BRPI0620472A2 - forma de dosagem em forma de folha, método para a produção de uma forma de dosagem em forma de folha e uso de uma forma de dosagem - Google Patents

Abstract

FORMA DE DOSAGEM EM FORMA DE FOLHA, MéTODO PARA A PRODUçãO DE UMA FORMA DE DOSAGEM EM FORMA DE FOLHA E USO DE UMA FORMA DE DOSAGEM. A presente invenção se refere a formas de dosagem em forma de folha que se dissolvem ou se desintegram em um meio aquoso, para liberar pelo menos uma substância ativa em um orifício do corpo ou cavidade do corpo, compreendendo uma matriz de polímero ria forma de uma espuma solidificada contendo espaços ou cavidades, assim como pelo menos uma substância farmacêutica ou cosmética ativa, a referida forma de dosagem sendo caracterizada pelo fato de que o polímero da referida matriz é um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol. A presente invenção ainda se refere a métodos para a produção das referidas formas de dosagem.

Description

"FORMA DE DOSAGEM EM FORMA DE FOLHA, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UMA FORMA DE DOSAGEM EM FORMA DE FOLHA E USO DE UMA FORMA DE DOSAGEM" Para a administração de substâncias ativas por meio da mucosa oral, bucal ou tabletes sublinguais que liberam a substância ativa na cavidade oral são normalmente utilizados. Em comparação a outras formas de dosagem perorais, a absorção da substância ativa por meio da mucosa oral apresenta vantagens, por exemplo, de que mesmo os pacientes que apresentam dificuldade de deglutição podem ser administrados medicamentos por via oral, que o inicio da ação é rápida em virtude da passagem intestinal ser evitada, e que a utilização da substância ativa é alta.

Como uma forma de dosagem alternativa com relação à bucal conhecida e aos tabletes sublinguais, formas de dosagem em forma de folha, em forma de lâmina são conhecidas as quais são chamadas de "lâminas".

A patente norte-americana No. US 5.529.782 descreve um dispositivo de rápida dissolução de material de polímero solúvel de polissacarídeos complexos, principalmente para a administração de contraceptivos. O referido dispositivo deve ser dotado de uma espessura de 3 mm a 4.5 mm e a solubilidade do mesmo deve ser ajustável de modo que se tenha dissolvido dentro de 5 segundos a 60 segundos em seguida de sua administração. É pretendido que o referido dispositivo seja também proporcionado na forma de um laminado compreendendo cavidades que sejam formadas ao se espumar um gás.

A patente européia EP 0 450 141 B2 é um material de veículo para administrar medicamentos e que rapidamente dissolvem em contato com a saliva. O referido material de veículo é uma substância de veículo porosa, desidratada, de estrutura similar a esqueleto; mais particularmente, o material de veículo é uma substância veiculo de estrutura similar a esqueleto com base em proteínas e polissacarideos. As cavidades criadas pela desidratação são usadas para a introdução de substâncias ativas líquidas. Os veículos de gelatina-polissacarídeo descritos na publicação impressa anterior podem também ser usados na forma de lâminas. Não são indicadas medidas para reduzir a tendência das referidas lâminas de aderir, embora haja um perigo de que a referida aderência ocorra uma vez que as substâncias veículo desidratadas são reidratadas por último ao entrar em contato com a saliva, e a superfície das mesmas é deste modo tornada adesiva.

o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 98/2 67 64 descreve uma forma de dosagem contendo substância ativa e em forma de filme que se dissolve rapidamente em contato com um líquido e onde a fase de gordura solúvel é distribuída na forma de gotícuias de líquido em uma fase externa solúvel em água. pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 00/18365 descreve um filme edível que pretende ser de rápida dissolução mas que também é capaz de aderir bem à mucosa oral de modo a enviar substâncias antimicrobianas e a reduzir o número de microorganismos indesejáveis na flora oral. As referidas substâncias antimicrobianas são óleos etéreos que são misturados como a fase lipófila com a fase aquosa, que pref erivelmente contém pullulan como o material matriz.

O pedido de patente norte-americana publicado sob o No. US 2001/006677 descreve formas de dosagem em forma de filme, efervescentes e solúveis em água ou intumescíveis em água que prontamente se aderem à mucosa oral.

o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 02/02085 descreve formas de dosagem de rápida desintegração para a liberação de substâncias ativas na cavidade oral ou em outros orifícios do corpo, as referidas formas de dosagem compreendendo uma matriz que contém pelo menos um polímero solúvel em água como a substância de base e é proporcionada com cavidades.

o pedido de patente internacional publicado sob o No.

