BRPI0620754A2 - derivados de amina de piridinila como inibidores de proteìna de transferência de éster de colesterila (cetp) - Google Patents

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BRPI0620754A2
BRPI0620754A2 BRPI0620754-5A BRPI0620754A BRPI0620754A2 BR PI0620754 A2 BRPI0620754 A2 BR PI0620754A2 BR PI0620754 A BRPI0620754 A BR PI0620754A BR PI0620754 A2 BRPI0620754 A2 BR PI0620754A2
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Junichi Sakaki
Masashi Kishida
Naoko Matsuura
Ichiro Umemura
Eiji Kawahara
Ken Yamada
Kazuhide Konishi
Yuki Iwaki
Hidetomo Imase
Takohiro Miyake
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE AMINA DE PIRIDINILA COMO INIBIDORES DE PROTEìNA DE TRANSFERêNCIA DE éSTER DE COLESTERILA (CETP). A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas, úteis como inibidores de proteína de transferência de éster de colesterila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AMINA DE PIRIDINILA COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA DE ÉSTER DE COLESTERILA (CETP)"
A presente invenção refere-se a um novo composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
Z1 é selecionado do grupo que consiste em -N(R2)(Ra). -CN1 -OR', -COR', - C'(=0)-0-R', -C(=0)-NR2R3, -S(O)mR', -S(O)m-N(R2)(R3) e -NR1-S(O)m- N(R2)(R3)1 m sendo em cada caso o número inteiro 0,1 ou 2, ou Z1 é Z; R1 é o elemento -C(=0)-R', -C(=0)-0-R', -C(=0)-NR2R3, -S(O)m-R', -S(O)m- N(R2)(R3)1 m sendo em cada caso o número inteiro O, 1 ou 2, ou R1 é Z; em que, em cada caso, independentemente um do outro,
Z é selecionado do grupo que consiste em (i) cicloalquila monocíclica in- substituída ou substituída ou cicloalquenila monocíclica insubstituída ou substituída, (ii) radical aromático carbocíclico insubstituído ou substituído ou radical heterocíclico insubstituído ou substituído;
R', independentemente, representa hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloal- quila insubstituída ou substituída, cicloalquenila insubstituída ou substituída, na metade de cicloalquila cicloalquil-alquila insubstituída ou substituída, na metade de cicloalquenila cicloalquenil-alquila insubstituída ou substituída, radical aromático carbocíclico insubstituído ou substituído, radical heterocí- clico insubstituído ou substituído ou na metade de arila aralquila insubstituí- da ou substituída;
R2 e R3, independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, alquila que é substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -N(R2)(R3), -C(=0)-0-R', -C(=0)-NR2R3, -S(O)m-R', -S(O)m-N(R2)(R3), cicloalquila insubstituída ou substituída, cicloal- quenila insubstituída ou substituída, e radical heterocíclico insubstituído ou substituído; ou R2 e R3, independentemente um do outro, representam ciclo- - alquila insubstituída ou substituída, cicloalquenila insubstituída ou substituí- da, ou radical aromático carbocíclico insubstituído ou substituído, radical he- terocíclico insubstituído ou substituído; e R2 e R3 são juntos alquileno insubstituído ou substituído ou alquileno insubs- tituído ou substituído que é interrompido por O, NR" ou S; R" sendo R1 ou - C(=0)-0-R'; e
em que cicloalquila substituída ou cicloalquenila substituída cada uma des- tas é substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, -C(=0)-0-R', -C(=0)-NR2R3, -N(R2)(R3), cicloal- quil-alquila, radical aromático carbocíclico insubstituído ou substituído, radi- cal heterocíclico insubstituído ou substituído, na metade de arila aralquila insubstituída ou substituída, e na metade de heterociclila heterociclil-alquila insubstituída ou substituída; e em que um radical aromático carbocíclico ou um radical aromático heterocí- clico ou um radical heterocíclico, na metade de arila aralquila insubstituída ou substituída, na metade de heterociclila heterociclil-alquila insubstituída ou substituída, ou os anéis AeB, independentemente um do outro, são insubs- tituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, NO2, CN, OH, alquila, alcóxi-alquila, hidróxi- alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, haloalcóxi, -C(=0)-R', -C(=0)-0-R', -N(R2)(R3), -C(=0)-NR2R3, -S(O)m-R', -S(O)m-N(R2)(R3), -NR1-S(O)m- N(R2)(R3) e alcanoil(óxi), m sendo em cada caso o número inteiro O, 1 ou 2; e cicloalquila insubstituída ou substituída, cicloalquenila insubstituída ou substituída; na metade de arila aralquila insubstituída ou substituída e na metade de heterociclila heterociclil-alquila insubstituída ou substituída; em forma livre ou em forma de sal; a um processo para a preparação destes compostos, ao uso destes compostos e às preparações farmacêuticas con- tendo um tal composto I em forma livre ou na forma de um sal farmaceuti- camente aceitável.
Os compostos (I) podem estar presentes como sais, em particu- lar sais farmaceuticamente aceitáveis. Se os compostos I tiverem, por e- xemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de " ácido. Os compostos I tendo pelo menos um grupo ácido pode também for- mar sais com bases. Sais que são inadequados para usos farmacêuticos mas que podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purifi- cação dos compostos livres (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estão também inclusos. Em vista da relação íntima entre o composto novo na forma livre e na forma de seus sais, no texto precedente e abaixo o com- posto livre ou seus sais podem correspondente e vantajosamente também ser entendidos como significando os sais correspondentes ou o composto livre.
As definições gerais usadas acima e abaixo, a menos que dife- rentemente definidas, têm os significados a seguir:
Se não definida do contrário, alquila sendo um radical ou parte de um radical é especialmente C1-C7-alquila, preferivelmente C1-C7alquila.
Um radical aromático carbocíclico é, em particular, fénila, bifeni- lila ou naftila.
Bifenilila é, por exemplo, 4-bifenilila, e também uma 2- ou 3- bifenilila.
Naftila é 1 - ou 2-naftila.
Um radical heterocíclico é, em particular, heteroarila é um siste- ma de anel monocíclico ou bicíclico ou policíclico fundido de 5-14 membros, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S. Preferivelmente, a heteroarila é um sistema de anel de 5-10 membros. Um grupo de radical aromático heterocíclico pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, preferivel- mente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico. Um radical heterocíclico pode também ser uma heteroarila parcial ou completa- mente saturada.
Um radical heterocíclico é, em particular, um anel heterocíclico insubstituído ou substituído de 5 a 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S e O.
Um radical heterocíclico é, em particular, um anel heterocíclico benzofundido, insubstituído ou substituído tendo 1 ou 2 heteroátomos sele- cionados do grupo que consiste em N, S e O, e o anel heterocíclico sendo saturado ou tendo 1 ou 2 ligações duplas.
Grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolilá, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5-pirazolila, 2-, 4-, ou 5- tiazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2,3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.
Um radical aromático heterocíclico é também um grupo em que um anel heteroaromático é fundido com um ou mais anéis de arila, cicloalifá- tico ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação estão no anel hete- roaromático. Exemplos não-limitativos incluem mas não são limitados a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH-carbazolila, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbazolila, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6- , 7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-benzisoqinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H-furo[3,2-b]- piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H- pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolila, 3-, 5-, ou 8- pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6-imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H- pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, - 8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila fundi- da típicos incluem, mas não são limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzotiazolila.
Um radical monocíclico de 5 ou 6 membros apropriado e tendo até quatro heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como átomos de nitro- gênio, oxigênio òu enxofre, preferivelmente um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Radicais de heteroarila de 5 membros apropriados são, por exemplo, radicais de arila de monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooxa ou monotia-cíclicos, tais como pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furila e tienila, enquanto radicais de 6 membros apropriados adequados são em particular piridila e pirimidila. Radicais aromáticos apropriados são radicais que podem ser mo- nossubstituídos ou polissubstituídos, por exemplo di- ou trissubstituídos, por exemplo por radicais idênticos ou diferentes.
Pirrolila é, por exemplo, 2- ou 3-pirrolila. Pirazolila é 3- ou 4- pirazolila. Imidazolila é 2- ou 4-imidazolila. Triazolila é, por exemplo, 1,3,5- 1 H-triazol-2-ila ou 1,3,4-triazol-2-ila. Tetrazolila é, por exemplo, 1,2,3,4- tetrazol-5-ila. Furila é 2- ou 3-furila e tienila é 2- ou 3-tienila, enquanto piridila adequada é 2-, 3- ou 4-piridila.
Preferida é 1,2,3,4-tetrazol-5-ila ou 1,3,4-triazol-2-ila.
Um anel heterocíclico benzofundido tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S e O, e o anel heterocíclico sendo saturado ou tendo 1 ou 2 ligações duplas é, por exemplo, indol, qui- nolina, indolina ou tetraidroisoquinolina.
Um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo 1, 2 ou 3 hetero- átomos selecionados do grupo que consiste em N, S e O é em particular um tetrazol substituído, triazol substituído, tal como metiltriazol, uma pirimidina substituída ou um pirazol substituído, tal como metilpirazol. Também com- preende piridina substituída, triazina substituída, imidazol, oxazol, tiazol. Um substituinte preferido é alquila, tal como metila.
Um sistema de anel monocíclico ou bicíclico ou policíclico fundi- do de 5-14 membros, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, é também parcial ou completamente saturado.
Preferido é um anel heterocíclico de heteroarila de 5 a 6 mem- bros parcial ou completamente saturado tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S e O é, por exemplo, um radical de pirrolina, radical de pirrolidina, um radical de diidro- ou um de tetraidro- tienila, um radical de diidro- ou um de tetraidro-furan, um radical de diidro- ou tetraidro-piridina, um radical de imidazolina ou imidazolidina, um radical de pirazolina ou pirazolidina, um radical de tiazolina ou tiazolidina, um radi- cal de oxazolina ou oxazolidina, um radical de diidro- ou tetraidro-piridina ou piperidina, ou um radical de diidro- ou de tetraidro-pirano. Radicais N- heterocíclicos de 5 a 6 membros preferidos são, por exemplo, ligados por meio do átomo de N, especialmente um radical de pirrolidin-1-ila.
Um radical heterocíclico é insubstituído ou substituído por um ou mais, por exemplo dois ou três, substituintes. Preferidos são os radicais C- substituídos correspondentes.
Cicloalquila é, por exemplo, C3-C7-cicloalquila e é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Preferidos são ciclopentilá e cicloexila.
Cicloalquenila é, por exemplo, C3-C7-cicloalquenila e é, por e- xemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila e cicloepte- nila. Preferidos são ciclopentenila e cicloexenila.
Alquila é especialmente C1-C7-alquila e é, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, e também inclui radicais de pentila, hexila e heptila correspondentes. C1-C4alquila é preferida.
Halogênio é em particular halogênio de número atômico não maior que 35, tal como flúor, cloro ou bromo, e também inclui iodo. Preferido é cloro. Halo-alquila é, por exemplo, halo-C1-C7alquila e é em particular - halo-C1-C4alquila, tal como trifluorometila, 1,1,2-triflúor-2-cloroetila ou cloro- metila.
Aralquila é por exemplo, aril-alquila carboxíclica, preferivelmen- 1te, fenil-C1-C4-alquila, tal como benzila ou 2-fenetila.
Alcóxi é, por exemplo, CrC7-alcóxi e é, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, n-butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi, terc-butilóxi e também inclui radicais de pentilóxi, hexilóxi e heptilóxi correspondentes. C1-C4alcóxi é preferido.
Alcanoíla é, por exemplo, C2-C7-alcanoíla e é, por exemplo, ace- tila, propionila, butirila, isobutirila ou pivaloíla. C2-C5-alcanoíla é preferida, especialmente acetila.
Alquileno substituído é C2-C7-alquileno especialmente substituí- do ou C2-C7-alquileno substituído que é interrompido por O, NR" ou S cada um deste pode ser substituído, por exemplo, por C1-C7-alquila, por C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, por carbóxi, por C1-C7-alcóxi-carbonila, por C3-C7- cicloalquila ou por C3-C7-cicloalquila que é anelada ou ligada ao dito alquile- no em forma espiro.
<formula>formula see original document page 8</formula>
Com respeito a um composto da fórmula (R1)1 as definições ge- rais usadas abaixo, a menos que diferentemente definidas, têm os significa- dos a seguir:
Um radical aromático carbocíclico ou heterocíclico é, em particu- lar fenila, bifenilila ou naftila, em particular um radical monocíclico de 5 ou 6 membros apropriado e tendo até quatro heteroátomos idênticos ou diferen- tes, tais como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferivelmente um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Radicais de heteroarila de 5 membros apropriadas são, por exemplo, radicais de arila de monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, mono- oxa- ou monotia-cíclicos, tais como pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furila e tienila, enquanto radicais de 6 membros adequados apro- priados são em particular piridila. Radicais aromáticos apropriados são radi- cais que podem ser monossubstituídos ou polissubstituídos, por exemplo di- ou trissubstituídos, por exemplo por radicais idênticos ou diferentes.
Bifenilila é, por exemplo, 4-bifenilila, também uma 2- ou 3- bifenilila.
Naftila é 1 - ou 2-naftila.
Pirrolila é, por exemplo, 2- ou 3-pirrolila. Pirazolila é 3- ou A- pirazolila. Imidazolila é 2- ou 4-imidazolila. Triazolila é, por exemplo, 1,3,5- 1H-triazol-2-ila ou 1,3,4-triazol-2-ila. Tetrazolila é, por exemplo, 1,2,3,4- tetrazol-5-ila. Furila é 2- ou 3-furila e tienila é 2- ou 3-tienila, enquanto piridila adequada é 2-, 3- ou 4-piridila.
Preferido é
Alcóxi é preferivelmente C1-C7-Alcoxi e é, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, n-butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi, terc-butilóxi e também inclui radicais de pentilóxi, hexilóxi e heptilóxi correspondentes. C1-C4alcóxi é preferido.
Cicloalquila é preferivelmente C3-C7-Cicloalquila e é, por exem- pio, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Ciclopentila e cicloexila são preferidos.
Cicloalquenila é preferivelmente C3-C7-Cicloalquila tendo uma, duas ou três ligações duplas e é, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, cicloexenila ou cicloexadienila.
Alquila é preferivelmente C1-C7-Alquila e é, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, e também inclui radicais de pentila, hexila e heptila correspondentes. C1-C4alquila é preferida.
C2-C8-Alquileno é de cadeia reta ou ramificada e é em particular etileno, propileno e butileno e também 1,2-propileno, 2-metil-1,3-propileno e 2,2-dimetil-1,3-propileno. C2-C5-Alquileno é preferido.
Halogênio é em particular não halogênio de número atômico maior que 35, tal como flúor, cloro ou bromo, e também inclui iodo. Preferido é cloro.
Halo-alquila é preferivelmente Halo-Ci-C7alquila e é em particu- lar halo-C1-C4alquila, tal como trifluorometila, 1,1,2-triflúor-2-cloroetila ou clorometila.
Alcanoíla é preferivelmente C2-C7-Alcanoila e é, por exemplo, acetila, propionila, butirila, isobutirila ou pivaloíla. C2-C5-alcanoíla é preferida, especialmente acetila.
Dois substituintes juntamente com os dois átomos de carbono aos quais eles estão ligados podem formar um anel de 5 ou 6 membros.
Investigações farmacológicas extensivas mostraram que os compostos I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, têm atividade acentuada em inibir CETP (proteína de transferência de éster de colesterila). CETP é envolvida no metabolismo de qualquer lipoproteína em organismos vivos, e tem um papel principal no sistema de transferência de colesterol reverso. A saber, CETP chamou atenção como um mecanismo para impedir acumulação de colesterol em células periféricas e impedir arte- riosclerose. De fato, com respeito a HDL que tem um papel importante neste sistema de transferência de colesterol reverso, várias pesquisas epidemioló- gicas mostraram que uma diminuição em CE (éster de colesterila) de HDL em sangue é um dos fatores de risco de doenças de artéria coronária. Foi também esclarecido que a atividade de CETP varia, dependendo das espé- cies animais, em que arteriosclerose devido à carga de colesterol quase não é induzida em animais com atividade mais baixa, e ao contrário, facilmente induzida em animais com atividade mais alta, e que hiper-HDL-emia e hipo- LDL(lipoproteína de baixa densidade)-emia são induzidas no caso de defici- ência de CETP, desse modo tornando o desenvolvimento de arteriosclerose difícil, que por sua vez leva ao reconhecimento da significação de sangue HDL, como também significação de CETP que medeia a transferência de CE em HDL para LDL do sangue. Embora muitas tentativas tenham sido feitas nos últimos anos para desenvolver um fármaco que inibe tal atividade de CETP, um composto tendo uma atividade satisfatória ainda não foi de- senvolvido.
O efeito inibidor de CETP dos compostos da presente invenção pode ser demonstrado usando modelos de teste conhecidos por uma pes- soa versada na técnica pertinente, por exemplo, modelos de teste a seguir:
(I)ENSAIO DE CETP IN VITRO:
Kit de atividade de CETP (#RB-RPAK) foi comprado de Roar Biochemical, Inc. (Nova Iorque, NY, EUA). A cada cavidade de uma placa de meia área de NBS de 96 cavidades (Costar #3686), 1,2 ng/cavidade da so- lução de doador, 1 μΙ da solução de aceitante e 5 μΙ de solução composta diluída em 100% de DMSO foram adicionados em uns 38 μΙ de tampão con- tendo 10 mM Tris, 150 mM NaCI e 2 mM EDTA, pH 7,4. Depois, a placa foi vedada com Themowell™ (Costar #6524) e seguido por uma mistura em um agitador de placa através de MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI) em potência 3 durante 10 s em temperatura ambiente. Após incubação de 10 min a 37°C, a reação foi iniciada adicionando 5 μΙ de solução de rhCETP (Cardiovascular Target, Nova Iorque, NY, EUA) e misturada no agitador de placa durante 10 s, depois a intensidade de fluorescência a 0 min foi medida por um ARVO SX (Perkin Elmerr, EUA) em comprimento de onda de excita- ção de 465 nm e comprimento de onda de emissão de 535 nm. Após incu- bação de 120 min a 37SC, a intensidade de fluorescência foi novamente medida. A inibição da atividade de rhCETP por um composto foi calculada pelo cálculo a seguir. % Inibição = {1 - (F120 - F0)/(f120 - f0)} x 100 F: inten- sidade de fluorescência medida com composto a 0 ou 120 min. f: intensida- de de fluorescência medida sem composto a 0 ou 120 min.
