BRPI0620468A2 - ácidos fenóxi acéticos como ativadores de ppar delta - Google Patents

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BRPI0620468A2
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alkyl
allyloxy
cycloalkyl
acetic acid
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BRPI0620468-6A
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Sauerberg Per
Pihera Pavel
POLIVKA ZDENéK
Havranek Miroslav
Pettersson Ingrid
Patrick Mogensen John
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Transtech Pharma, Inc.
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Abstract

áCIDOS FENóXI ACéTICOS COMO ATIVADORES DE PPAR DELTA. Novos compostos da fórmula geral (I), o uso desses compostos como composições farmaceuticas, composições farmaceuticas compreendendo os compostos e métodos de tratamento empregando esses compostos e composições. Os presentes compostos são ativadores de PPAR<SYM> e deveriam ser úteis para tratar as condições mediadas pelo mesmo.

Description

"ÁCIDOS FENÓXI ACÉTICOS COMO ATIVADORES DE PPAR
DELTA"
Área da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos, ao uso desses compostos como composições farmacêuticas, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e a um método de tratamento empregando esses compostos e composi- ções. Os compostos são ativadores de receptores ativados por proliferador de peróxisoma (PPAR)-δ.
Histórico da Invenção
A doença coronariana arterial (CAD) é uma impor- tante causa de morte em Pacientes com diabetes tipo 2 e sín- drome metabólica (ou seja, pacientes que recaem na categoria de 'quarteto mortal de tolerância à glicose diminuída, re- sistência à insulina, hipertrigliceridemia e/ou obesidade).
O fibratos hipolipidêmicos e tiazolidinodionas an- tidiabéticas separadamente apresentam moderadamente eficaz triglicerídeo-redução atividades embora eles não sejam nem potentes nem eficazes o sufuciente como sendo uma terapia única de escolha para a dislipidemia freqüentemente observa- da em pacientes com diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica. As tiazolidinodionas também potentemente reduzem níveis de glicose em circulação de modelos animais e seres humanos com diabetes Tipo 2. Entretanto, a classe de compostos de fibra- to é sem efeitos benéficos na glicemia. Estudos nas ações moleculares desses compostos indicam que tiazolidinodionas e fibratos manifestam sua ação pela ativação distinta da famí- lia de fatores de transcrição do receptor ativado por proli- ferador de peróxisoma (PPAR), resultando em maior e menor expressão de enzimas e apolipoproteinas especificas respec- tivamente, ambas as peças principais na regulação de conteú- do de triglicerideo plasmático.
A ativação de PPARõ foi inicialmente relatada como não sendo envolvida na modulação de niveis de glicose ou triglicerideo. (Berger et al, j. Biol. Chem, 1999. Vol 274. pág. 6718-6725) . Mais tarde tem sido apresentado que a ati- vação de PPARõ leva a maiores niveis de HDL colesterol em camundongos db/db (Leibowitz et al. FEBS letters 2000. 473. 333-336). Ainda, um agonista de PPARõ quando dosado a maca- cos rhesus obesos resistente à insulina de meia-idade causou um aumento dramático dependente de dose em HDL colesterol sérico enquanto reduz os niveis de LDL pequeno denso, tri- glicerideos em jejum e insulina em jejum (Oliver et al. PNAS 2001. 98. 5306-5311). O mesmo papel também mostrou que a a- tivação de PPARõ aumentou a fita Al de ligação ao ATP do transportador de colesterol reverso e induziu efluxo de co- lesterol especifico de Al de apolipoproteina. O envolvimento de PPARõ em óxidação de ácido graxo em músculos foi ainda substanciado em PPARa knockout camundongos. Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002. 277. 26089-26097) mostrou que os altos ni- veis de PPARõ em músculo esquelético podem compensar a defi- ciência de PPARa. na adição aos efeitos em homeostase do co- lesterol, foi observado que o tratamento com PPARõ reduz a glicose plasmática e insulina e melhorar sensibilidade à in- sulina em camundongos ob/ob diabéticos e dieta rica em gro- dura induziu resistência à insulina em camundongos (PNAS 2003. 100. 15924-15929). Tomadas juntos essas observações sugerem que a ativação de PPARδ é útil no tratamento e pre- venção de diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares e con- dições incluindo arteriosclerose, hipertrigliceridemia, e dislipidemia misturada (WO 01/00603).
Diversos compostos de PPARõ têm sido relatados co- mo sendo úteis no tratamento de hiperglicemia, hiperlipide- mia e hipercolesterolemia (WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/281 15, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847 WO 2004093879, WO 20040921 17, WO 2004080947, WO 2004080943, WO 2004073606,WO 2004063166, WO 2004063165, WO 2003072100, WO 2004060871, WO 2004005253, WO 2003097607, WO 2003035603, WO 2004000315, WO 2004000762, WO 2003074495, WO 2002070011, WO 2003084916, US 20040209936, WO 2003074050, WO 2003074051, WO 2003074052, JP 2003171275, WO 2003033493, WO 2003016291, WO 2002076957, WO 2002046154, WO 2002014291, WO 2001079197, WO 2003024395, WO 2002059098, WO 2002062774, WO 2002050048, WO 2002028434, WO 2001000603, WO 2001060807, WO 9728149, WO 2001034200, WO 9904815, WO 200125226, WO 2005097098, WO 2005097762, e WO 2005097763.
A redução da glicose como uma única abordagem não supera as complicações macrovasculares associadas com diabe- tes tipo 2 e sindrome metabólica. Novos tratamentos de dia- betes tipo 2 e sindrome metabólica devem portanto objetivar a redução tanto de a hipertrigliceridaemia pública associada com essas sindromes assim como alivio de hiperglicemia. Isso indica que a pesquisa para compostos apresentando diversas grau de ativação de PPARõ deveriam levar à descoberta de fármacos eficazes para a redução de triglicerideo e/ou co- lesterol e/ou da glicose que têm grande potencial no trata- mento de doenças tais como diabetes tipo 2, dislipidemia, sindrome X (incluindo a sindrome metabólica, ou seja, tole- rância à glicose diminuída, resistência à insulina, hiper- trigliceridemia e/ou obesidade), doenças cardiovasculares (incluindo arteriosclerose) e hipercolesteremia.
Definições
Todas as referências descritas aqui são incorpora- das em sua integridade por referência.
"Substituído" significa que um ou mais hidrogênio átomos são substituídos pelo substituinte determinado. Ape- nas compostos farmaceuticamente estáveis são pretendidos co- mo sendo abrangidos.
Quando exemplos de definições são fornecidos, a definição não é pretendida como sendo limitada aos exemplos específicos.
A presente invenção inclui todos os isótopos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14. Quando 0 ou S é listado como um substituinte, oxo e sulfo, respectivamente, pretende-se que um átomo de carbono seja substituído tanto por 0 ou S, por exemplo, se alquila for substituído por 0, então um éter seria formado. Preferivelmente ligações heteroátomo- heteroátomo tais como 0-0. 0-S, 0-N, S-S, e S-N não são for- mados.
0 termo "alquila Cl-6", como usado aqui, sozinho ou em combinação, representa um cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada e saturada tendo o número de átomo de carbonos indicado. Exemplos representativos incluem, mas não são li- mitados a metila, etila, n-propila, isopropila, butila, iso- butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexi- la, isoexila e similares.
O termo "alquilcarbonila Cl-β", como usado aqui, representa um grupo "alquila Cl-6" como definido acima tendo o número de átomo de carbonos indicado ligado através de um grupo carbonila. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, metilcarbonila, etilcarbonila, n-propil- carbonila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcar- bonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarbonila, n-pentil- carbonila, isopentilcarbonila, neopentilcarbonila, terc- pentilcarbonila, n-hexilcarbonila, isoexilcarbonila e simi- lares.
O termo "alquilsulfonila Cl-6", como usado aqui, refere-se a um substituinte monovalente compreendendo um grupo "alquila Cl-6" como definido acima ligado através de um grupo sulfonila. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, metilsulfonila, etilsulfonila, n- propilsulfonila, iso-propilsulfonila, n-butilsulfonila, iso- butilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, n- pentil-sulfonila, isopentilsulfonila, neopentilsulfonila, terc-pentilsulfonila, n-hexilsulfonila, isoexilsul-fonila e similares.
O termo "alquilamido C1-6", como usado aqui, refe- re-se a um grupo acila ligado através de um grupo amino; E- xemplos representativos incluem, mas não são limitados a a- cetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, valerilamino e similares.
O termo "cicloalquila C3-6", como usado aqui, so- zinho ou em combinação, representa um grupo hidrocarboneto monociclico saturado tendo o número de átomo de carbonos in- dicado. Exemplos representativos incluem, mas não são limi- tados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e similares.
O termo "alquenila C2-6", como usado aqui, repre- senta um grupo olefinicamente hidrocarboneto insaturado ra- mificado ou linear tendo de 2 ao número de átomo de carbonos especificado e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos repre- sentativos incluem, mas não são limitados a vinila, 1- propenila, 2-propenila, alila, iso-propenila, 1,3-butadienila, 1-butenila, hexenila, pentenila e similares.
O termo "alquinila C2-6", como usado aqui, repre- senta um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou line- ar tendo de 2 ao número de átomo de carbonos especificado e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos representativos in- cluem, mas não são limitados a, 1-propinila, 2-propinila, 1- butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila e similares.
O termo "alqueninila C4-6", como usado aqui, re- presenta um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou linear tendo de 4 ao número de átomo de carbonos especifica- do e tanto pelo menos uma ligação dupla como pelo menos uma ligação tripla. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, 1-penten-4-inila, 3-penten-1-inila, 1,3- hexadiene-5-inila e similares.
O termo "alcóxi C1-6", como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a uma configuração linear ou rami- ficada ligada através de um éter oxigênio tendo sua ligação de valência livre do éter oxigênio. Exemplos de grupos alcó- xi lineares são metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, he- xóxi e similares. Exemplos de ramificado alcóxi são isopro- póxi, sec-butóxi, terc-butóxi, isopentilóxi, isoexilóxi e similares.
O termo "cicloalcóxi C3-6", como usado aqui, sozi- nho ou em combinação, representa um grupo hidrocarboneto mo- nociclico saturado tendo o número de átomo de carbonos indi- cado ligado através de um éter oxigênio tendo sua ligação de valência livre do éter oxigênio. Exemplos de cicloalcóxi grupos são ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e similares.
O termo "alquiltio C1-6", como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um substituinte monovalente linear ou ramificado compreendendo um grupo "alquila C1-6" como definido acima ligado através de um átomo de enxofre divalente tendo sua ligação de valência livre do átomo de enxofre e tendo 1 a 6 átomos de carbonos. Exemplos represen- tativos incluem, mas não são limitados a, metiltio, etil- tio, propiltio, butiltio, pentiltio e similares.
O termo "cicloalquiltio C3-6", como usado aqui, sozinho ou em combinação, representa um grupo hidrocarboneto monociclico saturado tendo o número de átomo de carbonos in- dicado ligado através de um divalente átomo de enxofre tendo sua ligação de valência livre do átomo de enxofre. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a são ciclo- propiltio, ciclobutiltio, ciclopentil-tio, cicloexiltio e similares.
O termo "alquilsulfinila Cl-6", como usado aqui, refere-se a um substituinte monovalente compreendendo um grupo alquila Cl-6 linear ou ramificado ligado através de um grupo sulfinila (-S(=0)-); tais como, por exemplo, metilsul- finila, etilsulfinila, isopropilsulfinila, butilsulfinila, pentilsulfinila, e similares.
0 termo "cicloalquilsulfinila C3-6", como usado aqui, refere-se a um substituinte monovalente compreendendo um grupo cicloalquila C3-6 ligado através de um grupo sulfi- nila (-S(=0)-); tais como, por exemplo, ciclopropilsulfini- la, ciclobutilsulfinila, ciclopentilsulfinila, cicloexilsul- finila e similares.
0 termo "alquilamino Cl-6", como usado aqui, sozi- nho ou em combinação, refere-se a um substituinte monovalen- te linear ou ramificado compreendendo um grupo "alquila Cl- 6" como definido acima ligado através de amino tendo uma li- gação de valência livre do átomo de nitrogênio. Exemplos re- presentativos incluem, mas não são limitados a, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino e similares.
0 termo "alquilaminocarbonila Cl-6", como usado aqui, refere-se a um substituinte monovalente compreendendo um grupo monoalquilamino C1-6 ligado através de um grupo carbonila tal como, por exemplo, metil-aminocarbonila, eti- laminocarbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocar- bonila, n-butil-aminocarbonila, sec-butilaminocarbonila, isobutilaminocarbonila, terc-butilaminocarbonila, n-pentila- minocarbonila, 2-metilbutilaminocarbonila, 3-metilbutilami- nocarbonila, n-hexilamino-carbonila, 4-metilpentilaminocar- bonila, neopentilaminocarbonila, n-hexilaminocarbonila e 2- 2-dimetilpropilaminocarbonila e similares.
O termo "cicloalquilamino C3-6", como usado aqui, sozinho ou em combinação, representa um grupo hidrocarboneto monociclico saturado tendo o número de átomo de carbonos in- dicado ligado através de amino tendo uma ligação de valência livre do átomo de nitrogênio. Exemplos representativos in- cluem, mas não são limitados a, ciclopropilamino, ciclobuti- lamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino e similares.
O termo "alcóxi C1-6-alquila C1-6", como usado a- qui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo "alquila C1-6" como definido acima ao qual é ligado um grupo "alcóxi C1-6" como definido acima. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, metóximetila, etóxi-metila, metó- xietila, etóxietila e similares.
O termo "arila", como usado aqui, pretende incluir anéis aromáticos carbociclicos monociclicos, biciclicos ou policiclicos. Exemplos representativos são fenila, naftila (por exemplo, naft-l-ila, naft-2-il), antrila (por exemplo, antr-l-ila, antr-9-il), fenantrila (por exemplo, fenantr-1- ila, fenantr-9-il), e similares. Arila também pretende in- cluir anéis aromáticos carbociclicos monociclicos, bicícli- cos ou policiclicos substituído com anéis aromáticos carbo- ciclicos. Exemplos representativos são bifenila (por exem- plo, bifenil-2-ila, bifenil-3-ila, bifenil-4-il), fenilnaf- tila (por exemplo, l-fenilnaft-2-ila, 2-fenilnaft-l-il), e similares. Arila tembém pretende incluir anéis carbociclicos parcialmente saturados bicíclicos ou policiclicos com pelo menos um insaturado fração (por exemplo, uma fração benzo). Exemplos representativos são indanila (por exemplo, indan-1- ila, indan-5-il), em-denila (por exemplo, inden-l-ila, in- den-5-il), 1,2,3,4-tetraidronaftila (por exemplo, 1,2,3,4- tetraidronaft-l-ila, 1,2,3,4-tetraidronaft-2-ila, 1,2,3,4- tetraidronaft-6-il), 1,2-diidronaftila (por exemplo, 1,2- diidronaft-l-ila, 1,2-diidronaft-4-ila, 1,2-diidronaft-6- il), fluorenila (por exemplo, fluo-ren-l-ila, fluoren-4-ila, fluoren-9-il), e similares. Arila tembém pretende incluir anéis carbociclicos parcialmente saturados bicíclicos ou po- liciclicos contendo uma ou duas pontes. Exemplos representa- tivos são benzonorbornila (por exemplo, benzonorborn-3-ila, benzonorborn-6-il), 1,4-etano-l,2,3,4-tetraidronaftila (por exemplo, 1, 4-etano-l,2,3,4-tetraidronaft-2-ila,1,4-etano- 1, 2, 3, 4-tetraidronaft-10-il), e similares. Arila tembém pre- tende incluir anéis carbociclicos parcialmente saturados bi- cíclicos ou policiclicos contendo um ou mais spiro átomos. Exemplos representativos são spiro[ciclopentano-1,1'-indano]-4- ila, spiro[ciclopentano-1,1'-indeno]-4-ila, spiro [piperidi- na-4 , 1' - indano] -1-ila, spiro [piperidina-3, 2 ' -indano] -1-ila, spiro [piperidina-4 , 21 -indano] -1-ila, spiro [piperidina-4, 1' - indano]-3'-ila, spiro[pirrolidina-3,21-indano]-1-ila, spi- ro[pirro-lidine -3,1'- (3',41-diidronaftaleno)]-1-ila, spiro [piperidina-3,1'-(3',4'-diidronaftaleno)] -1-ila, spiro [pi- peridina-4,1'-(31,4'-diidronaftaleno)]-1-ila, spiro [imida- zolidin-4, 2 '-indano] -1-ila, spiro [piperidina-4,1'-indeno]-1- ila, e similares. Outros exemplos de "arila" são fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, azulenila, fluorenila, indenila e pentalenila.
O termo "arileno", como usado aqui, refere-se a grupo hidrocarboneto divalente aromático monociclico ou di- valente aromático fundido bi- ou triciclico. Exemplos repre- sentativos incluem, mas não são limitados a, fenileno, naf- tileno e similares.
O termo "arilcarbonila", como usado aqui, refere- se ao radical arila-C(=0)-. Exemplos representativos são benzoila, naftilcarbonila, 4-fenilbenzoila, antrilcarbonila, fenantril-carbonila, azulenilcarbonila e similares.
O termo "heteroarilcarbonila", como usado aqui, refere-se ao radical heteroarila-C(=0)-. Exemplos represen- tativos são piridinilcarbonila (por exemplo, piridin-2- ilcarbonila, piridin-4-ilcar-bonil), quinolinilcarbonila (por exemplo, 2-(quinolin-2-il)carbonila, 1-(quinolin-2- il)carbonila), imida-zolilcarbonila (por exemplo, imidazol- 2-ilcarbonila, imidazol-5-ilcarbonila) , e similares.
O termo "arilsulfonila", como usado aqui, refere- se a um "arila" grupo como definido acima ligado através de um grupo sulfonila. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, fenilsulfonila, naftilsulfonila, antra- cenilsulfonila, fenantrenilsulfonila, azulenilsulfonila, e similares.
O termo "arilamido", como usado aqui, refere-se a um arilrupo carbonila ligado através de um grupo amino. E- xemplos representativos incluem, mas não são limitados a fe- nilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, antracenilcarbonila- mino, fenantrenilcarbonilamino, azulenilcarbonilamino e si- milares.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "peralometila" significa trifluormetila, triclorometila, tribromometila ou triodometila.
O termo "peralometóxi" significa trifluormetóxi, triclorometóxi, tribromo-metóxi ou triiodometóxi.
O termo "dialquilamino C1-", como usado aqui, re- fere-se a um grupo amino onde os dois átomos de hidrogênio independentemente são substituídos com uma cadeia hidrocar- boneto linear ou ramificada e saturada tendo o número de á- tomo de carbonos indicado. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, N,N-dimetilamino, N-etil-N-metilamino, N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino (por exemplo, N,N-(prop- 1-il)2amino, N, N-(prop-2-il)2amino, N,N-(prop-3-il)2-amino), N-(mas-1-il)-N-metilamino, N,N-(pent-1-il) 2 amino, e simi- lares.
O termo "acila", como usado aqui, refere-se a um substituinte monovalente compreendendo um grupo "alquila C1- 6" como definido acima ligado através de um grupo carbonila. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pivaloila, vale- rila e similares.
O termo "heteroarila", como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um substituinte monovalente com- preendendo um sistema aromático monociclico de 5 a 7 membros ou um sistema aromático monociclico de 8 a 10 membros con- tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de ni- trogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de "heteroarila" são pirrolila (por exemplo, pirrol-l-ila, pirrol-2-ila, pirrol- 3-il), furanila (por exemplo, furan-2-ila, furan-3-il), tie- nila (por exemplo, tien-2-ila, tien-3-il), oxazolila (por exemplo, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-il), tiazolila (por exemplo,tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-il), imi- dazolila (por exemplo, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, imi- dazol-5-il), pirazolila(por exemplo, pirazol-l-ila, pira- zol-3-ila,pirazol-5-il), isoxazolila (por exemplo, isoxa- zol-3-ila, isoxazol-4-ila,isoxazol-5-il),isotiazolila (por exemplo, isotiazol-3-ila,isotiazol-4-ila,isotiazol-5-il) , 1, 2, 3-triazolila (por exemplo,1,2,3-triazol-l-ila, 1,2,3- triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-il),1,2,4-triazolila (por exemplo,1,2,4-triazol-l-ila, 1,2,4-triazol-3-ila,1,2,4- triazol-5-il),1,2,3-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3- oxadiazol-4-ila,1,2,3-oxadiazol-5-il),1,2,4-oxadiazolila (por exemplo,1,2,4-oxadiazol-3-ila,1,2,4-oxadiazol-5-il) , 1,2,5-oxadiazolila(por exemplo, 1,2,5-oxa-diazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-il),1,3,4-oxadiazolila(por exemplo, 1,3,4- oxadiazol-2-ila,1,3, 4-oxadiazol-5-il),1,2,3-tiadiazolila (por exemplo,1,2,3-tiadiazol-4-ila, 1,2,3-tiadiazol-5-il), 1, 2, 4-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-il), 1,2,5-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,5- tiadiazol-3-ila, 1,2,5-tiadiazol-4-il) , 1,3,4-tiadiazolila (por exemplo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ila, 1,3,4-tiadiazol-5-il) , tetra-zolila (por exemplo, tetrazol-l-ila, tetrazol-5-il), piranila (por exemplo, piran-2-il), piridinila (por exemplo, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-il), piridazinila (por exemplo, piridazin-2-ila, piridazin-3-il), pirimidinila (por exemplo, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5- il), pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5- triazinila, tiadiazinila, azepinila, azecinila, indolila (por exemplo, indol-l-ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol- 5-il), isoindolila, benzofuranila (por exemplo, benzo
[b] furan-2-ila, benzo[b]furan-3-ila, benzo[b]furan-5-ila, benzo[c]furan-2-ila, benzo[c]furan-3-ila, benzo[c]furan-5- il), benzotienila (por exemplo, benzo[b]tien-2-ila, benzo[b] tien-3-ila, benzo[b]tien-5-ila, benzo[c]tien-2-ila, benzo
[c]tien-3-ila, benzo-[c]tien-5-il), indazolila (por exemplo, indazol-l-ila, indazol-3-ila, indazol-5-il) , indolizinila (por exemplo, indolizin-l-ila, indolizin-3-il) , benzopirani- Ia (por exemplo, benzo[b]piran-3-ila, benzo[b]piran-6-ila, benzo[c]-piran-l-ila, benzo[c]piran-7-il) , benzimidazolila (por exemplo, benzimidazol-l-ila, benzimidazol-2-ila, benzi- midazol-5-il), benzotiazolila (por exemplo, benzotiazol-2- ila, benzotiazol-5-il), benzisotia-zolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxazinila, benzotriazolila, naftiridi- nila (por exemplo, 1,8-naftiridin-2-ila, 1,7-naftiridin-2- ila, 1,6-naftiridin-2-il), ftalazinila (por exemplo, ftala- zin-l-ila, ftalazin-5-il), pteridinila, purinila (por exem- plo, purin-2-ila, purin-6-ila, purin-7-ila, purin-8-ila, pu- rin-9-il), quinazolinila (por exemplo, quinazolin-2-ila, quinazolin-4-ila, quinazolin-6-il), cinolinila, quinolini (por exemplo, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4- ila, quinolin-6-il), isoquinolinila (por exemplo, isoquino- lin-l-ila, isoquinolin-3-ila, isoquinolin-4-il), quinoxali- nila (por exemplo, quinoxalin-2-ila, quinoxalin-5-il), pir- rolopiridinila (por exemplo, pirrol[2,3-b]piridinila, pir- rol[2, 3-c]piridinila, pirrol[3,2-c]piridinil), furopiridini- la (por exemplo, furo[2,3-b]piridinila, furo [2,3-c] piridi- nila, furo[3,2-c]piridinil), tienopiridinila (por exemplo, tieno[2,3-b] piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[3,2- c] piridinil), imidazopiridinila (por exemplo, imidazo[4,5- b] piridinila, imidazo [4,5-c] piridinila, imidazo[1,5-a] piridinila, imidazo[1,2-a]piridinil), imidazopirimidinila (por exemplo, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[3, 4-a] pi- rimidinil), pirazolopiridinila (por exemplo, pirazol [3,4-b] piridinila, pirazol [3,4-c] piridinila, pirazol [l,5-a]piri- dinil), pirazolopirimidinila (por exemplo, pirazol [1,5-a] pirimidinila, pirazol [3,4-d] pirimidinil), tiazolopiridini- la (por exemplo, tiazol [3,2-d] piridinil), tiazolopirimidi- nila (por exemplo, tiazol [5,4-d] piri-midinil), imdazotia- zolila (por exemplo, imidazo [2,1-b]tiazolil), triazolopiri- dinila (por exemplo, triazolo [4,5-b]piridinil), triazolopi- rimidinila (por exemplo, 8-azapurinil), carbazolila (por e- xemplo, carbazol-2-ila, carbazol-3-ila, carbazol-9-il), fe- noxazinila (por exemplo, fenoxazin-10-il), fenazinila (por exemplo, fenazin-5-il), acridinila (por exemplo, acridin-9- ila, acridin-10-il), fenoltiazinila (por exemplo, fenotia- zin-10-il), carbolinila (por exemplo, pirido [3,4-b]indol-1- ila, pirido [3,4-b] indol-3-il), fenantrolinila (por exem- plo, fenantrolin-5-il), pirrolinila, pirazolinila, imidazo- linila (por exemplo, 4,5-diidroimidazol-2-ila, 4,5-diidro- imidazol-l-il), indolinila (por exemplo, 2,3-diidroindol-l- ila, 2,3-diidro-indol-5-il), diidrobenzofuranila (por exem- plo, 2, 3-diidro-benzo[b]furan-2-ila, 2,3-diidrobenzo [b] fu- ran-4-il), diidrobenzotienila (por exemplo, 2,3-diidrobenzo [b]tien-2-ila, 2, 3-diidrobenzo[b]tien-5-il), 4,5,6,7-tetra- idrobenzo [b] furan-5-il), diidrobenzopiranila (por exemplo, 3, 4-diidrobenzo [b] piran-3-ila, 3,4-diidrobenzo[b]piran-6- ila, 3, 4-diidrobenzo [c]piran-l-ila, diidrobenzo[c]piran-7- il), oxazolinila (por exemplo, 4,5-diidro-oxazol-2-ila, 4,5- diidrooxazol-4-ila, 4, 5-diidrooxazol-5-il), isoxazolinila, oxazepinila, tetra-hidro-indazolila (por exemplo, 4,5,6,7- tetraidroindazol-l-ila, 4,5,6,7-tetraidroindazol-3-ila, 4,5,6,7- tetraidroindazol-4-ila, 4,5,6,7-tetraidroindazol-6-il), te- traidrobenzimidazolila (por exemplo, 4,5,6,7- tetraidrobenzimi- dazol-l-ila, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-5-il), tetraidroi- midazo[4,5-c]piridila (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidroimidazo [4,5-c] pirid-l-ila, 4,5,6,7-tetraidroimidazo [4,5-c] pirid- 5-ila, 4,5,6,7- tetra-idroimidazo [4,5-c] pirid-6-il), te- traidroquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 5, 6, 7, 8-tetraidroqui-nolinil), tetraidroisoquinolinila (por exemplo, 1, 2, 3,4-tetraidroisoquinolinila, 5, 6, 7,8-tetraidro- isoquinolinil), tetraidroquinoxalinila (por exemplo, 1,2,3,4- tetraidroquinoxalinila, 5,6,7,8- tetraidroquinoxalinil) , spiro [isoquinoline -3, 1'-cicloexan]-1-ila, spiro[piperidina-4,1' - benzo[c]tiofen]-1-ila, spiro[piperidina-4,1'-benzo[c]furan]- 1-ila, spiro [piperidina-4,3'-benzo [b] furan]-1-ila, spi- ro[piperidina-4,31-cumarina]-1-ila.
Outros exemplos de "heteroarila" são furila, tie- nila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tria-zolila, piri- dila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, quinoli- la, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinnila, indolila, benzimidazolila, benzo-furanila, benzotienila, benzoxazoli- la, tetrazolila, carbazolila pteridinila e purinila.
O termo "heteroarileno", como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a sistema aromático monociclico divalente de 5 a 7 membros ou um sistema aromático monoci- clico de 8 a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos se- lecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, por exemplo, furileno, tienileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno, piridileno, pirazinileno, piri- midinileno, piridazinileno, isotiazolileno, isoxazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno, quinolileno, isoquinolileno, quinazolinileno, quinoxalinnileno, indolile- no, benzimidazolileno, benzofuranileno, benzotienileno, pte- ridinileno e purinileno e similares.
O termo "heteroarilóxi", como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um heteroarila, como definido aqui, ligado a um oxigênio átomo tendo sua ligação de valên- cia livre do oxigênio átomo, por exemplo, pirrolilóxi, imi- dazolilóxi, pirazolilóxi, triazolilóxi, pirazinilóxi, piri- midinilóxi, piridazinilóxi, isotiazolilóxi, isoxazolilóxi, oxazolilóxi, oxadiazolilóxi, tiadiazolilóxi, quinolinilóxi, isoquinolinilóxi, quinazolinilóxi, quinoxalinilóxi, indoli- lóxi, benzimidazolilóxi, benzofuranilóxi, pteridinilóxi e purinilóxi e similares.
0 termo "aralquila", como usado aqui, refere-se a um cadeia carbônica saturada linear ou ramificada contendo de 1 a 6 carbonos substituído com um carboidreto aromático. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, benzila, fenetila, 3-fenilpropila, 1-naftil-metila, 2-(1- naftil)etila e similares.
O termo "arilóxi", como usado aqui, refere-se a fenóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi e similares.
O termo "aralcóxi", como usado aqui, refere-se a um grupo alcóxi C1-6 substituído com um carboidreto aromáti- co, tais como benzilóxi, fenetóxi, 3-fenilpropóxi, 1- naftilmet-óxi, 2-(1-naftil)etóxi e similares.
O termo "heteroaralquila", como usado aqui, refe- re-se a um cadeia carbônica saturada linear ou ramificada contendo de 1 a 6 carbonos substituído com um grupo heteroa- rila; tais como (2-furil) metila, (3-furil) metila, (2- tienil) metila, (3-tienil) metila, (2-piridil) metila, 1- metil-1-(2-pirimidil) etila e similares.
O termo "heteroaralcóxi", como usado aqui, refere- se a uma heteroarilalquila, como definido aqui, ligada a um oxigênio átomo tendo sua ligação de valência livre do oxigê- nio átomo. Exemplos representativos incluem, mas não são li- mitados a, (2-furil)metila, (3-furil)metila, (2-tienil) me- tila, (3-tienil) metila, (2-piridil) metila, 1-metil-l-(2- pirimidil) etila ligada ao oxigênio, e similares.
0 termo "ariltio", como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado através de um divalente átomo de enxofre tendo sua ligação de valência li- vre do átomo de enxofre, o grupo arila opcionalmente sendo mono-ou polisubstituido com alquila Cl-6, halogênio, hidróxi ou alcóxi Cl-6, Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, feniltio, (4-metilfenil)-tio, (2-clorofenil) tio e similares.
O termo "heterociclila" ou "heterociclo" significa um anel mono-, bi-, ou triciclico consistindo de átomo de carbonos e de um a três heteroátomos, onde o heteroátomo é selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Se enxofre está presente, então pode ser S, S(O), ou S (O)2. Se nitrogênio está presente, então pode ser Ν, NH, substituído N, ou N-óxido de. O heterociclo é um anel saturado ou parci- almente saturado. De 0-2 CH2 grupos do heterociclo pode ser substituídos por C(O). 0 heterociclo pode ser ligados via um carbono ou átomo de nitrogênio, a menos que linking o átomo de nitrogênio would levar a um nitrogênio quaternário. Se o heterociclo é bicíclico, então um ou ambos do anéis pode ter um heteroátomo(s) presente. Se o heterociclo é triciclico, então um, dois, ou todos três do anéis pode ter um heteroá- tomo (s) presente. Exemplos de "heterociclo" são aziridinila (por exemplo, aziridin-l-il), azetidinila (por exemplo, aze- tidin-l-ila, azetidin-3-il), oxetanila, pirrolidinila (por exemplo, pir-rolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3- il), imidazolidinila (por exemplo, imidazolidin-l-ila, imi- dazolidin-2-ila, imidazolidin-4-il), oxazolidinila (por e- xemplo, oxazolidin-2-ila, oxazolidin-3-ila, oxazolidin-4- il), tiazolidinila (por exemplo, tiazolidin-2-ila, tiazoli- din-3-ila, tiazolidin-4-il), isotiazolidinila, piperidinila (por exemplo, piperidin-l-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3- ila, piperidin-4-il), homopiperidinila (por exemplo, homopi- peridin-l-ila, homopiperidin-2-ila, homopiperidin-3-ila, ho- mopiperidin-4-il), piperazinila (por exemplo, piperazin-1- ila, piperazin-2-il), morfolinila (por exemplo, morfolin-2- ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-il), tiomorfolinila (por e- xemplo, tiomorfolin-2-ila, tiomorfolin-3-ila, tiomorfolin-4- il), 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, tetrai- drofuranoila (por exemplo, tetraidrofurano-2-ila, tetraidro- furano-3-il), tetraidrotienila, tetraidro-1,1-dioxotienila, tetraidropiranila (por exemplo, 2-tetraidropiranil), tetrai- drotiopiranila (por exemplo, 2-tetraidrotiopiranil), 1,4- dioxanila, 1,3-dioxanila, octaidroindolila (por exemplo, oc- taidroindol-l-ila, octaidroindol-2-ila, octaidroindol-3-ila, octaidroindol-5-il), decaidroquinolinila (por exemplo, de- caidroquinolin-l-ila, decaidroquinolin-2-ila, decaidroquino- lin-3-ila, decaidroquinolin-4-ila, decaidroquinolin-6-il), decaidroquinoxalinila (por exemplo, decaidroquinoxalin-1- ila, decaidroquinoxalin-2-ila, decaidroquinoxalin-6-il), 3- azabiciclo [3,2,2] nonila, 2-azabiciclo [2,2,1] heptila, 3- azabiciclo [3,1,0] hexila, 2,5-diazabiciclo [2,2,1] heptila, atropinila, tro-pinila, quinuclidinila, 1,4-diazabiciclo [2,2,2] octanila, 1, 4-dioxaspiro[4,5]decanila (por exemplo, 1, 4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-ila, 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7- il), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanila (por exemplo, 1,4- dioxa-8-azaspiro [4,5]decan-2-ila, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4, 5] decan-8-il), 8-azaspiro [4,5] decanila (por exemplo, 8- azaspiro [ 4,5]decan-l-ila, 8-azaspiro [4,5] decan-8-il), 2- azaspiro[5,5]undecanila (por exemplo, 2-azaspiro[5, 5] unde- can-2-il), 2,8-diazaspiro [4,5] decanila (por exemplo, 2,8- diazaspiro [4,5] decan-2-ila, 2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il), 2, 8-diazaspiro[5,5]undecanila (por exemplo, 2,8-diazaspiro [5,5] undecan-2-il), 1,3,8-triazaspiro[4,5]decanila (por e- xemplo, 1, 3, 8-triazaspiro[4,5]decan-l-ila, 1,3,8-triazaspiro [4 , 5]decan-3-ila, e 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-il). Ou- tros exemplos de "heterociclo" são pirrolidinila, pirrolini- la, tetraidrofuranoila, diidrofuranila, tetraidrotiofenila, diidrotiofenila, imidzolid-inila, imidazolinila, pirazolidi- nila, pirazolinila, oxazolidinila, oxazolina, isoxazolidini- la, isoxazolina, tioxazolidinila, tioxazolina, isotioxazoli- dinila, isotioxazolina, triazolidinila, triazolinila, tetra- zolidinila, tetrazolinila, tetraidropiranila, diidropirani- la, piran, piperidinila, piperazinila, homo-piperazinila, morfolino, tiomorfolino, e 1,1-dioxotiomorfolino.
O termo "anel de cinco a oito membros", como usado aqui, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada substituída ou insubstituída ou cadeia hidrocar- boneto-heteroátomo tendo de 3 a 6 átomos onde o átomo de carbono em Ar, ao qual eles são ligados, e o átomo de carbo- no adjacente formam um anel de cinco a oito membros. Alguns dos termos acima definidos podem ocorrer mais do que uma vez em as fórmulas estruturais, e em tal o- corrência cada termo deve ser definido independentemente dos outros.
0 termo "opcionalmente substituído", como usado aqui, significa que os grupos em questão são tanto insubsti- tuídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes es- pecificado. Quando os grupos em questão são substituídos com mais do que um substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo "pró-fármaco", como usado aqui, inclui a- midas bioidrolizáveis e ésteres bioidrolizáveis e também a- brange a) um composto no qual a funcionalidade bioidrolizá- vel em tal pró-fármaco é abrangida no composto de acordo com a presente invenção, e b) compostos que podem ser biologica- mente oxidados ou reduzidos em um dado grupo funcional para render as substâncias farmacológicas de acordo com a presen- te invenção. Exemplos desses grupos funcionais incluem 1,4- diidropiridina, N-alquilcarbonila-1,4-diidropiridina, 1,4- cicloexadieno, terc-butila, e similares.
O termo "tratar" ou "tratamento" cobre o tratamen- to de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um ser humano, e incluem: (a) evitar o estado de doença de ocorrendo em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, mas tem não ainda sido diagnosticado como tendo; (b) inibir o estado de doença, por exemplo, interrompendo ou reduzindo sua desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, por exemplo, causando regressão do estado de doença ele prórpio ou alguns sintomas do estado de doença.
0 termo "farmaceuticamente aceitável" é definido como sendo adequado para administração a seres humanos sem efeitos adversos.
0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pre- tende incluir uma quantidade de um composto da presente in- venção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combi- nação para ativar a glicoquinase.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos da fór- mula geral (I) :
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde é uma ligação dupla, tanto com substitui- ção E ou Z;
X1 é heterociclila, arila ou heteroarila cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo ou carbóxi;
ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, hetero- aralquila, alcóxi Cl-6, cicloalcóxi Cl-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, cicloalcóxi Cl-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, alquilamido C1-6, arilamido, alquilami- docarbonila C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquilamino C3-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio; ou
onde X1 é heterociclilalquila C1-6, aralquila ou heteroaralquila cada uma das quais é opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo ou carbóxi; ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral- quila, heterociclila, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, ariló- xi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio C1-6, ariltio, ci- cloalquiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, al- quilsulf onila C1-6, arilsulfonila, alquilamido C1-6, arila- mido, alquilamidocarbonila C1-6, alquilamino C1-6, dialqui- lamino C1-6 ou cicloalquilamino C3-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de hidróxi, carbóxi ou halogênio; ou
X1 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, carbamoíla ou cicloalquila C3-6-alquila C1-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6-alquila C1-6, arila, aral- quila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquila C3-6-alcóxiC1-6, ari- lóxi, heteroarilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio C1- 6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltioC1- 6,ariltio, heteroariltio, arilalquiltioC1-6, heteroarilal- quiltio C1-6, alquilcarbonila C1-6, cicloalquilcarbonila C3- 6, cicloalquila C3-6-alquila C1-6-carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alquilsulfonilaC1-6, cicloalquilsulfo- nila C3-6, cicloalquila C3-6-alquilsulfonilaC1-6, arilsul- fonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoílaC1-6, di- (alquilaC1-6)sulfamoila, alcoxicarbonilaC1-6, cicloalcóxi C3-6-carbonila, cicloalquila C3-6-alcoxicarbonilaC1-6, ami- noalquilaC1-6, alquilaminoC1-6-alquilaC1-6, di-(alquila Cl-6)aminoalquilaC1-6, alquilamidoC1-6, cicloalquilamido C3-6, cicloalquila C3-6-alquilamidoC1-6, arilamido, alqui- laminocarbonilaC1-6, cicloalquilamino C3-6-carbonila, ci- cloalquila C3-6-alquilaminocarbonilaC1-6, di-(alquilaC1- 6)aminocarbonila, di-(cicloalquila C3-6-alquilaC1-6) amino- carbonila, alquilaminoC1-6, dialquilaminoC1-6, cicloalqui- lamino C3-6, cicloalquila C3-6-alquilaminoC1-6, di-(alquila C1-6)amino, di-(cicloalquila C3-6)amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquilaC1-6)amino cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquilaC1-6, cia- no, hidróxi, hidróxi-alquilaC1-6, acetila ou oxo;
X2 é arileno ou heteroarileno cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele- cionados a partir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquilaC1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio C1- 6, cicloalquiltio C3-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquilamino C3-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; e
X3 é arila ou heteroarila cada uma das quais é op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes.sele- cionados a partir de
halogênio, peralometila, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6,
alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio C1-6, cicloalquil- tio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila C1-6, cicloalquil- sulfinila C3-6, alquilsulfonila C1-6, cicloalquilsulfonila C3-6, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoíla C1-6, di-(alquila Cl- 6)sulfamoíla, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, arila, heteroarila ou cicloalquilamino C3-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1-6 ou ha- logênios; e
Ar é arileno o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi ou ciano; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, aralquila, heteroaral- quila, alcóxi C1-6, C3-6-cicloalcóxi, arilóxi, aralcóxi, he- teroaralcóxi, alquiltio C1-6, ariltio ou cicloalquiltio C3-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; ou dois dos substituintes, quando posicionados em po- sições adjacentes juntos com o átomos ao o qual eles são li- gados, podem formar um anel de cinco a oito membros; e
Yi é 0 ou S; e
Y2 é O, S ou CH2; e
Z é -(CH2)n- onde η é 1, 2 ou 3; e
R1 é hidrogênio, halogênio ou um substituinte se- lecionado a partir de
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, aralquila, heteroaralquila, alcóxi Cl-6, ci- cloalcóxi C3-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ariltio ou cicloalquiltio C3-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; e
R2 é hidrogênio, alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquenila Cl-6 ou arila; ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou quaisquer formas tautoméricas, estereoisômeros, mistura de estereoisô- meros incluindo uma mistura racêmica, ou polimorofos.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I) onde X1 é heterociclila, arila ou heteroarila cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo ou carbóxi;
ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, hetero- aralquila, alcóxi Cl-6, C3-6-cicloalcóxi, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloalquiltio C3- 6, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbonila, alquilsulfonila Cl- 6, arilsulfonila, alquilamido Cl-6, arilamido, alquilamino- carbonila Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6 ou ci- cloalquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente subs- tituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio; ou
onde Xa é heterociclila-alquila Cl-6, aralquila ou heteroaralquila cada uma das quais é opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo ou carbóxi;
ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral- quila, heterociclila, alcóxi Cl-6, cicloalcóxi C3-6, ariló- xi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ariltio, ci- cloalquiltio C3-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbonila, al- quilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, alquilamido Cl-6, arila- mido, alquilamidocarbonila Cl-6, alquilamino Cl-6, dialqui- lamino Cl-6 ou cicloalquilamino Cl-6 cada um dos quais é op- cionalmente substituído com um ou mais de hidróxi, carbóxi ou halogênio; ou
X1 é alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila carbamoíla C2-6 ou cicloalquila C3-6-alquila Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6-alquila Cl-6, alcóxi Cl-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquila C3-6-alcóxi Cl-6, arilóxi, heteroarilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ci- cloalquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio Cl-6, ariltio, heteroariltio, arila-alquiltio Cl-6, heteroarila-alquiltio Cl-6, alquilcarbonila Cl-6, C3-6-cicloalquilcarbonila, ci- cloalquila C3-6-alquilacarbonila Cl-6, arilcarbonila, hete- roarilcarbonila, alquilsulfonila Cl-6, C3-6-cicloalquil- sulfonila, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, arilsul- fonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoila Cl-6, di- (alquila Cl-6)sulfamoila, alcóxi Cl-6-carbonila, C3-6-ciclo- alcóxicarbonila, cicloalquila C3-6-alcóxi Cl-6carbonila, a- mino-Cl-alquila, alquilamino alquila Cl-6 Cl-6, di-(alquila Cl-6)aminoalquila Cl-6, alquilamido Cl-6, cicloalquilamido C3-6, cicloalquila C3-6-alquilamido Cl-6, arilamido, alqui- lamidocarbonila Cl-6, cicloalquilamino Cl-6carbonila, ciclo- alquila C3-6-alquilaminocarbonila Cl-6, di-(alquila Cl-6)- aminocarbonila, di-(cicloalquila C3-6-alquila Cl- 6)aminocarbonila, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, ci- cloalquilamino Cl-6, cicloalquila C3-6-alquilamino Cl-6, di- (alquila Cl-6)amino, di-(cicloalquila C3-6)amino ou di- (cicloalquila C3-6-alquila Cl-6)amino cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, al- quila Cl-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila Cl-6, acetila ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), onde Xi é arila ou hetero- arila cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo ou carbóxi; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, hetero- aralquila, alcóxi Cl-6, cicloalcóxi C3-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloalquiltio C3- 6, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbonila, alquilsulfonila Cl- 6, arilsulfonila, alquilamido Cl-6, arilamido, alquilamido- carbonila Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6 ou ci- cloalquilamino C3-6 cada uma das quais é opcionalmente subs- tituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio; ou
X1 é alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila carbamoíla C2-6 ou cicloalquila C3-6-alquila Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6-Cl-6-alquila, arila, aral- quila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi Cl-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquila C3-6-alcóxi Cl-6, ari- lóxi, heteroarilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl- 6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio Cl-6, ariltio, heteroariltio, arilalquiltio Cl-6, heteroarila- alquiltio Cl-6, alquilcarbonila Cl-6, C3-6-cicloalquilcar- bonila, cicloalquila C3-6-alquilacarbonila Cl-6, arilcarbo- nila, heteroarilcarbonila, alquilsulfonila Cl-6, cicloal- quilsulfonila C3-6, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoíIa Cl-6, di-(alquila C1-6)sulfamoila, alcóxicarbonila C1-6, cicloal- cóxi C3-6-carbonila, cicloalquila C3-6-alcóxi C1-6carbonila, aminoalquila C1-6, alquilamino alquila C1-6 C1-6, di- (alquila C1-6)aminoalquila C1-6, alquilamido C1-6, cicloal- quilamido C3-6, cicloalquila alquilamido C3-6 C1-6, arila- mido, alquilamidocarbonila C1-6, cicloalquilamino C3-6- carbonila, cicloalquila C3-6-alquilaminocarbonila C1-6, di- (C1-6-alquila) aminocarbonila, di- (C3-6-cicloalquila-alquila C1-6)aminocarbonila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-6, C1-cicloalquila-alquilamino C1-6, di-(alquila C1-6)amino, di-(cicloalquila C3-6)amino ou di- (cicloalquila C3-6-alquila C1-6)amino cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, al- quila Cl-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila C1-6, acetila ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heterociclila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, oxo ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alcóxi C1-6, C3-6-ciclo- alcóxi, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcar- bonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, alquilamido Cl- 6, arilamido, alquilamidocarbonila C1-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquila C3-6, amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heterociclila, o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes sele- cionados a partir de halogênio, hidróxi ou oxo; ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcar- bonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, alquilamido Cl- 6, arilamido, alquilamidocarbonila C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquilamino C1-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é heterociclila, o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes sele- cionados a partir de
halogênio, hidróxi ou oxo; ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, alcóxi C1-6, alquilsulfonila C1-6 ou arilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogê- nios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é heterociclila, o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes sele- cionados a partir de
halogênio ou hidróxi; ou
alquila C1-6, arila, ou alquilsulfonila C1-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais ha- logênios. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é arila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, oxo ou carbóxi; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloal- quiltio C3-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbonila, alquil- sulfonila Cl-6, arilsulfonila, alquila Cl-6-amido, arilami- do, alquilamidocarbonila Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquila- mino Cl-6 ou cicloalquilamino C3-6 cada uma das quais é op- cionalmente substituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é arila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio ou oxo; ou
alquila Cl-6, arila, alcóxi Cl-6 ou alquilsulfoni- la Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é arila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio; ou
alquila Cl-6 opcionalmente substituída com hidróxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é arila substituído com al- quila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é arila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio ou oxo; ou
alquila Cl-6, arila, alcóxi Cl-6 ou alquilsulfoni- Ia Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio; ou
alquila Cl-6 opcionalmente substituída com hidróxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é fenila opcionalmente substituída com trifluormetila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais de metila ou etila, cada um dos quais é substituído com hidróxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Χχ é fenila substituído com um ou mais de metila ou etila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é fenila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, hidróxi, oxo ou carbóxi; ou alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloal- quiltio C3-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbonila, alquil- sulfonila Cl-6, arilsulfonila, C-l-p-alquila-amido, arilami- do, alquilamidocarbonila Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquila- mino Cl-6 Ou cicloalquilamino C3-6 cada uma das quais é op- cionalmente substituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de halogênio ou oxo; ou
alquila Cl-6, arila, alcóxi Cl-6 ou alquilsulfoni- la Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio ou oxo; ou
alquila Cl-6 ou alcóxi Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de hidróxi ou halo- gênio .
