BRPI0620566B1 - Composição, composição para o tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, composição para o tratamento profilático ou terapêutico de hipertensão, uso de uma composição, uso de vip ou de um fragmento do mesmo e uso de um vip - Google Patents

Composição, composição para o tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, composição para o tratamento profilático ou terapêutico de hipertensão, uso de uma composição, uso de vip ou de um fragmento do mesmo e uso de um vip Download PDF

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Abstract

composição, composição para o tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, composição para o tratamento profilático ou terapêutico de hipertensão, uso de uma composição, uso de vip ou de um fragmento do mesmo e uso de um vip. a invençâo relaciona-se com composições compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (vip), e o uso daquelas composições no tratamento de fibrose, hipertensão e outras distúrbios.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DE FIBROSE MIOCARDIAL OU UMA CONDIÇÃO ASSOCIADA, COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DE HIPERTENSÃO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, USO DE VIP OU DE UM FRAGMENTO DO MESMO E USO DE UM VIP (51) Int.CI.: A61K 38/17; A61K 38/04; A61P 9/00; A61P 9/04 (30) Prioridade Unionista: 09/12/2005 AU 2005906947 (73) Titular(es): VECTUS BIOSYSTEMS LIMITED (72) Inventor(es): KAREN ANNETTE DUGGAN (85) Data do Início da Fase Nacional: 09/06/2008
1/39 “COMPOSIÇÃO E USO DE UM OU MAIS FRAGMENTOS DE PEPTÍDEO INTESTINAL VASOATIVO (VIP) FUNCIONAL
Campo técnico [0001] Esta invenção relaciona-se com composições e métodos para tratamento terapêutico ou profilático de fibrose miocardial ou condições associadas. Em particular esta invenção relaciona-se com composições compreendendo certos fragmentos ativos de VIP e seu uso no tratamento de fibrose miocardial.
Antecedentes [0002] Qualquer discussão da técnica anterior através de toda a especificação não deve de nenhum modo ser considerada uma admissão que tal técnica anterior seja amplamente conhecida ou forma parte de conhecimento geral comum no campo.
[0003] Em fibrose miocardial, o músculo do coração é substituído por tecido fibroso ou cicatricial. Isto pode interferir com a flexibilidade do músculo do coração. Ela pode levar a uma diminuição de função e, eventualmente, à falha evidente do coração. O uso de VIP e certos fragmentos de VIP, no tratamento terapêutico e profilático de fibrose miocardial e condições relacionadas, foi descrito no PCT/AU2005/000835, incorporado em sua totalidade aqui por referência.
[0004] A visão convencional do relacionamento estrutura/função com relação à atividade de VIP é que os resíduos de aminoácidos de terminal N (1-5) são importantes e necessários para o fornecimento de sinal uma vez que o VIP se liga a seu receptor. Adicionalmente, existe certos resíduoschave de aminoácidos através de toda a molécula de VIP,
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2/39 distais ao término N, que são importantes para a ligação do receptor. Isto sugeriria que fragmentos de VIP carentes sejam de resíduos de terminal N ou de porções significativas que abrangem os resíduos de ligação do receptor não seriam totalmente funcionais. Estudos anteriores com dois fragmentos de VIP, descritos no PCT/AU2005/000835, indicam que tais fragmentos de VIP podem ser ativos, pelo menos no tratamento de fibrose miocardial.
[0005] É um objetivo da presente invenção identificar fragmentos adicionais de VIP que sejam ativos no tratamento de condições tais como fibrose miocardial, que superem certas desvantagens associadas com o uso de da molécula de VIP inteira ou grandes porções da mesma, ou pelo menos forneça uma alternativa útil.
Sumário da invenção [0006] A despeito da visão correntemente prevalecente, foi surpreendentemente descoberto que a atividade de VIP e seus fragmentos no tratamento e/ou prevenção de fibrose miocardial não é restringida por ou a eliminação dos resíduos de terminal N de VIP ou a maioria de resíduos de aminoácidos responsáveis por ligação de receptor.
[0007] Em um amplo aspecto, a invenção relaciona-se com composições para tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, tal como hipertensão, compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). O mais preferivelmente, os fragmentos (de VIP) têm como uma sequência núcleo os resíduos de aminoácidos 6-10 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos. Entretanto, eles também podem ter
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3/39 como uma sequência núcleo os resíduos de aminoácidos 16 a 25 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos. [0008] Conseqüentemente, em um primeiro aspecto a invenção provê uma composição para tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, a composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) tendo como uma sequência núcleo os resíduos de aminoácidos 6 a 10 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos.
[0009] Os fragmentos ativos preferidos de VIP são VIP(416), VIP(6-16), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-20) E VIP(6-24) com a ressalva que os fragmentos VIP(1-12) e VIP(6-28) não estejam incluídos. Entretanto, o uso de fragmentos de VIP, incluindo VIP(1-12) e VIP(6-28) para o tratamento de fibrose miocardial e outras condições associadas tais como hipertensão é abrangido pela presente invenção.
[0010] A quantidade farmaceuticamente efetiva de um fragmento de VIP ativo variará de acordo com o paciente e/ou com a gravidade da doença ou condição. Estas variáveis podem ser determinadas por alguém experiente na técnica por experimentação de rotina. Uma faixa de dosagem apropriada, como um ponto de partida, pode ser derivada de dosagens administradas nos modelos animais descritos aqui, ou com referência ao PCT/AU2005/000835.
[0011] Conseqüentemente, em um segundo aspecto a invenção provê uma composição para tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, a composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo
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4/39 intestinal vasoativo (VIP) tendo como uma sequência núcleo os resíduos de aminoácidos 16 a 25 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos.
[0012] Conseqüentemente, em um terceiro aspecto a invenção provê uma composição para tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, a composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) selecionados do grupo consistindo de VIP(4-16), VIP(6-16), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(10-28), VIP(16-28), VIP(6-20) e VIP(6-24), ou substituições conservativas dos mesmos.
[0013] Conseqüentemente, em um quarto aspecto a invenção provê uma composição para tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, a composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) selecionados do grupo listado na Tabela 1, ou substituições conservativas dos mesmos.