Os valores de IC50 são determinados da curva de dose-efeito através de software Origin. Valores de IC5o, especialmente de cerca de 0,1 nM a cerca de 50 μΜ, são determinados para os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (2) EFEITOS NOS NÍVEIS DE PLASMA DE HDL EM HAMSTER:
Efeitos dos compostos no nível de colesterol HDL em hamsters são investigados pelo método previamente relatado com algumas modifica- ções (Eur, J. Phamacol1 466 (2003) 147-154). Em resumo, hamsters sírios machos (10-11 semanas de idade, SLC1 Shizuoka, Japão) são alimentados com uma dieta de colesterol alto durante duas semanas. Depois, os animais são isoladamente dosados com o composto suspenso com solução de car- boxil metil celulose. Níveis de colesterol HDL são medidos usando kit co- mercialmente disponível (Wako Pure Chemical, Japão) após a precipitação de lipoproteínas contendo apolipoproteína B (apoB) com 13% de polietileno glicol 6000.
(3) PREPARAÇÃO DE PRO-APOLIPOPROTEÍNA Al HUMANA (PRO-APOAI)
O cDNA de pro-apoAI humana (número de acesso de NCBI: NM_000039) é clonado de cDNA de fígado humano de Quick-Clone® (Clon- tech, CA) e inserido em um vetor de pET28a (Novagen, Alemanha) para ex- pressão bacteriana. Proteína expressa como uma proteína de fusão com marcador 6xHis no término N em BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) é puri- ficada usando HiTrap Chelating (GE Healthcare, CT).
(4) PREPARAÇÃO DE MICROEMULSÃO DE DOADOR
Microemulsão contendo pro-apoAI contendo como uma partícula doadora é preparada seguindo os relatórios anteriores (J. Biol. Chem., 280:14918-22). Trioleato de glicerila (62,5 ng, Sigma, MO), 3-sn- 25 fosfatidilcolina (583 ng, Wako Purê Chemical Industries, Japão), e BODIPY® FL C12 de colesterila (250 ng, Invitrogen, CA) é dissolvido em 1 ml de cloro- fórmio. A solução é evaporada, depois solvente residual é removido a vácuo por mais que 1 h. A mistura de lipídio secada é dissolvida em 500 μΙ do tam- pão de ensaio (50 mM Tris-HCI (pH 7,4) contendo 150 mM NaCI e 2 mM EDTA) e sonicada a 50°C com um microponta (MICROSON® ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY) em potência de saída 006 por 2 min. Após sonicação, a solução é esfriada para 40°C, adicionada a 100 pg de pro-apoAI humana, e sonicada a potência de saída 004 por 5 min - a 40βC. A solução, microemulsão de BODIPY-CE como uma molécula doa- dora foi armazenada em filtração de 4βC através de um filtro de PVDF de 0,45 μm.
(5) ENSAIO DE ATIVIDADE DE CETP IN VITRO EM PLASMA HUMANO
Amostras de plasma de EDTA humanas são compradas de ho- mens saudáveis de New Drug Development Research Center, Inc. Solução de doador é preparada por uma diluição de microemulsão de doador com tampão de ensaio. Plasma humano (50 μl), tampão de ensaio (35 μl) e com- posto de teste dissolvidos em dimetilsulfóxido (1 μl) são adicionados a cada cavidade da placa de fundo chato preta de meia área de 96 cavidades. A reação é iniciada pela adição de solução de doador (14 μΙ) em cada cavida- de. Intensidades de fluorescência são medidas a cada 30 min a 37eC com comprimento de onda de excitação de 485 nm e comprimento de onda de emissão de 535 nm. A atividade de CETP (Fl/min) é definida de acordo com as alterações de intensidade de fluorescência de 30 a 90 min. O valor de IC5O é obtido pela equação logística (Y = Fundo + (Topo- FundoVO-Kx/ICso^eclive de Hill) usando software Origin, versão 7.5 SR3.
Os compostos da fórmula I exibem atividade inibidora com um valor de IC50 na faixa de aproximadamente de 0,001 a 100 μΜ, especialmente de 0,01 a μΜ.
Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo têm atividade inibidora de CETP superior em mamíferos (por exemplo, humano, macaco, bovino, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato, camundongo e outros), e podem ser usados como inibidores da atividade de CETP. Além disso, utilizando o inibidor da atividade de CETP superior de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, os compostos da presente invenção são úteis como agentes farmacêuticos eficazes para a profilaxia ou tratamento ou progres- são demorada para evidenciar as doenças em que CETP é envolvido (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular pe- riférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hi- percolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronariana, doença de artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, descrito cardíaca tal como descrito do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, restenose de angioplastia, hiper- tensão, parada cardíaca congestiva, diabetes tais como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.), particularmente como agentes profilácticos ou terapêuticos para hiperlipide- mia ou doenças arterioscleróticas.
dor de CETP para a profilaxia ou tratamento ou progressão demorada para evidenciar uma doença selecionada do grupo que consiste em cardiopatia coronariana, doença de artéria coronária, doença vascular coronária, descri- to do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, dia- betes tais como diabetes melito do tipo II, parada cardíaca congestiva, e le- são de reperfusão.
cicloalquila ou é o elemento -N(R4)(Rs) e também um radical selecionado de
Um aspecto adicional da presente invenção é o uso de um inibi-
Z1 preferido é pirrolidino-1-ila que é substituída por C3-C7-
<formula>formula see original document page 14</formula>
Preferido é um composto da fórmula (Γ) <formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Mais preferido é um composto da fórmula (IA)
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um significado preferido da variável Ri é representado pelas fórmulas
<formula>formula see original document page 15</formula>
que é insubstituído ou N-substituído por C1-C4-alquila, especialmente metila; preferivelmente 1-C1-C4-alquil-tetrazol-3-ila, especialmente 1-metil-tetrazol-3- ila, ou é fenila, C1-C4-alcóxi-carbonila, C1-C4-alquil-carbonila, C1-C4-alquil- S(O)2, fenil-S(0)2) fenila que é insubstituída ou substituída por um substituin- te como definido anteriormente e doravante.
Um significado preferido da variável R2 é C1-C4-alquila, especialmente etila.
Um significado preferido da variável R3 é cicloalquila de C5-C6- cÍcloalquil-C1-C4-alquila que é insubstituída ou substituída por carbóxi-C1-C4- alquila tal como carbóxi-metila, por C1-C4-alcóxi-carbonil-C1-C4-alquila tal como etóxi-carbonil-metila, por carbamoil-C1-C4-alquila, tal como carbamoil- metila, por hidroxila-C1-C4-alquila tal como 2-hidróxi-etila, por amino-C1-C4- alquila tal como 2-amino-metila. Especialmente preferido é cicloexila, cicloe- xanoíla, e acetila. Um significado preferido da variável R4 é hidrogênio, C1-C4-alquila, halo-C1-C4-alquila, especialmente trifluorometila, preferivelmente hidrogênio.
Um significado preferido da variável R5 é halogênio, C1-C4-alquila, halogênio, halo-C1-C7-alquila, especialmente trifluorometila, o mais preferi- velmente trifluorometila.
Um significado preferido da variável R6 variável é halogênio, C1-C4- alquila, halogênio, halo-C1-C7-alquila, especialmente trifluorometila, o mais preferivelmente trifluorometila.
Um significado preferido da variável R7 variável é NO2, CN, halogênio, e halo-C1-C7-alquila, especialmente trifluorometila, o mais preferivelmente trifluorometila.
Um significado preferido da variável R8 é hidrogênio ou halogênio, especialmente flúor, o mais preferivelmente hidrogênio.
Preferido é um composto da fórmula (I')
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que R1 é arila carbocíclica ou heterocíclica, alcóxi-CO-, cicloalquil-alcóxi- CO-, aril carbocíclica-alcóxi-CO-, alquil-S(O)2-, cicloalquil-alquil-S(O)2-, aril carbocíclica-alquil-S(O)2- ou aril heterocarbocíclica-aril-alquil-S(O)2-; R2 ou R3, independentemente um do outro, representam alquila, cicloalquil cicloalquil-alquila que é insubstituída ou substituída por alquila ou por carbó- xi-alquila, por alcóxi-CO-alquila ou por arila carbocíclica-alcóxi-CO-alquila, ou representa aril-alquila carbocíclica ou heterocíclica, alcóxi-CO-alquila ou por arila carbocíclica-alcóxi-CO-alquila; ou
R2 e R3 juntos representam C2-C8-alquileno; em que anel A e anel B, independente um do outro, ou arila carbocíclica ou heterocíclica, são do contrário insubstituídos ou substituídos por um substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, NO2, CN, OH, alqui- la, alcóxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, alquil-S(O)n, cicloalquil- - alquil-S(O)n, aril carbocíclica ou heterocíclica-alquil-S(O)n, n sendo em cada caso o número inteiro 0, 1 ou 2, halo-alcóxi, aril carbocíclica ou heterocíclica, e alcanoil(óxi),'e em que dois substituintes juntamente com os dois átomos de carbono aos quais eles estão ligados podem formar um anel de 5 ou 6 membros que pode ser insubstituído ou do contrário substituído por um substituinte selecionado do grupo como especificado acima.
Preferido é um composto da fórmula (I')
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R1 é arila carbocíclica ou heterocíclica, alcóxi-CO-, ciclòalquil-alcóxi- CO-, aril carbocíclica-alcóxi-CO-, alquil-S(O)2-, cicloalquil-alquil-S(O)2-, aril carbocíclica-alquil-S(O)2- ou aril heterocarbocíclica-aril-alquil-S(O)2-; R2 ou R3, independentemente um do outro, representam alquila, cicloalquil cicloalquil-alquila que é insubstituída ou substituída por alquila ou por carbó- xi-alquila, por alcóxi-CO-alquila ou por arila carbocíclica-alcóxi-CO-alquila, ou representa aril-alquila carbocíclica ou heterocíclica, alcóxi-CO-alquila ou por arila carbocíclica-alcóxi-CO-alquila; ou
R2 e R3 juntos representam C2-C8-alquileno;
em que anel A e anel, B, independente um do outro, ou arila carbocíclica ou heterocíclica, são do contrário insubstituídos ou substituídos por um substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, NO2, CN, OH1 alqui- la, alcóxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, alquil-S(O)n, cicloalquil- alquil-S(O)n, aril carbocíclica ou heterocíclica-alquil-S(O)n, n sendo em cada caso o número inteiro O, 1 ou 2, halo-alcóxi, aril carbocíclica ou heterocíclica, e alcanoil(óxi), e em que dois substituintes juntamente com os dois átomos de carbono aos quais eles estão ligados podem formar um anel de 5 ou 6 membros que pode ser insubstituído ou do contrário substituído por um substituinte selecionado do grupo como especificado acima; em forma livre ou em forma de sal.
- Preferido é um composto da fórmula (IA)
em que R1 é um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 18</formula>
sendo em cada caso insubstituído ou N-substituído por um substituinte sele- cionado do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C3-C7-Cicloalquil-C1-C7- alquila, e fenil-C1-C7-alquila;
ou é fenila, fenacila, fenil-S(0)2, C2-C7-alcoxicarbonila, C2-C7-alcóxi- tiocarbonila, carbamoíla, C1-C7-alquil-alquilamino-carbonila, di-C1-C7-alquil- alquilamino-carbonila, ou C1-C7-alquil-S(0)2-; R2 e R3, independentemente um do outro, representam C1-C7-alquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C7-alquil cicloalquila sendo insubstituída ou substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-C7-alquila, carbóxi-C1- C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquila, carbamoil-C1-C4-alquila, C1-C7- alquil-carbamoil-C1-C4-alquila, di-C1-C7-alquil-carbamoil-C1-C4-alquila, hidro- xila-CrC4-alquila, amino-C1-C4-alquila, ou representa fenil-C1-C7-alquila, naf- til-CrC7-alquila, piridil-C1-C7-alquila, ou C2-C7-alcoxicarbonila; ou R2 e R3 juntos representam C2-C6-alquileno sendo insubstituído ou substituí- do por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C3-C8-CiCloalquila, e heterociclila;
R4, R5, R6, R7, e R8, independentemente um do outro, representam hidrogê- nio, halogênio, NO2, CN, OH, CrC7-alquila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7- alquila, piridil-C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1 C7-alquila, fenil-C1-C7-alcóxi, naftil-CrC7-alcóxi, piridil-C1-C7-alcóxi, C3-C7- cicloalquil-C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi, C1-C7-alquil-S(0)n-, fenil-C1-C7-alquil-S(0)n, naftil-C1-C7-alquil-S(0)n, piridil-C1-C7-alquil-S(0)ni halo-C1-C7-alcóxi, fenila, naftila, piridila, e C2-C7- alcanoil(óxi);
onde, em cada caso, η é o número inteiro 0, 1 ou 2; um substituinte de feni- la, bifenila, naftila ou piridila é, independentemente um do outro é insubstitu- ido ou substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste nos substituintes especificados sob variáveis R4, R5, R6. e R7; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferido é um composto da fórmula (IA) em que R1 é um anel hèterocíclico selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 19</formula>
sendo em cada caso N-substituído por C1-C7-alquila, C3-C7-Cicloalquil-C1-C7- alquila, e fenil-C1-C7-alquila; ou R1 é fenila, formila, fenacila, fenil-S(O)2, carbóxi, C2-C7-alcoxicarbonila, car- bamoíla, C1-C7-alquil-alquilamino-carbonila, di-C1-C7-alquil-alquilamino- carbonila, ou C1-C7-alquil-S(O)2-;
R2 e R3, independentemente um do outro, representam fenila, piridila, C1-C7- alquila, C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alquila que é substituída por C3-C7- cicloalquila, por meio do qual a própria C3-C7-cicloalquila é insubstituída ou substituída por C1-C7-alquila (sendo insubstituída ou substituída por hidroxi- la, amino, carbóxi, C1-C7-alcóxi-carbonila, carbamoíla, ou carbamoíla que é mono- ou dissubstituída por C1-C7-alquila), ou representa C3-C7-cicloalquila que é insubstituída ou substituída por C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquila que é interrompida por O e que é insubstituída ou substituída por C1-C7-alquila, ou C3-C7-cicloalquila que é interrompida por NH que é insubstituída ou N- substituída por C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila ou amino-C1-C7-alquila; R2 e R3 juntos representam C2-C7-alquileno que é insubstituído ou substituí- do por C1-C7-alquila, C1-C7-alquila que é substituída por C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquil carbóxi, C1-C7-alcóxi-carbonila, C3-C7-cicloalquila ou por fenila, ou representa C2-C7-alquileno que é interrompido por O ou N-C1-C7- alquila; ou representa C2-C7-alquileno ao qual uma C3-C7-cicloalquila é ane- lada ou ligada em forma de espiro; e
R4, R5, R6. R7, e R8, independentemente um do outro, representam hidrogê- nio, halogênio, NO2, CN1 halo-C1-C7-alquila, fenila ou piridila; ou um sal farmacéuticamente aceitável do mesmo.
Especialmente preferido é um composto da fórmula (IB) <formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 é um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste
em
<formula>formula see original document page 20</formula>
sendo em cada caso insubstituído ou N-substituído por C1-C7-alquila; ou é C2-C7-alcoxicarbonila ou C1-C7-alquil-S(O)2-;
R2 é C1-C7-alquila;
R3 é C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquil cicloalquila que é insubstituída ou substitu- ída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-C7-alquila e de carboxicarbonil-C1-C7-alquila; ou
R4 é halo-C1-C7-alquila, especialmente trifluorometila;
R5 é hidrogênio;
R6 é halo-C1-C7-alquila, especialmente trifluorometila; e
R7 é halogênio, NO2, CN1 ou halo-C1-C7-alquila, especialmente trifluorometi- la;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção refere-se em particular aos compostos novos mos- trados nos exemplos e aos modos de preparação neles descritos.
A invenção refere-se aos processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção. A preparação de compostos da fór- mula (I) ou um sal dos mesmos é realizada de uma maneira conhecida per se e compreende, por exemplo, como descrito nos esquemas gerais a se- guir:
Síntese geral dos compostos da fórmula (I), especialmente e- xemplificados para os compostos das fórmulas (IA) e (IB), é esboçada nos Esquemas a seguir:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 21</formula>
Compostos de partida requeridos podem ser sintetizados de a- cordo com o esquema .1. A partir de piridona (A-l), halogenação com um re- agente apropriado tal como N-bromossuccinimida e bromo a -20~309C em solventes inertes tais como diclorometano dá composto A-Il. Tratamento com um reagente apropriado tal como cloreto de fosforila a -20~309C forne- ce o composto A-IIL Permuta de halogênio-metal pode ser executada com reagentes de metal de alquila tais como n-butil lítio, e formilação com um agente de formilação tal como Ν,Ν-dimetilformamida dá o composto A-IV.
Os compostos nesta invenção são descritos como composto VII podem ser preparados de acordo com os esquemas 2-5 a seguir.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 21</formula>
Composto A-V é preparado por aminação do composto A-IV na presença de uma base apropriada tal como diisopropiletilamina, carbonato de potássio, trietilamina, ou hidreto de sódio. Redução do grupo de aldeído usando um reagente redutor tal como boroidreto de sódio ou hidreto de alu- mínio de lítio dá o álcool correspondente (A-VI). Após conversão do álcool para um grupo de saída, por exemplo, conversão para metanossulfonato, cloreto ou brometo, uma amina secundária é alquilada na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, trietilamina ou carbonato de potássio pa- ra dar um produto desejado.