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heteroarila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é piridila opcionalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é piridila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é benzotienila opcionalmen- te substituída com um ou mais de oxo e alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é tienila opcionalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heterociclilalquila Cl-6 opcionalmente substituída com um ou mais substitu-ents sele- cionados a partir de
halogênio, hidróxi, oxo ou carbóxi; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alcóxi Cl-6, C3-6-ciclo- alcóxi, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcar- bonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, alquilamido Cl- 6, arilamido, alquilamidocarbonila C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquila C3-6, amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heterociclilalquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais substitu-ents sele- cionados a partir de
halogênio, hidróxi ou oxo; ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcar- bonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila.
alquila Cl-6mido, arilamido, alquilamidocarbonila C1-6, alquila C1-6mino, dialquilamino C1-6 ou cicloalquila- mino Cl-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Χχ é heterociclilalquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais substitu-ents sele- cionados a partir de
halogênio, hidróxi ou oxo; ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, alcóxi C1-6, alquilsulfonila C1-6 ou arilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heterociclila-C-1-β- alquila opcionalmente substituída com um ou mais substitu- ents selecionados a partir de
halogênio ou hidróxi; ou
alquila Cl-6, arila, ou alquilsulfonila Cl-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais ha- logênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é aralquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, hidróxi, oxo ou carbóxi; ou alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi Cl-6, C3-6-cicloalcóxi, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, C-1-β- alquiltio, ariltio, cicloalquila C3-6-tio, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbonila, alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, alquilamido Cl-6, arilamido, alquila Cl-6minocarbonila, al- quilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6 ou cicloalquila C3-6-, amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de carbóxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é aralquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, hidróxi ou oxo; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarboni- la C1-6, arilcarbonila, C-l-p-alquilsulfo-nila, arilsulfoni- la, alquilamido C1-6, arilamido, alquilamidocarbonila C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquilamino C1- 6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de carbóxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é aralquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, hidróxi ou oxo; ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, alcóxi C1-6, alquilsulfonila C1-6 ou arilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogê- nios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é aralquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio ou hidróxi; ou
alquila C1-6, arila, ou alquilsulfonila C1-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais ha- logênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é aralquila opcionalmente substituída com heterociclila, o qual é opcionalmente subs- tituído com um ou mais de carbóxi ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é aralquila opcionalmente substituída com piperidinila opcionalmente substituída com carbóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heteroaralquila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, oxo ou carbóxi; ou alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alcóxi Cl-6, C3-6-ciclo- alcóxi, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcar- bonila, alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, alquilamido Cl- 6, arilamido, alquilamidocarbonila Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6 ou cicloalquila C3-6, amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heteroaralquila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes se-lected de halogênio, hidróxi ou oxo; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcar- bonila, alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, alquilamido Cl- 6, arilamido, alquilamidocarbonila Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6 ou cicloalquilamino Cl-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é heteroaralquila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi ou oxo; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, alcóxi Cl-6, alquilsulfonila Cl-6 ou arilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogê- nios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Χχ é heteroaralquila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio ou hidróxi; ou
alquila Cl-6, arila, ou alquilsulfonila Cl-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais ha- logênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6-alquila Cl-6, arila, aral- quila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi Cl-6, C3-6-cicloalcóxi, C3,6-cicloalquila-Cl,6-alcóxi, ari- lóxi, heteroarilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl- 6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-cicloalcóxi Cl-6, ariltio, heteroariltio, arila-alquiltio Cl-6, heteroarilal- quiltio Cl-6, alquilcarbonila Cl-6, C3-6-cicloalquilcar- bonila, cicloalquila C3-6-alquilacarbonila Cl-6, arilcarbo- nila, heteroarilcarbonila, alquilsulfonila Cl-6, C3-6- cicloalquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl- 6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoila Cl- 6, di-(alquila Cl-6) sulfamoila, alcóxicarbonila Cl-6, C3-6- cicloalcóxicarbonila, cicloalquila C3-6-alcóxicarbonila Cl- 6, aminoalquila Cl-6, alquilamido alquila Cl-6 Cl-6, di- (alquila Cl-6)aminoalquila Cl-6, alquilamido Cl-6, cicloal- quilamido C3-6, cicloalquila C3-6-alquilamido Cl-6, arilami- do, alquilaminocarbonila Cl-6, cicloalquilamino Cl-6 carbo- nila, cicloalquila alquilamido C3-6carbonila Cl-6, di-(alquila Cl-6) amino-carbonila, di-(cicloalquila C3-6-alquila Cl- 6)aminocarbonila, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, ci- cloalquilamino Cl-6, cicloalquila C3-6-alquilamido Cl-6, di- (alquila Cl-6)amino, di-(cicloalquila C3-6)amino ou di- (cicloalquila C3-6-alquila Cl-6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, al- quila Cl-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila Cl-6, acetila ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6-alquila Cl-6, alcóxi Cl-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquila C3-6-alcóxi Cl-6, arilóxi, heteroarilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio Cl-6, ci- cloalquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-cicloalcóxi Cl-6, aril- tio, heteroariltio, arila-alquiltio C1-6, heteroarila- alquiltio C1-6, alquilcarbonila C1-6, C3-6-cicloalquil- carbonila, cicloalquila C3-6-alquilacarbonila C1-6, arilcar- bonila, heteroarilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, C3-6- cicloalquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila C1- 6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoila C1- 6, di-(alquila C1-6) sulfamoila, alcóxicarbonila C1-6, C3-6- cicloalcóxicarbonila, cicloalquila C3-6-alcóxicarbonila Cl- 6, aminoalquila C1-6, alquilamino alquila C1-6 C1-6, di- (alquila C1-6)aminoalquila C1-6, alquilamido C1-6, cicloal- quilamido C3-6, cicloalquila alquilamido C3-6 C1-6, arilami- do, alquilaminocarbonila C1-6, cicloalquilamino C1-6 carbo- nila, cicloalquila C3-6-alquilaminocarbonila C1-6, di- (alquila C1-6)aminocarbonila, di-(cicloalquila C3-6-Ci. 6-alquila) aminocarbonila, alquilamino C1-6, dial- quilamino C1-6, cicloalquilamino C1-6, cicloalquila C3-6- alquilamino C1-6, di-(alquila C1-6) amino, di-(C3,6-ciclo- alquila) amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi- alquila C1-6, acetila ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio ou hidróxi; ou
alquila C1-6, arila, aralquila, heteroarila, hete- roaralquila, heterociclila, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, ci- cloalquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio C1-6, arilti- o, heteroariltio, arila-alquiltio C1-6.
alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfo- nila C1-6, arilsulfonila, aminoalquila C1-6, alquilamino al- quila C1-6 C1-6, di-(alquila C1-6) aminoalquila C1-6, alqui- lamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonila C1-6, di- (alquila C1-6) aminocarbonila, alquilamino C1-6, dialquila- mino C1-6, cicloalquilamino C1-6, di-(alquila C1-6)amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, al- quila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila C1-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é alquila C1-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio ou hidróxi; ou
alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, ciclo- alquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio C1-6, ariltio, heteroariltio, arila-alquiltio C1-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, aminoal- quila C1-6, alquilamino alquila C1-6 C1-6, di-(alquila C1- 6)aminoalquila C1-6, alquilamido C1-6, arilamido, alquilami- docarbonila C1-6, di-(alquila C1-6)aminocarbonila, alquila- mino C1-6, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C1-6, di- (alquila C1-6)amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila C1- 6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hi- dróxi-alquila C1-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio ou hidróxi; ou
alquila Cl-6, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, ciclo- alquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio Cl-6, ariltio, heteroariltio, arila-alquiltio Cl-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbonila, alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, aminoal- quila Cl-6, alquilamino alquila Cl-6 Cl-6, di-(alquila Cl- 6)aminoalquila Cl-6, alquilamido Cl-6, arilamido, alquilami- docarbonila Cl-6, di-(alquila Cl-6)aminocarbonila, Cl-6- alquilamino, dialquilamino Cl-6, cicloalquilamino Cl-6, di- (alquila Cl-6)amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila Cl- 6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, ciano, hidróxi, hi- dróxi-alquila Cl-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila Cl-6, arila, heterociclila, alquilsulfoni- la Cl-6, alquiltio Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl- 6, cicloalquilamino Cl-6, di-(alquila Cl-6) amino ou di- (cicloalquila C3-6-alquila Cl-6) amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, al- quila Cl-6, hidróxi ou hidróxi-alquila Cl-6, Em outra moda- lidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é alquila Cl-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio ou hidróxi; ou
alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, ciclo- alquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio C1-6, arila-tio, heteroariltio, arila-alquiltio C1-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, aminoal- quila C1-6, alquilamino alquila C1-6 C1-6, di-(alquila C1- 6)aminoalquila C1-6, alquilamido C1-6, arilamido, alquila C1-6minocarbonila, di-(alquila C1-6)aminocarbonila, alquila- mino C1-6, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C1-6, di- (alquila C1-6) amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila C1- 6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hi- dróxi-alquila C1-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é alquila C1-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio C1-6, ariltio, heteroaril- tio, arila-alquiltio C1-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbo- nila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, aminoalquila C1- 6, alquilamino alquila C1-6 C1-6, di-(alquila C1-6) aminoal- quila C1-6, alquilamido C1-6, arilamido, alquilamidocarboni- la C1-6, di-(alquila C1-6)aminocarbonila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C1-6, di-(alquila C1-6) amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de ha- logênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila C1-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio Cl-6, ariltio, heteroaril- tio, arila-alquiltio Cl-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbo- nila, alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, cicloalquilamino Cl-6, ou di-(cicloalquila C3-6-alquila Cl-6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de ha- logênio, alquila Cl-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila Cl-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é C-l-p-alquila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila Cl-6, alquilsulfonila Cl-6, alquiltio Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, cicloalquilamino C3-6, di-(alquila Cl-6) amino ou di-(cicloalquila C3-6- alquila Cl-6) amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, hi- dróxi ou hidróxi-alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais de alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com arila, aralquila, heteroarila, hetero- aralquila, heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, hi- dróxi ou hidróxi-alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 substituído com arila opcionalmente substituída com um ou mais de halo- gênio, alquila Cl-6, hidróxi ou hidróxi-alquila Cl-6, Em ou- tra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 substituído com aralquila opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, al- quila Cl-6, hidróxi ou hidróxi-alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 substituído com heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, hidróxi ou hidróxi-alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 substituído com heteroaralquila opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, hidróxi ou hidróxi-alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 substituído com heterociclila, opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, hidróxi ou hidróxi-alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com heteroarila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 substituído com pirazolila. η Outra modalidade, a presente invenção con- cerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 subs- tituído com piridila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 substituído com tienila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é C-l-β-alquila opcional- mente substituída com um ou mais de heterociclila opcional- mente substituída com um ou mais alquila Cl-6, hidróxi ou hidróxi-alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais de morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila, cada uma das quais é opcio- nalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6, hidróxi ou hidróxi-alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais de morfolino, piperazino, pi- peridino ou pirrolidino.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 substituído com morfolino.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmen- te substituída com um ou mais de alquilsulfonila Cl-6, Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquila Cl-6 opcionalmente substituída com um ou mais de alquiltio C1-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é alquila C1-6 opcionalmen- te substituída com alquilamino C1-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é alquila C1-6 opcionalmen- te substituída com dialquilamino C1-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é alquila C1-6 opcionalmen- te substituída com di-(alquila C1-6)amino.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é alquila C1-6 opcionalmen- te substituída com di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6)amino.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é cicloalquila C3-6 opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes seleciona- dos a partir de
halogênio ou hidróxi; ou
alquila C1-6, alcóxi Cl-6, alquiltio C1-6, ciclo- alquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-C-p-alquiltio, arila-tio, heteroariltio, arila-alquiltio C1-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, aminoal- quila C1-6, alquilamino alquila C1-6 C1-6, di-(alquila Cl-6) aminoalquila C1-6, alquilamido C1-6, arilamido, C1-β- alquilaminocarbonila, di-(alquila C1-6)aminocarbonila, C1-5- alquilamino, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C1-6, di- (alquila C1-6)amino ou di-(cicloalquila C3-6-C1-6-alquil- amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi- alquila C1-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é cicloalquila C3-6 opcio- nalmente substituída com um ou mais substituintes seleciona- dos a partir de alquila C1-6, alquilsulfonila C1-6, alquil- tio C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, cicloalqui- lamino C3-6, di-(alquila C1-6) amino ou di-(cicloalquila C3- 6-alquila C1-6) amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, hi- dróxi ou hidróxi-alquila C1-6, Em outra modalidade, a pre- sente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquenila C2-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio ou hidróxi; ou
alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, ciclo- alquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-C^-alquiltio, arila-tio, heteroariltio, arila-alquiltio C1-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, aminoal- quila C1-6, alquilamino alquila C1-6 C1-6, di-(alquila C1-6) aminoalquila C1-6, alquilamido C1-6, arilamido, alquilamino- carbonila C1-6, di-(alquila C1-6) aminocarbonila, C1-6- alquilamino, dialquilamino C1-6, cicloalquilamino C1-6, di- (alquila C1-6) amino ou di-(cicloalquila C3-6-C1-6-alquila- mino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi- alquila C1-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é alquenila C2-6 opcional- mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila Cl-6, alquilsulfonila Cl-6, alquiltio Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, cicloalquilamino C3-6, di-(alquila Cl-6) amino ou di-(cicloalquila C3-6- alquila Cl-6) amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, hi- dróxi ou hidróxi-alquila Cl-6, Em outra modalidade, a pre- sente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é carbamoíla opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de halogênio ou hidróxi; ou
alquila Cl-6, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, ciclo- alquiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio Cl-6, arila-tio, heteroariltio, arila-alquiltio Cl-6, alquilcarbonila Cl-6, arilcarbonila, alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, aminoal- quila Cl-6, alquilamino alquila Cl-6 Cl-6, di-(alquila Cl- 6)aminoalquila Cl-6, alquilamido Cl-6, arilamido, alquilami- docarbonila Cl-6, di-(alquila Cl-6)aminocarbonila, alquila- mino Cl-6, dialquilamino Cl-6, cicloalquilamino Cl-6, di- (alquila Cl-6)amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila Cl-6) amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, ciano, hidróxi, hidróxi- alquila Cl-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Xi é carbamoíla opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de alquila Cl-6, alquilsulfonila Cl-6, alquiltio Cl-6, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, C3-6-cicloalquilamino, di-(alquila C1-6)amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila C1- 6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, hidróxi ou hidróxi- alquila C1-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é cicloalquila C3-6-alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio ou hidróxi; ou
alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, C1-6- cicloalquiltio, C1-6-cicloalquila-alquiltio C1-6, arila-tio, heteroariltio, arila-alquiltio C1-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, aminoal- quila C1-6, alquila C1-6mino-alquila C1-6, di-(alquila C1-6) aminoalquila C1-6, alquilamido C1-6, arilamido, alquilamino- carbonila C1-6, di-(alquila C1-6) aminocarbonila, alquilami- no C1-6, dialquilamino C1-6, C1-6-cicloalquilamino, di- (alquila C1-6) amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6) amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi- alquila C1-6 ou oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X1 é cicloalquila C3-6-alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila C1-6, alquilsulfonila C1-6, alquiltio C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, C1-6- cicloalquilamino, di-(alquila C1-6)amino ou di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, alquila Cl-6, hi- dróxi ou hi-dróxi-alquila Cl-6, Em outra modalidade, a pre- sente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é arileno opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes selecionados a partir de
halogênio ou
alquila Cl-6 opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é arileno opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é fenileno opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de halogênio ou
alquila Cl-6 opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é fenileno opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é fenileno opcionalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é fenileno.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é heteroarileno opcional- mente substituída com um ou mais substituintes se-lected de halogênio ou
alquila Cl-6 opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é heteroarileno opcional- mente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X2 é heteroarileno.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com um ou mais substituintes se- lecionados a partir de halogênio, peralometila, ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alcóxi Cl-6, al- quiltio Cl-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquil- sulfinila Cl-6, cicloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila Cl-6, C3-6-cicloalquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquil- sulfonila Cl-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquil- sulfamoíla Cl-6, di-(alquila Cl-6) sulfamoíla, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl- 6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com um ou mais substituintes se- lecionados a partir de
halogênio, peralometila, ou alquila Cl-6, cicloal- quila C3-6, alquiltio Cl-6, cicloalquiltio C3-6, peralome- tiltio, alquila Cl-6-sulfinila, cicloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila Cl-6, C3-6-cicloalquilsulfonila, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com halogênio, hidróxi ou amino; ou
alcóxi Cl-6, C3-6-cicloalcóxi, alquiltio Cl-6, ci- cloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, ci- cloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila Cl-6, C3-6-ciclo- alquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, a- rilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoíIa Cl-6, di-(alquila Cl-6)sulfamoíla, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, ou cicloalquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcio- nalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogê- nios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com halogênio, hidróxi ou amino.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com alcóxi Cl-6, cicloalcóxi C3- 6, alquiltio Cl-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, al- quilsulfinila Cl-6, C3-6-ciclo-alquilsulfinila, alquilsulfo- nila Cl-6, cicloalquilsulfonila C3-6, cicloalquila C3-6- alquilsulfonila Cl-6, arila-sulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoíIa Cl-6, di-(alquila Cl-6) sulfamoila, alqui- lamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, ou cicloalquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com alcóxi Cl-6, Cl-5-alquiltio, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, alquilsulfonila Cl-6, alquilsulfamoíIa Cl-6, di-(alquila Cl-6) sulfamoila, alqui- lamino Cl-6 ou dialquilamino Cl-6, cada uma das quais é op- cionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halo- gênios .
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com alquiltio Cl-6, peralometil- tio, alquilsulfinila Cl-6, alquilsulfonila Cl-6, Cl-6- alquilsulfamoíla, cada uma das quais é opcionalmente substi- tuída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com cicloalcóxi C3-6, cicloal- quiltio C3-6, cicloalquilsulfinila C3-6, C3-6-cicloalquil- sulfonila, cicloalquila C3-6-Cl-6-alquilsulfo-nila, arilsul- fonila, heteroarilsulfonila ou cicloalquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais al- quila C1-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com cicloalcóxi C3-6, cicloal- quiltio C3-6, C3-6cicloalquilsulfinila, C1-6-cicloalquilsul- fonila ou arilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com peralometila.
ciano ou carbóxi; ou
alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquil- tio C1-6, peralometiltio, C1-6-alquilsulfinila, alquilsulfo- nila C1-6, C1-6-alquilsulfamoíla, di-(alquila C1-6) sulfamo- íla, alquilamido C1-6 ou dialquilamino C1-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1- 6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com peralometila, ciano ou carbóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, peralometiltio, alquilsulfinila C1-6, alquilsulfonila C1-6, alquilsulfamoíla C1-6, di- (alquila C1-6) sulfamoíla, alquilamino C1-6 ou dialquilamino C1-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com alquila C1-6 ou alquenila C2- 6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com cicloalquila C3-6, C3-5- cicloalcóxi, C—cicloalquiltio, cicloalquilsulfinila C3-6, C3-6-cicloalquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, arila, heteroarila ou cicloalquilamino C1-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila cada um dos quais é substituído com cicloalquila C3-6, arila ou heteroarila cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios; Em outra modali- dade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila ou heteroarila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, peralometila, ou
alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-6, al- quiltio Cl-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, Cl-6- alquilsulfinila, cicloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila Cl-6, C3-6-cicloalquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquil- sulfonila Cl-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquil- sulfamoila Cl-6, di-(alquila Cl-6)sulfamoila, alquilamido Cl-6, dialquilamino Cl-6, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl- 6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de
halogênio, peralometila, ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alquiltio Cl-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquila Cl-6-sulfinila, cicloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila Cl-6, C3-6- cicloalquilsulfonila, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl- 6, Em outra modalidade, a presente invenção concerne compos- tos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com halogê- nio, hidróxi ou amino; ou
alcóxi Cl-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio Cl-6, ci- cloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, C3- 6-ciclo-alquilsulfinila, alquilsulfonila Cl-6, C3-6-ciclo- alquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, a- rila-sulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoíIa Cl-6, di-(alquila Cl-6)sulfamoila, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, ou cicloalquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcio- nalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogê- nios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com ha- logênio, hidróxi ou amino.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com ha- logênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com al- cóxi Cl-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio Cl-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, cicloalquilsul- finila Cl-6, alquilsulfonila Cl-6, cicloalquilsulfonila Cl-6, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, hete- roarilsulfonila, alquilsulfamoíIa Cl-6, di-(alquila Cl-6) sulfamoíla, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, ou ciclo- alquila C3-6-amino cada uma das quais é opcionalmente subs- tituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com al- cóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, alquilsulfonila Cl-6, alquilsulfamoíIa Cl-6, di- (alquila Cl-6)sulfamoíla, alquilamino Cl-6 ou dialquilamino Cl-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com al- quiltio Cl-6, peralometiltio, Cl-6-alquilsulfinila, alquil- sulfonila Cl-6, alquilsulfamoiIa Cl-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou ha- loqênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com ci- cloalcóxi C3-6, cicloalquiltio C3-6, C3-6-cicloalquilsul- finila, C3-6-cicloalquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquil- sulfonila Cl-6, arilsulfonila, hetero-arilsulfonila ou ci- cloalquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente subs- tituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com ci- cloalcóxi C3-6, cicloalquiltio C3-6, C3-6-cicloalquilsulfinila, C3-6-cicloalquilsulfonila ou arilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl- 6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com pe- ralometila, ciano ou carbóxi; ou
alquila Cl-6, C2. 6-alquenila, alcóxi Cl-6, al- quiltio Cl-6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, alquil- sulfonila Cl-6, alquilsulfamoíIa Cl-6, di-(alquila Cl-6) sulfamoíla, alquilamino Cl-6 ou dialquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com pe- ralometila, ciano ou carbóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com al- quila Cl-6, alquenila Cl-6, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, pe- ralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, alquilsulfonila Cl-6, alquilsulfamoíla Cl-6, di-(alquila Cl-6) sulfamoíla, alqui- lamino Cl-6 ou dialquilamino Cl-6 cada uma das quais é op- cionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halo- gênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com al- quila Cl-6 ou alquenila C2-6, cada uma das quais é opcional- mente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com ci- cloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, cicloalquila C3-6-tio, d.-6-cicloalquilsulfinila, d.-6-cicloalquilsulfonila, ciclo- alquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, heteroa- rilsulfonila, arila, heteroarila ou cicloalquilamino C3-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila substituído com ci- cloalquila C3-6, arila ou heteroarila cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou ha- logênios; Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é arila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de halogênio, peralometila, ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alcóxi Cl-6, al- quiltio Cl-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquil- sulfinila Cl-6, d.-6-cicloalquilsulfinila, alquilsulfonila Cl-6, d.-6-cicloalquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquil- sulfonila Cl-6, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquil- sulfamoíla Cl-6, di-(alquila Cl-6) sulfamoíla, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl- 6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído halo- gênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais de peralometila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído tri- fluormetila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com alquila Cl-6, o qual é opcionalmente substituído com um ou mais alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com cicloalquila C3-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com alquiltio Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com cicloalquiltio C3-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com peralometiltio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com alquilsulfinila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com cicloalquilsulfinila C3-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila substituído com metila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais de tienila, o qual é opcionalmen- te substituído com um ou mais alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é fenila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, peralometila, ou alquila Cl-6, cicloal- quila C3-6, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, cicloalquiltio C3- 6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, cicloalquilsulfini- Ia C3-6, alquilsulfonila Cl-6, C3-6-cicloalquilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, arilsulfonila, hete- roarilsulfonila, alquilsulfamoila Cl-6, di-(alquila Cl-6) sulfamoíla, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6 ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, peralometila, ou
alquila Cl-6, cicloalquila C3-6, alcóxi Cl-6, al- quiltio Cl-6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, cicloal- quilsulf inila C3-6, alquilsulfonila Cl-6, C3-6-cicloalquil- sulfonila, alquilamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6 ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, ou
alquila Cl-6, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl-6, alqui- lamino Cl-6, dialquilamino Cl-6, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6 ou halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de
halogênio, ou
alquila Cl-6 ou arila, cada uma das quais é opcio- nalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6 ou halo- gênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com halogênio, hidróxi ou amino; ou
alcóxi Cl-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio Cl-6, ci- cloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, ci- cloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila Cl-6, C3-6 cicloal- quilsulfonila, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, aril- sulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoíla Cl-6, di- (alquila Cl-6) sulfamoíla, alquilamino Cl-6.
dialquilamino Cl-6, ou Cl-6-cicloalquilamino cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais al- quila Cl-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com halogênio, hidróxi ou amino.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio C1-6, cicloal- quiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila C1-6, cicloal- quilsulfinila C3-6, alquilsulfonila C1-6, cicloalquilsulfo- nila C3-6, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, arilsul- fonila, heteroarila-sulfonila, alquilsulfamoíla C1-6, di- (alquila C1-6) sulfamoíla, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, ou cicloalquilamino C1-6 cada uma das quais é opcio- nalmente substituída com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, peralometiltio, alquilsul- finila C1-6, alquilsulfonila C1-6, alquilsulfamoíla C1-6, di-(alquila C1-6) sulfamoíla, alquilamino C1-6 ou dialquila- mino Cl-6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais C1-5-alquila ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com alquiltio C1-6, peralometiltio, alquila C1-6-sulfinila, alquilsulfonila C1-6, C1-6-alquilsulfamoíla, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1- 6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com cicloalcóxi C1-6, C1-6-cicloalquiltio, cicloalquilsulfi- nila C3-6, C1-6-cicloalquilsulfonila, C1-6-cicloalquila- alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, het-eroarilsulfonila ou C1-6-cicloalquilamino cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com cicloalcóxi C1-6, C1-6-cicloalquiltio, cicloalquilsulfi- nila C3-6, C1-6-cicloalquilsulfonila ou arilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais al- quila C1-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com peralometila, ciano ou carbóxi; ou
alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquil- tio C1-6, peralometiltio, alquilsulfinila C1-6, alquilsulfo- nila C1-6, alquilsulfamoíla C1-6, di-(alquila C1-6) sulfamo- íla, alquilamino C1-6 ou dialquilamino C1-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1- 6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com peralometila, ciano ou carbóxi. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com alquila Cl-6, alquenila C2-6, alcóxi Cl-6, alquiltio Cl- 6, peralometiltio, alquilsulfinila Cl-6, alquilsulfonila Cl- 6, Cl-6-alquilsulfamoila, di-(alquila Cl-6)sulfamoila, al- quilamino Cl-6 ou dialquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou ha- logênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com alquila Cl-6 ou alquenila C2-6, cada uma das quais é op- cionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halo- gênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com cicloalquila C3-6, cicloalcóxi C3-6, C3-6-cicloalquiltio, cicloalquilsulfinila C3-6, C3-6-cicloalquilsulfonila, ciclo- alquila C3-6-alquilsulfonila Cl-6, arila-sulfonila, heteroa- rilsulfonila, arila, heteroarila ou cicloalquilamino Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl-6 ou halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila substituído com cicloalquila C3-6, arila ou heteroarila cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Cl- 6 ou halogênios;
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é heteroarila. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é benzofuran opcionalmente substituída com um ou mais de alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é benzotiofeno opcionalmen- te substituída com um ou mais de alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é piridina opcionalmente substituída com um ou mais de arila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde X3 é tienila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de halogênio ou alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é arileno o qual é opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes seleciona- dos a partir de
halogênio; ou
alquila Cl-6, alcóxi Cl-6, arilóxi ou aralcóxi ca- da uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; ou
dois dos substituintes quando posicionados em po- sições adjacentes juntos com o átomos ao o qual eles são li- gados formar um ciclo carbônico de cinco membros.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno o qual é opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes seleciona- dos a partir de halogênio; ou
alquila C1-6, alcóxi C1-6, arilóxi ou aralcóxi ca- da uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; ou
dois dos substituintes quando posicionados em po- sições adjacentes juntos com o átomos ao o qual eles são li- gados formar um ciclo carbônico de cinco membros.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno onde dois dos substituintes posicionados em posições adjacentes juntos com o átomos ao o qual eles são ligados formar um ciclo carbôni- co de cinco membros.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é benzofuranila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno o qual é opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes seleciona- dos a partir de halogênio ou alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno o qual é opcio- nalmente substituído com halogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno o qual é opcio- nalmente substituído com um ou mais de alquila Cl-6 opcio- nalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno o qual é opcio- nalmente substituído com um ou mais de Cl-6-alc-óxi opcio- nalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno o qual é opcio- nalmente substituído com um ou mais de arilóxi opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno o qual é opcio- nalmente substituído com um ou mais de aralcóxi opcionalmen- te substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno o qual é opcio- nalmente substituído com metila.
Em outra modalidade , a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Ar é fenileno.
Em outra modalidade , a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Y1 é S.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Y1 é 0.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Y2 é 0.
Em outra modalidade , a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Y2 é S.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Y2 é CH2.
Em outra modalidade , a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde η é 1. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde η é 2. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Rl é hidrogênio ou um substi- tuinte selecionado a partir de alquila Cl-6, aralquila, al- cóxi Cl-6, arilóxi, aralcóxi cada uma das quais é opcional- mente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Rl é hidrogênio ou um substi- tuinte selecionado a partir de C-l-p-alquila, alcóxi Cl-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Rl é hidrogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Rl é metila ou etila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde Rl é metóxi ou etóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde R2 é hidrogênio ou alquila Cl-6.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde R2 é hidrogênio.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula (I) onde R2 é metila ou etila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde alquila é metila ou etila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde alquenila é vinila ou 1- propenila. Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde alquinila é 1-propinila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde alceninila é l-pentene-4-ine.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde alcóxi é metóxi, etóxi, isopro- póxi ou ciclopropóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde arila é fenila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde arileno é fenileno.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde halogênio é bromo, flúor ou clo- ro.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde peralometila é trifluormetila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde peralometóxi é trifluormetóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde heteroarila é furila ou tienila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde heteroarila é pirazolila, pirro- lila ou piridila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde heteroarila é benzofurila ou benzotienila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde heterociclila é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde heteroarileno é tienilene.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde aralquila é benzila.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde arilóxi é fenóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I onde aralcóxi é benzilóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I o qual são agonista de PPARõs.
Em outra modalidade, a presente invenção concerne compostos de fórmula I o qual são agonistas seletivos de PPARõs.
Exemplos de compostos da invenção são:
Ácido (E) -[2-Metil-4- [3-fenil-3- [4-(feniletinil) fenil]alilsulfanil]fenóxi]acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4- [3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil ]fenil]-3-fenilaliloxi]fenóxi]acético;
Ácido (Z)- [2-Metil-4-[3- (4-metilfenil) -3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-fenóxi]acético;
Ácido (E)- [2-Meti1-4- [3-[4-[3-(pirazol-l-il)prop- 1-inil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)-aliloxi]-fenóxi] acé- tico;
Ácido (E)- [2-Metil-4-[3-[4-(piridin-2-iletinil) fe- nil] -3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi]-fenóxi]acético;
Ácido (Z)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-(4-metilfeni- letinil) fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]-acético; Ácido (E)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-(3,3-dimetil- butinil)fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(dimetilamino) propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E)- [4- [3- (4-Clorofenil)-3-[4-(piridin-2- iletinil)fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido (E)- [4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(metilsulfanil) propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[(piridin-2-il) etinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-(Dimetilamino)propinil)fenil] - 3- (4'-fluorfenil) aliloxi] -2-metil-fenóxi] acético;
Ácido (E)-[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(pirazol-1- il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(pirrolidin- 1-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(pirazol-1- il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4- [3- [4-(5-metiltiofen-2-il)fenil]- 3-[4-[3-(morfolin-4-il)propinil]-fenil]aliloxi] fenóxi] acé- tico;
Ácido (Z) -[2-Metil-4- [3- (4-metilfenil)-3-[4-(piridin- 2-iletinil)fenil]aliloxi]fenóxi]acético;
Ácido (Z)- [2-Metil-4- [3- (4-metilfenil)-3-[4-(3- pirazol-l-ilpropinil)fenil]aliloxi]fenóxi]-acético;
Ácido (E)-[2-Metil-4- [3 - [4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi]-fenóxi] acético;
Ácido (E) - [4-[3-[4-[3-(4-Hidroxipiperidin-l-il) pro- pinil] fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi]-2-metilfenoxi] acético;
Ácido (E)- [2-Metil-4- [3- [4 - [3- (N,N-dimetilamino) propinil] fenil]-3- (4-trifluormetilfenil)-aliloxi] fenóxi] acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3- [4- [ (5-metiltiofen-2-il) etinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)-aliloxi] fenóxi] acético;
Ácido (E)- [2-Metil-4- [3- [4-(5-metiltiofen-2-il) fenil] - 3-[4-[3-(pirrolidin-l-il)propinil]fenil]-aliloxi] fe- nóxi] acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo [b] furan-5- il)-3-[4-(3-(pirrolidin-l-il) propinil)fenil]-aliloxi] fenó- xi] acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo [b] furan-5- il)-3-[4-(3-(morfolin-4-il) propinil)fenil]-aliloxi ] fenóxi] acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo [b] furan-5- il)-3-[4-(3-(dimetilamino) propinil) fenil]-aliloxi] fenóxi] acético;
Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-[N- (2-Hidroxiethil)-N-meti- lamino] propinil]fenil]-3-(2-metilbenzo[b]-furan-5-il) ali- loxi] -2-metilfenoxi]acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3- [4- [3-(pirrolidin-l-il) propinil] fenil]-3- (4-trifluormetilfenil) aliloxi] -fenóxi] acético;
Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (Z)-[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-(2-metil- 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-5-iletinil) fenil]-aliloxi]-2-metil- fenoxi] acético;
Ácido(E)-[2-Meti1-4- [3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil] fenil]-3-(6-fenilpiridin-3-il)aliloxi]-fenóxi]acético;
Ácido(E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(N-ciclopro- pilamino) propinil] fenil] aliloxi] -2-inetil-fenóxi] acético;
Ácido (E)-[2-Metil-4- [3-[4-[3- (pirazol-l-il) pro- pinil] fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)aliloxi]-fenóxi] acéti- co;
Ácido (E)-[2-Metil-4- [3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil]fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)aliloxi] fenóxi] acéti- co;
Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-(4-Hidroxipiperidin-l-il) pro- pinil] fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)aliloxi]-2-metilfenoxi] acético;
Ácido (E) - [4-[3-[4-[3-(Ν,Ν-Dimetilamino) propinil] fenil] -3-(3-trifluormetilfenil)aliloxi]-2-metilfenoxi] acé- tico;
Ácido (Z) -[4-[3-(4-Ciclopropilfeni1)-3-[4-[3-(mor- folin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido (Z)-[4-[3-(4-Ciclopropilfenil)-3-[4-[3-(N,N- dimetilamino)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido (E)- [2-Metil-4-[3-(4-metilsulfanilfenil)-3- [4-[3-(morfolin-4-il)propinil]fenil]-aliloxi]fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4- [3- (4-metilsulfinilafenil)-3- [4-[3-(morfolin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-fenóxi]acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3- [4- [ (5-metiltiofen-2-il) etinil]fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)-aliloxi] fenóxi] acé- tico;
Ácido (Z) -[4-[3- (4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(N,N- dimetilamino)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(4-metiIpi- perazin-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi] acético;
Ácido (E)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-(3-[N-(2-hidro- xietil) -N-metilamino] propinil] fenil] -aliloxi] -2-metilfenoxi] acético;
Ácido (E)-[4-[3- (4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(4-hidroxi- piperidin-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi] acético;
Ácido (E)- [2-Metil-4-[3-(4-metilsulfanilfenil)-3- [4- [3- (pirazol-l-il) propinil] fenil] aliloxi] -fenóxi] acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-[4-(hidroxi- metil) piperidin-l-il]propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi] acético;
Ácido (Z)- [4- [3- (4-terc-Butilfenil)—3—[4—[3—(4— hidroxipiperidin-l-il) propinil] fenil] aliloxi] -2-metilfenoxi] acético;
Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-[N-(2- hidroxiethil) -N-metilamino] propinil] fenil] -aliloxi] -2-metil- fenoxi] acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(pirazol- 1-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Ciclopropilsulfanilfeni1)-3- [4- [3-(morfolin-4-il) propinil] fenil] aliloxi]-2-metilfenoxi] acético;
Ácido (E) -[4-[3-(4-Ciclopropilsulfanilfenil)-3-[4- [3- (N, N-dimetilamino) propinil] fenil] aliloxi] -2-metilfenoxi] acético;
Ácido (E)- [4- [3-(4-Ciclopropilsulfinilafenil)-3- [4-[3-(morfolin-4-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi] acético;
Ácido (E) -[2-Metil-4-[ [3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil] fenil] -3- [4- (trifluormetilsulfanil)-fenil] aliloxi] fenóxi] acético;
Ácido (E)- [4- [3- [4-[3-(4-Hidroxipiperidin-l-il) propinil] fenil] -3- [4- (trifluormetilsulfanil) -fenil] aliloxi] - 2-metilfenoxi]acético;
Ácido (E) -[4-[3-[4-(Metilsulfinila)fenil]-3-[4-[3- (pirazol-l-il) propinil] fenil] aliloxi] -2-metil-fenóxi] acéti- co ;
Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-(4-Hidroxipiperidin-l-il) pro- pinil] fenil] -3- [4- (metilsulfanil) fenil] -aliloxi] -2-metilfenoxi] acético;
Ácido (Z)- [4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[4-(hidro- ximetil) feniletinil] fenil] aliloxi] -2-metilfenoxi] acético;
Ácido (E)- [4-[3-(4-Bromofenil)-3-[4-[3-(morfoiin- 4-il) propinil] fenil] aliloxi] -2-metil-fenóxi] acético;
Ácido (E) - [4-[3-(4-Bromofenil)-3-[4-[3-(4-hidroxi- piperidin-l-il)propinil]fenil] aliloxi]-2-metil-fenóxi] acé- tico;
Ácido (E)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenil]-propiônico;
Ácido {4- [(Z)-3-(4-Flúor-fenil)-3-(4-feniletinil- fenil) -aliloxi]-2-metil-fenóxi}-acético;
Ácido (4- { (E) -3-[4-(3-Dimetilamino-prop-l-inil) - fenil]-3-fenil-aliloxi}-2-metil-fenóxi)-acético;
Ácido (4- { (Z) -3-[4-(3-Dimetilamino-prop-l-inil)- fenil]-3-fenil-aliloxi}-2-metil-fenóxi)-acético;
Ácido (2-Metil-4- { (Z)-3-[4-(3-morfolin-4-il-prop- 1-inil) -fenil]-3-fenil-aliloxi}-fenóxi)-acético;
Ácido {2-Metil-4-[(Z)-3-fenil-3-(4-piridin-2-iletinil- fenil)-aliloxi]-fenóxi}-acético;
Ácido {2-Metil-4-[(E)-3-fenil-3-(4-piridin-2-iletinil- fenil)-aliloxi]-fenóxi}-acético;
ou um sal do mesmo com um ácido ou base farmaceu- ticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quais- quer formas tautoméricas.
Outros exemplos de compostos da invenção são:
Ácido (E) -[4-[3-(4-Bromofenil)-3-[4-[4-(hidroximetil) feniletinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
Ácido (E) -1-[4-[4-[1-(4-Bromofenil)-3-[4-(carboxi- metóxi) -3-metilfenoxi]propenil]-feniletinil] benzil] piperi- dina-4-carboxílico;
Ácido (Z)- [4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(morfoiin- 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético; Ácido (E)- [2-Metil -4-[3- (4-metilfenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-fenóxi]acético;
Ácido (Z)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfoIin- 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético;
(E)-[2-Metil-4- [3- [4-[3-(morfolin-4-il)propinil] fenil]-3-(4-trifluormetilfenil) -aliloxi] fenóxi] acetato de metila;
Ácido (Z)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfoiin- 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenil]-propiônico;
Ácido (Z) -[2-Metil-4-[3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil] fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi]-fenóxi] acéti- co;
Ácido (Z) -[4-[3-(Benzo[b]tiofen-2-il)-3-[4-[4-(tri- fluormetilfenil) etinil] fenil] aliloxi] -2-metilf enoxi ] acético;
Ácido (E) -[7-[3-[4-[3- (Morfolin-4-il)propinil] fe- nil] -3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi]-benzo[b]furan-4- il]oxiacético; ou
um sal do mesmo com um ácido ou base farmaceutica- mente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de i- sômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
A presente invenção também abrange sal farmaceuti- camente aceitáveis dos presentes compostos. Tais sais inclu- em sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis, sais metáli- cos farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio e amônio alquilado. Sais de adição ácida incluem sais de ácidos inor- gânicos assim como ácidos orgânicos. Exemplos representati- vos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos clorídri- co, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, e similares. Exemplos representativos de ácidos orgânicos ade- quados incluem fórmico, acético, tricloroacético, trifluora- cético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, o- xálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosul- fônico, etanesulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bis- metileno salicílico, etanedisulfônico, glucônico, citracôni- co, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p- aminobenzóico, glutâmico, benzenosulfônico, ácido p- toluenosulfônicos, sulfatos, nitratos, fosfatos, perclora- tos, boratos, acetatos, benzoatos, hidróxi-naftoatos, glice- rofosfatos, cetoglutaratos e similares. Outros exemplos de sais de adição ácida inorgânicos ou orgânicos farmaceutica- mente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitá- veis listados em J. Pharm. Sei. 1977. 66. 2. o qual são in- corporados aqui por referência. Exemplos de sais metálicos incluem sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, zinco, cálcio e similares. Exemplos de aminas e aminas orgânicas incluem amônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, e- tilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrame- thilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, me- glumina, etilenediamina, colina, Ν,N'-dibenziletilenediamina, N-benzilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina e si- milares. Exemplos de amino ácidos catiônicos incluem lisina, arginina, histidina e similares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são prepara- dos reagindo-se o composto de fórmula I com 1 a 4 equivalen- tes de um base tal como hidróxido de sódio, metóxido de só- dio, hidreto de sódio, t-botóxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e similares, em solventes como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol etc. Uma mistura de solventes pode ser usada. Bases Orgâni- cas como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina e seus derivados etc. podem também ser usadas. Alternativa- mente, sais de adição ácida onde quer que sejam aplicáveis são preparados por tratamento com ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúri- co, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfônico, ácido metano- sulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, áci- do salicílico, ácido hidróxinaftóico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzeno- sulfônico, ácido tartárico e similares em solventes como a- cetato de etila, éter, alcoóis, acetona, THF, dioxano etc. A mistura de solventes também podem ser usadas.
Os estereoisômeros dos compostos formando parte dessa invenção podem ser preparados usando-se reagentes em suas únicas formas enantioméricas no processo onde quer que possível ou conduzindo-se a reação na presença de reagentes ou catalisadores em suas únicas formas enantioméricas ou re- solvendo-se a mistura de estereoisômeros por métodos conven- cionais. Alguns dos métodos preferidos incluem uso de micro- biana resolução, enzimática resolução, resolvendo os sais diasteroisoméricos formados com ácidos quirais tais como á- cido mandélico, ácido camforsulfônico, ácido tartárico, áci- do lático, e similares onde quer que sejam aplicáveis ou ba- ses quirais tal como brucina, (R)-ou (S)-feniletilamina, al- calóides de cincona e seu derivados e similares. Métodos u- sados comumente são compilados por Jaques et al em xxEnantio- mers, Racemates e Resolution" (Wilei Interscience, 1981). Mais especificamente o composto de fórmula I pode ser con- vertido a uma mistura 1:1 de amidas diasteroisoméricas tra- tando com aminas quirais, aminoácidos, aminoalcoóis deriva- dos de aminoácidos; condições reacionais convencional podem ser empregadas para converter ácido em uma amida; os diaste- roisômeros pode ser separadas tanto por cristalização fra- cionada ou cromatografia e o estereoisômeros de composto de fórmula I pode ser preparado hidrolizando a amida diasteroi- somérica puro.
Diversos polimorofos de composto de fórmula geral I que formam parte dessa invenção podem ser preparados por cristalização de composto de fórmula I sob diferentes condi- ções, por exemplo, usando diferentes solventes commonli usa- dos ou suas misturas para recristalização; cristalizações em diferentes temperaturas; diversos modos de resfriamento, va- riando de cristalização de duração de resfriamento muito rá- pido a muito lento. Polimorofos pode também ser obtido por heating ou a fusão o composto seguido por gradual ou rápido resfriar. A presença de polimorofos pode ser determinada por espectroscopia RNM de sonda sólida, espectroscopia IV, calo- rimetria de varredura diferencial, difração de raios X de pó ou tais outros técnicas. Os compostos da presente invenção podem formar solvatos com solventes padrão de baixo peso mo- lecular usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Tais solvatos são também contemplados como es- tando no escopo da presente invenção. Exemplos de solvatos são o hidratos, os quais os presentes compostos são capazes de formar.
A invenção também abrange pró-fármacos dos presen- tes compostos, o qual em administração passam por conversão química por processos metabólicos antes de se tornar substâ- nicas farmacológicas ativas. Em geral, tais pró-fármacos se- rão derivados funcionais dos presentes compostos, o qual são prontamente conversíveis in vivo no composto necessário da fórmula (I). Os procedimentos convencionais para a seleção e preparo de derivados de pró-fármaco adequados são descrito, por exemplo, em "Design of Pro-drugs", ed. H. Bundgaard, El- sevier, 1985.
A invenção também abrange ativa metabólitos dos presentes compostos. A invenção também se refere a composi- ções farmacêuticas compreendendo, como um ingredientes ati- vo, pelo menos um composto da fórmula I ou qualquer isômero ótico ou geométrico ou forma tautomérica do mesmo incluindo misturas desses ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuti- camente aceitáveis.
A invenção também fornece novos compostos da fór- mula I para uso em terapia. Em um aspecto, a presente inven- ção fornece novos compostos ou sal farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo que são úteis como ativadores de PPAR-δ.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece no- vos compostos que melhoram a salda energética mitocondrial.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece no- vas composições farmacêuticas compreendendo um veiculo far- maceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outro as- pecto, a presente invenção se refere a um método de tratar e/ou evitar Diabetes Tipo I ou tipo II.
Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos da fórmula geral I ou sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de Diabetes Tipo I ou tipo II.
Em um outro aspecto, os presentes compostos são úteis para o tratamento e/ou prevenção de IGT.
Em um outro aspecto, os presentes compostos são úteis para o tratamento e/ou prevenção de diabetes tipo 2.
Em um outro aspecto, os presentes compostos são úteis para o retardo ou prevenção da progressão de IGT a diabetes tipo 2.
Em um outro aspecto, os presentes compostos são úteis para o retardo ou prevenção da progressão de diabetes tipo 2 não-insulino dependente a diabetes tipo 2 insulino dependente. Em um outro aspecto, os presentes compostos são úteis como composições farmacêuticas tendo efeitos de redu- ção colesterol e/ou da glicose.
Em um outro aspecto, os presentes compostos redu- zem níveis sangüíneos de glicose e triglicerídeo.
Em um outro aspecto, os presentes compostos são úteis no aumento da sensibilidade à insulina.
Em outro aspecto, os presentes compostos são co- lesterol e/ou a redução da glicose e são de acordo comli Ci- teis no tratamento de doenças tal como diabetes tipo 2, dis- lipide-mia, sindrome X (incluindo a sindrome metabólica, ou seja, tolerância à glicose diminuída, resistência à insuli- na, hipertrigliceridemia e/ou obesidade), doenças cardiovas- culares (incluindo arterosclerose) e hipercolesteremia.
Em outro aspecto, os presentes compostos reduzem níveis sangüíneos de glicose e triglicerídeo e são de acordo comli úteis para o tratamento e/ou prevenção de ailments e disorders tal como diabetes e/ou obesidade.
Em ainda outro aspecto, os presentes compostos são úteis para o tratamento e/ou prophilaxis de resistência à insulina (diabetes tipo 2) , tolerância à glicose diminuída, dislipidemia, disorders relativos a Sindrome X tal como hi- pertenSiOn, obesidade, resistência à insulina, hipergli- cemia, arteriosclerose, arterosclerose, hiperlipidemia, a doença coronariana arterial, isquemia miocárdica e outros distúrbios cardiovasculares.
Em ainda outro aspecto, os presentes compostos são úteis para o tratamento e/ou prophilaxis de doenças ou com- plicações relativos à arteriosclerose tal como a doença co- ronariana arteriais, doenças cardíacas coronarianas, ataque cardíaco, enfarto miocárdico, enfarto coronariano, ataque transiente isquêmico (TIA) ou AVC.
Em ainda outro aspecto, os presentes compostos são eficazes na diminuição de apoptose em células mamíferas tal como células beta de ilhotas de Langerhans. Em ainda outro aspecto, os presentes compostos são úteis para o tratamento de certas doenças renais incluindo glomerulonefrite, glome- rulosclerose, sindrome nefrótica, nefrosclerose hipertensi- va.
Em ainda outro aspecto, os presentes compostos po- de também ser úteis para melhorar funções cognitivas em de- raencia, tratar complicações diabéticas, psoriase, sindrome de ovário policistico (PCOS) e prevenção e tratamento de perda óssea, por exemplo, osteoporose.
Em ainda outro aspecto, o invenção também se refe- re ao uso dos presentes compostos, os quais após administra- ção reduzem o bio-marcadores de arteriosclerose como, mas não limitado a, proteína c-reativa (CRP), TNFa e IL-6.
Os presentes compostos podem também ser adminis- trados em combinação com uma ou mais substânicas farmacolo- gicamente ativas, por exemplo, selecionados a partir de a- gente antiobesidades, antidiabéticos, agentes anti- hipertensivos, agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações resultante de ou associada com diabetes e agen- tes para o tratamento e/ou prevenção de complicações e di- sorders resultante de ou associada com obesidade.
Assim, em um outro aspecto da invenção os presen- tes compostos pode ser administrados em combinação com um ou mais agente antiobesidades ou agentes reguladores de apeti- te. Tais agentes pode ser selecionados do grupo consistindo de agonistas de CART (transcrito regulado por cocaína e an- fetamina), antagonistas de NPI (neuropeptídeo I), agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, TNF (fa- tor de necrose tumoral) agonistas, agonistas de CRF (fator de liberação de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de ligação fator de liberação de corticotropina) , agonistas de urocortina, agonistas de β3, agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócito).
Antagonistas de MCH (hormônio de concentração de melanócito), agonistas de CCK (colecistoquinina) , inibidores de reabasorção de serotonina, inibidores de reabasorção de serotonina e noradrenalina, mistura de serotonina e compos- tos noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonis- tas de bombesina, antagonistas de galanin, hormônio do cres- cimento, compostos liberadores de hormônio do crescimento, TRH (hormônio de liberação de tireotropina) agonistas, modu- ladores de UCP 2 ou 3 (proteína 2 ou 3 desacopladora) , ago- nistas de leptina, agonistas de DO (bromocriptina, doprexi- na), inibidores de lipase/amilase, moduladores de RXR (re- ceptor de retinóide X) ou agonistas de TR β.
Em uma modalidade da invenção o agente antiobesi- dade é leptina.
Em outra modalidade o agente antiobesidade é de- xanfetamina ou anfetamina.
Em outra modalidade o agente antiobesidade é fen- fluramina ou dexfenfluramina.
Em ainda outra modalidade o agente antiobesidade é sibutramina.
Em uma outra modalidade o agente antiobesidade é orlistat. Em outra modalidade o agente antiobesidade é ma- zindol ou fentermina.
Adequado antidiabéticos compreendem insulina, de- rivados GLP-I (glucagon como peptídeo-1) tal como aqueles divulgada em WO 98/08871 a Novo Nordisk A/S, o qual é incor- porado aqui por referência assim como agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos prefe- rivelmente compreendem sulfoniluréias, biguanidas, megliti- nidas, inibidores de glucosidase, antagonistas de glucagon tal como aquelas divulgada em WO 99/01423 a Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc, agonistas de GLP-1, abrido- res do canal de potássio tal como aqueles divulgada em WO 97/26265 e WO 99/03861 a Novo Nordisk A/S o qual são incor- poradas aqui por referência, inibidores de DPP-IV (dipepti- dil peptidase-IV), inibidores de enzimas hepáticas envolvi- das em estimulo de gluconeogenese e/ou glicogenose, modula- dores de abasorção de glicose, compostos modificando o meta- bolismo de lipidio tal como agentes anti-hiperlipidêmico e agentes antilipidêmico como inibidores de HMG CoA (estati- nas) , compostos para a redução de ingesta de alimento, ago- nistas de RXR e agentes que atuam no canal de potássio ATP- dependente das células β.
Em uma modalidade da invenção os presentes compos- tos são administrados em combinação com insulina.
Em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados em combinação com um sulfoniluréia, por exem- plo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glicazida. Em outra modalidade os presentes compostos são ad- ministrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.
Em ainda outra modalidade os presentes compostos são administrados em combinação com uma meglitinida, por e- xemplo, repaglinida ou senaglinida.
Em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor de a- glucosidase, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em outra modalidade os presentes compostos são ad- ministrados em combinação com um agente atuante no canal de potássio ATP-dependente das células β, por exemplo, tolbuta- mida, glibenclamida, glipizida, glicazida ou repaglinida.
Além disso, os presentes compostos podem ser admi- nistrados em combinação com nateglinida.
Em ainda outra modalidade os presentes compostos são administrados em combinação com um agente anti- hiperlipidêmico ou agente antilipidêmico, por exemplo, co- lestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozila, fenofi- brato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156. LI-518674. LI- 519818. MK-767. Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, cerivastina, acipimox, ezetimibe probucol, dextrotiroxina ou ácido nicotinico.
Em ainda outra modalidade os presentes compostos são administrados em combinação com um tiazolidinediona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona ou rosigli- tazona. Em uma outra modalidade os presentes compostos são administrados em combinação com mais do que um dos compostos supracitados, por exemplo, em combinação com um sulfoni- luréia e metformina, um sulfoniluréia e acarbose, repaglini- da e metformina, insulina e um sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina, insulina e lovastatina, etc.
Além disso, os presentes compostos podem ser admi- nistrados em combinação com um ou mais anti-hipertensive a- gentes. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são β- bloqueadores tal como alprenolol, atenolol, timolol, pindo- lol, propranolol e metoprolol, ACE (angiotensin contersão de enzima) inibidores tal como benazeprila, captoprila, enala- prila, fosinoprila, lisinoprila, quinaprila e ramiprila, cálcio channel blockers tal como nifedipina, felodipina, ni- cardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamila, e α-bloqueadores tal como doxazosina, urapidila, prazosina e terazosina. Ainda referência pode ser feita a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Deveria ser entendido que qualquer combinação ade- quada dos compostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos supracitados e opcionalmente uma ou mais ainda substânicas farmacologicamente ativas são considerados como estando no escopo da presente invenção.
A presente invenção também se refere a um processo para o preparo dos novos compostos acima referidos, seus de- rivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus este- reoisômeros, seus polimorofos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Composições Farmacêuticas Os compostos da invenção podem ser administrados ou em combinação com veículos ou excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, em tanto doses únicas ou múltiplas. A com- posição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser for- mulada com veículos farmaceuticamente aceitáveie ou diluen- tes assim como quaisquer outros adjuvantes e excipientes co- nhecidos de acordo com técnicas convencionais tal como aque- las divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Gennaro, Ed, Mack Publishing Co, Eas- ton, PA, 1995. As composições podem aparecer em formas con- vencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, aerossóis, soluções, suspensões ou topical aplicaçãos. Composições tí- picas incluem um composto de fórmula I ou um farmaceutica- mente aceitável ácido a adição sal do mesmo, associada com um farmaceuticamente aceitável excipiente o qual pode ser um veículo ou um diluente ou ser diluído por um veículo, ou en- volvido em um veículo o qual pode ser na forma de uma cápsu- la, sachê, papel ou outros recipientes. Na produção das com- posições, técnicas convencionais para o preparo de composi- ções farmacêuticas podem ser usadas, por exemplo, o composto ativo will usualli ser misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou envolvido por em um veículo o qual pode ser da forma de uma ampola, cápsula, sachê, papel, ou outros container. Quando o veículo serve como um diluente, pode ser material sólido, semi-sólido, ou líquido o qual atua como um veículo, excipiente, ou médium para o composto ativo. 0 com- posto ativo pode ser absorvido em um recipiente sólido gra- nular, por exemplo, em um sachê. Alguns exemplos de veículos adequadas são água, soluções salinas, alcoóis, polietileno glicols, óleo de ricino poliidroxietoxilado, óleo de amendo- im, óleo de oliva, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gela- tina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico ou alquila éte- res de celulose reduzidos, ácido silicico, ácido graxos, a- minas de ácido graxo, monoglicerideos e diglicerideos de á- cido graxo, pentaerithritol ácido graxo ésteres, polióxieti- leno, hidróximetilcelulose e polivinilpirrolidone. Similar- li, o veiculo ou diluente pode incluem qualquer material de liberação controlada conhecida na técnica, tal como monoes- tearato de glicerila ou distearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. As formulações podem também incluir agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, conservantes, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes. As formulações da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, controlada, ou retardada dos in- gredientes ativos após administração ao paciente empregando- se procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições farmacêuticas podem ser esteriliza- das e misturadas, se desejados, com agentes auxiliares, e- mulsificantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tam- pões e/ou colouring substânicas e similares, o qual não pre- judicialmente reagir com os compostos ativos.
