BRPI0620756A2 - derivados de aminoácido multicìclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como seus métodos de preparação e seus usos - Google Patents

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pyrimidin
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Arokiasamy Devasagayaraj
Haihong Jin
Qingyun Liu
Brent Marinelli
Lakshama Samala
Zhi-Cai Shi
Ashok Tunoori
Ying Wang
Wenxue Wu
Chengmin Zhang
Haiming Zhang
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Lexicon Pharmaceuticals Inc
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

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Abstract

DERIVADOS DE AMINOáCIDO MULTICìCLICOS,FORMULAçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS, BEM COMO SEUS MéTODOS DE PREPARAçãO E SEUS USOS. Compostos de fórmulas I e II são descritas, bem como composições compreendendo-os e métodos de seu uso para tratar, prevenir e controlar doenças e distúrbios mediados por serotonina:

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AMINOÁC1DO MULTICÍCLICOS, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS, BEM COMO SEUS MÉTODOS DE PREPARAÇÃO E SEUS USOS"
Este pedido reivindica prioridade ao pedido de Patente dos Es- tados Unidos nB 60/754.955, depositado em 29 de dezembro de 2005.
1. CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se aos compostos multicíclicos, composi- ções compreendendo-os, e seu uso no tratamento, prevenção e controle de doenças e distúrbios.
1.ANTECEDENTES
O neurotransmissor de serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT)] está envolvido em múltiplos aspectos nervosos centrais de controle de hu- mor e em regulação de sono, ansiedade, alcoolismo, abuso de droga, inges- tão de alimento, e comportamento sexual. Em tecidos periféricos, a serotoni- na é relatadamente implicada na regulação de tônus vascular, motilidade intestinal, hemostasia primária, e respostas imunes mediadas por célula. Walther, D.J., e outro, Science 299:76 (2003).
A enzima triptofano hidroxilase (TPH) catalisa a etapa de limita- ção de taxa da biossíntese de serotonina. Duas isoformas de TPH foram relatadas: TPH1, que é expressa na periferia, primeiramente no trato gastro- intestinal (Gl); e TPH2, que é expressa no cérebro. Id. A isoforma TPH1 é codificada pelo gene tph1; TPH2 é codificada pelo gene tph2. Id.
Camundongos geneticamente deficientes para o gene tphl ("ca- mundongos knockout') foram relatados. Em um caso, os camundongos rela- tadamente expressaram quantidades normais de serotonina em regiões ce- rebrais serotonérgicas clássicas, porém serotonina largamente deficiente na periferia. Id. Em outro, os camundongos knockout exibiram atividade cardía- ca anormal, que foi atribuída a uma falta de serotonina periférica. Côté, F., e outro, PNAS 100(23): 13525-13530 (2003).
Porque serotonina está envolvida em tantos processos bioquími- cos, fármacos que afetam os níveis de serotonina são freqüentemente acom- panhados por efeitos adversos. Desse modo, uma necessidade existe para novos modos de tratamento de doenças e distúrbios que são afetados por serotonina.
3. SUMÁRIO PA INVENÇÃO
Esta invenção é direcionada, em parte, aos compostos de fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: A é cicloal- quila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação (isto é, A é diretamente ligada a D), -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -CHC-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-; D é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; Ri é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil- heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, ha- logênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e η é 0-3.
A invenção também abrangeu compostos de fórmula II:
<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: A é cicloal- quila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação (isto é, A é diretamente ligada a D),-O-,-S-,-C(O)-,-C(R4)=, =C(R4)-,-C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-; D é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; E é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; Ri é hidrogê- nio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcional- mente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, ami- no, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila op- cionalmente substituída; R5 é hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e n é 0-3.
Compostos particulares inibem a atividade de TPH (por exemplo, TPH1).
Esta invenção é também direcionada às composições farmacêu- ticas e aos métodos de tratar, prevenir e controlar uma variedade de doen- ças e distúrbios.
4. BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
Aspectos da invenção podem ser entendidos com referência à figura anexa. Figura 1 mostra os efeitos de um potente inibidor de TPH1 da invenção no trato gastrointestinal e cérebro de camundongo após adminis- tração oral. Todos os dados são apresentados como porcentagem da média do grupo de controle (dosado por veículo). Barras de erro são S.E.M. N = 5 por grupo. Os símbolos são *, p < 0,05 vs grupo de controle. Para os dados cerebrais, p = 0,5, ANOVA de uma única direção.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA
Esta invenção é baseada, em parte, na descoberta de que o no- caute do gene tphl em camundongos significantemente reduz níveis de se- rotonina Gl, ainda causa pouco, se existir, efeito mensurável sobre o sistema nervoso central (CNS).
Esta invenção é também baseada na descoberta de compostos que inibem TPH {por exemplo, TPH1). Quando administrados aos mamífe- ros, compostos preferidos da invenção reduzem níveis de serotonina, e po- dem ser utilizados no tratamento, prevenção e controle de uma ampla faixa de doenças e distúrbios.
4.1 Definições
A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquenila" sig- nifica um hidrocarboneto ramificado e/ou cíclico, de cadeia linear tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo me- nos uma ligação dupla carbono-carbono. Porções alquenila representativas incluem vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pen- tenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1-hexe- nila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 1-decenila, 2-dece- nila e 3-decenila.
A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquila" signifi- ca um hidrocarboneto ramificado e/ou cíclico, de cadeia linear ("cicloalquila") tendo de 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. Porções alquila tendo de 1 a 4 carbonos são referidas como "alquila inferior." Exem- plos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t- butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila e dodecila. Porções cicloalquila podem ser monocíclicas ou multicíclicas, e exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e adamantila. Exemplos adicionais de por- ções alquila têm porções lineares, ramificadas e/ou cíclicas (por exemplo, 1- etil-4-metil-cicloexila). O termo "alquila" inclui hidrocarbonetos saturados bem como Porções alquenila e alquinila.
A menos que de outra maneira indicado, o termo "alcóxi" significa um grupo -O-alquila. Exemplos de grupos alcóxi incluem -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, e -O(CH2)5CH3.
A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquilarila" ou "alquil-arila" significa uma porção alquila ligada a uma porção arila.
A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquilheteroari- la" ou "alquil-heteroarila" significa uma porção alquila ligada a uma porção heteroarila. A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquilheteroci- clo" ou "alquil-heterociclo" significa uma porção alquila ligada a uma porção heterociclo.
A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquinila" sig- nifica um hidrocarboneto ramificado ou cíclico, de cadeia linear tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 20 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo me- nos uma ligação tripla carbono-carbono. Porções alquinila representativas incluem acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3- metil-1-butinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 2- heptinila, 6-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 7-octinila, 1-noninila, 2-noninila, 8- noninila, 1-decinila, 2-decinila e 9-decinila.
A menos que de outra maneira indicado, o termo "arila" significa um anel aromático ou um sistema de anel aromático ou parcialmente aromá- tico composto de átomos de carbono e hidrogênio. Uma porção arila pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos um ao outro. Exemplos de porções arila incluem antracenila, azulenila, bifenila, fluorenila, indano, inde- nila, naftila, fenantrenila, fenila, 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno, e tolila.
A menos que de outra maneira indicado, o termo "arilalquila" ou "aril-alquila" significa uma porção arila ligada a uma porção alquila.
A menos que de outra maneira indicado, os termos "amida bio- hidrolisável", "éster biohidrolisáver, "carbamato biohidrolisável", "carbonato biohidrolisável", "ureído biohidrolisável" e "fosfato biohidrolisável" significam uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureído, ou fosfato, respectivamen- te, de um composto que: 1) não interfere com a atividade biológica do com- posto porém pode conferir sobre aquele composto propriedades vantajosas in vivo, tais como absorção, duração de ação, ou início de ação; ou 2) é bio- logicamente inativo porém é convertido in vivo no composto biologicamente ativo. Exemplos de ésteres biohidrolisáveis incluem ésteres de alquila inferi- or, ésteres de alcoxiacilóxi, alquil acilamino alquil ésteres, e ésteres de coli- na. Exemplos de amidas biohidrolisáveis incluem amidas de alquila inferior, amidas de α-aminoácido, amidas de alcoxiacila, e amidas de alquilaminoal- quil-carbonila. Exemplos de carbamatos biohidrolisáveis incluem alquilami- nas inferiores, etilenodiaminas substituídos, aminoácidos, hidroxialquilami- nas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas, e poliéteraminas.
A menos que de outra maneira indicada, as frases "doença ou distúrbio mediado por serotonina periférica" e "doença e distúrbio mediado por serotonina periférica" significam uma doença e/ou distúrbio tendo um ou mais sintomas, a severidade doa quais é afetada por níveis de serotonina periférica.
A menos que de outra maneira indicada, os termos "halogênio" e "halo" abrangem flúor, cloro, bromo, e iodo.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroalquila" refere-se a uma porção alquila (por exemplo, linear, ramificada ou cíclica) em que pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituído com um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S).
A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroarila" significa uma porção arila em que pelo menos um de seus átomos de carbo- no foi substituído com um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S). Exemplos incluem acridinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoisotiazolila, benzoi- soxazolila, benzoquinazolinila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, imidazoli- la, indolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, ftalazinila, pirazini- la, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, pirrolíla. quinazolinila, quinolinila, tetrazolila, tiazolila, e triazinila.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroarilalqui- la" ou "heteroaril-alquiJa" significa uma porção heteroarila ligada a uma por- ção alquila.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "heterociclo" refere-se a um sistema de anel ou anel monocíclico ou policíclico, aromático, parcialmente aromático ou não aromático compreendido de carbono, hidro- gênio e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S). Um heteroci- clo pode compreender múltiplos (isto é, dois ou mais) anéis fundidos ou liga- dos um ao outro. Heterociclos incluem heteroarilas. Exemplos incluem ben- zo[1,3]dioxolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cinolinila, furanila, hidantoínila, morfolinila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirro- lidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidropirimidini- la, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila e valerolactamila.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "heterocicloal- quila" ou "heterociclo-alquila" refere-se a uma porção heterociclo ligada a uma porção alquila.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "heterocicloal- quila" refere-se a um heterociclo não aromático.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "heterocicloal- quilalquila" ou "heterocicloalquil-alquila" refere-se a uma porção heterociclo- alquila ligada a lima porção alquila.
A menos que de outra maneira indicada, os termos "controlar", "controlando" e "controle" abrange prevenir a reincidência da doença ou dis- túrbio especificado, ou de um ou mais de seus sintomas, em um paciente que já sofreu da doença ou distúrbio, e/ou prolongamento do tempo no qual um paciente que sofreu da doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem modulação do início, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbio, ou mudança da maneira que um paciente responde à doença ou distúrbio.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "sais farmaceu- ticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de ácidos farmaceutica- mente aceitáve é não-tóxicos ou bases incluindo ácidos inorgânicos e bases e ácidos orgânicos e bases. Sais de adição de base farmaceuticamente a- ceitáveis adequados incluem sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de lisina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Ácidos não-tóxicos adequados incluem ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossul- fônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glu- tâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenila- cético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfú- rico, tartárico, e p-toluenossulfônico. Ácidos não tóxicos específicos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, e metanossulfônico. Exem- plos de sais específicos desse modo incluem sais de clorídrato e mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, Ieth ed. (Mack Publishing1 Easton PA: 1990) e Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 19^ ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
A menos que de outra maneira indicada, o termo "inibidor de TPH1 potente" é um composto que tem um TPH 1_IC50 de menos do que cerca de 10 μΜ.
A menos que de outra maneira indicada, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" contemplam uma ação que ocorre antes de um paciente começar a sofrer da doença ou distúrbio especificado, que inibe ou reduz a severidade da doença ou distúrbio, ou de um ou mais de seus sin- tomas. Os termos abrangem profilaxia.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "pró-fármaco" abrange ésteres farmaceuticamente aceitáveis, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila , N-derivados de aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases N-Mannich, bases Schiff, conjugados de amino- ácido, ésteres de fosfato: sais de metal e ésteres de sulfonato de compostos descritos aqui. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos que compre- endem uma porção biohidrolisável (por exemplo, uma amida biohidrolisável, carbamato biohidrolisável, carbonato biohidrolisável, éster biohidrolisável, fosfato biohidrolisável, ou análogo de ureído biohidrolisável). Pró-fármacos de compostos descritos aqui são facilmente considerados e preparados por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Design of Prodruas. Bund- gaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, H., "Design e Application of Pro- drugs", A Textbook of Druq Desiqn e Desenvolvimento. Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advan- ced Druq Deliverv Review, 1992, 8, 1-38.
A menos que de outra maneira indicada, uma "quantidade profi- lactamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para preve- nir a doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doen- ça ou condição, ou prevenção de sua recorrência. Uma quantidade profilati- camente eficaz de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou re- alça a profilática eficaz de outro agente profilático.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "grupo de pro- teção" ou "grupo protetor", quando utilizado para referir-se à parte de um molécula submetida a uma reação química, significa uma porção química que não é reativa sob as condições daquela reação química, e que pode ser removida para fornecer uma porção que é reativa sob aquelas condições. Grupo de proteção são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Gre- ene, T.W. e Wuts, P.G.M., Groups protectors in Oraanic Svnthesis (3a ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R.C., Comprehensive Orqanic Transfor- mations (2a ed., John Wiley & Sons: 1999). Alguns exemplos incluem benzi- la, difenilmetila, tritila, Cbz, Boc, Fmoc, metoxicarbonila, etoxicarbonila, e ftalimido.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "pseudo- halogênio" refere-se a um ânion poliatômico que se parece com um íon de haleto em seu ácido-base, substituição, e química de redox, geralmente tem baixa basicidade, e forma um radical livre sob condições de polimerização de radical de transferência de átomo. Exemplos de pseudo-halogênios inclu- em íons de azida, cianeto, cianato, tiocianato, tiossulfato, sulfonatos, e hale- tos de sulfonila.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "inibidor de TPH1 seletivo" é um composto que tem um TPH2_IC50 que é pelo menos cerca de 10 vezes maior do que seu TPH1_IC50.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "composição esteriomericamente enriquecida de" um composto refere-se a uma mistura do composto denominado e seu Estereoisômero(s) que contém mais do composto denominado que seu Estereoisômero(s). Por exemplo, uma com- posição Estereoisomericamente enriquecida de (S)-butan-2-ol abrange mis- turas de (S)-butan-2-ol e (R)-butan-2-ol em relações de, por exemplo, cerca de 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5, e 98/2.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "mistura Este- reoisomérica" abrange misturas racêmicas bem como misturas estereomeri- camente enriquecidas (por exemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 e 70/30).
A menos que de outra maneira indicada, o termo "éstereomeri- camente puro" significa uma composição que compreende um estereoisôme- ro de um composto e é substancialmente livre de outros Estereoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma composição éstereomericamente pura de um composto tendo um éstereocentro será substancialmente livre do es- tereoisômero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto tendo dois éstereocentros será substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoi- sômero do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros este- reoisômeros do composto, mais do que cerca de 90% em peso de um este- reoisômero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos ou- tros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 99% em pe- so de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 1% em peso dos outros estereoisômeros do composto.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "substituído", quando utilizado para descrever uma porção ou estrutura química, refere-se a um derivado daquela estrutura ou porção em que um ou mais de seus á- tomos de hidrogênio é substituído com um átomo, porção química ou grupo funcional tais como, porém não limitado a, álcool, aldeído, alcóxi, alcanoilóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, t-butila), alquinila, alquilcarbonilóxi (-OC(O)alquila), amida (-C(O)NH-alquil- ou -alquil NHC (O)alquila), amidinila (-C(NH)NH-alquila ou -C(NR)NH2), amina (primá- ria, secundária e terciária tais como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroíla, arila, arilóxi, azo, carbamoíla (-NHC(O)O-alquil- ou -0C(0)NH-alqui- la), carbamila (por exemplo, CONH2, bem como CONH-alquila, CONH-arila, e CONH-arilalquila), carbonila, carboxila, ácido carboxílico, anidrido de ácido carboxílico, cloreto de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (por e- xemplo, metóxi, etóxi), guanidina, halo, haloalquila (por exemplo, -CCI3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquila, hemiacetal, imina (primária e secundária), isociana- to, isotiocianato, cetona, nitrila, nitro, oxigênio (isto é, para fornecer um grupo oxo), fosfodiéster, sulfeto, sulfonamida (por exemplo, SO2NH2), sulfona, sul- fonila (incluindo alquilsulfonila, arilsulfonila e arilalquilsulfonila), sulfóxido, tiol (por exemplo, sulfidrila, tioéter) e uréia (-NHCONH-alquil-).
A menos que de outra maneira indicada, uma "quantidade tera- peuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para for- necer um benefício terapêutico no tratamento ou controle de uma doença ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou condição. A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, sozinha ou em combina- ção com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou realça a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "TPHIJC50" é o IC50 de um composto para TPH1 como determinado utilizando o ensaio de inibição in vitro descrito nos Exemplos, abaixo.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "TPH2JC5o" é o IC50 de um composto para TPH2 como determinado utilizando o ensaio de inibição in vitro descrito nos Exemplos, abaixo.
A menos que de outra maneira indicada, os termos "tratar", "tra- tando" e "tratamento" contempla uma ação que ocorre enquanto um paciente está sofrendo da doença ou distúrbio especificado, que reduz a severidade da doença ou distúrbio, ou um ou mais de seus sintomas, ou retarda ou tor- na mais lenta a progressão da doença ou distúrbio.
A menos que de outra maneira indicada, o termo "inclui" tem o mesmo significado como "incluem" e o termo "inclui" tem o mesmo significa- do como "inclui, porém não está limitado a." Similarmente, o termo "tal co- mo" tem o mesmo significado como o termo "tal como, porém não limitado a".