WO 2004/060298 descreve filmes de rápida dissolução para administração oral de substâncias farmacêuticas ativas, compreendendo um copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietileno glicol e uma substância ativa.

O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2005/009386 descreve filmes de rápida dissolução que podem ser usados para aplicação oral de cosméticos ou substâncias farmacêuticas ativas. Os referidos filmes são baseados em um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol.

Em virtude do formato das mesmas ser em forma de folha e serem dotadas de uma superfície lisa, as lâminas conhecidas apresentam a tendência de aderir grudar firmemente ao palato ou a outras superfícies da membrana mucosa na cavidade oral, mesmo se as mesmas não tenham sido projetadas como formas de dosagem mucoadesivas. Este efeito desvantajoso ocorre particularmente com laminas comparativamente espessas na medida em que o tempo de desintegração de uma lâmina é, entre outras coisas, dependente de sua espessura, e lâminas mais espessas se desintegram mais lentamente do que as mais delgadas. Consequentemente, em especial no caso de laminas comparativamente mais espessas, a percepção de um filme volumoso e aderente a partir de camadas de polímero que se dissolvem superficialmente é particularmente importante.

Quando uma lâmina se adere ou se prende firmemente à muçosa oral, a pessoa em questão percebe uma sensação desagradável ou perturbadora na cavidade oral que é chamada de "sensação oral". Para se melhorar a sensação ocasionada pela lamina, foi proposto no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 02/02085 se proporcionar uma forma de dosagem em forma de folha que rapidamente se desintegra ou rapidamente se dissolve em um meio aquoso com espaços ou cavidades dentro de uma matriz polimérica da referida forma de dosagem, os conteúdos dos referidos espaços/cavidades diferindo daqueles da matriz em termos de seu estado de agregação.

Entretanto, foi mostrado por testes de que a sensação bucal da forma de dosagem em forma de folha de acordo com o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 02/02085, também precisa de aprimoramento de modo a garantir que pessoas ainda mais sensíveis tenham uma sensação desagradável ou perturbadora na cavidade oral quando ingerindo a referida forma de dosagem.

O objetivo preponderante da presente invenção é de proporcionar uma forma de dosagem em forma de folha na forma de uma espuma solidificada que rapidamente se desintegra ou rapidamente se dissolve em um meio aquoso de modo a rapidamente liberar pelo menos uma substância farmacêutica ou cosmética ativa em um orifício do corpo ou cavidade do corpo, de forma preferida na cavidade oral, sem uma sensação desagradável ou perturbadora sendo percebida na cavidade oral. quando se aplica a forma de dosagem.

Outra desvantagem das formas de dosagem as quais são referidas como lâminas ou conhecidas como espumas solidificadas consiste no processo de consumo de tempo e de energia para a fabricação das mesmas. Assim, nos métodos de fabricação conhecidos, álcool polivinílico parcialmente saponifiçado é em geral dissolvido em água em temperaturas a partir de 80°C a 90°C.

Esta etapa do processo leva cerca de 2 a 3 horas. Adicionalmente, isto envolve tempo de resfriamento prolongado para a solução, ou a necessidade de resfriamento ativo da solução antes da mesma ser espumada.

Consequentemente, outro importante objetivo da presente invenção é proporcionar um método para a fabricação de formas de dosagem em forma de folha para liberar substâncias ativas em orifícios do corpo, cujas formas de dosagem devem estar presentes na forma de espumas solidificadas e rapidamente se desintegrar ou rapidamente se dissolver em um meio aquoso, o referido método evitando, ou pelo menos reduzindo, as desvantagens dos métodos de produção conhecidos em termos de custo de energia e/ou tempo de processo.

Os objetivos acima são surpreendentemente solucionados ao se proporcionar uma forma de dosagem em forma de folha onde a matriz polimérica está presente na forma de uma espuma solidificada de copolímero de enxerto de álcool polivinilico-polietileno glicol, e ao proporcionar um método onde um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol é usado para produzir uma espuma solidificada para a referida forma de administração em forma de folha contendo pelo menos uma substância ativa.