Esquema 3 <formula>formula see original document page 22</formula>
Alternativamente, o composto A-VII pode ser sintetizado do composto A-IV de acordo com o esquema 3 utilizando condições similares às no esquema 2.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 22</formula>
Síntese do composto A-VII pode também ser executada dos compostos A-VI como mostrado no esquema 4. Uma amina primária é rea- gida com os compostos A-VI na presença de uma base tal como diisopropi- letilamina, hidreto de sódio, trietilamina ou bis(trimetilsilil)amida de potássio. A amina secundária resultante pode ser reagida com um reagente de alqui- lação tal como brometo de alquila, iodeto de alquila e metanossulfonato de alquila, ou um cloreto de ácido, com uma base tal como diisopropiletilamina, hidreto de sódio, trietilamina ou bis(trimetilsilil)amida de potássio para dar um composto desejado.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 22</formula>
Composto A-VII pode também ser preparado de acordo com o esquema 5. Compostos A-XI podem ser obtidos por aminação redutora do composto A-V mediante o uso de um reagente tal como boroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio, ou aminação após conversão do álcool pa- ra um grupo de saída tal como cloreto, brometo ou metanossulfonato na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, trietilamina ou carbona- to de potássio.' Os compostos A-Xl resultantes podem ser reagidos com um reagente apropriado tal como cloreto de ácido, cloroformatos, haletos de alquila na presença, ou na ausência, de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina ou diisopropiletilamina para dar um composto A-Vll desejado.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 23</formula>
Composto A-XlI, em que A é ligador, W2 é Ci-C6 alquila e o Pro é um grupo protetor, e A-Xlll pode também ser preparado de acordo com o esquema 2-5. Composto A-Vll pode ser obtido por hidrólise do composto A- Xll mediante o uso de uma base tal como hidróxido de sódio, ou solução aquosa de hidróxido de lítio em um solvente apropriado, tal como metanol, etanol ou THF. Os compostos A-XIV podem ser obtidos por desproteção de A-Xlll mediante o uso de reagente apropriado. Compostos A-XIV podem ser reagidos com um reagente oxidativo apropriado tal como Clorocromato de piridínio, Dicromato de piridínio, periodinano de Dess-Martin, oxidação de swern, NaCI02, e oxidação de TEMP para dar um composto desejado A-VlI.
Aminas secundárias (HNR2R3) podem ser preparadas de aminas e aldeídos por aminação redutora com um reagente apropriado tal como boroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio, ou de aminas e haletos de alquila por alquilação na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou diisopropiletilamina.
Em vista da relação íntima entre o composto novo na forma livre e na forma de seus sais, no texto precedente e abaixo o composto livre ou seus sais podem correspondente e vantajosamente também serem entendi- dos como significando os sais correspondentes ou o composto livre.
Os compostos novos incluindo seus sais de compostos formado- res de sal podem também ser obtidos na forma de seus hidratos ou podem incluir outros solventes usados para cristalização.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos proce- dimentos, os compostos novos podem estar presentes na forma de um dos possíveis isômeros ou como misturas dos mesmos, por exemplo como isô- meros ópticos puros, tais como antípodas, ou como misturas de isômero, tais como racematos, misturas de diastereoisômero ou misturas de racema- to, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos.
Racematos e misturas de diastereômero obtidas podem ser se- parados nos isômeros ou racematos puros de uma maneira conhecida em base das diferenças fisico-químicas dos componentes, por exemplo através de cristalização fracionária. Racematos obtidos podem ser solucionados a- lém disso nos antípodas ópticos através de métodos conhecidos, por exem- plo através de recristalização de um solvente opticamente ativo, cromatogra- fia em adsorventes de quiral, com a ajuda de microorganismos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas específicas, por meio da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres de coroa de quiral, apenas um enantiômero sendo complexado, ou por conversão em sais dias- tereoméricos, por exemplo por reação de um racemato de substância final básica com um ácido opticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereômero obtida desta ma- neira, por exemplo em base de suas solubilidades divergentes, nos diaste- reômeros do qual o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados. O enantiômero mais ativo é vantajosamente isolado.
A invenção também refere-se àquelas modalidades do proces- so, de acordo com o qual um composto obtenível como um intermediário em qualquer etapa do processo é usado como um material de partida e as eta- pas perdidas são realizadas ou um material de partida na forma de um deri- vado ou sal e/ou seus racematos ou os antípodas são usados ou, em parti- cular, formados sob as condições de reação.
No processo da presente invenção, aqueles materiais de partida são preferivelmente usados que levam aos compostos descritos como parti- 10 cularmente úteis no princípio. A invenção igualmente refere-se aos materiais de partida novos que foram especificamente desenvolvidos para a prepara- ção dos compostos de acordo com a invenção, ao seu uso e aos processos para sua preparação.
A invenção igualmente refere-se a uma combinação de um composto da fórmula (I), (I'), (IA) ou (IB), respectivamente, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo com um princípio ativo adicional.
A combinação pode ser feita por exemplo com os princípios ati- vos a seguir, selecionados do grupo que consiste em um:
(i) inibidor de HMG-Co-A reductase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(ii) antagonista de receptor de angiotensina II ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo,
(iii) inibidor da enzima de conversão de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(iv) bloqueador de canal de cálcio ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo,
(v) inibidor de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo,
(vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo,
(vii) inibidor da enzima de conversão de angiotensina/endopeptidase neutra dual ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável - do mesmo,
(ix) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(x) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
(xi) um mimético de ApoA-I.
Um antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é entendido ser uns componentes ativos que ligam ao subtipo de receptor AT1 de receptor de angiotensina Il mas não resulta na ativação do receptor. Como conseqüência da inibição do receptor de AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como an- ti-hipertensivos ou para tratar parada cardíaca cohgestiva.
A classe de antagonistas de receptor de AT1 compreendendo os compostos tendo as características estruturais divergentes, essencialmente preferidos são os não-peptídicos. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionados do grupo que consiste em valsartan, Iosar- tan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisar-
<formula>formula see original document page 26</formula>
o composto com a designação SC-52458 da fórmula a seguir <formula>formula see original document page 27</formula>
e o composto com a designacao ZD-8731 da formula a seguir
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Antagonista de receptor AT1 preferido são aqueles agentes que foram comercializados, mais preferido é valsartan ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
Inibidores de HMG-Co-A reductase (também denominado inibi- dores de β-hidróxi-β-metilglutaril-co-enzima-A reductase) são entendidos ser aqueles agentes ativos que podem ser usados para diminuir os níveis de lipídio incluindo colesterol em sangue.
A classe de inibidores de HMG-Co-A reductase compreende os compostos tendo características estruturais divergentes. Por exemplo, men- ção pode ser feita dos compostos que são selecionados do grupo que con- siste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, diidrocom- pactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, e velostatina, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de HMG-Co-A reductase preferidos são aqueles agen- tes que foram comercializados, mais preferidos são fluvastatina e pitavasta- tina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I para angiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (também cha- mados inibidores da enzima de conversão de angiotensina) é uma variante com sucesso para a regulação de pressão sangüínea e desse modo tam- bém se torna disponível um método terapêutico para o tratamento de parada cardíaca congestiva.
A classe de inibidores de ACE compreende compostos tendo características estruturais divergentes. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionados do grupo que consiste alacepril, bena- zepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enapri- lat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, mais preferidos são benazepril e enalapril.
A classe de CCBs essencialmente compreende diidropiridinas (DHPs) e não-DHPs tais como CCBs do tipo diltiazem e verapamil.
Um CCB útil na dita combinação é preferivelmente um DHP re- presentativo selecionado do grupo que consiste em anlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é preferivelmente um representativo de não-DHP selecionado do grupo que consiste em flunarizi- na, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mes- mos. Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo como anti-hipertensivos, antiangina pectoris ou fármacos antiarrítmicos.
CCBs preferidos compreendem anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamil, ou, por exemplo dependente do CCB específico, um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, do mesmo. Um representativo de não-DHPs especialmente preferido é verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, do mesmo.
Inibidor de aldosterona sintase é uma enzima que converte cor- ticosterona em aldosterona hidroxilando cortocosterona para formar 18-OH- corticosterona e 18-OH-corticosterona para aldosterona. A classe de inibido- res de aldosterona sintase é conhecida ser aplicada para o tratamento de hipertensão e aldosteronismo primário compreende inibidores de aldostero- na sintase esteróides e não-esteróides, o último sendo mais preferido.
Preferência é dada a inibidores de aldosterona sintase comerci- almente disponíveis ou aqueles inibidores de aldosterona sintase que foram aprovados pelas autoridades de saúde.
A classe de inibidores de aldosterona sintase compreende os compostos tendo características estruturais divergentes. Por exemplo, men- ção pode ser feita dos compostos que são selecionados do grupo que con- siste no anastrozol de inibidores de aromatase não-esteróide, fadrozol (in- cluindo o (+)-enantiômero do mesmo), como também o exemestano de ini- bidor de aromatase esteróide, ou, em cada caso onde aplicável, um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
O inibidor de aldosterona sintase não-esteróide mais preferido é o (+)-enantiômero do cloridrato de fadrozol (patente US 4617307 e 4889861) da fórmula
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Um antagonista de aldosterona esteróide preferido é eplerenona da fórmula <formula>formula see original document page 30</formula>
espironolactona.
Um inibidor dual de enzima de conversão de angiotensi- na/endopetidase neutral (ACE/NEP) preferido é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotrila ou fasidotrilato, ou, se apropriado, um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos.
Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosen- tan (cf. EP 526708 A), além disso, tezosentan (cf. WO 96/19459), ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um inibidor de renina é, por exemplo, um inibidor de renina não- peptídico tal como o composto da fórmula
quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3- oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)íenil]-octanamida. Este representativo especificamente é descrito na EP 678503 A. Especialmente preferido é o sal de hemi-fumarato dos mes- mos.
Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalidon. O mais preferido é hidroclorotiazida. Um mimético de ApoA-I é, por exemplo, peptídeo de D4F, espe- cialmente da fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F.
Preferivelmente, as quantidades terapeuticamente eficazes jun- tas dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente invenção podem ser administradas simultânea ou seqüencialmente em qualquer or- dem, separadamente ou em uma combinação fixa.
A estrutura dos agentes ativos identificada por nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo IMS LifeCycIe (por exem- pio IMS World Publications). O conteúdo correspondente do mesmo é por este meio incorporado por referência. Qualquer pessoa versada na técnica é extraída completamente permitida para identificar os agentes ativos e, com base nestas referências, igualmente permitida a fabricação e teste das indi- cações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste padrões, tanto in vitro como in vivo.
A invenção refere-se em particular a um composto da fórmula (I), (I'), (IA) ou (IB), respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento do corpo humano ou animal.
A invenção igualmente refere-se ao uso dos compostos da fór- mula I ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste tipo • com propriedades formadoras de sal, em particular como inibidores de CETP primariamente farmacológicos, de substâncias ativas. Nesta conexão, eles podem ser usados, preferivelmente na forma de preparações farmaceu- ticamente aceitáveis, em um método para o tratamento profiláctico e/ou te- rapêutico do corpo animal ou humano, em particular como inibidores de CETP.
A invenção refere-se em particular ao uso de um composto da fórmula (I), (I1)1 (IA) ou (IB), respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com pelo menos uma composição para o tratamento de doenças cardiovasculares e condições relacionadas e doenças listadas anteriormente ou doravante, para a fabrica- ção de um medicamento para a profilaxia ou tratamento ou progressão de- morada para evidenciar doenças em que CETP está envolvida (por exem- plo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periféri- ca, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperco- lesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio car- diovascular, cardiopatia coronariana, doença de artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, descrito cardíaca tal como descrito do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, restenose de angioplastia, hiper- tensão, parada cardíaca congestiva, diabetes tais como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.), particularmente como agentes profilácticos ou terapêuticos para hiperlipide- mia ou doenças arterioscleróticas e também para o tratamento de infecção (ou embrionação de ovo) de esquistossoma.
A presente invenção igualmente refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento ou progressão demorada para evidenciar a doenças em que CETP está envolvida (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, ate roscle rose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoprotei- nemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hi- percolesterolemia familial, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronariana, doença de artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, descrito cardíaca tal como descrito do miocár- dio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfu- são, restenose de angioplastia, hipertensão, parada cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabé- ticas, obesidade ou endotoxemia etc.), particularmente como agentes profi- lácticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticas, compreendendo administrar a um animal, incluindo o homem, em necessi- dade do mesmo, uma fórmula (I), (I'), (IA) ou (IB), respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com pelo menos uma composição para o tratamento de doenças cardiovas- culares e condições relacionadas e doenças listadas anteriormente ou dora- vante. A presente invenção igualmente refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma fórmula (I), (Γ), (IA) ou (IB)1 respectiva- mente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com pelo menos uma composição para o tratamento de doenças cardiovasculares e condições relacionadas e doenças listadas an- teriormente ou doravante, para a profilaxia ou tratamento ou progressão demorada para evidenciar as doenças em que CETP está envolvida (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular pe- riférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hi- percolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronariana, doença de artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, descrito cardíaca tal como descrito do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, restenose de angioplastia, hiper- tensão, parada cardíaca congestiva, diabetes tais como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.), particularmente como agentes profilácticos ou terapêuticos para hiperlipide- mia ou doenças arterioscleróticas.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção con- tendo o composto de acordo com a invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são aquelas para administração enteral, tal como oral, além disso retal, e parenteral em um/uns animal(is) de sangue quente, o componente ativo farmacológico que está presente em seu próprio ou junto com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose diária do componente ativo depende da idade e da condição individual e também da maneira de administração.
A dose do componente ativo depende das espécies de animal de sangue quente, da idade e da condição individual e da maneira de admi- nistração.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção descrita acima; po- rém, não são intencionados que eles limitem sua extensão de nenhuma forma. As temperaturas são indicadas em graus centígrados. EXEMPLOS:
- ABREVIAÇÕES:
AcOEt: acetato de etila, AcOH: ácido acético, BuLi: butil lítio, DEAD: azadi- carboxilato de dietila, DHP: diidropirano, DMAP: 4-{N,N- dimetilamino)piridina, DMF: N,N-dimetilformamida, EtOH: etanol, Feitiço: n- hexano, iPr: isopropila, IPA: isopropilálcool, KOf-Bu: terc-butóxido de potás- sio, LiAIH4: hidreto de alumínio de lítio, MeOH: metanol, NaBH4: tetraboroi- dreto de sódio, NBS: N-bromossuccinimida, Pd(Ph4)4: tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0), PCC: Clorocromato de piridínio, POCI3: oxiclo- reto de fósforo(lll), PPh3: trifenilfosfina, PS-DIEA: Diisopropiletilamina supor- tada com polímero, sat.: saturado, SOCl2: cloreto de tionila, TEA: trietilami- na, TFA: ácido trifluoroacético, THF: tetraidrofurano.
EXEMPLO 1: Síntese de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)5-trifluorometilpiridin-2-il](ciclopentilmetil)etilamina.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Uma mistura de [2-(ciclopentilmetiletilamino)-5-(trifluorometil) piridin-3-il]metanol (55 mg, 0,18 mmol) e cloreto de tionila (17 pL, 0,22 mmol) em tolueno (0,50 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é concentrada a vácuo. Após [3,5-bis(trifluoro- metil)fenilmetil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (89 mg, 0,27 mmol) e DMF (0,5 ml) é adicionado à mistura, a mistura é agitada e depois í-butóxido de potássio (31 mg, 0,29 mmol) é adicionado e a mistura é também agitada durante 20 min. Após adicionar cloreto de amônio sat., a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmou- ra, secada em sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. A mistura resul- tante é purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano = 5/95 a 35/65) para dar [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2- metil-2H-tetrazòl-5-il)amino}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2- il](ciclopentilmetil)etilamina (39 mg, 36% rendimento).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,94-1,05 (m, 2H), 1,04 (t, 3H), 1,41- 1,58 (m, 6H), 2,00-2,09. (m, 1H), 3,15 (d, 2H), 3,17 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,69-7,70 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 2H), 8,47-8,79 (m, 1H).
ESI-MS M/z: 610 [M+1]+.
EXEMPLO 2:
Os compostos a seguir são preparados de {2-[(ciclopentilmetil) etilamino]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}metanol e aminas correspondentes se- guindo o procedimento do exemplo 1,
<formula>formula see original document page 35</formula>
<table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table>
EXEMPLO 3: Síntese de éster de metila de ácido [3,5- bis(trifluorometil)benzil]{2-[(ciclopentilmetil)etilamino]-5(trifluorometil)piridin- 3-ilmetil}carbâmico
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução agitada de (3-{[3,5-bis(trifluorometil) benzilami- no]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2-il}(ciclopentilmetil)etilamina (150 mg, 0,25 mmol), trietilamina (37 mg, 0,37 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (3 mg, 0,025 mmol) em THF (2,5 ml), cloroformato de metila (23 μl, 0,30 mmol) é adicionado em temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 20h e depois água e solução de bicarbonato de sódio aquosa sat. são adiciona- das. A mistura é extraída com diclorometano e a camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado com HPLC preparativa de fase reversa (0,1% TFA-H2O para CH3CN) para dar 72 mg de éster de metila de ácido [3,5- bis(trifluorometil)benzil]{2-[(ciclopentilmetil)etilamino]-5-(trifluorometil)piridin- 3-ilmetil}carbâmico (50%) como óleo amarelo-álido. 1H-RMN (400MHz) δ (ppm), CDCl3: 0,90 - 1,08 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 1,50 - 1,60 (m, 6H), 2,04 - 2,12 (m, 1H), 3,10 - 3,15 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 - 4,54 (m, 4H), 7,44 - 7,65 (m, 3H), 7,76 - 7,78 (m, 1H), 8,40 - 8,42 (m, 1H). ESI-MS: 586 [M+1]+
EXEMPLO 4: Os compostos a seguir são preparados de (3-{[3,5- bis(trifluorometil)benzilamino]metil}-5-(trifluorometil)piridin-2- il}(ciclopentilmetil) etilamina seguindo o procedimento do exemplo 3 pelo uso dos reagentes e condições apropriadas.