[0014] As composições da invenção podem ser administradas em conjunção com um portador farmaceuticamente aceitável, o qual pode ser qualquer um daqueles conhecidos na técnica ou imaginados aqui a seguir e adequados para o uso pretendido. Como portadores, a composição farmacêutica da invenção pode incluir outros ingredientes, incluindo tinturas, preservativos, tamponadores e antioxidantes, por exemplo, As composições da presente invenção também podem incluir outros agentes ativos úteis no tratamento de condições cardiovasculares.
[0015] A composição farmacêutica da invenção pode assumir
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5/39 qualquer forma adequada, mas é preferivelmente adequada para administração por rota oral, intravenosa, intramuscular ou subcuticular. Outros métodos de administração tais como emplastros, pitadas, sprays nasais e similares serão claros para aqueles experientes na técnica.
[0016] De acordo com um quinto aspecto a invenção provê um método de tratamento terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada em um sujeito, o método incluindo administrar ao sujeito com fibrose miocardial ou uma condição associada, uma composição de acordo com a invenção.
[0017] As composições da invenção podem ser usadas para prevenir ou reduzir a velocidade de progressão de fibrose miocardial estabelecida, bem como reduzir o grau de fibrose estabelecida.
[0018] De acordo com um sexto aspecto a invenção provê um método de tratamento profilático de fibrose miocardial ou uma condição associada em um sujeito, o método incluindo administrar ao sujeito em risco de desenvolver fibrose miocardial ou uma condição associada, uma composição de acordo com a invenção.
[0019] Com relação a tratamento profilático será entendido que tal tratamento beneficiará particularmente sujeitos que estão em risco de desenvolver fibrose miocardial ou uma condição associada. Como um exemplo de sujeitos na categoria de risco são aqueles tendo hipertensão, diabetes, miocardite, doença cardíaca isquêmica, fármacos tais como daunorubicina e outros que são usados em quimioterapia de câncer, predisposição genética, outras condições tais como Síndrome de Conn e Feocromocitoma, dieta com alto teor de sal e similares. O tratamento profilático pode ser usado para
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6/39 prevenir ou reduzir a velocidade de desenvolvimento de fibrose no grupo de risco. Alta proporção de sujeitos já pode ter sinais de falha prematura do coração em ecocardiografia. Por exemplo, tais sinais estão presentes em aproximadamente 80% de pacientes com hipertensão. A incidência em diabéticos é ainda mais alta.
[0020] De acordo com um sétimo aspecto a invenção provê um método de tratamento profilático ou terapêutico de falha cardíaca congestiva em um sujeito, o método incluindo administrar ao sujeito em risco de desenvolver falha cardíaca congestiva, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.
[0021] De acordo com um oitavo aspecto a invenção provê um método para reduzir os níveis, inibir ou reduzir a produção, de mediadores pró-fibróticos em um sujeito, o método incluindo administrar ao sujeito uma composição de acordo com a invenção.
[0022] De acordo com um nono aspecto a invenção provê um método para reduzir a formação de colágeno ou intensificar a degradação de colágeno no músculo cardíaco de um sujeito, o método incluindo administrar ao sujeito uma composição de acordo com a invenção.
[0023] De acordo com um décimo aspecto a invenção provê um método de tratamento terapêutico ou profilático de hipertensão, o método incluindo administrar ao sujeito uma composição de acordo com a invenção.
[0024] De acordo com um décimo primeiro aspecto a invenção prove um método para reduzir a pressão sanguínea em um sujeito, o método incluindo administrar a um sujeito uma composição de acordo com a invenção.
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7/39 [0025] Será aparente a alguém experiente na técnica que o padrão de uso das composições da invenção pode necessitar ser alterado para efeito ótimo. Pode ser necessário levar em conta a natureza da doença ou condição bem como sua gravidade.
[0026] As condições associadas, que podem ser sujeitas à prevenção ou tratamento pelas composições da invenção, pode incluir hipertrofia ventricular esquerda, disfunção diastólica, miocardite, cardiomiopatia, disfunção ventricular esquerda e falha cardíaca congestiva (para a qual a fibrose miocardial pode ser uma patologia subjacente). A condição associada pode incluir também condições que dão surgimento à geração de mediadores pró-fibróticos ou condições que predispõem um sujeito à fibrose miocardial, tal como, por exemplo, hipertensão e/ou ingestão de alto teor de sal, doenças tais como diabetes e similares.
[0027] Um aspecto adicional da invenção inclui o uso de uma composição da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial, ou uma condição associada.
[0028] Ainda um outro aspecto da invenção provê o uso de uma composição da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de falha cardíaca congestiva.
[0029] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com uma composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) com a ressalva que os fragmentos VIP(1-12) e VIP(6-28) não estejam incluídos.
[0030] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com
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8/39 uma composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) tendo como uma sequência de núcleo os resíduos de aminoácidos 6-10 ou 16-25 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos. Preferivelmente, os fragmentos de VIP(1-12) e VIP(6-28) não estão incluídos. [0031] Preferivelmente, o fragmento de VIP é um ou mais fragmentos selecionados do grupo consistindo de: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(416) , VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21),
VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(427), VIP(4-28),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(519), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(611), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(622), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) ou substituições conservativas dos mesmos.
[0032] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com uma composição para o tratamento profilático ou terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada, a composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) onde o fragmento VIP é um ou mais fragmentos selecionados do grupo consistindo de: VIP(4-10), VIP(4-11),
VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(417) , VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22),
VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4Petição 870170094866, de 06/12/2017, pág. 19/60
9/39
28),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14),
VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(520), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(612), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(623), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28),
VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) ou substituições conservativas dos mesmos.
[0033] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com uma composição para tratamento profilático ou terapêutico de hipertensão, a composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) sendo que o fragmento VIP é um ou mais fragmentos selecionados do grupo consistindo de: VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14),
VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(420), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(512), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(523), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(528),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14),
VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(620), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25),
VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26),
VIP(16-27), VIP(16-28) ou substituições conservativas dos mesmos.
