BRPI0620715A2

BRPI0620715A2 - composto da benzoazepina solúvel em água e a sua composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0620715A2
Application number: BRPI0620715-4A
Authority: BR
Inventors: Makoto Komatsu; Fumitaka Goto; Yasuhiro Menjo; Keigo Yamada; Takakuni Matsuda; Yusuke Kato
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-12-27
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2011-11-22
Also published as: JP2011046731A; TWI323257B; IL191935A0; IL191935A; US9303052B2; US20110082110A1; US9809609B2; CN101346390B; HK1121461A1; RU2418804C2; US20100004206A1; KR101008931B1; ZA200805011B; CY1116208T1; CA2633929A1; NO342436B1; US20120277188A1; AR058737A1; PL1968990T3; WO2007074915A8

Abstract

COMPOSTO DA BENZOAZEPINA SOLúVEL EM áGUA E A SUA COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a um composto da benzoazepina representado pela seguinte Fórmula geral (I): ou um sal do mesmo, em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcionalmente protegido por um grupo de proteção, etc., R^1^ representa um átomo de hidrogênio ou o grupo de proteção hidroxíla e X representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. O composto da benzoazepina de acordo com a presente invenção e os sais do mesmo possuem alta solubilidade em água e podem ser adequadamente usados para injeções.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DA BENZOAZEPINA SOLÚVEL EM ÁGUA E A SUA COMPOSIÇÃO FAR- MACÊUTICA".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um novo composto da benzoa- zepina e a sua composição farmacêutica.

ANTECEDENTE DA TÉCNICA

O tolvaptan representado pela seguinte fórmula (2) é um com- posto conhecido e foi descrito, por exemplo, na realtório descritivo da Paten- te US N° 5.258.510 (Exemplo 1199).

<formula>formula see original document page 2</formula>

E conhecido que o tolvaptan é útila como um antagonista da va- sopressina que tem atividade aquarética (Circulation, 107, pp. 2690-2696 (2003)). Contudo, por causa da sua baixa solubilidade em água, o tolvaptan traz problemas pois pelo fato de ser pobremente absorvido pelo trato intesti- nal a sua forma de dosagem e a sua via de administração são limitadas, etc. Embora se tenham feito tentativas para se resolverem estes problemas de modo que, por exemplo, o tolvaptan pudesse ser administrado na forma de uma preparação de composição sólida amorfa (Publicação de Patente Japo- nesa não examinada N0 1999-21241,), na aplicação do tolvaptan, a sua for- ma de dosagem e a sua via de administração ainda permanecem limitadas.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção se destina a fornecer um novo composto da benzoazepina para melhorar a solubilidade do tolvaptan em água.

Os presentes inventores conduziram a extensa pesquisa para resolver o problema acima mencionado e como isso encontraram que quan- do tolvaptan está na forma de um composto fosfato de éster, a solubilidade de água do mesmo pode ser notavelmente melhorada.

A presente invenção foi realizada com base neste achado. Especificamente, a presente invenção fornecè os seguintes compostos da benzoazepina e composições compreendendo os mesmos, tal como descrito nos Itens de 1 a 13, abaixo.

Item 1

Um composto da benzoazepina representado pela Fórmula geral (1)

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um sal do mesmo; em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcional- mente protegido por um grupo de proteção, um grupo mercapto opcional- mente protegido por um grupo de proteção, ou um grupo amino opcional- mente protegido por um ou dois grupos de proteção; R1 representeyjm áto- mo de hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila; e X representa um á- tomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Item 2

Um composto da benzoazepina de acordo com o item 1, ou um sal do mesmo, em que X é um átomo de oxigênio.

Item 3

Um composto da benzoazepina de acordo com o item 1 ou 2, ou um sal do mesmo, em que R é um grupo hidroxila opcionalmente protegido por um grupo de proteção.

Item 4

Um composto da benzoazepina de acordo com o item 1 ou 2, ou um sal do mesmo, em que R é um átomo de hidrogênio, um grupo mercapto opcionalmente protegido por um grupo de proteção, ou um grupo amino op- cionalmente protegido por um ou dois grupos de proteção.

Item 5

Um composto da benzoazepina de acordo com quaisquer dos itens 1, 2, 3 e 4, ou um sal do mesmo, em que R1 é um grupo de proteção hidroxila.

Item 6

Um composto da benzoazepina de acordo com quaisquer dos itens 1, 2, 3 e 4, ou um sal do mesmo, em que R1 é um átomo de hidrogênio.

Item 7

Um composto da benzoazepina de acordo com o item 1, ou um sal do mesmo, em que X é um átomo de enxofre.

Item 8

Um composto da benzoazepina de acordo com o item 1, ou um sal do mesmo, em que X é um átomo de oxigênio, o R é um grupo hidroxila e R1 é um átomo de hidrogênio.

Item 9

Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da benzoazepina de acordo com o item 1, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, em conjunto com um diluente e/ou veículo farmaceuticamen- te aceitável.

Item 10

Uma composição farmacêutica de acordo com o item 9, para uso como um vasodilatador, um hipotensor, um agente aquarético, na PKD (do- ença policística dos rins), ou como inibidor de agregação plaquetária.

Item 11

Uma composição de solução aquosa compreendendo um com- posto da benzoazepina de acordo com o item 1, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.

Item 12

Uma composição de solução aquosa de acordo com o item 11, compreendendo um composto da benzoazepina de acordo com o item 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunto com um tam- pão, um agente de isotonização e um solvente para injeção e que está na forma de uma injeção.

Item 13

Uma composição de solução aquosa de acordo com o item 12, também compreendendo um composto para ajuste do pH.

O termo "Inferior" tal como aqui utilizado, indica um composto de C1 a C6 a menos que de outro modo seja observado.

Os exemplos grupos de proteção para um "grupo hidroxila op- cionalmente protegido por um grupo de proteção", "grupo mercapto opcio- nalmente protegido por um grupo de proteção" e "grupo de proteção hidroxi- la" incluem grupos alquila inferior, grupos fenila alquila inferior, os grupos ciano alquila inferior e grupos alquilóxi inferior carbonila alquila inferior.

Os exemplos grupos de proteção para um "grupo amino opcio- nalmente protegido por um ou dois grupos de proteção" incluem grupos al- quila inferior opcionalmente carregando grupos hidroxila.

Os exemplos de grupos alquila inferior e de grupos alquila inferi- or nos grupos fenila alquila inferior, de grupos ciano alquila inferior, de gru- pos alquilóxi inferior carbonila alquila inferior e de grupos alquila inferior op- cionalmente carregando grupos hidroxila incluem os grupos alquila(Ci-C6) de cadeia reta ou ramificada, poFexèmplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n- hexila, isoexila, 3-metilpentila e similares.

Grupos fenila alquila inferior preferidos são, por exemplo, benzi- la, fenetila, 3-fenilpropila, tritila, etc.

Grupos fenila alquila inferior preferidos são grupos alquila(CrC6) de cadeia reta ou ramificada substituídos com de um a três grupos ciano, por exemplo, cianometila, 2-cianoetila, 1, 2, ou 3-ciano-n-propila, 1, 2, ou 3- ciano-isopropila, 1, 2, 3, ou 4-ciano-n-butila, 1, 2, 3, ou 4-ciano-isobutila, 1, 2, 3, ou 4-ciano-terc-butila, 1, 2, 3, ou 4-ciano-sec-butila, 1, 2, 3, 4, ou 5-ciano- n-pentila, 1, 2, 3, 4, ou 5-ciano-isopentila, 1, 2, 3, 4, ou 5-ciano-neopentila, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6-ciano-n-hexila, 1,2,3, 4, 5, ou 6-ciano-isoexila, 1,2,3, 4, 5, ou 6-ciano-3-metilpentila e similares.

Grupos alquilóxi inferior carbonila alquila inferior são grupos al- quiloxicarbonilalquila em que a porção alquilóxi é um grupo alquilóxi(C1-C6) de cadeia reta ou ramificada e a porção alquila é um grupo alquila(C1-C6) de cadeia reta ou ramificada e são, por exemplo, metoxicarbonilmetila, etoxi- carbonilmetila, n-propoxicarbonilmetila, isopropoxicarbonilmetila, n- butoxicarbonilmetila, isobutoxicarbonilmetila, n-pentoxicarbonilmetila, n- hexiloxicarbonilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila, A- metoxicarbonilbutila, 5-metoxicarbonilpentila, 6-metoxicarbonilexila e simila- res.

Grupos alquila inferior preferíveis opcionalmente carregando grupos hidroxila são grupos alquila(C1-C6) de cadeia reta ou ramificada op- cionalmente substituídos com de um a três grupos hidroxila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isoexila, 3-metilpentila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 1, 2, ou 3-hidroxila-n-propila, 1, 2, ou 3-hidroxila-isopropila, 1, 2, 3, ou 4-hidroxila-n-butila, 1, 2, 3, ou 4-hidroxila-isobutila, 1, 2, 3, ou A- hidroxila-terc-butila, 1, 2, 3, ou 4-hidroxila-sec-butila, 1, 2, 3, 4, ou 5- hidroxila-n-pentila, 1, 2, 3, 4, ou 5-hidroxila-isopentila, 1, 2, 3, 4, ou 5- hidroxila-neopentila, 1,2,3, 4, 5, ou 6-hidroxila-n-hexila, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6- hidroxila-isííéScila, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6-hidroxila-3-metilpentila e similares.

Os grupos amino preferíveis opcionalmente substituídos com um ou dois grupos de proteção são grupos amino que opcionalmente carregam um ou dois grupos alquilaíC1-C6) de cadeia reta ou ramificada que opcional- mente carregam de um a três grupos hidroxila, por exemplo, amino, metila- mino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, n-propilamino, di-n-propilamino, isopropilamino, diisopropilamino, n-butila amino, di-n-butilamino, isobutilami- no, diisobutilamino, terc-butilamino, di-terc-butilamino, n-pentilamino, di-n- pentilamino, n-hexilamino, di-n-hexilamino, hidroximetilamino, 2- hidroxietilamino, dietilamino, di (2-hidroxietila) amino, 3-hidroxipropilamino, A- hidroxibutilamino e similares.