A via de administração pode ser qualquer via, a qual efetivamente transporte o composto ativo ao local de ação adequado ou desejado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmica ou parenteral, por exemplo, retal, depot, sub- cutânea, intravenosa, intra-uretral, intramuscular, intrana- sal, solução oftálmica ou um ungüento, a via oral sendo pre- ferida. Se um veiculo sólido é usado para administração o- ral, o preparo pode ser comprimido, posicionado em uma cáp- sula de gelatina dura, em pó ou forma de pelet ou pode ser na forma de uma pastilha ou drops. Se um veiculo liquido é usado, o preparo pode ser na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia ou líquidos estéreis injetáveis tal como uma suspensão líquida aquosa ou não-aquosa ou solu- ção. Para administração nasal, o preparo pode conter um com- posto de fórmula I dissolvidos ou suspensos em um veículo líquido, em particular um aquoso veículo, para aplicação ae- rosol. O veículo pode conter aditivos tais como agentes so- lubilizantes, por exemplo, propileno glicol, tensoativos, promotores de adsorção tal como lecitina (fosfatidilcolina) ou ciclodextrina, ou conservantes tal como parabenos. Para aplicação parenteral, particularmente adequadas são as solu- ções injetáveis ou suspensões, preferivelmente soluções a- quosas com o composto ativo dissolvido em óleo de rícino po- lidroxilado.
Comprimidos, drágeas, ou cápsulas tendo talco e/ou um veículo ou ligante de carboidrato ou similares são parti- cularmente adequados para aplicação oral. Veículos preferí- veis para comprimidos, drágeas, ou cápsulas incluem lactose, amido de milho, e/ou amido de batata. Um xarope ou elixir pode ser usado em casos onde um veículo adoçado possa ser empregado.
Um comprimido típico o qual pode ser preparado por técnicas de compressão convencionais pode conter:
Centro:
Composto ativo (como composto livre ou sal do 5 mg mesmo)
Dióxido de silicone coloidal (Aerosil) 1,5 mg
Celulose, microcrist. (Avicel) 70 mg
Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Magnésio estearato Ad.
Revestimento:
HPMC approx. 9 mg
*Miwacett 9-40 T approx. 0,9 mg
*Monoclicerídeo acrilado usado como plastificante para revestimento de filme
Se desejado, a composição farmacêutica da invenção pode compreender o composto de fórmula (I) em combinação com ainda substânicas farmacologicamente ativas tal como aquelas descritas anteriormente. Os compostos da invenção podem ser administrados a um mamífero, especialmente um ser humano em necessidade de tal tratamento, prevenção, eliminação, alívio ou melhora de doenças relativas à regulação de açúcar san- güíneo.
Tais mamíferos incluem também animais, tanto ani- mais domésticos, por exemplo, animais domésticos, e animais não-domésticos tal como os selvagens. Os compostos da inven- ção são eficazes durante uma ampla faixa de dosagem. Um do- sagem oral típica é na faixa de aproximadamente 0,001 a a- proximadamente 100 mg/kg peso corporal por dia, preferível- mente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg pe- so corporal por dia, e mais preferida de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal por dia admi- nistrado em um ou mais dosagens tal como 1 a 3 dosagens. A dosagem exata dependerá em a freqüência e modo de adminis- tração, o sexo, idade, peso e a condição geral do indivíduo tratado, a natureza e severidade da condição tratada e quaisquer doenças concomitantes como sendo tratadas e outros fatores evidentes àqueles versados na técnica.
As formulações podem ser convenientemente apresen- tadas em forma de dosagem unitária por métodos conhecidos àqueles versados na técnica. Uma típica forma de dosagem u- nitária para administração oral um ou mais vezes por dia tal como 1 a 3 vezes por dia pode conter de de 0,05 a aproxima- damente 1000 mg, pref erivelmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, e mais preferida de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Quaisquer características novas ou combinação de características descritas aqui são consideradas essenciais a essa invenção.
Exemplos
Os seguintes exemplos e procedimentos gerais se referem aos compostos intermediários e produtos finais iden- tificados no relatório descritivo e nos esquemas sintéticos.
O preparo dos compostos da presente invenção é descrito em detalhe usando os seguintes exemplos. Ocasionalmente, a rea- ção pode não ser aplicável como descrito a cada composto in- cluído no escopo da invenção divulgada. Os compostos para o qual isso ocorre serão prontamente reconhecidos por aqueles versados na técnica. Nesses casos as reações podem ser exe- cutadas de forma poço-sucedida por modificações convencio- nais conhecida àqueles versados na técnica, que é, por ade- quado proteção de grupos de interferência, por mudança de outros reagentes convencionais, ou por modificação de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações divulgadas aqui ou de outra forma convencional será aplicá- vel ao preparo dos correspondentes compostos da invenção. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou pode ser facilmente preparados a partir de materiais de partida conhecidos. As estruturas dos compostos são corfirmadas ressonância magnética nuclear (RNM). As tro- cas em RNM (δ) são dadas em partes por milhão (ppm) . Mp é ofusão ponto e é dada em °C.
As abreviações como usadas nos exemplos têm os se- guintes significandos:
THF: tetraidrofurano
DMSO: dimetilsulfóxido
CDCl3: clorofórmio deutorado
DMF: N,N-dimetilformamida
min: minutos
h: horas
Procedimento geral (a)
Etapa A:
Reagir um composto de fórmula II <formula>formula see original document page 102</formula>
halogênio (II) onde, X3 é definido como acima, com álcool propar- gila usando condições reacionais de Sonogashira para dar um composto de fórmula III
<formula>formula see original document page 102</formula>
onde X3 é definido como acima.
Etapa B:
Acoplamento do composto III com halogênio-X2- halogênio usando LiAlH4 seguido por acoplamento com Pd dire- to para dar em um procedimento em um reator um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 102</formula>
onde X2 e X3 são definidos como acima, e
Etapa C:
Reagir o composto de fórmula IV, onde X2 e X3 são definidos como acima, com um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 102</formula> onde Y1, Ar, Y2, Z e R2 são definidos como acima, exceto que R2 não é hidrogênio, sob condições de Mit-sunobu, usando um reagente tal como trifenilfosfina/ dietilazodicar- boxilato e similares, para obter um composto de fórmula VI
onde X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z e R2 são definidos como acima, exceto que R2 é não hidrogênio.
Etapa D:
Reagir um composto de fórmula VI, onde X2. X3. Y1. Y2. Ar, Z e R2 são definidos como acima, com um composto de fór- mula VII.
<formula>formula see original document page 103</formula>
onde X1 é como definido como acima, usando condi- ções reacionais de Sonogashira para dar um composto de fór- mula I, onde X1. X2. X3. Y1. Y2. Ar, Z e R2 são definidos como acima, exceto que R2 é não hidrogênio.
Procedimento geral (B)
Etapa A:
Conversão de funcionalidade -OH no composto de fórmula IV, onde X2 e X3 são definidos como acima, a um gru- po de saida adequado (L) tal como p-toluenosulfonato, meta- nosulfonato, halogênio (por exemplo, por métodos de acordo com a: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkoho- le III, 6/1 b, Thieme-Verlag 1984, 4a Ed., pág. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pág. 353- 363 and J. Org. Chem. ,Vol. 36 (20), 3044-3045, 1971), tri- flato e similares, para dar um composto de fórmula VIII <formula>formula see original document page 104</formula>
onde, X2 e X3 são definidos como acima e L é um grupo de saída tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halogênio, triflato e similares.
Etapa B:
Reagir o composto de fórmula VIII
<formula>formula see original document page 104</formula>
onde L é um grupo de saída tal como p- toluenosulfonato, metanosulfonato, halogênio, triflato e si- milares e onde X2 e X3 são definidos como acima com um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 104</formula>
onde Y1. Ar, Y2. Z e R2 são definidos como acima, exceto que R2 é não hidrogênio, para dar um composto de fórmula VI alogênio
<formula>formula see original document page 105</formula>
onde X2. X3. Y1. Y2. Ar, Z e R2 são definidos como a- cima, exceto que R2 é não hidrogênio.
Procedimento geral (C)
Etapa Ά:
Reagir um composto de fórmula IX
<formula>formula see original document page 105</formula>
onde X2. X3 e Rl são definidos como acima, com um composto de fórmula VII
<formula>formula see original document page 105</formula>
onde X1 é como definido como acima, sob condições reacionais de Sonogashira, para dar um composto de fórmula X. <formula>formula see original document page 106</formula>
onde Χ1. X2. X3. I1, Y2. Ar, Z, R1 e R2 são definidos como acima, exceto que R2 é não hidrogênio.
Etapa B:
Reagir um composto de fórmula X.
<formula>formula see original document page 106</formula>
onde X2. X3. Y1. Y2. Ar, Z, R1 e R2 são definidos como acima, com um composto de fórmula VII.
<formula>formula see original document page 106</formula>
onde X1 é como definido como acima, usando condi- ções reacionais de Sonogashira para dar um composto de fór- mula I, onde X1. X2. X3. Y1. Y2. Ar, Z e R2 são definidos como acima, exceto que R2 é não hidrogênio.
Procedimento geral (D)
Etapa A:
Por saponificação química ou enzimática de um com- posto de fórmula I onde Xi, X2, X3, ι-i, Y2, Ar, Z, R1 e R2 são definidos como acima, exceto que R2 é não hidrogênio, para dar um composto de fórmula I onde X1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, Rl e R2 são definidos como acima, exceto que R2 é hidrogênio.
Procedimento geral (E)
Etapa A:
Reagir um composto de fórmula XI
<formula>formula see original document page 107</formula>
onde Xi, X2 e X3 são definidos como acima, através de um processo tipo Horner-Emmons com, por exemplo, (E- tO) 2P0 (CHRi) COOR6 (onde R6 é um grupo alquila) , na presença de um base tal como hidreto de sódio, EtONa e similares para dar um composto de fórmula XII
<formula>formula see original document page 107</formula>
onde Xi, X2, X3, Ri e R6 são definidos como acima
Etapa B:
Reduzir o composto de fórmula XII, onde Xi. X2. X3. Rl e R6 são definidos como acima com um adequado reagente tal como hidreto de diisobutilaluminio, para dar um composto de fórmula XIII <formula>formula see original document page 108</formula>
onde Χ1, X2, X3 e Ri são definidos como acima, e
Etapa C:
Reagir o composto de fórmula XIII, onde Χ1, X2, X3 e R1 são definidos como acima, com um composto de fórmula V, onde Y1, Ar, Y2, Z e R2 são definidos como acima, exceto que R2 é não hidrogênio, sob Condições de Mitsunobu, usando um reagente tal como trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato e similares, para obter um composto de fórmula I.
<formula>formula see original document page 108</formula>
onde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 e R2 são defi- nidos como acima, exceto que R2 é não hidrogênio.
Exemplo 1
Ácido (E)- [2-Metil -4-[3-fenil-3-[4-(feniletinil) fenil] alilsulfanil]fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 108</formula>
Em atmosfera de argônio, 0,15 M Solução de tri- terc-butilfosfina em cicloexano (12,0 mL, 18,0 mmol) foi a- dicionado a um agitada suspensão de iodeto de cobre (I) (350 mg, 1,8 mmol) e dicloro(bisbenzonitrila)paládio (350 mg, 0,9 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 min, N,N-diisopropilamina (4,5 mL, 30 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada paras próxi- mas 5 min e então uma solução de 4-bromo-benzofenona (3,92 g, 15 mmol) e fenilacetileno (2,30 g, 22,5 mmol) em tetrai- drofurano (20 mL) foi adicionado por gotejamento duração 15 min. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e então diluída com benzeno (200 mL) . A so- lução de benzeno foi lavada com água (2 χ 80 mL) e 1,5 M so- lução aquosa de tartárico ácido (30 mL) ; a solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexano/acetato de etila 95:5) rendendo fenil-[4-(feniletinil)fenil]metanona.
Rendimento: 4,1 1 g (97 %).
Rf (SiO2, benzeno) 0,55.
Espectro 1H RMN (200 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 82-7, 76 (m, 4 H) ; 7, 67-7, 44 (m, 7 H); 7, 42-7, 30 (m, 3 H) .
Uma solução de fosfonoacetato de trietila (6,53 g, 29,1 mmol) em tetraidrofurano seco (20 mL) foi adicionado por gotejamento a um suspensão de hidreto de sódio (80 % suspensão em um óleo, 873 mg, 29,1 mmol; lavadas três vezes com hexano) em tetraidrofurano seco (50 mL) sob atmosfera de nitrogênio (20 min). Quando a evolução do gás cedeu, a sus- pensão foi aquecida a refluxo para 10 min. A mistura foi deixada resfriar, uma solução da cetona acima em tetraidro- furano seco (40 mL) foi adicionado por gotejamento e a mis- tura reacional resultante foi refluxada por 90 min. A mistu- ra foi deixada resfriar e vertida em solução aquosa de ácido citrico a 5% (200 mL). Éter foi adicionado (100 mL), orgâni- ca laier foi separadas e a camada aquosa foi extraído com éter (50 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% (50 mL), água (2 χ 50 mL) e secas com sulfato de magnésio anidro. Os resíduos obtidos por evaporação da solução orgânica foram purificados por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexano/-acetato de etila 95:5) rendendo uma mistura de ambos isômeros (5,05 g). O produto foi recristalizado da mistura de n-heptano/benzeno/etanol para dar puro (E)-3- fenil-3-[4-(fenil-etinil)fenil]acrilato de etila (configura- ção determinada de acordo com o experimento NOE).
Rendimento de (E)-isômero: 2,25 g (44 %).
PF 86-88°C (n-heptano/benzeno/etanol).
Rf (SiO2, hexano/acetato de etila 95:5) 0,40.
Espectro 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6. δΗ) : 7,65-7,05 (m, 14 H) ; 6,38 (s, 1 H) ; 4,08 (q, J=8,0 Hz, 2 H); 1,16 (t, J=8, 0 Hz, 3 H).
O licor mãe de cristalização da principal coleta foi evaporado dando 2,45 g (48%) de mistura de ambos isômeros.
Em atmosfera de argônio, solução de hidreto de di- isobutilalumínio a 1 M em tetraidrofurano (5 mL, 5 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução resfriada (-20°C) do acima (E)-éster (1,90 g; 5,39 mmol) em tetraidrofurano seco (30 mL) . A mistura reacional foi deixada aquecer até-15 °C, agitada à temperatura por 30 min e então deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistu- ra foi resfriada a-10 °C novamente, metanol (5 mL) e subse- qüentemente ácido clorídrico aquoso a 15% (7 mL) foram adi- cionados e a mistura foi deixada aquecer até temperatura am- biente. A mistura foi diluída com éter (100 mL) , a camada orgânica foi lavadas com salmoura (30 mL) , seco com anidro magnésio sul-fate e subseqüentemente evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexano/acetato de etila 85:15) dando um produ- to cristalino o qual foi recristalizado de uma mistura eta- nol/n-heptano (7:3. 10 mL) dando álcool de (E)-3-fenil-3-[4- (fenil-etinil)fenil]alila.
Rendimento: 655 mg (39 %). PF 115-1 17 °C.
RF (SiO2, hexano/acetato de etila 85:15) 0,25.
Espectro 1H RMN (200 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,62-7,18 (m,-14 H) ; 6,27 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 4,27 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 1, 54 (bs, 1 H) .
Em atmosfera de nitrogênio, tetrabromometano (500 mg, 1,51 mmol) foi adicionado a uma solução resfriado de á- gua gelada do acima derivado hidróxi (470 mg, 1,51 mmol) e trifenilfosfina (420 mg, 1,60 mmol) em cloreto de metileno seco (20 mL) . A mistura foi agitada por 2 h sob resfriamento e por mais 2 h em temperatura ambiente, filtrada através de pequena quantidade de sílica gel e evaporada a vácuo. O re- síduo foi dissolvido em tetraidrofurano (19 imL), N,N- diisopropiletilamina (233 mg, 1,80 mmol) e subseqüentemente uma solução de etila (4-mercapto-2-metilfenóxi)acetato (404 mg, 1,90 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionada e a solução resultante foi agitada por 18 h. A mistura foi eva- porada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexano/acetato de etila 95:5) rendendo de etila (E) -[2-Metil-4-[3-fenil-3-[4-(feni- letinil)fenil]-alilsulfanil]fenóxi]acetato como um óleo.
Rendimento: 365 mg (47 %) .
RF (SiO2, hexano/acetato de etila 9:1) 0,45.
Espectro 1H RMN (200 MHζ, DMSOd6. δΗ) : 7,58-7,15 (m,-15 H) ; 6,81 (d, 2 H) ; 6,56 (d, 1 H) ; 6,13 (d, 1 H) ; 4,62 (s, 1 H) ; 4,23 (q, 2 H) ; 3,52 (d, 2 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 1,25 (t, 3 H) .
Em atmosfera de nitrogênio, uma solução de hidró- xido de litio monoidratado (629 mg, 1,66 mmol) em água des- tilada (10 mL) foi adicionado a uma solução resfriado de á- gua gelada do éster acima (350 mg, 1,11 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (50 mL) e metanol (10 mL) . A solução re- sultante foi agitada por 2 h sob resfriamento, 2 M solução aquosa de tartárico ácido (2 mL) foi adicionado e a solução resultante foi diluído com água (30 mL) . A mistura foi ex- traída com éter (3 χ 30 mL) ; as soluções orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura (30 mL) , secas com sulfato de magnésio anidro e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clo- rofórmio/metanol 95:5) para render o ácido título.
Rendimento: 250 mg (46 %). Rf (SiO2, clorofórmio/metanol, 9:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (200 MHz, AcOH-d4. δΗ) : 7,60-7,10 (m,-14 Η) ; 6,88 (m, 2 Η); 6,79 (d, 1H); 6,16 (bp, 1 H); 4,73 (s, 2 H); 3,52 (d, 2 H); 2,18 (s, 3 H).
Uma solução de L-Lisina (64 mg, 0, 438 mmol) em á- gua (2 mL) foi adicionado a uma solução do acima ácido (226 mg, 0,461 mmol) em tetraidrofurano (30 mL). A mistura foi agitada por 1 h, evaporada a vácuo e o resíduo foi três ve- zes triturado com anidro éter rendendo L-Iisinato do ácido título.
Rendimento: 190 mg (68 %).
Espectro 1H RMN (200 MHζ, AcOH-d4. δΗ) : 7,65-7,05 (m, ~6 H) ; 6,88 (m, 2 H) ; 6,79 (d, 1 H) ; 6,16 (bp, 1 H) ; 4,72 (s, ~2 H) ; 4,05 (m, 1 H) ; 3,53 (m, ~2 H) ; 3,08 (m, 2 H); 2,18 (s, ~3 H); 1, 95-1, 40 (m, sobreposta, ~6 H).
Exemplo 2
Ácido (E)-[2-Metil-4- [3 - [4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil]fenil]-3-fenilalilóxi]fenóxi]acético
Uma solução de 1,4-dibromobenzeno (23,6 g, 100,0 mmol) em tetraidrofurano seco (100 mL) foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (570 mg, 3,0 mmol), tetra- quis(trifenilfosfina)-paládio (3,4 g, 3,0 mmol) e diazobici- cloundeceno (18,2 g, 120,0 mmol) foram adicionados. A solu- ção reacional foi desgaseifiçada novamente e ácool propargí- lico (6,7 g, 120,0 mmol) foi adicionado por gotejamento sob atmosfera inerte em 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 1 h e em seguida 4 h em 50 °C. A solução foi então tratado com salmoura (20 mL) e acidificado com ácido clorídrico a 2 M (20 mL) . A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foi ex- traída com éter (4 χ 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas a vácuo rendendo um sólido marrom. O produto foi purificado por cristalização de hexano rendendo um pó amarelado de 3-(4- bromofenil)prop-2-en-1-ol.
Rendimento: 10 g (49%).
PF: 65-68 0C (hexano).
Rf (hexano/acetato de etila 90:10): 0,10.
Metóxido de sódio (0,27 g, 0,5 mmol) foi adiciona- do a solução de hidreto de lítio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (12 mL, 12 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução de 3-(4-bromofenil)prop-2-en-l-ol (0,422 g, 2,0 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi lentamente adicionado.
A reação foi agitada por em 0°C por 3 h, acetato de etila (2,6 mL, 30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min sem resfriar, iodobenzeno (2,7 g, 13 mmol), ani- dro zinco bromida (1,4 g, 6 mmol), e complexo tris (dibenzi- lidenoacetona)dipaládio clorofórmio (0,50 g, 0,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi evacuada e mantida sob nitrogê- nio. Uma solução de tri-terc-butilfosfina em cicloexano (6,7 mL, 1 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 60°C por 16 h. Metanol (10 mL) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 1 h. A mistura reacional foi ver- tida em água, acidificado com ácido clorídrico e extraído com acetato de etila (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas fo- ram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 98:2- 70:30) fornecendo (E)-3-(4-bromofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ol.
Rendimento: 2,8 g (32 %) .
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1) 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 42-7, 34 (m, 5 H) ; 7,15-7,05 (m, 4 H) ; 6,23 (t, J=6, 9 Hz, 1 H) ; 4,21 (d, J=4,8 Hz, 2 H).
O álcool de alila acima (0,889 g, 3,0 mmol), meti- la (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (0,770 g, 3,9 mmol; ve- ja abaixo) e trifenilfosfina (1,30 g, 5 mmol) foram dissol- vidos em uma mistura de tolueno anidro (12 mL) e tetraidro- furano (4 mL) . A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e azodicarboxilato de diisopropila (0,85 g, 4,2 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 0 0C por 3 h e então a 25 0C por 16 h. Os sol- ventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 98:2-90:10) fornecendo (E)-[4-[3-(4- bromofenil)-3-fenilalilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 0,70 g (50 %).
Rf (S1O2, hexanos/acetato de etila 4:1) 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 45-7, 35 (m, 5 Η); 7,20-7,11 (m, 4 Η); 6,70-6,55 (m, 3 Η); 6,23 (t, J=6,6 Hz, 1 Η); 4,58 (s, 2 Η); 4,51 (d, J=6,6 Hz, 2 Η); 3,80 (s, 3 Η); 2,24 (s, 3 Η).
Trietilamina seca (8 mL), iodeto de cobre (I) (29 mg, 0,152 mmol) e tetraquis(trip-henilfosfina)paládio (68 mg, 0,059 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseifi- cada do éster acima (448 mg, 0,931 mmol) e N- propargilmorfolina (291 mg, 2,32 mmol) em tetraidrofurano seco (18 mL). Em atmosfera de argônio, a mistura resultante foi aquecida a 50°C por 10 h, resfriada e subseqüentemente evaporado a vácuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) ; A solução foi lavada com água (3 χ 10 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resi- duo foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 4:1-1:1) rendendo (E)-[2- metil-4- [3- [4- [3- (morfolin-4-il)propinil] fenil] -3-fenilalilóxi] fenóxi]acetato de metila como um óleo.
Rendimento: 138 mg (29 %).
Rf (S1O2, hexanos/acetato de etila 1:1) 0,10.
Em atmosfera de argônio, uma solução de hidróxido de litio monoidratado (16,9 mg, 0,404 mmol) em água destila- da (1 mL) foi adicionado a uma solução resfriado de água ge- lada do éster acima (138 mg, 0,270 mmol) em mistura tetrai- drofurano/metanol (5:1 ; 6 mL). A solução resultante foi a- gitada por 3 h sob resfriamento. Solução saturada aquosa de cloreto de amônio (15 mL) foi adicionada e a mistura foi ex- traída com éter (3 χ 10 mL). Combinada soluções etéreas fo- ram secas com sulfato de magnésio anidro e evaporadas a vá- cuo rendendo o ácido titulo como uma espuma.
Rendimento: 102 mg (76 %). PF: — (espuma).
RF (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1) 0,10.
Uma solução de L-Iisina (29,9 mg, 0,205 mmol) em água destilada (0,5 mL) foi adicionado a uma solução do aci- ma ácido (102 mg, 0, 205 mmol) em tetraidrofurano seco (7 mL) . A solução resultante foi agitada por 10 min, acetoni- trila (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h. O sólido formado foi filtrado, lavado com éter (2 χ 30 mL) e seco rendendo L-Iisinato do ácido titulo.
Rendimento: 55,8 mg (42 %) .
PF: 162-180°C (amorfo).
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6. δΗ) : 7,48-7,15 (m, 9 H) ; 6,61-6,50 (m, 3 H); 6,34 (t, J=7,l Hz, 1 H) ; 4,42 (d, J=6, 4 Hz, 2 H); 4,12 (s, 2 H) ; 3,58 (m, 4 H); 3,49 (s, 2 H) ; 3, 38-3, 08 (m, ~5 H) ; 2,70 (bs, 2 H) ; 2,08 (s, ~3 H) ; 1,16-1,75 (m, ~6 H).
Metil éster ácido (4-Hidróxi-2-metilfenóxi) acéti- co:
Carbonato de potássio (34,4 g, 0,250 mol) e solu- ção de bromoacetato de metila (16,1 mL, 0,175 mol) em buta- nona (20 mL) foram adicionados a uma solução de 4-hidróxi-3- metilaceto-fenona (25 g, 0,166 mol) em butanona (180 mL) e a mistura foi refluxado para 1 h. Após resfriar a temperatura ambiente um branco precipitated foi filtrado e o filtrado evaporado a vácuo. 0 sólido resultante foi recristalizado dissolvendo-se em uma mistura de hexanos/dietila éter/ di- clorometano (120: 120: 50 mL) e concentração a vácuo. Metil éster de ácido (4-Acetila-2-metil-fenóxi)acético foi filtra- do e lavado com hexanos (50 mL).
Rendimento: 35,0 g (95 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 1:1) 0,75.
Espectro 1H RMN (200 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 80-7, 76 (m, 2 H) ; 6,70 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 4,74 (s, 2 H) ; 3,82 (s, 3 H) ; 2, 55 (s, 3 H); 2,33 (s, 3 H) .
A uma solução do éster acima (33,0 g, 0,148 mol) e ácido p-toluenosulfônico monoidratado (0,281 g, 0,00148 mol) em diclorometano (50 mL) uma solução de 3-cloroperóxi- benzóico ácido (53,1 g, 0,237 mol; 77 % em água) em dicloro- metano foi adicionado (300 mL, seca sobre sulfato de magné- sio anterior a adição). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 h, uma solução de sódio sulfite (1 M, 150 mL) foi adicionado e o misturas de duas fases agitadas por 20 min. Então uma solução de carbonato de sódio (2 M, 150 mL) foi adicionado e mistura heterogênea foi vigorousli agi- tada paras próximas 10 min. A camada orgânica foi separadas e a camada aquosa foi extraído com diclorometano (50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 % solução de ugt6g666gjhfbvde (2 χ 200 mL) e salmoura (300 mL) . A so- lução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e sua evaporação rendeu metil éster de ácido (4-acetóxi-2-metil- fenóxi)acético como amarelado sólida.
Rendimento: 32,9 g (93 %). RF (SiC>2, hexanos/acetato de etila 1:1) 0,80. Espectro 1H RMN (200 MHz, CDCl3, δΗ) : 6,90 (m, 2 H) ; 6,68 (d, J=8,6. 1 H) ; 4,64 (s, 2 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 2,28 (s, 6 Η).
Uma mistura do éster acima (32,9 g, 0,138 mol) e metóxido de sódio (0,746 g, 0,0138 mol) em anidro metanol (250 mL) foi agitada por 24 h. A mistura foi evaporada a driness e um sólida residuo foi dissolvido em acetato de e- tila (200 mL). A mistura túrbida foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução saturada aquosa de bicarbonato de só- dio (2 χ 150 mL) e salmoura (200 mL). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 produto bruto foi recristalizado de acetato de etila/hexanos rendendo o composto titulo como cristais branco-gelo.
Rendimento: 2 4,0 g (89 %).
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 99:1) 0,30.
Espectro 1H RMN (200 MHz, CDCl3, δΗ) : 6, 66-6, 58 (m, 3 H) ; 4,76 (s, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 Η) , 2,19 (s, 3 H) .
Exemplo 3
Ácido (Z)- [2-Metil -4- [3-(4-metilfenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]alilóxi]-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução desgaseifiçada de 4-bromotolueno (4,27 g, 25 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado na seguinta ordem: iodeto de cobre (I) (143 mg, 0,75 mol), tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0,85 g, 7,5 mmol), e 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (4,55 g, 30 mmol). A mis- tura resultante foi desgaseifiçada mais uma vez, resfriada em um banho de gelo e uma solução de ácool propargilico (1,68 g, 30 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado durante período de 10 min. A mistura reacional foi lentamen- te aquecida até 55°C e então agitada a essa temperatura por 20 h. Essa mistura foi então resfriada a temperatura ambien- te, diluído com éter (150 mL) e água (50 mL) e acidificado com 5 % ácido clorídrico. A camada etérea foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter (3x 30 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com 5% ácido clorídrico (2 χ 30 mL), solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 χ 30 mL), secas com sulfato de magnésio anidro e evapora- das a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, clorofórmio) fornecendo 3-(4-metilfenil)prop-2-en-l-ol como óleo.
Rendimento: 2,50 g (68 %).
Rf (SiO2, clorofórmio) 0,20.
Metóxido de sódio (12,5 mg, 0,225 mmol) foi adi- cionado a solução de hidreto de lítio alumínio a 1 M em te- traidrofurano (5 mL, 5 mmol) sob argônio. A mistura foi res- friada a 0°C e uma solução do acima derivado hidróxi (730 mg, 5 mmol) em tetraidrofurano (12,5 mL) foi adicionado du- rante 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 3 h; acetato de etila seco (0, 825 mL) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. Uma solução desgaseifiçada de 1,4-diiodobenzeno (2,15 g, 6,5 mmol) em tetraidrof urano seco (5 mL), cloreto de zinco ani- dro (0,408 g, 3 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio chlo-roform complexo (0,103 g, 0,1 mmol), e tri(2-furil) fosfina (92,5 mg, 0,4 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e então aquecida em 65 0C por 20 h sob nitro- gênio. A suspensão foi resfriada a temperatura ambiente, me- tanol (2,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A reação foi diluída com éter (50 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (1,25 mL) foi adiciona- do. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (100 mL). Os solventes foram evaporados e o resíduo foi separado por cro- matografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 4:1) fornecendo (Z)-3-(4-iodofenil)-3- (4-metilfenil)prop-2-en-l-ol como óleo solidificante.
Rendimento: 610 mg (35 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1) 0,30.
O álcool de alila acima (420 mg, 1,2 mmol), metila (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (0,259 mg, 1,32 mmol; e- xemplo 2) e trifenilfosfina (378 mg, 1,44 mmol) foram dis- solvidos em uma mistura de tolueno anidro (20 mL) e tetrai- drofurano (7 mL). A solução foi resfriada a 0°C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila azo-dicarboxilato de (0,28 mL, 1,44 mmol) em tetraidrofurano anidro (2,5 mL) foi adicionado por gotejamento durante 10 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até o tempera- tura ambiente com o banho e então foi agitada por 48 h. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 4:1) fornecendo (Z) - [4-[3-(4-iodofenil)-3- (4-metilfenil)alilóxi]-2-metil-fenóxi}acetato de metila como óleo solidificante amarelo.
Rendimento: 520 mg (82 %) .
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1) 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,71 (d, 2 H); 6,93-7,1 1 (m, 6 H) ; 6, 55-6, 68 (m, 3 H); 6,27 (t, J=I ,1 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,47 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
Uma solução do éster acima (480 mg, 0,908 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (5 mL) e trietilamina (5 mL) foi desgaseifiçada e N-propargilmorfolina (237 mg, 1,89 mmol) foi adicionado sob atmosfera de argônio. A solução foi resfriada, tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (84 mg, 0,073 mmol) e iodeto de cobre (I) (27,6 mg, 0,145 mmol) foram adi- cionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura am- biente por 6 h e então deixado ficar durante a noite. A mis- tura foi evaporada a vácuo; o resíduo foi dissolvido em di- cloro-metano (20 mL) e o formadA solução foi lavada com água (2 χ 10 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de mag- nésio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 1:1) rendendo (Z)-[2- metil-4- [3-(4-metilfenil)-3-[4-[3-(morfolin-4-il) propinil] fenil] alilóxi]fenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 252 mg (53 %). Rf (SiC>2, hexanos/acetato de etila 1:1) 0,10. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8,4 Hz, 2 Η) ; 7,07-7,16 (m, 6 Η) ; 6, 54-6, 67 (m, 3 Η) ; 6,26 (t, J=6,7 Hz, 1 Η) ; 4,58 (s, 2 Η) ; 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 Η) ; 3,79 (s, 3 Η) ; 3, 76-3, 79 (m, 4 Η) ; 3,53 (s, 2 Η) ; 2,66 (m, 4 Η); 2,33 (s, 3 Η); 2,24 (s, 3 Η).
A uma solução do éster acima (233 mg, 0,443 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1. 12 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (28 mg, 0,665 mmol) em água destilada (2 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 1 h sob resfriamento e 1 h sob temperatura ambiente. A solução foi diluída com éter (30 mL) e saturadA solução de cloreto de amônio (15 mL) . As fases foram separadas; a camada orgânica foi lavada com água (2 χ 10 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos rendendo o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 1 14 mg (64 %) . PF 182-190 °C.
Rp (SiO2, clorofórmio/metanol, 9:1) 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 39-7, 06 (m, 8 H) ; 6,66 (m, 1 H) ; 6,57 (m, 1 H) ; 6,39 (m, 1 H) ; 6,30 (t, J=7,l Hz, 1 H); 4,55 (s, 2 H) ; 4,44 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 3,82 (bs, 4 H) ; 3,65 (s, 2 H) ; 2,85 (bs, 4 H) ; 2,33 (s, 3 H) ; 2,23 (s, 3 H).
Exemplo 4
Ácido (E)- [2-Metil-4-[3-[4-[3-(pirazol-l-il)prop- 1-inil]fenil] -3-(4-trifluormetila fenila) -alilóxi] fenóxi] acético <formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução desgaseifiçada de l-bromo-4- trifluormetilbenzeno (5,62 g, 25 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) foi adicionado na seguinta ordem: iodeto de cobre (I) (143 mg, 0,75 mL) , tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,85 g, 7,5 mmol), e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (4,55 g, 30 mmol) . A mistura resultante foi desgaseif içada mais uma vez, resfriada em um banho de gelo e uma solução de ácool propargilico (1,68 g, 30 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado durante período de 10 min. A mistura reacional foi lentamente aquecida até 55°C e então agitada a essa temperatura por 3 h e então em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com dietila éter (100 mL) , lavada com água (50 mL) , 5 % ácido clorídrico (35 mL) e so- lução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (30 mL). A so- lução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e e- vaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, diclorometano) fornecendo 3- (4-trifluormetilfenil)prop-2-en-l-ol.
Rendimento: 4,25 g (90 %).
Rf (SiO2, clorof órmio) 0,25. Metóxido de sódio (12,5 mg, 0,225 mmol) foi adi- cionado a solução de hidreto de lítio alumínio a 1 M em te- traidrofurano (5 mL, 5 mmol) sob argônio. A mistura foi res- friada a 0°C e uma solução do álcool acima (1,00 g, 5 mmol) em tetraidrofurano (12,5 mL) foi adicionado durante 10 min. A reação foi agitada a 0°C por 3 h; acetato de etila seco (0,825 mL) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. Uma solução desgaseifiçada de 1,4-diiodobenzeno (2,15 g, 6,5 mmol) em tetraidrofurano seco (5 mL), cloreto de zinco anidro (0, 408 g, 3 mmol), com- plexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (0,103 g, 0,1 mmol), e tri (2-furil)fosfina (92,5 mg, 0,4 mmol) fo- ram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e então foi aquecida em 65 0C por 15 h sob nitrogênio. A suspensão foi resfriada; metanol (2,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A reação foi diluída com éter (50 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (1,25 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (100 mL). Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/etila acetato 5:1) fornecendo (Z)-3-(4- iodofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)prop-2-en-l-ol como óleo solidificante.
Rendimento: 815 mg (47%).
Rf (S1O2, hexanos/acetato de etila 3:1) 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,73 (m, 2 Η) ; 7,54 (m, 2 Η) ; 7,33 (m, 2 H) ; 6,90 (m, 2 H) ; 6,30 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 4,24 (m, 2 H).
O álcool de alila acima (810 mg, 2,0 mmol), metila (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (431 mg, 2,2 nimol; exemplo 2) e trifenilfosfina (630 mg, 2,4 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolüeno anidro (32 mL) e tetraidrofurano (12 mL) . A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de azodicarboxilato de diiso- propila (0,47 mL, 2,4 mmol) em tetraidrofurano anidro (4 mL) foi adicionado por gotejamento duração 10 min. A mistura re- acional foi deixada aquecer até temperatura ambiente com o banho e então foi agitada por 48 h. Os solventes foram eva- porados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 85:15) fornecendo (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(4- trifluormetilfenil)alilóxi]-2-metil-fenóxi]acetato de metila como óleo solidificante amarelo. Rendimento: 880 mg (76 %) .
Rf (SiC>2, hexanos/acetato de etila 3:1) 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,73 (d, J=10, 5 Hz, 2 H) ; 7,55 (d, J=10, 5 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=IO, 5 Hz, 2 H); 6,93 (d, J=10,5 Hz, 2 H); 6,69-6,55 (m, 3 H); 6,37 (t, J=7,1. 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,51 (d, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 2,26 (s, 3 H).
Uma solução do éster acima (375 mg, 0,644 mmol) na mistura de tetraidrofurano (5 mL) e trietilamina (5 mL) foi desgaseifiçada e 1-propargilpirazol (123 mg, 1,16 mmol) foi adicionado em atmosfera de argônio. A solução foi resfriada; tetraquis(trifenilfosfina)paládio (59,5 mg, 0,052 mmol) e iodeto de cobre (I) (19,6 mg, 0,103 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 48 h. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 7:3) rendendo (E) -[2-metil-4- [3-[4-[3-(pirazol-l-il)-prop-l-inil]fenil]-3-(4-trifluormetil- fenil)alilóxi]-fenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 34 0 mg (94 %) .
Rf (SiC>2, hexanos/acetato de etila 3:1) 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,68 (m, 1 H); 7,49-7,48 (m, 5 H); 7,35-7,14 (m, 4 H); 6,67-6,54 (m, 3 10 H) ; 6,37 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 6,31 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 2 H) ; 4,58 (s, 2 H); 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H) .
A uma solução do éster acima (330 mg, 0,589 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (3:5. 8 mL), uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (37 mg, 0,883 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 1 h sob resfriamento e 1 h em temperatura ambiente. A solução foi diluída com clorofórmio (70 mL) , água (10 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (15 mL) e as fases foram separadas. A camada orgâ- nica foi lavadas com salmoura (10 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos rendendo o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 142 mg (44 %). PF 123-125 °C.
Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 4:1) 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,67 (m, 1 H); 7, 58-7, 49 (m, 5 H) ; 7,36-7,11 (m, ~4 H) ; 6, 66-6, 50 (m, 3 Η) ; 6,37 (t, J=6, 6 Hz, 1 Η) ; 6,33 (m, 1 Η) ; 5,22 (s, 2 Η); 4,60 (s, 2 Η) ; 4,50 (d, J=6,7.Hz, 2 Η) ; 2,36 (s, 1 Η) ; 2,24 (s, 3 Η).
Exemplo 5
Ácido (E) -[2-Metil-4- [3- [4- (piridin-2-iletinil) fenil] -3-(4-trifluormetilfenil)alilóxi]-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução de (Z)- [4- [3- (4-iodofenil)-3-(4- trifluormetilfenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (370 mg, 0,636 mmol; exemplo 4) em uma mistura de tetraidro- furano (5 mL) e trietilamina (5 mL) foi desgaseifiçada e 2- etinilpiridina (1 18 mg, 1,144 mmol) foi adicionado sob at- mosfera de argônio. A solução foi resfriada; tetraquis (tri- fenilfosfina)-paládio (59,0 mg, 0,051 mmol) e iodeto de co- bre (I) (19,3 mg, 0,102 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 48 h. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (60 mL). A solução foi lavada com água (2 χ 20 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 7:3) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-[4- (piridin-2-iletinil)fenil]-3- (4-trifluormetilfenil)alilóxi]fenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 344 mg (94 %). Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 65:35) 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,64 (bs, 1 H) ; 7, 73-7, 54 (m, 6 H); 7,38-7,18 (m, ~5 H); 6, 69-6, 40 (m, 3 H) ; 6,38 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,55 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (330 mg, 0,575 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1. 18 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (48,3 mg, 1,15 mmol) em água destilada (3 mL) foi adicionada sob resfriamento a 0 °C. Ά solução foi agitada por 1 h sob resfriamento e 1 h sob temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidifiçada com ácido acético glacial (66 μ]1, 1,15 mmol) e diluída com clorofórmio (50 mL); as fases foram separadas e a camada or- gânica foi lavada com água (10 mL) , salmoura (10 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resí- duo foi triturado com hexanos rendendo o ácido título como um sólido.
Rendimento: 255 mg (79 %) .
PF 161-165 °C. Rp (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1) 0,35. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,67 (bd, J=4,4 Hz, 1 H) ; 7,77 (dt, J=7,7 e 1,4 Hz, 1 H) ; 7,55 (m, 5 H) ; 7, 37-7, 09 (m, 5 H) ; 6,55 (m, 2 H) ; 6,48 (m, 1 H) ; 6,40 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,63 (s, 2 H) ; 4,50 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 2,25 (s, 1 H).
Exemplo 6
Ácido (Z)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-(4-metilfeni- letinil)fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]-acético <formula>formula see original document page 130</formula>
Metóxido de sódio (0,02 g, 0,37 mmol) foi adicio- nado a solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (8 mL, 8 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi res- friada a 0°C e uma solução de 3-(4-bromofenil)prop-2-en-l- ol (1,69 g, 8,01 mmol; preparado como descrito em experimen- tal parte do sinthesis de composto VUFB-21041) em tetraidro- furano (8 mL) foi adicionado durante 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 3,5 h; acetato de etila seco (2,40 mL, 24,6 mmol) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. Uma solução desgaseifiçada de l-cloro-4-iodobenzeno (2,01 g, 8,43 mmol) em tetraidrofu- rano seco (5 mL) , cloreto de zinco anidro (0,66 g, 4,84 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio cloro- fórmio (0,18 g, 0,17 mmol), e tri-2-furila fosfina (0,20 g, 0,86 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e então foi aquecida em 65°C por 18 h sob nitrogênio. A sus- pensão foi resfriada; metanol (4 mL) foi adicionado e a mis- tura foi agitada por mais 1 h. A reação foi diluída com éter (40 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (2 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (100 mL). Os solventes foram evaporados e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 6:1) fornecendo (E)-[3-(4- bromofenil)-3-(4-clorofenil)]alila álcool de como óleo soli- dificante.
Rendimento: 1,45 g (56 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1) 0,20.
O álcool de alila acima (1,45 g, 4,44 mmol), meti- la (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (0,96 g, 4,89 mmol; composto VUFB-21004) e trifenilfosfina (1,35 g, 5,15 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno anidro (75 mL) e tetraidrofurano (25 mL). A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de dii- so-propila azodicarboxilato (1,00 mL, 5,04 mmol) em tetrai- drofurano anidro (10 mL) foi adicionado por gotejamento du- ração 15 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com o banho e então foi agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 12:1) fornecendo de meti- la (E)- [4- [3- (4-bromofenil)-3- (4-clorofenil)-alilóxi]-2- metilfenóxi]acetato como óleo solidificante amarelo.
Rendimento: 1,94 g (87%).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 9:1) 0,15.
Em atmosfera de nitrogênio, cloreto de bis (benzo- nitrila) paládio (II) (14,6 mg, 0, 038 mmol), iodeto de co- bre (I) (12,1 mg, 0, 064 mmol) e 0,15 M solução de tri (terc- butil) fosfina em cicloexano (0,60 mL, 0,090 mmol) foram a- dicionados a uma solução desgaseifiçada de (E) -[4-[3-(4- bromofenil)-3-(4-clorofenil) alilóxi]-2-metilfenóxi ] acetato de metila (383 mg, 0,763 mmol), 4-etiniltolueno (115 mg, 0, 990 mmol) e diisopropil amina (0,50 mL, 3,57 mmol) em te- traidrofurano seco (6 mL) . Em atmosfera de nitrogênio, a mistura reacional foi agitada a 60°C por 4 h, resfriada e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 12:1) rendendo (Z)- [4- [3- (4-clorofenil)-3- [4-(4- metilfeniletinil) fenil] alilóxi]-2-metilfenóxi] acetato de metila como óleo marrom.
Rendimento: 315 mg (77 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 9:1) 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 45-7, 37 (m, 6 H) ; 7,23-7,13 (m, ~6 H) ; 6, 69-6, 55 (m, 3 H) ; 6,35 (t, J=6, 6 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H) ; 4,50 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 2,37 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (232 mg, 0,432 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (26 mg, 0,620 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 °C) . A solução foi agitada por 60 min sob resfriamento, áci- do acético glacial (0,05 mL, 0,874 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (20 mL) e água (15 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (3 χ 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 10 mL) e salmoura (2 χ 10 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com dicloro- metano/hexanos mistura (1:10. 11 mL) rendendo o ácido titulo como sólido cinza.
Rendimento: 183 mg (81 %).
PF 157-175 °C (amorfo).
Rf (S1O2, diclorometano/metanol 90:10) 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MH2, CDCl3, δΗ) : 7, 46-7, 37 (m, 6 H); 7,23-7,14 (m, 6 H); 6, 68-6, 57 (m, 3 H); 6,35 (t, J=6, 6 Hz, 1 H); 4,62 (s, 2 H); 4,51 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 2,37 (s, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H) .
Exemplo 7
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4- (3,3-dimetil- butinil)fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]acético
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma solução de l-cloro-4-iodobenzeno (23,9 g, 100,0 rrvmol) em tetraidrofurano seco (100 mL) foi desgaseifi- cada e iodeto de cobre (I) (570 mg, 3,0 mmol), tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (3,4 g, 3,0 mmol) e 1,8- diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (18,2 g, 120,0 mmol) foram adicionados. A solução reacional foi desgaseifiçada novamen- te e ácool propargilico (6,7 g, 120,0 mmol) foi adicionado sob atmosfera inerte em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi agitada (inicialmente sob resfriamento com água gelada) por 24 h, então tratado com água (20 mL) e acidifi- cado com ácido clorídrico a 2 M (20 mL). A fase orgânica foi separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (4 χ 30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas a vácuo rendendo um sólido marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofórmio) rendendo 3-(4-clorofenil) prop-2-en-l-ol.
Rendimento: 8,35 g (50 %). PF: 75,5-77,5°C (hexa- no).
Rf (SiO2, hexano/acetato de etila 90:10): 0,10. Metóxido de sódio (0,05 g, 0,9 mmol) foi adiciona- do a solução de hidreto de lítio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (20 mL, 20 mmol) . A mistura foi resfriada a 0 °C, e uma solução do álcool acima (3,35 g, 20,1 mmol) em tetrai- drofurano (30 mL) foi lentamente adicionado. A mistura rea- cional foi agitada a 0°C por 1,5 h e em temperatura ambien- te por 1,5 h. Acetato de etila (3,3 mL, 34 mmol) foi adicio- nado em 0 °C, e a mistura foi agitada por 20 min sem resfri- ar. 1,4-Diiodobenzeno (6,6 g, 20 mmol), cloreto de zinco a- nidro (1,64 g, 12 mmol), complexo tris (dibenzilidenoaceto- na)dipaládio clorofórmio (0,41 g, 0,4 mmol), e tri-(2- furil)fosfina (0,37 g, 1,6 mmol) foram adicionados; a mistu- ra foi evacuada e mantida sob nitrogênio. A mistura reacio- nal foi aquecida em 65 0C por 16 h, e então resfriada. Meta- nol (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A reação suspensão foi diluído com éter (150 mL) , e so- lução saturada aquosa de cloreto de amônio (5 mL) foi adi- cionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de síli- ca gel e a fase sólida foi completamente lavada com éter. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60; benzeno- clorofórmio) fornecendo (Z) - [3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil)] álcool de alila como um sólido marrom claro.
Rendimento: 3,5 g (49 %). PF: 79-84°C.
Rf (SiO2, clorofórmio/éter 2:1): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,71 (d, J=8, 7 Hz, 2 H); 7,26 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,15 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 6,22 (t, J=6,9 Hz, 1 H) ; 4,20 (d, J=6, 9 Hz, 2 H); 1,55 (s, 1 H).
O álcool de alila acima (3,45 g, 9,7 mmol), (4- hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato de metila (1,96 g, 10 mmol; exemplo 2) e trifenilfosfina (2,9 g, 1 1 mmol) foram dissol- vidos em uma mistura de tolueno anidro (50 mL) e tetraidro- furano (25 mL). A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob nitrogênio e diisopropila azodicarboxilato (2,3 g, 10,8 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 3 h e então em temperatura ambiente por 16 h. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno) fornecendo (Z)- [4- [3- (4-clorofenil) —3—(4— iodofenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como um sólido.
Rendimento: 3,1 g (58 %). PF: 89-92°C.
Rf (S1O2, clorofórmio): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,73 (d, J=8, 4 Hz, 2 H) ; 7,26 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2 Η) ; 6,93 (d, J=8,4 Hz, 2 Η); 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 Η) ; 6,63 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,57 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz); 6,29 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 2,26 (s, 3 H).
t-Butilacetileno (220 mg, 2,7 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desgaseifiçada de (Z)-[4- [3- (4-clorofenil) -3-(4-iodofenil)alilóxi]-2-metil- fenóxi]acetato de metila (500 mg, 0,91 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (8 mL) e trietilamina (8 mL) A solução foi resfriada, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (96 mg, 0, 083 mmol) e iodeto de cobre (I) (27,6 mg, 0,145 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 72 h, diluído com benzeno (100 mL) e lavada com água (2 χ 50 mL). A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 1:1) e recristalizado de etanol rendendo (E) -[4-[3-(4-clorofenil)-3-[4-(3,3-dimetil- butinil) fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 330 mg (72 %).
PF: 1 15-1 16,5°C (etanol).
Rf (SiC>2, cicloexano/tetraidrofurano 9:1): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,41 (d, J=8, 4 Hz, 2 H) ; 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 7,15 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,09 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 6,66 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,61 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,55 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz); 6,26 (t, J=6, 7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H); 1,33 (s, 9 H). O éster acima (0,33 g, 0,656 mmol) foi dissolvido em mistura etanol/tetraidrofurano (1:1. 30 mL); uma solução de hidróxido de litio monoidratado (0,08 g, 1,9 mmol) em Á- gua (3 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada ficar por 72 h. Os solventes foram evaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) e acidificado com ácido acético (0,5 mL). O produto foi filtrado e seco ao ar rendendo o composto título.
Rendimento: 0,30 g (94 %). PF: 144-147 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 9:1): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,24 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 7,15 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,09 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 6,62 (m, 2 H) ; 6,54 (dd, J=8,5 e 3,0 Hz); 6,25 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,56 (s, 2 H) ; 4, 47 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 2,21 (s, 3 H); 1,32 (s, 9 H).
Exemplo 8
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(dimetilamino) propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 137</formula>
N,N-Dimetilpropargilamina (200 mg, 2,4 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desga- seificada de metila (Z) -[4-[3-(4-iodoofenil)-3-(4-clorofenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato (500 mg, 0,91 mmol; exemplo 7) em uma mistura de tetraidrofurano (8 mL) e trietilamina (8 mL) A solução foi resfriada, tetraquis (trifenilfosfi- na)paládio (96 mg, 0, 083 mmol) e iodeto de cobre (I) (27,6 mg, 0,145 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 48 h, dissolvidos em ben- zeno (100 mL) e lavada com água (2 χ 50 mL). A solução orgâ- nica foi seca com carbonato de potássio anidro e subseqüen- temente evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno- clorofórmio/éter 2:1) rendendo (E) -[4-[3-(4-cloro-fenil)-3- [4-[3-(dimetilamino) propinil] fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi] acetato.
Rendimento: 400 mg (87 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 9:1): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MH z, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,1 Hz, 2 H); 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,12 (d, J=8,l Hz, 2 H); 6,66 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1H); 6,56 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz); 6,27 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,78 (s, 3 H) ; 3,49 (s, 2 H); 2,38 (s, 6 H); 2,24 (s, 3 H).
0 éster acima (0,40 g, 0,794 mmol) foi dissolvido em etanol (50 mL), uma solução de hidróxido de lítio monoi- dratado (0,10 g, 2,38 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 48 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL), acidificado com ácido acétíco (0,5 mL) e extraído com aceta- to de etila (2 χ 50 mL). A solução orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05) fornecendo um óleo o qual foi triturado com hexano rendendo o composto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,34 g (87,5 %) .
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,05.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8, 1 Hz, 2 H); 7,25 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,15 (m, 4 H); 6,64 (m, 2 H) ; 6,48 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz); 6,31 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,48 (s, 2 H) ; 4,42 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) / 3,86 (s, 2 H) ; 2, 64 (s, 6 H); 2,24 (s, 3 H) .
Exemplo 9
Ácido (E)- [4- [3- (4-Clorofenil)-3-[4-(piridin-2- iletinil)fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acetico
<formula>formula see original document page 139</formula>
2-Etinilpiridina (250 mg, 2,42 mmol) foi adiciona- do sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desgaseifiçada de metila (Z)-[4-[3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi]- 2-metil-fenóxi]-acetato (500 mg, 0,91 mmol; exemplo 7) em uma mistura de tetraidrofurano (8 mL) e trietilamina (8 mL) A solução foi resfriada, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (96 mg, 0, 083 mmol) e iodeto de cobre (I) (27,6 mg, 0,145 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 72 h, diluído com benzeno (100 mL) e lavada com água (2 χ 50 mL). A solução orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro e subseqüentemente evapora- da a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno-clorofórmio/éter 2:1) rendendo (E)-[4-[3- (4-clorofenil)-3-[4-(piridin-2-iletinil) fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 400 mg (84 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 9:1): 0,70.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,63 (d, J=4, 5 Hz, 1 H) ; 7,70 (dt, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,56 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,27 (m, 3 H) ; 7,20 (m, 4 H); 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz); 6,30 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
O éster acima (0,30 g, 0,57 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL), uma solução de hidróxido de lítio monoi- dratado (0,08 g, 1,9 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 72 h. Os solventes foram eva- porados a vácuo, o resíduo foi diluído com água (25 mL), a- cidificado com ácido acético (0,5 mL) e extraído com cloro- fórmio (2 χ 50 mL). A solução orgânica foi seca com carbona- to de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, acetato de etila) fornecendo um óleo o qual foi triturado com hexano rendendo o composto título como só- lido amorfo.