<formula>formula see original document page 38</formula>
<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>
EXEMPLO 5: Os compostos a seguir são preparados de éster de etila de ácido [trans-4-({etil[3-hidroximetil-5-(trifluorometil)piridin-2- il]amino}metil)cicloexil]acético e aminas correspondentes seguindo o proce- dimento do exemplo 1.
<formula>formula see original document page 39</formula>
<table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table>
EXEMPLO 6: Os compostos a seguir são preparados de éster de etila [4- ({[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil]amino} il]etilamino}metil)cicloexil]acético de ácido seguindo o procedimento do e- xemplo 3 pelo uso de bases e condições apropriadas. <formula>formula see original document page 42</formula>
<table>table see original document page 42</column></row><table> EXEMPLO 7: Síntese de éster de etila de ácido [trans-4-({[3-({[3,5- bis(trifluorometil)benziI](2-metil-2H-tetrazol-5-il)am il]etilamino}metil)cicloexil]acético
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma mistura de éster de etila de ácido [trans-4-({[3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-bromopirid^ 2-il]etilamino}metil)cicloexil]acético (80 mg, 0,11 mmol), ácido fenil borônico (17 mg, 0,14 mmol), paládio de tetraquistrifenilfosfina (12 mg, 0,01 mmol) e 2M de solução de carbonato de sódio (210 μΙ, 0,42 mmol) em THF (2 ml) é agitada a 80eC sob atmosfera de argônio durante 2 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura é diluída com THF e filtrada e depois o fil- trado é evaporado. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa (0,1% TFA para CH3CN) para dar éster de etila de ácido [trans-4-({[3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-fenilpiridin-2- il]etilamino}metil)cicloexil]acético (40 mg, 51%) como óleo incolor.
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,82-0,92 (m, 4H), 1,03 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,54-1,80 (m, 5H), 2,12 (d, 2H), 3,03 (d, 2H), 3,09 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,32-7,41 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (d, 1H). ESI-MS M/z: 718 [M+1]+
EXEMPLO 8: Os compostos a seguir são preparados de éster de etila de ácido[trans-4-({[3-({[3,5-bis(triflúor-metil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino}metil)-5-bromopiridin-2-il]etilamino}-metil)cicloexil]acético seguindo o procedimento do exemplo 7 utilizando os reagente e condições apropriados. <formula>formula see original document page 44</formula>
<table>table see original document page 44</column></row><table>
EXEMPLO 9: Síntese de [5-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-[3,3'] bipiridinil-6-il](ciclopentilmetil)etilamina
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-5-bromopiridin-2-il](ciclopentilmetil)etilamina (141 mg, 0,23 mmol), K2CO3 (94 mg, 0,68 mmol) e FibreCat®1001 (35 mg, 0,011 mmol, CAS: 457645-05-5) em Et0H/H20 (10:1, 1,2 ml) é aquecida a 80°C durante a noite. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de rea- ção é filtrada e diluída com DMSO. H2O é adicionado à mistura de reação. A mistura é extraída com EtOAc. O filtrado é purificado através de HPLC de fase reversa preparativa e cromatografia instantânea de sílica-gel para dar [5-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)- [3,3']bipiridinil-6-il](ciclopentilmetil)etilamina como óleo amarelo-álido (55 mg, 0,089 mmol; 39%); m/z de ESI-MS: 619 [M+1]+, Tempo de retenção: 1,95 min.
EXEMPLO 10: Síntese de [3-({[3I5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-5-(furan-2-il)piridin-2-il](ciclopentilmetil)etilamina
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma mistura de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2-H- tetrazol-5-il)amino}metil)-5-bromopiridin-2-il](ciclopentilmetil)etilamina (155 mg, 0,25 mmol), tributil(2-furil)estanano (107 mg, 0,30 mmol, CAS: 118486- 94-51) e Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol,) em tolueno (2,0 ml) é aquecida a 120°C durante a noite. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com 10% de so- lução de NaF e salmoura, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia instantânea de síli- ca-gel para dar [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino}metil)-5-(furan-2-il)piridin-2-il](ciclopentilmetil)etilamina como óleo amarelo-álido (129 mg, 0,21 mmol; 85%); m/z de ESI-MS: 608 [M+1]+, Tem- po de retenção: 2,13 min.
EXEMPLO 11: Síntese de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-5-(pirrol-1-il)piridin-2-il](ciclopentilmetil)etilamina <formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-5^romopiridin-2-il](ciclopentilmetil)etilamina (152 mg, 0,25 mmol), te/r-butóxido de sódio (35 mg, 0,36 mmol), pirrol (33 mg, 0,49 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol,) e 2-(di-íerc-butilfosfino)bifenila (7,0 mg, 0,024 mmol, CAS: 224311-51-7) em tolueno (2,0 ml) é aquecida para 809C durante 2 h. H2O é adicionado à mistura de reação. Após filtração através de Celite®, a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H2O, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel para dar [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino} me- til)-5-(pirrol-1-il)piridin-2-il](ciclopentilmetil)etilamina como óleo amarelo-álido (61 mg, 0,10 mmol; 41%); m/z de ESI-MS: 607 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,28 min.
EXEMPLO 12: Os compostos a seguir são preparados seguindo o procedi- mento do Exemplo 9-11.
<formula>formula see original document page 46</formula> <table>table see original document page 47</column></row><table>
EXEMPLO 13: Os compostos a seguir são preparados de éster de etila de ácido trans-4-{[(5-halo-3-hidroximetil-piridin-2-il)etil-amino]metil}cicloexil) acé- tico seguindo o procedimento do exemplo 2,
<formula>formula see original document page 47</formula> <table>table see original document page 48</column></row><table>
EXEMPLO 14: Síntese de ácido [trans-4-({[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-(trifluorometil)piridin-2- il]etilamino}metil)cicloexil]acético
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de éster de etila de ácido [trans-4-({[3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-(trifluorometiO piridin-2-il]etilamino}metil)cicloexil]acético (1,22 g, 1,72 mmol) em THF- MeOH (7:3, 10,0 ml) são adicionados 2N de LiOH (5,1 ml) e a mistura é agi- tada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída com 1N HCI e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado atra- vés de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar ácido [trans-4-({[3- ({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5- trifluorometilpiridin-2-il]etilamino}metil)cicloexil]acético (0,84 g, 70% rendi- mento).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), õ(ppm): 0,81-0,94 (m, 4H), 1,05 (t, 3H) 1,43-1,53 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 5H), 2,18 (d, 2H), 3,10 (d, 2H), 3,15 (q, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,61 (S, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,39 (d, 1H).
ESI-MS M/z: 682 [M+1]+
EXEMPLO 15: Os compostos a seguir são preparados de ésteres corres- pondentes seguindo o procedimento do exemplo 13,
<formula>formula see original document page 49</formula>
<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table>
EXEMPLO 16: Os compostos a seguir são preparados dos ésteres corres- pondentes por hidrólise seguindo o procedimento do exemplo 14. <formula>formula see original document page 52</formula>
<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>
EXEMPLO 17: Preparação de [trans-4-({[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2- il]etilamino}metil)cicloexil]-acetamida.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura de ácido [trans-4-({[3-({[3,5-bis(trifluorometil) ben- zil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}-metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il] etilamino} metil)cicloexil]acético (68 mg, 0,10 mmol), cloreto de oxalila e quantidade catalítica de DMF em diclorometano é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a mistura ser concentrada a vácuo, 2 ml de THF são adicionados. À solução, solução de amônia (1 ml) em THF (1 ml) é adicio- nada. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, acetato de etila e água são adicionados, e divididos. A camada orgânica combinada é lava- da com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa (0,1% de TAF-H2O para CH3CN) para dar [trans-4-({[3-({[3,5-bis(trifluorometil) benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]etilamino} metil) cicloexil] acetamida.
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,83-0,92 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,45- 1,80 (m, 6H), 2,04 (d, 2H), 3,10 (d, 2H), 3,15 (q, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,31 (brs, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,38 (d, 1H). ESI-MS M/z: 681 [M+1]+
EXEMPLO 18: Preparação de trans-2-(4-({[(3-({[(3,5-bis(trifluorometil)benzil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}metil)-5-trifluorometil-piridin-2-il]etilamino} metil)-cicloexil)-etanol <formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de trans-[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amino} metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il](etil){4-[2-(tetraidropi- ran-2-ilóxi) etiI]cicloexilmetil}amina (1,10 g, 1,5 mmol), 5N HCI aq (1,6 ml) em THF-MeOH [8:1, 9 ml] é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente.
Após adição de solução de NaHCOa aquosa sat., a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sul- fato de magnésio, filtrada e concentrada para dar trans-2-[4-({[3-({[3,5- bis(triflúor-metil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometil- piridin-2-il]etilamino}metil)cicloexil]etanol (0,87 g, 89% rendimento).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,75-0,87 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,13 (t, 1H), 1,15-1,25 (m, 1H), 1,43 (q, 2H), 1,43-1,53 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 4H), 3,09 (d, 2H), 3,16 (q, 2H), 3,62-3,69 (m, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,39 (d, 1H). ESI-MS M/z: 668 [M+1]+
EXEMPLO 19: Os compostos a seguir são preparados mediante o uso de materiais de partida apropriados, reagentes e condições seguindo o proce- dimento do Exemplo 18. <formula>formula see original document page 56</formula>
<table>table see original document page 56</column></row><table>
EXEMPLO 20: Preparação de trans-[4-(2-aminoetil)cicloexilmetil][3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5- trifluorometilpiridin-2-il]etilamina
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma soluçãode trans-2-{2-[4-({[3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5- trifluorometilpiridin-2-il]etilamino}metil)cicloexil]etil}isoindol-1,3-diona (0,22 g, 0,28 mmol) em THF (5 ml), hidrato de hidrazina (0,30g) é adicionado e agi- tada a 50eC durante 4 horas. Após adicionar hidrato de hidrazina (0,30 g), a mistura é também agitada a 50SC durante 12 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa (0,1% TFA-H2O para CH3CN). Após O resíduo ser dissolvido em acetato de etila, a mistura é lavada com bicarbonato de sódio sat. e sal- moura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar trans-[4-(2-aminoetil)cicloexilmetil][3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]etilamina (0,086 g, 47% rendimento).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,75-0,86 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,15- 1,25 (m, 1H), 1,35 (q, 2H), 1,45-1,75 (m, 5H), 2,72 (t, 2H), 3,08 (d, 2H), 3,16 (q, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,38 (d, 1H). ESI-MS M/z: 667 [M+1]+
EXEMPLO 21: Síntese de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]ciclopentiletilamina
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma suspensão de [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5- trifluorometilpiridin-3-ilmetil) (2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amina (100 mg, 0,19 mmol), ciclopentiletilamina (43 mg, 0,38 mmol), trietilamina (TEA; 270 μΙ) em tolueno (1 ml) é agitada a 1509C durante 4 dias em tubo vedado. A mistura de reação é esfriada para temperatura ambiente, diluída com água e diclo- rometano. A camada orgânica é filtrada através de separador de fase e con- centrada. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]ciclopentiletilamina (8 mg, 7%).
1H-RMN (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 0,92 (t, 3H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,61- 1,68 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 3,23 (dd, 2H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,60 (S, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
ESI-MS M/z: 596 [M+1]+.
EXEMPLO 22: Síntese de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)5-trifluorometilpiridin-2-il]cicloexilmetiletilamína.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]cicloexilmetilamina (50 mg, 0,084 mmol), hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral; 4 mg, 0,10 mmol) e iodeto de etila (8,0 μl, 0,10 mmol) em DMF (0,50 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após adição de hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral; 40 mg, 1,0 mmol) e iodeto de etila (80 μl, 1,0 mmol), a mistura é agitada a 70°C durante 3 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, cloreto de amônio sat. é adicionado à mistura e a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é filtrada através de separador de fase e concentrada. A mistura resultante é purificada atra- vés de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar [3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)5- trifluorometilpiridin-2-il]cicloexilmetiletilamina (24 mg, 46% rendimento). 1H-RMN (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 0,70-0,83 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,21- 1,02 (m, 4H), 1,61-1,70 (m, 5H), 3,08 (d, 2H), 3,17 (dd, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,39 (d, 1H). ESI-MS M/z: 624 [M+1]+.
EXEMPLO 23:
Os compostos a seguir são preparados de [2-(amino substituí- do)-5-(substituído)piridin-3-il]metanol e [3-(trifluorometil)-5- (substituído)benzil]) (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina seguindo o procedimento do exemplo 1 ou [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5-trifluorometilpiridin-3- ilmetil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina e aminas correspondentes seguindo o procedimento do exemplo 21 ou a alquilação/acilação de 3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5- trifluorometilpiridin-2-il](alquil)aminas seguindo o procedimento do exemplo 22.
<formula>formula see original document page 59</formula>
<table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table>
EXEMPLO 24: Os compostos a seguir são preparados de [3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2-m tetrazol-5-il)amina e aminas correspondentes seguindo o procedimento do exemplo 21. <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
EXEMPLO 25: Síntese de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino}metil)5-trifluorometilpiridin-2-il][(1,1-dioxoexaidro-2H- tiopiran-4-il)metil]etilamina <formula>formula see original document page 68</formula>
Uma suspensão de [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cíoro-5- trifluorometilpiridin-3-ilmetil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (100 mg, 0,19 mmol), etil(tetraidro-tiopiran-4-ilmetil)amina (153 mg, 0,96 mmol), trietilamina (268 μL, 1,93 mmol) em tolueno (1 ml) é agitada a 150°C durante 1 dia em tubo vedado. A mistura de reação é esfriada para temperatura ambiente, e diluída com água e diclorometano. A camada orgânica é filtrada através de separador de fase e concentrada. O resíduo é dissolvido em AcOH (5 ml) e tetraidreto de perborato de sódio (148 mg, 0,965 mmol) é adicionado à solu- ção. Agitando a 559C durante 15 horas AcOH foi removido por evaporação.
Água é adicionada ao resíduo e a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado através de HPLC de fase reversa para dar [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino}metil)5-trifluorometilpiridin-2-il][(1,1-dioxoexaidro-2H-tiopiran-4- il)metil]etilamina (12 mg, 9%).
ESI-MS M/z: 674 [M+1]+. Tempo de retenção de UPLC: 2,23 min. EXEMPLO 26: Síntese de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-bromopirimidin- 2-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridino-2-il](ciclopentilmetil)etilamina. <formula>formula see original document page 69</formula>
Uma suspensão de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil] ami-
o}metil)-5-trifluorometilpiridino-2-il](ciclopentilmetil)etilam (959 mg, 1,8 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (854 mg, 4,4 mmolss), e trietilamina (607 μl, 4,4 mmols) em i-PrOH (8,5 ml) é irradiada com microondas a 200°C du- rante 40 min. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com água e EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, salmou- ra, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado através de crómatografia de coluna de sílica-gel para dar [3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](5-bromopirimidin-2-il)amino}metil)-5- trifluorometilpiridino-2-il](ciclopentilmetil)etilamina (541 mg). 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,03 -1,10 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 1,44- 1,58 (m, 6H), 2,05-2,15 (m, 1H), 3,15-3,21 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,41 (s, 3H). ESI-MS M/z: 684, 686 [M+1]+
EXEMPLO 27: Síntese de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil][5-(4- metilpiperazina-1-il)pirimidin-2-il]amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2- il](ciclopentilmetil)etilamina. (TAK166) <formula>formula see original document page 70</formula>
Uma suspensão de [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5- bromopirimidin-2-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridino-2-il](ciclopentilmetil) etilamina (99 mg, 0,15 mmol), 1-metilpiperazina (23 mg, 0,23 mmol), NaOt- Bu (21 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,02 mmol), e 2-(di-t- butilfosfino)bifenila (4 mg, 0,01 mmol) em tolueno (1,5 ml) é agitada e reflu- xada durante 4 horas. A mistura de reação é esfriada para temperatura am- biente, e depois diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna de síli- ca-gel para dar [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil][5-(4-metilpiperazina-1- il)pirimidin-2-il]amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2- il](ciclopentilmetil)etilamina (48 mg).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,01 -1,10 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,44- 1,58 (m, 6H), 2,04-2,14 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,60-2,62 (m, 4H), 3,12 -3,14 (m, 4H), 3,15-3,20 (m, 4H), 4,76 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,39 (d, 1H). ESI-MS M/z: 704 [M+1]+
EXEMPLO 28: Os compostos a seguir são preparados de [3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](5-bromopirimidin-2-il)amino}metil)-5- trifluorometilpiridino-2-il](ciclopentilmetil)etilamina e aminas correspondentes seguindo o procedimento do exemplo 27. <formula>formula see original document page 71</formula>
<table>table see original document page 71</column></row><table>
EXEMPLO 29: [3,5-bis(trifluorometil)benzil)] [2-((R)-cicloexilpirrolidin-l -il)- 5-trifluorometilpiridin-3-ilmetil](5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il) é preparada seguindo o procedimento do exemplo 27. <formula>formula see original document page 72</formula>
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,87-2,09 (m, 15H), 3,07 (t, 4H), 3,22- 3,29 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 1H), 3,88 (t, 4H), 4,32 (d, 1H), 4,44-4,54 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,29 (s, 1H).