Entre os compostos da benzoazepina representados pela Fór- mula geral (1), acima mencionada, são preferivelmente os seguintes com- postos e os sais dos mesmos:

Quando X é um átomo de oxigênio:

(1) os compostos em que R é um grupo hidroxila e R1 é um átomo de hi- drogênio,

(2) os compostos em que R é um grupo hidroxila e R1 é um grupo de pro- teção hidroxila,

(3) os compostos em que R é um grupo mercapto e R1 é um grupo de pro- teção hidroxila e

(4) os compostos em que R e um grupo amino protegido por um ou dois grupos de proteção e R1 é um grupo de proteção hidroxila; e, Quando X é um átomo de enxofre: (1) os compostos em que R é um grupo hidroxila e R1 é um átomo de hi- drogênio ou um grupo de proteção hidroxila.

Particularmente preferível é o composto em que X é um átomo de oxigênio, R é um grupo hidroxila e R1 é um átomo de hidrogênio; ou um sal do mesmo.

Os compostos da benzoazepina representados pela Fórmula geral (1) acima mencionada podem ser produzidos por vários métodos e um exemplo dos mesmos é um método tal como o mostrado pelos seguintes esquemas de reação de 1 a 7:

Esquema de Reação 1: <formula>formula see original document page 8</formula>

No qual R3 e R4 são independentemente um grupo alquila inferi- or ou um grupo fenila opcionalmente substituído, ou R3 e R4 podem em vez disso serem ligados em conjunto por um ou mais heteroátomos adicionais para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao quaí eles estão liga- dos, um anel saturado ou insaturado de 5 a 8 membros; e R1a e R2a podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa um grupo de proteção hidroxila.

Exemplos de grupos alquila inferiores são tal como acima men- cionados, incluindo os grupos alquila(C1-C6) de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isoexila, 3-metilpentila e similares.

Os exemplos de substituintes para os grupos fenila opcional- mente substituídos incluem grupos alquila inferiores tal como acima mencio- nado; grupos alkoxi(C1-C6) de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, meto- xi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi e similares; e átomos de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo e similares.

Os exemplos preferíveis de grupos fenila opcionalmente substi- tuídos incluem fenila; 2, 3 ou 4-metilfenila; 2, 3 ou 4-clorofenila; 2, 3, ou 4- metoxifenila; etc.

Os exemplos de anéis saturados ou insaturados de 5 a 8 mem- bros formados por R3 e R4 ligados em conjunto incluem o anel de morfolina, etc.

O composto (4) pode ser produzido reagindo o composto (2) com o composto (3) em um solvente adequado na presença de um ácido.

Os exemplos de solventes incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metila, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono e similares; ésteres, por exemplo, acetato de etila e similares; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xile- no e similares; acetonitrila; etc.

Os exemplos de ácidos incluem ácidos fracos, por exemplo, 1H- tetrazol, 5-metiltetrazol, bromidrato de piridina e similares.

A quantidade de ácido é normalmente pelo menos aproximada- mente 1 mol e preferivelmente aproximadamente de 1 mol a aproximada- mente 10 moles, por mol do composto (2).

A quantidade do composto {3)~é normalmente 0,5 mol a 2 moles e preferivelmente 0,7 mol a 1,5 mol, por mol do composto (2).

A temperatura da reação varia normalmente de -20°C a 50°C, preferivelmente de 0°C a 50°C e mais de 0°C a temperatura ambiente. O tempo da reação varia normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferivel- mente de 30 minutos a 6 horas e mais preferivelmente de 1 a 3 horas.

O composto (1a) pode ser produzido reagindo composto (4) com um agente de oxidação em um solvente adequado.

Os exemplos de agente de oxidação incluem perácidos, por e- xemplo, peróxido de hidrogênio e ácido metacloroperbenzóico, ácido peracé- tico, ácido permaléico e similares.

A quantidade de agente de oxidação é normalmente pelo menos de aproximadamente 1 mol e preferivelmente de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 3 moles, por mol do composto (4).

A temperatura da reação varia normalmente de -100°C a 50°C, preferivelmente de -40°C até a temperatura ambiente e mais preferivelmente de -40°C a 0°C. O tempo da reação varia normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 6 horas e mais preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.

O composto (1b) pode ser obtido por desproteção dos grupos hidroxila protegidos do composto (1a) por métodos normais.

Quando, por exemplo, os grupos de proteção hidroxila são gru- pos alquila inferiores, a desproteção pode ser realizada sob condições nor- mais de hidrólise.

Tal hidrólise é preferivelmente realizada na presença de uma base ou de um ácido (incluindo o ácido de Lewis).

Uma ampla variedade de bases inorgânicas e orgânicas conhe- cidas pode ser usada" como tal base. As bases inorgânicas preferíveis são, por exemplo, os metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio, etc.); os me- tais alcalinos-terrosos (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.); é os seus hidró- xidos, carbonatos e bicarbonatos. As bases orgânicas preferíveis são, por exemplo, trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), pico- lina e 1,5-diazobiciclo[4,3,0]noneno-5.

Uma ampla variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos conhe- cidos pode ser usada como tal ácido. Os ácidos orgânicos preferíveis são os ácidos graxos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e similares; e os ácido trialoacéticos, por exemplo, ácido tricloracético, ácido trifluoracético, e similares. Os ácidos inorgânicos preferíveis são, por exem- plo, o cloreto de hidrogênio, ácido brmódrico, ácido sulfúrico, cloreto de hi- drogênio, bromito de hidrogênio, etc. Os exemplos de ácidos de Lewis inclu- em o complexo de éter e trifluoreto de boro, tribrometo de boro, cloreto de alumínio, cloreto férrico, etc.

Quando um ácido de Lewis ou um ácido trialoacético é usado, a hidrólise é preferivelmente realizada na presença um seqüestrante de cátion (por exemplo, anisol, fenol, etc.).

A quantidade de uma base ou de um ácido não é limitada con- tanto que essa quantidade satisfaça as exigências da hidrólise.

A temperatura da reação varia normalmente de -20°C a 100C, preferivelmente de 0°C a 50°C e mais preferivelmente de O°C até a tempera- tura ambiente. O tempo da reação varia normalmente de 5 minutos a 24 ho- ras, preferivelmente de 15 minutos a 6 horas e mais preferivelmente de 15 minutos a 3 horas.

Quando, por exemplo, os grupos de proteção hidroxila são gru- pos fenila alquila inferiores, a desproteção pode ser realizada por uma redu- ção cataiítica regular.

Os catalisadores convenientes para tal redução catalítica são os catalisadores de platina (por exemplo, placa de platina, platina esponjosa, platina negra, platina coloidal, oxido de platina, fio de platina, etc.), catalisa- dores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, paládio negro, óxido de paládio; paládio carbono, sulfato de paládio/bário, carbonato de palá- dio/bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, co- balto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, etc.) e similares. Quando um catalisador de carbono de palá- dio é usado, a redução catalítica é preferivelmente realizada na presença do brometo de zinco.

A quantidade de catalisador usada para a redução catalítica não é limitada e pode ser uma quantidade normal.

A temperatura da reação varia normalmente de O°C a 100°C, preferivelmente de 0°C a 50°C e mais preferivelmente da temperatura ambi- ente a 50°C. O tempo da reação varia normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferivelmente de 5 minutos a 3 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 1 hora.

Esquema de Reação 2:

<formula>formula see original document page 12</formula>

O composto (2) é reagido com o oxicloreto de fósforo e depois hidrolisado para fornecer o composto (1b).

A quantidade de oxicloreto de fósforo é normalmente de 1 mol até um grande excesso, e preferivelmente de 1 mol a 5 moles, por mol do composto (2).

A reação acima mencionada é realizada na presença de um composto alcalino em um solvente adequado.

Os exemplos de solventes para a reação com o oxicloreto de fósforo incluem éteres, por exemplo, éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima, diglima e similares; solventes de hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metila, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracíorito de carbono e similares; ésteres, por exemplo, acetato de etila e similares; hidro- carbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e similares; acetonitrila; etc.

Os exemplos de compostos alcalinos incluem carbonatos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio e similares; hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares; hidróxido de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de cálcio e simila- res; fosfatos, por exemplo, fosfato de potássio, fosfato de sódio e similares; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, di- metilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazobiciclo [4.3.0] noneno-5 (DBN), 1,8-diazobiciclo [5.4,0] undeceno-7 (DBU), 1,4-diazobiciclo [2.2.2] octano (DABCO)1 e similares; e misturas dos mesmos.

A quantidade do composto alcalino é normalmente pelo menos aproximadamente de 3 moles e preferivelmente aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 moles, por mol do composto (2). Atemperatura da rea- ção varia normalmente de -100°C a 50°C, preferivelmente de -50°C até a temperatura ambiente e mais preferivelmente de -30°C até a temperatura ambiente. O tempo da reação varia normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 6 horas e mais preferivelmente de 1 a 3 ho- ras.

A hidrólise pode ser realizada acrescentando água à mistura re- acionai acima mencionada ou acrescentando a mistura reacional à água.

Como isto é normalmente acompanhado pela decomposição excessiva do reagente e o calor é gerado por meio da mesma, a hidrólise é preferivelmente realizada com o resfriamento. Para completar a reação, o aquecimento é preferivelmente realizado depois que a reação inicial tenha diminuído.

O tempo da reação varia normalmente de 15 minutos a 24 ho- ras, preferivelmente de 30 minutos a 6 horas e mais preferivelmente de 1 a 3 horas.

Esquema de Reação 3:

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R1 é o mesmo tal como acima mencionado.

O composto (2) é reagido com fosfito de difenila e depois reagiu com um álcool (R1OH) para fornecer o composto (1c). A quantidade de fosfito de difenila é normalmente de 1 mol até um grande excesso e preferivelmente de 1 mol a 5 moles, por mol do com- posto (2). A quantidade de álcool (R1OH) é normalmente 1 mol até um gran- de excesso e preferivelmente de 1 mol a 10 moles, por mol do composto (2).

Os exemplos de solventes incluem éteres, por exemplo, éter die- tílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima, diglima e similares; solventes de hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metila, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, tetracloreto de carbono e similares; ésteres, por exemplo, ace- tato de etila e similares; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e similares; e acetonitrila.

Os exemplos de compostos alcalinos incluem carbonatos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio e similares; hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares; hidróxido de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de cálcio e simila- res; fosfatos, por exemplo, fosfato de potássio, fosfato de sódio e similares; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, di- metilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazobicicl© [4.3.0] noneno-5 (DBN), 1,8-diazobiciclo [5.4,0] undeceno-7 (DBU), 1,4-diazobiciclo [2.2.2] octano (DABCO), e similares; e misturas dos mesmos.