Rendimento: 0,25 g (86 %). Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 9:1): 0,15. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,69 (d, J=4,5 Hz, 1 H) ; 7,75 (dt, 1 H) ; 7,55 (m, 3 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,26 (m, 2 H) ; 7,15 (m, 4 H) ; 6,66 (m, 2 H) ; 6,57 (dd, J=8, 9 e 3,0 Hz); 6,29 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,62 (s, 2 H) ; 4,47 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 2,24 (s, 3 H) .
Exemplo 10
Ácido (E)- [4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 141</formula>
Uma solução de 4-flúor-l-iodobenzeno (1 1,0 g 50,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (90 mL) foi desgaseifi- cada e iodeto de cobre (I) (0,29 g, 1,5 mmol), tetra- quis(trifenil-fosfina)paládio (1,75 g, 1,5 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (9,25 g, 60,0 mmol) foram a- dicionados. A solução reacional foi desgaseifiçada novamente e ácool propargilico (3,5 mL, 60,0 mmol) foi adicionado por gotejamento sob atmosfera inerte em temperatura ambiente. O obtidos amarelo suspensão foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, então tratado com salmoura (10 mL) e acidi- ficado com ácido clorídrico a 2 M a pH~2. As fases foram se- paradas e a fase aquosa foi extraída com éter (4 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ 30 mL) e salmoura (2 χ 30 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado a vácuo rendendo um sólido marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 90:10) e o obtidos sólido amarelo claro foi cristallized de hexano rendendo 3- (4-fluorfenil)prop-2-en-l-ol como agulhas amarelas claras.
Rendimento: 6,2 g (83 %) .
PF 32-33°C (hexano).
Rf (hexanos/acetato de etila 80:20) 0,30.
Metóxido de sódio (0,05 g, 0,9 mmol) foi adiciona- do a solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (20 mL, 20 mmol) . A mistura foi resfriada a 0 °C, e uma solução do álcool acima (3,0 g, 20,0 mmol) em tetrai- drofurano (30 mL) foi lentamente adicionado. A mistura rea- cional foi agitada a 0 0C por 3 h, acetato de etila (5,5 mL, 60,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min sem resfriar. 1,4-Diiodobenzeno (6,3 g, 19,0 mmol), cloreto de zinco anidro (1,65 g, 12,0 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio clorofórmio (0,42 g, 0,4 mmol) foram adicionados; a mistura foi evacuada e manti- da sob nitrogênio. Uma solução de tri(2-furil)fosfina (0,37 g, 1,6 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida em 50 °C durante a noite sob nitrogênio. Metanol (10 mL) foi adi- cionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A mistura rea- cional foi diluído com éter (100 mL) e solução saturada a- quosa de cloreto de amônio (5 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel, evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 90:10) forne- cendo álcool de (Z)-3-(4-fluorfenil)-3-(4-iodofenil)alila . Rendimento: 3,1 g (43 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 80:20) 0,25.
O álcool de alila acima (3,0 g, 8,5 mmol) foi dis- solvido em tetraidrofurano anidro (50 mL) e tolueno anidro (150 mL), (4-hidróxi-2-metilfenóxi) acetato de metila (1,83 g, 9,3 mmol; exemplo 2) e trifenilfosfina (2,7 g, 10,3 mmol) foram adicionados ao solução. A mistura foi evacuada e res- friada a 0°C sob nitrogênio. Uma solução desgaseifiçada de diisopropila azodicarboxilato (2,0 mL, 10,3 mmol) em tetrai- drofurano anidro (20 mL) foi adicionado por gotejamento du- ração 30 min e a mistura reacional foi deixada aquecer até o temperatura ambiente e então foi agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 90:10) fornecendo de metila (Z)-[4-[3- (4-f luorfenil) -3- (4-iodofenil) alilóxi]-2-metilfenóxi] ace- tato como óleo amarelo claro solidificante.
Rendimento: 3,0 g (67%).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 80:20) 0,55.
(Z) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi]- 2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,75 mmol) foi dis- solvido em tetraidrofurano anidro (10 mL); trietilamina ani- dra (20 mL) e uma solução de 4-propargilmorfolina (190 mg, 1,51 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) foram adiciona- dos. A solução foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (23 mg, 0,12 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (70 mg, 0,06 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, a suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de silica gel e silica gel foi completamente lavada com acetato de etila. Filtrado foi lavada com água (2 χ 30 mL) e salmou- ra (2 χ 30 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e eva- porada a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatogra- fia de coluna (silica gel Fluka 60, clorofórmio saturado com amônia/metanol 99:1) rendendo (E) -[4-[3-(4-fluorfenil)-3-[4- [3-(morfolin-4-il) propinil]-fenil] alilóxi]-2-metil-fenóxi ] acetato como óleo amarelo.
Rendimento: 370 mg (95 %).
Rf (SiO2, clorofórmio saturado com amônia/metanol 99:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 5H) : 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,23-7,13 (m, 4 H); 6,98 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 6, 68-6, 55 (m, 3 H) ; 6,24 (t, J=6, 7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3, 79-3, 75 (m, 5 H); 3,54 (s, 2 H) ; 2,68-2,56 (m, 6 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (370 mg, 0,718 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:2. 7 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (70 mg, 1,44 mmol) em á- gua destilada (2,5 mL) foi adicionado e a solução foi agita- da por 60 min em temperatura ambiente. A mistura foi neu- troized com ácido clorídrico a 2 M e diluído com éter (50 mL) e água (20 mL). As fases foram separadas e a camada a- quosa foi extraída com éter (2 χ 15 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água (2 χ 15 mL) e salmoura (3 χ 15 mL), secas com sulfato de magnésio anidro e evapora- das a vácuo. O resíduo foi tratado com hexano dando o ácido titulo como cristais marrons.
Rendimento: 260 mg (72 %). PF: 145-171°C (amorfo).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMS0d6. δΗ) : 7,50 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,25-7,14 (m, 6 H) ; 6, 72-6, 69 (m, 2 H) ; 6,61 (dm, J=8,9 e 2,9 Hz, 2 H); 6,23 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H) ; 4,46 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3, 63-3, 60 (m, 4 H) ; 3,53 (s, 2 H); 2,54-2,53 (m, 4 H); 2,14 (s, 3 H).
Exemplo 11
Ácido (E) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(metilsulfanil) propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 145</formula>
(Z) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi] - 2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,75 mmol; exemplo 10) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (10 mL); anidro trietilamina (20 mL) e uma solução de 3-(metilsulfanil) pro- pine (130 mg, 1,51 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) foram adicionados. Resultante solução foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (23 mg, 0,12 mmol) e tetraquis (trifenil- fosfina)paládio (70 mg, 0,06 mmol) foram adicionados sob at- mosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, a suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de silica gel e silica gel foi completamente lavada com acetato de etila. 0 filtrado foi evaporado a vácuo; Os resíduos obtidos foram dissolvidos em diclorometano e a solução foi lavada com água (2 χ 30 mL) e salmoura (2 χ 30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio ani- dro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 90:10) rendendo (E) -[4-[3-(4-fluorfenil)-3-[4-[3-(metil- sulfanil) propinil] fenil] alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 310 mg (84 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 80:20): 0,45.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 5H) : 7,45 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,23-7,12 (m, 4 H) ; 7, 00-6, 95 (m, 2 H) ; 6, 67-6, 54 (m, 3 H) ; 6,24 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4, 49 (d, J= 6, 7 Hz, 2H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,49 (s, 2 H) ; 2,31 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (300 mg, 0,611 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL) , uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (60 mg, 1,22 mmol) em água destilada (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 60 min em temperatura ambiente e subseqüentemente neutroized com ácido clorídrico a 2 Μ. A mistura foi diluída com éter (50 mL) e água (20 mL) ; as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraído com éter (2 χ 15 mL) . As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água (2 χ 15 mL) e salmoura (3 χ 15 mL) , secas com sulfato de magnésio anidro e evapora- das a vácuo.
O resíduo foi tratado com hexano dando o ácido tí- tulo como cristais marrons.
Rendimento: 260 mg (72 %) . PF: 145-171°C (amorfo).
Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cl6. δΗ) : 7,49 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) ; 7,24-7,16 (m, 6 H) ; 6, 72-6, 69 (m, 2 H) ; 6, 63-6, 59 (m, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,46 (d, J= 6, 7 Hz, 2 H) ; 3,62 (s, 2 H) ; 2,24 (s, 3 H) ; 2,14 (s, 3 H).
Exemplo 12
Ácido (E)- [4- [3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[(piridin-2-
(Z) -[4-[3-(4-fluorfenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi]- 2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,75 mmol; exemplo 10) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (10 mL). Anidro trietilamina (20 mL) e uma solução de 2-etinilpiridina (155 mg, 1,50 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) foram adi- cionados. A solução foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (23 mg, 0,12 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio (70 mg, 0,06 mmol) foram adicionados. Uma mistura foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante a noite; a suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de silica gel e silica gel foi completamente lavado com acetato de etila. 0 filtrado obtido foi evaporado a vá- cuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). A solução foi lavada com água (2 χ 30 mL) e salmoura (2 χ 30 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada a vá- cuo. 0 resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 90:10) ren- dendo (E) -[4-[3-(4-fluorfenil)-3-[4-[(piridin-2-il) etinil] fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo la- ranja.
Rendimento: 310 mg (81%).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 80:20): 0,65.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,64 (d, J=4, 4 Hz, 1 H) ; 7, 73-7, 68 (m, 1 H); 7, 69-7, 63 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,25-7,19 (m, 5 H); 6,97 (t, J=8, 7 Hz, 2 H) ; 6, 69-6, 56 (m, 3 H) ; 6,26 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (300 mg, 0,591 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:2. 7 mL), uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (60 mg, 1,22 mmol) em á- gua destilada (2,0 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 60 min em ambiente tem-perature. A solução foi neutroized com ácido clorídrico a 2 M e diluído com éter (50 mL) e água (20 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter (2 χ 10 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água (2 χ 15 mL) e salmoura (3 χ 15 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e evapo- rada a vácuo. O resíduo foi tratado com uma mistura de hexa- no e diclorometano (10:1. 7 mL) dando o ácido titulo como cristais cinza.
Rendimento: 240 mg (82 %). PF: 90-95 0C (amorfo). Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6. δΗ) : 8,62 (d, J=4,8 Hz, 1 H) ; 7,87 (dt, J=I ,1 e 1,8 Hz, 1 H) ; 7,69-7,65 (m, 3 H); 7,45-7,41 (m, 1 H); 7,29-7,16 (m, 6 H); 6,72-6,69 (m, 2 H) ; 6, 64-6, 60 (m, 1 H) ; 6,33 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,57 (s, 2 H); 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 2,14 (s, 3 H).
Exemplo 13
Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-(Dimetilamino)propinil) fe- nil]-3-(4-fluorfenil)alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 149</formula>
(Z) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-(4-iodofenil) alilóxi]- 2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,75 mmol; exemplo 10 foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano anidro (10 mL) e anidro trietilamina (20 mL) . A solução foi desga- seificada e uma solução de N,N-dimetilpropargilamina (125 mg, 1,50 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) foi adicio- nado sob atmosfera inerte. A solução resultante foi desga- seificada uma vez mais, iodeto de cobre (I) (23 mg, 0,12 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (70 mg, 0,06 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseifiçada novamente. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente du- rante a noite e a suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de silica gel. Silica gel foi lavadas completa- mente com acetato de etila; o filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) . A solu- ção foi lavada com água (2 χ 30 mL) e salmoura (2 χ 30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 99:1) rendendo (E) — [4 — [3 - [4-[3-(dimetilamino)propinil)-fenil]-3-(4-fluorfenil) a- lilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 320 mg (87 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8, 3 Hz, 2 H) ; 7,23-7,12 (m, 4 H) ; 7, 00-6, 95 (m, 2 H) ; 6, 68-6, 55 (m, 3 H) ; 6,24 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=6, 7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,50 (s, 2 H)/ 2,39 (s, 6 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (300 mg, 0,615 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL) , uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (60 mg, 1,22 mmol) em água destilada (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 60 min em temperatura ambiente, neutralizada com solução sa- turada aquosa de cloreto de amônio (10 mL) e extraído com éter (3 χ 30 mL) e diclorometano (3 χ 30 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavadas com solução saturada a- quosa de cloreto de amônio (2 χ 10 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi trata- do com de hexanos/diclorometano mistura (10:1. 5 mL) dando o ácido título como cristais amarelados.
Rendimento: 165 mg (57 %). PF: 1 15-143 °C (amorfo).
Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,10. Espectro 1H RMN (300 MHz, DMSOd6. δΗ) : 7,49 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,27-7,14 (m, 6 H) ; 6, 70-6, 68 (m, 2 H) ; 6,62-6, 58 (m, 1 H); 6,23 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,54 (s, 2 H); 4,46 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,49 (s, 2 H) ; 2,26 (s, 6 H); 2,13 (s, 3 H).
Exemplo 14
Ácido (E) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(pirazol-1- il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 151</formula>
(Z) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi]- 2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,75 mmol; exemplo 10) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano anidro (10 mL) e anidro trietilamina (20 mL) . A solução foi desga- seifiçada e uma solução de 1-propargilpirazol (160 mg, 1,50 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) foi adicionado un-der atmosfera inerte. A solução resultante foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (23 mg, 0,12 mmol) e tetraquis (trifenil- fosfina)paládio (70 mg, 0,06 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseifiçada novamente. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite; a sus- pensão resultante foi filtrada através de um bloco de silica gel. Silica gel foi completamente lavada com acetato de eti- la; o filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL). A solução foi lavada com água (2 χ 30 mL) e salmoura (2 χ 30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, hexanos/ ace- tato de etila 80:20) rendendo (E)-[4-[3-(4-fluorfenil)-3-[4- [3- (pirazol-l-il)propinil]fenil]-alilóxi]-2-metilfenóxi] a- cetato de metila como óleo laranja.
Rendimento: 270 mg (70 %) .
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,69 (d, J=2, 3 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J=I,7 Hz, 1 H); 7,48 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,22-7,14 (m, 4 H) ; 6,98 (t, J=8,7 Hz, 2 H); 6,67-6,54 (m, 3 H) ; 6,32 (t, J=2,l Hz, 1 H) ; 6,25 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 2 H) ; 4,58 (s, 2 H); 4,47 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (250 mg, 0,615 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL) , uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (50 mg, 1,22 mmol) em água destilada (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente, neutroized ácido clorídrico a 2 M e diluído com éter (30 mL) e água (20 mL) . Laiers foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavadas com água (2 χ 30 mL) e salmoura (2 χ 30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi tratado com hexano/diclorometano mistura (10:1. 5 mL) dando o ácido titulo como cristais amarelados.
Rendimento: 130 mg (53 %). PF: 35-56 0C (amorfo). Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMSOd6. δΗ) : 7,88 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,54-7,51 (m, 3 H) ; 7,26-7,13 (m, 6 H) ; 6, 72-6, 69 (m, 2 H) ; 6,60 (dd, J=8,8 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,28- 6,23 (m, 2 H) ; 5,32 (s, 2 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,45 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 2,13 (s, 3 H).
Exemplo 15
Ácido (E)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(pirrolidin- 1-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
Uma solução de l-cloro-4-iodobenzeno (23,9 g, 100,0 mmol) em tetraidrofurano seco (100 mL) foi desgaseifi- cada e iodeto de cobre (I) (570 mg, 3,0 mmol), tetra- quis(trifenilfosfina)-paládio (3,4 g, 3,0 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (18,2 g, 120,0 mmol) foram adicionados. A solução reacional foi desgaseificada novamen- te e ácool propargilico (6,7 g, 120,0 mmol) foi adicionado sob atmosfera inerte em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi agitada (inicialmente sob resfriamento com água gelada) por 24 h, então tratado com água (20 mL) e acidifi- cado com ácido clorídrico a 2 M (20 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter (4 χ 30 mL).
As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas a vácuo rendendo um sólido marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofórmio) rendendo 3-(4-clorofenil) prop-2-en-l-ol.
Rendimento: 8,35 g (50 %).
PF: 75,5-77,5°C (hexano).
Rf (SiO2, hexano/acetato de etila 90:10): 0,10.
Metóxido de sódio (0,05 g, 0,9 mmol) foi adiciona- do a 1 M solução de lítio alumi-num hidreto em tetraidrofu- rano (20 mL, 20 mmol) . A mistura foi resfriada a 0°C, e uma solução do álcool acima (3,35 g, 20,1 mmol) em tetraidrofu- rano (30 mL) foi lentamente adicionado. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1,5 h e em temperatura ambiente por 1,5 h. Acetato de etila (3,3 mL, 34 mmol) foi adicionado em 0 °C, e a mistura foi agitada por 20 min sem resfriar. 1,4- Diiodobenzeno (6,6 g, 20 mmol), cloreto de zinco anidro (1,64 g, 12 mmol), complexo tris (dibenzilidenoaceto- na)dipaládio clorofórmio (0,41 g, 0,4 mmol), e tri-(2-furil) fosfina (0,37 g, 1,6 mmol) foram adicionados; a mistura foi evacuada e mantida sob nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida em 65°C por 16 h, e então resfriada. Metanol (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A reação suspensão foi diluído com éter (150 mL) , e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (5 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e a fase sólida foi completamente lavada com éter. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à croma- tografia de coluna (sílica gel Fluka 60; benzeno- clorofórmio) fornecendo álcool de (Z)-[3-(4-clorofenil)-3- (4-iodofenil)] alila como um sólido marrom claro.
Rendimento: 3,5 g (49 %). PF: 79-84°C.
Rf (SiO2, clorofórmio/éter 2:1): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,71 (d, J=8, 7 Hz, 2 H); 7,26 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,15 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 6,22 (t, J=6,9 Hz, 1 H) ; 4,20 (d, J=6,9 Hz, 2 H); 1,55 (s, 1 H).
O álcool de alila acima (3,45 g, 9,7 mmol), metila (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (1,96 g, 10 mmol; exemplo 2) e trifenilfosfina (2,9 g, 1 1 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno anidro (50 mL) e tetraidrofurano (25 mL). A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob nitrogênio e diisopropila azodicarboxilato (2,3 g, 10,8 mmol) foi adi- cionado por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 0 0C por 3 h e então em temperatura ambiente por 16 h. Os sol- ventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno) for- necendo (Z) -[4-[3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil) alilóxi]-2- metilfenóxi]acetato de metila como um sólido.
Rendimento: 3,1 g (58%). PF: 89-92°C.
Rf (SiO2, clorofórmio) : 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,26 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 6,93 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8, 7 Hz, 1 H) ; 6,57 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz); 6,29 (t, J=6,7 Hz, 1 Η); 4,59 (s, 2 Η) ; 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 Η); 3,79 (s, 3 Η); 2,26 (s, 3 Η).
N-Propargilpirrolidina (300 mg, 2,75 mmol) foi a- dicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desga- seificada (Z)-[4-[3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi] - 2-metilfenóxi] acetato de metila (500 mg, 0,91 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (8 mL) e trietilamina (8 mL) A solução foi resfriada, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (96 mg, 0, 083 mmol) e iodeto de cobre (I) (27,6 mg, 0,145 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a tempe- ratura ambiente por 72 h, diluído com benzeno (100 mL) e a mistura resultante foi lavada com água (2 χ 50 mL) . A solu- ção orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno- clorofórmio/éter 2:1) rendendo (E) - [4-[3- (4-clorofenil)-3- [4- [3- (pirrolidin-l-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metil-fenóxi] - acetato de metila.
Rendimento: 350 mg (73 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 9:1): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,12 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,66 (d, J=3,0 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8, 7 Hz, 1 H) ; 6,56 (dd, J=8,7 e 3,0 Hz); 6,27 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,65 (s, 2 H) ; 2,71 (m, 4 H); 2,24 (s, 3 H); 1,85 (m, 4 H).
O éster acima (0,31 g, 0,585 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (0,08 g, 1,9 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 72 h. Os solventes foram eva- porados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) , a- cidificado com ácido acético (0,5 mL) e extraído com acetato de etila (2 χ 50 mL). A solução orgânica foi seca com carbo- nato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05) fornecendo um óleo o qual foi triturado com hexano rendendo o composto título como sólido amorfo.
J=7,8 Hz, 2 H); 7,25 (d, J=QfI Hz, 2 H); 7,15 (m, 4 H); 6,64 (m, 2 H); 6,46 (d, 1 H); 6,31 (t, J=I,2 Hz, 1 H); 4,48 (s, 2 H) ; 4,41 (d, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,06 (s, 2 H) ; 3,25 (bs, 4 H) ; 2,24 (s, 3 H); 2,01 (bs, 4 H).
Rendimento: 0,28 g (93 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,05. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,43 (d,
Exemplo 16
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(pirazol-1- il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 157</formula>
I-Propargilpirazol (500 mg, 4,7 mmol) foi adicio- nado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desgaseifica- da (Z) -[4-[3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi]-2-metil- fenóxi]acetato de metila (680 mg, 1,24 mmol; examplel5) em uma mistura de tetraidrofurano (10 mL) e trietilamina (10 mL) A solução foi resfriada, tetraquis (trifenilfosfi- na) paládio (118 mg, 0,1 mmol) e iodeto de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 48 h, diluído com benzeno (100 mL) e a mistura resultante foi lavada com água (2 χ 50 mL). A solução orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, ben- zeno-clorofórmio/éter 2:1) rendendo (E) -[4-[3-(4-clorofenil)- 3-[4-[3-(pirazol-l-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi] acetato de metila.
Rendimento: 610 mg (93 %). Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 9:1): 0,75.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,69 (d, J=2,3. Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J=I,7 Hz, 1 H) ; 7,48 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,26 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,16 (m, 4 H) ; 6,66 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,29 (m, 2 H) ; 5,20 (s, 2 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,47 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H) .
O éster acima (0,61 g, 1,16 mmol) foi dissolvido em etanol (50 mL) , uma solução de hidróxido de lítio monoi- dratado (0,09 g, 2,14 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 72 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi di-luted com água (25 mL) e neutroized com ácido clorídrico a 2 Μ. A mistura foi extraí- da com clorofórmio (2 χ 50 mL); A solução orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro e subseqüentemente evapora- da a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/éter 2:1) fornecen- do um óleo o qual foi triturado com hexano rendendo o com- posto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,4 0 g (67 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 90:10): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,69 (s, 1 H); 7,59 (s, 1 H) ; 7,47 (d, J=7,2 Hz, 2 H) ; 7,25 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,15 (m, 4 H) ; 6,66 (d, 2 H) ; 6,56 (d, 1 H) ; 6,30 (m, 2 H) ; 5,24 (s, 2 H); 4,59 (s, 2 H); 4,47 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 17
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-[4-(5-metiltiofen-2-il) fe- nil]-3-[4-[3-(morfolin-4-il)propinil]-fenil]alilóxi] fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 159</formula>
Em atmosfera de nitrogênio, 0,15 M solução de tri(terc-butil)fosfina em cicloexano (6,60 mL, 0,990 mmol) e complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (252 mg, 0,243 mmol) foram adicionados a uma solução desga- seificada de 3-(4-bromofenil)ácool propargílico (1,82 g, 8,62 mmol; exemplo 2) e tributil-(5-metiltiofen-2-il)estanho (4,18 g, 10,8 mmol; preparado de acordo com a J. Med. Chem. 2001. 44. 3355) em N, N-dimetilformamida seca (50 mL). A mis- tura reacional foi agitada a 50 0C por 2 h, resfriada e 10 % solução aquosa de fluoreto de potássio (5 mL) foi adiciona- do. A suspensão formada foi agitada por 15 min, filtrado a- través de um bloco de silica gel e a massa sólida foi com- pletamente lavada com acetato de etila (180 mL). Os filtra- dos combinados foram lavados com salmoura (3 χ 50 mL), 10% solução aquosa de fluoreto de potássio (2 χ 50 mL), água (50 mL) e salmoura (2 χ 50 mL). A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e sua evaporação deu um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 5:1) rendendo 3— [4—(5 — metiltiofen-2-il)fenil]ácool propargilico como massa sólida marrom.
Rendimento: 1,16 g (59 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,49 (dm, J=8,5 Hzf 2 H); 7,41 (dm, J=8,6 Hz, 2 H); 7,14 (d, J=3,6 Hz, 1H) ; 6,73 (dd, J=3,6 e 1,0 Hz, 1 H) ; 4,51 (d, J=5, 9 Hz, 2 H) ; 2,51 (d, J=0, 9 Hz, 1 H) ; 1,67 (bt, J=5,6 Hz, 1 H).
Metóxido de sódio (16 mg, 0,296 mmol) foi adicio- nado a solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (5,1 mL, 5,1 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução do acima derivado hidróxi (1,16 g, 5,08 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado durante 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 3,5 h; ace- tato de etila seco (1,50 mL, 15,4 mmol) foi adicionado e to- da a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 60 min. Uma solução desgaseifiçada de 1,4-diiodobenzeno (1,77 g, 5,37 mmol) em tetraidrofurano seco (5 mL), cloreto de zinco anidro (0,42 g, 3,08 mmol), tris(dibenzilideno-acetona) di- pal-ladium clorofórmio complexo (0,1 1 g, 0,1 1 mmol), e tri-2-furilfosfina (0,13 g, 0,56 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e foi então aquecida em 65 0C por 19 h sob nitrogênio. A suspensão foi resfriada; metanol (2,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A mistura reacional foi diluído com éter (25 mL) e solução sa- turada aquosa de cloreto de amônio (1,5 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (40 mL). Os solven- tes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 5:1) fornecendo álcool de (Z)—3—(4— iodofenil)-3-[4-(5-metiltiofen-2-il)fenil]alila como óleo solidificante.
Rendimento: 0,65 g (30 %). Rf (SÍO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,15. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,43 (dm, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,48 (dm, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,23 (dm, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=3,6 Hz, 1 H); 6,96 (dm, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,74 (dd, J=3, 6 e 0,8 Hz, 1 H)/ 6,26 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4, 23 (dd, J=6, 8 e 5,6 Hz, 2 H) ; 2,52 (d, J=0, 9 Hz, 1 H) ; 1,43 (t, J=5,6 Hz, 1 H).
O álcool de alila acima (0,65 g, 1,50 mmol), meti- la (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (0,33 g, 1,68 mmol; e- xemplo 2) e trifenilfosfina (0,48 g, 1,83 mmol) foram dis- solvidos em uma mistura de tolueno anidro (30 mL) e tetrai- drofurano (10 mL). A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila azodi-carboxilato de (0,35 mL, 1,77 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) foi adicionado por gotejamento duração 10 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com o banho e então foi agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 6:1) fornecendo de metila (Z) — [4— [3—(4 — iodofenil)-3-[4-(5-metiltiofen-2-il)fenil]-alilóxi] -2- metilfenóxi]acetato como um massa sólida.
Rendimento: 484 mg (53 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,50 (dm, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,48 (dm, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,23 (dm, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 6,99 (dm, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,75 (dd, J=3,5 e 1,1 Hz, 1 H) ; 6,71 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 6, 65 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,61 (dd, J=9,0 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,35 (t, J= 6, 7 Hz, 1 H) ; 4,61 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 3,81 (s, 3 H); 2,52 (bs, 3 H); 2,28 (s, 3 H) .
4-Propargilmorfolina (80 mg, 0,639 mmol) e diiso- propilamina (0,30 mL, 2,14 mmol) foram adicionados a uma so- lução do acima iodo derivado (245 mg, 0,401 mmol) em tetrai- drofurano (5 mL). A mistura foi desgaseif içada e iodeto de cobre(I) (8 mg, 0,042 mmol) e bis(trifenilfosfina)paládio dicloreto (15 mg, 0,021 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 2 h, fil- trado e o filtrado foi evaporado a vácuo. 0 resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 1:1 com 0,1 % de trietilamina) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-[4-(5-metiltiofen-2-il) fenil]-3- [4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]alilóxi]-fenóxi]-acetato de metila como óleo solidificante.
Rendimento: 208 mg (85 %) .
Rf (SiC>2, hexanos/acetato de etila 1:1): 0,05. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,49 (dm, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,48 (dm, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,24 (dm, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,19 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=3,6 Hz, 1 H) ; 6,74 (dd, J=3,5 e 1,0 Hz, 1 H) ; 6,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,65 (d, J=8, 9 Hz, 1 H) ; 6,59 (dd, J=8,9 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6, 35 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,60 (s, 2 H) ; 4,52 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,81 (m, 7 H) ; 3,56 (s, 2 H) ; 2,68 (m, 4 H); 2,52 (bs, 3 H) ; 2,27 (s, 3 H) .
A uma solução do éster acima (208 mg, 0,342 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoidratado (28,5 mg, 0,679 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 3 h sob resfriamento, ácido acético (0,039 mL; 0,682 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluí- da com diclorometano (50 mL) e o resultante mistura hetero- gênea foi lavada com água (2 χ 15 mL) e salmoura (2 χ 15 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio a- nidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi triturado com hexa- nos (3x5 mL) rendendo o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 112 mg (55 %). PF: 151-187°C (amorfo).
Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,20. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,47 (dm, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,43 (dm, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,22 (dm, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,13 (m, 3 H) ; 6,73 (dd, J=3,5 e 1,0 Hz, 1 H) ; 6,69 (d, J=2, 9 Hz, 1 H) ; 6,61 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 6,46 (dd, J=8,8 e 3,0 Hz, 1 H) ; 6,37 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,57 (s, 2 H) ; 4,57 (d, J=6, 9 Hz, 2 H) ; 3,85 (m, 4 H) ; 3,70 (s, 2 H)/ 2,90 (m, 4 H); 2,52 (bs, 3 H); 2,26 (s, 3 H).
Exemplo 18
Ácido (Z) -[2-Metil-4- [3- (4-metilfenil)-3-[4-(piridin- 2-iletinil)fenil]alilóxi]fenóxi]acético
Uma solução de (Z) - [2-metil-4-[3-(4-iodofenil)-3- (4-metilfenil)]alilóxi]-fenóxi]acetato de metila (310 mg, 0, 587 mmol; exemplo 3) em uma mistura de tetraidrofurano (9 mL) e trietilamina (9 mL) foi desgaseif içada e 2- etinilpiridina (121 mg, 1,17 mmol) foi adicionado em atmos- fera de argônio. A solução foi resfriada; tetra- quis(trifenilfosfina)-paládio (55 mg, 0,047 mmol) e iodeto de cobre (I) (17,8 mg, 0, 094 mmol) foram adicionados. A mis- tura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 48 h, então evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em aceta- to de etila (20 mL). A solução foi lavada com água (3 χ 15 mL), seco com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 7:3) rendendo (Z)- [2-metil-4-[3- (4-metilfenil)-3-[4-(piridin-2- iletinil)fenil]alilóxi]-fenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 232 mg (79 %).
Rf (S1O2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 50-7, 72 (m, 4 H); 7,10-7,28 (m, 8 H); 6,69 (m, 1 H); 6,46 (m, 2 H) ; 6,28 (t, J= 6, 8 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (232 mg, 0,461 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (3:5,11 mL), uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (38,6 mg, 0,921 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada a temperatura ambiente por 4 h, então neutroized com ácido acético (38,6 mg, 0,921 mmol) e extraído com éter (2 χ 30 mL). Os extratos foram lavadas com água (2 χ 10 mL) e salmoura (10 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi triturado com hexanos rendendo o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 144 mg (64 %). PF: 121-130 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 8,68 (d, J=5, 0 Hz, 1 H) ; 7,75 (m, 1 H) ; 7,55 (m, 3 H); 7,31 (m, 1 H) ; 7,17-7,08 (m, 6 H) ; 6,68 (m, 2 H) ; 6,50 (dd, J=8,6 e 2,9 Hz, 1Η) ; 6,30 (t, J=6,8 Hz, 1 Η) ; 4,20 (s, 2 Η); 4,47 (d, J=6,8 Hz, 2 Η); 2,34 (s, 3 Η); 2,25 (s, 3 Η).
Exemplo 19
Ácido (Z)- [2-Metil-4- [3-(4-metilfenil)-3-[4-(3- pirazol-1-ilpropinil)fenil]alilóxi]fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma solução de (Z) -[2-metil-4-[3-(4-iodofenil)-3- (4-metilfenil)]alilóxi]-fenóxi]acetato de metila (310 mg, 0, 587 mmol; exemplo 3) em uma mistura de tetraidrofurano (9 mL) e trietilamina (9 mL) foi desgaseifiçada e 1-propargil- 7H-pirazol (124 mg, 1,17 mmol) foi adicionado em atmosfera de argônio. A solução foi resfriada; tetraquis (trifenilfos- fina)paládio (54 mg, 0,046 mmol) e iodeto de cobre(I) (17,8 mg, 0,094 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 4 dais, subseqüentemente evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL) . A solução foi lavada com água (3 χ 15 mL), seco com sulfato de magnésio anidro e evapo-rated a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 7:3) rendendo
(Z) - [2-metil-4- [3- (4-metilfenil) -3- [4- (3-pirazol-l-ilpropinil) fenil]alilóxi]fenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 214 mg (72 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,15. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,69 (s, 1 Η) ; 7,56 (s, 1 Η); 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2 Η) ; 7,08-7,18 (m, 6 Η) ; 6,54-6, 68 (m, 3 Η) ; 6,32 (m, 1 Η) ; 6,28 (t, J=6,7 Hz, 1 Η) ; 5,20 (s, 2 Η) ; 4,58 (s, 2 Η) ; 4,47 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3, 79 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H) .
A uma solução do éster acima (214 mg, 0, 422 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (3:5,11 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoidratado (35,4 mg, 0,845 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 10 °C. A solução foi agitada a temperatura ambiente por 4 h, então neutroized com ácido acético (48,3 mg, 0,845 mmol) e extraído com éter (2 χ 20 mL) . Os extratos foram lavadas com água (2 χ 10 mL) e salmoura (10 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi triturado com hexanos rendendo o ácido título como sólido âmbar.
10 H) ; 6,65 (m, 2 H) ; 6,55 (m, 1 H) ; 6,32 (s, 1 H) ; 6,28 (t, J=6,3 Hz, 1 H); 5,22 (s, 2 H) ; 4,60 (s, 2 H); 4,46 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 2,33 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 20
Ácido (E)-[2-Metil-4-[3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil ] fenil ] -3- (4-trif luormetilfenil) alilóxi] -fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 167</formula>
Rendimento: 129 mg (62 %). PF: 1 10-125 °C. Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,20. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 69-7, 08 (m, 4-Propargilmorfolina (193 mg, 1,55 mmol) e diiso- propilamina (0,51 mL, 3,64 mmol) foram adicionados a uma so- lução de (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(4-trifluormetil-fenil)- alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (450 mg, 0,773 mmol; exemplo 4) em tetraidrofu-ran (10 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (12 mg, 0, 063 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (27 mg, 0,039 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 19 h e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/-metanol 99:1) rendendo (E)-[2- metil-4-[3-[4-[3-(morfolin-4-il)propinil]fenil]-3-(4-trifluor- metilfenil)alilóxi]fenóxi]acetato de metila como óleo mar- rom.
Rendimento: 447 mg (99 %).
Rf (SiO2, clorofórmio saturado com amônia/metanol 97:3): 0,70.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,48 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H); 6,37 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) / 4,53 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 3,79 (m, 7 H); 3,54 (s, 2 H); 2,66 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H) .
A uma solução do éster acima (435 mg, 0,751 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (47 mg, 1,12 mmol) em dis-tilled água (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 °C) . A solução foi agitada por 2,5 h sob resfriamento, ácido acético glacial (0,064 mL, 1,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (40 mL) e água (30 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL) , seco com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 4 mL) rendendo o ácido título como cristais brancos.
J=8, 3 Hz, 2 H) ; 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,34 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,09 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6, 67-6, 58 (m, 2 H) ; 6,47-6,43 (m, 1 H) ; 6,38 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,55 (s, 2 H) ; 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,83 (m, 4 H) ; 3,69 (s, 2 H); 2,88 (m, 4 H) ; 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 21
Ácido (E)- [4- [3- [4-[3-(4-Hidróxipiperidin-l-il) propinil] fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)alilóxi]-2-metilfe- nóxi]acético
<formula>formula see original document page 169</formula>
1-Propargilpiperidin-4-ol (215 mg, 1,55 mmol) e diisopropilamina (0,51 mL, 3,64 mmol) foram adicionados a uma solução de de metila (Z) - [4-[3-(4-iodofenil)-3-(4- trifluormetil-fenil)-alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato (450 mg,
Rendimento: 306 mg (72 %). PF: 150-157 °C.
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 90:10): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,54 (d, 0,773 mmol; exemplo 4) em tetraidrofu-ran (10 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (12 mg, 0,063 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (27 mg, 0,039 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 20 h e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/-metanol 98:2-97:3-95:5) rendendo (E) -[4—[3—[4—[3-(4-hidróxi-piperidin-l-il)propinil]-fenil] - 3-(4-trifluormetilfenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 4 02 mg (88 %).
Rf (SiO2, clorofórmio saturado com amônia/metanol 97:3): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,55 (d, J=8, 3 Hz, 2 H) ; 7,48 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,8 e 2,9 Hz, 1 H); 6,36 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H); 4,52 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,74 (m, 1 H); 3,54 (s, 2 H); 2,90 (m, 2 H); 2,45 (m, 2 H); 2,25 (s, 3 H); 1,96 (m, 2 H); 1,69 (m, ~2 H).
A uma solução do éster acima (392 mg, 0, 660 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (42 mg, 1,0 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0°C). A solução foi agitada por 2 h sob resfriamento, ácido acético glacial (0,057 mL, 0,997 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (40 mL) e água (30 mL); as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (7 χ 20 mL) . As camadas orgâni- cas combinadas foram lavados com salmoura (2 χ 30 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resí- duo foi triturado com hexanos (2x4 mL) rendendo o ácido título como cristais brancos.
Rendimento: 62 mg (16 %) . PF: 1 10-121°C.
Rf (SÍO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,54 (d, J=8, 4 Hz, 2 H) ; 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,07 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6, 66-6, 55 (m, 2 H) ; 6,41 (t, J= 6,8 Hz, 1 H); 6,33 (m, 1 H) ; 4,50 (s, 2 H); 4,44 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 3,93 (m, 1 H) ; 3,82 (s, 2 H); 3,24 (m, 2 H); 2,94 (m, ~2 H); 2,24 (s, 3 H); 2,03 (m, 2 H); 1,83 (m, 2 H) .
Exemplo 22
Ácido (E)- [2-Metil-4- [ 3-[4-[3-(N,N-dimetilamino) propinil] fenil]-3- (4-trifluormetilfenil) -alilóxi] fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 171</formula>
N, N-Dimetilpropargilamina (0,11 mL, 1,03 mmol) e diisopropilamina (0,34 mL, 2,42 mmol) foram adicionados a uma solução de (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(4-trifluormetil- fenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (300 mg, 0,515 mmol; exemplo 4) em tetraidrofu-ran (10 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (8 mg, 0, 042 mmol) e bis(tri-fenilfosfina)paládio (II) dicloreto (18 mg, 0,026 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 20 h e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 98:2) rendendo (E) -[2-metil- 4-[3-[4-[3- (N, N-dimetilamino)propinil]fenil]-3-(4-trifluor- metilfenil)alilóxi]fenóxi]acetato de metila como óleo marrom.
Rendimento: 279 mg (99 %) .
Rf (SiO2, clorofórmio saturado com amônia/metanol 97:3): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,48 (d, J=8,0 Hz, 2 H); 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,0 Hz, 2 H); 6,68 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8, 8 Hz, 1H) ; 6,57 (dd, J=8,9 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,36 (t, J=6,5 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,53 (d, J=6,5 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 3,50 (s, 2 H); 2,39 (s, 6 H); 2,25 (s, 3 H) .
A uma solução do éster acima (266 mg, 0,495 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (62 mg, 1,48 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 0C) .
A solução foi agitada por 3 h sob resfriamento, ácido acéti- co glacial (0,086 mL, 1,50 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (30 mL) e água (20 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (3 χ 10 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água (2 χ 10 mL) e salmoura (2 χ 10 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evapora- do a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2x4 mL) rendendo o ácido título como cristais amarelos.
Rendimento: 83 mg (32 %). PF: 49-64 °C. Rf (SiO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,20. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,55 (d, J=8, 3 Hz, 2 H) ; 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ; 7,36 (d, J=8,2 Hz,
2 H) ; 7,13 (d, J=8,0 Hz, 2 H); 6,68 (s, 1 H); 6,60 (d, J=9,l Hz, 1 H) ; 6,42 (t, 1 H) ; 6,40 (m, 1 H) ; 4,51 (s, 2 H) ; 4,43 (d, J=6, 7 Hz, 2 H) ; 3,87 (s, 2 H) ; 2,66 (s, ~6 H) ; 2,25 (s, 3 H).
Exemplo 23
etinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)-alilóxi]fenóxi] acé- tico
sopropilamina (0,43 mL, 3,10 mmol) foram adicionados a uma solução de de metila (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(4-trifluor- metil-fenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato (384 mg, 0,659 mmol; exemplo 4) em tetraidrofu-ran (10 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0, 053 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (23 mg, 0,033 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 19 h e subseqüentemente evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 15:1-
Ácido (E)- [2-Metil-4-[3- [4-[(5-metiltiofen-2-il) 2-Etinil-5-metiltiofeno (161 mg, 1,32 mmol) e dii- 12:1) rendendo (E)-[2-metil-4- [3- [4 —[ (5-metiltiofen-2-il) etinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)alilóxi]fenóxi]acetato de metila como óleo marrom.
Rendimento: 32 6 mg (86 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 9:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 HHz, CDCl3, δΗ) : 7,56 (d, J=8, 0 Hz, 2 H); 7,-54 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ; 7,37 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,1 1 (d, J=3,6 Hz, 1 H) ; 6,68 (s, 2 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,57 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,37 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,55 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,50 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (319 mg, 0, 553 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (70 mg, 1,67 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0°C). A solução foi agitada por 2,5 h sob resfriamento, ácido acé- tico glacial (0,095 mL, 1,66 mmol) foi adicionado e a mistu- ra foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (30 mL) e água (20 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (3 χ 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 10 mL) e salmoura (2 χ 10 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 4 mL) rendendo o ácido título como crstais marrons.
Rendimento: 233 mg (75 %). PF: 127-134°C.
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 90:10): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,56 (d, J=8, O Hz, 2 H); 7,54 (d, J=8,l Hz, 2 H); 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,1 1 (d, J=3,5 Hz, 1 H) ; 6, 69-6, 65 (m, 3 H) ; 6,59 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,37 (t, J=6, 6 Hz, 1 H); 4,61 (s, 2 H); 4,55 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 2,50 (s, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H).
Exemplo 24
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-[4-(5-metiltiofen-2-il) fe- nil] -3-[4-[3-(pirrolidin-l-il)propinil]fenil]-alilóxi] fenó- xi] acético
<formula>formula see original document page 175</formula>
1-Propargilpirrolidina (168 mg, 1,54 mmol) e dii- sopropilamina (0,27 mL, 1,93 mmol) foram adicionados a uma solução de (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-[4-(5-metiltiofen-2- il)fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (235 mg, 0, 385 mmol; preparado como descrito em exemplo 17) em te- traidrofurano (5 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (15 mg, 0, 079 mmol) e dicloreto de bis (trife- nilfosfina)-paládio(II) (27 mg, 0,038 mmol) foram adiciona- dos. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 h e subseqüentemente evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/ metanol 98:2 + 0,5 % de trietilami- na) rendendo (E)-[2-metil-4-[3-[4-(5-metiltiofen-2-il) fe- nil]-3-[4-[3-(pirrolidin-l-il)propinil]fenil]-alilóxi] fenó- xi] acetato de metila como óleo marrom. Rendimento: 18 6 mg (82 %).
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 98:2): 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (m, 4 H) ; 7,21 (dm, J=8,6 Hz, 2 H); 7,16 (dm, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,1 1 (d, J=3,5 Hz, 1 H) ; 6,72 (dd, J=3,5 e 1,0 Hz, 1 H) ; 6,68 (d, J=2,9 Hz, 1 H); 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=9,0 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,32 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,50 (d, J= 6,7 Hz, 2 H) ; 3,76 (s, 3 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 2,73 (m, 4 H) ; 2,50 (d, J=0,8 Hz, 3 H); 2,25 (s, 3 H); 1,86 (m, 4 H) .
A uma solução do éster acima (186 mg, 0,314 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (29 mg, 0,691 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 45 min sob resfriamento, ácido acético (0,040 mL; 0,699 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por mais 15 min. A solução foi diluí- da com diclorometano (50 mL) e o resultando mistura hetero- gênea foi lavada com água (3 χ 15 mL) e salmoura (2 χ 15 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio a- nidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi triturado com hexa- nos/diclorometano (1:5. 6 mL) e subseqüentemente com hexanos puros (2x5 mL) rendendo o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 100 mg (55 %) . PF: 172-177°C (amor- fo) .
Rf (SÍO2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + CD3C00D, δΗ) : 7,47 (dm, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,45 (dm, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,19 (dm, J=8, 1 Hz, 4 H) ; 7,09 (d, J=3,6 Hz, 1 H) / 6,70 (dd, J=3, 6 e 1,0 Hz, 1 Η) ; 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1 Η) ; 6,62 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 6,54 (dd, J=9,0 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,35 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,47 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 4,26 (s, 2 H) ; 3,51 (m, 4 H) ; 2,48 (d, J=O, 8 Hz, 3 H) ; 2,22 (s, 3 H) 2,10 (m, sobreposta).
Exemplo 25
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo [b] furan-5- il)-3-[4-(3- (pirrolidin-l-il) propinil) fenil] -alilóxi] fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma solução de 5-iodo-2-metilbenzo[b]furan (12,1 g, 46,9 mmol) em seco tetraidrofu-ran (50 mL) foi desgasei- ficada e iodeto de cobre (I) (280 mg, 1,5 mmol), tetra- quis(trifenil-fosfina)paládio (1,7 g, 1,5 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (9,1 g, 60,0 mmol) foram adi- cionados. A solução reacional foi desgaseifiçada novamente e ácool propargilico (3,4 g, 60,7 mmol) foi adicionado sob at- mosfera inerte em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada (inicialmente sob resfriamento com água gelada) para 48 h, então tratado com água (20 mL) e acidificado com ácido clorídrico a 2 M (20 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter (4 χ 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio a- nidro e concentradas a vácuo rendendo um sólido marrom. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno) rendendo 3-(2-metil benzo[b]furano-5- il)prop-2-en-1-ol.
Rendimento: 6,4 g (73 %). PF: 101,5-102, 5°C (hexano).
Rf (SiO2, clorofórmio): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,55 (s, 1 H) ; 7,29 (m, 2 H) ; 6,32 (s, 1 H) ; 4,51 (s, 2 H) ; 2,43 (s, 3 H) ; 2,05 (bs, 1 H).
Metóxido de sódio (0,05 g, 0,9 mmol) foi adiciona- do a solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (20 mL, 20 mmol). A mistura foi resfriada a 0 °C, e uma solução do álcool acima (3,67 g, 19,7 mmol) em tetrai- drofurano (30 mL) foi lentamente adicionado. A mistura rea- cional foi agitada a 0°C por 1,5 h e subseqüentemente para 1,5 h em temperatura ambiente. Acetato de etila (3,3 mL, 34 mmol) foi adicionado em 0°C e a mistura foi então agitada por 20 min sem resfriar. 1,4-Diiodobenzeno (6,6 g, 20 mmol), anidro zinco chlo-ride (1,64 g, 12 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (0,41 g, 0,4 mmol), e tri-(2-furil)fosfina (0,37 g, 1,6 mmol) foram adi- cionados; a mistura foi evacuada e mantida sob nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida em 65°C por 16 h, e então resfriada. Metanol (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A reação suspensão foi diluído com é- ter (150 mL), e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (5 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e a fase sólida foi completamente lavada com éter. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60; benzeno/-clorofórmio 1:0-0:1) fornecendo álcool de (Z)- 3-(4-iodofenil)-3-(2-metilbenzo[b]furan-5-il)alila como um sólido marrom claro.
Rendimento: 2,4 g (31 %) . PF: 103-113 °C. Rf (SiO2, clorofórmio/éter 2:1): 0,45.
Espectro 1H RMN (300 MH ζ, CDCl3, δΗ) : 7,66 (d, J=I ,9 Hz, 2 Η) ; 7,27 (m, 2 Η) ; 7,07 (d, J=8,5. 1 H) ; 6,89 (d, J= 7, 9 Hz, 2 H) ; 6,27 (s, 1 H) ; 6,18 (t, J=6, 9 Hz, 1 H) ; 4,17 (d, J=6,9 Hz, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,08 (bs, 1 H).
O álcool de alila acima (2,20 g, 5,64 iratiol) , meti- la (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (1,20 g, 6,1 mmol; pre- parado como em exemplo 2) e trifenilfosfina (1,70 g, 6,48 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno anidro (20 mL) e tetraidrofurano (10 mL) . A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e diisopropila azodicarboxilato (1,50 g, 7,0 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 0 0C por 3 h e então em temperatura ambiente por 72 h. Os solventes foram evaporados a vácuo e o residuo foi submetido à cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, benzeno) fornecendo (Z) - [4-[3-(4-iodofenil)-3-(2- metilbenzo[b]furan-5-il)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como um massa sólida.
Rendimento: 1,64 g (50 %). PF: 121-128 0°C Rf (SiO2, clorofórmio): 0,60.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,71 (d, J= 8,2 Hz, 2 H) ; 7,28 (m, 2 H) ; 7,10 (dd, J=8,6 e 1,2 Hz, 2 Η) ; 6,97 (d, J=8,2 Hz, 2 Η) ; 6,69 (d, J=2,3 Hz, 1 Η) ; 6,63 (d, J=8,7 Hz, 1H); 6,58 (dd, J=8,7 e 2,3 Hz); 6,30 (s, 1 H) ; 6,27 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,44 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
N-Propargilpirrolidina (250 mg, 2,29 mmol) foi a- dicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desga- seificada do éster acima (400 mg, 0,68 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (6 mL) e trietilamina (6 mL) A solução foi resfriada, tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (71 mg, 0, 061 mmol) e iodeto de cobre (I) (21 mg, 0,11 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 96 h, diluído com benzeno (100 mL) , decantada e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (sil-ica gel Fluka 60, benzeno/acetato de eti- la 1:0-0:1) rendendo de metila (E)-[2-metil-4-[3-(2-metil- benzo[b]furan-5-il)-3-[4-[3-(pirrolidin-l-il) propinil] fe- nil]alilóxi]fenóxi]acetato.
Rendimento: 180 mg (48 %).
Rf (SÍO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,29 (m, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,1 1 (dd, J=8, 6 e 1,8 Hz, 1 H) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,58 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz), 1 H) ; 6,29 (s, 1 H) ; 6,26 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 3,66 (s, 2 H); 2,71 (m, 4 H) ; 2,44 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H); 1,85 (m, 4 H).
O éster acima (0,16 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) , uma solução de hidróxido de lítio monoi- dratado (0,05 g, 1,19 mmol) em água (2 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 48 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) , acidifiçado com ácido acético (0,2 mL) e extraído com cloro- fórmio (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbona- to de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo fornecendo um óleo o qual foi triturado com hexanos rendendo o composto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,12 g (77 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,43 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) ; 7,28 (m, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,09 (dd, J=8, 6 e 1,4 Hz, 1 H) ; 6,65 (m, 2 H) ; 6,49 (dd, J=8,7 e 2,6 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6, 9 Hz, 1 H) ; 6,28 (s, 1 H) ; 4,48 (s, 2 H) ; 4,44 (d, J=6, 9 Hz, 2 H) ; 4,09 (s, 2 H) ; 3,31 (bs, 4 H); 2,43 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H); 2,02 (bs, 4 H) .
Exemplo 2 6
Ácido (E)- [2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo [b]furan-5- il)-3-[4-(3-(morfolin-4-il) propinil)fenil]-alilóxi] fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 181</formula>
N-Propargilmorfolina (270 mg, 2,16 mmol) foi adi- cionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desgasei- ficada (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(2-metilbenzo[b]furan-5-il) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,68 mmol; preparado como descrito em exemplo 25) em uma mistura de te- traidrof urano (6 mL) e trietilamina (6 mL) A solução foi resfriada a 0 °C, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (71 mg, 0,061 mmol) e iodeto de cobre (I) (21 mg, 0,1 1 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 96 h, diluído com benzeno (100 mL) , decantada e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por col-umn cro- matografia (sílica gel Fluka 60, benzeno/acetato de etila 1:0-0:1) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-(2-metilbenzo[b]furan-5- il) -3-[4-[3-(morfolin-4-il)propinil] fenil]-alilóxi] fenóxi] acetato de metila.
