobre gel de silica com metanol a4%/cloreto de metileno resultou no composto titulo em formade um sólido amarelo claro (41 mg, 74%).
Exemplo 155B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-ciclopentil-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 155A(39,9 mg, 0,0592 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) com uma soluçãode hidróxido de sódio (5,9 mg, 0,148 mmol) em água (1 mL),aquecendo-se então a 60°C durante 1 hora. Resfriou-se entãoa reação até a temperatura ambiente e diluiu-se com acetatode etila (50 mL) e água (25 mL) . Ajustou-se o pH da faseaquosa para 5 com solução aquosa de ácido clorídrico a IN,separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água (2x 25 mL) e salmoura (25 mL) . Secou-se o extrato orgânicosobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-sepor evaporação rotativa a vácuo. A purificação do residuopor cromatografia flash sobre gel de silica com metanol a4%/cloreto de metileno, resultou no composto titulo em formade um sólido branco (19 mg, 64%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 1, 43-1, 58 (m, 4H) , 1,59-1,75(m, 2H) , 1, 78-1,96 (m, 2H) , 3,12-3,32 (m, 1H), 4,11-4,26 (m,1H) , 5,57 (s, 2H) , 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,81 (d, J =8,82 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,64 (t, J = 9,01Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 6,62 Hz, 1H) , 8,56 (s,1H) , 8,86 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H); MS (ESI+) m/z499 (M+H)+, (ESI-) m/z 497 (M-H) ~.
Exemplo 156
Ester 2-dimetilamino-etllico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 100 (76 mg, 0,1mmol), 2-dimetilamino-etanol (50 uL, 0,5 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (15 uL, 0,1 mmol) em tetrai-drofurano (5 mL) a 60°C durante 1 hora. A mistura acrescen-tou-se carbonato de sódio saturado, extraiu-se com acetatode etila, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se efez-se evaporar. Purificou-se o residuo por HPLC preparató-ria de fase reversa com método TFA para se obter o compostotitulo em forma de um sal de ácido trifluoracético (48 mg,52%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz,6H) , 2,88 (s, 6H) , 3,28 (m, 1H), 3,43 (m, 2H) , 4,43 (t, J =4,95 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,53 (m, 4H) , 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,84 (m,2H), 7,98(s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,62 (s, 1H),9,99 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 11,28 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z700 702 (M+H)+.Exemplo 157
Ester 2-morfolin-4-il-etílico do ácido { 4-[ 4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 100 (76 mg, 0,1mmol), 2-morfolin-4-il-etanol (60 uL, 0,5 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (15 uL, 0,1 mmol) em tetrai-drofurano (5 mL) a 60°C durante 1 hora. A mistura acrescen-tou-se carbonato de sódio saturado, extraiu-se com acetatode etila, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se efez-se evaporar. Purificou-se o residuo por HPLC prepara-tória de fase reversa com método TFA para se obter ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(30 mg, 35%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,35 (d, J =6, 62 Hz, 6H) , 3,46 (m, 11H) , 4,45 (t, J = 4,95 Hz, 2H) , 7,07(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,54 (m,4H) , 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,83 (m, 2H), 7,98 (s, 1H) ,8,78 (s, 1H) , 8,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,02 (s, 1H) ,10,38 (s, 1H), 11,34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 742 744 (M+H)+.
Exemplo 158
Ester 2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etilico do ácido (4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 100 (76 mg, 0,1mmol), 2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol (68 uL, 0,5 mmol)e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (15 uL, 0,1 mmol) emtetraidrofurano (5 mL) a 60°C durante 1 hora. A misturaacrescentou-se carbonato de sódio saturado, extraiu-se comacetato de etila, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e fez-se evaporar. Purificou-se o resíduo por HPLCpreparatória de fase reversa com método TFA para se obter ocomposto título em forma de um sal de ácido trifluoracético(26 mg, 27%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,36 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 3H) , 2,28 (m, 2H) , 2,86(d, J = 4,41 Hz, 3H) , 3,10 (m, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 3,56 (m,1H) , 4,19 (t, J = 6,43Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,09 Hz, 1H),7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,73 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,86 (m, 2H) , 7,98 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,96 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,39 (s, 1H),11,45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 740 742 (M+H)+.
Exemplo 159
Ester l-metil-piperidin-3-ilmetílico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 100 (76 mg, 0,1mmol), (l-metil-piperidin-3-il)-metanol (65 mg, 0,5 mmol) e1, 8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (15 uL, 0,1 mmol) emtetraidrof urano (5 mL) a 60°C durante 1 hora. A misturaacrescentou-se carbonato de sódio saturado, extraiu-se comacetato de etila, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e fez-se evaporar. Purificou-se o resíduo por HPLCpreparatória de fase reversa com método TFA para se obter ocomposto título em forma de um sal de ácido trifluoracético(36 mg, 37%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm:. 1,20 (m, 1H) ,1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,78 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,79(d, J = 4,04 Hz, 3H) , 3,28 (m, 1H) , 3,44 (m, 4H) , 4,02 (m,2H) , 7,07 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,54 (m, 4H) , 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,85 (m, 2H) , 7,98(s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,46 (s,1H) , 9,96 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 11,38 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 740 742 (M+H)+.
Exemplo 160
Ester 3-dimetilamino-propllico do ácido {4-[4-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 100 (76 mg, 0,1mmol), 3-dimetilamino-propan-l-ol (59 uL, 0,5 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (15 uL, 0,1 mmol) em tetrai-drofurano (5 mL) a 60°C durante 1 hora. A mistura acrescen-tou-se carbonato de sódio saturado, extraiu-se com acetatode etila, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se efez-se evaporar. Purificou-se o residuo por HPLC prepara-tória de fase reversa com método TFA para se obter ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(31 mg, 33%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,35 (d, J =6,99 Hz, 6H), 2,01 (m, 2H) , 2,81 (d, J = 4,41 Hz, 6H) , 3,16(m, 2H), 3,28 (m, 1H), 4,16 (t, J = 6,25 Hz, 2H) , 7,06 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,52 (m, 4H) ,7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,98 (s, 1H) , 8,77(s, 1H), 8,94 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,47 (s, 1H), 9,93 (s,1H) , 10,38 (s, 1H) , 11,30 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 714 716(M+H)+.Exemplo 161
4-(4-Amino-feni1sulfanil)-N-(5-terc-butil-tiazol-2-il) - 3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 161A
N-(5-terc-Butil-tiazol-2-il)-4-cloro-3-nitro-benzamida
Tratou-se uma solução de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila (1,336 g, 6,681 mmol) em piridina anidra (30mL) com 2-amino-5-terc-butiltiazol (1,044 g, 6,681 mmol) eagitou-se a reação à temperatura ambiente sob uma atmosferade nitrogênio. Removeu-se o solvente por evaporação rotativaa vácuo e secou-se o residuo em uma bomba a vácuo. O residuofoi absorvido em acetato de etila (100 mL) e lavou-se comágua (4 x 50 mL) e salmoura (50 mL). Secou-se a faseorgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A purificação por cromatografia sobregel de silica, eluindo-se com acetato de etila a 5%/cloretode metileno, resultou no composto titulo (1,76 g, 78%).
Exemplo 161B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N- ( 5-terc-butil-tiazol-2-il)-3-nitro-benzamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 161A(500 mg, 1,472 mmol), 4-aminotiofenol (350 mg, 2,796 mmol) eacetato de sódio anidro (604 mg, 7,36 mmol) em etanol anidro(15 mL) com refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante3 horas. Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente eremoveu-se o etanol por evaporação rotativa. O residuo foirepartido entre água (50 mL) e acetato de etila (100 mL) , elavou-se a fase orgânica com água (2 x 50 mL) e salmoura (50mL). Secou-se o extrato orgânico sobre sulfato de sódioanidro, filtrou-se, e concentrou-se a vácuo. A trituração dosólido com acetato de etila a 4%/cloreto de metileno (25 mL)resultou no composto titulo (452 mg, 72%).
Exemplo 161C
Ester 9H-fluoren-l-ilmetilico do ácido {4-[4-(5-terc-butil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 161B(226 mg, 0,5274 mmol) em cloreto de metileno anidro (5 mL)com cloreto de 9-fluorenil metóxi-carbonila (164 mg, 0,6329mmol) e piridina anidra (0,085 mL, 1,055 mmol), e agitou-sea solução amarela resultante sob uma atmosfera de nitrogênioà temperatura ambiente durante 3 horas. Diluiu-se a reaçãocom acetato de etila (100 mL) e lavou-se com água (2 x 50mL) e salmoura (50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobresulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se porevaporação rotativa a vácuo, obtendo-se o composto titulo emforma de um sólido amarelo (338 mg, 98%).
Exemplo 161D
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido { 4-[2-amino-4-(5-terc-butil-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil] -fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 161C (336 mg,o0,516 mmol), cloreto de amônio (181 mg, 3,382 mmol), e póde ferro (177 mg, 3,175 mmol) em uma mistura de água (3 mL) ,etanol (6 mL) e tetraidrof urano (6 mL) a 90°C sob umaatmosfera de nitrogênio durante 1 hora.. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila(100 mL) , e lavou-se com água (3 x 50 mL) e salmoura (50mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo,obtendo-se o produto em forma de um sólido amarelo claro(290 mg, 90%).
Exemplo 161E
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido {4-[4-(5-terc-butil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(100,4 mg, 0,4643 mmol) e do produto do Exemplo 161D (288,2mg, 0-4643 mmol) em ácido acético (6 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL) ,concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4 vezes) . Secou-se o residuoem alto vácuo, purificando-se então por cromatografia flashsobre gel de silica com acetato de etila a 20%/cloreto demetileno, e em seguida com acetato de etila a 50%/cloreto demetileno, obtendo-se o composto titulo (125 mg, 34%) .
Exemplo 161F
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-terc-butil-tiazol-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 161E(123, 4 mg, 0, 1558 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) com umasolução de hidróxido de litio mono-hidratado (13 mg, 0,3116mmol) em água (2 mL) à temperatura ambiente, aquecendo-seentão a 65°C durante 1 hora. Resfriou-se a reação até atemperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (100mL) e água (30 mL), ajustou-se o pH da solução aquosa para 6com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN, esepararam-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água (2x 25 mL) e salmoura (25 mL), secou-se sobre sulfato de sódioanidro, filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativaa vácuo. A purificação do residuo por cromatografia flashsobre gel de silica com metanol a 4%/cloreto de metilenoresultou no composto titulo (58 mg, 65%). XH RMN (300 MHz,DMSO-d6) ppm: 1,28 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,17-3,34 (m, 1H) , 5,64 (s, 2H) , 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,80(s, 1H) , 6,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,46 Hz,2H) , 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7, 88-7, 98 (dd, 1H) , 8,11 (s,1H), 8,58 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H),12,47 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 570 (M+H) , (ESI-) m/z 568 (M-H)-.
Exemplo 162
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
Exemplo 162A
Ácido 3-nitro-4-[4-(2,2,2-tricloro-etóxi-carbonilamino)-fenilsulfanil]-benzóico
A uma solução de ácido 4-(4-amino-fenilsulfanil)-3-nitro-benzóico (4,0 g, 13,8 mmol) em 75 mL de CH2CI2acrescentou-se gota a gota à temperatura ambiente bis(trimetilsilil)acetamida (6,73 mL, 27,6 mmol) durante 10minutos. Agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante 1 hora. Acrescentou-se piridina (2,23 mL,27,6 mmol) à mistura de reação e em seguida gota a gota umaadição de cloroformiato de TROC (2,04 mL, 15,2 mmol). Depoisde se ter agitado durante 2 horas, concentrou-se a misturade reação a vácuo, diluiu-se com 200 mL de água e o pH foiajustado para 3,0 com HC1 a IN. Decantou-se a solução aquosae absorveu-se o residuo em CH2CI2 e filtrou-se fora oprecipitado amarelo resultante, obtendo-se- o composto titulo(5,14 g, 80%).
Exemplo 162B
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido [ 4-( 4-clorocarbonil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 162a (2,0 g, 42,9mmol) em cloreto de tionila (10 mL) contendo 1 gota dedimetilformamida e até refluxo durante 3 horas. Resfriou-see concentrou-se a vácuo e secou-se a alto vácuo de um diapara o outro. O composto titulo foi usado sem outrapurificação.
Exemplo 162C
Ester 2, 2, 2-tricloro-etilico do ácido (4-{4-[ (3-flúor-fenil)-metil-carbamoil]-2-nitro-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 162b (0,25 g,0,516 mmol) e (4-flúor-fenil)-metil-amina (71 mg, 0,568mmol) em tolueno (20 mL) até refluxo durante 3 horas. Depoisde se ter resfriado a solução, concentrou-se a mistura dereação a vácuo, obtendo-se o composto titulo (295 mg, 99%rendimento) em forma de um sólido amarelo pálido.Exemplo 162D
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (4-{2-amino-4-[(4-flúor-fenil)-metil-carbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
O produto do Exemplo 162c (295 mg, 0,516 mmol) foireduzido com Fe e NH4C1 seguindo-se o procedimento doExemplo 9E, obtendo-se o composto titulo que foi isolado emforma de um sólido branco (205 mg, rendimento de 73%).
Exemplo 162E
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-[(4-flúor-fenil)-metil-carbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 162d (205,2 mg,0,3780 mmol) e o produto do Exemplo 8E (81,8 mg, 0,3780mmol) em 10 mL de ácido acético a 140°C durante 1 hora.Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente econcentrou-se então a vácuo, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por cromatograf ia sobre gel desilica, eluindo-se com metanol a 4% em diclorometano,obtendo-se o composto titulo que foi isolado em forma de umsólido branco (175 mg, 65% rendimento).
Exemplo 162F
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N- ( 4-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 162D (70 mg,0,0980 mmol) em THF (10 mL) com NaOH a IN (1 mL, 1,00 mmol)e aqueceu-se a mistura de reação a 55°C durante 1 hora.Resfriou-se a mistura de reação e concentrou-se a vácuo parase remover THF. Ajustou-se o pH para 6,0 com HCL a IN eremoveu-se o precipitado resultante por filtração a vácuo esecou-se a alto vácuo, obtendo-se o composto titulo em formade um sólido amarelo pálido (45 mg, 85% rendimento) . 1R RMN(300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,12-3, 25 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 6, 52-6, 67 (m, 3H) , 6,94-7,11 (m,5H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,41 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 10,10 (s,1H); MS (ESI) m/z 539 (M+H)+.
Exemplo 163
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida
O composto titulo é produzido pelos procedimentosdo Exemplo 162, substituindo-se (4-flúor-fenil)-metil-aminano Exemplo 162C por 2-amino-5-metil-tiazol.
Exemplo 164
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-benzamida
O composto titulo é produzido pelos procedimentosdo Exemplo 162, substituindo-se (4-flúor-fenil)-metil-aminano Exemplo 162C por 2-amino-4-metil-tiazol.
Exemplo 165
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
Exemplo 165A
Ester 2 , 2,2-tricloro-etilico do ácido (4-{4-[(4-flúor-fenil)-metil-carbamoil]-2-nitro-fenilsulfanil}-fenil)-carbámico
Fez-se reagir o composto do Exemplo 162b (250 mg,0,516 ramol) e 4-flúor-fenilamina (71 mg, 0,568 mmol)seguindo-se o procedimento do Exemplo 162C, obtendo-se ocomposto titulo que foi usado sem outra manipulação.
Exemplo 165B
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido ( 4-{2-amino-4-[(4-flúor-fenil)-metil-carbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
O produto do Exemplo 165A (295 mg, 0,516 mmol) foireduzido com Fe e NH4C1 seguindo-se o procedimento doExemplo 9E, obtendo-se o composto titulo (205 mg, 73% rendimento)
Exemplo 165C
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-[(4-flúor-fenil)-metil-carbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Combinou-se o produto do Exemplo 8E (48 mg, 0,221mmol) e o do Exemplo 165B (120 mg, 0,221 mmol) em ácido acé-tico (6 mL) e fez-se reagir como em 614E, obtendo-se o com-posto titulo em forma de um sólido amarelo claro (83 mg, 54%)
Exemplo 165D
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 165C (83 mg,0,1162 mmol) com NaOH como no Exemplo 162F, obtendo-se ocomposto titulo 617D (46 mg, 74%) em forma de um sólidoamarelo. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,32 (d, J = 6,99Hz, 6H), 3,12-3,25 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 6,52-6,67 (m, 3H),6,94-7,11 (m, 5H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,20-7,41 (m, 2H) ,7,61 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,51 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,09Hz, 1H), 10,10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 539 (m+ H)+.Exemplo 166
Ester 2, 2,2-tricloro-etílico do ácido { 4- [2-amino-4-([1, 3, 4 ]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Exemplo 166A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-nitro-4-([1,3, 4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 162B (300 mg,0,6197 mmol) e [1,3,4]tiadiazol-2-ilamina (62 mg, 0,6197mmol) em tolueno (10 mL) como no Exemplo 162C, obtendo-se ocomposto titulo (340 mg, 100% de rendimento).
Exemplo 166B
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[2-amino-4-([1, 3, 4 ]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
O produto do Exemplo 166A (340 mg, 0,6197 mmol)foi reduzido com Fe e NH4C1 seguindo-se o procedimento noExemplo 9E, obtendo-se o composto titulo (231 mg, 72%rendimento) em forma de um sólido branco. XH RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 4,94 (s, 2H) , 5,59 (s, 2H) , 7,14-7,35 (m,4H) , 7,42 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 9,22 (s, 1H) ,10,26 (s, 1H); MS (ESI) m/z 520 (M+H)+.
Exemplo 167
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-metil-isotiazol-5-il)-benzamida
Exemplo 167A
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido {4-[4-(3-metil-isotiazol-5-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoTratou-se uma solução do produto do Exemplo 19C(290 mg, 0,546 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) comcloridrato de 5-amino-3-metilisotiazol (90,5 mg, 0,6008mmol) e diisopropil-etilamina (0,238 mL, 1,365 mmol), eagitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio durante 18 horas. Diluiu-se a reação com acetatode etila (100 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio (25 mL), água (2 x 25 mL), e salmoura(25 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódioanidro, filtrou-se, e concentrou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (202 mg, 61%).
Exemplo 167B
Ester 9H-fluoren-l-ilmetilico do ácido { 4-[2-amino-4-(3-metil-isotiazol-5-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 167A (200 mg,0,328 mmol), cloreto de amônio (115 mg, 2,152 mmol), e pó deferro (113 mg, 2,021 mmol) em uma mistura de água (2 mL) ,etanol (4 mL) e tetraidrof urano (4 mL) a 90°C sob umaatmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila(50 mL) , e lavou-se com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) .Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo.A purificação por cromatografia sobre gel de silica,eluindo-se com metanol a 5%/cloreto de metileno resultou noproduto em forma de um sólido cor de ouro (114 mg, 60%) .Exemplo 167C
Ester 9H-fluoren-9-ilmetllico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(3-metil-isotiazol-5-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (42mg, 0, 1939 mmol) e do produto do Exemplo 167B (112,2 mg,0, 1939 mmol) em ácido acético (4 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL),concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4 vezes). Secou-se o residuoem alto vácuo, purificando-se então por cromatografia sobregel de silica, eluindo-se com acetato de etila a 30%/cloretode metileno, e em seguida com metanol a 4%/cloreto demetileno, obtendo-se o composto titulo (119 mg, 82%).
Exemplo 167D
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-metil-isotiazol-5-il)-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 167C(117 mg, 0,156 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) com uma soluçãode hidróxido de litio mono-hidratado (13,1 mg, 0,312 mmol)em água (2 mL) à temperatura ambiente, aquecendo-se então a70°C durante 1 hora. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente, diluiu-se com acetato de etila (50 mL) e água (25mL) , ajustou-se o pH da solução aquosa para 5 com umasolução aquosa de ácido clorídrico a IN, e separaram-se asfases. Lavou-se a fase orgânica com água (2 x 25 mL) esalmoura (25 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo.
A purificação do residuo por cromatografia sobre gel desilica, eluindo-se com metanol a 5%/cloreto de metilenoresultou no composto titulo em forma de um sólido amareloclaro (58,5 mg, 71%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,34(d, J = 6,99 Hz, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,14-3,30 (m, 1H), 5,63(s, 2H), 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,91 (d, J= 8,82 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,09Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 8,59 (s,1H) , 8,89 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 12,17 (s,1H); MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+, (ESI-) m/z 526 (M-H)".
Exemplo 168
4-[4 -[1-(3-Brorno-fenil)-etóxi]-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Exemplo 168A
1-(1-Bromo-etil)-4-flúor-benzeno
A uma solução de 1-(3-bromo-fenil)-etanol (7,0 g,34,0 mmol) em diclorometano (40 mL) acrescentou-se gota agota tribrometo fosforoso (77 g, 34,0 mmol). Agitou-se amistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Verteu-se areação sobre gelo/água. Tornou-se a fase aquosa básica combicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa comdiclorometano. Lavou-se a fase orgânica com água, salmoura,e secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo (7,8 g, 80%).
Exemplo 168B
4-[1-(3-Bromo-fenil)-etóxi]-l-cloro-2-nitro-benzenoAo Exemplo 168A (7,8 g, 30 mmol) em DMF (50 mL)acrescentou-se 4-cloro-3-nitro-fenol (5,14 g, 30,0 mmol), eK2CO3 (8,18 g, 60 mmol). Aqueceu-se a mistura a 80°C durante16 horas. Resfriou-se a reação e verteu-se em água. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (2x) e lavaram-se asfases combinadas com água, salmoura, e secou-se sobresulfato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica a pressãoreduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gelde silica, eluindo-se com (hexanos/acetato de etila 90:10),obtendo-se o composto titulo (7,0 g, 66%) .
Exemplo 168C
4-{4-[1-(3-Brorno-fenil)-etóxi]-2-nitro-fenilsulfanil}-fenol
Ao Exemplo 168B (5,0 g, 14,0 mmol) em DMF (50 mL)acrescentou-se 4-mercaptofenol (1,7 g, 14,0 mmol), e K2CO3(3,8 g, 28 mmol) . Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 16horas. Resfriou-se a reação e verteu-se em água. Extraiu-sea fase aquosa com acetato de etila (2x) e lavaram-se asfases combinadas com água, salmoura, e secaram-se sobresulfato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica a pressãoreduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gelde silica, eluindo-se com (hexanos/acetato de etila/metanol75:15:5), obtendo-se o composto titulo (5,2 g, 83%).
Exemplo 168D
4-{2-Amino-4-[1-(3-brorno-fenil)-etóxi]-fenilsulfanil}-fenol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 168c (5,4 g,12,2 mmol) com Fe e NH4C1 conforme descrito no Exemplo 9E,obtendo-se o composto titulo (3,6 g, 76%).Exemplo 168E
4-[4-[1-(3-Bromo-fenil)-etóxi]-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 29A (125 mg,0, 72 mmol) com o do Exemplo 168D (298 mg, 0,72 mmol) emácido acético (10 mL) a 125°C em um tubo lacrado durante 5minutos, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o produto em formade um sal de ácido trif luoracético (120 mg, 31%). 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,54 (d, J = 6,25 Hz, 3H) , 5,52(q, J = 6,25 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,85 (s,1H), 7,07-7,12 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,72 Hz,1H) , 7, 39-7,49 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 8,57 (s, 1H) , 8,80 (s,1H), 9,06 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 545 (M-H)-.
Exemplo 169
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 174A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, substituindo-se o produto do Exemplo 100C pelo produtodo Exemplo 174A, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 2% em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo (127 mg, 55%). XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) ô ppm: 1,34(d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,13-3,28 (m, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 7,00(d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,82 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,79 (dt, J =8,73, 3,13Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H) ,8,20 (dd, J = 8,82, 3,68 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,94 Hz, 1H),8,59 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,21 (s, 1H) ,10,40 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).
Exemplo 170
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-trifluormetil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 175A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, substituindo-se o produto do Exemplo 100C pelo produtodo Exemplo 175A, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom 2% metanol em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62Hz, 6H), 3,08-3,29 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,51-7,70 (m, 3H) , 7,92(d, J = 9,56 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 9,01, 2,02Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,77 (s,1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,22 (s, 1H) , 10,41 (s,1H), 11,26 (s, 1H).
Exemplo 171
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 173A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, empregando-se o produto do Exemplo 173A em vez doproduto do Exemplo 100C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 2% em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99Hz, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,14-3,29 (m, J = 9,19 Hz, 1H), 4,97(s, 2H) , 6,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8,46 Hz,2H), 7,53-7,78 (m, J = 8,09, 2,21 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) ,10 8, 86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,20 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ,10,69 (s, 1H).
Exemplo 172
4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluormetil-fenil)-benzamida
Exemplo 172A
Cloreto de 4-flúor-3-nitro-benzoila
O composto titulo foi preparado a partir do ácido4-flúor-3-nitro-benzóico (1,00 g, 5,40 mmol) dissolvido emdicloroetano (25 mL) ao qual se acrescentou SOCI2 (6,427 g,54,02 mmol). Esta mistura foi aquecida até 80°C durante 12horas quando se removeu todo o solvente a vácuo e levou-se oóleo bruto para a etapa seguinte sem purificação (1,10 g,100%).
Exemplo 172B
4-Flúor-3-nitro-N-(4-trifluormetil-fenil)-benzamida
Preparou-se o composto titulo dissolvendo-se 4-trifluormetil-fenilamina (475 mg, 2,95 mmol) em THF (20 mL)à temperatura ambiente. A esta solução acrescentou-se a basede Hunig (762 mg, 5,86 mmol), sendo então acrescentada gotaa gota uma solução do produto do Exemplo 172A (600 mg, 2,95mmol) em THF (10 mL) durante 5 minutos. Depois de completadaa adição, deixou-se a mistura de reação se agitar àtemperatura ambiente durante 1 hora e verteu-se em água,sendo o composto titulo coletado por filtração (900 mg,93%) .
Exemplo 172C
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-nitro-4-(4-trifluormetil-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 172B (215 mg,0, 655 mmol) em DMSO (30 mL) ao qual se acrescentou KOH (75mg, 1,31 mmol) e éster terc-butilico do ácido (4-hidróxi-fenil)-carbâmico (137 mg, 0,655 mmol). Aqueceu-se então amistura de reação a 80°C durante 2 horas, sendo então amistura de reação resfriada até a temperatura ambiente ediluida com água, sendo então o composto titulo coletado porfiltração (240 mg, 78%).
Exemplo 172D
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-trifluormetil-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172C com Fe eNH4C1 de acordo com o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-seo composto titulo (204 mg, 90%).
Exemplo 172E
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-trifluormetil-fenilcarbamoil) -fenóxi]-fenil}-carbâmicoDissolveu-se o produto do Exemplo 8E (100 mg,0,462 mmol) e o produto do Exemplo 172d (204 mg, 0,462 mmol)em HOAc e colocaram-se em um banho de óleo pré-aquecido a120°C durante 10 minutos. Removeu-se o solvente sob umacorrente de N2 e o óleo bruto foi levado à frente sem outrapurificação.
Exemplo 172F
4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluormetil-fenil)-benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 172E em umamistura de TFA em DCM a 1:1 e agitou-se à temperaturaambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente a vácuo e oóleo bruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se oproduto em forma de um sal de ácido trifluoracético (85 mg,36%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,75 (d, J = 6,99 Hz,6H) , 7,21 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,29-7, 35 (m, 2H) , 7,38 (d,J = 8,82 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 8,25 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 8,46 Hz, 3H), 8,56 (d, J = 1,84Hz, 1H) , 9,26 (s, 1H), 9,37 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,98 (s,1H) ; MS (ESI + ) m/z 559 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 557 (M+TFA-H)-.
Exemplo 173
4 -(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N- ( 5-metil-piridin-2-il)-benzamida
Exemplo 173A
Ester 2 , 2 , 2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de 2-amino-5-metilpiri-dina com o produto do Exemplo 162E usando-se o procedimentodo Exemplo 10A, obtendo-se éster 2,2,2-tricloro-etílico doácido {4-[4-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenil-sulf anil] -f enil } -carbâmico que se fez reagir de acordo comas condições descritas no Exemplo 100C para se obter oproduto titulo.
Exemplo 173B
Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 173A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, empregando-se o produto do Exemplo 173A em vez doproduto do Exemplo 100C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 2% em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo.
Exemplo 173C
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 173B emtetraidrof urano e água (1: 1) acrescentou-se NaOH a 1M (5equiv). Aqueceu-se a solução a 60°C durante 40 minutos,resfriou-se, ajustou-se o pH para 6 com solução aquosa doácido clorídrico a IN e extraiu-se com acetato de etila.Secaram-se os extratos combinados sobre sulfato de magnésio,filtraram-se e concentraram-se a vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 4% em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99Hz, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,14-3,29 (m, 1H), 5,62 (s, 2H) , 6,64(d, J = = 8,09 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,15 (d,J = 8,09 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,87 (dd, J =8, 27, 1, 29 Hz, 1H) , 7,97-8,11 (m, 2H) , 8,19 (s, 1H) , 8,32(s, 1H) , 8,50-8,61 (m, 1H) , 8,89, (d, J = 8,82 Hz, 1H) ,10, 12 (s, 1H) , 10, 63 (s, 1H) .
Exemplo 174
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-flúor-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 174A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de 2-amino-5-fluorpiri-dina com o produto do Exemplo 162E usando-se o procedimentodo Exemplo 10A, obtendo-se éster 2,2,2-tricloro-etilico doácido {4-[4-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico que se fez reagir de acordocom as condições descritas no Exemplo 100C para se obter oproduto titulo.
Exemplo 174B
Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[4-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 174A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, empregando-se o produto do Exemplo 174A em vez doproduto do Exemplo 100C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 2% em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo (127 mg, 55%).
Exemplo 174C
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-flúor-piridin-2-il) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 174B emtetraidrof urano e água (1:1) acrescentou-se NaOH a 1M (5equiv). Aqueceu-se a solução a 60°C durante 40 minutos,resfriou-se, ajustou-se o pH para 6 com uma solução aquosade ácido clorídrico a IN e extraiu-se com acetato de etila.Secaram-se os extratos combinados sobre sulfato de magnésio,filtraram-se e concentraram-se a vácuo. 0 residuo resultantefoi purificado por cromatografia sobre gel de silica,eluindo-se com metanol a 2% em diclorometano, obtendo-se ocomposto titulo. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J= 6,99 Hz, 6H) , 3,15-3,29 (m, J = 6, 89, 6, 89, 6, 89, 6, 89 Hz,1H) , 5,62 (s, 2H) , 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,83 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,79 (dt, J = 8, 64, 2, 94 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J =8,46, 1,84 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,20 (dd, J =9,19, 4,04 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,94 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H) ,8,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
Exemplo 175
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-benzamidaExemplo 175A
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[2-Amino-4-(5-trifluormetil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de 2-amino-5-trifluorme-til-piridina com o produto do Exemplo 162E usando-se oprocedimento do Exemplo 10A, obtendo-se éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-nitro-4-(5-trifluormetil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico que se fezreagir de acordo com as condições descritas no Exemplo 100Cpara se obter o produto titulo.
Exemplo 175B
Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-trifluormetil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 175A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, empregando-se o produto do Exemplo 175A em vez doproduto do Exemplo 100C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 2% em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo.
Exemplo 175C
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 175B emtetraidrof urano e água (1:1) acrescentou-se NaOH a 1M (5equiv). Aqueceu-se a solução a 60°C durante 40 minutos,resfriou-se, ajustou-se o pH para 6 com uma solução aquosade ácido clorídrico a IN e extraiu-se com acetato de etila.Secaram-se os extratos combinados sobre sulfato de magnésio,filtraram-se e concentraram-se a vácuo. Purificou-se oproduto bruto por cromatografia sobre gel de silica,eluindo-se com metanol a 2% em diclorometano, obtendo-se ocomposto titulo. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J= 6,62 Hz, 6H), 3,15-3,29 (m, 1H) , 5,63 (s, 2H) , 6,65 (d, J= 8,46 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 6,99 Hz,1H) , 8,06 (s, 1H) , 8,23 (dd, J = 8, 82, 1, 47 Hz, 1H) , 8,39(d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,89 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H) , 11,20 (s, 1H) .
Exemplo 176
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-metóxi-fenil)-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com osprocedimentos do Exemplo 174, substituindo-se no Exemplo174A 2-amino-5-fluorpiridina por 4-metóxi-anilina.
Exemplo 177
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-cicloexil-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 177A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-cicloexilcarbamoil-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 162B (50 mg,0,0824 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (1,5 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio, e tratou-se com cicloexilamina (8,2mg, 0,0824 mmol), 3-(dietóxi-fosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (49,3 mg, 0,1648 mmol), e trietilamina (0,034 mL,0,2472 mmol). Agitou-se a reação à temperatura ambientedurante 16 horas e removeu-se o solvente por evaporaçãorotativa a vácuo. Diluiu-se a reação com acetato de etila(50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa de carbonato desódio a 10% (2 x 25 mL) , água (25 mL) , e salmoura (25 mL) .Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo.
A purificação do residuo por cromatografia sobre gel desilica, eluindo-se com metanol a 4%/cloreto de metilenoresultou no composto titulo (45 mg, 79%).
Exemplo 177B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-cicloexil-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 177A(43 mg, 0,0625 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) com uma soluçãode hidróxido de sódio (6,2 mg, 0,156 mmol) em água (1 mL), eaqueceu-se a 60°C durante 30 minutos. Resfriou-se então areação até a temperatura ambiente e diluiu-se com acetato deetila (50 mL) e água (25 mL). Ajustou-se o pH da fase aquosapara 5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN,separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água (2x 25 mL) e salmoura (25 mL) . Secou-se o extrato orgânicosobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-sepor. evaporação rotativa a vácuo. A purificação do residuopor cromatografia sobre gel de silica, eluindo-se commetanol a 4%/cloreto de metileno, resultou no compostotítulo em forma de um sólido branco (16 mg, 50%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1, 00-1, 37 (m, 5H) , 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1, 50-1,65 (m, 1H) , 1, 65-1, 89 (m, 4H) , 3,15-3,31 (m, 1H), 3,64-3,81 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,61 (d, J =8,46 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,46Hz, 2H), 7,59-7,71 (m, 2H), 7,82 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,13(d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz,1H), 10,11 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 513(M+H)+, (ESI-) m/z 511(M-H)~ .
Exemplo 178
4-(4-Amino-3-flúor-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto título seguindo-se oprocedimento Troc do Exemplo 100A-G, empregando-se 4-amino-3-fluorfenol em vez de 4-aminofenol. O produto bruto foipurificado por cromatografia sobre sílica (3% metanol emdiclorometano), obtendo-se o composto título (0,11 g, 65%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,32 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,3,14-3,27 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,45-6,86 (m, 3H), 6,94 (d,J = 8,82 Hz, 1H), 7,53 (d, J = = 8,82 Hz, 2H), 7,60 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 8,64,2,02 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H) , 8,81(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 587 (M+H)+.
Exemplo 179
[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d] piri-midin-4-ilamino)-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanonaExemplo 179A
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-(2,6-dimetil-morfolino-4-carbonil)-2- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
0 produto do Exemplo 162B (75 mg, 0, 1236 mmol)Dissolveu-se em N,N-dimetilformamida anidra (2 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio, e tratou-se com cis-2,6-dimetil-morfolina (16,1 mg, 0,1359 mmol), 3-(dietóxi-fosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (74 mg, 0,2472 mmol), etrietilamina (0,052 mL, 0,3707 mmol). Agitou-se a reação àtemperatura ambiente durante 16 horas, diluindo-se então comacetato de etila (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosade carbonato de sódio a 10% (2 x 25 mL) , água (25 mL) , esalmoura (25 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato desódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se por evaporaçãorotativa a vácuo. A purificação do residuo por cromatografiasobre gel de silica, eluindo-se com metanol a 3%/cloreto demetileno resultou no composto titulo em forma de um sólidoamarelo claro (58 mg, 67%).
Exemplo 179B
[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 179A(56 mg, 0,0795 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) com uma soluçãode hidróxido de sódio (8 mg, 0, 1988 mmol) em água (1 mL) , eaqueceu-se a 60°C durante 30 minutos. Resfriou-se então areação até a temperatura ambiente e diluiu-se com acetato deetila (50 mL) e água (25 mL). Ajustou-se o pH da fase aquosapara 5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN,separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânica com água(2 x 25 mL) e salmoura (25 mL). Secou-se o extrato orgânicosobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-sepor evaporação rotativa a vácuo. A purificação do residuopor cromatografia flash sobre gel de silica com metanol a5%/cloreto de metileno, resultou no composto titulo em formade um sólido esbranquiçado (18 mg, 43%) . XH RMN (300 MHz,DMSO-de/TFA) ô ppm: 0,91-1,25 (m, 6H), 1,37 (d, J = 6,99 Hz,6H) , 2, 70-2, 97 (m, 1H) , 3, 25-3, 40 (m, 1H) , 3, 45-3, 64 (m,4H), 4,20-4,52 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz,1H), 7,35 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 7,91, 2,02 Hz,1H) , 7,50 (d, J = 8,45 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 1,84 Hz, 1H) ,7,96 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 9,07 (d, J = 8,82Hz, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 529 (M+H)+, (ESI-) m/z 527 (M-H)~.
Exemplo 180
Ester 2, 2, 2-tricloro-etilico do ácido { 4-[ 4-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 181A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, empregando-se o produto do Exemplo 181A em vez doproduto do Exemplo 100C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado cromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com2% metanol em diclorometano, obtendo-se o composto titulo(160 mg, 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 4,97 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,46Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,55-7,71 (m, J = 11,40,8,46 Hz, 3H), 7,96 (dd, J = 8,09, 2,21 Hz, 1H), 8,15 (d, J =1,10 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,23(s, 1H), 10,42 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
Exemplo 181
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 181A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-terc-butil- [1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura de 5-terc-butil-[1, 3, 4 ]tiadiazol-2-ilamina com o produto do Exemplo 162 e usando-seo procedimento do Exemplo 10A, obtendo-se éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadia-zol-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoque se fez reagir de acordo com as condições descritas noExemplo 100C para se obter o produto titulo.
Exemplo 181B
Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[ 4-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 181A com oproduto do Exemplo 8E usando-se o procedimento do Exemplo100D, empregando-se o produto do Exemplo 181A em vez ' doproduto do Exemplo 100C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 2% em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo (160 mg, 50%).
Exemplo 181C
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 181B emtetraidrof urano e água (1:1) acrescentou-se NaOH a 1M (5equiv). Aqueceu-se a solução a 60°C durante 40 minutos,resfriou-se, ajustou-se o pH para 6 com uma solução aquosade ácido clorídrico a IN e extraiu-se com acetato de etila.Secaram-se os extratos combinados sobre sulfato de magnésio,filtrou-se e concentrou-se a vácuo. O residuo resultante foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 4%em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo. 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62Hz, 6H), 1,41 (s, 9H) , 3,16-3,30 (m, 1H), 5,64 (s, 1H) , 6,65(d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J =8, 46, 1,84 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) ,8,89 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,15 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).
Exemplo 182
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fenotilcarbamoil-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Ao produto do Exemplo 162A (60 mg, 0,1 mmol),cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida(19 mg, 0,1 mmol), hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol (13,5mg, 0,1 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,1 mmol) em3 mL de DMF anidro acrescentou-se fenetilamina (36 mg, 0,3mmol). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, diluiu-sea reação com água, neutralizou-se com HC1 a IN, e extraiu-seera acetato de etila. Secou-se o acetato de etila com MgS04,filtrou-se e concentrou-se a vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 4% em diclorometano, obtendo-se o compostotitulo. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,99Hz, 6H), 2,82 (t, J = 7,35 Hz, 2H), 3,15-3,28 (m, 1H), 3,41-3,53 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,15-7,33 (m, 6H) , 7,38 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,65 (dd, J = 15,81, 8,82 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H) ,8,58 (s, 2H) , 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,18 (s, 1H) ,10,37 (s, 1H).
Exemplo 183
Ester 3-dimetilamino-2-hidróxi-propilico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 100 (76 mg, 0,1mmol), 3-dimetilamino-propano-l,2-diol (59 uL, 0,5 mmol) e1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (15 uL, 0,1 mmol) emtetraidrofurano (5 mL) a 60°C durante 1 hora. A misturaacrescentou-se carbonato de sódio saturado, extraiu-se comacetato de etila, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e fez-se evaporar. Purificou-se o residuo por HPLCpreparatória de fase reversa com método TFA para se obter ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(42 mg, 43%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,36 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 2,80 (d, J = 4,41 Hz3 3H) , 2,84 (d, J = 4,41Hz, 3H) , 3,15 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 7,08 (d,J = 8,09 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,54 (m, 4H) ,7, 72 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,99 (s, 1H) , 8,87(s, 1H), 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 10,01 (s,1H), 10,40 (s, 1H) , 11,70 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 730 732(M+H)+.
Exemplo 184
Ester 3-amino-propllico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 100 (76 mg, 0,1mmol), éster terc-butilico do ácido (3-hidróxi-propil)-carbâmico (85 uL, 0,5 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (15 uL, 0,1 mmol) em tetraidrof urano (5 mL) a 60°Cdurante 1 hora. A mistura acrescentou-se carbonato de sódiosaturado, extraiu-se com acetato de etila, secou-se comsulfato de magnésio, filtrou-se e fez-se evaporar. O residuoacrescentou-se diclorometano (2 mL) e ácido trifluoracético(2 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora.Fez-se evaporar o solvente e purificou-se o residuo por HPLCpreparatória de fase reversa com método TFA para se obter ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(56 mg, 61%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,35 (d, J =6,99 Hz, 6H), 1,90 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 3,27 (m, 1H) , 4,16(t, J = 6,43 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,82 Hz, 2H) , 7,52 (m, 4H) , 7,77 (m, 7H) , 7,98 (s, 1H) ,8,76 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,38(s, 1H), 11,28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 686 688 (M+H)+.
Exemplo 185
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 185A
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[ 4- ( 4-cloro-2,6-dimetil-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoCombinou-se o produto do Exemplo 162B (300 mg,0,6197 mmol) e 4-cloro-2,6-dimetil-fenilamina (119 mg,0,6197 mmol) . em tolueno (10 mL) e fez-se reagir como noExemplo 162C, obtendo-se o composto titulo que foi usado semoutra manipulação.
Exemplo 185B
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[2-amino-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoO produto no Exemplo 185A foi reduzido com Fe eNH4CI seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto título (2,3 mg, 71% de rendimento distribuído pelasetapas 640A e 640B) em forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 185C
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-(4-cloro-2)6-dimetil-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Combinou-se o produto do Exemplo 8E (67 mg, 0,3097mmol) e o do Exemplo 185B (166 mg, 0, 3097 mmol) em ácidoacético (10 mL) e fez-se reagir como no Exemplo 162E,obtendo-se o composto título (126 mg, rendimento de 55%).Exemplo 185D
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Desprotegeu-se o produto no Exemplo 185C (126 mg,0,309 mmol) com NaOH seguindo-se o procedimento descrito noExemplo 162F, obtendo-se o composto titulo (119 mg, 68%) emforma de um sólido esbranquiçado. 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 2,15 (s, 6H), 3,09-3,32 (m,1H) , 6,63 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H),7,14 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,18-7,34 (m, 3H), 7,57-7,76 (m,1H) , 7,84 (d, J = 7,35 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H), 8,51-8,75 (m,1H) , 8,91 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,62 (s, 1H);MS (ESI) m/z 570 (M+H)+.
Exemplo 186
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] piri-midin-4-ilamino)-N-(5-metil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamida
Exemplo 186A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma solução de Exemplo 162B (300 mg,0,6197 mmol) e 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina (71 mg,0,6197 mmol) em tolueno (10 mL) como no Exemplo 162C para seobter o composto titulo em forma de um pó amarelo.
Exemplo 186B
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoO produto no Exemplo 186A (0,6197 mmol) foireduzido com Fe e NH4C1 seguindo-se o procedimento doExemplo 9E, obtendo-se o composto titulo (254 mg, 77%) emforma de um sólido.
Exemplo 186C
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[2-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Combinou-se o produto do Exemplo 8E (67 mg, 0,3097mmol) e o do Exemplo 186B (150 mg, 0,2815 mmol) em ácidoacético (5 mL) e fez-se reagir como no Exemplo 162E,obtendo-se o composto titulo (134 mg, 68%).
Exemplo 187
4 -(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-benzamida
Exemplo 187A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-([l,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Combinou-se o produto do Exemplo 8E (68 mg, 0,3180mmol) e o do Exemplo 166B (150 mg, 0, 2891 mmol) em ácidoacético (10 mL) e fez-se reagir como no Exemplo 162E,obtendo-se o composto titulo (52 mg, 26%).
Exemplo 187B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-benzamida
Desprotegeu-se o produto no Exemplo 187A (52 mg,0,0750 mmol) com NaOH seguindo-se o procedimento descrito noExemplo 162F, obtendo-se o composto título (28 mg, 72%rendimento) em forma de um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,17-3,30(m, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J= 8,82 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,72Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 8,08-8,20 (m, 1H), 8,48-8,69 (m, 1H) , 8,80-9,01 (m, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 10,05-10,30(m, 1H), 12,92-13,12 (m, 1H); MS (ESI) m/z 515 (M+H)-.
Exemplo 188
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Combinaram-se o produto do Exemplo 8E (68 mg,0,3180 mmol) e o do Exemplo 166B (150 mg, 0,2891 mmol) emácido acético (10 mL) e fez-se reagir como no Exemplo 162E,obtendo-se o composto título (52 mg, 26%) . *H RMN (300 MHz,DMSO-de) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3, 09-3, 29 (m,1H) , 4,97 (s, 2H) , 7,01 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,45 (d, J =8,46 Hz, 2H), 7, 55-7, 77 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,8, 19 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,21(s, 1H), 10,24 (s, 1H) , 10,43 (s, 1H) , 12, 88-13, 25 (m, 1H);MS (ESI) m/z 691 (M+H)+.
Exemplo 189
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[2-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Combinaram-se o produto do. Exemplo 8E (67 mg,0, 3097 mmol) e o do Exemplo 186B (150 mg, 0,2815 mmol) emácido acético (5 mL) e fez-se reagir como no Exemplo 162E,obtendo-se o composto titulo (134 mg, 68%) . XH RMN (300 MHz,DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 2,61 (s, 3H) ,3,15-3,29 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,88-7,10 (m, 1H), 7,44 (d,J = 8,46 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7, 88-8, 05 (m,1H), 8,10-8,23 (m, 1H) , 8, 52-8, 64 (m, 1H) , 8, 79-8, 93 (m,1H), 10,15-10,29 (m, 1H), 10,41 (s, 1H); MS (ESI) m/z 705,703 (M+H)+.
Exemplo 190
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Preparou-se o composto titulo seguindo-se oprocedimento Troc dos Exemplos 100A-C e fazendo-se reagircom a metilamidina do Exemplo 9B, empregando-se cloreto de3-trifluormetil-benzoila em vez de cloreto de 4-bromoben-zoila. Purificou-se o produto bruto por trituração emacetato de etila/hexano a 1:1, obtendo-se o composto titulo(0,12 g, 69%) em forma de um sólido marrom claro. 1H RMN(300 MHz, DMSO-de) ô ppm: 2,68 (s, 3H) , 5,47 (s, 2H) , 6,56(d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,08 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 7, 48-7, 68 (m, 2H) , 7,78 (t, J = 7,54 Hz,1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 8,21-8,37 (m,2H) , 8,57 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,06 (s, 1H),10,56 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 547 (M+H)+.
Exemplo 191
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamidaPreparou-se o composto titulo seguindo-se oprocedimento Troc do Exemplo 100A-C e fazendo-se reagir coma metilamidina do Exemplo 9B, substituindo-se cloreto de 4-bromobenzoila pelo cloreto de 3-trifluormetil-benzoila.
Purificou-se o produto bruto por trituração em acetato deetila/hexano a 1:1, obtendo-se o composto titulo (0,15 g,79%) em forma de um sólido marrom claro. 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,15-3,28 (m,1H) , 5,46 (s, 2H) , 6,56 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,95 (d, J =8, 82 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7, 56-7, 67 (m, 2H) ,7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 7,97(d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,22-8, 32 (m, 2H), 8,57 (s, 1H) , 8,86(d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 575 (M+H)+.
Exemplo 192
4-(4-Amino-2-cloro-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto titulo seguindo-se oprocedimento Troc do Exemplo 100A-C e fazendo-se reagir coma metilamidina do Exemplo 9B, empregando-se 4-amino-2-clorofenol em vez de 4-aminofenol. O produto bruto foipurificado por cromatografia sobre gel de silica (3% metanolem diclorometano), obtendo-se o composto titulo (0,09 g,51%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,32 (d, J = 6,99 Hz,6H), 3,16-3,28 (m, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 6,55 (dd, J = 8,82,2,57 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 8,82Hz, 1H) , 6,94 (d5 J = 8,82 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,61 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,75 (d5 J = 9,19 Hz, 2H) ,7,85 (dd, J = 8, 64, 2, 02 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,84 Hz, 1H) ,8,63 (s, 1H)1 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,03 (s, 1H) ,10,31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 603 (M+H)+.
Exemplo 193
3-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 193A
3-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetil benzoila com cloreto de 3-flúor-benzoila, obtendo-se o composto titulo (0,48 g, 57%) .
Exemplo 193B
3-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(60,6 mg, 0,28 mmol), e do produto do Exemplo 193A (99 mg,0,28 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porHPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de umsal de ácido trifluoracético (35 mg, 24%). 1R RMN (300 MHz,DMSO-d6) 5 ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,17-3,34 (m,1H) , 6,69 (t, J = 9,19 Hz, 2H), 7, 08-7, 26 (m, 3H) , 7,39-7,51(m, 1H) , 7,54-7, 69 (m, 2H), 7,70-7,91 (m, 3H), 8,01 (s, 1H) ,8,78 (s, 1H) , 8,96. (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H) , 10,52(s, 1H), 11,35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+, (ESI-) m/z524 (M-H)-.
Exemplo 194
3-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 194A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-bromo-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetil benzoila com cloreto de 3-bromobenzoila (0,34 g, 65%).
Exemplo 194B
3-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(54,4 mg, 0,25 mmol), e o produto do Exemplo 194A (100 mg,0,25 mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porHPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de umsal de ácido trifluoracético (32 mg, 22%) . 1ti RMN (300 MHz,DMSO-de) ô ppm: 1,25-1, 40 (m, 6H) , 3,23-3, 35 (m, 1H) , 6,70(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,09-7,25 (m, 3H), 7,41-7,59 (m, 1H),7, 56-7, 69 (m, 1H) , 7, 73-7, 87 (m, 2H) , 7, 88-8, 06 (m, 2H) ,8,08-8,17 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,82 Hz, 1H),9,78 (s, 1H)., 10, 49-10, 60 (m, 1H) , 11,34 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 586 (M+H)+, (ESI-) m/z 584 (M-H)-.Exemplo 195
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-trifluormetil-benzamida
Exemplo 195A
N-[3-Amino-4-( 4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-trifluormetil-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetil-benzoila com cloreto de 4-triflúor-benzoila, obtendo-se o composto titulo (0,48 g,53%) .
Exemplo 195B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-trifluormetil-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (45mg, 0,208 mmol), e o produto do Exemplo 195A (84,1 mg, 0,208mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o resíduo resultante porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com umgradiente começando com CH2Cl2/MeOH a 99:1 a CH2Cl2/Me0H a97:3, As frações que contêm o produto foram combinadas,concentradas a vácuo em um sólido marrom claro como ocomposto titulo (39 mg, 32%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,24-1,41 (m, 6H) , 3,23 (dd, J = 12, 50, 5, 88 Hz, 1H) ,6,74 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,19(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,53-7,66 (m, 2H), 7,84-8,01 (m, 3H),8,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 8,09Hz, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 10,60 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 576 (M+H)+, (ESI-) m/z 574 (M-H)-.
Exemplo 196
4-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 196A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-bromo-benzamida
Preparou-se o composto título de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetil benzoíla com cloreto de 4-bromobenzoíla, obtendo-se o composto título (0,32 g, 56%).
Exemplo 196B
4-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (41mg, 0,187 mmol), e o produto do Exemplo 196A (77,8 mg, 0,187mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho Ide óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o resíduo resultante porcromatografia sobre gel de sílica, eluindo-se com umgradiente começando com CH2Cl2/MeOH a 99:1 e até CH2Cl2/MeOHa 97:3. As frações que contêm o produto foram combinadas,concentradas a vácuo em um sólido marrom claro em forma dedo composto título. (56 mg, 51%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 1,24-1,38 (m, 6H), 3,26 (s, 1H), 6,74 (t, J = 8,27 Hz,2H) , 7,05 (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,61 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,46Hz, 3H) , 8,56 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 9,74 (s,1H), 10,09 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 588 (M+H)+,(ESI-) m/z 586 (M-H)-.
Exemplo 197
4-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 197A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-flúor-benzamida
Preparou-se o composto título de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetil benzoíla com cloreto de 4-flúor-benzoíla para se obter o composto título (0,43 g, 59%).
Exemplo 197B
4-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Uma solução do produto do Exemplo 8E (79 mg, 0,367mmol), e do produto do Exemplo 197A (130 mg, 0,367 mmol) emácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então a mistura até atemperatura ambiente, removeu-se o ácido acético a vácuo, epurificou-se o resíduo resultante por cromatografia sobregel de sílica, eluindo-se com um gradiente começando comCH2Cl2/MeOH 99:1 e até CH2Cl2/MeOH a 97:3. As frações quecontêm o produto foram combinadas, concentradas a vácuo emum sólido marrom claro em forma do composto título (69 mg,36%). rH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,32 (t, J = 7,54 Hz,6H), 3,16-3,30 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,07 (d,J = 8,46 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,37 (t, J =8,82 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7, 89-8, 09 (m, 3H) ,8,56 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 10,08(s, 1H), 10,40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+, (ESI-) m/z524 (M-H)-.
Exemplo 198
3-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 198A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-cloro-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetil benzoila com cloreto de 3-clorobenzoila, obtendo-se o composto titulo (0,49 g, 45%).
Exemplo 198B
3-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (65mg, 0,302 mmol), e do produto do Exemplo 198A (112 mg, 0,302mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com umgradiente começando com CH2Cl2/MeOH a 99:1 e até CH2Cl2/MeOHa 97:3. As frações que contêm o produto foram combinadas,concentradas a vácuo em um sólido marrom claro em forma docomposto titulo (45 mg, 28%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,28-1,38 (m, 6H), 3,16-3,28 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,82 Hz,2H), 7, 52-7, 75 (m, 4H) , 7, 85-8, 07 (m, 3H) , 8,56 (s, 1H) ,8,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 9,74 (s, 1H) , 10,09 (s, 1H) ,10,48 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 542 (M+H)+, (ESI-) m/z 540 (M-H) -.
Exemplo 199
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 199A
4-Cloro-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-nitro-benzamida
Tratou-se uma solução de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila (1,00 g, 4,99 mmol) em cloreto de metilenoanidro (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio com 2-amino-5-cloropiridina (643 mg, 4,99 mmol) e N,N-diisopropil-etilamina (1,05 mL, 6,00 mmol), e agitou-se a misturaresultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o solvente por evaporação rotativa a vácuo, sendo oresiduo absorvido em acetato de etila (100 mL), e lavando-sécom solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) ,água (2 x 50 mL) , e salmoura (50 mL) . Secou-se o extratoorgânico sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A trituração com acetato de etila a5%/cloreto de metileno resultou no composto titulo em formade um sólido amarelo escuro (660 mg, 42%).
Exemplo 199B
Ester terc-butilico do ácido { 4-[ 4-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenóxi]-fenil}-carbâmicoTratou-se uma solução do produto do Exemplo 199A(300 mg, 0,9612 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (5 mL)com N-Boc-4-hidróxi-anilina (201 mg, 0,9612 mmol) ecarbonato de potássio (266 mg, 1,922 mmol) à temperaturaambiente, aquecendo-se então a 80°C sob uma atmosfera denitrogênio durante 5 horas. Resfriou-se a reação até atemperatura ambiente e removeu-se o solvente por evaporaçãorotativa a vácuo. Absorveu-se o residuo em acetato de etila(100 mL) e lavou-se com água (4 x 50 mL) e salmoura (50 mL).Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo.A trituração com acetato de etila a 5% resultou no compostotitulo (284 mg, 61%).
Exemplo 199C
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma suspensão do produto do Exemplo199B (282 mg, 0,5816 mmol), pó de ferro (200 mg, 3,577mmol), e cloreto de amônio (204 mg, 3,809 mmol) em etanol (8mL) e água (4 mL) a 80°C durante 45 minutos. Depois de seter resfriado até a temperatura ambiente, diluiu-se amistura com acetato de etila (100 mL) e lavou-se com água (2x 50 mL) e salmoura (50 mL). Secou-se a fase orgânica sobresulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo,obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido bege (250mg, 94%) .Exemplo 199D
Ester terc-butllico do ácido {4-[4-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(118 mg, 0, 5452 mmol) e do produto do Exemplo 199C (248 mg,0,5452 mmol) em ácido acético (5 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 20 minutos. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos(100 mL) , concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-seco-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (4 vezes).
Secou-se o residuo em alto vácuo de um dia para o outro,purificando-se então por cromatografia flash sobre gel desilica com MeOH a 2%/cloreto de metileno para se obter ocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (164 mg, 48%).
Exemplo 199E
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido [2,3-dJpirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 199D (162,2 g,0,2591 mmol) com ácido trifluoracético (2 mL) em cloreto demetileno (2 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos.Removeram-se os solventes por evaporação rotativa eabsorveu-se o óleo residual em acetato de etila (75 mL) elavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio(30 mL) , água (2 x 30 mL) , e salmoura (30 mL) . Secou-se afase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A purificação por cromatografia sobregel de silica, eluindo-se com metanol a 4%/cloreto demetileno resultou no composto título (104 mg, 76%). 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,09-3,30 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,57 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,78(d, J = 8,83Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,60 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,94-7,98 (m, 2H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,43 (d,J = 2,94 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,9,97 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 526/528 (M+H)+.
Exemplo 200
Ester terc-butílico do ácido (4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi] -fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto título seguindo-se osprocedimentos dos Exemplos 10A-C. O produto foi entãoacoplado com o produto do Exemplo 8E. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,32 (d5 J = 6,99 Hz, 6H) , 1,46 (s, 9H) , 3,12-3,29 (m, 1H) , 6,94 (d, J = 8,45 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,89 (dd, J = 8,64, 2, 02 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,21 Hz, 1H) ,8, 60 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H) , 10,03(s, 1H), 10,34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 669/671 (M+H)+.
Exemplo 201
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzamida
Exemplo 201A
Ester9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido {4-[4-(6-metóxi-piridin-3-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoTratou-se uma solução do produto do Exemplo 19C(290 mg, 0,546 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) com 5-amino-2-metóxi-piridina (78,5 mg, 0,601 mmol) e diisopropil-etilamina (0,143 mL, 0,819 mmol), e agitou-se à temperaturaambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18 horas.
Diluiu-se a reação com acetato de etila (100 mL) e lavou-secom solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL),água (2 x 25 mL) , e salmoura (25 mL) . Secou-se a faseorgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A trituração com metanol a 3%/cloretode metileno, resultou no composto titulo em forma de umsólido amarelo escuro (202 mg, 60%).
Exemplo 201B
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido {4-[2-amino-4-(6-metóxi-piridin-3-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 201A (200 mg,0,3233 mmol), cloreto de amônio (113 mg, 2,118 mmol), e póde ferro (111 mg, 1, 988 mmol) em uma mistura de água (3 mL) ,etanol (6 mL) e tetraidrof urano (6 mL) a 80°C sob umaatmosfera de nitrogênio durante 75 minutos. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato deetila (100 mL) , e lavou-se com água (2 x 50 mL) e salmoura(50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódioanidro, filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativaa vácuo, obtendo-se o produto em forma de um sólido begeclaro (175 mg, 92%).Exemplo 201C
Ester 9H-fluoren-9-ilmetllico do ácido { 4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(6-metóxi-piridin-3-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (64mg, 0,2934 mmol) e do produto do Exemplo 201B (173 mg, 0,294mmol) em ácido acético (4 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reação atéa temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL) ,concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4 vezes). Secou-se oresiduo em alto vácuo, purificando-se então por cromatografiaflash sobre gel de silica com metanol a 4%/cloreto demetileno, para se obter o composto titulo em forma de umsólido amarelo claro (123 mg, 55%).
Exemplo 201D
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-N-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 201C(121,8 mg, 0,1603 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) com a soluçãode hidróxido de litio mono-hidratado (13,5 mg, 0,3206 mmol)em água (1,5 mL) à temperatura ambiente, aquecendo-se entãoa 70°C durante 30 minutos. Resfriou-se a reação até atemperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (75 mL)e água (30 mL), ajustou-se o pH da solução aquosa para 6 comuma solução aquosa de ácido clorídrico a IN, e separaram-seas fases. Lavou-se a fase orgânica com água (2 x 25 mL) esalmoura (25 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo.A purificação do residuo por cromatografia flash sobre gelde silica com metanol a 6%/cloreto de metileno resultou nocomposto titulo em forma de um sólido amarelo claro (66 mg,77%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz,6H), 3,05-3,39 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,64 (d,J = 8,46 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J =7,35, 1,84 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,57-7,69 (m,1H) , 7, 73-7, 85 (m, 1H) , 7, 89-7, 99 (m, 1H) , 8,01 (dd, J =9,01, 2,76 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,52-8,66 (m,1H) , 8, 83-8, 98 (m, 1H) , 10,16 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 538 (M+H)+, 560 (M+Na)+, (ESI-) m/z 536 (M-H)~.
Exemplo 202
N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-4- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 202A
N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-4-cloro-3-nitro-benzamida
Tratou-se uma solução de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila (1,539 g, 7,694 mmol) em piridina anidra (40mL) com monobromidrato de 2-amino-5-bromotiazol (2,00 g,7,694 mmol), e agitou-se a reação sob uma atmosfera denitrogênio à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o solvente por evaporação rotativa a vácuo e secou-se oóleo em alto vácuo. Absorveu-se o residuo em acetato deetila (150 mL) e lavou-se com água (4 x 50 mL) e salmoura(50 mL) , secando-se então a fase orgânica sobre sulfato desódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se . a vácuo. Atrituração com acetato de etila a 6%/cloreto de metilenoresultou no composto titulo em forma de um sólido marromrosado (1,92 g, 69%) .
Exemplo 202B
N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 202A(300 mg, 0,8274 mmol) em N,N-dimetilformamida. anidra (8 mL)com 4-mercaptofenol (104,4 mg, 0,8274 mmol) e carbonato decésio (539 mg, 1,655 mmol) à temperatura ambiente,aquecendo-se então a 100°C sob uma atmosfera de nitrogêniodurante 2 horas. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente e removeu-se o solvente por evaporação rotativa avácuo. Absorveu-se o residuo em água (50 mL) e ajustou-se opH para 3 com uma solução aquosa de HC1 a IN. Extraiu-se asolução aquosa com acetato de etila (100 mL) , e lavou-se oextrato orgânico com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL) .Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa,obtendo-se o produto em forma de um sólido marrom dourado(416 mg, 111%) .
Exemplo 202C
3-Amino-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-benzamida
Aqueceu-se uma suspensão do produto do Exemplo202'B (414 mg, 0,9153 mmol) e pó de ferro (204,5 mg, 3,66mmol) em ácido acético (7 mL) e etanol (7 mL) com refluxosob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Resfriou-sea reação até a temperatura ambiente, e dilui-se a misturacom água (50 mL) e acetato de etila (100 mL) . o pH dasolução aquosa foi ajustado para 5 com carbonato de sódiosólido, separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânicacom água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . O extrato orgânicosecou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-sea vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidoamarelo (315 mg, 90%).
Exemplo 202D
N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-dj pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (92mg, 0,4262 mmol) e o produto do Exemplo 202C (180 mg, 0,4262mmol) em ácido acético (4 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reação atéa temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL) ,concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4 vezes). Secou-se oresiduo a alto vácuo, purificando-se em seguida porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com metanol a5%/cloreto de metileno, para se obter o composto titulo emforma de um sólido amarelo claro (151 mg, 60%) . 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,14-3,32(m, 1H), 6, 82-6, 93 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,60-7,70 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,46, 1,84 Hz, 1H), 8,13 (d, J =1, 47 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,02(s, 1H), 10,19 (s, 1H) , 12,87 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 593/595(M+H)+.Exemplo 203
N- [4- ( 4-Airtino-f enilsulf anil) -3- (7-isopropilpirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-bromo-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 13A de acordocom o procedimento Troc do Exemplo 100B. Fez-se reagir oproduto deste procedimento com o produto do Exemplo 8E.Purificou-se o produto bruto por HPLC preparatória de fasereversa com o método TFA para se obter o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (81 mg, 23%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,37 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,3,32 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,06 (m, 3H) , 7,60(dd, J = 8,64, 2,21 Hz, 1H) , 7,76 (m, 2H) , 7,90 (m, 3H) ,8,00 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 9,03 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 10,52 (s, 1H) , 11,77 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 585 587(M+H)+.
Exemplo 204
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-bromo-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 66 seguindo-seo procedimento Troc descrito no Exemplo 100B. 0 produto deque se fez reagir com o produto do Exemplo 8E, empregando-secloreto de 3-bromobenzoila em vez de cloreto de 4-bromobenzoila. Purificou-se o produto bruto por HPLCpreparatória de fase reversa com o método TFA para se obtero composto titulo em forma de um sal de ácidotrif luoracético (57 mg, 18%) . 1H RMN (300 MHz, DMS0d6) 5ppm: 1,37 (d, J = 6,99 Hz,.6H), 3,30 (m, 1H) , 6,57 (d, J =8,46 Hz, 2H) , 7,08 (m, 3H) , 7,51 (m, 1H) , 7,61 (dd, J =8,64, 2,21 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H),8,00 (d, J = 2,21 Hz, 1H)", 8,12 (m, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 9,03(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,55 (s, 1H) , 11,76 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 585 587 (M+H)+.
Exemplo 205
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-meti1-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil)-4-bromo-benzamida
Fez-se reagir O produto do Exemplo 13 seguindo-seo procedimento Troc descrito no Exemplo 100. O produto destese fez reagir com o produto do Exemplo 9B. O produto brutofoi purificado por trituração em acetato de etila/hexano a1:1, obtendo-se o composto titulo (86 mg, 39%). XH RMN (300MHz, DMSO-d6) ô ppm: 2,68 (s, 3H) , 5,45 (s, 2H) , 6,55 (d, J= 8,46 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,46Hz, 2H), 7,56 (m, 2H) , 7,74 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,90 (m,3H) , 8,56 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H) ,10,40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 557 559 (M+H)+.
Exemplo 206
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-bromo-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 66 seguindo-seo procedimento Troc descrito no Exemplo 100, 0 produto deque se fez reagir com o produto do Exemplo 9B, empregando-secloreto de 3-bromobenzoila em vez de cloreto de 4-bromobenzoila. O produto bruto foi purificado por trituraçãoem 1:1 acetato de etila/hexano, obtendo-se o composto titulo(71 mg, 33%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) ô ppm: 2,68 (s, 3H) ,5,45 (s, 2H) , 6,55 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,94 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,53 (m, 3H) , 7,80 (m,1H) , 7,93 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,80 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 10,43 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z557 559 (M+H)+.
Exemplo 207
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-brorno-2,6-dimetil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 207A
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma solução do produto no Exemplo 162B(300 mg, 0,6197 mmol) e 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (123mg, 0,6197 mmol) em tolueno (10 mL) como no Exemplo 162C,obtendo-se o composto titulo que foi usado sem outramanipulação.
Exemplo 207B
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (4-[2-amino-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
O produto do Exemplo 207A (0,6197 mmol) foireduzido com Fe e NH4C1 seguindo-se o procedimento doExemplo 9E, obtendo-se o composto titulo (239 mg, 62%rendimento) em forma de um sólido branco.
Exemplo 207C
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoCombinou-se o produto do Exemplo 8E (62 mg, 0,2881mmol) e o do Exemplo 207B (178 mg, 0, 2881 mmol) em ácidoacético (10 mL) e fez-se reagir como em 614E, obtendo-se ocomposto titulo (14 6 mg, 65% rendimento) em forma de umsólido de cor clara.