A quantidade de composto alcalino é normalmente pelo menos de aproximadamente 1 mol e preferivelmente de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 moles, por mol do composto (2). Os solventes orgâni- cos também podem ser usados como solvente.

A temperatura da reação varia normalmente de -100°C a 50°C, preferivelmente de -50°C até a temperatura ambiente e mais preferivelmente de -30°C até a temperatura ambiente. O tempo da reação varia normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 6 horas e mais preferivelmente de 1 a 3 horas. Esquema de Reacao 4:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1 e o mesmo tal como acima mencionado.

A oxidação do fosfito pode ser realizada usando de aproxima- damente 1 a aproximadamente 3 equivalentes do agente oxidante ácido fos- foroso, em uma temperatura variando de aproximadamente OcC a aproxima- damente 50°C. Preferivelmente, a reação é realizada usando um excesso de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de agente oxidante ácido fosforoso de 0°C até a temperatura ambiente.

Um agente oxidante ácido fosforoso é um reagente que oxida um fosfito a um fosfato. Os exemplos do mesmo incluem o peróxido, por e- xemplo, o peróxido de hidrogênio; ácido metacloroperbenzóico e similares; iodo em água; bromo; tetróxido de nitrogênio; etc. O iodo em água é preferí- vel.

A reação acima mencionada é realizada em um solvente ade- quado.

Os exemplos de solventes incluem éteres, por exemplo, éter die- tílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima, diglima e similares; solventes de hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metila, clorofórmio, 1,2- dicloroetano e similares; ésteres, por exemplo, acetato de etila e similares; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e simila- res; acetonitrila; e piridina.

A temperatura da reação varia normalmente de -100°C a 50°C, preferivelmente de -50°C até a temperatura ambiente e mais preferivelmente de -30°C até a temperatura ambiente. O tempo de reação varia normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferivelmente de 15 minutos a 6 horas e mais preferivelmente de 15 minutos a 3 horas. Esquema de Reação 5:

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R1 é o mesmo tal como acima mencionado; e R11 e R12 podem os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior que opcionalmente carrega grupos hidroxila.

A amina (R11R12NH) e o tetracloreto de carbono são reagidos com o diéster do ácido fosforoso (1c) para produzir a fosforoamidita (1e).

O hipoclorito de sódio também pode ser usado no lugar de tetra- cloreto de carbono.

A quantidade de tetracloreto de carbono é normalmente de 1 mol até um grande excesso e preferivelmente de 1 a 5 moles, por mol do com- posto (1c). A quantidade de amina (R11R12NH) é normalmente-de 1 mol até um grande excesso e preferivelmente de 1 a 10 moles, por mol do composto (1c).

Os exemplos de solventes incluem éteres, por exemplo, éter die- tílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima, diglima e similares; solventes de hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metila, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, tetracloreto de carbono e similares; ésteres, por exemplo, ace- tato de etila e similares; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e similares; acetonitrila; etc.

Os exemplos de compostos alcalinos incluem carbonatos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio e similares; hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares; hidróxido de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de cálcio e simila- res; fosfatos, por exemplo, fosfato de potássio, fosfato de sódio e similares; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, di- metilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazobiciclo [4.3.0] noneno-5 (DBN), 1,8-diazobiciclo [5.4,0] undeceno-7 (DBU), 1,4-diazobiciclo [2.2.2] octano (DABCO), e similares; e misturas dos mesmos. A quantidade do composto alcalino é normalmente pelo menos de aproximadamente 1 mol e preferivelmente de aproximadamente 1 a aproxi- madamente 10 moles, por mol do composto (2). Os solventes orgânicos também podem ser usados como solvente.

A temperatura da reação varia normalmente de -100°C a 50°C, preferivelmente de -50°C até a temperatura ambiente e mais preferivelmente de -30°C até a temperatura ambiente. O tempo da reação varia de normal- mente 1 minuto a 24 horas, preferivelmente de 1 minuto a 6 horas e mais preferivelmente de 1 minuto a 3 horas. Esquema de Reação 6:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R1 é o mesmo tal como acima mencionado.

O diéster do ácido fosforoso (1c) é reagido com o enxofre para fornecer o diéster do ácido fosforotióico (1f).

A quantidade de enxofre é de normalmente 1 mol até um grande excesso e preferivelmente de 1 mol a 5 moles, por mol de composto (1c).

A reação acima mencionada é realizada na presença de um composto alcalino em um solvente adequado. Os exemplos de solventes incluem éteres, por exemplo, éter die- tílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima, diglima e similares; solventes de hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metila, clorofórmio, 1,2- dicloroetano e similares; ésteres, por exemplo, acetato de etila e similares; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e simila- res; acetonitrila; e piridina.

Os exemplos de compostos alcalinos incluem carbonatos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio e similares; hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares; hidróxido de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de cálcio e simila- res; fosfatos, por exemplo, fosfato de potássio, fosfato de sódio e similares; hidretos de metal alcalino, por exemplo, hidreto do sódio, hidreto de potássio e similares; os metais alcalinos, por exemplo, potássio, sódio e similares; amida de sódio; alcoolatos metálicos, por exemplo, metilato de sódio, etilato de sódio, n-butóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de po- tássio e similares; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazol, N- etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetila- nilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazobiciclo [4.3.0] noneno-5 (DBN), 1,8- diazobiciclo [5.4,0] undeceno-7 (DBU), 1,4-diazobiciclo [2.2.2] octano (DAB- CO), e similares; e mistürãs dos mesmos. A quantidade do composto alcali- no é normalmente pelo menos de aproximadamente 1 mol e preferivelmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, por mol do composto (2). Os solventes orgânicos também podem ser usados como solvente.

A temperatura da reação varia normalmente de -100°C a 50°C, preferivelmente de -50°C até a temperatura ambiente e mais preferivelmente de -30°C até a temperatura ambiente. O tempo da reação varia de normal- mente 15 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 6 horas e mais preferivelmente 1 hora a 3 horas.

Esquema de Reação 7: <formula>formula see original document page 19</formula>

em que R1 é um grupo de proteção hidroxila.

O grupo de proteção do composto (1 g), que é um composto (1f) obtido pelo esquema de reação 6 em que R1 é um grupo de proteção hidro- xila, é removido para fornecer o composto (1 h).

Quando R1 é um grupo cianoetila, o grupo de proteção pode ser removido usando um composto básico.

A reação acima mencionada é realizada na presença de um composto básico em um solvente adequado.

Os exemplos de solventes incluem a água; álcoois, por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico e similares; éteres, por exemplo, éter die- tílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima, diglima e similares; solventes de hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metila, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, tetracloreto de carbono e similares; ésteres, por exemplo, ace- tato de etila e similares; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e similares; solventes apróticos polares, por exemplo, dimetil- formamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) e similares; cetonas, por exem- plo, acetona, metila etila cetona, metila isobutila cetona e similares; acetoni- trila; e misturas dos mesmos.

Os exemplos de compostos alcalinos incluem carbonatos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio e similares; hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares; hidróxido de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de cálcio e simila- res; fosfatos, por exemplo, fosfato de potássio, fosfato de sódio, e similares; hidretos de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio e similares; os metais alcalinos, por exemplo, potássio, sódio e similares; amida de sódio; alcoolatos metálicos, por exemplo, metilato de sódio, etilato de sódio, n-butóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de po- tássio e similares; bases orgânicas, por exemplo, piridina, imidazol, N- etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetila- nilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazobiciclo [4.3.0] noneno-5 (DBN), 1,8- diazobiciclo [5.4,0] undeceno-7 (DBU), 1,4-diazobiciclo [2.2.2] octano (DAB- CO), e similares; e misturas dos mesmos. A quantidade do composto alcali- no é normalmente pelo menos de aproximadamente 1 mol e preferivelmente de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 moles, por mol do com- posto (2). Os solventes orgânicos também podem ser usados como solven- te.

A temperatura da reação varia normalmente de -100°C a 50°C, preferivelmente de -50°C até a temperatura ambiente e mais preferivelmente de -30°C até a temperatura ambiente. O tempo da reação varia de normal- mente 15 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 6 horas e mais preferivelmente de 1 hora a 3 horas.

Os compostos (2), (3), (4), (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (1f), (1g) e (1h) nos esquemas de reação acima mencionados podem ser os sais cõri^ venientes do mesmo. Os exemplos de tais sais convenientes incluem as mesmas espécies de sais que com o composto (1).

Os compostos obtidos de acordo com os esquemas de reação acima mencionados podem ser isolados e purificados da mistura reacional por métodos convencionais, por exemplo, depois de resfriar a mistura rea- cional, isolar produto de reação bruto por filtração, concentração, extração ou por um procedimento de isolamento semelhante e depois purificar o re- sultado por uma cromatografia em coluna, por recristalização ou por um pro- cedimento normal de purificação.

Os compostos representados pela Fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção incluem estereoisômeros, isômeros ótico e solva- tos (hidratos, etanolatos, etc.) dos mesmos.

Os exemplos de sais de compostos representados pela Fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção incluem sais farmaceuticamen- te aceitáveis como, por exemplo, sais metálicos, por exemplo, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, etc.), sais de metais alcalinos-terrosos (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.) e si- milares; sais de amônio; sais de bases orgânicas (por exemplo, sais de tri- metilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina, sais de di- cicloexilamina, sais de etilenodiamina, sais de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, sais de tris (hidroximetila) aminometano, sais de etanolamina, etc.), etc. En- tre esses, os sais de metal alcalino são preferíveis e os sais de sódio são mais preferíveis.

Tais sais podem ser facilmente formados aplicando-se, ao com- posto de acordo com a presente invenção, o composto alcalino correspon- dente farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de compostos alcalinos aplicáveis incluem o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio, o carbonato de sódio, o bicarbonato de potássio, etc.