Rendimento: 34 0 mg (88 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,70.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 5H) : 7,46 (d, J=8, 3 Hz, 2 H) ; 7,29 (m, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,1 1 (dd, J=8, 6 e 1,8 Hz, 1 H) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,58 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz); 6,29 (s, 1 H) ; 6,26 (t, J=6, 7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,78 (m, 4 H) ; 3,53 (s, 2 H); 2,66 (m, 4 H); 2,43 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
O éster acima (0,34 g, 0,60 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de lítio monoi- dratado (0,08 g, 1,9 mmol) em Água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada ficar por 48 h. Os solventes foram eva- porados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) e acidifiçado com ácido acético (0,3 mL). O formado precipitar foi filtrado e seco ao ar rendendo o composto título como sólido amorfo. Rendimento: 0,32 g (96 %).
Rf (SÍO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0, 10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,27 (m, 2 H); 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,09 (dd, J=8,7 e 1,7 Hz, 1 H) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,49 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1 H); 6,28 (s e t, 2 H) ; 4,53 (s, 2 H) ; 4,46 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 3,83 (bs, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H); 2,90 (bs, 4 H); 2,43 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H) .
Exemplo 27
Ácido (E) - [2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo [b] furan-5- il)-3-[4-(3-(dimetilamino)propinil) fenil] -alilóxi] fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 183</formula>
Sob atmosfera de nitrogênio, 3-(N,N-dimetilamino) propine (250 mg, 3,00 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseifiçada (Z)- [4- [3-(4-iodofenil)-3-(2-metilbenzo[b]- furan-5-il)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (370 mg, 0,63 mmol; preparado como descrito em exemplo 25) em uma mistura de tetraidrofurano (6 mL) e trietilamina (6 mL) A solução foi resfriada a 0°C, tetraquis (trifenilfosfi- na)paládio (71 mg, 0,06 mmol) e iodeto de cobre (I) (21 mg, 0,1 1 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agi- tada a temperatura ambiente por 72 h, diluído com benzeno (100 mL) , decantada e evaporado a vácuo. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, benzeno/acetato de etila 1:0-0:1) rendendo (E) -[2-metil-4- [3- (2-metilbenzo [b] furan-5-il) -3- [4- [3- (dimetilamino) -propinil] fenil]-alilóxi]fenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 2 60 mg (78 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,29 (m, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,1 1 (dd, J=8, 6 e 1,8 Hz, 1 H) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,58 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz); 6,29 (s, 1 H) ; 6,26 (t, J= 6, 7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,50 (s, 2 H) ; 2,44 (s, 3 H); 2,39 (s, 6 H) ; 2,25 (s, 3 H) .
O éster acima (0,26 g, 0,50 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (0,08 g, 1,9 mmol) em Água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada ficar por 48 h. Os solventes foram eva- porados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) , a- cidificado com ácido acético (0,25 mL) e extraído com cloro- fórmio (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbona- to de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo fornecendo um óleo o qual foi triturado com hexanos rendendo o composto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,24 g (95 %). Rf (SiO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8, 1 Hz, 2 Η) ; 7,29 (m, 2 Η) ; 7,19 (d, J=8,l Hz, 2 Η) ; 7,09 (dd, J=8,5 e 1,5 Hz, 1 H) ; 6,65 (m,' 2 H) ; 6,53 (dd, J=8,6 e 2,5 Hz, 1 H); 6,29 (s e t, 2 H) ; 4,49 (s, 2 H) ; 4,45 (d, J=6,9 Hz, 2 H); 3,90 (s, 2 H); 2,67 (s, 6 H); 2,42 (s, 3 H); 2,26 (s, 3 H).
Exemplo 28
Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-[N-(2-Hidróxietil)-N-metilamino] propinil] fenil]-3-(2-metilbenzo [b]-furan-5-il) alilóxi]-2- metilfenoxi]acetico
<formula>formula see original document page 185</formula>
2-(N-Metil-N-propargilamino)etanol (440 mg, 3,89 ramol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solu- ção desgaseifiçada (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(2-metilbenzo [b] furan-5-il)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,68 mmol; preparado como descrito em exemplo 25) em uma mistura de tetraidrofurano (6 mL) e trietilamina (6 mL). A solução foi resfriada a 0°C e tetraquis (trifenilfosfi- na)paládio (71 mg, 0,061 mmol) e iodeto de cobre (I) (21 mg, 0,11 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agita- da a temperatura ambiente por 72 h, diluída com benzeno (100 mL), decantada e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno/- acetato de etila 1:0-0:1) rendendo (E) - [4-[3-[4-[3-[N-(2- hidróxietil)-N-metilamino] -propinil] fenil]-3-(2-metilbenzo [b] furan-5-il)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila. Rendimento: 340 mg (89 %). Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 1:1): 0,60. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) ; 7,23 (m, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,1
1 (dd, J=8, 6 e 1,8 Hz, 1 H) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,7 Hz, 1 H); 6,58 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz); 6,29 (s, 1 H) ; 6,27 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,66 (t, J=5,2 Hz, 2 H) ; 3,62 (s, 2 H) ; 2,72 (t, J=5,2 Hz, 2 H);2,43 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H) .
O éster acima (0,34 g, 0,61 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (0,08 g, 1,90 mmol) em Água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada ficar por 48 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) , acidificado com ácido acético (0,25 mL) e extraído com clo- rofórmio (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbo- nato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo fornecendo um óleo o qual foi triturado com hexanos rendendo o composto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,2 9 g (88 %) .
Rf (S1O2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,05. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,43 (d, J=8,1 Hz, 2 H); 7,29 (m, 2 H); 7,17 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,09 (dd, J=8,7 e 1,5 Hz, 1 H); 6,67 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,7 Hz, 1 H); 6,49 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,29 (s e t,
2 H) ; 4,49 (s, 2 H); 4,43 (d, J=6,9 Hz, 2 H); 3,97 (s, 2 H) ; 3,85 (bs, 2 H) ; 3,08 (bs, 2 H) ; 2,72 (s, 3 H) ; 2,43 (s, 3 Η); 2,24 (s, 3 Η).
Exemplo 29
Ácido (E) -[2-Metil-4- [3- [4- [3-(pirrolidin-l-il) propinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)alilóxi]-fenóxi] a- cético
N-Propargilpirrolidina (113 mg, 1,04 mmol) e dii- sopropilamina (0,339 mL, 2,42 mmol) foram adicionados a uma solução de (Z)-[4-[3-(4-iodofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)- alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (300 mg, 0,515 mmol; preparado como descrito em exemplo 4) em tetraidrofu- rano (10 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de co- bre (I) (8 mg, 0, 042 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfi- na)paládio (II) (18 mg, 0, 026 mmol) foram adicionados. A mis- tura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 21 h. Ainda porções de N-propargilpirrolidina (1 13 mg, 1,04 mmol), diisopropilamina (0,339 mL, 2,42 mmol), iodeto de co- bre (I) (8 mg, 0,042 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfi- na)paládio (II) (18 mg, 0, 026 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 50 0C por mais 5 h e então evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/ me- tanol 99:1-98:2) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-[4-[3-(pirrolidin- l-il) propinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil) alilóxi] fenó- xi]acetato de metila como óleo marrom.
Rendimento: 249 mg (86 %).
Rf (SiO2, clorofórmio saturado com amônia/metanol 97:3): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,55 (d,
J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,15 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,9 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,37 (t, J=6,6 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,52 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H) ; 3,78 (s, 2 H); 2,89 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H); 1,93 (m, 4 H).
A uma solução do éster acima (242 mg, 0,429 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoidratado (54 mg, 1,29 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 °C). A solução foi agitada por 2 h sob resfriamento, ácido acéti- co glacial (0, 074 mL, 1,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (30 mL) e água (20 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (3 χ 10 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água (2 χ 10 mL) e salmoura (2 χ 10 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evapora- do a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa rendendo o ácido título como óleo marrom.
Rendimento: 58 mg (25 %). PF: - (óleo).
Rf (SiO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,50 (d, J=7,0 Hz, ~2 H) ; 7,43 (d, J=6,8 Hz, ~2 H) ; 7,29 (d, J=9,4 Hz, ~2 Η) ; 7,10 (d, J=7,2 Hz, 2 Η) ; 6,57 (m, 2 Η) ; 6,41 (m, ~1 Η) ; 6,33 (m, ~1 Η) ; 4,36 (m. 4 Η) ; 3,97 (s, 2 Η) ; 3,14 (s, 4 Η) ; 2,14 (s, 3 Η) ; 1,96 (s, 4 Η).
Exemplo 30
Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma solução desgaseifiçada de l-bromo-4-terc- butilbenzeno (5 g, 23,5 ramol) em tetraidrofurano (25 mL) foi adicionado na seguinta ordem: iodeto de cobre(I) (134 mg, 0,704 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (813 mg, 0,704 mmol), e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (4,2 mL, 28,1 mmol). A mistura resultante foi desgaseifiçada novamen- te e uma solução de ácool propargilico (1,64 mL, 28,2 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado durante período de 10 min. A mistura reacional foi lentamente aquecida até 50°C e então agitada a essa temperatura durante a noite. A mistura foi diluída com éter (50 mL), lavada com água (20 mL), 15% ácido clorídrico (2 χ 20 mL) e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (25 mL). A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 5:1) fornecendo 3-(4- terc-butilfenil)prop-2-en-l-ol. Rendimento: 4,3 g (97 %).
Rf (SiC>2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,33 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 4,49 (d, J=5,7 Hz, 2 Η) ; 1,31 (s, 9 H) .
Metóxido de sódio (62 mg, 1,15 mmol) foi adiciona- do a solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (22,8 mL, 22,8 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0 0C e uma solução do acima derivado hidróxi (4,3 g, 22,8 mmol) em tetraidrofurano (22 mL) foi adicionado durante 30 min. A reação foi agitada a 0 0C por 3 h; acetato de etila seco (6,9 mL, 70,6 mmol) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 min. Uma solução desgaseifiçada de 1,4-diiodobenzeno (7,9 g, 24,0 mmol) em tetraidrofurano seco (28 mL), cloreto de zinco ani- dro (1,9 g, 13,9 mmol), complexo tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio clorofórmio (0,43 g, 0,415 mmol), e tri-2- furilfosfina (0,583 g, 2,51 mmol) foram adicionados; a mis- tura foi desgaseif içada e então aquecida em 50 0C por 19 h sob nitrogênio. A suspensão foi resfriada; metanol (1 1,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A mistura reacional foi diluído com éter (1 10 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (5,8 mL) foi adiciona- do. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (500 mL) . Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, he- xanos/acetato de etila 6:1) fornecendo álcool de (Z)-3-(4- terc-butilfenil)-3- (4-iodofenil) alila como um óleo. Rendimento: 2,5 g (28 %) .
Rf (SiC>2, hexanos/acetato de etila 2:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,73 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 6,95 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 6,26 (t, J=6,9 Hz, 1 H); 4,20 (d, ~2 H (sobreposto)); 1,33 (s, 9 H).
O álcool de alila acima (2,46 g, 6,27 mmol), meti- la (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (1,35 g, 6,88 mmol; e- xemplo 2) e trifenilfosfina (1,97 g, 7,51 mmol) foram dis- solvidos em uma mistura de tolueno anidro (135 mL) e tetrai- drofurano (45 mL) . A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de azodi- carboxilato de diisopropila (1,5 mL, 7,57 mmol) em tetrai- drofurano anidro (15 mL) foi adicionado por gotejamento du- ração 30 min. Ά mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com o banho e então agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 12:1-10:1) fornecendo (Z)-[4- [3-(4-terc-butilfenil)-3- (4-iodofenil)alilóxi]-2-metil- fenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 2,38 g (67 %).
Rf (S1O2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,35. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,72 (d,
J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 6,96 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,29 (t, J=6,7 Hz, 1 Η); 4,58 (s, 2 Η); 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 Η); 3,79 (s, 3 Η); 2,25 (s, 3 Η); 1,31 (s, ~9 Η).
4-Propargilmorfolina (153 mg, 1,22 mmol) e diiso- propilamina (0,40 mL, 2,85 mmol) foram adicionados a uma so- lução do acima iodo derivado (350 mg, 0,614 mmol) em tetrai- drofurano (5 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0, 053 mmol) e bis(trifenilfosfina)paládio dicloreto (22 mg, 0,031 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noi- te, filtrado e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, di-clorometano/metanol 99:1) rendendo (Z) — [4—[3 — (4-terc-butilfenil)-3 - [4 - [3- (morfo-lin-4-il)propinil] fenil] alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo.
Rendimento: 334 mg (96 %).
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 95:5): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 6,67 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,56 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,29 (t, J= 6, 6 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 3,78 (m, 4 H) ; 3,54 (s, 2 H); 2,66 (m, 4 H); 2,24 (s, 3 H) ; 1, 31 (s, 9 H).
A uma solução do éster acima (325 mg, 0,573 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL) , uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (71 mg, 1,69 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0°C.
A solução foi agitada por 2,5 h sob resfriamento, ácido acé- tico (0,097 mL; 1,70 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com acetato de etila (40 mL) e água (30 mL) ; as fases foram se- paradas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL). A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo.
0 resíduo foi triturado com hexanos (2x4 mL) rendendo o ácido título como sólido amarelo.
Rendimento: 227 mg (72 %). PF: 68-75°C.
Rf (SiO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,10 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 6,66 (m, 1 H); 6,58 (d, J=8,9 Hz, 1 H); 6,43 (dd, J=8,5 e 2,3 Hz, 1 H); 6,31 (t, J=6,8 Hz, 1H) ; 4,53 (s, 2 H); 4,44 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 3,82 (m, 4 H) ; 3,66 (s, 2 H); 2,86 (m, ~4 H); 2,23 (s, 3 H); 1,30 (s, 9 H).
Exemplo 31
Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-(2-metil- 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-5-iletinil)fenil]-alilóxi]-2-metil- fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 193</formula>
5-Bromo-2-metilbenzo[b]tiofeno (8,0 g, 35,2 mmol; preparado de acordo com a J.Med.Chem. 1986. 29. 1643) foi dissolvido em ácido acético (200 mL) ; 30 % peróxido de hi- drogênio (50 mL) foi adicionado e a mistura foi refluxado para 4 h. Água (500 mL) foi adicionado e a mistura foi ex- traída com benzeno (300 mL). A camada orgânica foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica gel Fluka 60, benzeno) fornecendo 5-bromo-2- metilbenzo[b]tiofeno-1,1-dióxido.
Rendimento: 5,88 g (64 %). PF: 149-151°C.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,57 (s, 2 H) ; 7,43 (s, 1 H) ; 6,74 (s, 1 H) ; 2,23 (s, 3 H).
Uma mistura da sulfona acima (5,88 g, 22,7 mmol) , dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (0,175 g, 0,25 mmol), cobre(II)acetato (50 mg, 0,275 mmol), etiniltrimetil- silane (5,5 g, 56,0 mmol) e trietilamina (60 mL) foi reflu- xado sob agitação por 6 h. Após resfriar, o separadas 5- trimetilsililetinil-2-metilbenzo [b] tiofeno-1,1-dióxido foi coletado por filtração e lavado com benzeno.
Rendimento: 3,80 g (61 %). PF: 195-197 °C.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,64 (d, J= 7,8 Hz, 1 Η) ; 7,51 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,35 (s, 1 H) ; 6,74 (s, 1 H); 2,22 (s, 3 H); 0,26 (s, 9 H).
O derivado acima (3,80 g, 13,7 mmol) e carbonato de potássio (0,35 g, 2,5 mmol) foram agitados por 4 h com metanol (50 mL) ; metanol foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e filtrado através de um bloco de sílica gel fornecendo 5-etinil-2-metilbenzo [b]tiofeno-1,1-dióxido.
Rendimento: 2,1 0 g (74 %). PF: 165-166 °C. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,65 (d, J=I, S Hz, 1 Η); 7,53 (d, J=7,8 Hz, 1 Η); 7,35 (s, 1 Η) ; 6,75 (s, 1 Η); 3,28 (s, 1 Η); 2,22 (s, 3 Η).
O acetileno de arila acima (251 mg, 1,23 mmol) e diisopropilamina (0,40 mL, 2,85 mmol) foram adicionados a uma solução de de metila (Z) - [4-[3-(4-terc-butilfenil)-3-(4- iodofenil)-alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato (350 mg, 0,614 mmol; preparado como descrito em exemplo 30) em tetraidrofu- rano (10 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de co- bre(I) (10 mg, 0,053 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfos- fina)paládio (II) (22 mg, 0,031 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, filtrado e o filtrado foi evaporado a vácuo. 0 re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sí- lica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 4:1) rendendo (Z)-[4- [3- (4-terc-butilfenil)-3-[4-(2-metil-l,1-dioxobenzo [b] tiofen-5-iletinil)fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]-acetato de metila como amarelo óleo solidificante.
Rendimento: 346 mg (87%).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 1:1): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,70 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J=I,2 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,24 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 6,79 (m, 1 H) ; 6,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,57 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,32 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=S,1 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H); 1,31 (s, 9 H). A uma solução do éster acima (339 mg, 0, 524 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (72 mg, 1,72 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C.
A solução foi agitada por 1,5 h sob resfriamento, ácido acé- tico (0,098 mL; 1,71 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com acetato de etila (40 mL) e água (30 mL) ; as fases foram se- paradas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2x4 mL) rendendo o ácido título como sólido branco.
Rendimento: 207 mg (63 %). PF: 104-116 °C.
Rf (SiO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,60.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,70 (d, J= 7, 9 Hz, 1 H) ; 7,60 (m, 1 H) ; 7,57 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,42 (s, 1 H) ; 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,24 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 6,78 (s, 1 H); 6,69 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 6,66 (d, 1 H) ; 6,59 (dd, J=9,0 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,32 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 2,24 (s, 6 Η) ; 1,31 (s, 9 H).
Exemplo 32
Ácido (E)-[2-Metil-4- [ 3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil] fenil] - 3- ( 6-fenilpiridin-3-il) alilóxi] -fenóxi] acético <formula>formula see original document page 197</formula>
2,5-Dibromopiridina (0, 948 g, 4 mmol), ácido fe- nilborônico (0, 488 g, 4 mmol) e tetraquis (trifenilfosfi- na)paládio (0,116 g, 0,1 mmol) foram dissolvidos em anidro tetraidrofurano (6 mL) e uma solução de carbonato de sódio (0, 848 g, 8 mmol) em água (6 mL) foi adicionado. A mistura foi put sob nitrogênio e agitada a 75°C por 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com diclorometano (3 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio ani- dro. Cromatografia de coluna do resíduo (sílica gel Fluka 60, hexanos/dicloro-metano 1:1) forneceu 3-bromo-6-fenilpi- ridina como um produto branco cristalino.
Rendimento: 0,7 4 g (79%).
Rf (SiO2, hexanos/diclorometano 1:1): 0,30.
Em atmosfera de nitrogênio, o acima bromo derivado (0,468 g, 2 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) palá- dio(II) (0,042 g, 0,06 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,011 g, 0,06 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (50 mL). Á- cool propargílico (0,14 mL, 2,4 mmol) e 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (0,36 mL, 2,4 mmol) foram adicionados via siringe. Traços de ar foram removidos; a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 h e então em 50°C para 16 h sob nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada a vácuo; o resíduo foi misturado com água (8 mL) e extraído com di- clorometano (4x3 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secas com sulfato de sódio anidro, concentradas a vácuo e Os resíduos obtidos foi submetido à cromatografia de colu- na (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 1:1) for- necendo 3-(6-fenilpiridin-3-il)prop-2-en-1-ol.
Metóxido de sódio (2,5 mg, 0,045 mmol) foi adicio- nado a solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (1,43 mL, 1,43 mmol). A mistura foi resfriada a 0 °C e uma solução de 3-(6-fenilpiridin-3-il)prop-2-en-l-ol (300 mg, 1,43 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) foi lentamente adicionado. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 2 h e então em temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi resfriada a 0°C novamente, acetato de etila (0,24 mL, 2,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min sem resfriar. 1,4-Diiodobenzeno (527 mg, 1,60 mmol), cloreto de zinco anidro (108 mg, 1,23 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (29,5 mg, 0, 029 mmol) e tri-(2-furil) fosfina (26,6 mg, 0,1 18 mmol) foram adicionados, a mistura foi desgaseifiçada e mantida sob argônio. A mistura foi aquecida a 60°C por 20 h; meta- nol (0,7 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A mistura reacional foi diluído com éter (30 mL) e sub- seqüentemente solução saturada aquosa de cloreto de amônio (0,36 mL) foi adicionado. A suspensão formada foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamen- te lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados fo- ram concentrados a vácuo e o resíduo foi submetido à croma- tografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 1:1) fornecendo (E)-3- (4-iodofenil)-3-(6-fenilpiridin- 3-il)prop-2-en-1-ol.
Rendimento: 0,240 g (46 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 1:1): 0,60.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,61 (d, J=I, 9 Hz, 1 H) ; 7,80 (m, 2 H) ; 7,73-7,41 (m, 7 H) ; 6,94 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 6,34 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 4,25 (bt, J=6,5 Hz, 2H).
O álcool de alila acima (238 mg, 0,0,65 mmol), me- tila (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)acetato (140 mg, 0,715 mmol; exemplo 2) e trifenilfosfina (205 mg, 0,78 mmol) foram dis- solvidos em uma mistura de tolueno anidro (8 mL) e tetrai- drofurano (6 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob argônio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila a- zodicarboxilato (0,163 mL, 0,78 mmol) em tetraidrofurano a- nidro (1 mL) foi adicionado por gotejamento duração 10 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura am- biente com o banho e então foi agitada por 3 dais. Os sol- ventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 85:15) fornecendo (E)- [4- [3-(4- iodofenil)-3-(6-fenilpiridin-3-il)alilóxi]-2- metilfenóxi]acetato de metila como óleo.
Rendimento: 130 mg (35 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,60.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,60 (d, J=I, 9 Hz, 1 H) ; 7,99 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 7, 77-7, 45 (m, 7 H); 6,99 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6, 70-6/57 (m, 3 H) ; 6,41 (t, 3=6,6 Hz, 1 Η); 4,59 (s, 2 Η); 4,53 (d, J=6,7 Hz, 2 Η); 3,79 (s, 3 Η); 2,26 (s, 3 Η).
4-Propargilmorfolina (51 mg, 0,405 mmol) foi adi- cionado a uma solução do acima iodo derivado (130 mg, 0,225 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (3 mL) e trietilami- na (3 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (7 mg, 0,036 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (21 mg, 0,018 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 2 dais, filtrado e o fil- trado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 4:6) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil] fenil]-3-(6-fenilpiridin-3-il) ali- lóxi]-fenóxi]acetato de metila como óleo.
Rendimento: 135 mg (89%).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 1:9): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,60 (bs, 1 H) ; 7,99 (d, J=7, 0 Hz, 2 H) ; 7, 72-7, 26 (m, 7 H) ; 7,19 (d, J=7, 9 Hz, 2 H) ; 6, 69-6, 60 (m, 3 H) ; 6,41 (t, J=6, 6 Hz, 1 H); 4, 59 (s, 2 H); 4,54 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H) ; 3,77 (m, 4 H) ; 3,54 (s, 2 H) ; 2,66 (bs, 4 H) ; 2,26 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (115 mg, 0,20 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (1:1. 2 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (12 mg, 0,278 mmol) em água destilada (0,3 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 °C). A solução foi agitada por 3 h em temperatura ambiente, ácido acético glacial (0,060 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com clo- rofórmio (20 mL), lavada com água (2x3 mL), secos com sul- fato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 20 mL) rendendo o ácido título.
Rendimento: 104 mg (93 %). PF: 79-83°C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4) : 11,46 (s, ~2 H) ; 8,67 (s, 1 H) ; 7, 93-7, 40 (m, ~9 H) ; 7,20 (d, J=8, 1 Hzf 2 H) ; 6,55-6,71 (m, 3 H) ; 6,45 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H); 4,53 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,87 (m, 4 H); 3,85 (s, 2 H); 3,04 (m, 4 H); 2,26 (s, 3 H) .
Exemplo 33
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(N-ciclopro- pilamino) propinil] fenil] alilóxi] -2-metil-fenóxi] acético
N-Ciclopropil-N-(prop-2-inil) amina (105 mg, 1,103 ramol) foi adicionado a uma solução de (Z) — [4—[3—(4 — clorofenil) -3- (4-iodofenil) alilóxi] -2-metilfenóxi] acetato de metila (336 mg, 0,613 mmol; preparado como descrito em exem- plo 7) em uma mistura de tetraidrofurano (5 mL) e trietila- mina (5 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de co- bre(I) (19 mg, 0,1 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (58 mg, 0,05 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 2 dais, diluído com diclorometano (40 mL), lavada com água (2 χ 15 mL), seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 7:3) rendendo (E) — [4—[3 — (4-clorofenil)-3-[4-[3-(N-ciclopropil-amino)propinil] fenil] alilóxi]-2-metil-fenóxi]acetato de metila como óleo.
Rendimento: 205 mg (65 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 1: 1): 0,15,
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8, 0 Hz, 2 H); 7,27-7,11 (m, 6 H); 6, 69-6, 54 (m, 3 H) ; 6,27 (t, J= 6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,77 (m, 2 H) ; 2,24 (s, 3 H) ; 0,94 (m, 1 H) ; 0,50 (m, 4 H).
A uma solução do éster acima (200 mg, 0,388 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (1:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (24,4 mg, 0,58 mmol) em água destilada (0,5 mL) foi adicionado. A solução foi agita- da por 2 h em temperatura ambiente, ácido acético glacial (0,08 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com diclorometano (30 mL), lavada com água (2 χ 10 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 20 mL) rendendo o ácido título.
Rendimento: 120 mg (62%). PF: 92-95°C.
Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4) : 7,46- 7,12 (m, 8 H) ; 6, 67-6, 49 (m, 3 H) ; 6,30 (t, J=6,6 Hz, 1 H) ; 4,55 (s, 2 H) ; 4,46 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 2,23 (s, 3 H) ; 2,07 (m, 1 H) ; 1,08 (m, 2 H); 0,83 (s, 2 H). Exemplo 34
Ácido (E)-[2-Meti1-4-[3-[4-[3-(pirazol-1-il) pro- pinil]fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)alilóxi]-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução desgaseifiçada de 1-bromo-3- trifluormetilbenzeno (20,0 g, 88,8 mmol) em tetraidrofurano (160 mL) foram na seguinte ordem adicionado: iodeto de co- bre (I) (506 mg, 2,66 mmol), tetraquis (trifenilfosfi- na)paládio (3,06 g, 26,6 mmol), e 1,8-diazabiciclo-[5,4,0] undec-7-eno (16,22 g, 106,6 mmol). A mistura resultante foi desgaseif içada mais uma vez, resfriada em um banho de gelo e uma solução de ácool propargilico (5,94 g, 106,6 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado durante período de 20 min. A mistura reacional foi lentamente aquecida até 55 0C e então agitada a essa temperatura por 16 h. A mistura foi di- luida com dietila éter (400 mL) , lavada com água (100 mL) , 5 % ácido clorídrico (100 mL) e solução saturada aquosa de bi- carbonato de sódio (80 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 85:15) fornecendo 3-(3- trifluormetilfenil)prop-2-en-1-ol.
Rendimento: 4,4 0 g (50 %) .
RF (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,25. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,70 (s, 1 Η) ; 7,59 (t, J= 7, 8 Hz, 2 Η) ; 7,44 (t, J=1,B Hz, 1 Η) ; 4,52 (d, J=6,1 Hz, 2 Η); 1,89 (t, J=6,l Hz, 1 Η).
Metóxido de sódio (90 mg, 1,67 mmol) foi adiciona- do a 1 M solução de litio alumi-num hidreto em tetraidrofu- rano (33 mL, 33 mmol) sob argônio. A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução do álcool acima (6,7 g, 33,5 mmol) em te- traidrofurano (25 mL) foi adicionado durante 10 min. A rea- ção foi agitada a 0 0C por 3 h; acetato de etila seco (10 mL, 103 mmol) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. Uma solução desgaseifiçada de 1,4-diiodobenzeno (13,25 g, 40,1 mmol) em tetraidrofurano seco (25 mL), cloreto de zinco anidro (2,73 g, 20,0 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (0, 692 g, 0,66 mmol), e tri (2-furil)fosfina (0, 854 g, 3,6 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e en- tão foi aquecida a 60 °C por 15 h sob argônio. A suspensão foi resfriada; metanol (16 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A reação foi diluída com éter (350 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (9 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (100 mL). Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 5:1) fornecendo (E)-3-(4- iodofenil)-3-(3-trifluormetilfenil) prop-2-en-l-ol como óleo solidificante.
Rendimento: 4,14 mg (31 %). Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,73 (d, J=7,4 Hz, 2 H); 7,82 (m, 2 H); 7,33 (m, 2 H); 6,91 (m, 2H); 6,28 (t, J=6,8 Hz, 1H); 4,22 (m, 2H).
O álcool de alila acima (2,0 g, 4,94 mmol), metila (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (1,08 g, 5,54 mmol; exem- plo 2) e trifenilfosfina (1,50 g, 6,02 mmol) foram dissolvi- dos em uma mistura de tolueno anidro (40 mL) e tetraidrofu- rano (20 mL). A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob argônio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila azodi- car-bóxilate (1,15 mL, 5,82 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) foi adicionado por gotejamento duração 10 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura ambi- ente com o banho e então foi agitada por 20 h. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à croma- tografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 9:1) fornecendo (r(E)- [4- [3- (4- iodofenil) -3- (3-trifluormetilfenil) alilóxi] -2-metil-fenóxi] acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 1,99 g (69 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,74 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,53 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 6,95 (d, J=8,3 Hz, 2H); 6, 68-6, 56 (m, 3H); 6,36 (t, J=6,7 Hz, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,50 (d, J=6, 7 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 2,26 (s, 3 H).
Uma solução do éster acima (400 mg, 0,68 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (12 mL) e trietilamina (12 mL) foi desgaseifiçada e 1-propargilpirazol (144 mg, 1,36 mmol) foi adicionado em atmosfera de argônio. A solução foi resfriada; tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (62 mg, 0,054 mmol) e iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,108 mmol) foram adicio- nados e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambi- ente por 30 h. A mistura foi evaporada a vácuo; o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL) e o formadA solu- ção foi lavada com água (2 χ 15 mL) e salmoura (10 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 7:3) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-[4-[3-(pirazol-l-il) propinil] fenil]-3-(3-trifluormetilfenil) -alilóxi] -fenóxi] acetato de metila.
Rendimento: 287 mg (75%).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,15.
1 H RNM espectro (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,69 (d, J=2, 3 Hz, 1 H) ; 7, 57-7, 37 (m, 7 H) ; 7,16 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6, 68-6, 55 (m, 3 H) ; 6,36 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 6,34 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 2 H); 4,58 (s, 2 H); 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (265 mg, 0,47 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (1:5. 1 1 mL), uma solu- ção de hidróxido de lítio monoidratado (39,6 mg, 0,945 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 1 h sob resfriamento e 2 h em temperatura ambiente. A solução foi acidifiçado com ácido acético (0,054 mL, 0,945 mmol) e evaporado a vácuo. 0 resí- duo foi dissolvido em acetato de etila (40 mL) ; A solução foi lavada com água (2 χ 15 mL), salmoura (10 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos rendendo o ácido título como sóli- do âmbar.
Rendimento: 1 18 mg (45 %). PF: — (espuma).
Rf (SÍO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,69 (m, 1 H); 7,60-7,39 (m, ~7 H); 7,14 (d, J=8,l Hz, 2 H); 6,68-6,53 10 (m, 3 H) ; 6,36 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 6,33 (m, 1 H); 5,23 (s, 2 H) ; 4,61 (s, 2 H); 4,50 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 2,25 (s, 3 H) .
Exemplo 35
Ácido (E)-[2-Metil-4-[3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil]fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)alilóxi]fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 207</formula>
N-Propargilmorfolina (171 mg, 1,37 mmol) foi adi- cionado a uma solução de (E)- [4-[3-(4-iodofenil)-3-(3- trifluormetilfenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,68 mmol; preparado como descrito em exemplo 34) em uma mistura de tetraidrofurano (12 mL) e trietilamina (12 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,108 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (62 mg, 0,054 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi des- gaseificada uma vez mais e então agitada a temperatura ambi- ente por 2 dais sob argônio. A mistura foi evaporada a vá-
o cuo; o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e a solução foi lavada com água (2 χ 15 mL) e salmoura (10 mL).A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio ani- dro e sua evaporação deu um óleo que foi purificado por cro- matografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 1:1) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]-3- (3-trifluormetil-fenil) a- lilóxi]fenóxi]acetato de metila como óleo.
Rendimento: 382 mg (95 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 1:1): 0,10.
1 H RNM espectro (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 58-7, 40 (m, 6 H) ; 7,15 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6, 69-6, 56 (m, 3 H) ; 6,35 (t, J= 6, 6 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,52 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,78 (m, 4 H) ; 3,54 (s, 2 H) ; 2,66 (m, 4 H) ; 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (367 mg, 0,633 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1. 1 1 mL), uma solu- ção de hidróxido de litio monoidratado (53 mg, 0,126 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 °C). A solução foi agitada por 2 h em temperatura ambiente, ácido acético glacial (0,072 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com die- tila éter (20 mL), A solução foi lavada com água (2 χ 15 mL, salmoura (10 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e e- vaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 20 mL) rendendo o ácido título.
Rendimento: 168 mg (47 %). PF: 61-70 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,30. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 55-7, 34 (m, -6 Η) ; 7,12 (m, 2 Η) ; 6, 68-6, 60 (m, 3 Η) ; 6,37 (t, J=6,7 Hz, 1 Η) ; 4,54 (s, 2 Η); 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 Η); 3,84 (m, 4 Η) ; 3,73 (s, 2 Η); 2,91 (m, 4 Η); 2,25 (s, 3 Η).
Exemplo 36
Ácido (E)- [4- [3- [4-[3-(4-Hidróxipiperidin-l-il) propinil] fértil] -3- (3-trifluormetilfenil) alilóxi] -2-metilfe- nóxi]acético
1-Propargilpiperidin-4-ol (191 mg, 1,374 mmol) e diisopropilamina (0,45 mL, 3,23 mmol) foram adicionados a uma solução de (E) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(3-trifluormetil- fenil)-alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0, 687 mmol; preparado como descrito em exemplo 34) em te- traidrofurano (10 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (10,4 mg, 0, 055 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (24,1 mg, 0, 034 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 20 h e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/metanol 96:4) rendendo (E) -[4-[3-[4-[3-(4-hidró- xipiperidin-l-il) propinil] fenil]-3-(3-trifluormetilfenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 420 mg (99 %).
Rf (SiO)2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,15. Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7, 55-7, 39 (m, 6 Η) ; 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 Η) ; 6, 69-6, 55 (m, 3 Η) ; 6,35 (t, J=6, 6 Hz, 1 Η); 4,57 (s, 2 Η); 4,52 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H) ; 3,54 (s, 2 H) ; 2,88 (m, 2 H) ; 2,44 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 1,98 (m, 2 H) ; 1,68 (m, 2 H) .
A uma solução do éster acima (404 mg, 0,68 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (4:1. 15 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (57 mg, 1,3 mmol) em dis- tilled água (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 °C). A solução foi agitada por 2 h sob resfriamento, ácido acético glacial (0,065 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (40 mL) e água (15 mL) ; as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 χ 15 mL) , seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi triturado com he- xanos (2 χ 10 mL) rendendo o ácido título como sólido pálido.
Rendimento: 147 mg (37 %). PF: 82-91 0C.
Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4. δΗ) : 10,13 (bs, ~4 H) ; 7, 55-7, 39 (m, 6 H) ; 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6, 70-6, 46 (m, 3 H) ; 6,38 (t, J=6,8 Hz, 2 H) ; 4,52 (s, 2 H) ; 4,45 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 4,08 (s, 2 H) ; 3,99 (bs, 1 H) ; 3,49 (m, 2 H) ; 3,22 (m, 2 H) ; 2,23 (s, 3 H) ; 2,12 (m, 2 H) ; 1,93 (m, 2 H).
Exemplo 37
Ácido ('E-[4-[3-[4-[3-(N,N-Dimetilamino) propinil] fenil] -3- (3-trifluormetilfenil) alilóxi] -2-metilfenóxi] acé- tico
<formula>formula see original document page 211</formula>
Dimetil(prop-2-inil)amina (114 mg, 1,374 mmol) foi adicionado a uma solução de (E) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(3- trifluormetilfenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (400 mg, 0,687 mmol; preparado como descrito em exemplo 34) em uma mistura de tetraidrofurano (12 mL) e trietilamina (12 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,109 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (63 mg, 0,054 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agi- tada a temperatura ambiente por 24 h. Ainda porções de di- metil(prop-2-inil)amina (57 mg, 0,687 mmol), iodeto de co- bre (I) (10 mg, 0,0545 mmol) e tetraquis (trifenilfosfi- na)paládio (31,5 mg, 0,027 mmol) foram adicionados e a mis- tura reacional foi agitada sob argônio para adicional 20 h.
A mistura foi evaporada a vácuo; o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 mL) e foi lavada com água (2 χ 15 mL) e salmoura (10 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 3:5) rendendo (E)-[4-[3-[4-[3-(N,N- dimetilamino)-propinil] fenil]-3-(3-trifluormetilfenil) ali- lóxi]-2-metilfenóxi] acetato de metila como óleo.
Rendimento: 230 mg (62 %). Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 1:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 52-7, 39 (m, 6 H); 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 6, 69-6, 57 (m, 3 H); 6,35 (t, J=6, 7 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,52 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 3,50 (s, 2 H); 2,39 (s, 6 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (218 mg, 0,40 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (4:1. 1 1 mL), uma solu- ção de hidróxido de litio monoidratado (34 mg, 0,81 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 °C). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Ácido acético glacial (0,046 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (30 mL), lavada com água (2 x 15 mL) e salmoura (10 mL), se- ca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O re- síduo foi triturado com hexanos (2 x 10 mL) rendendo o ácido título como sólido pálido.
Rendimento: 147 mg (37 %). PF: 55-64 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4. δΗ) : 7, 55-7, 34 (m, 6 H); 7,12 (m, ~2 H) ; 6, 69-6, 52 (m, 3 H); 6,40 (t, J= 6, 6 Hz, 1 H) ; 4,57 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 4,17 (s, 2 H); 2,90 (s, 6 H); 2,25 (s, 3 H).
Exemplo 38
Ácido (Z)-[4-[3-(4-Ciclopropilfenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenóxi] acético <formula>formula see original document page 213</formula>
A uma solução desgaseifiçada de 1-bromo-4- ciclopropilbenzeno (4,4 g, 22,3 mmol; preparado de acordo com a J. Org. Chem. 1976. 41. 2262) em tetraidrofurano ani- dro (22 mL), iodeto de cobre (I) (134 mg, 0,70 mol) e tetra- quis (trifenilfosfina)paládio (773 mg, 0,67 mmol) foram adi- cionados e a mistura foi resfriada com banho de gelo. 1,8- Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (4 mL, 26,8 mmol) foi adi- cionado e a mistura reacional foi desgaseifiçada novamente. Uma solução desgaseifiçada de prop-2-en-l-ol (1,56 mL, 26,8 mmol) em tetraidrofurano anidro (3 mL) foi adicionado por gotejamento em seguida e a mistura reacional foi agitada a 50 ºC durante a noite sob nitrogênio. Após resfriar, a mis- tura foi diluída com éter (100 mL) e lavada com água (40 mL) e 15 % ácido clorídrico (2 χ 40 mL). A camada aquosa foi ex- traída com éter (5 χ 40 mL). Os extratos orgânicos combina- dos foram finamente lavados com 10 % solução aquosa de bi- carbonato de sódio (40 mL) e salmoura (2 χ 40 mL) e secos com sulfato de magnésio anidro. 0 produto bruto foi purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 10:1-8:1) rendendo 3-(4-ciclopropil- fenil)prop-2-en-l-ol como amarelo um óleo, o qual solidifi- cou em refrigerator.
Rendimento: 1,30 g (34 %).
RF (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,20. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2 Η) ; 7,02 (d, J=8,2 Hz, 2 Η) ; 4,51 (d, J=6,l Hz, 2 Η) ; 1,90 (m, 1 Η) ; 1,69 (t, J=6,l Hz, 1 H) ; 1,01 (m, 2 H); 0,73 (m, 2 H).
Solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em te- traidrofurano (11,3 mL, 11,3 mmol) foi adicionada a metóxido de sódio (19 mg, 0,350 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução do derivado hidróxi acima (1,30 g, 7,50 mmol) em tetraidrofurano seco (12 mL) foi adi- cionado por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 3,5 h; acetato de etila seco (2,25 mL, 22,9 mmol) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambi- ente por 30 min. Uma solução desgaseif içada de 1,4- diiodobenzeno (2,47 g, 7,50 mmol) em tetraidrofurano anidro (12 mL), cloreto de zinco anidro (0,61 1 g, 4,53 mmol), com- plexo tris (dibenzilideno-acetona) dipaládio clorofórmio (0,165 g, 0,16 mmol) e tri-(2-furil)fosfina (0,191 g, 0,82 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e agi- tada a 65 0C por 22 h sob atmosfera de nitrogênio. A suspen- são foi resfriada; metanol (3,5 mL) foi adicionado e a mis- tura foi agitada por mais 1 h. Após diluição com éter (40 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (2 mL), a mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (80 mL). Os solven- tes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, dicloro- metano/acetato de etila 20:1) fornecendo (Z)-3-(4-ciclo- propilfenil)-3-(4-iodofenil)prop-2-en-l-ol como amarelo um óleo, o qual solidifica em 0 °C.
Rendimento: 0,98 g (35 %) .
Rf (SiO2, diclorometano/acetato de etila 20:1): 0, 50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,01 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,93 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 6,22 (t, J=6,9 Hz, 1 H); 4,20 (m, 2 H); 1,90 (m, 1 H); 1,49 (t, J=5,4 Hz, 1 H) ; 0,99 (m, 2 H); 0,71 (m, 2 H).
O álcool de alila acima (0,98 g, 2,60 mmol), (4- hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato de metila (0,545 g, 2,78 mmol; composto VUFB-21004) e trifenilfosfina (0,782 g, 2,98 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno anidro (12 mL) e tetraidrofurano (4 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila azodicarboxilato (0,587 mL, 2,98 mmol) em te- traidrof urano anidro (5 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura am- biente e então foi agitada durante a noite. Os solventes fo- ram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetidos a cromato- grafia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 8:1) fornecendo (Z) - [4-[3-(4-ciclopropilfenil)-3- (4-iodofenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]-acetato de metila como um massa sólida.
Rendimento: 8 90 mg (62 %). Rf (S1O2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,45.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,73 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,00 (d, J=8,2 Hz, 2 Η) ; 6,94 (d, J=8,2 Hz, 2 Η); 6,70 (d, J=2,5 Hz, 1 Η); 6,65 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,59 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,28 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,60 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,81 (s, 3 Η) , 2,27 (s, 3 H) ; 1,89 (m, 1 H) ; 0,99 (m, 2 H) ; 0,71 (m, 2 H).
A uma solução desgaseifiçada do éster acima (392 mg, 0,707 mmol), N-propargil-morfolina (176 mg, 1,41 mmol) e diisopropil amina (0,466 mL, 3,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (11 mL) , dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (37 mg, 0, 053 mmol) e iodeto de cobre (I) (12,0 mg, 0,063 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 7 h sob nitrogênio. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, clorofór- mio/-metanol 100:0-95:5) rendendo (Z)-[4-[3-(4-ciclopro- pilfenil)-3-[4-[3-(morfolin-4-il) propinil]fenil]alilóxi] -2- rnetilfenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 370 mg (95 %).
Rf (SiO)2, clorofórmio/metanol 95:5): 0, 45.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d,
J=8,1 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,0 Hz, 2 H); 7,13 (d, J=8,l Hz, 2 H) ;„ 6,98 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,67 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H); 6,26 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,48 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,78 (m, 7 H) ; 3,53 (s, 2 H) ; 2,66 (t, J=4,5 Hz, 4 H) ; 2,24 (s, 3 H) ; 1,87 (m, 1 H); 0,97 (m, 2 H); 0,69 (m, 2 H) .
O éster acima (360 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (10 mL) e metanol (5 mL) e uma solução de hidróxido de litio monoidratado (62 mg, 1,47 mmol) em água destilada (2,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite e então diluída com solução sa- turada aquosa de cloreto de amônio (53 mL). A mistura resul- tante foi extraída com éter (3 χ 50 mL) ; o as camadas orgâ- nicas foram combinadas, secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 10 mL) rendendo o ácido título como branco pó.
Rendimento: 177 mg (51 %). PF: 178-182 °C. Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,50. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d,
J=8, 1 Hz, 2 H) ; 7,15 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,99 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 6,66 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) ; 6,54 (dd, J=8,8 Hz; 2,9 Hz, 1 H) ; 6,28 (t, J= 6, 8 Hz, 1 H) ; 4,60 (s, 2 H) ; 4,48 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 3,88 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,81 (s, 2 H); 3,00 (t, J=4,5 Hz, 4 H) ; 2,24 (s, 3 H) ; 1,88 (m, 1 H) ; 0,98 (m, 2 H) ; 0,70 (m, 2 H) .
Exemplo 39
Ácido (Z) -[4-[3-(4-Ciclopropilfenil)-3-[4-[3-(N,N- dimetilamino)propinil]fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]acético
<formula>formula see original document page 217</formula>
A uma solução desgaseifiçada do éster (486 mg, 0,877 mmol; preparado como descrito em exemplo 38), 1-(N,N- dimetilamino)prop-2-ine (150 mg, 1,80 mmol) e diisopropil amina (0, 589 mL, 4,24 nvmol) em tetraidrofurano anidro (12 mL) , dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (47 mg, 0, 067 ramol) e iodeto de cobre (I) (14,0 mg, 0, 074 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 6 h sob nitrogênio. Os solventes foram evapora- dos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, clorofórmio/metanol 100:0-95:5) rendendo (Z)-[4-[3-(4-ciclopropilfenil)-3-[4-[3- (N, N-dimetilamino) propinil] fenil] alilóxi]-2-metil-fenóxi] acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 431 mg (96 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,47 (d, J=8, 3 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,00 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,58 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,27 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,60 (s, 2 H); 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,81 (s, 3 H) ; 3,51 (s, 2 H); 2,40 (s, 6 H); 2,26 (s, 3 H); 1,89 (m, 1 H); 0,98 (m, 2 H); 0,70 (m, 2 H) .
O éster acima (420 mg, 0,824 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (14 mL) e metanol (7 mL) e uma solução de hidróxido de litio monoidratado (78 mg, 1,85 mmol) em água destilada (3 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite e então diluída com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (68 mL) . A mistura resultante foi extraída com éter (3 χ 60 mL) ; o as camadas orgânicas foram combinadas, secos com sulfato de magnésio anidro e e- vaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos ren- dendo o ácido título como branco pó.
Rendimento: 267 mg (65 %). PF: 130-134 °C.
RF (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 5H) : 7,47 (d, J=8, 1 Hz, 2 H); 7,18 (d, J=8,l Hz, 2 H); 7,13 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,99 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,68 (d, J=2,8. 1 H) ; 6,64 (d, J=8,9 Hz, 1 H) ; 6,53 (dd, J=8,9 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 4,56 (s, 2 H); 4,45 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 4,15 (s, 2 H) ; 2,88 (s, 6 H); 2,24 (s, 3 H); 1,88 (m, 1 H); 0,98 (m, 2 H) ; 0,70 (m, 2 H)
Exemplo 40
Ácido (E)- [2-Metil-4-[3-(4-metilsulfanilfenil)-3- [4-[3-(morfolin-4-il)propinil]fenil]-alilóxi]fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 219</formula>
A uma solução desgaseifiçada de 4-bromotioanisole (10,15 g, 50,0 mmol) em tetraidrofu-ran (50 mL) foram na se- guinte ordem adicionado: iodeto de cobre (I) (286 mg, 1,5 mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (1,73 g, 1,5 mmol), e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (9,05 mL, 60,0 mmol). A mistura resultante foi desgaseifiçada mais uma vez e uma solução de ácool propargílico (3,5 mL, 60,0 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado durante período de 10 min. A mistura reacional foi lentamente aquecida até 50 0C e então agitada a essa temperatura durante a noite (~20 h). A mistura foi diluída com éter (350 mL) e 5 % ácido clorídrico (100 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter (2 χ 60 mL) e as soluções etéreas coletadas foram lavadas com 1 M ácido clorídrico (30 mL) e solução saturada aquosa de bicar- bonato de sódio (2 χ 50 mL), secas com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofórmio) fornecendo 3-(4-metilsulfanilfenil)prop-2-en-1-ol.
Rendimento: 8,5 g (95 %).
Rf (SiO2, clorofórmio): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,35 (d, J=8, 5 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 4,50 (d, J=4,9 Hz, 2 H); 2,49 (s, 3 H); 1,94 (m, 1 H).
Metóxido de sódio (106 mg, 2 mmol) foi adicionado a solução de hidreto de lítio alumínio a 1 M em tetraidrofu- rano (43,8 mL, 43,8 mmol) sob argônio. A mistura foi resfri- ada a 0 °C e uma solução do acima derivado hidróxi (7,8 g, 43,8 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado duran- te 30 min. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 3 h; acetato de etila seco (7,1 mL, 72 mmol) foi adicionado e to- da a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 20 min. Uma solução desgaseifiçada de 1,4-diiodobenzeno (20,2 g, 61,3 mmol) em tetraidrof urano seco (30 mL) , cloreto de zinco anidro (3,58 g, 26,3 mmol), complexo tris (dibenzili- deno-acetona)dipaládio clorofórmio (0,91 g, 0,875 mmol), e tri-2-furilfosfina (0,813 g, 3,5 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e então aquecida em 55°C por 20 h sob argônio. A suspensão foi resfriada; metanol (22 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A mis- tura reacional foi diluído com éter (450 mL) e solução satu- rada aquosa de cloreto de amônio (11 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (150 mL). Os solven- tes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 4:1) fornecendo (Z)-3-(4-iodo-fenil)-3- (4-metilsulfanilfenil)prop-2-en-l-ol como óleo solidificante.
Rendimento: 5,45 g (33 %). PF: 91-95°C.
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,71 (d, J=8, 3 Hz, 2 H); 7,15 (m, 4 H) ; 6,91 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,22 (t, J=6,9 Hz, 1 H) ; 4,19 (d, J=6,9 Hz, 2 H); 2,47 (s, 3 H); 1,53 (bs, 1 H).
O álcool de alila acima (4,97 g, 13,0 mmol), meti- la (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (2,81 g, 14,3 mmol; e- xemplo 2) e trifenilfosfina (4,09 g, 15,6 mmol) foram dis- solvidos em uma mistura de tolueno anidro (200 mL) e tetrai- drofurano (75 mL). A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob argônio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila a- zodicar-bóxilate (3,32 mL, 15,6 mmol) em tetraidrofurano a- nidro (25 mL) foi adicionado por gotejamento duração 30 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com o banho e então foi agitada por 2 dais. Os sol- ventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexanos/ acetato de etila 9:1) fornecendo (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3- (4-metilsulfanil-fenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de me- tila como um massa sólida.
Rendimento: 3,95 g (54 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,45.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,71 (d, J=8, 0 Hz, 2 H); 7,15 (m, 4 H) ; 6,94 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ; 6, 67-6, 34 (m, 3 H) ; 6,28 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,47 (d, J= 6, 6 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 2,47 (s, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H) .
4-Propargilmorfolina (1,40 g, 2,50 mmol) foi adi- cionado a uma solução do acima iodo derivado (1,40 g, 2,50 mmol) em tetraidrofurano (18 mL) e trietilamina (18 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (76 mg, 0,40 mmol) e tris (trifenilfosfina) -paládio (231 mg, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada sob argô- nio em temperatura ambiente por 20 h, filtrado e o filtrado foi evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 2:1) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-(4-metilsulfanil- fenil)-3-[4-[3-(morfolin-4-il)propinil]-fenil]alilóxi] fenó- xi] acetato de metila.
Rendimento: 1,62 g (97 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 2:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,36 (m, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6, 67-6, 54 (m, 3 H) ; 6,28 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,48 (d, J=SrI Hz, 2 Η) ; 3,80 (s, 3 Η) ; 3,77 (m, 4 Η) ; 3,53 (s, 2 Η); 2,66 (m, 4 Η) ; 2,47 (s, 3 Η); 2,25 (s, 3 Η).
A uma solução do éster acima (1,36 g, 2,44 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (1:2. 60 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (0,205 g, 4,88 mmol) em água destilada (6 mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 2 h em temperatura ambiente e ácido acético (0,56 mL; 9,8 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por mais 10 min e então evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (80 mL) , lavada com água (2 χ 20 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vá- cuo. O resíduo foi triturado com hexanos (3 χ 15 mL) renden- do o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 925 mg (68 %). PF: 179-184 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,40.