A forma de dosagem de acordo com a presente invenção é uma forma de dosagem em forma de folha que se desintegra ou se dissolve em um meio aquoso, para liberar pelo menos uma substância ativa em um orifício do corpo ou cavidade do corpo, a referida forma de dosagem em forma de folha compreendendo uma matriz presente na forma de uma espuma solidificada dotada de espaços ou cavidades, assim como de pelo menos uma substância farmacêutica ou cosmética ativa. Na forma de dosagem de acordo com a presente invenção, os referidos espaços ou cavidades da espuma são preenchidos com um gás, uma mistura de gás, um liquido ou um mistura de liquido. A forma de dosagem de acordo com a presente invenção é caracterizada pelo fato de que o polímero da matriz é um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol.

Um copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietileno glicol preferido é o copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol comercializado sob o nome registrado Kollicoat® IR (BASF AG, Ludwigshafen), que consiste em 75% de unidades de álcool polivinílico e 25% de unidades de polietileno glicol.

Kollicoat® IR é iam polímero solúvel em água que pode ser usado como vim revestimento para tabletes ou como um formador de filme em pulverizações e sistemas terapêuticos transdérmicos.

Os espaços ou cavidades de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção podem estar presentes na matriz de polímero cada uma das quais isolada uma da outra, de forma preferida na forma de bolhas solidificadas.

De acordo com uma outra modalidade, os espaços ou cavidades são conectados entre si, de forma preferida ao formar um sistema de canal contíguo que penetra a matriz.

A proporção dos espaços ou cavidades é de 5% a 98%, de forma preferida de 50% a 80%, com relação ao volume geral de uma forma de dosagem.

Os espaços ou cavidades são de forma preferida preenchidos com um gás ou uma mistura de gás, de forma mais preferida com ar. Pode, entretanto, ser vantajoso para os espaços ou cavidades conter outros gases ou misturas de gases. Os espaços/cavidades são de forma preferida preenchidos com um gás inerte, isto é, com um gás ou mistura de gás que não reaja com os outros componentes de uma forma de dosagem. Os gases que são especialmente preferidos são nitrogênio, dióxido de carbono e hélio, assim como uma mistura dos referidos gases ou de dois dos referidos gases.

De acordo com uma outra modalidade, é proporcionado que os espaços ou cavidades sejam preenchidos com um liquido ou um mistura de liquido (por exemplo, um óleo), os referidos líquidos não sendo miscíveis com o material da matriz e não dissolvendo o esqueleto de polímero da matriz. O líquido ou mistura de líquido pode, adicionalmente, conter uma ou mais substâncias ativas farmacêuticas e/ou cosméticas.

Pelo fato de que a forma de dosagem de acordo com a presente invenção estar presente na forma de uma espuma seca, o efeito redutor de aderência pretendido é alcançado sem restringir excessivamente a capacidade de absorção da substância ativa de uma forma de dosagem.

Outro parâmetro importante que influencia as propriedades de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção é o diâmetro das cavidades ou bolhas. As bolhas ou cavidades são de forma preferida produzidas com a ajuda de uma máquina de espuma. Deste modo, o diâmetro das bolhas pode ser ajustador, quase arbitrariamente, dentro de uma faixa ampla. Assim, o diâmetro das bolhas ou cavidades pode estar dentro da faixa de 0.01 um a 50 um; bolhas/cavidades dotadas de um diâmetro entre 0.1 um e 10 um são preferidas.

Na modalidade mais simples da presente invenção, as cavidades de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção são livres de substância ativa. Entretanto, pode ser vantajoso que os espaços ou cavidades contenham substâncias ativas, substâncias auxiliares e/ou aditivos de modo a se ser capaz de alcançar determinados efeitos. Substâncias especialmente preferidas que podem ser contidas nos espaços/cavidades são detergentes ou substâncias de formação de gás por meio das quais é possível se acelerar a desintegração de uma forma de dosagem após a sua aplicação.

Adicionalmente, como um modo de adicionalmente reduzir a tendência das formas de dosagem se aderirem à membrana mucosa, as superfícies de uma forma de dosagem podem ser desiguais ou irregulares, de forma preferida, de forma ondulada ou forma de relevo, ou ser proporcionada com uma superfície estruturada. Uma estrutura de superfície irregular pode ser ocasionada, por exemplo, pelas próprias cavidades em forma de bolha as quais podem ser introduzidas na matriz de polímero, e/ou por um tratamento subseqüente, especial de secagem.