O composto de acordo com a presente invenção possui, por e- xemplo, antagonismo à vasopressina, atividade vasodilatadora, atividade hipotensiva, atividade para inibição da liberação de sacarídio no fígado, ati- vidade inibidora do crescimento da célula mesangial, atividade aquarética e atividade inibidora da agregação plaquetária. O composto é útila como um vasodilatador, hipotensor, agente aquarético e inibidor de agregação plaque- tária e é eficaz na prevenção e no tratamento da hipertensão, edema (por exemplo, edema cardíaco, edema hepático, edema renal, edema cerebral), hidropisia abdominal, falência cardíaca (por exemplo, falência cardíaca seve- ra), disfunção renal, síndrome da secreção inadequada de vasopressina (SIADH), cirrose hepática, hiponatremia, hipocalemia, diabete, insuficiência circulatória, doença policística dos rins (PKD), infarto cerebral, infarto do mi- ocárdio e similares.

Quando administrado ao corpo humano como um medicamento, o composto de acordo com a presente invenção pode ser usado simultânea ou separadamente com outros antagonistas da vasopressina, inibidores da ACE, agentes β-bloqueadores, agentes aquaréticos, anagonistas da angio- tensina II (ARB), digoxina, e/ou com fármacos farmacêuticos.

O composto de acordo com a presente invenção é normalmente usado na forma de uma composição farmacêutica geral. Tal composição farmacêutica pode ser preparada por métodos convencionais com os diluen- tes e/ou os excipientes que são comumente usados tais como, por exemplo, enchedores, expansores, ligantes, hidratantes, desintegrantes, tensoativos, lubrificantes, etc.

A forma da composição farmacêutica contendo o composto de acordo com a presente invenção pode ser adequadamente selecionada de- pendendo do objetivo do tratamento. Pode ser na forma de, por exemplo, uma pílula, drágea, pó, solução, suspensão, emulsão, cápsula, supositório, ungüento, ou grânulos. Uma composição de solução aquosa, por exemplo, uma injeção ou por instilação e similares, é particularmente preferível.

Quando, por exemplo, se estiver preparando uma injeção usan- do o composto de acordo com a presente invenção, tal injeção é preferivel- mente formulada em uma solução, emulsão, ou suspensão que foi esterili- zada e é isotônica em relação ao sangue. Para preparar tal solução, emul- são ou suspensão usando o composto de acordo com a presente invenção pode ser usado qualquer diluente comumente empregado neste campo. Os exemplos de tais diluentes incluem água, soluções aquosas de ácido lático, álcool etílico, propileno glicol, álcool estearílico etoxilado, álcool isoestearíli- co polioxilado e éster do ácido graxo do polioxietileno de sorbitano. Também, neste caso, cloreto de sódio, glicose, manitol, glicerol e os reagentes de iso- tonização semelhantes, em quantidades suficientes para preparar uma solu- ção isotônica, podem ser misturados à composição farmacêutica. Também podem ser acrescentados os compostos comuns para ajuste de pH, solubili- zantes, tampões, os agentes suavizantes e similares.

Uma injeção contendo o composto de acordo com a presente invenção pode ser preparada por um método convencional, usando um composto representado pela Fórmula geral (1) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunto com um tampão, um agente de isotoniza- ção, um solvente para injeção, e, se necessário, um composto para ajuste do pH.

Os exemplos de tampões incluem carbonatos, boratos, fosfatos, citratos, tris (hidroximetila) aminometano, malatos e tartaratos. É também possível, para uso único, se utilizar um ácido ou uma base na forma de tal tampão.

Os exemplos de composto para ajuste de pH incluem compostos alcalinos, por exemplo, hidróxido de sódio e similares; ácidos, por exemplo, cloreto de hidrogênio e similares.

Também, os corantes, preservativos, fragrâncias, aromatizantes, adoçantes e similares, bem como outros medicamentos, também podem ser misturados na composição farmacêutica, de acordo com a necessidade.

O teor do composto representado pela Fórmula geral (1) de a- cordo com a presente invenção, ou um sal do mesmo, na composição far- macêutica não é limitado, e pode ser adequadamente selecionado de uma ampla variedade. O teor é normalmente de 0,01% a 70% em peso em rela- ção à composição farmacêutica.

O método para administração de tal composição farmacêutica não é limitado, e ela pode ser administrada por um método conveniente de- pendendo da forrriã~da composição farmacêutica; da idade e do gênero do paciente, etc.; o grau dos sintomas do paciente; e similares. Por exemplo, os comprimidos, as pílulas, as soluções, as suspensões, as emulsões, os grâ- nulos e as cápsulas podem ser oralmente administrados. As injeções podem ser administradas por injeção intravenosa, sozinha ou como uma mistura com glicose, aminoácidos e/ou como repositores normais. As injeções tam- bém podem ser administradas sozinhas por via intramuscular, intracutânea, subcutânea ou intraperitoneal, de acordo com a necessidade.

A dose da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser selecionada dependendo do uso; da idade, do gênero do paciente, etc.; o grau da doença; e similares. A dose é normalmente tal que o composto representado pela Fórmula geral (1), que é o componente ativo, é administrado em uma quantidade de 0,001 mg a 100 mg, e preferivelmente de 0,001 mg a 50 mg, por cada 1 quilograma do peso corporal por dia em uma ou mais administrações.

A dose varia com diversas condições. Uma dose menor do que a faixa de variação acima mencionada pode ser suficiente, enquanto que uma dose maior do que a faixa de variação acima mencionada pode ser necessá- ria.

As Patentes, os Pedidos de Patente e os documentos aqui cita- dos são incorporados pela referência.

EXECUÇÃO DA INVENÇÃO

O composto (1) de acordo com a presente invenção, ou um sal do mesmo, tem uma solubilidade em água notavelmente excelente, uma ex- celente capacidade de absorção, etc.

O composto (1b) em particular, ou um sal do mesmo, tem a so- lubilidade de água notavelmente excelente, uma excelente capacidade de absorção, etc.

Quando administrado ao corpo humano, o composto (1) de a- cordo com a presente invenção, ou um sal do mesmo, particularmente o composto (1b), ou um sal do mesmo, permite a fácila geração do componen- te ativo tolvaptan.

Do mesmo modo, o composto (1) de acordo com a presente in- venção, ou um sal do mesmo, pode ser facilmente cristalizado e é operacio- nalmente excelente. Também, o composto (1) de acordo com a presente in- venção, ou um sal do mesmo, possui uma estabilidade química excelente.

O composto (1a) de acordo com a presente invenção pode ser adequadamente usado como um material de partida para a produção do composto (1b).

O uso do composto (1) de acordo com a presente invenção, ou um sal do mesmo, permite que sejam fornecidas composições em várias formas que expressam uma eficácia de fármaco igual ao tolvaptan, que é um fármaco eficaz.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS A figura 1 é um gráfico mostrando a modificação na concentra- ção de tolvaptan em soro ratas depois de rápida administração na veia da cauda de uma solução do composto (1b) em uma dose tal que 1 mg de tol- vaptan seja produzido por quilograma de peso corporal.

A figura 2 é um gráfico mostrando a modificação na concentra- ção de tolvaptan em soro ratas depois da administração oral de uma solução do composto (1b) em uma dose tal que 1 mg de tolvaptan seja produzido por quilograma de peso corporal.

MELHOR MODO PARA EXECUTAR A INVENÇÃO

Os exemplos, os exemplos de teste e os exemplos de prepara- ção são fornecidos abaixo para ilustrar a presente invenção em mais deta- lhes, porém o alcance da presente invenção não está limitado a estes exem- plos.

Exemplo 1:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Uma quantidade de 1,0 g de tolvaptan (composto (2)) e 460 mg dos 1H-tetrazol foi do dissolvida em 30 ml de cloreto de metila e 1,2 g de dibenzila diisopropila fosforamidita foram acrescentados gota a gota a essa solução na temperatura ambiente com agitação. A mistura então foi agitada durante 2 horas na mesma temperatura. A mistura reacional obtida foi resfriada até -40°C e 6 ml da solu- ção de cloreto de metila de 920 mg de ácido metacloroperbenzóico foram acrescentados gota a gota à mesma. A mistura então foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos e a 0°C durante 30 minutos. A mistura rea- cional foi lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma so- lução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois foi seca sobre sul- fato de sódio anidro. A mistura reacional obtida foi filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente= n- hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 1,5 g do composto amorfo (1a-1) (rendimento de 97,2%).

RMN (DMSO-de, 100°C) δ ppm; 9,86 (1H, brs), 7,56 (1H, s), 7,50-7,10 (17H, m), 7,00-6,80 (2H, m), 5,60-5,50 (1H, m), 5,15-5,00 (4H, m), 5,00-2,75 (2H, m), 2,36 (3H,s), 2,34 (3H,s), 2,10-1,70 (4H,m).

Exemplo 2:

<formula>formula see original document page 26</formula>

Uma quantidade de 4,5 g de tolvaptan (composto (2)) e 2,2 g de 1H-tetrazol foi do dissolvida em 120 ml do cloreto de metila e uma solução de 4,0 g de di t-butila diisopropilfosforamidita dissolvidos em 10 ml do cloreto de metila foi acrescentada gota a gota a essa solução com resfriamento com gelo e agitação. A mistura então foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas.

A mistura reacional obtida foi resfriada até -40°C e 20 ml da so- lução de cloreto de metila de 4,0 g de ácido metacloro perbenzóico foram acrescentados gota a gota ao isso. A mistura então foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos e a 0°C durante 40 minutos. A mistura rea- cional foi lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma so- lução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura reacional obtida foi filtrada e concentrada e o resí- duo foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente= hexa- no:acetato de etila = 1:1) para fornecer 3,0 g do composto amorfo (1a-2) (rendimento de 46,7%).

RMN (DMSOd6) δ ppm; 10,50-10,20 (1H, m), 8,00-6,50 (10H, m), 5,55-5,20 (1H, m), 4,90-4,50 (1H, m), 2,85-2,60 (1H, m), 2,40-2,20 (6H, m), 2,20-1,60 (4H, m), 1,60-1,30 (18H, m). Exemplo 3:

<formula>formula see original document page 27</formula>

Uma quantidade de 5,3 g do composto (1a-1) foi do dissolvida em 100 ml de etanol, e, usando 2 g de paládio sobre carbono a 5% como um catalisador, a solução foi submetida à redução catalítica na temperatura am- biente e pressão atmosférica durante 10 minutos. O catalisador foi removido da solução por filtração e o filtrado obtido foi concentrado (4,2 g). O resíduo obtido foi cristalizado a partir da mistura metanol/água. Os cristais foram co- letados por filtração e depois secos sob pressão reduzida (pentóxido difosfo- roso) para fornecer 3,5 g de um composto pulverulento branco (1b) (rendi- mento de 88,5%).