Espectro 1H RHN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,49 (d, J=SfI Hz, 2 H) ; 7,16 (m, 6 H) ; 6, 68-6, 54 (m, 3 H) ; 6,31 (t, J=6, 8 Hz, 1 H) ; 4,60 (s, 2 H) ; 4,48 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 4,04 (s, 2 H) ; 3,95 (m, 4 H) ; 3,25 (m, 4 H); 2,47 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 41
Ácido (E) -[2-Metil-4- [3-(4-metilsulfinilafenil)-3- [4-[3-(morfolin-4-il)propinil] fenil] alilóxi] -fenóxi] acético Peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (0,0613 mL, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (E)-[2- metil-4- [3- (4-metilsulfanilfenil)-3-[4-[3-(morfolin-4-il) propinil]fenil]-alilóxi]-fenóxi]acético (272 mg, 0,5 mmol; exemplo 40) em ácido acético glacial (7 mL) em 5°C sob agi- tação. A mistura foi deixada ficar durante a noite em tempe- ratura ambiente, diluído com água e extraído com acetato de etila (2 x 30 mL) . Os extratos coletados foram alcalized com 15 % solução de amônio hidróxido; A solução foi decantada do separadas um óleo e o um óleo foi e dissolvidos em clorofór- mio (45 mL) . A solução foi lavada com água (2 x 10 mL) , seco com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resí- duo foi triturado com hexanos (3 x 15 mL) para render o com- posto título como sólido pálido.
Rendimento: 162 mg (58 %) . PF: 137-142 0C (amor- fo).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, AcOH-d4. δΗ) : 7,61 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,49 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ; 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ; 6, 68-6, 53 (m, 3 H) ; 6,40 (t, J= 6, 6 Hz, 1 H) ; 4,55 (s, 2 H) ; 4,52 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 3,10 (m, 4 H); 3,25 (m, 4 H); 2,81 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 42
Ácido (E)- [2-Metil-4- [3-[4-[(5-metiltiofen-2-il) etinil] fenil] -3- (3-trifluormetilfenil) -alilóxi] fenóxi] acé- tico <formula>formula see original document page 225</formula>
2-Etinil-5-metiltiofeno (176 mg, 1,442 mmol) e di- isopropilamina (0,475 mL, 3,39 mmol) foram adicionados a uma solução de (E) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(3-trifluor-metilfenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (420 mg, 0,721 mmol; preparado como descrito em exemplo 34) em tetraidrofu- rano (10 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de co- bre (I) (1 1,0 mg, 0,0576 mmol) e dicloreto de bis (trifenil- fosfina)paládio (II) (25,3 mg, 0, 0361 mmol) foram adiciona- dos. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 20 h e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 19:1) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-[4- [(5-metil-tiofen-2-il) etinil] fenil] -3- (3-trifluormetilfenil) alilóxi]fenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 291 mg (70 %) .
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,53 (m, 4 H) ; 7,41 (m, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,10 (d, J=3, 6 Hz, 1 H); 6, 69-6, 56 (m, 3 H); 6,36 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,53 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,49 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (201 mg, 0,509 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (4:1. 1 1 mL), uma solu- ção de hidróxido de litio monoidratado (42,3 mg, 1,0 mmol) em dis-tilled água (1 mL) foi adicionado sob resfriamento (0 °C) . A solução foi agitada a temperatura ambiente por 2 h, acidificado com ácido acético (0,32 mL) e a mistura foi agi- tada por mais 10 min. A solução foi diluída com éter (30 mL) ; a mistura foi lavada com água (2 χ 15 mL) e salmoura (10 mL), seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 10 mL) ren- dendo o ácido título como sólido pálido.
Rendimento: 144 mg (51 %) . PF: 129-134 °C. Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 5H) : 7,53 (m, 4 H) ; 7,41 (m, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,10 (d, J=3,6 Hz7 1 H) ; 6, 70-6, 58 (m, 4 H) ; 6,35 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,62 (s, 2 H); 4,54 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 2,49 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H) .
Exemplo 4 3
Ácido (Z)- [4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(N,N- dimetilamino) propinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenóxi] acético I-(NfN-Dimetilamino) prop-2-ina (0,131 mL, 1,23 mmol) e diisopropilamina (0,40 mL, 2,85 mmol) foram adicio- nados a uma solução de (Z) -[4-[3-(4-terc-butilfenil)-3-(4- iodofenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (350 mg, 0,614 mmol; preparado como descrito em exemplo 30) em te- traidrofurano (10 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0, 053 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (22 mg, 0,031 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, filtrado e o filtrado foi evapora- do a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 98:2) rendendo (Z)-[4—[3— (4-terc-butilfenil)-3-[4-[3-(N,N- dimetilamino)propinil] fenil] alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo.
Rendimento: 263 mg (82 %).
Rf (SiO2, clorofórmio saturado com amônia/metanol 97:3): 0,60.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H); 6,29 (t, J=6, 6 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H) ; 4,50 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,51 (s, 2 H); 2,39 (s, 6 H); 2,24 (s, 3 H); 1,31 (s, 9 H) .
A uma solução do éster acima (255 mg, 0,485 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (61 mg, 1,45 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 0C. A solução foi agitada por 1,5 h sob resfriamento, ácido acé- tico (0,083 mL; 1,45 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com clorofórmio (40 mL) e água (30 mL); as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL) e salmoura (2 x 20 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi triturado com hexanos (2x4 mL) rendendo o ácido título como sólido branco.
Rendimento: 206 mg (83 %). PF: 165-173 °C.
Rf (SiO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,42 (d, J=8,1 Hz, 2 H); 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,15 (d, J=8,l Hz, 2 H); 6,70 (d, J=2,8 Hz, 1 H); 6,58 (d, J=8, 4 Hz, 1 H); 6,36 (m, 2 H); 4,52 (s, 2 H); 4,38 (d, J=7, 0 Hz, 2 H) ; 3,86 (s, 2 H) ; 2,67 (s, ~6 H) ; 2,25 (s, 3 Η); 1, 31 (s, 9 H).
Exemplo 4 4
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(4-metilpi- perazin-1-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metil-fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 228</formula>
Sob atmosfera de nitrogênio, 1-metil-4-propargil- piperazina (380 mg, 2,75 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseifiçada de metiIa (Z) -[4-[3-(4-clorofenil)-3-(4- iodofenil)-alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato (450 mg, 0,82 mmol; preparado como descrito em exemplo 7) em uma mistura de tetraidrofurano (10 mL) e trietilamina (8 mL) A solução foi resfriada, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (85 mg, 0, 073 ramol) e iodeto de cobre (I) (22 mg, 0,115 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 48 h, diluído com benzeno (100 mL) e lavada com água (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno/etanol 1:0-1:2) rendendo (E)-[4-[3-(4- clorofenil)-3-[4-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propinil]fenil]- alilóxi]-2-metil-fenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 360 mg (80 %) .
RF (SiO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,45.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,1Hz, 2 H); 7,26 (d, J=8,6 Hz, 2H); 7,16 (d, J=8,6 Hz, 2H) ; 7,12 (d, J=8,1Hz, 2H); 6,67 (d, J=2,4Hz, 1H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,56 (dd, J=8,8 e 2,4 Hz, 1H) ; 6,28 (t, J=6, 7 Hz, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,56 (s, 2H) ; 2,77 (bs, 4H) ; 2,64 (bs, 4H) ; 2, 38 (s, 6 H); 2,25 (s, 3 H) .
O éster acima (0,36 g, 0,658 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de lítio monoi- dratado (0,10 g, 2,38 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 72 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) , acidificado com ácido acético (0,25 mL) e extraído com clo- rofórmio (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbo- nato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vá- cuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 20 mL) renden- do o composto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,30 g (86 %) .
Rf (S1O2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,41 (d, J=8,0 Hz, 2 H); 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,13 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 6,99 (d, J=8,0 Hz, 2 H)/ 6,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H);6,54 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 6,27 (m, 2 H) ; 4,41 (m, 4 H); 3,61 (s, 2 H) ; 3,10 (bs, 4 H); 2,88 (s, 4 H); 2,61 (s, 3 H); 2,22 (s, 3 H) .
Exemplo 4 5
Ácido (E)- [4- [3- (4-Clorofenil) -3-[4-(3-[N-(2- hidróxietil)-N-metilamino] propinil]fenil]-alilóxi]-2-metil- fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 230</formula>
N-(2-Hidróxietil)-N-propargilmetilamina (300 mg, 2,65 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desgaseifiçada (Z) -[4-[3-(4-clorofenil)-3-(4-iodo- fenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (450 mg, 0,82 mmol; preparado como descrito em exemplo 7) em uma mistura de tetraidrofurano (10 mL) e trietilamina (8 mL) A solução foi resfriada a 0 °C, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (85 mg, 0,073 mmol) e iodeto de cobre (I) (22 mg, 0,1 15 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a tempe- ratura ambiente por 48 h, dissolvidos em benzeno (100 mL) , decantada e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno/ ace- tato de etilal:0-0:1) rendendo (E)-[4-[3-(4-clorofenil)-3- [4-(3-[N-(2-hidróxietil)-N-metilamino]-propinil]-fenil] ali- lóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 360 mg (82 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,1 Hz, 2 H); 7,26 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,16 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,l Hz, 2 H); 6,67 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1 H); 6,29 (t, J= 6, 7 Hz, 1 H) ; 4,97 (bs, 2 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=6, 7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,75 (bs, 2 H) ; 2,87 (bs, 2 H); 2,25 (s, 3 H); 2,09 (s, 1 H).
O éster acima (0,36 g, 0,674 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (0,10 g, 2,38 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 72 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) , acidificado com ácido acético (0,25 mL) e extraído com clo- rofórmio (2 x 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbo- nato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Fluka 60, acetato de etila/metanol 9:1-1:1) e o produto bruto foi triturado com hexanos rendendo o composto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,22 g (63 %). RF (SiO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,10. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 e CD3C00D, δΗ) :
7,52 (d, J=8,0 Hz, 2 H); 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,18 (m, 4 H); 6,66 (m, 2 H) ; 6,56 (dd, J=I, 7 e 8,7 Hz, 1 H) ; 6,34 (t, 5 J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 4,36 (s, 2 H) ; 4,02 (s, 2 H) ; 3,43 (s, 2 H) ; 3,02 (s, 3 H) ; 2,23 (s, 3 H); 2,06 (s, 1 H).
Exemplo 46
Ácido (E)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il) propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 232</formula>
4-Propargilmorf olina (320 mg, 2,4 mmol) foi adi- cionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desgasei- ficada de metila (Z)-[4-[3- (4-clorofenil)-3-(4-iodofenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato (450 mg, 0,82 mmol; preparado como descrito em exemplo 7) em uma mistura de tetraidrofura- no (10 mL) e trietilamina (8 mL) A solução foi resfriada a 0 ºC e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (85 mg, 0,073 mmol) e iodeto de cobre (I) (22 mg, 0,115 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 72 h, diluído com benzeno (100 mL) e lavada com água (2 χ 50 mL). A solução orgânica foi seca com carbonato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno/acetato de etila 1:0-0:1) rendendo (E) -[4-[3-(4- clorofenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]-alilóxi] - 2-metilfenóxi]acetato de metila contaminado com ca. 20 % de 1,6-bis(morfolin-4-il)-2,4-hexadina.
Rendimento: 500 mg (89 % calculada em éster puro).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 9:1): 0,65.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ, sinais perten- centes ao éster): 7,46 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,26 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 7,16 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 7,13 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 6, 67 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,56 (dd, J=8, 8 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,28 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=6, 7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,76 (m, 4 H) ; 3,53 (s, 2 H) ; 2,66 (m, 4 H) ; 2,25 (s, 3 H) .
A mistura acima (0,47 g, 0,688 mmol) foi dissolvi- da em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de litio rao- noidratado (0,10 g, 2,38 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 72 h. Os solventes foram evaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) , acidificado com ácido acético (0,25 mL) e extraído com clo- rofórmio (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbo- nato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Fluka 60, clorofórmio/etanol 20:1-1:1) rendendo compos- to título insuficientemente puro que foi ainda purificado usando HPLC preparativa em coluna de fase reversa (gradiente de eluição com 0,1 % ácido fórmico/acetonitrila). Isso for- neceu o composto título puro como sólido amorfo.
Rendimento: 0,16 g (44 %). Rf (SiO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8, 1 Hz, 2 H); 7,25 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,13 (m, 4 H) ; 6,65 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1 H); 6,51 (dd, J=2,7 e 8,7 Hz, 1 H) ; 6,29 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,52 (s, 2 H) ; 4,45 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 3,86 (bs, 4 H) ; 3,80 (s, 2 H) ; 2,99 (s, 4 H); 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 47
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(4-hidróxi- piperidin-l-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenóxi] acético
<formula>formula see original document page 234</formula>
4-Hidróxi -1- propargilpiperidina (280 mg, 2,01 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solu- ção desgaseifiçada (Z) -[4-[3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil) - alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (450 mg, 0,82 mmol; preparado como descrito em exemplo 7) em uma mistura de te- traidrofurano. (10 mL) e trietilamina (8 mL) A solução foi resfriada a 0°C; tetraquis(trifenilfosfina)paládio (85 mg, 0, 073 mmol) iodeto de cobre (I) (22 mg, 0,115 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 72 h, diluído com benzeno (100 mL), decantada e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno/metanol 10:0- 4:6) rendendo (E) -[4-[3-(4-clorofenil)-3-[4-[3-(4-hidróxi- piperidin-l-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenóxi] acetato de metila.
Rendimento: 390 mg (85 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,45.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 5H) : 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,26 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 7,13 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 6,67 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=8,7 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,28 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=SrI Hz, 2 H); 3,79 (m, 4 H) ; 3,57 (s, 2 H); 2,94 (m, 2 H); 2,50 (m, 2 H); 2,25 (s,3 H); 2,00 (m, 2 H); 1,70 (m, 2 H).
O éster acima (0,39 g, 0,696 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (0,10 g, 2,38 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 72 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o residuo foi diluído com água (25 mL) , acidificado com ácido acético (0,25 mL) e extraído com clo- rofórmio (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbo- nato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vá- cuo. O resíduo foi triturado com hexanos rendendo o composto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,34 g (89 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,42 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) ; 7,25 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,15 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,09 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 6,64 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 6,59 (d, J=8,9 Hz, 1 H); 6,41 (dd, J=8,9 e 2,5 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 4,47 (s, 2 H); 4,40 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 3,82 (m, 3 H) ; 3,21 (m, 2 H); 2,89 (m, 2 H); 2,22 (s, 3 H) ; 2,03 (m, 2 Η) ; 1,77 (m, 2 Η). Exemplo 48
Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(4-metilsulfanilfenil)-3- [4-[3-(pirazol-1-il)propinil]fenil]aliloxi]-fenoxi]acetico
<formula>formula see original document page 236</formula>
1-Propargilpirazol (0,530 g, 5,0 mmol) e diisopro- pilamina (1,6 mL, 1 1,7 mmol) foram adicionados a uma solu- ção de (Z) -[4-[3-(4-iodofenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)alil- óxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (1,40 g, 2,5 mmol; pre- parado como descrito em exemplo 40) em tetraidrofurano (35 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (38,0 mg, 0,2 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (87,5 mg, 0,12 mmol) foram adicionados.
A mistura reacional foi agitada a temperatura am- biente por 20 h e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 7:3) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-(4- metilsulfanilfenil)-3- [4-[3-(pirazol-l-il) propinil] fenil] alilóxi]-fenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 1,04 g (80 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,15. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,69 (d, J=2, 3 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J=I, 7 Hz, 1 H) ; 7,48 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,15 (m, 6 H) ; 6,66 (t, J=2,0 Hz, 1 H) ; 6,29 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 5,20 (s, 2 H); 4,58 (s, 3 H); 4,47 (d, J=6,7 Hz, 2 Η); 3,79 (s, 3 Η); 2,47 (s, 3 Η); 2,24 (s, 3 Η).
A uma solução do éster acima (1,02 g, 1,89 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1. 30 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (0,15 g, 3,78 mmol) em água destilada (5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 2 h em temperatura ambiente; o sólido precipitado foi filtrado e então suspenso em solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (5 mL) . Ácido acético foi adicionado (2 drops) e a mistura foi extraída com clorofórmio (3 χ 15 mL) . Os ex- tratos coletados foram lavados com salmoura (15 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evaporados a vácuo. O resí- duo foi triturado com hexanos (2 χ 15 mL) rendendo o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 564 mg (66 %). PF: 131-137 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4. δΗ) : 7,71 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,59 (d, J=I,6 Hz, 1 H); 7,16 (m, 6 H) ; 7,14 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 6, 68-6, 55 (m, 3 H) ; 6,33 (t, J=2, 1 Hz, 1 H) ; 6,29 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 5,24 (s, 2 H) ; 4,61 (s, 2 H); 4,68 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 2,47 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H) .
Exemplo 4 9
Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3- [4-[3-[4-(hidró- ximetil) piperidin-l-il] propinil] fenil]alilóxi]-2-metilfe- nóxi] acético <formula>formula see original document page 238</formula>
Sob atmosfera de nitrogênio, (1-propargilpiperi- din-4-il) metanol (122 mg, 0,8 minol) e diisopropilamina (370 mg, 0,56 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseifiça- da de metila (Z) -[4-[3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil) aliló- xi] -2-metilfenóxi]acetato (220 mg, 0,4 mmol; preparado como descrito em exemplo 7) em tetraidrofurano (15 mL). Subse- qüentemente, dicloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio(II) (30 mg, 0, 042 mmol) e iodeto de cobre (I) (15 mg, 0, 075 mmol) foram adicionados; a mistura reacional foi desgaseifiçada novamente e então agitada sob atmosfera inerte em temperatu- ra ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluído com acetato de etila (20 mL) e filtrado através de um bloco de sílica gel. O bloco foi completamente lavado com acetato de etila (4 χ 20 mL) e os filtrados combinados foram concen- trado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, cloro-formar/metanol 95:5) ren- dendo (E)- [4- [3- (4-clorofenil)-3-[4-[3-[4-(hidróximetil)- piperidin-l-il] propinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenóxi] acetato de metila.
Rendimento: 210 mg (91 %) .
Rf (clorofórmio/metanol 85:15): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7, 27-7, 24 (m, sobreposto); 7,19-7,12 (m, 4 Η) ; 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1 Η) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 Η) ; 6,56 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H); 6,28 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2H) ; 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 3,58 (s, 2 H) ; 3,07 (d, J=Il, 3 Hz, 2 H) ; 2,33 (t, J=I 1,8 Hz, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,08 (s, 3 H) ; 1,82 (d, J=I 1,9 Hz, 2 H) ; 1,47- 1,38 (m, 3 H).
O éster acima (210 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL) . Uma solução de hidróxido de litio monoidratado (36 mg, 0,73 mmol) em água (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi di- luído com água (15 mL) e acidifiçado com ácido clorídrico a 2 M a pH~6. Uma solução saturada de cloreto de amônio (5 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (4χ15 mL) . Os extratos orgânicos foram lavados com solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ15 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e subseqüen- temente evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexa- nos (2 χ 10 mL) rendendo o composto título como sólido amor- fo.
Rendimento: 95 mg (46 %). PF: 94-104 0C (amorfo).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 80:20): 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 5H) : 7,44 (d, J=8, 0 Hz, 2 H); 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,17-7,12 (m, 4 H) ; 6, 64-6, 53 (m, 3 H) ; 6,29 (t, J=6,4 Hz, 1 H) ; 4,51 (bs, 2 H) ; 4,40 (d, J=6,5 Hz, 2 H) ; 3,51 (s, 2 H) ; 3,18 (d, J=5,9 Hz, 2 H); 2, 88-2, 84 (m, 2 H) ; 2,21-2,17 (m, 2 H); 2,08 (s, 3 H) ; 1,64-1,60 (m, 2 H); 1,17-1,01 (m, 3 H). Exemplo 50
Ácido (Z)- [4- [3- (4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(4- hidróxipiperidin-l-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenóxi] acético
<formula>formula see original document page 240</formula>
4-Hidróxi -1- propargilpiperidina (171 mg, 1,23 mmol) e diisopropilamina (0,40 mL, 2,85 mmol) foram adicio- nados a uma solução (Z) -[4-[3-(4-terc-butilfenil)-3-(4- iodohenil)llilóxi]-2-metilfenóxi]acetato do metila (350 mg, 0,614 mmol; preparado como descrito em exemplo 30) em te- traidrofurano (10 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0, 053 mmol) e dicloreto de bis (trife- nilfosfina)paládio(II) (22 mg, 0,031 mmol) foram adiciona- dos. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, filtrado e o filtrado foi evaporado a vá- cuo. O resíduo foi purificado por flash coluna chromatogra- phi (sílica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 97:3) ren- dendo (Z) - [4- [3- (4-terc-butilfenil] -3- [4- [3- (4-hidróxipiperidin- 1-il) propinil]fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]-acetato de meti- la como sólido branco.
Rendimento: 216 mg (61 %).
RF (SiO2, clorofórmio saturado com amônia/metanol 97:3): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2 Η); 7,16 (d, J=8,3 Hz, 2 Η); 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1 Η); 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H); 6,29 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,49 (d, J=S,1 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 3,56 (s, 2 H); 2,92 (m, 2 H); 2,47 (m, 2 H); 2,24 (s, 3 H); 1,99 (m, 2 H); 1,69 (m, ~2 H); 1,31 (s, 9 H).
A uma solução do éster acima (209 mg, 0,359 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (45 mg, 1,07 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 1,5 h sob resfriamento, ácido acé- tico (0,062 mL; 1,08 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com acetato de etila (40 mL) e água (30 mL); as fases foram se- paradas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL). A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2x4 mL) rendendo o ácido título como sólido amarelo.
Rendimento: 34 mg (17 %).
PF: 95-110 °C.
Rf (SÍO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,41 (d, J=8, 1 Hz, 2 H); 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,10 (d, J=8,l Hz, 2 H); 6,66 (d, J=3,0 Hz, 1 H); 6,57 (d, J=8, 9 Hz, 1 H); 6,34 (m, 2 H); 4,50 (s, 2 H); 4,39 (d, J=7, 0 Hz, 2 H); 3,88 (m, 3 H); 3,29 (m, 2 H); 3,00 (m, so- breposto); 2,22 (s, 3 H); 2,08 (m, ~2 H); 1,85 (m, ~2 H); 1,30 (s, ~9 H (sobreposto)).
Exemplo 51
Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3- [N-(2- hidróxietil) -N-metilamino] propinil] fenil] -alilóxi] -2-metil- fenóxi]acético
2- [N-Metil-N-(2-propinil) amino] etanol (139 mg, 1,23 mmol) e diisopro-pilamina (0,40 mL, 2,85 mmol) foram adicionados a uma solução de (Z)-[4-[3-{4-terc-butilfenil)- 3-(4-iodofenil)llilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (350 mg, 0,614 mmol; preparado como descrito em exemplo 30) em tetraidrofurano (10 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e io- deto de cobre (I) (10 mg, 0, 053 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (22 mg, 0,031 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 72 h, filtrado e o filtrado foi evaporado a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/ etanol 97:3) ren- dendo (Z) - [4- [3- (4-terc-butilfenil)-3-[4-[3-[N-(2-hidróxietil) - N-metilmino] ropinil] fenil] -alilóxi] -2-metilfenóxi] acetato de metila como óleo marrom.
Rendimento: 193 mg (57 %) .
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 95:5): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2 Η) ; 7,17 (d, J=8,2 Hz, 2 Η) ; 6,68 (d, J=2, 6 Hz, 1 Η) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=8,7 e 2,8 Hz, 1 H); 6,29 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,64 (m, 2 H) ; 3,63 (s, 2 H) ; 2,72 (m, 2 H) ; 2,44 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H); 1,31 (s, 9 H) .
A uma solução do éster acima (187 mg, 0,337 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoidratado (42 mg, 1,00 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 1 h sob resfriamento, ácido acéti- co (0, 057 mL; 1,00 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com clorofórmio (40 mL) e água (30 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 χ 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi triturado com hexanos (2x5 mL) rendendo o ácido título como sólido branco.
Rendimento: 139 mg (76 %). PF: 165-172 °C. Rf (SiO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d6. δΗ) : 7,46 (d, J=8,1 Hz, 2 H); 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,18 (m, 4 H) ; 6,67 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,52 (dd, J=8, 8 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,33 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,55 (s, 2 H) ; 4,45 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 4,26 (s, 2 H); 3,98 (m, 2 H) ; 3,33 (m, 2 H); 2,95 (s, 3 H) ; 2,24 (s, 3 H); 1,31 (s, 9 H) .
Exemplo 52 Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(pirazol- 1-il) propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 244</formula>
N-Propargilpirazol (130 mg, 1,23 mmol) e diisopro- pilamina (0,40 mL, 2,85 mmol) foram adicionados a uma solu- ção de metila (Z) -[4-[3-(4-terc-butilfenil)-3-(4-iodofenil) - alilóxi]-2-metilfenóxi]cetate (350 mg, 0,614 mmol; preparado como descrito em exemplo 30) em tetraidrofurano (10 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0, 053 mmol) e bis(trifenilfosfina)alladium(II) dicloreto (22 mg, 0,031 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, filtrado e o filtrado foi evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 4:1-3:1) rendendo (Z) - [4-[3-(4-terc- butil-fenil)-3-[4-[3-(pirazol-l-il)propinil] fenil]alilóxi]- 2-metil-fenóxi]acetato de metila como óleo marrom.
Rendimento: 205 mg (61 %).
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 98:2): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,71 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J=I, 6 Hz, 1 H) ; 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 7,18 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1 H); 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,56 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,33 (m, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,7 Hz, 1 Η) ; 5,21 (s, 2 Η) ; 4,58 (s, 2 Η) ; 4,48 (d, J= 6,7 Hz, 2 Η) ; 3,79 (s, 3 Η) ; 2,24 (s, 3 Η) ; 1,31 (s, 9Η).
A uma solução do éster acima (199 mg, 0, 363 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoidratado (46 mg, 1,10 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 1 h sob resfriamento, ácido acéti- co (0, 063 mL; 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com clorofórmio (40 mL) e água (30 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 χ 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com he- xanos (2x5 mL) rendendo o ácido título como sólido branco.
Rendimento: 134 mg (70 %). PF: 144-147 0C.
Rf (SiO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,68 (m, 1 Η) ; 7,59 (m, 1 Η) ; 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 7,15 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 6,67 (d, J=2, 7 Hz, 1 H) ; 6,65 (d, 1 H) ; 6,53 (dd, J=8,9 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,33 (m, 1 H) ; 6,31 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 2 H) ; 4,60 (s, 2 H) ; 4,47 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 2,24 (s, ~3 Η); 1,30 (s, 9 H).
Exemplo 53
Ácido (E) -[4-[3-(4-Ciclopropilsulfanilfenil)-3-[4- [3-(morfolin-4-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenóxi] a- cético
<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma solução desgaseifiçada de potássio te/t- botóxido (2,08 g, 18,51 mmol) em seco di-metilsulphóxide (6 mL), 4-bromo-benzenotiol (3,5 g, 18,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min em temperatura ambiente sob nitrogênio. Bromociclopropano (4,4 mL, 55,5 mmol) foi adi- cionado em seguida e a mistura reacional foi aquecida em 80 °C por 24 h em um sealed vessel. A mistura foi resfriada, diluído com éter (150 mL) e lavada com água (100 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com éter (3 χ 50 mL). os extratos orgânicos combinados foram finamente secos com sulfato de magnésio anidro. l-Bromo-4-ciclopropil-sulfanil-benzeno foi obtido após evaporação do solvente como amarelo líquido.
Rendimento: 3,4 9 g (82 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,70.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 2,16 (m, 1 H) ; 1,08 (m, 2 H) ; 0, 69 (m, 2 H).
A uma solução desgaseifiçada do acima bromida (5,8 g, 25,3 mmol) em anidro tetraidrofurano (33 mL) , iodeto de cobre (I) (145 mg, 0, 759 mol) e tetraquis(trifenilfosfina)- paládio (878 mg, 0,760 mmol) foram adicionados e a mistura foi resfriada com banho de gelo. 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (5,68 mL, 38,0 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi desgaseifiçada novamente. Uma solução desga- seificada de ácool propargilico (2,20 mL, 38,0 mmol) em te- traidrofurano anidro (5 mL) foi adicionado por gotejamento em seguida e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante a noite sob nitrogênio. Após resfriar a mistura foi diluída com éter (100 mL) e lavada com água (40 mL) e 15 % ácido clorídrico (2 x 40 mL) . A camada aquosa foi extraída com é- ter (5 x 40 mL) , os extratos orgânicos combinados foram Ia- vadas com 10% bicarbonato de sódio (40 mL) e salmoura (2 x 40 mL) e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 produto bru- to foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 10:1-8:1) rendendo 3-(4- ciclopropilsulfanilfenil)-prop-2-en-l-ol como amarelo um ó- leo, o qual solidifica em refrigerator.
Rendimento: 4,4 5 g (86 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,l Hz, 20 2 H) ; 2,18 (m, 1 H) ; 1,77 (t, J=6, 1 Hz, 1 H) ; 1,1 1 (m, 2 H); 0,71 (m, 2 H).
Solução de hidreto de Iitio alumínio a 1 M em te- traidrofurano (21,8 mL, 21,8 mmol) foi adicionado a metóxido de sódio (55 mg, 1,01 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0 0°C e uma solução do acima derivado hidróxi (4,45 g, 21,8 mmol) em tetraidrofurano seco (30 mL) foi adi- cionado por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 0 0°C por 3,5 h; acetato de etila seco (6,90 mL, 70,2 mmol) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambi- ente por 30 min. Uma solução desgaseif içada de 1,4- diiodobenzeno (7,26 g, 21,8 mmol) em tetraidrofurano anidro (22 mL), cloreto de zinco anidro (1,8 g, 13,3 mmol), comple- xo tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio clorofórmio (0,480 g, 0,464 mmol), e tri-(2-furil)-fosfina (0,556 g, 2,39 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e agitada a 65°C por 24 h sob nitrogênio. A suspensão foi resfriada; metanol (12 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A mistura reacional foi diluído com éter (100 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (7 mL) , fil- trado através de um bloco de sílica gel e o bloco foi com- pletamente lavado com éter (80 mL) . Os solventes foram eva- porados a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/acetato de etila 20:1) fornecendo (Z)-3-(4-ciclopropilsulfanil- fenil)-3-(4-iodofenil)prop-2-en-l-ol como óleo amarelo.
Rendimento: 3,44 g (39 %).
Rf (S1O2, diclorometano/acetato de etila 20:1): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,71 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,15 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 6,92 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 6,23 (t, J=6,9 Hz, 1 H); 4,19 (m, 2 H); 2,17 (m, 1 H); 1,43 (t, J=5,3 Hz, 1 H); 1,07 (m, 2 H); 0,69 (m, 2 H).
O álcool de alila acima (3,40 g, 8,30 mmol), meti- la (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (1,79 g, 9,13 mmol; composto VUFB-21004) e trifenilfosfina (2,5 g, 9,55 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno anidro (38 mL) e tetraidrofurano (13 mL) . A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de dii- so-propila azodicarboxilato (1,88 mL, 9,55 mmol) em tetrai- drofurano anidro (5 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura ambi- ente e então foi agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de e- tila 10:1-8:1) fornecendo (Z)-[4- [3- (4-ciclopropilsulfanil fenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi]-2-metil-fenóxi]acetato de me- tila como amarelado óleo.
Rendimento: 2,56 g (52 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 4:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,74 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,3 Hz, 2H) ; 6,97 (d, J=8,2Hz, 2H) ; 6,69 (d, J=2,3Hz, 1H) ; 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,59 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1H) ; 6,30 (t, J=6,7 Hz, 1H)/ 4,60 (s, 2H); 4,49 (d, J=6,7Hz, 2H) ; 3,81 20 (s, 3Η) , 2,27 (s, 3 H); 2,19 (m, 1H); 1,09 (m, 2H); 0,70 (m, 2H) .
A uma solução desgaseifiçada do éster acima (1 g, 1,705 mmol), N-propargil-morfolina (440 mg, 3,515 mmol) e diisopropilamina (1,12 mL, 7,96 mmol) em tetraidrofurano a- nidro (27 mL) , dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (95 mg, 0,135 mmol) e iodeto de cobre (I) (27,0 mg, 0,142 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante a noite sob nitrogênio. Os solventes foram e- vaporados a vácuo e o resíduo foi duas vezes purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, cloro- fórmio/metanol 100:0-95:5 e então clorofórmio/acetato de e- tila/metanol 80:13:7) rendendo (E)-[4-[3-(4-ciclopropilsul- fanilfenil)-3-[4-[3-(morfolin-4-il)propinil]fenil]alilóxi] - 2-metilfen-óxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 680 mg (68 %).
Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,48 (d, J= 7, 9 Hz, 2 H) ; 7,29 (d, J=7,9 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,2 Hz, 4 H) ; 6,69 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,65 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,58 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,60 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,80 (m, 7 H); 3,56 (s, 2 H) ; 2,68 (t, J=A,5 Hz, 4 H); 2,26 (s, 3 H); 2,20 (m, 1 H); 1,09 (m, 2 H); 0,71 (m, 2 H).
O éster acima (690 mg, 1,1-8 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (20 mL) e metanol (10 mL) e uma solução de hidróxido de litio monoidratado (1 12 mg, 2,66 mmol) em água destilada (4 mL) foi adicionado. A mistu- ra foi agitada durante a noite e então diluída com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (112 mL) . A mistura re- sultante foi extraída com éter (3 χ 50 mL); as camadas orgâ- nicas combinadas foram secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos rendendo o ácido título como branco pó.
Rendimento: 440 mg (65 %). PF: 78-82 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,60.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8, 1 Hz, 2 Η); 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2 Η), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 4 Η) ; 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,54 (dd, J=8,8 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,48 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 3,89 (t, J=4,6 Hz, 4 H) ; 3,80 (s, 2 H); 2,99 (t, J=4,5 Hz, 4 H); 2,24 (s, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 1,07 (m, 2 H); 0,69 (m, 2 H).
Exemplo 54
Ácido (E) -[4-[3-(4-Ciclopropilsulfanilfeni1)-3-[4- [3- (N, N-dimetilamino) propinil] fenil] -alilóxi] 2-metilfenóxi] acético
<formula>formula see original document page 251</formula>
A uma solução desgaseifiçada de metila (Z) — [4—[3 — (4-ciclopropilsulfaniIfenil)-3-(4-iodo-fenil)alilóxi] -2- metilfenóxi]acetato (480 mg, 0,818 mmol; preparado como des- crito em exemplo 53), N,N-dimetilpropargilamina (0,175 mL, 1,64 mmol) e diisopropilamina (0,539 mL, 3,85 mmol) em te- traidrofurano anidro (10 mL), dicloreto de bis (trifenilfos- fina)-paládio (II) (29 mg, 0,041 mmol) e iodeto de cobre (I) (13 mg, 0,068 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite sob ni- trogênio. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 99:1-98:2) rendendo (E) -[4- [3-(4- ciclopropilsulfanilfenil)-3-[4-[3-(N,N-dimetilamino) propinil]fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 367 mg (83%).
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 95:5): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHzf CDCl3, δΗ) : 7,47 (d,
J=8,2 Hz, 2 H); 7,28 (d, J=8,4 Hz, ~2 H); 7,16 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,15 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,28 (t, J=6, 7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,51 (s, 2 H); 2,39 (s, 6 H); 2,25 (s, 3 H); 2,17 (m, 1 H) ; 1,07 (m, 2 H); 0,69 (m, 2 H).
A uma solução do éster acima (362 mg, 0,668 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (84 mg, 2,00 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0°C. A solução foi agitada por 1,5 h sob resfriamento, ácido acé- tico (0,115 mL; 2,01 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com clorofórmio (40 mL) e água (30 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com he- xanos (2x5 mL) rendendo o ácido título como sólido branco.
Rendimento: 186 mg (53 %). PF: 82-86 °C.
Rf (S1O2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,28 (d, ~2 H) ; 7,17 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,16 (d, J=8,l Hz, 2 Η) ; 6,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,61 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,43 (dd, J=8,7 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,34 (t, J=6, 9 Hz, 1 H); 4,52 (s, 2 H); 4,39 (d, J=7,0 Hz, 2 H) ; 3,89 (s, 2 H) ; 2,67 (s, 6 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,17 (m, 1 H) ; 1,07 (m, 2 H) ; 0, 69 (m, 2 H) .
Exemplo 55
Ácido (E)- [4- [3-(4-Ciclopropilsulfinilafenil)-3 [4-[3-(morfolin-4-il)propinil]fenil]alilóxi] -2-metilfenóxi] acético
<formula>formula see original document page 253</formula>
Uma solução de ácido (E)-[4-[3-(4-ciclopropil- sulfanilfenil)-3-[4-[3-(morfolin-4-il)propinil]fenil] aliló- xi]-2-metilf enóxi ] acético (290 mg, 0,509 mmol; exemplo 53) em ácido acético (8 mL) foi resfriada com esmagados gelo e peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (62 pL, 061 1 mmol) foi adicionado. A mistura foi allowed a stand durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (3 χ 20 imL) . As camadas or- gânicas combinadas foram secos com sulfato de magnésio ani- dro e evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofór- mio/metanol 80:20) fornecendo o ácido título como pó amare- lado .
Rendimento: 160 mg (54 %). Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,62 (d, J=8, 3 Hz, 2H); 7,48 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,15 (d, J=8,1 Hz, 2H); 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1Η, 6,64 (d, J=8, 9 Hz, 1H); 6,54 (dd, J=Q, 9 e 2,9 Hz, 1H); 6,39 (t, J=S,1 Hz, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,52 (d, J=6,7 Hz, 2H); 3,87 (t, J=4,4Hz, 4H); 3,77 (s, 2H); 2,96 (t, J=4,5 Hz, 4H); 2,35 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 1, 06-0, 85 (m, 4 H).
Exemplo 56
Ácido (E) -[2-Metil-4- [[3- [4- [3- (morfolin-4-il) propinil]fenil]-3-[4-(trifluormetilsulfanil) -fenil]alilóxi] fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 254</formula>
A uma solução desgaseifiçada de 1-bromo-4- (trif luormetilsulf anil) benzeno (4,8 g, 18,7 irimol) em tetrai- drofurano (40 mL) foi adicionado na seguinta ordem: iodeto de cobre (I) (106 mg, 0,56 mmol), tetraquis (trifenilfosfi- na)paládio (647 mg, 0,56 mmol) e 1,8-diaza-biciclo [5,4,0] undec-7-eno (3,36 mL, 22,3 mmol). A mistura resultante foi desgaseifiçada mais uma vez e uma solução de ácool propargí- lico (1,30 mL, 22,3 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adi- cionado durante período de 10 min. A mistura reacional foi lentamente aquecida até 50°C e então agitada a essa tempe- ratura por 6 h e então deixado ficar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter (50 mL) e acidifiçado com 5% ácido clorídrico a pH 2. Etereal solução foi lavada com água (2 χ 15 mL) , saturadA solução de bicar- bonato de sódio (15 mL) e salmoura (15 mL), secos com sulfa- to de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 85:15) fornecendo 3-[4-(trifluor- metilsulfanil)fenil]prop-2-en-l-ol.
Rendimento: 3,85 g (90 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,60 (d, J=8, 5 Hz, 2 H) ; 7,47 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 4,52 (d, J=6, 1 Hz, 2 H); 1,84 (t, J=6,2 Hz, 1 H).
Metóxido de sódio (44 mg, 0,8 mmol) foi adicionado a solução de hidreto de lítio alumínio a 1 M em tetraidrofu- rano (16,0 mL, 16,0 mmol) sob argônio. A mistura foi resfri- ada a 0°C e uma solução do acima derivado hidróxi (3,78 g, 16,3 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado durante 30 min. A reação foi agitada a 0°C por 3 h; acetato de eti- la seco (4,9 mL, 50 mmol) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 min. Uma solução desgaseifiçada de 1,4-diiodobenzeno (6,44 g, 19,5 mmol) em tetraidrofurano seco (10 mL), cloreto de zinco anidro (1,33 g, 9,76 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (0,33 g, 0,325 mmol), e tri-2-furilfosfina (0,416 g, 1,78 mmol) foram adicionados; a mistura foi desga- seificada e então aquecida em 50-60°C por 24 h sob argônio.
A suspensão foi resfriada; metanol (8 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A mistura reacional foi diluído com éter (200 mL) e solução saturada aquosa de clo- reto de amônio (4,5 mL) foi adicionado. A suspensão foi fil- trado através de um bloco de sílica gel e o bloco foi com- pletamente lavado com éter (50 mL). O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 9:1) fornecendo (Z)-3-(4-iodo-fenil)-3-[4-(trifluormetilsulfanil) fenil]prop-2-en-l-ol.
Rendimento: 1,04 g (15 %).
Rf (SiO2, clorofórmio): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7, 74-7, 04 (m, 8 Η) ; 6,31 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 4,22 (d, J=7,0 Hz, 2 H) ; 2,36 (s, 1 H).
O álcool de alila acima (1,09 g, 2,4 mmol), metila (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (0,549 g, 27,9 mmol; exem- plo 2) e trifenilfosfina (0,755 g, 28,8 mmol) foram dissol- vidos em uma mistura de tolueno anidro (20 mL) e tetraidro- furano (10 mL). A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob argônio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila azodi- car-bóxilate (0,56 mL, 28,8 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) foi adicionado por gotejamento duração 30 min. A mis- tura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambien- te com o banho e então foi agitada por 5 h. Os solventes fo- ram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromato- grafia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 10:1) fornecendo de metila (Z)-[4-[3-(4-iodofenil)- 3-[4-(trifluormetil-sulfanil)fenil]alilóxi]-2- metilfenóxi]acetato como um massa sólida. Rendimento: 0,70 g (73 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,75 (d, J=8, 3 Hz, 2 H) ; 7,57 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 7,28 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,94 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6, 68-6, 56 (m, 3 H) ; 6,37 (t, J=6, 6 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
N-Propargilmorfolina (146 mg, 1,17 mmol) foi adi- cionado a uma solução do acima iodo derivado (360 mg, 0,586 mmol) e diisopropilamina (0,38 mL, 2,7 mmol) em tetraidrofu- rano (9 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de co- bre (I) (8,9 mg, 0,046 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfos- fina)paládio (II) (20,5 mg, 0, 029 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada sob argônio em temperatura am- biente por 20 h, filtrado e o filtrado foi evaporado a vá- cuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/metanol 99:1) ren- dendo (E) -[2-metil-4-[[3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil] fe- nil]-3-[4-(trifluormetilsulfanil)fenil]alilóxi] fenóxi] ace- tato.
Rendimento: 204 mg (57 %) .
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 19:1): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,58 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6, 69-6, 56 (m, 3 H) ; 6,38 (t, J=6,7 Hz, 1 Η), 4,60 (s, 2 H) ; 4,53 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,78 (m, 4 H) ; 3,55 (s, 2 H); 2,68 (m, 4 H); 2,27 (s,3H) . A uma solução do éster acima (184 mg, 0,30 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1. 1 1 mL), uma solu- ção de hidróxido de litio monoidratado (25,2 mg, 0,60 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado. A solução foi agi- tada por 2 h em temperatura ambiente, ácido acético (34,3 yL; 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) . A solução foi lavada com água (2 x 10 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (3 x 15 mL) ren- dendo o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 132 mg (74 %). PF: 71-80 °C.
RF (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,56 (d, 2 H) ; 7,45 (d, 2 H) ; 7,27 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,11 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 6,63 (m, 2 H); 6,47 (m, 1 H); 6,38 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,54 (s, 2 H) ; 4,47 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,84 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H); 2,95 (m, 4 H); 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 57
Ácido (E)- [4- [3- [4-[3-(4-Hidróxipiperidin-l-il) propinil] fenil] -3- [4- (trifluormetilsulfanil) -fenil] alilóxi] - 2-metilfenóxi]acético
<formula>formula see original document page 258</formula>
1-Propargilpiperidin-4-ol (154 mg, 1,10 mmol) foi adicionado a uma solução de (Z) - [4-[3-(4-iodofenil)-3-[4- (trifluormetil-sulfanil) fenil] alilóxi] -2- metilfenóxi]- acetato de metila (340 mg, 0,553 mmol; preparado como des- crito em exemplo 56) e diisopropilamina (0,35 mL, 2,49 mmol) em tetraidrofurano (9 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (8,4 mg, 0, 044 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (19,3 mg, 0,027 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada sob argônio em temperatura ambiente por 20 h, filtrado e o filtrado foi e- vaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/metanol 97:3) rendendo (E)- [4- [3- [4-[3-(4-hidróxipiperidin-l-il) propinil]fenil]-3-[4-(trifluormetilsulfanil)fenil]-alilóxi] - 2-metilfenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 243 mg (70%).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 19:3): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,57 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) ; 7,50 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,27 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 6,67-6,61 (m, 2 H) ; 6,53-6,50 (m, 1 H) ; 6,40 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,57 (s, 2 H) ; 4,48 (d, J= 6,7 Hz, 2 H); 4,17 (s, 2 H); 4,05 (m, 1 H); 3,52 (m, 2 H); 3, 31 (m, 2 H); 2,23 (s, 3 H); 2,22 (m, 2 H); 2,02 (m, 2 H).
A uma solução do éster acima (224 mg, 0,357 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1. 1 1 mL), uma solu- ção de hidróxido de lítio monoidratado (30,0 mg, 0,715 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado. A solução foi agi- tada por 2 h em temperatura ambiente, ácido acético (40,8 μL; 0,715 mmol) foi adicionado e a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL). A solução foi lavada com água (2 χ 10 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (3 x 15 mL) ren- dendo o ácido título como sólido âmbar.
Rendimento: 159 mg (73 %). PF: 87-96 °C.
RF (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + AcOH-d4. δΗ) : 7,58 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,28 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,16 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 6,66 (m, 2 H); 6,51 (m, 1 H); 6,41 (t, J=6, 7 Hz, 1 H); 4,57 (s, 2 H); 4,47 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 4,17 (s, 2 H); 4,05 (m, 1 H); 3,53 (m, 2 H); 3,31 (m, 2 H); 2,23 (m, 2 H); 2,23 (s, 3 H); 2,02 (m, 2 H).
Exemplo 58
Ácido (E)—[4—[3—[4—(Metilsulfinila)fenil]-3-[4-[3- (pirazol-1-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metil-fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 260</formula>
Peroxido de hidrogenio aquoso a 30% (0,0618 mL,) 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de (E) -[4-[3-[4- (metilsulfanil)fenil]-3-[4-[3-(pirazol-1-il)propinil]fenil] alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético ácido (262 mg, 0,5 mmol; e- xemplo 48) em ácido acético glacial (7 mL) em 5°C sob agi- tação. A mistura foi deixada ficar durante a noite em tempe- ratura ambiente, diluído com água (40 mL) e extraído com a- cetato de etila (2 x 20 mL) . 0 combinada extracts foram al- calized com 15 % solução aquosa de amônio hidróxido; A solu- ção foi lavadas com wa-ter (10 mL) e salmoura (10 mL), seco com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. 0 resí- duo foi triturado com hexanos (3 x 15 mL) para render o com- posto título como sólido pálido.
Rendimento: 121 mg (45 %). PF: 139-145°C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,68 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7, 59-7, 36 (m, 7 H) ; 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,64 (m, 2 H) ; 6,55 (m, 1 H) ; 6,37 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 6,33 (t, J=2, 1 Hz, 1 H) ; 5,22 (s, 2 H) ; 4,57 (s, 2 H) ; 4,50 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 2,76 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H). Exemplo 59
Ácido (E)- [4- [3- [4-[3-(4-Hidróxipiperidin-l-il) propinil] fenil] -3- [4- (metilsulfanil) fenil] -alilóxi] -2- metilfenoxi]acetico
<formula>formula see original document page 261</formula>
1-Propargilpiperidin-4-ol (0,401 g, 2,88 mmol) e diisopropilamina (1,6 mL, 11,73 mmol) foram adicionados a uma solução de de metila (Z)- [4- [3-(4-iodofenil)-3-[4- (metilsulfanil)-fenil] alilóxi]-2-metilfenóxi] acetato (1,40 g, 2,5 mmol; preparado como descrito em exemplo 40) em te- traidrofurano (12 mL) e trietilamina (12 mL) . A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (49,0 mg, 0, 256 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (148 g, 0,128 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 20 h e evaporado a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/metanol 97:3) rendendo (E)-[4-[3-[4-[3-(4-hidró- xipiperidin-1-il)propinil]fenil]-3-[4-(metilsulfanil)fenil] - alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 800 mg (88 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 9:1): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,16 (s, 4 H) ; 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 10 6, 67-6, 54 (m, 3 H) ; 6,27 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,48 (d, J= 6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,74 (m, 1 H) ; 3,56 (s, 2 H) ; 2,88 (m, 2 H) ; 2,47 (s, 3 H) ; 2,44 (m, 2 H) ; 2,24 (s, 3 H) ; 1,95 (m, 2 H) ; 1,67 (m, 2 H) .
A uma solução do éster acima (800 mg, 1,41 mmol) em etanol (15 mL),um 4,4 M solução de sódio hidróxido (0,64 mL, 2,82 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente e então ácido acético (0,166 mL) e clorofórmio (100 mL) foram adicionados. O massa sólida foi filtrado off, lavadas com clorofórmio (20 mL) e água (2 χ 20 mL) e seco a vácuo. Isso forneceu o ácido título como sólido branco.
Rendimento: 482 mg (62 %). PF: 160-162 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 7:3): 0,15.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6. δΗ) : 7,56 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,24 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,17 (s, 4 H) ; 6,69 (m, 2 H) ; 6,58 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H); 6,36 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,65 (s, 2 H); 4,50 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 4,29 (s, 2 H) ; 3,56 (bs, ~1 H) ; 2,45 (s, 3 H) ; 2,22 (m, ~4 H) ; 2,20 (s, 3 Η) ; 2, 05 (m, ~4 Η) .
Exemplo 60
Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[4-(hidró- ximetil) feniletinil] fenil] alilóxi] -2-metil-fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 263</formula>
1-Etinil-4-(hidróximetil)benzeno (169 mg, 1,28 mmol) e diisopropilamina (0,40 mL, 2,85 mmol) foram adicio- nados a uma solução de (Z)- [4-[3-(4-terc-butilfenil)-3-(4- iodofenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (364 mg, 0, 638 mmol; preparado como descrito em exemplo 30) em te- traidrofurano (10 mL). A mistura foi desgaseifiçada e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0, 053 mmol) e dicloreto de bis (trife- nilfosfina)paládio(II) (22 mg, 0,031 mmol) foram adiciona- dos. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, filtrado e o filtrado foi evaporado a vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/ metanol 99:1) rendendo (Z) -[4-[3-(4-terc-butilfenil)-3-[4-[4-(hidróximetil) feniletinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acetato de metila como óleo marrom.
Rendimento: 335 mg (92 %) .
Rf (S1O2, diclorometano/metanol 95:5): 0,60.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,56 (d, J=8, 3 Hz, ~2 H) ; 7,55 (d, J=8,2 Hz, ~2 H) ; 7,37 (d, J=8,2 Hz, ~2 Η); 7,32 (d, J=8,5 Hz, ~2 Η); 7,21 (d, J=8,2 Hz, ~2 Η); 7,19 (d, J=8,4 Hz, ~2 Η); 6,68 (d, J=2,7 Hz, 1 Η); 6,63 (d, J=8,7 Hz, 1 Η); 6,57 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 Η); 6,30 (t, J=6, 6 Hz, 1 Η); 4,72 (m, ~2 H); 4,58 (s, 2 H); 4,51 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H); 1,31 (s, 9 H).
A uma solução do éster acima (335 mg, 0, 583 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (74 mg, 1,76 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0°C. A solução foi agitada por 0,5 h sob resfriamento, ácido acé- tico (0,101 mL; 1,76 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com clorofórmio (40 mL) e água (30 mL); as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL). A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. Isso forne- ceu o ácido título como um sólido marrom.
Rendimento: 186 mg (57 %). PF: 62-73 °C.
Rf (SÍO2, acetato de etila/metanol 1:1): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,58 (d, J=8, 3 Hz, 2 H); 7,57 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2 H); 7,22 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 6,71 (d, J=2,9 Hz, 1 H); 6,68 (d, 1 H); 25 6, 61 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H); 6,32 (t, J=6, 6 Hz, 1 H); 4,75 (s, 2 H); 4,62 (s, 2 H); 4,54 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 2,26 (s, 3 Η); 1, 33 (s, ~9 H).
Exemplo 61 Ácido (E)- [4-[3-(4-Bromofenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenoxi]acetico
<formula>formula see original document page 265</formula>
Sob atmosfera de nitrogênio, N-propargilmorfolina (190 mg, 1,52 mmol) e diiso-propilamina (360 mg, 3,56 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseifiçada (Z) — [4—[3—{4 — iodofenil) -3-(4-bromofenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila (445 mg, 0,75 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) . Di- cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (30 mg, 0,042 mmol) e iodeto de cobre (I) (15 mg, 0, 078 mmol) foram adicio- nados; a mistura reaclonal foi desgaseifiçada novamente e então agitada a temperatura ambiente durante a noite sob at- mosfera inerte. A mistura reacional foi filtrado através de um bloco de silica gel; o remo foi lavadas com acetato de etila (4x15 mL) e o combinada orgânica filtrados foram eva- porados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 98:2) rendendo (E)-[4-[3- (4-bromofenil)-3- [4-[3- (morfolin-4-il) propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acetato.
Rendimento: 350 mg (7 9 %). Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,55. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,41 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 7,14-7,09 (m, 4 H) ; 6,67 (d, J=2, 8 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,56 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 Η) ; 6,29 (t, J=6,7 Hz, 1 Η) ; 4,58 (s, 2 Η) ; 4,49 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 3, 79-3, 78 (m, 7 H); 3,54 (s, 2 H) ; 2, 68-2, 65 (m, 3 Η) , 2,25 (s, 3 H) .