Exemplo 207D
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto ou Exemplo 207C (120 mg,0,1521 mmol) com NaOH como no Exemplo 162F, obtendo-se ocomposto titulo (65 mg, 70%) em forma de um sólidoesbranquiçado. XH RMN (300 MHz, DMSOd6) ô ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 2,15 (s, 6H), 3, 09-3, 32 (m, 1H), 6,63 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 6,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,82Hz, 2H), 7,18-7,34 (m, 3H), 7,57-7,76 (m, 1H) , 7,84 (d, J =7,35 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,51-8,75 (m, 1H), 8,91 (d, J =7,72 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); MS (ESI) m/z 613,615 (M+H)+.
Exemplo 208
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-N-isopropil-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 2 08A
Ester 2,2 , 2-tricloro-etilico do ácido ( 4-{4-[(4-bromo-fenil)-isopropil-carbamoil]-2-nitro-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
Aqueceu-se uma solução do produto no Exemplo 162B(311 mg, 0, 6428 mmol) e (4-bromo-fenil)-isopropil-amina (137mg, 0,6428 mmol) em tolueno (10 mL) como no Exemplo 162C,obtendo-se o composto título que foi usado sem outramanipulação.
Exemplo 208B
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (4-{2-amino-4-[(4-bromo-fenil)-isopropil-carbamoil]-fenilsulfanil}-fenil) -carbâmico
0 produto do Exemplo 208A (0,6428 mmol) foireduzido com Fe e NH4C1 seguindo-se o procedimento doExemplo 9E, obtendo-se o composto título (218 mg, 53%rendimento) em forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 208C
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-[(4-bromo-fenil)-isopropil-carbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
O produto do Exemplo 8E (53 mg, 0,2469 mmol) eExemplo 208B (156 mg, 0,2881 mmol) combinaram-se em ácidoacético (10 mL) e fez-se reagir como em 614E, obtendo-se ocomposto título (68 mg, 34% rendimento) em forma de umsólido de cor clara.
Exemplo 208D
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N- (4-bromo-fenil)-N-isopropil-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto ou Exemplo 208C (68 mg,0,0847 mmol) com NaOH como no Exemplo 162F, obtendo-se ocomposto título (65 mg, 79%) em forma de um sólidoesbranquiçado. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,07 (d, J =6,62 Hz, 6H), 1,33 (dd, J = 6,99 Hz, 6H), 3,10-3,29 (m, 1H),4, 70-4, 92 (m, 1H), 5,55 (s, 1H) , 6,59 (d, J = 8,46 Hz, 2H) ,6, 50-6,57 (m, 1H) , 6, 99-7, 05 (m, 1H) , 7,08 (dd, J =16,73,8,64 Hz, 4H) , 7,16-7,24 (m5 1H), 7,49 (d, J = 8,46 Hz, 2H),7,56 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 9,80-10, 05 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z 629 (M+H)+.
Exemplo 209
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto seguindo-se os procedi-mentos dos Exemplos 100A, 100B e 100C, obtendo-se o compostotitulo.
Exemplo 210
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir uma mistura do produto do Exemplo162A (60 mg, 0,1 mmol) com metilbenzilamina (36 mg, 0,33mmol) usando-se o procedimento do Exemplo 182 para se obtero produto titulo. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,33 (d, J= 6,99 Hz, 6H) , 1,45 (d, J = 6,99 Hz, 3H) , 3,15-3,28 (m,1H), 4,95 (s, 2H), 5,08-5,25 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 7,22 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 6H) , 7,55 (d,J = 8,82 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,75 (dd, J =8, 27, 1, 65 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H) ,8,82 (dd, J = 8,46, 3,68 Hz, 2H), 10,20 (s, 1H), 10,36 (s, 1H).
Exemplo 211
Ester 2 , 2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-[1-(4-bromo-fenil)-etilcarbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir uma mistura do produto do Exemplo162A (60 mg, 0,1 mmol) com metil-4-bromo-benzilamina (60 mg,0,33 mmol) usando-se o procedimento do Exemplo 182 para seobter o produto titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,33(d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,44 (d, J = 6,99 Hz, 3H) , 3,16-3,27(m, 1H) , 4,95 (s, 2H), 5,06-5,17 (m, 1H) , 7,04 (d, J = 8,46Hz, 1H), 7,22-7,41 (m, 4H), 7,45-7,58 (m, 3H), 7,63 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8, 64, 1, 29 Hz, 1H) , 7,93 (d, J =I, 10 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,21Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 10,36 (s, 1H).
Exemplo 212
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento Boc dos Exemplos 10A-C depois de acoplamentocom o produto do Exemplo 8E. 0 produto bruto foi purificadopor HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma deum sal de ácido trifluoracético (0,18 g, 53%). XH RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,14-3,37(m, 1H) , 6,92 (s, 4H), 7,03 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 7,69 (dd,J = 9,19, 2,57 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,64 Hz, 2H), 7,99 (d,J = 7,72 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,23-8, 33 (m,2H), 8,83 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,65 (s, 1H),II, 32 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 559 (M+H)+.
Exemplo 213
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3- (7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamidaPreparou-se o composto título de acordo com oprocedimento Boc dos Exemplos 10A-C usando-se 3-triflúor-metilanilina em vez de 4-bromoanilina na primeira etapa,sendo então o produto acoplado com o produto do Exemplo 9B.
0 produto bruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-seo composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (0,191 g, 59%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 2,72 (s, 3H), 6,90 (s, 4H), 7,04 (d, J = 8,82 Hz, 1H),7,68 (dd, J = 8, 82, 2, 57 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,81 (t, J = 7,91 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,10(d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8, 23-8, 33 (m, 2H), 8,83 (s, 1H) , 8,86(d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,64 (s, 1H), 11,26-11, 34 (m, 1H) ; MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+
Exemplo 214
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetóxi-benzamida
Exemplo 214A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil] -3-trifluormetóxi-benzamida
Preparou-se o composto título de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetil benzoíla com cloreto de 3-trifluormetóxi-benzoíla, obtendo-se o composto título (0,35g, 41%) .
Exemplo 214B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetóxi-benzamidaAgitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (64mg, 0,294 mmol), e do produto do Exemplo 214A (124 mg, 0,294mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com umgradiente que começa com CH2Cl2/MeOH a 99:1 e até CH2Cl2/MeOHa 97:3. Combinaram-se as frações que contêm o produto,concentraram-se a vácuo em um sólido marrom claro como ocomposto titulo (28 mg, 16%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,14-3,29 (m, 1H) , 6,74 (d,J = 8,82 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,19 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 7, 56-7,70 (m, 4H) , 7, 62-7,73 (m, 2H) , 7,83-8,00 (m, 1H) , 8,01 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H) , 8,83(d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H) , 10,09 (s, 1H) , 10,51 (s,1H) ; MS (ESI + ) m/z 592 (M+H)+, (ESI-) m/z 590 (M-H)-.
Exemplo 215
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-bromo-benzamida
Obteve-se o composto titulo seguindo-se os proce-dimentos do Exemplo 252, substituindo-se N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida no Exemplo 252A por 4-bromo-N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida. Purificou-se o produto bruto despro-tegido final por HPLC preparatória de fase reversa com ométodo de TFA, obtendo-se o composto titulo (126 mg, 32%) emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,26 (m, 1H) ,6,92 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,19,2,57 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 8,82Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 2,57 Hz,1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H) ,11,32 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 569, 571 (M+H)+.
Exemplo 216
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3- (7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-bromo-benzamida
Obteve-se o composto título seguindo-se os proce-dimentos do Exemplo 252, substituindo-se N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida no Exemplo 252A por 3-bromo-N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida. O produto bruto desprotegido finalfoi purificado por HPLC preparatória de fase reversa commétodo TFA, obtendo-se o composto título em forma de um salde ácido trifluoracético (90 mg, 23%) . XH MMR (300 MHz,DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,26 (m, 1H) ,6,90 (m, 4H) , 7,03 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 7,91Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,19, 2,57 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,82Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,15 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H),10,53 (s, 1H), 11,38 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 569 571 (M+H)+.
Exemplo 217
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-bromo-benzamida
Obteve-se o composto título seguindo-se os proce-dimentos do Exemplo 252, substituindo-se N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida por 4-bromo-N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida no Exemplo 252A e, substituindo-se o produto doExemplo 8E pelo produto do Exemplo 9B no Exemplo 252C. 0produto bruto desprotegido final foi purificado por HPLCpreparatória de fase reversa com o método de TFA para seobter o composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (137 mg, 36%) . 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8ppm: 2,72 (s, 3H) , 6,94 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,82 Hz, 1H) ,7,69 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,92 (d, J =8,46 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,84 (m, 2H), 10,32(s, 1H), 11,46 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 541 543 (M+H)+.
Exemplo 218
N-[4 -(4-Amino-fenóxi)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-bromo-benzamida
Obteve-se o composto titulo seguindo-se o proce-dimento para o Exemplo 252, empregando-se 3-bromo-N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida em vez de N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida no Exemplo 252A e, empregando-se oproduto do Exemplo 9B em vez do produto do Exemplo 8E noExemplo 252C. Purificou-se o produto bruto por HPLCpreparatória de fase reversa com método TFA para se obter ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(103 mg, 27%). XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm: 2,73 (s, 3H) ,6,96 (m, 4H) , 7,06 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 7,91Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,82 (m, 1H), 7,96 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 8,82 (m, 2H) , 10,54 (s, 1H) ,11,42 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 541 543 (M+H)+.Exemplo 219
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(7-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Resfriou-se a solução do produto do Exemplo 9B(0, 942 g, 5,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta soluçãoacrescentou-se lentamente gota a gota a solução dediisopropilamida litica (3,0 mL de uma solução a 2, 0M emtolueno/hexano/heptano, 6,0 mmol, 1,2 eq) . Depois decompletada a adição, agitou-se a mistura de reação a -78°Cdurante 1 hora, acrescentando-se então iodeto de metila(1,42 g, 10,0 mmol, 2,0 eq) gota a gota. Agitou-se a misturade reação durante outra 1,5 hora a -78°C, dissolvendo-sedurante este tempo todos os sólidos. Removeu-se então ofrasco de reação do banho de resfriamento e acrescentou-seuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (25 mL) eágua (25 mL). Extraiu-se a mistura de reação com acetato deetila (3 x 100 mL) e lavaram-se as fases orgânicascombinadas com salmoura, secaram-se sobre sulfato demagnésio anidro, filtraram-se e fez-se evaporar a vácuo.
Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel desilica, eluindo-se com a 3/2 hexano:acetato de etila,obtendo-se N'- (3-ciano-6-etil-piridin-2-il)-N, N-dimetil-formamidina (0,87 g, 86% rendimento) que se fez reagir deacordo com o procedimento do Exemplo 17E, empregando-se N'-(3-ciano-6-etil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina em vezdo produto do Exemplo 8E.Exemplo 220
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 220A
N-(4-Flúor-3-nitrofenil)benzamida
A uma solução de 4-flúor-3-nitroanilina (2,00 g,12,8 mmol) e Et3N (1,98 mL, 14,1 mmol) em THF (40 mL)acrescentou-se cloreto de benzoila (1,58 mL, 13,5 mmol) gotaa gota a 5°C. Agitou-se a mistura a 5°C durante 1 hora,aqueceu-se até a temperatura ambiente, e fez-se entãoevaporar. Suspendeu-se o residuo em H2O (100 mL), ajustou-seo pH para 2, e extraiu-se em seguida com EtOAc. Lavou-se oextrato com H20, NaHCC>3 a 10% e salmoura, secou-se sobreMgS04, e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o produto bruto,que foi purificado lavando-se com i-Pr20 para se obter ocomposto titulo em forma de um cristal marrom pálido (2,70g, 81%) .
Exemplo 220B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitrofenil]benzamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 220A(0,50 g, 1,9 mmol), 4-mercaptofenol (0,28 g, 2,0 mmol) eK2CO3 (0,32 g, 2,3 mmol) em DMF (10 mL) a 90°C durante 1hora, e verteu-se em seguida em H20 (100 mL) com agitação.
Extraiu-se o cristal oleoso resultante com EtOAc. Lavou-se oextrato com H20 (3 vezes) e salmoura, secou-se sobre MgSC>4,filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o produtotitulo bruto, que foi purificado lavando-se com i-Pr2Ü,obtendo-se o produto desejado em forma de cristais amarelos(0,68 g, 96%) .
Exemplo 220C
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)fenil] benzamida
Gradualmente aqueceu-se uma suspensão do produtodo Exemplo 220B (0,67 g, 1,8 mmol) e pó de Fe (0,31 g, 5,5mmol) em uma mistura de EtOH (6,7 mL) e HOAc (6,7 mL) . até80°C e aqueceu-se a 80°C durante 3 horas. Fez-se a misturade reação evaporar. Repartiu-se o resíduo entre EtOAc eNaHCC>3 a 10%, filtrando-se então (através de celite) . Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre MgS04,filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o produtotitulo bruto, que foi purificado lavando-se com i-Pr2Ü,obtendo-se o composto desejado em forma de cristais marrompálido (0,53 g, 86%).
Exemplo 220D
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 8E (75 mg, 0,35mmol) com o produto do Exemplo 220C (117 mg, 0,35 mmol) em 2mL de ácido acético glacial durante 5 minutos. Resfriou-seaté a temperatura ambiente e removeu-se o ácido acético avácuo, obtendo-se o produto bruto que foi purificado portrituração com EtOAc para se obter o composto titulo emforma de um sólido (70 mg, 40%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,22 (septet, J = 7,0 Hz,1H) , 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,62 (d, J =8,5 Hz, 1H)1 7,64 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,90-7,99 (m,2H) , 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,84 (d, J =8,5 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 10,39 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, (ESI-) m/z 506 (M-H)-.
Exemplo 221
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido pirazino-2-carboxilico
Exemplo 221A
(4-Flúor-3-nitrofenil)amida do ácido pirazino-2-carboxilico
A uma solução de ácido pirazino-2-carboxilico(2,00 g, 16,1 mmol) e Et3N (2,50 mL, 17,7 mmol) em THF (40mL) acrescentou-se cloroformiato de etila (1,74 mL, 17,7mmol) gota a gota a 5°C e agitou-se a mistura a 5°C durante1 hora. Acrescentou-se 4-flúor-3-nitroanilina (2,80 g, 17,7mmol) à mistura a 5°C. Aqueceu-se a mistura até atemperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambientedurante 4 horas, e fez-se então evaporar. Suspendeu-se oresiduo em uma mistura de H20 (100 mL) e i-Pr20 (100 mL) eagitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos.Coletou-se o cristal resultante por filtração e lavou-se comH20 e i-Pr20, obtendo-se o produto desejado em forma decristais marrom pálido (2,91 g, 69%).
Exemplo 221B
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitrofenil]amida do ácidopirazino-2-carboxilicoObteve-se o produto do Exemplo 221A seguindo-se oprocedimento no Exemplo 220, obtendo-se o composto titulo emforma de cristais amarelos (83%).
Exemplo 221C
[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)fenil]amida do ácidopirazino-2-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 221B seguindo-se o procedimento no Exemplo 220C, obtendo-se o compostotitulo em forma de cristais marrom pálido (65%).
Exemplo 221D
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido pirazino-2-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 8E (75 mg, 0,35mmol) com o produto do Exemplo 221C (117 mg, 0,35 mmol) em 2mL de ácido acético glacial durante 6 minutos. Resfriou-seaté a temperatura ambiente e removeu-se o ácido acético avácuo, obtendo-se o produto bruto que foi purificado portrituração com EtOAc para se obter o composto titulo emforma de um sólido (83 mg, 47%) . 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,23 (septet, J = 7,0 Hz,1H) , 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,74(br-d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 8,56 (s,1H) , 8,82 (dd, J = 2,2, 1,1 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 8,1 Hz,1H) , 8,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 9,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H) ,9,77 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 10,89 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z510 (M+H)+, (ESI-) m/z 508 (M-H)-.Exemplo 222
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido piridino-2-carboxilico
Exemplo 222A
(4-Flúor-3-nitrofenil)amida do ácido piridino-2-carboxilico
Preparou-se 0 composto titulo seguindo-se oprocedimento para o Exemplo 221, empregando-se ácido piridino-2-carboxilico em vez de ácido pirazino-2-carboxilico,obtendo-se o composto titulo em forma de cristais marrompálido (88%) .
Exemplo 222B
[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitrofenil]amida do ácidopiridino-2-carboxilico
O produto do Exemplo 222A foi obtido seguindo-se oprocedimento no Exemplo 220, obtendo-se o composto titulo emforma de cristais amarelos (95%).
Exemplo 222C
[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)fenil]amida do ácidopiridino-2-carboxílico
0 produto do Exemplo 222B foi usado para sepreparar o composto titulo em forma de cristais marrompálido (84%) .
Exemplo 222D
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido piridino-2-carboxilicoFez-se reagir o produto do Exemplo 8E (75 mg, 0,35mmol) com o produto do Exemplo 222C (117 mg, 0,35 mmol) em 2mL de ácido acético glacial durante 5 minutos. Resfriou-seaté a temperatura ambiente e removeu-se o ácido acético avácuo, obtendo-se o produto bruto que foi purificado portrituração com EtOAc para se obter o composto titulo emforma de um sólido (110 mg, 60%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,23 (septet, J = 7,0 Hz,1H) , 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,69(ddd, J = 7,7, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz,1H), 8,07 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,12-8,18 (m, 2H)3 8,56(s, 1H) , 8,73 (br-d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 8,4 Hz,1H) , 9,76 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 10,79 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 509 (M+H)+, (ESI-) m/z 507 (M-H)-.
Exemplo 223
4 -[4-(2-Amino-acetilamino)-fenóxi]-N-(4-brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 223A
Ester terc-butilico do ácido ({4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenilcarbamoil}-metil)-carbâmico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 100(50 mg, 0,0878 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) com N-(terc-butóxi-carbonil)glicina (18,5 mg, 0,1054 mmol) e N,N'-dicicloexil-carbodiimida (21,7 mg, 0,1054 mmol), e agitou-seà temperatura ambiente . durante 2,5 dias. Remove,u-se osolvente por evaporação rotativa a vácuo e purificou-se oresiduo por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 7%/cloreto de metileno, obtendo-se o compostotítulo (49,5 mg, 78%).
Exemplo 223B
4-[4-(2-Amino-acetilamino)-fenóxi]-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 223A (48,5 mg,0,668 mmol) com ácido trifluoracético (1 mL) em cloreto demetileno (1 mL) à temperatura ambiente durante 40 minutos.Removeram-se os solventes por evaporação rotativa eabsorveu-se o óleo residual em acetato de etila (60 mL) elavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio(50 mL) , água (2 x 50 mL) , e salmoura (50 mL) . Secou-se afase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A purificação por HPLC com AA,resultou no composto título em forma de um sólido branco (12mg, 29%). *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,31 (d, J = 6,99Hz, 6H), 3,12-3,28 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,83Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 9,19 Hz, 2H) ,7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,89 (dd, J = 8,82, 1,10 Hz, 1H) ,8,17 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,71-8,83 (m, 1H) , 10,35 (s,1H); MS (ESI+) m/z 626/628 (M+H)+.
Exemplo 224
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-flúor-piridin-3-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 224A
Ácido 5-flúor-nicotínicoUma mistura de ácido 2,6-dicloro-5-flúor-3-piridi-nacarboxilico (3,00 g, 0,0143 mol) , acetato de sódio anidro(3,516 g, 0,0429 mol), e paládio a 10% sobre carbono (0,300g) em metanol (50 mL) foi hidrogenada a uma pressão dehidrogênio de 1 atmosfera (balão) durante 18 horas. Filtrou-se a reação a vácuo através de uma membrana de PTFE de 0,45u e lavou-se o catalisador exaustivamente com metanol (25mL) . Concentrou-se o filtrado por evaporação rotativa avácuo. O resíduo foi absorvido em acetato de etila (100 mL)e água (30 mL), o pH da solução aquosa foi ajustado para 3com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 6N, esepararam-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água (2x 30 mL) e salmoura (30 mL) , secando-se então sobre sulfatode sódio anidro, filtrando-se, e concentrando-se a vácuo.
Isto resultou no composto titulo em forma de um sólidobranco (1,293 g, 64%).
Exemplo 224B
Ester benzilico do ácido (5-flúor-piridin-3-il)-carbâmico
Agitou-se o produto do Exemplo 224A (1,00 g, 7,087mmol) e N-metilmorfolina (0,86 mL, 7,796 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogêniodurante 10 minutos à temperatura ambiente. Acrescentou-seentão difenil fosforil azida (1,68 mL, 7,796 mmol) gota agota e agitou-se a reação durante 30 minutos à mesmatemperatura. Aqueceu-se então lentamente a reação até 75°Cdurante um periodo de 20 minutos e manteve-se a estatemperatura durante 1 hora. Acrescentou-se álcool benzilico(1,10 mL, 10,63 mmol). e cloreto cuproso (20 mg) e fez-se areação refluir durante 3 horas. Resfriou-se então a reaçãoaté a temperatura ambiente e removeu-se o solvente porevaporação rotativa a vácuo. A purificação por cromatografiasobre gel de silica, eluindo-se com 20% acetato deetila/cloreto de metileno, resultou no composto titulo emforma de um sólido esbranquiçado (718 mg, 41%) .
Exemplo 224C
5-Flúor-piridin-3-ilamina
Extrairam-se os gases da solução do produto doExemplo 224B (716 mg, 2, 908 mmol) em metanol (17 mL) por umaseqüência de purga a vácuo/nitrogênio (repetida três vezes),tratou-se com paládio a 10% sobre carbono (72 mg) e formiatode amônio (917 mg, 14,54 mmol), e aqueceu-se com refluxo sobuma atmosfera de nitrogênio durante 1,5 hora. Resfriou-se areação até a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato deetila (80 mL) , e filtrou-se a vácuo através de um leito de50 mL de gel de silica (malha 230-400) em um funil de discode frita de vidro, lavando-se com acetato de etila (75 mL) .A concentração do filtrado por evaporação rotativa a vácuoresultou no composto titulo em forma de um sólido brancocristalino (283 mg, 87%).
Exemplo 224D
Ester 9H-fluoren-l-ilmetílico do ácido { 4-[4-(5-flúor-piridin-3-ilcarbamoil) -2-nitro-fenilsulfanil] -fenil}-carbâmico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 19C(259 mg, 0,488 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) com oproduto do Exemplo 224C (60,2 mg, 0,537 mmol) e diisopropil-etilamina (0,128 mL, 0,732 mmol), e agitou-se à temperaturaambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 15 horas.Removeu-se o solvente por evaporação rotativa a vácuo, eabsorveu-se o residuo em acetato de etila (100 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25mL) , água (2 x 25 mL) , e salmoura (25 mL) . A fase orgânicasecou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A trituração com 3% metanol/cloretode metileno resultou no composto titulo em forma de umsólido amarelo (176 mg, 60%).
Exemplo 224E
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-flúor-piridin-3-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 224D (174 mg,0,2868 mmol), cloreto de amônio (100,5 mg, 1,879 mmol), e póde ferro (98,5 mg, 1, 764 mmol) em uma mistura de água (3mL) , etanol (6 mL) e tetraidrofurano (6 mL) a 80°C sob umaatmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila(100 mL) , e lavou-se com água (2 x 25 mL) e salmoura (25mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo,obtendo-se o produto em forma de um sólido amarelo (160 mg,97%) .
Exemplo 224F
Ester 9H-fluoren-l-ilmetilico do ácido { 4-[4-(5-flúor-piridin-3-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoAgitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (60mg, 0,2743 mmol) e do produto do Exemplo 224E (158,2 mg,0, 2743 mmol) em ácido acético (4 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se até atemperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL) , econcentrou-se a vácuo. Secou-se a reação a alto vácuo,purificando-se então por cromatografia sobre gel de silica,eluindo-se com um gradiente de 2% a 4% de metanol/cloreto demetileno, para se obter o composto titulo em forma de umsólido esbranquiçado (120 mg, 59%).
Exemplo 224G
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N- (5-flúor-piridin-3-il) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 224F(II ??8,9 mg, 0,159 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) com umasolução de hidróxido de litio mono-hidratado (13,3 mg, 0,318mmol) em água (1,5 mL) à temperatura ambiente, aquecendo-seentão a 70°C durante 45 minutos. Resfriou-se a reação até atemperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (100mL) e água (30 mL), ajustou-se o pH da solução aquosa para 6com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN, esepararam-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água (2x 25 mL) e salmoura (25 mL), secou-se sobre sulfato de sódioanidro, filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativaa vácuo. A purificação do residuo por cromatografia sobregel de silica, eluindo-se com metanol a 5%/cloreto demetileno resultou no composto titulo em forma de um sólidoamarelo (51 mg, 61%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,34(d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,10-3,34 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 6,64(d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J =7,17, 1,65 Hz, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,13-8,23 (m, 1H) , 8,32(d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,76 (d, J = 1,47 Hz,1H), 8,89 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 10,18 (s, 1H) , 10,59 (s,1H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+, (ESI-) m/z 524 (M-H)-.
Exemplo 225
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 225A
N-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-4-flúor-3-nitro-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo usando-se 5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina (232 mg, 1,474 mmol) eseguindo-se o procedimento do Exemplo 172B, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sólido (400 mg, 84%) .
Exemplo 225B
Ester terc-butilico do ácido {4-[ 4-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo por tratamento doproduto do Exemplo 225A nas condições do Exemplo 172C,obtendo-se o composto titulo (600 mg, 72%).
Exemplo 225C
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmicoO composto titulo foi preparado a partir doproduto do Exemplo 225B usando-se as condições de Exemplo9E, obtendo-se o composto titulo (157 mg, 33%).
Exemplo 225D
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Os produtos do Exemplo 225C (157 mg, 0,323 mmol) edo Exemplo 8E (70 mg, 0,323 mmol) foram dissolvidos em HOAce colocados em um banho de óleo pré-aquecido a 120°C durante10 minutos. Removeu-se o solvente a vácuo e levou-se o óleobruto para a etapa seguinte sem purificação (212 mg, 99%) .
Exemplo 225E
4- (4-Amino-fenóxi)-N- (5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 225D (212 mg,0, 323 mmol) em uma mistura de TFA em CH2CI2 a 1:1 e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se osolvente a vácuo e o óleo bruto foi purificado por HPLC comTFA, obtendo-se o produto em forma de um sal de ácidotrifluoracético (9 mg, 5%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm:1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,42 (s, 9H) , 3,21-3,36 (m, 1H),6, 79-6, 87 (m, 2H) , 6,94 (d, J = 8,82 Hz, 3H) , 7,86 (d, J =8,46 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2, 21 Hz, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ; MS(ESI+) m/z 555 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 553 (M+TFA-H)-.Exemplo 226
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-flúor-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 226A
4-Flúor-N-(5-flúor-piridin-2-il)-3-nitro-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172A com 5-flúor-piridin-2-ilamina (165 mg, 1,474 mmol) de acordo com oprocedimento do Exemplo 172A, obtendo-se o composto titulo(404 mg, 98%).
Exemplo 226B
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo tratando-se oproduto do Exemplo 226A nas condições do Exemplo 172C,obtendo-se o composto titulo (568 mg, 83%) .
Exemplo 226C
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo a partir do produtodo Exemplo 226B usando-se as condições do Exemplo 9E,obtendo-se o composto titulo (203 mg, 38%).
Exemplo 226D
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(5-flúor-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 8E (100 mg,0,462 mmol) e o produto do Exemplo 226C (203 mg, 0,462 mmol)em HOAc e colocou-se em um banho de óleo pré-aquecido a120°C durante 10 minutos. Resfriou-se então a mistura dereação até a temperatura ambiente e removeu-se o solvente avácuo, obtendo-se o composto titulo (282 mg, 100%) .
Exemplo 226E
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-flúor-piridin-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 226D (282 mg,0, 462 mmol) em uma mistura a 1:1 de TFA em CH2CI2 e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se osolvente a vácuo e purificou-se o óleo bruto por HPLC comTFA, obtendo-se o produto em forma de um sal de ácidotrifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (t, J= 6,99 Hz, 6H), 3,22-3,36 (m, 1H), 6,84-7,00 (m, 6H), 7,76-7,91 (m, 2H) , 8,09 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H) , 8,14-8,27(m, 2H), 8,40 (d, J = 2,94 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,00 (d, J= 8,82 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 510 (M+TFA+H)+;(ESI-) m/z 508 (M+TFA-H)-.
Exemplo 227
4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-benzamida
Exemplo 227A
4-Flúor-3-nitro-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172A com 5-trifluormetil-piridin-2-ilamina (239 mg, 1,474 mmol) deacordo com o procedimento do Exemplo 172B, obtendo-se ocomposto titulo (485 mg, 100%).Exemplo 227B
Ester terc-butílico do ácido { 4-[2-nitro-4-(5-trifluormetil-piridin-2-ilcarbamoi1)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o produto do Exemplo 227A seguindo-seos procedimentos do Exemplo 172C, obtendo-se o compostotitulo (333 mg, 44%).
Exemplo 227C
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-trifluormetil-piridin-2-ilcarbamoi1)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
O produto do Exemplo 227b foi reduzido com Fe eNH4C1 seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (271 mg, 86%).
Exemplo 227D
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-trifluormetil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 8E (120 mg,0,555 mmol) e o do Exemplo 227C (271 mg, 0,555 mmol) em HOAce colocou-se em um banho de óleo pré-aquecido a 120°Cdurante 10 minutos. Resfriou-se a mistura de reação entãoaté a temperatura ambiente e removeu-se o solvente a vácuo,obtendo-se o composto titulo (366 mg, 100%).
Exemplo 227E
4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 227D (366 mg,0,555 mmol) em uma mistura a 1:1 de TFA em CH2CI2 e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se osolvente a vácuo e o óleo bruto foi purificado por HPLC comTFA, obtendo-se o produto em forma de um sal de ácidotrifluoracético (47 mg, 15%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,29 (dt, J = 13,70, 6,94Hz, 1H), 6, 86-7, 00 (m, 5H), 7,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,1 1(dd, J = 8,64, 2,39 Hz, 1H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,40 (d, J =8,82 Hz, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,46Hz, 1H), 11,28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 560 (M+TFA+H)+; (ESI-)m/z 558 (M+TFA-H)-.
Exemplo 228
4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-benzamida
Exemplo 228A
4-Flúor-3-nitro-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172A com[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina (149 mg, 1,474 mmol) de acordocom o procedimento do Exemplo 172B, obtendo-se o compostotitulo (272 mg, 67%).
Exemplo 228B
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-nitro-4-([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o produto do Exemplo 228A, seguindo-seas condições do Exemplo 172C (272 mg, 59%).
Exemplo 228C
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmicoReduziu-se o produto do Exemplo 228B com Fe eNH4CI usando-se as condições do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (217 mg, 82%).
Exemplo 228D
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 8E (110 mg,0,509 mmol) e o produto do Exemplo 228C (217 mg, 0,509 mmol)em HOAc e colocou-se em um banho de óleo pré-aquecido a120°C durante 10 minutos. Resfriou-se então a mistura dereação até a temperatura ambiente e removeu-se o solvente avácuo, obtendo-se o composto titulo (304 mg, 100%).
Exemplo 228E
4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 227d (304 mg,0, 509 mmol) em uma mistura a 1:1 de TFA em CH2C12 e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se osolvente a vácuo e purificou-se o óleo bruto por HPLC comTFA, obtendo-se o produto em forma de um sal de ácidotrif luoracético (47 mg, 15%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,29 (dt, J = 13,70, 6,94Hz, 1H), 6,82-6,98 (m, 5H), 7,87 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,18(dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,89(s, 1H) , 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 13,09 (s,1H) ; MS (ESI + ) m/z 499 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 497 (M+T.FA-H) -.Exemplo 229
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-trifluormetil-benzamida
Exemplo 229A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil] -2-trifluormetil-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetil benzoila com cloreto de 2-trifluormetil benzoila, obtendo-se o composto titulo (0,63g, .74%) .
Exemplo 229B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-trifluormetil-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (79mg, 0,367 iranol), e do produto do Exemplo 229A (148 mg, 0,367mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com umgradiente começando com CH2Cl2/MeOH a 99:1 e até CH2Cl2/MeOHa 97:3. As frações que contêm o produto foram combinadas,concentradas a vácuo em um sólido marrom claro como ocomposto titulo (50 mg, 24%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm: 1, 24-1, 37 (m, 6H) , 3,16-3,29 (m, 1H) , 6, 63-6, 78 (m,2H) , 7,08 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,46 Hz, 2H),7, 42-7, 52 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,71 (t, J =6,62 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 18,02, 7,35 Hz, 2H), 7,81-7,96(m, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,73 (s,1H) , 10,12 (s, 1H) , 10,72 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 576 (M+H)+,(ESI-) m/z 574 (M-H)-.
Exemplo 230
4-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 230A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-cloro-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetilbenzoila com cloreto de 4-clorobenzoila, obtendo-se o composto titulo (0,19 g, 100%).
Exemplo 230B
4-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (54\ mg, 0,248 mmol), e o produto do Exemplo 230A (91,9 mg, 0,248mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o resíduo resultante porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com umgradiente começando com CH2Cl2/MeOH a 99:1 e até CH2Cl2/MeOHa 97:3. As frações que contêm o produto foram combinadas,concentradas a vácuo em um sólido marrom claro em forma docomposto titulo (120 mg, 89%) . 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,13-3,28 (m, 1H), 6,73 (d,J = 8,46 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,18 (d, J =8,46 Hz, 2H), 7, 53-7,66 (m, 3H), 7, 90-8, 02 (m, 4H) , 8,56 (s,1H) , 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H), 10,09 (s, 1H) ,10,45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+, (ESI-) m/z 540 (M-H)-.
Exemplo 231
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(5-bromo-piridin-3-il) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 231A
Ester benzilico do ácido (5-bromo-piridin-3-il)-carbâmico
Agitou-se uma mistura de ácido 5-bromonicotinico(1,00 g, 4,95 mmol) e N-metilmorfolina (0,60 mL, 5,445 mmol)em 1,2-dicloroetano anidro (20 mL) sob uma atmosfera denitrogênio durante 10 minutos à temperatura ambiente.
Acrescentou-se então gota a gota azida difenil fosforilica(1,17 mL, 5,445 mmol) e agitou-se a reação durante 30minutos à mesma temperatura. Aqueceu-se então a reaçãolentamente a 75°C durante um periodo de 20 minutos emanteve-se a esta temperatura durante 1 hora. Acrescentaram-se álcool benzilico (0,77 mL, 7,434 mmol) e cloreto cuproso(15 mg) e fez-se a reação refluir durante 3 horas. Resfriou-se então a reação até a temperatura ambiente e removeu-se osolvente por evaporação rotativa a vácuo. A purificação porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com umgradiente de 12% a 20% de acetato de etila/cloreto demetileno resultou no composto titulo em forma de um sólidobranco (524 mg, 34%).
Exemplo 231B
Dibromidrato de 5-bromo-piridin-3-ilaminaUma suspensão do produto do Exemplo 231A (200 mg,0,6512 mmol) em uma solução de brometo de hidrogênio (33% empeso de HBr em ácido acético, 3 mL) Agitou-se à temperaturaambiente durante 4 horas. Removeu-se o solvente porevaporação rotativa a vácuo e o residuo foi tornadoazeotrópico com tolueno anidro (10 mL), para se obter ocomposto titulo em forma de um sólido cor de pêssego claro(205 mg, 94%) .
Exemplo 231C
Ester 9H-fluoren-l-ilmetilico do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-3-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 19C(259 mg, 0,488 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) com oproduto do Exemplo 231B (180 mg, 0,5366 mmol) e diisopropil-etilamina (0,34 mL, 1,951 mmol), e agitou-se à temperaturaambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16 horas.Diluiu-se a reação com acetato de etila (150 mL) e lavou-secom solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL),água (2 x 25 mL) , e salmoura (25 mL) . Secou-se a faseorgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, econcentrou-se a vácuo. A trituração com 2% de metanol/cloreto de metileno resultou no composto titulo em forma deum sólido amarelo (148 mg, 45%).
Exemplo 231D
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-bromo-piridin-3-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 231C (146,5 mg,0,2195 mmol), cloreto de amônio (77 mg, 1,438 mmol), e pó deferro (75,4 mg, 1,35 mmol) em uma mistura de água (3 mL) ,etanol (6 mL) e tetraidrof urano (6 mL) a 80°C sob umaatmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila(100 mL) , e lavou-se com água (3 x 50 mL) e salmoura (50mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo.
A purificação por cromatografia sobre gel de silica,eluindo-se com metanol a 4%/cloreto de metileno resultou nocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (103 mg, 74%) .
Exemplo 231E
Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido {4-[4 -(5-bromo-piridin-3-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(34,4 mg, 0, 1592 mmol) e o produto de Exemplo 231D (101,5mg, 0,1592 mmol) em ácido acético (5 mL) em um banho de óleopré-aquecido até 140°C durante 1 hora. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL),concentrou-se por evaporação rotativa, e fez-se co-evaporarcom cloreto de metileno/hexanos (4 vezes). Secou-se oresíduo em alto vácuo, purificando-se então por cromatograf iasobre gel de silica, eluindo-se com um gradiente de 2% a 4%de metanol/cloreto de metileno, obtendo-se o composto título(98 mg, 16%).
Exemplo 231F
4- ( 4-Amino-f enilsul.f anil) -N- (5-bromo-piridin-3-il) -3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaTratou-se uma solução do produto do Exemplo 231E(96 mg, 0,1187 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) com uma soluçãode hidróxido de litio mono-hidratado (10,0 mg, 0,2374 mmol)em água (1 mL) à temperatura ambiente, aquecendo-se então a70°C durante 30 minutos. Resfriou-se a reação até atemperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (50 mL)e água (30 mL), ajustou-se o pH da solução aquosa para 5 comsolução aquosa de ácido clorídrico a IN, e separaram-se asfases. Lavou-se a fase orgânica com água (2 x 25 mL) esalmoura (25 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo.A purificação do residuo por cromatografia sobre gel desilica, eluindo-se com metanol a 5%/cloreto de metileno,resultou no composto titulo em forma de um sólido amareloclaro (36 mg, 2%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d,J = 6,62 Hz, 6H), 3,12-3,30 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 6,64 (d,J = 8,09 Hz, 2H) , 6,90 (dd, J = 6, 43, 1, 29 Hz, 1H) , 7,15 (d,J = 8,46 Hz, 2H) , 7,65 (dd, J = 8, 09, 1, 84 Hz, 1H) , 7,81(dd, J = 7,91, 2,39 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,84Hz, 1H) , 8,48-8,51 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,88 (d, J = 1,84Hz, 1H) , 10,18 (s, 1H), 10,51 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 586/588(M+H)+.
<formula>formula see original document page 387</formula>
Exemplo 232
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 233
3-Dimetilamino-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamidaExemplo 233A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil] -3-dimetilamino-benzamida
Preparou-se o composto título de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 115, substituindo-secloreto de 3-trifluormetilbenzoíla com cloridrato de 3-N,N-dimetilbenzoíla, obtendo-se o composto título (0,35 g, 40%).
Exemplo 233B
3-Dimetilamino-N'-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (64mg, 0,295 mmol), e do produto do Exemplo 233A (112 mg, 0,295mmol) em ácido acético (1 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o resíduo resultante porcromatografia sobre gel de sílica, eluindo-se com umgradiente começando-se com CH2Cl2/MeOH a 99:1 e atéCH2Cl2/MeOH a 97:3. Combinaram-se as frações contendo oproduto, concentraram-se a vácuo em um sólido marrom clarocomo o composto título (18 mg, 12%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1, 28-1, 39 (m, 6H) , 2,95 (s, 6H) , 3,19-3,28 (m,1H) , 6,72 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6, 88-6,97 (m, 1H) , 7,07 (d,J = 8,82 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 8,82 Hz, 4H) , 7,31 (t, J =8, 09 Hz, 1H) , 7, 57-7, 72 (m, 2H), 7,94 (d, J = 1,84 Hz, 1H) ,8,56 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 10,08(s, 1H),.10,26 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 551 (M+H)+, (ESI-) m/z549 (M-H)-.Exemplo 234
4-(4-Amino-2,3-dimetil-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto título de acordo com oprocedimento Boc dos Exemplos 10A-C, empregando-se 4-amino-2, 3-dimetilfenol em vez de 4-aminofenol na etapa 320C. Fez-se então o produto reagir com o produto do Exemplo 8E. 0produto bruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto título em forma de um sal de ácido trifluoracético(0,06 g, 50%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,35 (d, J =6,62 Hz, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,13-3,36 (m, 1H),6,72 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,89(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,74 (d, J= 9,19 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J =8,64, 2, 39 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H) ,8,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,44 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 597 (M+H)+.
Exemplo 235
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-etil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-bromo-benzamida
Preparou-se o produto do Exemplo 100 de acordo como procedimento Troc descrito no Exemplo 100 e o produto foiacoplado com N'-(3-ciano-6-etil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina. O produto bruto foi purificado por trituraçãoem acetato de etila/hexano a 1:1, obtendo-se o compostotítulo (30 mg, 78%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,33(t, J = 7,54 Hz, 3H), 2,96 (q, J = 7,35 Hz, 2H) , 5,45 (s,2H) , 6,55 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H) ,7,57 (m, 2H) , 7,74 (m, 2H) , 7,90 (m, 3H), 8,57 (s, 1H) , 8,83(d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 571 573 (M+H)+.
Exemplo 236
4-Bromo-N-[4-(4-dimetilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Misturou-se o produto do Exemplo 203 (200 mg, 0,34mmol), aldeido fórmico (1 mL, 37%) e ácido fórmico eaqueceu-se a 110°C durante 15 minutos. Fez-se evaporar osolvente e purificou-se o residuo por HPLC preparatória defase reversa com método TFA para se obter o composto tituloem forma de um sal de ácido trifluoracético (44 mg, 15%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) õ ppm: 1,37 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,2,84 (s, 6H), 3,30 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,20(d, J = 8,46 Hz3 1H), 7,63 (dd, J = 8, 64, 2, 39 Hz, 1H) , 7,76(m, 2H) , 7,90 (m, 3H) , 7,99 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,80 (s,1H) , 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,53 (s, 1H) , 11,67 (s,1H); MS (ESI+) m/z 613 615 (M+H)+.
Exemplo 237
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-fenotil-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 182 emtetraidrofurano e água (1:1). acrescentou-se NaOH a 1M (5equiv). Aqueceu-se a solução a 60°C durante 40 minutos,Resfriou-se, ajustou-se o pH para 6 com uma solução aquosade ácido clorídrico a IN e extraiu-se com acetato de etila.Secaram-se os extratos combinados sobre sulfato de magnésio,filtrou-se e concentrou-se a vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom metanol a 4% em diclorometano, obtendo-se o compostotítulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 6,62Hz3 6H) , 2,82 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 3,16-3,28 (m, 1H) , 3,45(dt, 2H) , 5,58 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,81 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,16-7,33 (m,5H), 7, 58-7, 68 (m, 2H), 7,80 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,51 (t,J = 5,15 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H),10,10 (s, 1H).
Exemplo 238
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-flúor-benzamida
Exemplo 238A
Cloreto de 4-flúor-benzoíla
A uma solução de ácido 4-fluorbenzóico (5,0 g 35,7mmol) em dicloroetano (50 mL) acrescentou-se cloreto deoxalila (5,6 g, 44,6 mmol) gota a gota. Agitou-se a reaçãodurante 16 horas. O excesso de cloreto de oxalila e osolvente foram removidos a pressão reduzida. O resíduo foiextraído com benzeno, obtendo-se o produto desejado (5,4 g,96%).
Exemplo 238B
N-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-4-flúor-benzamida
A uma solução de 4-cloro-3-nitro-fenilamina (3,0g, 17,4 mmol) em diclorometano (60 mL) acrescentou-sediisopropil-etilamina (4,5 g, 34,8 mmol). Resfriou-se asolução até 0°C e acrescentou-se Exemplo 238A (2,75 g, 17,4mmol) . Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a reação seaquecer até a temperatura ambiente durante 16 horas. Verteu-se a reação em água e extraiu-se com acetato de etila (2X).Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, salmoura,e secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e,concentraram-se a vácuo, obtendo-se o produto titulo bruto.
Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel desilica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila/metanol(80:25:5), obtendo-se o produto desejado (3,5 g, 63%).
Exemplo 238C
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-4-flúor-benzamida
A uma solução do Exemplo 238B (2,5 g, 8,5 mmol) emDMF (50 mL) acrescentou-se Cs2C03 (5,5 g, 17,0 mmol), e 4-aminotiofenol (1,0 g, 8,5 mmol). Aqueceu-se a mistura a 80°Cdurante 16 horas. Resfriou-se a reação e verteu-se em água.
Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (2X) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, salmoura, esecou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-sea vácuo, obtendo-se o composto titulo. Purificou-se oresiduo por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom hexanos/acetato de etila/metanol (60:30:10), obtendo-seo produto desejado (1,5 g, 46%).
Exemplo 238D
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido { 4-[4-(4-flúor-benzoilamino)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
A uma solução de Exemplo 238C (0,85 g, 2,2 mmol)em diclorometano (40 mL) acrescentou-se piridina (0,35 g,4,4 mmol) e cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila (0,58 g,2,7 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambientedurante 16 horas. Verteu-se a reação em água. Extraiu-se afase aquosa com acetato de etila (2X) . Lavaram-se as fasesorgânicas combinadas com água, HC1 a 5%, salmoura, esecaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentra-ram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo. Purificou-se oresiduo por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom clorofórmio/metanol (90: 10), obtendo-se o produtodesejado (0,90 g, 75%).
Exemplo 238E
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-flúor-benzoilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 238D (0,88 g,1,6 mmol) com Fe e NH4C1 conforme descrito para o exemplo9E, obtendo-se o produto desejado (0,50 g, 60%).
Exemplo 238F
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-flúor-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 8E (80 mg, 0,37mmol) com Exemplo 238E (195 mg, 0,37 mmol) em ácido acético(10 mL) a 125°C em um tubo lacrado durante 5 minuto,obtendo-se o produto titulo bruto que foi purificado porHPLC com TFA, resultando no produto em forma de sal do ácidotrif luoracético (15 mg, 7,8%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,28 (q, 1H), 7,00 (dd, J =8,46, 2,21 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30-7,40 (m,4H) , 7,45 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,86 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8, 82, 5, 52 Hz, 2H) ,8,88 (s, 1H), 9,01 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,22 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 525 (M+H)+.
Exemplo 23 9
Ester 2 , 2-dicloro-etílico do ácido {4-[4-(3-dimetilaminobenzoilamino)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Exemplo 239A
Sal cloridrato de cloreto de 3-dimetilamino-benzoila
A uma solução de ácido 3-(dimetilamino) benzóico(5,0 g 30,0 mmol) em dicloroetano (50 mL) acrescentou-secloreto de oxalila (5,6 g, 44,6 mmol) gota a gota e emseguida uma quantidade catalitica de DMF. Agitou-se a reaçãodurante 16 horas. Removeu-se o excesso de cloreto de oxalilae o solvente a pressão reduzida. Expulsou-se o residuo combenzeno, obtendo-se o produto desejado (6,1 g, 92%).
Exemplo 239B
N-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-3-dimetilamino-benzamida
A uma solução de 4-cloro-3-nitro-fenilamina (5,0g, 28,0 mmol) em diclorometano (60 mL) acrescentou-sediisopropil-etilamina (7,2 g, 56,0 mmol). Resfriou-se asolução a 0°C e acrescentou-se o produto do Exemplo 239A(5,0 g, 28,0 mmol). Removeu-se o banho de gelo e deixou-se areação se aquecer até a temperatura ambiente durante 16horas. Verteu-se a reação em água e extraiu-se com acetatode etila (2X) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas comágua, salmoura, e secaram-se sobre sulfato de sódio,filtraram-se e concentraram-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo. Purificou-se o residuo por cromatografiasobre gel de silica, eluindo-se com hexanos/acetato deetila/metanol (80:15:5), obtendo-se o produto desejado (5,0g, 53%) .
Exemplo 239C
N-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-3-dimetilamino-benzamida
A uma solução de Exemplo 239B (5,0 g5 15,6 mmol)em DMF (50 mL) acrescentou-se K2C03 (4,3 g, 17,0 mmol) e 4-aminotiofenol (1,9 g, 8,5 mmol). Aqueceu-se a mistura a 65°Cdurante 16 horas. Resfriou-se a reação e verteu-se em água.
Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (2X). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, salmoura, esecou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-sea vácuo, obtendo-se o composto titulo. Purificou-se oresiduo por cromatografia sobre gel de silica eluindo-se comhexanos/acetato de etila/metanol (50:40:10), obtendo-se oproduto desejado (3,4 g, 53%).
Exemplo 239D
Ester 2,2-dicloro-etilico do ácido { 4-[ 4-(3-dimetilamino-benzoilamino)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
A uma solução de Exemplo 239C (2,8 g, 6,8 mmol) emdiclorometano (40 mL) acrescentou-se piridina (1,1 g, 13,7mmol) e cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila (1,7 g, 2,8mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 72horas. Verteu-se a reação em água. Extraiu-se a fase aquosacom acetato de etila (2X) . Lavaram-se as fases orgânicascombinadas com água, salmoura, e secaram-se sobre sulfato desódio, filtraram-se e concentraram-se a vácuo, obtendo-se ocomposto título. Purificou-se o resíduo por cromatografiasobre gel de sílica, eluindo-se com hexano/acetato deetila/metanol (80:15:5), obtendo-se o produto desejado (2,0g, 53%).
Exemplo 239E
Ester 2,2-dicloro-etílico do ácido {4-[2-amino-4-(3-dimetilamino-benzoilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir o produto do Exemplo 239D (2,0 g,3,6 mmol) com Fe e NH4C1 conforme descrito, por exemplo, em9E, obtendo-se o produto desejado (1,1 g, 58%).
Exemplo 239F
Ester 2,2-dicloro-etílico do ácido { 4-[4-(3-dimetilamino-benzoilamino)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 9B (90 mg, 0,48mmol) com o do Exemplo 239E (248 mg, 0,48 mmol) em ácidoacético (10 mL) a 125°C em um tubo lacrado durante 5 minuto,obtendo-se o produto título bruto que foi purificado porHPLC com TFA, obtendo-se o produto em forma de sal de ácidotrifluoracético (40 mg, 13%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 2,72 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,54 (d, J = 5,15 Hz, 2H) ,6,51 (t, J = 5,15 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7, 35, 1, 84 Hz, 1H) ,7,18-7,24 (m, 4H) , 7, 30-7, 40 (m, 4H) , 7,71 (dd, J = 8,64,2,39 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,57Hz, 1H) , 8,87 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,05 (s,1H), 10,43 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 662 (M+H)+.Exemplo 240
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-carboxilico
Exemplo 240A
(4-Flúor-3-nitro-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-carboxilico
Sintetizou-se o composto titulo a partir de 4-flúor-3-nitro-fenilamina (2,00 g, 12,81 mmol) dissolvido emTHF (25 mL) e base de Hunig (3,312 g, 25,62 mmol) ao qual seacrescentou cloreto de tiofeno-2-carbonila (1,878 g, 12,81mmol) gota a gota durante 10 minutos. Agitou-se a mistura dereação à temperatura ambiente durante 1 hora, quando seacrescentou água e coletou-se o composto titulo porfiltração, obtendo-se o composto titulo (3,25 g, 95%).
Exemplo 240B
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-amida do ácidotiofeno-2-carboxilico
O produto do Exemplo 240A (1,50 g, 5,63 mmol)Dissolveu-se em DMF à qual se acrescentou K2C03 (1,55 g,11,27 mmol), e 4-mercapto-fenol (711 mg, 5,634 mmol).Aqueceu-se então a mistura de reação até 80°C durante 2horas. Neste ponto, resfriou-se a mistura de reação até atemperatura ambiente e diluiu-se com água que foi entãoextraida com acetato de etila para se isolar o compostodesejado (1,66 g, 79%).
Exemplo 240C
[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-amida do ácidotiofeno-2-carboxilicoO produto do Exemplo 240B foi reduzido com Fe eNH4C1 seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (800 mg, 52%).
Exemplo 240D
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-carboxilico
O produto do Exemplo 8E (100 mg, 0,462 mmol) e doExemplo 240C (158 mg, 0,462 mmol) foram dissolvidos em HOAce colocados em um banho de óleo pré-aquecido a 120°C durante10 minutos. Resfriou-se então a mistura de reação até atemperatura ambiente; removeu-se o solvente a vácuo e o óleobruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o produtoem forma de um sal de ácido trifluoracético (32 mg, 13%). 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,6,70 (ddd, J = 9, 19, 2, 94, 2,57 Hz, 2H), 7,13-7,20 (m, 3H) ,7,20-7,25 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,64, 2,39 Hz, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,78(s, 1H) , 8,96 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,43 (s,1H); MS (ESI+) m/z 514 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 512 (M+TFA-H)-.
Exemplo 241
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico
Exemplo 24 IA
Cloreto de 5-bromo-tiofeno-2-carbonila
Dissolveu-se o ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico(2,00 g, 10,47 mmol) em DCM (10 mL) ao qual se acrescentoucloreto de oxalila (1,99 g, 15,71 mmol) e uma quantidadecatalitica de DMF (100 uL). Agitou-se esta mistura de reaçãoà temperatura ambiente durante 1 hora, quando se removeu osolvente a vácuo e levou-se imediatamente adiante.
Exemplo 241B
(4-Flúor-3-nitro-fenil)-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 241A (2,178 g,10,25 mmol) com 4-flúor-3-nitro-fenilamina (1,60 g, 10,25mmol) dissolvido em THF (25 mL) e base de Hunig (2, 484 g,19,22 mmol). Agitou-se a mistura de reação à temperaturaambiente durante 1 hora, quando se acrescentou então água ecoletou-se o composto titulo por filtração (2,00 g, 78%).
Exemplo 241C
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-amida do ácido5-bromo-tiofeno-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 241B (1,50 g,4,34 mmol) em DMF ao qual se acrescentaram K2C03 (1, 20 g,8,69 mmol), e 4-mercapto-fenol (548 mg, 4,34 mmol). Amistura de reação foi então aquecida a 80°C durante 2 horas.Neste ponto resfriou-se a mistura de reação até atemperatura ambiente e diluiu-se com água que foi entãoextraida com acetato de etila para se isolar o compostodesejado (1,54 g, 78%) .
Exemplo 241D
[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-amida ácido 5-bromo-tiof eno-2-carboxí lic.oO produto do Exemplo 241C foi reduzido com Fe eNH4CI seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (550 mg, 27%).
Exemplo 241E
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico
O produto do Exemplo 8E (100 mg, 0, 462 mmol) e doExemplo 241D (195 mg, 0,462 mmol) foram dissolvidos em HOAce colocados em um banho de óleo pré-aquecido a 120°C durante10 minutos. Resfriou-se então a mistura de reação até atemperatura ambiente, removeu-se o solvente a vácuo e o óleobruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o produtoem forma de um sal de ácido trifluoracético (35 mg, 14%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,6,65-6,73 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,38 (d, J = 4,04 Hz,1H), 7,57 (dd, J = 8, 64, 2, 39 Hz, 1H) , 7, 79-7, 87 (m, 2H) ,7,90 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,79(s, 1H) , 10,48 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 592 (M+TFA+H)+; (ESI-)m/z 590 (M+TFA-H)-.
Exemplo 242
N-[4-(4-terc-Buti1-fenilsulfanil)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Exemplo 242A
N-(4-Flúor-3-nitro-fenil)-3-trifluormetil-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo a partir de 4-flúor-3-nitro-fenilamina (2,00 g, 12,81 mmol) dissolvido emTHF (25 mL) e base de Hunig (3,312 g, 25,62 mmol) ao qual seacrescentou cloreto de 3-trifluormetil-benzoila (2,672 g,12,81 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Agitou-se amistura de reação à temperatura ambiente durante 1 hora,acrescentando-se então água e coletando-se o composto titulopor filtração (3,11 g, 97%).
Exemplo 242B
N-[4-(4-terc-Butil-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 242A (600 mg,1,828 mmol) em DMF (20 mL) ao qual se acrescentou K2C03 (505mg, 3,656 mmol), e 4-terc-butil-benzenotiol (304 mg, 1,828mmol) . Aqueceu-se então esta mistura de reação a 80°Cdurante 1 hora. Neste ponto, resfriou-se a mistura de reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com água, e o compostotitulo coletado por filtração (311 mg, 35%).
Exemplo 242C
N-[3-Amino-4-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
O produto do Exemplo 242B foi reduzido com Fe eNH4C1 seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (206 mg, 70%).
Exemplo 242D
N-[4-(4-terc-Butil-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
O produto do Exemplo 8E (100 mg, 0, 462 mmol) e odo Exemplo 242C (206 mg, 0,462 mmol) foram dissolvidos emHOAc e colocados em um banho, de óleo pré-aquecido a 120°Cdurante 10 minutos. Resfriou-se então a mistura de reaçãoaté a temperatura ambiente e removeu-se o solvente a vácuo.O óleo bruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se oproduto em forma de um sal de ácido trifluoracético (20 mg,14%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,09-1,17 (m, 9H) ,1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,54 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 7,73-7, 85 (m, 3H) , 8,00 (d, J = 7,72 Hz, 1H),8,08 (s, 1H), 8, 24-8, 32 (m, 2H), 8,72 (s, 1H) , 8,87 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 10,75 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 616 (M+TFA+H) +;(ESI-) m/z 614 (M+TFA-H)-.
Exemplo 243
N-[3-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-p-tolilsulfanil-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Exemplo 243A
N-(3-Nitro-4-p-tolilsulfanil-fenil)-3-trifluormetil-benzamida
O produto do Exemplo 242B (600 mg, 1, 828 mmol)Dissolveu-se em DMF (20 mL) ao qual se acrescentou K2CO3(505 mg, 3, 656 mmol), e 4-metil-benzenotiol (227 mg, 1,828mmol) . Aqueceu-se então esta reação a 80°C durante 1 hora.Neste momento resfriou-se a mistura de reação até atemperatura ambiente, diluiu-se com água, e o compostotitulo foi coletado por filtração (611 mg, 77%).
Exemplo 243B
N-(3-Amino-4-p-tolilsulfanil-fenil)-3-trifluormetil-benzamidaO produto do Exemplo 243A foi reduzido com Fe eNH4CI seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (420 mg, 73%).Exemplo 243C
N-[3-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-p-tolilsulfanil-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
O produto do Exemplo 8E (100 mg, 0,462 mmol) e odo Exemplo 243B (186 mg, 0,462 mmol) foram dissolvidos emHOAc e colocados em um banho de óleo pré-aquecido a 120°Cdurante 10 minutos. Resfriou-se então a mistura de reaçãoaté a temperatura ambiente e removeu-se o solvente a vácuo.O óleo bruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se oproduto em forma de um sal de ácido trifluoracético (10 mg,3%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz,6H), 2,16-2,20 (m, 3H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,46Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,46, 2,21Hz, 1H) , 7,80 (t, J = 7,91 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 8,09 Hz,1H), 8,08 (s, 1H), 8,22-8,30 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,89 (d,J = 9,56 Hz, 1H), 10,73 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 574(M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 572 (M+TFA-H)-.
Exemplo 244
4-(4-Amino-3-metil-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento Boc dos Exemplos 10A-C e acoplou-se o produtocom o produto do Exemplo 100. O produto bruto foi purificadopor HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma deum sal de ácido trifluoracético (0,09 g, 44%). XH RMN (300MHz, DMSO-de) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 2,09 (s,3H), 3,12-3,39 (m, 1H) , 6, 72-6,90 (m, 3H) , 6,99 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,49-7,60 (m, 2H) , 7,71-7,78 (m, 2H) , 7,86 (d, J =8,46 Hz3 1H), 7,98 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,12 (d, J =1,84 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,37(s, 1H), 11,42 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+.
Exemplo 245
Ester 2,2-dicloro-etílico do ácido {4-[4-(3-dimetilamino-benzoilamino)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 8E (80 mg, 0,37mmol) com o produto do Exemplo 100 usando-se ácido 3-dimetilamino-benzóico em vez de ácido 3-bromobenzóico em umtubo lacrado durante 5 minuto, obtendo-se o produto titulobruto que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se oproduto em forma do ácido trifluoracético (30 mg, 10%). 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,2,96 (s, 6H), 3,26 (q, 1H), 4,53 (d, J = 5,15 Hz, 2H), 6,50(t, J = 5,15 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 7, 54, 2, 02 Hz, 1H) ,7,18-7,23 (m, 4H) , 7,29-7, 40 (m, 4H) , 7,70 (dd, J = 8,64,2,39 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,77(s, 1H), 8,91 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,39 (s,1H); MS (ESI+) m/z 690 (M+H)+.
Exemplo 246
4-(4-Amino-2-metil-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto titulos de acordo com oprocedimento Boc dos Exemplos 10 A-C, empregando-se 4-amino-2-metilfenol em vez de 4-aminofenol na etapa 320C. Fez-seentão o produto reagir com o produto do Exemplo 8E. Oproduto bruto foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(0,09 g, 44%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,35 (d, J =6.62 Hz, 6H) , 2,00 (s, 3H) , 3,15-3,39 (m, 1H) , 6,60-6, 73 (m,2H), 6,76 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7, 44-7, 65 (m, 2H) , 7, 69-7, 80 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,46 Hz,1H), 7,95 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 8,88 (s, 1H) , 9,00 (d, J-8,82 Hz, 1H) , 10,36 (s, 1H) ,11,41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+.
Exemplo 247
N-[4-(4-Benzilóxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-bromo-benzamida
Exemplo 247A
4-Bromo-N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-benzamida
Agitou-se uma mistura de 4-flúor-3-nitro anilina(0,5 g, 3,2 mmol), cloreto de 4-bromobenzoila (0, 702 g, 3,2mmol), diisopropil-etilamina (0,56 mL, 3,2 mmol) emdiclorometano (10 mL) à temperatura ambiente durante 2horas. Diluiu-se a mistura com diclorometano (50 mL) elavou-se com bicarbonato de sódio a 10% e cloreto de sódio a10%, secando-se então sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sólido amarelo (0,89 g, 82%).
Exemplo 247B
N-[4-(4-Benzilóxi-fenóxi)-3-nitro-fenil]-4-bromo-benzamida
Misturou-se o produto do Exemplo 247A (0,89 g,2.63 mmol) com carbonato de césio (0,85 g, 2,63 mmol) e 4-benzilóxi-fenol (0,53 g, 2,63 mmol) em DMF (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente um total de sessenta horas.Diluiu-se a mistura de reação com acetato de etila (100 mL)e tratou-se com HC1 a 2N (20 mL). Separou-se a fase orgânicae lavou-se com NaOH a 2N, 2, cloreto de sódio a 10% e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se o agentesecativo e fez-se evaporar o solvente a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (1,18 g, 86%).
Exemplo 247C
N-[3-Amino-4-(4-benzilóxi-fenóxi)-fenil]-4-bromo-benzamida
Aqueceu-se o produto do Exemplo 247B (1,18 g, 2,27mmol), pó de ferro (0,51 g, 9,1 mmol) e cloreto de amônio(0,14 g, 2,5 mmol) em uma solução de metanol (10 mL) , THF(10 mL) e água (5 mL) com refluxo durante 1,5 horas.Filtrou-se a mistura resultante, enxaguou-se com metanolquente (50 mL) e concentrou-se a vácuo em um residuo oleoso.
Diluiu-se o residuo com acetato de etila (100 mL) e lavou-secom água e cloreto de sódio a 10%, secando-se então sobresulfato de sódio anidro. Filtrou-se o agente secante eremoveu-se o solvente orgânico a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (0,81 g, 73%).
Exemplo 247D
N-[4-(4-Benzilóxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-iiamino)-fenil]-4-bromo-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(73,5 mg, 0, 339 mmol), e o produto do Exemplo 247C (166 mg,0,339 mmol) em ácido acético (2 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente, removeu-se o ácidoacético a vácuo, e purificou-se o residuo resultante porcromatografia sobre gel de sílica, eluindo-se com umgradiente começando com CH2Cl2/MeOH a 99:1 e até CH2Cl2/MeOHa 97:3. Combinaram-se as frações contendo o produto,concentraram-se a vácuo para se obter o composto titulo emforma de um sólido marrom claro (160 mg, 69%) . 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,24-1, 36 (m, 6H) , 3,13-3,24 (m, 1H) ,4,98 (s, 2H), 6,89 (s, 4H), 6,96 (d, J = 9,19 Hz, 1H) , 7,30-7,45 (m, 5H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,01,2,02 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 8,04 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H) , 8,74 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 9,89 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z661 (M+H)+, (ESI-) m/z 659 (M-H)-.
Exemplo 248
N-[4-(4-Benzilóxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-bromo-benzamida
Exemplo 248A
N- [3-Amino-4-(4-benzilóxi-fenóxi)-fenil]-3-bromo-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com osprocedimentos descritos nos Exemplos 247A, 247B, 247C,substituindo-se cloreto de 4-bromo benzoila com cloreto de3-bromobenzoila, obtendo-se o composto titulo (0,62 g, 66%).
Exemplo 248B
N- [4-(4-Benzilóxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-bromo-benzamida
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E(63,8 mg, 0, 294 mmol), e do produto do Exemplo 248A (144 mg,0, 294 mmol) em ácido acético (2 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 130°C durante 10 minutos. Resfriou-se a misturaentão à temperatura ambiente, removeu-se o ácido acético avácuo, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografiasobre gel de sílica, eluindo-se com um gradiente começandocom CH2Cl2/MeOH a 99:1 e até CH2Cl2/MeOH a 97:3. Combinaram-se as frações contendo o produto, concentraram-se a vácuo emum sólido amarelo como um composto título (150 mg, 75%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,30 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,11-3,26 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,89 (s, 4H), 6,96 (d, J =8,82 Hz, 1H) , 7, 28-7, 46 (m, 6H) , 7, 46-7, 60 (m, 2H) , 7,65(dd, J = 8, 82, 2, 57 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,99 Hz, 1H) , 7,97(d, J = 8,09 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,16 (s,1H) , 8,56 (s, 1H), 8,74 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 9,89 (s, 1H),10,44 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 661 (M+H)+, (ESI-) m/z 659 (M-H)-.
Exemplo 249
N-(4-Bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-propilamino-fenóxi)-benzamida
O produto do Exemplo 10 (57 mg, 0,07 mmol) etriacetóxi-boridreto de sódio (32 mg, 0,15 mmol) emdiclorometano/metanol (2 mL, 9:1) acrescentou-se aldeídopropiônico (7,3 uL, 0,1 mmol). Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente durante 2 horas e fez-se evaporar.
Purificou-se o resíduo por HPLC preparatória de fase reversacom método AA, obtendo-se o composto título (10 mg, 23%) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 0,93 (t, J = 7,35 Hz, 3H) ,1,32 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 1,54 (m, 2H), 2,92 (m, 2H) , 3,21(m, 1H), 5,55 (t, J = 5,52 Hz, 1H) , 6,55 (m, 2H) , 6,84 (m,3H) , 7,52 (m, 2H) , 7,60 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H) ,7,85 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,21 Hz, 1H) ,8,62 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,00 (s, 1H) ,10,29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 611 613 (M+H)+.
Exemplo 250
N-(4-Brorno-fenil)-4-(4-dipropilamino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
O composto título (6 mg, 13%) foi obtido durante apurificação da mistura do Exemplo 249. XH RMN (300 MHz,DMSOd6) ô ppm: 0,86 (t, J = 7,35 Hz, 6H), 1,32 (d, J = 6,99Hz, 6H) , 1,48 (m, 4H) , 3,16 (m, 5H) , 6,60 (d, J = 9,19 Hz,2H) , 6,89 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,76 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,16 (d, J =1,84 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,98(s, 1H), 10,30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 653 655 (M+H)+.