[0034] Preferivelmente, as composições de acordo com a presente invenção são administradas em conjunção com um
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10/39 portador farmaceuticamente aceitável. Elas podem ser administradas preferivelmente em conjunção com um ou mais outros agentes ativos úteis no tratamento de condições cardiovasculares. Elas podem, por preferência, ser formuladas para administração por rota oral, intravenosa, intramuscular ou subcuticular.
[0035] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método de tratamento terapêutico ou profilático de fibrose miocardial ou uma condição associada incluindo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) tendo como uma sequência núcleo os resíduos de aminoácidos 6-10 ou 16-25 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos.
[0036] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método de tratamento terapêutico de fibrose miocardial ou uma condição associada em um sujeito, o método incluindo administrar a um sujeito uma composição de acordo com a presente invenção.
[0037] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método de tratamento terapêutico ou profilático de fibrose miocardial ou uma condição associada em um sujeito, o método incluindo administrar a um sujeito uma composição incluindo um ou mais fragmentos de VIP selecionados do grupo consistindo de VIP(4-10), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(419), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28),VIP(5-10), VIP(511), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(522), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27),
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VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(614), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(625) , VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(1626) , VIP(16-27), VIP(16-28) ou substituições conservativas dos mesmos.
[0038] Preferivelmente, o método é usado para prevenir ou reduzir a velocidade de progressão de fibrose miocardial estabelecida, ou alternativamente, reduzir o grau de fibrose estabelecida.
[0039] Preferivelmente a condição associada é hipertensão, diabetes, miocardite, doença cardíaca isquêmica, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção diastólica, miocardite, cardiomiopatia, difunção ventricular esquerda, falha cardíaca congestiva (para a qual a fibrose miocardial pode ser uma patologia subjacente), tratamento com drogas tais como daunorubicina e outras que são usadas em quimioterapia de câncer, predisposição genética, outras condições tais como Síndrome de Conn e Feocromocitoma, dieta com alto teor de sal e similares.
[0040] Preferivelmente a condição associada inclui condições que dão surgimento à geração de mediadores prófibróticos ou condições que predispõem um sujeito a fibrose miocardial.
[0041] Preferivelmente o tratamento profilático é usado para prevenir ou reduzir a velocidade de desenvolvimento de fibrose no grupo de risco.
[0042] Preferivelmente a condição é hipertensão e/ou ingestão de alto teor de sal, doenças tais como diabetes e similares. O mais preferivelmente, a condição é hipertensão.
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12/39 [0043] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método de tratamento terapêutico ou profilático de fibrose miocardial reduzindo hipertensão, o método incluindo administrar a um sujeito necessitando o mesmo ou em risco uma composição incluindo um fragmento de VIP.
[0044] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método de tratamento terapêutico ou profilático de fibrose miocardial reduzindo hipertensão, o método incluindo administrar uma composição incluindo um ou mais fragmentos de VIP selecionados do grupo consistindo de VIP(4-10), VIP(411), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(422), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(514), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(525), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(617), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) ou substituições conservativas dos mesmos.
[0045] Preferivelmente, o método é usado para prevenir ou reduzir a velocidade de progressão de fibrose miocardial estabelecida.
[0046] Preferivelmente o método é usado para reduzir o grau de fibrose estabelecida.
[0047] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método para abaixar a pressão sanguínea compreendendo administrar a um sujeito necessitando o mesmo uma composição
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13/39 incluindo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais peptídeos intestinais vasoativos (VIP) e/ou fragmento ativo dos mesmos com um portador farmaceuticamente aceitável. [0048] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método para abaixar a pressão sanguínea compreendendo administrar a um sujeito necessitando o mesmo uma composição incluindo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) tendo como uma sequência de núcleo os resíduos de aminoácidos 6-10 ou 16-25 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos.
[0049] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método para abaixar a pressão sanguínea, o método incluindo administrar a um sujeito uma composição incluindo um ou mais fragmentos de VIP selecionados do grupo consistindo de VIP(410), VIP(4-11), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(421), VIP(4-22), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(513), VIP(5-14), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(524), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(616), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(627) , VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(1628) ou substituições conservativas dos mesmos.
[0050] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método para tratar hipertensão compreendendo administrar a um sujeito necessitando o mesmo uma composição incluindo uma
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14/39 quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) tendo como uma sequência núcleo os resíduos de aminoácidos 6-10 ou 16-25 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos. [0051] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método para tratar hipertensão compreendendo administrar a um sujeito necessitando o mesmo uma composição incluindo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) tendo como uma sequência núcleo os resíduos de aminoácidos 6-10 ou 16-25 de VIP nativo, ou substituições conservativas dos mesmos. [0052] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método de tratamento terapêutico ou profilático de hipertensão, o método incluindo administrar a um sujeito uma composição incluindo um ou mais fragmentos de VIP selecionados do grupo consistindo de VIP(4-10), VIP(4-11),
VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(417), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22),
VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(428),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14),
VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(520), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(612), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(623), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28),
VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) ou substituições conservativas dos mesmos.
[0053] Preferivelmente, o sujeito tem fibrose miocardial ou uma condição associada.
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15/39 [0054] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método para reduzir os níveis, inibir ou reduzir a produção de mediadores pró-fibróticos em um sujeito, o método incluindo administrar ao sujeito uma composição de acordo com a presente invenção.
[0055] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com um método para reduzir a formação de colágeno ou intensificar a degradação de colágeno no músculo cardíaco de um sujeito, o método incluindo administrar ao sujeito uma composição de acordo com a invenção.
[0056] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com o uso de uma composição de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de fibrose miocardial ou uma condição associada.
[0057] Preferivelmente, o uso é para prevenir ou reduzir a velocidade de progressão de fibrose miocardial estabelecida. Alternativamente, o uso é para prevenir ou reduzir a velocidade de desenvolvimento de fibrose em um grupo de risco. Também preferivelmente, o uso é para reduzir o grau de fibrose estabelecida.
[0058] Preferivelmente, a condição associada é hipertensão, diabetes, miocardite, doença cardíaca isquêmica, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção diastólica, miocardite, cardiomiopatia, disfunção ventricular esquerda, falha cardíaca congestiva (para a qual fibrose miocardial pode ser uma patologia subjacente), tratamento com fármacos tais como daunorubicina e outros que são usados em quimioterapia de câncer, predisposição genética, outras condições tais como Síndrome de Conn e Feocromocitoma, dieta com alto teor de sal e similares.