Valor de R, = 0,20 (Hexano/AcOEt =1/1)
EXEMPLO 30: Síntese de ácido 1-[2-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]{[2- (ciclopentilmetil)etilamino-5-trifluorometilpiridindino-5-il]metil}amino)pirimidino-4- il]-piperidino-4-carboxílico (TAK093)
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de éster de etila de ácido 1-[2-([3,5- bis(trifluorometil)benzil]{[2-(ciclopentilmetil) il]metil}amino)pirimidino-4-il]-piperidino-4-carboxílico (31 mg, 0,040 mmol) em EtOH (1,0 ml) são adicionados 2N NaOH (80 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura é diluída com 1N HCI e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar ácido 1 -[2-([3,5- bis(trifluorometil)benzil]{[2-(ciclopentilmetil)etilamino-5-trifluorometilpiridino-5 il]metil}amino)pirimidino-4-il]-piperidino-4-carboxílico (29 mg).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,01 -1,10 (m, 2H), 1,06 (t, 3H), 1,40- 1,58 (m, 6H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 3H), 2,43-2,55 (m, 1H), 2,78- 2,87 (m, 2H), 3,15-3,22 (m, 4H), 3,40 -3,47 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,40 (d, 1H). ESI-MS M/z: 733 [M+1 ]+
EXEMPLO 31: Síntese de ácido trans-(4-{(fi)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridino-2- il]pirrolidin-2-il}cicloexil)acético (TAK472)
<formula>formula see original document page 73</formula>
ETAPA 1:
Uma suspensão de trans-(4-{(R)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridino-2-il]pirroli- din-2-il}cicloexil)etanol (61 mg, 0,090 mmol) e PCC (97 mg, 0,045 mmol) em CH2Cl2 (0,5 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mis- tura de reação é extinta por adição de etanol, filtrada e concentrada. O pro- duto bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar trans-(4-{(f?)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridino-2-il]pirrolidin-2-il}cicloexil)acetoaldeído (11,8 mg).
ETAPA 2:
Uma mistura de NaClO2 (6,3 mg, 0,070 mmol) e 0,42 M solução de NaH2PO4 aquosa (125 μl, 0,63 mmol) é adicionada à gotas a uma solu- ção de trans-(4-{(R)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) benzil](2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino}metil)-5-tr|fluorometilpiridino-2-il]pirrolidin-2-il}cicloexii)acetoaldeido (11,8 mg, 0,015 mmol) e 2-metil-2-buteno (0,30 ml) em f-BuOH (0,30 ml), e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura de reação é interrompida bruscamente por adição de NH4CI sat. aq. e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica é filtrada através de separador de fase e concentrada para dar ácido trans-(4-{(R)-1-[3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometil- piridino-2-il]pirrolidin-2-il}cicloexil)acético (8,7 mg).
Valor de R, = 0,10 (Hexano/AcOEt = 3/1)
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,76-1,96 (m, 13H), 2,19 (d, 1H), 3,17- 3,23 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,46-3,57 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,42-4,53 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,31 (s. 1H).
Valor de R, = 0,17 (Hexano/AcOEt=5/1)
EXEMPLO 32: Síntese de ácido trans-4-{(R)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) benzil](5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2- il]pirrolidin-2-il}cicloexanocarboxílico (TAK779)
ETAPA 1:
Uma suspensão de trans-(4-{(R)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) benzil](5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]pir- ro-lidin-2-il}cicloexil)metanol (304 mg, 0,41 mmol) e periodinano de Dess- Martin (190 mg, 0,45 mmol) em CH2Cl2 (3,0 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Periodinano de Dess-Martin (90 mg, 0,22 mmol) é adicionado à mistura de reação e a solução resultante é também agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação é interrompi- da bruscamente por adição de 1N NaOH e extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar trans-4-{(R)-1-[3- ({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)amino}metil)-5- trifluorometilpiridin-2-il]pirrolidin-2-il}cicloexanocarbaldeído (228 mg). ETAPA 2:
Uma mistura de NaCIO2 (130 mg, 1,4 mmol) e 0,36 M solução de NaH2PO4 aquosa (3,0 ml, 0,63 mmol) é adicionada à gotas a uma solu- ção de trans-4-{(R)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-morfolin-4-il- pirimidin-2-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]pirrolidin-2- iljcicloexanocarbaldeído (228 mg, 0,31 mmol) e 2-metil-2-buteno (3,0 ml) em f-BuOH (3,0 ml), e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação é interrompida bruscamente por adi- ção de NH4CI sat. aq. e extraída com CH2CI2. A camada orgânica é filtrada através de separador de fase e concentrada. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar ácido trans^-fí/1?)- 1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)amino}metil)- 5-trifluorometilpiridin-2-il]pirrolidin-2-il}cicloexanocarboxílico. 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,10-2,28 (m, 14H), 3,07 (t, 4H), 3,18- 3,27 (m, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,87 (t, 4H), 4,37 (d, 1H), 4,49-4,57 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,14 (s,2H), 8,29 (s. 1H). Valor de Rf = 0,20 (Hexano/AcOEt=1/1) CONDIÇÃO DE UPLC GERAL Coluna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 μΜ Fase móvel: CH3CN/H20 (0,1% TFA) CONDIÇÃO DE HPLC B Coluna: Chiralpak OD-H, 4,6X150 mm Fase móvel: 1% IPA/Hexano
Os materiais de partida podem ser preparados, por exemplo, como segue:
EXEMPLO A: Preparação de {2-[(ciclopentilmetil)etilamino]-5- trifluorometilpiridin-3-il}metanol. <formula>formula see original document page 76</formula>
ETAPA 1:
Uma suspensão de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (2,16 g, 0,012 mmol), 70% etilamina em água (3 ml), carbonato de potássio (3,29 g, 0,023 mmol) em tolueno é irradiada em um reator de microondas por 30 min. Após adicionar água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, fil- trada e concentrada para dar etil(5-trifluorometil-piridin-2-il)amina (1,88 g, 83% rendimento).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,28 (t, 3H), 3,32-3,39 (m, 2H), 4,82 (br, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H).
ETAPA 2:
Uma solução de etil(5-trifluorometilpiridin-2-il)amina (1,87 g, 9,8 mmols) em DMF (20 ml) é tratada com N-bromossuccinimida (2,10 g, 11,8 mmols) durante 2 horas em temperatura ambiente. Após adicionar água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com água (3 vezes) e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar (3-bromo-5-trifluorometil-piridin-2- il)etilamina (2,55 g, 95% rendimento).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,29 (t, 3H), 3,51-3,57 (m, 2H), 5,33 (br, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
ETAPA 3:
A uma solução de ciclopentilmetanol (0,40 g, 4,0 mmols) em diclorometano, piridina (0,35 g, 4,4 mmols) e anidrido trifluorometanossulfô- nico (0,90 ml, 4,2 mmols) é adicionada a O9C, sucessivamente, e a mistura é agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Após adicionar água, a mis- tura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com sal- moura, secada' em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar trifluorometanossulfonato de ciclopentilmetila bruto.
A uma solução de agitação de (3-bromo-5-trifluorometilpiridin-2- il)etilamina (0,27 g, 1,0 mmol) em DMF, hidreto de sódio (0,080 g, 2,0 mmols) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambi- ente por 25 min. Uma solução do trifluorometanossulfonato de ciclopentilme- tila bruto preparado acima em DMF é adicionada à gotas à mistura que é deixada agitar em temperatura ambiente por 30 min. Após adicionar solução de carbonato de hidrogênio de sódio sat., a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com água e depois sal- moura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentradá a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (AcO- Et/hexano = 5/95 a 50/50) para dar (3-bromo-5-trifluorometilpiridin-2- il)(ciclopentilmetil)etilamina (0,17 g, 48%).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,11-1,20 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,45- 1,70 (m, 6H), 2,15 -2,22 (m, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,52 (q, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,37 (d, 1H). ETAPA 4:
Uma solução de (3-bromo-5-trifluorometilpiridin-2-il)(ciclopentil- metil) etilamina (0,17 g, 0,48 mmol) em THF é tratada com n-butil lítio (1,5M em hexano, 1,2 ml, 1,8 mmol) a -789C durante 5 min. À mistura, DMF (0,5 ml) é adicionado. Após agitar, solução sat. de cloreto de amônio e acetato de etila é adicionada e a mistura é aquecida em temperatura ambiente. A- pós extração com acetato de etila, a camada orgânica é lavada com salmou- ra, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar 2-[(ciclopentilmetil)etilamino]-5-trifluorometilpiridino-3-carbaldeído bruto.
A uma mistura de 2-[(ciclopentila metil)etilamino]-5-trifluorometil- piridino-3-carbaldeído bruto obtida acima em etanol (1 ml), 30 mg (0,80 mmol) de boroidreto de sódio são adicionados e a mistura é agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. Após adição de cloreto de amônio sat., a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar [2-[(ciclopentilmetil)etilamino]-5- trifluorometilpiridin-3-il]metanol (0,055 g, 2 etapas 38%).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,08-1,16 (m, 2H), 1,11 (t, 3H), 1,45- 1.70 (m, 6H), 2,05 -2,14 (m, 1H), 3,04 (br, 1H), 3,24 (d, 2H), 3,27 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
EXEMPLO B: (3-bromo-5-trifluorometilpiridin-2-il)(ciclopentilmetil)etilamina pode ser alternativamente preparada como segue
<formula>formula see original document page 78</formula>
ETAPA 1:
N-bromossuccinimida (NBS, 39,00g, 0,22 mol) é adicionado em partes a uma solução de 5-(trifluorometil)piridin-2-ol (30,00g, 0,18 mol) em DMF (180 ml), e a mistura resultante é agitada durante 2 horas. A mistura é vertida em água (1200 ml) e o precipitado foi colhido através de filtração. O cristal é secado a vácuo para dar o produto como um sólido branco (19 cris- tal: 28,10g). O filtrado é extraído com EtOAc, e a camada orgânica é con- centrada. O resíduo é vertido em água e o precipitado é colhido através de filtração. O cristal é secado a vácuo para dar 3-bromo-5- (trifluorometil)piridin-2-ol {2- cristal: 9,65 g, total: 37,75g, 85% rendimento) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 7,86 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 13,17 (br, 1Η).
ETAPA 2:
Uma mistura de 3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-ol (37,75 g, 0,16 mol) e oxicloreto de fósforo (III) (POCI3; 75 ml) é agitado a 100°C du- rante 5 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura é vertida em gelo-água, e extraída duas vezes com CH2CI2. A camada orgânica com- binada é lavada com NaHCO3 aq., salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A mistura bruta é purificada através de cromatografia de coluna instantânea para dar 3-bromo-2-cloro-5-trifIuorometilpiridina (31,90 g, 79% rendimento) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,17 (m, 1H), 8,62 (d, 1H). ETAPA 3:
Uma suspensão de 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina (1,00 g, 3,8 mmols), (ciclopentilmetil)etilamina (0,63 g, 4,6 mmols), carbonato de potássio (1,06 g, 7,7 mmols) em tolueno é irradiada em um reator de micro- ondas por 30 min. Após adicionar água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar (3-bromo-5- trifluorometilpiridin-2-il)(ciclopentilmetil)etilamina (1,32 g, 98%) que é usada para a próxima reação sem outra purificação. 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,11-1,20 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,45- 1,70 (m, 6H), 2,15 -2,22 (m, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,52 (q, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
EXEMPLO C: Preparação de éster de etila de ácido (4-{[etil-(3-hidroximetil- 5-trifluorometil-piridin-2-il)amino]metil}cicloexil)acético. <formula>formula see original document page 80</formula>
ETAPA 1:
Uma mistura de 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina (12,5 g, 44 mmols), éster de etila de ácido trans-[4-(etilaminometil)cicloexil]acético (10 g, 44 mmols), carbonato de potássio (15,2 g. 0,11 mol) em tolueno (88 ml) é agitada sob condição de refluxo durante 2 dias. Após esfriar para tem- peratura ambiente, água e acetato de etila são adicionados e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:AcOEt = 95:5 - 1:1) para dar éster de etila de ácido trans-(4-{[(3-bromo-5- trifluorometil-piridin-2-il)etilamino]metil}cicloexil)acético (13,0 g, 65% rendi- mento).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,88-0,95 (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,48-1,53 (m, 1H), 1,65-1,79 (m, 5H), 2,15 (d, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,50 (q, 15 2H), 4,11 (q, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,36 (m, 1H).
ETAPA 2:
Uma solução de éster de etila de ácido trans-(4-{[(3-bromo-5- trifluorometilpiridin-2-il)etilamino]metil}cicloexil)acético (8,7 g, 19 mmols) e DMF (2,11 g, 29 mmols) em THF (60 ml) é esfriada para -78°C. Solução de n-butil lítio (1,5 M em hexano, 14,1 ml, 21 mmols) é adicionada por 12 min a gotas a -78 - -68°C à mistura e a mistura é aquecida para temperatura am- biente. Após a mistura ser agitada durante 5 min na mesma temperatura, 1N HCl aq e acetato de etila são adicionados. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar éster de etila de ácido trans-(4-{[etil(3-formil-5-trifluorometilpiridin-2- il)amino]metil}clcloexil)acético bruto.
A uma solução de éster de etila de ácido trans-(4-{[etil(3-formil- 5-trifluorometilpiridin-2-il)amino]metila bruto} cicloexil)acético em etanol (60 ml), boroidreto de sódio (0,50 g, 13 mmols) é adicionado e a mistura é agi- tada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após adição de solução de cloreto de amônio sat., água e acetato de etila são adicionados. Após partição, a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:AcOEt = 95:5 - 4:6) para fornecer éster de etila de ácido trans-(4-{[etil(3-hidroximetil-5- trifluorometilpiridin-2-il)amino]metil}cicloexil)acético (3,34 g, 43% rendimento, 2 etapas).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,88-0,95 (m, 4H), 1,10 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,79 (m, 5H), 2,15 (d, 2H), 2,66 (t, 1H), 3,18 (d, 2H), 3,25 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,69 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,43 (d, 1H).
EXEMPLO D: Preparação de éster de etila de ácido (4-{[(5-bromo-3- hidroximetilpiridin-2-il)etilamino]metil}cicloexil)acético
<formula>formula see original document page 81</formula> A uma solução de 2-cloro-piridino-3-carbaldeído (500 mg, 3,5 mmols) em toluenol (3 ml), éster de etila de ácido trans-[4- (etilaminometil)cicloexil]acético (0,97g, 4,3 mmols) e carbonato de potássio (700 mg, 5,1 mmols) são adicionados e a mistura é agitada a 120QC durante 12 horas. Após esfriar, é adicionado acetato de etila e a solução é lavada com água, secada e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: AcOEt = 3:1) para dar éster de etila de ácido trans-(4-{[etil(3-formilpiridin-2-il)amino]metil}cicloexil-acético como óleo amarelo (0,63g, 54% rendimento).
10 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,88-0,93 (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 1,22- 1,28 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 7H), 2,15 (d, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,46 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,98 (s, 1H).
ETAPA 2:
A uma solução de éster de etila de ácido trans-(4-{[etil-(3- formilpiridin-2-il)amino]metil}cicloexil)acético (630 mg, 1,89 mmol) em DMF (6 ml), N-bromossuccinimida (401 mg, 2,3 mmols) é adicionada. Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, é adicionada água. A mistura é extraída com acetato de etila, lavada com água, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano.AcOEt = 5:1) para dar éster de etila de ácido trans-(4- {[(5-bromo-3-formilpiridin-2-il)etilamino]metil}cicloexil)acético como óleo ama- relo-álido (0,58g, 75% rendimento).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,85-0,99 (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 1,22- 1,28 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 7H), 2,15 (d, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,44 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,90 (s, 1H).
ETAPA 3:
Boroidreto de sódio (80 mg, 2,1 mmols) é adicionado a uma so- lução de éster de etila de ácido trans-(4-{[(5-bromo-3-formilpiridin-2- il)etilamino]metil}cicloexil)acético (580 mg, 1,4 mmol) em EtOH (3 ml) em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 3 horas na mesma temperatura. Após adicionar solução de cloreto de amônio, a mistura é ex- traída com AcOEt, lavada duas vezes com água, secada e concentrada sob pressão reduzida para dar éster de etila de ácido trans-(4-{[(5-bromo-3- hidroximetilpiridin-2-il)etilamino]metil}cicloexil)acético (0,53g, 91% rendimen- to).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,88-0,97 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,79 (m, 5H), 2,14 (d, 2H), 3,00 (d, 2H), 3,09 (q, 2H), 3,73 (br, 1H), 4,11 (q, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,28 (s, 1H). EXEMPLO E: Preparação de [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5- trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina
<formula>formula see original document page 83</formula>
ETAPA 1:
n-BuLi (1,57M solução em hexano; 64 ml, 0,10 mol) é adiciona- do a gotas a uma solução de 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina (20,00 g, 0,077 mol), DMF (7,72 ml, 0,10 mol) em tolueno (400 ml) a -659C. Após agitar na mesma temperatura por 30 min, a mistura é extinta por adição de 1N HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar 2-cloro-5-trifluorometilpiridino-3-carbaldeído bruto.
A uma solução de 2-cloro-5-trifluorometilpiridino-3-carbaldeído bruto em etanol (60 ml), tetraboroidreto de sódio (2,90 g, 0,077 mol) é adi- cionado em partes e agitado por 30 min em temperatura ambiente. Após adicionar solução de cloreto de amônio sat., a mistura é extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica é lavada com solução de cloreto de amônio sat., salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar 2-cloro-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetanol (12,3 g, 76%).
ETAPA 2:
Cloreto de metanossulfonila (3,4 ml, 0,044 mol) e N,N- diisopropiletilamina (7,8 ml, 0,045 mol) é adicionado a gotas a uma solução de 2-cloro-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetanol (3,72 g, 0,018 mol) em tolueno (90 ml) a 0°C e a mistura é agitada durante 12 horas em temperatura ambi- ente. A mistura é diluída com água, e solução de NaHCO3 aquosa sat., a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da para dar 2-cloro-3-clorometil-5-trifluorometilpiridina bruta.
Bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS, 1,0M em THF; 25,2 ml, 0,025 mol) é adicionada à gotas a uma solução de N-[ 3,5- bis(trifluorometil)fenilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (7,15 g, 0,022 mmol) em THF (60 ml) e a mistura é agitada durante 30 min em temperatura ambiente. Esta solução é adicionada à gotas a uma solução de 2-cloro-3- clorometil-5-trifluorometilpiridina bruta em DMF (60 ml) a -40°C e a mistura é agitada durante 3 horas na mesma temperatura. Após aquecer para tempe- ratura ambiente, a mistura é interrompida bruscamente por adição de solu- ção de cloreto de amônio sat. e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com água, salmoura, secada em sul- fato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar 3,5-bis(trifluorometil)benzil](2- cloro-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (4,21 g, 45%).