As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são projetadas de modo a ser delgado, por exemplo, na forma de lâminas. A espessura da forma de dosagem é de forma preferida de 0.1 mm a 5 mm, de forma mais preferida de 0.5 mm a 1 mm. O limite inferior para a espessura das formas de dosagem é de cerca de 50 um.

As substâncias ativas adequadas são - sem restrição - compostos terapeuticamente ativos. Os mesmos podem se originar dos grupos a seguir: agentes para o tratamento de infecções; virostáticos; analgésicos tais como fentanila, sufentanila, buprenorfina; anestésicos; anoréticos; substâncias ativas para o tratamento de artrite e asma, tais como terbutalina; anticonvulsivos; antidepressivos; antidiabéticos;

antihistamínicos; antidiarréicos; agentes contra enxaqueca, coceira, náusea e ânsia de vômito, enjôo por movimento ou enjôo do mar, tais como escopolamina e ondansetron; agentes anti-Parkinson; antipsicóticos; antipiréticos; espasmoliticos; anticolinérgicos; agentes contra úlcera, tais como ranitidina; simpatomiméticos; bloqueadores dos canais de cálcio tais como nifedipina; beta- bloqueadores; beta-agonistas tais como dobutamina; antiarritmicos; antihipertônicos tais como atenolol; inibidores de ACE tais como enalapril; agonistas de benzodiazepina tais como flumazenil; coronário, periférico e vasodilatadores cerebrais; estimulantes para o sistema nervoso central; hormônios; hipnóticos; imunosuppressores; relaxantes musculares; parasimpatolíticos; parasimpatomiméticos; prostaglandinas; proteínas; peptídeos; psicoestimulantes; sedativos; tranqüilizantes.

Para administração na boca, ou membrana da mucosa oral, basicamente todas as substâncias ativas são adequadas as quais possam ser absorvidas pela boca e/ou pelo sistema gastrointestinal.

Uma substância ativa especialmente preferida é a nicotina. A nicotina pode ser usada aqui não só na forma de sua base livre, mas também na forma de um ou mais de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de nicotina são, por exemplo, bitartrato de nicotina, hidrocloreto de nicotina, dihidrocloreto de nicotina, sulfato de nicotina, sal duplo de cloreto de zinco de nicotina e salicilato de nicotina. Da mesma forma, polacrilina de nicotina é uma fonte potencial de nicotina.

O teor de substância ativa por unidade de dosagem é de cerca de 50 mg, de forma preferida cerca de 30 mg, de forma mais preferida cerca de 20 mg.

Substâncias adicionais que são adequadas como substâncias ativas e/ou as substâncias auxiliares são:

Agentes de polimento, agentes de trituração (abrasivos), tais como dióxido de titânio, dióxido de silício, etc.; fluoreto de sódio, fosfato dicálcio; óleos essenciais tais como óleo de anis, óleo de semente de erva doce, óleo de eucalipto, óleo de hortelã, óleo de menta, óleo de laranja, óleo de sálvia, óleo de tomilho, óleo de limão, etc.; agentes aromatizantes tais como cânfora, cineol, eucaliptol, mentol, pineno, aldeído cinâmico, ácido cinâmico, etc.; mel, ácido cítrico, vitaminas, antioxidantes, sorbeto.

As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são assim também adequadas para objetivos de aplicações cosméticas, assim como pra aplicações no campo dos cuidados dentários, limpeza dentaria, higiene oral ou higiene dental.

Adicionalmente, as substâncias a seguir podem ser contidas na forma de dosagem como agentes aromatizantes, sejam isoladas ou em combinação: sabor de baunilha, sabor de laranja, sabor de creme de laranja, sabor de morango, sabor de framboesa ou sabor de chocolate. Adicionalmente, um ou mais agentes adoçantes podem ser usados, por exemplo, sucralose, aspartame, ciclamato, sacarina e acesulfame, assim como os sais dos mesmos.