A menos que de outra maneira indicada, um ou mais adjetivos imediatamente precedendo uma séries de nomes deve ser construído como aplicando-se a cada dos nomes. Por exemplo, a frase "alquila, arila, ou hete- roarila opcionalmente substituída" tem o mesmo significado de "alquila op- cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila op- cionalmente substituída".
Deve-se observar que uma porção química que faz parte de um maior composto pode ser descrita aqui usando um nome comumente confe- rido a ela quando ela existe como uma molécula sozinha ou um nome co- mumente conferido a seu radical. Por exemplo, aos termos "piridina" e "piri- dila" são conferidos os mesmos significados quando utilizados para descre- ver uma porção ligada a outras porções químicas. Desse modo, as duas frases "ΧΟΗ, em que X é piridila" e "ΧΟΗ, em que X é piridina" estão de a- cordo com os mesmos significados, e abrangem os compostos piridin-2-ol, piridin-3-ol e piridin-4-ol.
Deve-se observar também que se a estereoquímica da estrutura ou da porção da estrutura não é indicada com, por exemplo, linhas negrita- das ou tracejadas, a estrutura ou a porção da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros dela. Similarmente, nomes de compostos tendo um ou mais centros quirais que não especificam a estere- oquímica daqueles centros abrangem estereoisômeros pure e misturas the- reof. Além disso, qualquer átomo mostrado em um desenho com valências não satisfeitas é admitido estar ligado a átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências. Além disso, as ligações químicas representa- das com uma linha sólida paralela a uma linha tracejada abrange tanto liga- ções de linha simples quanto dupla (por exemplo, aromáticas), se as valên- cias permitirem.
4.2. Compostos Esta invenção abrange, entre outras coisas, compostos de fór- mula I: <formula>formula see original document page 14</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: A é cicloalquila opcionalmente substituída, arila, ou heterociclo; X é uma li- gação, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -CeC-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-; D é arila opcionalmente substituída ou heterociclo; Ri é hidrogênio ou alquila, álquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidro- gênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e η é 0-3. Compostos particulares são de fórmula I(A):
<formula>formula see original document page 14</formula>
São também abrangidos pela invenção os compostos de fórmula II: <formula>formula see original document page 15</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: A é ciclo- alquila opcionalmente substituída, arila, ou heterociclo; X é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-; D é arila opcionalmente substituída ou heterociclo; E é arila opcionalmente substituída ou heterociclo; Ri é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, ami- no, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; R5 é hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e η é 0-3.
Compostos particulares são de fórmula II(A):
Com respeito às fórmulas descritas aqui (por exemplo, I, I(A), II e II(A)), compostos particulares incluem aqueles em que A é cicloalquila op- cionalmente substituída (por exemplo, de 6 membros e 5 membros). Em alguns, A é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou naftila). Em outros, A é heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, 6 mem- bros e 5 membros). Exemplos de heterociclos de 6 membros incluem piridi- na, piridazina, pirimidina, pirazina, e triazina. Exemplos de heterociclos de 5 membros incluem pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, A é aromático. Em outros, A não é aromático. Em alguns, A é uma porção bicíclica opcionalmente substituída (por exemplo, indol, iso- indol, pirrolo-piridina, ou naftileno).
Compostos particulares são da fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que: cada de A1 e A2 é independentemente a cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída, arila, ou heterociclo. Compostos abrangidos por esta fórmula incluem aqueles em que A1 e/ou A2 é cicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 6 membros e 5 membros). Em alguns, A1 e/ou A2 é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou naftila). Em outros, A1 e/ou A2 é Heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, 6 membros e membros). Exemplos de heterociclos de 6 membros incluem piridina, piri- dazina, pirimidina, pirazina, e triazina. Exemplos de heterociclos de 5 mem- bros incluem pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, A1 e/ou A2 é aromático. Em outros, A1 e/ou A2 não é aromático.
Com respeito às fórmulas descritas aqui, compostos particulares incluem aqueles em que D é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou naftila). Em outros, D é heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos de 6 mem- bros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, e triazina. Exemplos de heterociclos de 5 membros incluem pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, D é aromático. Em outros, D não é aromático. Em alguns, D é uma porção bicíclica opcionalmente substituída (por exem- plo, indol, iso-indol, pirrolo-piridina, ou naftileno).
Com respeito a várias fórmulas descritas aqui, compostos parti- culares incluem aqueles em que E é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou naftila). Em outros, E é heterociclo opcionalmente substi- tuído (por exemplo, 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos de 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, e triazina. Exem- plos de heterociclos de 5 membros incluem pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, E é aromático. Em outros, E não é aromático. Em alguns, E é uma porção bicíclica opcionalmente substituída (por exemplo, indol, iso-indoí, pirrolo-piridina, ou naftileno).
Com respeito a várias fórmulas descritas aqui, compostos parti- culares incluem aqueles em que Ri é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.
=C(R4)-, -C(R3R4)-. -C(R4)=C(R4)-, ou -C=C-, e, por exemplo, R4 é indepen- dentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída. Em outros, X é -O-, -C(R3R4)O-, ou -OC(R3R4)-, e, por exemplo, R3 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, e R4 é hidrogênio ou alquila opcionalmente subs- tituída. Em alguns, R3 é hidrogênio e R4 é triflurometila. Em alguns compos- tos, X é -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-, e, por exemplo, R3 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, e R5 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída. Em outros, X é -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, - C(R3R4)N(R5)-, ou -N(R5)C(R3R4)-, e, por exemplo, R3 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substi- tuída, e cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.
Em alguns, R2 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída. Em alguns, η é 1 ou 2.
Em alguns,. X é uma ligação ou S. Em outros, X é -C(R4)=,
Alguns compostos da invenção são abrangidos pela fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são abrangidos pela fórmu- la: <formula>formula see original document page 18</formula>
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
Alguns compostos são abrangidos pela fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que: cada de Z1, Z2, Z3, e Z4 é independentemente N ou CR6; cada R6 é independentemente hidrogênio, ciano, halogênio, OR7, NR8Rg, amino, hidro- xila, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R7 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil- heterociclo opcionalmente substituído; cada Re é independentemente hidro- gênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada Rg é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil- heterociclo opcionalmente substituído; e m é 1-4. Certos tais compostos são da fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Outros são dâ fórmula: <formula>formula see original document page 19</formula>
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
Referindo-se às várias fórmulas acima, alguns compostos são tais que todos de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, apenas três de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, apenas dois de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, a- penas um de Zi, Z2, Z3, e Z4 é N. Em outros, nenhum de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N.
Alguns compostos são da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que: cada de Z'1, Z'2, e Z'3 é independentemente N, NH, S, O ou CR6; cada R6 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidrogênio, OR7, SR7, NR8R9, ou atquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente subs- tituído; cada R7 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substi- tuído; cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; e p é 1-3. Certos tais compos- tos são da fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Outros são da fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são da fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
Referindo-se às várias fórmulas acima, Alguns compostos são tais que todos de Z11, Z2, e Z13 são N ou NH. Em outros, apenas dois de Z'1, Z'2, e Z3 são N ou NH. Em outros, apenas um de Z'1, Z'2, e Z'3, é N ou NH. Em outros, nenhum de Z'1, Z'2, e Z3 são N ou NH. Alguns compostos são abrangidos pela fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que: cada de Z"i, Z"2, Z"3, e Zn4 é independentemente N ou CRi0; cada R10 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidrogênio, ORn, SRn1 NR12R13, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituí- do; cada Rn é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou al- quil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 β independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substi- tuído; e cada Ri3 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído. Certos tais compostos são da fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Outros são da fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são da fórmula: <formula>formula see original document page 22</formula>
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
Referindo-se às várias fórmulas acima, Alguns compostos são tais que todos de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas três de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas dois de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas um de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 é N. Em outros, nenhum de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 são N.
Alguns compostos são da fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que: cada de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 é independentemente N ou CR10; cada R10 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidrogênio, ORn, SRn, NR12Ri3, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituí- do; cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou al- quil-heterociclo opcionalmente substituído; cada Ri2 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substi- tuído; e cada R13 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído. Certos tais compostos são da fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Outros são da fórmula: <formula>formula see original document page 23</formula>
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros sao da formula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que por exemplo, R3 é hidrogenio.
Referindo-se as varias formulas acima, Alguns compostos sao tais que todos de Zh1, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas três de Zri1, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas dois de Z"i, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas um de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 é N. Em outros, nenhum de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 são Ν.
Alguns são da fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
os substituintes dos quais são definidos aqui. Outros são da fór- mula:
<formula>formula see original document page 23</formula> os substituintes dos quais são definidos aqui. Outros são da fór- mula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
os substituintes dos quais são definidos aqui. Outros são da fór- mula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
os substituintes dos quais são definidos aqui.
Referindo-se a várias fórmulas descritas aqui, compostos parti- culares incluem aqueles em que ambos AeE são fenila opcionalmente substituída e, por exemplo, X é -O-, -C(R3R4)O-, ou -OC(R3R4)- e, por exem- plo, R3 é hidrogênio e R4 é trifluorometila e, por exemplo, η é 1.
Com referência às várias estruturas químicas geral descritas a- qui, certas modalidades da invenção são tais que uma ou mais das seguin- tes condições aplicam-se:
1) E e D não são ambos fenila opcionalmente substituída (isto é, E não é opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de Dea porção -[CH2]n-, e D não é opcionalmente substituído com pelo menos uma porção além de E e X).
2) E e D não são ambos fenila opcionalmente substituída quando A é fenila opcionalmente substituída (isto é, A é fenila opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X).
3) E e D não são ambos fenila.
4) E e D não são ambos fenila quando A é fenila opcional- mente substituída.
5) E, D e A não são todos fenila.
6) Quando E é para-fenila (isto é, D é ligado na posição para à -[CH2Jn- porção), e η é 1, D não é piridazin-3(2H)-ona opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, R1 é -C(0)(fenila opcionalmente substituída), e R2 é H1 D não é piridazin-- 3(2H)-ona opcionalmente substituído. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/077915.
7) A não é opcionalmente substituída pirrolidina. Em uma mo- dalidade específica, quando E é para-fenila, e η é 1, D não é opcionalmente substituída 2,6-dimetoxifenila. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, X é -CH2-, e A é pirrolidina, D não é piridazin--3(2H)-ona opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/068415.
8) Quando E é para-fenila, e η é 1, D não é quinazolina op- cionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é para- fenila, η é 1, e X é -NH- ou -CH2-, D não é quinazolina opcionalmente substi- tuída. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, e η é 1, D não é quinazolina opcionalmente substituída-2,4(1H,3H)-diona. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, e Ri é -C(0)(fenila op- cionalmente substituída), D não é quinazolina opcionalmente substituída- 2,4(1 H,3H)-diona. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/061466.
9) Quando E é fenila opcionalmente substituída (isto é, E é fenila opcionalmente substituída com porções além de D e a porção -[CH2Jn-), D é fenila opcionalmente substituída (isto é, D é fenila opcionalmente substituí- da com porções além de X e Ε), η é 1, e X é -OCH2-, A não é fenila. Em uma modalidade específica, quando E é meta-{fenila opcionalmente substituída) (isto é, E é fenila opcionalmente substituída com porções além de D e as porções -[CH2Jn-, e D é ligado na posição meta à porção -[CH2Jn-), D é fenila opcionalmente substituída, η é 1, e X é -OCH2-, A não é fenila. Em outra modalidade específica, quando E é meta-{fenila opcionalmente substituída), D é fenila opcionalmente substituída, η é 1, X é -OCH2-, e R2 é alquila ou alquil-arila opcionalmente substituída, A não é fenila. Em outra modalidade específica, quando E é /77ete-(fenila substituída) (isto é, E é fenila substituída com uma ou mais porções além de D e a porção -[CH2Jn-, e D é ligado na posição meta à porção -[CH2[n-), D é fenila substituída (isto é, D é fenila op- cionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X e Ε), η é 1, e X é -OCH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/058943, WO 05/033129, WO 04/012816, ou WO 03/106480.
10) Quando E é para-fenila, D é fenila, η é 1, X não é O ou - OCH2-. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, D é fenila, η é 1, e X é O ou -OCH2-, A não é cicloalquila ou fenila opcionalmente substi- tuída (isto é, fenila opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X). Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, D é para-fenila (isto é, X é ligado na posição para a E) ou orto-fenila (isto é, X é ligado na posição orto a Ε), η é 1, e X é O ou -OCH2-, A não é cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, D é fenila, η é 1, X é O ou -OCH2-, e Ri não é Η, A não é ciclo- alquila ou fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, D é fenila, η é 1, X é O ou -OCH2-, R1 não é H, e R2 é metila ou Η, A não é cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/014534, WO 05/014533, WO 05/014532, ou WO 04/014844.
11) Quando E é para-fenila, D é orto-fenila, η é 1, e X é -CH2-, A não é piperidina. Uma modalidade mais específica não abrange compos- tos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/014844.
12) Quando E é para-fenila, D é purina opcionalmente substitu- ída, η é 1, e X é -CH2-, A não é fenila. Em uma modalidade específica, quan- do E é para-fenila, D é purina opcionalmente substituída, η é 1, X é -CH2-, e pelo menos uma de Ri e R2 é Η, A não é fenila. Uma modalidade mais es- pecífica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacio- nal WO 04/094426.
13) Quando E é para-fenila, D é purina opcionalmente substitu- ída, η é 1, e X é uma ligação, A não é tetraidrofurano opcionalmente substi- tuído. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, D é purina opcionalmente substituída, η é 1, X é -CH2-, e nenhum de Ri e R2 é Η, A não é tetraidrofurano opcionalmente substituído. Uma modalidade mais específi- ca não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/094426.
14) Quando E é fenila, D é ftalazina opcionalmente substituída (isto é, ftalazina opcionalmente substituída com pelo menos uma porção di- ferente de E e X), e X.é -CH2-, A não é piridina opcionalmente substituída (isto é, piridina opcionalmente substituída com uma porção diferente de X). Em uma modalidade específica, quando E é fenila, D é ftalazina opcional- mente substituída, e X é -CH2-, A não é piridina substituída. Uma modalida- de mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/056798.
15) Quando E é páfa-(fenila opcionalmente substituída), D é mete-(fenila opcionalmente substituída), e η é 1, X não é uma ligação, -CH2-, -CH2O-, -NR5-, ou -CH2NR5-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/046091.
16) E não é isoxazol. Em uma modalidade específica, quando E é isoxazol, D é para-fenila, e η é 1, X não é -OCH2-. Em outra modalidade específica, quando E é isoxazol, D é para-fenila, η é 1, e X é -OCH2-, A não é quinolina opcionalmente substituída (isto é, quinolina opcionalmente subs- tituída com uma ou mais porções além de X). Uma modalidade mais especí- fica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/043349.
17) Quando E é para-{fenila opcionalmente substituída), e η é 1, D não é opcionalmente substituída 1,4-pirazina (isto é, pirazina opcional- mente substituída com pelo menos uma porção além de E e X, que são liga- das aos átomos de nitrogênio nas posições 1 e 4). Em uma modalidade es- pecífica, quando E é para-{fenila opcionalmente substituída), η é 1, D é1,4- piperazina opcionalmente substituída, X não é uma ligação ou -CH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 03/089410.
18) D não é opcionalmente substituída 1,1 -dioxo-1,2,5-tia- diazolidina. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, D não é opcionalmente substituída 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina. Em outra modalida- de específica, quando E é para-fenila, η é 1, e D é opcionalmente substituída 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina, X não é -CH2-. Em outra modalidade específi- ca, quando E é para-fenila, η é 1, D é 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona, e X é -CH2-, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Interna- cional WO 03/082841.
19) Quando E é para-fenila, e η é 1, D não é quinazolina op- cionalmente substituída ou 1,2,3,4-tetraidroquinazolina (por exemplo, 3,4- diidroquinazolin-2(1H)-ona, quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, 2-tioxo-2,3-diidro- quinazolin-4(1H)-ona, quinazolin-4(3H)-ona, ou 1 H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin- 4(3H)-ona, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituída com porções além de E e X). Em uma modalidade específica, quando E é para- fenila, η é 1, e Ri é 2,6-diclorobenzoila, D não é opcionalmente substituída opcionalmente substituída quinazolina ou 1,2,3,4-tetraidroquinazolina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 03/070709 ou WO 02/016329.
20) D não é piperidina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente subs- tituída (isto é, pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída com porções além de D e a porção -[CH2Jn-), e né 1, D não é piperidina opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, η é 1, e D é piperidina opcionalmente substituída, X não é -CH2- ou -CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 03/066624.
21) Quando E é meta-fenila, substituído na posição para à por- ção -[CH2]n- com OH1 η é 1, e D é opcionalmente substituída orto-fenila, X não é -O-. Em uma modalidade específica, quando E é meta-{fenila opcio- nalmente substituída), η é 1, D é opcionalmente substituída orto-fenila, e X é -O-, A não é tetraidro-2H-pirano substituído (isto é, tetraidro-2H-piran substi- tuído com pelo menos uma porção além de X). Uma modalidade mais espe- cífica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6,951,840.
22) E não é quinazolin-4(3H)-ona opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é quinazolin-4(3H)-ona opcional- mente substituída, η é 1, e D é fenila, X não é -NH-. Em outra modalidade, quando E é quinazolin-4(3H)-ona opcionalmente substituída, η é 1, D é feni- la, e X é -NH-, A não é 4,5-diidro-1 H-imidazol. Uma modalidade mais especí- fica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/081467.