EXEMPLO F: Preparação de [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5- trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina <formula>formula see original document page 85</formula>
Uma suspensão de 3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5- trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (0,40 g, 0,77 mmol), cicloexilmetilamina (0,13 g, 1,1 mmol), trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) em THF (4,0 ml) é irradiada em um reator de microondas durante 30 min. Após adicionar água, a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é filtrada através de separador de fase e concentrada. A mistura resultante é purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar [3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-cloro-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amina (0,34 g, 74%).
EXEMPLO G: Preparação de trans-[2-(etil{4-[2-(tetraidropiran-2- ilóxi)etil]cicloexilmetil}amino)-5-trifluorometilpiridin-3-il]metanol
<formula>formula see original document page 85</formula> ETAPA 1:
Éster de etila de ácido trans-[4-(Etilaminometil)cicloexil)acético (5,5 g, 24 mmols) em THF (50 ml) é adicionado a gotas a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (0,92 g, 24 mmols) em THF (15 ml) a 0-13°C por 20 min e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente duran- te 12 horas. Após adicionar hidrato de sulfato de sódio (Na2SO410H2O, 10 g) a 0°C, a mistura é filtrada e concentrada a vácuo para dar trans- [4(etilaminometil)cicloexil]metanol (4,0 g, 89%).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,92-0,99 (m, 4H), 1,10 (t, 3H), 1,36- 1,57 (m, 4H), 1,74-1,80 (m, 4H), 2,45 (d, 2H), 2,63 (q, 2H), 3,69 (t, 2H). ETAPA 2:
Uma mistura de 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina (0,38 g, 1,5 mmol) e trans-[4-(etilaminometil)cicloexil]metanol (0,44 g, 2,4 mol), car- bonato de potássio (0,66 g, 4,8 mmols) em tolueno (3,0 ml) é agitada sob condição de refluxo durante 12 horas. Após esfriar para temperatura ambi- ente, água é adicionada e depois a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer trans-2-(4-{[(3-bromo- 5-trifluorometilpiridin-2-il)etilamino]metil}cicloexil)etanol (0,21 g, 35% rendi- mento).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,86-0,95 (m, 4H), 1,14 (t, 1H), 1,18 (t, 3H), 1,30-1,37 (m, 1H), 1,45 (dt, 2H), 1,55-1,63 (m, 1H), 1,72-1,76 (m, 4H), 3,34 (d, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,67 (dt, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,37 (m, 1H).
ETAPA 3:
A uma solução de trans-2-(4-{[(3-bromo-5-trifluorometilpiridin-2- il)etilamino]metil}cicloexil)etanol (0,20 g, 0,49 mmol) em diclorometano (3,0 ml), diidropirano (DHP, 0,10 g, 1,2 mmol) e sulfonato de p-tolueno de piridí- nio (12 mg) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após adição de solução de bicarbonato de sódio sat., a mistura é dividida e a camada orgânica é concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer trans-(3-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-il)etil{4-[2-(tetraidropiran-2- ilóxi)etil]cicloexilmetil}amina (0,20 g, 83% rendimento). 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,85-0,92 (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 1,28- 1,37 (m, 1H), 1,45-1,60 (m, 7H), 1,65-1,84 (m, 6H), 3,34 (d, 2H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 3,51 (q, 2H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,36 (m, 1H).
ETAPA 4:
Após THF (30 ml) ser esfriado para -789C sob atmosfera de ar- gônio, sec-BuLi (1,0 M em pentano, 18,5 ml) é adicionado por 10 min. Uma solução de trans-(3-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-il)etil{4-[2-(tetraidropiran- 2-ilóxi)etil]cicloexilmetil}amina (3,65g, 7,4 mmols) em THF (12 ml) é adicio- nada por 10 min a gotas a -72~-60eC. Após agitar por 1 min, DMF seco é adicionado e a mistura é agitada durante 30 min na mesma temperatura.
Após adicionar cloreto de amônio sat. e depois água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmou- ra, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para dar trans-2-(etil-{4-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]cicloexilmetil}amino)-5- trifluorometilpiridino-3-carbaldeído bruto.
O trans-2-(etil-{4-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]cicloexilmetil} ami- no)-5-trifluorometilpiridino-3-carbaldeído bruto obtido é dissolvido em etanol (40 ml) e tetraboroidreto de sódio (0,39 g, 10 mmols) é adicionado à solu- ção. Após a mistura ser agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, cloreto de amônio sat. é lentamente adicionado e depois são adicionados água e acetato de etila. Após partição, a camada orgânica combinada é Ia- vada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografía de coluna de sílica- gel para dar trans-[2-(etil{4-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]cicloexilmetil}amino)- 5-trifluorometilpiridin-3-il]metanol (2,25 g, 2 etapas 54% de rendimento). 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,83-0,93 (m, 4H), 1,10 (t, 3H), 1,28- 1,35 (m, 1H), 1,44-1,60 (m, 7H), 1,66-1,84 (m, 6H), 2,68 (t, 1H), 3,17 (d, 2H), 3,26 (q, 2H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,82- 3,87 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 4,69 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,43 (d, 1H). EXEMPLO Η: Preparação de trans-2-{2-[4-({[3-({[3,5-bis(trifluorometil) ben- zil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2- il]etilamino}metil)cicloexil] etil}isoindol-1,3-diona.
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de trans-2-[4-({[3-({[3,5-bis(trifluorometil) ben- zil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]eti metil)cicloexil]etanol (0,20 g, 0,30 mmol), ftalimida (0,066 g, 0,45 mmol), tri- fenilfosfina (0,12 g, 0,46 mmol) em THF (2 ml), azadicarboxilato de dietila (MORTO 40% em tolueno, 0,19 g) é adicionado a gotas e a mistura é agita- da em temperatura ambiente durante 15 horas. Após a mistura ser concen- trada a vácuo, o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar trans-2-{2-[4-({[3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2/V- tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]etilamino}metil) cicloexil] etil}isoindol-1,3-diona (0,23 g, 96% rendimento). 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,76-0,88 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,12- 5 1,20 (m, 1H), 1,50-1,55 (m, 3H), 1,64-1,68 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 2H), 3,08 (d, 2H), 3,16 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (dd, 2H), 8,38 (d, 1H).
EXEMPLO I: Preparação de éster de etila de ácido trans-(4-{[(3-{[3,5- 10 bis(trifluorometil)benzilamino]metil}-5-trifluorometilpiridin-2- il)etilamino]metil}cicloexil)acético <formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução de éster de etila de ácido (4-{[etil-(3-formil-5- trifluorometilpiridin-2-il)amino]metil}cicloexil)acético (2,16 g, 6,6 mmols), 3,5- bis(trifluorometil)benzilamina (0,96 g) em tolueno (30 ml) é agitada sob con- dições de refluxo removendo água durante 3 horas. Após esfriar para tem- peratura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto é dis- solvido em etanol (23 ml) e depois boroidreto de sódio (0,17 g) é adicionado em partes. Após agitar em temperatura ambiente, a mistura é purificada a- través de cromatografia de coluna de sílica-gel (duas vezes) para dar éster de etila de ácido trans-(4-{[(3-{[3,5-bis(trifluorometil)benzilamino]metil}-5- trifluorometilpiridin-2-il)etilamino]metil}cicloexil)acético. EXEMPLO J: Preparação de (3-{[3,5-bis(trifluorometil)benzilamino]metil}-5- trifluorometilpiridin-2-il}(ciclopentilmetil)etilamina.
<formula>formula see original document page 89</formula>
ETAPA 1:
Uma suspensão de [2-[(ciclopentilmetil)etilamino]-5-trifluorometil- piridin-3-il]metanol (0,10g,0,33 mmol) e oxido de manganês(IV) (0,72 g, 8,4 mmols) em tolueno é agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura é filtrada e depois o resíduo é lavado com acetato de etila. O filtrado é concentrado para dar 2-[(ciclopentilmetil)etilamino]-5-trifluorometilpiridino- 3-carbaldeído (0,087 g, 88%) que é usado para a próxima reação sem outra purificação.
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,09-1,17 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), 1,48- 1,75 (m, 6H), 2,26 -2,34 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,60 (q, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 9,91 (s, 1H). ETAPA 2:
Uma suspensão de 2-[(ciclopentilmetil)etilamino]-5-trifluorometil- piridino-3-carbaldeído (0,92 g, 3,1 mmols) e 3,5-bis(trifluorometil)benzilamina (1,12 g, 4,6 mmols) em tolueno é agitada a 100SC durante 3 horas. Após esfriar para temperatura ambiente a mistura foi concentrada. O resíduo bru- to é dissolvido com EtOH e a mistura é tratada com tetraboroidreto de sódio (0,12 g, 3,1 mmols). A mistura resultante é agitada em temperatura ambien- te durante 20 horas. Após adicionar solução de cloreto de amônio sat., a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vá- cuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar (3-{[3,5-bis(trifluorometil)benzilamino]metil}-5-trifluorometilpiridin-2- il}(ciclopentilmetil)etilamina (0,66 g, 41%).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,06-1,10 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 1,45- 1,65 (m, 6H), 2,05 -2,13 (m, 1H), 3,24 (d, 2H), 3,28 (q, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,91,
EXEMPLO K: Preparação de (R)-2-cicloexilpirrolidina
(R)-2-cicloexilpirroMdina é preparada usando os mesmos proce- dimentos para (S)-2-ciclopentilpirrolidina (vide J. Org. Chem., 1992, 57, 1656-1662,) como mostrado abaixo. <formula>formula see original document page 91</formula>
EXEMPLO L: Preparação de trans-(f?)-2-[(4-benziloximetil)cicloexil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 91</formula>
ETAPA 1:
Cicloexanona de 4-etoxicarbonila (10 g, 58,8 mmols) é dissolvi- da em tolueno (150 ml). Trietilortoformato (39 ml, 235 mmols) e ácido p- toluenossulfônico (1,0 g, 5,8 mmols) são adicionados e a mistura resultante é agitada a 1309C durante 3 horas. Após adição de trietilamina (1 ml) em temperatura ambiente, a mistura é extraída com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com NaH- CO3 sat. aq., e salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer éster de etila de ácido 4,4- dietoxicicloexanocarboxílico bruto. O produto bruto é usado sem outra purifi- cação. ETAPA 2:
A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (3,3 g, 88,1 mmols) em THF (80 ml) é cuidadosamente adicionado éster de etila de áci- do 4,4-dietoxicicloexanocarboxílico bruto em solução de THF (25 ml) a 0°C. Após agitar por 10 min em temperatura ambiente, NaaSCVIOH2O é adicio- nado a 0°C e a mistura é agitada durante um adicional de 10 min. Substân- cia insolúvel é filtrada e o filtrado é concentrado a vácuo para render (4,4- dietoxicicloexil)metanol bruto que é usado sem outra purificação.
A uma solução de (4,4-dietoxicicloexil)metanol bruto em DMF (80 ml) é cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo, 3,5 g, 88 mmols) em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 15 min na mesma temperatura. À mistura é vertida em brometo de benzila (10,5 ml, 88,1 mmols) em temperatura ambiente e agitação é continuada por 30 min na mesma temperatura. Após adição de H2O, a mistura é extraída com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/EtOAc = 10 /1) para render (4,4- dietoxicicloexilmetoximetil) benzeno.
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,21 (m, 8H), 1,38 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,50 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,29 (m, 5H).
ETAPA 3:
A uma solução de tetracloreto de estanho (1,1 ml, 10 mmols) em CH2CI2 (30 ml) é adicionado (4,4-dietoxicicloexilmetoximetil)benzeno (3,3 g, 10 mmols) e 1,2-bis(trimetilsilóxi)ciclobuteno (3,0 ml, 11 mmols) em CH2CI2 (18 ml) a -70°C por cânula. A mistura é agitada durante 10 min a -70°C e 15 min a -40°C. Após adição de H2O, a mistura é extraída com EtOAc. A cama- da de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com 1N HCl, NaHCO3 sat. aq., e salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/EtOAc = 8/1) para fornecer ácido 4-(4-benziloxicicloexil)-4-oxobutírico (cis/trans = 1/1). 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,03 (dq, 1H), 1,14 (t, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 4H), 2,35 (m, 0,5H), 2,54 (m, 2,5H), 2,74 (m, 2H), 3,29 (dd, 2H), 4,09 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,29 (m, 5H). ETAPA 4:
Hidróxido de potássio (4,24 g, 76 mmols) é adicionado a uma solução de EtOH (50 ml) de ácido 4-(4-benziloxicicloexil)-4-oxobutírico (cis/trans = 1/1, 5,Og, 15 mmols), e a mistura é agitada a 809C durante 5 ho- ras. Após adição de 5N HCI (pra alcançar pH 3-4) a 0QC, a mistura é extraí- da com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgâ- nica combinada é lavada com água e salmoura, secada em sulfato de mag- nésio, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido trans-4-{[4- (2-benzilóxi)metil]cicloexil}-4-oxobutírico.
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,97-1,10 (m, 2H), 1,31-1,45 (m, 3H), 1,56-1,68 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 4H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,29 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,26-7,40 (m. 5H).
ETAPA 5:
A uma solução agitada de (S)-(+)-fenilglicinol (1,8 g, 13 mmols) em tolueno (40 ml) é adicionado ácido trans-4-{[4-(2-benzilóxi)metil]cicloexil}- 4-oxobutírico (4,0 g, 13 mmols) e a solução resultante é aquecida a refluxo durante 7 horas. A solução resultante é esfriada para temperatura ambiente e depois água e EtOAc são adicionados à solução. A camada de água é extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada é lavada com água, salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para for- necer trans-(3S,7aS)-7a-[4-(benziloximetil)cicloexil]-3-feniltetraidropirrolo[2,1 - b]oxazol-5-ona.
Valor de Rf: 0,44 (Hexano/EtOAc = 3/1)
1H-RMN (400MHz, CDCI3),δ (ppm): 0,73-0,89 (m, 2H), 1,08-1,21 (m, 2H), 1,45-1,68 (m, 2H), 1,83-2,06 (m, 5H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,58 (ddd, 1H), 2,75 (dt, 1H), 3,23 (d, 2H), 4,07 (dd, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,65 (t, 1H), 5,19 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,25-7,38 (m. 8H). ETAPA 6:
A uma quantidade esfriada (O°C) de AICI3 anidro (1,47 g, 11 mmols) é adicionado THF (70 ml) por meio de seringa sob uma atmosfera de nitrogênio estática. A solução resultante é deixada agitar-se a O°C duran- te 5 min, e solução de hidreto de alumínio de Iftio (1,0 M em THF, 36 ml) é adicionada por meio de seringa, e a mistura é agitada na mesma temperatu- ra por 20 min. A uma solução agitada, esfriada (-789C) da solução de THF resultante é adicionada uma solução de trans-(3S,7aS)-7a-[4- (benziloximetil)cicloexil]-3-feniltetraidropirrolo[2,1-b]oxazol-5-ona (4,97 g, 12 mmols) em THF (100 ml) por meio de seringa, e a solução resultante é agi- tada na mesma temperatura durante 2 horas, e depois aquecida para tem- peratura ambiente e agitada durante uma 1 hora adicional. A solução resul- tante é re-esfriada para O°C e interrompida bruscamente com adição cuida- dosa de 1N HCI por meio de seringa e extraída com CH2Cl2 3 vezes. As ca- madas orgânicas combinadas são lavadas com 1N NaOH, salmoura, seca- das em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto é pu- rificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer trans- (S)-2-{(f?)-2-[4-benziloximetil)cicloexil]pirrolidin-1-il}-2-feniletanol.
1H-RMN (400MHz, CDCI3),δ (ppm): 0,95 -1,16 (m, 4H), 1,40 -1,66 (m, 6H), 1,67 -1,76 (m, 1H), 1,77 -1,85 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 3,31 (dd, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 3,72- 3,77 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,25-7,49 (m. 8H).
ETAPA 7:
A uma solução agitada de formato de amônio anidro (17,2 g, 0,27 mol) e trans-(S)-2-{(H)-2-[4-benziloximetil)cicloexil]pirrolidin-1-il}-2- feniletanol (4,75 g, 0,012 mol) em MeOH (200 ml) são adicionados 10% de paládio em carbono (7,5 g). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio durante 3 horas. A mistura de rea- ção é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido com 1N HCl e extraído com éter para remover fenetilálcool. A camada de água é neutra- lizada por adição de 1N1 NaOH, e extraída com CH2CI2 3 vezes. Camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magné- sio, filtrada e concentrada para dar trans-(R)-2-[4- benziloximetil)cicloexil]pirrolidina. O produto bruto é usado sem outra purifi- cação.
Valor de Rf: 0,14 (CH2CI2/MeOH = 9/1)
1H-RMN (400MHz, CDCI3),δ (ppm): 0,89-1,06 (m, 4H), 1,12-1,21 (m, 1H), 1,23-1,35 (m, 1H), 1,46-1,78 (m, 4H), 1,82-1,90 (m, 4H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,64 (q, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,97-3,03 (m, 1H), 3,27 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,22-7,37 (m. 5H).
EXEMPLO M: Preparação de trans-2-{(R)-2-[4-(2- benziloxietil)cicloexil]pirrolidin-1-il}-5-trifluorometilpiridino-3-carboxaldeído.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-trifluorometilpiridino-3-carboxaldeído (330 mg, 1,6 mmol), trans-(R)-2-[4-(benziloxietil)cicloexil]pirrolidina (410 mg, 1,5 mmol), carbonato de potássio (310 mg. 2,2 mmols) em tolueno (3,5 ml) é agitada sob condição de refluxo durante 5 horas. Após esfriar para tempera- tura ambiente, são adicionados água e diclorometano e a mistura é extraída com diclorometano. A'camada orgânica combinada é filtrada através de se- parador de fase e concentrada. O resíduo é purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica-gel para dar trans-2-{(R)-2-[4-(2- benziloxietil)cicloexil]pirrolidin-1-il}-5-trifluorometilpiridino-3-carboxaldeído (527 mg).
0,82-1,23 (m, 4H), 1,69-1,55 (m, 4H), 1,81-1,91 (m, 3H), 1,92-2,11 (m, 3H), 2,98-3,03 (m, 1H), 3,23 (d, 2H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,52-4,70 (m, 1H), 7,32 (s, 1Ή), 7,25-7,37 (m, 5H), 8,11 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,93 (s. 1H).