Ponto de Fusão: de 150°C a 152°C.

RMN (DMS0-d6-D20, 100°C) δ ppm; 7,50-6,70 (10H, m), 5,50-5,40 (1H, m), 5,00-2,50 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,40-1,50 (4H, m). Exemplo 4:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Uma quantidade de 3,0 g do composto (1a-2) foi dissolvida em 100 ml de cloreto de metila e uma solução de 10 ml de ácido trifluoroacético, dissolvido em 5 ml de cloreto de metila, foi acrescentada gota a gota a essa solução com resfriamento com gelo e agitação. A mistura então foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. O solvente foi removido da solução. O resíduo obtido foi redissolvido em cloreto de metila e depois concentrado. O resíduo obtido foi cristalizado a partir da mistura de metanol/água. Os cris- tais foram coletados por filtração e depois secos sob pressão reduzida (pen- tóxido difosforoso) para fornecer 1,9 g de um composto pulverulento branco (1b) (rendimento de 76,8%).

Exemplo 5:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Uma quantidade de 240 ml de 1,2-dimetoxietano (DME) e 84 ml de trietilamina (0,60 mol, 9 equivalentes) foram acrescentados a 30 g (66 mmols) de tolvaptan (composto (2)) e a mistura foi resfriada sob um fluxo de nitrogênio a -15°C. Uma quantidade de 19 ml (0,20 mol, 3 equivalentes) do oxicloreto de fósforo (POCI3) foi acrescentada gota a gota à mistura obtida em uma temperatura interna de não mais do que -12°C e a agitação foi reali- zada a -12°C durante 2 horas. Uma quantidade de 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N foi acrescentada a 1 quilograma do gelo picado e a acima mencionada mistura reacional foi acrescentada em peque- nas porções à solução gelada, com agitação. À mistura obtida foi acrescen- tado 500 ml de tolueno. A mistura foi aquecida até 50°C e depois separada em uma camada aquosa e uma camada de tolueno. Uma quantidade de 500 ml de tolueno foi acrescentada novamente à camada aquosa, a agitação foi realizada a 50°C e a mistura então foi separada em uma camada aquosa e uma camada de tolueno. A camada aquosa foi resfriada a 10°C, foram a- crescentados à mesma 80 ml de cloreto de hidrogênio 6 N e a extração foi realizada com 500 ml de acetato de etila duas vezes. O extrato foi seco so- bre sulfato de sódio e depois filtrado e o filtrado foi concentrado. O concen- trado foi seco sob pressão reduzida na temperatura ambiente para fornecer 34 g do composto amorfo (1 b). Rendimento: 97%.

Exemplo 6:

Produção do sal de cálcio do composto (1 b):

<formula>formula see original document page 29</formula>

(1) Uma quantidade de 2,6 g (5,0 mmols) do composto (1b) foi do dissolvida em 25 ml de álcool isopropílico e 2,2 ml de uma solução aquo- sa de hidróxido de sódio 5 N foram acrescentados à mesma na temperatura ambiente. A mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram acrescentados 30 ml de água para dissolver o conteúdo sólido e uma solução aquosa com 0,61 g (5,5 mmols) de cloreto de cálcio foi então acres- centada à mesma. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, la- vados com a água e secos por ar quente a 60°C para fornecer 2,2 g do sal de cálcio pulverulento branco do composto (1b). Rendimento: 78%.

1H-RMN (DMSO-de, 100°C) δppm: 1,3-2,4 (10H, m), 2,8-4,5 (2H, m), 5,2-5,8 (1H, m), 6,4-8,1 (10H, m), 9,0-10,2 (1H, m).

(2) Uma quantidade de 280 mg (0,53 mmol) do composto (1b) foi dissolvida em uma solução sob mistura de 2 ml do metanol e 1 ml de água e 43 mg (0,58 mmol) de hidróxido de cálcio então foram acrescentados à mis- tura. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Os sóli- dos precipitados foram coletados por filtração. O material filtrado foi suspen- so em metanol, agitado com aquecimento e depois filtrado a quente. O filtra- do foi concentrado e o resíduo foi recristalizado a partir do metanol para for- necer 75,4 mg de sal de cálcio pulverulento branco do composto (1b). Ren- dimento: 25%. Ponto de Fusão: de 263°C a 265°C. Exemplo 7:

Produção de sal de magnésio do composto (1 b):

<formula>formula see original document page 30</formula>

(1) Uma quantidade de 1,0 g (1,9 mmol) do composto (1b) foi do dissolvida em 15 ml de metanol e 0,76 ml de uma solução aquosa de hidró- xido de sódio a 5 N foi acrescentada à mesma. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de metanol, e 3 ml da solução em metanol de 0,18 g do cloreto de magnésio foram acrescentados à solução obtida na temperatura ambiente. A matéria insolúvel precipitada (NaCI) foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo fo- ram acrescentados 10 ml de água e a agitação foi realizada com aquecimen- to. Após a agitação a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A matéria insolúvel então foi coletada por filtração, lavada com água e seca sob pressão reduzida a 60°C para fornecer 400 mg do sal de magnésio pul- verulento branco do composto (1 b). Rendimento: 38%

1H-RMN (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,4-2,4 (10H, m), 2,8-4,5 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,4-7,8 (10H, m), 9,7 (1H, br).

(2) Uma quantidade de 282 mg (0,53 mmol) do composto (1b) foi dissolvida em 2 ml de metanol e 41 mg (0,70 mmol) de etóxido de magnésio foram acrescentados à mesma com resfriamento por gelo. À mistura obtida também foram acrescentados 2 ml de etanol e uma suspensão aquosa (0,5 ml) de 36 mg (0,58 mmol) de hidróxido de magnésio e a agitação foi realiza- da na temperatura ambiente durante 1 hora. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi deixado em repouso por uma noite. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e depois secos sob pressão redu- zida para fornecer 24,9 mg do sal de magnésio pulverulento branco do com- posto (1b). Rendimento: 11%. Ponto de Fusão: 250°C a 252°C.

Exemplo 8:

Produção do sal monossódico do composto (1b):

<formula>formula see original document page 31</formula>

Uma quantidade de 0,5 ml de uma solução aquosa hidróxido de sódio a 1 N e 1 ml de água foram acrescentados a uma solução em metanol (2 ml) de 266 mg (0,5 mmol) do composto (1b) com resfriamento por gelo e a solução obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir da mistura metanol-água para fornecer 45,2 mg de sal monossódico pulverulento branco do composto (1b). Rendimento: 16%. Ponto de Fusão: 235°C a 238°C.

Exemplo 9:

Produção do sal dissódico de um composto (1b):

<formula>formula see original document page 32</formula>

Uma quantidade de 1,0 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N foi acrescentada a uma solução em metanol (2 ml) de 276 mg (0,52 mmol) do composto (1b) com resfriamento com gelo e a mistura obtida foi agitada durante 5 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pres- são reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir da mistura acetona-água para fornecer 221 mg do sal dissódico pulverulento branco do composto (1b). Rendimento: 73%. Ponto de Fusão: de 250°C a 252°C.

Exemplo 10:

Produção do sal de diamônio do composto (1b).

<formula>formula see original document page 32</formula>

Uma quantidade de 1,0 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 25% foi acrescentada a uma solução em metanol (2 ml) de 271 mg (0,51 mmol) do composto (1b) com resfriamento por gelo e a mistura obtida foi agitada durante 10 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de mistura metanol-água para fornecer 104 mg de sal diamônio pulverulento branco do composto (1b). Rendimento: 36%. Ponto de Fusão: de 195°C a 198°C.

Exemplo 11:

Produção de sal monopotássico do composto (1b):

<formula>formula see original document page 33</formula>

Uma quantidade de 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 1 N foi acrescentada a uma solução em metanol (2 ml) de 276 mg (0,52 mmol) do composto (1b) com resfriamento por gelo e a mistura ob- tida foi agitada durante 10 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir do álcool isopropílico para fornecer 110,6 mg do sal monopotássico pulverulento branco do com- posto (1b). Rendimento: 37%. Ponto de Fusão: de 200°C a 203°C.

Exemplo 12:

Produção de sal dipotássico do composto (1 b):

<formula>formula see original document page 33</formula>

Uma quantidade de 1,0 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 1 N foi acrescentada a uma solução em metanol (2 ml) de 276 mg (0,52 mmol) do composto (1b) com resfriamento por gelo e a mistura ob- tida foi agitada durante 5 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o éter dietílico foi acrescentado ao resíduo. A matéria insolúvel foi coletada por filtração e depois seca para fornecer 273,9 mg do sal dipotássico pulverulento branco do composto (1b). Rendimento: 86%. Ponto de Fusão: 255°C a 265°C (decomposição).

Exemplo 13:

Produção de sal de zinco de composto (1 b): solvida em 15 ml de metanol e 0,76 ml de uma solução aquosa hidróxido de sódio a 5 N foi acrescentada a essa solução. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 10 ml do metanol e 3 ml da solução de metanol de 259 mg do cloreto de zinco foram acrescentados à mesma na temperatura ambiente. A matéria insolúvel precipitada (fôãCi) foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo obtido foi a- crescentado 10 ml de água e a agitação foi realizada com o aquecimento. Então permitiu-se que a mistura esfriasse à temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi coletada por filtração, lavada com água e seca sob pressão re- duzida em 60°C para fornecer 900 mg de sal de zinco pulverulento branco do composto (1b). Rendimento: 80%. Ponto de Fusão: de 235°C a 239°C (decomposição).

1H-RMN (DMSO-d6, 100°C) δ ppm: 1,3-2,4 (10H, m), 2,8-4,5 (2H, m), 5,3-5,7 (1H, m), 6,6-7,7 (10H, m), 9,7 (1H, br).

Exemplo 14:

Produção do sal etilenodiamina do composto (1b):

Uma quantidade de 1,0 g (1,9 mmol) do composto (1b) foi dis- <formula>formula see original document page 35</formula>

Uma quantidade de 0,074 ml (1,1 mmol) de etilenodiamina foi acrescentada a uma solução em etanol (10 ml) de 600 mg (1,1 mmol) do composto (1b). A mistura reacional obtida foi concentrada sob pressão redu- zida e o resíduo foi recristalizado a partir do álcool isopropílico para fornecer 250 mg do sal etilenodiamina pulverulento branco do composto (1b).