23) Quando E é para-fenila, e η é 1, D não é isoindolina-1,3- diona opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, e D é isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída, X não é -OCH2-. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, D é isoindolina-1,3-diona, X é -OCH2-, e R2 é Η, A não é fenila. Uma mo- dalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/028830.
24) D não é piperidina. Em uma modalidade específica, quan- do E é purina, η é 1, e D é pip eridina, X não é uma ligação. Em outra moda- lidade específica, quando E é purina, η é 1, D é piperidina, e X é uma Iiga- ção, A não é 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina. Uma modalidade mais específi- ca não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/018384.
25) Quando E é meta-{fenila opcionalmente substituída), η é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é O, A não é fenila substituída. Em uma modalidade específica, quando E é meta-{fenila opcionalmente substitu- ída), né 1, D é fenila opcionalmente substituída, R1 é acetila, R2 é etila, e X é O, A não é fenila substituída. Uma modalidade mais específica não abran- ge compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/000245.
26) Quando E é para-fenila, η é 1, e D é fenila, X não é -NH-, -CH2NH-, ou -NHCH2-. Em uma modalidade específica, quando E é para- fenila, η é 1, e D é meta-fenila, X não é -NH-, -CH2NH-, ou -NHCH2-. Em ou- tra modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, D é mefá-fenila, e R2 é Η, X não é -NH-, -CH2NH-, ou -NHCH2-. Uma modalidade mais especí- fica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.677.360 ou Pedido de Patente Internacional WO 00/035864.
27) Quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -O-, A não é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é meta-{fenila substi- tuída), η é 1, D é meta-(fenila substituída), e X é -O-, A não é fenila opcio- nalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é meta- (fenila substituída), η é 1, D é /77efa-(fenila substituída), R1 é H, R2 é H, e X é -O-, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais especí- fica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 01/054486.
28) Quando E é para-fenila, η é 1, e D é imidazolidin-4-ona opcionalmente substituída (isto é, imidazolidin-4-ona opcionalmente substitu- ída com pelo menos uma porção além de X e A), X não é -CH2-. Em uma modalidade específica, E é para-fenila, η é 1, D é imidazolidin-4-ona opcio- nalmente substituída (isto é, imidazolidin-4-ona opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X e A), e X é -CH2-, A não é piridina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pa- tente dos Estados Unidos 6.903.128.
29) Quando E é para-(fenila opcionalmente substituída), η é 1, e D é piridin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, X não é -CH2-. Em uma modalidade específica, quando E é para-{fenila opcionalmente substituída), η é 1, D é piridin-2(1 H)-ona opcionalmente substituída, e X é -CH2-, A não é. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pa- tente dos Estados Unidos 6.916.933.
30) Quando E é para-fenila, e η é 1, D não é quinazolina- 2,4(1 H,3H)-diona ou 2,4-dimetilenoimidazolidina. Em uma modalidade espe- cífica, quando E é para-fenila, η é 1, e X é -CH2-, D não é quinazolina- 2,4(1 H,3H)-diona ou 2,4-dimetilenoimidazolidina. Uma modalidade mais es- pecífica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.855.706. 31) A não é piperidina opcionalmente substituída. Em outra modalidade, quando E é para-fenila, e η é 1, D não é orto-fenila. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, e D é orío-fenila, X não é -CH2-. Em oütra modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, D é orto-fenila, e X é -CH2-, A não é piperidina opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.469.047.
32) Quando E é para-fenila, e η é 1, D não é fenila opcional- mente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -CH2-, -O- ou -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pa- tente dos Estados Unidos 6.420.418.
33) Quando E é para-fenila, e η é 1, D não é fenila opcional- mente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -CH2-, -OCH2-, -NH-, ou -CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descri- tos na Patente Japonesa 2001089368.
34) E não é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída (isto é, pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída com pelo menos uma por- ção além de Dea porção -[CH2]n-). Em uma modalidade específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e η é 1, D não é piperidi- na ou piperazina. Em outra modalidade específica, quando E é pirimidin- 2(1H)-ona opcionalmente substituída, e η é 1, X não é -CH2-, -NH-, ou - CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 00/061551.
35) D não é imidazolidin-4-ona opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, e η é 1, D não é imida- zoíidin-4-ona opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, η é 1, e D é imidazolidin-4-ona opcionalmente substi- tuída, X não é -CH2- ou uma ligação. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos 6.423.728, 6.806.365 ou 6.229.011. 36) D não é fenila opcionalmente substituída. Em uma modali- dade específica, D não é ou 2,6-dimetoxifenila (isto é, fenila substituída nas posições 2 e 6 por metóxi além de suas substituições por E e X). Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, e η é 1, D não é fenila opcio- nalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para- fenila, η é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -CH2-, -OCH2-, ou -CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos des- critos na Patente dos Estados Unidos 6,855,843.
37) E não é indol opcionalmente substituído. Em uma modali- dade específica, quando E é indol opcionalmente substituído, e η é 1, D não é substituído tetraidro-2H-pirano. Uma modalidade mais específica não a- brange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.610.502.
38) E não é isoxazol opcionalmente substituído (isto é, isoxazol opcionalmente substituído com pelo menos uma porção além de D e -[CH2In-). Em uma modalidade específica, quando E é isoxazol, e η é 1, D não é . Em outra modalidade específica, quando E é isoxazol, η é 1, e D é fenila, X não é -OCH2- ou -CH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compos- tos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.114.328 ou 5.849.736, ou Pedido de Patente Internacional WO 95/14683.
39) Quando E é fenila, η é 1, e D é fenila, X não é -OCH2-. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, η é 1, D é fenila, e X é - OCH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange com- postos descritos na Patente Japonesa 09118662.
40) E não é opcionalmente substituída imidazolidina-2,4-diona (isto é, imidazolidina-2,4-diona opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de D e -[CH2]n-). A não é opcionalmente substituída benzoimi- dazol (isto é, benzoimidazol opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X). Em uma modalidade específica, quando E é imidazolidi- na-2,4-diona opcionalmente substituída, η não é 2. Em outra modalidade específica, quando E é imidazolidina-2,4-diona opcionalmente substituída, e η é 2, D não é. Em outra modalidade específica, quando E é imidazolidina- 2,4-diona opcionalmente substituída, η é 2, e D é fenila, A não é benzoimi- dazol. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.620.820.
41) E não é morfolina opcionalmente substituída. Em uma mo- dalidade específica, quando E é morfolina opcionalmente substituída, e η é 1, D não é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específi- ca, quando E é morfolina opcionalmente substituída, η é 1, e D é fenila op- cionalmente substituída, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 3.658.806.
42) Quando E é fenila opcionalmente substituída, e η é 1, D não é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, e D é fenila opcional- mente substituída, A não é fenila opcionalmente substituída. Em outra moda- lidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -O-, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade específica não abrange diisoditirosina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pedido de Patente dos Estados Unidos 2005/233964 ou 2005/074838, ou no Pedido de Patente Internacional WO 05/076972, WO 05/069845, ou WO 04/094590.
43) Quando E é fenila, e η é 1, D não é fenila opcionalrnante substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, η é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -O-. Em outra modalidade, quando E é fenila, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pedido de Patente dos Es- tados Unidos 2005/059705.
44) Quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e η é 1, D não é piperidina ou piperazina. Em outra modalidade, quando D é p\peridina, e η é 1, X não é -NH- ou -NHCH2-. Em outra modalidade, quando D é piperazina, X não é -CH2-. Uma modalidade mais específica não abran- ge compostos descritos na Pedido de Patente dos Estados Unidos 2004/077638 ou 2004/063934.
45) Quando E é fenila opcionalmente substituída, e η é 1, D não é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, e D é fenila opcional- mente substituída, A não é fenila. Em outra modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, e D é fenila opcionalmente substi- tuída, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange com- postos descritos em Skaff, O., e outro, JOC 70(18):7353-7363 (2005).
46) D não é indolina opcionalmente substituída. Em uma mo- dalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, e η é 1, D não é indolina opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, e D é indolina opcional- mente substituída, X não é uma ligação. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Nicolaou, K.C., e outro, JACS 126(40): 12897-12906 (2004) ou Nicolaou, K.C., e outro, Anqew. Chemie. Int. Ed. 42(15):1753-1758 (2003).
47) E não é triazol opcionalmente substituído. Em outra moda- lidade, D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em uma mo- dalidade específica, E não é triazol. Em outra modalidade específica, quando E é triazol opcionalmente substituído, D não é tetraidro-2H-pirano opcional- mente substituído. Em outra modalidade específica, quando E é triazol op- cionalmente substituído, A não é fenila. Em outra modalidade específica, quando E é triazol opcionalmente substituído, X não é -O- ou -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Kuijpers, B.H.M., e outro, Oraanic Let. 6(18):3123-3126 (2004).
48) E não é triazol ou ísoxazol opcionalmente substituído. Em outra modalidade, D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, quando E é triazol ou isoxazol, e η é 1, D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em outra modalidade específica, quando E é triazol ou isoxazol, η é 1, e D é tetraidro-2H-piran opcionalmente substituído, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais específi- ca não abrange compostos descritos em Dondoni, A., e outro, Organic Let. 6(17): 2929-2932.
49) Quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, A não é fenila. Em uma modalidade especí- fica, quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, D é fenila opcional- mente substituída, e X é -OCH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais es- pecífica não abrange compostos descritos em Hutton, C.A. e Skaff, O., Te- trahedron Let. 44(26):4895-4898 (2003), e Yoburn, J.C. ou Van Vranken, D.L., Oraanic Let. 5(16):2817-2820 (2003).
50) Quando E é fenila, η é 1, D é fenila opcionalmente substitu- ída, e X é -CH2-, A não é pirrolidina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Doerty, G.A., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let 13(11): 1891-1895 (2003).
51) E não é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída ou 5,6,7,8-tetraidroquinazolin-2(3H)-ona. Em outra modalidade, D não é piperi- dina. Em uma modalidade específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcio- nalmente substituída, e η é 1, D não é piperidina. Em outra modalidade es- pecífica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, η é 1, e D é piperidina, X não é -NH-, -CH2-, ou CH2NH-. Uma modalidade mais es- pecífica não abrange compostos descritos em Zechel, C., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(2):165-169 (2003).
52) A não é piperazina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é.fenila, η é 1,.D é fenila, eXé -CH2-, A não é piperazina Opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específi- ca não abrange compostos descritos em Castanedo, G.M., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 12(20):2913-2917 (2002).
53) E não é indol opcionalmente substituído. Em uma modali- dade específica, quando E é indol opcionalmente substituído, η é 1, e D é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído, X não é -CH2O-. Em outra modalidade específica, quando E é indol opcionalmente substituído, η é 1, D é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído, e X é -CH2O-, A não é feni- la. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Nishikawa, T., e outro, Bioscience. Biotech. e Biochem. 66(10):2273-2278 (2002) ou Nishikawa, T., e outro, Ora. Biomol. Chem. 3(4):687-700 (2005).
54) E, D e A não são todos fenila. Em uma modalidade especí- fica, quando Ε, D e A são todos fenila, X não é -CH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Sircar, I., e outro, Bioora. Med. Chem. 10(6):2051 -2066 (2002).
55) A não é ciclopropila. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, η é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -O-, A não é ciclopropila. Em outra modalidade, D não é 2H-imidazol-2-ona. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, η é 1, D é 2H-imidazol-2-ona, e X é -CH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Yang, G.X., e outro, Bioorq. Med. Chem. Let. 12(11):1497-1500 (2002).
56) E pão é purina. Em outra modalidade, D não é piperidina. Em uma modalidade específica, quando E é purina, η é 1, D é piperidina, e X é -CH2NH-, A não é imidazol. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Peyman, A., e outro, Anaew. Chemie 39(16):2874- 2877(2000).
57) Quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -O-. Em uma modalidade específi- ca, quando E é fenila opcionalmente substituída, η é 1, D é fenila opcional- mente substituída, e X é -O-, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Wu, W., e outro, J. Biol. Chem. 274(36):25933-25944 (1999) ou Jacob, J.S., e outro, J. Biol. Chem. 271 (33): 19950-19956 (1996).
58) E não é 4,5-diidroisoxazol (isto é, 4,5-diidroisoxazol conec- tado a D e a porção -[CH2]n-). Em uma modalidade específica, quando E é 4,5-diidroisoxazol, η é 1, e A é fenila, X não é -OCH2-. Em outra modalidade específica, quando E é 4,5-diidroisoxazol, η é 1, A é fenila, e X é -OCH2-, A não é piperidina opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específi- ca não abrange compostos descritos em Wityak1 J., e outro, J. Med. Chem. 40(1)50-60(1997).
59) Quando E é imidazol, η é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -OCH2-. Em uma modalidade específica, quando E é imidazol, η é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -OCH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Feldman, K.S., e outro, JOÇ 61(19):6656-6665 (1996).
60) E não é 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina opcionalmente substituída. Em outra modalidade, D não é 3,4-diidro-2H-benzo[b] [1,4]tiazina opcionalmente substituída. Em outra modalidade, A não é 3,4- diidro-2H-benzo [b][1,4]tiazina opcionalmente substituída. Em uma modali- dade específica, E1 DeA não são todos 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Napolitano, A., e outro, JOC 61(2):598-604 (1996).
61) E não é diidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Em uma moda- lidade específica, quando E é diidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona, e η é 2, D não é tetraidrofurano opcionalmente substituído. Uma modalidade mais es- pecífica não abrange compostos descritos em Nawrot, B., e outro, Nucleosi- des & Nucleotides 14(1&2):143-165 (1995).
62) E não é indolina. Em uma modalidade específica, quando E é indolina, η é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, A não é fenila op- cionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é indoli- na, η é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e A é fenila opcionalmente substituída, X não é -O-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Naruse, N., e outro, J. Antibiotics 46(12):1812-1818 (1993).
63) Quando E, A e D são todos fenila opcionalmente substituí- da, X não é -O-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Fetterer, R.H., e outro, J. Parasit. 79(2):160-166 (1993).
64) Quando E, A e D são todos fenila opcionalmente substituí- da, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compos- tos descritos em Schmidt, U., e outro, Synthesis 12:1248-54 (1992), Schmidt, U., e outro, JACS. Chem. Comm. 13:951-953 (1992) ou Schmidt, U., e outro, JACS. Chem. Comm. 5:275-277 (1991).
65) Quando E é quinazolina, e η é 1, D não é. Em uma modali- dade mais específica, quando E é quinazolina, η é 1, e D é fenila, X não é - NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Lawson, E.C., e outro, Letters Drua Desian & Pise. 1(1):14-18 (2004).
66) Quando E é fenila, n é 1, e D é fenila opcionalmente substi- tuída, X não é -CH2-. Em uma modalidade mais específica, quando E é feni- la, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -CH2-, A não é pirrolidi- na. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Doerty, G.A., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(17):2937-2938 (2003).
67) D não compreende boro. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Shull, B.K., e outro, J. Pharm. Sei. 89(2): 215-222 (2000).
68) Quando E é fenila, e n é 1, D não é 2,5-dioxo-pirrolidina. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, e D é 2,5-dioxo- pirrolidina, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Tilley, J.W., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 11(1): 1-4 (2001).
69) D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, quando A é fenila, e n é 1, D não é tetraidro-2H- pirano opcionalmente substituído. Uma modalidade mais específica não a - brange compostos descritos em Manabe, S. e lto, Y., Tennen Yuki Kagobut- su Toronkai Koen Yoshishu 41:139-143 (1999).
70) E não é isoxazol. Em uma modalidade específica, quando E é isoxazol, n é 1, e D é fenila, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais es- pecífica não abrange compostos descritos em Wityak, G, e outro, JMC 40(8): 1292(1997).
71) E, D e A não são todos indol opcionalmente substituído. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Humphries, K.A., e outro. J. Electro. Chem. 346(1-2):377-403 (1993).
72) Quando E é fenila substituída, n é 1, e D é fenila substituí- da, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Schmidt, U., e outro, Svnthesis 10:1025-1030 (1992); Schmidt, U., e outro, JACS Chem. Comm. 10:744 (1991); ou Schmidt, U., e outro, An- aewandte Chemie 101(7):946-948 (1989).
73) Quando E é oxadiazol, e n é 1, D não é . Em uma modali- dade específica, quando E é oxadiazol, η é 1, e D é fenila, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Moussebois, C., e outro, Helv. Chimica Acta 60(1 ):237-242 (1977).
74) D não é 1 H-imidazol-2(3H)-ona. Em uma modalidade mais específica, quando E é fenila, η é 1, e A é fenila, D não é 1 H-imidazol-2(3H)- ona.
75) A não é ciclopropila. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, η é 1, e X é -O-, A não é ciclopropila.
76) D não é purina opcionalmente substituída. Em uma moda- lidade específica, quando E é fenila, η é 1, e A é fenila, D não é purina.
77) Quando X é -CH2-, A não é fenila. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, η é 1, e X é -CH2-, D não é opcionalmente substituída imidazol (por exemplo, 1H-imidazol-2(3H)-ona).
78) D não é ftalazina opcionalmente substituída. Êm uma mo- dalidade específica, quando E é fenila, η é 1, e X é -CH2-, D não é ftalazina opcionalmente substituída.
79) D não é 2-oxo-piridina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, η é 1, e X é -CH2-, D não é 2-oxo- piridina opcionalmente substituída.
80) A não é morfolina opcionalmente substituída. Em uma mo- dalidade específica, quando E é fenila, η é 1, e X é -CH2-, A não é morfolina opcionalmente substituída.