Valor de Rf: 0,41 (Hexano/EtOAc = 9/1) EXEMPLO Ν: Preparação de trans-(4-{(fl)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) ben- zil](5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2- il]pirrolidin-2-il}cicloexil)metanol.
<formula>formula see original document page 96</formula>
ETAPA 1: trans-(2-{(R)-2-[4-(benziloximetil)cicloexil]pirrolidin-1-il}-5- trifluorometilpiridin-3-ilmetil)[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-morf^ pirimidin-2-il)amina é preparada de 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina, trans-(R)-2-[4-benziloximetil)cicloexil]pirrolidina e reagentes correspondentes seguindo os procedimentos de exemplo C, J, 26, e 27. 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,78-1,14 (m, 4H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,63-1,76 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 3H), 1,94-2,04 (m, 1H), 3,05-3,08 (m, 4H), 3,20-3,29 (m, 3H), 3,46-3,57 (m, 1H), 3,87 (t, 4H), 4,34 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 7,24-7,37 (τη, 6H), 7,63 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,28 (s. 1H). Valor de Rf: 0,27 (Hexano/EtOAc = 9/1)
ETAPA 2:
A uma solução agitada de trans-(2-{(R)-2-[4-(Benziloximetil) ci- cloexil]pirrolidin-1-il}-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)[3,5- bis(trifluorometil)benzil](5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)amina (0,48 g, 0,57 mol) em CH2CI2 (5,0 ml) é adicionado BBR3 a gotas (1,0 M solução de CH2CI2, 0,69 ml, 0,69 mmol) a O°C, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é interrompida bruscamente por adi- ção de água e extraída com CH2CI2. Camada orgânica combinada é filtrada através de separador de fase e concentrada. O produto bruto é purificado através de cromatografja de coluna de sílica-gel para dar de trans-(4-{(fí)-1- [3-({[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)amino}metil)-5- trifluorometilpiridin-2-il]pirrolidin-2-il}cicloexil)metanol (304 mg).
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,75-1,14 (m, 4H), 0,19-1,29 (m, 1H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,50-1,83 (m, 7H), 1,84-1,92 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 1H), 3,06-3,08 (m, 4H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,46-3,55 (m, 1H), 3,86- 3,89 (m, 4H), 4,33 (d, 1H), 4,48-4,56 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,29 (s. 1H).
Valor de Rf: 0,20 (Hexano/EtOAc = 2/1)
EXEMPLO O: Preparação de trans-(fl)-2-[4-(2-benziloxietil)cicloexil] pirrolidina. <formula>formula see original document page 98</formula>
ETAPA 1:
Trietilfosfonoacetato (14 ml, 70,6 mmols) é adicionado a uma suspensão de NaH (60% em óleo, 2,8 g, 70,8 mmols) em THF (270 ml) a O°C e a mistura é agitada durante 30 min na mesma temperatura. À mistura é adicionado acetal de monoetileno de 1,4-cicloexanodiona a gotas (10 g, 64,4 mmols) em THF (65 ml) a O9C e agitação é continuada por 40 min na mesma temperatura. Após adição de H2O, a mistura é extraída com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/EtOAc = 9 /1) para fornecer 8- etoxicarbonilmetilideno-1,4-dioxaespiro[4,5]decano.
1H-RMN (400MHz, CDCI3),δ (ppm): 1,27 (t, 3H), 1,76 (m, 4H), 2,37 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,98 (s, 4H), 4,15 (q, 2H), 5,66 (s, 1H). ETAPA 2:
A uma solução de 8-etoxicarbonilmetilideno-1,4-dioxaespiro [4,5]decano (380 mg, 1,68 mmol) e hexaidrato de dicloreto de níquel (40 mg, 0,16 mmol) em MeOH (3 ml) é cuidadosamente adicionado boroidreto de sódio (450 mg, 11,8 mmols) a 0SC. Após agitar por 10 min, H2O é adiciona- do e a mistura' é extraída com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para render 8- etoxicarbonilmetil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano bruto.
1H-RMN (400MHz, CDCl3),δ (ppm): 1,25 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,55 (td, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 3,94 (s, 4H), 4,12 (q, 2H).
ETAPA 3:
A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (110 mg, 2,80 mmols) em THF (3 ml) é cuidadosamente adicionado 8-etoxicarbonilmetil- 1,4-dioxaespiro[4,5]decano bruto (320 mg) em solução de THF (2 ml) a O5C. Após agitar por 10 min em temperatura ambiente, Na2SO4-IOH2O é adicio- nado a OsC e a mistura é agitada durante um adicional de 10 min. Substân- cia insolúvel é filtrada e o filtrado é concentrado a vácuo para render 2-(1,4- dioxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol bruto.
1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,28 (m, 2H), 1,48 (m, 5H), 1,64 (bs, 1H), 1,74 (m, 4H), 3,69 (t, 2H), 3,94 (s, 4H).
ETAPA 4:
A uma solução de 2-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol bruto (180 mg) em DMF (4 ml) é cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo, 80 mg, 1,93 mmol) em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 15 min na mesma temperatura. À mistura é adicionado brometo de benzila a gotas (230 μl, 1,93 mmol) em temperatura ambiente e agitação é continuada por 30 min na mesma temperatura. Após adição de H2O, a mistura é extraí- da com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgâ- nica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/EtOAc = 5/1) para fornecer 8- [2-(benzilóxi)etil]-1,4-dioxaespiro[4,5]decano.
1H-RMN (400MHz, CDCl3),δ(ppm): 1,25 (m, 2H), 1,52 (m, 5H), 1,74 (m, 4H), 3,50 (t, 2Η), 3,93 (s, 4Η), 4,49 (s, 2Η), 7,34 (m, 5Η). ETAPA 5:
A uma solução de 8-[2-(benzilóxi)etil]-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (270 mg, 0,97 mmol) em THF (3 ml) são adicionados 3N HCl (3 ml) em tem- peratura ambiente e a mistura é agitada durante 3 horas na mesma tempe- ratura. Após adição de NaHCOs sat. aq., a mistura é extraída com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.
O material bruto resultante é dissolvido em tolueno (7 ml), e de- pois trietilortoformato (1,5 ml, 6,83 mmols) e ácido p-toluenossulfônico (20 mg, 0,10 mmol) é adicionado. A mistura resultante é agitada a 130°C duran- te 3 horas. Após adição de trietilamina (1 ml) em temperatura ambiente, a mistura é extraída com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com NaHCOs sat. aq., e salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta é purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/EtOAc = 10/1) para render [2-(4,4-dietoxicicloexil)etoximetil] benze- no.
1H-RMN (400MHz, CDCl3),δ (ppm): 1,14 (t, 6H), 1,16-1,40 (m, 5H), 1,59 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 3,39 (q, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,34 (m, 5H). ETAPA 6:
A uma solução de tetracloreto de estanho (1,1 ml, 10 mmols) em CH2Cl2 (30 ml) é adicionada através de cânula uma solução de [2-(4,4- dietoxicicloexil)etoximetil]benzeno (3,3 g, 10 mmols) e 1,2- bis(trimetilsilóxi)ciclobuteno (3,0 ml, 11 mmols) em CH2Cl2 (18 ml) a -70°C. A mistura é agitada durante 10 min a -70°C e 15 min a -40°C. Após adição de H2O, a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com 1N HCl, NaHCO3 sat. aq., e salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pres- são reduzida para fornecer trans-4-{[4-(2-benzilóxi)etil]cicloexil}-4-oxobutirato de etila bruto. Hidróxido de potássio (1,5 g, 26 mmols) é adicionado a uma so- lução EtOH (30 ml) de trans-4-{[4-(2-benzilóxi)etil]cicloexil}-4-oxobutirato de etila bruto e a mistura resultante é agitada a 80QC durante 3 horas. Após adição de 5N HCI (para alcançar pH 3-4) a OeC, a mistura é extraída com EtOAc. A camada de água é extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada é lavada com 1N HCI1 NaHCO3 sat. aq., e salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para obter sólido marrom. O sólido é suspenso em Et2O (5 ml) e hexano (3 ml), e colhido a- través de filtração para fornecer ácido trans-4-{[4-(2-benzilóxi)etil]cicloexil}-4- oxobutírico.
1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 0,96 (q, 2H), 1,35 (m, 3H), 1,41(q, 2H), 1,83 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 7,35 (m, 5H).
ETAPA 7:
A uma solução agitada de (S)-(+)-fenilglicinol (215 mg, 1,6 mmols) em tolueno (5,0 ml) é adicionado ácido trans-4-{[4-(2- benzilóxi)etil]cicloexil}-4-oxobutírico (0,50 g, 1,6 mmol). A solução resultante é aquecida a refluxo durante 5 horas. A solução resultante é esfriada para temperatura ambiente e depois são adicionados água e CH2CI2 à solução. A camada orgânica é filtrada através de separador de fase e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer trans-(3S,7aS)-7a-[4-(benziloxietil)cicloexil]-3-feniltetraidro- pirrolo [2,1-b]oxazol-5Tona.
Valor de R,: 0,48 (Hexano/EtOAc = 3/1)
1H-RMN (400MHz, CDCI3),δ (ppm): 0,67-0,84 (m, 2H), 1,06-1,21 (m, 2H), 1,30-1,52 (m, 4H), 1,73-2,04 (m, 5H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,58 (ddd, 1H), 2,75 (dt, 1H), 3,47 (t, 2H), 4,07 (dd, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (t, 1H), 5,19 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,24-7,36 (m. 8H).
ETAPA 8:
A uma quantidade esfriada (O9C) de AICI3 anidro (157 mg, 1,2 mmol) é adicionado THF (7,0 ml) por meio de seringa sob uma atmosfera de nitrogênio estática. A solução resultante é deixada agitar-se a O5C durante 5 min, e solução de hidreto de alumínio de Iftio (1,0 M em THF, 3,8 ml) é adi- cionada por meio de seringa, e a mistura é agitada na mesma temperatura por 20 min. A uma solução agitada, esfriada (-789C) da solução de THF re- sultante é adicionada uma solução de trans-(3S,7aS)-7a-[4- (benziloxietil)cicloexil]-3-feniltetraidropirrolo[2,1-b]oxazol-5-ona (537 mg, 1,3 mmol) em THF (10 ml) por meio de seringa, e a solução resultante é agitada na mesma temperatura durante 1 hora, e depois aquecida para temperatura ambiente e agitada por um adicional de 1 hora. A solução resultante é esfri- ada para 0°C e extinta com adição cuidadosa de 1N HCI por meio de serin- ga e extraída 3 vezes com CH2Cfe. Camada orgânica combinada é lavada com 1N NaOH, salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer trans-(S)-2-{(R)-2-[4-(benziloxietil)cicloexil]pirrolidin- 1-il}-2-feniletanol.
Valor de Rf: 0,32 (Hexano/EtOAc = 3/1)
1H-RMN (400MHz, CDCI3),δ (ppm): 0,88-1,16 (m, 4H), 1,35-1,90 (m, 12H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,52 (t, 2H), 3,60- 3,66 (m, 1H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,28-7,52 (m. 8H).
ETAPA 9:
A uma solução agitada de formato de amônio anidro (3,24 g, 0,051 mmol) e trans-(S)-2-{(R)-2-[4-(benziloxietil)cicloexil]pirrolidin-1-il}-2- feniletanol (0,90 g, 2,2 mmols) em MeOH (27 ml) são adicionados 10% de paládio em carbono (765 mg). A mistura resultante é agitada em temperatu- ra ambiente sob uma atmosfera de argônio durante 3 horas. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido com 1N HCI e a mistura é extraída com éter para remover fenetilálcool. A camada de água é neutralizada por adição de 1N NaOH, e extraída com CH2CI2 3 ve- zes. Camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sulfa- to de magnésio, filtrada e concentrada para dar trans-(R)-2-[4- (benziloxietil)cicloexil]pirrolidina. O produto bruto é usado sem outra purifica- ção. 1H-RMN (400MHz, CDCI3),δ (ppm): 0,86-1,07 (m, 4H), 1,11-1,18 (m, 1H), 1,24-1,43 (m, 3H), 1,47-1,64 (m, 2H), 1,66-1,97 (m, 7H), 2,62 (q, 1H), 2,78- 2,90 (m, 1H), 2,97-3,02 (m, 1H), 3,50 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,22-7,37 (m. 5H). EXEMPLO P:' Preparação de trans-2-(4-{(fí)-1-[3-({[3,5-bis(trifluorometil) benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilpiridin-2-il]pi din-2-il} cicloexil)etanol.
<formula>formula see original document page 103</formula>
ETAPA 1: trans-(2-{(fí)-2-[4-(2-benziloxietil)cicloexil]-pirrolidin-1-il}-5- trifluorometilpiridin-3-ilmetil)[3,5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil·^ 5-il)amina é preparada de 3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina, [3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)amina, e trans-(fl)-2-[4-(ben- ziloxietil) cicloexil]pirrolidina seguindo o procedimento do exemplo 1 e C. ESI-MS M/z: 770 [M+1]+ ETAPA 2:
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução agitada de trans-(2-{(R)-2-[4-(2-benziloxietil) ci- cloexil]-pirrolidin-1-il}-5-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)[3,5-bis(trifluorometil) benzil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (0,13 g, 0,17 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) é adicionado BBR3 a gotas (1,0 M solução de CH2CI2, 0,30 ml, 0,30 mmol) a °C, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mis- tura de reação é interrompida bruscamente por adição de água e extraída com CH2CI2. Camada orgânica combinada é filtrada através de separador de fase e concentrada. O produto bruto é purificado através de cromatogra- fia de coluna de sílica-gel para dar trans-2-(4-{(R)-1-[3-({[3,5- bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6,7- difluoroquinolin-2-il]pirrolidin-2-il}cicloexil)etanol (61 mg). 1H-RMN (400MHz, CDCI3),δ (ppm): 0,73-1,14 (m, 4H), 1,24-1,36 (m, 1H), 1,40-1,52 (m. 3H), 1,55-1,79 (m, 7H), 1,82-2,03 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 1H), 3,47-3,53 (m, 1H), 3,66 (t, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,45-4,50 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
Valor de Rf: 0,10 (Hexano/EtOAc = 5/1)
EXEMPLO Q: Preparação de etil[(tetraidropiran-4-il)metil)] amina
<formula>formula see original document page 104</formula>
ETAPA 1:
PS-DIEA (Argonaut Technologies, 1,35 g, 4,5 mmols) é adicio- nado a uma solução de C-(tetraidropiran-4-il)metilamina (345 mg, 3,0 mmols) em CH2CI2 (20 ml) em temperatura ambiente. Anidrido acético (367 mg, 3,6 mmols) é adicionado à mistura. Após agitar em temperatura ambien- te durante 18 horas, poliestireno metilisocianato (Novabiochem, 1,84 g, 3,0 mmols) e poliestireno de N-(2-aminoetil)aminometila (Novabiochem, 1,07g, 3,0 mmols) são adicionados. Após agitar em temperatura ambiente por 4 h, as resinas são removidas através de filtração, e as resinas são lavadas com diclorometano. O filtrado e lavagem são combinados, e o solvente é removi- do através da evaporação a vácuo para dar N-(tetraidropiran-4- ilmetil)acetamida.
ESI-MS M/z: 158 [M+1]+
Tempo de retenção de HPLC: 0,94 min.
ETAPA 2:
1M solução de complexo de borano-THF em THF (10,2 ml, 10,2 mmols) é adicionado a uma solução de N-(tetraidropiran-4-ilmetil)acetamida (235 mg, 1,50 mmol) em THF (15 ml) em temperatura ambiente sob atmos- fera de gás de nitrogênio. Após agitar durante 2 dias, metanol (5 ml) é adi- cionado à mistura de reação em temperatura ambiente. Após agitar durante 1 hora, 1N HCI (50 ml) é adicionado à solução, e uma parte de THF é remo- vida através de evaporação a vácuo. A solução é lavada com éter e 5N Na- OH é adicionado à solução. O produto é extraído com CH2CI2, e a fase or- gânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concen- trada para dar N-etil-N-[(tetraidropiran-4-il)metil)]amina.
ESI-MS M/z: 144 [M+1]+
Tempo de retenção de HPLC: 0,58 min.
EXEMPLO R: Preparação de trans-etil(4-metoxicicloexilmetil)amina.
<formula>formula see original document page 105</formula>
ETAPA 1:
Uma mistura de ácido trans-4-metoxicicloexanocarboxílico (290 mg, 1,84 mmol), 2M solução de etilamina em THF (3,67 ml, 7,34 mmols), 1- hidroxibenzotriazol (370 mg, 2,74 mmols), e cloridrato de N-( 3- dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (523 mg, 2,74 mmols) em DMF (4 ml) é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Após adição de 0,1N solução de HCI aquosa, a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com 0,1N solução de HCI aquosa, solução de NaHCO3 aquosa sat., e salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada para dar etilamida de ácido trans-4-metoxicícloexanocarboxílico (40 mg)
ESI-MS M/z: 186 [M+1]+. Tempo de retenção de UPLC: 1,27 min. ETAPA 2:
A uma solução agitada de etilamida de ácido trans-4- metoxicicloexanocarboxílico (40 mg, 0,22 mmol) em THF (6,5 ml), 1M solu- ção de complexo de borano-THF em THF (0,65 ml, 0,65 mmol) é adicionada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada durante 18h e depois metanol é adicionado. A mistura é agitada durante 1h e depois 1N solução de HCI aquosa (5 ml) é adicionado. Uma parte do sol- vente é removida por evaporação. O resíduo é lavado com éter e 5N solu- ção de NaOH aquosa (5 ml) são adicionados. A mistura é extraída com di- clorometano e a camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O produto bruto, trans-etil(4- metoxicicloexilmetil)amina é diretamente usado sem outra purificação.
ESI-MS.M/z: 172 [M+1]+. Tempo de retenção de UPLG: 1,13 min.