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16/39 [0059] Preferivelmente, a condição associada inclui condições que dão surgimento à geração de mediadores prófibróticos ou condições que predispõem um sujeito à fibrose miocardial. Preferivelmente, a condição é hipertensão e/ou ingestão de alto teor de sal, doenças tais com diabetes e similares.
[0060] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com o uso de uma composição incluindo um ou mais fragmentos de VIP selecionados do grupo consistindo de VIP(4-10), VIP(4-11),
VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(417), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22),
VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(428),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14),
VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(520), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(612), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(623), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28),
VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) ou substituições conservativas dos mesmos na fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico ou profilático de fibrose miocardial ou uma condição associada.
[0061] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com o uso de uma composição incluindo um ou mais fragmentos de VIP selecionados do grupo consistindo de VIP(4-10), VIP(4-11),
VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16), VIP(417), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(4-22),
VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(428),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(5-14),
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VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(520), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(5-25), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(612), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(6-17), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(623), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27), VIP(10-28),
VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28) ou substituições conservativas dos mesmos na fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico ou profilático de fibrose miocardial reduzindo hipertensão.
[0062] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com o uso de VIP ou um fragmento do mesmo na fabricação de um medicamento para abaixar a pressão sanguínea em um sujeito. Preferivelmente, o fragmento de VIP é um ou mais fragmentos de VIP selecionados do grupo consistindo de VIP(4-10), VIP(411), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16),
VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(422), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(514), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(525), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(617), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27),
VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28). [0063] Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se com o uso de um VIP na fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico ou profilático de hipertensão. Preferivelmente o fragmento de VIP é um ou mais fragmentos de
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VIP selecionados do grupo consistindo de VIP(4-10), VIP(411), VIP(4-12), VIP(4-13), VIP(4-14), VIP(4-15), VIP(4-16),
VIP(4-17), VIP(4-18), VIP(4-19), VIP(4-20), VIP(4-21), VIP(422), VIP(4-23), VIP(4-24), VIP(4-25), VIP(4-26), VIP(4-27), VIP(4-28),VIP(5-10), VIP(5-11), VIP(5-12), VIP(5-13), VIP(514), VIP(5-15), VIP(5-16), VIP(5-17), VIP(5-18), VIP(5-19), VIP(5-20), VIP(5-21), VIP(5-22), VIP(5-23), VIP(5-24), VIP(525), VIP(5-26), VIP(5-27), VIP(5-28),VIP(6-10), VIP(6-11), VIP(6-12), VIP(6-13), VIP(6-14), VIP(6-15), VIP(6-16), VIP(617), VIP(6-18), VIP(6-19), VIP(6-20), VIP(6-21), VIP(6-22), VIP(6-23), VIP(6-24), VIP(6-25), VIP(6-26), VIP(6-27),
VIP(10-28), VIP(16-25), VIP(16-26), VIP(16-27), VIP(16-28). Descrição resumida das figuras [0064] Figura 1: Comparação do grau de fibrose miocardial em ratos WKY em uma dieta com alto teor de sal após 4 semanas de infusão de veículo, VIP(6-16) ou VIP(4-16).
[0065] Figura 2: Comparação de fibrose miocardial em ratos com 14 semanas de idade (instante zero) então em uma dieta com alto teor de sal por 4 semanas e recebendo ou infusão de veículo ou infusão de VIP(6-16) (5 pmol/kg/min por 4 semanas).
[0066] Figura 3: Fibrose miocardial em ratos WKY de 18 semanas de idade após 4 semanas em uma dieta com alto teor de sal e tratados com VIP(6-16), VIP(10-28), VIP(16-28), VIP(416) e VIP(1-12) ou veículo Controle. Todos os peptídeos foram infundidos em uma dose de 5 pmol/kg/min por 4 semanas.
[0067] Figura 4: Fibrose miocardial em ratos WKY de 18 semanas de idade após 4 semanas em uma dieta com alto teor de sal e tratados com VIP nativo, VIP(6-28), VIP(6-16), ou veículo Controle. Todos os peptídeos foram infundidos em uma
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19/39 dose de 5 pmol/kg/min por 4 semanas.
[0068] Figura 5: Fibrose miocardial em ratos WKY de 18 semanas de idade após 4 semanas em uma dieta com alto teor de sal e tratados com VIP nativo, VIP(6-28), VIP(10-28), VIP(1628), VIP(4-16) e VIP(1-12) ou veículo Controle. Todos os peptídeos foram infundidos em uma dose de 5 pmol/kg/min por 4 semanas.
[0069] Figura 6: Pressão sanguínea sistólica (PSS) em SHR após 4 semanas em uma dieta com alto teor de sal e tratados com VIP(1-28), VIP(4-10), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24) e VIP(4-28) ou controle. Todos os peptídeos foram infundidos em uma dose de 5 pmol/kg/min por 4 semanas.
[0070] Figura 7: Pressão sanguínea sistólica (PSS) em SHR após 4 semanas em uma dieta com alto teor de sal e tratados com VIP(1-28), VIP(5-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) e VIP(6-28) ou controle. Todos os peptídeos foram infundidos em uma dose de 5 pmol/kg/min por 4 semanas.
[0071] Figura 8: Pressão sanguínea sistólica (PSS) em SHR após 4 semanas em uma dieta com alto teor de sal e tratados com VIP(1-28), VIP(16-20), VIP(16-28) ou controle. Todos os peptídeos foram infundidos em uma dose de 5 pmol/kg/min por 4 semanas.
[0072] Figura 9: Pressão sanguínea sistólica (PSS) em SHR após 4 semanas em uma dieta com alto teor de sal e tratados com VIP(1-28), VIP(1-12), e VIP(10-28) ou controle. Todos os peptídeos foram infundidos em uma dose de 5 pmol/kg/min por 4 semanas.
Descrição da configuração preferida [0073] Foi agora descoberto, bem surpreendentemente em vista das visões bem aceitas mantidas neste campo, que
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20/39 aminoácidos carentes de fragmentos de VIP e motivos imaginados a serem importantes para sua função são contudo agentes terapêuticos úteis para reverter ou retardar o início de fibrose miocardial, ou prevenir o início de fibrose em sujeitos em risco de desenvolver fibrose miocardial. Assim, fragmentos de VIP também são úteis no tratamento de falha cardíaca congestiva.