81) Nenhum de Ε, A ou D é piperidina opcionalmente substitu- ída ou piperazina.
82) Quando E é imidazol, η é 1, e D é triazol opcionalmente substituído, X não é -NH-. Em uma modalidade específica, quando E é imi- dazol, η é 1, D é triazol opcionalmente substituído, eXé -NH-, A não é fenila opcionalmente substituída.
Esta invenção abrange compostos estereomericamente puros e composições estereomericamente enriquecidas deles. Estereoisômeros po- dem ser assimetricamente sintetizados ou resolvidos utilizando técnicas pa- drão, tais como colunas quirais, agentes de resolução quirais, ou resolução enzimática. Veja, por exemplo, Jacques, J., e outro, Enantiomers, Racema- tes e Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S. H., e outro, Tetrahedron 33.2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon compostos (McGraw Hilll NY, 1962); e Wilen, S. H., Tabies of Resolving A- gents e Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Compostos particulares da invenção são potentes inibidores de TPH1. Compostos específicos têm uma TPH1_IC50 de menos do que cerca de 10, 5, 2,5, 1, 0,75, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, ou 0,05 μΜ.
Compostos particulares são inibidores de TPH1 seletivos. Com- postos específicos têm uma TPHIJC5O que é cerca de 10, 25, 50,100, 250, 500, ou 1000 vezes menor do que sua TPH2_IC50.
Compostos particulares não inibem significantemente tirosina hidroxilase humana (TH). Por exemplo, compostos específicos têm uma IC50 para TH de mais do que cerca de 100, 250, 500 ou 1000 μΜ.
Compostos particulares não inibem significantemente fenilalani- na hidroxilase humana (PAH). Por exemplo, compostos específicos têm uma IC50 para PAH de mais do que cerca de 100, 250, 500 ou 1000 μΜ.
Compostos particulares da invenção ligam-se significantemente (por exemplo, inibem com uma IC50 de mais do que cerca de 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750, ou 1000 μΜ) a um ou mais dos seguintes: enzima conversora de angiotensina, receptor de eritropoietina (EPO), fator IX, fator XI, integrina (por exemplo, a4), isoxazolina ou receptor de fibrinogênio de isoxazol, meta- loprotease, endopeptidase neutra (NEP), fosfatase (por exemplo, tirosina fosfatase), fosfodiesterase (por exemplo, PDE-4), polimerase, PPARy, TNF- oc, molécula-1 de adesão de célula vascular (VCAM-1), ou o receptor de vi- tronectina. A capacidade de um composto ligar-se a (por exemplo, inibir) qualquer destes alvos, pode ser facilmente determinada utilizando métodos conhecidos na técnica, como descrito em referências citadas acima. Com- postos específicos da invenção não inibem a adesão celular.
Quando administrados a mamíferos (por exemplo, camundon- gos, ratos, cães, macacos ou seres humanos), certos compostos da inven- ção não atravessam facilmente a barreira hematoencefálica (por exemplo, menos do que cerca de 5, 2.5, 2,1.5,1, 0.5, ou 0,01 por cento do no sangue passa para dentro do cérebro). A capacidade ou incapacidade de um com- posto atravessar a barreira hematoencefálica pode ser determinada por mé- todos conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Riant, P. e outro, Journal of Neurochemistrv 51:421-425 (1988); Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharma- col. Exp. Therapeutics .294:633-636 (2000); W. A. Banks, W.A., e outro, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002).
4.3. Síntese de compostos
Compostos da invenção podem ser preparados por métodos co- nhecidos na técnica, e por métodos descritos aqui.
Por exemplo, com referência à fórmula I, compostos em que E é fenila e D é pirazina opcionalmente substituída, piridiazinas, piridina ou feniia podem geralmente ser preparadas por métodos mostrados no Esquema 1:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema l
em que, por exemplo: <formula>formula see original document page 42</formula>
Compostos em que X é -OCR3- podem geralmente ser prepara- dos utilizando o método mostrado no Esquema 2, em que R3 é CF3 e D é pirimidina:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 2
em que por exemplo, A é fenila, bifenila ou naftila opcionalmente substituída.
Compostos da invenção podem também ser preparados utilizan- do o método mostrado abaixo no Esquema 3: <formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema 3
Em que P1 é R1 ou a grupo de proteção; P2 é um grupo de pro- teção; P3 é OR2 ou a grupo de proteção; X' é, por exemplo, O ou N; Y1 e Y3 são halogênio (por exemplo, Br, Cl) ou um pseudo-haleto apropriado (por exemplo, triflato); e cada R' é independentemente hidrogênio ou alquila, al- quil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído, ou são são empregados juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles são ligados para fornecer um dioxaborolano cíclico (por exemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano). Os grupos A, R1, R2, R3, Reem são definidos em outro lugar aqui. As porções Z"i, Z"2, Z113, e Zn4 são também definidos aqui, embora deva ser entendido que com respeito ao esquema mostrado acima, um deles é ligado ao anel fenila. Por exemplo, Zn1 e Zh4 podem ser independentemente CR10 (que é definido aqui), enquanto Zn2 é N e Z"3 é um átomo de carbono ligado ao anel fenila adjacente.
As reações individuais mostradas acima podem ser realizadas utilizando condições conhecidas na técnica. Por exemplo, catalisadores de paládio e condições adequadas para o acoplamento Suzuki das porções contendo boro e halogênio são bem conhecidos, e exemplos são fornecidos abaixo. Além disso, tipos e usos apropriados de grupo de proteção são bem conhecidos, como são os métodos de sua remoção e substituição com por- ções tais como, porém não limitadas a, hidrogênio (por exemplo, hidrólise sob condições acídicas ou básicas).
A porção ser bicíclica (por exemplo, bifenila opcionalmente subs- tituída). Em tais casos, o material de partida contendo A pode ser preparado como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que Y2 é halogênio ou pseudo-halogênio, e cada R é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo op- cionalmente substituído, ou são empregados juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles são ligados para fornecer um dioxaborolano cíclico (por exemplo, 4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolano).
Outro método para a preparação de compostos em que D é pi- rimidina ou triazina opcionalmente substituída, é mostrado abaixo no Es- quema 4: <formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema 4
em que por exemplo, X é N1 O ou S, e FG é definido abaixo: FG = B(OH)2 Quando E é fenila é opcionalmente substituída
FG =
<formula>formula see original document page 45</formula>
quando E é
<formula>formula see original document page 45</formula>
FG = H quando E é:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Derivados de éster destes e outros compostos da invenção po dem ser facilmente preparados utilizando métodos tais como aqueles mos trados abaixo no Esquema 5, em que E é fenila opcionalmente substituída: <formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 5
Um método alternativo para a preparação de compostos com base em triazina é mostrado abaixo no Esquema 6:
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 6
A porção cíclica D pode ser qualquer de uma variedade de estru- turas, que são facilmente incorporadas nos compostos da invenção. Por e- xemplo, compostos em que D é oxazol, podem ser preparados como mos- trado abaixo no Esquema 7:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 7
Utilizando métodos conhecidos na técnica, os métodos sintéticos conhecidos na técnica, os métodos sintéticos mostrados abaixo são facil- mente modificados para obter uma ampla faixa de compostos. Por exemplo, cromatografia quiral e outras técnicas conhecidas na arte podem ser utiliza- das para separar estereoisômeros do produto final. Veja, por exemplo, Jac- ques, J., e outro, Enantiomers. Racemates e Resolutions (Wiley Interscien- ce, New York, 1981); Wilen, S. H., e outro, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eli- el, E. L., Stereochemistrv of Carbon compostos (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolvinq Aqents e Optical Resolutions. p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Além disso, como mostrado em alguns dos esquemas acima, sínteses podem utilizar materiais de partida quirais para produzir produtos puros ou estereomerica- mente enriquecidos.
4.4. Métodos de Uso
Esta invenção abrange um método de inibir TPH, que compre- ende contatar TPH com um composto da invenção (isto é, um composto descrito aqui). Em um método particular, o TPH é TPH1. Em outro, a TPH é TPH2. Em um método particular, a inibição é in vitro. Em outro, a inibição é in vivo.
Uma modalidade abrange um método de inibir a TPH1 em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da inven- ção. Em um método particular, TPH2 não é significantemente inibido. Em um método, o composto não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. Em outro, o composto é um inibidor seletivo de TPH1. Esta invenção abrange métodos de tratar, prevenir e controlar várias doenças e distúrbios mediados por serotonina periférica, que compre- ende inibir a atividade de TPH1 em um patiente em necessidade de tal tra- tamento, prevenção ou controle. Em uma modalidade particular, a inibição é realizada administrando-se ao patiente uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um potente inibidor de TPH1. Exemplos de poten- tes inibidores de TPH1 são descritos aqui.
Doenças e distúrbios particulares incluem a síndrome carcinóide e doenças e distúrbios gastrointestinais. Exemplos de doenças e distúrbios específicos incliiem dor abdominal (por exemplo, associada com carcinoma medular da tireóide), ansiedade, síndrome de carcinóide, doença celíaca, constipação (por exemplo, constipação tendo uma causa iatrogênica, e constipação idiopática), doença de Crohn, depressão, diabetes, diarréia (por exemplo, diarréia de ácido de bilis, diarréia secretória induzida por enteroto- xina, diarréia tendo uma causa iatrogênica, diarréia idiopática (por exemplo, diarréia secretória idiopática), e diarréia de viajante), êmese, dor abdominal funcional, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), intolerân- cia à lactose, MEN tipos I e II, síndrome de Ogilvie, Síndrome de Cólera Pancreática, insuficiência pancreática, feocromacitoma, escleroderma, dis- túrbio de somatização, e Síndrome Zollinger-Ellison.
Em métodos particulares da invenção, o tratamento, controle e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio é obtido ao mesmo tempo que evitando efeitos adversos associados com alteração dos níveis de serotoni- na do sistema nervoso central (CNS). Exemplos de tais efeitos adversos in- cluem agitação, distúrbios de ansiedade, depressão, e distúrbios do sono (por exemplo, insônia e distúrbio do sono). 45.5. Composições Farmacêuticas
Esta invenção abrange composições farmacêuticas compreen- dendo um ou mais compostos da invenção. Certas composições farmacêuti- cas são formas de dosagem unitária adequadas para administração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, ou retal), parenteral (por exemplo, subcutâneas, intravenosa, injeção em bolo, intramuscular, ou intra-arterial), ou transdermal a um paciente. Exemplos de formas de dosa- gem incluem, porém não estão limitados a: comprimidos; comprimidos re- vestidos; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica macias; cachets; trociscos; losangos; dispersões; supositórios; ungüentos; cataplasmas; pas- tas; pós; curativos; cremes; emplastros; soluções; emplastros; aerossóis (por exemplo, sprays nasais ou inalantes); géis; formas de dosagem líquida ade- quadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo sus- pensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas, emul- sões de óleo-em-água, ou emulsões líquidas de água-em-óleo), soluções, e elixires; formas de dosagem líquida para administração parenteral a um pa- ciente; e óleos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem também ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquida, adequadas para administração parenteral a um indivíduo.
A formulação deve ajustar-se ao modo de administração. Por exemplo, a administração oral de um composto suscetível à degradação no estômago pode ser obtida utilizando-se um revestimento entérico: Similar- mente, a formulação pode conter ingredientes que facilitam a liberação do(s) ingredíente(s) ativo(s) para o sítio de ação. Por exemplo, os compostos po- dem ser administrados em formulações lipossômicas a fim de protegê-los das enzimas degradativas, facilitar o transporte no sistema circulatório, e realizar sua liberação através das membranas celulares.
Similarmente, compostos pouco solúveis podem ser incorpora- dos em formas de dosagem líquida (e as formas de dosagem adequadas para reconstituição) com o auxílio de agentes de solubilização, emulsifican- tes e tensoativos tais como, porém não limitados a, ciclodextrinas (por e- xemplo, β-ciclodextrina, β-ciclodextrina, Captisol®, e Encapsin® (veja, por exemplo, Davis e Brewster, Nat. Rev. Drug Pise. 3:1023-1034 (2004)), La- brasol®, Labrafil®, Labrafac®, cremafor, e solventes não-aquosos, tais como, porém não limitados a, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila (DMSO), óleos bio- compatíveis (por exemplo, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis, ésteres de ácido graxo de sorbitan, e misturas destes (por exemplo, DMSOróleo de milho).
Os compostos pouco solúveis podem também ser incorporados em suspensões utilizando outras técnicas conhecidas na técnica. Por exefh- plo, nanopartículas de um composto podem ser suspensas em um líquido para fornecer uma nanossuspensão (veja, por exemplo, Rabinow, Nature Rev. Drua Pise. 3:785-796 (2004)). As formas de nanopartícula de compos- tos descritos aqui podem ser preparadas pelos métodos descritos nas Publi- cações Patentes dos Estados Unidos NgS 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 A1, 2005-0031691 A1, e Patentes dos Esta- dos Unidos nos 5,145,684, 5,510,118, 5,518,187, 5,534,270, 5,543,133, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,388, 5,718,919, 5,834,025, 5,862,999, 6,431,478, 6,742,734, 6,745,962, as totalidades de cada das quais são aqui incorporadas por referência. Em uma modalidade, a forma de nanopartícula compreende partículas tendo um tamanho médio de partícula menor do que cerca 2000 nm, menor do que cerca de 1000 nm, ou menor do que cerca de 500 nm.
A composição, forma, e tipo de uma forma de dosagem variará tipicamente, dependendo do uso. Por exemplo, uma forma de dosagem utili- zada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem utilizada no tratamento crônico da mesma doença. Simi- larmente, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades meno- res de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende, do que uma forma de dosagem oral utilizada no tratamento da mesma doença. Como responsabilizar-se por tais diferenças será evidente para aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18§ ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). 4.5.1. Formas de Dosagem Oral
As composições farmacêuticas da invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem dis- creta, tais como, porém não estão limitados a, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), caplets, cápsulas, e líquidos (por exemplo, xaro- pes saborizados). Tais formas de dosagem contém quantidades predetermi- nadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas por métodos de far- mácia bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Veja generally, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
As formas de dosagem oral típicas são preparadas combinando- se o(s) ingrédiente(s) ativo(s) em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencio- nais. Excipientes podem adotar uma ampla variedade de formas, dependen- do da forma de preparação desejada para administração.
Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajo- sas. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquo- sas ou não-aquosas padrão. Tais formas de dosagem podem ser prepara- das por métodos de farmácia convencionais. Em geral, composições farma- cêuticas e formas de dosagem são preparadas uniformemente e intimamen- te misturando-se os ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sóli- dos bem divididos, ou ambos, e em seguida modelando o produto na apre- sentação desejada, se necessário. Desintegrantes podem ser incorporados em formas de dosagem sólida para facilitar a rápida dissolução. Lubrificantes podem também ser incorporados para facilitar a fabricação de formas de do- sagem (por exemplo, comprimidos).
4.5.2. Formas de Dosagem Parenteral
As formas de dosagem parenteral podem ser administradas a pacientes por várias rotinas incluindo subcutâneas, intravenosa (incluindo injeção de bolo), intramuscular, e intraarterial. Por que sua administração tipicamente desvia-se das defesas naturais do paciente contra os contami- nantes, as formas de dosagem parenteral são especificamente estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administração a um paciente. Exem- plos de formas de dosagem parenterais incluem soluções prontas para inje- ção, produtos secos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção, e emulsões.
Veículos adequados que podem ser utilizados para fornecer formas de dosagem parenterais da invenção são bem conhecidas por aque- les versados na técnica. Exemplos incluem: Água para injeção USP; veícu- los aquosos tais como Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer1 Inje- ção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injeção de Rin- ger Lactada; veículos miscíveis em água, tais como álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não-aquosos tais como óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila, e benzoato de benzila.
5. EXEMPLOS
5.1. Produção de Camundongos Rompidos de Gene tphl
Éxon 3 do gene TPH1 de murino foi removido por álvejamento de gene essencialmente como descrito por Wattler e outro, Biotechniques 26(6):1150-6 (1999). Os animais knockout resultantes exibem atividade de TPH normal no cérebro, porém drasticamente reduzem a expressão de TPH no intestino.
5.2.Efeitos Fisiológicos de Rompimento de Gene tphl
Camundongos homozigotos (-/-) para o rompimento de tphl fo- ram estudados em conjunto com camundongos heterozigotos (+/-) para o rompimento do gene, junto com filhotes tipo selvagem (+/+). Durante esta análise, os camundongos foram submetidos a uma preparação médica utili- zando-se um conjunto integrado de procedimentos diagnósticos médicos destinados a estimar a função dos sistemas de órgão principais em um indi- víduo mamífero. Estudando-se os camundongos knockout homozigotos (-/-) nos números descritos e em conjunto com filhotes heterozigotos (+/-) e tipo selvagem (+/+), dados mais seguros e repetitíveis foram obtidos.
Rompimento de gene tphl primariamente afetou a isoforma do trato Gl de TPH (TPH1), e teve pouco ou nenhum efeito na isoforma do cé- rebro de TPH (TPH2). Rompimento do gene não causou nenhum efeito ad- verso mensurável no sistema nervoso central. Isto foi confirmado por imuno- química de serotonina, que mostrou que serotonina foi grandemente reduzi- da ou ausente no estômago, duodeno, jejuno, íleo, ceco e cólon, enquanto níveis de serotonina não foram afetados em neurônios da rafe.
Camundongos homozigotos (-/-) para o rompimento do gene t- ph1 tiveram uma diminuição em trombose sem um aumento significante em sangramento ou outras indicações adversas.