EXEMPLO S: Preparação de éster de etila de ácido 4- (etilamino)cicloexanocarboxílico.
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma mistura de éster de etila de ácido 4-oxo- cicloexanocarboxílico (1,0 g, 5,9 mmols), 2N solução de etilamina em THF (5,9 ml, 11,8 mmols) em AcOH-diclorometano [1:20, 21 ml] é agitada duran- te 15 minutos em temperatura ambiente. (Cianoboroidreto de polistirilme- til)trimetilamônio (5,7 g, 23,4 mmols) é adicionado à solução. A mistura é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A resina é removida através de filtração e o filtrado é concentrado a vácuo. Ao resíduo, 1N solu- ção de HCI aquosa (5 ml) é adicionado, e a solução é lavada com éter dietí- lico. 5N solução de NaOH aquosa (5 ml) são adicionados à solução, e a mis- tura é extraída com diclorometano e a camada orgânica é lavada com sal- moura, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para dar és- ter de etila de ácido 4-(etilamino)cicloexanocarboxílico (550 mg) que é usado sem outra purificação.
ESI-MS M/z: 200 [M+1 ]+. Tempo de retenção de UPLC: 1,28 min. EXEMPLO T: Preparação de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-{2-[2- (tetraidropiran-2-ilóxi)etil]-2H-tetrazol-5-il}amina <formula>formula see original document page 107</formula>
Uma mistura de 5-aminotetrazol (24,4 g, 0,29 mol), metiliodeto (48,8 g, 0,34 mol), e Cs2CO3 (112,0 g, 0,34 mol) em acetonitrila (700 ml) é agitada e refluxada durante 7 horas. A mistura é esfriada para 50°C e filtra- da. O filtrado resultante é concentrado para dar uma mistura de 5-amino-2- metiltetrazol e 5-amino-1-metiltetrazol.
Uma mistura do produto bruto e 3,5- bis(trifluorometil)benzaldeído (43,0 g, 0,18 mol) em tolueno (600 ml) é agita- da e refluxada por 45 min. Após esfriar para temperatura ambiente a mistura resultante foi concentrada. NaBH4 (8,12 g, 0,22 mol) é lentamente adiciona- do em partes à solução de EtOH (500 ml) do resíduo resultante, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após adição de NH4CI sat. aq. e água, a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca combinada é lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, fil- trada e concentrada. O produto bruto é purificado através de cristalização (50 ml de /-Pr0H:H20 3:7) para dar [3,5-bis(trifluorometil)fenilmetil](2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amina (12,4 g).
CONDIÇÃO DE UPLQ GERAL
Coluna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 μΜ
Fase móvel: CH3CN/H20 (0,1% TFA)

Claims (10)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 108</formula> em que Z1 é selecionado do grupo que consiste em -N(R2)(Ra), -CN1 -OR', -COR', - C(=O)-O-R', -C(=O)-NR2R3, -S(O)mR', -S(O)m-N(R2)(R3) e -NR1-S(O)m- N(R2)(R3), m sendo em cada caso o número inteiro 0, 1 ou 2, ou Z1 é Z; R1 é o elemento -C(=O)-R', -C(=O)-O-R', -C(=O)-NR2R3, -S(O)m-R', -S(O)m- N(R2)(R3), m sendo em cada caso o número inteiro O, 1 ou 2, ou R1 é Z; em que, em cada caso, independentemente um do outro, Z é selecionado do grupo que consiste em (i) cicloalquila monocíclica in- substituída ou substituída ou cicloalquenila monocíclica insubstituída ou substituída, (ii) radical aromático carbocíclico insubstituído ou substituído ou radical heterocíclico insubstituído ou substituído; R', independentemente, representa hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloal- quila insubstituída ou substituída, cicloalquenila insubstituída ou substituída, na metade de cicloalquila cicloalquil-alquila insubstituída ou substituída, na metade de cicloalquenila cicloalquenil-alquila insubstituída ou substituída, radical aromático carbocíclico insubstituído ou substituído, radical heterocí- clico insubstituído ou substituído ou na metade de aril aralquila insubstituída ou substituída; R2 e R3, independentemente um do outro, representam hidrogênio, alquila, alquila sendo substituída por um ou mais substituintes selecionados do gru- po que consiste em halogênio, hidróxi, -N(R2)(R3), -C(=O)-O-R', -C(=O)- NR2R3, -S(O)m-R', -S(O)m-N(R2)(R3), cicloalquila insubstituída ou substituída, cicloalquenila insubstituída ou substituída, e radical heterocíclico insubstituí- do ou substituído; ou R2 e R3, independentemente um do outro, representam cicloalquila insubstituída ou substituída, cicloalquenila insubstituída ou subs- tituída, ou radical aromático carbocíclico insubstituído ou substituído, de ra- dical heterocíclico insubstituído ou substituído; e Ffe e R3 são jufitos alquileno insubstituído ou substituído ou alquileno insubs- tituído ou substituído são interrompidos por O, NR" ou S; R" sendo R' ou - C(=O)-O-R'; e em que cicloalquila substituída ou cicloalquenila substituída cada uma des- tas substituída é por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, -C(=O)-O-R', -C(=O)-NR2R3, -N(R2)(R3)1 cicloal- quil-alquila, radical aromático carbocíclico insubstituído ou substituído, radi- cal heterocíclico insubstituído ou substituído, na metade de aril aralquila in- substituída ou substituída, e na metade de heterociclil heterociclil-alquila in- substituída ou substituída; e em que um radical aromático carbocíclico ou um radical aromático heterocí- clico ou um radical heterocíclico, na metade de aril aralquila insubstituída ou substituída, na metade de heterociclil heterociclil-alquila insubstituída ou substituída, ou os anéis AeB, independentemente um do outro, são insubs- tituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, NO2, CN, OH, alquila, alcóxi-alquila, hidróxi- alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, haloalcóxi, -C(=0)-R', -C(=0)-0-R', -N(R2)(R3), -C(=0)-NR2R3, -S(O)m-R', -S(O)m-N(R2)(R3), -NR1-S(O)m- N(R2)(R3) e alcanoil(óxi), m sendo em cada caso o número inteiro O, 1 ou 2; e cicloalquila insubstituída ou substituída, cicloalquenila insubstituída ou substituída; na metade de aril aralquila insubstituída ou substituída e na me- tade de heterociclil heterociclil-alquila insubstituída ou substituída; em forma livre ou em forma de sal.
2. Composto de acordo com a reivindicacao 1, da formula (I') <formula>formula see original document page 109</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é arila carbocíclica ou heterocíclica, alcóxi-CO-, cicloalquil-alcóxi- CO-, arila carbocíclica-alcóxi-CO-, alquil-S(0)2-, cicloalquil-alquil-S(0)2-, arila carbocíclica-alquíl-S(0)2- ou arila heterocarbocíclica-aril-alquil-S(0)2-; R2 ou R3, independentemente um do outro, representam alquila, cicloalquil cicloalquil-alquila que é insubstituída ou substituída por alquila ou por carbó- xi-alquila, por alcóxi-CO-alquila ou por arila carbocíclica-alcóxi-CO-alquila, ou representam aril-alquila carbocíclica ou heterocíclica, alcóxi-CO-alquila ou por arila carbocíclica-alcóxi-CO-alquila; ou R2 e R3 juntos representam C2-C8-alquileno; em que anel A e anel B, independente um do outro, ou arila carbocíclica ou heterocíclica, são do contrário insubstituídos ou substituídos por um substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, NO2, CN, OH, alqui- la, alcóxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, alquil-S(O)n, cicloalquil- alquil-S(O)n, arila carbocíclica ou heterocíclica-alquil-S(O)n, η sendo em cada caso o número inteiro O, 1 ou 2, halo-alcóxi, arila carbocíclica ou heterocícli- ca, e alcanoil(óxi), e em que dois substituintes juntamente com os dois áto- mos de carbono aos quais eles estão ligados podem formar um anel de 5 ou 6 membros que pode ser insubstituído ou do contrário substituído por um substituinte selecionado do grupo como especificado acima.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 da fórmula (I') <formula>formula see original document page 110</formula> em que R1 é arila carbocíclica ou heterocíclica, alcóxi-CO-, cicloalquil-alcóxi- CO-, arila carbocíclica-alcóxi-CO-, alquil-S(O)2-, cicloalquil-alquil-S(O)2-, arila carbocíclica-alquil-S(O)2- ou arila heterocarbocíclica-aril-alquil-S(O)2-; R2 ou R3, independentemente um do outro, representam alquila, cicloalquil cicloalquil-alquila que é insubstituída ou substituída por alquila ou por carbó- xi-alquila, por alcóxi-CO-alquila ou por arila carbocíclica-alcóxi-CO-alquila, ou representa aril-alquila carbocíclica ou heterocíclica, alcóxi-CO-alquila ou por arila carbocíclica-alcóxi-CO-alquila; ou R2 e R3 juntos representam C2-C8-alquileno; em que anel A e anel B, independente um do outro, ou arila carbocíclica ou heterocíclica, são do contrário insubstituídos ou substituídos por um substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, NO2, CN, OH1 alqui- la, alcóxi-alquila, halo-alquila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, alquil-S(0)n, cicloalquil- alquil-S(0)n, arila carbocíclica ou heterocíclica-alquil-S(0)n, η sendo em cada caso o número inteiro O, 1 ou 2, halo-alcóxi, arila carbocíclica ou heterocícli- ca, e alcanoil(óxi), e em que dois substituintes juntamente com os dois áto- mos de carbono aos quais eles estão ligados podem formar um anel de 5 ou -6 membros que pode ser insubstituído ou do contrário substituído por um substituinte selecionado do grupo como especificado acima; em forma livre ou em forma de sal.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 da fórmula (IA) em que R1 é um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 111</formula> sendo em cada caso insubstituído ou N-substituído por um substituinte sele- cionado do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C7- alquila, e fenil-C1-C7-alquila; ou é fenila, fenacila, fenil-S(0)2, C2-C7-alcoxicarbonila, C2-C7-alcóxi- tiocarbonila, carbamoíla, CrC7-alquil-alquilamino-carbonila, di-C1-C7-alquil- alquilamino-carbonila, ou Ci-C7-alquil-S(0)2-; R2 e R3, independentemente um do outro, representam CrC7-alquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C7-alquil cicloalquila sendo insubstituída ou substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em CrC7-alquila, carbóxi-C1- C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquila, carbamoil-C1-C4-alquila, C1-C7- alquil-carbamoil-C1-C4-alquila, di-C1-C7-alquil-carbamoil-C1-C4-alquila, hidro- xila-C1-C4-alquila, amino-C1-C4-alquila, ou representa lenil-C1-C7-alquila, naf- til-C1-C7-alquila, piridil-C1-C7-alquila, ou C2-C7-alcoxicarbonila; ou R2 e R3 juntos representam C2-C6-alquileno sendo insubstituído ou substituí- do por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila, e heterociclila; R4, R5, R6, R7, e R8, independentemente um do outro, representam hidrogê- nio, halogênio, NO2, CN, OH, C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7- alquila, piridil-C1-C7-alquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquila, C1-C7alcocxi-C1- C7-alquila, fenil-C1-C7-alcóxi, naftil-C1-C7-alcóxi, piridil-C1-C7-alcóxi, C3-7- cicloalquil-C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, C1-C7alcoxi-C1-C7- alcóxi, C1-C7alquil-S(O)n-, fenil-C1-C7alquil-S(O)n, naftil-C1-C7-alquil-S(0)n, piridil-C1-C7-alquil-S(0)n, halo-C1-C7-alcóxi, fenila, naftila, piridila, e C2-C7- alcanoil(óxi); onde, em cada caso, η é o número inteiro O, 1 ou 2; um substituinte de feni- Ia, bifenila, naftila ou piridila, independentemente um do outro é insubstituído ou substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste nos substituintes especificados sob variáveis R4, R5, R6, e R7; ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4 da fórmula (IA) <formula>formula see original document page 112</formula> em que R1 é um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 112</formula> sendo em cada caso N-substituído por C1-C7alquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C7- alquila, e fenil-C1-C7-alquila; ou Ri é fenila, formila, fenacila, fenil-S(0)2, carbóxi, C2-C7-alcoxicarbonila, car- bamoíla, C1-C7-alquil-alquilamino-carbonila, di-C1-C7-alquil-alquilamino- carbonila, ou C1-C7-alquil-S(0)2-; R2 e R3, independentemente um do outro, representam fenila, piridila, C1-C7- alquila, C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alquila que é substituída por C3-C7- cicloalquila, por meio do qual a própria C3-C7-cicloalquila é insubstituída ou substituída por C1-C7-alquila (sendo insubstituída ou substituída por hidroxi- la, amino, carbóxi, C1-C7-alcóxi-carbonila, carbamoíla, ou carbamoíla que são mono- ou dissubstituídas por C1-C7-alquila), ou representa C3-C7- cicloalquila que é insubstituída ou substituída por C1-C7-alquila, C3-C7- cicloalquila que é interrompida por O e que é insubstituída ou substituída por C1-C7-alquila, ou C3-C7-CiCloalquila que é interrompida por NH que é insubs- tituída ou N-substituída por C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila ou amino-C1- C7-alquila; R2 e R3 juntos representam C2-C7-alquileno que é insubstituído ou substituí- do por C1-C7-alquila, C1-C7-alquila que é substituída por C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquil carbóxi, C1-C7-alcóxi-carbonila, C3-C7-cicloalquila ou atra- vés de fenila, ou representa C2-C7alquileno que é interrompido por O ou N- C1-C7-alquila; ou representa C2-C7-alquileno ao qual uma C3-C7-cicloalquila é anelada ou ligada para em forma espiro; e R4, R5, Re, R7, e R8, independentemente um do outro, representam hidrogê- nio, halogênio, NO2, CN, halo-C1-C7-alquila, fenila ou piridila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 5 da fórmula (IB) <formula>formula see original document page 113</formula> em que R1 é um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 114</formula> sendo em cada caso insubstituído ou N-substituído por C1-C7^lquila; ou é C2-C7-alcoxicarbonila ou C1-C7-alquil-S(O)2-; R2 é C1-C7-alquila; R3 é C3-C7-CiCloaIquiI-C1-C7-alquil cicloalquila que é insubstituída ou substitu- ída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-C7-alquila e carboxicarbonil-C1-C7-alquila; ou R4 é halo-C1-C7alquila, especialmente trifluorometila; R5 é hidrogênio; R6 é halo-C1-C7-alquila, especialmente trifluorometila; e R7 é halogênio, NO2, CN, ou halo-CrC^alquila, especialmente trifluorometi- la; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento do corpo humano ou animal.
8. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com uns princípios ativos selecionados do grupo que consiste em um: (i) inibidor de HMG-Co-A reductase ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, (ii) antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, (iii) inibidor da enzima de conversão de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iv) bloqueador de canal de cálcio ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, (v) inibidor de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, (vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vii) inibidor da enzima de conversão de angiotensina/endopeptidase neutra (ACE/NEP) dual ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ix) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (x) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (xi) um mimético de ApoA-I.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento ou retardo de progressão para manifestar as doenças em que CETP está envolvida (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, ateros- clerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercoles- terolemia familial, distúrbio cardiovascular, cardiopatia coronariana, doença de artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infartação cardíaca tal como infarto do miocárdio, aci- dente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, restenose de angioplastia, hipertensão, parada cardíaca congestiva, diabe- tes tal como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.), particularmente como agentes profilácticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticas e também para o tratamento de infecção (ou embrionação de ovo) de esquistossoma.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009513573A (ja) * 2005-09-30 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド コレステリルエステル転送蛋白阻害剤
US8232403B2 (en) 2006-05-10 2012-07-31 Novartis Ag Bicyclic derivatives as CETP inhibitors
RU2008148600A (ru) * 2006-05-11 2010-06-20 Новартис АГ (CH) Производные бензиламина в качестве ингибиторов сетр
US7750019B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) * 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
HUE024898T2 (en) * 2007-04-13 2016-02-29 Kowa Co New pyrimidine compound with dibenzylamine structure and drug containing compound
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP2195656A4 (en) * 2007-08-21 2011-10-19 Senomyx Inc HUMAN T2R BITTERITY RECEPTORS AND USES THEREOF
CN102300839B (zh) * 2008-11-28 2014-12-10 兴和株式会社 反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法
SG10201605304VA (en) 2011-07-08 2016-08-30 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
JPWO2014017569A1 (ja) * 2012-07-26 2016-07-11 興和株式会社 血中ｌｄｌを低下させるための医薬
CN103524445A (zh) * 2013-09-09 2014-01-22 南通市华峰化工有限责任公司 一种1-甲基-5氨基四氮唑的合成生产方法
TW201700458A (zh) 2015-04-24 2017-01-01 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物之製法
CN107304174B (zh) * 2016-04-21 2019-05-10 沈阳药科大学 N,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6479552B2 (en) * 1999-09-23 2002-11-12 G.D. Searle & Co. Use of substituted N, N-disubstituted diamino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
PY0119496A (es) * 2000-08-07 2003-11-03 Neurogen Corp Compuestos heterociclicos como ligandos de receptores gabaa
JP3630676B2 (ja) * 2002-08-30 2005-03-16 日本たばこ産業株式会社 ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
US7332514B2 (en) * 2002-08-30 2008-02-19 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
AU2003291403A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2006056881A (ja) * 2004-07-21 2006-03-02 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環化合物
JP2008520645A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ファイザー・プロダクツ・インク ジベンジルアミン化合物および誘導体
CA2605214C (en) * 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
WO2007075194A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Reddy Us Therapeutics, Inc. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8232403B2 (en) * 2006-05-10 2012-07-31 Novartis Ag Bicyclic derivatives as CETP inhibitors
RU2008148600A (ru) * 2006-05-11 2010-06-20 Новартис АГ (CH) Производные бензиламина в качестве ингибиторов сетр
CN101535293A (zh) * 2006-11-15 2009-09-16 诺瓦提斯公司 作为cetp抑制剂的杂环衍生物
JP2010509388A (ja) * 2006-11-15 2010-03-25 ノバルティス アーゲー 有機化合物

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