Exemplo 251
N-(4-Brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenóxi]-benzamida
O composto título foi preparado a partir doproduto do Exemplo 246 e o produto do Exemplo 8E como noExemplo 101. O produto bruto foi purificado por HPLC comTFA, obtendo-se o composto título em forma de um sal deácido trifluoracético (0,02 g, 7%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,35 (d, J = 6,99 Hz,6H), 2,16 (s, 3H), 3,19-3,36 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,82 Hz,1H), 7,12 (d, J = 8,46 Hz, IR), 7, 50-7,60 (m, 2H) , 7,61-7,69(m, 2H), 7,72-7,80 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 2H), 8,01 (dd, J=8,46, 2,21 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8, 85-8,'91 (m,2H) , 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 9,01 (d, J = 8,82 Hz, 1H) ,10,40 (s, 1H) , 11,07 (s, 1H) , 11,25 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z754 (M+H)+.
Exemplo 252
N-[4 -(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-benzamida
Exemplo 252A
Ester terc-butílico do ácido [4-(4-benzoilamino-2-nitrofenóxi)-fenil]carbâmico
Aqueceu-se uma mistura de N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida (1,00 g, 3,8 mmol), N-Boc-4-hidróxi-anilina (0,83g, 3,8 mmol) e KOH a 85% (0,51 g, 7,7 mmol) em DMSO (20 mL)a 80°C durante 1 hora, e verteu-se então em H20 (100 mL) comagitação. Extraiu-se o cristal oleoso resultante com EtOAc.Lavou-se o extrato com H2O (3 vezes) e salmoura, secou-sesobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-seo produto titulo bruto, que foi purificado lavando-se com i-Pr20, obtendo-se o composto desejado em forma de cristaisamarelos (1,59 g, 92%).
Exemplo 252B
Ester terc-butilico do ácido [4-(2-amino-4-benzoilaminofenóxi)fenil]carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 252A (1,50 g, 3,3mmol), pó de Fe (0,78 g, 13,4 mmol) e NH4C1 (0,71 g, 13,4mmol) em uma mistura de THF (7,5 mL) e H2O (3 mL)gradualmente até refluxo, fazendo-se refluir durante 19horas. Repartiu-se a mistura de reação entre EtOAc e NaHCC>3a 10%, filtrando-se em seguida (através de celite). Lavou-sea fase orgânica com salmoura, secou-se sobre MgSÜ4, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o produto títulobruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobregel de sílica, eluindo-se com n-hexano/EtOAc a 1:1 para seobter o composto título em forma de uma espuma amarela (1,32g, 94%).
Exemplo 252C
Ester terc-butílico do ácido [4-[4-benzoilamino-2-(7-isopro-pilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)fenóxi]fenil]carbâmicoAqueceu-se o produto do Exemplo 252B (0,15 g, 0,7mmol) e o produto do Exemplo 8E (0,7 mmol) em HOAc (3 mL) a120°C durante 5 minutos sob N2. A mistura de reação foirepartida entre i-Pr20 e NaHC03 a 10% com agitação. Coletou-se os cristais resultantes por filtração, lavou-se com H20 ei-Pr20, e secou-se a vácuo para se obter o composto títuloem forma de cristais ligeiramente marrons (0,50 g, 100%).
Exemplo 252D
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
O composto título foi produzido pelo procedimentodo Exemplo 10E, empregando-se o produto do Exemplo 252C emvez do produto do Exemplo 10D.
Exemplo 253
[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido piridino-2-carboxílico
Exemplo 253A
Ester terc-butílico do ácido [4-[2-Nitro-4-[(piridino-2-carbonil)amino]fenóxi]fenil]carbâmicoO composto titulo foi obtido seguindo-se o proce-dimento para o Exemplo 252A, empregando-se (4-flúor-3-nitro-fenil)-amida do ácido piridino-2-carboxilico em vez de N-(4-flúor-3-nitrofenil)benzamida, obtendo-se o composto tituloem forma de cristais amarelo pálido (94%).
Exemplo 253B
Ester terc-butilico do ácido [4-[2-amino-4-[(piridino-2-carbonil)amino]fenóxi]fenil]carbamico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 253A seguindo-se o procedimento no Exemplo 252B, obtendo-se o compostotitulo em forma de cristais ligeiramente marrons (76%) .
Exemplo 253c
Ester terc-butilico do ácido [ 4-[2-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[(piridino-2-carbonil)amino]fenóxi]fenil]carbamico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 253B seguindo-se o procedimento no Exemplo 252C, obtendo-se o compostotitulo em forma de cristais ligeiramente marrons (88%).
Exemplo 253D
[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido piridino-2-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 253C (350 mg,0,59 mmol) com HC1 a 4M/1, 4-dioxano durante 1 hora àtemperatura ambiente. Removeu-se o solvente a vácuo e lavou-se o produto bruto com EtOAc, obtendo-se o composto titulo(150 mg, 50%). 1R [Nu]MR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,32 (d, J= 6,7 Hz, 6H) , 3,20 (septet, J = 6,7 Hz, 1H), 4,91 (br-s,2H) , 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,6,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,01-8,22 (m, 3H), 8,59 (s, 1H), 8,75 (d, J =3,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 9,90 (s, 1H), 10,69(s, 1H); MS (ESI-) m/z 490 (M-H)-, (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Exemplo 254
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3,5-dicloro-benzamida
Exemplo 254A3,5-Dicloro-N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-benzamida
A uma solução de 4-flúor-3-nitro-fenilamina (3,0g, 20 mmol) em diclorometano (60 mL) acrescentou-se piridina(3,2 g, 40,0 mmol). Resfriou-se a solução até 0°C eacrescentou-se cloreto de 3,5-diclorobenzoila (4,0 g, 20,0mmol). Removeu-se o banho de gelo e deixou-se que a reaçãose aquecesse até a temperatura ambiente durante 18 horas.Verteu-se a reação em água e formou-se um precipitado.Coletou-se o sólido e lavou-se com água em excesso. Secou-seentão este sólido a vácuo a 50°C durante 18 horas. Absorveu-se este sólido em acetato de etila. Lavou-se o acetato deetila com HC1 a 5%, água, salmoura, e secou-se sobre sulfatode sódio, filtrou-se e concentrou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (5,8 g, 92%).
Exemplo 254B
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(3,5-dicloro-benzoilamino)-2-nitro-fenóxi]-fenil}-carbâmico
A uma solução do Exemplo 254A (2,0 g, 6,1 mmol) emDMSO (50 mL) acrescentou-se KOH (1,4 g, 24,3 mmol) e N-Boc-4-aminofenol (1,3 g, 6,1 mmol). Aqueceu-se a mistura a 80° Cdurante 4 horas. Resfriou-se a reação e verteu-se em água.Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (2X). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, salmoura, esecaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e, concen-traram-se a vácuo, resultando no composto titulo. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila/metanol (80:10:10), obtendo-se o produto desejado (1,6 g, 51%).
Exemplo 254C
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(3,5-dicloro-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir o produto do Exemplo 254B (1,1 g,2,1 mmol) com Fe e NH4C1 conforme descrito para o exemplo9E, obtendo-se o produto desejado (0,6 g, 58,8%).
Exemplo 254D
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3,5-dicloro-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 8E (70 mg, 0,32mmol) com o do Exemplo 254C (162 mg, 0,32 mmol) em ácidoacético (10 mL) a 125°C em um tubo lacrado durante 5minutos, obtendo-se o produto titulo bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o produto em formade ácido trif luoracético (60 mg, 27%). 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,27 (q, 1H) ,6, 96 (d, 2H) , 7,01-7,09 (m, 3H) , 7,69 (dd, J = 9,19, 2,57Hz, 1H), 7,81-7,92 (m, 3H), 7,99 (d, J = 1,84 Hz, 2H), 8,85(s, 1H), 8,93 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,64 (s, 1H); MS (ESI+)m/z 559 (M+H)+.Exemplo 255
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido furano-2-carboxilico
Exemplo 255A
(4-Flúor-3-nitro-fenil)-amida do ácido furano-2-carboxílico
Sintetizou-se o composto titulo a partir de 4-flúor-3-nitro-fenilamina (2,00 g, 12,81 mmol) dissolvida emTHF (25 mL) e base de Hunig (3,312 g, 25,62 mmol) à qual seacrescentou cloreto de furano-2-carbonila (1,672 g, 12,81mmol) gota a gota durante 10 minutos. Agitou-se a mistura dereação à temperatura ambiente durante 1 hora, acrescentando-se neste ponto água e coletando-se o composto titulo porfiltração, obtendo-se o composto titulo (2,90 g, 90%).
Exemplo 255B
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenil]-amida do ácidofurano-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 255A (1,00 g,2,89 mmol) em DMF ao qual se acrescentou K2C03 (801 mg, 5,79mmol), e 4-mercapto-fenol (366 mg, 2,89 mmol). Aqueceu-seentão a mistura de reação a 80°C durante 2 horas. Nesteponto resfriou-se a mistura de reação até a temperaturaambiente e diluiu-se com água que se extraiu então comacetato de etila para se isolar o composto desejado (1,00 g,99%).
Exemplo 255C
[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-amida do ácidofurano-2-carboxilicoO produto do Exemplo 255B foi reduzido com Fe eNH4CI seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (980 mg, 90%).
Exemplo 255D
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido furano-2-carboxilico
O produto do Exemplo 8E (100 mg, 0,462 mmol) e deExemplo 255C (151 mg, 0,462 mmol) foram dissolvidos em HOAce colocados em um banho de óleo pré-aquecido a 120°C durante10 minutos. Resfriou-se então a mistura de reação tempera-tura ambiente, removeu-se o solvente a vácuo e o óleo brutofoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o produto emforma de um sal de ácido trifluoracético (93 mg, 45%). 1RRMN (300 MHz, DMS0-d6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,6,64-6,73 (m, 3H), 7,09-7,20 (m, 3H), 7,34 (d, J = 3,31 Hz,1H) , 7,63 (dd, J = 8, 64, 2, 39 Hz, 1H) , 7, 79-7, 89 (m, 1H) ,7, 93-8, 00 (m, 2H) , 8, 74-8, 80 (m, 1H), 8,95 (d, ,J = 8,82 Hz,1H), 9,77 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 498(M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 496 (M+TFA-H)-.
Exemplo 256
[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-carboxilico
Exemplo 256A
(4-Flúor-3-nitro-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-carboxilico
Sintetizou-se o composto titulo a partir de 4-flúor-3-nitro-fenilamina (2,00 g, 12,81 mmol) dissolvida emTHF (25 mL) e base de Hunig (3,312 g, 25,62 mmol) à qualacrescentou-se cloreto de tiofeno-2-carbonila (1,878 g,12,81 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Agitou-se amistura de reação à temperatura ambiente durante 1 horaacrescentando-se neste ponto água e coletando-se o compostotitulo por filtração (3,25 g, 95%).
Exemplo 256B
Ester terc-butilico do ácido (4-{2-nitro-4-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenóxi}-fenil)-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 256A seguindo-se o procedimento do Exemplo 172C, obtendo-se o compostotitulo (2,053 g, 79%).
Exemplo 256C
Ester terc-butilico do ácido (4-{2-amino-4-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenóxi-}-fenil)-carbâmico
Reduziu-se o produto do Exemplo 256b com Fe eNBUC1 usando-se as condições de Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (1,25 g, 65%).
Exemplo 256D
Ester terc-butilico do ácido (4-{2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4- [ (tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenóxi-}-fenil)-carbâmico
O produto do Exemplo 8E (100 mg, 0, 462 mmol) e doExemplo 255C (197 mg, 0,462 mmol) foram dissolvidos em HOAce colocados em um banho de óleo pré-aquecido a 120°C durante10 minutos. Resfriou-se então a mistura de reação até atemperatura ambiente e removeu-se o solvente a vácuo,obtendo-se o composto titulo (276 mg, 100%).Exemplo 256E
[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 256D (276 mg,0,4 62 mmol) em uma mistura de TFA em CH2C12 a 1:1 e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se osolvente a vácuo e o óleo bruto foi purificado por HPLC comTFA, obtendo-se o produto em forma de um sal de ácidotrifluoracético (33 mg, 12%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d5) ôppm: 1,27-1,35 (m, 6H), 6,80-6,91 (m, 5H), 6,99 (d, J = 9,19Hz, 1H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,63 (dd, J = 8, 82, 2, 57 Hz,1H) , 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 4,04 Hz, 1H),8,01-8,03 (m, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,10,39 (s, 1H), MS (ESI + ) m/z 497 (M+TFA+H) +; (ESI-) m/z 495(M+TFA-H)-.
Exemplo 257
[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico
Exemplo 257A
Ester terc-butilico do ácido ( 4-{4-[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-nitro-fenóxi-}-fenil)-carbâmico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 241B (1,50 g,4,34 mmol) em DMF ao qual se acrescentou KOH (469 mg, 8,69mmol), e éster terc-butilico do ácido (4-hidróxi-fenil)-carbâmico (909 mg, 4,34 mmol). Aqueceu-se então a mistura dereação até 80°C durante 2 horas. Neste ponto resfriou-se amistura de reação até a temperatura ambiente e diluiu-se comágua que foi então extraida com acetato de etila. Secou-sesobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se á vácuo, obtendo-seo composto titulo (2,11 g, 90%) .
Exemplo 257B
Ester terc-butilico do ácido (4-{2-amino-4-[(5-bromotiofeno-2-carbonil)-amino]-fenóxi-}-fenil)-carbâmico
Reduziu-se o produto do Exemplo 257A com Fe eNH4C1 seguindo-se o procedimento do Exemplo 9E, obtendo-se ocomposto titulo (922 mg, 50%) .
Exemplo 257C
Ester terc-butilico do ácido {4-[ 4-[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
O produto do Exemplo 8E (100 mg, 0, 462 mmol) e doExemplo 257b (233 mg, 0,462 mmol) foram dissolvidos em HOAce colocados em um banho de óleo pré-aquecido a 120°C durante10 minutos. Resfriou-se então a mistura de reação até atemperatura ambiente e removeu-se o solvente a vácuo,obtendo-se o composto titulo (312 mg, 100%) .
Exemplo 257D
[4-(4-amino-fenóxi)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 257C (mg, 0,462mmol) em uma mistura de TFA em CH2C12 a 1:1 e agitou-se àtemperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solventea vácuo e o óleo bruto foi purificado por HPLC com TFA,obtendo-se o produto em forma de um sal de ácidotrifluoracético (16 mg, 6%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm:1,32 (t, J = 6,99 Hz, 6H), 3,18-3,33 (m, 1H), 6,82-6,91 (m,4H) , 6,99 (d, J = 9,19 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 4,04 Hz, 1H) ,7,61 (dd, J = 8,82, 2, 57 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,86 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 7,99 (d, J = = 2,57 Hz, 1H), 8,81(s, 1H), 8,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H); MS (ESI+)m/z 575 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 573 (M+TFA-H)-.
Exemplo 258
Ester metílico do ácido 2-{4-[ 4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[23-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoilamino}-fenil}-acetimidico
Fez-se reagir N-(4-cianometil-fenil)-3-(7-isopro-pil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsul-fanil)-benzamida de acordo com o procedimento do Exemplo150, obtendo-se um residuo que foi purificado por trituraçãoa partir de metanol, obtendo-se o composto titulo em formade um sólido esbranquiçado (15,9 mg, 51%). 1R RMN (300 MHz,DMSO-D6) 8 ppm: 10, 13-10,29 ' (m, J = 1,84 Hz, 2H) , 9,95 (s,1H) , 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),7,80 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,61-7,73 (m, J = 8,46 Hz, 3H) ,7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,93(d, J = 9,19 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 3,64 (s,2H) , 3,61 (s, 3H), 3,17-3,28 (m, 1H) , 1,34 (d, J = 6,99 Hz,6H); MS (ESI+) m/z 580,2 (M+H)+, (ESI) m/z 578,2 (M-H)".
Exemplo 259
N-(4-Ciano-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 137B com 4-aminobenzonitrila de acordo com o procedimento do Exemplo137C, empregando-se 4-aminobenzonitrila em vez de 5-amino-o-cresol, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidoesbranquiçado depois da trituração do produto de reação apartir do metanol (20 mg, 23%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8ppm: 10,63 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,96 (d, J =8, 82 Hz, 2H), 7, 66-7,90 (m, 4H) , 7, 35-7, 46 (m, 3H) , 6,95-7,11 (m, 3H), 6,55-6,64 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18-3,30 (m,1H) , 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ; MS (ESI + ) m/z 547, 3 (M+H)+,(ESI") m/z 545, 3 (M-H)".
Exemplo 260
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamida
Exemplo 2 60A
Ester metílico do ácido 4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 136B e oproduto do Exemplo 2 9A de acordo com o procedimento doExemplo 136C, empregando-se o produto do Exemplo 29A em vezdo produto do Exemplo 8E, obtendo-se o composto titulo.
Exemplo 2 60B
Cloreto de 4-( 4-metóxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoila
Fez-se reagir o produto do Exemplo 260A de acordocom o procedimento dos Exemplos 137A e 137B, obtendo-se ocomposto titulo.
Exemplo 260C
4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 260B com 3-(trifluormetil)anilina de acordo com o procedimento doExemplo 137C, empregando-se 3-(trifluormetil)anilina em vezde 5-amino-o-cresol e, empregando-se o produto do Exemplo260B em vez do produto do Exemplo 137B, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sólido esbranquiçado depoisda trituração do produto de reação a partir do metanol (43mg, 47%) .
Exemplo 260D
4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 260C de acordocom o procedimento do Exemplo 150, empregando-se o produtodo Exemplo 260C em vez do produto do Exemplo 138, obtendo-seum residuo que foi purificado por trituração a partir demetanol, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidoesbranquiçado (33,3 mg, 90%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) ôppm: 11,74 (s, 1H) , 10,54 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,19 (s,1H) , 9,11 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,19 (s, 1H),7, 86-8, 08 (m, 4H) , 7,60 (t, J = 7,91 Hz, 1H) , 7,46 (d, J =7,72 Hz, 1H), 7, 24-7,38 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,6,73-6,91 (m, 2H) ; MS (ESI + ) m/z 534, 1 (M+H)+, (ESI") m/z532, 2 (M-H)~ .
Exemplo 261
N-(4-Flúor-3-metil-fenil)-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaExemplo 2 61A
N-(4-Flúor-3-metil-fenil)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 260B com 4-flúor-3-metilanilina de acordo com o procedimento do Exemplo260C, empregando-se 4-flúor-3-metilanilina em vez de 3-(trifluormetil)anilina, obtendo-se o composto titulo emforma de um sólido esbranquiçado depois da trituração doproduto de reação a partir do metanol (44 mg, 52%).
Exemplo 261B
N-(4-Flúor-3-metil-fenil)-4- (4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 261A de acordocom o procedimento do Exemplo 150, substituindo-se o. produtodo Exemplo 138 pelo produto do Exemplo 261A para se obter umresiduo que foi purificado por trituração a partir dometanol para se obter o composto titulo em forma de umsólido esbranquiçado (30,4 mg, 82%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 10,22 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,20 (d, J = 3,68Hz, 1H) , 9,12 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H) , 7,83-8,00(m, 4H) , 7,64 (dd, J = 7,17, 2,39 Hz, 1H) , 7, 50-7, 60 (m,1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,12 (t, J = 9,19 Hz, 1H), 7,02 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,84 Hz,3H) ; MS (ESI') m/z 498, 1 (M+H)+, (ESI") m/z 496, 1 (M-H) ~.
Exemplo 262
N-(4-Cianometil-fenil)-4- ( 4-metóxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 260B comcianeto de 4-aminobenzila de acordo com o procedimento doExemplo 137C, substituindo-se 5-amino-o-cresol por cianetode 4-aminobenzila e substituindo-se o produto do Exemplo137B pelo produto do Exemplo 260B, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sólido esbranquiçado depois datrituração do produto de reação a partir do metanol (54,7mg, 64%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 10,60 (s, 1H) ,10,26 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) ,7,98 (s, 1H), 7,64-7,89 (m, J = 8,46 Hz, 4H), 7,36-7,47 (m,2H) , 7,31 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,91-7,07 (m, 3H) , 3,99 (s,2H) , 3,78 (s, 3H) ; MS (ESI") m/z 519,4 (M+H)+, (ESF) m/z517,1 (M-H)".
Exemplo 263
N- (4-Ciano-fenil)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 260B com 4-aminobenzonitrila de acordo com o procedimento do Exemplo137C, empregando-se 4-aminobenzonitrila em vez de 5-amino-o-cresol e, empregando-se o produto do Exemplo 260B em vez doproduto do Exemplo 137B, obtendo-se o composto titulo emforma de um sólido esbranquiçado depois da trituração doproduto de reação a partir do metanol (51,5 mg, 62%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) S ppm: 11,11 (s, 1H) , 10,62 (s, 1H) , 9,11(s, 1H) , 9,00 (d, J = 5,51 Hz, 1H), 8, 57-8, 80 (m, 1H), 7,97(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,68-7,90 (m, J = 8,82 Hz, 3H), 7,38-7,52 (m, 2H), 6,88-7,12 (m, 3H) , 6,45-6,71 (m, 1H) , 3,77 (s,3H) .Exemplo 264
N-(3-Dimetilamino-fenil)-4-(4-metóxi-fenilsulfanil) -3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 260B com N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina de acordo com o procedimento doExemplo 137C, empregando-se N,N-dimetil-1,3-fenilenodiaminaem vez de 5-amino-o-cresol e, empregando-se o produto doExemplo 260B em vez do produto do Exemplo 137B, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sólido esbranquiçado depoisda trituração do produto de reação a partir do metanol (45mg, 52%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 10,33 (s, 1H) ,9,99 (s, 1H) , 9,11 (dd, J = 4,41, 1,84 Hz, 1H), 8,96 (dd, J= 8, 46, 1, 84 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,01 (d, J = 1,84 Hz,1H) , 7,82 (dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,09,4,41 Hz, 1H) , 7, 36-7, 43 (m, 2H) , 7,10-7,20 (m, 3H) , 6,97-7,04 (m, 3H) , 6,48 (td, J = 4, 50, 2, 39 Hz, 1H) , 3,77 (s,3H) , 2,88 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 523,5 (M+H)+, (ESI") m/z521,2 (M-H)~
Exemplo 265
N-[5-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
Exemplo 2 65A
N-(5-Cloro-2-metil-4-nitro-fenil)-2-fenil-acetamida
Aqueceu-se uma mistura de 5-cloro-2-metil-4-nitro-fenilamina (0,475 g, 2,55 mmol) e cloreto de fenilacetila(0,394 g, 2,55 mmol) em tolueno (10 mL) com refluxo durante4 horas, resfriando-se então até a temperatura ambiente. Umsólido se cristalizou da mistura de reação depois doresfriamento e foi isolado por filtração a vácuo e foisecado, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidoamarelo (0,330 g, 43%).
Exemplo 265B
N-[5-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-4-nitro-fenil]-2-fenil-acetamida
Aqueceu-se o produto do Exemplo 265A (0,305 g, 1,0mmol), 4-mercaptofenol (0,151 g, 1,2 mmol, 1,2 eq) ecarbonato de césio (0, 782 g, 2,4 mmol, 2,4 eq) em dimetilformamida (10 mL) a 110°C durante 2 horas. Resfriou-se até atemperatura ambiente, e verteu-se sobre gelo/água (100 mL) .
Extraiu-se esta mistura com acetato de etila (3 x 150 mL) elavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobresulfato de magnésio anidro, filtraram-se, e fez-se as mesmasevaporar. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gelde silica, eluindo-se com hexano/acetato de etila a 1:1,obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido amarelo(0,282 g, 72%).
Exemplo 265C
N-[4-Amino-5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
Aqueceu-se o produto do Exemplo 265B (0,282 g,0,715 mmol), pó de ferro (0,160 g, 2,86 mmol, 4,0 eq) , ecloreto de amônio (0,0469 g, 0,858 mmol, 1,2 eq) emtetraidrofurano (6 mL) , metanol (6 mL) e água (2 mL) comrefluxo durante 1,5 hora, resfriando-se então até a tempera-tura ambiente. Filtrou-se então a mistura de reação atravésde Celite e enxaguou-se o chumaço de celite com metanol (50mL). Fez-se evaporar o filtrado a pressão reduzida erepartiu-se o residuo entre acetato de etila e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro,filtrou-se e fez-se evaporar, obtendo-se um óleo cor delaranja que foi triturado com diclorometano, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um pó amarelo (0,246 g, 94%).
Exemplo 265D
N-[5-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 2 65C(0,071 g, 0,19 mmol) e o produto do Exemplo SE (0, 0463 g,0,21 mmol) em ácido acético glacial (1 mL) em um banho deóleo pré-aquecido a 135°C durante 15 minutos. Fez-seevaporar então o solvente sob uma corrente de nitrogênio gáse purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel desilica, eluindo-se com um gradiente de metanol/diclorometano(0-5% de MeOH), obtendo-se o composto titulo em forma de umsólido bege (0, 0502 g, 48%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ôppm: 9,95 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,81 (d, J =8,46 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,20-7,39 (m, 6H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,73 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3,14-3,27 (m, 1H), 2,11 (s, 3H) ,1,32 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ; MS (ESI + ) m/z 536,2 (M+H)+, (ESI")m/z 534,2 (M-H)~.
Exemplo 266
3-Bromo-N-[5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenil]-benzamidaExemplo 266A
3-Bromo-N-(5-cloro-2-metil-4-nitro-fenil)-benzamida
Aqueceu-se uma mistura de 5-cloro-2-metil-4-nitrofenilamina (0,373 g, 2,00 mmol) e cloreto de 4-bromo-benzoila (0,439 g, 2,00 mmol) em tolueno (10 mL) com refluxodurante 1,5 hora, e resfriou-se até a temperatura ambiente.
Cristalizou-se um sólido da mistura de reação depois de seter resfriado, e isolou-se o mesmo por filtração a vácuo esecou-se, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidocinzento (0,241 g, 33%).
Exemplo 266B
3-Bromo-N-[5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-4-nitro-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 266A de acordocom o procedimento do Exemplo 265B, empregando-se o produtodo Exemplo 2 66A em vez do produto do Exemplo 2 65A, obtendo-se um residuo que foi purificado por cromatografia de gel desilica, eluindo-se com um gradiente de metanol/diclorometano(0-5% de metanol), obtendo-se o composto titulo em forma deum sólido amarelo (0,204 g, 71%).
Exemplo 266C
N-[4-Amino-5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenil] -3-bromo-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 266B de acordocom o procedimento do Exemplo 265C, empregando-se o produtodo Exemplo 266B em vez do produto do Exemplo 265B, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido marrom (0,164 g,86%). Este material foi utilizado sem purificação porcromatografia sobre gel de silica
Exemplo 266D
3-Bromo-N-[5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 266C de acordocom o procedimento do Exemplo 265D, substituindo-se oproduto do Exemplo 265C pelo produto do Exemplo 266C,obtendo-se um residuo que foi purificado por cromatografiasobre gel de silica, eluindo-se com um gradiente demetanol/diclorometano (0-5% de metanol), obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (0,0356 g,52%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 10,03 (s, 1H), 10,01(s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,56 (s,1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,80 (dd, J =8,09, 1,10 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,48 (t, J =7,91 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H) , 7,17-7,24 (m, 2H), 6,97 (s, 1H) ,6, 70-6, 76 (m, J = 8,46 Hz, 2H) , 3,17-3,28 (m, 1H) , 2,19 (s,3H) , 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ; MS (ESI + ) m/z 600, 2 (M+H)+,602, 2 (M+H)+, (ESI") m/z 598, 1 (M-H)" 600, 1 (M-H) ~.
Exemplo 267
N-[5-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenil]-benzamida
Exemplo 267A
N-(5-Cloro-2-metil-4-nitro-fenil)-benzamida
Aqueceu-se uma mistura de 5-cloro-2-metil-4-nitro-fenilamina (0,560 g, 3,00 mmol) e cloreto de benzoila (0,422g, 3,00 mmol) em tolueno (15 mL) com refluxo durante 1,5hora, e resfriou-se até a temperatura ambiente. Um sólidocristalizou-se da mistura de reação depois de se terresfriado, e isolou-se o mesmo por filtração a vácuo esecou-se, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidocinzento (0,276 g, 32%).
Exemplo 2 67B
N-[5-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-4-nitro-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 267A de acordocom o procedimento do Exemplo 265B, empregando-se o produtodo Exemplo 267A em vez do produto do Exemplo 265A, obtendo-se um residuo que foi purificado por cromatografia sobre gelde silica, eluindo-se com um gradiente de acetato deetila/hexano (0-50% de acetato de etila), obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (0,120 g,37%) .
Exemplo 2 67C
N- [4-Amino-5- (4-hidróxi-fenilsulfanil) -2-metil-fenil] -benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 267B de acordocom o procedimento do Exemplo 265C, empregando-se o produtodo Exemplo 267B em vez do produto do Exemplo 265B, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido marrom (0,11 g,100%). Este material foi utilizado sem purificação porcromatografia sobre gel de silica.
Exemplo 267D
N-[5-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-4- (7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-2-metil-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 267C de acordocom o procedimento do Exemplo 265D, empregando-se o produtodo Exemplo 2 67C em vez do produto do Exemplo 2 65C, obtendo-se um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre gelde silica, eluindo-se com um gradiente de metanol/diclorometano (metanol de 0 a 5%) , obtendo-se o compostotitulo em forma de um sólido amarelo (0,0212 g, 33%). XH RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 10,02 (s, 1H), 9,90 (s, 1H) , 9,77(s, 1H), 8,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,93 (d, J= 6,99 Hz, 2H) , 7, 55-7, 65 (m, 2H) , 7,51 (t, J = 7,35 Hz,2H) , 7,33 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H) , 6,99 (s, 1H) , 6,65-6,79 (m, 2H), 3,14-3,27 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,33 (d, J =6,62 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 522, 2 (M+H)+, (ESF) m/z 520,2(M-H)".
Exemplo 2 68
{4-[4-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-amida do ácidomorfolino-4-carboxilico
Exemplo 268A
4- (4-Amino-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-nitro-benzamida
Dissolveu-se a mistura do produto do Exemplo 10A(3,55 g, 10 mmol), 4-aminofenol (1,09 g, 10 mmol), ehidróxido de potássio (1,12 g, 20 mmol) em dimetil sulfóxido(15 mL) e aqueceu-se a 100°C em um microondas CEM Discoverdurante 25 minutos. Resfriou-se então a mistura até atemperatura ambiente, verteu-se em água (300 mL) , ajustou-seo pH da solução para 6 com uma solução aquosa de ácidoclorídrico a IN, agitou-se a solução resultante durante 30minutos e coletou-se e secou-se o sólido, resultante,obtendo-se o composto título em forma de um sólido amarelo(4,2g, 98%).
Exemplo 268B
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Ao produto do Exemplo 268A (4,2g, 9,8 mmol)dissolvido em diclorometano (100 mL) acrescentou-se piridina(1,62 mL, 20 mmol), adicionando-se em seguida gota a gotacloroformiato de 2,2,2-tricloroetila (2,29g, 10,8 mmol).Agitou-se a solução resultante durante 4 horas e em seguida,concentrou-se a vácuo. Verteu-se então a mistura em água(200 mL), ajustou-se o pH da solução para 5 com uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico a IN, agitou-se a soluçãoresultante durante 30 minutos e coletou-se o sólido resul-tante e secou-se, obtendo-se o composto título (6,0g, 100%).
Exemplo 268C
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 268B (6,0 g, 10mmol), pó de ferro (2,8g, 50 mmol) e cloreto de amônio (0,81g, 15 mmol) em uma mistura de etanol (60 mL) , tetraidrofurano(60 mL), e água (20 mL) com refluxo durante 5 horas,resfriando-se em seguida até a temperatura ambiente. Fil-trou-se a mistura de reação através de Celite e enxaguou-seo chumaço do filtro com etanol (100 mL) . Fez-se evaporar ofiltrado a pressão reduzida obtendo-se um resíduo que foitriturado com hexanos/acetato de etila 4/1 para se obter oproduto titulo (2,39 g, 42%) em forma de um sólido marromclaro.
Exemplo 268D
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 268C(2,39 g, 4,2 mmol) e o produto do Exemplo 8E (0,91 g, 4,2mmol) em ácido acético glacial (10 mL) em um banho de óleopré-aquecido a 130°C durante 15 minutos. A mistura de reaçãoResfriou-se então até a temperatura ambiente e fez-seevaporar o solvente a pressão reduzida para se obter oproduto titulo em forma de um pó marrom.
Exemplo 268E
{4-[4-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-amida do ácidomorfolino-4-carboxilico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 268D(74 mg, 0,1 mmol), 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (30mg, 0,2 mmol), e morfolina (87 mg, 1,0 mmol) em tetraidro-furano (2 mL) a 65°C em um tubo lacrado durante 1 hora.Resfriou-se então a mistura até a temperatura ambiente,concentrou-se a vácuo e purificou-se o residuo resultantepor HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma deum sal de ácido trifluoracético (50 mg, 63%) . XH RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,19-3,32(m, 1H) , 3, 35-3, 44 (m, 4H) , 3, 57-3, 63 (m, 4H), 6, 95-7,03 (m,3H) , 7,47 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H),7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,98(dd, J = 8, 64, 2, 02 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,56(s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,38 (s,1H); MS (ESI+) m/z 682/684 (M+H)+.
Exemplo 2 69
N- ( 4-Bromo-f enil) - 3- (7-isopropil-pirid-o [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(3-metil-ureído)-fenóxi]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se metilamina emvez de morfolina, obtendo-se o material bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 2,63 (d, J = 4,41Hz, 3H), 3,14-3,32 (m, 1H), 5,99 (q, J = 4,78 Hz, 1H) , 6,91-7, 04 (m, 3H) , 7,40 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 8,82 Hz,1H) , 7,97 (dd, J = 8,64, 2,02 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = I ,84Hz, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 8,82 Hz,1H) , 10,37 (s, 1H) , 11,21 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 626/628(M+H)+.
Exemplo 270
N-(4-Bromofenil)-4-[4 - (3,3-dimetil-ureido)-fenóxi]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se dimetilaminaem vez de morfolina, obtendo-se o material bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMS0-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,91 (s, 6H) ,3,12-3,35 (m, 1H), 6, 93-7,02 (m, 3H) , 7,47 (d, J = 9,19 Hz,2H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,82Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,21Hz, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 8,46 Hz,1H), 10,38 (s, 1H) , 11,23 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 640/642(M+H)+.
Exemplo 271
N-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(3-etil-ureído)-fenóxi] -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se etilamina emvez de morfolina, obtendo-se o material bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético. 1R RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm: 1,04 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,62Hz, 6H), 3,01-3,17 (m, 2H), 3,21-3,32 (m, 1H), 6,09 (t, J =5,52 Hz, 1H), 6, 93-7, 05 (m, J = 9,01, 3,49 Hz, 3H) , 7,40 (d,J = 8,82 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,75 (d, J =9,19 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,46,2,21 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,84(s, 1H), 8,94 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,19 (s,1H); MS (ESI+) m/z 640/642 (M+H)+.
Exemplo 272
{4-[4-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-2- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-amida do ácidopiperidino-l-carboxílicoFez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se piperidina emvez de morfolina, obtendo-se o material bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 1, 42-1, 66 (m,6H) , 3,22-3, 32 (m, 1H), 3, 36-3, 43 (m, 4H) , 6,98 (t, J = 9,01Hz, 3H) , 7,47 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7, 98 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,21 Hz, 1H) ,8,47 (s, 1H), 8,86 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,38(s, 1H), 11,30 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 680/682 (M+H)+.
Exemplo 273
N-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(3-ciclopentil-ureido)-fenóxi]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se ciclopentila-mina em vez de morfolina, obtendo-se o material bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. XH RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,34-1,43 (m, 2H), 1,46-1,71 (m, 4H) , 1, 74-1, 92 (m, 2H) , 3,12-3,31 (m, 1H), 3,78-4,00 (m, 1H), 6,14 (d, J = 7,35 Hz, 1H),6,93-7,02 (m, J = 9,01, 2,76 Hz, 3H), 7,38 (d, J = 9,19 Hz,2H) , .7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 9,19 Hz, 2H) ,7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H) ,8,14 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,94(d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H) , 11,18 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 680/682 (M+H)+.
Exemplo 274
N-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(3-ciclopropil-ureído)-fenóxi]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se ciclopropila-mina em vez de morfolina, obtendo-se o material bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 0,30-0,45 (m, 2H), 0,57-0,68 (m,2H) , 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,15-3,37 (m, 2H) , 6,37 (d,J = 2,21 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 9,01, 2,02 Hz, 3H) , 7,41 (d,J = 9,19 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,75 (d, J =8,82 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10,66Hz, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,93 (d,J = 9,56 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H) , 11,08 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 652/654 (M+H)+.
Exemplo 275
N-(4-Bromo-fenil)-4-[4- (3-butil-3-metil-ureído)-fenóxi]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se N-butilme-tilamina em vez de morfolina, obtendo-se o material brutoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 0,90 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,10-1,31 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 1,40-1,53 (m, 3H) ,2,91 (s, 3H), 3,17-3,32 (m, 3H), 6,91-7,03 (m, 3H), 7,47 (d,J = 9,19 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,73-7,83 (m,3H), 7,96 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,84 Hz,1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,10,37 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 682/684 (M+H)+.
Exemplo 27 6
N-(4-Bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(3-pentil-ureldo)-fenóxi]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se 1-aminopentanoem vez de morfolina, obtendo-se o material bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 0,85-0,90 (m, 3H), 1,23-1,31 (m, 4H), 1,33(d, J = 6,99 Hz, 6H), 1, 38-1, 47 (m, 2H) , 2,99-3,10 (m, 2H),3,19-3,29 (m, 1H) , 6,09 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 6,96 (dd, J =9,01, 3,13Hz, 3H) , 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,54 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 8,82Hz, 1H) , 7,96 (dd, J = 8, 82, 1, 84 Hz, 1H) , 8,13 (s, 1H) ,8,43 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,36(s, 1H), 11,08 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 682/684 (M+H)+.
Exemplo 277
N-(4-Bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4 -{4 -[3-(2-metóxi-etil)-ureído]-fenóxi-}-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, substituindo-se morfolinapor 2-metóxi-etilamina, obtendo-se o material bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,20-3,31 (m,5H) , 3,27 (s, 3H), 6,17 (t, J = 5,88 Hz, 1H), 6,92-7,01 (m,3H), 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 7,96(dd, J = 8,64, 2, 02 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,56(s,. 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 9,93Hz, 1H) , 10,36 (s,1H) , 11,13 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 670/672 (M+H)+.
Exemplo 278
N-(4-Bromo-fenil)-4-{4-[3-(2-etóxi-etil)-ureldo]-fenóxi}-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se 2-etóxi-etilamina em vez de morfolina, obtendo-se o material brutoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) õ ppm: 1,13 (t, J = 6,99 Hz, 3H) , 1,33(d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,17-3,27 (m, 3H), 3,40-3, 54 (m, 4H) ,6,15 (t, J = 5,70 Hz, 1H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,38 (d, J =9, 19 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,71-7,83 (m, 3H) ,7,95 (dd, J = 8, 64, 2, 02 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,47 Hz, 1H) ,8,59 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,36(s, 1H) , 11,01 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 684/686 (M+H)+.
Exemplo 279
4-[4-(3-Benzil-3-metil-ureido)-fenóxi]-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se N-benzilmetilamina em vez de morfolina, obtendo-se o material bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 2,91(s, 3H) , 3,22-3,31 (m, 1H) , 4,54 (s, 2H) , 7,00 (dd, J =9,01, 4,23Hz, 3H) , 7, 20-7, 40 (m, 4H) , 7,47-7,61 (m, 4H) ,7, 72-7, 84 (m, 3H) , 7,97 (dd, J = 8, 64, 2, 02 Hz, 1H) , 8,14(d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,94 (d, J= 8,82 Hz, 1H) , 10,38 (s, 1H), 11,19 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z716/718 (M+H)+.
Exemplo 280
4-[4-(3-Benzil-ureido)-fenóxi]-N-(4-brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se benzilamina emvez de morfolina, obtendo-se o material bruto que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,18-3,35 (m,1H) , 4,29 (d, J = 5,88 Hz, 2H) , 6,61 (t, J = 6,07 Hz, 1H) ,6,98 (d, J = 8,82 Hz, 3H) , 7,17-7,38 (m, 5H) , 7,42 (d, J =8,82 Hz, 2H), 7, 52-7, 56 (m, 2H) , 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H) ,8,14 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,94(d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 11,21 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 702/704 (M+H)+.Exemplo 281
N-(4-Brorno-fenil)-4 - [4-(3,3-diisopropil-ureído)-fenóxi]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, empregando-se diisopropi-lamina em vez de morfolina, obtendo-se o material bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,24 (d, J = 6,62 Hz, 12H), 1,34(d, J = 6,99 Hz, 6H), 3, 22-3, 34 (m, 1H) , 3, 76-3, 87 (m, 2H),6, 92-7, 02 (m, 3H) , 7,46 (d, J = 9,19 Hz, 2H). , 7,54 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,98 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H) , 8,07 (s, 1H) ,8,14 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,96 (d, J = 8,46Hz, 1H), 10,38 (s, 1H), 11,28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 696/698(M+H)+.
Exemplo 282
N-(4-Brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-{4-[3-(1-fenil-etil)-ureido]-fenóxi}-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, substituindo-se morfolinapor (R)-(+)-a-metilbenzilamina, obtendo-se o material brutoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,38(d, J = 6,99 Hz, 3H), 3,12-3,30 (m, 1H), 4,73-4,89 (m, 1H),6,61 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,19 Hz, 3H), 7,19-7,29 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H),7,74 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,95(dd, J = 8, 64, 2,02 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,44(s, 1H) , 8,83 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 10,36 (s,1H), 11,17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 716/718 (M+H)+.
Exemplo 283
N-(4-Brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-{4-[3 - (1-fenil-etil)-ureído]-fenóxi}-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 268D usando-seo procedimento do Exemplo 268E, substituindo-se morfolinapor (S)-(-)-a-metilbenzilamina, obtendo-se o material brutoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) S ppm 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,38 (d,J = 6,99 Hz, 3H), 3,12-3,30 (m, 1H) , 4, 73-4, 89 (m, 1H), 6,61(d, J = 8,09 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 9,19 Hz, 3H), 7,19-7,29(m, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,74(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J= 8, 64, 2, 02 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,44 (s,1H), 8,83 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H),11,17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 716/718 (M+H)+.
Exemplo 284
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-etilamino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Ao produto do Exemplo 10 e triacetóxi-boridreto desódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-se aldeidoacético. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante2 horas e fez-se evaporar. Purificou-se o resíduo por HPLCpreparatória de fase reversa com o método AA, obtendo-se ocomposto título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,14 (t, J= 7,17 Hz, 3H) , 1,32 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 2,98 (m, 2H) ,3,21 (m, 1H) , 5,50 (t, J = 5,15 Hz, 1H) , 6,55 (d, J = 8,82Hz, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 8,82 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,85 (dd, J =8, 46, 1, 84 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) ,8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 10,29 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 597/599 (M+H)+.
Exemplo 285
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-dietilamino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Obteve-se o composto título durante a purificaçãoda mistura do Exemplo 284. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm:1,04 (t, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,26(m, 5H) , 6,63 (m, 2H) , 6,89 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,58 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 8,16 (S5 1H) ,8,61 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H) , 10,30(s, 1H); MS (ESI+) m/z 625/627 (M+H)+.
Exemplo 286
N-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(2,2-dimetil-propilamino)-fenóxi]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Ao produto do Exemplo 10 e triacetóxi-boridreto desódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-se aldeídotrimetilacético. Agitou-se a mistura à temperatura ambientedurante 2 horas e fez-se evaporar. Purificou-se o resíduopor HPLC preparatória de fase reversa com o método AA,obtendo-se o composto título. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 0,94 (s, 9H) , 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,77 (d, J =5,88 Hz, 2H) , 3,20 (m, 1H), 5,41 (t, J = 5,88 Hz, 1H) , 6,63(d, J = 9,19 Hz, 2H) , 6,84 (m, 3H) , 7,53 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,60 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,86 (m, 1H), 8,16 (d5 J = 1,84 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H) , 8,83(d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,29 (s5 1H); MS (ESI+)m/z 639/641 (M+H)+.
Exemplo 287
N-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(ciclopropilmetil-amino)-fenóxi j-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Ao produto do Exemplo 10 e triacetóxi-boridreto desódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-se aldeidociclopropano-carboxilico. Agitou-se a mistura à temperaturaambiente durante 2 horas e fez-se evaporar. Purificou-se oresiduo por HPLC preparatória de fase reversa com o métodoAA, obtendo-se o composto titulo. 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6)ô ppm: 0,20 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 1,01 (m, 1H), 1,32 (d, J= 6,62 Hz, 6H) , 2,84 (t, J = 6,07 Hz, 2H) , 3,21 (m, 1H) ,5,63 (t, J = 5,85 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,84(m, 3H) , 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,82 Hz,1H) , 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,84 (m, 1H) , 8,16 (d, J =1,47 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,00(s, 1H), 10,29 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 623/625 (M+H)+.
Exemplo 288
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-dimetilamino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Ao produto do Exemplo 10 e triacetóxi-boridreto desódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-se aldeidofórmico em excesso (37% em peso em água). Agitou-se amistura à temperatura ambiente durante 2 horas e fez-seevaporar. Purificou-se o residuo por HPLC preparatória defase reversa com o método AA, obtendo-se o composto titulo.'H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,32 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,2,84 (s, 6H), 3,20 (m, 1H), 6,70 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 6,88(d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,53 (d, J= 8,82 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,19Hz, 2H) , 7,86 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,21Hz, 1H) , 8,61 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,01 (s,1H) , 10,30 (s, 1«) ; MS (ESI + ) m/z 597/599 (M+H)+.
Exemplo 289
N-(4-Brorno-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-piperidin-l-il-fenóxi)-benzamida
Ao produto do Exemplo 10 e triacetóxi-boridreto desódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-se aldeidoglutárico. Agitou-se a mistura à temperatura ambientedurante 2 horas e fez-se evaporar. Purificou-se o residuopor HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo. 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,52 (m,2H) , 1,57 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,26 (m, 1H) , 6,96 (s, 4H) ,7,05 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,75(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,82 Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,92 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 11,29 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z637/639 (M+H)+.
Exemplo 290
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3 - (7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) -4- (4-propilamino-fenilsulfanil) -benzamidaAo produto do Exemplo 17 e triacetóxi-boridreto desódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-se aldeidopropiônico. Agitou-se a mistura à temperatura ambientedurante 2 horas e fez-se evaporar. Purificou-se o residuopor HPLC preparatória de fase reversa com o método AA,obtendo-se o composto titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ôppm: 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3H) , 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,1,57 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 6,16 (t, J = 5,16Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 7,20 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,86 (d, J =8,46 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,07(d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,16 (m, 1H) , 8,49 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,58 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H) ,10,91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 628/630 (M+H)+.
Exemplo 291
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(metil-propil-amino)-fenilsulfanil]-benzamida
Ao produto do Exemplo 290 e triacetóxi-boridretode sódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-sealdeido fórmico em excesso (37% em água). Agitou-se a misturaà temperatura ambiente durante 2 horas e fez-se evaporar.Purificou-se o residuo por HPLC preparatória de fase reversacom o método AA, obtendo-se o composto titulo. 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 0,88 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1,54 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H), 3,25 (m, 3H) , 6,75(d, J = 9,19 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8,82 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 8,17 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,8,88 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 642/644 (M+H)+.
Exemplo 292
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-[4-(etil-propil-amino)-fenilsulfanil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Ao produto do Exemplo 290 e triacetóxi-boridretode sódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-sealdeido acético em excesso. Agitou-se a mistura à temperaturaambiente durante 2 horas e fez-se evaporar. Purificou-se oresiduo por HPLC preparatória da fase reversa com o métodoAA, obtendo-se o composto titulo. 1tt RMN (300 MHz, DMSO-D6)5 ppm: 0,90 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,99 Hz, 3H) ,1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,55 (m, 2H), 3,24 (m, 3H), 3,38(q, J = 6,99 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,87 (d, J= 8,82 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 2,57 Hz,1H) , 8,07 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,49 (d, J =1,84 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,13(s, 1H), 10,91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 656/658 (M+H)+.
Exemplo 293
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-(4-dipropilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-dj pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Ao produto do Exemplo 17 e triacetóxi-boridreto desódio em diclorometano/metanol a 9/1 acrescentou-se aldeidopropiônico em excesso. Agitou-se a mistura à temperaturaambiente durante 2 horas e fez-se evaporar. Purificou-se oresiduo por HPLC preparatória de fase reversa com o métodoAA, obtendo-se o composto titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6)5 ppm: 0,89 (t, J = 7,35 Hz, 6H), 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,1,45-1,69 (m, 4H), 3,11-3,30 (m, 5H), 6,70 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 6,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,64 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 8,46, 1,8.4 Hz, 1H) ,8, 00-8, 09 (m, 2H) , 8,12-8,20 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,57 Hz,1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H) ,10,91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 670/672 (M+H)+.
Exemplo 294
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 2 94A
Ester terc-butílico do ácido {4-[2-amino-4-(3-flúor-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172A com 3-fluoranilina de acordo com o procedimento do Exemplo 172B,substituindo-se 4-trifluormetil-fenilamina por 3-fluorani-lina, fazendo-se em seguida reagir de acordo com os proce-dimentos dos Exemplos 172C e 172D para se obter o produtotitulo.
Exemplo 294B
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 294A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento do Exemplo172E, empregando-se o produto do Exemplo 294A em vez doproduto do Exemplo 172D que foi desprotegido de acordo com oprocedimento do Exemplo 172F, obtendo-se o material brutoque foi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,16-3,37 (m, 1H), 6,84-7,04 (m, 6H), 7,34-7,47 (m, 1H), 7,55 (d,J = 8,46 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 11,77 Hz, 1H), 7,87 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 8,14 (d, J =1,84 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,45(s, 1H); MS (ESI+) m/z 509,3 (M+H)+.
Exemplo 295
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 295A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172A com 4-bromo-3-fluoranilina de acordo com o procedimento do Exemplo172B, empregando-se 4-bromo-3-fluoranilina em vez de 4-trifluormetil-fenilamina, fazendo-se em seguida reagir deacordo com os procedimentos dos Exemplos 172C e 172D para seobter o produto titulo.
Exemplo 295B
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 295A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 172E, empregando-se o produto do Exemplo 295A em vezdo produto do Exemplo 172D que foi desprotegido de acordocom o procedimento do Exemplo 172F, obtendo-se o materialbruto que foi purificado por HPLC com TFA para se obter oproduto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético.1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H),3, 20-3, 35 (m, 1H) , 6,83-7, 02 (m, 5H) , 7,54 (dd, J = 8,82,2,21 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 11,58, 2, 39 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J =8,82, 2,21 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,87 (s, 1H) ,8, 98 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,55 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z589,2 (M+H)+.
Exemplo 296
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(3-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 2 96A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(3-bromo-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172A com 3-bromoanilina de acordo com o procedimento do Exemplo 172B,empregando-se 3-bromoanilina em vez de 4-trifluormetil-fenilamina, fazendo-se em seguida reagir de acordo com osprocedimentos dos Exemplos 172C e 172D para se obter oproduto titulo.
Exemplo 296B
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(3-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 296A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 172E, empregando-se o produto do Exemplo 296 A emvez do produto do Exemplo 172D que foi desprotegido deacordo com o procedimento do Exemplo 172F, obtendo-se omaterial bruto que foi purificado por HPLC com TFA para seobter o produto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético. JH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J= 6,62 Hz, 6H) , 3, 22-3, 36 (m, 1H), 6, 82-7, 02 (m, 5H), 7,27-7,37 (m, 2H) , 7, 72-7, 78 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,82 Hz, 1H) ,7,99 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H) , 8,14 (d, J =1,84 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,39(s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 569, 2 (M+H)+.
Exemplo 297
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-metil-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Exemplo 297A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-Amino-4-(5-metil-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172A com 5-metil-tiazol-2-ilamina de acordo com o procedimento doExemplo 172B, empregando-se 5-metil-tiazol-2-ilamina em vezde 4-trifluormetil-fenilamina, fazendo-se em seguida reagirde acordo com os procedimentos dos Exemplos 172C e 172D parase obter o produto titulo.
Exemplo 297B
Ester terc-butilico do ácido { 4-[2-(7-metil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4- (5-metil-tiazol-2-ilcarbamoil) -fenóxi]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir o produto do Exemplo 297 A com oproduto do Exemplo 9B de acordo com o procedimento doExemplo 172E, empregando-se o produto do Exemplo 297A em vezdo produto do Exemplo 172D e, empregando-se o produto doExemplo 9B em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se omaterial bruto que foi purificado por HPLC com TFA para seobter o produto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,47 (s,9H) , 2,37 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 6,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,6,99 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 7,45(d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 8,46, 2,21 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,62 (s,1H) , 8,77 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,00 (s, 1H) ,12,40 (s, 1H).
Exemplo 2 98
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(5-metil-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico.
Fez-se reagir o produto do Exemplo 297A com oproduto do Exemplo 9B de acordo com o procedimento doExemplo 172e, empregando-se o produto do Exemplo 297A em vezdo produto do Exemplo 172d, obtendo-se o material bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1R RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,47(s, 9H) , 2,37 (s, 3H) , 3, 09-3,28 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,46Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 7,44 (d, J= 8,82 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J =8,82, 1,84 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,81 (d, J =8,46 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
Exemplo 299
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-terc-butil-tiazol-2-il)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 299A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-terc-butil-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 172A com 5-terc-butil-tiazol-2-ilamina de acordo com o procedimento doExemplo 172B, substituindo-se 4-trifluormetil-fenilamina por5-terc-butil-tiazol-2-ilamina, fazendo-se em seguida reagirde acordo com os procedimentos dos Exemplos 172C e 172D parase obter o produto titulo.
Exemplo 299B
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(5-terc-butil-tiazol-2-il)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 299A com oproduto do Exemplo 9B de acordo com o procedimento doExemplo 172E, empregando-se o produto do Exemplo 299A em vezdo produto do Exemplo 172D e, empregando-se o produto doExemplo 9B em vez do produto do Exemplo 8E que foi despro-tegido de acordo com o procedimento do Exemplo 172F,obtendo-se o material bruto que foi purificado por HPLC comTFA para se obter o produto titulo em forma de um sal deácido trifluoracético. 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,29(s, 9H) , 2,75 (s, 3H) , 4,85 (s, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 6,97 (d,J = 8,82 Hz, 1H) , 7,03 (s, 4H) , 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1H) ,8,18 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,21 Hz, 1H) ,8,94 (s, 1H) , 8,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 11,66 (s, 1H) ,12,57 (s, 1H) .
Exemplo 300
4- (4-Amino-fenóxi)-N-(5-terc-butil-tiazol-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2>3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 299A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 172e, empregando-se o produto do Exemplo 299A em vezdo produto do Exemplo 172d que foi desprotegido de acordocom o procedimento do Exemplo 172f, obtendo-se o materialbruto que foi purificado por HPLC com TFA para se obter oproduto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético.1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,29 (s, 9H), 1,32 (d, J =6,99 Hz, 6H), 3,12-3,28 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,58 (d, J =8,82 Hz, 2H), 6, 73-6,87 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,8,02 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,21 Hz, 1H) ,8,64 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H) , 12,43(s, 1H) .
Exemplo 301
2, 3-Diflúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 301A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-2,3-diflúor-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 2,3-difluorben-zoila de acordo com o procedimento do Exemplo 255A,substituindo-se cloreto de furano-2-carbonila por cloreto de2,3-difluorbenzoila fazendo-se então reagir o materialresultante de acordo com o procedimento dos Exemplos 255B e255C para se obter o produto titulo.
Exemplo 301B
2,3-Diflúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 301 A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 301A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,22(sete, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 30-7, 39 (m, 1H),7, 44-7, 68, (m, 4H), 7,91 (br-s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,83 (d,J = 8,5 Hz, 1H) , 9,75 (s, 1H), 10,10 (s, 1H) , 10,70 (s, 1H);MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+.
Exemplo 302
2 , 4-Diflúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 302A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-2, 4-diflúor-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 2,4-difluorbenzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 2,4-difluorbenzoíla em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultantede acordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C parase obter o produto titulo.
Exemplo 302B
2, 4-Diflúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 302A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 302A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. """H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,22(sete, J = 7,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,5,2,2 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 10,0, 2,3Hz, 1H) , 7,53 (br-d, J =8,1 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 15,1,8,5 Hz, 1H), 7,90 (br-s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 10,09 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+.
Exemplo 303
3,5-Diflúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 303A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3,5-diflúor-benzamidaSintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 3,5-difluorbenzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 3,5-difluorbenzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultantede acordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C parase obter o produto titulo.
Exemplo 3Q3B
3,5-Diflúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 303A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 303A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1ti RMN(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,22(sete, J = 7,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (br-d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47-7,74 (m,5H), 7,94 (br-s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,83 (br-d, J = 8,1 Hz,1H) , 9,75 (s, 1H) , 10,09 (s, 1H) , 10,48 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 544 (M+H)+.
Exemplo 304
3-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Exemplo 304A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-flúor-4-metóxi-benzamidaSintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 3-flúor-4-metóxi-benzoila de acordo com o procedimento do Exemplo 255A,empregando-se cloreto de 3-flúor-4-metóxi-benzoila em vez decloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir omaterial resultante de acordo com o procedimento dosExemplos 255B e 255C para se obter o produto titulo.
Exemplo 304B
3-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 304A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 304A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,20-3,33 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 7,13 (d, 1H) , 7,17(d, 2H), 7,32 (t, J = 8,64 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,64, 2,02Hz, 1H) , 7,77 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,98 (s, 1H) , 8,71 (s,1H), 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,33 (s, 1H);(ESI+) m/z 556 (M+H)+.
Exemplo 305
3, 4-Dicloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 305A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3,4-dicloro-benzamidaSintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 3,4-diclorobenzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 3,4-diclorobenzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultantede acordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C parase obter o produto titulo.
Exemplo 305B
3, 4-Dicloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 305A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 305A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,20-3,33 (m, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,08-7,21 (m, 3H), 7,61 (dd, J =8,46 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,94 (dd, 1H) , 7,97(s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 8,46 Hz,1H), 9,78 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 576 (M+H)+.
Exemplo 306
2,5-Diflúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 306A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-2,5-difluor-benzamidaSintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 2,5-difluorbenzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 2,5-difluorbenzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultantede acordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C parase obter o produto titulo.
Exemplo 306B
2,5-Diflúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 306A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 306A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, neutralizando-se em seguidae acrescentando-se uma solução aquosa de ácido clorídricopara se obter o produto titulo em forma de um sal de ácidoclorídrico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,37 (d, J =7,0 Hz, 6H), 3,31 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,5Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,7, 38-7,60 (m, 4H) , 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,98 (d, J =2,2 Hz, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 9,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 9,83(br-s, 1H) , 10,79 (s, 1H) , 12,12 (br-s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z544 (M+H)+.
Exemplo 307
2-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamidaExemplo 307A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-2-flúor-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 2-fluorbenzoila deacordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 2-fluorbenzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255 c para seobter o produto titulo.
Exemplo 307B
2-Flúor-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 307A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento do Exemplo255D, empregando-se o produto do Exemplo 307A em vez doproduto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA para se obter o produto tituloem forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,22 (septet,J = 7,0 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 28-7, 40 (m, 2H) , 7,48-7,70 (m, 4H) , 7,92 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) , 10,57 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 526 (M+H)+.
Exemplo 308
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido lH-pirrolo-2-carboxilicoExemplo 308A
[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-amida do ácidolH-pirrolo-2-carboxilico
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de lH-pirrolo-2-carbonila de acordo com o procedimento do Exemplo 255A,empregando-se cloreto de lH-pirrolo-2-carbonila em vez decloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir omaterial resultante de acordo com o procedimento dosExemplos 255B e 255C para se obter o produto titulo.
Exemplo 308B
[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido lH-pirrolo-2-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 308A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 308A em vezdo produto do Exemplo 255 c, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1ti RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 6,09-6,19 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,97 (s, 1H) , 7,06(s, 1H) , 7,11-7,19 (m, 3H), 7,61-7,67 (m, 1H) , 7,86 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,96 (d, J = 9,56Hz, 1H) , 9,74 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 11,65 (d, J = 1,47 Hz,1H) ; MS (ESI + ) m/z 497 (M+H)+.Exemplo 309
4-Hidróxi-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 309A
5 N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-hidróxi-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 4-hidróxi-benzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 4-hidróxi-benzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C para seobter o produto titulo.
Exemplo 309B
4-Hidróxi-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 309A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 309A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. XH RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,27-3,34 (m, 1H) , 6,68 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,18 (m, 3H) , 7,63(dd, J = 8,64, 2, 39 Hz, 1H) , 7,84 (m, 3H) , 8,02 (s, 1H) ,8,79 (s, 1H) , 8,98 (d, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) ,10,21 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.Exemplo 310
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-metóxi-benzamida
Exemplo 310A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-2-metóxi-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 2-metóxi-benzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 2-metóxi-benzoila em vez de cloreto de furano-2-carb.onila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C para seobter o produto titulo.
Exemplo 310B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 310A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 310A em vezdo produto do Exemplo 255C para se obter o produto titulo emforma de um sal de ácido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6)5 ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,23 (dd, J = 12,87, 6,62Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 6,72 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,05 (t, J= 7,91 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 8,64, 2,39 Hz, 3H), 7,47-7,62(m, 4H) , 7,93 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 8,09 Hz,1H), 9,71 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 10,25 (s, 1H).Exemplo 311
3-Hidróxi-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 311A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-hidróxi-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 3-hidróxi-benzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 3-hidróxi-benzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C para seobter o produto titulo.
Exemplo 311B
3-Hidróxi-N- [4- (4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 311A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 311A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, neutralizando-se em seguidae acrescentando-se uma solução aquosa de ácido bromidricopara se obter o produto titulo em forma de um sal de ácidobromidrico. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,39 (d, J =6, 62 Hz, 6H), 3, 29-3, 38 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,46 Hz, 2H) ,6,96-7,04 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,25 (d, J =8,82 Hz, 1H) , 7,29-7,41 (m, 3H) , 7,70 (dd, J = 8,82, 2,57Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,93(s, 1H) , 9,09 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 524(M+H)+.
Exemplo 312
4-Acetilamino-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-5 pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 312A
4-Acetilamino-N-[3-amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil] -benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 4-acetil-aminobenzoila de acordo com o procedimento do Exemplo 255A,empregando-se cloreto de 4-acetil-aminobenzoila em vez decloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir omaterial resultante de acordo com o procedimento dos
Exemplos 255B e 255C para se obter o produto titulo.
Exemplo 312B
4-Acetilamino-N- [ 4 - ( 4-hidróxi-f enilsulf anil) -3 - (7-isopropil-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 312A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 312A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1R RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,08(s, 3H) , 3, 24-3, 34 (m, 1H), 6,67 (d, 2H), 7,18 (m, 3H) , 7,63(dd, J = 8, 64, 2, 39 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,91(m, 3H) , 8,02 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,98 (d, 1H) , 9,97 (s,1H) , 10,23 (s, 1H) , 10,34 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 556 (M+H)+.
Exemplo 313
2-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-trifluormetil-benzamida
Exemplo 313A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-2-cloro-4-trifluormetil-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 2-cloro-4-triflúor-metil-benzoila de acordo com o procedimento do Exemplo255A, empregando-se cloreto de 2-cloro-4-triflúor-metil-benzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-seentão reagir o material resultante de acordo com oprocedimento dos Exemplos 255B e 255C para se obter oproduto titulo.
Exemplo 313B
2-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-trifluormetil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 313A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 313 A emvez do produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto brutoque foi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) õ ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,20-3,33 (m, 1H) , 6,70 (d, 2H) , 7,18 (m, 3H) , 7,53 (dd, J =8, 64, 2, 02 Hz, 1H) , 7,82-7,91 (m, 3H) , 7,98 (s, 1H) , 8,04(s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,80 (s,1H), 10,89 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
Exemplo 314
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Exemplo 314A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 4-metóxi-benzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 4-metóxi-benzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C para seobter o produto titulo.
Exemplo 314B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 314A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, substituindo-se o produto do Exemplo 255C peloproduto do Exemplo 314A, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA para se obter o produto tituloem forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,16 (d, 3 = 6,99 Hz, 6H), 1,36 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 2, 76-2,89 (m, 1H), 3, 22-3,37 (m, 1H) , 3,83 (s,3H) , 6,55 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,06 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,20(s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,64, 2,39 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,72Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 8,04 (d, J= 2,21 Hz, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,9,78 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) , 11,70 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z538 (M+H)+.
Exemplo 315
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 314A com oproduto do Exemplo 9B de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 314A em vezdo produto do Exemplo 255C e empregando-se o produto doExemplo 9B em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se oproduto bruto que foi purificado por HPLC com TFA para seobter o produto titulo em forma de um sal de ácidotrif luoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 2,73 (s,3H) , 3,83 (s, 3H) , 6,69 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,06 (d, J =9,19 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,63 (dd, J = 8,64,2,39 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 8,02 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,89 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 11,13 (s, 1H);MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
Exemplo 316
N-[4-(3-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Exemplo 316A
N-[3-Amino-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-4-metóxi-benzamidaSintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 4-metóxi-benzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 4-metóxi-benzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento do Exemplo 255B, empregando-se 3-mercapto-fenol em vez de 4-mercapto-fenol e Exemplo 255Cpara se obter o produto titulo.
Exemplo 316B
N-[4-(3-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 316A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 316A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,22-3,35 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), 6, 45-6,60 (m, 3H) , 6,94 (t, J =7,91 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8,46Hz, 1H), 7,76- (dd, J = 8, 64, 2, 39 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8,82Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 8,14 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 8,77 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H),10,42 (s, 1H), 11,55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
Exemplo 317
N-[4-(3-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 316A com oproduto do Exemplo 2 9A de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 316A em vezdo produto do Exemplo 255C e, empregando-se o produto doExemplo 2 9A em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se oproduto bruto que foi purificado por HPLC com TFA para seobter o . produto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 3,84 (s,3H), 6,42-6,64 (m, 3H), 6,95 (t, J = 7,9. Hz, 1H), 7,08 (d,J = 8,82 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,75 (dd, J =8,64, 2,39 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,27, 4,60 Hz, 1H), 7,97(d, J = 8,82 Hz, 2H) , 8,15 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,77 (s,1H) , 8,98 (dd, J = 8, 27, 1, 29 Hz, 1H) , 9,14 (dd5 J = 4,41,1,47 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 11,47 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 496 (M+H)+.
Exemplo 318
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Exemplo 318A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 3-metóxi-benzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 3-metóxi-benzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C para seobter o produto titulo.Exemplo 318B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 318A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 318A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1R RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,22-3,36 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,12-7,21 (m, 4H), 7, 40-7, 55 (m, 3H) , 7,64 (dd, J = 8,64, 2,39Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 8,77 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,46. Hz, 1H) , 9,78 (s, 1H) ,10,43 (s, 1H), 11,35 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
Exemplo 319
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 318A com oproduto do Exemplo 9B de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 318A em vezdo produto do Exemplo 255C e, empregando-se o produto doExemplo 9B em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se oproduto bruto que foi purificado por HPLC com TFA para seobter o produto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético. 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) S ppm: 2,75 (s,3H), 3,83 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,12-7,21 (m,4H) , 7,41-7,54 (m, 3H) , 7,64 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H) ,7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,80(s, 1H) , 8,93 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,43 (s,1H) , 11,45 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 510 (M+H)+.
Exemplo 320
N-[4-(3-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Exemplo 320A
N-[3-Amino-4-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 3-metóxi-benzoilade acordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 3-metóxi-benzoila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento do Exemplo 255B, empregando-se 3-mercapto-fenol em vez de 4-mercapto-fenol e Exemplo 255Cpara se obter o produto titulo.
Exemplo 320B
N-[4-(3-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 320A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento do Exemplo255D, empregando-se o produto do Exemplo 320A em vez doproduto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA para se obter o produto tituloem forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,16 (d, J = 6,99 Hz, 2H) , 1,35 (d, J =6,62 Hz, 4H) , 2, 75-2,87 (m, 1H), 3, 22-3, 36 (m, 1H) , 3,84 (s,3H) , 6,46-6,61 (m, 3H), 6,95 (t, J = 7,91 Hz, 1H) , 7,16-7,23(m, 1H) , 7,42-7, 57 (m, 3H), 7, 74-7, 80 (m, 1H), 7,87 (d, J =8,46 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,94(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,56 (s, 1H) , 11,65 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 538 (M+H)+.