5.3. Caracterização de HPLC
Em alguns dos seguintes exemplos sintéicos, tempos de reten- ção de cromatografia líquida de desempenho elevado (HPLC) são forneci- dos. A menos que de outra maneira observado, as várias condições utiliza- das para obter aqueles tempos de retenção são descritas abaixo: Método A: YMC-PACK ODS-A 3,0 χ 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min.; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
Método B: YMC-PACK ODS-A 3,0 χ 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; %B de 10 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
Método C: YMC-PACK ODS-A 3,0 χ 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MèOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 5 min; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
Método D: Shim VP ODS 4,6 χ 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
Método E: Shim VP ODS 4,6 χ 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 254 nm. Método F: YMC-PACK ODS-A 4,6 χ 33 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; compri- mento de onda de observação = 220 nm. Método G: YMC-PACK ODS-A 4,6 χ 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH1 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 2 min; taxa de fluxo = 2,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
Método H: C18 4,6 χ 20 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH1 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 2 min. taxa de fluxo = 2ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
Método I: YMC PACK ODS-A 3,0 χ 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 10 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 2ml/min; compri- mento de onda de observação = 220 nm.
Método J: YMC Pack ODS-A 3,0 χ 50 mm; Solvente A = H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = MeOH, 0,1% de TFA; %B de cerca de 10 a cerca de 90% du- rante 4 min; taxa de fluxo = 2ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
Método K: Sunfire C18 50 mm χ 4,6 mm χ 3,5 μτη; Solvente A = 10 mM de NH4OAc em água; Solvente B = MeCN; B% de 10 a 95% durante 2 min; taxa de fluxo = 4,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método L: Sunfire C18 50 mm χ 4,6 mm χ 3,5 μτη; Solvente A = 10 mM de NH4OAc; Solvente B = MeCN; B% de 2 a 20% durante 0,8 min, em seguida a 95% de B durante 2 min; taxa de fluxo = 4,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
Método M: YMC-PACK ODS-A 4,6 χ 33 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 5 min; taxa de fluxo = 2,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 254 nm.
Método N: YMC-PACK ODS-A 3,0 χ 50 mm; Solvente A = H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = MeOH1 0,1% de TFA; B% de 10 a 90% durante 4 min; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
Método O: YMC-PACK ODS-A 3,0 χ 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH com 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de á- gua com 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
Método P: ShimPack VP ODS 4,6 x 50 mm; Solvente A = 90% de H2O, 10% de MeOH, 1% de TFA; Solvente B = 10% de H2O1 90% de MeOH, 1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 2 min; taxa de fluxo = 3,5 ml/min; comprimen- to de onda de observação = 220 e 254 nm.
Método Q: Shim VP ODS 4,6 x 50 mm; Solvente A = H2O com 0,1% de TFA; Solvente B = MeOH com 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 254 nm.
Método R: YMC Pack ODS-A 4,6 x 33 mm; Solvente A = H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = MeOH com 0,1% de TFA; B% de 10 a 90% durante 3 min; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação 220 e 254 nm.
Método S: YMC-Pack ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = 90% de H2O, 10% de MeOH, 1% de TFA; Solvente B = 10% de H2O, 90% de MeOH, 1% de TFA; B% de 10 a 90% durante 4 min; taxa de fluxo = 2 ml/min. comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
6.4. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2- il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5]triazina (200 mg, 1,21 mmol), (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (207 mg, 1,21 mmol) e diisopropil-etilamina (3,63 mmols) foi dissolvida em 150 ml de 1,4-dioxano. A solução foi refluxada em 90°C durante 3 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), o solvente foi removido e a mistura reacional foi extraída com CH2CI2 (100 ml) e H2O (100 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (2 χ 100 ml), secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo para fornecer o in- termediário bruto. O composto bruto foi dissolvido em 5 ml de MeCN e 5 ml de H2O em um frasco de reação de microondas de 20 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono-fenilalanina (253 mg, 1,21 mmol), carbonato de sódio (256 mg, 2,42 mmols) e quantidade catalítica de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (42,1 mg, 0,06 mmol). A mistura foi selada e agitada no reator de microondas em 150°C durante 5 minutos, seguido pela filtração através de celita. O filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se o sistema de sol- vente Me0H/H20/TFA. As frações puras combinadas foram evaporadas em vácuo e também secadas em um Iiofilizador para fornecer 238 mg de ácido 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(1 -naftalen-2-il)-etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}- propiônico (produção: 46%, LC: Coluna: YMC Pack ODS-A 3,0 χ 50 mm, %B = 0-100%, Tempo de gradiente = 4 min, Taxa de fluxo = 2ml/min, compri- mento de onda = 220, Solvente A = 90:10 de água:MeOH, água/ TFA a 0,1%, Solvente B = 90:10 MeOH:água, água/TFA a 0,1%, RT = 2,785 min, MS: M+1 = 429). RMN: 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 1,65 (d, 3H), 3,22 - 3,42 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,8 (m, 4H), 8,2 (m, 2H).
5.5. Síntese Alternativa de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1- (naftalen-2-il)etilamino)-1.3.5-triazin-2-il)fenil)propanóico
(R)-1-(1-(Naftalen-2-il)etil)cianoguanidina foi preparado forman- do-se uma mistura de amina de naftaleno (1 equivalente), dicianeto de sódio (0,95 eq.) e seguido por 5N de HCl (1 eq.) em n-BuOH: H2O (1:1). A mistura foi refluxada durante 1 dia em um tubo selado em 160°C, e o progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após conclusão da reação, o solvente (n- BuOH) foi removido sob pressão reduzida e 1N de HCl foi adicionado para ajustar o pH para faixa de 3-5. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 100) e a fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o produto bruto. O composto foi purificado por cromatografia de coluna ISCO utilizando-se como o sistema de solvente EtOAc:hexano (7:3 e 1:1), para obter produção de 48-71% de sólido branco para escala de' 1g a 22,5 gramas. RMN: 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 1,5 (d, 3H), 5,1 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 2H); LCMS: RT 1,69, M+1: 239, Produção: 71%.
O composto título foi preparado de (R)-1-(1-(naftalen-2- il)etil)cianoguanidina de acordo com o método mostrado no Esquema 6.
5.6. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((4'-metilbifenil-4- il)metilamino)-1,3,5-triazin-2-ii)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura de 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5]triazina (100 mg, 0,606 mmol), 4'-metil-bifenil-4-il-metilamina (142 mg, 0,606 mmol), e carbo- nato de césio (394 mg, 1,21 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (1,5 ml) e H2O (1,5 ml) em um frasco de microondas de 5 ml. A mistura foi agitada em reator de microondas em 100°C durante 15 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml) e lavado com H2O (2 χ 20 ml), secado sobre Na2SÜ4 e em seguida removido em vácuo. O intermediário bruto foi em seguida dissolvido em 1,5 ml de MeCN e 1,5 ml de H2O em um frasco de microondas de 5 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono- fenilalanina (126 mg, 0,606 mmol), carbonato de sódio (128 mg, 1,21 mmol) e quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (21,1 mg, 0,03 mmol). A mistura foi selada e agitada no reator de microondas em 150°C durante 5 minutos seguido pela filtração através de celita. O filtrado foi con- centrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC prepara- tiva utilizando-se o sistema de solvente Me0H/H20/TFA. As frações puras combinadas foram evaporadas em vácuo e também secadas em um Iiofiliza- dor para fornecer 21,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4-amino-6-[(4'-metil-bifenil- 4-ilmetil)-amino]-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-propiônico (LC: Coluna: YMC Pack ODS-A 3,0 x 50 mm, %B = 0-100%, Tempo de gradiente = 4 min, Taxa de fluxo = 2ml/min, comprimento de onda = 220, Solvente A = 90:10 de á- gua:MeOH, água/ TFA a 0,1%, Solvente B = 90:10 de MeOH:água, á- gua/TFA a 0,1%, RT = 3,096 min, MS: M+1 = 455). 1H RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 2,33 (s, 3H), 3,24 - 3,44 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 6H), 8,22 (m, 2H).
5.7. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-morfolino-6-(naftalen-2-ilme- tilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (121 mg, 0,516 mmol), cloridrato de C-naftalen-2-il-metilamina (100 mg, 0,516 mmol), carbonato de césio (336 mg, 1,03 mmol) foi dissolvida em 1,4- Dioxano (1,5 ml) e H2O (1,5 ml) em um frasco de microondas de 5 ml. A mis- tura foi agitada em reator de microondas em 180°C durante 600 segundos. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e lava- do com H2O (2x10 ml), secado sobre Na2S04 e em seguida em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 20 mg de interme- diário (11% de produção, M+1 = 356). O intermediário foi em seguida dissol- vido em 0,5 ml de MeCN e 0,5 ml de H2O em um frasco de microondas de 2 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono-fenilalanina (11,7 mg, 0,0562 mmol), carbonato de sódio (11,9 mg, 0,112 mmol) e uma quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (2,0 mg, 5%). A mistura foi selada e agitada no reator de microondas em 150°C durante 5 minutos se- guido pela filtração através de celita. O filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se o sis- tema de solvente Me0H/H20/TFA. As frações puras combinadas foram eva- poradas em vácuo e também secadas em Iiofilizador para fornecer 17 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(naftaleno-2-ilmetil)-amino]-[1,3,5]tria- zin-2-il}-fenil)-p'ropiônico (produção: 63%, LC: Método B, RT = 3,108 min, MS: M+1 = 486).
5.8. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2.2.2-trifluoro-1-(2- (trifluorometil)fenil)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 59</formula>
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 ml; 1,0 M de solução em tetrai- drofurano) foi adicionado à solução de 2-trifluorometil-benzaldeído (1,74 g, mmols) e trifluorometiltrimetilsilano (TMSCF3) (1,8 ml, 12 mmols) em 10 ml de THF em 0°C. A mistura formada foi aquecida até a temperatura ambi- ente e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida tratada com 12 ml de 1N de HCI e agitada durante a noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3 χ 20 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 2,2 g de 1-(2-trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, 90% de produção.
NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 1-(2- trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (244 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF anidroso. A mistura foi agitada durante 20 minutos, 2-amino-4, 6-dicloro- pirimidina (164 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 267 mg de 4-cloro-6-[2, 2, 2-trif Iuoro-1-(2-trif Iuoro- metilfenil)-etóxi]-pirimidin-2-ilamina, 71% de produção.
Em um frasco de microondas, 4-cloro-2-amino-6-[1-(2-trifluoro- metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-feni- lalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 1 ml de acetonitrila, 0,7 ml de água, 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso a 1N foram adicionados à solução acima seguido por 5 moles percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido em 150°C durante 5 minutos com irradiação de microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a se- cura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e em seguida foi purifi- cado por LC preparativa para fornecer 5,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{2- amino-6-[2,2,2-trifluoro-1-(2-triifluorometilfenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-feni0 propiônico. 1H RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,96 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,06 Hz1 1H), 7,74 (t, J = 7,91 Hz1 1H), 7,63 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,08 (m, 1H).
5.9. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-p- toliletóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 ml; 1,0 M de solução em tetrai- drofurano) foi adicionado à solução de 4-metil-benzaldeído (1,2 g, 10 mmols) e TMSCF3 (1,8 ml, 12 mmols) em 10 ml de THF em 0°C. A mistura formada foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistu- ra reacional foi em seguida tratada com 12 ml de 1N de HCI e agitada duran- te a noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3 χ 20 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 1,6 g de 1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, 86% de produção.
NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 1-(4- metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (190 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF anidroso. A mistura foi agitada durante 20 minutos, 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgâ- nica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer' 209 mg de 4-cloro-6-[1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]- pirimidin-2-ilamina, 66% de produção.
Um frasco de microondas foi carregado com 4-cloro-2-amino-6- [1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono- L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 1 ml de acetonitrila, 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1N) foi adicionado à solução acima se- guido por 5 moles percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com micro- ondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, foi em seguida purificado por LC preparativa para fornecer 14,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2- trifluoro-1-(4-metilfenil)- etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,24 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,21 - 3,44 (m, 2 H), 2,37 (s,3H).
5.10. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-cicloexil-2.2.2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Cicloexanocarbaldeído (0,9 g, 5 mmols) foi dissolvido em 10 ml de 1,4- dioxano aquoso, ao qual 200 mg (10 mmols) de boroidreto de sódio foram adicionados. A reação foi realizada durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, 5 ml de solução de HCI a 10% foram adicionados e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi e- vaporado para fornecer 0,8 g de 1-cicloexil- 2,2,2-trifluoro-etanol, 88% de produção.
NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 1- cicloexil-2,2,2-trifluoro-etanol (182 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF anidroso, a mistura foi agitada durante 20 minutos, 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgâ- nica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 202 mg de 4-cloro-6-[1-cicloexil-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidin- 2-ilamina, 65% de produção.
Em um frasco de microondas, 4-cloro-2-amino-6-[1-cicloexano- 2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 1 ml de acetonitrila, 0,7 ml de água, 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso (1 M) foram adicionados à solução acima seguido por 5 moles percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com um microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado por LC prepa- rativa para fornecer 4,9 mg de ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(1-cicloexil- 2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300 M Hz, CD3CI) δ 7,95 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,21 - 3,44 (m, 2 H), 1,73 - 2,00 (m, 6H), 1,23 - 1,39 (m,5H).
5.11. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(2-fluorofenóxi)pirimidin-4- il)fenil)propanóíco
<formula>formula see original document page 62</formula>
NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 2- fluorofenol (112 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF anidroso, a mistura foi agita- da durante 20 minutos, 4,6-dicloro-pirimidina (149 mg, 1 mmol) foi adiciona- do e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sul- fato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotativo para fornecer 146 mg de 4-cloro-6-(2-fluorofenóxi)-pirimidina, 65% de produção.
Um frasco de microondas (2 ml) foi carregado com 4-cloro-6-[2- fluorofenóxi]-pirimidina,.(33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 1 ml de acetonitrila, 0,7 ml de água, 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso (1M) foram adicionados à solução acima seguido por 5% em mols de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com LC preparativa para forne- cer 4,9 mg de ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(1-2-fluorofenil - 2,2,2-trifluoro- etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 4,33 (m, 1H), 3,34 (m, 1H).
5.12. Síntese de ácido (2S)-2-Am8no-3-(4-(4-(3-(4-clorofenil)piperidin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 63</formula>
3-(4-Clorofenil)piperidina (232 mg, 1 mmol) foi adicionado à so- lução de 2,4-diclorotriazina (149,97 mg, 1 mmol), e 300 mg de amina de dii- sopropiletila em 10 ml THF em 0°C. A mistura formada foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O produto foi extraído com acetato de etila (3 χ 20 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 328 mg de 2-cloro-4-[3-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-[1,3,5] triazina. Um frasco de microondas foi carregado com 2-cloro-4-[3-(4- clorofenil)-piperidin-1-il]-[1, 3, 5]triazina (62 mg, 0,2 mmol), 4-borono-L-feni- Ialanina (60 mg, 0,3 mmol), 1 ml de acetonitrila, e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,6 ml; 1M) foi adicionado à solução, seguido por 5 mois percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi se- lado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com microondas. Após resfri- amento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissol- vido em 2,5 ml de metanol, foi em seguida purificado por LC preparativa para fornecer 5,1 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4-[3-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]- [1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (400 MHz, CD3CI) δ 8,58 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,47 (m, 5 H), 4,96 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,21 - 3,44 (m, 4 H), 2,37 (m,5H).
5.13. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(2.2.2-trifluoro-1- feniletóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 64</formula>
NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 2,2,2- trifluoro-1-fenil-etanol (176 mg, 1 mmol) em 10 ml de 1,4- dioxano anidroso. Â mistura foi agitada durante 20 minutos, em seguida adicionada à solução de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (164 mg, 1 mmol) em 30 ml de 1,4-dioxano em 0°C durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguida aquecida para a temperatura ambiente. Após conclusão da reação, 5 ml de água foram adi- cionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A ca- mada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 198 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-1-fenil-etóxi]- [1,3,5]triazina-2-ilamina, 65% de produção.
Um frasco de microondas foi carregado com 4-cloro-6-[2,2,2- trifluoro-1-fenil-etóxi]-[1,3,5]triazina-2-ilamina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L- fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrila, e 0,7 ml de água. Car- bonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 5 moles percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, foi em seguida purificado com LC prepa- rativa para fornecer 3,2 mg de ácido 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(1-fenil - 2,2,2- trifluoro-etóxi]-[1,3,5]triazin-2il]-fenil)-propiônico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,52 (m, 2 H), 7,33 (m, 5H), 6,62 (m, 1H), 4,19 (t, 1H), 3,1 -3,33 (m, 2 H).
5.14. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(5-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2- il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)propanóico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Um frasco de microondas foi carregado com 6-cloro-N-[1- naftalen-2il-etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (30 mg, 0,1 mmol), ácido amino-3- {5-[4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin2-il-]-propiônico protegi- do por 2-boc (50 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrila, e 0,7 ml de água. Car- bonato de sódio aquoso (0,3 ml; 1N) foi adicionado à solução, seguido por 5 mois percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido' para 150°C durante 5 mintues por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e foi em seguida purificado por LC prepara- tiva para fornecer 7 mg de ácido 2-amino-3-{5-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il- etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-piridin-2-il}propiônico protegido por boc.
O produto acima (7,0 mg) foi dissolvido em 0,1 ml de solução de TFA a 10%/DCM durante 2 horas para fornecer 1,1 mg de ácido 2-amino-3- {3-[4-amino-6-(1 -naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-piridin-2-il}propiôni- co. 1H RMN (300 MHz, CD3CI) δ 9,35 (d, 1H), 8,57 (m, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 4 H), 6,94 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 1,42 (d, 3Η).