1H-RMN (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,5-2,0 (3H, m), 2,1-2,4 (7H, m), 2,77 (4H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,6-6,9 (1H, m), 6,9-7,2 (2H, m), 7,2-7,5 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,6 Hz), 9,80 (1H, br).

Exemplo 15:

Produção do sal de dietanolamina do composto (1 b):

<formula>formula see original document page 35</formula>

Uma quantidade de 0,14 ml (2,3 mmols) de etanolamina foi a- crescentada a uma solução em álcool isopropílico (6 ml) de 600 mg (1,1 mmol) do composto (1b). Uma quantidade de 6 ml de álcool isopropílico foi acrescentada à mistura obtida, a dissolução foi realizada com aquecimento e a recristalização a partir do álcool isopropílico produziu 280 mg do sal de dietanolamina pulverulento branco do composto (1b).

1H-RMN (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,4-2,0 (3H, m), 2,2-2,5 (7H, m), 2,75 (4Η, t, J = 5,5 Hz), 3,52 (4Η, t, J = 5,5 Hz), 2,8-4,3 (2Η, m), 5,3-5,5 (1Η, m), 6,7-6,9 (1 Η, m), 6,9-7,2 (2Η, m), 7,2-7,4 (4Η, m), 7,42 (1Η, d, J = 7,7 Hz), 7,57 (2Η, d, J = 6,5 Hz), 7,58 (2Η, d, J = 7,6 Hz), 9,80 (1H, br).

Exemplo 16:

<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma quantidade de 1,3 ml (6,6 mmols) de fosfito de difenila foi acrescentada a uma solução de piridina (10 ml) de 1,0 g (2,2 mmols) de tol- vaptan (composto (2)) com resfriamento por gelo. A mistura obtida foi agitada em 0°C durante 30 minutos e depois na temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reacional foi acrescentada 0,58 ml de etanol e a agitação foi realizada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A essa mistura foi acrescentado cloreto de hidrogênio ai Nea extração foi realizada com ace- tato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução aquo- sa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado.Ό resíduo obtido foi purificado em croma- tografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 27:73 0:100). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de solventes contendo 10 ml de acetonitrila e 10 ml de água e depois secado por congelamento para fornecer 450 mg do composto-alvo como um sólido amorfo branco. Rendimento: 38%. 1H-RMN (Tolueno-d6) 100°C) δ ppm: 1,0-1,1 (3H, m), 1,4-1,9 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,0-4,0 (2H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 5,5 (0,5H, d, J = 4,8 Hz), 6,4-7,5 (10H, m), 7,8 (0,5H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo 17: <formula>formula see original document page 37</formula>

Uma solução de piridina (50 ml) com 10,0 g (22 mmols) de tol- vaptan (composto (2)) foi resfriada sobre gelo e 13 ml (66 mmol) de fosfito de difenila foram lentamente acrescentados à mesma sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A essa mistura foi acrescentado 4,5 ml de metanol e a agitação foi realizada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional obtida foi acrescentada com resfriamento por gelo a 325 ml de cloreto de hidrogênio a 2 N e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purifi- cado em cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol = 100:0 93:7). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 10,5 g do composto-alvo como um sólido amorfo branco. Ren- dimento: 91%.

1H-RMN (Tolueno-de, 100°C) δ ppm: 1,5-2,0 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,0-4,2 (2H, m), 5,5 (0,5H, d, J = 4,8 Hz), 5,5-5,8 (1H, m), 6,6 (1H, d, J= 8,3 Hz), 6,7-6,9 (1H, m), 6,9-7,2 (6H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81, 7,84 (0,5H, d, J = 8,1 Hz). Exemplo 18:

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma quantidade de 0,1 ml de água e 254 mg (1,0 mmol) do iodo foi acrescentada a uma solução de piridina (5 ml) com 500 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 17 e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A essa mistura foi acrescentado 2 ml de trieti- Iamina e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Uma quantida- de de 20 ml de tolueno foi acrescentada ao resíduo e a concentração foi rea- lizada sob pressão reduzida. A água foi acrescentada ao resíduo e a lava- gem foi realizada com uma mistura de solventes contendo acetato de etila e éter dietílico. À camada aquosa foi acrescentado cloreto de hidrogênio a 1 N e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel (diclo- rometano: metanol = 90:10 -»· 50:50). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 30 ml de água. A solução obtida foi filtrada por celite e o filtrado foi secado por congelamento para for- necer 140 mg do composto-alvo como um sólido amorfo branco.

1H-RMN (Tolueno-de, 100°C) δ ppm: 1,4-2,0 (4H, m), 2,33 (3 H, s), 2,34 (3H, s), 2,5-4,5 (5H, m), 5,4-5,7 (2H, m), 6,5 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,7 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,8-7,2 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,55 (1H, s). Exemplo 19:

<formula>formula see original document page 39</formula>

Uma quantidade de 64 mg (1,0 mmol) de enxofre foi acrescenta- da a uma solução de piridina (5 ml) de 500 mg (0,9 mmol) do composto do Exemplo 17 e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A essa mistura foi acrescentado 1 ml de trietilamina e a concentra- ção foi realizada sob pressão reduzida. Uma quantidade de 10 ml de tolueno foi acrescentada ao resíduo obtido e a concentração foi realizada sob pres- são reduzida. A água foi acrescentada ao resíduo para dissolução e a filtra- ção foi realizada usando celite. Ao filtrado foi acrescentado cloreto de hidro- gênio a 1 Nea extração foi realizada com acetato de etila. A camada de a - cetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. A água foi acrescentada ao resíduo obtido e a matéria insolúvel foi coletada por filtração e depois seca para fornecer 300 mg do composto- alvo como um pó branco.

1H-RMN (Tolueno-d6, 100°C) δ ppm: 1,1-2,0 (4H, m), 2,2-2,5 (6H, m), 3,5 (3H, dd, J = 13,9, 14,9 Hz), 2,5-5,0 (2H, m), 3,5-5,7 (1H, m), 6,4-7,5 (10H, m). Exemplo 20:

<formula>formula see original document page 40</formula>

Uma quantidade de 0,5 ml de água, 0,5 ml de tetracloreto de carbono, 0,5 ml de trietilamina e 0,072 ml (1,2 mmol) de etanolamina foram acrescentados a uma solução de acetonitrila (5 ml) com 500 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 17 e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos. A água foi acrescentada a essa mistura e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol = 100:0 —> 80:20). O produ- to purificado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 540 mg do composto-alvo como um sólido amorfo branco.

1H-RMN (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,6-2,3^, m), 2,36 (6H, s), 2,7-3,1 (2H, m), 2,5-4,5 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,65 (3H, dd, J = 9,6, 11,2 Hz), 4,0-4,3 (1H, m), 4,4-4,8 (1H, m), 5,3-5,7 (1H, m), 6,7-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m), 7,57 (1H,s), 9,76(1 H, s).

Exemplo 21:

<formula>formula see original document page 40</formula> Uma quantidade de 0,5 ml de água, 0,5 ml de tetracloreto de carbono, 0,5 ml de trietilamina e 0,119 ml (1,2 mmol) de metilamina (solução de metanol a 40%) foram acrescentados a uma solução de acetonitrila (5 ml) com 500 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 17 e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos. A água foi acrescenta- da a essa mistura e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purifi- cado em cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol = 94:6 β 85:15). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 250 mg do composto-alvo como um sólido amorfo branco. 1H-RMN (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,7-2,3 (4H, m), 2,37 (6H, s), 2,4-2,6 (3H, m), 2,8-4,3 (2H, m), 3,63 (3H, t, J = 10,7 Hz), 4,4-4,8 (1H, m), 5,3-5,6 (1H, m), 6,6-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m), 7,58 (1H, s), 9,81 (1H, s). Exemplo 22:

<formula>formula see original document page 41</formula>

Uma quantidade de 0,5 ml de água, 0,5 ml de tetracloreto de carbono, 0,5 ml de trietilamina e 0,115 ml (1,2 mmol) de dietanolamina foram acrescentados a uma solução de acetonitrila (5 ml) com 500 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 17 e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos. A água foi acrescentada a essa mistura e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila:metanol = 88:12 ^ 70:30). O produ- to purificado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristali- zado a partir do metanol contendo água para fornecer 250 mg do composto- alvo como um pó branco.

1H-RMN (DMSO-d6l 100°C) δ ppm: 1,6-2,2 (4H, m), 2,37 (6H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,5-3,7 (7H, m), 2,8-4,3 (2H, m), 4,1-4,4 (1H, m), 5,3-5,7 (1H, m), 6,7-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,5-7,7 (1H, m), 9,80 (1H, br).

Exemplo 23:

<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma quantidade de 3,8 mg (20 mmols) de fosfito de difenila foi acrescentada a uma solução de piridina (10 ml) contendo 3,0 g (6,7 mmols) de tolvaptan (composto (2)) e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A essa mistura foi acrescentado 2 ml de água e a agitação foi realizada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistu- ra reaçipxial obtida foi concentrada sob pressão reduzida, cloreto de hidro- gênio 1 N foi acrescentado ao resíduo e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada du- as vezes, seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concen- trado. O resíduo obtido foi purificado em cromatografia em coluna de sílica- gel (acetato de etila:metanol = 100:0 -> 50:50). O produto purificado foi con- centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e a matéria insolúvel que foi precipitada pela adição de cloreto de hidrogênio a 1 N foi coletada por filtração e depois seca para fornecer 0,83 g do composto-alvo como um pó branco. Rendimento: 24%.