Exemplo 321
5-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-metóxi-benzamida
Exemplo 321A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-5-cloro-2-metóxi-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 5-cloro-2-metóxi-benzoila de acordo com o procedimento do Exemplo 255A,empregando-se cloreto de 5-cloro-2-metóxi-benzoila em vez decloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir omaterial resultante de acordo com o procedimento dosExemplos 255B e 255C para se obter o produto titulo.
Exemplo 321B
5-Cloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 321A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 321A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,35 (t, J = 6,07 Hz, 6H) , 3,20-3,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,65-6,72 (m, 2H), 7,07-7,29 (m,4H) , 7,51-7,59 (m, 3H) , 7,85 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,97 (s,1H) , 8,78 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,77 (s, 1H),10,41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 572 (M+H)+.
Exemplo 322
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 3-hidróxi-piridino-2-carboxilico
Exemplo 322A
[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenil sulfanil)-fenil]-amida do ácido3-hidróxi-piridino-2-carboxilico
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 3-hidróxi-piridino-2-carbonila de acordo com o procedimento do Exemplo255A, empregando-se cloreto de 3-hidróxi-piridino-2-carbonila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante de acordo com oprocedimento dos Exemplos 255B e 255C para se obter oproduto titulo.
Exemplo 322B
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 3-hidróxi-piridino-2-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 322A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, substituindo-se o produto do Exemplo 255C peloproduto do Exemplo 322A, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA para se obter o produto tituloem forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,23-3,34(m, 1H), 6,73 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,11 (d, J = 8,82 Hz,1H), 7,21 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,46, 1,47 Hz,1H) , 7,59 (d, J = 4,41 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 4,41 Hz, 1H) ,7,73 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,8,05 (s, 1H) , 8,26 (d, J = 3,31 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,97(d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,10 (s, 1H); MS (ESI+)m/z 525 (M+H)+.
Exemplo 323
2-Hidróxi-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-nicotinamida
Exemplo 323A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-2-hidróxi-nicotinamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 2-hidróxi-nicotinoila de acordo com o procedimento do Exemplo 255A,empregando-se cloreto de 2-hidróxi-nicotinila em vez decloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir omaterial resultante de acordo com o procedimento dosExemplos 255B e 255C para se obter o produto titulo.
Exemplo 323B
2-Hidróxi-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-nicotinamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 323A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento do Exemplo255D, empregando-se o produto do Exemplo 323A em vez doproduto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por HPLC com TFA para se obter o produto títuloem forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,23-3,40(m, 1H), 6,58 (t, J = 6,25 Hz, 1H), 6,66-6,74 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 8,64, 2,39 Hz, 1H), 7,79-7,86(m, 1H) , 7,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 8,43 (dd, J = 6,99, 2,21 Hz, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 9,00(d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,80 (d, 1H) , 11,71 (d, 1H) , 12,34 (s,1H) , 12,79 (d, J = 6,62 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 525 (M+H)+.
Exemplo 324
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metil-benzamida
Exemplo 324A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-metil-benzamidaSintetizou-se o composto título fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 3-metilbenzoíla deacordo com o procedimento do Exemplo 255A, empregando-secloreto de 3-metilbenzoíla em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante deacordo com o procedimento dos Exemplos 255B e 255C para seobter o produto título.
Exemplo 324B
N-[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 324A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 324A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracét ico. MS(ESI+) m/z 522 (M+H)+.
Exemplo 325
4-Dimetilamino-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2)3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Exemplo 325A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil] -4-dimetilamino-benzamida
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 4-dimetilamino-benzoila de acordo com o procedimento do Exemplo 255A,empregando-se cloreto de 4-dimetilamino-benzoila em vez decloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir omaterial resultante de acordo com o procedimento dosExemplos 255B e 255C para se obter o produto titulo.
Exemplo 325B
4-Dimetilamino-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 325 A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 325A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,00(s, 6H), 3,24-3,37 (m, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,75 (d, J = 9,19Hz, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 7,21 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,65 (dd,J = 8, 64, 2, 39 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,91 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H),9,01 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,10 (s, 1H) . (ESI + ) m/z 551(M+H)+.
Exemplo 326
4-Dimetilamino-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 325A com oproduto do Exemplo 9B-de acordo com o procedimento doExemplo 255D, substituindo-se o produto do Exemplo 325A emvez do produto do Exemplo 255C e, substituindo-se o produtodo Exemplo 9B em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se oproduto bruto que foi purificado por HPLC com TFA para seobter o produto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) 8 ppm: 2,73 (s,3H) , 2,94 (s, 6H) , 6,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 6,70 (d, J =9,19 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,82Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H) , 7,79 (m, 4H) ,8,01 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,46Hz, 1H), 10,06 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Exemplo 32 7
3,4-Dicloro-N-[4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 305A com oproduto do Exemplo 29A de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 305 A emvez do produto do Exemplo 255C e, empregando-se o produto doExemplo 29A em vez do produto do Exemplo 8E, obtendo-se oproduto bruto que foi purificado por HPLC com TFA para seobter o produto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 6,69 (d,2H), 7,16-7,20 (m, 3H) , 7,62 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H) ,7,82 (d5 1H) , 7, 89-7, 94 (m, J = 8, 36, 1, 88, 1, 88 Hz, 2H) ,8,03 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 9,17(d, 1H), 10,61 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
Exemplo 328
4-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 247D compentametilbenzeno em ácido trifluoracético de acordo com oprocedimento do Exemplo 43F, empregando-se o produto doExemplo 247D em vez do produto do Exemplo 43F, obtendo-se omaterial bruto que foi purificado por cromatografia decoluna sobre gel de silica usando-se metanol/diclorometanocomo eluente para se obter o produto titulo. 1ti RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1, 24-1, 40 (m, 6H) , 3,17-3,28 (m, 1H) ,6,60-6, 72 (m, 2H) , 6, 75-6, 88 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,82 Hz,1H) , 7,62 (dd, J = 9,19, 2,57 Hz, 1H) , 7,71-7,83 (m, 3H) ,7,91 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,77(s, 1H) , 8,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,44 (s,1H), 10,94 (bs, 1H); MS (ESI+) m/z 570/572 (M+H)+.
Exemplo 329
3-Bromo-N-[4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 248B com penta-metilbenzeno em ácido trifluoracético de acordo com oprocedimento do Exemplo 43F, empregando-se o produto doExemplo 248B em vez do produto do Exemplo 43F, obtendo-se omaterial bruto que foi purificado por cromatografia decoluna sobre gel de silica usando-se metanol/diclorometanocomo eluente para se obter o produto titulo. 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,31 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,14-3,26(m, 1H) , 6, 59-6, 74 (m, 2H), 6, 75-6, 85 (m, 2H) , 6, 83-6, 94 (m,1H) , 7,51 (t, J = 7,91 Hz, 1H) , 7, 57-7, 69 (m, 2H), 7,79 (s,.1H), 7,96 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),8,61 (s, 1H) , 8,79 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H) , 10,07(s, 1H) , 10,42 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 570/572 (M+H)+.
Exemplo 330
N-[4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Exemplo 330A
N-[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenóxi)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Aqueceu-se uma solução de hidroquinona sob umaatmosfera de nitrogênio. A solução do produto do Exemplo114A foi acrescentada gota a gota. Agitou-se então amistura, resfriou-se, verteu-se em água, e ajustou-se o pH.
Extraiu-se a mistura, lavou-se, e concentrou-se, obtendo-seN-[4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-nitro-fenil]-3-trifluormetil-benza-mida que foi reduzida para se obter o produto titulo.Exemplo 330B
N-[4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 330A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 330A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trifluoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,28(dt, J = 13, 70, 6, 94 Hz, 1H), 6, 66-6, 74 (m, 2H) , 6,82-6,86(m, 2H) , 6,95 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,82, 2,57Hz, 1H), 7, 77-7, 89 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,08(d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,24-8,31 (m, 2H), 8,89 (s, 1H) , 8,96(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,32 (s, 1H), 10,63 (s, 1H) , 11,47 (s,1H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+.
Exemplo 331
N-[4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Exemplo 331A
N- [ 3-Amino-4- ( 4-hidróxi-f enóxi) - fenil ] -4-metóxi-benzamida
Fez-se reagir N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-4-metóxi-benzamida (do Exemplo 314A) com hidroquinona de acordo com oprocedimento do Exemplo 330A, obtendo-se N-[4-(4-hidróxi-fenóxi)-3-nitro-fenil]-4-metóxi-benzamida que foi reduzidapara se obter o produto titulo.Exemplo 331B
N-[4-(4-Hidróxi-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 331A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 331A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,21-3,34 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 6,67 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 6,82(d, J = 9,19 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 8,82 Hz, 2H) , 7,63 (dd, J = 8, 82, 2, 57 Hz, 1H) , 7,81 (d, J= 8,82 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 2,57Hz, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,27 (s,1H) , 10,23 (s, 1H) , 11,23 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 522 (M+H) + .
Exemplo 332
Fez-se reagir o produto do Exemplo 17B com bis-(éster terc-butilico do ácido carbâmico)-tiouréia, cloretode mercúrio, e trietilamina em dimetilformamida, obtendo-seo produto bruto que foi purificado por cromatografia flashsobre gel de silica usando-se cloreto de metileno/acetato deetila como eluente para se obter o produto titulo. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,41(s, 9H) , 1,51 (s, 9H), 3,16-3,29 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,82 Hz,3H) , 7,92 (dd, J = 8, 46, 1, 84. Hz, 1H) , 8,02-8,10 (m, 1H) ,8,12 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,15-8,22 (m, 1H) , 8,50 (d, J =2,57 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,06(s, 1H), 10,23 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H) , 11,30 (s, 1H) .
Exemplo 333
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-(4-guanidino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 332 com umasolução de ácido trifluoracético a 50% em diclorometanodurante 2 horas à temperatura ambiente. Depois da remoção dasolução a vácuo, purificou-se o residuo por cromatografiaflash sobre gel de silica usando-se metanol/clorofórmio comoeluente para se obter o produto titulo. 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,18-3,30 (m,1H) , 7,20 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,46 Hz, 2H) ,7,46 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,58 (s, 4H), 7,65 (d, J = 8,46Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,46, 1,10 Hz, 1H) , 8,07 (dd, 1H) ,8,13-8,24 (m, 2H), 8,51 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) ,8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,91 (s, 1H) , 10,27 (s, 1H) ,11,02 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 628 (M+H)+.
Exemplo 334
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metil-benzamida
Exemplo 334A
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(3-metil-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir 4-flúor-3-nitro-fenilamina comcloreto de 3-metilbenzoila de acordo com o procedimento doExemplo 256A, empregando-se 3-metilbenzoila em vez decloreto de tiofeno-2-carbonila, obtendo-se N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-3-metil-benzamida que se fez então reagir deacordo com os procedimentos dos Exemplos 256B e 256C para seobter o produto titulo.
Exemplo 334B
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 334A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 256D, empregando-se o produto do Exemplo 334A em vezdo produto do Exemplo 256C, obtendo-se éster terc-butilicodo ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(3-metil-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico que foidesprotegido de acordo com o procedimento do Exemplo 256E,obtendo-se o produto bruto que foi purificado por HPLC comTFA para se obter o produto titulo em forma de um sal deácido trifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,33(d, J = 6,99 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,19-3,34 (m, 1H), 6,89-6,99 (m, 4H) , 7,03 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 5,52Hz, 2H), 7,67-7,78 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,10(d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 8,46 Hz,1H), 10,40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+.
Exemplo 335
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Exemplo 335A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-metóxi-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir 4-flúor-3-nitro-fenilamina comcloreto de 4-metóxi-benzoíla de acordo com o procedimento doExemplo 256A, empregando-se cloreto de 4-metóxi-benzoila emvez de cloreto de tiofeno-2-carbonila, obtendo-se N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-4-metóxi-benzamida que se fez entãoreagir de acordo com os procedimentos dos Exemplos 256B e256C para se obter o produto titulo.
Exemplo 335B
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 335A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 256D, empregando-se o produto do Exemplo 335A em vezdo produto do Exemplo 256C, obtendo-se éster terc-butilicodo ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metóxi-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico que foidesprotegido de acordo com o procedimento do Exemplo 256E,obtendo-se o produto bruto que foi purificado por HPLC comTFA para se obter o produto titulo em forma de um sal deácido trifluoracético. 1ti RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,33(d, J = 6,99 Hz3 6H), 3, 20-3, 33 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) , 6,91-6,97 (m, 2H) , 7,02 (d, J = 7,35 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 9,19Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,85 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H) ;MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.Exemplo 336
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Exemplo 336A
Ester terc-butllico do ácido {4-[2-amino-4-(3-metóxi-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir 4-flúor-3-nitro-fenilamina comcloreto de 3-metóxi-benzoíla de acordo com o procedimento doExemplo 256A, empregando-se cloreto de 3-metóxi-benzoila emvez de cloreto de tiofeno-2-carbonila, obtendo-se N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-3-metóxi-benzamida que se fez entãoreagir de acordo com os procedimentos dos Exemplos 256B e256C para se obter o produto titulo.
Exemplo 336B
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-metóxi-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 336A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 256D, empregando-se o produto do Exemplo 336A em vezdo produto do Exemplo 256C, obtendo-se éster terc-butilicodo ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(3-metóxi-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmicoque foi desprotegido de acordo com o procedimento do Exemplo256E, obtendo-se o produto bruto que foi purificado por HPLCcom TFA para se obter o produto titulo em forma de um sal deácido trifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,33(d, J .= 6,99 Hz, 6H), 3,21-3,34 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) , 6,90-7,22 (m, 6H) , 7, 38-7, 58 (m, 4H) , 7,70 (dd, J = 8,82, 2,57Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,24 (dd, J = 21, 69, 2,57 Hz, 1H) , 8,84 (s, 1H), 8,92(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,41 (s, 1H) , 11,44 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+.
Exemplo 337
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2,5-diflúor-benzamida
Exemplo 337A
Ester terc-butílico do ácido {4-[2-amino-4-(2,5-diflúor-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir 4-flúor-3-nitro-fenilamina comcloreto de 2,5-difluorbenzoila de acordo com o procedimentodo Exemplo 256A, empregando-se cloreto de 2,5-difluor-benzoila em vez de cloreto de tiofeno-2-carbonila, obtendo-se 2 , 5-diflúor-N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-benzamida que sefez então reagir de acordo com os procedimentos dos Exemplos256B è 256C para se obter o produto titulo.
Exemplo 337B
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2,5-diflúor-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 337A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 256D, empregando-se o produto do Exemplo 337A em vezdo produto do Exemplo 256C, obtendo-se éster terc-butilicodo ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(2 , 5-diflúor-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico quefoi desprotegido de acordo com o procedimento do Exemplo256E, obtendo-se o produto bruto que foi purificado porcromatografia sobre gel de sílica para se obter o produtotítulo em forma de um sal cloridrato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,28 (septet, J = 7,0Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ,7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,41-7,50 (m, 2H) , 7,52-7,61 (m,1H) , 7,69 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,8 Hz,. 1H) , 8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 9,19 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 10,80 (s, 1H) , 12,16 (br-s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z527 (M+H)+.
Exemplo 338
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-flúor-benzamida
Exemplo 338A
Ester terc-butílico do ácido {4-[2-amino-4-(2-flúor-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir 4-flúor-3-nitro-fenilamina comcloreto de 2-fluorbenzoíla de acordo com o procedimento doExemplo 256A, empregando-se cloreto de 2-fluorbenzoíla emvez de cloreto de tiofeno-2-carbonila, obtendo-se 2-flúor-N-(4-flúor-3-nitro-fenil)-benzamida que se fez então reagir deacordo com os procedimentos dos Exemplos 256B e 256C para seobter o produto título.
Exemplo 338B
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-flúor-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 338A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 256D, empregando-se o produto do Exemplo 338A em vezdo produto do Exemplo 256C, obtendo-se éster terc-butilicodo ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(2-flúor-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico que foidesprotegido de acordo com o procedimento do Exemplo 256E,obtendo-se o produto bruto que foi purificado por cromato-grafia sobre gel de silica, obtendo-se o produto titulo emforma de um sal cloridrato. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm:1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,27 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) ,7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,55-7,73 (m, 3H), 7,87(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,87 (s, 1H) ,9,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,69 (s, 1H) , 11,97 (br-s, 1H);MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Exemplo 339
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3,5-bis-trifluormetil-benzamida
Exemplo 339A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(3,5-bis-trif luormetil-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir 4-flúor-3-nitro-fenilamina comcloreto de 3,5-bis-trifluormetil-benzoila de acordo com oprocedimento do Exemplo 256A, empregando-se cloreto de 3,5-bis-trifluormetil-benzoila em vez de cloreto de tiofeno-2-carbonila, obtendo-se N-( 4-flúor-3-nitro-fenil)-3,5-bis-trifluormetil-benzamida que se fez então reagir de acordocom os procedimentos dos Exemplos 256B e 256C para se obtero produto titulo.Exemplo 339B
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3,5-bis-trifluormetil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 339A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 256D, empregando-se o produto do Exemplo 339A em vezdo produto do Exemplo 256C, obtendo-se éster terc-butilicodo ácido {4-[4-(3,5-bis-trifluormetil-benzoilamino)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico que foi desprotegido de acordo com o procedimentodo Exemplo 256E, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica para seobter o produto titulo. 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm:1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,20 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) ,4,91 (s, 2H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz,2H) , 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,7,60 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H) ,8,38 (br-s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,62 (br-s, 2H), 8,82 (d, J =8,5 Hz, 1H) , 9,88 (s, 1H), 10,70 (s, 1H)/ MS (ESI + ) m/z 627(M+H)+.
Exemplo 340
N-[4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-flúor-5-trifluormetil-benzamida
Exemplo 340A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(3-flúor-5-trifluormetil-benzoilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Fez-se reagir 4-flúor-3-nitro-fenilamina comcloreto de 3-flúor-5-trifluormetil-benzoila de acordo com oprocedimento do Exemplo 256A, empregando-se cloreto de 3-flúor-5-trifluormetil-benzoíla em vez de cloreto de tiofeno-2-carbonila, obtendo-se N- (4-flúor-3-nitro-fenil)-3-flúor-5-trifluormetil-benzamida que se fez então reagir de acordocom os procedimentos dos Exemplos 256B e 256C para se obtero produto titulo.
Exemplo 340B
N-[4-(4-Aminofenóxi)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-flúor-5-trifluormetil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 340A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 256D, empregando-se o produto do Exemplo 340A em vezdo produto do Exemplo 256C, obtendo-se o éster terc-butilicodo ácido {4-[4-(3-flúor-5-trifluormetil-benzoilamino)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi] -fenil}-carbâmico que foi desprotegido de acordo com o procedimentodo Exemplo 256E, obtendo-se o produto bruto que foipurificado por cromatografia sobre gel de silica para seobter o produto titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm:1, 32 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,20 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) ,4,90 (s, 2H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz,2H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,7,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 7,98 (br-d, J = 8,4 Hz, 1H) ,8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (br-d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18(s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 9,88 (s,1H), 10,55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+.Exemplo 341
4,4'-(4,4'-carbonilbis(azanodiil)bis(4,1-fenileno)bis(sulfanodiil))bis(N-(5-bromopiridin-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida)
Aqueceu-se o produto do Exemplo 17B (1 equiv.) até60°C com trifosgênio [carbonato de bis (triclorometila), 0,33equiv] em THF durante 3 horas. Removeu-se então o solvente avácuo, obtendo-se o isocianato bruto resultante que sedissolveu em THF e acrescentou-se o produto do Exemplo 17B(1 equiv.). Aqueceu-se a solução resultante a 60°C durante 3horas removendo-se então o solvente a vácuo. Purificou-seentão o residuo por HPLC com TFA para se obter o produtotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1R RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 12H), 3,19-3,34 (m, J = 6,99 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 7,42(d, J = 8,46 Hz, 4H), 7, 52-7, 59 (m, 4H) , 7,83 (d, J = 8,09Hz, 2H) , 7,95 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 8,04-8,10 (m, 4H), 8,12-8,21 (m, 2H), 8,51 (d, J = 2,57 Hz, 2H) , 8,79 (s, 2H), 8,97(d, J = 5,88 Hz, 2H), 9,12 (s, 2H), 10,99 (s, 2H), 11,29 (s,2H); MS (ESI+) m/z 1199 (M+H)+.
Exemplo 342
{4-[4-(5-Bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-amida do ácido piperidino-l-carboxilico
Exemplo 342A
Ester 2 , 2 , 2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoFez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 5-bromo-piridin-2-ilamina para se produzirN-(4-bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzamida de acordo com oprocedimento do Exemplo 10A, que foi tratado em seqüênciausando-se os procedimentos dos Exemplos 13A, 268B e 268Cpara se obter o produto titulo.
Exemplo 342B
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(5-Bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 342Acom o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo a 130°C durante 15 minutos. Resfriou-se entãoa mistura de reação até a temperatura ambiente e fez-seevaporar o solvente a vácuo para se obter o produto titulo.
Exemplo 342C
{4-[4-(5-Bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanilj-fenil}-amida do ácido piperidino-l-cárboxilico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 342B(1 equiv.), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2 equiv.),com piperidina (10 equiv.) em tetraidrofurano (2 mL) a 65°Cem um tubo lacrado durante 2 horas. Resfriou-se então amistura até a temperatura ambiente concentrou-se a vácuo epurificou-se o residuo resultante por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de um sal de ácido trifluora-cético. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,35 (d, J = 6,99Hz, 6H) , 1, 43-1, 64 (m, 6H) , 3, 22-3, 37 (m, 5H), 6,97 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,19 Hz,1H) , 8,07 (dd, J = 8, 82, 2, 57 Hz, 2H) , 8,14-8,18 (m, 1H) ,8,50 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,78 (s, 1H) , 8,96(d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,98 (s, 1H) , 11,24 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 697 (M+H)+.
Exemplo 343
4-(3-Benzil-ureldo)-fenilsulfanil]-N-(5-bromo-piridin-2-il) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 342B de acordocom o procedimento do Exemplo 342C, empregando-se benzila-mina em vez de piperidina, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trifluoracético. XH RMN(300 MHz, DMSO-D6) Ô ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,18-3,38 (m, 1H) , 4,31 (d, J = 5,88 Hz, 2H) , 6,75 (t, J = 5,88Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7, 20-7, 40 (m, 7H) , 7,52(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,82 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,57Hz, 1H) , 8,14-8,20 (m, 1H), 8,50 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,79(s, 1H) , 8,88 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 10,99 (s,1H), 11,36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 719/721 (M+H)+.
Exemplo 344
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(3-pentil-ureido)-fenilsulfanil]-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 342B de acordocom o procedimento do Exemplo 342C, empregando-se 1-amino-pentano em vez de piperidina, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 0,83-0,92 (m, 3H), 1,21-1,32 (m,4H) , 1,35 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 1,39-1,51 (m, 2H) , 3,08 (q,J = 6,62 Hz, 2H) , 3, 20-3, 35 (m, 1H) , 6,24 (t, J = 5,70 Hz,1H), 6,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7, 47-7, 52 (m, 2H) , 7,82 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,93 (d, J =8,82 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 9,01, 2,39 Hz, 2H) , 8,13-8,19(m, 1H), 8,50 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,77 (s,1H) , 8,96 (d, J = 9,19 Hz, 1H) , 10,98 (s, 1H) , 11,25 (s,1H); MS (ESI+) m/z 699/701 (M+H)+.
Exemplo 34 5
N- [4-(4-Dimetil-aminofenil-sulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d] pirimidin-4-ilamino) -fenil] -3-trifluormetil-benzamida
Exemplo 345A
N-[3-Amino-4-(4-dimetilamino-fenilsulfanil)-fenil]-3-trifluormetil-benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 114A de acordocom o procedimento do Exemplo 114B, empregando-se 4-dimetilamino-benzenotiol em vez de 4-hidróxi-tiofenol, redu-zindo-se em seguida o grupo nitro de acordo com o procedi-mento do Exemplo 114C para se obter o produto titulo.
Exemplo 345B
N-[4-(4-Dimetilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) - fenil ] - 3-trif luormetil-benzamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 345 Ae o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo a 130°C durante 15 minutos. Resfriou-se entãoa mistura de reação até a temperatura ambiente e fez-seevaporar o solvente a vácuo, obtendo-se um residuo, que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz3DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,88 (s, 6H) ,3,17-3,28 (m, 1H) , 6,65 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,02 (d, J =8,82 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 7,97 (d, J .= 6,99 Hz, 1H), 8,18-8,33 (m, 2H) , 8,55 (s,1H) , 8,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 10,57 (s,1H).; MS (ESI + ) m/z 699/701 (M+H)+.
Exemplo 346
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-(4-dimetilamino-fenilsulfanil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 346A
3-Amino-N-(5-bromo-piridin-2-il)-4-(4-dimetilamino-fenilsulfanil)-benzamida
Fez-se reagir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila com 5-bromo-piridin-2-ilamina para se produzirN- (4-bromo-fen.il)-4-cloro-3-nitro-benzamida de acordo com oprocedimento do Exemplo 10A, fazendo-se em seguida reagir deacordo com o procedimento do Exemplo 114B, substituindo-se4-hidróxi-tiofenol por 4-dimetilamino-benzenotiol, redu-zindo-se em seguida o grupo nitro de acordo com o procedi-mento do Exemplo 114C para se obter o produto titulo.
Exemplo 346B
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-(4-dimetilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaAqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 346Acom o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo a 130°C durante 15 minutos. Resfriou-se entãoa mistura de reação até a temperatura ambiente e fez-seevaporar o solvente a vácuo, obtendo-se um resíduo, que foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de silicapara se obter o produto titulo. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 2,95 (s, 6H), 3,24 (m, 1H) ,6,77 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,29(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 8,82 Hz, 1H) , 8,10 (m, 3H) , 8,49 (d, J = 2,57 Hz, 1H) ,8,54 (s, 1H) , 8,89 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) ,10,92 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 614/616 (M+H)+.
Exemplo 347
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-benzamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 17Bcom o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo a 130°C durante 15 minutos. Resfriou-se entãoa mistura de reação até a temperatura ambiente e fez-seevaporar o solvente a vácuo, obtendo-se um residuo, que foipurificado por cromatografia de coluna sobre gel de silicapara se obter o produto titulo. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ôppm: 1,33 (d, J = 6,26 Hz, 6H) , 1,34 (d, J = 6,98 Hz, 6H) ,3,10-3,32 (m, 2H) , 7,02-7,15 (m, 1H) , 7, 37-7, 44 (m, 1H) ,7,51 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,93(dd, J = 7,17, 1,65 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 8,06(dd, J = 9,19, 2,20 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 8,50 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8, 54-8, 66 (m, 1H), 8,76(s, 1H), 8,83-8,91 (m, 1H), 8,94 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,07(s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 10,99 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 757/759(M+H)+.
Exemplo 348
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-pirrol-l-il-fenilsulfanil)-benzamida
Uma mistura do produto do Exemplo 17B (1 equiv.) edialdeido succinico (40% em água)(3 equiv.) em tolueno/metanol em mistura a 1/1 acrescentou-se peneiras molecularesde 4a e ácido acético (0,05 equiv.). Aqueceu-se a mistura a75°C durante 30 horas, removendo-se em seguida as peneirasmoleculares 4a e o solvente a vácuo, obtendo-se um resíduo,que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. XH RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,24 (m,1H) , 6,29 (t, J = 2,2 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,7,36 (t, J = 2,2 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,60 (d,J = 8,9 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,01 (m, 1H) ,8,09 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,51 (m, 1H), 8,80(bs, 1H), 8,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 636/638 (M+H)+.
Exemplo 349
4-[6-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-tiazol-2-il-benzooxazol-5-ilsulfanil]-fenol
Exemplo 349A
5-Cloro-6-nitro-2-tiazol-2-il-benzooxazolA um frasco equipado com uma coluna vigreux seacrescentou 2-amino-4-cloro-5-nitro-fenol, tiazol-2-carbal-deido, Darco KB e xilenos. Fez-se então a mistura refluir deum dia para o outro e resfriou-se a mistura, filtrou-se eremoveu-se o solvente a vácuo. 0 sólido resultante foirecristalizado a partir de Et20 para se obter 4,76 g (63%)de um sólido de cor amarela.
Exemplo 349B
4-(6-Amino-2-tiazol-2-il-benzooxazol-5-ilsulfanil)-fenol
A um frasco equipado com uma barra de agitaçãomagnética e coluna vigreux se acrescentou o produto doExemplo 349A, 4-mercaptofenol, carbonato de potássio, eetanol. Fez-se refluir a mistura durante 2 horas adicionan-do-se em seguida dicloreto de estanho mantendo-se ao mesmotempo a mistura a 70°C. Depois de se ter aquecido de um diapara o outro, resfriou-se então a mistura e filtrou-seatravés de silica, eluindo-se com CH3OH a 10%/CHC13. Concen-trou-se então a fase orgânica a vácuo e submeteu-se apurificação por cromatografia de coluna de fase reversa (C-18) (CH3CN de 3% a 100%/H2O com TFA a 0,1%) para se obter oproduto titulo.
Exemplo 349C
4-[6-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-tiazol-2-il-benzooxazol-5-ilsulfanil]-fenol
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 349Be o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo a 130°C durante 5 minutos. Resfriou-se então amistura de reação até a temperatura ambiente e fez-seevaporar o solvente a vácuo, obtendo-se um resíduo, que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto título emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMS0-D6) ô ppm: 1,18 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 2,79-2,91 (m,1H) , 6,58 (d, J = 7,72 Hz, 2H) , 6,79 (d, J = 8,82 Hz, 1H) ,7,29 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 8,09Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,22 (s,1H), 8,90 (s, 1H), 9,09 (d, J = 8,46 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z513 (M+H)+.
Exemplo 350
4-[6-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-fenil-benzooxazol-5-ilsulfanil]-fenol
Exemplo 350A
4-(6-Amino-2-fenil-benzooxazol-5-ilsulfanil)-fenol
A um frasco equipado com uma coluna vigreux seacrescentou 2-amino-4-cloro-5-nitro-fenol, benzaldeído, DarcoKB e xilenos. Fez-se então a mistura refluir de um dia parao outro e a mistura foi resfriada, filtrada e removeu-se osolvente a vácuo. Recristalizou-se o sólido resultante apartir de Et2Ü, obtendo-se 5-cloro-6-nitro-2-fenil-benzoxazolque foi submetido ao procedimento do Exemplo 349B, substi-tuindo-se o produto do Exemplo 349A por 5-cloro-6-nitro-2-fenil-benzooxazol para se obter o produto título.
Exemplo 350B
4-[6-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-fenil-benzooxazol-5-ilsulfanil]-fenol
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 350Ae o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo a 130°C durante 5 minutos. Resfriou-se então amistura de reação até a temperatura ambiente e fez-seevaporar o solvente a vácuo, obtendo-se um residuo, que foipurificado por HPLC com TFA, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trif luoracético. 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,20-3, 30 (m,1H) , 6,80 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,46 Hz, 2H) ,7, 58-7, 68 (m, 5H) , 7,75 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H),8,18 (dd, J = 7-, 72, 1, 84 Hz, 2H) , 8,66 (s, 1H) , 8,91 (s,1H), 9,89 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 506 (M+H)+.
Exemplo 351
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxilico
Exemplo 351A
Ester etilico do ácido 5-cloro-4-nitro-tiofeno-2-carboxilico
A solução de ácido nitrico fumegante (75 mL)Resfriou-se a 10°C, acrescentando-se em seguida éster etilicodo ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico (15 g, 78,7 mmol).
Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos a 10°C,acrescentando-se em seguida gelo/água. Extraiu-se então asolução com acetato de etila e secou-se, concentrou-se entãoa vácuo e purificou-se por cromatografia de coluna usando-segel de silica, obtendo-se 10,29 g (55%) do produto titulo.
Exemplo 351B
Éster etilico do ácido 5-( 4-hidróxi-fenilsulfanil)-4-nitro-tiofeno-2-carboxilicoO produto do Exemplo 351A (1 equiv) e 4-mercaptofenol (1 equiv) foram dissolvidos em dimetilforma-mida e carbonato de césio (5 equiv) foram acrescentados.
Agitou-se a mistura resultante a 80°C durante 2,5 horas,Resfriou-se até a temperatura ambiente e acrescentou-seágua. Extraiu-se a solução com acetato de etila, secaram-seos extratos orgânicos e concentraram-se a vácuo para seobter o produto titulo.
Exemplo 351C
Ácido 5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-4-nitro-tiofeno-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 351B (1 equiv)em uma mistura de metanol/água a 3/1, acrescentando-se emseguida hidróxido de litio (5 equiv). Agitou-se a soluçãoresultante à temperatura ambiente durante 24 horas, acres-centando-se em seguida uma solução aquosa de ácido clorí-drico a IN até a solução ter um pH de 2. Extraiu-se então amistura com acetato de etila, secaram-se os extratosorgânicos e concentraram-se a vácuo para se obter o produtotitulo.
Exemplo 351D
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 5- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil) -4-nitro-tiofeno-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 351C em dicloro-metano, acrescentando-se em seguida uma solução de cloretode oxalila e uma quantidade cataliticas de dimetilformamida.
Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas,acrescentando-se em seguida 3-bromoanilina e piridina.Agitou-se a solução resultante à temperatura ambientedurante 20 horas, acrescentando-se então água e extraindo-sea solução com acetato de etila, secando-se os extratosorgânicos e concentrando-se a vácuo, obtendo-se o produtobruto, que foi purificado por cromatografia de gel de silicapara se obter o produto titulo.
Exemplo 351E
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 4-amino-5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-tiofeno-2-carboxilico
Aqueceu-se uma solução do produto do Exemplo 351D(1 equiv) , pó de ferro (5 equiv) e cloreto de amônio (3equiv) em uma mistura de tetraidrofurano, água e etanol atérefluxo durante 3 horas. Resfriou-se a mistura até atemperatura ambiente, filtrou-se através de um chumaço decelite, que se lavou com etanol e concentrou-se o filtradoresultante a vácuo. Dissolveu-se então o material em água eextraiu-se com acetato de etila, secou-se a fase orgânica econcentrou-se a vácuo para se obter o produto titulo.
Exemplo 351F
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxilico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 351Ee o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo pré-aquecido a 130°C durante 20 minutos. Amistura de reação Resfriou-se então até a temperaturaambiente e fez-se evaporar o solvente a vácuo, obtendo-se umresiduo, que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético.XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H),3,28 (qq, 1H) , 6,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7, 23-7, 42 (m, 4H) ,7,61-7,72 (m, J = 2,94 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H),7,96-8,01 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) , 8,94 (d, J =8,46 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 594 (M+H)+.
Exemplo 352
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 5- ( 4-hidróxi-fenilsulfanil) -4-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxilico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 351Ee o produto do Exemplo 9B em ácido acético glacial em umbanho de óleo pré-aquecido a 130°C durante 20 minutos. Amistura de reação Resfriou-se então até a temperaturaambiente e fez-se evaporar o solvente a vácuo, obtendo-se umresiduo, que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético.1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 2,72 (s, 3H), 6,75 (d, J =8,82 Hz, 2H) , 7, 25-7, 37 (m, 4H), 7, 62-7,76 (m, 2H) , 8,00 (s,1H) , 8,12 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,09 Hz, 1H),9,91 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 10,82 (s, 1H) / MS (ESI + ) m/z565 (M+H)+.
Exemplo 353
Fenilamida do ácido 5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxilicoExemplo 353A
Fenilamida do ácido 4-amino-5-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-tiofeno-2-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 351C comanilina de acordo com o procedimento do Exemplo 351D,empregando-se anilina em vez de 3-bromoanilina, reduzindo-seem seguida o grupo nitro de acordo com o procedimento doExemplo 351E para se obter o produto titulo.
Exemplo 353B
Fenilamida do ácido 5-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxilico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 353Ae o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo pré-aquecido a 130°C durante 20 minutos.
Resfriou-se então a mistura de reação até a temperaturaambiente e fez-se evaporar o solvente a vácuo, obtendo-se umresiduo, que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético.1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,3,28 (qq, 1H), 6,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,23-7, 42 (m, 4H) ,7,61-7,72 (m, J = 2,94 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,96-8,01 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,94 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 10,42 (s, 1H), 11,13 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 514 (M+H)+.
Exemplo 354
Fenilamida do ácido 4-[7-(l-hidróxi-l-metil-etil)-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino]-5-(4-hidróxi-fenilsulfanil) -tiofeno-2-carboxilicoAqueceu-se lentamente uma mistura do produto doExemplo 353A e do produto do Exemplo 8E em ácido acéticoglacial (durante 20 minutos) da temperatura ambiente a dobanho de óleo a 130°, sendo então mantida a esta temperaturadurante 20 minutos. Resfriou-se então a mistura de reaçãoaté a temperatura ambiente e fez-se evaporar o solvente avácuo, obtendo-se um residuo, que foi purificado por HPLCcom TFA, obtendo-se o composto titulo em forma de um sal deácido trifluoracético. *H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,56(s, 6H), 6,75 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,11 (t, J = 7,35 Hz,1H), 7,26-7,44 (m, 4H), 7,68 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 8,10 (s,1H) , 8,15 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 9,02 (d, J =8,82 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 11,26 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 530 (M+H)+.
Exemplo 355
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 5-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxilico
Exemplo 355A
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 4-amino-5-(3-hidróxi-fenilsulfanil)-tiofeno-2-carboxilico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 351B com 3-mercaptofenol de acordo com o procedimento do Exemplo 351C,empregando-se 3-mercaptofenol em vez de 4-mercaptofenol,fazendo-se em seguida reagir de acordo com os procedimentosdo Exemplo 351D e 828E para se obter o produto titulo.Exemplo 355B
(3-bromo-fenil)-amida do ácido 5- (3-hidróxi-fenilsulfanil) -4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 355 Ae o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo pré-aquecido a 130°C durante 20 minutos.Resfriou-se então a mistura de reação até a temperaturaambiente e fez-se evaporar o solvente a vácuo, obtendo-se umresiduo, que foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético.XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H),3,26 (m, 1H), 6,66 (m, 3H) , 7,08 (t, J = 7,91 Hz, 1H) , 7,32(m, 2H) , 7,72 (m, 2H) , 8,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,76 (s,1H), 8,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,50 (s, 1H) ,10,82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 592/594 (M+H)+.
Exemplo 356
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[5-(3-bromo-fenilcarbamoil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofen-2-ilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Exemplo 356A
Ácido 5-cloro-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 351A (1 equiv)em uma mistura de metanol/água a 3/1, acrescentando-se emseguida hidróxido de litio (5 equiv). Agitou-se a soluçãoresultante à temperatura ambiente durante 24 horas, acres-centando-se então uma solução aquosa de ácido clorídrico aIN até o pH da solução atingir 2. Extraiu-se então a misturacom acetato de etila, secaram-se os extratos orgânicos econcentraram-se a vácuo para se obter o produto título.
Exemplo 356B
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 5-cloro-4-nitro-tiofeno-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 356A em diclo-rometano, acrescentando-se em seguida a solução de cloretode tionila e uma quantidade catalítica de dimetilformamida.
Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas,removendo-se em seguida o solvente a vácuo. Dissolveu-seentão o resíduo em tolueno e acrescentou-se 3-bromoanilina.
Aqueceu-se a solução resultante com refluxo durante 2 horas,acrescentando-se em seguida hexanos e filtrando-se atravésde papel de filtro, concentrando-se o filtrado a vácuo parase obter o produto título.
Exemplo 356C
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 5- (4-amino-fenilsulfanil)-4-nitro-tiofeno-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 356B em dimetil-formamida e acrescentou-se 4-aminofenol, acrescentando-seentão carbonato de césio. Agitou-se a solução resultantedurante 3 horas, diluindo-se em seguida a solução com água,acrescentando-se então uma solução aquosa de ácidoclorídrico a IN até o pH da solução atingir 3. Coletou-se osólido que se formou por filtração e secou-se em um forno devácuo para se obter o produto título.Exemplo 356D
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[3-amino-5-(3-bromo-fenilcarbamoil)-tiofen-2-ilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Ao produto do Exemplo 356C dissolvido em diclo-rometano acrescentou-se piridina, acrescentando-se emseguida gota a gota cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila.
Agitou-se a solução resultante durante 4 horas, concen-trando-se então a vácuo. Verteu-se a mistura em água,ajustou-se o pH da solução para 5 com uma solução aquosa deácido clorídrico a IN, agitando-se a solução resultantedurante 30 minutos e coletando-se o sólido resultante esecando-se, reduzindo-se em seguida o grupo nitro de acordocom o procedimento descrito no Exemplo 356E para se obter oproduto titulo.
Exemplo 356E
Ester 2,2,2-tricloro etilico do ácido {4-[5-(3-bromo-fenilcarbamoil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofen-2-ilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 356Dcom o produto do Exemplo 8E em ácido acético glacial em umbanho de óleo pré-aquecido a 130°C durante 20 minutos.
Resfriou-se então a mistura de reação até a temperaturaambiente e fez-se evaporar o solvente a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido acético. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,33 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,13-3,28 (m, 1H) , 4,93 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,32(d, J = 6,25 Hz, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,63 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 7,70 (dt, J = 4, 50, 2, 39 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,23(s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,12 (s,1H), 10,28 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,96 (s, 2H).
Exemplo 357
(3-Bromo-fenil)-amida do ácido 5-(4-amino-fenilsulfanil)-4-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 356E (1 equiv)em THF/água, acrescentando-se em seguida uma solução aquosade hidróxido de sódio a IN (3 equiv) , a mistura a 60°Cdurante 2 horas, acrescentando-se em seguida água eextraindo-se com acetato de etila. Secaram-se os extratosorgânicos e concentraram-se a vácuo, obtendo-se um residuoque foi purificado por HPLC com TFA, obtendo-se o compostotitulo em forma de um sal de ácido trif luoracético. """H RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,30(dq, J = 6,89 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 7, 25-7, 37 (m, 2H), 7,67 (dt, J = 4,32, 2,39Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 8,05 (s,1H), 8,92 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,39 (s, 1H),11,39 (s, 1H).
Exemplo 358
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-{4-[4-(3,7,12-triidróxi-10,13-dimetil-hexadecaidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoilamino]-fenilsulfanil}-benzamida
Exemplo 358A
Ácido 4-(3,7,12-triformilóxi-10,13-dimetil-hexadecaidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanóicoPreparado de acordo com o procedimento de JACS 571393 (1935). Aqueceu-se uma solução de ácido eólico (5,00 g,12,24 mmol) em ácido fórmico a 96% (10 mL) a 55°C durante 5horas, fazendo-se então evaporar até secar por evaporaçãorotativa a 55°. Absorveu-se a espuma branca em etanol a 95%fervente (50 mL) e tratou-se com água (60 mL) a uma taxatal, que fosse mantida a solução. Agitou-se a soluçãomagneticamente à medida que se deixava a mesma se resfriaraté a temperatura ambiente, deixando-se então a misturarepousar de um dia para o outro. Coletou-se o sólido brancopor filtração a vácuo e lavou-se com uma mistura de etanol a95% (10 mL) e água (8,3 mL) ; repetiu-se a lavagem uma vez.Secando-se em um forno a vácuo a 80° durante 2 horas,obteve-se o composto titulo (4,683 g, 9,51 mmol, 78%).
Exemplo 358B
Ester 17-(3-{4-[4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenilcarbamoil}-1-metil-propil)-3,7-diformilóxi-10,13-dimetil-hexadecaidro-ciclopenta[a]fenahtren-12-ilico do ácido fórmico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 358A(200 mg, 0, 406 mmol) em benzeno anidro (4 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio com cloreto de oxalila (0,40 mL,4,588 mmol) gota a gota, e agitou-se a reação à temperaturaambiente durante duas horas. Removeu-se o solvente porevaporação rotativa, fez-se co-evaporar com cloreto demetileno, e secou-se a vácuo em uma espuma branca. Acres-centou-se uma solução do cloreto ácido em tetraidrofuranoanidro (2,5 mL) a uma suspensão do produto do Exemplo 17B(158,7 mg, 0,2706 mraol) e piridina (0,20 mL, 2,47 mmol) emtetraidrofurano (2,5 mL). Agitou-se a solução sob nitrogênioà temperatura ambiente durante três horas, fazendo-se entãoevaporar por evaporação rotativa. A purificação porcromatografia flash sobre gel de silica com um gradiente de3% a 4% de metanol/cloreto de metileno resultou no compostotitulo em forma de um sólido amarelo (167 mg, 0,157 mmol,58%) .
Exemplo 358C
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-{4-[4-(3,7,12-triidróxi-10,13-dimetil-hexadecaidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoilamino]-fenilsulfanil}-benzamida
Suspendeu-se o produto do Exemplo 358B (162 mg,0,1527 mmol) em metanol (2 mL) e tratou-se com 10% hidróxidode sódio em metanol (2 mL) , sonicou-se rapidamente para seobter a dissolução, e agitou-se à temperatura ambientedurante uma hora. Removeu-se o solvente por evaporaçãorotativa a vácuo e absorveu-se o residuo em acetato de etila(150 mL) e água (50 mL). Ajustou-se o pH da fase aquosa para5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN esepararam-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água (50mL) e salmoura (50 mL), secando-se então sobre sulfato desódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se por evaporaçãorotativa. A purificação por cromatografia flash sobre gel desilica com um gradiente de 8% a 10% de metanol/cloreto demetileno resultou no composto titulo (137 mg, .0,140 mmol,92%). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 0,60 (s, 3H) , 0,81(s, 3H) , 0,98 (d, J = 5,88 Hz, 3H), 1,12-2,52 (m, 24H), 1,33(d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,12-3,31 (m, 2H), 3,55-3,69 (m, 1H),3, 75-3-87 (m, 1H) , 4,02 (d, J = 3,31 Hz, 1H) , 4,13 (d, J =3,68 Hz, 1H) , 4,32 (d, J = 4,41 Hz, 1H), 6, 89-7, 05 (m, 1H) ,7, 40 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7, 57-7, 66 (m, 1H) , 7,68 (d, J =8,46 Hz, 2H), 7,81-7,95 (m, 1H) , 8,01-8,12 (m, 2H) , 8,16 (d,J = 8,82 Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8, 53-8, 67 (m,1H) , 8, 76-8, 96 (m, 1H) , 10,09 (s, 1H) , 10,21 (br s, 1H) ,10,97 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 977/979 (M+H)+.
Exemplo 359
Ester metílico do ácido 4-(3-{4-[-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenilcarbamoilóxi}-7,12-diidróxi-10,13-dimetil-hexadecaidro-ciclopenta [a]fenantren-17-il)-pentanóico
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 17B(100 mg, 0,1705 mmol) em tetraidrofurano anidro (2,5 mL) sobuma atmosfera de nitrogênio com piridina anidra (0,041 mL,0,512 mmol) e a solução de (24) éster metilico do ácido7a, 12a-diidróxi-3à-clorocarbonilóxi-5a-colanóico (124 mg,0,256 mmol, preparado de acordo com o procedimento em JACS119(4) 640 (1997)), em tetraidrofurano (0,5 mL). Agitou-se areação à temperatura ambiente durante 16 horas e removeu-seo solvente por evaporação rotativa a vácuo. A purificaçãopor cromatografia flash sobre gel de silica com um gradientede 3% a 4% de metanol/cloreto de metileno, resultou nocomposto titulo em forma de um sólido amarelo (108 mg, 0,104mmol, 61%).. 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 0,60 (s, 3H) ,0,86 (s, 3H) , 0,92 (d, J = 6,25 Hz, 3H), 0, 96-2, 64 (m, 24H) ,1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,15-3,32 (m, 1H), 3,57 (s, 3H),3,61-3,68 (m, 1H), 3, 76-3, 88 (m, 1H) , 4,12 (d, J = 3,31 Hz,1H) , 4,16 (d, J = 3,31 Hz, 1H) , 4, 35-4, 55 (m, 1H) , 6,94 (d,J = 8,09 Hz, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz,2H), 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,72, 1,47 Hz,1H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,13-8,22 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,21Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,82 (s,1H) , 10,20 (s, 1H) , 10,97 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 1035/1037(M+H)+.
Exemplo 360
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 4-trifluormetil-cicloexano carboxilico
Exemplo 360A
[3-Amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-fenil]-amida do ácido4-trifluormeti1-cicloexano carboxilico
Sintetizou-se o composto titulo fazendo-se reagir4-flúor-3-nitro-fenilamina com cloreto de 4-trifluormetil-cicloexano-carbonila de acordo com o procedimento do Exemplo255A, empregando-se cloreto de 4-trifluormetil-cicloexano-carbonila em vez de cloreto de furano-2-carbonila, fazendo-se então reagir o material resultante de acordo com oprocedimento dos Exemplos 255B e 255C para se obter oproduto titulo.
Exemplo 360B
[4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do. ácido 4-trifluormetil-cicloexano-carboxilicoFez-se reagir o produto do Exemplo 360A com oproduto do Exemplo 8E de acordo com o procedimento doExemplo 255D, empregando-se o produto do Exemplo 360A em vezdo produto do Exemplo 255C, obtendo-se o produto bruto quefoi purificado por cromatografia de coluna sobre gel desilica para se obter o produto titulo. XH RMN (300 MHz,DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz,. 6H), 1,51-1,80 (m, 6H),1, 90-2, 04 (m, 2H), 2,20-2,41 (m, 1H) , 2,64 (br-t, J = 4,0Hz, 1H), 3,21 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,7,41 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz,1H), 9,69 (s, 1H), 9,97 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) ; MS (ESI + )m/z 582 (M+H)+.
Exemplo 361
{4-[4-(4-Brorno-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-amida do ácidopiperidino-l-carboxilico
Exemplo 361C
4-(4-Amino-fenóxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-nitro-benzamida
Aqueceu-se uma mistura de 4-(4-aminofenóxi)-N-(4-bromofenil)-3-nitrobenzamida (3,55 g, 0,01 mol), 4-amino-fenol (1,09 g, 0,01 mol), hidróxido de potássio (1,12 g,0,02 mol) e 10 mL de DMSO em um tubo lacrado por microondasa 100°C durante 25 minutos. Deixou-se a mistura de reação seresfriar, verteu-se em 300 mL de água e ajustou-se o pH para6 por adição de HC1 a 1M. Agitou-se a mistura durante 30minutos, filtrou-se, e secou-se o sólido coletado a vácuo,obtendo-se o composto titulo (4,2 g, 98%).
Exemplo 361D
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-2-nitro-fenóxi]-fenil}-carbâmico
A uma mistura do produto do Exemplo 361C (4,2 g,9,8 mmol) e piridina (1,6 g, 1,62 mL, 20 mmol) em dicloro-metano (100 mL) acrescentou-se gota a gota cloroformiato de2,2,2-tricloroetila (2,29 g, 10,8 mmol) durante 30 minutos.
Agitou-se a mistura de reação durante 4 horas, concentrou-see verteu-se o resíduo em 200 mL de água ajustando-se o pHpara 5 com HC1 a 1M. Agitou-se a mistura durante 30 minutos,filtrou-se, e secou-se o sólido coletado a vácuo, obtendo-seo composto titulo (6,0 g, 98%) .
Exemplo 361E
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 361D(6,0 g, 10,0 mmol), pó de ferro (2,8 g, 50 mmol, 5 equiv, deAcros, reduzido eletroliticamente, reagente, pó) , e cloretode amônio (0,81 g, 15,0 mmol, 1,5 equiv) em tetraidrofurano/etanol/água (60/60/20 mL) com refluxo durante 5 horas.Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente efiltrou-se através de Celite, enxaguando-se o chumaço decelite com 50 mL de etanol. Fez-se evaporar o filtradoresultante a pressão reduzida e o residuo foi repartidoentre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL) . Extraiu-sea fase aquosa com acetato de etila (2 x 100 mL) . Lavaram-seas fases orgânicas combinadas com salmoura (50 mL), secou-sesobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, e fez-seevaporar a pressão reduzida, obtendo-se o composto título(4,71 g, 83%) em forma de um sólido marrom claro.
Exemplo 361F
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura dos produtos do Exemplo361E (2,39 g, 4,2 mmol) e do Exemplo 8E (N'-(3-ciano-6-isopropil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina) (0,91 g,4,2 mmol) em 10 mL de ácido acético glacial em um banho deóleo pré-aquecido a 140°C durante 45 minutos. Resfriou-se amistura de reação, fez-se evaporar a vácuo e repartiu-se oresíduo entre acetato de etila (250 mL) e água (100 mL) .Lavou-se então a fase orgânica com solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e em seguida salmoura, secou-sesobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, e fez-seevaporar a pressão reduzida. Triturou-se o resíduo resultantecom metanol, filtrou-se, e secou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto título (2,0 g, 64%) em forma de um sólido bege. MS(ESI+) m/z 743/745 (M+H)+. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-U6) ô ppm:1,31 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,10-3,27 (m, 1H), 4,93 (s, 2H) ,6,93-7,05 (m, 3H), 7,39-7,62 (m, 5H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 8,17 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,09 Hz, 1H) ,10,08 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,35 (s, 2H).Exemplo 361G
{4-[4-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-fenil}-amida do ácidopiperidino-1-carboxllico
Tratou-se o produto do Exemplo 361F (74 mg, 0,1mmol) em tetraidrofurano (1 mL) com 1,8-diazobiciclo[5,4,0] undec-7-eno (30 uL, 0,2 mmol) e piperidina (85 mg,1,0 mmol) e aqueceu-se a 60°C durante 1 hora em um tubolacrado. Resfriou-se a mistura de reação concentrou-se e oproduto bruto foi purificado por HPLC preparatória de fasereversa em uma coluna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7um de tamanho de particula) usando-se um gradiente de 10% a100% de acetonitrila/ácido trifluoracético a 0,1% em águadurante 8 minutos (10 minutos de tempo de reação) a uma taxade fluxo de 40 mL/min, obtendo-se o composto titulo em formade um sal de ácido trif luoracético (0,04 g, 59%). 1R RMN(300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 1,42-1,66 (m, 6H) , 3, 22-3, 32 (m, 1H), 3, 36-3, 43 (m, 4H) , 6,98 (t,J = 9,01 Hz, 3H) , 7,47 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,54 (d, J =8, 82 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,98 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 2,21Hz, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 8,46 Hz,1H), 10,38 (s, 1H), 11,30 (s, 1H); (ESI+) m/z 680/682(M+H)+.
Exemplo 362
N-(4-Bromo-fenil)-4- [4- (3-ciclopentil-ureido)-fenóxi]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaPreparou-se o composto titulo como no Exemplo361G, empregando-se ciclopentilamina (85 mg, 1,0 mmol) emvez de piperidina, obtendo-se um sal de ácido trifluoracético,..(42 mg, 62%). (ESI + ) m/z 680/682 (M+H) + . 1ti RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1, 34-1, 43 (m,2H) , 1,46-1,71 (m, 4H) , 1, 74-1, 92 (m, 2H) , 3,12-3,31 (m,1H), 3,78-4,00 (m, 1H), 6,14 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 6,93-7,02(m, J = 9,01, 2,76 Hz, 3H), 7,38 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,54(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7,96 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H) , 8,14 (d, J= 2,21 Hz, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,94 (d, J =8,82 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,18 (s, 1H) .
Exemplo 363
4-[4-(3-Benzil-ureído)-fenóxi]-N-(4-bromo-fenil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo361G, empregando-se benzilamina (107 mg, 1,0 mmol) em vez depiperidina, obtendo-se um sal de ácido trifluoracético (45mg, 64%). (ESI+) m/z 702/704 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,18-3,35 (m, 1H) ,4,29 (d, J = 5,88 Hz, 2H) , 6,61 (t, J = 6,07 Hz, 1H) , 6,98(d, J = 8,82 Hz, 3H), 7,17-7,38 (m, 5H) , 7,42 (d, J = 8,82Hz, 2H), 7,52-7, 56 (m, 2H) , 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,81(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1H) , 8,14d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H), 8,84 (s, 1H) , 8,94 (d, J= 8,82 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,21 (s, 1H).Exemplo 364
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[4-(5-Bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Exemplo 364A
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-cÍoro-3-nitro-benzamida
Fez-se refluir uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoila (22,0 g, 0,1 mol) e 2-amino-5-bromopiridina(17,3 g, 0,1 mol) em tolueno (250 mL) durante 4 horas,permitindo que HC1 gasoso escapasse do recipiente de reaçãoatravés de um condensador aberto, resfriado por água.Resfriou-se. a mistura de reação até a temperatura ambiente,diluiu-se com hexanos (200 mL) e filtrou-se, obtendo-se ocomposto titulo (33,9 g, 95%).
Exemplo 364B
4- ( 4-Amino-f enilsulf anil) -N- (5-bromo-piridin-2-.il) -3-nitro-benzamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 364A(24,2 g, 0,0678 mol), 4-amino-benzenotiol (12,7 g, 0,102mol, 1,5 equiv.), e acetato de sódio tri-hidratado (46,1 g,0, 339 mol, 5,0 equiv.) em 500 mL de etanol com refluxo sobnitrogênio com agitação durante 2 horas. Deixou-se então amistura de reação se resfriar até a temperatura ambiente eacrescentaram-se 200 mL de água. Agitou-se a mistura durante30 minutos, filtrou-se, e secou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (29,8 g, 99%).Exemplo 364C
Ester 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {4-[ 4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma mistura do produto do Exemplo 364B(27,5 g, 0,0618 mol) e piridina (7,73 g, 7,50 mL, 0,0927mol, 1,5 equiv. ) em diclorometano (500 mL) à temperaturaambiente. A esta mistura acrescentou-se lentamente, gota agota 2,2,2-tricloroetil cloroformiato (17,0 g, 10,8 mL,0,0803 mol, 1,3 equiv.) durante 30 minutos. Agitou-se amistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas,precipitando durante este tempo o produto em forma de umsólido amarelo. Filtrou-se a mistura e enxaguou-se o bolo dofiltro com diclorometano (100 mL) e secou-se a vácuo,obtendo-se o composto titulo (35,3 g, 92%) em forma de umsólido amarelo.
Exemplo 364D
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[2-amino-4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 364C(1, 63 g, 2,63 mmol) , pó de ferro (0, 737 g, 13,1 mmol, 5equiv., de Acros, eletroliticamente reduzido, reagente, pó),e cloreto de amônio (0,211 g, 3,94 mmol, 1,5 equiv.) emtetraidrofurano/etanol/água (30/30/10 mL) com refluxo durante2,5 horas. A mistura de reação Resfriou-se até a temperaturaambiente e filtrou-se através de Celite, enxaguando-se ochumaço de celite com 50 mL de etanol. Fez-se evaporar ofiltrado resultante a pressão reduzida e o residuo foirepartido entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL) .Lavou-se a fase aquosa com acetato de etila (2 x 100 mL) .Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura (50mL), secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se, e fez-se evaporar a pressão reduzida, obtendo-se ocomposto titulo (1,48 g, 95%) em forma de um sólido ligei-ramente amarelo.
Exemplo 364E
Ester 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura dos produtos do Exemplo364D (3,05 g, 5,16 mmol) e do Exemplo 8E (N'-(3-ciano-6-isopropil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina) (1,34 g,6,20 mmol, 1,2 equiv.) em 25 mL de ácido acético glacial emum banho de óleo pré-aquecido a 140°C durante 45 minutos.
Resfriou-se a mistura de reação, fez-se evaporar a vácuo erepartiu-se o residuo entre acetato de etila (250 mL) e água(100 mL) . Lavou-se então a fase orgânica com solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e em seguida salmoura,secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, efez-se evaporar a pressão reduzida. Triturou-se o residuoresultante com metanol, filtrou-se, e secou-se a vácuo,obtendo-se o composto titulo (3,10 g, 79%) em forma de umsólido bege. MS (ESI + ) m/z 762/764 (M+H)+; lH RMN (300 MHz,DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,16-3,26 (m,1H), 4,97 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,59 (s5 2H), 7,86 (s, 1H) , 8,01-8,10 (m, 3H) , 8,15-8,20 (m,1H), 8,50 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,84 (s, 1H),10,23 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,94 (s, 1H).
Exemplo 365
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-[3-((R)-1-fenil-etil)-ureldo]-fenilsulfanil)-benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 364E (152 mg, 0,2mmol) em tetraidrofurano (2 mL) com 1,8-diazobiciclo[5, 4, 0]undec-7-eno (60 uL, 0,4 mmOl ) e (R)-(+)-a-metilben-zilamina (121 mg, 1,0 mmol) e aqueceu-se a 60°C durante 1hora em um tubo lacrado. Resfriou-se a mistura de reação,concentrou-se e purificou-se o residuo por HPLC preparatóriaem uma coluna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 um detamanho de partícula) usando-se um gradiente de 10% a 100%de acetonitrila: solução aquosa de acetato de amônio (10 mM)durante 12 minutos (15 minutos de tempo de teste) a uma taxade fluxo de 70 mL/minuto, obtendo-se o composto titulo (21mg, 14%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,33 (d, J = 6,99Hz, 6H) , 1,40 (d, J = 6,62 Hz, 3H) , 3,22 (m, 1H) , 4,82 (m,1H) , 6,73 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 6,90 (s, br, 1H) , 7,24 (m,1H) , 7,35 (m, 6H), 7,48 (m, 2H), 7,63 (s, br, 1H) , 7,86 (s,br, 1H) , 8,04 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2,57 Hz,1H) , 8,17 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H),8,66 (s, 1H) , 8,86 (s, br, 1H) , 10,28 (s, 1H) , 10,95 (s,1H); (ESI+) m/z 733, 735 (M+H)+.Exemplo 366
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-{4-[3-((S)-1-fenil-etil)-ureído]-fenilsulfanil}-benzamida
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se (S)-(-)-a-metilbenzilamina (121 mg, 1,0 mmol)em vez de (R)-(+)-a-metilbenzilamina, obtendo-se um sólidoamarelo (29 mg, 20%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,34(d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,40 (d, J = 6,99 Hz, 3H) , 3,22 (m,1H) , 4,82 (m, 1H) , 6,72 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 6,90 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 7,25 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,48 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,46 Hz,1H), 8,04 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,57 Hz, 1H),8,16 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,66(s, 1H) , 8,87 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H) , 10,95 (s,1H); (ESI+) m/z 733, 735 (M+H)+.
Exemplo 367
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(3-tiofen-2-ilmetil-ureido) -fenilsulfanil]-benzamida
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se 2-tiofeno-metilamina (113 mg, 1,0 mmol) em vezde (R)-a-ex-metilbenzilamina, obtendo-se um sólido amarelo(57 mg, 39%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J =6,62 Hz, 6H), 3,21 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 6,78(t, J = 6,07 Hz, 1H) , 6,95 (m, 3H), 7,37 (m, 3H) , 7,52 (d, J= 8,82 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,82Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,17 (m, 1H) , 8,49 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) ,8,86 (m, 2H), 10,19 (s, 1H) , 10,96 (s, 1H); (ESI + ) m/z 725,727 (M+H)+.
Exemplo 368
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(3-tiofen-3-ilmetil-ureído)-fenilsulfanil]-benzamida
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se 3-tiofenometilamina (113 mg, 1,0 mmol) em vezde (R)-(+)-a-metilbenzilamina, obtendo-se um sólido amarelo(31 mg, 21%). XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 1,33 (d, J =6,99 Hz, 6H), 3,22 (m, 1H), 4,29 (d, J = 5,52 Hz, 2H) , 6,66(t, J = 5,70 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 4,80 Hz, 1,47 Hz, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,50 (m, 3H) , 7,63(d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 2,57 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,17 (m, 1H) ,8,49 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) , 8,88(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 10,96 (s, 1H) ; (ESI + )m/z 725 727 (M+H)+.
Exemplo 369
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4- [4- (3-furan-2-ilmetil-ureido)-fenilsulfanil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se 2-furfurilamina (97 mg, 1,0 mmol) em vez de(R)-(+)-a-metilbenzilamina, obtendo-se um sólido amarelo (19mg, 13%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 6,99Hz, 6H), 3,22 (m, 1H), 4,30 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 6,26 (d, J= 2,57 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 3,31, 1,84 Hz, 1H), 6,65 (t, J= 5,70 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,59 (dd, J = 1,84 Hz,0,99 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,16 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) ,8,80 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,19 (s, 1H) ,10,96 (s, 1H); (ESI+) m/z 709, 711 (M+H)+.
Exemplo 370
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-[4-(3-furano-3-ilmetil-ureido)-fenilsulfanil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se 3-furfurilamina (97 mg, 1,0 mmol) em vez de(R)-(+)-a-metilbenzilamina, obtendo-se um sólido amarelo (58mg, 41%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8. ppm 1,33 (d, J = 6,99Hz, 6H) , 3,22 (m, 1H) , 4,13 (d, J = 5,52 Hz, 2H) , 6,46 (m,1H) , 6,52 (t, J = 5,88 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 8,46 Hz, 1H),7,36 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,61(m, 3H) , 7,87 (d, 3 = 8,46 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,07 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,49 (d, J =2,57 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 10,96 (s, 1H); (ESI + ) m/z 709, 711(M+H)+.
Exemplo 371
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-{4- [3- (2-etóxi-etil)-ureido]-fenilsulfanil}-37(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaPreparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se 2-etóxi-etilamina (89 mg, 1,0 mmol) em vez de(R) - ( + ) -oí-metilbenzilamina. O produto bruto foi purificadopor HPLC preparatória de fase reversa em uma coluna WatersSymmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 um de tamanho de partícula)usando-se um gradiente de 10% a 100% de acetonitrila/soluçãoaquosa a 0,1% de ácido trifluoracético durante 8 minutos (10minutos de tempo de passagem) a uma taxa de fluxo de 40mL/min, obtendo-se o composto titulo em forma de um sal deácido trifluoracético (60 mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,14 (t, J = 6,99 Hz, 3H) , 1,36 (d, J = 6,99 Hz,6H) , 3,26 (m, 3H) , 3,46 (m, 4H) , 6,29 (t, J = 5,52 Hz, 1H),6,96 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,48(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,21Hz, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,50 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,78 (s,1H) , 8,84 (s, 1H), 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H) ,11,34 (s, 1H); (ESI+) m/z 701, 703 (M+H)+.
Exemplo 372
Ester benzilico do ácido {4-[ 4-(5-Bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se álcool benzilico (108 mg, 1,0 mmol) em vez de(R)-(+)-a-metilbenzilamina. O produto bruto foi purificadopor HPLC preparatória de fase reversa em uma coluna WatersSymmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 um de tamanho de partícula)usando-se um gradiente de 10% a 100% de acetonitrila/soluçãoaquosa a 0,1% de ácido trifluoracético durante 8 minutos (10minutos de tempo de teste) a uma taxa de fluxo de 40 mL/min,obtendo-se o composto titulo em forma de um sal de ácidotrif luoracético (26 mg, 16%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ôppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,26 (m, 1H), 5,17 (s, 2H) ,6,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,54 (m, 2H), 7,79(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,05 (d, J= 2,57 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,16 (m, 1H) ,8,50 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 10,98 (s, 1H) , 11,16 (s, 1H); (ESI + )m/z 720,. 722 (M+H)+.
Exemplo 373
Ester tiofen-2-ilmetilico do ácido {4-[4-(5-Bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se 2-tiofeno metanol (114 mg, 1,0 mmol) em vez de(R)-(+)-a-metilbenzilamina. O produto bruto foi purificadopor HPLC preparatória de fase reversa em uma coluna WatersSymmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 um de tamanho de partícula)usando-se um gradiente de 10% a 100% de acetonitrila/soluçãoaquosa a 0,1% de ácido trifluoracético durante 8 minutos (10minutos de reação) a uma taxa de fluxo de 40 mL/min,obtendo-se o composto titulo em forma de um sal de ácidotrifluoracético (33 mg, 20%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,28 (m, 1H), 5,34 (s, 2H) ,7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,53(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 5,13, 1,83Hz, 1H) , 7,86(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 2,57 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,16 (m, 1H) ,8,51 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,83 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 10,03 (s, 1H), 11,01 (s, 1H) , 11,50 (s, 1H) ; (ESI + )m/z 726, 728 (M+H)+.