Agentes auxiliares adequados são as substâncias a partir do grupo a seguir além de outras bem conhecidas daqueles versados na técnica:

Carbóximetil celulose, goma arábica, celulose de metila, pectinas, amidos modificados e não modificados, gelatina, proteínas animal e/ou vegetal, albumina do ovo, alginatos, Bridge ou Brij (um emulsificante), isopropanol, álcool benzílico, acetato de etila, citrato de etila, gaiato de octila, glicato de 1,2- propileno, estearato de magnésio, ácido esteárico, celulose microcristalina, aerosil, lecitina, Tween, gaiato de propila, amilogam. Adicionalmente, um açúcar (ou uma mistura de açúcares) ou pelo menos um outro material carbohidrato pode ser dissolvido na espuma. 0 açúcar ou carbohidrato aumenta a massa pós secagem da espuma. Adicionalmente, a secagem e a cristalização do açúcar ou de outro carbohidrato proporciona a resistência e estabilidade adicionais. Açúcar ou outros carbohidratos podem levar a uma sensação da espuma seca ser dotada de um gosto doce, ou o mesmo pode de outra forma aprimorar as propriedades organolépticas da espuma. Exemplos para açúcares que podem ser contidos na forma de dosagem são maltose, lactose, sacarose, dextrose (glicose) e trehalose. Álcoois de açúcar tais como manita, sorbita, xilita, maltita e semelhante são também adequados. Exemplos de outros carbohidratos adequados são as maltodextrinas, xarope de açúcar de amido (do milho), amidos solúveis e semelhante.

Embora a forma de dosagem de acordo com a presente invenção seja pretendida para ser usada, in particular, para aplicação oral, a mesma não é limitada a administração de substâncias ativas na região da cavidade oral. Em vez disto, a presente invenção engloba ainda as formas de dosagem que são introduzidas em outras cavidades do corpo ou orifícios do corpo, onde as mesmas devem liberar as substâncias ativas contidas na mesma. Exemplos a serem mencionados com relação a isto são as formas de dosagem retais, vaginais ou intranasais.

A substância ativa liberada a partir da forma de dosagem ou é absorvida no campo de aplicação, por exemplo, via a membrana da mucosa oral, ou é transportada adiante e absorvida em outro campo (por exemplo, no trato gastrointestinal, após a deglutição da substância ativa liberada na cavidade oral).

A forma de dosagem de acordo com a presente invenção é uma preparação que rapidamente se desintegra ou se dissolve em um meio aquoso. 0 tempo de retenção da forma de dosagem da presente invenção no campo de aplicação (por exemplo, cavidade oral), ou o seu tempo de desintegração, está de forma preferida na faixa a partir de 1 s a 5 min, de forma mais preferida na faixa a partir de 5s a 1 min, e de forma ainda mais preferida na faixa de 10 s a 30 s.

Adicionalmente, durante a fabricação de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção, um ou mais ácidos pode ser adicionado de modo a dotar a espuma de um sabor azedo agradável. Exemplos dos referidos ácidos incluem ácido citrico, ácido láctico, ácido acético, ácido benzóico, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succinico, ácido maleico e ácido tartárico. A adição de um ácido ou de ácidos pode ser adicionalmente necessária ou desejável de modo a reduzir o valor de pH da espuma. Isto é particularmente desejável nos casos onde uma substância ativa contida na forma de dosagem é relativamente insolúvel sob condições alcalinas, por exemplo, ibuprofeno, ou onde a substância ativa não é estável sob condições alcalinas.

Adicionalmente, agentes umectantes ou umidificantes podem ser adicionados nas formas de dosagem de acordo com a presente invenção para aprimorar as propriedades estéticas da espuma seca e para reduzir a fragilidade ou capacidade de se quebrar da espuma seca. Exemplos dos referidos agentes são glicerina, propileno glicol e éster de poliglicerina.

Adicionalmente, é possível se adicionar agentes ativos em superfície antes ou após a secagem de modo a aprimorar a estabilidade pré-secagem ou pós-secagem da espuma. Exemplos de agentes ativos em superfície adequados são, em particular, derivados de sorbitano substituídos, de forma preferida aqueles da série "Tween" (ICI). Métodos de Produção

Os métodos conhecidos para a produção de formas de dosagem em forma de folha na forma de espumas solidificadas consomem tempo e energia uma vez que a temperatura do processo para dissolver álcool polivinilico parcialmente saponificado em água antes da formação em espuma é em geral de 80°C-90°C e pelo fato de que a esta temperatura o álcool polivinilico parcialmente saponificado tem que ser dissolvido por agitação por 2 a 3 horas.