1H-RMN (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,7-2,2 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 5,4-5,6 (1H, m), 5,8 (0,5H, br), 6,7-7,4 (8H, m), 7,47 (1H, d, Hz de J=2,3), 7,55 (1H, s), 9,79 (1H, br). Exemplo 24:

<formula>formula see original document page 43</formula>

Uma quantidade de 2,9 ml de tricloreto de fósforo foi acrescen- tada sob um fluxo de nitrogênio a tetraidrofurano (THF) (29 ml). A mistura obtida foi resfriada sobre gelo e 6,1 ml (44 mmols) de trietilamina foram a- crescentados à mesma. Esta mistura foi resfriada em um banho de metanol e gelo. Uma solução THF (120 ml) com 10,0 g (22 mmols) de tolvaptan (composto (2)) então foi acrescentada gota a gota à mesma em uma tempe- ratura interna de não mais que -10°C e a agitação foi realizada na mesma temperatura durante 2 horas. Uma quantidade de 130 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N foi acrescentada gota a gota à mistura reacional obtida em uma temperatura interna de não mais que 0°C, uma quantidade de 200 ml de água também foi acrescentada à mesma e a lava- gem foi realizada com o tolueno duas vezes. A solução aquosa QbtidaJoi resfriada em um banho de metanol e gelo, HCI a 1 N foi acrescentado gota a gota à mesma em uma temperatura interna de não mais que 0°C e a extra- ção foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado para for- necer 6,8 g do composto-alvo como um sólido amorfo branco. Rendimento: 60%. Exemplo 25:

<formula>formula see original document page 44</formula>

Uma quantidade de 3,8 ml (20 mmols) de fosfito de difenila foi acrescentada a uma solução de piridina (10 ml) de 3,0 g (6,7 mmols) de tol- vaptan (composto (2)) e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambien- te durante 1 hora. A essa mistura foi acrescentado 5,2 ml (66,6 mmols) de glicolato de metila e a agitação foi realizada na temperatura ambiente duran- te 12 horas. À mistura reacional foram acrescentados 50 ml de água e a ex- tração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com cloreto de hidrogênio a 1 N duas vezes, seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purifi- cado em cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 50:50 -» 0:100). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzida pára fornecer 0,79 g do composto-alvo como um sólida amorfo branco. Ren- dimento: 20%.

1H-RMN (Tolueno-de, 100°C) δ ppm: 1,6-2,2 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,2-4,4 (2H, m), 3,53 (3H, s), 4,43 (1H, s), 4,47 (1H, s), 5,87 (0,5H, s), 5,9-6,1 (1H, m), 6,6-6,8 (1H, m), 6,8-7,0 (2H, m), 7,0-7,4 (5H, m), 7,48 (1H, s), 7,63(1H, s), 8,27(0,5H, s). Exemplo 26:

<formula>formula see original document page 45</formula>

Uma quantidade de 0,8 ml de água foi acrescentada a uma solu- ção de piridina (7,9 ml) com 0,79 g (1,35 mmol) do composto do Exemplo 25. À mistura obtida foi acrescentado 0,34 g (2,7 mmols) de iodo com resfria- mento por gelo e a agitação foi realizada na temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reacional foi acrescentado cloreto de hidrogênio a 1 N e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em água e depois secado por congelamento para fornecer 80 mg do composto-alvo como um sólido amorfo branco. Rendimento: 9,9%.

1H-RMN (DMSO-de, 100°C) δ ppm: 1,7-2,3 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 4,49 (2H, dd, J=1,7, 10,1 Hz), 5,4-5,6 (1H, m), 6,7-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,54 (1H, s), 9,79 (1H, br).

Exemplo 27:

<formula>formula see original document page 45</formula>

Uma quantidade de 3,0 g (6,7 mmols) de tolvaptan (composto (2)) foi acrescentada em pequenas porções a uma solução de piridina (15 ml) com 3,8 ml (20 mmols) de fosfito de difenila e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 hora. A essa mistura foram acrescen- tados 2,8 ml (40 mmols) de 3-hidroxipropionitrila e a agitação foi realizada na temperatura ambiente durante 0,5 hora. À mistura reacional obtida foi acres- centado cloreto de hidrogênio a 1 N e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com a água, seca sobre sul- fato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de eti- la:metanol = 100:0 10:1). O produto purificado foi concentrado sob pres- são reduzida para fornecer 2,8 g do composto-alvo como um sólido amorfo branco. Rendimento: 75%.

1H-RMN (Tolueno-d6, 100°C) δ ppm: 1,4-2,0 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,1-3,8 (4H, m), 5,40 (0,5H, d, J = 3,1 Hz), 5,3-5,4 (1H, m), 6,5-6,7 (1H, m), 6,7-6,9 (1H, m), 6,9-7,2 (6H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,76 (0,5H, d, J = 8,5 Hz).

Exemplo 28:

<formula>formula see original document page 46</formula>

Uma quantidade de 0,115 g (3,6 mmols) de enxofre foi acrescen- tada a uma solução de piridina (10 ml) contendo 1,0 g (1,8 mmol) do com- posto do Exemplo 27 e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A essa mistura foi acrescentado cloreto de hidrogênio a 1 N e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel (aceta- to de etila:metanol = 100:0 85:15). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0,91 g do composto-alvo como um sóli- do amorfo branco. Rendimento: 85%.

1H-RMN (DMSOd6, 100°C) δ ppm: 1,6-1,9 (3H, m), 2,0-2,3 (1H, m), 2,10 (3H, m), 2,36 (6H, s), 2,3-4,2 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,9-4,2 (2H, m), 5,5- 5,8 (1H, m), 6,7-6,9 (1H, m), 7,0-7,4 (7H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,7-7,8 (0,3H, m), 8,5-8,6 (m, 0,7o), 9,76 (1H, br).

Exemplo 29:

<formula>formula see original document page 47</formula>

Uma quantidade de 300 mg (0,5 mmol) do composto do Exem- plo 28 foi acrescentada a 5 ml de amônia aquosa a 28% e a mistura obtida foi agitada na temperatura ambiente durante três dias. A essa mistura foi a- crescentado cloreto de hidrogênio a 1 N. Os sólidos precipitados foram cole- tados por filtração e depois secos para fornecer 100 mg do composto-alvo como um pó branco. Rendimento: 37%.

1H-RMN (Piridina-d5-D20, 90°C) δ ppm: 1,6-2,4 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 5,1-5,4 (1H, m), 6,8-7,3 (6H, m), 7,4-7,7 (2H, m), 7,7-8,1 (2H, m).

Exemplo 30:

<formula>formula see original document page 47</formula> Uma quantidade de 0,62 ml (6,6 mmols) de oxicloreto de fósforo e de 0,92 ml (6,6 mmols) de trietilamina foi acrescentada sob um fluxo de nitrogênio a tetraidrofurano (THF) (5 ml). A mistura obtida foi resfriada em um banho de metanol e gelo. Uma solução THF (10 ml) com 1,0 g (2,2 mmols) de tolvaptan (composto (2)) então foi acrescentada gota a gota à mesma e a agitação foi realizada na mesma temperatura durante 30 minutos. A essa mistura foram acrescentados 2,8 ml (20 mmols) de trietilamina e 1,1 ml (26,4 mmols) do metanol e a agitação foi realizada durante 30 minutos. A água foi acrescentada à mistura reacional obtida e a extração foi realizada com ace- tato de etila. A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila.metanol = 100:0 -> 80:20). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzida e o resí- duo foi recristalizado a partir do metanol contendo água para fornecer 400 mg do composto-alvo como um pó branco. Rendimento: 33%.

1H-RMN (DMSO-d6, 100°C) δ ppm: 1,7-2,2 (4H, m), 2,36 (6H, s), 2,8-4,3 (2H, m), 3,71 (6H, dd, J = 10,2, 11,1 Hz), 5,5-5,6 (1H, m), 6,8-7,1 (2H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,58 (1H, s), 9,80 (1H, br).

Exemplo de Teste 1

Solubilidade de Composto (1b):

O composto (1b) tal como obtido nos Exemplos 3 ou 4 foi acres- centado em excesso a um tampão de fosfato de sódio a 0,1 N (pH 5, pH 6, pH 7, pH 8, pH 9, ou pH 10), ou a um tampão de Tris/HCI a 0,1 N (pH 8 ou pH 9), ou a um tampão de bicarbonato de sódio/HCI a 0,1 N (pH 8) ou a um tampão de citrato de sódio 0,1 N (pH 8) e depois agitado na temperatura ambiente durante 16 dias. Se o composto de teste se dissolvesse pouco de- pois disso, seriam adicionados ao mesmo de aproximadamente 6% a apro- ximadamente 8% p/v, porém nenhuma quantidade adicional do composto de teste foi acrescentada.

Cada solução foi filtrada por um filtro de 0,45 μm e depois, sob das seguintes condições de HPLC, a solubilidade do composto (1b) foi de- terminada por calibração absoluta. Condições da HPLC:

Detecção: fotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda de medição: 254 nm).

Coluna: YMC (ODS) AM 302 (4,6 χ 150 mm).

Temperatura da coluna: temperatura constante de aproximadamente 25°C.

Eluente: acetonitrila/água/âcido fosfórico: 450/550/1.

Taxa de Fluxo: 1 ml/min.

Volume de injeção: 10 μl.

Tabela 1

Solubilidade de composto (1b) em solução tampão, (temperatura ambiente)

<table>table see original document page 49</column></row><table>

*Amostra possuindo uma solubilidade tão alta que os cristais não podem ser acrescentados em excesso

Exemplo de Teste 2

Solubilidade de Sal de Composto (1):

Uma quantidade adequada do composto de teste é acrescenta- da a um tubo de teste e 2,5 ml de água são acrescentados ao mesmo. De- pois de agitar a 37°C durante 30 minutos, a mistura é filtrada por um filtro de membrana de 0.45 μm e 0,5 ml do filtrado são pesados exatamente. A fase móvel é acrescentada à mesma para produzir exatamente 50 ml, preparando uma solução de teste (proporção de diluição: de 100 vezes). Aproximada- mente 5 mg da forma livre da amostra autêntica foram pesados exatamente e a acetonitrila foi acrescentada à mesma para produzir exatamente 50 ml. Uns 2 ml desse líquido são exatamente pesados e a fase móvel é acrescen- tada ao mesmo para produzir exatamente 20 ml, preparando uma solução- padrão (equivalente a 10 μg/ml). Por cromatografia líquida sob as seguintes condições abaixo, 20 μl de ambas, a solução de teste e a solução-padrão, são testados para obter as áreas máximas At e As da solução de teste e da solução-padrão.

Concentração μg/ml) = Ws/5 x 10 x At/As x 100 = Ws x At/As x 200. Ws: quantidade pesada da amostra autêntica (mg) Condições do teste:

Detecção: fotômetro de absorção ultravioleta

(comprimento de onda de medição: 254 nm) Coluna: TOSOH TSKgeI ODS-eOTs (0,46 cm X 15 cm) Temperatura da Coluna: temperatura constante de aproximadamente 40°C Fase móvel: água/acetonitrila/ácido trifluoracético

= 500/500/1 Taxa de Fluxo: 1 ml/min. Tabela 2

<table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table>

Exemplo de Teste 3

Solubilidade do Tolvaptan:

Tolvaptan foi acrescentado em excesso ao tampão de Britton- Robinson (pH 2, pH 7, ou pH 12) ou à água purificada e depois agitado a 25°C ± 1°C durante 4 horas. Cada solução foi filtrada por um filtro e depois, usando HPLC, a solubilidade de tolvaptan foi quantificada por calibração ab- soluta.