Exemplo 374
Ester butílico do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
O composto titulo como no Exemplo 365, empregando-se 1-butanol (74 mg, 1,0 mmol) em vez de (R) - ( + )-a-metilben-zilamina. O produto bruto foi purificado por HPLC prepara-tória de fase reversa em uma coluna Waters Symmetry C8 (25mm x 100 mm, 7 um de tamanho de partícula) usando-se umgradiente de 10% a 100% de acetonitrila/solução aquosa a0,1% de ácido trifluoracético durante 8 minutos (10 minutosde passagem) a uma taxa de fluxo de 40 mL/min, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um sal de ácido trifluoracético(42 mg, 26%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 0,92 (t, J =7, 35 Hz, 3H) , 1,37 (m, 8H), 1,61 (m, 2H), 3,26 (m, 1H) , 4,10(t, J = 6,62 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,46 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 2,21 Hz,1H), 8,08 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,16 (m, 1H), 8,50 (d, J =2, 57 Hz, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 9,87(s, 1H) , 10,99 (s, 1H) , 11,20 (s, 1H) ; (ESI + ) m/z 686, 688(M+H)+.Exemplo 375
Ester tetraidro-furano-2-ilmetílico do ácido { 4-[4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se tetraidrofurano-2-il-metanol (101 mg, 1,0mmol) em vez de (R)-(+)-a-metilbenzilamina. O produto brutofoi purificado por HPLC preparatória de fase reversa em umacoluna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 um de tamanhode partícula) usando-se um gradiente de 10% a 100% deacetonitrila/solução aquosa a 0,1% de ácido trifluoracéticodurante 8 minutos (10 minutos de passagem) a uma taxa defluxo de 40 mL/min, obtendo-se o composto titulo em forma deum sal de ácido trif luoracético (89 mg, 52%) . XH RMN (300MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,60 (m,1H) , 1,82 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,66 (m, 1H) ,3,77 (m, 1H) , 4,05 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,40(d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,82 Hz, 1H), 7,90 (d, J =8,82 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,21Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,16 (m, 1H) , 8,50 (d, J= 2,57 Hz, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,9,98 (s, 1H), 10,98 (s, 1H) ; (ESI + ) m/z 714, 716 (M+H)+.
Exemplo 37 6
Ester 2-(2-metóxi-etóxi)-etílico do ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se 2-(2-metóxi-etóxi)-etanol (72 mg, 0,6 mmol) emvez de (R)-(+)-a-metilbenzilamina. O produto bruto foipurificado por HPLC preparatória de fase reversa em umacoluna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 um de tamanhode partícula) usando-se um gradiente de 10% a 100% deacetonitrila/solução aquosa a 0,1% de ácido trifluoracéticodurante 8 minutos (10 minutos de tempo de passagem) a umataxa de fluxo de 40 mL/min, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal de ácido trifluoracético (38 mg, 45%rendimento). 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,34 (d, J =6, 62 Hz, 6H), 3,13-3,27 (m, 1H), 3,25 (s, 3H) , 3, 42-3, 48 (m,2H) , 3, 53-3, 59 (m, 2H) , 3, 62-3,68 (m, 2H) , 4,19-4,24 (m,2H) , 6,94 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,87(d, J = 6,25 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 9,19, 2,57 Hz, 2H) ,8, 12-8, 20 (m, 1H) , 8,50 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H) ,8,86 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 10,02 (s, 1H) , 10,56 (s, 1H) ,10,96 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 732, 734 (M+H).
Exemplo 377
4,4'-(4,4'-carbonilbis(azanodiil)bis(4,1-fenileno)bis(sulfanodiil))bis(N-(5-bromopiridin-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida)
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 365,empregando-se o produto do Exemplo 17 (120 mg, 0,2 mmol) emvez de (R)-(+)-a-metilbenzilamina. O produto bruto foipurificado por HPLC preparatória de fase reversa em umacoluna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 um de tamanhode partícula) usando-se um gradiente de 10% a 100% deacetonitrila/solução aquosa a 0,1% de ácido trifluoracéticodurante 8 minutos (10 minutos de tempo de passagem) a umataxa de fluxo de 40 mL/min, obtendo-se o composto titulo emforma de um sal bis de ácido trifluoracético (30 mg, 45% derendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J =6,99 Hz, 12H), 3,19-3,34 (m, J = 6,99 Hz, 2H), 7,03 (d, J =7,72 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,46 Hz, 4H), 7,52-7,59 (m, 4H),7,83 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 8,04-8,10 (m, 4H), 8,12-8,21 (m, 2H), 8,51 (d, J = 2,57 Hz, 2H),8,79 (s, 2H) , 8,97 (d, J. = 5,88 Hz, 2H) , 9,12 (s, 2H) , 10,99(s, 2H), 11,29 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 1199 (M+H)+.
Exemplo 378
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-propilamino-fenilsulfanil)-benzamida
Ao produto do Exemplo 17B (586 mg, 1,0 mmol) etriacetóxi-boridreto de sódio (844 mg, 4,0 mmol) emdiclorometano/metanol (50 mL, 9: 1) acrescentou-se aldeidopropiônico (218 uL, 3,0 mmol). Agitou-se a mistura de reaçãoà temperatura ambiente durante 2 dias e fez-se evaporar. Oresíduo foi repartido entre uma solução saturada decarbonato de sódio e acetato de etila. Lavou-se a faseorgânica com água, secou-se com sulfato de magnésio,filtrou-se e fez-se evaporar. Purificou-se o resíduo porcromatografia sobre gel de sílica, eluindo-se com dicloro-metano/metanol (99:1), obtendo-se o composto título (207 mg,33%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 0,95 (t, J = 7,35 Hz,3H) , 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,57 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) ,3,24 (m, 1H) , 6,16 (t, J = 5,16 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,8,04 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,16(m, 1H), 8,49 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,87 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,91 (s, 1H) ; (ESI + ) m/z628, 630 (M+H)+.
Exemplo 379
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(etil-propil-amino)-fenilsulfanil]-benzamida
Ao produto do Exemplo 378 (31 mg, 0,05 mmol) etriacetóxi-boridreto de sódio (414 mg, 2,0 mmol) emdiclorometano/metanol (5 mL, 9:1) se acrescentou aldeidoacético (112 uL, 2,0 mmol). Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente durante 16 horas e fez-se evaporar. Oresiduo foi repartido entre uma solução saturada decarbonato de sódio e acetato de etila. Lavou-se a faseorgânica com água, secou-se com sulfato de magnésio,filtrou-se e fez-se evaporar. Purificou-se o residuo porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com diclorome-tano/metanol (99:1), obtendo-se o composto titulo (25 mg,77%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm: 0,90 (t, J = 7,35 Hz,3H) , 1,09 (t, J = 6,99 Hz, 3H) , 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H),1,55 (m, 2H) , 3,24 (m, 3H), 3,38 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 6,71(d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,82 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2,21 Hz,1H), 8,17 (m, 1H), 8,49 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H) ,8,89 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , 10,91 (s, 1H) ;(ESI+) m/z 656, 658 (M+H)+.Exemplo 380
4-[4-Benzoilamino-fenilsulfanil]-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
A uma solução do produto do Exemplo 17B (117 mg,0,2 mmol) e ácido benzóico (28 mg, 0,22 mmol) emtetraidrofurano (4 mL) se acrescentou 3-(dietóxi-fosforilóxi)-1, 2 , 3-benzo-triazin-4(3H)-ona (72 mg, 0,22 mmol) e trieti-lamina (0,14 mL, 1,0 mmol). Agitou-se a mistura à tempe-ratura ambiente durante 16 horas, vertendo-se em seguida emsolução saturada de carbonato de sódio e extraiu-se comacetato de etila. Secou-se a fase orgânica com sulfato demagnésio, filtrou-se e fez-se evaporar. Purificou-se oresiduo por cromatografia em uma coluna Waters Symmetry C8,eluindo-se com ácido trifluoracético a 0,1% em água/metanol(90/10) até trifluoracético a 0,1% em água/metanol (5/95)para se obter o composto titulo em forma de um sal de ácidotrif luoracético (24 mg, 15%) . XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) 5ppm: 1,35 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 3,29 (m, 1H) , 7,16 (d, J =8,09 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,57 (m, 3H) , 7,84(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,94 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 8,46, 1,84Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,21 Hz,1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,51 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H) ,9,01 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,41 (s, 1H) , 11,04 (s, 1H) ,11,74 (s, 1H); ESI+) m/z 690, 692 (M+H)+.
Exemplo 381
N-(5-bromo-piridin-2-il)-4-[4-(2-etóxi-acetilamino)-fenilsulfanil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaPreparou-se o composto título como no Exemplo 380,empregando-se ácido etóxi acético (23 mg, 0,22 mmol) em vezde ácido benzóico para se obter um sal de ácido trifluo-racético (40 mg, 25%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6) 5 ppm: 1,19(t, 3 = 6,99 Hz, 3H) , 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 3,28 (m,1H) , 3,57 (q, J= 6,99 Hz, 2H) , 4,04 (s, 2H), 7,04 (d, J =8,09 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,46 Hz,1H) , 8,06 (m, 2H), 8,16 (m, 1H) , 8,51 (d, J = 2,21 Hz, 1H),8, 76 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,92 (s, 1H) , 11,00(s, 1H), 11,25 (s, 1H); (ESI+) m/z 672, 674 (M+H)+.
Exemplo 382
N-(5-bromo-piridin-2-il)-4-{4-[2 - (254-dimetóxi-fenil)-acetilamino]-fenilsulfanil}-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto título como no Exemplo 380,substituindo-se ácido benzóico por ácido 2,4-dimetóxi-fenilacético (43 mg, 0,22 mmol), para se obter um sal de ácidotrifluoracético (21 mg, 12%) . 1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 1,35 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,26 (m, 1H), 3,56 (s, 2H),3,75 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 6,49 (dd, J = 8, 09, 2,57 Hz,1H) , 6,55 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,11 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,69(d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,90 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,21Hz, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 8,50 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,71 (s,1H) , 8,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 10,98 (s,1H); (ESI+) m/z 764 766 (M+H)+.Exemplo 383
N-(5-bromopiridin-2-il)-4-{4-[2-(4-hidróxi-metil-fenil)-acetilamino]-fenilsulfanil}-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Preparou-se o composto titulo como no Exemplo 380,empregando—se, ácido 4-hidróxi-metilfenil acético (37 mg,0,22 mmol) em vez do ácido benzóico para se obter o compostotitulo em forma de um sal de ácido trifluoracético (19 mg,11%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm: 1,35 (d, J = 6,99 Hz,6H) , 3,26 (m, 1H) , 3,63 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,01 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,68(d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,57Hz, 1H) , 8,16 (m, 1H) , 8,50 (d, J = 2,57 Hz, 1H) , 8,75 (s,15 1H) , 8,92 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,36 (s, 1H) , 10,99 (s,1H); (ESI+) m/z 734, 736 (M+H)+.
Exemplo 384
[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-piridino-2-carboxilico
Exemplo 384A
Cloreto de 5-bromo-piridino-2-carbonila
A uma solução de ácido 5-bromo-piridino-2-carboxilico (1,5 g, 7,42 mmol) em THF (20 mL) acrescentou-seDMF cat. (2 gotas) e cloreto de oxalila (0,64 mL, 8,16mmol). Agitou-se a mistura de reação durante 0,5 hora,fazendo-se então refluir durante 0,5 hora. Resfriou-se areação e removeu-se o solvente a pressão reduzida, obtendo-se o sal cloridrato de cloreto ácido (1,85 g, 97%). Este salcloridrato de cloreto ácido foi usado sem outra purificação.
Exemplo 384B
(4-Flúor-3-nitro-fenil)-amida do ácido 5-bromo-piridino-2-carboxí-lico
Acrescentou-se à solução de 4-flúor-3-nitro-fenilamina (0,82 g, 5,23 mmol) e de N,N-diisopropil-etilamina (l,5g, 12,0 mmol) em DMF (25 mL) o produto doExemplo 384A (1,0 g, 5,23 mmol) em uma porção. Agitou-se asolução a 40°C de um dia para o outro. Verteu-se a reação emágua e coletou-se o precipitado amarelo por filtração.Lavou-se o precipitado com água (2X) e secou-se a vácuo a60°C de um dia para o outro, obtendo-se o produto desejado(1,0, 68%)
Exemplo 384C
Ester 9H-fluoren-l-ilmetilico do ácido ( 4-{4-[(5-bromo-piridino-2-carbonil)-amino]-2-nitro-fenilsulfanil}-fenil) -carbâmico
O produto do Exemplo 384B anterior (0,42 gm, 0,95mmol) em um frasco de fundo redondo foi suspenso em THF (12mL) à temperatura ambiente, acrescentando-se a ele piridina(0,24 mL, 2,85 mmol). A este se acrescentou cloreto de 9-fluorenilmetóxi-carbonila (0,304 gm, 1,17 mmol) em uma porçãoe tampou-se o frasco com um septo de borracha. Deixou-se amistura de reação se agitar à temperatura ambiente de um diapara o outro. O produto foi isolado por diluição com éterdietilico (50 mL) e filtração a vácuo. Enxaguou-se o bolocom éter adicional, secando-se então a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (0,526 gm, 82%).
Exemplo 384D
Ester 9H-fluoren-l-ilmetilico do ácido (4-{2-amino-4-[(5-bromo-piridino-2-carbonil)-amino]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
O produto do Exemplo 384C (0,20 gm, 0,30 mmol) foisuspenso em uma mistura a 4/1 v/v de ácido acético glacial eetanol (8 mL) . A esta mistura vigorosamente agitada seacrescentou, em uma porção, pó de ferro (0,215 gm, 3,85mmol) e aqueceu-se a mistura resultante sob nitrogênio em umbanho de óleo a 100°C. Depois de 19,5 horas resfriou-se amistura de reação, concentrando-se então a vácuo em umapasta que foi suspensa em água e coletou-se o produto sólidopor filtração a vácuo. Lavou-se o bolo com água, secando-seentão a vácuo à temperatura ambiente (0,204 gm, quant).
Exemplo 384E
Ester 9H-fluoren-9-iletilico do ácido {4-[4-[(5-bromopiridino-2-carbonil)-amino]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoCombinou-se o produto do Exemplo 384D (o,10 gm,0,157 mmol) com o produto do Exemplo 8E (0, 045 gm, 0,21mmol) em ácido acético glacial (2 mL) e aqueceu-se a misturaem um tubo lacrado em um banho de óleo a 120°C durantetrinta e cinco minutos. Acrescentou-se uma segunda alíquotade amidina (0,055 gm, 0,25 mmol) e recomeçou-se o aqueci-mento durante 22 minutos quando foi determinado que omaterial de partida de amina tinha sido consumido. Deixou-sea mistura de reação se resfriar, combinando-se em seguidacom duas reações de escala similar e concentrou-se o lote avácuo. 0 resíduo foi repartido entre água e diclorometano eextraiu-se a fase aquosa resultante repetidamente comdiclorometano (total de 100 mL). Secaram-se as fases orgâni-cas combinadas com MgSCU, concentrando-se então a vácuo,obtendo-se uma espuma verde. Dissolveu-se o produto bruto emdiclorometano e aplicou-se em porções a um amostradorBiotage KPSil (25 mm), secando-se em um forno de vácuo àtemperatura ambiente entre as aplicações de amostras. Aamostra foi acoplada com uma coluna de 25 mm eluida comacetato de etila-hexano (1/10-1/1 v-v) e em seguida comdiclorometano-metanol (95/5 v-v) para se eluir o produto(0,15 gm, 47%).
Exemplo 384F
[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-piridino-2-carboxilico
Dissolveu-se o produto descrito no Exemplo 384E(0,179 gm, 0,22 mmol) em THF (12 mL) à temperatura ambiente.
A esta solução se acrescentou fluoreto de tetra n-butilamônio em forma de uma solução a 1,0M em THF (0, 225 mL,0,225 mmol) gota a gota por seringa. Deixou-se a mistura seagitar durante trinta minutos, repartindo-se então entreacetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água(3x), concentrando-se então em um pequeno volume e secando-se por azeotropia com benzeno. A fase volátil foi subseqüen-temente removida e o residuo suspenso em éter e o sólidoresultante foi coletado por filtração a vácuo. RMN 1H sugeriua presença de uma espécie de amônio quaternário, de modo queo bolo foi redissolvido em um minimo de THF, diluindo-seentão com acetato de etila e lavando-se com água oito vezes(total volume de lavagens 140 mL) . Concentrou-se a faseorgânica resultante secou-se e isolou-se o produto conformeobservado acima (0,077 gm, 60%) em forma de um sólido amarelopálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô ppm: 1,34 (d, J = 6,99Hz, 6H), 3,15-3,29 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,46Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,46 Hz,2H) , 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,68. (dd, J = 8,82, 2,21 Hz,1H) , 8,00-8,11 (m, 2H) , 8,32 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H) ,8,56 (s, 1H) , 8,81-8,91 (m, 2H) , 10,07 (s, 1H) , 10,77 (s,1H) .
Exemplo 385
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 385A
Ester metilico do ácido 4-(4-amino-fenilsulfanil)-3-nitro-benzóico
Aqueceu-se uma mistura de éster metilico do ácido4-cloro-3-nitrobenzóico (15,0 g, 68 mmol), 4-aminotiofenol(8,8 g, 68 mmol) e K2C03 (11,8 g, 85 mmol) em DMF (150 mL) a90°C durante 1,5 horas, resfriou-se até a temperaturaambiente, e verteu-se então em H20 (450 mL) com agitação.
Extraiu-se a mistura aquosa com AcOEt (400 mL) . Lavou-se oextrato com H20 (3 vezes) e salmoura, secou-se sobre MgS04,e fez-se evaporar, obtendo-se o produto bruto em forma decristal cor de laranja. Suspendeu-se o produto bruto em 150mL de i-Pr20 e agitou-se à temperatura ambiente durante 1hora. Coletou-se o cristal por filtração, lavou-se com i-Pr20 e secou-se a 60°C durante 3 dias a pressão reduzida,obtendo-se o composto título purificado em forma de cristalcor de laranja (18,6 g, 90%).
Exemplo 385B
Ester metílico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-nitro-benzóico
Aqueceu-se uma solução de éster metílico do ácido4-(4-amino-fenilsulfanil)-3-nitro-benzóico (18,5 g, 61 mmol)e Boc20 (26, 8 g, 122 mmol) em p-dioxano (280 mL) a 90°Cdurante 3 horas. Acrescentou-se mais B0C2O (26,8 g, 122mmol) e aqueceu-se a mistura a 90°C durante 3 horas.
Acrescentou-se uma segunda quantidade adicional de B0C2O(13,4 g, 61 mmol) e aqueceu-se a mistura a 90°C durante 4horas. Resfriou-se a mistura de reação até a temperaturaambiente, e fez-se então evaporar. Diluiu-se o resíduo comi-Pr20 (250 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambientedurante 1 hora. Coletou-se o cristal resultante por filtra-ção, lavou-se com i-Pr20 e secou-se a 60°C de um dia para ooutro a pressão reduzida para se obter o composto título emforma de cristal amarelo (22,8 g, 93%) .
Exemplo 385C
Éster metílico do ácido 3-amino-4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-benzóico
Aqueceu-se gradualmente uma suspensão de éstermetílico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfa-nil)-3-nitro-benzóico (22,8 g, 56 mmol), pó de Fe (16,4 g,282'mmol) e NH4C1 (15,1 g, 282 mmol) em solução aquosa deEtOH [preparada a partir de EtOH (228 mL) e H20 (228 mL) ]até refluxo e fez-se refluir suavemente durante 2 horas.
Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente efiltrou-se através de chumaço de celite. Fez-se evaporar ofiltrado. 0 resíduo aquoso foi repartido entre AcOEt e H20,tornado básico até pH 9 com K2CO3, e foi filtrado entãoatravés de chumaço de celite. Separou-se a fase orgânica,lavou-se com H2O e salmoura, secou-se sobre MgS04 e fez-seevaporar. Cristalizou-se o residuo oleoso por tratamento comi-Pr2Ü (200 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante30 minutos. Coletou-se o cristal resultante por filtração,lavou-se com i-Pr20 e secou-se a 60°C de um dia para o outroa pressão reduzida para se obter o composto titulo em formade cristal incolor (13,9 g, 66%).
Exemplo 385D
Ester metilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
Aqueceu-se uma suspensão de N-(3-ciano-6-isopropil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina (2,00 g, 9,3 mmol) eéster metilico do ácido 3-amino-4-(4-terc-butóxi-carbonila-mino-fenilsulfanil)-benzóico (3,46 g, 9,3 mmol) em AcOH (40mL) a 120°C durante 20 minutos sob N2. Depois de se terresfriado até a temperatura ambiente, a mistura de reaçãofoi repartida entre AcOEt (150 mL) e H20 (200 mL) , e emseguida tornada básica até pH 9 com K2CC>3 com agitação.Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 10% NaHCC>3, H2O esalmoura, secou-se sobre MgS04, e fez-se evaporar, obtendo-se um óleo marrom pálido. Separou-se o residuo oleoso porcromatografia de coluna sobre gel de silica (AcOEt/n-hexano= 5/1), obtendo-se um cristal amarelo. Uma outra purificaçãolavando-se com AcOEt frio (15 mL) resultou no compostotitulo em forma de um cristal ligeiramente amarelo (3,27 g,65%).
Exemplo 385E
Ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil) -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
A uma solução de éster metilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pi-rido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (3,25 g, 6,0 mmol)em THF (32,5 mL) acrescentou-se uma solução aquosa de LiOH[preparada a partir de mono-hidrato de LiOH (1,02 g, 24mmol) e H20 (10 mL) ] gota a gota à temperatura ambiente.Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 26 horas,fazendo-se então evaporar. Diluiu-se a mistura aquosa com100 mL de H20, lavou-se com AcOEt (50 mL) , e acidificou-seentão cuidadosamente até um pH 4-5 com HC1 a 10% a 5°C comagitação. Coletou-se o sólido resultante por filtração,lavou-se com H20, e secou-se a 60°C de um dia para o outro apressão reduzida para se obter o composto titulo em forma deum cristal amarelo pálido (3,09 g, 98%). XH RMN (300 MHz,DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H) , 3,22(septet, J = 7,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d,J = 8,8 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,8Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 9,61 (s,1H), 10,16 (s, 1H), 12,98 (br-s, 1H)
Exemplo 385F
Ester terc-butílico do ácido (S)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
A uma suspensão de ácido 4-(4-terc-butóxi-carbo-nilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimi-din-4-ilamino)-benzóico (100 mg, 0,19 mmol) e tetrafluor-borato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio[TBTU] (68 mg, 0,21 mmol) em DMSO (1 mL) acrescentou-se gotaa gota S-(-)-a-metilbenzilamina (25 uL, 0,19 mmol) e N,N-diisopropil-etilamina (67 uL, 0,38 mmol) à temperaturaambiente sob N2. Agitou-se a mistura à temperatura ambientedurante 1 hora sob N2, vertendo-se então em H20 (20 mL) comagitação. Extraiu-se o precipitado resultante com AcOEt (20mL) . Lavou-se a fase orgânica com H20 (3 vezes) e NaHCC>3 a10%, secou-se sobre MgS04, e fez-se evaporar, obtendo-se umproduto amarelo amorfo. O resíduo oleoso foi separado porcromatografia de coluna sobre gel de silica (AcOEt/n-hexano= 10/1), obtendo-se um produto amarelo amorfo, que sesolidificou por tratamento com i-Pr20. Coletou-se o sólidoresultante por filtração, lavou-se com i-Pr20, e secou-se a40°C durante 3 dias a pressão reduzida para se obter ocomposto titulo em forma de um cristal amarelo pálido (92mg, 77%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J. = 7,0Hz, 6H), 1,45 (d, J = 7,3Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 3,22(septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,16 (quintet, J = 7,3Hz, 1H)36,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,26-7,40 (m,4H) , 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,74 (br-d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,93(br-s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 7,3Hz, 1H), 8,84 (d,J = 8,5 Hz, 1H) , 9,58 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), MS ESI+ m/z:635 (M+H).
Exemplo 385G
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
A uma solução de ácido terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (80 mg)em diclorometano (1,6 mL) acrescentou-se ácido trifluora-cético [TFA] (0,40 mL) gota a gota à temperatura ambiente eagitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Amistura de reação foi repartida entre AcOEt e solução aquosade K2CO3. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com H20 esalmoura, secou-se sobre MgS04, e fez-se evaporar em umamorfo amarelo pálido, que se solidificou por trituração emi-Pr20. Coletou-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com i-Pr20, e secou-se a 40°C de um dia para o outro apressão reduzida para se obter o composto titulo em forma deum cristal amarelo (57 mg, 85%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,45 (d, J = 7,3Hz, 3H), 3,23(septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,15 (quintet, J = 7,3Hz, 1H) ,5,58 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d,. J = 8,5 Hz,1H) , 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,16-7,25 (m, 1H) , 7,25-7,40(m, 4H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,5, 1,8Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,57 (s, 1H), 8,75 (d, J= 13Hz, 1H) , 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 10,12 (s, 1H) , MSESI+ m/z: 535 (M+H)
Exemplo 386
(R)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 386A
Ester terc-butílico do ácido (R)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo, de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e R-(+)-a-metilbenzilamina: rendimento 72%.
Exemplo 386B
(R)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Preparou-se o composto titulo, de acordo com oprocedimento no Exemplo 385G, a partir do éster terc-butilico do ácido (R)-{4-[ 2-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d] pi-rimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 386A): rendimento81%. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz,6H) , 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,23 (septet, J = 7,0 Hz,1H), 5,15 (quintet, J = 7,0 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H) , 6,62 (d,J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5Hz, 2H) , 7,17-7,25 (m, 1H), 7, 26-7, 39 (m, 4H), 7,63 (d, J =8,5 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,88 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,75 (d, J = 7,3Hz, 1H), 8,87 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 535 (M+H), ESI-m/z: 533 (M-H)
Exemplo 387
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 387A
Ester terc-butílico do ácido (4-{4-[4-[1-(4-fluorfenil) -etilcarbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-1-(4-fluorfenil)etilamina: rendimento 95%.
Exemplo 387B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (S)-{4-[4-[1-(4-flúor-fenil)-etilcarbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsul-fanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 387A): rendi-mento 87%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62Hz, 6H) , 1,44 (d, J = 7,35 Hz, 3H) , 3,15-3,28 (m, 1H), 5,09-5,21 (m, 1H) , 5,58 (s, 2H) , 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,83(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 4H) , 7, 34-7, 44 (m, 2H),7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz, 1H) ,7,87 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,74 (d, J = 7,72Hz, 1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,12 (s, 1H), MS ESI +m/z: 553 (M+H).
Exemplo 388
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 388A
Ester terc-butllico do ácido (S)-{4-[4-[1-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-c]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 385E)e S-(-)-1-(4-clorofenil)etilamina: rendimento 76%.
Exemplo 388B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[ 4-[1-(4-cloro-fenil)-etilcarba-moil] -2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil-sulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 388A): ren-dimento 85%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1,43 (d, J = 6,99 Hz, 3H), 3,18-3,27 (m, 1H),5,06-5,18 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,6,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,32-7,41 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,46Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,75 (d, J = 8,82 Hz,1H) , 8,87 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H) , MS ESI+ m/z:569 (M+H)
Exemplo 38 9
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 38 9A
Ester terc-butílico do ácido (S)-{4-[4-[1-(4-bromo-fenil)-etilcarbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 385E)e (S) -(-)-1-(4-bromofenil)etilamina: rendimento 95%.
Exemplo 389B
(S)-4-(4-Amino-fenil-sulfanil)-N-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[ 4-[ 1-( 4-bromofenil)-etilcarbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsul-fanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 389A): rendi-mento 93%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J - 6,62Hz, 6H), 1,43 (d, J = 6,99 Hz, 3H), 3,16-3,28 (m, 1H), 5,04-5,15 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,83(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,31 (d, J= 8,09 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,82Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,27, 1,65 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,80Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,86 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 613, 615 (M+H)
Exemplo 390
(S)-4-(4-Amino-fenil-sulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-p-tolil-etil)-benzamida
Exemplo 390A
Ester terc-butílico do ácido (S)-{4-[2-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-4-(1-p-tolil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-a,4-dimetil-benzilamina: rendimento 84%.
Exemplo 390B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-p-tolil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4- (1-p-tolil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 390A): rendimento89%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz,6H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,23 (septet, J= 6,6 Hz, 1H) , 5,11 (dq, J = 8,1, 7,0 Hz, 1H) , 5,58 (s, 2H) ,6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d5J = 8,1 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,5, 1,9Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,69 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), MSESI+ m/z: 549 (M+H) ,• ESI- m/z: 547 (M-H)
Exemplo 391
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1-(3-metóxi-fenil)-etil]-benzamida
Exemplo 391A
Ester terc-butílico do ácido (S)-(4-{2-(7-isopropil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[1-(4-metóxi-fenil) -etilcarbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-1-(4-metóxi-fenil)etilamina: rendimento 96%.
Exemplo 391B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1-(4-metóxi-fenil)-etil]-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (S)-(4-{2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-[1- ( 4-metóxi-fenil)-etilcarbamoil]-fenil-sulf anil}-f enil)-carbâmico (preparado no Exemplo 391A):rendimento 52%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,34 (d, J =7,0 Hz, 6H) , 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,23 (septet, J = 7,0Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,03-5,18 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,62(d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz,2H) , 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz,1H) , 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,67 (d, J =8,1 Hz, 1H) , 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 10,12 (s, 1H) , MSESI+ m/z: 565 (M+H), ESI- m/z: 565 (M-H).
Exemplo 392
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-benzamida
Exemplo 392A
Ester terc-butllico do ácido (S)-(A-{2-(7-isopropil-pirido [2 , 3-f]pirimidin-4-ilamino)-4-[1-(3-trifluormetil-fenil)-etilcarbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-c]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-1-(3-trifluormetilfenil)etilamina: rendimento 85%.
Exemplo 392B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1-(3-trifluormetil-fenil)-etil] -benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-( 4-{2-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d] pi-rimidin-4-ilamino)-4-[1-(3-trifluormetil-fenil)-etilcarba-moil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico (preparado no Exemplo392A) : rendimento 96%. *H -RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm:1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,48 (d, J = 7,3Hz, 3H) , 3,22(septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,22 (quintet, J = 7,3Hz, 1H) ,5,58 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz,1H) , 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 52-7, 75 (m, 5H) , 7,64 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,86(d, J = 7,3Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H),MS ESI+ m/z: 603 (M+H), ESI- m/z: 601 (M-H).
Exemplo 393
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1-(3-metóxi-fenil)-etil]-benzamida
Exemplo 393A
Ester terc-butilico do ácido (S)— ( 4-{2-(7-isopropil-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[1-(3-metóxi-fenil) -etilcarbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se o ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-1-(3-metóxi-fenil)etilamina: rendimento 85%.
Exemplo 393B
(S) - 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1-(3-metóxi-fenil)-etil]-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-(4-{2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-[1-(3-metóxi-fenil)-etilcarbamoil]-fenil-sulfanil}-fenil)-carbâmico (preparado no Exemplo 393A):rendimento 85%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J= 7,0 Hz, 6H) , 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,23 (septet, J =7,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H) , 5,02-5,21 (m, 1H) , 5,58 (s, 2H) ,6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,78 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) ,6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6, 88-6, 96 (m, 2H) , 7,12 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz,1H) , 7,71 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,88 (br-s, 1H), 8,57(s, 1H), 8,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,10,13 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 565 (M+H), ESI- m/z: 563 (M-H).
Exemplo 394
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(2-bromo-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 394 A
(S)-1-(1-Azidoetil)-2-bromobenzeno
A uma solução de álcool(R)-(+)-2-bromo-a-metilben-zilico (402 mg, 2,0 mmol) e azida difenil-fosforilica (0,692mL, 3,2 mmol) em THF (10 mL) acrescentou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,466 mL, 3,2 mmol). Aqueceu-se amistura a 50°C de um dia para o outro, repartiu-se entre H20e AcOEt, e ajustou-se então o pH para 7 acrescentando-se HC1a 1M. Secou-se a fase orgânica com MgS04, filtrou-se e fez-se evaporar. Purificou-se o residuo por cromatografia decoluna sobre gel de silica [eluindo-se com n-hexano/AcOEt =95/5], obtendo-se o composto titulo (381 mg, 84%).
Exemplo 394B
(S)-(-)-1-(2-Bromofenil)etilaminaA uma solução de (S)-1-(1-azidoetil)-2-bromo-benzeno (45 mg, 0,2 mmol) em EtOH/H20 (5 mL/5 mL) acrescen-tou-se em NH4C1 (108 mg, 2,0 mmol) e índio (91 mg, 0,8mmol) . Fez-se refluir a mistura de um dia para o outro.
Filtrou-se a mistura de reação, lavou-se com EtOH e fez-seevaporar. Triturou-se o resíduo com AcOEt e filtrou-se. Fez-se o filtrado evaporar, obtendo-se o composto título (35 mg,88%).
Exemplo 394C
Ester terc-butilico do ácido (4-{4-[4-[1-(2-bromo-fenil)-etilcarbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto título de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-1-(2-bromofenil)etilamina (preparada noExemplo 394B): rendimento 30%.
Exemplo 394D
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(2-bromo-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto título foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[4-[1-(2-bromo-fenil)-etilcarba-moil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fe-nilsulfanil] -fenil } -carbâmico (preparado no Exemplo 394C) :rendimento 89%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J= 6,99 Hz, 6H) , 1,41 (d, J = 6,99 Hz, 3H) , 3,16-3,28 (m,1H), 5,31-5,41 (m, 1H), 5,58 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 8,82 Hz,2H), 6,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,35 (t,J = 7,35 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 7,71 Hz, 1,47 Hz, 1H) , 7,57(d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 8, 46, 1, 47 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,58 (s,1H), 8,78-9,00 (m, 2H), 10,14 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 613,615(M+H).
Exemplo 395
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1-(2-trifluormetil-fenil)-etil]-benzamida
Exemplo 395 A
Ester terc-butllico do ácido (S)-(4-{2-(7-isopropilpirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[1-(2-trifluormetil-fenil)-etilcarbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-1-(2-trifluormetilfenil)etilamina: rendimento68%.
Exemplo 395B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-[1-(2-trifluormetil-fenil)-etil] -benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-(4-{2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-[1-(2-trifluormetil-fenil)-etilcarbamoil ]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico (preparado no Exemplo 395A):rendimento 83%. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1,44 (d, J = 6,99 Hz, 3H), 3,14-3,28 (m, 1H) ,5,38-5,49 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,6,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,43(t, J = 7,54 Hz, 1H), 7,61-7,73 (m, 4H) , 7,79 (d, J = 8,09Hz3 1H) , 7,89 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8, 77-8, 99 (m, 2H) ,10,13 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 603 (M+H).
Exemplo 396
(S)-(4-Aminofenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-naftalen-2-il-etil)-benzamida
Exemplo 39 6A
Ester terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-naftalen-2-il-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-1-naftalen-2-il-etilamina: rendimento 72%.
Exemplo 396B
(S)-A-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-naftalen-2-il-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-(1-naftalen-2-il-etilcarbamoil)-fenilsul-fanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 396A): rendi-mento 64%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 6,62Hz, 6H) , 1,59 (d, J = 6,99 Hz, 3H) , 3,12-3,30 (m, 1H) , 5,58(s, 2H), 5,89-6,01 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,83(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,43-7,65(m, 5H) , 7, 70-7, 77 (dd, J = 8, 46, 1, 47 Hz, 1H) , 7,82 (d, J =8,09 Hz, 1H) , 7, 88-7, 98 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,09 Hz, 1H),8,56 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,90 (d, J = 7,72Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 585 (M+H).
Exemplo 397
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-tiofen-2-il-etil)-benzamida
Exemplo 397 A
Ester terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(l-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (RS)-1-tiofen-2-il-etilamina: rendimento 92%.
Exemplo 397B
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-tiofen-2-il-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-(1-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-fenilsulfa-nil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 397A) como di-trifluoracetato: rendimento 31%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 1,56 (d, J = 6,99 Hz, 3H) ,3,23-3,41 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 5,31-5,56 (m, 1H), 6,62 (d,J = 8,82 Hz, 2H), 6,85-7,06 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,46 Hz,2H) , 7, 33-7, 42 (m, 1H) , 7,80 (dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz, 1H),7,88 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8, 87-8, 94 (m, 2H) ,9,03 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 11,72 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 541(M+H)
Exemplo 398
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropilpirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(l-piridin-2-il-etil)-benzamida
Exemplo 398A Ester terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-piridin-2-il-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (RS)-l-piridin-2-il-etilamina: rendimento 93%.
Exemplo 398B
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(l-piridin-2-il-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilicodo ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(l-piridin-2-il-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fe-nil}-carbâmico (preparado no Exemplo 398A): rendimento 95%.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,1,47 (d, J = 7,35 Hz, 3H), 3,12-3,28 (m, 1H), 5,17 (qt, 1H) ,5,58 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,46Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 6,62, 4,78Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 7, 69-7, 83 (m, 2H) , 7,91 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,04 Hz,1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,78 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,87 (d, J =8,82 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 536 (M+H).
Exemplo 399
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(l-piridin-3-il-etil)-benzamida
Exemplo 399A
Ester terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(l-piridin-3-il-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 ,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e ([RS)-l-piridin-3-il-etilamina: rendimento 79%.
Exemplo 399B
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(l-piridin-3-il-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pi-rimidin-4-ilamino)-4-(l-piridin-3-il-etilcárbamoil)-fenil-sulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 399A):rendimento 98%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1,48 (d, J = 6,99 Hz, 3H), 3,14-3,27 (m, 1H),5,12-5,28 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H) ,6,80-6,86 (m, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,82 Hz, 2H),7,34 (dd, J = 7,91, 4,23Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H),7, 68-7, 78 (m, 2H) , 7,87 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,43 (dd,. J =4,78, 1,47 Hz, 1H), 8,55-8,59 (m, 2H), 8,82 (d, J = 7,72 Hz,1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,12 (s, 1H) , MS ESI+ m/z:536 (M+H).
Exemplo 400
(RS) -4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(l-piridin-4-il-etil)-benzamida
Exemplo 400A
Ester tercbutilico do ácido (RS)-{4--[2- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-piridin-4-il-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (RS)-l-piridin-4-il-etilamina: rendimento 41%.
Exemplo 400B
(RS) - 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(l-piridin-4-il-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do és.ter terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(l-piridin-4-il-etilcarbamoil)-fe-nilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 400A):rendimento 83%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1,45 (d, J = 6,99 Hz, 3H) , 3,13-3,27 (m, 1H) ,5,02-5,23 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,82 Hz, 2H),6,84 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,34(d, J = 6,25 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 8,27, 1,65 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 5,88 Hz, 2H) , 8,58 (s, 1H) , 8,85 (t, J = 8,27 Hz, 2H) ,10,13 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 536 (M+H).
Exemplo 401
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(1-cicloexil-etil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 401A
Ester terc-butilico do ácido (S)-{4-[4-(1-cicloexil-etilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(+)-1-cicloexil-etilamina: rendimento 73%.
Exemplo 401B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(1-cicloexil-etil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir .do éster terc-butilico do ácido (RS)-{4-[4-(1-cicloexil-etilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 401A): rendimento90%. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 0, 86-0, 97 (m, 2H) ,1,04-1,16 (m, 6H) , 1, 28-1, 40 (m, 7H) , 1, 54-1, 76 (m, 5H) ,3,16-3,28 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,61 (d,J = 8,46 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,11 (d, J =8,46 Hz, 2H) , 7, 57-7, 72 (m, 2H), 7,83 (d, J = 1,47 Hz, 1H) ,8,05 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,46Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 541 (M+H).
Exemplo 402
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-indan-l-il-3-(7-isopropil-pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 402A
Ester terc-butilico do ácido (S)-{4-[4-indan-l-ilcarbamoil)-
2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(+)-1-aminoindano: rendimento 71%.
Exemplo 402B
(S) -4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-indan-l-il-3-(7-isopropil-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[4-(indan-l-ilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 402A): rendimento92%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d5) 5 ppm: 1,33 (d, J = 6,99 Hz,6H) , 1, 88-1, 98 (m, 1H) , 2, 37-2, 46 (m, 1H) , 2,76-2, 88 (m,1H) , 2, 90-3,02 (m, 1H) , 3,16-3,27 (m, 1H) , 5, 47-5, 66 (m,3H), 6,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,09 Hz, 1H),7,12 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,16-7,28 (m, 4H) , 7,63 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 8,57(s, 1H) , 8,72 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,86 (d, J = 8,46 Hz,1H), 10,12 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 547 (M+H).
Exemplo 403
(S) - 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-N- (1-fenil-propil)-benzamida
Exemplo 4 03A
Ester terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-Isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(l-fenil-propilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 ,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e S-(-)-1-fenilpropilamina: rendimento 90%.
Exemplo 403B
(S) - 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino) - 4- (1-fenil-propilcarbamoil) - fenilsul-fanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 403A): rendi-mento 89%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 0,88 (d, J =7,3Hz, 3H) , 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1, 68-1,90 (m, 2H) ,3,23 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,89 (dt, J = 8,1, 7,3Hz,1H) , 5,58 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,84 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,0 Hz,1H) , 7,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H) ,7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H),7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,1 Hz,1H), 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , MS ESI+ m/z:549 (M+H), ESI- m/z: 547 (M-H).
Exemplo 404
(R)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
Exemplo 404A
Ester terc-butílico do ácido (N)-{4-[2-(7-isopropil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-propilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e R-(+)-1-fenilpropilamina: rendimento 88%.
Exemplo 404B
(R) - 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (R)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-propilcarbamoil)-fenilsul-fanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 404A): rendi-mento 89%. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) ô ppm: 0,88 (d, J = 7,3Hz, 3H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,67-1,92 (m, 2H), 3,23(septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,89 (dt, J = 8,1, 7,3Hz, 1H) ,5,57 (s, 2H) , 6,62 (d, J .= 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz,1H) , 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H) ,7,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,64 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,87(d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 549 (M+H),ESI- m/z: 547 (M-H).
Exemplo 405
(R)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(2-hidróxi-l-fenil-etil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 405A
Ester terc-butilico do ácido (R)-{4-[4-(2-hidróxi-l-fenil-etilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido A-{A-terc~butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 385E)e R-(-)-2-fenilglicinol: rendimento 70%.
Exemplo 405B
(R)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(2-hidróxi-l-fenil-etil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaDe acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto título foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (R)-{4-[4-(2-hidróxi-l-fenil-etilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsul-fanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 4 05A): rendi-mento 59%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 7,0Hz, 6H) , 3,22 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,52-3, 75 (m, 2H) ,4,92 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,98-5,13 (m, 1H) , 5,64 (br-s,2H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,83 (br-d, 1H), 7,12 (d, J =8,5 Hz, 2H) , 7,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,0 Hz,2H) , 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,64 (br-d, J = 8,5 Hz, 1H) ,7,72 (br-d, 1H), 7,90 (br-s, 1H), 8,58 (br-s, 1H) , 8,65 (br-d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,87 (br-d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,19 (br-s, 1H) , MS ESI+ m/z: 551 (M+H), ESI- m/z: 549 (M-H) .
Exemplo 406
(50-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-hidróxi-l-fenil-propil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 4 06A
Éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[4-(3-hidróxi-l-fenil-propil-carbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto título usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (S)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol: rendimento 81%.Exemplo 406B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(3-hidróxi-l-fenil-propil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[4-(3-hidróxi-l-fenil-propilcar-bamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fe-nilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 406A):rendimento 80%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J =7,0 Hz, 6H) , 1, 78-2, 08 (m, 2H) , 3,23 (septet, J = 7,0 Hz,1H), 3,33-3,48 (m, 2H), 4,55 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,05-5,22(m, 1H), 5,58 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,16-7,42 (m, 5H) ,7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) ,7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,1 Hz,1H), 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) , MS ESI+ m/z:565 (M+H), ESI- m/z: 563 (M-H).
Exemplo 407
Éster metilico do ácido (R)-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoilamino] -fenil-acético
Exemplo 407A
Éster metilico do ácido (R)-[4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoilamino]-fenil-acético
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e éster metilico (cloridrato) de R-(-)-2-fenilglicina :rendimento 91%.
Exemplo 407B
Éster metílico do ácido (R)-[4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoilamino] -fenil-acético
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster metilico doácido (R)-[4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoilamino]-fenil-acético (preparado no Exemplo 407A): rendimento 80%.XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ,3,22 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 5,59 (s, 2H),5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7, 30-7, 49 (m,5H) , 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz,1H) , 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,86 (d, J =8,5 Hz, 1H) , 9,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 10,12 (s, 1H) , MSESI+ m/z: 579 (M+H), ESI- m/z: 577 (M-H).
Exemplo 408
(S) - 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-metil-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 408A
Éster terc-butilico do ácido (S)-(4-(2-(7-isopropil-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino)-4-[metil-(1-fenil-etil) -carbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmicoPreparou-se o composto título de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F. usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (S)-N,a-dimetilbenzilamina: rendimento 54%.
Exemplo 408B
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-metil-N-(1-fenil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto título foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (S)-(4-{2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-[metil-(1-fenil-etil)-carbamoil]-fenil-sulfanil}-fenil)-carbâmico (preparado no Exemplo 408A) emforma de di-trif luoracetato: rendimento 67%. -""H RMN (300MHz, DMSO-d6) S ppm: 1,36 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,55 (d, J =6,99 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,15-3,38 (m, 1H), 3,20-3,80 (m,4H) , 6,63 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H) ,7,15 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7, 25-7, 45 (m, 5H), 7,50 (s, 1H) ,7,93 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,03 (d, J = 8,82Hz, 1H), MS ESI+ m/z: 549 (M+H).
Exemplo 409
(S)-N-Alil-4-(4-aminofenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 409A
Éster terc-butílico do ácido (S)-{4-[4-[alil-(1-fenil-etil)-carbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoPreparou-se o composto título de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se o ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (S)-N-alil-a-metilbenzilamina: rendimento 36%.
Exemplo 409B
(S)-N-Alil-4-(4-amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-N- (1-fenil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto título foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (S)-{4-[ 4-[ alil- (1-fenil-etil)-carbamoil ] -
2- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfa-nil]-fenil}-carbâmico conforme preparado no Exemplo 409A:rendimento 88%. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J =6, 99 Hz, 6H) , 1,57 (d, J = 6,99 Hz, 3H), 3,11-3,28 (m, 1H) ,3, 39-3, 53 (m, 1H) , 3, 93-4, 03 (m, 1H) , 4,85-5,15 (m, 3H) ,5, 48-5, 73 (m, 3H) , 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,83 (d, J =8,09 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,22-7,38 (m, 6H),7,47 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H) , 8,86(d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 575 (M+H).
Exemplo 410
(S)-4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 410A
Éster metilico do ácido 4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-benzóico
A uma solução de éster metilico do ácido 4-cloro-3- nitrobenzóico (4,00 g, 18 mmol) e 4-mercaptofenol (2,37 g,18 mmol) em acetona (60 mL) acrescentou-se Cs2C03 (5,93 g,18 mmol) à temperatura ambiente, e fez-se então refluir amistura durante 30 minutos. Depois de se ter resfriado até atemperatura ambiente, filtrou-se a mistura e fez-se evaporaro filtrado. Diluiu-se o residuo com AcOEt (30 mL) , lavou-secom H20 (3 vezes) e salmoura, secou-se sobre MgS04, e fez-seevaporar, obtendo-se um óleo marrom. Separou-se o residuooleoso por cromatografia de coluna sobre gel de silica (n-hexano/AcOEt = 4/3) para se obter o composto titulo em formade uma substância amarela amorfa (5,60 g).
Exemplo 410B
Ester metilico do ácido 3-amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-benzóico
Aqueceu-se gradualmente uma suspensão de éstermetilico do ácido 4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-nitro-benzóico (5,60 g, 18 mmol), pó de Fe (5,34 g, 92 mmol) eNH4C1 (4,91 g, 92 mmol) em solução aquosa de EtOH [preparadaa partir de EtOH (50 mL) e H20 (50 mL)] até refluxo e fez-serefluir durante 45 minutos. Diluiu-se a mistura de reaçãocom AcOEt (50 mL) e filtrou-se através de chumaço de celite.Fez-se evaporar o filtrado e repartiu-se o residuo aquosoentre AcOEt e NaHC03 a 10%. Separou-se a fase orgânica,lavou-se com H20 e salmoura, secou-se sobre MgS04 e fez-seevaporar, obtendo-se um sólido amarelo pálido. Lavou-se osólido resultante com i-Pr20 e secou-se a 40°C durante 3dias a pressão reduzida para se obter o composto titulo emforma de cristal ligeiramente amarelo (4,50 g, 90% em 2etapas).Exemplo 410C
Ester metílico do ácido 4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
Aqueceu-se uma suspensão de N'- (3-ciano-6-isopropil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina (0,75 g, 3,5mmol) e éster metilico do ácido 3-amino-4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-benzóico (0,96 g, 3,5 mmol) em AcOH (15 mL) a120°C durante 10 minutos sob N2. A mistura de reação foirepartida entre AcOEt (10 mL) e H20 (150 mL) e tornadabásica até um pH 9 com K2CO3 com agitação. Coletou-se osólido resultante por filtração, lavou-se com H20 e AcOEt, esecou-se a 50°C de um dia para o outro a pressão reduzidapara se obter o composto titulo em forma de cristal marrompálido (1,27 g, 82%) .
Exemplo 410D
Ácido 4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
A uma suspensão do éster metilico do ácido 4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) -benzóico (0,50 g, 1,1 mmol) em THF (5 mL)acrescentou-se gota a gota uma solução aquosa de LiOH[preparada a partir de mono-hidrato de LiOH (0,15 g) e H20(1,5 mL) ] à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente durante 24 horas. Acrescentou-se umasolução aquosa de LiOH adicional [preparada a partir demono-hidrato de LiOH (0,15 g) e H20 (1,5 mL)] acrescentou-seà temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperaturaambiente durante 23 horas, e fez-se então evaporar. Diluiu-se a mistura aquosa com 50 mL de H2O, lavou-se com AcOEt, etratou-se com carvão ativado. Filtrou-se a mistura eacidificou-se cuidadosamente o filtrado até um pH 4-5 comHC1 a 10% com agitação. Coletou-se o sólido resultante porfiltração, lavou-se com H20, e secou-se a 40°C durante 3dias a pressão reduzida para se obter o composto titulo emforma de cristal amarelo pálido (0,35 g, 73%). XH RMN (300MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,22 (septet,J = 7,0 Hz, 1H) , 6,81-6,90 (m, 1H) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz,2H) , 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (br-d, J = 8,4 Hz, 1H) ,7,73 (br-d, J = 8,1 Hz, 1H) ,. 7,85 (br-s, 1H) , 8,57 (s, 1H) ,8,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H).
Exemplo 410E
(S)-4-(4-Hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-hidróxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ila-mino) -benzóico (preparado no Exemplo 410D) e S-(-)-a-metilbenzilamina: rendimento 39%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ôppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,45 (d, J = 7,4 Hz, 3H) ,3,23 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,15 (quintet, J = 7,4 Hz,1H) , 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 3 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,7,16-7,40 (m, 5H) , 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,63 (d, J =8, 4 Hz, 1H) , 7,73 (br-d, J = 8,1 Hz, 1H) 3 7,91 (br-s, 1H) ,8,57 (s, 1H), 8,78 (d, J = 7,3Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,4 Hz,1H) , 9,93 (s, 1H) , 10,16 (s, 1H) , MS ESI+ m/z: 536 (M+H) ,ESI- m/z: 534 (M-H).Exemplo 411
(S)-4-(4-Amino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 41IA
Ester metllico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenóxi)-3-nitro-benzóico
Aqueceu-se uma mistura de éster terc-butilico doácido 4-cloro-3-nitrobenzóico (15,0 g, 68 mmol), (4-hidróxi-fenil)-carbâmico (14,7 g, 68 mmol) e K2C03 (18,9 g, 136mmol) em DMF (300 mL) a 110°C durante 1 hora sob N2.
Resfriou-se até a temperatura ambiente, e verteu-se então emgelo-H20 (1200 mL) com agitação. Extraiu-se a mistura aquosacom AcOEt (600 mL) . Lavou-se o extrato com H20 (3 vezes) esalmoura, secou-se sobre MgS04, e fez-se evaporar, obtendo-se cristal marrom pálido, que foi purificado lavando-se comi-Pr20 e secando-se a 40°C de um dia para o outro a pressãoreduzida para se obter o composto titulo em forma de cristalamarelo pálido (18,5 g, 70%).
Exemplo 411B
Éster metllico do ácido 3-amino-4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenóxi)-benzóico
Aqueceu-se gradualmente uma suspensão de éstermetilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenóxi)-3-nitro-benzóico (18,Og, 46 mmol), pó de Fe (13,5 g, 232 mmol)e NH4C1 (12,4 g, 232 mmol) em solução aquosa de EtOH[preparada a partir de EtOH (180 mL) e H20 (180 mL) ] atérefluxo e fez-se refluir durante 1,5 horas. Filtrou-se amistura de reação através de chumaço de celite e fez-seevaporar o filtrado. Repartiu-se o residuo aquoso entreAcOEt e NaHCÜ3 a 5% e filtrou-se então através de chumaço decelite. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com H20 esalmoura, secou-se sobre MgS04 e fez-se evaporar, obtendo-seum óleo marrom pálido, que se diluiu com i-Pr20 (100 niL) eagitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Coletou-seo cristal resultante por filtração, lavou-se com i-Pr20, esecou-se a 40°C de um dia para o outro a pressão reduzidapara se obter o composto titulo em forma de cristal incolor(10,5 g, 63%) .
Exemplo 411C
Ester metilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenóxi)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
Aqueceu-se uma suspensão de N'- (3-ciano-6-isopro-pil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina (2,00 g, 9,3 mmol)e éster metilico do ácido 3-amino-4-(4-terc-butóxi-carboni-lamino-fenóxi)-benzóico (3,31 g, 9,3 mmol) em AcOH (40 mL) a120°C durante 10 minutos sob N2. A mistura de reação foirepartida entre AcOEt (30 mL) e H20 (250 mL) e tornadabásica até um pH 9 com K2C03 com agitação. O sólidoresultante Coletou-se por filtração, lavou-se com AcOEtfrio, e secou-se a 40°C de um dia para o outro a pressãoreduzida para se obter o composto titulo em forma de cristalligeiramente amarelo (4,31 g, 88%).
Exemplo 411D
Ácido 4- ( 4-terc-butóxi-carbonilamino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-benzóicoA uma suspensão de éster metilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (4,30 g, 8,1 mmol) em THF(43 mL) acrescentou-se uma solução aquosa de LiOH [preparadaa partir de mono-hidrato de LiOH (1,08 g) e H20 (11 mL) ]gota a gota à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente durante 21 horas. Acrescentou-se umasolução aquosa de LiOH [preparada a partir de mono-hidratode LiOH (0,70 g) e H20 (7 mL) ] adicional à temperaturaambiente. Agitou-se a mistura a 35°C durante 6 horas, e fez-se então evaporar. Diluiu-se a mistura aquosa com 150 mL deH20, lavou-se com AcOEt, e tratou-se com carvão ativado.Filtrou-se a mistura e acidificou-se cuidadosamente ofiltrado até um pH 4-5 com HCL a IN com agitação. Coletou-seo sólido resultante por filtração, lavou-se com H2O, esecou-se a 40°C durante 1 dia a pressão reduzida para seobter o composto titulo em forma de cristal amarelo pálido(4, 06 g, 97%).
Exemplo 411E
Éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil) -fenóxi]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pi-rimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 411D) e 5-(-) -oí-metilbenzilamina : rendimento 75%.Exemplo 411F
(S) - 4- ( 4-Amino-f enóxi) -3- (7-isopropil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[ 2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenóxi]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 411E): rendimento 78%. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,47(d, J = 7,3Hz, 3H), 3,20 (septet, J- 7,0 Hz, 1H), 4,99 (s,2H) , 5,17 (quintet, J = 7,3Hz, 1H) , 6,55 (d, J = 8,8 Hz,2H) , 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ,7,21 (br-t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,38(d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J =8,8, 2,2 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) ,8,74 (d, J = 7,3Hz, 1H) , 8,82 (d,J = 8,5 Hz, 1H) , 9,96 (s,1H), MS ESI+ m/z: 519 (M+H), ESI- m/z: 517 (M-H).
Exemplo 412
(R) -4- (4-Amino-f enóxi) -3- (7-isopropil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 412 A
Éster terc-butilico do ácido (R)-{4-[2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil) -fenóxi]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenóxi)-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d] pi-rimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 411D) e R-(+)-a-metilbenzilamina: rendimento 84%.
Exemplo 412B
(R)-4-(4-Amino-fenóxi)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N- (1-fenil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilicodo ácido (R)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenóxi]-fe-nil}-carbâmico(preparado no Exemplo 412A): rendimento 71%. XH RMN (300MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,47 (d, J =7,3 Hz, 3H) , 3,20 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,00 (s, 2H) ,5,17 (quintet, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,22(br-t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,38 (d, J= 7,0 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5,2,2 Hz, 1H) , 8,07. (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,75(d, J = 7,3Hz, 1H), 8,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H).
Exemplo 413
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 413 A
Éster metilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino) -benzóico
Aqueceu-se uma suspensão de N'-(3-ciano-6-metil-piridin-2-il)-N,N'-dimetil-formamida (1,00 g, 5,3 mmol) eéster metilico do ácido 3-amino-4-(4-terc-butóxi-carbonila-mino-fenilsulfanil)-benzóico (preparado no Exemplo 385C)(1,99 g, 5,3 mmol) em AcOH (20 mL) a 120°C durante 30minutos sob N2. Depois de se ter resfriado até a temperaturaambiente, a mistura de reação foi repartida entre AcOEt (250mL) e H20 (200 mL) , e foi então tornado básico até um pH 9com K2CO3 com agitação. Separou-se a fase orgânica, lavou-secom NaHC03 a 10%, H20 e salmoura, secou-se sobre MgS04, efez-se evaporar, obtendo-se um óleo marrom pálido. Separou-se o residuo oleoso por cromatografia de coluna sobre gel desilica (AcOEt) em um produto amarelo amorfo, que foisolidificado por tratamento com i-Pr20. Coletou-se o sólidoresultante por filtração, lavou-se com i-Pr20, e secou-se a40°C de um dia para o outro a pressão reduzida para se obtero composto titulo em forma de um cristal amarelo pálido(1,70 g, 62%) .
Exemplo 413B
Ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
A uma solução de éster metilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (1,50 g, 2,9 mmol) emTHF (15 mL) acrescentou-se uma solução aquosa de LiOH[preparada a partir de mono-hidrato de LiOH (0,39 g, 9,0mmol) e H20 (3,9 mL) ] gota a gota à temperatura ambiente.Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 21 horas.
Acrescentou-se uma solução aquosa de LiOH adicional[preparada a partir de mono-hidrato de LiOH (0,25 g) e H20(2,5 mL) ] à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente durante 24 horas, e fez-se entãoevaporar. Diluiu-se a mistura aquosa com 50 mL de H2O,lavou-se com AcOEt, e tratou-se com carvão ativado. Filtrou-se a mistura e acidificou-se cuidadosamente o filtrado atéum pH 4-5 com HCL a IN com agitação. Sonicou-se a mistura(inclusive o precipitado oleoso) durante 1 hora e agitou-seà temperatura ambiente durante 1 hora, obtendo-se um sólidoamarelo pálido. Coletou-se o sólido resultante por filtra-ção, lavou-se com H20, e secou-se a 60°C de um dia para ooutro a pressão reduzida para se obter o composto titulo emforma de um cristal amarelo pálido (1,36 g, 93%). """H RMN(300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,48 (s, 9H) , 2,68 (s, 3H) , 6,93(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J =8,5 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,75 (br-d, J = 8,5Hz, 1H), 7,89 (br-s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,5 Hz,1H), 9,62 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 12,97 (br-s, 1H)
Exemplo 413C
Ester terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-metil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 413B) eS- (-) -oí-metilbenzilamina : rendimento 88%.
Exemplo 413D
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamidaDe acordo com o procedimento no Exemplo 3S5G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 413C): rendimento 84%. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,45 (d, J = 7,3Hz, 3H), 2,68(s, 3H) , 5,15 (quintet, J = 7,3Hz, 1H) , 5,58 (s, 2H) , 6,62(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,16-7,25 (m, 1H) , 7, 26-7, 39 (m, 4H) , 7,57 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,90 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,57 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,3Hz, 1H), 8,82(d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 507 (M+H).
Exemplo 414
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-terc-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 414A
Éster metilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-terc-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
Aqueceu-se uma suspensão de N'- (6-terc-butil-3-ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina (0,46 g, 2,0mmol) e éster metilico do ácido 3-amino-4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-benzóico [preparado no Exemplo385C] (0,75 g, 2,0 mmol) em AcOH (10 mL) a 120°C durante 30minutos sob N2. Depois de se ter resfriado até a temperaturaambiente, repartiu-se a mistura de reação entre AcOEt e H2O,e tornou-se a mesma . básica até um pH de 9 com K2CO3 comagitação. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com NaHCÜ3 a10%, H20 e salmoura, secou-se sobre MgS04, e fez-seevaporar, obtendo-se um óleo marrom pálido. Separou-se oresíduo oleoso por cromatografia de coluna sobre gel desilica (CH2Cl2/MeOH = 98/2) para se obter o composto tituloem forma de um pó esbranquiçado (0,53 g, 47%) .
Exemplo 414B
Ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-terc-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico
A uma solução de éster metilico do ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-terc-butil-pi-rido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (0,53 g, 0,1 mmol)em uma mistura de THF (9 mL) e MeOH (3 mL) acrescentou-seuma solução aquosa de LiOH [preparada a partir de mono-hidrato de LiOH (0,21 g, 5,0 mmol) e H20 (3 mL)] gota a gotaà temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a 50°C durante 4horas, e fez-se então evaporar. Diluiu-se a mistura aquosacom H20, lavou-se com AcOEt, e acidificou-se então cuidado-samente até um pH 4-5 com HC1 a 10% a 5°C com agitação. Osólido resultante Coletou-se por filtração, lavou-se comH20, e secou-se a 60°C de um dia para o outro a pressãoreduzida para se obter o composto titulo em forma de póamarelo (0,53 g, 99%).
Exemplo 414C
Éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-terc-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-terc-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo414B) e S-(-)-a-metilbenzilamina: rendimento 99%.
Exemplo 414D
(S)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-terc-butil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(7-terc-butil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil] -fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 414C): rendimento88%. 1ti RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,42 (s, 9H) , 1,45 (d,J = 7,35 Hz, 3H), 5,09-5,21 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,62 (d,J = 8,46 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,11 (d, J =8,46 Hz, 2H), 7,17-7,39 (m, 5H), 7,71 (d, J = 8,82 Hz, 1H),7,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,75(d, J = 8,09 Hz, 1H) , 8,88 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 10,13 (s,1H), MS ESI+ m/z: 549 (M+H).
Exemplo 415
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-benzil-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 415 A
Éster terc-butilico do ácido {4-[4-benzilcarbamoil-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F, ocomposto titulo foi preparado usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e benzilamina: rendimento 79%.
Exemplo 415B
4- (4-Amino-fenilsulfanil)-N-benzil-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido { 4-[4-benzilcarbamoil-2-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-car-bâmico (preparado no Exemplo 415A): rendimento 79%. 1H RMN(300 MHz, DMSO-dg) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,22(septet, J = 7,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,59 (s,2H) , 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18-7,35 (m, 5H), 7,63 (d, J -8,5 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,87 (d, J =1,8 Hz, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 9,00(t, J = 5,9 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 521 (M+H),ESI- m/z: 519 (M-H).
Exemplo 416
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(2-bromo-benzil)-3-(7-isopropil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 416A
Éster terc-butilico do ácido {4-[4-(2-bromo-benzilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 385E)e o-bromobenzilamina.
Exemplo 416B
4-(4-Aminofenilsulfanil)-N-(2-bromo-benzil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-.i]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385 G, ocomposto título foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {4-[4-(2-bromo-benzilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 416A) as di-trifluoracetato. 1ti RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,37 (d, J= 6,71 Hz, 6H), 3,27-3, 38 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 6,64-6,74(m, 2H), 7,01 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,63 (d,J = 7,93 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,90 (d,J = 1,83 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 8,85 Hz, 1H) , 8,86 (s, 1H) ,9,01 (d, J = 8,54 Hz, 1H), MS ESI+ m/z: 599, 601 (M+H).
Exemplo 417
4- (4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-benzil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
Exemplo 417 A
Éster terc-butílico do ácido {4-[4-(4-bromo-benzilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto título de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 385E)e p-bromobenzilamina.
Exemplo 417B
4- (4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-benzil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-[ 4-( 4-bromo-benzilcarbamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 417A) como di-trifluoracetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,37 (d, J= 6,00 Hz, 1H) , 3, 28-3, 39 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,64-6,76(m, 2H) , 6,99 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H) , 7,27(d, J = 8,54 Hz, 2H) , 7, 49-7, 56 (m, 2H) , 7,80 (dd, J = 8,39,1,98 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,83 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 8,85Hz, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 9,01 (d, J = 8,54 Hz, 1H) , MS ESI +m/z: 599, 601 (M+H),
Exemplo 418
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N'-(2-metil-benzil)-benzamida
Exemplo 418A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4- (2-metil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 ,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e o-metilbenzilamina.
Exemplo 418B
4-(4-Aminofenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-metil-benzil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-4-(2-metil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 418A) em forma dedifluoracetato. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d5) ô ppm: 1,37 (d, J =7,0 Hz, 6H) , 2,31 (s, 3H) , 3,32 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) ,4,44 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz,1H), 7,11-7,24 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (dd,J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,93 (d, J =8,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , MS ESI +m/z: 535 (M+H), ESI- m/z: 533 (M-H).
Exemplo 419
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamida
Exemplo 419A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4- (3-metil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 ,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e m-metilbenzilamina.
Exemplo 419B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-4-(3-metil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 419A) como di-trifluoracetato. 1R RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,37 (d, J= 7,0 Hz, 6H) , 2,28 (s, 3H) , 3,32 (septet, J = 7,0 Hz,1H),4,42 (s, 2H) , 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,99 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 7,04-7,13 (m, 3H) , 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,21(t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,88(d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,85 (s, 1H) ,9,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), MS ESI + m/z: 535 (M+H), ESI- m/z:533 (M-H).
Exemplo 420
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N- ( 4-metil-benzil)-benzamida
Exemplo 4 20A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-Isopropilpirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e p-metilbenzilamina.
Exemplo 420B
4- ( 4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-metil-benzil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-4-(4-metil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 420A) em forma de di-trifluoracetato. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,37 (d, J= 7,0 Hz, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 3,32 (septet, J = 7,0 Hz, 1H),4,41 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz,1H) , 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,5,Hz, 2H) ,7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,80 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) ,7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,85 (s,1H) , 9,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), MS ESI+ m/z: 535 (M+H), ESI-m/z: 533 (M-H).
Exemplo 421
4- (4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluormetil-benzil)-benzamida
Exemplo 421A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(3-trifluormetil-benzilcarbamoil) -fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
De acordo com o procedimento no Exemplo 385F,preparou-se o composto titulo usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (m-trifluormetil)benzilamina: rendimento 64%.
Exemplo 421B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-trifluormetil-benzil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-
4- ilamino)-4- (3-trifluormetil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 421 A): rendimento80%. 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz,6H) , 3,22 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,54 (d, J = 5,9 Hz,2H) , 5,59 (s, 2H) , 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,67 (m, 5H),7,72 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ,8,57 (s, 1H) , 8,87 (d, J-8,9 Hz, 1H) , 9,09 (t, J = 5,9 Hz,1H) , 10,12 (s, 1H) , MS ESI+ m/z: 589 (M+H) , ESI- m/z: 587 (M-H)
Exemplo 422
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluormetil-benzil)-benzamida
Exemplo 422A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-trifluormetil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (p-trifluormetil)benzilamina.