Antes da formação em espuma da solução resultante, a última deve ser resfriada ao se observar os tempos de resfriamento prolongados ou por resfriamento ativo.

É, portanto, um outro objetivo da presente invenção se proporcionar um método para a produção de formas de dosagem em forma de folha as quais rapidamente se desintegrem ou se dissolvam in meio aquoso, cujo método evite as desvantagens acima mencionadas.

Ao se usar um copolimero de enxerto de álcool polivinilico-polietileno glicol é possível se realizar a produção de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção a temperatura ambiente, exceto para a secagem da solução espumada. A dissolução do copolimero de enxerto de álcool polivinilico- polietileno glicol em água a temperatura ambiente é vantajosa em termos de custo de energia e processo em comparação aos métodos conhecidos onde o polímero ou mistura de polímeros é dissolvida em temperaturas mais elevadas. Adicionalmente, o método de acordo com a presente invenção é também vantajoso em termos de estabilidade da substância ativa, especialmente onde a substância ativa é adicionada ao solvente antes do polímero.

Os métodos a seguir são propostos para produzir as formas de dosagem da presente invenção dotadas de uma "sensação bucal" aprimorada:

Em um método particularmente preferido, primeiro, uma solução ou dispersão é preparada a qual contém o copolimero de enxerto de álcool polivinilico-polietileno glicol assim como pelo menos uma substância ativa. A referida solução, que pode também ser uma solução concentrada ou uma massa viscosa, é subseqüentemente formada espuma ao se introduzir um gás ou uma mistura de gás (por exemplo, ar) . Isto pode ser implementado por meio de um aparelho de dispersão ou uma máquina de espuma, mas também por outros métodos, por exemplo, por meio de ultra-som. Gases adequados são em particular, gases inertes tais como nitrogênio, dióxido de carbono ou hélio, ou misturas de gases inertes.

Para estabelecer as espumas ou as massas contendo bolhas de ar (ou contendo bolhas de gás) assim produzidas, um agente de estabilização de espuma pode ser adicionado antes ou durante a formação de espuma. Agentes adequados para este fim, por exemplo, detergentes, são conhecidos daqueles versados na técnica. Finalmente, a massa contendo bolhas de ar ou a espuma é espalhada como um filme ou camada em um suporte apropriado e é subseqüentemente seca. Pelo fato de que o solvente é retirado, a espuma se solidifica durante a secagem e forma um aerogel, durante cujo processo as cavidades formadas recebem uma estrutura permanente.

Lâminas dotadas das dimensões de superfície desejadas ou formatos geométricos são obtidas por fundição da massa de revestimento formada em espuma em moldes correspondentes, ou ao perfurar e cortar as lâminas individuais a partir de uma peça dotada de uma área de superfície maior. As formas de dosagem contendo substância ativa assim obtidas exibem as propriedades e as vantagens da presente invenção, o que significa que as mesmas rapidamente se desintegram após a aplicação oral, sem promover uma sensação desagradável na membrana da mucosa oral.

O formato, o número e o tamanho dos espaços ou cavidades criadas podem ser influenciados por meio de diferentes parâmetros do processo, por exemplo, pela concentração do copolimero de enxerto de álcool polivinilico-polietileno glicol, pela viscosidade da massa de polímero, ao controlar o processo de formação de espuma ou ao se selecionar os agentes de estabilização de e spuma.

Para se produzir uma forma de dosagem particularmente preferida que seja pretendida para a administração de nicotina, é necessário se certificar de que a nicotina não está presente na solução de espuma como uma base mas como um sal, de modo que a nicotina não evapore durante a secagem subseqüente da espuma. Para este fim, a nicotina pode ser introduzida na solução de polímero na forma de um ou mais de seus sais farmacêuticos, por exemplo, como tartrato de nicotina. Como lima alternativa, a base de nicotina pode ser pesada em uma solução de polímero e, subseqüentemente, um ácido de fruta- de forma preferida um ácido de fruta que seja adequado para alimentos -, que possa também servir como um agente de mascaramento de sabor, pode ser adicionado em um excesso molar de 1.4:1, com relação à nicotina.

Assim, o sal de nicotina correspondente é formado e se evita que a nicotina evapore quando a espuma secar. A base de nicotina se evapora em uma temperatura de secagem de 80°C, o que não é o caso com o sal.