5.15. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2- il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)propanóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
6-Cloro-N-[1 -naftalen-2il-etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (30 mg, 0,1 mmol), ácido amino-3-{3-[4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pi- razol-1-il]-propiônico protegido por 2-boc (50 mg, 0,15 mmol), 1 ml de aceto- nitrila, e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml e 1N) foi adicio- nado a um frasco de microondas, seguido por 5 mois percentuais de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com microondas. Após resfriamento, a mistura rea- cional foi evaporada até a secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de me- tanol, e em seguida foi purificado com LC preparativa para fornecer 6,8 mg de ácido 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1 -naftalen-2-il-etilamino)[1,3,5]triazin-2-il]- pirazol-1-il}propiônico protegido por boc.
O produto acima (6,8mg) foi agitado em 0,1 ml de solução de TFA a 10%/DCM durante 2 horas para fornecer 3 mg de ácido 2-amino-3-{3- [4-amino-6-(1 -naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-pirazol-1 -il}propiônico. 1H RMN (300 MHz, CD3CI) δ 8,52 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,74 (m, 4 H), 7,36 (m, 3H), 5,35 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 1,55 (d, 3H).
5.16. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4'-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxiben- zilamino)bifenil-4-il)propanóico <formula>formula see original document page 67</formula>
Triacetoxil-boroidreto de sódio (470 mg, 2,21 mmols) foi adicio- nado à solução de 4-bromo-fenilamina (252 mg, 1,47 mmol) e 3-ciclo- pentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (324 mg, 1,47 mmol) em 10 ml de 1,2-diclo- roetano (DCE), 0,5 ml de HOAc foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguido por adição de 15 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio. O sol- vente foi removido por evaporador rotativo para fornecer 656 mg de (4- bromo-fenil)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina bruta. Ele foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação.
Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi car- regado com (4-bromo-fenil)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina (84 mg, 0,22 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (46 mg, 0,22 mmol) e 2 ml de acetonitri- la. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução acima, seguido por 5 mois percentuais de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por mi- croondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificado com LC preparati- va para fornecer 5 mg de ácido 2-amino-3-[4'-(3-ciclofentilóxi-4-metóxi- benzilamino)-bifenil-4-il]-propiônico, 5% de produção. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,66 (m, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,19 (s, 3H).
5.17. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentilóxi)-4-meto- xibenzilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 68</formula>
Triacetoxil-boroidreto de sódio (985 mg, 4,65 mmols) foi adicio- nado à solução de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina (200 mg, 1,55 mmol) e 3-ciclo- pentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (682 mg, 3,1 mmols) em 25 ml de DCE. 1 ml de HOAc foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite em 50°C, seguido por adição de 25 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e o produto foi purificado com coluna (sílica-gel, hexano:EtOAc 5:1) para for- necer 64 mg de (6-cloro-pirimidin-4-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-ami- na, 12% de produção.
Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi car- regado com (6-cloro-pirimidin-4-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina (64 mg, 0,19 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (40 mg, 0,19 mmol) e 2 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 5 mois percentuais de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificado com LC preparativa para fornecer 5,3 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentílóxi-4- metóxi-benzilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiônico, 6% de produção. 1H- RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,82 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (s, 2H), 8,25 (s, 2H), 8,6 (s, 1H).
6.18. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentilóxi)-4-meto- xibenzilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 69</formula>
Triacetoxil-boroidreto de sódio (1315 mg, 6,2 mmols) foi adicio- nado à solução de 6-cloro-pirazin-2-il-amina (400 mg, 3,10 mmols) e 3- ciclopentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (818 mg, 3,7 mmols) em 50 ml de DCE, 1 ml de HOAc foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em 50°C, seguido por adição de mais 50 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e o produto foi purificado com coluna (sílica-gel, hexano:EtOAc 6:1) para fornecer 50 mg de (6-cloro-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-ben- zil)-amina, 10% de produção.
Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi car- regado com (6-cloro-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina (50 mg, 0,15 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 2 ml de ace- tonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução se- guido por 5 mois percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microon- das. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com LC preparativa para fornecer 5,5 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclo- pentilóxi-4-metóxi-benzilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-propiônico, 6% de produ- ção. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,25 (S,1H).
5.19. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((4'-metilbifenil-2-il)metila- mino) pirazin-2-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 70</formula>
Triacetoxil-boroidreto de sódio (215 mg, 1,02 mmol) foi adiciona- do à solução de 4'-metil-bifenil-2-carbaldeído e 5-bromo-pirazin-2-ilamina em 5 ml de DCE, 0,1 ml de HOAc foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguido por adição de 5 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e purificada com coluna (sílica-gel, hexa- no:EtOAc 6:1) para fornecer 100 mg de (5-bromo-pirazin-2-il)-(4'-metil-bifenil- 2-ilmetil)-amina, 55% de produção.
Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi car- regado com (5-bromo-pirazin-2-il)-(4'-metil-bifenil-2-ilmetil)-amina (25 mg, 0,071 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (22 mg, 0,11 mmol) e 1 ml de acetoni- trila. Carbonato de sódio aquoso (1 ml, 1M) foi adicionado à solução seguido por 5 mois percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de re- ação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com LC prepa- rativa para fornecer 19 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-benzilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-propiônico, 63% de produção. 1H- RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,22 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,24 (m, 4H), 7,36 (m,1 H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).
5.20. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2.2,2-trifluoro-1-fen8letóxi)- pirimidin-4-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 70</formula> NaH (60%, 120 mg, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 2,2,2-trifiuoro-1-fenil-etanol (350 mg, 2,03 mmols) em 5 ml de THF. A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. 4,6-Dicloro- pirimidina (300'mg, 2,03 mmols) foi adicionado e em seguida a mistura rea- cional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, o THF foi evaporado para fornecer um resíduo, que foi dissolvido em 15 ml de EtOAc, e em seguida lavado com água, e secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 550 mg de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1- fenil-etóxi)-pirimidina, 95% de produção.
Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi car- regado com 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etóxi)-pirimidina (30 mg, 0,11 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (32 mg, 0,16 mmol), 1 ml de acetonitrila e 0,6 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,42 ml, 1M) foi adicionado à solu- ção acima seguido por 10 moles percentuais de POPd2 (di^-clorodiclo- robis(di-terc-butilfosfinito-KP) dipaladato de diidrogênio). O vaso de reação foi selado e aquecido para 120°C durante 30 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com LC prepara- tiva para fornecer 4,8 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(2,2,2-trifluoro-1fenil- etóxi)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiônico, 11% de produção. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,75 (s, 1H).
5.21. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(3,4-difluorofenil) - 2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 71</formula>
Fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF: 0,1 ml, 1M) em THF foi adi- cionado à solução de 3,4-difluro-benzaldeído (1,42 g, 10 mmols) e (trifluro- metil)trimetilsilano (1,70g, 12 mmols) em 10 ml de THF em 0°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi tratada com 12 ml de 1M de HCI e agitada durante a noite. O produto foi extraído com diclorometano (3 χ 20 ml), a camada orgânica foi combinada e passada através de uma almofada de sílica gel. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 1,9 g de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2- trifluoro-etanol, 90% de produção.
NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 1- (3,4-Difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (212 mg, 1 mmol) em 5 ml de THF, a mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. 4,6- Dicloro-pirimidinà (149 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, THF foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de EtOAc, e em seguida lava- do com água, secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 230 mg de 4-cloro-6-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2- trifluoro-etóxi]-pirimidina, 70% de produção.
Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi car- regado com 4-cloro-6-[1 -(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetoni- trila e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 5% em mois de diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evapora- da até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, em seguida purificado com LC preparativa para fornecer 10 mg de ácido 2-amino-3-(4-{6- [1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-piridin-4-il}-fenil)-propiô^ 21% de produção. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,11 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 6,78 (q, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (d, 3H), 7,49 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,66 (S,1H).
5.22. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxi- benzilamino)-pirazin-2-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura de 3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (417 mg, 1,895 mmol), 2-amino-5-bromopirazina (300 mg, 1,724 mmol), triacetoxibo- roidreto de sódio (1,5 eq) e ácido acético glacial (3 eq) em diclorometano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida a mis- tura reacional foi diluída com acetato de etila, e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por ISCO (cromatografia de colu- na instantânea de SiO2) (Hexano/acetato de etila = 100/0 a 3/2) para forne- cer cerca de 400 mg de 6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi- benzil)-amina. Produção: 61%.
A um frasco de microondas de 5 ml, o 6-bromo-pirazin-2-il)-(3- ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina acima (50 mg, 0,132 mmol), 4-borono- L-fenilalanina (30 mg, 0,144 mmol), Na2COa (31 mg, 0,288 mmol), acetonitri- Ia (2 ml) e água (2 ml), diclorobis (trifenilfosfina)-paládio (5 mg, 0,007 mmol) foram adicionados. O frasco foi tampado e agitado em 150°C durante 5 mi- nutos sob radiação de microondas. A mistura reacional foi resfriada, filtrada através de um filtro de seringa e em seguida separada por uma HPLC prepa- rativa de fase reversa utilizando-se coluna YMC-Pack ODS 100 χ 30 mm ID (sistema de solvente Me0H/H20/TFA). As frações puras foram concentradas em vácuo. O produto foi em seguida suspenso em 5 ml de água, congelado e liofilizado para fornecer o composto título como um sal de trifluoro (12 mg, 20 %). 1H RMN (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 3H), 4,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,22 - 4,26 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,12 - 3,39 (m, 2H), 1,80 - 1,81 (m, 6H), 1,60 (m,2H). M+1 =463. 5.23. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((3-(ciclopentilóxi)-4-meto- xibenzil)-(metil)amino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de (6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-benzil)-amina (70 mg, 0,185 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicio- nado formaldeído (18,5 mmol) e cianoboroidreto de sódio (17 mg, 0,278 mmol). Em seguida, HCI aquoso concentrado foi adicionado gota a gota até o pH = 2. A mistura foi agitada durante cerca de 6 horas em temperatura ambiente. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água (3X5 ml), secada sobre MgSO4. O solvente foi removido por vácuo para fornecer 70 mg do produto bruto de 5-(bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-benzil)-metil-amina (95% de Produção bruta), que foi utilizado na pró- xima etapa sem outra purificação.
O 5-(bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-metil- amina (37 mg, 0,094 mmol) foi submetido a uma reação de acoplamento Suzuki como descrito acima para fornecer 6 mg do composto título. Produ- ção: 13%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,81 - 6,91 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,80 (m, 6H), 1,58 (m, 2H). M+1 = 477.
5.24. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il) metilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 75</formula>
Uma mistura de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído (142 mg, 1,145 mmol), 2-amino-5-bromopirazina (200 mg, 1,149 mmol), complexo de trimetilamina de borano (126 mg, 1,73 mmol) e ácido acético glacial (137 mg, 2,29 mmols) em metanol anidroso (3 ml) foi agitada em temperatura ambien- te durante a noite. A mistura reãcional foi em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concen- trado para fornecer 300 mg de (5-bromo-pirazin-2-il)-(1,3-dimetil-1H-pirazol- 4-ilmetil)amina como produto bruto, que foi utilizado para a próxima reação de etapa sem outra purificação. Produção bruta: 93%.
O (5-bromo-pirazin-2-il)-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)amina (40 mg, 0,142 mmol) foi utilizado na reação de acoplamento Suzuki descrita acima para fornecer 19 mg do composto título. Produção: 36,5%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,11 - 3,38 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). M+1 = 367.
5.25. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((S)-1-(naftalen-2- il)etilamino)-1.3.5-triázin-2-ilóxi)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 75</formula>
A um frasco de 250 ml, R-(+)-1-(2-naftil)etilamina (400 mg, 2,424 mmols), triazina de 2-amino-4,6-dicloro (373 mg, 2,181 mmols), 1,4-dioxano anidroso (40 ml), e N,N-diisopropiletilamina (1 ml, 5,732 mmols) foram adi- cionados e aquecidos até refluxo suave durante cerca de 4 horas. A reação foi monitorada cuidadosamente a fim de evitar a formação do produto dis- substituído. (Foi observado que quanto mais longa a reação, mais produto dissubstituído é formado). Após 4 horas, a mistura reacional foi resfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a solução foi sonicada durante 2-3 minutos. O solvente foi em seguida fil- trado, lavado com água e secado para fornecer 540 mg (83 % de Produção bruta) do mono-cloreto, 6-cloro-N-(1-naftalen-2il-etil)-[1,3,5]triazina-2,2-dia- mina, que foi utilizado para a próxima reação de etapa sem outra purificação.
Uma mistura de 6-cloro-N-(1-naftalen-2il-etil)-[1,3,5]triazina-2,2- diamina (90 mg, 0,300 mmol), éster terc-butílico de ácido 2-terc-butoxicar- bonilamino-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico (102 mg, 0,303 mmol) e carbonato de potássio (82 mg, 0,594 mmol) em isopropanol (8 ml) foi refluxada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi sus- penso em acetato de etila. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e em seguida redissolvido em uma mistura de me- tanol/água (90:10) e purificado por uma LC preparativa utilizando-se uma coluna Sunfire C18 OBD 100 χ 30 mm ID (sistema de solvente Me- OH/H20/TFA). As frações puras foram combinadas e concentradas para for- necer 50 mg de produto puro, éster terc-butílico de ácido 3-{4-[4-amino-6-(1- naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5]triazin-2ilóxi]-fenil}2-íerc-butoxicarbonilamino- propiônico, (28% de produção).
O produto acima (50 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano (8ml/2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida redissolvido em uma mistura de metanol/água (90:10) e purifica- do por uma LC preparativa utilizando-se uma coluna Sunfire C18 OBD 100 χ 30 mm ID (sistema de solvente Me0H/H20/TFA). As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer cerca de 4 ml, que foram congelados e Iiofilizados para fornecer 4 mg do composto títu- lo como um sal de TFA (11 % de produção). 1H RMN (CD3OD) δ 7,37 - 7,81 (m, 8H), 7,19 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,17 - 3,38 (m, 2Η), 1,56 (m, 3Η). Μ+1 = 445.
5.26. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-f(R)-1-(bifenil-2-il)- 2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanoico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma. mistura de 1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etanona (300 mg, 1,2 mmol), complexos de tetraidrofurano de borano (1,2 ml, 1M em THF, 1,2 mmol) e S-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,24 ml, 1M em tolueno, 0,24 mmol) em THF (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Várias gotas de HCI concentrado foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O produto foi purificado por cromatografia de S1O2 (hexa- no/acetato de etila = 100/0 a 3/1) para fornecer 290 mg de 1 -bifenil-2-il-2,2,2- trifluoro-etanol (96% de produção).
O álcool acima (290 mg, 1,151 mmol) foi dissolvido em THF ani- droso (10 ml). Hidreto de sódio (55 mg, 1,375 mmol) foi adicionado todo de uma vez, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu- tos. A solução foi em seguida transferida em um frasco que continha uma suspensão de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (190 mg, 1,152 mmol) em THF (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Á- gua foi adicionada e ã mistura foi em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre MgSÜ4 e em seguida concentrada para fornecer 400 mg do produto bruto 2-amino-4-(1-bifenil-2-il- 2,2,2-trifluoro-etóxi-6-cloro-triazina.
O 2-amino-4-(1-bifenil-2-iÍ-2,2,2-trifluoro-etóxi-6-cloro-triazina (40 mg, 0,105 mmol) foi submetido à mesma reação de acoplamento Suzuki como descrito acima para fornecer 5 mg do composto título. Produção: 9,4%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,18 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,40 - 7,52 (m, 9H), 7,32 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,22 - 3,41 (m, 2H). M+1 =510. 5.27. Síntese de ácido (2Sl-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(6.8-difluoro- naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenilO)proponoico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em um frasco de três gargalos, iodo de cobre (Cul) (299 mg, 1,515 mmol) e cloreto de lítio (LiCI) (145 mg, 3,452 mmols) foram adiciona- dos sob nitrogênio a THF anidroso (60 ml). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente até uma solução amarela pálida ser obtida. Após resfria- mento para 0°C, cetona de vinila de metila e clorotrimetílsilano foram adicio- nados, e a mistura foi agitada até uma cor laranja ser observada (-20 min). Após resfriamento para cerca de -40°C, uma solução de brometo de 3,5- difluorofenilmagnésio (27,65 ml, 13,8 mmols) em THF (0,5 M) foi lentamente adicionada. A mistura reacional foi agitada em cerca de -40°C durante 0,5 hora, em seguida o banho frio foi removido e a temperatura foi deixada au- mentar lentamente para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com hexano (4 χ 20 ml). As extrações coletadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso a 10% frio e secadas sobre Na2SO4. O sol- vente foi evaporado em pressão reduzida para fornecer 3,5-difluorofenil-1- trimetilsililoxialceno (2,03g, 7,929 mmols, 57% de Produção bruta), que foi utilizado na reação sucessiva sem outra purificação.