Exemplo 422B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluormetil-benzil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-4-(4-trifluormetil-benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 422A) em forma dedi-trifluoracetato. 1R RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,37 (d,J = 7,02 Hz, 6H), 3,25-3,39 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,60-6,77(m, 2H) , 7,01 (d, J = 8,24 Hz, 1H) , 7,14-7,22 (m, 2H) , 7,52(d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,82 (dd, J= 8, 54, 1, 83 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,14 Hz, 1H) , 7,94 (d, J= 8,54 Hz, 1H) , 8, 82-8, 89 (m, 1H) , 9,01 (d, J = 8,54 Hz,1H), MS ESI+ m/z: 589 (M+H).
Exemplo 423
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
Exemplo 423A
Éster terc-butilico do ácido (4-{2-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2 ,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo 385E)e 2-tiofenil-metilamina.
Exemplo 423B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirlmidin-4-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (4-{2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-4-[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]-fenilsulfanil}-fenil)-carbâmico (preparado no Exemplo 423A) em forma de di-trifluoracetato. JH RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,37 (d, J= 6,71 Hz, 6H) , 3, 27-3, 39 (m, 1H), 4,50 (s, 2H) , 6,61-6,75(m, 2H), 7,01 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H) , 7,29-7, 33 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,48 Hz, 1H) ,7, 63 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H) ,7,90 (d, J = 1,83 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 8,85 Hz, 1H) , 8,86(s, 1H), 9,01 (d, J = 8,54 Hz, 1H), MS ESI+ m/z: 527 (M+H).
Exemplo 424
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3 - (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N- (2-p-tolil-etil)-benzamida
Exemplo 424A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4- (2-m-tolil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-f enilsulf anil) -3- (7-isopropilpirido.[2 ,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e 2-(m-tolil)etilamina.
Exemplo 424B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-m-tolil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3,-d]pirimidin-4-ilamino)A-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}carbâmico (preparado no Exemplo 424A) em forma de di-trifluoracetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,36 (t, J= 7,32 Hz, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,28-3,38(m, 1H), 3,42-3,52 (m, 2H), 6,62-6,76 (m, 2H), 6,96 (d, J =8,24 Hz, 1H) , 7,00-7, 08 (m, 3H) , 7,11-7,24 (m, 3H) , 7,72(dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,83Hz, 1H), 7,93(d, J = 8,54 Hz, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 9,01 (d, J = 8,54 Hz,1H), MS ESI+ m/z: 549 (M+H).
Exemplo 425
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3- (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-p-tolil-etil)-benzamida
Exemplo 425A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(2-p-tolil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se o ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonil-amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e 2-(p-tolil)etilamina.
Exemplo 425B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-p-tolil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(2-p-tolil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 425A) como di-trifluora-cetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) Ô ppm: 1,37 (d, J = 6,71Hz, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H),3,45 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 6,61-6,71 (m, 2H), 6,96 (d, J =8,54 Hz, 1H) , 7,06-7,14 (m, 4H) , 7,14-7,21 (m, 2H) , 7,71(dd, J = 8, 39, 1, 98 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,83 Hz, 1H) , 7,93(d, J = 8,54 Hz, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 9,01 (d, J = 8,54 Hz,1H), MS ESI+ m/z: 549 (M+H).
Exemplo 42 6
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-metil-l-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 426A
Éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-metil-l-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido A- (A-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e cumilamina: rendimento 81%.
Exemplo 426B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-metil-l-fenil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir, do éster terc-butilico do ácido {4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-4-(1-metil-l-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 426A): rendimento26%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz,6H) , 1,64 (s, 6H) , 3,22 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,57 (s,2H) , 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,26 (t,J = 7,3Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 7,3Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 0,7Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 8,5 Hz,1H) , 10,12 (s, 1H) , MS ESI+ m/z: 549 (M+H) , ESI- m/z: 547(M-H)
Exemplo 427
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
Exemplo 427A
Éster terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil) -fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (RS)-a-metilbenzilamina: rendimento 78%.
Exemplo 427B
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-etil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-etilcarbamoil)-fenilsulfa-nil]-fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 427A): rendi-mento 70%. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0Hz, 6H), 1,45 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 3,23 (septet, J = 7,0 Hz,1H), 5,15 (quintet,J = 7,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,62 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,16-7,25 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,63 (d, J =8,4 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,88 (d, J =1,8 Hz, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,87(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 10,12 (s, 1H) , MS ESI+ m/z: 535 (M+H) ,ESI- m/z: 533 (M-H)
Exemplo 428
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
Exemplo 428A
Éster terc-butilico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil-propilcarbamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmicoPreparou-se o composto título de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido 4-(4-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (RS)-1-fenilpropilamina: rendimento 90%.
Exemplo 428B
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto título foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido (RS)-{4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]piri-midin-4-ilamino)-4-(1-fenil-propilcarbamoil)-fenilsulfanil] -fenil}-carbâmico (preparado no Exemplo 428A): rendimento88%. 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 0,88 (d, J = 7,3 Hz,3H) , 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,68-1,91 (m, 2H) , 3,22(septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,89 (dt, J = 8,1, 7,3Hz, 1H) ,5,57 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,83 (br-d, J = 8,5Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H) ,7,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,63(br-d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,70 (br-d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,86(br-s, 1H) , 8,56 (br-s, 1H) , 8,67 (br-d, J = 8,1 Hz, 1H) ,8,86 (br-d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,13 (br-s, 1H), MS ESI+ m/z:549 (M+H), ESI- m/z: 547 (M-H).
Exemplo 429
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(2-flúor-fenil)-etil] -3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamidaExemplo 429A
Ester terc-butllico do ácido (RS)-{4-[4-[1-(2-flúor-fenil)-etilcarbamoil]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Preparou-se o composto titulo de acordo com oprocedimento no Exemplo 385F, usando-se ácido A-(A-terc-butóxi-carbonilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzóico (preparado no Exemplo385E) e (RS)-1-(2-fluorfenil)etilamina: rendimento 84%.
Exemplo 429B
(RS)-4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-[1-(2-flúor-fenil)-etil]-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzamida
De acordo com o procedimento no Exemplo 385G, ocomposto titulo foi preparado a partir do ácido terc-butilico do ácido (RS)-{4-[4-[1-(2-flúor-fenil)-etilcarba-moil] -2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil-sulfanil] -f enil } -carbâmico (preparado no Exemplo 429A):rendimento 88%. 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1,44 (d, J = 7,35 Hz, 3H), 3,11-3,28 (m, 1H) ,5, 37 (t, J = 7,17 Hz, 1H) , 5,58 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7, 36-7, 46 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H) ,7,71 (dd, J = 8, 46, 1, 47 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,47 Hz, 1H) ,8,57 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 8,86 (d, J = 8,82Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), MS ESI+m/z: 553 (M+H)
Exemplo 430
(S)-5-(4-aminofeniltio)-4-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-fenilpropil)tiofeno-2-carboxamidaExemplo 430A
5-Cloro-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de etila
Acrescentou-se a ácido nitrico fumegante (50 mL) ,resfriado em um banho de gelo a 5o, 5-cloro-2-tiofeno-2-carboxilato de etila puro (10 g, 0, 0524 mol) gota a gota auma taxa tal que a temperatura de reação permanecesse abaixode 10°. Agitou-se a reação durante 30 minutos a 5-10°,acrescentando-se então gelo (200 g) e extraindo-se comacetato de etila (2 x 100 mL). Lavaram-se os extratosorgânicos combinados com água (2 x 100 mL) e salmoura (50mL), secando-se então sobre sulfato de magnésio e filtrando-se. Concentrou-se o filtrado por evaporação rotativa epurificou-se o residuo por cromatografia flash sobre gel desilica, eluindo-se com acetato de etila/hexanos a 10:90,para se obter o composto titulo em forma de um sólidoamarelo claro cristalino (7,6 g, 0,0322 mol, 62%). XH RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1,31 (t, J = 7,17 Hz, 3H) , 4,35 (q,J = 7,23 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H).
Exemplo 430B
5-(4-Aminofeniltio)-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de etila
Aqueceu-se produto do Exemplo 430A (1,0 g, 4,244mmol), 4-aminotiofenol (0,797 g, 6,366 mmol), e acetato desódio anidro (1,74 g, 21,22 mmol) em etanol anidro (40 mL)sob uma atmosfera de nitrogênio com refluxo durante 30minutos. Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente,repartiu-se entre acetato de etila (100 mL) e água (50 mL) ,separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água (2x 50 mL) e salmoura (50 mL) . Secou-se o extrato orgânicosobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se porevaporação rotativa. A trituração do sólido resultante cométer etilico (2 x 30 mL) resultou no composto titulo emforma de um sólido amarelo vivo (1,167 g, 3,598 mmol, 85%).1ti RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,24 (t, J = 7,17 Hz, 3H) ,4,24 (q, J = 7,23 Hz, 2H) , 5,94 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,82Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H); MS (ESI + )m/z 325 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 323 (M-H)".
Exemplo 430C
5-(4-(((9H-Fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)feniltio) -4-nitrotiofeno-2-carboxilato de etila
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 430B(0,500 g, 1,541 mmol) e cloreto de 9-fluorenil-metóxi-carbonila (0,478 g, 1,849 mmol) em cloreto de metileno (10mL) sob uma atmosfera de nitrogênio com piridina (0,25 mL,3,083 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 18horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a reação com cloretode metileno (50 mL) e lavou-se com solução aquosa de HC1 aIN (50 mL) e em seguida água (50 mL) . Secou-se a faseorgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concen-trou-se por evaporação rotativa. A purificação por cromato-grafia flash sobre gel de silica, eluindo-se com cloreto demetileno, resultou no composto titulo em forma de um sólidoamarelo brilhante (0,842 g, quantitativo). 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm 1,23 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 4,24 (q, J = 7,23Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,43 Hz, 1H) , 4,57 (d, J = 6,25 Hz,2H), .7,29-7,50 (m, 4H), 7,69 (s, 4H), 7,77 (d, J = 7,35 Hz,2H) , 7,92 (d, J = 7,35 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 10,15 (s, 1H);MS (ESI + ) m/z 564 (M+NH4)+, 569 (M+Na) + .
Exemplo 430D
5-(4-(((9H-Fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)feniltio) - 4-aminotiofeno-2-carboxilato de etila
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 430C(0,918 g, 1,679 mmol) em etanol (14 mL) e tetraidrofurano(14 mL) com pó de ferro (0,577 g, 10,33 mmol) e a solução decloreto de amônio (0, 588 g, 10,99 mmol) em água (7 mL) ,fazendo-se então refluir durante uma hora. Resfriou-se areação, diluiu-se com acetato de etila (100 mL) , e lavou-secom água (3 x 25 mL) e salmoura (25 mL) . Secou-se o extratoorgânico sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-sepor evaporação rotativa, para se obter o composto titulo emforma de um sólido amarelo (0, 698 g, 1,351 mmol, 80%) . 1tiRMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1,27 (t, J = 6,99 Hz, 3H) ,4,19-4,36 (m, 3H) , 4,48 (d, J = 6,62 Hz, 2H) , 5,56 (s, 2H) ,7,10 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 7, 28-7, 55 (m, 7H) , 7,74 (d, J =7,35 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,35 Hz, 2H) , 9,73 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, 539 (M+Na)+.
Exemplo 430E
5 - ( 4 - ( ((9H-Fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)feniltio)-4-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)tiofeno-2-carboxilato de etila
Fez-se reagir os produtos do Exemplo 8E (0,105 g,0,484 mmol) e do Exemplo 430D (0,250 g, 0,484 mmol) em ácidoacético (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em um banhode óleo pré-aquecido 140° durante 30 minutos. Resfriou-se areação e removeu-se o solvente por evaporação rotativa.Reconcentrou-se o resíduo com cloreto de metileno/hexanos(1:1 v/v) quatro vezes e secou-se o sólido resultante emalto vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre gelde silica, eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a3:97, resultou no composto titulo (0,247 g, 0,359 mmol,74%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,27 (t, J = 6,99 Hz,3H) , 1,32 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,13-3,26 (m, 1H) , 4,18-4,38(d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,35 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 7,72 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,21 Hz, 1H) , 8,65 (s, 1H) ,8,79 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); MS(ESI+) m/z 688 (M+H)+.
Exemplo 430F
Ácido 5-(4-aminofeniltio)-4—(7-isopropilpirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)tiofeno-2-carboxilico
Tratou-se o produto do Exemplo 430E (0,245 g,0,356 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL), com uma solução de mono-hidrato de hidróxido de litio (0, 0747 g, 1,78 mmol) em água(1,5 mL) à temperatura ambiente, aqueceu-se a misturaresultante a 60° durante 25 minutos. Resfriou-se a misturade reação, diluiu-se com água (10 mL), ajustou-se o pH para3 com uma solução aquosa de HC1 a IN, e coletou-se oprecipitado resultante por filtração a vácuo. Lavando-se oproduto bruto com pequenos volumes de 1,4-dioxano, obteve-seo composto titulo (0,113 g, 0,258 mmol, 72%). MS (ESI+) m/z438 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 436 (M-H).Exemplo 430G
(S) -5-(4-aminofeniltio)-4- (7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-fenilpropil)tiofeno-2-carboxamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 430F (62 mg,0,142 mmol) em dimetil sulfóxido (2 mL) sob uma atmosfera denitrogênio com (S)-(-)-[beta]-metilfenotilamina (23 mg,0,170 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (0,123 mL, 0,708mmol), e tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' , N' -tetrametilurônio (55 mg, 0,170 mmol) à temperatura ambientedurante 20 horas. Diluiu-se a mistura de reação com água (10mL) , e extraiu-se com acetato de etila (50 mL) . Lavou-se oextrato orgânico em seqüência com água (3 x 10 mL), soluçãoaquosa saturada de carbonato ácido de sódio (20 mL) efiltrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa. Apurificação do residuo por cromatografia flash sobre gel desilica, eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 4:96resultou no composto titulo (67 mg, 0,121 mmol, 85%). 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,19 (d, J = 6,99 Hz, 3H), 1,33 (d,J = 6,99 Hz, 6H), 2,91-3,07 (m, 1H), 3,14-3,29 (m, 1H), 5,50(s, 2H) , 6,51 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,82 Hz,2H), 7,16-7,34 (m, 5H), 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,77 (s,1H) , 8,50 (t, J = 5,88 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,82 (d, J =8,82 Hz, 1H) , 9,97 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 555 (M+H)+, 1109(2M+H)+, MS (ESI-) m/z 553 (M-H)-.
Exemplo 431
(S) -4-(4-aminofeniltio)-3-(7-isopropil-quinazolin-4-ilamino)-N-(1-feniletil)benzamidaExemplo 431A
l-Bromo-4-isopropil-2-nitrobenzeno
A ácido nitrico fumegante (5 rtiL) resfriado a 5oacrescentou-se gota a gota 4-bromo-isopropil-benzeno puro(1,0 g, 5, 023 mmol) a uma taxa tal, que a temperatura dereação permanecesse abaixo de 10°. Agitou-se a reaçãodurante 2 horas a 5-10°, extinguiu-se com gelo (50 g) ,extraiu-se com acetato de etila (50 mL) , e lavou-se osecando-se então sobre sulfato de magnésio, filtrou-se econcentrou-se por evaporação rotativa. Purificou-se oresiduo por cromatografia flash sobre gel de silica,eluindo-se com acetato de etila/hexanos a 5:95, para seobter o composto titulo em forma de um sólido amarelo claro(1,03 g, 4,22 mmol, 84%). 1ti RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) ôppm 1,27 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 2,75-3,23 (m, 1H), 7,29 (dd,J = 8,82, 2,21 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,69 (d,J = 2,21 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 261/263 (M+NH4)+.
Exemplo 431B
4-Isopropil-2-nitrobenzonitrila
Aqueceu-se o produto do Exemplo 431A (0,581 g,2,3'80 mmol) e cianeto de cobre (I) (0, 426 g, 4, 760 mmol) emN,N-dimetilformamida (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênioem banho de óleo a 160° durante 1,5 hora. Resfriou-se areação, tratou-se com uma solução de hexa-hidrato de cloretode ferro (HI) (2,48 g) em água (3,72 mL) e ácido clorídricoconcentrado (0,62 mL) , aquecendo-se então a 65°C durante 20minutos. Extraiu-se a mistura de reação resfriada com éteretílico (2 x 50 mL) . Lavaram-se os extratos etéreoscombinados em seqüência com uma solução aquosa de HC1 a IN(25 mL) , solução aquosa de hidróxido de sódio a 3N (25 mL) ,água (25 mL) , e salmoura (25 mL) , secando-se então sobresulfato de magnésio, filtrando-se, e concentrando-se porevaporação rotativa. A purificação do residuo por cromato-grafia flash sobre gel de silica, eluindo-se com acetato deetila/hexanos a 20:80 resultou no composto titulo em formade um liquido amarelo (0,351 g, 1,845 mmol, 58%). 1H RMN(300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) 5 ppm 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,2,82-3,47 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 7,91, 1,29 Hz, 1H), 7,83(d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,47 Hz, 1H) ; MS (DCI)m/z 208 (M+NH4)+.
Exemplo 431C
Ácido 4-isopropil-2-nitrobenzóico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 431B (1,746 g,9,1798 mmol) dissolvido em uma mistura de água/ácidoacético/ ácido sulfúrico concentrado a 2:1:1 v/v/v (24 mL)com refluxo durante 3 dias. Resfriou-se a reação, verteu-sesobre gelo/água (80 mL) e ajustou-se o pH para 12 comsolução aquosa de hidróxido de sódio a 6N. Lavou-se a reaçãocom éter etilico (3 x 50 mL) . Acidificou-se a fase aquosaaté um pH 2 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-secom éter etilico (2 x 75 mL). Secaram-se os extratos etéreossobre sulfato de magnésio, filtraram-se, e concentraram-sepor evaporação rotativa. O residuo foi co-concentrado comcloreto de metileno (5 mL)/hexanos (100 mL) três vezes e foisecado em alto vácuo, para se obter o composto titulo emforma de um sólido esbranquiçado (1,402 g, 6,702 mmol, 73%).1H RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm 1,23 (d, J = 6,62 Hz, 6H) ,2, 88-3, 23 (m, 1H) , 7,66 (dd, J = 8, 09, 1,84 Hz, 1H) , 7,80(d, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 13,70 (brs, 1H).
Exemplo 431D
Ácido 2-amino-4-isopropilbenzóico
O produto do Exemplo 431C (0, 697 g, 3, 332 mmol)foi hidrogenado em metanol (30 itiL) com paládio a 10% sobrecarbono (70 mg) a uma pressão de hidrogênio de 1 atmosfera(balão) durante 2 horas. Filtrou-se a reação através de umamembrana de PTFE de 0,45 micron e lavou-se o catalisadorexaustivamente com metanol. Concentrou-se o filtrado porevaporação rotativa, obtendo-se o composto titulo (0,585 g,3,264 mmol, 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,15 (d, J= 6,62 Hz, 6H) , 2,61-2,92 (m, 1H), 6,41 (dd, J = 8,46, 1,47Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,46 Hz,1H), 8,46 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 180 (M+H)+.
Exemplo 431E
7-Isopropil-quinazolin-4(3H)-ona
Fez-se reagir o produto do Exemplo 431D (0,579 g,3,231 mmol) com formamida (1,3 mL) sob uma atmosfera denitrogênio em um forno de microondas (Personal ChemistryEmrys Creator, 300 W) a 150°C durante 30 minutos. A reaçãoresfriada resultou em uma massa sólida que foirecristalizada a partir de etanol absoluto (2 mL) , para seobter o composto titulo em forma de um sólido esbranquiçado(0, 208 g, 1,105 mmol, 34%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm1,26 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 2,91-3,21 (m, 1H), 7,44 (dd, J =8,27, 1,65 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,02-8,07 (m,2H), 12,15 (s, 1H); MS (APCI) m/z 189 (M+H)+, 211 (M+Na)+.
Exemplo 431F
4-Cloro-7-isopropil-quinazolina
Aqueceu-se o produto do Exemplo 431E (100 mg,0,5313 mmol) em óxi-cloreto fosforoso (2 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio com refluxo durante uma hora.Resfriou-se a reação e concentrou-se por evaporaçãorotativa. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etila (50 mL)e lavou-se em seqüência com solução aquosa saturada decarbonato ácido de sódio (2 x 25 mL) , água (25 mL) , esalmoura (25 mL). Secou-se o extrato orgânico sobre sulfatode sódio, filtrou-se, e concentrou-se por evaporaçãorotativa, para se obter o composto titulo em forma de umóleo amarelo (107 mg, 0,5177 mmol, 97%). 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) 8 ppm 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 3,14-3,29 (m, 1H),7,86 (dd, J = 8,64, 1,65 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,22 (d, J =8,46 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H).
Exemplo 431G
4-(2-(7-isopropilquinazolin-4-ilamino)-4-{1-feniletil-carbamoil)feniltio)fenilcarbamato de (S) terc-butila
Aqueceram-se 4-(2-amino-4-(1-feniletilcarbamoil)feniltio)-fenilcarbamato de (S)-terc-butila (50 mg, 0,1078mmol) e o produto do Exemplo 431F (24,5 mg, 0,1186 mmol) comrefluxo em etanol anidro (2 mL) sob uma atmosfera denitrogênio durante uma hora. Resfriou-se a reação econcentrou-se por evaporação rotativa. Purificou-se oresíduo por cromatografia flash sobre gel de silica,eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 3:97, para seobter o composto titulo em forma de um sólido esbranquiçado(51 mg, 0, 0805 mmol, 68%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm1,31 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,45 (d, J = 7,35 Hz, 3H), 1,47(s, 9H) , 3,03-3,21 (m, 1H), 5,01-5,29 (m, 1H) , 6,96 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 1H) , 7, 26-7,43 (m, 3H) , 7,32 (d,J = 8,09 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,55-7, 63 (m,1H) , 8,41 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,80 (d, J =8,09 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 634(M+H)+; MS (ESI-) m/z 632 (M-H)~.
Exemplo 431H
(S) -4-(4-aminofeniltio)-3-(7-isopropilquinazolin-4-ilamino) -N-(1-feniletil)benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 431G (36 mg, 0,0568mmol) com cloreto de metileno/ácido trifluoracético a 1:1v/v (3 mL) à temperatura ambiente durante uma hora,concentrando-se então por evaporação rotativa. Dissolveu-seo resíduo em acetato de etila (50 mL), lavou-se com soluçãoaquosa saturada de carbonato ácido de sódio (25 mL) , água(25 mL) , e salmoura (25 mL) , secando-se então sobre sulfatode magnésio, filtrou-se, e concentrou-se por evaporaçãorotativa. A purificação por cromatografia flash sobre gel desilica, eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 3:97resultou no composto título em forma de um sólido branco (22mg, 0,0412 mmol, 73%). lR RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm 1,31(d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,45 (d, J = 7,35 Hz, 3H), 3,01-3,20(m, 1H), 5,07-5,26 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,17-7,43 (m, 5H) , 7,54-7, 64 (m, 2H) , 7,69 (dd, J =8,46, 1,10 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,47 Hz, 1H) , 8,43 (t, J =4, 23Hz, 2H) , 8,74 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 9,88 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 534 (M+H)+, 1067 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 532 (M-H)~
Exemplo 432
(R) -4-(4-Aminofeniltio)-N-(2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(7-isopropilquinazolin-4-ilamino)benzamida
Exemplo 432A
4-(4-Aminofeniltio)-3-nitrobenzoato de metila
Tratou-se uma solução de 4-cloro-3-nitrobenzoatode metila (1,00 g, 4,638 mmol) em etanol anidro (40 mL) com4-aminotiofenol (0,813 g, 6,494 mmol) e acetato de sódioanidro (1,90 g, 23,19 mmol) à temperatura ambiente sob umaatmosfera de nitrogênio, com refluxo durante 2 horas.Resfriou-se a reação, diluiu-se com acetato de etila (100mL) , e lavou-se com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) .
Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa. Triturou-se osólido resultante cor de laranja com éter etilico/hexanos(1:1 v/v, 3 x 30 mL) , e secou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (1,36 g, 4,469 mmol, 96%). 1H RMN (300 MHz,DMSO-D6) ô ppm 3,87 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,46 Hz,2H) , 8,05 (dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz, 1H) , 8,64 (d, J = .1,84 Hz,1H). MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.Exemplo 432B
4-(4-terc-Butóxi-carbonilamino)feniltio)-3-nitrobenzoato demetila
Tratou-se o produto do Exemplo 432A (1,36 g, 4,469mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogêniocom a solução de dicarbonato de di-terc-butila (1,46 g,6,703 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) à temperatura ambiente,fazendo-se então refluir durante 3,5 horas. Resfriou-se areação e acrescentou-se dicarbonato de di-terc-butilaadicional (1,46 g) , e fez-se refluir durante outras 3,5horas. Novamente resfriou-se a reação, tratou-se com dicar-bonato de di-terc-butila (1,46 g) , e fez-se refluir durante16 horas. Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente econcentrou-se por evaporação rotativa, secando-se então.
Triturou-se o residuo com acetato de etila (30 mL) efiltrou-se a vácuo para se obter o composto titulo em formade um sólido amarelo (1,56 g, (3,857 mmol, 86%). XH RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,50 (s, 9H), 3,87 (s, 3H), 6,95 (d, J =8,46 Hz, 1H), 7,47-7,57 (d, J = 8,82 Hz , 2H), 7,67 (d, J =8,82 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 8,64, 2,02 Hz, 1H), 8,66 (d, J =1,84 Hz, 1H) , 9,77 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z 422 (M+NH4)+, 427(M+Na)+.
Exemplo 432C
3-Amino-4-(4-terc-butóxi-carbonilamino)feniltio)benzoato demetila
Tratou-se o produto do Exemplo 432B (1,56 g, 3,857mmol) em etanol (20 mL) e tetraidrofurano (20 mL) com pó deferro (1,32 g, 23,72 mmol) e a solução de cloreto de amônio(1,351 g, 25,26 mmol) em água (10 mL), aquecendo-se então a80° durante três horas. Resfriou-se a reação, diluiu-se comacetato de etila (150 mL), e lavou-se com água (3 x 50 mL) esalmoura (50 mL) . Secou-se o extrato orgânico sobre sulfatode magnésio, filtrou-se, e concentrou-se por evaporaçãorotativa. A purificação por cromatografia flash sobre gel desilica, eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 3:97,resultou no composto titulo em forma de um sólido amarelo(0,920 g, 2,46 mmol, 64%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm1,46 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 7,05-7,14 (m, 2H),7,19 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 7,44(d, J = 8,82 Hz, 2H), 9,46 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 373 (M-H)".
Exemplo 432D
4-(4-(terc-Butóxi-carbonilamino)feniltio)-3-(7-isopropil-quinazolin-4-ilamino)benzoato de metila
Fez-se reagir os produtos de Exemplo 431F (0,572g, 2,768 mmol) e 3-amino-4-(4-(terc-butóxi-carbonilamino)feniltio)benzoato de metila o produto do Exemplo 385C ousob uma atmosfera de nitrogênio com refluxo durante 30minutos. Resfriou-se a reação e concentrou-se por evaporaçãorotativa. Dissolveu-se o residuo em cloreto de metileno (50mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de carbonatoácido de sódio (25 mL) e água (25 mL) . Secou-se a faseorgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, econcentrou-se por evaporação rotativa. A purificação porcromatografia flash sobre gel de silica, eluindo-se commetanol/cloreto de metileno a 3:97 resultou no compostotitulo em forma de um sólido branco (0,505 g, 0,927 mmol,33%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,32 (d, J = 6,99 Hz,6H), 1,48 (s, 9H), 2,99-3,21 (m, 1H), 3,83 (s, 3H) , 6,93 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,55 (d, J =8, 82 Hz, 2H) , 7, 55-7,64 (m, 2H) , 7,75 (dd, J = 8,46, 1,84Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,41 (d, J = 8,46 Hz,1H), 8,45 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,92 (s, 1H). MS (ESI+) m/z545 (M+H)+.
Exemplo 432E
Ácido 4-(4-(terc-butóxi-carbonilamino)feniltio) -3-(7-isopropil-quinazolin-4-ilamino)benzóico
Suspendeu-se o produto do Exemplo 432D (0,505 g,0, 927 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) , tratou-se com a soluçãode mono-hidrato de hidróxido de litio (0,078 g, 1,85 mmol)em água (3 mL) à temperatura ambiente, aquecendo-se então a50° durante uma hora. Diluiu-se a reação com água (25 mL) ,ajustou-se o pH para 1 com uma solução aquosa de HC1 a IN, eextraiu-se com acetato de etila (50 mL) . Lavou-se o extratoorgânico com água (25 mL) e salmoura (25 mL) , secou-se sobresulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se porevaporação rotativa, para se obter o composto titulo emforma de um sólido amarelo claro (0,433 g, 0,816 mmol, 88%).XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) õ ppm 1,31 (d, J = 6,99 Hz, 6H) ,1,48 (s, 9H), 2,98-3,23 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,09 Hz, 1H),7, 36 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,59(d, J = 11,77 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7,89 (s,1H) , 8, 34-8, 49 (m, 2H) , 9,61 (s, 1H) , 9,94 (s, 1H) . MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+.Exemplo 432F
(R)-4-(4-Aminofeniltio)-N-(2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(7-isopropil-quinazolin-4-ilamino)benzamida
Tratou-se o produto do Exemplo 432E (45 mg, 0,0848mmol) dissolvido em diclorometano (2 mL) com ácido tri-fluoracético (2 mL), à temperatura ambiente durante umahora. Concentrou-se a reação por evaporação rotativa etornou-se azeotrópica a partir de diclorometano/hexanos (25mL, 1: 1 v/v) novamente. A secagem a alto vácuo resultou nocomposto desprotegido em forma de um pó amarelo, que sedissolveu em dimetil sulfóxido (2 mL) sob uma atmosfera denitrogênio e se tratou com (R)-(-)-1-aminoindano (13,6 mg,0,102 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (0,074 mL, 0,424mmol) e tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametilurônio (32,7 mg, 0,102 mmol) à temperatura ambientedurante 2 horas. Diluiu-se a reação com água (10 mL) ,extraiu-se com acetato de etila (50 mL) e lavou-se o extratoorgânico com água (3 x 10 mL) , solução aquosa saturada decarbonato ácido de sódio (20 mL), e salmoura (20 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, econcentrou-se por evaporação rotativa. A purificação porcromatografia flash sobre gel de silica, eluindo-se commetanol/cloreto de metileno 4:96 a resultou no compostotitulo em forma de um sólido branco (22 mg, 0, 0403 mmol,48%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,31 (d, J = 6,99 Hz,6H) , 1, 85-2, 09 (m, 1H) , 2, 35-2, 47 (m, 1H) , 2,75-3, 03 (m,2H) , 3,04-3,18 (m, 1H) , 5, 50-5, 60 (m, 1H) , 5,57 (s, 2H) ,6,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,12(d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,15-7,29 (m, 4H), 7,57 (dd, J = 8,46,1,47 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,73 (dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz,1H) , 7,91 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 8,42 (t, J = 4,41 Hz, 2H) ,8,72 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 546(M+H)+, 1091 (2M+H)+.
Exemplo 433
4-(4-Aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-fenilpropan-2-il)-3- (7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Dissolveu-se o produto do Exemplo 454 (205 mg,0,3104 mmol) em dimetil sulfóxido (4 mL) sob uma atmosferade nitrogênio e fez-se reagir com 2-amino-2-fenilpropan-1-olcloridrato (70 mg, 0,3725 mmol), N,N-diisopropil-etilamina(0,27 mL, 1,552 mmol) e tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (120 mg, 0,3725 mmol) àtemperatura ambiente durante 15 horas. Diluiu-se a reaçãocom água (20 mL) , extraiu-se com acetato de etila (3 x 50mL) , lavando-se então com água (3 x 20 mL) , solução aquosasaturada de carbonato ácido de sódio (40 mL), e salmoura (40mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa. Apurificação por cromatografia flash sobre gel de silica,eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 5:95 resultouno composto titulo em forma de um sólido amarelo claro (69mg, 0,122 mmol, 39%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,34(d, J = 6,62 Hz, 6H), 1,69 (s, 3H), 3,13-3,29 (m, 1H) , 3,51(dd, J = 11,03, 6,25 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,85, 5,70 Hz,1H) , 5,09 (t, J = 6,07 Hz, 1H) , 5,57 (s, 2H) , 6,61 (d, J =8,46 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,12-7,37 (m, 5H), 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H). MS (ESI+)m/z 565 (M+H)+ MS (ESI-) m/z 563 (M-H)".
Exemplo 434
4-(4-Aminofeniltio)-N-(1-(hidróxi-metil)-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3- (7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Exemplo 434A
l-Amino-2,3-diidro-lH-indeno-l-carboxilato de etila
Acrescentou-se cloreto de tionila (0,617 mL, 8,465mmol) gota a gota a etanol anidro, resfriou-se até -30°acrescentando-se então ácido l-amino-2,3-diidro-lH-indeno-l-carboxilico (0,300 g, 1,693 mmol), fazendo-se então a reaçãorefluir durante 4 horas. Concentrou-se a reação porevaporação rotativa e diluiu-se com água (5 mL) e ajustou-seo pH para 9 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a6N. Extraiu-se a solução com acetato de etila (2 x 25 mL) elavaram-se os extratos orgânicos com salmoura (25 mL) ,secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se, econcentraram-se por evaporação rotativa, para se obter ocomposto titulo em forma de um óleo (0, 293 g, 1,43 mmol,84%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,12 (t, J = 7,17 Hz,3H) , 1,85-2, 07 (m, 1H) , 2,31 (s, 2H) , 2,51-2,66 (m, 1H) ,2, 93 (t, J = 6,99 Hz, 2H) , 3,90-4,21 (m, 2H) , 7,13-7,34 (m,4H) . MS (DCI) m/z 206 (M+H)+, 223 (M+NH4)+.
Exemplo 434B
(l-Amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il)metanolFez-se reagir o produto do Exemplo 434A (0,292 g,1,423 mmol) e boridreto de sódio (0,275 g, 7,113 mmol) emágua/etanol a 1:3 v/v (7 mL) , com refluxo durante 4 horas.Concentrou-se a reação por evaporação rotativa, repartindo-se então entre água (5 mL) , éter etilico (20 mL) , soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a IN (0,712 mL). Acrescentou-secloreto de sódio sólido para saturar a fase aquosa e separaras fases. Extraiu-se a fase aquosa com éter etilico (2 x 25mL). Lavaram-se os extratos etéreos combinados com salmoura(25 mL) , secaram-se sobre carbonato de potássio, filtraram-se, e concentraram-se por evaporação rotativa, obtendo-se ocomposto titulo (0,197 g, 1,209 mmol, 85%). XH RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm 1, 64-1, 80 (m, 1H) , 1,85 (s, 2H) , 2,16-2,31(m, 1H), 2,63-2,91 (m3 2H), 3,30 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 4,74(t, J = 5,52 Hz, 1H) , 6, 80-7, 63 (m, 4H) . MS (DCI) m/z 164(M+H)+, 181 (M+NH4)+.
Exemplo 434C
4-(4-Aminofeniltio)-N-(1-(hidróxi-metil)-2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 454 (57 mg,0,0865 mmol) com o produto do Exemplo 434B (16,9 mg, 0,104mmol), N,N-diisopropil-etilamina (0,075 mL, 0,433 mmol), etetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrame-tilurônio (33 mg, 0,104 mmol) em dimetil sulfóxido (2 mL)sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambientedurante . 1 hora. Diluiu-se a reação com água (10 mL) ,extraiu-se com acetato de etila (50 mL) . O extrato orgânicofoi lavado em seqüência com água (3 x 10 mL), solução aquosasaturada de carbonato ácido de sódio (20 mL), e salmoura (20mL), secando-se então sobre sulfato de magnésio, filtrou-se,e concentrou-se por evaporação rotativa. A purificação doresiduo por cromatografia flash sobre gel de silica,eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 5:95 resultouno composto titulo em forma de um sólido amarelo claro (28mg, 0,0486 mmol, 56%). 2H RMN (300 MHz, DMSO-D6) õ ppm 1,33(d, J =6,99 Hz, 6H), 2,19-2,38 (m, 1H), 2,49-2,63 (m, 1H),2, 76-2, 90 (m, 1H) , 2,91-3,07 (m, 1H) , 3,16-3,28 (m, 1H) ,3,53 (dd, J = 11,03, 5,88 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 11,03, 5,88Hz, 1H), 5,09 (t, J = 6,07 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,61 (d, J= 8,46 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 7, 05-7,22 (m,3H) , 7,10 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 7,35 Hz, 1H) ,7, 55-7, 71 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H) ,8,56 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,10 (s, 1H) . MS(ESI + ) m/z 577 (M+H)+. MS (ESI-) m/z 575 (M-H)~.
Exemplo 435
4-(4-Aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-fenilbutan-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Exemplo 435A
2-Amino-2-fenilbutan-l-ol
Fez-se reagir uma solução de 2-amino-2-fenilbuta-noato de etila (0,162 g, 0,782 mmol) em água/etanol a 1:3v/v (4 mL) com boridreto de sódio (0,151 g, 3,908 mmol) comrefluxo durante quatro horas. Concentrou-se a reação erepartiu-se entre água (5 mL) , éter etilico (10 mL) e umasolução aquosa de hidróxido de sódio a IN (0,39 mL).Acrescentou-se cloreto de sódio sólido para se saturar afase aquosa e separar as fases. Separou-se a fase aquosa ere-extraiu-se com éter etilico (2 x 20 mL) . Lavaram-se osextratos etéreos combinados com salmoura (25 mL) , secaram-sesobre carbonato de potássio, filtraram-se, e concentraram-sepor evaporação rotativa, para se obter o composto titulo emforma de um óleo (0,116 g, 0, 702 mmol, 90%). XH RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm 0,59 (t, J = 7,54 Hz, 3H), 1,49-1,80 (m,4H) , 3,44 (d, J = 5,15 Hz, 2H) , 4,63 (t, J = 5,52 Hz, 1H) ,6,89-7,76 (m, 5H). MS (DCI) m/z 166 (M+H)+.
Exemplo 435B
4-(4-Aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-fenilbutan-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 454 (58 mg,0, 0884 mmol) com o produto do Exemplo 435A (17,5 mg, 0,106mmol), N,N-diisopropil-etilamina (0,077 mL, 0,442 mmol), etetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N\N'-tetrame-tilurônio (34 mg, 0,106 mmol) em dimetil sulfóxido (2 mL)sob uma atmosfera de nitrogênio a 60° durante 1 hora.
Diluiu-se a reação em água (10 mL) , extraiu-se com acetatode etila (50 mL), e lavou-se o extrato orgânico em seqüênciacom água (2 x 10 mL) , solução aquosa saturada de carbonatoácido de sódio (20 mL), e salmoura (20 mL), e secou-se sobresulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se porevaporação rotativa. A purificação do residuo por cromato-grafia flash sobre gel de silica, eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 5:95, resultou no composto titulo (11mg, 0,019 mmol, 22%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 0,74(t, J = 7,17 Hz, 3H) , 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,93-2,28(m, 2H), 3,13-3,28 (m, 1H), 3,71-4,03 (m, 2H), 4,90 (t, J =5,70 Hz, 1H) , 5,57 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,85(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,08-7,21 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,46Hz, 2H) , 7,21-7,34 (m, 4H), 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,67(dd, J = 8, 46, 1, 84 Hz, 1H) , 7,81-7,90 (m, 2H) , 8,58 (s,1H) , 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z579 (M+H)+, 1157 (2M+H)+, 1179 (2M+Na) + . MS (ESI-) m/z 577(M-H)".
Exemplo 436
(S)-2-(4-(4-(2-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-feniletilcarbamoil)feniltio)feniltio)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3,5-dimetilfenil-fosfato de sódio
Exemplo 4 3 6A
4,4,5,7-tetrametilcroman-2-ona
Acrescentou-se 3,5-dimetilfenol (5,00 g, 0,0409mol) e 3,3-dimetilacrilato de metila (5,14 g, 0,045 mol) aácido metano-sulfônico (5 mL) à temperatura ambiente, aque-cendo-se então a 70° durante 17 horas. A reação Resfriou-sea reação, diluiu-se com água (750 mL), extraiu-se comacetato de etila (2 x 200 mL) e lavaram-se os extratosorgânicos combinados com solução aquosa saturada decarbonato ácido de sódio (2 x 100 mL) e salmoura (50 mL) .
Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa. A purificaçãopor cromatografia flash sobre gel de silica, eluindo-se comcloreto de metileno resultou no composto titulo em forma deum sólido bege (7,73 g, 0,0378 mol, 92%). 1ti RMN (300 MHz,CLOROFÓRMIO-D) ô ppm 1,4 3 (s, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 2,4 6 (s,3H) , 2,59 (s, 2H) , 6,74 (s, 2H) . MS (DCI) m/z 205 (M+H)+,222 (M+NH4) +.
Exemplo 436B
2-(4-Hidróxi-2-metilbutan-2-il)-3,5-dimetilfenol
Acrescentou-se o produto do Exemplo 436A (4,00 g,0,0196 mol) em tetraidrof urano (75 mL) gota a gota a umasolução de hidreto de alumínio litio (1,0 M emtetraidrofurano, 20,6 mL, 0,0206 mol) em tetraidrofurano(105 mL) à temperatura ambiente durante um período de 30minutos, agitando-se então durante uma outra hora àtemperatura ambiente. Extinguiu-se a reação agitada pelaadição gota a gota de uma solução aquosa saturada de cloretode amônio (5 mL) depois de 15 minutos, removeu-se oprecipitado por filtração a vácuo. Concentrou-se o filtradopor evaporação rotativa e purificou-se o resíduo porcromatografia flash sobre gel de sílica, eluindo-se commetanol/cloreto de metileno a 4:96, para se obter o compostotítulo em forma de um sólido branco (2,94 g, 0,014 mol,72%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,44 (s, 6H) , 2,00-2,07 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,11-3,28 (m, 2H) ,4,09 (t, J = 4,78 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 8,95(s, 1H) . MS (ESI + ) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4) + .
Exemplo 436C
2-(4-terc-Butil-dimetil-sililóxi)-2-metilbutan-2-il)-3, 5-dimetilfenol
Tratou-se o produto do Exemplo 436B (2,938 g,0,0141 mol) com cloreto de terc-butil-dimetilsilila (2,63 g,0,0169 mol) e imidazol (2,40 g, 0,0353 mol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio àtemperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solventepor evaporação rotativa m alto vácuo. Purificou-se o residuopor cromatografia flash sobre gel de silica, eluindo-se com30:70 acetato de etila/hexanos, para se obter o compostotitulo em forma de um sólido branco (4,295 g, 0,0133 mol,94%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm -0,07 (s, 6H) , 0,80(s, 9H) , 1,45 (s, 6H) , 2,00-2,17 (m, 5H) , 2,37 (s, 3H) ,3,34-3,44 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).MS (DCI) m/z 323 (M+H)+, 340 (M+NH4)+.
Exemplo 436D
2-(4-(terc-Butil-dimetil-sililóxi)-2-metilbutan-2-il)-3, 5-dimetilfenil fosfato de dibenzila
Tratou-se o produto do Exemplo 436C (1,70 g, 5,272mmol) com terc-butóxido de potássio sólido (0,685 g, 5,799mmol) em tetraidrofurano (90 mL) a 60° durante 5 minutos eem seguida por pirofosfato de tetrabenzila (3,123 g, 5,799mmol) durante outra hora. Depois de se ter resfriado amistura de reação resultante branca espessa, diluiu-se comhexanos (125 mL) , filtrou-se a vácuo e concentrou-se ofiltrado por evaporação rotativa. A purificação do residuopor cromatografia flash sobre gel de silica, eluindo-se com20:80 acetato de etila/hexanos, resultou no composto tituloem forma de um óleo incolor (3,07 g, 5,27 mmol, quantita-tivo) . XH RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) 5 ppm -0,07 (s,, 6H) ,0,82 (s, 9H), 1,51 (s, 6H), 2,07 (t, J = 7,35 Hz, 2H), 2,16(s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 3,47 (t, J = 7,35 Hz, 2H) , 5,10 (d, J= 8,09 Hz, 4H), 6,70 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 10H). MS (ESI + ) m/z 583 (M+H)+, 605 (M+Na) + .
Exemplo 436E
Ácido 3-(2-bis(benzilóxi)fosforilóxi)-4,6-dimetilfenil)-3-metilbutanóico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 436D (0,732 g,1,256 mmol) com fluoreto de potássio (0,0803 g, 1,382 mmol)em acetona (10 mL) a 0o, acrescentando-se em seguida gota agota o reagente de Jones (1,04 mL, preparado de acordo comFieser e Fieser 1, p. 142) durante 20 minutos. Depois de 2horas, acrescentou-se mais reagente de Jones (0,50 mL) eextinguiu-se então depois de outras 2 horas com álcoolisopropilico (1 mL) durante 20 minutos. Concentrou-se amistura de reação por evaporação rotativa, dissolveu-se emágua (25 mL), extraiu-se com acetato de etila (3 x 50 mL) , elavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura (25mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e aconcentração do filtrado por evaporação rotativa resultaramno composto titulo em forma de um óleo (0,544 g, 1,127 mmol,90%). 1R RMN (300 MHz, CHLOROFORM-D) õ ppm 1,61 (s, 6H) ,2,12 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 5,11 (d, J = 8,09Hz, 4H) , 6,73 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7, 28-7, 42 (m, 10 H) . MSCESI+) m/z 483 (M+H)+, 505 (M+Na)+. MS (ESI-) m/z 481 (M-H)~.
Exemplo 436F
2-(4-(2-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-feniletilcarbamoil)feniltio)fenilamino)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3,5-dimetilfenil fosfato de (S)-dibenzilaTratou-se o produto do Exemplo 436E (0,235 g,0,4863 mmol) com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,129 g, 0,6733 mmol) e 4-dimetil-amino-piridina (7 mg, 0,056 mmol) em N,N-dimetil formamida (3,7mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0o durante 15 minutos,e em seguida com o produto do Exemplo 385G (0,200 g, 0,374mmol) a 0o até a temperatura ambiente durante 20 horas.Concentrou-se a reação por evaporação rotativa e a altovácuo. A purificação por cromatografia flash sobre gel desilica, eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 3:97resultou no composto titulo em forma de um sólido amarelo(0,151 g, 0,151 mmol, 40%). XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) 5 ppm1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,45 (d, J = 6,99 Hz, 3H) , 1,56(s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 3,14-3,27(m, 1H) , 5,14 (d, J = 8,09 Hz, 4H) , 6,73 (s, 1H) , 6,92 (s,1H) , 6,97 (d, J = 8,82 Hz, 1H) , 7,15-7,43 (m, 17 H) , 7,53(d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,81 (t, J =8,46 Hz, 2H), 9,89 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 999(M+H)+. MS (ESI-) m/z 997 (M-H)".
Exemplo 436G
(S)-2-(4-(4-(2-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-feniletilcarbamoil)feniltio)feniltio)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3,5-dimetilfenil fosfato de sódio
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 436F(0,149 g, 0,1491 mmol) em acetonitrila (3 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio com iodeto de sódio (0,0894 g,0,5965 mmol), adicionando-se em seguida gota a gotaclorotrimetilsilano (0,076 mL, 0,5965 mmol) à temperaturaambiente. Depois de 3 horas extinguiu-se a reação com água(3 mL) , ajustou-se o pH para 9 com uma solução aquosasaturada de carbonato ácido de sódio, acrescentou-se águaaté que a solução se turvasse, e em seguida uma quantidadesuficiente de metanol para se ter de novo uma soluçãotransparente. Injetou-se a solução em uma coluna C18 de HPLC(cartucho de Biotage 40S) e eluiu-se com água (5 minutos) eem seguida com um gradiente de 0% a 100% de metanol durante25 minutos. Combinaram-se as frações contendo o produto, queeluiram aos 21-26 minutos, concentraram-se por evaporaçãorotativa, e fez-se co-evaporar com uma mistura de metanol,cloreto de metileno, e hexanos. A secagem a alto vácuo de umdia para o outro resultou no composto titulo em forma de umsólido amarelo (0,055 g, 0,0637 mmol, 43%). XH RMN (300 MHz,DMSO-D6) 5 ppm 1,28 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 6,99Hz, 3H) , 1,63 (s, 6H), 2,07 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,80 (s,2H) , 2,98-3,13 (m, 1H) , 5, 02-5, 23 (m, 1H) , 6,36 (s, 1H) ,7, 09-7, 47 (m, 10H) , 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H) ,8, 59 (br s, 2H) , 11,70 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z 819 (M+H)+,862 (M+2Na)+. MS (ESI-) m/z 817 (M-H)~.
Exemplo 437
4-(4-Aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-(tiofen-2-il)-3- (7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Exemplo 437A
2-Amino-2-(tiofen-2-il)propanoato de etila
Acrescentou-se cloreto de tionila (1 mL, 14,6mmol) gota a gota a ácido 2-amino-2-(tiofen-2-il)propanóico(0,500 g, 2,92 ramol) suspenso em etanol anidro (10 mL) a 0o,aquecendo-se então a reação a refluxo durante 22 horas.Concentrou-se a reação por evaporação rotativa, diluiu-secom água (5 mL) , ajustou-se o pH para 9 com hidróxido desódio em solução aquosa a 6N, e extraiu-se com acetato deetila (2 x 25 mL). Lavaram-se os extratos orgânicoscombinados com salmoura (25 mL), secaram-se sobre sulfato desódio, filtraram-se, e concentraram-se por evaporaçãorotativa, para se obter o composto titulo em forma de umóleo (0,498 g, 2,499 mmol, 86%). XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) ôppm 1,17 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,53 (s, 2H),4,11 (q, J = 7,23 Hz, 2H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,00 (dd, J =3,68, 1,10 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 5,15, 1,10 Hz, 1H) . MS(DCI) m/z 200 (M+H)+, 217 (M+NH4)+.
Exemplo 437B
2-Amino-2-(tiofen-2-il)propan-l-ol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 437A (0,497 g,2, 494 mmol) em água/etanol a 1:3 v/v (12 mL) com boridretode sódio (0,481 g, 12,47 mmol) com refluxo durante 4 horas.
Concentrou-se a reação por evaporação rotativa, repartiu-seentre água (5 mL), éter etilico (25 mL) e uma solução aquosade hidróxido de sódio a IN (1,25 mL). Acrescentou-se cloretode sódio sólido para saturar fases separadas. A fase aquosafoi re-extraida com éter etilico (25 mL) . Lavaram-se osextratos etéreos combinados com salmoura (25 mL) , secaram-sesobre carbonato de potássio, filtraram-se, e concentraram-sepor evaporação rotativa, para se obter o composto titulo emforma de um óleo (0, 330 g, 2, 099 mmol, 84%). XH RMN (300MHz, DMS0-D6) ô ppm 1,35 (s, 3H) , 1,96 (s, 2H) , 3,33-3,42(m, 2H), 4,91 (t, J = 5,70 Hz, 1H), 6,89-6,95 (m, 2H), 7,28(dd, J = 3,49, 2,76 Hz, 1H). MS (DCI) m/z 158 (M+H)+.
Exemplo 437C
4-(4-Aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-(tiofen-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 454 (1,00 g,1,5199 mmol) com o produto do Exemplo 437B (0,287 g, 1,824mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,32 mL, 7,599 mmol) etetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrame-tilurônio (0,586 g, 1,824 mmol) em dimetil sulfóxido (15 mL)sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambientedurante 15 horas. Diluiu-se a reação em água (75 mL) ,extraiu-se com acetato de etila (100 mL) , e lavou-se oextrato orgânico com água (3 x 50 mL) , solução aquosasaturada de carbonato ácido de sódio (50 mL), e salmoura (50mL). Secaram-se os extratos orgânicos sobre sulfato demagnésio, filtraram-se, e concentraram-se por evaporaçãorotativa. A purificação por cromatografia flash sobre gel desilica, eluindo-se com metanol/cloreto de metileno a 6:94resultou no composto titulo em forma de um sólido amareloclaro (0,464 g, 0,813 mmol, 53%). XH RMN (300 MHz, DMS0-D6)ô ppm 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,73 (s, 3H) , 3,12-3,27 (m,1H), 3,56 (dd, J = 11,03, 6,62 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,21,6, 07 Hz, 1H) , 5,19 (t, J = 6,07 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H) , 6,61(d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 3,31 Hz, 2H)', 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7, 25-7,33 (m,1H) , 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,08 (s, 1H) ,8,58 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) . MS(ESI+) m/z 571 (M+H)+, 1141 (2M+H)+. MS (ESI-) m/z 569 (M-H)~,1139 (2M-H)".
Exemplo 438
2 - ( 4 - (4 -7Aminof eniltio) - 3- (7-isopropilpirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino)benzamido)-2-metilpropil fosfato de sódio
Exemplo 438A
l-Hidróxi-2-metilpropan-2-ilcarbamato de benzila
Fez-se reagir uma solução de 2-amino-2-metil-propan-l-ol (1,0 g, 11,2 mmol) , trietilamina (1,7 mL, 12,2mmol) e N-(benzilóxi-carbonilóxi)-succinimida (3,1 g, 12,4mmol) em THF (100 mL) a 0°C durante 0,5 hora em seguida àtemperatura ambiente durante uma outra hora. Concentrou-se areação e extraiu-se com acetato de etila (100 mL) . Lavou-seo extrato orgânico em seqüência com água, salmoura, secou-sesobre MgS04, e concentrou-se a vácuo. Purificou-se o residuopor cromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com umgradiente de acetato de etila em diclorometano (0-20%) parase obter o composto titulo em forma de um óleo incolor (2,5g, quantitativo).
Exemplo 438B
1-(di-terc-Butóxi-fosforilóxi)-2-metilpropan-2-ilcarbamatode benzila
Fez-se reagir o produto do Exemplo 438A (0,80 g,3,8 mmol), di-terc-butil dietilfosforamidita (1,07 mL, 3,8mmol), e 1-H-tetrazol (0,63 g, 8,99 mmol) em THF (35 mL) àtemperatura ambiente durante 12 horas. Diluiu-se a reaçãocom diclorometano (35 mL) e resfriou-se a -45°C, e tratou-secom mCPBA (0,90 g, 4,0 mmol) durante 0,5 hora, diluindo-seentão com acetato de etila (100 mL) . Lavaram-se as fasesorgânicas com Na2C03 a 10% (2X), salmoura, secaram-se sobreMgSÜ4, e concentraram-se. Purificou-se o residuo por croma-tografia sobre gel de silica, eluindo-se com um gradiente deacetato de etila em diclorometano (0-25%) para se obter ocomposto titulo em forma de um óleo incolor (0,926 g, 62%).
Exemplo 438C
Di-terc-butil fosfato de 2-amino-2-metilpropila
Agitou-se o produto do Exemplo 438B (0,40 g, 0,96mmol) e hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (0,21 g) emuma solução de acetato de etila (10 mL) e metanol (1 mL) sobuma atmosfera de hidrogênio durante 0,5 hora. Filtrou-se areação através de um leito de celite e concentrou-se,obtendo-se o produto titulo (0,256 g).
Exemplo 438D
4-(4-(1-(Di-terc-butóxi-fosforilóxi)-2-metilpropan-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)feniltio)fenilcarbamato de terc-butila
A uma solução do produto do Exemplo 385E (100 mg,0,19 mmol), tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio [TBTU] (72 mg, 0,22 mmol), o produto doExemplo 438C (65 mg, 0,23 mmol) em DMSO (1 mL) acrescentou-se N, N-diisopropil-etilamina (0,065 mL, 0,37 mmol) gota agota à temperatura ambiente sob N2. Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente durante 12 horas sob N2. Diluiu-se areação com acetato de etila e lavou-se a fase orgânica emseqüência com água (3x) e salmoura, secou-se sobre MgS04, econcentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografiasobre gel de silica, eluindo-se com um gradiente de acetatode etila em diclorometano (0-100%), obtendo-se o compostotitulo (93 mg, 62%).
Exemplo 438E
2-(4-(4-Aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamido)-2-metilpropil fosfato de sódio
Fez-se reagir o produto do Exemplo 438D (90 mg,0,11 mmol) em diclorometano (0,5 mL) com ácido trifluora-cético [TFA] (0,5 mL) gota a gota à temperatura ambiente,agitando-se então durante 1 hora. Concentrou-se a reação ere-dissolveu-se em uma mistura de metanol e água à qual seacrescentou carbonato ácido de sódio (0,10 g, 1,19 mmol). Apurificação do residuo em uma coluna C18 de fase reversa,eluindo-se com um gradiente de metanol em água (0-100%)resultou no composto titulo em forma de um sólido amarelo(62,5 mg, 88%). 1R RMN (300 MHz, DMS0-D6) 5 ppm 1,29 (d, J =6,99 Hz, 6H) , 1,32 (s, 6H), 3,03-3,20 (m, 1H), 3,54 (d, J =11,40 Hz, 2H) , 5,45 (s, 2H), 6,50-6,53 (m, 1H) , 6,62 (d, J =8, 46 Hz, 2H) , 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,60(s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 9,82 (s,1H) .
Exemplo 439
4-(4-(l-Hidróxi-2-fenilpropan-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)feniltio)fenilcarbamato de metila
A uma solução do produto do Exemplo 441D (30 mg,0,061 mmol), tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N, N',N'-tetrametilurônio [TBTU] (25 mg, 0,078 mmol), e 2-amino-2-f enilpropan-1-ol (11 mg, 0, 073 mmol) em DMSO (0,3 mL)acrescentou-se gota a gota N,N-diisopropil-etilamina (0,020mL, 0,115 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Agitou-se amistura à temperatura ambiente durante 0,25 hora sob N2.Diluiu-se a mistura com acetato de etila. Lavou-se a faseorgânica em seqüência com água (3 X) e salmoura, secou-sesobre MgS04, e concentrou-se. Purificou-se o residuo porcromatografia sobre gel de silica, eluindo-se com umgradiente de acetato de etila em diclorometano (0-100%),obtendo-se o composto titulo (15,6 mg, 41%). XH RMN (300MHz, DMS0-D6) ô ppm 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,70 (s, 3H),3,15-3,28 (m, 1H) , 3,52 (dd, J = 10, 66, 5,88 Hz, 1H) , 3,67(s, 3H), 3,70-3,78 (m, 1H), 5,10 (t, J = 6,07 Hz, 1H), 7,02(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,14-7,39 (m, 8 H) , 7,50 (d, J-8,46Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,09 Hz,1H) , 7,90 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8,84 (d, J =8,46 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Exemplo 440
(S)-3-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-(metilsulfonamido)feniltio)-N-(1-feniletil)benzamida
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 385G(50 mg, 0,094 mmol) e trietilamina (0,030 mL, 0,215 mmol) emTHF (1,0 mL) a 0°C sob N2 com cloreto de metano-sulfonila(0,008 mL, 0,103 mmol) acrescentado gota a gota, fazendo-seentão reagir à temperatura ambiente durante 1 hora.Resfriou-se novamente a reação a 0°C, acrescentando-se entãogota a gota cloreto de metano-sulfonila adicional (0,004 mL,0,052 mmol) e aqueceu-se a reação à' temperatura ambientedurante 0,5 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etila(20 mL) e lavou-se a fase orgânica com NaHC03 saturado esalmoura, secou-se sobre MgSCU, e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo-se com um gradiente começando com diclorometano e terminandocom acetato de etila (.2 5 mg, 44%) . 1R RMN (300 MHz, DMSO-D6)Ô ppm 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,46 (d, J = 6,99 Hz, 3H) ,3,03 (s, 3H), 3,15-3,28 (m, 1H), 5,04-5,31 (m, 1H), 7,09 (d,J = 8,09 Hz, 2H), 7,13-7,27 (m, 3H), 7,26-7,45 (m, 7H), 7,62(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,27, 1,65 Hz, 1H), 7,95(s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 10,00 (s,1H), 10,20 (s, 1H).
Exemplo 441
2-(3-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-(metóxi-carbonilamino)feniltio)benzamido)-2-metilpropilfosfato de sódio
Exemplo 44 IA
4-(4-(Metóxi-carbonilamino)feniltio)-3-nitrobenzoato de metila
Fez-se reagir a solução do produto do Exemplo 385A(5,0 g, 16,4 mmol), piridina (2,7 mL, 32,8 mmol), ecloroformiato de metila (1,3 mL, 16,4 mmol) em CH2C12 (130mL) à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se areação com CH2CI2 (500 mL) e lavou-se em seqüência comsolução saturada de NaHC03 (100 mL) , HC1 a IN (100 mL) , esalmoura (100 mL) . A fase orgânica secou-se sobre MgS04 econcentrou-se, obtendo-se o composto título (6 g, 100%).Exemplo 4 41B
3-Amino-4-(4-(metóxi-carbonilamino)feniltio)benzoato de metila
Preparou-se o composto titulo pelo procedimento noExemplo 385C, empregando-se o produto do Exemplo 441A em vezdo produto do Exemplo 385B. A reação foi purificada porcromatografia sobre gel de silica (acetato de etila/CHCl3 =1/9), obtendo-se o composto titulo (rendimento 88%).
Exemplo 4 41C
Ácido 3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-(metóxi-carbonilamino)feniltio)benzóico
Preparou-se o composto titulo (rendimento 88%)pelo procedimento do Exemplo 385D, empregando-se o produtodo Exemplo 441B em vez do produto do Exemplo 385C.
Exemplo 441D
Ácido 3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-(metóxi-carbonilamino)feniltio)benzóico
Preparou-se o composto titulo (rendimento 92%)pelo procedimento do Exemplo 385E, empregando-se o produtodo Exemplo 441C em vez do produto do Exemplo 385D.
Exemplo 441E
4-(4-(1-(Di-terc-butóxi-fosforilóxi)-2-metilpropan-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)feniltio)fenilcarbamato de metila
A uma suspensão do produto do Exemplo 441D (200mg, 0,41 mmol) e tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' .N'-tetrametilurônio [TBTU] (187 mg, 0,57 mmol) emDMSO (2 mL) acrescentou-se o produto do Exemplo 438C (178mg, 0,57 mmol) e em seguida N,N-diisopropil-etilamina (0,220mL, 1,10 mmol) gota a gota à temperatura ambiente sob N2.Depois de 2 horas extinguiu-se a reação com água (20 mL) eextraiu-se com acetato de etila (75 mL) . Lavou-se a faseorgânica em seqüência com água (3 x) e uma solução aquosasaturada de NaHC03, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se.
Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gelde silica, eluindo-se com acetato de etila para se obter ocomposto titulo em forma de um sólido amarelo pálido amorfo(245 mg, 79%).
Exemplo 441F
2-(3-(7-1sopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-(metóxi-carbonilamino)feniltio)benzamido)-2-metilpropilfosfato de sódio
Fez-se reagir o produto do Exemplo 441E (240 mg,0, 32 mmol) em CH2C12 (1,6 mL) com TFA (1,6 mL) à temperaturaambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a reação,redissolveu-se em água (4 mL) e tratou-se com NaHC03 sólido(270 mg, 3,2 mmol) com agitação. A solução foi purificada emuma coluna C-18 eluindo-se com um gradiente de metanol emágua (0-100%), obtendo-se o composto titulo (202 mg, 92%).XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) ô ppm 1,17-1,40 (m, 12H) , 2,98-3,11 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 1H),7,32 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 7,51-7,62 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,18-8,29 (s, 1H), 8,77 (s, 1H),9,84 (s, 1H).Exemplo 442
2-(3-(7-1sopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-(metóxi-carbonilamino)feniltio)benzamido)-2-fenilpropilfosfato de sódio
Exemplo 442A
l-Hidróxi-2-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila
Fez-se reagir cloridrato de 2-amino-2-fenilpropan-l-ol (0,5 g, 2,7 mmol) com N-(benzilóxi-carbonilóxi)-succinimida (0,73 g, 2,9 mmol) e trietilamina (0,82 mL, 5,9mmol) em THF (25 mL) a 0°C durante 1,0 horas e em seguida àtemperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a reaçãoe extraiu-se com acetato de etila (25 mL). Lavou-se oextrato com água (2x) e salmoura, secou-se sobre MgS04, econcentrou-se, obtendo-se o produto titulo bruto que foiusado sem outra purificação.
Exemplo 442B
1-(Di-terc-butóxi-fosforilóxi)-2-fenilpropan-2-ilcarbamatode benzila
Fez-se reagir o produto do Exemplo 442A (2,7mmol), di-terc-butil dietilfosforamidita (0,80 mL, 2,7mmol), e 1-H-tetrazol (0,50 g, 6,8 mmol) em THF (25 mL) àtemperatura ambiente durante 12 horas. Subseqüentementediluiu-se a reação com diclorometano (25 mL) e resfriou-se a-45°C e tratou-se em seguida com ácido meta-cloroperóxi-benzóico (0,66 g, 3,0 mmol) durante 0,5 horas. Extraiu-se areação com acetato de etila (70 mL) e lavaram-se os extratosorgânicos com carbonato de sódio a 10% (2 x) e salmoura,secaram-se sobre MgSÜ4, e concentraram-se. Purificou-se oresíduo por cromatografia sobre gel de silica, eluindo-secom um gradiente de acetato de etila em diclorometano (0-25%) para se obter o composto titulo em forma de um óleoincolor (0,99 g, 78%).
Exemplo 442C
Di-terc-butil fosfato de 2-amino-2-fenilpropila
O produto do Exemplo 442B (0,10 g, 0,21 mmol) e20% hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (0,02 g) emacetato de etila (1 mL) e metanol (1 mL) Agitou-se sob umaatmosfera de hidrogênio durante 18 horas. Filtrou-se areação através de um leito de celite e concentrou-se,obtendo-se o composto titulo, que foi usado sem outrapurificação (0,073 g).
Exemplo 442D
4-(4-(1-(di-terc-butóxi-fosforilóxi)-2-fenilpropan-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)feniltio)fenilcarbamato de metila
Preparou-se o composto titulo (rendimento 43%)pelo procedimento do Exemplo 441E, empregando-se o produtodo Exemplo 442C em vez do produto do Exemplo 441D.
Exemplo 442E
2-(3-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-(metóxi-carbonilamino)feniltio)benzamido)-2-fenilpropilfosfato de sódio
Preparou-se o composto titulo (rendimento 76%)pelo procedimento do Exemplo 441F, empregando-se o produtodo Exemplo 442D em vez do produto do Exemplo 441E. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1,25 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,77 (s,3H) , 2, 93-3, 08 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,71-3,82 (m, 1H) ,6,48 (s, 1H) , 6, 98-7, 33 (m, 6H) , 7,39 (d, J = 8,09 Hz, 2H) ,7,52 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,56-7, 68 (m, 1H) , 7,92-8,10 (m,2H) , 8,56 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) .
Exemplo 443
2-(4-(4-Aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamido)-2-fenilpropil fosfato de sódio
Exemplo 443A
4-(4-(1-(Di-terc-butóxi-fosforilóxi)-2-fenilpropan-2-ilcarbamoil)-2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)feniltio)fenilcarbamato de terc-butila
Tratou-se o produto do Exemplo 385E (100 mg, 0,19mmol), tetraflúor-borato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio [TBTU] (79 mg, 0,24 mmol) e o produto do
Exemplo 442C (90 mg, 0,26 mmol) em DMSO (1,0 mL) com N,N-diisopropil-etilamina (100 uL, 0,57 mmol) gota a gota àtemperatura ambiente e agitou-se sob N2 durante 2 horas.
Diluiu-se a reação com água (10 mL) com agitação. Extraiu-seo precipitado resultante com acetato de etila (50 mL) .
Lavou-se a fase orgânica com água (3x) , uma solução aquosasaturada de NaHCC>3, em seguida com salmoura, secou-se sobreMgS04, e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromato-grafia de coluna sobre gel de silica (acetato de etila/clorofórmio = 4:1) para se obter o composto titulo em formade um sólido amarelo pálido amorfo (112 mg, 69%) .Exemplo 443B
Fosfato de 2-(4-(4-aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)cicloexa-1,5-dienocarboxamido)-2-fenilpropila
Preparou-se o composto titulo (rendimento 74%)pelo procedimento do Exemplo 44 IF, empregando-se o produtodo Exemplo 4 4 3A em vez do produto do Exemplo 4 41E. 1H RMN(500 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,26 (d, J = 6,84 Hz, 6H), 1,75 (s,3H), 3,00-3,11 (m, 1H) , 3,73-3, 85 (m, 2H) , 5,39 (s, 2H) ,6, 55-6, 63 (m, 3H) , 7, 00-7, 34 (m, 8H) , 7, 58-7, 70 (m, 1H) ,7,91 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) .