[0074] O uso das composições farmacêuticas da invenção no tratamento de fibrose miocardial ou condições associadas representa uma nova classe de agentes terapêuticos para estas condições. Os tratamentos existentes para fibrose miocardial ou condições associadas usualmente alvejam um, ou no máximo dois, dos mecanismos causativos conhecidos em fibrose miocardial. Sem desejar ser garantido por qualquer particular mecanismo de ação, é acreditado que as preparações farmacêuticas da invenção podem alvejar virtualmente todos os promotores correntemente conhecidos de fibrose miocardial. [0075] Com base nos presentes estudos, e não desejando ser garantido por teoria, é postulado que fragmentos de VIP atuam como um maior regulador para impedir o desenvolvimento de fibrose e que o esvaziamento de VIP pode liberar a síntese de um número de mediadores pró-fibróticos, provocando dessa forma ferimento miocárdico. Os fragmentos de VIP da presente invenção parecem ser capazes de atuar em grande parte do mesmo modo que VIP nativo, mas são mais adequados para aplicações terapêuticas devido a tamanho menor e, portanto, estabilidade aumentada e facilidade de produção.
[0076] Adicionalmente, e inesperadamente, um número de fragmentos carentes de certos resíduos e domínios de aminoácidos comumente imaginados a serem importantes para sua
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21/39 função foram mostrados a estarem ativos nos presentes estudos. Fragmentos particularmente úteis são VIP(6-16), VIP(16-28), VIP(10-28), VIP(6-12), VIP(6-10), VIP(6-24) e VIP(4-16). Adicionalmente, os fragmentos listados na Tabela 1 também são esperados a serem úteis nos métodos da presente invenção. Os fragmentos VIP(1-12) e VIP(6-28) foram descritos anteriormente e não estão incluídos na presente invenção. Será entendido que a presente invenção também abrange dentro de seu escopo certos análogos dos fragmentos de VIP que são baseados em substituição conservativa de um ou mais aminoácidos dos fragmentos de VIP com aminoácidos que não alteram as atividades biológicas dos fragmentos de VIP. Tais substituições são bem conhecidas por aqueles experientes na técnica e não requerem mais do que a simples tentativa e erro usando técnicas bem estabelecidas. Logo, o termo “fragmento de VIP como usado no contexto da presente invenção é intencionado a abranger tais análogos.
[0077] Outros fragmentos de VIP úteis estão listados na Tabela 1. Todas as sequências se relacionam com VIP e fragmentos de origem humana, mas devido ao alto nivel de conservação de aminoácido, o VIP e fragmentos do mesmo derivados de outras espécies mamiferas também são contemplados e abrangidos pela presente invenção.
[0078] A presente invenção também contempla composições farmacêuticas que incluem fragmentos de VIP ativos. Tais composições podem incluir qualquer tipo de forma de dosagem tais como comprimidos, cápsulas, pós, formulações liquidas, liberação retardada ou sustentada, emplastros, pitadas, sprays nasais e similares. As formulações podem adicionalmente incluir outros ingredientes tais como
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22/39 tinturas, preservativos, tamponadores e antioxidantes, por exemplo. A forma física e conteúdo das formulações farmacêuticas contempladas são preparações convencionais que podem ser formuladas por aqueles experientes no campo de formulação farmacêutica e são baseadas em princípios e composições bem estabelecidos descritos em, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy [A ciência e prática de farmácia], 19a Edição, 1995; British Pharmacopoeia 2000 [Farmacopéia inglesa 2000] e textos e manuais de formulação similares. As composições da presente invenção também podem incluir outros agentes ativos úteis no tratamento de condições cardiovasculares.
[0079] A rota e freqüência de administração das composições da presente invenção dependerão dos requisitos do tratamento e da natureza da molécula a ser administrada. Assim as formulações podem ser adequadamente preparadas para administração por injeção intravenosa, intramuscular ou subcuticular. Os fragmentos de VIP também podem ser adequados para administração mucosal tal como oral, sublingual, nasal e similares. Estes parâmetros são facilmente estabelecidos por aqueles experientes na técnica.
[0080] As composições farmacêuticas da invenção se mostraram a ser efetivas na prevenção ou retardamento da progressão de fibrose miocardial estabelecida, bem como na redução do grau (reversão) de fibrose estabelecida e portanto importante em aplicações terapêuticas. As composições da presente invenção também são úteis para tratamento profilático ou terapêutico de falha cardíaca congestiva. Estas são descobertas importantes com relação à faixa e gravidade de condições que podem ser tratadas com as
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23/39 composições da presente invenção.
[0081] Adicionalmente, as composições da presente invenção podem ser usadas profilaticamente em sujeitos em risco de desenvolver fibrose miocardial ou uma condição associada. Como um exemplo de sujeitos na categoria de risco estão aqueles tendo hipertensão, diabetes, miocardite, doença cardíaca isquêmica, fármacos tais como daunorubicina e outros que são usados em quimioterapia de câncer, predisposição genética, outras condições tais como Síndrome de Conn e Feocromocitoma, dieta com alto teor de sal e similares. O termo profilático como usado no contexto da presente invenção é intencionado inter alia a abranger tratamentos usados para prevenir ou retardar o desenvolvimento de fibrose no grupo de risco. Alta proporção de sujeitos aos quais pode ser dado tratamento profilático já pode ter sinais de falha cardíaca prematura em ecocardiografia.
[0082] O termo condição associada como usado no contexto da presente invenção e em referência a fibrose miocardial é intencionado a abranger, sem limitações, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção diastólica, miocardite, cardiomiopatia, disfunção ventricular esquerda e falha cardíaca congestiva (para a qual fibrose miocardial pode ser uma patologia subjacente). A condição associada também pode incluir condições que dão surgimento à geração de mediadores pró-fibróticos ou condições que predispõem um sujeito a fibrose miocardial, tal como, por exemplo, hipertensão e/ou ingestão de alto teor de sal, doenças tais como diabetes e similares.