Carbonato de cálcio em pó (3,806 g, 38,06 mmols) e éter vinil etílico (2,184 g, 30,329 mmols) foram adicionados à solução de nitrato de amônio cérico (10,430 g, 19,033 mmols) em metanol (40 ml) sob atmosfera de nitrogênio. À suspensão resultante foi adicionada uma solução de 3,5- difluorofenil-1-trimetilsililoxialceno preparada acima (2,03 g, 7,929 mmols) em etil vinila (6 ml, 4,518 g, 62,75 mmols) gota a gota sob agitação vigorosa, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado através de uma camada de celita, e o filtrado foi concentrado para um quarto de seu volume inicial. A mistura espessa resultante foi lentamente vertida, sob agitação vigorosa, em 1:1 de v/v de éter dietílico- NaHCO3 a- quoso a 10%. O precipitado foi filtrado, a solução etérea foi separada, e o solvente foi evaporado em pressão reduzida para fornecer líquido transpa- rente. A solução de líquido resultante (uma mistura de acetatos acíclicos e cíclicos) em metanol (4 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de diclorodicianobenzoquinona (1,77 g, 7,797 mmols) em ácido sulfúrico aquo- so a 80% em 0°C. Após a adição ser concluída, o banho gelado foi removido e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura foi vertida em á- gua gelada; e o precipitado marrom resultante foi filtrado e dissolvido em acetona. Sílica-gel foi adicionada para preparar um tampão, e o produto bru- to foi purificado por cromatografia (hexano/acetato de etila = 100/0 a 3/1) para fornecer 760 mg de 1 -(5,7-difluoro-naftalen-2-il)-etanona (48% em pro- dução de duas etapas) como um sólido amarelo-claro.
A cetona acima (760 mg, 3,689 mmols) foi dissolvida em meta- nol (40 ml). Em seguida, acetato de amônio (2,841 g, 36,896 mmols), ciano- boroidreto de sódio (232 mg, 3,389 mmols) e peneiras moleculares (3Á, 7,6 g) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dis- solvido em água e HCI aquoso concentrado foi adicionado gota a gota até o pH s 2. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila para remover a cetona inacabada e outros subprodutos. A camada de água foi basificada para pH = 10 com hidróxido de sódio aquoso (1M), e foi extraída com diclo- rometano e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para fornecer 290 mg de 1-(5,7-difluoro- naftalen-2-il)-etilamina (38% de produção).
A amina recentemente preparada (290 mg, 1,401 mmol) foi adi- cionada diretamente a uma suspensão de triazina de 2-amino-4,6-dicloro (277 mg, 1,678 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (60 ml), e seguido por adi- ção de N,N-diisopropiletilamina (1 ml, 5,732 mmols). A mistura foi aquecida até refluxo suave durante cerca de 3 horas. A mistura reacional foi em se- guida resfriada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água e a mistura foi sonicada durante 2-3 minutos. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água e secado para fornecer 395 mg (60% de Produção bruta) de 6-cloro-/V-[1-(6,8-difluoro-naftalen-2-il-etil]- [1,3,5] triazina-2,4-diamina, que foi utilizado para a próxima reação de etapa diretamente sem outra purificação.
O monocloreto preparado acima (48 mg, 0,144 mmol) foi subme- tido à mesma reação de acoplamento Suzuki como descrito acima para for- necer 12 mg do produto título. Produção: 17,9%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,14 - 8,22 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32 - 7,51 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,13 - 3,41 (m, 2H), 1,66 (d, 3H). M+1 = 465.
5.28. Síntese de ácido f2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-f3'- metilbifenil-2-il)etóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma mistura de 3'-metil-1-bifenil-2-carbaldeído (500 mg, 2,551 mmols) e trimetilsilano de trifluorometila (435 mg, 3,061 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado fluoreto de amônio de tetrabutila (13 mg, 0,05 mmol) em 0°C. A temperatura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mis- tura foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente, em seguida diluí- da com acetato de etila, lavada com água e salmoura e secada por MgS04. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 660 mg (97% de Produção bruta) de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metil-bifenil-2-il)-etanol como produto bruto, que foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação.
O álcool preparado acima (660 mg, 2,481 mmols) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidroso (10 ml). Hidreto de sódio (119 mg, 60% em óleo mineral, 2,975 mmols) foi adicionado todo de uma vez e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução foi transferida em um frasco contendo uma suspensão de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (491 mg, 2,976 mmols) em 1,4-dioxano (70 ml). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi sus- penso em acetato de etíla, que foi lavado com água, secado sobre MgSO4 e em seguida concentrado para fornecer 790 mg de produto bruto, que conti- nha cerca de'57% do produto desejado 2-amino-4-(1-(3'-metil-bifenil-2-il- 2,2,2-trifluoro-etóxi-6-cloro-triazina e cerca de 43% de subproduto (o produto bissubstituído). O produto bruto foi utilizado sem outra purificação.
O 2-amino-4-(1-(3'-metil-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etóxi-6-cloro- triazina (98 mg, 57% de pureza, 0,142 mmol) foi utilizado para realizar a mesma reação de acoplamento Suzuki como descrito acima para fornecer 9 mg do composto título. Produção: 12,0%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,09 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 - 7,43 (m, 5H), 7,17 - 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,08 - 3,44 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). M+1 = 524.
5.29. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3,4-dimetoxifenilcarbamoil)- pirazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma mistura de 3,4-dimetóxifenilamina (0,306 g, 2 mmols) e trietilamina (0,557 ml, 4 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado cio- reto de 5-cloro-pirazina-2-carbonila (0,354 g, 2 mmols) em 0-5°C. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (20 ml), lavada com NaHCO3 saturado (20 ml), salmoura (20 ml), secada (Na2SO4 anidroso) e concentrada para obter 0,42 g de (3,4-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico bruto, que foi diretamente utilizado na próxima reação.
(3,4-Dimetóxi-fenil)-amida de ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico (0,18 g, 0,61 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,146 g, 0,70 mmol), CH3CN (2,5 ml), H2O (2,5 ml), Na2CO3 (0,129 g, 1,22 mmol) foram combinados em um frasco de microondas. A mistura foi selada e mantida em 150°C durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol/água (1:1) e purificado por HPLC preparativa, utilizando-se Me- 0H/H20/TFA como sistema de solvente para fornecer ácido 2-amino-3-{4-[5- (3,4-dimetóxi-fenilcarbomil)-pirazin-2il]-fenil}-propiônico como um sal de TFA (HPLC: Método A, Tempo de retenção = 2,846 min, LCMS M+1 423). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 - 3,30 (m, 2H), 3,72 (d, 6H), 4,05 (m, 1H), 7,42 - 7,62 (m, 4H), 8,22 (m, 3H), 9,30 (m, 2H).
5.30. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2-(trifluoro- metil)fenil)-piperidin-1-il)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,164 g, 1 mmol), hidrocloreto de 4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidina (0,266 g, 1 mmol), e carbonato de césio (0,684 g, 2,1 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (5 ml) e H2O (5 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. A mistura foi agitada em 210°C durante 20 minutos em um reator de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol a 5% em CH2CI2 (20 ml), se- cado sobre Na2SO4 e concentrado para obter o intermediário bruto, 4-cloro- 6-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-2-ilamina (0,42 g) que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
O intermediário bruto (0,42 g), L-p-borono-fenilalanina (0,209 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmols), e diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(II) (35 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,5 ml) e H2O (2,5 ml) em um frasco de microondas de 10 ml. O frasco foi selado e agitado em um reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se Me- 0H/H20/TFA como o sistema de solvente para fornecer ácido 2-amino-3-(4- {4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidina-1 -il]-pirimidin-4it}-fenil)-propiônico como um sal de TFA. HPLC: Método A, Tempo de retenção = 3,203 min. LCMS M+1 486. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 1,80 - 2,20 (m, 5H), 3,0 - 3,16 (m,2H), 3,22 - 3,42 (m, 2H), 4,22 (t, 1H), 4,42 - 4,54 (m, 1H), 5,22 - 5,34 (m,- 1H), 6,80 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 2H).
5.31. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(naftalen-2- il)etilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 83</formula>
2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,164 g, 1 mmol), (R)-(+)-1-(2- naftil)-etilamina (0,171 g, 1 mmol), e carbonato de césio (0,358 g, 1,1 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (4 ml) e H2O (4 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. O frasco foi selado e agitado em 2100C du- rante 20 minutos em um reator de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para fornecer o intermediário bruto, 6-cloro-N-4-(naftaleno-2il-etil)-pirimidina-2,4-diamina (0,270 g) que foi dire- tamente utilizado na etapa seguinte.
O intermediário bruto (0,27 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmols), e diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(ll) (25 mg, 0,036 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,5 ml) e H2O (2,5 ml) em um frasco de microondas. O frasco foi selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se Me0H/H20/TFA como o sistema de solvente para fornecer ácido 2 amino-3-{4-[2-amino-6-(1- naftalen-2il-etilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiônico como um sal de TFA. HPLC: Método A, Tempo de retenção = 3,276 min. LCMS M+1 428. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,68 (d, 3Η), 3,22 - 3,40 (m, 2Η), 4,30 (t, 1H), 5,60 (q, 1Η), 6,42 (s, 1 Η), 7,42 - 7,54 (m, 5H), 7,72 (m, 2H), 7,82 - 7,84 (m, 4H). 5.32. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(metil((R)-1- (naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 84</formula>
2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,327 g, 2 mmols), metil-(1-naf- talen-2il-etil)-amina (0,360 g, 2 mmols), e carbonato de césio (0,717 g, 2,2 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (7,5 ml) e H2O (7,5 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. O frasco foi selado e agitado em 210°C durante 20 minutos em um reator de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para obter o interme- diário bruto, 6-cloro-N-4-metil-N-4-(1-naftalen-2-il-etil)-pirimidina-2,4-diamina (0,600 g), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
O intermediário bruto (0,30 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmols), e diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(ll) (25 mg, 0,036 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,5 ml) e H2O (2,5 ml) em um frasco de microondas. O frasco foi selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se Me0H/H20/TFA como o sistema de solvente para fornecer ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[metil-(1- naftalen-2il-etil)amino]-pirimidin-4il}-fenil)-propiônico como um sal de TFA (HPLC: Método C, Tempo de retenção = 2,945 min, LCMS M+1 442) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,70 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,22 - 3,42 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,40 - 7,92 (m, 11H). 5.33. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1- (6-metoxinaftalen-2-il)etóx8)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 85</formula>
2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,096 g, 0,6 mmol), 2,2,2-trifluo- ro-1-(6-metóxi-naftalen-2-il)-etanol (0,140 g, 0,55 mmol), e NaH (96 mg, 0,60 mmol) foram adicionados a dioxano anidroso (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em 80°C durante 12 horas, resfriada para a temperatura ambiente, e saciada com água (0,2 ml). A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo dissolvido em CH2Cfe (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para fornecer o in- termediário bruto, 4-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-1 -(6-metóxi-naftaleno-2-il)-etóxi]- pirimidin-2-ilamina (0,22 g) que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
O intermediário bruto (0,22 g), L-p-borono-fenilalanina (0,126 g, 0,6 mmol), carbonato de sódio (0,126 g, 1,2 mmol), e diclorobis(trifenilfos- fina)-paládio(ll) (15 mg, 0,021 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,0 ml) e H2O (2,0 ml) em um frasco de microondas. O frasco foi se- lado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mis- tura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se Me0H/H20/TFA como o sistema de solvente para fornecer ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6- [2,2,2-trifluoro-1-(6-metóxi-naftalen-2-il)-etóxi]-pirimidin-4-il]-fenil)-propiônico 20 como um sal de TFA (HPLC: Método C, Tempo de retenção = 3,190 min. LCMS M+1 513. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,22 - 3,42 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,32 (1H), 6,88 (m, 1H), 6,92 (1H), 7,20 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 4H), 8,05 (s, 1H).
5.34. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(bifenil-4-ilmetilamino)pirazin- 2-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 86</formula>
4-Fenilbenzaldeído (0,3 g, 1,65 mmol) e 2-amino-5-bromopira- zina (0,24 g, 1,37 mmol) foram tratados com Na(OAc)3BH (0,44 g, 2,06 mmols) em dicloroetano (7,0 ml) e ácido acético (0,25 ml) durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com 1,0 N de NaOH, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concen- trada. Cromatografia (SiO2, EtOAc: Hex, 1:1) forneceu 0,18 g de N-(bifenil-4- ilmetil)-5-bromopirazin-2-amina.
N-(bifenil-4-ilmetil)-5-bromopirazin-2-amina (60 mg, 0,176 mmol), L-p-boronofenilalanina (37 mg, 0,176 mmol), dicloreto de paládiotrifenilfosfi- na (3,6 mg, 0,0052 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0,353 mmol), acetonitrila (1,25 ml) e água (1,25 ml) foram aquecidos em um reator de microondas em 150°C durante 5 minutos. A mistura foi concentrada, dissolvida em 1,0 N de HCI, lavada duas vezes com éter, concentrada e purificada por HPLC prepa- rativa para fornecer 41 mg do composto título. M+1 = 425; 1H RMN (CD3OD) 15 δ 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,58 (d, 4H), 7,40 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m,1H).
5.35. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino) pira- zin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 86</formula>
2-Naftaldeído (0,6 g, 3,84 mmols) e 2-amino-5-bromopirazina (0,56 g, 3,201 mmols) foram tratados com Na(OAc)3BH (1,02 g, 4,802 mmols) em dicloroetano (15,0 ml) e ácido acético (0,5 ml) durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com 1,0 N de NaOH, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concen- trada. Cromatografia (SiO2, EtOAc: Hex, 1:1) forneceu 0,49 g de 5-bromo-N- (naftalen-2-ilmetil)pirazin-2-amina.
5-Bromo-N-(naftalen-2-ilmetil)pirazin-2-amina (0,2 g, 0,637 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,13 g, 0,637 mmol), dicloreto de paládiotrifenilfosfi- na (13 mg, 0,019 mmol), Na2CO3 (0,13 g, 1,27 mmol), acetonitrila (5 ml) e água (5 ml) foram aquecidos em um reator de microondas em 150°C durante 5 minutos. A mistura foi concentrada, dissolvida em 1,0 N de HCI, lavada duas vezes com éter, concentrada, dissolvida em metanol, filtrada e concen- trada para produzir 0,12 g do composto intitulado. M+1 = 399; 1H RMN (CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 6H), 7,50 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22 (m, 1H).
5.36. Síntese de ácido (S)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(5- (naftalen-2-ílmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 87</formula>
Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2- il)fenil)propanóico (0,15 g, 0,345 mmol) foi tratado com trietilamina (87 mg, 0,862 mmol), e boc-anidrido (84 mg, 0,379) em dioxano (3 ml) e H2O (3 ml) em 0°C. A mistura foi'aquecida para a temperatura ambiente e agitada du- rante a noite. A mistura foi concentrada, e dividida entre EtOAc e H2O. A fa- se aquosa foi acidificada para pH = 1 com 1,0 N de HCI e extraída com EtO- Ac. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, seca- dos sobre MgSO4, e concentrados para produzir 48 mg do composto intitulado.
5.37. Síntese de 2-amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino) pirazin-2-il) fenil)propanoato de (S)-2-Morfolinoetila
<formula>formula see original document page 87</formula> <formula>formula see original document page 88</formula>
Ácido (S)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmeti- lamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico (48 mg, 0,090 mmol), 4-(2-hidroxietil) mor- folina (12 mg, 0,090 mmol), trietilamina (18 mg, 0,180 mmol), e hexafIurofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (BOP, 18 mg, 0,090 mmol), em diclorometano (3,0 ml) foram agitados em temperatura ambiente durante horas. Trietilamina adicional (18 mg, 0,180 mmol) e BOP (18 mg, 0,090 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 2 mg do composto intitulado.
5.38. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'- fluorobifenil-4-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 88</formula>
A 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (5,0 g, 19,76 mmols) em THF (50 ml) em 0°C foi adicionado NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmols). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A rea- ção foi concluída por TLC (CH2CI2). A mistura foi saciada com H2O, evapo- rada por centrifugação para remover a maior parte do THF, e extraída 2 ve- zes com CH2CI2. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, concentrados para um volume pequeno e filtrados através de um tampão de sílica gel. A sílica foi lavada com CH2CI2 para eluir o produto, e a solução resultante foi concentrada para fornecer 4,65 g de 1-(4-bromofenil)- 2,2,2-trifluoroetanol. Produção de 92 %.
A Pd(PPh3)4 (2,1 g, 1,823 mmol) foi adicionado brometo de 3- fluorofenilmagnésio (55 ml, 1,0 M em THF, 55 mmols) em 0°C durante 15 minutos. O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 30 mi- nutos. 1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (4,65 g, 18,23 mmols) em THF (50 ml) foi adicionado durante 10 minutos. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas e foi mostrada concluída por LC (coluna Sunfire1 TFA). A mistura foi resfriada, saciada com H2O, evaporada por centrifugação para remover a maior parte do THF, e extraída 3 vezes com CH2CI2. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados. Cromatografia (SiO2, CH2Cl2) forneceu 4,64 g de 2,2,2- trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etanol. Produção de 94 %.
A 2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etanol (1,4 g, 5,18 mmols) em THF (50 ml) em 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,31 g, 7,77 mmols). O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (1,0 g, 6,22 mmols) em THF (25 ml) foi adicionado de uma vez. A mistura foi aquecida para 50°C durante 5 ho- ras. A reação foi concluída por LCMS (Sunfire, TFA). A mistura foi resfriada, saciada com salmoura, e extraída 3 vezes com CH2CI2. Os produtos orgâni- cos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados. Cromatografia (SiO2, CH2CI2) forneceu 1,48 g de 4-cloro-6- (2,2,2-trifluoro-1 -(3'-fluorobifenil-4-il)etóxi)pirimidin-2-amina. Produção de 73%.