Exemplo 4 44
2-(4-(4-Aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamido)-2-fenilpropanoato de etila
Exemplo 4 4 4A
2- (4-(4-(terc-Butóxi-carbonilamino)feniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamido)-2-fenilpropanoato de etila
Fez-se reagir o produto do Exemplo 385E (90 mg,0,17 mmol), tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio [TBTU] (60 mg, 0,19 mmol) e 2-amino-2-fenilpropanoato de etila (39 mg, 0,20 mmol) em DIVISO (0,9 mL)com N,N-diisopropiletilamina (0,060 mL, 0,34 mmol) gota agota à temperatura ambiente, agitando-se então à temperaturaambiente durante 18 horas sob N2. Verteu-se a mistura emágua (10 mL) com agitação. Extraiu-se o precipitado resul-tante com acetato de etila (50 mL) e lavou-se a faseorgânica com água (3x), uma solução aquosa saturada deNaHC03, em seguida com salmoura, secou-se sobre MgS04, econcentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografiasobre gel de silica (acetato de etila/clorof órmio a 4: 1)para se obter o composto titulo em forma de um sólidoamarelo pálido amorfo (93 mg, 78%).
Exemplo 444B
2-(4 - (4-Aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamido)-2-fenilpropanoato de etila
Fez-se reagir o produto do Exemplo 444A (93 mg)com ácido trifluoracético [TFA] (0,60 mL) em diclorometano(0,60 mL) acrescentado gota a gota à temperatura ambiente,agitando-se então à temperatura ambiente durante 1 hora.Concentrou-se a mistura de reação e repartiu-se entreacetato de etila e uma solução aquosa saturada de NaHCC>3,Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre MgS04,e concentrou-se. O residuo foi cromatografado em uma colunaC-18 HPLC com uma eluição de gradiente de acetonitrila emTFA a 0,1% em água (0-100%). Combinaram-se as fraçõesdesejadas, concentraram-se, dissolveram-se em acetato deetila, lavaram-se com solução aquosa saturada de NaHCC>3, emseguida com salmoura, secaram-se sobre MgSCU e concentraram-se, obtendo-se um sólido amarelo pálido amorfo (67 mg, 84%).1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,07 (t, J = 6,99 Hz, 3H) ,1,34 (d, J = 6,62 Hz, 6H) , 1,84 (s, 3H) , 3,15-3,29 (m, 1H) ,4,03 (q, J = 7,35 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,46Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,46 Hz,2H), 7,24-7,41 (m, 4H), 7,52 (d, J = 7,35 Hz, 2H), 7,63 (d,J = 8,46 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,46, 1,84 Hz, 1H), 7,90 (d,J = 1,84 Hz, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,86 .(d, J =8,46 Hz, 2H), 10,13 (s, 1H).
Exemplo 445
(S) -4-(4-Aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-fenilpropan-2-il)-3-(7-isopropilpirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamirto) benzamida
Exemplo 4 4 5A
Ácido (RS)-2-formamido-2-fenilpropanóico
Fez-se reagir o ácido (RS)-2-amino-2-fenilpropa-nóico (20 g, 0,12 mol) em ácido fórmico a 88% (220 mL) comanidrido acético (100 mL) a uma taxa tal, que se mantenha atemperatura interna a 60-65°C. Depois da adição final,agitou-se a reação até a temperatura interna cair para 35°C,e em seguida, concentrou-se. Secou-se o residuo sólido porazeotropia com tolueno. Dissolveu-se o residuo sólido emetanol quente (70 mL), tratou-se com carvão ativado (0,5 g),e filtrou-se. Acrescentou-se água quente (210 mL) comagitação ao filtrado quente. Resfriou-se a mistura no refri-gerador durante 3 dias. Coletaram-se os cristais resultantespor filtração, lavou-se com EtOH frio/água (1:3), e secou-sea 60°C durante 4 horas para se obter o composto titulo emforma de cristal incolor. (17,8 g, 76%).
Exemplo 4 4 5B
Ácido (S)-2-formamido-2-fenilpropanóico
Preparou-se o composto titulo pelo método deresolução quiral descrito em 7, Chem. Soe, 1912, 101, 390,
Exemplo 445C
2-Amino-2-fenilpropanoato de (S)-etilaFez-se refluir o produto do Exemplo 445B (1,25 g,7,6 mmol)) em HCL a IN (12,5 mL) durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reação e secou-se a 40°C a vácuo de um diapara o outro, obtendo-se cloridrato do ácido (S)-2-amino-2-fenil propanóico em forma de um cristal marrom pálido (1,53g). Dissolveu-se o aminoácido intermediário (1,5 g 7,5 mmol)em EtOH (30 mL) , fez-se reagir com cloreto de tionila (2,7mL, 37,5 mmol) gota a gota à temperatura ambiente, fazendo-se então refluir durante 23 horas. Concentrou-se a reação erepartiu-se o residuo entre uma solução de NaHC03 saturado eacetato de etila. Lavou-se a fase orgânica com água (3 x 15mL) e NaHC03 em solução aquosa a 10% (1 x 15 mL) , secou-sesobre MgS04, concentrou-se, obtendo-se o composto titulo(1,28 g, 90%) .
Exemplo 445D
(S)-2-Amino-2-fenilpropan-1-ol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 445C (1,28 g,6,6 mmol, preparado em) com boridrato de sódio (1,25 g, 33mmol) em solução aquosa de EtOH a 75% (32 mL) com refluxodurante 1 hora. Concentrou-se a reação, diluiu-se com água(20 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 75 mL) .Lavou-se a fase orgânica com solução de NaHCC>3 a 10% (2 x 10mL) , secou-se sobre MgS04, e concentrou-se para se obter ocomposto titulo em forma de um óleo viscoso incolor (1,09 g,100%) .
Exemplo 4 4 5E
(S)-4-(4-Aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-fenilpropan-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamidaFez-se reagir o produto do Exemplo 454 (50. mg,0,12 mmol), tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio [TBTU] (42 mg, 0,13 mmol) e oproduto do Exemplo 445D (21 mg, 0,13 mmol) em DIVISO (0,6 mL)com N,N-diisopropil-etilamina (0,040 mL, 0,24 mmol) gota agota à temperatura ambiente sob N2 durante 2 horas,vertendo-se então em água (10 mL) com agitação. Extraiu-se oprecipitado resultante com acetato de etila (40 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (3x) e uma solução aguosasaturada de NaHCÜ3, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se. Oresiduo foi cromatografado sobre uma coluna C-18 com umgradiente de eluição de acetonitrila em TFA a 0,1% em água(0-100%). Combinaram-se as frações contendo o produto,concentraram-se e redissolveram-se em acetato de etila,lavaram-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03, emseguida com salmoura, secaram-se sobre MgS04 e, concen-traram-se, obtendo-se o composto titulo (13 mg, 20%) . 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) S ppm 1,34 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,69 (s,3H) , 3,13-3,27 (m, 1H) , 3,51 (dd, J = 10,85, 6, 43 Hz, 1H) ,3, 73 (dd, J = 10, 85, 6, 07 Hz, 1H) , 5,10 (t, J = 6,07 Hz,1H) , 5,57 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,85 (d, J =8,46 Hz, 1H) , 7, 07-7,22 (m, 3H) , 7,22-7,37 (m, 4H) , 7,57-7,72 (m, 2H) , 7,85 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H).
Exemplo 446
(R)-4-(4-Aminofeniltio)-N- (2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamidaExemplo 4 4 6A
4-(4-(2,3-diidro-lH-inden-l-ilcarbamoil)-2-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)feniltio)fenilcarbamato de (R)-terc-butila
Preparou-se o composto título (rendimento 84%)pelo procedimento do Exemplo 385F fazendo-se reagir oproduto do Exemplo 385E com R-(-)-1-aminoindano. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H),1, 87-2, 04 (m, 1H) , 2, 35-2, 50 (m, 1H) , 2, 75-3, 04 (m, 2H) ,3, 13-3, 28 (m, 1H) , 5,55 (q, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,96 (d, J =8,4 Hz, 1H) , 7,12-7,29 (m, 4H) , 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,77(br-d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (br-s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,78(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,58 (s5 1H) ,10,17 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 647 (M+H), ESI- m/z: 645 (M-H).
Exemplo 446B
(R)-4-(4-Aminofeniltio)-N-(2,3-diidro-lH-inden-l-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Preparou-se o composto título (rendimento 89%)pelo procedimento no Exemplo 385G, substituindo-se o produtodo Exemplo 385F pelo produto do Exemplo 446A. XH RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,86-2,04 (m,1H), 2,33-2,53 (m, 1H), 2,74-3,03 (m, 2H), 3,22 (septet, J =7,0 Hz, 1H) , 5, 48-5, 62 (m, 1H) , 5,58 (s, 2H) , 6,62 (d, J =8,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,28 (m, 4H),7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75(dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,56(s, 1H), 8,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H),10,11 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 547 (M+H), ESI- m/z: 545 (M-H)
Exemplo 447
(R)-4-(4-Aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-triflúor-l-feniletil)benzamida
Exemplo 447A
(R)-1-Fenil-N-(2,2,2-triflúor-l-feniletilideno)etanoamina
Fez-se refluir uma solução de 2,2,2-trifluoraceto-fenona (7,0 g, 40 mmol), R-(+)-a-metilbenzilamina (7,75 mL,60 mmol), e ácido p-tolueno-sufônico mono-hidratado (0,77g,4,0 mmol) em tolueno (40 mL) durante 18 horas com um coletorde Dean-Stark. Depois de se ter resfriado, diluiu-se amistura de reação com tolueno (50 mL) , lavou-se com NaOH a5% (1 x 50 mL) , NH4C1 saturado (4 x 30 mL) e salmoura,secou-se sobre MgSCU, concentrou-se e secou-se à temperaturaambiente a vácuo para se obter o composto título em forma deum líquido amarelo pálido (11,1 g).
Exemplo 447B
(R)-2,2,2-Triflúor-l-fenil-N-((R)-1-feniletil)etanoamina
Tratou-se o produto do Exemplo 447A (11,1 g, 40mmol) em THF (60 mL) com uma solução de cianoboridreto desódio (5,3 g, 80 mmol) em THF (30 mL) gota a gota a 5°Cdurante 15 minutos, em seguida a 5°C durante 3 horas e àtemperatura ambiente durante 3 dias. Extinguiu-se a reaçãocom HC1 a IN (to pH 1) e agitou-se à temperatura ambientedurante 3 horas, ajustou-se o pH para 11 com K2CO3, eextraiu-se em seguida com acetato de etila (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (3 x 50 mL) e salmoura, secou-sesobre MgS04, concentrou-se e secou-se à temperatura ambientea vácuo, obtendo-se o produto bruto (10,2 g) em forma de umlíquido incolor. Diluiu-se o produto bruto obtido com i-PrOH(71 mL) , tratou-se com ácido p-tolueno-sufônico mono-hidratado (7,05 g, 37 mmol), aquecendo-se então a misturaaté refluxo. Acrescentou-se n-hexano (71 mL) à soluçãoquente, e resfriou-se então gradualmente a solução até atemperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambientedurante 2 horas. Coletou-se o cristal resultante por filtra-ção, lavou-se com uma mistura de i-PrOH e n-hexano (1:1), esecou-se a 40°C de um dia para o outro a vácuo para se obtero composto título em forma de tosilato (cristal incolor, 9,3g): rendimento 52% a partir de 2,2,2-trifluoracetofenona.
Exemplo 447C
R-(-)-2,2,2-Triflúor-l-fenil-etanoamina
Fez-se refluir uma mistura de tosilato de (R)-2, 2, 2-triflúor-l-fenil-N-((R)-1-feniletil)etanoamina (10,2g,23 mmol, preparado no Exemplo 447B), cicloexeno (11,6 mL,113 mmol) e Pd(OH)2 a 20%/C (0,31 g) em EtOH (204 mL) fez-se refluir durante 8 horas. Depois de se ter resfriado,filtrou-se a mistura de reação através de um chumaço decelite. Concentrou-se o filtrado, obtendo-se um sólidoincolor. Diluiu-se o resíduo com água (50 mL) , ajustou-se opH para 11 com K2CO3, e extraiu-se com CH2CI2 (3 x 50 mL) .
Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre MgS04,concentrou-se, obtendo-se um líquido ligeiramente marrom(3,9 g) . Destilou-se o resíduo a pressão reduzida para seobter o composto título em forma de um líquido incolor (3,2g) : rendimento 81%. p.e. 106-108°C/37 mm Hg [a]D^:-23,l°(c=0,97, EtOH) . XH RMN (300 MHz, CDC13) ô ppm: 1,78 (br-s,2H) , 4,40 (q, J = 7,4 Hz, 1H) , 7, 32-7, 47 (m, 5H) , MS ESI +m/z: 176 (M+H).
Exemplo 447D
4-(2-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4- (2,2,2-triflúor-l-feniletilcarbamoil) feniltio)fenilcarbamato de(R)-terc-butila
A uma suspensão de ácido 4-(4-terc-butóxi-carbo-nilamino-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d] pirimi-din-4-ilamino)-benzóico (120 mg, 0,23 mmol, preparado noExemplo 385E) e hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio [HATU] (97 mg, 0,25 mmol) emDMSO (1,2 mL) acrescentou-se R-(-)2,2,2-triflúor-1-feniletanoamina (42 mg, 0,24 mmol, preparado no Exemplo447C) e N,N-diisopropiletilamina (0,079 mL, 0,45 mmol) gotaa gota à temperatura ambiente sob N2. Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente de um dia para o outro sob N2,vertendo-se então em água (20 mL) com agitação. Extraiu-se oprecipitado resultante com acetato de etila (20 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (3 x 15 mL) e NaHCC>3 a 10% (1 x15 mL) , secou-se sobre MgS04, e concentrou-se, obtendo-se umproduto amorfo amarelo. Separou-se o resíduo oleoso porcromatografia de coluna sobre gel de silica (acetato deetila/n-hexano = 3/1), obtendo-se um produto amarelo pálidoamorfo, que foi solidificado por tratamento com i-Pr20.Coletou-se o sólido resultante. por filtração, lavou-se comi-Pr20, e secou-se a 60°C durante 5 horas a vácuo para seobter o composto titulo em forma de cristais amarelos (93mg, 60%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0Hz, 6H) , 1,48 (s, 9H) , 3,23 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,05(quintet, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,30-7, 48 (m, 3H) , 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,60-7,71 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (br-d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (br-s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,84 (d,J = 8,8 Hz, 1H) , 9,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 9,59 (s, 1H) ,10,22 (s, 1H), MS ESI+ m/z: 689 (M+H), ESI- m/z: 687 (M-H)
Exemplo 447E
(R)-4-(4-Aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-triflúor-l-feniletil)benzamida
Preparou-se o composto titulo (rendimento 88%)pelo procedimento no Exemplo 385G, empregando-se o produtodo Exemplo 447D em vez do produto do Exemplo 385F.
Preparou-se o composto titulo (rendimento 88%)pelo procedimento do Exemplo 385G, empregando-se o produtodo Exemplo 447D em vez do produto do Exemplo 385F. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,23(septet, J = 7,0 Hz, 1H)3 5,60 (br-s, 2H), 6,05 (quintet, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,86 (d, J = 8,4Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7, 36-7, 47 (m, 3H) , 7,60-7,71 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (br-d, J = 8,4Hz, 1H) , 7,95 (br-s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 8,5 Hz,1H), 9,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 10,16 (s, 1H), MS ESI+ m/z:589 (M+H).Exemplo 448
(R)-4-(4-Aminofeniltio)-N-(2-flúor-l-feniletil) - 3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Exemplo 448A
(R)-2-Flúor-l-feniletanoamina
Preparou-se o composto titulo pelos procedimentosdos Exemplos 447A-C, empregando-se 2-fluoracetofenona (J.Fluorine Chem. 2001, 112, 357) em vez de 2,2,2-trifluo-racetofenona no Exemplo 447 A. 1ü RMN (300 MHz, CDC13) 8 ppm:1,83 (br-s, 2H) , 4,22-4,61 (m, 3H) , 7, 24-7, 42 (m, 5H) , MSESI+ m/z: 140 (M+H).
Exemplo 448B
4-(4-(2-Flúor-l-feniletilcarbamoil)-2-(7-isopropilpirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)feniltio)fenilcarbamato de (R)-terc-butila
Preparou-se o composto titulo (rendimento 63%)pelo procedimento do Exemplo 447D, empregando-se o produtodo Exemplo 448A em vez do produto do Exemplo 447C. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,48 (s,9H), 3,23 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 4,50-4,80 (m, 2H), 5,33-5,50 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 24-7, 40 (m, 3H),7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,52 (d,J = 8,8 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (br-d, J =8,1 Hz, 1H), 7,95 (br-s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,4Hz, 1H), 9,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 9,58 (s, 1H), 10,21 (s,1H), MS ESI- m/z: 653 (M+H), ESI- m/z: 651 (M+H).Exemplo 448C
(R)-4-(4-Aminofeniltio)-N-(2-flúor-l-feniletil)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Preparou-se o composto titulo (rendimento 71%)pelo procedimento do Exemplo 385G, empregando-se o produtodo Exemplo 448B em vez do produto do Exemplo 385F. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6). 5 ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,23(septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 4, 48-4, 79 (m, 2H), 5, 32-5, 49 (m,1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,35 (t,J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,73 (br-d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (br-s, 1H), 8,61(br-s, 1H) , 8,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 9,00 (d, J = 8,1 Hz,1H) , 10,45 (br-s, 1H), MS ESI+ m/z: 553 (M+H), ESI- m/z: 551(M+H) .
Exemplo 449
(RS)-4-(4-Amino-3-fluorfeniltio)-N- (l-hidróxi-2-fenilpropan-2-il) -3- (7-isopropilpirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino) benzamida
Exemplo 4 4 9A
Cloridrato de 4-amino-3-fluorbenzenotiol
Tratou-se 2-fluoranilina (9,8 mL, 0,1 mol) etiocianato de sódio (24,9 g, 0,3 mol) em MeOH com umasolução fria de bromo (5,7 mL, 0,11 mol) em solução saturadade NaBr-MeOH (50 mL) acrescentado gota a gota a -5-0°Cdurante 2 horas. Depois da adição, verteu-se a mistura dereação em água fria (200 mL) com agitação, ajustou-se o pHpara 8-9 com NaHC03 (10 g) , e agitou-se a 5°C durante 30minutos. Coletaram-se os cristais resultantes por filtração,lavaram-se com água fria, e secou-se à temperatura ambientede um dia para o outro a vácuo, obtendo-se o produto bruto2-flúor-4-tiocianatoanilina (14,5 g) em forma de um cristalligeiramente marrom. Fez-se refluir uma mistura da 2-flúor-4-tiocianatoanilina bruta (14,5 g) e ácido clorídricoconcentrado (58 mL) em EtOH (15 mL) durante 8 horas.Resfriou-se a mistura de reação e agitou-se à temperaturaambiente de um dia para o outro. Coletaram-se os cristaisresultantes por filtração, lavou-se com EtOH frio e i-Pr2<0,secou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro avácuo para se obter o composto titulo em forma do seu salcloridrato (cristal amarelo pálido, 10,1 g, 56%).
Exemplo 449B
4-(4-Amino-3-fluorfeniltio)-3-nitrobenzoato de metila
Aqueceu-se uma mistura de 4-cloro-3-nitrobenzoatode metila (3,0 g, 14 mmol) , o produto do Exemplo 449A (2,8g, 16 mmol,) e Cs2C03 (8,9 g, 27 mmol) em DMF (30 mL) a 90°Cdurante 3 horas. Resfriou-se a reação, verteu-se em água (90mL) com agitação e extraiu-se com acetato de etila (100 mL).Lavou-se o extrato orgânico com água (3*40 mL) e salmoura,secou-se sobre MgS04, e concentrou-se, obtendo-se o produtobruto em forma de um cristal amarelo. Suspendeu-se o residuocristalino em 30 mL de i-Pr20 e agitou-se à temperaturaambiente durante 30 minutos. Coletaram-se os cristais porfiltração, lavaram-se com i-Pr20, e secaram-se a 40°C avácuo de um dia para o outro para se obter o composto tituloem forma de um cristal amarelo pálido (3,6 g, 82%).Exemplo 449C
4-(3-Flúor-4-((2,2,2-tricloroetóxi)carbonilamino)feniltio)-3-nitrobenzoato de metila
Fez-se reagir o produto do Exemplo 449B (2,0 g,6,2 mmol) e piridina (0,55 mL, 6,8 mmol) em CH2CI2 (20 mL)com cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila (0,92 mL, 6,5 mmol)gota a gota a 5°C. Agitou-se a mistura a 5°C durante 30minutos e concentrou-se. Diluiu-se o resíduo com água (50mL) . Coletaram-se os cristais resultantes por filtração,lavaram-se com água e i-Pr20, e secaram-se à temperaturaambiente a vácuo de um dia para o outro para se obter ocomposto título em forma de cristais amarelo pálido (2,9 g,93%) .
Exemplo 449D
3-Amino-4-(3-flúor-4-((2,2,2-tricloroetóxi)carbonilamino)feniltio)benzoato de metila
Fez-se suavemente refluir o produto do Exemplo449C (2,8 g, 5,6 mmol), pó de Fe (1,6 g, 28 mmol) e NH4C1(1,5 g, 28 mmol) em uma mistura de EtOH (28 mL), THF (14 mL)e água (28 mL) durante 1 hora. Resfriou-se a mistura dereação e filtrou-se através de chumaço de celite. Concen-trou-se o filtrado. Repartiu-se o resíduo aquoso entreacetato de etila e água, e ajustou-se o pH para 8-9 comNaHC03. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água esalmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se. O resíduooleoso foi separado por cromatografia de coluna (SÍO2, n-hexano/acetato de etila = 3/1) para se obter o compostotítulo em forma de cristal amarelo pálido (1,3 g, 48%).Exemplo 449E
4-(3-flúor-4-((2,2,2-tricloroetóxi)carbonilamino)feniltio) -3-(7-isopropilpirido[2,3-f]pirimidin-4-ilamino)benzoato demetila
Aqueceu-se uma suspensão do produto do Exemplo 8E(0,50 g, 2,3 mmol) e o produto do Exemplo 449D em AcOH (10mL) a 120°C durante 1 hora sob N2. Resfriou-se a mistura dereação até a temperatura ambiente, repartiu-se entre acetatode etila (50 mL) e água (50 mL), e ajustou-se o pH para 9-10com K2CO3 com agitação. Lavou-se a fase orgânica com água (1x 30 mL) e salmoura, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se.Separou-se o residuo oleoso por cromatografia de coluna(SÍO2, n-hexano/acetato de etila = 1/3) Solidificaram-se asfrações contendo o produto por tratamento com i-Pr20.Coletou-se o sólido resultante por filtração, lavou-se comi-Pr20, e secou-se a 40°C a vácuo de um dia para o outropara se obter o composto titulo em forma de cristais amare-los (1,26 g, 85%) .
Exemplo 449F
Ácido 4-(4-amino-3-fluorfeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzóico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 449E (1,25 g,2,0 mmol) em THF (12,5 mL) com uma solução aquosa de LiOH[preparada a partir de mono-hidrato de LiOH (0,42 g, 10mmol) e água (8,4 mL) ] gota a gota à temperatura ambiente.Agitou-se a mistura a 40°C durante 16 horas, e concentrou-seem seguida. Diluiu-se a mistura aquosa com 50 mL de água,lavou-se com acetato de etila (1 x 40 mL) , e em seguidaacidificou-se cuidadosamente até um pH 5-6 com HCL a IN comagitação. Depois de 30 minutos, coletou-se o precipitadoresultante por filtração, lavou-se com água fria, e secou-sea 40°C durante 3 dias a vácuo para se obter o compostotitulo em forma de um cristal marrom pálido (0,77 g, 87%) .1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ,3,23 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 7,15-7,30 (m,2H) , 6,81 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,4 Hz,1H) , 7,02 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,4, 1,8Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 8,4, 1,9Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,85 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 10,12 (s, 1H) . MS ESI+ m/z: 450 (M+H) , ESI-m/z: 448 (M- H).
Exemplo 449G
2-Amino-2-fenilpropanoato de (RS)-metila
O composto titulo foi preparado a partir docloridrato de éster metilico de 2-fenilglicina pelo procedi-mento descrito em J. Med. Chem., 1995, 38, 4446.
Exemplo 449H
(RS)-2-Amino-2-fenilpropan-1-ol
Fez-se refluir o produto do Exemplo 449G (0,58 g,3,2 mmol) e boridreto de sódio (0,12 g, 3,2 mmol) em soluçãoaquosa a 75% de EtOH (7,6 mL) durante 1,5 hora. Concentrou-se a mistura de reação e diluiu-se o resíduo com água (15mL) e extraiu-se com acetato de etila (2 x 25 mL) . Lavou-sea fase orgânica com água (2 x 10 mL) e salmoura, secou-sesobre MgS04, concentrou-se para se obter o composto tituloem forma de óleo incolor viscoso, que se cristalizou maistarde (0,27 g, 55%). 1ti RMN (300 MHz, CDC13) ô ppm: 1,46 (s,3H), 1,86 (br-s, 2H), 3,59 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,65 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 2H). MS ESI+ m/z: 152 (M+H).
Exemplo 4491
(RS)-4-(4-Amino-3-fluorfeniltio)-N-(l-hidróxi-2-fenilpropan-2-il) -3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Ao produto do Exemplo 449F (150 mg, 0,31 mmol) ehexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio [HATU] (132 mg, 0,21 mmol) em DMSO (1,5 mL)acrescentou-se o produto do Exemplo 449H (49 mg, 0,32 mmol)e N,N-diisopropil-etilamina (0,11 mL, 0,61 mmol) gota a gotaà temperatura ambiente sob N2. Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente durante 2 horas; verteu-se então emágua (30 mL) com agitação. Extraiu-se o precipitadoresultante com acetato de etila (1 x 30 mL). Lavou-se a faseorgânica com água (3 x 15 mL) e NaHC03 a 10% (1 x 15 mL) ,secou-se sobre MgSCU, e concentrou-se. Purificou-se oresíduo por cromatografia de coluna (SÍO2, eluição comgradiente de acetato de etila/MeOH = 98/2 a 95/5), obtendo-se um sólido amarelo. A trituração de frações contendo oproduto com acetato de etila resultou no composto titulo emforma de um cristal amarelo pálido (86 mg, 48%). XH RMN (300MHz, DMS0-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,69 (s, 3H) ,3, 23 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,52 (dd, J = 11,0, 6,3Hz,1H), 3,74 (dd, J = 11,0, 5,9 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 6,3, 5,9Hz, 1H) , 5,61 (s, 2H) , 6,79 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 1H), 6,95(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,08(dd, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,17 (br-t, J = 7,0 Hz, 1H) ,7,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,33 (br-d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,64(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,87(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 10,17 (s, 1H) . MS ESI+ m/z: 583 (M+H) , ESI-m/z: 581 (M-H) .
Exemplo 450
(R)-4-(4-Aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-fenilpropan-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Exemplo 450A
Ácido (R)-2-Formamido-2-fenilpropanóicoO composto título foi preparado a partir do produtodo Exemplo 445A pelo método de resolução quiral descrito emJ. Chem. Soe, 1912, 101, 390.
Exemplo 450B
2-Amino-2-fenilpropanoato de (R)-etila
Preparou-se o composto título (l,12g, 76%) peloprocedimento do Exemplo 445C, empregando-se o produto doExemplo 450A em vez do produto do Exemplo 445B.
Exemplo 450C
(R)-2-Amino-2-fenilpropan-1-ol
Preparou-se o composto título pelo procedimento doExemplo 445D, empregando-se o produto do Exemplo 450B em vezdo produto do Exemplo 445C, obtendo-se um óleo incolorviscoso (0,57 g, 67%). [a] D23:-13, 8 ° (c=l,05, EtOH) . XH RMN(300 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 1,28 (s, 3H) , 1,76 (br-s, 2H) ,3,39 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,44- 7,54 (m, 2H). MS ESI +m/z: 152 (M+H).
Exemplo 450D
(R) -4- ( 4-7Aminof eniltio) -N- (l-hidróxi-2-f enilpropan-2-il) -3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Preparou-se o composto título (rendimento 58%)pelo procedimento do Exemplo 445E, empregando-se o produtodo Exemplo 450C em vez do produto do Exemplo 445D. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) ô ppm 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,69 (s,3H) , 3,23 (septet, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,51 (dd, J = 11,0,6,3Hz, 1H) , 3,73 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H) , 5,09 (dd, J =6,3, 5,8 Hz, 1H) , 5,57 (br-s, 2H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,17(br-t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32 (br-d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J =8,1, 1,8 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H) ,8,58 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 10,13 (s, 1H) . MSESI+ m/z: 565 (M+H), ESI- m/z: 563 (M-H).
Exemplo 451A
N'-(3-Ciano-5-flúor-6-isopropilpiridin-2-il) -N, N-dimetilformimidamida
A uma solução de N'- (3-ciano-6-isopropil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina (3,0 g, 14 mmol) em CH3CN anidro(139 mL) acrescentou-se bis(tetrafluorborato) de l-(clorome-til)-4-flúor-l,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano [SELECTFLUOR™](5,4 g, 15 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a misturaà temperatura ambiente durante 18 horas sob N2, concen-trando-se em seguida. Diluiu-se o resíduo com acetato deetila (100 mL) , lavou-se com água (5 x 40 mL) e salmoura,secou-se sobre MgS04, e concentrou-se. O residuo oleoso foipurificado por cromatografia de coluna (SÍO2, n-hexano/acetato de etila = 3/1) para se obter o composto titulo emforma de cristal incolor (0,63 g, 19%). XH RMN (300 MHz,CDCI3) ô ppm: 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,15 (s, 3H) , 3,16(s, 3H), 3,29 (septet-d, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J =8,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 235 (M+H).
Exemplo 451B
4-(4-(terc-Butóxi-carbonilamino)feniltio)-3-(6-flúor-7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzoato de metila
Preparou-se o composto titulo (rendimento 62%)pelo procedimento do Exemplo 385D, empregando-se o produtodo Exemplo 451A em vez do produto do Exemplo 8E.
Exemplo 451C
Ácido 4-(4-(terc-butóxi-carbonilamino)feniltio)-3-(6-flúor-7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzóico
Preparou-se o composto titulo (rendimento 84%)pelo procedimento do Exemplo 385E, emprégando-se o produtodo Exemplo 451B em vez do produto do Exemplo 385D. 1R RMN(300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,48 (s,9H) , 3, 43-3, 58 (m, 1H) , 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,76 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,71(d, J = 10,3Hz, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 12,99 (br-S> 1H). MS ESI+ m/z: 550 (M+H), ESI- m/z: 548 (M-H) .Exemplo 451D
Ácido 4-(4-aminofeniltio)-3-(6-flúor-7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzóico
Tratou-se o produto do Exemplo 451C (0,23 g, 0,4mmo) em CH2C12 (4,6 mL) com ácido trif luoracético [TFA](1,15 mL) gota a gota à temperatura ambiente, agitando-seentão durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reação.Diluiu-se o residuo com água, tornou-se básico com K2C03,agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro.Ajustou-se o pH para 5-6 com HCL a IN, agitou-se à tempera-tura ambiente durante 1 hora, coletou-se o precipitadoresultante por filtração, lavou-se com água e i-Pr20, esecou-se a 40°C a vácuo de um dia para o outro para se obtero composto titulo em forma de um cristal amarelo (0,13 g,71%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz,6H) , 3, 42-3, 60 (m, 1H) , 5,64 (br-s, 2H) , 6,64 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7,73 (br-d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,83 (br-s, 1H), 8,58 (s, 1H) ,8, 65-8, 80 (m, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 12,91 (br-s, 1H) . MS ESI +m/z: 450 (M+H), ESI- m/z: 448 (M-H).
Exemplo 451E
(RS)-4-(4-Aminofeniltio)-3-(6-flúor-7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(l-hidróxi-2-fenilpropan-2-il)benzamida
Preparou-se o composto titulo (rendimento 30%)pelo procedimento do Exemplo 4491, empregando-se o produtodo Exemplo 451D em vez do produto do Exemplo 449H. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,69 (s,3H)3 3, 43-3, 58 (m, 2H) , 3,74 (dd, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H) ,5,09 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,57 (br-s, 2H), 6,62 (d, J = 8,5Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ,7,17 (br-t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,33(br-d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,83(d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,76 (d, J= 10,3Hz, 1H), 10,10 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 583 (M+H), ESI-m/z: 581 (M-H).
Exemplo 452
(R)-4-(4-Amino-3-fluorfeniltio)-N-(l-hidróxi-2-fenilpropan-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Preparou-se o composto título (rendimento 61%)pelo procedimento do Exemplo 4491, empregando-se o produtodo Exemplo 450C em vez do produto do Exemplo 449H. 1H RMN(300 MHz, DMSO-de) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,69 (s,3H), 3,23 (septet, J = 7,0 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 11,0, 6,2Hz, 1H) , 3,74 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 6,2,5,5 Hz, 1H) , 5,61 (s, 2H) , 6,79 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 1H) ,6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) ,7,08 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,17 (br-t, J = 7,0 Hz,1H) , 7,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,33 (br-d, J = 7,0 Hz, 2H) ,7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (br-d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,86(br-s, 1H), 8,07 (br-s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 10,18 (s, 1H) . MS ESI+ m/z: 583 (M+H), ESI- m/z:581 (M-H).
Exemplo 453
(S)-4-(4-Aminofeniltio)-3-(6-flúor-7-isopropilpirido[2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-feniletil)benzamida .Exemplo 453A
4-(2-(6-Flúor-7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-feniletil-carbamoil)feniltio)fenilcarbamato de (S)-terc-butila
Preparou-se o composto titulo pelo procedimento doExemplo 385F, empregando-se o produto do Exemplo 451C em vezdo produto do Exemplo 385E. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô ppm:1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,45 (d, J = 7,3Hz, 3H), 1,47 (s,9H), 3,42-3,57 (m, 1H), 5,07-5,22 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,21 (br-t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,31 (t, J = 7,0 Hz,2H) , 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 2H) ,7,49 (d, J = 8:8 Hz, 2H) , 7,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) ,7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,70 (d, J = 10,3Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 9,57 (s, 1H), 10,13 (s,1H). MS ESI+ m/z: 653 (M+H), ESI- m/z: 651 (M-H).
Exemplo 453B
(S)-4-(4-Aminofeniltio)-3- ( 6-flúor-7-isopropilpirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(1-feniletil)benzamida
Preparou-se o composto titulo de rendimento (70%)pelo procedimento do Exemplo 385G, empregando-se o produtodo Exemplo 453A em vez do produto do Exemplo 385F. 1H RMN(300 MHz, DMSO-de) ô ppm: 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,45 (d,J = 7,0 Hz, 3H) , 3, 43-3, 58 (m, 1H), 5, 07-5, 22 (m, 1H), 5,58(s, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (br-t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30(t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (br-d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,72 (dd,J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,58 (s,1H) , 8,75 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 8,75 (d, J = 7,3Hz, 1H) ,10,08 (s, 1H). MS ESI+ m/z: 553 (M+H), ESI- m/z: 551 (M-H).
Exemplo 454
Sal bis-ácido trifluoracético do ácido 4-(4-aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzóico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 385E (808 mg,1,52 inmol) em diclorometano (8 mL) , tratou-se com ácidotrifluoracético (8 mL) , e agitou-se à temperatura ambientedurante uma hora. Removeram-se os solventes por evaporaçãorotativa e absorveu-se o residuo oleoso em diclorometano/hexanos (25 mL, a 1:1 v/v) e concentrou-se novamente.Secando-se a alto vácuo obteve-se o composto titulo em formade um pó amarelo escuro (1,01 g, quantitativo) . 1H RMN (300MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,37 (d, J = 6,62 Hz, 6H), 3,21-3,43 (m,1H), 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,92 (d, J = 8,09 Hz, 1H) ,7,15 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8, 27, 1, 65 Hz, 1H) ,7,90 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 8,92(s, 1H) , 9,05 (d, J = 8,82 Hz, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 432(M+H)+, MS (ESI-) m/z 430 (M-H)".
Exemplo 455
4-(4-aminofeniltio)-N-(l-hidróxi-2-metilpropan-2-il) -3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Ao produto do Exemplo 454 ((0,238 g, 0.55 mmol) emDMSO (4 mL) acrescentou-se 2-amino-2-metilpropan-l-ol (0,059g, 0,66 mmol) e em seguida N,N-diisopropiletil amina (Basede Hunig) (0,192 mL, 1,10 mmol) e finalmente, tetrafluor-borato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio[TBTU] (0,195 g, 0,606 mmol) e agitou-se a misturaresultante sob nitrogênio à temperatura ambiente duranteduas horas. Acrescentou-se uma segunda aliquota de TBTU(0,184 g, 0, 572 mmol) e de base de Hunig (0,190 mL, 1,10mmol) e continuou-se com a agitação durante outros trintaminutos quando a reação foi repartida entre acetato de etilae água. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato deetila e as fases orgânicas foram combinadas e lavadas comágua três vezes, secando-se então com sulfato de magnésio econcentrou-se a vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia flash sobre gel de silica (acetato deetila/hexano/metanol) e em seguida por HPLC preparatória(C18) (gradiente de metanol em TFA a 0,1 %/água) . Concen-traram-se a vácuo as frações contendo o produto e diluiram-se com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. Isolou-se oprecipitado resultante por filtração a vácuo, lavou-se comágua e secou-se a vácuo, obtendo-se o produto desejado(0, 0766 g, 28%) em forma de um sólido amarelo pálido. XH RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1,28 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,62 Hz,6H), 3,16-3,29 (m, 1H), 3,48 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 4,88 (t,,J = 5,88 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H) , 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H) ,6,81 (d, ,J = 8,46 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,47(s, 1H) , 7,61-7,64 (m, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,87(d, J = 8,46 Hz, 1H) , 10,10 (s, 1H) . (ESI + ) m/z 503,3(M+H)+(ESI-) m/z 501,3 (M-H)-.
Exemplo 456
4- (4-aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-metil-l-fenóxi-propan-2-il)benzamidaExemplo 456A
4-(2-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(2-metil-l-fenóxi-propan-2-ilcarbamoil)feniltio)fenilcarbamatode terc-butila
Preparou-se o composto titulo (rendimento 100%)pelo procedimento do Exemplo 385F, empregando-se cloridratode 2-metil-l-fenóxi-propan-2-amina preparado conforme des-crito em JACS5 73, 2584(1951) em vez de S-(-)-a-metil-benzilamina.
Exemplo 456B
4-(4-aminofeniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(2-metil-l-fenóxi-propan-2-il)benzamida .
O composto titulo Preparou-se (rendimento 100%)pelo procedimento do Exemplo 385G, empregando-se o produtodo Exemplo 456B em vez do produto do Exemplo 385F. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1,31 (d, J = 6,99 Hz, 6H) , 1,43 (s,6H) , 3,16 (s, 1H) , 4,15 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,61 (d, J =8,46 Hz, 2H) , 6, 65-6, 72 (m, 1H) , 6,90 (t, J = = 7,35 Hz,3H) , 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,17-7,36 (m, 2H) , 7,46 (s,2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) ,10, 05-10, 32 (m, 1H) . (ESI + ) m/z 579, 4 (MH-H)+, (ESI-) m/z577,4 (M-H)~.
Exemplo 457
4-(4-aminofeniltio)-N-(4-hidróxi-2-fenilbutan-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Exemplo 457A
4-(terc-Buti1dime t i1-sililóxi)butan-2-onaFez-se reagir 4-hidróxi-butan-2-ona (1,0 g, 11,35mmol), imidazol (1,16 g, 17 mmol) em DMF (15 mL) com cloretode terc-butildimetil-silila (1,7 g, 11,35 mmol) durante trêshoras à temperatura ambiente. Repartiu-se a reação entre -éter e água. Extraiu-se a fase aquosa diversas vezes cométer. Os extratos orgânicos combinados foram lavados diversasvezes com água, secando-se então sobre sulfato de magnésio econcentrou-se a vácuo para se obter o composto titulo emforma de um óleo transparente (2,16 g, 94%)
Exemplo 457B
4-(terc-butildimetil-sililóxi)-2-fenilbutan-2-ol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 457A (2,0 g,9,88 mmol) em THF anidro (50 mL) a 0°C sob nitrogênio combrometo de fenil magnésio em forma de uma solução a 3,0M eméter (5,0 mL, 15 mmol) gota a gota por seringa, agitando-seentão durante uma hora. A reação foi extinta com a adiçãogota a gota de uma solução saturada de cloreto de amônio e areação foi repartida entre éter e água. Secaram-se as fasesorgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o composto desejado em forma de umóleo transparente (2,71 g, quantitativo).
Exemplo 457C
3-Fenilbutano-l,3-diol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 457B (2,71 g,9, 66 mmol) em THF (50 mL) à temperatura ambiente com fluoretode tetra-n-butilamônio (TBAF) em forma de uma solução a 1,0Mem THF (10,6 mL, 10,6 mmol) e agitou-se durante 0,5 hora. Amistura de reação foi repartida entre acetato de etila esalmoura. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila.Secaram-se os extratos combinados sobre sulfato de magnésioe concentraram-se a vácuo. Purificou-se o residuo por croma-tografia flash sobre gel de silica (acetato de etila-hexano), obtendo-se o diol desejado em forma de um óleotransparente (1,38 g, 86%).
Exemplo 457D
2,4-Dimetil-4-fenil-5,6-diidro-4H-l,3-oxazina
0 produto do Exemplo 457C (0,994, 5,98 mmol) emacetonitrila (2,6 mL, 50 mmol) acrescentou-se gota a gotacom rápida agitação e resfriamento, ácido sulfúrico concen-trado (7 mL) sob nitrogênio a uma taxa que mantivesse atemperatura interna a 6°C ou abaixo. Depois da adição,agitou-se a mistura de reação a 0o durante outros quarenta ecinco minutos, extinguindo-se então vertendo-se sobre gelo.
Extraiu-se a solução resultante três vezes com dicloro-metano. Resfriou-se a fase aquosa com gelo e tornou-se amesma básica com NaOH sólido e extraiu-se com éter. Lavaram-se os extratos combinados com água, secaram-se com sulfatode magnésio e concentraram-se a vácuo, obtendo-se o produtodesejado em forma de um óleo transparente (0, 886 g, 78%) .
Exemplo 457E
3-Amino-3-fenilbutan-l-ol
Fez-se reagir o produto do Exemplo 457D (0,86 g,4, 68 mmol) em metanol (15 mL) à temperatura ambiente comNaOH a 6N (15 mL) e aqueceu-se a mistura resultante sobnitrogênio a 80°C de um dia para o outro. Fez-se evaporar ometanol a vácuo e o residuo aquoso foi isolado por extraçãocom diclorometano. Secaram-se os extratos combinados sobresulfato de sódio e concentrou-se a vácuo, obtendo-se ocomposto titulo (0,717g, 93%) em forma de um sólido amarelopálido usado sem outra purificação.
Exemplo 457F
4-(4-Aminofeniltio)-N-(4-hidróxi-2-fenilbutan-2-il)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)benzamida
Ao produto do Exemplo 454 (0,050 g, 0,117 mmol) emDMSO (800 uLJ acrescentou-se 3-amino-3-fenilbutan-l-ol(0,023 g, 0,140 mmol) e em seguida N,N-diisopropil-etilamina(base de Hunig) (41 uL, 0,233 mmol) e finalmente, tetra-fluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametil-urônio [TBTU] (0,045 g, 0,142 mmol), agitando-se então amistura resultante sob nitrogênio à temperatura ambientedurante uma hora. Repartiu-se a reação entre acetato deetila e água. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes comacetato de etila e lavaram-se as fases orgânicas combinadascom água três vezes, secando-se então com sulfato demagnésio e concentrou-se a vácuo. O produto bruto foipurificado por HPLC preparatória (C18) (metanol/TFA a 0,1%/água). Concentraram-se as frações contendo o produto avácuo e diluiram-se com uma solução de bicarbonato de sódioa 5% e extrairam-se com acetato de etila. Secaram-se osextratos combinados com sulfato de magnésio e se concen-traram até secar a vácuo. O sólido amarelo resultante foitriturado com éter e coletado por filtração a vácuo,obtendo-se o produto desejado (0,0112 g, 17%). 1R RMN (300MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,33 (d, J = 6,99 Hz, 6H), 1,77 (s, 3H),1,90-2,16 (m, 2H), 3,14-3,28 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, J = 5,88Hz, 1H) , 4,98 (t, J = 4,23Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,62 (d, J= 8,46 Hz, 2H), 6,82 (d, 1H) , 7, 06-7, 22 (m, 3H), 7,22-7,35(m, 5H) , 7,56-7, 67 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,72(s, 1H) , 8,85 (d, 1H) , 10,12 (s, 1H) . (ESI + ) m/z 579,3(M+H)+, (ESI-) m/z 577,3 (M-H)-.
Exemplo 458
4-(4-Aminofenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[233-d]pirimidin-4-ilamino)-benzeno-sulfonamida
Exemplo 458A
N-(4-Bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-benzeno-sulfonamida
Tratou-se a solução de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzeno-sulfonila (2,561 g, 10 mmol) em ácido acético(20 mL) com 4-bromoanilina (1,72 g, 10 mmol) e acetato desódio anidro (1,23 g, 15 mmol), aquecendo-se então a 100°durante 30 minutos. Resfriou-se a reação até a temperaturaambiente e removeu-se o ácido acético por evaporaçãorotativa a vácuo. Absorveu-se o residuo em acetato de etila(100 mL) e lavou-se com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL).Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se a vácuo, fazendo-se co-evaporaro óleo com cloreto de metileno/hexanos. A purificação porcromatografia sobre gel de silica, usando-se cloreto demetileno, seguido por acetato de etila a 5%/cloreto demetileno como eluente, resultou no composto titulo em formade um sólido amarelo (2,038 g, 52%).Exemplo 458B
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N- ( 4-bromo-fenil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 458A(500 mg, 1,277 mmol), 4-aminotiofenol (240 mg, 1,915 mmol) eacetato de sódio anidro (524 mg, 6,384 mmol) em etanolanidro (9 mL) com refluxo sob uma atmosfera de nitrogêniodurante 1 hora. Resfriou-se a reação até a' temperaturaambiente e removeu-se o etanol por evaporação rotativa avácuo. Absorveu-se o resíduo em acetato de etila (100 mL) elavou-se com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . A faseorgânica secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se,e concentrou-se a vácuo, co-evaporando-se o óleo com cloretode metileno/hexanos para se obter o composto titulo em formade uma espuma cor de laranja (613 mg, 100%).
Exemplo 458C
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilsulfamoil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 458B(613 mg, 1, 277 mmol) em 1,4-dioxano anidro (10 mL) comdicarbonato de di-terc-butila (418 mg, 1,92 mmol) àtemperatura ambiente, aqueceu-se então a reação com refluxosob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. Resfriou-sea reação até a temperatura ambiente, acrescentou-sedicarbonato de di-terc-butila adicional (500 mg), e fez-serefluir a reação durante 17 horas. Resfriou-se a reação atéa temperatura ambiente e removeu-se o solvente porevaporação rotativa a vácuo. A purificação do resíduo porcromatografia sobre gel de silica usando-se 3% de acetato deetila/cloreto de metileno como eluente, resultou no compostotitulo em forma de um sólido amarelo (512 mg, 69%) .
Exemplo 458D
Ester terc-butilico do ácido {4-[2-amino-4-(4-bromo-fenilsulfamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Aqueceu-se o produto do Exemplo 458C (510 mg,0, 879 mmol) , pó de ferro (302 mg, 5,40 mmol), e cloreto deamônio (308 mg, 5,76 mmol) em água (4 mL) e etanol (8 mL) a80° durante 40 minutos. Resfriou-se a reação até atemperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (100mL), e lavou-se com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). Afase orgânica secou-se sobre sulfato de sódio anidro,filtrou-se, e concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo,obtendo-se o composto titulo em forma de uma espuma branca(436 mg, 90%) .
Exemplo 458E
Ester terc-butilico do ácido {4-[4-(4-bromo-fenilsulfamoil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 8E (59mg, 0,2725 mmol) e o produto do Exemplo 458D (150 mg, 0,2725mmol) em ácido acético (4 mL) em um banho de óleo pré-aquecido até 140°C durante 25 minutos. Resfriou-se a reaçãoaté a temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL),concentrou-se por evaporação rotativa a vácuo, e fez-se co-evaporar com cloreto de metileno/hexanos (4x) . Secou-se oresiduo a vácuo, purificando-se então por cromatografiasobre gel de silica usando-se metanol a 4%/cloreto demetileno como eluente, obtendo-se o composto título em formade um sólido marrom claro (67 mg, 34%).
Exemplo 458F
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzeno-sulfonamida
Tratou-se o produto do Exemplo 458E (44 mg, 0,061mmol) com ácido trifluoracético (2 mL) em cloreto demetileno (2 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Removeram-se os solventes por evaporação rotativa a vácuo esecou-se o óleo residual a alto vácuo. A purificação porcromatografia sobre gel de silica, usando-se metanol a5%/cloreto de metileno como eluente, resultou no compostotítulo em forma de um sal de ácido trif luoracético (25 mg,48%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,35 (d, J = 6,62 Hz,6H), 3,13-3,38 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,87 (d,J = 7,72 Hz, 1H), 7,01-7,09 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 8,82 Hz, 2H) , 7,61 (dd, J =7, 72, 1, 47 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,81 (dd, J = 6,62, 1,47Hz, 1H), 8, 66-8, 80 (m, 1H) , 8,90 (d, J = 6,99 Hz, 1H) , 10,55(s, 1H); MS (ESI+) m/z 621/623 (M+H)+.
Exemplo 459
4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N- (4-bromo-fenil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-benzeno-sulfonamida
Fez-se reagir o produto do Exemplo 458D com oproduto do Exemplo 9B, usando-se o procedimento descrito noExemplo 458E, substituindo-se o produto do Exemplo 8E peloproduto do Exemplo 9B, obtendo-se éster terc-butílico doácido { 4-[4-(4-brorno-fenilsulfamoil)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbâmico quefoi desprotegido de acordo com o procedimento descrito noExemplo 458F, seguindo-se de cromatografia sobre gel desilica, que resultou no composto titulo em forma de um salde ácido trifluoracético. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm:2,74 (s, 3H) , 6,64 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 6,89 (d, J = 8,09Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 9,19 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,82 Hz,2H) , 7,44 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 7,72, 0, 74 Hz,1H) , 7,74 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 7,72, 1,10 Hz, 1H) , 8,70-8,83 (m, 1H) , 8,88 (d, J = 8,09 Hz, 1H) , 10,55 (s, 1H) ; MS(ESI+) m/z 593/595 (M+H)+.
Avaliação Biológica
Os compostos representativos da invenção foramanalisados de acordo com os ensaios descritos abaixo.
Os acrônimos abaixo são usados no presente docu-mento:
IC5o 50% de concentração inibidora
TC50 50% de concentração de toxicidade
DMEM Dulbecco's Modified Essential Médium™
RNA ácido ribonucléico
RT-PCR reação em cadeia da polimerase da trans-criptase reversa
SEAP fosfatase alcalina secretada
O genoma do virus da hepatite C codifica umagrande poliproteina, que depois de processamento produz oscomponentes funcionais necessários para a sintese do RNA daprogênie. As linhagens de células selecionáveis que produzemníveis altos e sustentados de RNA de HCV subgenômico(réplicons) foram derivadas de células de hepatoma humano(Huh7), conforme descrito em Ikeda et al. , J. VIROLOGY,76 (6) :2997-3006 (2002), e Blight et al., SCIENCE, 290:1972-1974 (2000). O mecanismo de replicação de RNA nestaslinhagens de células é considerado como sendo idêntico ao dareplicação de RNA de HCV de comprimento total em hepatócitosinfectados. Os compostos da presente invenção são inibidoresda replicação de RNA de HCV nos sistemas de ensaio deréplicons descritos abaixo.
Avaliação dos inibidores de HCV no Réplicon de HCV
Os compostos representativos da presente invençãoforam avaliados para o seu efeito inibidor sobre osréplicons la e lb do genótipo de HCV. Eles foram tambémavaliados por ensaio MTT para citotoxicidade às célulashospedeiras. As linhagens de células foram mantidas deacordo com os métodos descritos por Yi et al., VIROLOGY,304 (2) :197-210 (2002) .
A. Ensaio de RNA e Ensaio de SEAP
A finalidade destes ensaios foi de avaliar aeficácia dos compostos na inibição da replicação dosréplicons do genótipo la e lb de HCV in vitro.l
As células de réplicons do genótipo la e/ou lbforam dispostas em placas a 3-5 x IO3 células por poço emuma placa de 96 poços em meio DMEM contendo 5 % de sorofetal bovino. No dia seguinte, o meio de cultura foiremovido e substituído por meio fresco contendo oitodiluições em série do composto. A cultura de controle semtratamento foi tratada de modo idêntico exceto que nenhuminibidor foi acrescentado ao meio. As placas foram incubadasem um incubador de CO2 a 37°C. No dia 4, acrescentaram-se100 uL de tampão de lise (RTL) (Qiagen) a cada poço depoisda remoção do meio de cultura. RNA foi purificado de acordocom as recomendações do fabricante (Qiagen RNAeasy) e eluidoem 200 uL de água. O nível de RNA de HCV foi quantificado apartir de uma porção (5 uL de 200 uL) do RNA purificado pelométodo RT-PCR em tempo real. Os iniciadores e a sonda foramderivados da seqüência específica na Região 5'-Não traduzida(5'UTR). A reação de RT-PCR foi conduzida a 48°C durante 30minutos, seguida por 40 ciclos ajustados para 95°C, 15segundos; 54°C, 30 segundos; e 72°C, 40 segundos. Alternati-vamente, a atividade de SEAP foi medida em cada sobrenadantede cultura depois de quatro dias de incubaçao com o compostode acordo com as instruções do fabricante. A porcentagem deredução de RNA de HCV ou SEAP na presença do composto foicalculada e a concentração inibidora de 50% (IC50) foicalculada por análise de regressão não linear usando-se oprograma Prism (versão 4.0, software GraphPad, San Diego, CA).
Quando se testou usando-se o método acima, oscompostos representativos da presente invenção inibiram asreplicação do réplicon de HCV com valores de IC50 na faixade aproximadamente 0,3 nM a aproximadamente 100 uM.
B. Ensaio de citotoxicidade
A finalidade deste ensaio foi de determinar atoxicidade dos compostos sobre as células hospedeiras viraisin vitro.A citotoxicidade dos compostos foi medida usando-se um ensaio mitocondrial de proliferação/viabilidade celularà base de enzima em células com réplicons. Resumindo,células de HCV com réplicons foram dispostas a 3-5 x IO3células por poço em placa de 96 poços em meio DMEM contendo5 % de FCS. NO dia 1, o meio de cultura foi removido esubstituído com meio fresco contendo oito diluições em sériedo composto. A cultura de controle sem tratamento foitratada de um modo idêntico exceto pelo fato de que nenhuminibidor foi acrescentado ao meio. As placas foram incubadasem um incubador de C02 a 37°C. NO dia 4, a solução estoquedo sal de tetrazólio, MTT (4 mg/mL em PBS, Sigma cat# M2128) foi acrescentado a cada poço a 25 uL por poço. Asplacas foram ainda incubadas durante 4 horas, tratadas com20 % de SDS e mais HC1 a 0,02N a 50 uL por poço paraproduzir a lise das células. Depois de uma incubação de umdia para o outro, mediu-se a densidade ótica por leitura dasplacas a comprimentos de onda de 570/650 nm. A porcentagemcontrole foi calculada e a concentração de toxicidade de 50% (TC5o) foi calculada por análise de regressão não linearusando-se o programa Prism (versão 4.0, software GraphPad,San Diego, CA) .
Quando se testaram usando-se o método acima, osvalores de TC50 de compostos representativos da presenteinvenção estavam acima dos valores IC50 correspondentesdestes compostos.Composições Farmacêuticas e Usos
A presente invenção propõe composições farmacêuti-cas compreendendo os compostos da invenção. Como um exemplonão limitante, uma composição farmacêutica da presenteinvenção compreende um ou mais compostos da presente invenção,em que cada composto é independentemente selecionado dasFórmulas I, I (a) , I (b) , I (c) , I (d) , I (e) , I(f), Kg) ouI (h) . É preferível que cada composto seja independentementeselecionado dos Exemplos 1-457
A presente invenção também propõe composiçõesfarmacêuticas compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos ou prodrogas dos compostos da presente invenção. Ossais farmaceuticamente aceitáveis podem ser ions duplos ouderivados de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicosfarmaceuticamente aceitáveis. É preferível que um sal farma-ceuticamente aceitável de um composto da invenção conserve aeficácia biológica do ácido ou base livre do composto semuma toxicidade, irritação ou resposta alérgica excessiva,tenha uma relação beneficio/risco razoável e seja efetivopara o seu uso destinado e não seja indesejável biologi-camente ou de outro modo qualquer. Exemplos não limitantesdos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sem limitaçãoos seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspar-tato, benzoato, benzeno-sulfonato, bissulfato, butirato,canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanepro-pionato, dodecilsulfato, etano-sulfonato, glucoeptanoato,glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato,fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidróxi-etano-sulfonato (isotionato), lactato, maleato, metano-sulfonato, nicotinato, 2-naftaleno-sulfonato, oxalato,pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, p-tolueno-sulfonato e undecanoato. Os grupos básicos contendonitrogênio podem também ser quaternarizados com tais agentescomo haletos de alquilas inferiores (cloretos, brometos, eiodetos de metila, etila, propila e butila, por exemplo),sulfatos de dialquila (sulfatos de dimetila, dietila,dibutila e diamila, por exemplo), haletos de cadeias longas(cloretos, brometos, e iodetos de decila, laurila, miris-tila, e estearila), haletos de aralquila (brometos debenzila e de fenetila, por exemplo) . Outros sais que podemser usados na presente invenção incluem sais com metaisalcalinos ou alcalino terrosos, tais como sódio, potássio,cálcio ou magnésio ou com bases orgânicas. Exemplos deácidos que podem ser usados para formar sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação,ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidooxálico, ácido maléico, ácido succinico, ácido citrico ououtros ácidos adequados inorgânicos ou orgânicos.
A presente invenção propõe ainda composiçõesfarmacêuticas compreendendo o composto da invenção (ou umsal, solvato ou prodroga sua) e um outro agente terapêutico.
Em um exemplo não limitante, uma composição farmacêutica dapresente invenção inclui 1, 2, 3 ou mais compostos dapresente invenção (ou sais, solvatos e prodrogas suas) e 1,2, 3 ou mais outros agentes terapêuticos. A titulo deilustração e não de limitação, estes outros agentesterapêuticos podem ser selecionados de agentes antivirais(agentes anti-HIV, por exemplo ou outros agentes anti-HCV),imunomoduladores, agentes anticancerigenos ou quimiotera-pêuticos, ou agentes antiinflamatórios. Exemplos específicosdestes outros agentes terapêuticos incluem, sem limitação,ribavirin; interferons (IFN alfa 2a ou 2b, por exemplo) ;inibidores de protease; imunossupressores; anticorpos(anticorpos terapêuticos monoclonais ou quiméricos, porexemplo); antisentido ou siMA; inibidores de HIV; inibidoresde hepatite B (HBV); agentes para o tratamento de cirrose eda inflamação do figado; IFN Omega (BioMedicines Inc.,Emeryville, CA) ; inibidor de serina protease BILN-2061(Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemanha) ;
Summetrel antiviral (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.,Chadds Ford, PA) ; IFN-alfa 2a Roferon A (F. Hoffmann-LaRoche LTD, Basiléia, Suiça); IFN-alfa 2a PEGilado Pegasys(F. Hoffmann-La Roche LTD, Basiléia, Suiça); IFN-alfa 2aPEGilado Pegasys e Ribavirin/ribavirin (F. Hoffmann-La RocheLTD, Basiléia, Suiça); imunossupressor de IgG de HCVCellCept (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basiléia, Suiça); IFN-alfa nl linfoblastóide Wellferon (GlaxoSmithKline pie,Uxbridge, Reino Unido); IFN-alfa 2b de albumina Albuferon-alfa (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); Levovirinribavirin (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); inibidor decaspase DDN-6556 (Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA);antifibrótico IP-501 (Indevus Pharmaceuticals Inc.,Lexington, MA); INF-gamma Actimmune (InterMune Inc.,Brisbane, CA); IFN alfacon-1 Infergen A (InterMunePharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); antisentido ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan
Pharmaceuticals Inc., New York, NY) ; inibidor de RdRp JTK-003 (Japan Tobacco Inc., Tóquio, Japão); IFN-alfa 2aPEGilado Pegasys e Cepleno/modulador imune (MaximPharmaceuticals inc, San Diego, CA); modulator imuneCepleno (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA);imunossupressor de IgG de HCV Civacir (NabiBiopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); IFN-alfa 2b IntronA e Zadaxin/alfa 1-timosina (RegenoRx BiopharmiceuticalsInc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo,CA); inibidor de IMPDH Levovirin (Ribapharm Inc., CostaMesa, CA); inibitor de IMPDH Viramidina (Ribapharm Inc.,Costa Mesa, CA); Heptazzima ribozima (RibozymePharmaceuticals Lie, Boulder, CO) ; IFN-alfa 2b Intron A(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ) ; IFN-alfa 2bPEGilado PEG-Intron (Schering-Plough Corporation,Kenilworth, NJ) ; IFN-alfa 2b Rebetron /ribavirin (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ) ; Ribavirin (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron/RibavirinPEGilado IFN-alfa 2b/ribavirin (Schering-Plough Corporation,Kenilworth, NJ) ; modulados imune Zadazim (SciClonePharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); IFN-beta Ia Rebif(Serono, Gênova, Switzerland); IFN-beta e EMZ701 TFN-beta eEMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontário, Canadá);inibidor de T67 beta-tubulina (Tularik Inc., South SanFrancisco, CA) ; inibidor de VX-497 IMPDH (VertexPharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310inibidor de serina protease (Vertex Pharmaceuticals Inc.,Cambridge, MA/Eli Lilly e Co., Inc., Indianapolis, IN); IFN-alfa natural Omniferon (Viragen Inc., Plantation, FL) ;anticorpo monoclonal XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals);
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(doravante composto VX-950, Vertex
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Pharmaceuticals Inc.); \/ (doravante
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composto SCH503034, Schering-Plough Co.); e(doravante composto GS9137, Gilead Sciences, Inc., FosterCity, CA). Qualquer outro(s) agente(s) terapêutico(s) podetambém ser incluído em uma composição farmacêutica dapresente invenção.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica dapresente invenção compreende um ou mais compostos da presenteinvenção (ou seus sais, solvatos ou prodrogas) e um ou maisoutros agentes antivirais.
Em uma outra modalidade, uma composição farmacêu-tica da presente invenção compreende um ou mais compostos dapresente invenção (ou sais, solvatos ou prodrogas suas) e umou mais outros agentes anti-HCV. Em um exemplo, cada um doscompostos da presente invenção é independentemente selecio-nado das Fórmulas I, I(a), I(b), I (c), I(d), I (e), I(f),I (g) ou I (h) , ou dos Exemplos 1-457, e cada um dos demaisagentes anti-HCV é independentemente selecionado deinibidores de RNA polimerase dependente de RNA de HCV(inibidores de polimerase do tipo nucleosideo ou não denucleosideo), inibidores de HCV protease ou inibidores deHCV helicase.
Em uma outra modalidade, uma composição farmacêu-tica da presente invenção compreende um ou mais compostos dapresente invenção (ou sais, solvatos ou prodrogas suas) edois ou mais outros inibidores anti-HCV. É preferível quecada composto da presente invenção seja independentementeselecionado das Fórmulas I(a) , I (b), I(c) , I(d), I(e), I(f),I (g) ou I (h) , ou dos Exemplos 1-457. Os demais inibidoresanti-HCV podem ser selecionados da mesma classe de inibi-dores (todos eles são selecionados de inibidores de RNApolimerase dependente de RNA de HCV, ou de inibidores de HCVprotease, por exemplo) ou selecionados de classes diferentesde inibidores (um ou mais são selecionados de inibidores deRNA polimerase dependente de RNA de HCV e o outro ou outrossão selecionados de inibidores de HCV protease, porexemplo).
Em uma outra modalidade ainda, uma composiçãofarmacêutica da presente invenção compreende pelo menos umcomposto da presente invenção (ou um sal, solvato ouprodroga sua) e pelo menos um inibidor de RNA polimerasedependente de RNA de HCV. É preferível que cada composto dapresente invenção seja independentemente selecionado dasFórmulas I(a), I (b), I(c), I(d), I (e), I(f), I (g) ou I (h) ,ou dos Exemplos 1-457.Em uma outra modalidade, uma composição farmacêu-tica da presente invenção compreende pelo menos um compostoda presente invenção (ou um sal, solvato ou prodroga sua) epelo menos um inibidor de HCV protease. É preferível que ocomposto da presente invenção seja selecionado das FórmulasI(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) ou I (h) , ou dosExemplos 1-457.
Em uma outra modalidade, a composição farmacêuticada presente invenção compreende pelo menos um composto dapresente invenção (ou um sal, solvato ou prodroga sua), pelomenos um inibidor de RNA polimerase dependente de RNA deHCV, e pelo menos um inibidor de HCV protease. É preferívelque o composto da presente invenção seja selecionado dasFórmulas I (a) , I (b) , I (c) , I (d) , I (e) , I(f), Kg) ou I (h) ,ou dos Exemplos 1-457.
Em uma outra modalidade, a composição farmacêuticada presente invenção compreende pelo menos um composto dapresente invenção (ou um sal, solvato ou prodroga sua), edois ou mais agentes anti-HCV, cada um dos quais éindependentemente selecionado de inibidores de RNApolimerase dependente de RNA de HCV ou inibidores de HCVprotease. É preferível que o composto da presente invençãoseja selecionado das Fórmulas I(a), I (b), I(c), I (d), I(e),I(f), I(g) ou I(h), ou dos Exemplos 1-457.
Em uma outra modalidade, a composição farmacêuticada presente invenção compreende pelo menos um composto dapresente invenção, (ou um sal, solvato ou prodroga sua), etrês ou mais outros agentes anti-HCV, cada um dos quais éindependentemente selecionado de inibidores de RNApolimerase dependente de RNA de HCV ou inibidores de HCVprotease. É preferível que o composto da presente invençãoseja selecionado das Fórmulas I(a), I (b), I (c), I(d), I(e),I(f), I(g) ou I(h), ou dos Exemplos 1-457.
Exemplos não limitantes de inibidores de RNApolimerase dependente de RNA de HCV incluem aqueles descri-tos em WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153,EP1162196A1 e WO0204425. Exemplos não limitantes de inibido-res de HCV protease incluem BILN-2061, VX-950, e SCH503034.
Em uma outra modalidade, a composição farmacêuticada presente invenção compreende pelo menos um composto dapresente invenção (ou um sal, solvato ou prodroga sua), e umou mais outros agentes antivirais, tais como agentes anti-HBV ou anti-HIV. Exemplos não limitantes de agentes anti-HBVincluem adefovir, lamivudina e tenofovir. Exemplos nãolimitantes de drogas anti-HIV incluem ritonavir, lopinavir,indinavir, nelfinavir, sasquinavir, amprenavir, atazanavir,tipranavir, TMC-114, fosasmprenavir, zidovudina, lamivudina,didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir,efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870712, S-1360, enfuvirtida, T-1249, e outros inibidores de HIVprotease, transcriptase reversa, integrase ou de fusão.