Tabela 3

Solubilidade de tolvaptan em tampão de Britton-Robinson e em água purificada.

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Exemplo de Teste 4

Concentração sérica de tolvaptan em ratas depois da administração na veia da cauda de uma solução do composto (1b).

Método Experimental

Foi preparada uma solução do composto (1b) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por ml de solução).

Tabela 4

Formulação (em 1 ml).

<table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table>

* Quantidade equivalente a 1,0 mg de tolvaptan por ml de solução Método de Preparação

Uma quantidade de 79 mg de diidrogenofosfato de sódio diidra- tado e 5 g de manitol foi dissolvida em aproximadamente 90 ml de água de injeção. Uma solução de hidróxido de sódio foi acrescentada à mesma e uma solução a pH 7 foi preparada. O composto (1b) equivalente a 100 mg de tolvaptan foi dissolvido nessa solução. Uma solução de hidróxido de só- dio foi acrescentada à mesma e o pH foi ajustado a 7. O solvente para inje- ção foi acrescentado à solução obtida para produzir 100 ml e a filtração esté- rila foi realizada com um filtro de 0,2 μηη para preparar uma solução do com- posto (1b) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por ml de solução).

Essa solução foi rapidamente administrada às ratas via a veia de cauda em uma dose tal que 1 mg de tolvaptan seja produzido por quilogra- ma do peso corporal. Periodicamente, o sangue foi coletado da veia jugular sob anestesia leve de éter etílico e a concentração sérica de tolvaptan foi determinada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Os resultados são mostrados na Figura 1 O tolvaptan foi inicialmente detectado cinco minutos depois da administração intravenosa de uma solução do composto (1b) em ratas. IstÜT" indica que o composto (1 b) é rapidamente hidrolisado a tolvaptan em ratos.

Exemplo de Teste 5

Concentração sérica de tolvaptan em ratas depois de administração oral de uma solução do composto (1b). Método Experimental

Uma solução do composto (1b) (equivalente a 0,4 mg de tolvap- tan por ml da solução) foi preparada.

Tabela 5

Formulação (em 1 ml).

<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>

* Quantidade equivalente a 0,4 mg de tolvaptan por ml de solução.

Método de Preparação

Uma quantidade de 1 g de bicarbonato de sódio foi dissolvida em aproximadamente 400 ml de água de injeção. Uma solução de hidróxido de sódio foi acrescentada à mesma para ajustar o pH a 9,0 e a água da inje- ção foi acrescentada a mesma, preparando 500 ml de solução de bicarbona- to de sódio a 0,2%. Uma quantidade de 89 μl da solução de hidróxido de sódio 1 N e o composto (1b) equivalente a 20 mg de tolvaptan foi acrescen- tada a aproximadamente 40 ml dessa solução de bicarbonato de sódio a 0,2% e dissolvida. Uma solução de bicarbonato de sódio a 0,2% foi também acrescentada à mesma para totalizar 50 ml, preparando assim uma solução do composto (1b) (equivalente a 0,4 mg de tolvaptan por ml da solução). O pH desta solução foi 9,1. Esta solução é chamada de "Solução A" daqui por diante.

Um tolvaptan em pó seco por atomização equivalente a 60 mg de tolvaptan, que foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 3 da Patente JP1999-21241 -A, foi suspenso em 50 ml de águircfè injeção em um cadinho de porcelana. Essa suspensão foi diluída três vezes com a água de injeção, preparando uma suspensão de pó seco por atomização equivalente a 0,4 mg de tolvaptan por ml da suspensão. Esta suspensão é chamada de "Suspensão B" daqui por diante.

Os seguintes testes foram realizadas para examinar as caracte- rísticas das absorções orais da Solução A e da Suspensão B em ratas. Fo- ram usadas ratas Wistar (peso corporal de aproximadamente 160 g) manti- das em jejum de aproximadamente 18 horas como animais de teste. A Solu- ção Aea Suspensão B foram cada uma administrada por administração oral forçada usando uma sonda para administração oral em uma dose de 2,5 ml/kg do peso corporal, produzindo 1 mg de tolvaptan por quilograma do pe- so corporal. As amostras de sangue foram coletadas da veia jugular sob a- nestesia leve de éter etílico periodicamente depois da administração da dose e as concentrações séricas de tolvaptan foram determinadas usando UPLC- MS/MS (da Waters).

Os resultados obtidos são mostrados na figura 2 e na Tabela 6. A figura 2 mostra os perfis de concentração sérica em relação ao tempo do tolvaptan depois de uma administração oral de Solução A e da Suspensão B (n = 4). A Tabela 6 mostra as médias dos valores de parâmetros farmacoci- néticos (n = 4). Os parâmetros na Tabela 6 possuem os seguintes significados.

AUC8hr: área sob a curva da concentração sérica durante até 8 horas depois da administração (ng.hr/ml).

AUCoo: área sob a curva da concentração sérica até um tempo infinito depois de administração (ng.hr/ml).

Cmax: Concentração sérica máxima (ng/ml).

Tmax: tempo para se conseguir a concentração sérica máxima (horas).

Por conseguinte, confirmou-se que a solução do composto (1b) (Solução A) leva um tempo mais curto para atingir a concentração sérica máxima do que a suspensão de tolvaptan seca por atomização (Suspensão B) e também conduz a uma maior concentração sérica máxima (Cmax) e maiores áreas sob a curva da concentração sérica (AUC8hr. AUC00).

Tabela 6

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Estes resultados revelaram que quando administrado in vivo, o composto de acordo com a presente invenção, composto (1b) particularmen- te, aumenta a absorção em até mais do que a melhora convencional da ab- sorção por amortização e conseqüentemente melhora biodisponibilidade do tolvaptan. Exemplo de Preparação 1

Uma quantidade de 79 mg de diidrogenofosfato de sódio diidra- tado e 5 g de manitol foi dissolvida em aproximadamente 90 ml do solvente para injeção. Uma solução de hidróxido de sódio foi acrescentada ao mes- mo, preparando uma solução do pH 7. O composto (1b) equivalente a 100 mg de tolvaptan foi acrescentado a essa solução. Uma solução de hidróxido de sódio foi acrescentada ao mesmo, ajustando o pH a 7. O solvente para injeção foi acrescentado à solução obtida para produzir 100 ml e a filtração estérila foi realizada usando um filtro de 0,2 μιη para fornecer uma injeção de acordo com a presente invenção contendo composto (1b) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por ml de injeção).

Exemplo de Preparação 2

79 mg de diidrogenofosfato de sódio diidratado e 5 g manitol fo- ram dissolvidos em aproximadamente 90 ml do solvente para injeção. Uma solução de hidróxido de sódio foi acrescentada ao mesmo, preparando um pH de solução de 7,5. O composto (1b) equivalente a 10 mg de tolvaptan foi dissolvido na solução. O solvente para injeção foi acrescentado à solução obtida para produzir 100 ml e a filtração estérila foi realizada com um filtro de 0,2 μηι para preparar uma injeção de acordo com a presente invenção con- tendo o composto (1 b) (equivalente a 0,1 mg tolvaptan por ml da injeção).

Exemplo de Preparffcao 3

Uma quantidade de 380 mg de fosfato trissódico.dodecaidratado e 4 g de manitol foi dissolvida em aproximadamente 90 ml do solvente para injeção. Composto (1b) equivalente a 100 mg, 300 mg ou 1000 mg de tol- vaptan foram dissolvidos na solução obtida. Quando da dissolução do com- posto (1b) equivalente a 1000 mg de tolvaptan, uma solução de hidróxido de sódio foi acrescentada para melhorar a solubilidade. O pH de cada solução obtida foi ajustado de 8 a 9 com hidróxido de sódio ou cloreto de hidrogênio e um solvente para injeção foi acrescentado à mesma para fazer 100 ml. A solução obtida foi filtrada de modo estérila por um filtro de 0,2 μm, preparan- do as injeções de acordo com a presente invenção contendo composto (1b) (equivalente a 1 mg, 3 mg ou 10 mg de tolvaptan por ml de injeção).

Claims

1. Composto da benzoazepina representado pela Fórmula geral <formula>formula see original document page 56</formula> ou um sal do mesmo, em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila opcional- mente protegido por um grupo de proteção, um grupo mercapto opcional- mente protegido por um grupo de proteção, ou um grupo amino opcional- mente protegido por um ou dois grupos de proteção; R1 representa um áto- mo de hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila; e X representa um á- tomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.

2. Composto da benzoazepina de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, em que X é um átomo de oxigênio.

3. Composto da benzoazepina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou sal do mesmo, em que R é um grupo hidroxila opcionalmente prote- gido por um grupo de proteção.

4. Composto da benzoazepina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou sal do mesmo, em que R é um átomo de hidrogênio, um grupo mer- capto opcionalmente protegido por um grupo de proteção, ou um grupo ami- no opcionalmente protegido por um ou dois grupos de proteção.

5. Composto da benzoazepina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, ou um sal do mesmo, em que R1 é um grupo de proteção hidroxila.

6. Composto da benzoazepina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, ou um sal do mesmo, em que R1 é um átomo de hidrogênio.

7. Composto da benzoazepina de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, em que X é um átomo de enxofre.

8. Composto da benzoazepina de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, em que X é um átomo de oxigênio, R é um grupo hi- droxila e R1 é um átomo de hidrogênio.

9. Composição farmacêutica compreendendo o composto da benzoazepina de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em conjunto com um diluente e/ou veículo farmaceu- ticamente aceitável.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, para uso como um vasodilatador, hipotensor, agente aquarético, PKD, ou como um inibidor de agregação plaquetária.

11. Composição de solução aquosa compreendendo um com- posto da benzoazepina como definido na reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composição de solução aquosa de acordo com a reivindica- ção 11, compreendendo um composto da benzoazepina como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em con- junto com um tampão, um agente de isotonização e um solvente para inje- ção e que está na forma de uma injeção.

13. Composição de solução aquosa de acordo com a reivindica- ção 12, também compreendendo um composto para ajuste do pH.