[0083] Conservando o teor de VIP do músculo cardíaco em um sujeito com, ou em risco de desenvolver fibrose miocardial ou
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24/39 condição associada, através do uso das composições da presente invenção benefícios terapêuticos significativos podem ser conseguidos incluindo a redução de fibrose, redução no nível, produção ou atividade de mediadores pró-fibróticos, redução na progressão de fibrose, redução na formação de colágeno ou intensificação de degradação de colágeno no músculo cardíaco.
[0084] A invenção será agora descrita mais particularmente com referência a exemplos não limitantes.
EXPERIMENTOS [0085] Toda a metodologia e técnicas gerais foram descritas em detalhes no PCT/AU2005/000835, incorporado aqui em sua totalidade por referência.
Exemplo 1. - Efeito de infusão de fragmento de VIP em fibrose em modelos animais de fibrose [0086] Quatro modelos animais de fibrose miocardial foram usados (animais obtidos de Australian Animal Resources, Perth, Western Austrália, Austrália)
i) rato WKY alimentado com uma dieta com alto teor de sal ii) rato WKY alimentado com uma dieta com alto teor de sal e dado L-NAME (ω-monometil-nitro-L-arginina, Sigma Chemical Co.) 10 mg/kg/dia na água de beber iii) ratos WKY com diabetes induzida por injeção de estreptozotocina 60 mg/kg iv) rato SHR alimentado com uma dieta de sal a 2,2% por 4 semanas [0087] Em cada modelo os ratos foram randomizados para
VIP (4-16) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-LysGln), VIP(6-16) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-LysGln), VIP(4-20) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-ArgPetição 870170094866, de 06/12/2017, pág. 35/60
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Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys), ou VIP(4-24) (Ala-Val-Phe-Thr-AspAsn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-LeuAsn), VIP(16-28) (Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-SerIle-Leu-Asn), VIP(10-28) (Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-MetAla-Val-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(6-12) (Phe-ThrAsp-Asn-Tyr-Thr-Arg), VIP(6-10) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr), VIP(62 0) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-ValLys), ou VIP(6-24) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-LysGln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn) (Todos obtidos de ou sintetizados por Auspep, Austrália) ou infusão de veículo de controle (Hartman's Solution, Baxter) por 4 semanas via minibomba Alzet (n = 6-8 para cada grupo experimental). A dose de cada peptídeo foi 5 pmol/kg/min.
[0088] Nos modelos i) e ii) ratos WKY de 14 semanas de idade foram iniciados em dieta com alto teor de sal ou dieta com alto teor de sal mais L-NAME. Eles passaram por inserção operativa de uma minibomba Alzet para infusão de VIP ou veículo. Após 4 semanas os ratos foram anestesiados e os corações colhidos. Os níveis de fibrose miocardial foram quantificados.
[0089] No modelo iii) os ratos foram injetados com estreptozotocina 60 mg/kg em 14 semanas de idade. Após 8 semanas os ratos diabéticos são randomizados para infusão de peptídeo (5 pmol/kg/min) ou nenhum tratamento. Os peptídeos são administrados como acima. Após 4 semanas adicionais os ratos são anestesiados e os corações colhidos como acima. [0090] No modelo iv) ratos SHR de 14 semanas de idade são iniciados em uma dieta com 2,2% de sal. Eles passam por inserção operativa de uma minibomba Alzet para infusão de peptídeo ou veículo. Após 4 semanas os ratos são anestesiados
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26/39 e os corações colhidos. Os níveis de fibrose miocardial são quantificados como acima.
[0091] O grau de fibrose miocardial é quantificado por dois métodos de maneira conhecida (refira-se a Ye VZC, Hodge G, Yong JLC & Duggan KA (2002) Early myocardial fibrosis is associated with depletion of vasoactive intestinal peptide in the heart Exp. Physiol [Exp. Fisiol. A fibrose miocardial prematura está associada com o esgotamento de peptídeo intestinal vasoativo no coração] 87:539-546 Ye VZC, Hodge G, Yong JLC & Duggan KA (2003) Myocardial VIP and myocardial fibrosis induced by nitric oxide synthase inhibition in the rat Acta Physiol. [Ata Fisiol. VIP miocárdico e fibrose miocardial induzida por inibição de sintase de óxido nítrico no rato], Scand. 179:353-360. Ye VZC, Hodge G, Yong JLC & Duggan KA (2004) Vasopeptidase inhibition reverses myocardial VIP depletion and decreases myocardial fibrosis in salt sensitive hypertension Europ. J. Pharmacol. [J. Farmacol. Europ. A inibição de vasopeptidase reverte o esgotamento de VIP miocárdico e diminui a fibrose miocardial em hipertensão sensível ao sal] 485:235-242).
[0092] Uma melhoria significativa foi encontrada nos corações dos ratos tratados nos quais o índice de fibrose miocardial era significativamente mais baixo nos ratos tratados comparado com os grupos de controle (figura 1). Exemplo 2 - Efeito de tratamento com fragmento de VIP na regressão de fibrose em modelos animais de fibrose [0093] Para determinar se infusão de VIP(6-16), VIP(6-20) e VIP(6-24) provocou a regressão de fibrose existente bem como impediu a progressão de fibrose dois grupos de estudos foram executados. O grau de fibrose miocardial em ratos WKY
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27/39 de 14 semanas de idade não tratados foi comparado com o grau de fibrose em ratos WKY de 18 semanas de idade após tratamento de 4 semanas com uma dieta com alto teor de sal ou uma dieta com alto teor de sal mais L-NAME (10 mg/kg/dia) e ou VIP(6-16), VIP(6-20) e VIP(6-24) (5 pmol/kg/min) ou infusão de veículo de controle (veja a figura 2).
[0094] Os resultados preliminares são mostrados na figura 2. Os dados mostram claramente a redução de fibrose miocardial seguindo a infusão de VIP(6-16). A regressão de fibrose pode ser devida ou à redução de formação de colágeno ou intensificação de sua degradação. Embora não desejando ser garantido por qualquer mecanismo particular de ação, a regressão de fibrose miocardial é provavelmente devida à ação de colagenases, que desempenham uma parte na reabsorção de colágeno.