Outros agentes antivirais desejáveis podem também serincluídos em uma composição farmacêutica da presente invenção,conforme será observado pelos versados na técnica.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica dapresente invenção compreende pelo menos um composto dapresente invenção selecionado das Fórmulas I(a), I(b), I(c) ,I(d), I(e), I(f), I(g) ou I(h), ou dos Exemplos 1-457, ou umsal, solvato ou prodroga sua e pelo menos um agente anti-HBV. Em uma outra modalidade, uma composição farmacêutica dapresente invenção compreende pelo menos um composto dapresente invenção selecionado das Fórmulas I(a) , I (b), I(c),I(d), I (e) ,. I(f), I(g) ou I (h) , ou dos Exemplos 1-457, ou umsal, solvato ou prodroga sua e pelo menos um agente anti-HIV. Em uma outra modalidade ainda, uma composição farmacêu-tica da presente invenção compreende pelo menos um compostoda presente invenção selecionado das Fórmulas I(a), I (b) ,I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) ou I (h), ou dos Exemplos 1-457ou um sal, solvato ou prodroga sua e pelo menos um agenteanti-hepatite A, anti-hepatite D, anti-hepatite E ou anti-hepatite G.
Em uma outra modalidade, uma composição farmacêu-tica da presente invenção compreende pelo menos um compostoda presente invenção selecionado das Fórmulas I(a), I(b),I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) ou I (h), ou dos Exemplos 1-457ou um sal, solvato ou prodroga sua e pelo menos um agenteadequado para o tratamento de inflamação do figado.
Uma composição farmacêutica da presente invençãotipicamente inclui um veiculo ou excipiente farmacêutica-mente aceitável. Exemplos não limitantes de veiculos/excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis incluemaçúcares (lactose, glicose ou sacarose, por exemplo), amidos(amido de milho ou amido de batata, por exemplo) celulose ouseus derivados (carboximetil celulose sódica, etil celuloseou acetato de celulose, por exemplo) óleos (óleo deamendoim, óleo do caroço de algodão, óleo de cártamo, óleode gergelim, óleo de oliva, óleo de milho ou óleo de soja,por exemplo) glicóis (propileno glicol, por exemplo),agentes tampão (hidróxido de magnésio ou hidróxido dealuminio, por exemplo), agar, ácido alginico, tragacanto empó, malte, gelatina, talco, manteiga de cacau, água isentade pirógenos, solução salina isotônica, solução de Ringer,etanol, ou soluções de tampão de fosfato. Lubrificantes,agentes colorantes, agentes de liberação agentes derevestimento, agentes adoçantes, aromatizante ou perfuman-tes, conservantes ou antioxidantes podem também ser incluídoem uma composição farmacêutica da presente invenção,conforme será observado pelos versados na técnica.
Uma composição farmacêutica da presente invençãopode ser administrada a um paciente que tenha necessidadedele por meio de uma variedade de vias, tais como por viaoral, parenteral, sublingual, retal, tópica ou por pulveri-zação de inalação. A administração tópica pode envolver ouso de administração transdérmica tal como por adesivostransdérmicos ou dispositivos iontoforéticos. A administra-ção parenteral inclui, sem limitação, injeções subcutâneas,intravenosas, intramusculares ou intraesternais e técnicasde infusão.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser formuladas com base nas suas vias de administraçãousando-se métodos bem conhecidos na técnica. Uma preparaçãoinjetável estéril, por exemplo, pode ser preparada em formade uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estérilusando-se agentes adequados dispersantes ou umectantes eagentes de suspensão. Supositórios para a administraçãoretal podem ser preparados misturando-se as drogas com umexcipiente adequado não irritante tal como manteiga de cacauou polietileno glicóis que são sólidos às temperaturasordinárias, mas que são liquidos à temperatura retal e quederreterão, portanto, no reto e liberarão a droga. As formasde dosagem sólidas para a administração oral podem consistirem cápsulas, comprimidos, pilulas, pós ou grânulos. Em taisformas de dosagem sólidas, os compostos ativos podem sermisturados com pelo menos um diluente inerte tal comosacarose, lactose ou amido. As formas de dosagem sólidastambém compreendem outras substâncias além dos diluentesinertes, tais como agentes lubrificantes. No caso decápsulas, comprimidos e pilulas as formas de dosagem podemtambém compreender agentes tampão. Os comprimidos e pilulaspodem, além disso, ser preparadas com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquidas para a administração oralpodem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes ouelixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentesinertes habitualmente usados na técnica. As formas dedosagem liquidas podem também compreender agentes umectan-tes, emulsificantes, de suspensão, adoçantes, aromatizantesou perfumantes. As composições farmacêuticas da presenteinvenção também podem ser administradas na forma delipossomas, conforme descrito na patente U.S. No. 6.703.403.
A formulação das drogas que são aplicáveis à presenteinvenção é discutida em linhas geral em Hoover, John E.,REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co.,Easton, PA: 1975), e Lachman, L. , eds., PHARMACEUTICALDOSAGE FORMS (Mareei Decker, Nova York, N. Y., 1980), porexemplo.
A presente invenção propõe ainda métodos de seusar os compostos da presente invenção (ou sal, solvato ouprodroga sua) para a inibição da replicação de HCV. Em umamodalidade, os métodos compreendem colocar-se o virus de HCVem contato com uma quantidade efetiva de um composto dapresente invenção (ou um sal, solvato ou prodroga sua)inibindo, deste modo, a replicação do virus de HCV. Em umaoutra modalidade, os métodos compreendem se colocar ascélulas infectadas com virus de HCV em contato com umaquantidade efetiva de um composto da presente invenção (ouum sal, solvato ou prodroga sua), inibindo assim areplicação do virus de HCV nas células. Em uma outramodalidade ainda, os métodos compreendem colocar-se o virusde HCV ou as células infectadas em contato com umaquantidade efetiva de dois ou mais compostos da presenteinvenção (ou sais, solvatos ou prodrogas suas) inibindoassim a replicação do virus de HCV. Conforme empregado nopresente documento, "inibir" significa reduzir significati-vamente, ou abolir a atividade que estiver sendo inibida(replicação viral, por exemplo). Em muitos casos, oscompostos representativos da presente invenção podem reduzira replicação do virus de HCV (nos ensaios de réplicons deHCV conforme descrito acima, por exemplo) de pelo menos 10%,20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou mais.
Os compostos da presente invenção podem inibirtodos os subtipos de HCV. Exemplos de subtipos de HCV quepodem ser afetados pela presente invenção incluem, semlimitação, genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 de HCV incluindo osgenótipos la, lb, 2a, 2b, 2c ou 3a. Em uma modalidade, umcomposto ou compostos da presente invenção (ou sais,solvatos ou prodrogas suas) são usados para inibir areplicação do genótipo la de HCV. Em uma outra modalidade,um composto ou compostos da presente invenção (ou sais,solvatos ou prodrogas suas) são usados para inibir areplicação do genótipo lb de HCV. Em uma outra modalidadeainda, um composto ou compostos da presente invenção (ousais, solvatos ou prodrogas suas) são usados para inibir areplicação tanto do genótipo la como do lb de HCV.
A presente invenção também propõe métodos de seusar os compostos da presente invenção (ou sais, solvatos ouprodrogas suas) para tratar a infecção por HCV. Estesmétodos tipicamente compreendem a administração de umaquantidade terapêutica efetiva de um composto da presenteinvenção (ou de um sal, solvato ou prodroga sua) a umpaciente com HCV, reduzindo deste modo o nivel viral de HCVno sangue ou no figado do paciente. Conforme usado nopresente, o termo "tratar" se refere a reverter, aliviar,inibir o progresso, ou prevenir o distúrbio ou condição, ouum ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição ao qual taltermo se aplica. O termo "tratamento" se refere ao ato detratamento. Em uma modalidade, os métodos compreendem aadministração de uma quantidade terapeuticamente efetiva dedois ou mais compostos da presente invenção (ou de sais,solvatos ou prodrogas suas) a um paciente com HCV, reduzindoassim o nivel viral de HCV no sangue ou no figado dopaciente. É preferível que o(s) composto(s) empregado(s)nestes métodos tenha(s) as Fórmulas I (a), I(b), I(c), I (d) ,I(e), I(f), I (g) ou I(h), ou dos Exemplos 1-457 ou é um sal,solvato ou prodroga sua.
Em um outro aspecto, a presente invenção propõemétodos de se usar uma composição farmacêutica da presenteinvenção para o tratamento de infecção por HCV. Qualquercomposição farmacêutica descrita no presente documento podeser usada para tal fim. Estes métodos tipicamente corapreen-dem a administração de uma quantidade terapêutica efetiva deuma composição farmacêutica da presente invenção a umpaciente com HCV, reduzindo assim o nivel viral de HCV nosangue ou no figado do paciente. Nos casos em que a composi-ção farmacêutica inclui outro(s) agente(s) terapêutico(s)ela pode também tratar outras doenças, distúrbios oucondições no paciente.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica queestiver sendo administrada compreende pelo menos um compostoda presente invenção selecionado das Fórmulas I(a), I (b) ,I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) ou I (h), ou dos Exemplos 1-457ou um sal, solvato ou prodroga sua, e pelo menos um outroagente anti-HCV selecionado de inibidores de RNA polimerasedependente de RNA de HCV, inibidores de HCV protease ouinibidores de HCV helicase. Em uma outra modalidade, acomposição farmacêutica que estiver sendo administradacompreende pelo menos um composto da rpv selecionado dasFórmulas I(a), I (b) , I(c), I (d) , I(e), I(f), Kg) ou I (h) ,ou dos Exemplos 1-457 ou um sal, solvato ou prodroga sua, epelo menos dois outros agentes anti-HCV, cada um dos quais éindependentemente selecionado de inibidores de RNA polimerasedependente de RNA de HCV, inibidores de HCV protease ouinibidores de HCV helicase. Em uma outra modalidade, acomposição farmacêutica que estiver sendo administradacompreende pelo menos um composto da presente invenção,selecionado das Fórmulas I(a) , I(b), I(c) , I(d), I(e), I(f),I (g) ou I (h) , ou dos Exemplos 1-457 ou um sal, solvato ouprodroga sua e 1, 2 ou mais inibidores de RNA polimerasedependente de RNA de HCV (tais como os descritos emWO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1e WO0204425) . Em uma outra modalidade ainda, a composiçãofarmacêutica que estiver sendo administrada compreende pelomenos um composto da presente invenção selecionado dasFórmulas I (a) , I (b) , I (c) , I (d) , I (e) , I(f), Kg) ou I (h) ,ou dos Exemplos 1-457 ou um sal, solvato ou prodroga sua, e1, 2 ou mais inibidores de HCV protease (BILN-2061, VX-950,e SCH503034).
Em uma outra modalidade, a composição que estiversendo administrada compreende pelo menos um composto dapresente invenção selecionado das Fórmulas I (a), I(b), I(c),I (d) , I(e), I(f), Kg) ou I (h) , ou dos Exemplos 1-457 ou umsal, solvato ou prodroga sua e pelo menos um agenteantiviral selecionado de agentes anti-HIV, agentes anti-HBV,agentes anti-hepatite A, agentes anti-hepatite D, agentesanti-hepatite E ou agentes anti-hepatite G.
Em um outro aspecto as presente invenção propõemétodos de se usar um composto(s) da presente invenção e umoutro(s) agente(s) terapêutico(s) para o tratamento de umainfecção por HCV. Os métodos compreendem a administração deuma quantidade terapêutica efetiva de um composto(s) dapresente invenção e um outro agente(s) terapêutico(s) a umpaciente de HCV, reduzindo assim, o nivel viral de HCV nosangue ou no figado do paciente. Cada composto da presenteinvenção (ou um sal, solvato ou prodroga sua) e o outro (s)agente (s) terapêutico (s) pode ser combinado em uma únicaformulação e ser administrado simultaneamente ao paciente.
Eles podem também ser administrados simultaneamente, mas emdiferentes formulações. Além disso, eles podem ser adminis-trados em seqüência.
Em uma modalidade, o(s) composto(s) da presenteinvenção que estiver(em) sendo administrado(s) inclui(em) umou mais compostos selecionados das Fórmulas I (a), I(b) ,I(c), I(d), I(e), I(f), I(g) ou I(h), ou dos Exemplos 1-457ou sais, solvatos ou prodrogas suas e o(s) outro (s)agente (s) terapêutico (s) que estiver(em) sendo administra-do ( s ) inclui(em) um ou mais agentes selecionados deinibidores de RNA polimerase dependente de RNA de HCV,inibidores de HCV protease ou inibidores de HCV helicase. Emuma outra modalidade, o(s) composto(s) da presente invençãoque estiver(em) sendo administrado(s) inclui(em) um ou maiscompostos selecionados das Fórmulas I (a), I (b), I (c), I (d),I(e), I(f), I (g) ou I (h) , ou dos Exemplos 1-457 ou sais,solvatos ou prodrogas suas e o(s) outro (s) agente(s) tera-pêutico (s) que estiver(em) sendo administrado (s) inclui(em)dois ou mais agentes selecionados de inibidores de RNApolimerase dependente de RNA de HCV, inibidores de HCVprotease ou inibidores de HCV helicase. Em uma outramodalidade, o(s) composto(s) da presente invenção queestiver(em) sendo administrado(s) inclui(em) um ou maiscompostos selecionados das Fórmulas I (a), I (b), I (c), I (d) ,I(e), I(f), I (g) ou I (h) , ou dos Exemplos 1-457 ou sais,solvatos ou prodrogas suas, e o(s) outro(s) agente(s)terapêutico(s) que estiver(em) sendo administrado(s)inclui (em) um, dois ou mais inibidores de RNA polimerasedependente de RNA de HCV (tais como os descritos emWO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1e WO0204425). Em uma outra modalidade, o(s) composto(s) dapresente invenção que estiver(em) sendo administrado(s)inclui(em) um ou mais compostos selecionados das FórmulasI(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), Kg) ou I (h) , ou dosExemplos 1-457 ou sais, solvatos ou prodrogas suas, e o(s)outro (s) agente(s) terapêutico(s) que estiver(em) sendoadministrado(s) inclui(em) um, dois ou mais inibidores deHCV protease (BILN-2061, VX-950, e SCH503034, por exemplo).
Um composto da presente invenção (ou um sal,solvato ou prodroga sua) pode também ser co-administrado comoutras drogas desejadas tais como agentes anti-HIV, agentesanti-HBV, agentes anti-hepatite A, agentes anti-hepatite D,agentes anti-hepatite E ou agentes anti-hepatite G ou outrasdrogas antivirais.
Um composto da presente invenção (ou um sal,solvato ou prodroga sua) pode ser administrado a um pacienteem uma dose única ou em doses divididas. Uma dosagem diáriatipica pode variar, sem limitação, de 0,1 a 200 mg/kg depeso corporal tal como de 0,25 a 100 mg/kg de peso corporal.
As composições de dose única podem conter estas quantidadesou seus submúltiplos para constituir a dose diária. Épreferível que cada dosagem contenhas uma quantidade sufici-ente de um composto da presente invenção que seja efetivo naredução da carga viral de HCV no sangue ou no figado dopaciente. A quantidade do ingrediente ativo, ou dosingredientes ativos que estão combinados, para produzir umaforma de dosagem única podem variar dependendo do hospedeirotratado e do modo especifico de administração. Deve ficarsubentendido que o nivel de dose especifica para qualquerpaciente especifico dependerá de uma variedade de fatoresincluindo a atividade do composto especifico empregado, daidade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo deadministração, via de administração, taxa de excreção,combinação de drogas, e a gravidade da doença especificasubmetida a terapia.
Em um outro aspecto ainda, os compostos dasFórmulas I (a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I (g) ou I (h) ,ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômerosou tautômeros podem ser administrados como o único agentefarmacêutico ativo ou usados em combinação com um ou maisoutros agentes para o tratamento de infecções ou sintomasassociados com outros virus contendo RNA.
0 tratamento ou a prevenção de infecção causadapor vírus contendo RNA pode ser provido por uma terapia decombinação compreendendo uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um primeiro agente antiviral provido por um oumais compostos, ou sais seus, das Fórmulas I(a), I(b), I(c),I(d), I(e), I(f), I(g) ou I(h), juntamente com umaquantidade terapeuticamente efetiva de um segundo agenteprovido por um ou mais compostos selecionados do grupo queconsiste em um outro agente antiviral; um modulador imune dohospedeiro; derivado de interferon, tal como interferonalfa, interferon alfa pegilado, interferon beta e interferongama; uma citocina; uma vacina; um análogo de nucleosídeo;inibidores de enzimas chave que resultam em uma disfunção deHCV, exemplos de tais enzimas sendo HCV metaloprotease, HCVserina protease, inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) eHCV helicase; inibidores de proteínas de partícula viraltais como da proteína NS4B de HCV e da proteína NS5A de HCV;e agentes que inibem a função de HCV, tais como a entrada deHCV, agregação de HCV, e saída de HCV. Também são incluídasvacinas que compreendem antígenos de HCV ou combinaçõesadjuvantes de antígenos dirigidas contra HCV. São aindaincluídos agentes que interagem com os componentes celularesdo hospedeiro para bloquear a síntese da proteína viral porinibição da etapa de tradução iniciada pelo sítio de entradainterna de ribossomo (IRES) de replicação viral de HCV oupara bloquear a. maturação e liberação da partícula viral comagentes direcionados para a família viroporina de proteínasde membrana tais como, por exemplo, P7 de HCV.
Em uma modalidade, a presente invenção é voltada aum método de tratamento ou prevenção de infecção causada porum virus contendo RNA compreendendo a administração a umpaciente que tenha necessidade de tal tratamento de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dasFórmulas I(a), I (b) , I (c) , I (d) , I(e), I(f), Kg) ou I (h) ,ou de um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um método de tratamento ou prevenção de infecçãocausada por um virus contendo RNA compreendendo a co-administração a um paciente que tenha necessidade de taltratamento de um ou mais agentes selecionados do grupo queconsiste em um modulador imune de hospedeiro e de um segundoagente antiviral, ou em uma combinação deles, com umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dasFórmulas I(a), I(b), I (c), I(d), I (e), I(f), I (g) ou I (h) ,ou de um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um método de tratamento ou prevenção de infecçãocausada por um virus contendo RNA compreendendo a co-administração a um paciente que tenha necessidade de taltratamento de um ou mais agentes selecionados do grupo queconsiste em interferon alfa, interferon alfa pegilado,interferon beta e interferon gama; uma citocina; uma vacina;e uma vacina compreendendo um antigeno.e um adjuvante, e deum segundo agente antiviral, ou de uma combinação deles, comuma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto dasFórmulas I (a) , I (b) , I (c) , I (d) , I(e), I(f), Kg) ou I (h) ,ou de um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um método de tratamento ou prevenção de infecçãocausada por um virus contendo RNA compreendendo a co-administração a um paciente que tenha necessidade de taltratamento de um ou mais agentes selecionados do grupo queconsiste em um modulador imune de hospedeiro e de um segundoagente antiviral que inibe a replicação de HCV por inibir asfunções celulares do hospedeiro associadas com a replicaçãoviral, ou de uma combinação deles, com uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto das Fórmulas I (a),I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), Kg) ou I(h), ou de um sal seufarmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um método de tratamento ou prevenção de infecçãocausada por um virus contendo RNA compreendendo a co-administração a um paciente que tenha necessidade de taltratamento de um agente ou uma combinação de agentes quetratam ou aliviam sintomas de infecção de HCV incluindocirrose e inflamação do figado, com uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto das Fórmulas I (a),I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), Kg) ou I (h) , ou de um sal seufarmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um método de tratamento ou prevenção de infecçãocausada por um virus contendo RNA compreendendo a co-administração a um paciente que tenha necessidade de taltratamento de um ou mais agentes que tratam pacientes para adoença causada por infecção por hepatite B (HBV), com umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dasFórmulas I(a), I(b), I (c), I (d) , I(e), I(f), I (g) ou I(h),ou de um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um método de tratamento ou prevenção de infecçãocausada por um virus contendo RNA compreendendo a co-administração a um paciente que tenha necessidade de taltratamento de um ou mais agentes que tratam pacientes paradoença causada por infecção por virus de imunodeficiênciahumana (HIV), com uma quantidade terapeuticamente efetiva deum composto das Fórmulas I(a), I(b), I(c) , I(d), I (e), I(f),I (g) ou I(h) , ou de um sal seu farmaceuticamente aceitável.
A expressão "terapia de combinação" (ou "co-terapia") se destina a abranger a administração de cadaagente de um modo em seqüência em um regime queproporcionará efeitos benéficos da combinação de drogas e sedestina também a abranger a co-administração destes agentesde um modo substancialmente simultâneo, tal como poringestão oral ou por uma única cápsula que tem uma relaçãofixa destes agentes ativos ou ingestão de múltiplas cápsulasseparadas para cada agente. "Terapia de combinação" tambémincluirá a administração simultânea ou em seqüência por viasoral, intravenosa, intramuscular ou outras vias parenteraispara o corpo, incluindo a absorção direta através dos tecidosda membrana mucosa, como os encontrados nas passagens doseios faciais. A administração em seqüência também incluicombinações de drogas em que os agentes individuais podemser administrados em momentos diferentes e/ou por viasdiferentes, mas que agem em combinação para proporcionar umefeito benéfico, por ação combinada de efeitos farmacociné-ticos ou farmacodinâmicos, por exemplo, de cada agente.
A presente invenção também propõe o uso doscompostos da invenção, ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis, solvatos ou prodrogas suas, para a fabricação demedicamentos para o tratamento de HCV ou de outras infecçõesvirais. Em uma modalidade, a presente invenção propõe para otratamento de HCV ou de outras infecções virais. Em umamodalidade, a presente invenção propõe o uso de um compostoda presente invenção selecionado das Fórmulas I(a), I(b),I(c), I (d), I(e), I(f), I (g) ou I (h), ou um sal, solvato ouprodroga sua para a fabricação de um medicamento para otratamento de infecção por HCV. Em uma outra modalidade, apresente invenção propõe o uso de dois ou mais compostos dapresente invenção (ou sais, solvatos ou prodrogas suas) paraa fabricação de um medicamento para o tratamento de infecçãopor HCV, em que cada um dos dois ou mais compostos éindependentemente selecionado das Fórmulas I (a), I (b), I(c),I (d) , I (e) , I (f) , I (g) ou I (h) .
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe o uso de pelo menos um composto da presente invenção(ou de um sal, solvato ou prodroga sua) e de pelo menos umagente terapêutico adicional para a fabricação de um medica-mento para o tratamento de infecção por HCV. É preferívelque o(s) composto(s) da presente invenção seja(m) selecio-nado^) das Fórmulas I (a), I(b), I (c), I(d), I (e), I(f),I (g) ou I (h) e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais)possa (s) ser selecionado(s), a titulo de ilustração e não delimitação, de agentes antivirais (agentes anti-HIV, ououtros agentes anti-HCV, por exemplo), imunomoduladores,agentes anticancerigenos ou quimioterapêuticos e agentesantiinflamatórios. Exemplos especificos destes outros agentesterapêuticos incluem, sem limitação, ribavirin; interferons(IFN alfa 2a ou 2b, por exemplo); inibidores de protease;imunossupressores; anticorpos (anticorpos terapêuticosmonoclonais ou quiméricos, por exemplo) ; anti-sentido ousiMA; inibidores de HIV; inibidores de hepatite B (HBV);agentes para o tratamento de cirrose e da inflamação dofigado; IFN Omega (BioMedicines Inc., Emeryville, CA);inibidor de serina protease BILN-2061 (Boehringer IngelheimPharma KG, Ingelheim, Alemanha); Summetrel antiviral (EndoPharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); IFN-alfa 2aRoferon A (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basiléia, Suiça); IFN-alfa 2a PEGilado Pegasys (F. Hoffmann-La Roche LTD,Basiléia, Suiça); IFN-alfa 2a PEGilado Pegasys e Ribavirin/ribavirin (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basiléia, Suiça);imunossupressor de IgG de HCV CellCept (F. Hoffmann-La RocheLTD, Basiléia, Suiça); IFN-alfa nl linfoblastóide Wellferon(GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, Reino Unido); IFN-alfa 2b dealbumina Albuferon-alfa (Human Genome Sciences Inc.,Rockville, MD); Levovirin ribavirin (ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa, CA); inibidor de caspase DDN-6556 (IdunPharmaceuticals Inc., San Diego, CA); antifibrótico IP-501(Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); INF-gammaActimmune (InterMune Inc., Brisbane, CA); IFN alfacon-1Infergen A (InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA);antisentido ISIS 14803 (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad,CA/Elan Pharmaceuticals Inc., New York, NY) ; inibidor deRdRp JTK-003 (Japan Tobacco Inc., Tóquio, Japão); IFN-alfa2a PEGilado Pegasys e Cepleno/modulador imune (MaximPharmaceuticals inc, San Diego, CA); modulator imune Cepleno(Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); imunossupressorde IgG de HCV Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc., BocaRaton, FL) ; IFN-alfa 2b Intron A e Zadaxin/alfa 1-timosina(RegenoRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClonePharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); inibidor de IMPDHLevovirin (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); inibidor deIMPDH Viramidina (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA);Heptazzima ribozima (Ribozyme Pharmaceuticals Lie, Boulder,CO); IFN-alfa 2b Intron A (Schering-Plough Corporation,Kenilworth, NJ) ; IFN-alfa 2b PEGilado PEG-Intron (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ) ; IFN-alfa 2b Rebetron/ribavirin (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ) ;Ribavirin (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ) ;PEG-Intron/Ribavirin PEGilado IFN-alfa 2b/ribavirin(Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); moduladosimune Zadazim (SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo,CA); IFN-beta Ia Rebif (Serono, Gênova, Switzerland); IFN-beta e .EMZ701 TFN-beta e EMZ701 (Transition TherapeuticsInc., Ontário, Canadá); inibidor de T67 beta-tubulina(Tularik Inc., South San Francisco, CA); inibidor de VX-497IMPDH (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310 inibidor de serina protease (VertexPharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly e Co., Inc.,Indianapolis, IN); IFN-alfa natural Omniferon (Viragen Inc.,Plantation, FL); anticorpo monoclonal XTL-002 (XTLBiopharmaceuticals); composto VX-950, (Vertex PharmaceuticalsInc.), composto SCH503034, (Schering-Plough Co.); e compostoGS9137 (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA).
Em uma outra modalidade, a presente invençãopropõe o uso de pelo menos um composto da presente invenção(ou de um sal, solvato ou prodroga sua) e de pelo menos umagente antiviral adicional para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de infecção viral. É prefe-rivel que o(s) composto(s) da presente invenção sejaselecionado das Fórmulas I(a), I(b), I (c), I(d), I(e), I(f),I(g) ou I(h), e o(s) agente(s) adicional(ais) antiviral(ais)possa(m) ser selecionado(s), sem limitação, de agentes anti-HCV ou anti-HIV. Em um exemplo, a presente invenção propõe ouso de pelo menos um composto da presente invençãoselecionado das Fórmulas I (a), I(b), I(c), I(d), I (e), I(f),I(g) ou I(h), (ou de um sal, solvato ou prodroga sua) e pelomenos um agente anti-HCV adicional para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de infecção por HCV. Exemplosnão limitantes de agentes anti-HCV incluem inibidores de RNApolimerase dependente de RNA de HCV (inibidores de polimerasedo tipo nucleosideo ou não nucleosideo) ou inibidores de HCVprotease. Em um outro exemplo, a presente invenção propõe ouso de pelo menos um composto da presente invenção selecio-nado das Fórmulas I (a) , I (b) , I (c) , I (d) , I (e) , I(f), Kg)ou I (h) , (ou de um sal, solvato ou prodroga sua) e de pelomenos dois ou mais agentes anti-HCV adicionais para afabricação de um medicamento para o tratamento de infecçãopor HCV. Cada um dos agentes anti-HCV adicionais pode serindependentemente selecionado de inibidores de RNApolimerase dependente de RNA de HCV ou inibidores de HCVprotease.
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe o uso de pelo menos um composto da presente invençãoselecionado das Fórmulas I (a), I (b), I(c), I (d), I (e), I(f),I (g) ou I (h) (ou de um sal, solvato ou prodroga sua) e depelo menos um agente anti-HIV para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de infecção por HIV ou porHCV. Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãopropõe o uso de pelo menos um composto da presente invençãoselecionado das Fórmulas I (a), I (b), I(c), I(d), I(e), I(f),I (g) ou I (h) (ou de um sal, solvato ou prodroga sua) e depelo menos um agente anti-hepatite A, anti-hepatite B, anti-hepatite D, anti-hepatite E, anti-hepatite G para afabricação de um medicamento para o tratamento de hepatiteviral. Em uma outra modalidade, a presente invenção propõe ouso de pelo menos um composto da presente invenção selecio-nado das Fórmulas I (a), I(b), I(c), I(d), I (e), I(f), I (g)1 ou I (h) (ou de um sal, solvato ou prodroga sua) e de pelomenos um agente para o tratamento de inflamação do figado,para a fabricação de um medicamento para, o tratamento deHepatite C.
A descrição acima da presente invenção propõe uma"ilustração e descrição, mas não pretende ser exaustiva oulimitar a invenção àquela precisa descrita. São possíveismodificações e variações à luz das instruções dadas acima epodem ser adquiridas da colocação em prática da invenção.Portanto, deve se observar que o âmbito da invenção édefinido pelas reivindicações e seus equivalentes.

Claims (20)

1. Composto, tautômero do composto ou sal farma-ceuticamente aceitável do composto ou tautômero,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem a Fórmula I, <formula>formula see original document page 704</formula> em que:cada um de Wi, W2, W3 e W4 é independentemente se-lecionado de N ou C(R33);Zé uma ligação, -CR41R41'- ou -NR41-, sendo cada umde R41 e R41' independentemente selecionado do grupo que con-siste em hidrogênio, alquila, alquenila e alquinila;A é um carbociclila ou heterociclila, e é opcio-nalmente substituído com um ou mais R18, sendo R18 indepen-dentemente selecionado a cada ocorrência do grupo que con-siste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila, al-quenila, alquinila, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N (RSRS') , -Ls-C (=NRS).Rs,, -Ls-S(0)Rs,-Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs.) , -Ls-N (Rs) C (O) Rs. , -Ls-C(=NRS)N(RS'RS") , -Ls-N(Rs')C(=NRs)RS", -Ls-N (Rs) C (O) N (RS,RS») , -Ls-N (Rs) S02RS' , -Ls-S02N (RSRS') , e -Ls-N (Rs) S02N (RS,RS») ;cada um de R , R , R e R é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste em hi-drogênio, halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila, al-quenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C (0) 0-Rs, -Ls-N (RSRS-) , -Ls-C(=NRs)Rs<, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (0) N (RSRS')., -Ls-N(Rs)C(0)Rs', -Ls-C(=NRs)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs-) C (=NRS) Rs«, -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs) S02RS' -, -Ls-S02N (RSRS' ) , -Ls-N (Rs) S02N (RS<RS") , -LE-Q-LE<_ (carbociclila) e -LE-Q-LE'-(heterociclila);X é selecionado do grupo que consiste em uma liga-ção, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(O)-, -Ls-N (Rs)-, -Ls-N (Rs) C (0)-, -Ls-C(.0)N(Rs)-, -Ls-N (Rs) C (0)0-, -Ls-0C (0) N (Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs0 -Ls-C (=NRS)N (RS')-, -Ls-N (Rs- ) C (=NRS)-, -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C (O) O- e -Ls-0C(0)-;R22 é carbociclila ou heterociclila, e ,é opcional-mente substituído com um ou mais R26, sendo R26 independente-mente selecionado a cada ocorrência do grupo que consiste emhalogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano, ami-no, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila, alquenila,alquinila, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0Ç(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N(RsRs0 , -Ls-C (=NRS) RS' , -Ls-S(0)RS/ -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs0 / -Ls-N(Rs)C(0)Rs', -Ls-C (=NRS) N (RS-RS") ,. -Ls-N(RsOC(=NRs)Rs», -LS~N (Rs) C (0) N (RS'RS") . -LS-N=C (NRsRs' ) (NRsRs-) ,-Ls-N (Rs) S02RS', -Ls-S02N(RsRs') , -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS») , ~LE-Q-LE'-(carbociclila C3-Cig) e -LE-Q-LE-- (heterociclila M3-Mi8) ;ou então R22 é alquila, alquenila ou alquinila, sendo opcio-nalmente substituído com um ou mais R ; ou então R é hi-drogênio;Y é selecionado do grupo que consiste em uma liga-ção, -0-, -C(0)-, -S(0)2", -S(0)-, -0S(0)2-, - 0S(0), -C(0)0-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -C (0) N (R15) -, -N (R15) C (0)-, -C(0)N(R15)-, - N(R15)C(0)0-, -C(0)N(R15)N(R15")-, -S-, -C(S)=,-C(S)0-, -0C(S)-, -C(S)N(R15)- N(R15)C(S)-, -N (R15)-, -N(R15)S(0)-, -N (R15) S (0) 2- -S(0)2N(R15)-, -S (0) N (R15)-,C (S) N (R15) 0-, e -C (S) N (R15) N (R15')-, sendo R15 e R15' indepen-dentemente selecionados a cada ocorrência do grupo que con-siste em hidrogênio, alquila, alquenila e alquinila;R50 é -L1-A1, sendo A1 selecionado do grupo que con-siste em carbociclila, heterociclila, alquila, alquenila ealquinila, e L1 é selecionado do grupo que consiste em umaligação, alquileno, alquenileno e alquinileno, sendo A1 op-cionalmente substituído com um ou mais R30, e R30 é indepen-dentemente selecionado a cada ocorrência do grupo que con-siste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfato, alquila, al-quenila, alquinila, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N (RSRS<) -LS-C'(=NRS) RS', -Ls-S(-0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs0 , -Ls-N (Rs) C (0) Rs-, -Ls-C(=NRS)N(RSRS») , -Ls-N(RS')C(=NRs)Rs", -Ls-N (Rs) C (0) N (RS'RS-) , -Ls-N (Rs) S02Rs<, -Ls-S02N(RsRs') , -Ls-N (Rs) S02N (RS,RS») , -LE-Q-LE.-(carbociclila C3-C18) e - LE-Q-LE'- (heterociclila M3-M18) , esendo L1 opcionalmente substituído com um ou mais R38, e sen-do R38 independentemente selecionado a cada ocorrência dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mer-capto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, azido, fosfa-to, alcóxi, tioalcóxi, alquil-carbonila, alcóxi-carbonila,alquil-carbonilóxi, alquilamino, alcóxi-carbonilamino, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C (0) 0-Rs, -Ls-N(RsRs0, -Ls-C(=NRS)RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs0 , -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C (=NRS) N (Rs<Rs») , -Ls-N(RS')C(=NRS)RS", -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'RS") , -Ls-N (Rs) S02Rs- , -Ls-S02N(RsRS'), -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") , carbociclila, heterocicli-la, carbociclil-alquila, heterociclil-alquila, -LE-Q-LE--(carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE-- (heterociclila M3-Mi8.) ;Ls é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno, alque-nileno e alquinileno;cada um de Rs, Rs' e RS" é independentemente sele-cionado a cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogê-nio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, tioalcóxi, alco-xialquila, alcóxi-alcóxi-alquila, tioalcóxi-alquila, alquil-carbonila, alquil-carbonilalquila, alcóxi-carbonila, alcóxi-carbonilalquila, alquil-carbonilóxi, alquil-carbonilóxi-alquila, alquilamino, alquilamino-alquila, alcóxi-carbonilamino, e alcóxi-carbonilamino-alquila;cada um de LE e LE> é independentemente selecionadoa cada ocorrência do grupo que consiste em uma ligação, al-quileno, alquenileno e alquinileno;Q é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno, alque-nileno, alquinileno, -S-, -O-, -C(0)-, -N(RS)-, -N (Rs) C (0)-,-C(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)0-, -0C (0) N (Rs)-, -N (Rs) C (0) N (Rg,) --C(=NRs)N(RsO-, -N(RS')C(=NRS)-, - S(0)-, -S02-, -0-SO2- -S02-0-, -0-S(0)-, -S(0)-0-, -C(0)0- e -0C(0)-;cada um de R10, R15, R15, R17, R18, R26, R30, R33,. R35,R38, R41, e R41' é independentemente opcionalmente substituidoa cada ocorrência com pelo menos um substituinte selecionadodo grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfate eazido; ecada um das frações carbociclila C3-Ci8 e heteroci-clila M3-M18 em -LE-Q-LE'- (carbociclila C3-Ci8) e - LE-Q-LE--(heterociclila M3-M18) é independentemente opcionalmentesubstituido a cada ocorrência com pelo menos um substituinteselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi,formila, azido, fosfato, alquila, alquenila, alquinila, al-cóxi, tioalcóxi, alcoxialquila, tioalcóxi-alquila, alquil-carbonila, alquil-carbonil-alquila, alcóxi-carbonila, alcó-xi-carbonilalquila, alquil-carbonilóxi, alquil-carbonilóxi-alquila, alquilamino, alquilaminoalquila, alcóxi-carbonilamino, e alcóxi-carbonil-aminoalquila.
2. Composto, taütômero ou. sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de quecada um de Wi, W2, W3 e W4 é independentemente se-lecionado de N ou C (R33) ;Z é uma ligação, -CR41R41'- ou -NR41-, sendo R41 eR41' independentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, alquila Ci-Cô, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6,*A é um carbociclila ou heterociclila, e é opcio-nalmente substituído com um ou mais R , sendo R indepen-dentemente selecionado a cada ocorrência do grupo que con-siste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci~C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N (RSRS' ) , -Ls-C (=NRS) Rs-,-Lg-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (0) N (RSRS') , -Ls-N (Rs) Ç (0) Rs,,-Ls-C(=NRs)N(RS'Rs') , -Ls-N (RS' ) C (=NRS) Rs< , -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs-RS") , -Ls-N(Rs)S02Rs', -Ls-S02N (RSRS') e -Ls-N(Rs)S02N(RS'Rs'') ;cada um de R10, R17, R33 e R35 é independentementeselecionado a cada ocorrência do grupo que consiste em hi-drogênio, halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro,ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, carbociclila C3-.C6, he-terociclila M3-M6, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs,-Ls-C(0)0 Rs, -Ls-N(RsRs') , -Ls-C (=NRS) RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRsO , -Ls-N (Rs) C (0) Rs-, -Ls-C (=NRS) N (RS<RS") ,-Ls-N(RS')C(=NRs)Rs», -Ls-N (Rs) C (0) N (Rs>Rs") , -Ls-N (Rs) S02Rs-, -Ls-S02N (RSRS') , -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") , -LE-Q-L£Í-(carbociclilaC3-C18) e -LE-Q-LE' - (heterociclila M3-Mi8) ;X é selecionado do grupo que consiste em uma liga-ção, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(0)-, -Ls-N(Rs)-, -Ls-N (Rs) C (0)-, -Ls-C(0)N(Rs)-, -Ls-N (Rs) C (0)0-, -Ls-0C (0) N (Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs0-, -Ls-C(=NRs)N(RS')-, -Ls-N (Rs- ) C (=NRS) - -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C (0)0- e -Ls-0C (O)-;R22 é carbociclila ou heterociclila, e é opcional-mente substituído com um ou mais R , sendo R independente-mente selecionado a cada ocorrência do grupo que consiste emhalogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano, ami-no, carbóxi, formila, fosfato, azido, alquila Ci-C6, alque-nila C2-C6, alquinila C2-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N (RSRS- ) , -Ls-C (=NRS) Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs'.) , -Ls-N (Rs) C (0) Rs-,-LS-C(=NRS)N(RS,RS») , -Ls-N(RS')C(=NRs)Rs», -Ls-N=C (NRsRs' ) (NRSRS- ) , -Ls-N (Rs) C (0) N (RS'RS») , -Ls-N (Rs) S02RS' , -Ls-S02N(RsRS')f -Ls-N (Rs) S02N (Rs-Rs<<) , -LE-Q-LE» - (carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE' - (heterociclila M3-Mi8) ; ou R22 é alquila Ci-C6,alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, e é opcionalmente substi-tuído com um ou mais R26; ou então R22 é hidrogênio;Y é selecionado do grupo que consiste em uma liga-ção, -0-, -C(0)-, -S(0)2-, -S(0)-, -0S(0)2-, - 0S(0)-, -C(0)0-, -0C.(0)- -0C(0)0-, -C(0)N(R15)- -N (R15) C (0)-,C(0)N(R15)0- - N (R15) C (0) 0-, -C (0) N (R15) N (R15' ) , -S- -C(S)-, -C(S)0-, -C(S)N(R15)-, -N(R15)-, - N(R15)C(S)-, -N (R15) S (0)-, -N(R15)S(0)2- -S (0) 2N (R15) -, -S(0)N(R15)-, -C (S) N (R15) 0-, e -- C (S) N (R15) N (R15')sendo cada R15 e R15' independentemente se-lecionados a cada ocorrência do grupo que consiste em hidro-gênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6;R50 é -L1-A1, sendo A1 selecionado do grupo que con-siste em carbociclila, heterociclila, alquila Cx-Ce, alque-nila C2-Cè e alquinila C2-C6 e sendo L1 selecionado do grupoque consiste em uma ligação, alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6, sendo A1 opcionalmente substituídocom um ou mais R30, e R30 é independentemente selecionado acada ocorrência do grupo que consiste em halogênio, oxo, ti-oxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formi-la, fosfato, azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinilaC2-C6, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N (RSRS') , -Ls-C (=NRS) RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRsO , -Ls-N(Rs)C(0)Rs. , -Ls-C (=NRS) N (Rs. Rs») , -Ls-N(RS')C(=NRS)RS", -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs) S02Rs» "Ls-S02N(RsRS')/ -Ls- N (Rs) S02N (RS'RS') , -LE-Q-LE' - (carbociclila C3-Cis) e-LE-Q-LE'- (heterociclila M3-Mi8)e sendo L1 opcionalmente subs-tituído com um ou mais R38, e sendo R38 independentemente se-lecionado a cada ocorrência do grupo que consiste em halogê-nio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino,carbóxi, formila, fosfato, azido, alcóxi Ci-Cç, tioalcóxi(Ci-C6) , alquil (Cí-Cô)-carbonila, alcóxi (Ci-C6) -carbonila, al-quil (Ci-C6)-carbonilóxi, alquil (Ci-C6) -amino, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -LS-N(RSRS') , -Ls-C (=NRS) RS' , -Ls-S (O) Rs-, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRsO , -Ls-N (Rs) C (0) Rs-, -Ls-C (=NRS) N (RS'-RS») ,-Ls-N(RsOC(=NRs)Rs", -Ls-N (Rs) C (0) N (RS.RS») , -Ls-N (Rs) S02Rs-, -Ls-S02N (RSRS') , -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") , carbociclila, heteroci-clila, carbociclil-alquila Ci-C6, heterociclil-alquila Ci-C6,-LE-Q-LE' - (carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE-- (heterociclila M3-Mis);Ls é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno Ci-C6,alquenileno C2-c6 e alquinileno C2-C6;cada um de Rs, Rs> e Rs<< é independentemente sele-cionado a cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogê-nio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxiCi-C6, tioalcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-C6)-alquila C1-C6, alcóxi(Ci-Cô)-alcóxi (Ci-Cô)-alquila Ci-C6, tioalcóxi (Ci-C6) -alquila Ci~Cè, alquil (Ci-C6)-carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonil-alquilaCi-C6, alcóxi (Ci-C6) carbonila, alcóxi (Ci-C6) -carbonil-alquilaCi-C6, alquil (Ci-C6)-carbonilóxi, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi-alquila Ci-C6, alquil (Ci-Cô) -amino, alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-C6, alcóxi (Cx-Ce) -carbonilamino, e alcóxi (Ci-C6)-carbonilamino alquila Ci-C6;cada um de LE e LE' é independentemente selecionadoa cada ocorrência do grupo que consiste em uma ligação, al-quileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6;Q é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno C1-C6,alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -S-, -O-, -C(O)-,N(Rs)-, -N(Rs)C(0)-, - C(0)N(Rs)-, -N (Rs) C (O) O-, -OC(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(RsO-, -C(=NRs)N(RsO-, - N (RS' ) C (=NRS)-, -S (O)-,-S02- -0-S02- -S02-0-, -O-S(O)-, -S(0)-0-, -C(0)0- e-OC(O)-;cada um de R10, R15, R15', R17, R18, R26, R30 R33, R35,R38, R41, e R41' é independentemente opcionalmente substituídoa cada ocorrência com pelo menos um substituinte selecionadodo grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, eazido; ecada fração carbociclila C3-Ci8 e heterociclila M3-Mis em -LE-Q-LE'-(carbociclila C3-C18) e em - LE^Q-LE'- (hete-rociclila M3-Mi8) é independentemente opcionalmente substitu-ída a cada ocorrência com pelo menos um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hi-dróxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fos-fato, azido, alquila Ci~Ce, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-Cô, alcóxi (Ci-Cõ) -alquila Ci-C6,tioalcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6, alquil (Ci^6) -carbonila, al-quil (Ci-C6)-carbonil-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-Cõ) -carbonila,alcóxi (Ci-C6)-carbonil-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi-alquila Ci-C6, al-quil (Ci-C6) -amino, alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-C6, alcó-xi (Ci-C6) -carbonilamino, e alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino-alquila Ci-C6.
3. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com uma das reivindicações 1-2,CARACTERIZADO pelo fato de que:W1, W2 e W3 são N;W4 é C (R33) ;Z é -NR41-;cada um de R33 e R35 é independentemente seleciona-do de hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-Cõ;R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6;R10 é hidrogênio;R17 é alquila Ci-C6;A é um carbociclila C5-C6 ou heterociclila M5-M6 eé opcionalmente substituído com um ou mais R18;X é -S- ou -0-;R22 é <formula>formula see original document page 714</formula> em que R48 é hidró-xi, amino, alquil (Ci-C6) -amino, alcóxi Ci-C6, alcóxi (Cx-Ce) -carbonilamino ou alquil (Ci-C6) -carbonilóxi, e R22 é opcional-mente substituído com um ou mais R ;Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (0) -, em que R15 é hi-drogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6; eR50 é -L1-A1, em que:L1 é alquileno Ci~Ce e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-C12 ou heteroci-clila M4-M12 e é opcionalmente substituído com um ou maisR30;L1 é uma ligação, e A1 é um carbociclila C4-C12 ouheterociclila M4-M12 e é opcionalmente substituído com um oumais R30; ouL1 é uma ligação, e A1 é um anel biciclico tendo de 6 a 12 átomos no anel e é opcionalmente substituído com umou mais R30.
4. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de que o composto tem uma formula selecionada dogrupo que consiste nas Fórmulas I (a), I (b), I(c) e I(d) ,<formula>formula see original document page 715</formula> em que:cada um de R17, R33 e R35 é independentemente sele-cionado de hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce ou cicloal-quila C3-C6;R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci--C6;X é -S- ou -0-;R22 é carbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-M12, eé opcionalmente substituído com um ou mais R26;Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (0)-, sendo R15 hidrogê-nio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;R50 é -L1-A1, em que:L1 é alquileno C1-C6 e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-C12 ou um hete-rociclila M4-Mi2 e é opcionalmente substituído com um ou maisL1 é uma ligação, e A1 é um carbociclila C4-C12 ouM4-Mi2 e é opcionalmente substituído com um ou mais R ;L1 é uma ligação, e A1 é um anel bicíclico tendo de-6 a 12 átomos no anel e é opcionalmente substituído com umou mais R30; ou entãoL1 é alquila Ci-C6, opcionalmente substituído comum ou mais R38, e A1 é hidrogênio ou alquila Ci-Cô, opcional-mente substituído com um ou mais R30;R18 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halo-alquila Ci-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRsO , -Ls-C (=NRS) RS'/ -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs,-Ls-C(0)N(RsRs<) , -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C (=NRS) N (RS'RS-) , -Ls-N(RS')C(=NRs)Rs", -Ls-N (Rs) C (0) N (RS.RS-) , -Ls-N (Rs) S02Rs-, -Ls-S02N(RsRS')f e -Ls-N(Rs)S02N(RsíRs«) ;R26 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halo-,alquila .Ci-G6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N (RSRS' ) , -Ls-C (=NRS) RS' , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs,-Ls-C(0)N(RsRs<) , -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C (=NRS) N (RS'Rs") , -Ls-N(Rs0C(=NRs)Rs", -Ls-N=C(NRsRs') (NRSRS') , -Ls-N (Rs) C (0) N (Rs-Rs") r-Ls-N(Rs)S02Rs', -Ls-S02N (RSRS< ) , -Ls-N (Rs) S02N (Rs-Rs») , -LE-Q-LE-- (carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE-- (heterociclila M3-Mi8) ;R30 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halo-alquila Ci-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N(RsRsO, -Ls-C (=NRS) Rs<, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs,-Ls-C (0)N (RsRsO , -Ls-N(Rs)C(0)Rs', -Ls-C (=NRS) N (RS'RS") , -Ls-N(RS')C(=NRS)RS», -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs") , -Ls-N (Rs) S02RS', -Ls-S02N(RsRS'), -Ls-N (Rs) S02N (RS/RS«) , -LE-Q-LE--(carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE<-(heterociclila M3-Mi8) ;R38 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-C6, alquil (Ci-C6)-carbonila,alcóxi (Ci-Cõ) -carbonila, alquil (Ci-C6)-carbonilóxi, al-quil (Ci-C6) -amino, alcóxi (Ci-Cô) -carbonilamino, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C (O) Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C (O) 0-Rs, -Ls-N(RsRsO, -Ls-C(=NRS)RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (O) N (RSRS-) , ~LS-N(Rs)C(0)Rsw -LS-C(=NRS)N(RS'RS") , -Ls- N (Rs-) C (=NRS) RS'-, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs-Rs») , -Ls-N (Rs) S02Rs<, -Ls-S02N (RSRS< ) , -Ls-N (Rs) S02N (RS'Rs") , carbociclila, heterociclila, carbociclil-alquila Ci-C6, heterociclil-alquila Ci-C6, -LE-Q-LE< - (C3-Ci8carbociclila) e -LE-Q-LE-- (heterociclila M3-Mi8) ;Ls é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno Ci-C6,alquenileno C2-Ce e alquinileno C2-C6;cada um de Rs, RS' e Rs" é independentemente sele-cionado a cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogê-nio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloal-quila Ci-C6, alcóxi Ci~Ce, tioalcóxi Ci-C6, Ci-C6 alcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -alcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6,tioalcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonila, al-quil (d-C6)-carbonil-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-Cõ) -carbonila,alcóxi (Ci-C6)-carbonil-alquila Ci~Ce, alquil (Ci-Ce) -carbonilóxi, alquil (Ci-C&) carbonilóxi-alquila Ci-Cô, al-quil (Ci-C6) -amino, amino-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-Cô, alcóxi (Ci-Cô) -carbonilamino, e alcóxi (Ci-Cô)-carbonilamino-alquila Ci-C&;cada um de LE e LE< é independentemente selecionadoa cada ocorrência do grupo que consiste em uma ligação, al-quileno Ci~C6, alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6;Q é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno Ci-Cõ,alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, S-, -O-, -C(O)-,N(RS)-, -N(Rs)C(0)-, - C(0)N(Rs)- -N (Rs) C (O) O-, -OC (O) N (Rs)-,-N(Rs)C(0)N(RsO-, -C(=NRs)N(RsO-, - N (Rs- ) C (=NRS)-, -S(O)-, -S02-, -0-S02- -S02-0-, -O-S(O)-, -S(0)-0-, -C(0)0- e -OC(O)-;cada um de R15, R17, R18, R26, R30 R33, R35, R38, e R41é independentemente opcionalmente substituído a cada ocor-rência com pelo menos um substituinte selecionado do grupoque consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto,nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, e azido;cada fração carbociclila C3-C18 e heterociclila M3-Mis em -LE-Q-LE<- (carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE--(heterociclila M3-M18) é independentemente opcionalmentesubstituído a cada ocorrência com pelo menos um substituinteselecionado do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo,hidróxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila,fosfato, azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-C6, alcó-xi (Ci-C6) -alquila Ci-C6, tioalcóxi (Ci-C6) -alquila C1-C6, al-quil (Ci-Cô)-carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonila-alquila Ci-C6,alcóxi (Ci-C6)-carbonila, alcóxi (Ci-Cô) -carbonil-alquila Ci-C6,alquil (Ci-C6) -carbonilóxi, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi-alquilaCi-C6, alquil (Ci-Cõ)-amino, alquil (Ci-C6)-amino-alquila Ci-C6,alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino, e alcóxi {Ci-Ce) -carbonilamino-alquila Ci-C6;m é 0, 1, 2, ou 3;n é 0 ou 1;p é 0, 1, 2, ou 3; eU é -CH2- ou -CH2-CH2- e é opcionalmente substituí-do com um ou mais R .
5. Composto, tautômero ou sal farmaceutiçamenteaceitável, de acordo com uma das reivindicações 1-4,CARACTERIZADO pelo fato de que:R22 écom um ou mais R26, sendo R48 hidróxi, amino, alquil (Ci-C6)-amino, alcóxi C.1-C6, alcóxi (Ci-Cô) -carbonilamino ou al-quil (Ci-Cô) -carbonilóxi;Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (O)-, sendo R15 hidrogê-nio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-G6; eR50 é -L1-A1, em que L1 é alquileno Ci-C6 e é opcio-nalmente substituído com um ou mais R , eA1 é um carbociclila C4-Ci2 ou heterociclila M4-M12 e é opcio-nalmente substituído com um ou mais R30.
6. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com uma das reivindicações 3 ou 5,CARACTERIZADO pelo fato de que R48 é amino e é opcionalmentesubstituído com pelo menos um R26.
7. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com uma das reivindicações 3 ou 5-6,CARACTERIZADO pelo fato de que R48 é substituído com pelomenos um R26 que é selecionado de -C (O) -O-alquila Ci-Cs, -S02-alquila Ci-C6, -C (O) -alquileno (Ci-C6) -carbociclila C3-C18ou -C (O)-alquileno (Ci-C6)-heterociclila M3-Mi8, e sendo car-bociclila C3-C18 no -C (O)-alquileno (Ci-C6)-carbociclila C3-C18e heterociclila M3-Mi8 no -C (O)-alquileno (Ci-C6)-heterociclila M3-Mis substituídos ou não substituídos e sendoopcionalmente substituídos com pelo menos fosfato.
8. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com uma das reivindicações 1-7,CARACTERIZADO pelo fato de que R17 é alquila Ci-C6, R41, R33 eR35 são independentemente hidrogênio ou halogênio, Y é -C(0)N(R15)-, e A1 é carbociclila C5-C6 ou heterociclila M5-M6e é opcionalmente substituído com um ou mais R30.
9. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADOpelo fato de que R48 é substituído 'com pelo menos um R26 queé selecionado de -C (0)-O-alquila Ci-C6, -S02-alquila Ci-C6, -C (O)-alquileno (Ci-C6)-carbociclila C3-Ci8 ou -C (O) -alquileno (Ci-C6)-heterociclila M3-Mi8, e sendo carbociclilaC3-C18 no -C (0)-alquileno (Ci-Cô)-carbociclila C3-Ci8 e hetero-ciclila M3-M18 no -C (0)-alquileno (Ci-C6)-heterociclila M3-Migsubstituídos ou não substituídos e sendo opcionalmente subs-tituídos com pelo menos fosfato.
10. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com uma das reivindicações 1-9,CARACTERIZADO pelo fato de que:r22 e <formula>formula see original document page 715</formula> e e opcionalmente substituídocom um ou mais R26, sendo R48 hidróxi, amino, alquil (Ci-Cê)-amino, alcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-Cô) -carbonilamino ou al-quil (Ci-C6) -carbonilóxi;Y é -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (0)-, sendo R15 hidrogê-nio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6; eR50 é -A1, sendo A1 um anel biciclico tendo de 6 a-12 átomos no anel e sendo opcionalmente substituído com umou mais R30.
11. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADOpelo fato de que A1 é um anel biciclico tendo de 9 a 11 áto-mos no anel e é opcionalmente substituído com um ou maisR30, R48 é amino e é opcionalmente substituído com um ou maisR26, Y é -C (0) N (R15) -, R17 é alquila Ci-C6, e cada um de R41,R33 e R35 é independentemente hidrogênio ou halogenio.
12. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com uma das reivindicações 1-9,CARACTERIZADO pelo fato de que:R17 é alquila Ci-C6;R33 e R35 são hidrogênio;R41 é hidrogênio;R22 é <formula>formula see original document page 722</formula>, em que R48 é amino, e R22 é opcionalmente substituído com um ou mais R ;Y é -C (0) N (R15)-, em que R15 é hidrogênio, alquilaCi-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6; eR50 é -L^-A1, em que:L1 é alquileno Ci-C6 e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, em que A1 é fenila, piridinila, tiazoli-la, tienila, furila,. tetraidrofurila, pirrolila, pirazinila,ciclobutila, ciclohexila ou naftila, e é opcionalmente subs-tituído com um ou mais R30, ou entãoL1 é uma ligação, e A1 é um anel biciclico que temde 9 a 11 átomos no anel e é opcionalmente substituído comum ou mais R30.
13. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de que o composto tem uma fórmula selecionado dogrupo que consiste nas Fórmulas I(e)<formula>formula see original document page 723</formula>em que:W1, W2, W3 e W4 é independentemente selecionado deN ou C (R33) ;cada um de R17, R33 e R35 é independentemente sele-cionado a cada ocorrência de hidrogênio, halogênio, alquilaC1-C6 ou cicloalquila C3-C6;R41 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci-C6;A é um carbociclila C5-C12 ou heterociclila M5-M12,e é opcionalmente substituído com um ou mais R18;X é -S- ou -O-/R22 é carbociclila C4-C12 ou heterociclila M4-M12, eé opcionalmente substituído com um ou mais R26;Y é uma ligação, -C(0)N(R15)- ou -N (R15) C (0)-, sen-do R15 hidrogênio, alquila Ci~Ce, alquenila C2-C<s ou alquinilaC2-C6;R50 é -I^-A1, em que:L1 é alquileno C1-C6 e é opcionalmente substituídocom um ou mais R38, e A1 é um carbociclila C4-C12 ou heteroci-clila M4-M12 e é opcionalmente substituído com um ou maisR30; ou entãoL1 é uma ligação, e A1 é uma fração carbociclilaC4-C12 ou heterociclila M4-M12 e é opcionalmente substituídacom um ou mais R ; ou entãoL1 é uma ligação, e A1 é um anel biciclico tendo de-6 a 12 átomos no anel e é opcionalmente substituído com umou mais R30; ou entãoL1 é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído comum ou mais R38, e A1 é hidrogênio ou alquila Ci-C6, opcional-mente substituído com um ou mais R';R18 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halo-alquila Ci-C6, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -Ls-N(RsRsO , -Ls-C (=NRS) Rs> , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs,-Ls-C(0)N(RsRsO , -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C (=NRS) N (RS-RS") , -Ls-N(RsOC(=NRs)Rs", -Ls-N (Rs) C (0) N (Rs<RS") , -Ls-N (Rs) S02RS', -Ls-S02N (RSRS') , e -Ls-N (Rs) S02N (Rs, Rs-) ;R26 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-Cô, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halo-alquila Ci-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C(0)0-Rs, -LS-N(RSRS') , "Ls-C (=NRS) Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(OJN(RsRS') , "Ls-N (Rs) C (0) Rs., -Ls-C (=NRS) N (RS-RS' ) ,-Ls-N(RS')C(=NRs)Rs»,-LS-N=C(NRSRS') (NRsRs-) , -Ls-N (Rs) C (0) N (Rs-Rs«) , -Ls-N (Rs) S02RS',-Ls-S02N (RSRS. ) , -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") , -LE-Q-LE'-(carbociclilaC3-Ci8) e -Le-Q-LE'-(heterociclila M3-Mi8) ;R30 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alquila Ci-C6, alquenila C2-Cè, alquinila C2-C6, halo-alquila Ci-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRsO, -Ls-C (=NRS) Rs,, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs,-Ls-C(0)N(RsRsO , -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C (=NRS) N (RS'Rs») , -Ls-N (Rs0 C (=NRS) RS", -Ls-N (Rs) C (0) N (RS'RS") , -Ls-N (Rs) S02Rs- , -Ls-S02N(RsRS'), -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") , -LE-Q-LE. - (carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE'-(heterociclila M3-M18) ;R38 é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em halogenio, oxo, tioxo, hidróxi,mercapto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato,azido, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-C5, alquil (Ci-C6) -carbonila,alcóxi (Ci-Cô) -carbonila, alquil (Ci-Cõ) -carbonilóxi, al-quil (Ci-Cô) -amino, alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C (0) Rs, -Ls-0C(0)Rs, -Ls-C(0)0Rs, -Ls-N (RSRS- ) , -Ls-C(=NRS)RS-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C (0) N (RSRS' ) , -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -LS-C(=NRS)N(RS<RS") , -Ls- N (Rs-) C (=NRS) Rs», -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs<RS") , -Ls-N (Rs) S02RS', -Ls-S02N (RSRS') , -Ls-N (Rs) S02N (RS'RS") carbociclila, heterociclila, carbociclil-alquila Ci~C6, heterociclil-alquila Ci-C6, -LE-Q-LE--carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE>- (heterociclila M3-Mi8) ;Ls é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno Ci-Cç,alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6;cada um de Rs, Rs- e RS" é independentemente sele-cionado a cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogê-nio, alquila Ci-C6, alquenila C2-6r alquinila C2-C6, haloal-quila Ci-Cô, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-Cô, alcóxi (d-C6) -alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6) -alcóxi (Ci-Cô) -alquila Ci-Ce, tio-alcóxi (Ci-C6)-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonila, al-quil (Ci-Cô) -carbonil-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-Cô) -carbonila,alcóxi (Ci-C6)-carbonil-alquila Ci~C6, alquil (Ci-C6) -carbonilóxi, alquil{C^-Ce)-carbonilóxi-alquila Ci~Ce, al-quil (Ci-C6) -amino, amino-alquila Ci-C6, alquil (Ci-6) -amino-alquila Ci-C6, alcóxi (Ci-C6)-carbonilamino, e alcóxi (Ci-C6)-carbonilamino-alquila Ci-Cô;cada um de LE e LE- é independentemente selecionadoa cada ocorrência do grupo que consiste em uma ligação, al-quileno Ci-Cõ, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-Ce;Q é independentemente selecionado a cada ocorrên-cia do grupo que consiste em uma ligação, alquileno C1-C6,alquenileno C2-C6, alquinileno C1-C5, -S-, -O-, -C(O)-,N(RS)-, -N(Rs)C(0)-, - C(0)N(Rs)- -N (Rs) C (O) O-, -OC (O) N (Rs)-,-N(Rs)C(0)N(RsO-, -C(=NRS)N(RS')-, -N (RsO C (=NRS)-S (O)-, -S02-, -0-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(0)-0-, -C(0)0- e -OC(O)-cada um de R15, R17, R18, R26, R30 R33, R35, R38, e R41é independentemente opcionalmente substituído a cada ocor-rência com pelo menos um substituinte selecionado do grupoque consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mercapto,nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, e azido; ecada fração carbociclila C3-Ci8 e . heterociclila M3-Mi3 em-LE-Q-LE' - (carbociclila C3-Ci8) e -LE-Q-LE< - (heterociclila M3-Mis) é independentemente opcionalmente substituída a cadaocorrência com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo que consiste em halogênio, oxo, tioxo, hidróxi, mer-capto, nitro, ciano, amino, carbóxi, formila, fosfato, azi-do, alquila Ci-Cô, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloal-quila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, tioalcóxi Ci-C6, alcóxi (Ci-Cô) -alquila Ci-C6, tioalcóxi (Ci-C6) -alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6) -carbonila, alquil (Ci-C6) -carbonil-alquila Ci-C6, alcóxi(Ci~C5)-carbonila, alcóxi (Ci-C6) -carbonil-alquila Ci-C6, al-quil (Ci-C6) -carbonilóxi, alquil (Ci-C6) carbonilóxi-alquila Ci-C6, alquil (Ci-C6)-amino, alquil (Ci-C6) -amino-alquila Ci-C6,alcóxi (Ci-C6)-carbonilamino, e alcóxi (Ci-C6) -carbonilamino-alquila Ci-C6.
14. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável da reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queo composto tem uma fórmula selecionada do grupo que consistenas Fórmulas I(f), <formula>formula see original document page 727</formula> em que:X é selecionado do grupo que consiste em 0 e S;R é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 728</formula>e * , em que HET é heterociclo op-cionalmente substituído com R ;R30 consiste em um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, alcóxi-imino-alquila, ciano, alquilamino, haloalquil-cicloalquila,e aminocarbonila;R20 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e alquila;m é um número inteiro selecionado do grupo queconsiste em zero e um;ou R50 e R15, tomados em conjunto com o nitrogênioao qual estão ligados, formam um heterociclo monociclico de5-12 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionadosdo grupo que consiste em 0, N, e S; sendo o heterociclo op-cionalmente substituído com pelo menos um grupo alquila; ouR15 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e al-quila;R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e alquila;R22 é selecionado do grupo que consiste em arila eheterociclo; sendo R22 opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R26;R26 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio, hidróxi, heteroarila, alcóxi-carbonilamino, amino, al-quila, heterociclo-carbonilamino, alquil-heteroaril-amino,amino-carbonilamino, alcóxi-carbonilamino, halogênio, al-quil-carbonilamino, aminoalquil-carbonilamino, alquil-sulfonilamino, haloalcoxi-carbonilamino, alquil-heteroaril-amino, alquilamino, alquil-aminocarbonila, alquil-aminoalcóxi-carbonila, morfolino-alcóxi-carbonilamino, al-quil-heteroaril-alcóxi-carbonilamino, alquilamino-alcóxi-carbonilamino, alquilamino-hidróxi-alcóxi-carbonilamino, di-alquilamino, monoalquilamino, alcóxi-carbonilamino-imino,aminoimino, [2-(alquil-heteroaril-amino)-4-(halo-heteroaril-aminocarbonil)]-(ariltio)arilureido, heteroaril-carbonilamino, arilalquil-amino-carbonilamino, cicloalquil-amino-carbonilamino, heteroaril-alquilamino-carbonilamino,alcóxi-alquilamino-carbonilamino, arilalcóxi-carbonilamino,heteroaril-alcóxi-carbonilamino, heterociclo-alcóxi-carbonilamino, alcóxi-carbonilamino-propilamino, aril-carbonilamino, alcóxi-alquil-carbonilamino, alcóxi-arilalquil-carbonilamino, hidróxi-alquilaril-alquil-carbonilamino,<formula>formula see original document page 730</formula> azido, alquil-aminoalquila, morfolino-carbonilamino, alquilamino-carbonilamino, arilalquil-amino-carbonilamino, e cicloalquil-alquilamino.
15. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pe-lo fato de que o composto tem uma fórmula selecionada dogrupo que consiste na Formula I(g),<formula>formula see original document page 731</formula>em que:R27 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e alquila;R32 é selecionado do grupo que consiste em arilsul-fanila e arilóxi; sendo R32 opcionalmente substituído com umou mais substituintes independentemente selecionados de R36;R36 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio, hidróxi, amino, dialquilamino, haloalcóxi-carbonilamino, alquila, e arilalcóxi;R60 é selecionado do grupo que consiste em arila eheterociclo; sendo R60 opcionalmente substituído com R40;R40 é selecionado do grupo- que consiste em hidrogê-nio, halogênio, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, dialquila-mino, monoalquilamino, hidróxi, alquil-carbonilamino, e al-quila.
16. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamenteaceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de que o composto tem uma fórmula selecionada dogrupo que consiste nas Fórmulas I(h),<formula>formula see original document page 732</formula> R57 é selecionado do grupo que consiste em alquilae hidróxi-alquila;R74 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio e hidróxi;R86 é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio, hidróxi, haloalcóxi-carbonilamino, e amino;R90 é selecionado do grupo que consiste em haloari-la e arila.
17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto, tautômero ou sal de a-cordo com uma das reivindicações 1-16.
18. Uso de composto, tautômero ou sal de acordocom uma das reivindicações 1-16, CARACTERIZADO pelo fato deque é para a fabricação de um medicamento para a inibição dareplicação do virus HCV.
19. Uso de um composto, tautômero ou sal de acordocom uma das reivindicações 1-16, CARACTERIZADO pelo fato deque é para a fabricação de um medicamento para o tratamentode infecção por HCV.
20. Processo de fabricação de um composto de acor-do com uma das reivindicações 1-16, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende as etapas descritas em um dos esquemas 1-12.
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