Todos os ácidos de fruta são adequados para a formação de sal de nicotina, mas o ácido citrico ou ácido dicarboxilico, em especial ácido malêico, ácido succinico, ácido fumárico, e ácido tartárico são usados com preferência. As misturas de ácidos de fruta adequadas podem também ser usadas.

Outro método de acordo com a presente invenção para a produção das formas de dosagem de acordo com a presente invenção proporciona - como uma modificação do método acima descrito - espaços ou cavidades na matriz de polímero a serem formados ao se introduzir um solvente hidrófobo que é imiscível com o solvente usado para a preparação da solução ou dispersão acima mencionada.

Uma emulsão é formada deste modo a qual contém o solvente hidrófobo na forma de gotículas finamente distribuídas. Ao se retirar os solventes durante a secagem subseqüente, as cavidades dotadas de formato de gotículas ou bolhas permanecem na matriz de polímero. Com um sistema de duas fases, o solvente deve primeiro ser retirado da fase interna.

Adicionalmente - como uma alternativa para o primeiro método acima descrito - as referidas cavidades podem ser formadas de tal modo que as substâncias auxiliares são adicionadas à solução contendo polímero e substância ativa que forma um gás ou gases, deste modo espumando a massa. A referida espumação de formação de gás pode ou ocorrer durante a produção da massa de polímero ou durante o revestimento da referida massa sobre o suporte, ou no máximo durante o processo de secagem subseqüente.

Substâncias ou misturas de substâncias adequadas são conhecidas daqueles versados na técnica.

Adicionalmente, a formação em espuma pode ainda ser produzida por expansão do gás anteriormente dissolvido.

O gás usado é de forma preferida um gás inerte tal como nitrogênio, dióxido de carbono ou hélio, ou uma mistura dos itie sitio s.

Alternativamente, para se produzir as formas de dosagem de acordo com a presente invenção se deve iniciar com a fusão da matriz polímero ou da mistura de polímeros. O processamento é em princípio similar àquele dos compostos de fusão a calor conhecidos da técnica anterior.

Um gás ou mistura de gás é introduzida na fusão de polímero acima mencionada pelo uso de um ou mais métodos acima mencionados de modo a promover a formação em espuma da fusão. Subseqüentemente, a fusão é espalhada em um suporte apropriado ou extrusada ou fundida em um molde, e então deixada resfriar, isto é, para se solidificar. 0 processamento a partir da fusão estará fora de questão se a substância ativa usada for instável ou volátil na temperatura de fusão da fusão de polímero. Se necessário, substâncias auxiliares podem ser adicionadas na fusão de polímero para reduzir o seu ponto de fusão.

De acordo com uma modificação adicional dos métodos de produção acima descritos, a matriz de polímero é primeiro produzida na forma de um bloco. Subseqüentemente, isto é, apos a secagem ou a solidificação ter ocorrido, as formas de dosagem desejadas em forma de folha são seccionadas a partir do referido bloco por meio de corte.

As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são vantajosamente adequadas para a administração de medicamentos na cavidade oral ou para a administração retal, vaginal ou intranasal. As mesmas podem ser usadas na medicina humana assim como na medicina veterinária. Exemplo 1

Sumário de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção

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Exemplo 2

Produção de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção Para se produzir a forma de dosagem de acordo com a presente invenção, Kollicoat® IR foi dissolvido em água (30 min, com agitação, a temperatura ambiente), e os aditivos restantes foram adicionados. Ao se usar uma máquina de formação de espuma, ar foi introduzido na composição, cuja composição foi subseqüentemente aplicada ao suporte e seca a 80°C.

Claims (18)

1. Forma de dosagem em forma de folha as quais se dissolvem ou se desintegram em um meio aquoso, para liberar pelo menos uma substância ativa em um orifício do corpo ou cavidade do corpo, compreendendo uma matriz de polímero na forma de uma espuma solidificada contendo espaços ou cavidades, assim como pelo menos uma substância farmacêutica ou cosmética ativa, caracterizadas pelo fato que o polímero da matriz é um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o referido copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol consiste em 75% de unidades de álcool polivinílico e 25% de unidades de polietileno glicol.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que os espaços ou cavidades na matriz são isolados um do outro e estão de forma preferida presentes na forma de bolhas.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que os espaços ou cavidades na matriz são conectados entre si, de forma preferida formando um sistema de canais que penetram na matriz.

5. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato que os referidos espaços ou cavidades são preenchidos com ar ou com um gás, de forma preferida um gás inerte, de forma mais preferida com nitrogênio, dióxido de carbono, hélio, uma mistura dos referidos gases ou uma mistura de dois dos referidos gases.

6. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato que os referidos espaços ou cavidades são preenchidos com um líquido ou um mistura de líquidos, o(s) referido(s) líquido(s) sendo imiscível com o material da matriz.

7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato que o referido líquido ou mistura de líquidos contém uma ou mais substâncias ativas.

8. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato que o volume percentual dos referidos espaços ou cavidades é de 5% a 98%, de forma preferida de 50% a 80%, com relação ao volume geral de uma forma de dosagem.

9. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que as superfícies de uma forma de dosagem são formadas de modo não uniforme ou irregularmente, de forma preferida em uma forma de onda ou forma de relevo.

10. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a mesma é de forma preferida projetada como uma lâmina, a espessura da referida forma de dosagem de forma preferida estando entre 50 μπι e -5 mm, especialmente de forma preferida entre 0.5 e 1 mm.

11. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que a referida matriz e/ou os referidos espaços ou cavidades contêm substâncias auxiliares ou aditivos, de forma preferida detergentes e/ou substâncias de formação de gás.

12. Método para a produção de uma forma de dosagem em forma de folha, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -11, caracterizado pelo fato que compreende as etapas de: - preparar uma solução contendo pelo menos um copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol e pelo menos uma substância ativa; - formar em espuma a solução ao introduzir um gás ou uma mistura de gás, ou formação química de gás, ou ao expandir um gás dissolvido, opcionalmente em seguida da adição anterior de um agente de estabilização de espuma; - espalhar a solução formada em espuma em um suporte de revestimento; e - solidificar a solução revestida ao se secar e retirar o solvente.

13. Método para a produção de uma forma de dosagem em forma de folha de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -11, caracterizado pelo fato que compreende as etapas de: a) preparar uma solução contendo pelo menos um copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol e pelo menos uma substância ativa; b) adicionar um solvente hidrófobo que é imiscível com o solvente usado para preparar a solução, e preparar uma emulsão contendo o solvente hidrófobo na forma de gotículas finamente distribuídas; c) espalhar a emulsão sobre um suporte de revestimento; e d) solidificar a emulsão revestida por meio de secagem e retirada do solvente.

14. Método para a produção de uma forma de dosagem em forma de folha, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -11, caracterizado pelo fato que compreende as etapas de: a) preparar uma solução contendo pelo menos um copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietileno glicol e pelo menos uma substância ativa; b) adicionar uma substância auxiliar ou uma combinação de substâncias auxiliares capazes de formar um gás; c) espalhar a solução sobre um suporte de revestimento; e d) solidificar a solução revestida por meio de secagem e retirar o solvente.

15. Método para a produção de uma forma de dosagem em forma de folha, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -11, caracterizado pelo fato que compreende as etapas de: a) preparar uma fusão contendo polímero (fusão a calor) contendo pelo menos um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol assim como pelo menos uma substância ativa; b) formar em espuma a fusão ao se introduzir um gás ou uma mistura de gás, ou uma formação química de gás, ou ao se expandir um gás dissolvido, opcionalmente em seguida da adição anterior de um agente de estabilização de espuma; c) espalhar a fusão sobre um suporte de revestimento; e d) solidificar o filme após o resfriamento.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato que as etapas c) e d) são substituídas ou modificadas pelas etapas a seguir e) e f) : e) preparar a matriz de polímero na forma de um bloco, partindo da referida solução, emulsão ou dispersão, ou a partir da referida fusão; f) cortar o bloco solidificado de modo a se obter formatos em forma de folha.

17. Uso de lima forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou de um produto de qualquer um dos métodos de acordo com as reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a administração de substâncias farmacêuticas ativas ou substâncias cosméticas ativas na cavidade oral.

18. Uso de uma forma de dosagem de acordo com uma ou mais das reivindicações de 1 a 11 ou de um produto de um dos métodos de acordo com as reivindicações de 12 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a administração retal, vaginal ou intranasal de substâncias farmacêuticas ativas a seres humanos ou a animais.