Uma solução do éster acima (0,35 g, 0,59 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL) foi resfriada a 0°C. Uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (60 mg, 1,22 mmol) em água destilada (2,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h. A mistura rea- cional foi acidificado com 2 M HCl a pH~6 e então diluído com solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (20 mL) e ace- tato de etila (20 mL) . As fases foram separadas, a fase a- quosa foi lavada com acetato de etila (4 χ 15 mL); os extra- tos orgânicos combinados foram lavadas com solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (2 χ 15 mL) e salmoura (2 χ 15 mL) , secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna fla- sh (sílica gel Fluka 60, dicloro-metano/metanol/ácido acéti- co 95:5:1) fornecendo um óleo o qual foi triturado com hexa- nos (2x7 mL) rendendo o composto título como amorfo sólido branco.
Rendimento: 0,210 g (67 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,15. PF: 132-149 °C.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6. δΗ) : 7,53-7,48 (m, 4 H) ; 7,19-7,13 (m, 4 H) ; 6, 68-6, 58 (m, 3 H) ; 6,34 (t, J=6, 1 Hz, 1 H); 4,55 (s, 2 H) ; 4,45 (d, J=6,1 Hz, 2 H); 3,60 (bs, 4 H); 3,52 (s, 2 H);-2,50 (m, sobreposto); 2,12 (s, 3H). Exemplo 62
Ácido (E)-[4-[3-(4-Bromofenil)-3-[4-[3-(4-hidróxi- piperidin-1-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi ] acé- tico
<formula>formula see original document page 267</formula>
Sob atmosfera de nitrogênio, 4-hidróxi-1- propargilpiperidina (210 mg, 1,50 mmol) e diisopropilamina (360 mg, 3,56 mmol) foram adicionados a uma solução desga- seificada de metila (Z)-[4-[3-(4-iodoofenil)-3-(4-bromofenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato (445 mg, 0,75 mmol) em te- traidrofurano (15 mL) . Dicloreto de bis (trifenilfosfi- na)paládio (II) (30 mg, 0, 042 mmol) e iodeto de cobre (I) (15 mg, 0,078 mmol) foram adicionados; a mistura reacional foi desgaseifiçada novamente e agitada a temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de silica gel; o remo foi lavadas com acetato de etila (4x15 mL) e o combinada orgâni- ca filtrados foram evaporados a vácuo. 0 resíduo foi purifi- cado usando cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 95:5) rendendo (E)-[4-[3-(4-bromofenil)- 3— [4 — [3— (4-hidróxipiperidin-1-il) propinil] fenil]-alilóxi]-2- metilfenóxi]acetato.
Rendimento: 1 10 mg (24 %).
RF (SiO2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,20. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 Η); 7,42 (d, J=8,5 Hz, 2 Η); 7,14-7,09 (m, 4 Η); 6,67 (d, J=2,7 Hz, 1 Η) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,56 (dd, J=8, 9 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,29 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,55 (s, 2 H) ; 2, 93-2, 88 (m, 2 H); 2, 49-2, 42 (m, 2 H); 2,25 (s, 3 H) ; 1,97- 1,95 (m, 2 H); 1, 73-1, 62 (m, 3 H) .
Uma solução do éster acima (0,11 g, 0,18 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL) foi resfriada a 0 °C. Uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (20 mg, 0,40 mmol) em água destilada (1,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h. A mistura rea- cional foi acidificado com 2 M HCl a pH~6 e então diluido com solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (15 mL) e ace- tato de etila (15 mL) . As fases foram separadas e a fase a- quosa foi lavada com acetato de etila (4 χ 15 mL). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavadas com solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (2 χ 15 mL) e salmoura (2 χ 15 mL), secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2x5 mL) rendendo o composto título como amorfo sólido cinza.
Rendimento: 0,050 g (46 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 85:15): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6. δΗ) : 7,53-7,47 (m, 4 H) ; 7,18-7,13 (m, 4 H) ; 6, 70-6, 67 (m, 2 H) ; 6,59 (dd, J=8, 6 e 2,5 Hz, 1 H) ; 6,34 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,55 (s, 2 H) ; 4,45 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 3, 62-3, 59 (m, 4 H) ; 3,52 (s, 2 H) ; 2,12 (s, 3 H); 1, 88-1, 86 (m, 5 H) . Exemplo 63
Ácido (E)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)-propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenil]-propionico
<formula>formula see original document page 269</formula>
Uma mistura de 4-hidróxi-2-metilacetaminofeno (13,8 g, 91,8 mmol), cloreto de benzila (12,7 g, 100 mmol), carbonato de potássio (13,8 g, 100 mL) e 2-butanona (100 mL) foi refluxada sob agitação por 10 h, filtrado e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno) fornecendo 4-benzilóxi-2- metil-acetaminofeno.
Rendimento 16,7 g (76 %).
Rf (SiO2, clorofórmio): 0,40.
PF: 51-53 °C.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,74 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,39 (m, 5 H) ; 6,81 (m, 2H) ; 5,09 (s, 2 H) ; 2,56 (s, 3 H) ; 2,53 (s, 3 H) .
Carbonato de dietila (19,5 g, 165 mmol) foi dis- solvido em éter (100 mL) e 50 % suspensão de hidreto de só- dio em um óleo (8,0 g, 167 mmol) foi carefulli adicionado.
Uma solução do acima acetaminofeno (16,7 g, 69,3 mmol) em benzeno (100 mL) foi adicionado e a mistura foi refluxado para 5 h. Após resfriar, a mistura foi vertida em gelo com concentrado ácido clorídrico (50 mL) ; a camada orgânica foi separadas, seco com carbonato de potássio anidro e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel Fluka 60, benzeno/clorofórmio 1:1) fornecendo 4-benzilóxi-2-metilbenzoilacetato de etila.
Rendimento: 16,1 g (74 %) . PF: 59-60°C.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,69 (d, J=8, 4 Hz, 2 H) ; 7,39 (m, 5 H) ; 6,82 (m, 2 H) ; 5,10 (s, 2 H); 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 3,91 (s, 2 H); 2,57 (s, 3 H); 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H).
5% de Paládio em carbono (4,0 g) foi adicionado a uma solução do ceto-éster acima (10,4 g, 33,3 mmol) em ace- tato de etila (300 mL) e a mistura foi hidrogenada em pres- são atmosférica e temperatura ambiente por 5 h. Após filtra- ção do catalisador, o solvente foi evaporado a vácuo e o re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Fluka 60, clorofórmio/acetato de etila 1:1) fornecendo 3-(4-hidróxi-2-metilfenil)-propionato de etila.
Rendimento 6,15 g (89%).
Rf (SiO2, clorofórmio): 0,10.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 6,97 (d, J=8, 1 Hz, 1 H) ; 6,64 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 6,60 (dd, J=2,5 e 8,1 Hz, 1 H); 4,14 (q, J=7,l Hz, 2 H) ; 2,86 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 2,54 (t, J=8,4 Hz, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 1,25 (t, J=7,l Hz, 3 H).
O éster acima (0,60 g, 2,88 mmol), álcool de (Z)- [3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil)]alila (0,78 g, 2,2 mmol, preparado como descrito em exemplo 7) e trifenilfosfina (0,80 g, 3,05 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de to- lueno anidro (10 mL) e tetraidrofurano (8 mL) . A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob nitrogênio e diisopropila azo- dicarbóxi-late (0,70 g, 3,28 mmol) foi adicionado por gote- jamento. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 3 h e então em temperatura ambiente por 24 h. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno) fornecendo (Z)-[4- [3-(4-clorofenil)-3-(4-iodofenil)alilóxi]-2-metilf enil ] pro- pionato de etila como um massa sólida.
Rendimento: 0,85 g (69 %).
RF (SiO2, benzeno): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,72 (d, J=8, 3 Hz, 2 H) ; 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,17 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 6,94 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6,64 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 6,60 (dd, J=8,3 e 2,4 Hz, 1 H); 6,30 (t, J= 6, 7 Hz, 1 H) ; 4,50 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 4,13 (q, J=7,l Hz, 2 H) ; 2,86 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 2,52 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 2,27 (s, 3 H); 1,24 (t, J=7,l Hz, 3 H).
4-Propargilmorfolina (400 mg, 3,2 mmol) foi adi- cionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desgasei- ficada do éster acima (410 mg, 0,78 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (10 mL) e trietilamina (8 mL) . A solução foi resfriada a 0°C, tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (90 mg, 0, 078 mmol) e iodeto de cobre (I) (22 mg, 0,1 15 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 72 h, diluído com ben-zeno (100 mL), decantada e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno/acetato de etila 10:0-4:6) rendendo (E)-[4-[3-(4-clorofenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metilfenil ] propio- nato de etila.
Rendimento: 350 mg (86 %).
RF (SiO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,65.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,16 (m, 4 H) ; 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 6,59 (dd, J=8,3 e 2,5 Hz, 1 H) ; 6,29 (t, J=6,6 Hz, 1 H); 4,52 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 4,13 (q, J=7,l Hz, 2 H) ; 3,78 (m, 4 H); 3,53 (s, 2 H) ; 2,86 (t, J= 7,4 Hz, 2 H); 2,66 (m, 4 H); 2,52 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 2,27 (s, 3 H) ; 1,24 (t, J=7,l. 3 H) .
O éster acima (0,35 g, 0,627 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (0,10 g, 2,38 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 24 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) , acidificado com ácido acético (0,25 mL) e extraído com clo- rofórmio (2 x 50 mL) . A solução orgânica foi seca com carbo- nato de potássio anidro e subseqüentemente evaporada a vá- cuo. O resíduo foi triturado com hexanos rendendo o composto título como sólido amorfo.
Rendimento: 0,26g(78%).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol/amônia 1:1:0,05): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8,1 Hz, 2 H) ; 7,25 (d, J=6,0 Hz, 2 H); 7,15 (t, 4 H); 7,02 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 6,59 (dd, J=8,l e 2,5 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,6 Hz, 1 H); 4,51 (d, J=6,6 Hz, 2 Η) ; 3,79 (bs, 4 Η) ; 3,57 (s, 2 Η) ; 2,87 (t, J=7,7 Hz, 2 Η) ; 2,72 (bs, 4 Η); 2,57 (t, J=7,7 Hz, 2 Η) 2,26 (s, 3 Η).
Exemplo 64
Ácido {4- [(Z)-3-(4-Flúor-fenil)-3-(4-feniletinil- fenil)-alilóxi]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 273</formula>
A uma solução de sódio (0,42g, 18,4 mmol) em eta- nol (200ml) foi adicionado trietila fosfonoacetato (4,12 g, 18,4 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 5 min. A mistura foi adicionada (4-fluorfenil)-(4-feniletinil-fenil) - metanona (3,94g, 13,12 mmol) e refluxado para 48 horas. A mistura reacional resfriada foi evaporada a vácuo e purifi- cada por método de HPLC preparativa rendendo ambos isômeros. Etil éster de ácido (E)-3-(4-Flúor-fenil)-3-(4-feniletinil- fenil)-acrílico foi isolado como um óleo em rendimento de 308mg (6,3%).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 60-6, 95 (m, 13 H) ; 6,30 (s, 1 H) ; 4,10 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3 H).
(Z) -3- (4-Flúor-fenil) -3- (4-feniletinil-fenil) -acrílico etil éster de ácido foi isolada como um sólido em 323mg (6,7%) rendimento. Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 55-7, 05 (m, 13 Η) ; 6,40 (s, 1 Η) ; 4,05 (q, J=7,2 Hz, 2 Η) ; 1,15 (t, J=I,1 Hz, 3 Η).
Uma solução de hidreto de diisobutilalumínio a 1 M em tetraidrofurano (4 mL, 4 mmol) foi adicionado por goteja- mento a uma (0°C) solução resfriada do (Z)-éster (0, 323 g; 0,87 mmol) acima em tetraidrofurano seco (40 mL). A reação foi agitada à temperatura por 4h. Então cloreto de amônio saturado (30ml) após 30 min DCM (150 mL) e meio celular hi- fio super (15g) foram adicionados a mistura, a qual foi agi- tada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e subseqüentemente evaporada a vácuo. O produto bruto foi tomado em DCM (150 mL) e lavado com água (2x50ml), secos com sulfato de magnésio anidro e subseqüentemente eva- porado a vácuo. O resíduo foi purificado por ISCO combiflash 16 (sílica gel, hexano/acetato de etila 85:15) dando (Z)-3- (4-flúor-fenil)-3-(4-feniletinil-fenil)-prop-2-en-l-ol.
Rendimento: 100 mg (34 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 55-7, 05 (m, 13 H) ; 6,29 (t, J=6,78 Hz, 1 H); 4,12 (d, J=6,78 Hz, 2 H) .
A uma solução do álcool acima (100 mg, 0,305 mmol) em tetraidrofurano seco (20 mL), foi adicionado tributilfos- fina (0,11 mL, 0,61 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C e adicionado 1,1'-(azodicarbonila)dipiperidina (153mg, 0,61 mmol), e após 10 min. (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético me- til éster de ácido (65mg, 0,34 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada por 1,5 horas em 0°C e então deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi adicionada silica gel Fluka 60 (IOg) e a mistura reacional foi evaporado a vácuo. 0 resíduo foi pu- rificado por ISCO combiflash 16 (silica gel, hexano/acetato de etila 85:15) dando metil éster de ácido {4-[ (Z)-3-(4- flúor-fenil)-3-(4-feniletinil-fenil)-alilóxi]-2-metil- fenóxi}-acético como um óleo.
Rendimento: 102 mg (66%).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,58-7,15 (m, 13 H) ; 6, 70-6, 55 (m, 3 H) ; 6,35 (t, J=6,78 Hz, 1 H) ; 4,58 (sf 2 H) ; 4,50 (d, J=6, 78 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (102 mg, 0,201 mmol) em dioxano (100 mL) foi adicionado NaOh a 1 N (1,6 mL, 1,6 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 48 horas, evapo- rado a vácuo e adicionado água (IOml) e DCM (50ml) e 1 N HCl (3ml). O DCM fase foram secos com sulfato de magnésio anidro e subseqüentemente evaporado a vácuo rendendo o composto tí- tulo como sólido amarelo claro.
Rendimento: 96 mg (97%).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 55-7, 05 (m, 13H) ; 6, 70-6, 55 (m, 3 H) ; 6,35 (t, J=6,78 Hz, 1 H) ; 4,61 (s, 2 H); 4,51 (d, J=6,78 Hz, 2 H); 2,25 (s, 3 H).
Exemplo 65
Ácido (4- { (E) -3-[4-(3-Dimetilamino-prop-l-inil)- fenil]-3-fenil-alilóxi}-2-metil-fenóxi)-acético <formula>formula see original document page 276</formula>
Uma solução de etil éster de ácido (E)-3-(4-bromo- fenil)-3-fenil-acrílico (0,728g, 2,2 mmol), dimetil-prop-2- inil-amina (0,56ml, 6,58mmol), cloreto de bis (trifenilfos- fina) paládio (II) (0,061g, 0, 088 mmol), iodeto de cobre (I) (1,25 mg, 0, 0065 mmol) em trietilamina seca (7 mL) foram a- quecida a 100 0C por irradiação de microondas por 20 min. À mistura reacional resfriada foi adicionado diclorometano (20ml) e silica gel Fluka 60 (5g) e a mistura reacional foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por ISCO combi- flash 16 (silica gel, hexano/acetato de etila 85:15) dando etil éster de ácido (E)-3-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil) - fenil]-3-fenil-acrílico como um óleo.
Rendimento: 640 mg (87 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,45-7,15 (m, 9H); 6,36 (s, 1H); 4,04 (q, J=T, 16 Hz, 2H); 3,48 (s, 2 H); 2,37 (s, 6H);1,1 1 (t, J=7,16 Hz, 3H).
Um solução de hidreto de diisobutilalumínio a 1 M em tetraidrofurano (6 mL) foi adicionado drop wise a um res- friada (0°C) solução do éster acima (0,600 g; 1,80 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL). A reação agitada à temperatura por 4 h e então foi adicionado cloreto de amônio saturado (30ml) . Após agitação por 30 min, diclorometano (150 mL) e meio celular hiflo super (15g) foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente 2 horas, filtrada e eva- porada a vácuo. O produto bruto foi tomado em diclorometano (150 mL) e lavada com água (2x50ml) , secos com sulfato de magnésio anidro e subseqüentemente evaporado a vácuo dando (E)-3-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-3-fenil-prop-2- en-1-ol.
Rendimento: 4 30 mg (81 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 45-7, 30 (m, 5 Η); 7,20-7,10 (m, 4 Η); 6,30 (t, J=6,78 Hz, 1H); 4,20 (d, J=6,7 8 Hz, 2H); 3,45 (s, 2H); 2,20 (s, 6H) .
A uma solução do álcool acima (407 mg, 1,397 mmol) em seco tetraidrofurano (40 mL) foi adicionado tributilfos- fina (0,50 mL, 2,79 mmol). A mistura foi resfriada a O°C e adicionado 1, 1'-(azodicarbonila)dipiperidina (703mg, 2,79 mmol) e após 10 min. (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético me- til éster de ácido (301 mg, 1,536 mmol) foi adicionado. Após agitação por 1,5 h em 0°C a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi adicionada silica gel Fluka 60 (1Og) e evapo- rado a vácuo. O resíduo foi purificado por ISCO combiflash 16 (silica gel, hexano/acetato de etila 85:15) dando metil éster de ácido (4-{(E)-3-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil) - fenil]-3-fenil-alilóxi}-2-metil-fenóxi)-acético como um ó- leo.
Rendimento: .347 mg (53 %) .
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 45-7, 30 (m, 5 Η) ; 7,15 (br d, 4H) ; 6, 70-6, 55 (m, 3 Η) ; 6,30 (t, 1 Η) ; 4, 55-4, 45 (m, 4 Η) ; 3,70 (s, 2 Η) ; 3,50 (s, 3 Η) ; 2,40 (s, 6 Η); 2,25 (s, 3 Η).
A uma solução do éster acima (164 mg, 0,349 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionado NaOh a 1 N (1,25 mL) e a mistura reacional foi agitada por 3 horas. A mistura foi e- vaporada a vácuo e o resultante resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e extraído com água (IOml). A fase a- quosa foi neutroized com 1 N HCl (1 mL) e extraído com ace- tato de etila (20ml) . A fase de acetato de etila foi seca com sulfato de magnésio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo rendendo o ácido título como sólido amarelo claro.
Rendimento: 72 mg (45 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 40-7, 30 (m, 5 H) ; 7,15 (br d, 4H) ; 6,60 (m, 2 H) ; 6,35 (d, 1 H) ; 6,25 (t, 1 H) ; 4, 55-4, 45 (m, 4 H); 3,70 (s, 2 H)/ 2,55 (s, 6 H); 2,20 (s, 3 H).
Exemplo 66
Ácido (4- { (Z) -3-[4-(3-Dimetilamino-prop-l-inil) - fenil]-3-fenil-alilóxi}-2-metil-fenóxi)-acético <formula>formula see original document page 278</formula> Uma solução de etil éster de ácido (Z)-3-(4-bromo- fenil)-3-fenil-acríIico (l,200g, 3,6 mmol), dimetil-prop-2- inil-amina (0,9ml, 10,88mmol), cloreto de bis (trifenilfos- fina) paládio (II) (0,102g, 0,144 mmol), iodeto de cobre (I) (2,06 mg, 0,0108 mmol) em trietilamina seca (10 mL) foram aquecida a 100°C por irradiação de microondas por 20 min. À mistura reacional resfriada foi adicionado diclorometano (20ml) e silica gel Fluka 60 (10g) e evaporado a vácuo. O resultante resíduo foi purificado por ISCO combiflash 16 (silica gel, hexano/acetato de etila 85:15) dando etil éster de ácido (Z)-3-[4-(3-Dimetilamino-prop-l-inil)-fenil]-3- fenil-acríIico como um óleo.
Rendimento: 6488 mg (54 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45-7,15 (m, 9 H) ; 6,34 (s, 1 H) ; 4,10 (q, J=7,16 Hz, 2 H) ; 3,50 (s, 2 H) ; 2,40 (s, 6 H);l,l 1 (t, J=7,16 Hz, 3 H) .
Um solução de hidreto de diisobutilalumínio a 1 M em tetraidrofurano (8 mL) foi adicionado drop wise a um res- friada (0 °C) solução do éster acima (0,650 g; 1,80 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL). A reação agitada à temperatura por 3 horas e então foi adicionado cloreto de amônio satura- do (30ml). A mistura resultante foi agitada por 30min, e a mistura foi então adicionado diclorometano (150 mL) e meio celular hiflo super (15g). A suspensão resultante foi agita- da a temperatura ambiente 2 horas. A mistura foi filtrada e subseqüentemente evaporada a vácuo. O produto bruto foi to- mado em diclorometano (150 mL) e lavado com água (2x50ml). A fase em diclorometano foi seco com sulfato de magnésio ani- dro e subseqüentemente evaporado a vácuo dando (Z)-3-[4-(3- dimetilamino-prop-l-inil) -fenil] -3-fenil-prop-2-en-l-ol Ren- dimento: 4 69 mg (82 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,45-7,10 (m, 9 Η); 6,25 (t, J=6,78 Hz, 1 H); 4,25 (d, J=6,78 Hz, 2 H); 3,80 (s, 2 H); 2,65 (s, 6 H).
Δ uma solução do álcool acima (291 mg, 0,999 mmol) em tetraidrofurano seco (30 mL) foi adicionado tributilfos- fina (0,27 mL, 1,5 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C e adicionado 1,1'-(azodicarbonila)dipiperidina (377,5mg, 1,5 mmol), e após 10 min (4-Hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético me- til éster de ácido (2151 mg, 1,1 mmol) foi adicionado. Após 1,5 h em 0°C a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi adicionada silica gel Fluka 60 (10g) e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por ISCO combiflash 16 (silica gel, hexano/acetato de etila 85:15) rendendo metil éster de ácido (4-{(E)—3—[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-3-fenil- alilóxi}-2-metil-fenóxi)-acético como um óleo.
Rendimento: 140 mg (30 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,45 (d, J=8,29 Hz, 2H) 7,25 (m, 5 H); 7,15 (d, J=8,29 Hz, 2H) ; 6,70- 6,55 (m, 3 H); 6,30 (t, 1 H); 4,55-4,45 (m, 4 H); 3,80 (s, 2 H) ; 3,45 (s, 3 H); 2,39 (s, 6 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (140 mg, 0,298 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionado NaOh a 1 N (0,6 mL) e a mistura reacional foi agitada por 3 h. A mistura foi evapo- rada a vácuo e o resultante resíduo foi dissolvido em diclo- rometano (50 mL) e extraído com água (10ml). A fase aquosa foi neutroized com 1 N HCl (1 mL) e extraído com acetato de etila (20ml). A fase de acetato de etila foi seca com sulfa- to de magnésio anidro e evaporada a vácuo rendendo o ácido titulo como sólido amarelo claro.
Rendimento: 36mg (27%).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,44 (d, J=8,29 Hz, 2H) 7,26 (m, 5 H); 7,17 (d, J=8,29 Hz, 2H) ; 6,68- 6,61 (m, 3 H); 6,35 (t, 1 H) ; 4,51-4,42 (m, 4 H) ; 3,88 (s, 2 H) ; 2,67 (s, 6 H) ; 2,25 (s, 3 H).
Exemplo 67
Ácido (2-Metil-4-{ (Z) -3-[4-(3-morfolin-4-il-prop- 1-inil)-fenil]-3-fenil-alilóxi}-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 281</formula>
A uma solução de (Z)-3-(4-iodo-fenil)-3-fenil- prop-2-en-l-ol (756 mg, 2,249 mmol) em tetraidrofurano seco (40 mL) foi adicionado tributilfosfina (0,61 mL, 3,37 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C e adicionado 1,1'- (azodicarbonila)dipiperidina (850mg, 3,37 mmol) e após 10 min metil éster de ácido (4-Hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético (485mg, 2,47mmol) foi adicionado. Após 1,5 h em 0°C a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada du- rante a noite. A mistura reacional foi adicionada silica gel Fluka 60 (10g) e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por ISCO combif Iash 16 (silica gel, DCM/MeOH 90:10) dando metil éster de ácido (Z)- {4- [3- (4-iodo-fenil)-3-fenil- alilóxi]-2-metil-fenóxi}-acético como um óleo.
Rendimento: 7 82 mg (68 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,72 (d, J=8,29 Hz, 2H) 7,27 (m, 5 H); 6,95 (d, J=8,29 Hz, 2H) ; 6,68- 6,61 (m, 3 H) ; 6,31 (t, J=6,78 Hz 1 H) ; 4,58 (s, 2H) ; 4,50 (d, J=6,78Hz, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H) .
Uma solução de metil éster de ácido (Z) —{4—[3—(4 — iodo-fenil)-3-fenil-alilóxi]-2-metil-fenóxi}-acético (172mg, 0,33 irntiol) , 4-prop-2-inli-morfolina (0,9ml, 10,88mmol), clo- reto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (0,009g, 0,013 mmol), iodeto de cobre(I) (0,19 mg, 0,001 mmol) em trietila- mina seca (2 mL) foram aquecida a 100°C por irradiação de microondas por 20 min. O mistura reacional resfriada foi a- dicionado diclorometano (20ml) e silica gel Fluke 60 (10g) e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por ISCO combi- flash 16 (silica gel, hexano/acetato de etila 85:15) renden- do metil éster de ácido (2-Metil-4-{(Z)-3-[4-(3-morfolin-4- il-prop-l-inil) -fenil] -3-fenil-alilóxi }-fenóxi) -acético como um óleo.
Rendimento: 78 mg (54 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,46 (d, J=8,29 Hz, 2H) 7,27 (m, 5 H) ; 7,20 (d, J=8,29 Hz, 2H) ; 6,68- 6,58 (m, 3 H) ; 6,30 (t, J=6,59 Hz 1 H); 4,58 (s, 2H); 4,50 (d, J=6,59Hz, 2 H); 3,80 (s, 3 H) ; 3,75 (m, 4 H); 3,58 (s, 3 H); 2,67 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (78 mg, 0,146 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado NaOh a 1 N (0,43 mL) e agi- tada por 3 h. A mistura reacional foi então evaporado a vá- cuo. O resultante resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e extraído com água (IOml) . A fase aquosa foi neu- troized com 1 N HCl (1 mL) e extraído com acetato de etila. A fase de acetato de etila foi seca com sulfato de magnésio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo rendendo o ácido título como sólido amarelo claro.
Rendimento: 67mg (89 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,41 (d, J=8,2 8 Hz, 2H) , 7,26 (m, 5 H) ; 7,17 (d, J=8,28 Hz, 2H) ; 6, 67-6, 58 (m, 2 H);6,42 (m, 1 H) 6,32 (t, J=6, 97 Hz,1 H) ; 4,57 (s, 2H) ; 4,45 (d, J=6,97Hz, 2 H) ; 3,82 (m, 4 H) ; 3,68 (s, 2 H); 2,88 (m, 4 H); 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 68
Ácido {2-Metil-4-[(Z)-3-fenil-3-(4-piridin-2-iletinil- fenil)-aliloxi]-fenoxi}-acetico
<formula>formula see original document page 283</formula>
Uma solução de metil éster de ácido (Z)—{4—[3-(4- iodo-fenil)-3-fenil-alilóxi]-2-metil-fenóxi}-acético (283mg, 0,55 mmol), 2-Etinil-piridina (0,167ml. l,65mmol), cloreto de bis(tri-fenilfosfina) paládio(II) (0,015g, 0,022 mmol), iodeto de cobre (I) (0,31 mg, 0,002 mmol) em trietilamina se- ca (4 mL) foram aquecida a 120 0C por irradiação de microon- das por 20 min. O mistura reacional resfriada foi adicionado diclorometano (20ml) e silica gel Fluka 60 (10g) e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por ISCO combiflash 16 (sílica gel, hexano/acetato de etila 85:15) rendendo metil éster de ácido {2-Metil-4-[(Z)-3-fenil-3-(4-piridin-2- iletinil-fenil)-alilóxi]-fenóxi}-acético como um sólido amarelo.
Rendimento: 239mg (88 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,63 (d, J=4, 9 Hz, 1 Η), 7,70 (m, 1 Η), 7,62 (d, J=7,91 Hz, 2H) , 7,54 (d, J= 7,51 Hz, 1 Η), 7,27 (m, 6 H); 7,21 (d, J=7,91 Hz, 2H) ; 6,61 (m, 3 H) ; 6,32 (t, J=6,59 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2H) ; 4,53 (d, J=6,97Hz, 2 H) ; 3,78 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3 H) .
A uma solução do éster acima (239 mg, 0,488 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado NaOh a 1 N (0, 975 mL, 0, 975 mmol) e a mistura foram refluxado para 2 h. Após res- friar a temperatura ambiente a mistura foram evaporados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e extraído com água (10ml) . A fase aquosa foi acidificado com 1N HCl (1 mL) pH 3 e extraído com diclorometano (20ml) . A fase em diclorometano foi seca com sulfato de magnésio ani- dro e subseqüentemente evaporada a vácuo rendendo o ácido título como espuma verde clara.
Rendimento: 178mg (76 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,65 (d, J=4,52 Hz, 1 Η), 7,74 (m, 1 Η), 7,51 (m, 3H) , 7,26 (m, 5 H) ; 7,11 (d, J=7, 91 Hz, 2H) ; 6,66 (m, 2 H);6,45 (dd, J=8,85 e 3,2 Hz 1 H) 6,35 (t, J=6,97 Hz, 1 H); 4,63 (s, 2H) ; 4,48 (d, J=6,97Hz, 2 H); 2,26 (s, 3 H). Exemplo 69
Ácido {2-Metil-4-[(E)-3-fenil-3-(4-piridin-2-iletinil- fenil)-aliloxi]-fenoxi}-acetico
<formula>formula see original document page 285</formula>
Uma solução de metil éster de ácido (E) —{4— [3—(4 — iodo-fenil)-3-fenil-alilóxi]-2-metil-fenóxi}-acético (250mg, 0,55 mmol), 2-etinil-piridina (0,147ml, l,458mmol), cloreto de bis(tri-fenilfosfina) paládio(II) (0,013g, 0,019 mmol), iodeto de cobre (I) (0,27 mg, 0,001 mmol) em trietilamina se- ca (4 mL) foram aquecida a 120°C por irradiação de microon- das por 20 min. O mistura reacional resfriada foi então adi- cionado diclorometano (20ml) e silica gel Fluka 60 (10g) e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por ISCO combi- flash 16 (silica gel, hexano/acetato de etila 85:15) metil éster de ácido {2-metil-4-[(E) -3-fenil-3-(4-piridin-2- iletinil-fenil)-alilóxi]-fenóxi}-acético como um óleo amare- lo.
Rendimento: 172mg (73 %).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,63 (d, J=4, 9 Hz, 1 Η), 7,68 (m, 1 Η), 7,52 (m, 3H), 7,39 (m, 3 H); 20 7,27 (m, 3 H); 7,21 (d, 2H); 6,61 (m, 3 H); 6,32 (t, J=6,59 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2H); 4,53 (d, J=6,59Hz, 2 H); 3,79 (s, 3H); 2,24 (s, 3 H). A uma solução do éster acima (172mg, 0,351 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado NaOh a 1 N (0, 700 mL) e a mistura foram refluxado para 2 h. A mistura resfriada foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e extraído com água (IOml). A fase aquosa foi acidi- fiçado com 1 N HCl (1 mL) pH 2 e extraído com acetato de e- tila. A fase de acetato de etila foi seca com sulfato de magnésio anidro e subseqüentemente evaporada a vácuo renden- do o ácido título como espuma verde clara.
Rendimento: 145mg (87%).
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 8,65 (d, J=4, 52 Hz, 1 Η) , 7,74 (m, 1 Η) , 7,51 (m, 1 Η) , 7,43 (m, 5 H) ; 7,22 (m, 5 H) ; 6,66 (m, 2 H);6,53 (dd, J=8,67 e 3,01 HzlI H) 6,37 (t, J=6, 59 Hz, 1 H) ; 4,62 (s, 2H) ; 4,50 (d, J= 6,97Hz, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H).
Exemplo 70
Ácido (E)- [4- [3-(4-Bromofenil)-3-[4-[4-(hidróxi- metil) feniletinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 286</formula>
(4-Etinilfenil)metanol (200 mg, 1,51 mmol) e dii- sopropilamina (360 mg, 3,56 mmol) foram adicionados a uma solução de (Z) -[4-[3-(4-bromofenil)-3-(4-iodofenil)-alilóxi]- 2-metilfenóxi] acetato de metila (445 mg, 0,75 mmol) em te- traidrofurano anidro (15 mL) . A solução foi desgaseifiçada e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (30 mg, 0,042 mmol) e iodeto de cobre (I) (15 mg, 0, 078 mmol) foram adicio- nados. A solução reacional foi desgaseifiçada novamente e então agitada sob atmosfera inerte em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de silica gel; o bloco foi completamente lavado com acetato de etila (4 x 20 mL) e os filtrados combinados foram concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (silica gel Fluka 60, dicloro- metano/metanol 98:2) rendendo (E) -[4-[3-(4-bromofenil)-3-[4- [4-(hidróximetil)-feniletinil]fenil] alilóxi]-2-metilfenóxi ] acetato de metila.
Rendimento: 350 mg (78 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 57-7, 53 (m, 4 H) ; 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,12 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 6,67 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,6 Hz, 1 H); 4,73 (s, 2 H); 4,58 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H) .
Uma solução de hidróxido de litio monoidratado (60 mg, 1,22 mmol) em água destilada (2 mL) foi adicionado a uma solução do éster acima (350 mg, 0,59 mmol) em tetraidrofura- no (5 mL) e metanol (2 mL) . A solução foi agitada por 2 h e subseqüentemente acidificado com ácido clorídrico a 2 M a pH~4. A solução foi diluída com acetato de etila (20 mL) e água (15 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 15 mL) . As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 15 mL) e sal- moura (2 χ 15 mL) , secas com sulfato de magnésio anidro e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (sílica gel Fluka 60, diclorometa- no/metanol/ácido acético 98:8:0,5) fornecendo o um óleo, o qual foi triturado com hexanos (2x5 mL) dando o ácido tí- tulo como amarelo sólido amorfo.
Rendimento: 1 10 mg (32 %) . PF: 125-133°C (amorfo). Rf (SiO2, clorofórmio/metanol/ácido acético 98:2 :0,5): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6. δΗ) : 7,61 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,55-7,51 (m, 4 H); 7,37 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,23 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 6,61 (dd, J=8, 6 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,37 (t, J=6,6 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,53 (s, 2 H); 4,48 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 2,13 (s, 3 H) .
Exemplo 71
Ácido (E) -1-[4-[4-[1-(4-Bromofenil)-3-[4-(carbóxi- metóxi)-3-metilfenóxi]propenil]-feniletinil] benzil] piperi- dina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 288</formula>
Etila l-etinilpiperidina-4-carboxilato (260 mg, 1,43 mmol) e diisopropilamina (340 mg, 3,36 mmol) foram adi- cionados a uma solução de de metila (Z)-[4-[3-(4-bromo- fenil)-3-(4-iodofenil) alilóxi]-2-metilfenóxi] acetato (420 mg, 0,70 mmol) em tetraidrofurano anidro (15 mL). A solução foi desgaseifiçada e dicloreto de bis (trifenilfosfi- na)paládio(II) (30 mg, 0,042 mmol) e iodeto de cobre(I) (15 mg, 0,078 mmol) foram adicionados. A solução reacional foi desgaseifiçada novamente e então agitada sob atmosfera iner- te em temperatura ambiente por 6 h. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de silica gel; o bloco foi com- pletamente lavado com acetato de etila (4 x 20 mL) e os fil- trados combinados foram concentrados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 99:1) rendendo (E)-1-[4-[4-[1-(4- Bromofenil)-3-[4-(carbóxi-metóxi)-3-metilfenóxi] propenil] feniletinil]benzil]piperidina-4-carboxilato de etila.
Rendimento: 440 mg (96 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,85.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 48-7, 42 (m, 4 H); 7,16-7,11 (m, 4 H); 6,68 (d. J=2,8 Hz, 1 H); 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd,
J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,6 Hz, 1 H) ; 4,60 (s, 2 H) ; 4,50 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 4,14 (q, J=7,l Hz, 2 H) ; 3,81 (s, 3 H); 3,55 (s, 2 H); 3,00-2,97 (m, 2 H); 2,40-2,29 (m, 3 H); 2,26 (s, 3 H) ; 2, 02-1, 97 (m, 2 H); 1,91-1,81 (m, 2 H); 1,27 (t, J=7, 1 Hz, 3 H) .
Uma solução de hidróxido de litio monoidratado (135 mg, 2,75 mmol) em água destilada (3 mL) foi adicionada à uma solução do éster acima (440 mg, 0,63 mmol) em tetrai- drofurano (5 mL) e metanol (2 mL) . A solução foi agitada por 4 h e então acidificado com ácido clorídrico a 2 M a pH~6. A solução foi diluída com acetato de etila (20 mL) e solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (15 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (2 χ 15 mL) e salmoura (2 χ 15 mL) , secas com sulfato de magnésio anidro e evaporadas a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 7 mL) dando o ácido título como sólido amarelo amorfo.
Rendimento: 120 mg (29 %) . PF: 101-120 0C (amor- fo) .
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 80:20): 0,05.
Espectro 1H RMN (300 MHz, DMS0d6. δΗ) : 7,53 (d, 15 J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,50 (d, J=8,l Hz, 2 H); 7,19-7,14 (m, 4 H) ; 6, 72-6, 69 (m, 2 H) ; 6,60 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,36 (t, J=6,5 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,46 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 3,53 (s, 2 H); 2,85-2,82 (m, 2 H); 2,30-2,19 (m, 3 H); 2,14 (s, 3 H) ; 1,86-1,81 (m, 2 H) ; 1,63-1,51 (m, 2 H) .
Exemplo 72
Ácido (Z)- [4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 290</formula>
Metóxido de sódio (10 mg, 0,185 mmol) foi adicio- nado a 1 M solução de lítio alumi-num hidreto em tetraidro- furano (3,8 mL, 3,8 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi res- friada a 0 °C e uma solução de 3-(4-bromofenil)prop-2-en-l- ol (800 mg, 3,79 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicio- nado durante 20 min. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 4 h; acetato de etila seco (1,2 mL, 1 1,8 mmol) foi adi- cionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 30 min. Uma solução desgaseif içada de 1-flúor-4- iodobenzeno (1 g, 4,51 mmol) em tetraidrofurano seco (10 mL) , cloreto de zinco anidro (310 mg, 2,27 mmol), tris- (dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio complexo (79 mg, 0,076 mmol), e tri(2-furil)fosfina (97 mg, 0,418 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e então aquecida a 60 °C durante a noite sob nitrogênio. A suspensão foi res- friada a temperatura ambiente, anidro metanol (1,9 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 60 min. A sus- pensão resultante foi diluido com éter (20 mL) e solução sa- turada aquosa de cloreto de amônio (1,1 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de silica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (500 mL). Os filtra- dos combinados foram evaporados a vácuo e o resíduo foi se- parado por cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 4:1-2:1) fornecendo (E) — [3—{4 — bromofenil)-3-(4-fluorfenil)prop-2-en-1-ol como óleo.
Rendimento: 260 mg (22 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 2:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,42 (d, J=8, 6 Hz, 2 H) ; 7,15-7,04 (m, 6 H) ; 6,22 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,21 (d, J= 6,7 Hz, 2 Η).
O álcool de alila acima (260 mg, 0,847 mmol), (4- hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato de metila (183 mg, 0,933 mmol) e trifenilfosfina (267 mg, 1,02 mmol) foram dissolvi- dos em uma mistura de tolueno anidro (15 mL) e tetraidrofu- rano (5 mL) . A solução foi resfriada a 0°C, mantida sob ni- trogênio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila azodi- carboxilato (0,2 mL, 1,01 mmol) em tetraidrofurano anidro (4 mL) foi adicionado por gotejamento durante 10 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até o temperatura ambiente com o banho e então foi agitada por 18 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de e- tila 9:1) fornecendo (E) -[4-[3-(4-bromofenil)-3-(4-fluorfenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como sólido amarelo.
Rendimento: 278 mg (68 %).
Rf (S1O2, hexanos/acetato de etila 2:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,39 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 7,16-7,03 (m, 6 H); 6,65 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 6,60 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,54 (dd, J=8,9 e 2,9 Hz, 1 H) ; 6,26 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,56 (s, 2 H); 4,45 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,76 (s, 3 H) ; 2,22 (s, 3 H).
Em atmosfera de nitrogênio, o acima bromo derivate (278 mg, 0, 573 mmol) e N-propargilmorfolina (1 15 mg, 0,920 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano anidro (8 mL). A solução foi desgaseifiçada; iodeto de cobre (I) (7 mg, 0,037 mmol), bis(tri-t-butilfos-fina)paládio (15 mg, 0,029 mmol) e 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,11 mL, 0, 742 mmol) fo- ram subseqüentemente adicionado. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 60 0C por 18 h, resfriada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 98:2) rendendo (Z)-[4-[3- (4-fluorfenil)-3-[4-[3-(morfolin-4-il) propinil] fenil]alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo marrom.
Rendimento: 218 mg (72 %).
Rf (S1O2, diclorometano/metanol 95:5): 0,30. Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,36 (d, J=8, 5 Hz, 2 H) ; 7,19-7,05 (m, 6 H) ; 6,68 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,57 (dd, J=8,9 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,32 (t, J=6,6 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,49 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 3,78 (m, 4 H (sobreposto)); 3,51 (s, 2 H); 2,64 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (218 mg, 0,412 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL), uma solução de hidróxido de litio monoidratado (52 mg, 1,24 mmol) em á- gua destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 1,5 h sob resfriamento, ácido acé- tico (0,071 mL, 1,24 mmol) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluída com clorofórmio (40 mL) e água (30 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 χ 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. O resíduo foi triturado com he- xanos (2x5 mL) rendendo o ácido título como sólido branco.
Rendimento: 120 mg (57 %). PF: 144-149 °C.
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 90:10): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,31 (d J=8,4 Hz, 2 H); 7,16-7,04 (m, 6 H); 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,42 (dd, J=9,0 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,30 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,54 (s, 2 H); 4,43 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,82 (m, 4 H) ; 3,63 (s, 2 H) ; 2,83 (m, 4 H) ; 2,24 (s, 3 H) .
Exemplo 7 3
Ácido (E)- [2-Metil-4- [3-(4-metilfenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]alilóxi]-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 294</formula>
Metóxido de sódio (11 mg, 0,204 mmol) foi adicio- nado a solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (3,9 mL, 3,9 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0 0C e uma solução de 3-(4-bromofenil) prop-2-en- 1-ol (820 mg, 3,89 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adi- cionado durante 15 min. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 3 h; acetato de etila seco (1,2 mL, 12,1 mmol) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a temperatura ambi- ente por 30 min. Uma solução desgaseifiçada de l-iodo-4- metilbenzeno (1,02 g, 4,68 mmol) em tetraidrofurano seco (10 mL) , cloreto de zinco anidro (318 mg, 2,33 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (81 mg, 0,078 mmol), e tri(2-furil)-fosfina (99 mg, 0,426 mmol) fo- ram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e então aque- cida a 60°C durante a noite sob nitrogênio. A suspensão foi resfriada a temperatura ambiente, anidro metanol (1,95 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por mais 60 min. A reação foi diluída com éter (20 mL) e solução sa- turada aquosa de am-monium cloreto (1,15 mL) foi adicionado.
A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (500 mL). Os solven- tes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 4:1) fornecendo (E) -[3-(4-bromofenil)- 3-(4-metilfenil)prop-2-en-l-ol como sólido amarelo.
Rendimento: 192 mg (16 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 2:1): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,39 (d, J=8, 8 Hz, 2 H) ; 7,17 (m, 2 H) ; 7,1 1 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,01 (d, J=8, 0 Hz, 2 H) ; 6,18 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,21 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 2,37 (s, 3 H).
O álcool de alila acima (192 mg, 0,633 mmol), (4- hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato de metila (137 mg, 0,698 mmol) e trifenilfosfina (199 mg, 0,759 mmol) foram dissolvi- dos em uma mistura de tolueno anidro (15 mL) e tetraidrofu- rano (5 mL). A solução foi resfriada a 0°C, mantida sob ni- trogênio e uma solução desgaseifiçada de diisopropila azodi- carboxilato (0,15 mL, 0,757 mmol) em tetraidrofurano anidro (4 mL) foi adicionado por gotejamento durante 10 min. A mis- tura reacional foi deixada aquecer até o temperatura ambien- te com o banho e então foi agitada por 19 h. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi separado por croma- tografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, hexanos/ ace- tato de etila 9:1) fornecendo (E) -[4-[3-(4-bromofenil)-3-(4- metilfenil)alilóxi]-2-metilfenóxi]-acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 156 mg (51 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 2:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,41 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,20 (d, J=7,8 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,07 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,57 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,25 (t, J=6,6 Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,53 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 2,40 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
Em atmosfera de nitrogênio, o acima bromo derivate (156 mg, 0, 324 mmol) e N-propargilmorf olina (65 mg, 0,520 itimol) foram dissolvidos em tetraidrofurano anidro (8 imL) . A solução foi desgaseifiçada; iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,021 mmol), bis (tri-t-butilfos-fina)paládio (8,5 mg, 0,017 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,063 mL, 0,421 mmol) foram subseqüentemente adicionado. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 60°C por 17 h, resfriada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica gel Fluka 60, diclorometano/metanol 98:2) rendendo (E) -[2-metil-4-[3-(4-metilfenil)-3-[4-[3-(morfolin-4- il)propinil]fenil]alilóxi]fenóxi]-acetato de metila como ó- leo marrom. Rendimento: 157 mg (92 %) .
RF (SiO2, diclorometano/metanol 95:5): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,20 (d, J=8,4 Hz, 4 H) ; 7,07 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ; 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H); 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,9 e 2,8 Hz, 1 H); 6,27 (t, J=6,6 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H) ; 4,53 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,78 (m, 4 H (sobreposto)); 3,52 (s, 2 H); 2,65 (m, 4 H); 2,39 (s, 3 H) ; 2,24 (s, 3 H).
A uma solução do éster acima (157 mg, 0,299 mmol) em mistura tetraidrofurano/metanol (5:1,6 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoidratado (38 mg, 0,906 mmol) em água destilada (1 mL) foi adicionado sob resfriamento a 0 °C. A solução foi agitada por 1,5 h sob resfriamento, ácido acético (0,052 mL, 0,909 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por mais 10 min. A solução foi diluí- da com clorofórmio (40 mL) e água (30 mL) ; as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL) e salmoura (2 x 20 mL) , secos com sulfato de magnésio anidro e evaporado a vácuo. Isso forneceu o áci- do título como sólido amarelo.
Rendimento: 77 mg (50 %). PF: 109-1 18 °C.
Rf (SiO2, diclorometano/metanol 90:10): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,30 (d, J=8,2 Hz, ~2 H (sobreposto)); 7,17 (m, 4 H); 7,06 (d, J=7,8 Hz, 2 H) ; 6,67 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 6,45 (dd, J=8, 4 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,26 (t, J=6,5 Hz, 1 H) ; 4,54 (s, 2 Η); 4,48 (d, J=6,6 Hz, 2 Η); 3,81 (m, ~4 Η); 3,62 (s, 2 Η); 2,81 (m, 4 Η); 2,38 (s, 3 Η); 2,24 (s, 3 Η).
Exemplo 7 4
Ácido (Z)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metil-fenóxi]acético
<formula>formula see original document page 298</formula>
Solução de hidreto de litio alumínio a 1M em te- traidrofurano (7,9 mL, 7,9 mmol) foi adicionado a metóxido de sódio (21 mg, 0, 396 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0 °C e uma solução de 3-(4-bromofenil)-prop-2- 10 en-l-ol (1,67 g, 7,91 mmol) em tetraidrofurano seco (12 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi agi- tada a 0 0C por 3,5 h; acetato de etila seco (2,4 mL, 15,8 mmol) foi adicionado e toda a mistura foi agitada a tempera- tura ambiente por 30 min. Uma solução desgaseifiçada de 1- cloro-4-iodobenzeno (1,89 g, 7,91 mmol) em tetraidrofurano anidro (12 mL), cloreto de zinco anidro (0,65 g, 4,77 mmol), complexo tris-(dibenzilideno-acetona)dipaládio clorofórmio (0,165 g, 0,16 mmol) e tri-(2-furil)fosfina (0,184 g, 0,791 mmol) foram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e agi- tada a 65 °C por 22 h sob atmosfera de nitrogênio. A suspen- são foi resfriada; metanol (3,5 mL) foi adicionado e a mis- tura foi agitada por mais 1h. A mistura foi diluída com é- ter (40 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio
o (2 mL), foi filtrada através de um bloco de silica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (80 mL). O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna flash (silica gel Fluka 60, diclorometa- no/acetato de etila 20:1) fornecendo (E)-3-(4-bromofenil)-3- (4-clorofenil)-prop-2-en-l-ol como amarelo um óleo, o qual solidificou em refrigerador.
Rendimento: 0,540 g (21 %).
Rf (SiO2, acetato de etila/hexano 20:1): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,42 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,36 (d, J=8,7. 2 H) ; 7,10 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 7,09 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 6,25 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,20 (d, J=6,8 Hz, 2 H).
O álcool de alila acima (0,28 g, 0,865 mmol), me- tila (4-hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato (0,187 g, 0,952 mmol) e trifenilfosfina (0,261 g, 0,995 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno anidro (3 mL) e tetraidrofurano (1,5 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de azodicarboxilato de diiso- propila (0,196 mL, 0,995 mmol) em tetraidrofurano anidro (1 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura ambiente e então foi agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna flash (síli- ca gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 6:1) fornecendo
(E) -[4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-clorofenil)alilóxi]-2- metilfenóxi]acetato como óleo amarelo.
Rendimento: 270 mg (62 %). Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 6:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,42 (d, J=8, 7 Hz, 2 H) ; 7,36 (d, J=8,7. 2H) ; 7,10 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,09 (d, J=8,7 Hz, 2 H) ; 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1H); 6,62 5 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,56 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1H) ; 6,30 (t, J=6, 7 Hz, 1H) ; 4,58 (s, 2 H); 4,47 (d, J=6,7 Hz, 2H) ; 3,79 (s, 3 H); 2,25 (s, 3H).
A uma solução desgaseifiçada do éster acima (270 mg, 0,538 mmol), N-propargil-morfolina (101 mg, 0,807 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,322 mL, 2,15 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) , bis (tri-t-butilfosfina) paládio (15 mg, 0,03 mmol) e iodeto de cobre (I) (8 mg, 0,04 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 20 h sob nitrogênio. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna flash (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/metanol 100:0- 98:2) rendendo (Z)-[4-[3-(4-clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin-4- il) propinil]fenil]-alilóxi]-2-metil-fenóxi]acetato de metila como óleo amarelo.
Rendimento: 200 mg (68 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 95:5): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 6,67 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J=8,8 e 2,8 Hz, 1 H) ; 6,33 (t, J=6, 7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,48 (d, J=SrI Hz, 2 H) ; 3,77 (m, 7 H) ; 3,51 (s, 2 H); 2,64 (m, 2 H); 2,25 (s, 3 H) .
O éster acima (200 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (6 mL) e metanol (4 mL) e uma solução de hidróxido de litio monoidratado (35 mg, 0,83 mmol) em água destilada (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite e então diluída com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (45 mL) . A mistura resultante foi extraída com éter (3 χ 30 mL); as camadas orgânicas com- binadas foram secos com sulfato de magnésio anidro e evapo- rado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 χ 10 mL) rendendo o ácido título como pó amarelado.
Rendimento: 120 mg (62 %) . PF: 92-95 °C.
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 4:1): 0,50.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,38 (d, J=ArI Hz, 2 H); 7,35 (d, J=4,8 Hz, 2 H); 7,19 (d, J=8,3 Hz); 7,13 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6, 68-6, 64 (m, 2 H, sobreposto); 6,56 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,33 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H); 4,48 (d, J=6, 6 Hz, 2 H); 3,84 (t, J=4,4 Hz, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H); 2,89 (t, J=4,4 Hz, 4 H); 2,25 (s, 3 H) .
Exemplo 7 5
(E) -[2-Metil-4-[3-[4- [3- (morfolin-4-il)propinil] fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)-alilóxi] fenóxi] acetato de metila
<formula>formula see original document page 301</formula>
A uma solução desgaseifiçada de 1-bromo-4- trifluormetilbenzeno (17,7 g, 78,6 mmol) em tetraidrofurano (140 mL) foi adicionado na seguinta ordem: iodeto de co- bre (I) (447 mg, 2,35 mmol), dicloreto de bis (trifenilfosfi- na)paládio(II) (1,65 g, 2,35 mmol), e 1,8-diaza-biciclo [5,4, 0]undec-7-eno (14,4 g, 94,3 mmol). A mistura resultante foi desgaseifiçada mais uma vez, resfriada em um banho de gelo e uma solução de ácool propargilico (5,29 g, 94,3 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado durante período de 10 min. A mistura reacional foi lentamente aquecida até 55 °C e então agitada a essa temperatura por 3 h e subseqüente- mente em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter (200 mL) , lavadas com 5 % ácido clorídrico (60 mL) , água (3 χ 50 mL) e solução saturada aquosa de bi- carbonato de sódio (30 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, diclorometano) rendendo 3-(4-trifluormetilfenil)prop-2- en-l-ol.