[0095] A importância da presente invenção para cuidados com a saúde será imediatamente aparente a alguém experiente na técnica mediante a leitura desta divulgação. Embora a capacidade para tratar falha cardíaca tenha melhorado significativamente com o advento de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e bloqueadores de receptor da angiotensina, bem como a realização que antagonistas de aldosterona e beta-bloqueadores melhoram o resultado em doença no estágio adiantado, a adição das preparações farmacêuticas da invenção, que atuam para impedir a progressão da lesão subjacente (fibrose), ou até mesmo reverter a fibrose, tem a capacidade de impedir a escalada da doença de suave para grave e portanto para reduzir substancialmente o fardo de cuidados com a saúde. O tamanho global de certos fragmentos de VIP e suas atividades os
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28/39 tornam idealmente adequados para desenvolvimento de fármacos. Exemplo 3 - Efeito de tratamento com fragmento de VIP na pressão sanguínea de modelos animais de hipertensão [0096] Para determinar se VIP e fragmentos foram efetivos no controle da pressão sanguínea, Spontaneous Hypertensive Rats (SHR) [ratos hipertensos espontâneos] foram aclimatados à medição de pressão sanguínea por pletismografia de cauda e então eles foram colocados em uma dieta com 2,2% de sal por 4 semanas.
[0097] Os ratos foram randomizados para infusão de veículo de Controle (Solução de Hartman), VIP(1-28) (His-Ser-Asp-ValPhe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-LysLys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(4-10) (Ala-Val-Phe-ThrAsp-Asn-Tyr), VIP(4-12) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-ThrArg), VIP(4-16) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-ArgLys-Gln), VIP(4-20) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-LeuArg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys), VIP(4-24) (Ala-Val-Phe-Thr-AspAsn-Tyr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(4-28) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-LysGln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(610) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr), VIP(6-12) (Phe-Thr-Asp-Asn-TyrThr-Arg), VIP(6-16) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-LysGln), VIP(6-20) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GlnMet-Ala-Val-Lys), VIP(6-24) (Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-LeuArg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(6-28) (PheThr-Asp-Asn-Tyr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-TyrLeu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(16-20) (Gln-Met-Ala-Val-Lys), VIP(16-24) (Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn), VIP(16-28 (Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(112) (His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg) e
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VIP (10-28) (Tyr-Thr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-LeuAsn-Ser-Ile-Leu-Asn), VIP(4-10) (Ala-Val-Phe-Thr-Asp-AsnTyr).
[0098] Cada peptídeo foi infundido a 5 pmol/kg/min.
[0099] A pressão sanguínea foi medida por pletismografia de cauda duas vezes por semana por 4 semanas.
[0100] As medições de pressão sanguínea sistólica (PSS) resultante são mostradas nas figuras 6-9. Vários dos fragmentos mostraram uma redução na PSS em relação à solução de controle. O próprio VIP não foi visto a ter qualquer efeito significativo na redução de PSS, mas um número de fragmentos, notavelmente VIP(6-28), VIP(4-24), VIP(4-28), e mais particularmente VIP(4-16), VIP(4-12), VIP(4-20), VIP(620) e VIP(6-24) conseguiram reduções significativas em PSS. A figura 6 ilustra em alguma extensão a dificuldade para prever a atividade de fragmento de VIP a partir da estrutura. O VIP(4-16) é menos eficaz do que ou VIP(4-12), o qual tem 4AA menos, ou VIP(4-20), o qual é 4AA mais longo.
[0101] O VIP(6-28) foi divulgado no PCT/AU2005/000835 como sendo efetivo para prevenir fibrose miocardial.
[0102] Deve ser apreciado que outras configurações e variantes das composições, métodos e usos da invenção, mantendo-se com os ensinamentos e espírito da invenção descrita, são contemplados e que estes estão dentro do escopo da invenção.
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Tabela 1: Fragmentos de VIP e sequências de aminoácidos (VIP nativo incluído para referência)
Posição do aminoácido n2 l 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3 1 3 2
VIP y H S A A V P T A A T T A L A L G M A V L L T L A S 1 L A
i e s l a h h s s y h r e r y I e l a y y y e s e 1 e s
s r P a l i r P n r r § u g s n t a l s s r u n r e u n
VIP 11-17 T A L A L G M
h r e r y l e
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VIP 13-20 L A L G M A V L
e r y l e l a y
u g s n t a 1 s
VIP 7-27 T A A T T A L A L G M A V L L T L A S 1 L A
h s s y h r e r y l e l a y y y e s e l e s
r P n r r g u g s n t a l s s r u n r e u n
VIP 1-27 H S A A V P T A A T T A L A L G M A V L L T L A S 1 L
i e s l a h h s s y h r e r y l e l a y y y e s e ( e
s r P a l e r P n r r g u g s n t a l s s r u n r e u
VIP1-26 H S A A V P T A A T T A L A L G M A V L L T L A S 1
i e s l a h h s s y h r e r y l e l a y y y e s e l
s r P a l e r P n r r g u g s n t a l s s r u n r e
VIP1-23 H S A A V P T A A T T A L A L G M A V L L T L
i e s ( a h h s s y h r e r y l e l a y y y e
s r P a l e r P n r r g u g s n t a l s s r u
VIP 1-22 H S A A V P T A A T T A L A L G M A V L L T
i e s l a h h s s y h r e r y l e l a y y y
s r P a l e r P n Γ r g u g s n t a l s s r
VIP 1-21 H S A A V P T A A T T A L A L G M A V L L
i e s l a h h s s y h r e r y l e l a y y
s r P a l e r P n r r g u g s n t a l s s
VIP 1-18 H S A A V P T A A T T A L A L G M A
i e s ( a h h s s y h r e r y l e l
s r P a l e r P n r r g u g s n t a
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VIP 1-14 H i s S e r A s P A l a V a l P h e T h r A s P A s n T y r T h r A r § L e u A r g
VIP 1-11 H S A A V P T A A T T
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s r P a l e r P n r r
VIP 1-10 H S A A V P T A A T
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VIP 1-6 H S A A V P