Rendimento: 15,1 g (-100 %).
Rf (SiO2, clorofórmio): 0,25. Metóxido de sódio (0,375 g, 6,95 mmol) foi adicio- nado a solução de hidreto de lítio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (146 mL, 146 mmol) sob atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução do álcool acima (27, 8 g, 139 mmol) em tetraidrofurano (210 mL) foi adiciona- do durante 70 min. A reação foi agitada a 0°C por 3 h; seco dimetila carbonate (14,5 g, 161 mmol) foi adicionado sob resfriamento e então toda a mistura foi agitada a temperatu- ra ambiente por 15 min. Uma solução desgaseifiçada de 1,4- diiodobenzeno (50,5 g, 153 mmol) em tetraidrofurano seco (120 mL), cloreto de zinco anidro (11,4 g, 83,3 mmol), com- plexo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio (2,88 g, 2,78 mmol), e tri (2-f uril) f osfina (3,55 g, 15,3 mmol) fo- ram adicionados; a mistura foi desgaseifiçada e então aque- cida em 65 0C por 15 h sob argônio. A suspensão foi resfria- da; metanol (75 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. SaturadA solução de cloreto de amônio foi adi- cionado (40 mL), a mistura reacional foi diluído com água (200 mL), acidificado com 5 % ácido clorídrico sob agitação. Éter foi adicionado (1000 mL) e a mistura foi filtrada atra- vés de um bloco de sílica gel e o bloco foi completamente lavado com éter (3 χ 100 mL). Os filtrados combinados foram evaporados a vácuo e o resíduo foi purificado por croraato- grafia de coluna (sílica gel Fluka 60, diclorometano) e o obtidos produto bruto (55 g) foi cristallized de etanol/ to- lueno/n-heptano mistura. Isso forneceu (Z)-3-(4-iodofenil)- 3-(4-trifluormetilfenil)prop-2-en-1-ol como cristais amare- los.
Rendimento: 26,9 g (48 %). PF: 109-11 1 °C.
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 7,55 (d, J=8,1 Hz, 2 H); 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2H); 6,90 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 6,31 (t, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,24 (d, J=6,8 Hz, 2 H).
O álcool de alila acima (11,88 g, 29,4 mmol), me- tila (4-hídróxi-2-metilfenóxi)-acetato (6,34 g, 32,3 mmol) e trifenilfosfina (9,25 g, 35,3 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tetraidrofurano anidro (200 mL) e tolueno (550 mL). A mistura foi resfriada a 0°C, mantida sob nitrogênio e uma solução desgaseifiçada de azodicarboxilato de diiso- propila (7,36 mL, 35,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 mL) foi adicionado por gotejamento duração 70 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura ambiente com o banho e então agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 85:15) fornecendo (Z)-[4-[3- (4-iodofenil)-3-(4-trifluorme- tilfenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]acetato de metila como óleo solidificante amarelo.
Rendimento: 14,1 g (82 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 3:1): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,74 (d, J=8, 4 Hz, 2 H) ; 7,55 (d, J=8,l Hz, 2 H); 7,35 (d, J=8,l Hz, 2 H) ; 6,93 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 6, 69-6, 55 (m, 3 H) ; 6,37 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 4,59 (s, 2 H) ; 4,51 (d, J=6, 6 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H); 2,26 (s, 3 H).
Uma solução do éster acima (13,9 g, 23,9 mmol), N- propargilmorf olina (5,98 g, 47,7 mmol) e N, N-diisopropila- mina (11,35 g, 112 mmol) em tetraidrofurano (250 mL) foi resfriada e desgaseifiçada; dicloreto de bis (trifenilfosfi- na)paládio (II) (0,84 g, 1,19 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,365 g, 1,9 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de eti- la/metanol 64:32:4) rendendo o composto título como cristais brancos.
Rendimento: 13,2 g (71 %). PF: 83-85 °C Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila/metanol 64:32:4): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,48 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 6, 68-6-55 (m, 3 H) ; 6,37 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H) ; 4,53 (d, J=S1I Hz, 2 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,77 (m, 4 H); 3,54 (s, 2 H); 2,66 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H).
Exemplo 76
Ácido (Z)- [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfoiin- 4-il)propinil]fenil]alilóxi]-2-metilfenil]-propiônico
<formula>formula see original document page 305</formula>
4-hidróxi-2-metilfenilpropionato de etila (0,21 g, 1,0 itimol) , álcool de (E) - [3- (4-bromo-fenil)-3-(4-clorofenil)] alila (0,26 g, 0,80 mmol) e trifenilfosfina (0,29 g, 1,1 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno anidro (5 mL) e tetraidrofurano (5 mL) . Ά mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e diisopropila azodicarboxilato (0,25 g, 1,17 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistu- ra reacional foi agitada a 0°C por 3 h e então deixado fi- car em temperatura ambiente por 1 semana. Os solventes foram
o
15
4-hidróxi-2-metilfenilpropionato de etila (0,21 g, evaporados em vácuo e o resíduo foi submetido à cromatogra- fia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno) fornecendo (E)- [4-[3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)alilóxi]-2-metilfenil] - propionato de etila.
Rendimento: 0,28 g (68 %).
Rf (SiO2, benzeno): 0,30.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,12 (t, 4 H) ; 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,64 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J=8,3 10 e 2,5 Hz, 1 H) ; 6,31 (t, J=6,6 Hz, 1 H); 4,50 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 4,13 (q, J=7,l Hz, 2 H); 2,86 (t, J=8,4 Hz, 2 H)/ 2,52 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 2,27 (s, 3 H); 1,24 (t, J=IrI Hz, 3 H) .
Sob atmosfera de nitrogênio, 4-propargilmorfolina (550 mg, 4,4 mmol) bis(tri-fenilfosfina)paládio(II) diclore- 15 to (40 mg, 0, 057 mmol) e acetato de cobre (II) (7 mg, 0,038 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseifiçada do és- ter acima (280 mg, 0,55 mmol) em trietilamina (30 mL) . A mistura reacional foi refluxado para 8 h, diluído com benze- no (100 mL) , filtrado e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofórmio/metanol 9:1) rendendo (Z) - [4-[3-(4-clorofenil)- 3- [4- [3- (morfolin-4-il) propinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenil] propionato de etila.
Rendimento: 0,20 g (66 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,65.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,36 (t, 4 H) ; 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,64 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 6,60 (dd, J=8,3 e 2,5 Hz, 1 Η) ; 6,34 (t, J=6, 6 Hz, 1 Η) ; 4,51 (d, J=6, 6 Hz, 2 Η) ; 4,12 (q, J=7,l Hz, 2 Η) ; 3,77 (bt, 4 Η) ; 3,51 (s, 2 Η) ; 2,86 (t, J=I, A Hz, 2 Η) ; 2,64 (bt, 4 Η) ; 2,52 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 2,27 (s, 3 H); 1,24 (t, J=IrI Hz, 3 H) .
O éster acima (0,20 g, 0,358 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (0,06 g, 1,43 mmol) em água (2 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 48 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi diluído com água (25 mL) e extraído com éter (10 mL) . 0 extrato etéreo foi descartado, A camada aquosa foi acidifiçada com ácido acético (0,5 mL) e o composto título separado foi filtrado e seco ao ar.
Rendimento: 0,15 g (79 %).
Rf (S1O2, clorofórmio/metanol 3:1): 0,80. Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,34 (t, 4 Η) ; 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,03 (d, J=QrA Hz, 1 H); 6,64 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 6,60 (dd, J=QrA e 2,4 Hz, 1 H); 6,34 (t, J=6,6 Hz, 1 H); 4,51 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 3,78 (bt, 4 H) ; 3,54 (s, 2 H) ; 2,87 (t, J=IrI Hz, 2 H) ; 2,69 (bt, 4 H); 2,57 (t, J=IrI Hz, 2 H) 2,27 (s, 3 H) .
Exemplo 77
Ácido (Z) -[2-Metil-4-[3-[4-[3-(morfolin-4-il) pro- pinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)alilóxi]-fenóxi] acético
<formula>formula see original document page 307</formula> Metóxido de sódio (23 mg, 0,43 mmol) foi adiciona- do a solução de hidreto de litio alumínio a 1 M em tetrai- drofurano (9 mL, 9,0 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução de 3-(4-bromofenil)prop-2-en-l-ol (1,9 g, 9,0 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi lentamente adicionado.
A reação foi agitada por em 0°C por 3 h; acetato de etila (2,7 mL, 9,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 min sem resfriar. 4-iodobenzotrifluoreto (2,33 g, 8,6 mmol), cloreto de zinco anidro (0,74 g, 5,4 mmol), complexo tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio clorofórmio (0,19 g, 0,18 mmol) e tri(2-furil)fosfina (0,17 g, 0,73 mmol) foram adicionados, a mistura foi evacuada e mantida sob nitrogê- nio. A mistura foi aquecida em 65 0C por 16 h. Metanol (4,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 1 h. A mistura reacional foi diluído com éter (300 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (2,5 mL) foi adiciona- do. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel, evaporado a vácuo e o resíduo foi submetido à cromato- grafia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 80:20) fornecendo (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4- trifluormetilfenil)-prop-2-en-l-ol.
Rendimento: 0,77 g (24 %).
Rf (S1O2, hexanos/acetato de etila 70:30): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,65 (d, J=7,9 Hz, 2 H) ; 7,43 (d, J=8,7 Hz, 2 H); 7,28 (d, J=7,9 Hz, 2H) ; 7,08 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 6,30 (t, J=6,9 Hz, 1 H) ; 4,19 (d, J= 6,7 Hz, 2 H).
O álcool de alila acima (0,77 g, 2,16 mmol), (4- hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato de metila (0,47 g, 2,37 mmol) e trifenilfosfina (0,68 g, 2,59 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno anidro (10 mL) e tetraidrofurano (3 mL). A mistura foi desgaseifiçada, resfriada a 0 0C e uma solução desgaseifiçada de diisopropila azodicarboxilato (0,525 g, 2,60 mmol) em tetraidrofurano anidro (3 mL) foi adicionado por gotejamento sob nitrogênio. A mistura reacio- nal foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatograf ia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 95: 5-90:10) fornecendo (E)-[4-[3-(4- bromofenil)-3-[4-trifluor-metilfenil]alilóxi]-2- metilfenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 0,84 g (73%).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 80:20): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,66 (d, J=8,0 Hz, 2 H); 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,31 (d, J=7,9 Hz, 2 H) ; 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 6,67 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=8,8 e 2,9 Hz, 1 H); 6,37 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,46 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H).
Sob atmosfera de nitrogênio, N-propargilmorfolina (160 mg, 1,28 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (480 mg, 1,73 mmol) foram adicionados a uma solução desga- seificada do acima composto (420 mg, 0,78 mmol) em tetrai- drofurano (10 mL). Bis(tri-terc-butilfos-fina)paládio (20 mg, 0,04 mmol) e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol) foram adicionados; a mistura reacional foi desgaseifiçada novamen- te e então agitada a temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi filtrada atra- vés de um bloco de silica gel; o bloco foi lavadas com ace- tato de etila (4 χ 15 mL) e o combinada orgânica filtrados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi purificado por repe- ated cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, hexa- nos/acetato de etila 1:1 e então diclorometano/acetato de etila/metanol 72:25:3) rendendo (Z)-[2-metil-4-[3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]-3-(4-tri-fluormetilf enil) a- lilóxi]fenóxi]acetato de metila.
Rendimento: 190 mg (42 %) .
Rf (SiC>2/ diclorometano/acetato de etila/metanol 20:10:1): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,65 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ; 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ;
7,32 (d, J=8,0 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,67 (d, J=2, 4 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 6,56 (dd, J=8,8 e 2,7 Hz, 1 H) ; 6,39 (t, J=SfI Hz, 1 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 4,47 (d, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,78 (s, 3 H, sobreposto); 3,78-3,76 (m, 4 H, sobreposto); 3,51 (s, 2 H); 2,65-2,62 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H).
Uma solução do éster acima (0,19 g, 0,33 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL) foi resfriada a 0°C. Uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (30 mg, 0,71 mmol) em água destilada (1,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h. A mistura rea- cional foi acidificado com ácido clorídrico a 2 M a pH~6 e então diluído com solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (20 mL) e acetato de etila (20 mL) . As fases foram separa- das, a fase aquosa foi lavada com acetato de etila (4 x 15 mL) ; os extratos orgânicos combinados foram lavadas com so- lução aquosa de cloreto de amônio a 10% (2 x 15 mL) e sal- moura (2 x 15 mL) , secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 x 10 mL) rendendo o composto titulo como sólido branco amor- fo.
Rendimento: 0,160 g (86%).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 90:10): 0,15. PF: 96- 100°C.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,64 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) ; 7, 33-7, 28 (m, 4 H) ; 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 6,65 (d, J=2, 8 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,9 Hz, 1 H) ; 6,45-6,36 15 (m, 2 H) ; 4,53 (s, 2 H) ; 4,41 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 3,84-3,81 (m, 4 H); 3,66 (s, 2 H); 2,85 (bs, 4 Η), 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 78
Ácido (Z)- [4- [3- (Benzofb]tiofen-2-il)-3-[4-[4- (trifluormetilfenil) etinil] fenil] alilóxi] -2-metilfenóxi] a- cético
<formula>formula see original document page 311</formula>
(Z) -3-(4-Bromofenil) -3-iodoprop-2-en-l-ol (0,950 g, 2,8 mmol), tetrabrometo de carbono (0,913 g, 3 mmol) e trifenilfosfina (0,786 g, 3 mmol) foram misturado em anidro diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada a 0°C por 3 h e então em 20°C durante a noite. Éter (50 mL) e hexanos (30mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada através de um bloco de silica para remover óxido de trifenilfosfina precipitado. Os solventes foram removidos por evaporação a vácuo e l-bromo-4-((Z)-3-bromo-l-iodopropenil)benzeno bruto foi preparado em rendimento quantitativo e foi subseqüente- mente usado sem mais purificação.
Rendimento: 1,20 g (100 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 9:1) 0,90. O brometo de alila acima (0,787 g, 1,96 mmol), (4- hidróxi-2-metilfenóxi)-acetato de metila (0,652 g, 2,00 mmol) e cesium carbonate (0,652 g, 2,00 mmol) foram agitados a 20°C durante a noite. A mistura foi filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 95:5) forne- cendo (Z) [4-[3-(4-bromofenil)-3-iodoalilóxi]-2-metilfenóxi] acetato de metila.
Rendimento: 0,722 g (71 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 9:1) 0,35 (Z) -[4-[3-(4-bromofenil)-3-iodoalilóxi]-2- metilfenóxi] acetato de metila (760 mg, 1,47 mmol) e (ben- zo [b] tiofen-2-il)-tributiltina (0,72 g, 1,7 mmol) foram dis- solvidos em anidro N,N-dimetilformamida (20 mL) e a solução foi desgaseifiçada. 0,15 M solução de tri-t-butilfosfina em cicloexano (1,2 mL, 0,18 mmol) e tris (dibenzilidenaceto- na)dipaládio clorofórmio complexo (46 mg, 0,044 mmol) foram adicionados; a solução reacional foi desgaseifiçada novamen- te e então agitada sob atmosfera inerte em 50°C por 2 h. A mistura reacional foi diluído com acetato de etila (50 mL) e extraído com 10 % solução aquosa de fluoreto de potássio (50 mL), água (2 χ 50 mL) e salmoura (2 χ 30 mL). A camada orgâ- nica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 95:5-90:10) rendendo (Z)- [4- [3-(benzo [b]tiofen-2-il)-3-(4-bromofenil) alilóxi]-2-metilfenóxi]-acetato de metila.
Rendimento: 530 mg (68 %).
Rf (hexanos/acetato de etila 80:20): 0,45.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7, 84-7, 77 (m, 2 H) ; 7,45 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7, 39-7, 35 (m, 2 H); 7,27-7,22 (m, 2 H) ; 6,73 (bs, 1 H) ; 6,63-6,61 (m, 2 H) ; 6,34 (t, J=6,3 Hz, 1 H) ; 4,76 (d, J=6, 3 Hz, 2 H) ; 4,58 (s, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H) .
Sob atmosfera de nitrogênio, l-etinil-4-trifIuor- metilbenzeno (135 mg, 0,79 mmol) e 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (100 mg, 0,66 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseifiçada do acima composto (260 mg, 0,50 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) . Bis(tri-te/t-butilfosfina) paládio (15 mg, 0,03 mmol) e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol) foram adicionados; a mistura reacional foi desgaseifi- cada novamente e então agitada a temperatura ambiente duran- te a noite sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de sílica gel; o bloco foi la- vadas com acetato de etila (4 χ 15 mL) e os filtrados orgâ- nicos combinados foram evaporados a vácuo. 0 resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, hexanos/acetato de etila 95:5) rendendo (Z)-[4-[3-(benzo[b]- tiofen-2-il)-3-[4-[4-(trifluormetilfenil)etinil] fenil] ali- lóxi]-2-metilfenóxi]-acetato de metila.
Rendimento: 210 mg (71 %).
Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 80:20): 0,40.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7, 85-7, 77 (m, 2 Η) ; 7, 65-7, 59 (m, 4 Η); 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,43-7,36 (m, 3 H) ; 7, 26-7,24 (m, 2 H, sobreposto); 6,74 (bs, 1 H) ; 6, 64-6, 63 (m, 2 H) ; 6,42 (t, J=6,2 Hz, 1 H) ; 4,79 (d, J=6,2 Hz, 2 H) ; 4,59 (s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,26 (s, 3 H) .
Uma solução de hidróxido de litio monoidratado (30 mg, 0,71 mmol) em água destilada (2 mL) foi adicionado a uma solução do éster acima (210 mg, 0,34 mmol) em tetraidrofura- no (5 mL) e metanol (2 mL) resfriada a 0°C. A solução foi agitada por 2 h, acidificado com ácido clorídrico a 2 M a pH~6 e diluído com acetato de etila (20 mL) e água (15 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água (2 x 15 mL) e salmoura (2 x 15 mL), secas com sulfato de magnésio anidro e evaporadas a vá- cuo. O resíduo foi triturado com hexanos (2 x 15 mL) renden- do o ácido título como pó branco-gelo amorfo.
Rendimento: 155 mg (76 %).
PF: 162-172°C (amorfo).
Rf (SiO2, clorofórmio/metanol 90:10): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,85-7,78 (m, 2Η); 7, 65-7, 58 (m, 4Η); 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2Η); 7,41-7,38 (m, 2 Η); 7,24 (s, 1Η); 6,75 (bs, 1 Η); 6,66 (bs, 2Η); 6,41 (t, J=6,2 Hz, 1Η); 4,78 (d, J=6,2 Hz, 2H); 4,61 (s, 2 H); 2,25 (s, 3H).
Exemplo 7 9
Ácido (E)-[7-[3-[4-[3-(Morfolin-4-il)propinil] fe- nil]-3-(4-trifluormetilfenil) alilóxi]-benzo [b] furan-4-il] oxiacético
<formula>formula see original document page 315</formula>
Uma mistura de 4-hidróxi-7-metóxibenzo[b]furan (2,0 g, 12,2 mmol; preparado de acordo com a Eur. J.Med. Chem. 1981. 16. 563), bromoacetato de etila (2,2 g, 13,2 mmol), carbonato de potássio (2,0 g, 14,5 mmol) e 2-butanona (50 mL) foi refluxado para 1 O h, então filtrado e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel Fluka 60, clorofórmio) fornecendo (7-metóxibenzo [b]furan-4-ilóxi)acetato de etila.
Rendimento: 2,77 g (91 %).
Rf (SiO2, benzeno): 0,20.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ): 7,57 (d, J=I, 8 Hz, 1H); 6,93 (d, J=1, 8 Hz, 1H); 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,48 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 4,70 (s, 2H); 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2H); 3,96 (s, 3H); 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Uma solução de tribrometo de boro (5,50 g, 22 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado por gotejamen- to a uma solução do éster acima (2,77 g, 1 1,1 mmol) em di- clorometano (30 mL) em -40 °C e a mistura foi agitada por 3 h sem resfriar enquanto a temperatura alcançou 0 °C. Água (3 mL) foi adicionada à mistura e a camada orgânica foi evapo- rada a vácuo. Os resíduos obtidos foram purificados, por cro- matografia de coluna (sílica gel Fluka 60, clorofórmio) for- necendo (7-hidróxibenzo[b]furan-4-ilóxi)acetato de etila.
Rendimento: 2,15 g (82 %).
Rf (SiO2, acetato de etila): 0,55.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,51 (d, J=I, 8 Hz, 1 H) ; 6,92 (d, J=I, 8 Hz, 1 H) ; 6,67 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,41 (d, J=8,7 Hz, 1 H); 4,70 (s, 2 H); 4,28 (q, J=7,l Hz, 2 H); 1,29 (t, J=I,1 Hz, 3 H).
O éster acima (0,83 g, 3,50 mmol), (Z)-3-(4- iodofenil)-3-(4-trifluormetil-fenil)prop-2-en-1-ol (1,35 g, 3,35 mmol) e trifenilfosfina (1,30 g, 5,00 mmol) foram dis- solvidos em uma mistura de tolueno anidro (30 mL) e tetrai- drofurano (3 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C, mantida sob nitrogênio e diisopropila azodicarboxilato (1,10 g, 5,50 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 3 h e então deixado ficar em tempera- tura ambiente por 3 dais. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno) fornecendo (Z) — [7—[3—(4 — iodofenil) -3- (4-trifluormetilfenil) alilóxi] benzo [b] furan-4- ilóxi]-acetato de etila.
Rendimento: 1,70 g (79 %). Rf (SiO2, hexanos/acetato de etila 5:1): 0,35.
Espectro 1H RMN (300 MHζ, CDCl3, δΗ) : 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,54 (m, 3 H); 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 6,92 (m, 3 H) ; 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H); 6,48 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ;
6,42 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 4,73 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 4,69 (s, 2 H) ; 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2 H);1,29 (t, J=7,1 Hz, 3 H) .
N-Propargilmorfolina (0,64 g, 5,1 mmol) foi adi- cionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução desgasei- ficada de (Z) -[7-[3-(4-iodofenil)-3-(4-trifluormetilfenil) alilóxi]-benzo[b]furan-4-il]óxiacetato de etila (0,68 g, 1,09 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (20 mL) e trie- tilamina (10 mL) A solução foi resfriada a 0 °C, tetra- quis(trifenilfosfina)-paládio (0,17 g, 0,147 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,03 g, 0,16 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 120 h, di- luído com benzeno (100 mL) , decantada e evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel Fluka 60, benzeno/acetato de etila 1:0-0:1) rendendo (E) - [7- [3- [4- [3- (morfolin-4-il)propinil] fenil] -3- (4-trifIuor- metilfenil)alilóxi]benzo[b]furan-4-il]óxiacetato de etila.
Rendimento: 0,60 g (89 %).
Rf (SiO2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,70.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,53 (m, 3 H) ; 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,94 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 6,56 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,47 (t, J=6, 6 Hz, 1 H) ; 6,42 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 4,75 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 4,69 (s, 2 H); 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,79 (m, 4 H) ; 3,54 (s, 2 H) ; 2,67 (m, 4 H) ; 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 Η).
O éster acima (0,60 g, 1,02 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) , uma solução de hidróxido de litio monoi- dratado (0,085 g, 2,02 mmol) em água (2 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada ficar por 48 h. Os solventes foram e- vaporados a vácuo; o resíduo foi tratado com água (30 mL) e extraído com éter (2 χ 10 mL) descartando o extrato. A cama- da aquosa foi acidificada com ácido acético (1,0 mL) e ex- traído com diclorometano (3 χ 15 mL). O solvente foi evapo- rado a vácuo e o resíduo foi triturado com éter (2 χ 15 mL) rendendo o composto título como espuma.
Rendimento: 0,35 g (61 %).
Rf (S1O2, clorofórmio/etanol 5:1): 0,25.
Espectro 1H RMN (300 MHz, CDCl3, δΗ) : 7,53 (m, 3 H) ; 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 7,07 (d, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,95 (d, J=2,l Hz, 1 H) ; 6,49 (d+t, 2 H) ; 6,38 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 4,69 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 4,65 (s, 2 H); 3,85 (m, 4 H); 3,77 (s, 2 H); 2,97 (m, 4 H) .
Métodos Farmacológicos
Ativação in vitro da Atividade de PPAR5
O Ensaio de transativação de PPAR transiente é ba- seado em transiente transfecção em ser humano HEK293 células de dois plasmídeos decodificando uma proteína quimérica tes- te e uma proteína repórter respectivamente. A proteína qui- mérica teste é uma fusão do domínio de ligação de DNA (DBD) do fator de transcrição GAL4 de levedura ao domínio ligante de ligação (LBD) de proteínas PPAR humana. A fração PPAR-LBD abrigada na adição de sítio de ligação ao ligante também o domínio de ativação nativo (função de ativação 2 = AF2) per- mitindo a proteína de fusão a atuar como um fator de trans- crição dependente de ligante a PPAR. O GAL4 DBD direcionará o proteína quimérica a se ligar apenas a melhoradores GAL4 (de o qual nenhum existiu em células HEK293). O palsmídeo repórter contido um melhorador GAL4 guiando a expressão da proteína luciferase de vaga-lume. Após transfecção, HEK293 células expressas o proteína de fusão GAL4-DBD-PPAR-LBD. A proteína de fusão se ligará, por sua vez, ao melhorador GAL4 controlando a expressão de luciferase, e não faz nada na au- sência de ligante. Além disso, células de uma proteína luci- ferase ligante a PPAR serão produzidas em quantidades cor- respondentes à ativação da proteína PPAR. A quantidade de proteína luciferase é medida por emissão de luz após a adi- ção do substrato adequado.
Cultura Celular e Transfecção
HEK293 células foram cultivadas em DMEM + 10% FCS. Células foram semeadas em placas de 96 poços no dia antes da transfecção para dar uma confluência de 50-80 % em transfec- ção. Um total de 0,8 μg DNA contendo 0,64 ug pMl a/yLBD, 0,1 pg pCMVpGal, 0,08 μg pGL2(GAL4)5 e 0,02 μg pADVANTAGE foi transfectado por poço usando reagente de transfecção FuGeno de acordo com as instruções do frabricante (Roche). Células foram deixadas expressar proteína por 48 h seguida pela adi- ção de composto.
Plasmídeos: PPAR-δ humana foi obtida por amplifi- cação de PCR usando DNAc sintetizado por transcrição reversa de RNAm de fígado, tecido adiposo e plancenta humana re- respectivamente. DNAc's amplificados foram clonados em p- CR2,1 e sequenciados. 0 domínio ligante de ligação (LBD) de cada PPAR isoforme foi gerado por PCR (PPARõ: aa 128-C- terminal) e fundidos ao DNA domínio de ligação (DBD) de fa- tor de transcrição GAL4 de levedura sub-clonando fragmentos em quadro no vetor pMl (Sadowski et al. (1992), Geno 118. 137) gerando os plasmídeos pMi aLBD, pMÍYLBD e pMl δ. Ensu- ing fusãos foram verificados por seqüenciamento. O repórter foi construído inserindo um oligonucleotídeo decodificando cinco repetições da seqüência de reconhecimento GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16. 8192) no vetor promotor pGL2 (Promega) gerando o plasmídeo pGL2(GAL4)5. pCMVPGal foi comprado de Clontech e ρADVANTAGE foi comprado de Promega.
Ensaio de Transativação in vitro
Compostos: Todos compostos foram dissolvidos em DMSO e diluídos a 1:1000 em adição às células. Compostos fo- ram testados em quádrupla em concentrações variando de 0,001 a 300 μΜ. As células foram tratadas com composto por 24 h seguido por ensaio de luciferase. Cada composto foi testado em pelo menos dois experimentos separados.
Ensaio de luciferase: Meio incluindo composto tes- tes foi aspirado e 100 μL PBS incl. 1 mM Mg++ e Ca++ foram adicionados a cada poço. 0 ensaio de luciferase foi executa- do usando o LucLite kit de acordo com as instruções do fra- bricante (Packard Instruments). Emissão de luz foi quantifi- cada por contagem em um Packard LumiCounter. A medida da a- tividade de β-galactosidase em 25 μL de sobrenadante de cada lisado de transfecção foi transferido a uma nova microplaca. Os ensaios de β-Galactosidase foram executados em placas mi- crowell usando um kit de Promega e lidos em um leitor Lab- sistems Ascent Multiscan. Os dados de β-galactosidase foram usados para normalizar (eficiência de transfecção, cresci- mento celular etc) os dados de luciferase.
Métodos Estatísticos
A atividade de um composto é calculada como indu- ção por vezes comparada a uma amostra não-tratada. Para cada composto o eficácia (atividade máxima) é dada como uma ati- vidade relativa comparado a Wi14,643 para PPARa, Rosiglita- zona para PPARγ e Carbaciclina para PPARõ.
O EC50 é a concentração dando 50% de máxima obser- vada atividade. EC50 valores foram calculados via regressão não-linear usando GraphPad PRISM 3,02 (GraphPad Software, San Diego, Ca). Os resultados foram expressos como média ± DP.
Enquanto a invenção tem sido descrita e ilustrada com referência a certas modalidades preferidas da mesmo, a- queles versados na técnica apreciarão que diversas altera- ções, modificações, e substituições podem ser feitas na mes- ma sem partir do espírito e escopo da presente invenção, por exemplo, dosagens eficazes outras do que as dosagens prefe- ridas como determinadas aqui podem ser aplicáveis como um conseqüência de variações na responsta do mamífero sendo tratado para doenças mediadas por PPAR-δ. Do mesmo modo, as respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo em particular selecionado ou se há veículos farmacêuticos presentes, assim como o tipo de formulação e modo de administração empregado, e tais variações esperadas ou diferenças nos resultados são contemplados de acordo com os objetos e práticas da presente invenção.

Claims (32)

1. Composto da fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 323</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla, tanto com substituição E ou Z; X1 é heterociclila, arila ou heteroarila cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, hetero- aralquila, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C1-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquitio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, a- rilsulfonila, alquilamido C1-6, arilamido, alquilamidocarbo- nila C1-6, alquilamino Cisr dialquilamino C1-6 ou cicloalqui- lamino C3-6 cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais de hidróxi ou halogênio; ou onde X1 é heterociclilalquila C1-6, aralquila ou heteroaralquila cada uma das quais é opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-e, al- quinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, arilóxi, aralcó- xi, heteroaralcóxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1- -6, arilsulfonila, alquilamido C1-6, arilamido, alquilamido- carbonila C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou ciclo- alquilamino C3-6 cada um dos quais é opcionalmente substituí- do com um ou mais de hidróxi, carbóxi ou halogênio; ou X1 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, carbamoíla ou cicloalquila C3-6-alquila C1-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, cicloalquila C3-6-alquila C1-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi C1-6, ci- cloalcóxi C3-6, cicloalquila C3-6-alcóxi C1-6, arilóxi, hetero- arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio C1-6, cicloal- quiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio C1-6, ariltio, hete- roariltio, arilalquiltio C1-6, heteroarilalquiltio C1-6, al- quilcarbonila C1-6, cicloalquilcarbonila C3-6, cicloalquila C3-6-alquila C1-6-carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarboni- la, alquilsulfonila C1-6, cicloalquilsulfonila C3-6, cicloal- quila C3-6-alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsul- fonila, alquilsulfamoíla C1-6, di-(alquila C1-6) sulfamoíla, alcoxicarbonila C1-6, cicloalcóxi C3-6-carbonila, cicloalquila C3-6-alcoxicarbonila C1-6, aminoalquila C1-6, alquilamino C1-6- alquila C1-6, di-(alquila C1-6) aminoalquila C1-6, alquilamido C1-6, cicloalquilamido C3-6, cicloalquila C3-6-alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonila C1-6, cicloalquilamino C3-6- carbonila, cicloalquila C3-6-alquilaminocarbonila C1-6, di- (alquila C1-6) aminocarbonila, di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6) aminocarbonila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, ci- cloalquilamino C3-6, cicloalquila C3-6-alquilamino C1-6, di- (alquila C1-6)amino, di-(cicloalquila C3-6) amino ou di- (cicloalquila C3-6-alquila C1-6) amino cada um dos quais é op- cionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila C1-6, acetila ou oxo; X2 é arileno ou heteroarileno cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes sele- cionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila al- quinila C2-6, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio C1-6, ci- cloalquiltio C3-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou ci- cloalquilamino C3-6 cada um dos quais é opcionalmente substi- tuído com um ou mais halogênios; e X3 é arila ou heteroarila cada uma das quais é op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes sele- cionados a partir de halogênio, peralometila, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- cóxi C1-6 cicloalcóxi C3-6, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila C1-6, cicloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila C1-6, cicloalquilsulfonila C316, cicloal- quila C3_6-alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsul- fonila, alquilsulfamoila C1-6, di-(alquila C1-6) sulfamoila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, arila, heteroarila ou cicloalquilamino C3-6 cada um dos quais é opcionalmente subs- tituído com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios; e Ar é arileno o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi ou ciano; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaral- cóxi, alquiltio C1-6, ariltio ou cicloalquiltio C3-6 cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halogê- nios; ou dois dos substituintes, quando posicionados em po- sições adjacentes juntos com os átomos ao qual eles são li- gados, podem formar um anel de cinco a oito membros; e Y1 é 0 ou S; e Y2 é 0, S ou CH2; e Z é -(CH2)n- onde η é 1, 2 ou 3; e R1 é hidrogênio, halogênio ou um substituinte se- lecionado a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, aralquila, heteroaralquila, alcóxi C1-6, ciclo- alcóxi C3-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio C1- -6, ariltio ou cicloalquiltio C3-6 cada um dos quais é opcio- nalmente substituído com um ou mais halogênios; e R2 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquenila C1-6 ou arila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou quaisquer formas tautoméricas, estereoisômeros, mistura de estereoisô- meros incluindo uma mistura racêmica, ou polimorfos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA- RACTERIZADO pelo fato de que X1 é arila ou heteroarila cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaral- cóxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcar- bonila C1-6, arilcarbonila, alquilsulfonila C1-6, arilsulfoni- la, alquilamido C1-6, arilamido, alquilamidocarbonila C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquilamino C3-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de hidróxi ou halogênio; ou X1 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, carbamoíla ou cicloalquila C3-6-alquila C1-6 cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, cicloalquila C3-6-alquila C1-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi C1-6, ci- cloalcóxi C3-6, cicloalquila C3-6-alcóxi C1-6, arilóxi, hetero- arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio C1-6, cicloal- quiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio C1-6, ariltio, hete- roariltio, arilalquiltio C1-6, heteroarilalquiltio C1-6, al- quilcarbonila C1-6, cicloalquilcarbonila C1-6, cicloalquila C3-6~alquila C1-6-carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarboni- la, alquilsulfonila Ci-6, cicloalquilsulfonila C3-6, cicloal- quila Ci-6-alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsul- fonila, alquilsulfamoila C1-6, di-(alquila C1-6) sulfamoila, alcoxicarbonila C1-6, cicloalcóxi C3-6-carbonila, cicloalquila C3-6~alcoxicarbonila C1-6, aminoalquila Ci-e, alquilamino C1-6- alquila C1-6, di-(alquila C1-6) aminoalquila Ci-g, alquilamido C1-6, cicloalquilamido C3-6, cicloalquila C3-6~alquilamido C1-6, arilamido, alquilamidocarbonila C1-6, cicloalquilamino C3-6- carbonila, cicloalquila C3-6-alquilamidocarbonila C1-6, di- (alquila C1-6) aminocarbonila, di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6) aminocarbonila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, ci- cloalquilamino C3-6, cicloalquila C3-6-alquilamino C1-6, di- (alquila C1-6) amino, di-(cicloalquila C3-6) amino ou di- (cicloalquila C3-6~alquila C1-6) amino cada um dos quais é op- cionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila C1-6, acetila ou oxo; X2 é arileno ou heteroarileno cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes sele- cionados a partir de halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio C1-6, ci- cloalquiltio C3-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou ci- cloalquilamino C3-6 cada um dos quais é opcionalmente substi- tuído com um ou mais halogênios; e X3 é arila ou heteroarila cada uma das quais é op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes sele- cionados a partir de halogênio, peralometila, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- cóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila C1-6, cicloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila C1-6, cicloalquilsulfonila C3-6, cicloal- quila C3-6-alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsul- fonila, alquilsulfamoíIa Ci_6, di-(alquila Ci-ε) sulfamoíla, alquilamino dialquilamino C1-6, arila, heteroarila ou cicloalquilamino C3-6 cada um dos quais é opcionalmente subs- tituído com um ou mais alquila C1-6 ou halogênios; e Ar é arileno o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi ou ciano; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, alcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaral- cóxi, alquiltio C1-6, ariltio ou cicloalquiltio C3-6 cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halogê- nios; ou dois dos substituintes, quando posicionados em po- sições adjacentes juntos com o átomos ao qual eles são liga- dos, podem formar um anel de cinco a oito membros; e Y2 é O, S ou CH2; e Z é -(CH2)n- onde η é 1, 2 ou 3; e R1 é hidrogênio, halogênio ou um substituinte se- lecionado a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, aralquila, heteroaralquila, alcóxi C1-6, ciclo- alcóxi C3-6, arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio C1- -6, ariltio ou cicloalquiltio C3-6 cada um dos quais é opcio- nalmente substituído com um ou mais halogênios; e R2 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alqueninila C4-6 ou arila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou quaisquer formas tautoméricas, estereoisômeros, mistura de estereoisô- meros incluindo uma mistura racêmica, ou polimorofos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA- RACTERIZADO pelo fato de que X1 é arila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, oxo ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, ariltio, cicloal- quiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsul- fonila C1-6, arilsulfonila, alquilamido C1-6, arilamido, al- quilamidocarbonila C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquilamino C3-6 cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais de hidróxi ou halogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA- RACTERIZADO pelo fato de que Xi é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de halogênio, hidróxi, oxo ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, aralquila, heteroarila, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, ariltio, cicloal- quiltio C3-6, alquilcarbonila C1-6, arilcarbonila, alquilsul- fonila C1-6, arilsulfonila, alquila C1-6-amido, arilamido, C1- -6-alquilaminocarbonila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 ou cicloalquilamino C3-6 cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais de hidróxi ou halogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA- RACTERIZADO pelo fato de que Xi é alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a par- tir de halogênio, hidróxi, ciano, amino ou carbóxi; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-S, al- quinila C2-S, cicloalquila C3-6-alquila C1-6, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxi C1-6, c1- cloalcóxi C3-6, cicloalquila C3_6-alcóxi C1-6, arilóxi, hetero- arilóxi, aralcóxi, heteroaralcóxi, alquiltio C1-6, cicloal- quiltio C3-6, cicloalquila C3-6-alquiltio C1-6, ariltio, hete- roariltio, arila-alquiltio C1-6, heteroarilalquiltio C1-6, al- quilcarbonila C1-6, cicloalquilcarbonila C3-6, cicloalquila C3-6-alquila C1-6-carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarboni- la, alquilsulfonila C1-6, cicloalquilsulfonila C3-6, cicloal- quila C3-6-alquilsulfonila C1-6, arilsulfonila, heteroarilsul- fonila, alquilsulfamoila C1-6, di-(alquila C1-6) sulfamoila, alcoxicarbonila C1-6, cicloalcoxicarbonila C3-6, cicloalquila C3-6-alcoxicarbonila C1-6, aminoalquila C1-6, alquilamino C1-6- alquila C1-6, di-(alquila C1-6) aminoalquila C1-6 alquilamido C1-6, cicloalquilamido C3-6, cicloalquila C3-6-alquilamido C1-6, arilamido, alquilamidocarbonila C1-6, cicloalquilamino C3- 6carbonila, cicloalquila C3-6-alquilaminocarbonila C1-6, di- (alquila C1-6) amino-carbonila, di-(cicloalquila C3-6-alquila C1-6) aminocarbonila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, ci- cloalquilamino C3-6, cicloalquila C3-6-alquilamino C1-6, di- (alquila C1-6)amino, di-(cicloalquila C3-6)amino ou di- (cicloalquila C3-6-alquila C1-6)amino, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, al- quila C1-6, ciano, hidróxi, hidróxi-alquila C1-6, acetila ou oxo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que X2 é arileno opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes selecionados a partir de halogênio ou alquila C3-6 opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, peralometila, ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-6, alquil- tio C1-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulfinila C1-6, cicloalquilsulfinila C3-6, alquilsulfonila C1-6, cicloal- quilsulfonila C3-6, cicloalquila C3-6-alquilsulf onila C1-6, a- rilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoíla C1-6, di- (alquila C1-6) sulfamoila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de alquila C1-6 ou halogênios.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1-6, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é hetero- arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, peralometila, ou alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-6, alquil- tio C1-6, cicloalquiltio C3-6, peralometiltio, alquilsulf inila C1-6, cicloalquilsulf inila C3-6, alquilsulf onila C1-6, cicloal- quilsulf onila C3-6, cicloalquila C3-6-alquilsulfonila C1-6, a- rilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfamoíla C1-6, di- (alquila C1-6) sulfamoila, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais de alquila C1-6 ou halogênio.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é arileno o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio; ou alquila C1-6, alcóxi C1-6, arilóxi ou aralcóxi cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais ha- logênios; ou dois dos substituintes quando posicionados em po- sições adjacentes juntos com o átomos ao qual eles estão li- gados formam um ciclo carbônico de cinco membros.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é S.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1-9, CARACTERIZADO pelo fato de que Yi é 0.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que Y2 é 0.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1-11, CARACTERIZADO pelo fato de que Y2 é CH2.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que η é 1.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio ou um substituinte selecionado a partir de alqui- la C1-6, aralquila, alcóxi C3-6, arilóxi, aralcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio ou alquila C1-6.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que é: Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-fenil-3-[4- (feniletinil)fenil]alilsulfanil]fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-[4-[3-(morfolin-4- il)propinil]fenil]-3-fenilaliloxi]fenóxi]acético; Ácido (Z) -[2-Metil-4-[3-(4-metilfenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4- [3-[4-[3-(pirazol-l-il)prop- -1-inil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)-aliloxi]- fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Meti1-4-[3-[4-(piridin-2- iletinil)fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi] - fenóxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-(4- metilfeniletinil)fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]-acético; Ácido (E) - [4 - [3- (4-Clorofenil)-3-[4-(3, 3- dimetilbutinil)fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido (E) - [4- [3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3- (dimetilamino)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil- fenóxi]acético; Ácido (E) -[4- [3- (4-Clorofenil)-3-[4-(piridin-2- iletinil)fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(morfolin- -4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3- (metilsulfanil)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil- fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[(piridin-2 il)etinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido (E)-[4-[3-[4-[3 (Dimetilamino)propinil)fenil]-3- (4-fluorfenil)aliloxi] -2- metil-fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(pirazol-1 il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3 (pirrolidin-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil- fenóxi]acético; Ácido (E) - [4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(pirazol-1 il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-[4-(5-metiltiofen-2 il)fenil]-3-[4-[3-(morfolin-4-il)propinil]- fenil]aliloxi]fenóxi]acético; Ácido (Z) -[2-Metil-4-[3-(4-metilfenil)-3-[4 (piridin-2-iletinil)fenil]aliloxi]fenóxi]acético; Ácido (Z) -[2-Metil-4-[3-(4-metilfenil)-3-[4-(3 pirazol-1-ilpropinil)fenil]aliloxi]fenóxi]-acético; Ácido (E) - [2-Metil-4-[3-[4-[3-(morfolin-4 il)propinil]fenil]-3- (4-trifluormetilfenil)aliloxi] - fenóxi]acético; Ácido (E) -[4- [3- [4-[3-(4-Hidroxipiperidin-l il) propinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi] -2- metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[2-Meti1-4-[3-[4-[3-(Ν,N dimetilamino)propinil]fenil]-3- (4-trifluormetilfenil) - aliloxi]fenóxi]acético; Ácido(E) -[2-Meti1-4-[3-[4-[(5-metiltiofen-2- il)etinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil) - aliloxi]fenóxi]acético; Ácido(E)-[2-Metil-4-[3-[4-(5-metiltiofen-2- il)fenil]-3-[4-[3-(pirrolidin-l-il)propinil]fenil]- aliloxi]fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo[b]furan-5- il)-3-[4-(3-(pirrolidin-l-il)propinil)fenil]- aliloxi]fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo[b]furan-5- il)—3—[4 —(3—(morfolin-4-il)propinil)fenil]- aliloxi]fenóxi]acético; Ácido (E)-[2-Metil-4-[3-(2-metilbenzo[b]furan-5- il)-3-[4-(3-(dimetilamino)propinil)fenil]- aliloxi]fenóxi]acético; Ácido(E) -[4-[3-[4-[3-[N-(2-Hidroxiethil)-N- metilamino]propinil]fenil]-3- (2-metilbenzo[b]-furan-5- il)aliloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[2-Meti1-4-[3-[4-[3-(pirrolidin-1- il)propinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi] - fenóxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil- fenóxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-(2-metil- -1,1-dioxobenzo[b]tiofen-5-iletinil)fenil]-aliloxi] -2- metilfenoxi]acético; Ácido(E)-[2-Metil-4-[3-[4-[3-(morfolin-4- il)propinil]fenil]-3- ( 6-fenilpiridin-3-il)aliloxi] - fenóxi]acético; Ácido (E) - [4- [3- (4-Clorofenil)-3-[4-[3- (N- ciclopropilamino)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil- fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-[4-[3-(pirazol-1- il)propinil]fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)aliloxi] - fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Meti1-4-[3-[4-[3-(morfolin-4- il)propinil]fenil]-3 - (3-trifluormetilfenil)alil- oxi] fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-(4-Hidroxipiperidin-l- il)propinil]fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)aliloxi] -2- metilfenoxi]acético; Ácido (E)-[4-[3-[4-[3-(N,N- Dimetilamino)propinil]fenil]-3-(3- trifluormetilfenil)aliloxi]-2-metilfenóxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3- (4-Ciclopropilfenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-Ciclopropilfenil)-3-[4-[3-(N,N- dimetilamino) propinil] fenil] aliloxi] -2-metilfenoxi] acético; Ácido (E) -[2-Metil-4- [3-(4-metilsulfanilfenil)-3- [4 - [3- (morfolin-4-il) propinil] fenil] -aliloxi] fenóxi] acético; Ácido (E) -[2-Metil-4-[3- (4-metilsulfinilafenil)-3- [4 - [3- (morfolin-4-il) propinil] fenil] aliloxi] - fenóxi] acético; Ácido (E) -[2-Meti1-4-[3-[4-[(5-metiltiofen-2- il)etinil]fenil]-3-(3-trifluormetilfenil)- aliloxi]fenóxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(NfN dimetilamino)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(4 metilpiperazin-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil- fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3- (4-Clorofenil)-3-[4-(3-[N-(2 hidroxiethil)-N-metilamino]propinil]fenil]-aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[4-[3- (4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético; Ácido (E) -[4 - [3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(4 hidroxipiperidin-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(4-metilsulfanilfenil)-3 [4-[3-(pirazol-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-[4 (hidroximetil)piperidin-l-il]propinil]fenil]aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-(4 hidroxipiperidin-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3-[N-(2 hidroxietil)-N-metilamino]propinil]fenil]-aliloxi] -2- metilfenoxi]acético; Ácido (Z) - [4 - [3- (4-terc-Butilfenil)-3-[4-[3 (pirazol-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-meti1- fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Ciclopropilsulfanilfenil)-3-[4- [3-(morfolin-4-il)propinil]fenil]aliIoxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Ciclopropilsulfanilfenil)-3-[4- [3-(N, N-dimetilamino)propinil]fenil]aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Ciclopropilsulfinilafenil)-3- [4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[2-Meti1-4-[[3-[4-[3-(morfolin-4- il)propinil]fenil]-3-[4-(trifluormetilsulfanil) - fenil]aliloxi]fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-(4-Hidroxipiperidin-l- il)propinil]fenil]-3-[4-(trifluormetilsulfanil) - fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido (E) — [4—[3—[4—(Metilsulfinila)fenil]-3-[4-[3- (pirazol-l-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil- fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-[4-[3-(4-Hidroxipiperidin-l-il) propinil] fenil] -3- [4- (metilsulfanil) fenil] -aliloxi] -2- metilfenoxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3- (4-terc-Butilfenil)-3-[4-[4- (hidroximetil)feniletinil]fenil]aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Bromofenil)-3-[4-[3-(morfolin- 4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético; Ácido (E) - [4- [3- (4-Bromofenil)-3-[4-[3-(4- hidroxipiperidin-l-il) propinil] fenil] aliloxi] -2-metil- fenóxi]acético; Ácido (E) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin- -4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenil]-propiônico; Ácido {4-[(Z)-3-(4-Fluor-fenil)-3-(4-feniletinil- fenil) -aliloxi]-2-metil-fenóxi}-acético; Ácido (4-{(E)-3-[4-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)- fenil]-3-fenil-aliIoxi}-2-metil-fenóxi)-acético; Ácido (4-{(Z)-3-[4-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)- fenil]-3-fenil-aliloxi}-2-metil-fenóxi)-acético; Ácido (2-Metil-4-{ (Z)-3-[4-(3-morfolin-4-il-prop- -1-inil)-fenil]-3-fenil-aliloxi}-fenóxi)-acético; Ácido {2-Metil-4-[(Z)-3-fenil-3-(4-piridin-2- iletinil-fenil)-aliloxi]-fenóxi}-acético; Ácido {2-Metil-4-[ (E)-3-fenil-3-(4-piridin-2- iletinil-fenil) -aliloxi] - fenóxi}-acético; ou um sal do mesmo com um ácido ou base farmaceu- ticamente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quais- quer formas tautoméricas.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1-17, CARACTERIZADO pelo fato de que é: Ácido (E) -[4-[3-(4-Bromofenil)-3-[4-[4- (hidroximetil)feniletinil]fenil]aliloxi]-2-metil- fenóxi]acético; Ácido (E)-1-[4-[4-[1-(4-Bromofenil)-3-[4- (carboximetoxi)-3-metilfenoxi]propenil] - feniletinil]benzil]piperidina-4-carboxílico; Ácido (Z) -[4-[3-(4-Fluorfenil)-3-[4-[3-(morfolin- -4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético; Ácido (E) -[2-Metil-4-[3-(4-metilfenil)-3-[4-[3- (morfolin-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-fenóxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin- -4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metil-fenóxi]acético; (E) -[2-Metil-4- [3-[4-[3-(morfolin-4- il)propinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil) - aliloxi]fenóxi]acetato de metila; Ácido (Z) -[4-[3-(4-Clorofenil)-3-[4-[3-(morfolin- -4-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenil]-propiônico; Ácido (Z) -[2-Meti1-4-[3-[4-[3-(morfolin-4- il)propinil]fenil]-3-(4-trifluormetilfenil)aliloxi] - fenóxi]acético; Ácido (Z) -[4-[3-(Benzo[b]tiofen-2-il)-3-[4-[4- (trifluormetilfenil)etinil]fenil]aliloxi]-2- metilfenoxi]acético; Ácido (E) -[7-[3-[4-[3-(Morfolin-4- il)propinil]fenil]-3- (4-trifluormetilfenil)aliloxi] - benzo[b]furan-4-il]oxiacético; ou um sal do mesmo com um ácido ou base farmaceutica- mente aceitável, ou qualquer isômero ótico ou mistura de i- sômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agonista de PPARõ.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agonista seletivo de PPARõ.
22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que é como uma composição farmacêutica.
23. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fa- to de que compreende um ingrediente ativo, pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1- -21 junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuti- camente aceitáveis.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 23, em forma de dosagem unitária, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende de aproximadamente 0,05 mg a a- proximadaraente 1000 mg, preferivelmente de aproximadamente -0,1 a aproximadamente 500 mg de e especialmente preferida de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg por dia de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1- -21.
25. Composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de condições mediadas por receptores nucleares, em particular PPARõ, CARACTERIZADA pelo fato de que a composi- ção compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-21 junto com um ou mais veículos ou ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
26. Composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose diminuída, resistência à insulina ou obesidade, CA- RACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto como de- finido em qualquer das reivindicações 1-21 junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
27. Composição farmacêutica, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 23-26, CARACTERIZADA pelo fato de que é para administração oral, nasal, transdérmica, pul- monar ou parenteral.
28. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-21, CARACTERIZADO pelo fato de que para o preparo de uma composição farmacêutica para o trata- mento e/ou prevenção de condições mediadas por receptores nucleares, em particular o PPARõ.
29. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o preparo de uma composição farmacêutica para o tra- tamento e/ou prevenção de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X (incluindo a síndrome metabólica, ou seja, tolerância à glicose diminuída, resistência à insu- lina, hipertrigliceridemia e/ou obesidade) , doenças cardio- vasculares (incluindo arteriosclerose) e hipercolesteremia.
30. Método para o tratamento e/ou prevenção de condições mediadas por receptores nucleares, em particular PPARõ, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quan- tidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-21 ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma.
31. Método para o tratamento e/ou prevenção de di- abetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose dimi- nuída, resistência à insulina ou obesidade, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar a um indi- víduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1- -21 ou de uma composição farmacêutica compreendendo a mesma.
32. Método, de acordo com as reivindicações 30 ou -31, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade eficaz do composto conforme definido em qualquer uma das reivindica- ções 1-21 é na faixa de aproximadamente 0,05 mg a aproxima- damente 1000 mg, preferivelmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg de e especialmente preferida de apro- ximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg por dia.
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