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VIP 9-18 A T T A L A L G M A
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VIP 15-28 L G M A V L L T L A S 1 L A
y l e l a y y y e s e l e s
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VIP 11-28 T A L A L G M A V L L T L A S 1 L A
h r e r y l e l a y y y e s e l e s
r g u g s n t a l s s r u n r e u n
VIP 4-28 A V P T A A T T A L A L G M A V L L T L A S 1 L A
l a h h s s y h r e r y l e l a y y y e s e l e s
a l e r P n r r g u g s n t a l s s r u n r e u n
VIP2-28 S A A V P T A A T T A L A L G M A V L L T L A S 1 L A
e s l a h h s s y h r e r y l e l a y y y e s e [ e s
r P a l e r P n r r g u g s n t a l s s r u π r e u π
VIP 16-20 G M A V L
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VIP 16-19 G M A V
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VIP17-25 M A V L L T L A S
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VIP 6-20 P h e T h r A s P A s n T y r T h r A r § L e u A r g L y s G l n M e t A l a V a l L y s
VIP 6-21 P T A A T T A L A L G M A V L L
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VIP 6-22 P T A A T T A L A L G M A V L L I
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VIP 6-23 P T A A T T A L A L G M A V L L I L
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VIP 6-24 P T A A T T A L A L G M A V L L I L A
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VIP 6-25 P T A A T T A L A L G M A V L L I L A S
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VIP 6-26 P T A A T T A L A L G M A V L L I L A S I
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VIP 6-27 P T A A T T A L A L G M A V L L I L A S I L
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VIP 6-28 P T A A T T A L A L G M A V L L T L A S I L A
h h s s y h r e r y l e l a y y y e s e l e s
I e r P n r r g u g s n t a l s s r u n r e u n
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Posição do aminoácido n2 l 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3 1 3 2
VIP 16-25 G M A V L L T L A S
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VIP 16-26 G M A V L L T L A S I
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VIP1 6-27 G M A V L L T L A S I L
l n e t l a a l y s y s y r e u s n e r l e e u
VIP 16-28 G M A V L L T L A S I L A
l n e t l a a l y s y s y r e u s n e r l e e u s n
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Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais fragmentos funcionais de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) selecionados do grupo consistindo de: VIP(4-12) (SEQ ID NO:31); VIP(4-16) (SEQ ID NO:35); VIP(4-20) SEQ ID NO:39); VIP(4-24) (SEQ ID NO:43); VIP(6-10) (SEQ ID NO:66), VIP(6-12) (SEQ ID NO:68); VIP(6-16) (SEQ ID NO:72), VIP(6-20) (SEQ ID
    NO:76); VIP(6-24) (SEQ ID NO:80); e VIP(10-28) SEQ ID NO:92, e compreender ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração por rota oral, intravenosa, intramuscular ou subcuticular.
  3. 3. Uso de um ou mais fragmentos de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) funcional, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo de VIP(4-12) (SEQ ID NO:31); VIP(4-16) (SEQ ID NO:35); VIP(4-20) SEQ ID NO:39); VIP(4-24) (SEQ ID NO:43); VIP(6-10) (SEQ ID NO:66), VIP(6-12) (SEQ ID NO:68); VIP(6-16) (SEQ ID NO:72), VIP(6-20) (SEQ ID
    NO:76); VIP(6-24) (SEQ ID NO:80); VIP(10-28) SEQ ID NO:92 e VIP (16-28) (SEQ ID NO:88), para a produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de fibrose miocardial ou uma condição associada.
  4. 4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser para impedir ou retardar a progressão de fibrose miocardial estabelecida.
  5. 5. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser para prevenir ou retardar o desenvolvimento de fibrose em um grupo de risco.
  6. 6. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo
    Petição 870180032195, de 20/04/2018, pág. 6/9
    2/3 miocardite, ventricular fato de ser para reduzir o grau de fibrose estabelecida.
  7. 7. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de a condição associada ser hipertensão, diabetes, doença cardíaca isquêmica, hipertrofia esquerda, disfunção diastólica, miocardite, cardiomiopatia, disfunção ventricular esquerda, falha cardíaca congestiva, predisposição genética, Síndrome de Conn e Feocromocitoma, ou dieta com alto teor de sal.
  8. 8. Uso de um ou mais fragmentos de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) funcional, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo de VIP(4-12) (SEQ ID NO:31); VIP(4-16) (SEQ ID NO:35); VIP(4-20) SEQ ID NO:39); VIP(4-24) (SEQ ID NO:43); VIP(6-10) (SEQ ID NO:66), VIP(6-12) (SEQ ID NO:68); VIP(6-16) (SEQ ID NO:72), VIP(6-20) (SEQ ID NO:76); VIP(6-24) (SEQ ID NO:80); VIP(10-28) SEQ ID NO:92 e VIP (16-28) (SEQ ID NO:88), para a produção de um medicamento para o tratamento terapêutico ou profilático de fibrose miocardial reduzindo hipertensão.
  9. 9. Uso de um ou mais fragmentos de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) funcional, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo de VIP(4-12) (SEQ ID NO:31); VIP(4-16) (SEQ ID NO:35); VIP(4-20) SEQ ID NO:39); VIP(4-24) (SEQ ID NO:43); VIP(6-10) (SEQ ID NO:66), VIP(6-12) (SEQ ID NO:68); VIP(6-16) (SEQ ID NO:72), VIP(6-20) (SEQ ID
    NO:76); VIP(6-24) (SEQ ID NO:80); VIP(10-28) SEQ ID NO:92 e
    VIP (16-28) (SEQ ID NO:88), para a fabricação de um medicamento para abaixar a pressão sanguínea em um sujeito.
  10. 10. Uso de um ou mais fragmentos de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) funcional, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo de VIP(4-12) (SEQ
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    3/3
    ID NO:31); VIP(4-16) (SEQ ID NO:35); VIP(4-20) SEQ ID NO:39); VIP(4-24) (SEQ ID NO:43); VIP(6-10) (SEQ ID NO:66), VIP(6-12) (SEQ ID NO:68); VIP(6-16) (SEQ ID NO:72), VIP(6-20) (SEQ ID NO:76); VIP(6-24) (SEQ ID NO:80); VIP(10-28) SEQ ID NO:92 e VIP (16-28) (SEQ ID NO:88), para fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico ou profilático de hipertensão.
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    1/5
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