4-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etóxi)pirimidin-2- amina (0,75 g, 1,89 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,47 g, 2,26 mmols), Pd(PPh3)2CI2 (79 mg, 0,113 mmol), Na2CO3 (0,44 g, 4,15 mmols), acetonitrila (10 ml), e H2O (10 ml) foram combinados em um reator de microondas de 20 ml e aquecidos no microondas em 150°C durante 7 minutos. A reação foi concluída por LCMS (Sunfire, neutra). A mistura foi concentrada, dissolvida em NaOH (20 ml, 0,5 N), filtrada, extraída com éter três vezes, e resfriada para 0°C. Em 0°C, 1,0 N de HCI foi adicionado lentamente até um pH de 6,5 ser alcançado. A mistura foi agitada em O0C durante 30 minutos e o produto foi filtrado, secado em ar, tratado com excesso de 2,0 N de HCI em éter, concentrado, em seguida triturado com CH2CI2 para fornecer 1,12 g, 99% (95,5 % de pureza). 385 mg foram purificados por meio de HPLC preparativa (Sunfire, TFA), concentrados, tratados com excesso de 1,0 N de HCI (aquo- so), concentrados para um volume pequeno e Iiofilizados para fornecer 240 mg do composto intitulado. M+1 = 527; 1H RMN δ (CD3OD) 7,86 (d, 2H), 7,64 (s, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m,1H), 7,02 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (q, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 1H). 5.39. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(benziltio)pirtmidin- 4-il)fenil)propahóico
Benzilmercaptano (0,14 g, 1,11 mmol) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 67 mg, 1,66 mmol) em THF seco (15 ml) durante 30 minu- tos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (0,2 g, 1,22 mmol) foi adicionado e a mis- tura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre Mg04, e concentrada para fornecer 0,11 g de 4-(benziltio)-6-cloropirimidin-2-amina.
4-(Benziltio)-6-cloropirimidin-2-amina (0,1 g, 0,397 mmol), L-p- boronofenilalanina (0,1 g, 0,477 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (17 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 (93 mg, 0,874 mmol), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aqueci- dos em 150°C durante 5 minutos em um microondas. A mistura foi concen- trada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 0,42 g do composto título. M+1 = 381; 1H RMN (CD3OD) δ 7,8 (d, 2H), 7,37 (t, 4Ή), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,13 (m, 1H).
5.40. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(naftalen-2-ilmetil- tio)pirimidin-4-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 91</formula>
2-Mercaptonaftaleno (0,2 g, 1,148) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 92 mg, 2,30 mmols) em THF seco (10 ml) durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (0,21 g, 1,26 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, Ia- vada com água, em seguida salmoura, secada sobre Mg04, e concentrada para fornecer 0,18 g de 4-cloro-6-(naftalen-2-ilmetiltio)pirimidin-2-amina.
4-Cloro-6-(naftalen-2-ilmetiltio)pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,331 mmol), L-p-boronofenilalanina (83 mg, 0,397 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (14 mg, 0,020 mmol), Na2CO3 (77 mg, 0,729 mmol), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos em 150°C durante 5 minutos em um microondas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 57 mg do composto título. M+1 = 431; 1H RMN (CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (d, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,11 (m, 1H).
5.41. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,4-difluoro- fenil)-2,2.2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 91</formula>
3,5-Difluorofenil-trifluorometil cetona foi tratado com NaBH4 (0,18 g, 4,76 mmols) em THF (5 ml) durante 2 horas. A mistura foi saciada com á- gua, extraída com cloreto de metileno (2x). Os produtos orgânicos foram combinados, filtrados através de sílica-gel e concentrados para fornecer 0,46 g de 1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
1-(3,4-Difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,1 g, 0,471 mmol) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 38 mg, 0,943 mmol) em THF seco (3 ml) durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (77 mg, 0,471 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em 50°C durante 6 horas. A mis- tura foi saciada com água e extraída com cloreto de metileno (2x). Os produ- tos orgânicos foram combinados, lavados com água, em seguida salmoura, secados sobre MgO4, e concentrados para fornecer 0,14 g de 4-cloro-6-(1- (3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)-pirimidin-2-amina.
4-Clòro-6-(1 -(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-2- amina (0,14 g, 0,421 mmol), L-p-boronofenilalanina (110 mg, 0,505 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (18 mg, 0,025 mmol), Na2CO3 (98 mg, 0,926 mmol), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos em 150°C durante 5 minutos em um microondas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 74 mg do composto do título. M+1 = 469; 1H RMN (CD3OD) δ 7,83 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (m, 1H).
5.42. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2.2,2-trifluoro-1-(3'- metilbifenil-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
A 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (5,0 g, 19,76 mmols) em THF (50 ml) em 0°C foi adicionado NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmols). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A rea- ção foi concluída por TLC (CH2CI2). A mistura foi saciada com H2O, evapo- rada por centrifugação para remover a maior parte do THF, e extraída 2 ve- zes com CH2CI2. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, concentrados para um volume pequeno e filtrados através de um tampão de sílica gel. A sílica foi lavada com CH2CI2 para eluir o produto, e a solução resultante foi concentrada para fornecer 4,65 g de 1 -(4-bromofenil)- 2,2,2-trifluoroetanol. Produção: 92%.
1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,13 g, 0,525 mmol), ácido m-tolilborônico'(0,1 g, 0,736 mmol), Fibercat (4,28 % de Pd, 47 mg, 0,0157 mmol de Pd), K2CO3 (0,22 g, 1,576 mmol), EtOH (3 ml), e H2O (0,5 ml) foram combinados e aquecidos em 80°C durante 4 horas. A reação foi mostrada concluída por TLC (CH2CI2). A mistura foi resfriada, filtrada, concentrada, suspensa em CH2CI2, e cromatografada sobre sílica-gel (CH2CI2) para forne- cer 0,1 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol. Produção: 72 %.
Alternativamente, 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,98 g, 3,86 mmols), ácido m-tolilborônico (0,63 g, 4,63 mmols), Pd(PPh3)2CI2 (0,16 g, 0,232 mmol Pd), Na2CO3 (0,90 g, 8,49 mmols), AcCN (10 ml), e H2O (10 ml) foram combinados e aquecidos no microondas em 150°C durante 10 mi- nutos. A reação foi mostrada concluída por TLC (CH2CI2). A mistura foi res- friada, concentrada, suspensa em CH2CI2, filtrada, e cromatografada sobre sílica gel (CH2CI2) para fornecer 0,80 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-métilbifenil-2- il)etanol. Produção: 79 %.
Alternativamente, fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 N de TBAF em THF, 13 uL, 3,3 mg, 0,013 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3- metil-bifenil-2-carboxaldeído (0,25 g, 1,27 mmol) e trifluorometiltrimetil silano (0,25 g, 1,53 mmol), em THF (1,5 ml) em 0°C. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. HCI (3,0 N, 2,0 ml) foi adi- cionado, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada, dissolvida em cloreto de metileno, filtrada através de sílica-gel, e concentra- da para fornecer 0,15 g de 2,2,2-trifluoro-1 -(3'-metilbifenil-2-il)etanol.
2,2,2-Trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol (0,15 g, 0,563 mmol) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 45 mg, 1,12 mmol) em THF seco (5 ml) durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (92 mg, 0,5633 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em 50°C durante 6 horas. A mis- tura foi saciada com água e extraída com cloreto de metileno (2x). Os produ- tos orgânicos foram combinados, lavados com água, em seguida salmoura, secados sobre Mg04, e concentrados para fornecer 0,16 g de 4-cloro-6- (2)2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etóxi)pirimidin-2-amina.
4-Cloro-6-(2I2,2-trifluoro-1-(3,-metilbifenil-2-il)etóxi)pirimidin-2- amina (0,16 g, 0,406 mmol), L-p-boronofenilalanina (10 mg, 0,487 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (17 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 (95 mg, 0,894 mmol), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos em 150°C durante 5 minutos em um microondas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 105 mg do composto do título. M+1 = 523; 1H RMN (CD3OD) δ 7,85 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,31 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (t, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H).
5.43. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3-(ciclopentilóxiM-meto- xibenzilamino)piridin-3-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Triacetoxil-boroidreto de sódio (245 mg, 1,16 mmol) foi adiciona- do à solução de 5-bromo-piridina-3-amina (100 mg, 0,57 mmol) e 3- ciclopentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (127 mg, 0,57 mmol) em 10 ml de 1,2- dicloroetano (DCE), HOAc (66 μι., 2 eq., 1,16 mmol) foi adicionado, a mistu- ra foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguido por adição de 15 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e secada sobre sul- fato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 200 mg de 5-bromo-N-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzil)piridin-3-amina bruto, que foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação.
Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi car- regado com 5-bromo-N-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzil)piridin-3-amina (40 mg, 0,106 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (22 mg, 0,106 mmol) e 2 ml de a- cetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 10 mois percentuais de diclorobis (trifenilfosfina)-paládio (II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 180°C durante 10 minutos com um microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificado com LC preparativa para fornecer 20 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-3- (ciclofentilóxi-4-metóxi-benzilamino)piridina-3-il)fenil)-propanóico. RMN; 1H- RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,59 (m, 2H), 1,7 (m,6H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); HPLC analítica: RT 2,69; M+1: 462 (RT: 1,285).
5.44. Síntese de ácido 2-Amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)eti- lamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solucao de 2-(difenilmetileno-amino)acetato de terc-butila (400 mg, 1,35 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada uma solução de LDA (1,8M em THF, 2 eq, 2,7 mmols, frasco fresco de Aldrich) durante 5 minutos em -78°C, e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. Uma so- lução de 2-(3-(bromometil)fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (460 mg, 1,2 eq., 1,62 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota à mistura reacional durante 5 minutos. A reação foi continuada na mesma temperatura (-78°C) durante 30 minutos, e deixada durante 3 horas em temperatura am- biente. A reação foi saciada com NH4CI saturado, seguido pela adição de água (30 ml), e foi extraída com EtOAc (2 x 40 ml). As frações orgânicas fo- ram combinadas e secadas sobre Na2S04. O solvente foi em seguida con- centrado em pressão reduzida e terc-Butil-3-(3-(5, 5-dimetil-1,3,2-dioxabo- rinan-2-il)fenil) 2(difenilmetilenoamino)propionato bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto como um semi-sólido.
Um frasco de processo Emrys (20 ml) para microondas foi car- regado com (R)-6-cloro-N2-(1-(naftaleno-2-il)etil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (100 mg, 0,33 mmol), terc-butil-3-(3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)- 2-(difenilmetilenoamino)propanoato (248 mg, 0,5 mmol, 1,5eq.) e 6 ml de acetonitrila mais 6 ml de carbonato de sódio aquoso (1M) foram adicionados à solução acima seguido por 10 mois percentuais de diclorobis(trifenilfos- fina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 190°C durante 10 minutos com microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi eva- porada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de THF1 ao qual foi adicionado 5N de HCI (5 ml). A mistura foi refluxada durante 2 horas a fim de desproteger os grupos benzofona e terc-butila. A mistura reacional resultante foi concentrada e dissolvida em metanol (8 ml) e purificada com LC prepara- tiva para fornecer 15 mg de ácido 2-amino-3-(4(4-amino-6-((R)-1-(naftaleno- 2-il)etilamino)-1,3,5-trizin-2-il)fenil)propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,85 (d, 3H), 3,2 - 3,45 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 8,18 (m, 2H), HPLC analítica: RT 2,79 M+1: 429 (RT: 1,35).
5.45. Síntese de ácido 2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2- il)etilamino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-fluorofeninpropanóico
<formula>formula see original document page 96</formula>
A uma solução de 2-(difenilmeti!eno-amino)acetato de íerc-butila (1,1 g, 3,73 mmols) em THF (30 ml) foi adicionada uma solução de LDA (1,8M em THF1 1 eq, 3,73 mmols, frasco fresco de Aldrich) durante 5 minu- tos em -78°C, e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. Uma solução de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenzeno (1 g, 3,74 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota à mistura reacional durante 5 minu- tos. A reação foi continuada em -78°C durante 30 minutos, após o que ela foi deixada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI saturado, após o que água (30 ml) foi adicionada. O produto foi extraído com EtOAc (2 χ 40 ml), e as frações orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi concentrado em pres- são reduzida e 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(difenilmetilenoamino)-propanoato de ferc-butila bruto foi purificado por cromatografia de coluna. O produto foi obtido como um sólido.
Um frasco de processo Emrys (20 ml) para microondas foi car- regado com ' 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(difenilmetileno-amino)propanoato de ferc-butila (600 mg, 1,24 mmol), Pd(dba)2 (71 mg, 0,124 mmol), PCy3 (35 mg, 0,124 mmol), 4,4,4',4,,5,5,5,,5,-octametil-2,2,-bi(1,3,2-dioxaborolano) (346 mg, 1,1 eq., 1,36 mmol) e KOAc (182 mg, 1,5 eq., 1,86 mmol), 20 ml de DMF. O vaso de reação foi selado e aquecido para 160°C durante 20 minu- tos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O (30 ml), ex- traído com EtOAc (2 χ 40 ml), e purificado com LC preparativa para fornecer 220 mg de 2-(difenilmetilenoamino)-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ferc-butila.
Um frasco de processo Emrys (5 ml) para microondas foi carre- gado com (R)-6-cloro-N2-(1-(naftaleno-2-il)etil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (67 mg, 0,22 mmol), tercTbutil-2-(difenilmetilenoamino)-3-(2-fluoro-4-(4,4, 5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato (120 mg, 0,22 mmol) e 2 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 10 mois percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 190°C durante 10 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evapora- da até a secura. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de THF1 ao qual 5N de HCI (2 ml) foram em seguida adicionados. A mistura foi refluxada durante 2 horas (desproteção de grupos benzofona e terc-butila). Após desproteção de dois grupos, a mistura foi concentrada, dissolvida em metanol (5 ml), e puri- ficada com LC preparativa para fornecer 10 mg de ácido 2-amino-3-(4-(4- amino-6-((R)-1-(naftaleno-2-il)etilamino)-1,3,5-trizin-2-il)-2- fluorofenil)propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,6 (d, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), HPLC analítica: RT 2,88, M+1: 447 (RT: 1,44).
5.46. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(adamantil) eti- lamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 98</formula>
A solução de amina de adamantina (1 equivalente), 2-amino-4,6- dicloro-[1,3,5] triazina (1 equivalente) e diisopropil etil amina (5 equivalentes, Aldrich) em 1,4-dioxano anidroso foi refluxada em 130°C durante 3 horas. Após conclusão da reação, o dioxano foi removido sob pressão reduzida. A reação foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente, água foi adi- cionada, e o produto foi extraído com diclorometano (2 χ 40 ml). A solução orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação.
Um frasco de processo Emrys (20 ml) para microondas foi car- regado com cloreto de trizina de adamantina (200 mg, 0,65 mmol), 4-borono- L-fenilalanina (135 mg, 0,65 mmol) e 5 ml de acetonitrila. Carbonatode sódio aquoso (5 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 5 mois per- centuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll). O vaso de reação foi selado e aquecido para 190°C durante 20 minutos por microondas. Após resfria- mento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissol- vido em 4 ml de metanol e purificado com LC preparativa para fornecer 60 mg (21% de produção) de produto acoplado. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,22 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 12H), 2,01 (d, 3H), 3,25 - 3,42 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (d, 2H), HPLC analítica: RT 3,11, M+1: 437 (RT: 1,76).
5.47. Síntese Alternativa de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1- (adamantill)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Cianoguanidina de adamantano-(2-il)etila foi preparado forman- do-se uma solução de cianoguanidina (1 equivalente), ácido (S)-2-amino-3- (4-cianofenilpropanóico) (1 equivalente) e butóxido terciário de potássio (3,5 equivalentes, Aldrich) em n-BuOH seco, que foi vigorosamente refluxada em 160°C em um tubo selado durante 2 dias. Após conclusão da reação, a mis- tura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, e a reação foi saciada com água. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Novamente, após deixar resfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi trazida para pH 12-14 por adição de 1N de NaOH. Em seguida, impurezas foram removidas ao mesmo tempo que extraindo com éter:EtOAc (9:1, 2 χ 100 ml). Uma solução aquosa foi resfriada para 0°C, 1N de HCI foi em seguida adi- cionado para ajustar o pH para 7. O produto amarelo pálido foi lentamente precipitado em H2O, a mistura foi mantida em um refrigerador durante 30 minutos, e o sólido foi obtido por filtração com 92% de pureza. O composto foi cristalizado de MeOH para fornecer a sólido branco (> 98% puro, 48-78% de produção). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,0 (d, 3H), 1,45 - 1,6 (m, 6H), 4,62 - 4,8 (m, 4H) 2,0 (m, 2H), 3,3 fm, 1H), 3,5 (m, 1H); HPLC analítica: RT 2,69; M+1: 462 (RT: 1,285).
O composto do título foi preparado de cianoguanidina de ada- mantano-(2-il)etila utilizando-se o método mostrado no Esquema 6. 5.48. Síntese de ácido fS)-2-Amino-3-(4-(5-fluoro-4-((R)-1-(naftalen-2- il)etilamino)pirimidin-2-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (102,6 mg, 0,599 mmol), 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (100 mg, 0,599 mmol) e carbonato de césio (390 mg, 1,2 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (3 ml) e H2O (3 ml) em um frasco de microondas de 10 ml. A mistura foi agitada no reator de microondas em 80°C durante 10 minutos. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e con- centrado para obter o intermediário bruto 2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-(1- naftalen-2-il-etil)-amina. O intermediário bruto (250 mg, 0,83 mmol) foi em seguida dis- solvido em 6,0 ml de MeCN e 6 ml de H2O em um frasco de microondas de 20 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono-fenilalanina (173,6 mg, 0,83 mmol), carbonato de sódio (173,6 mg, 1,66 mmol) e quantidade catalíti- ca de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (11,6 mg, 0,0166 mmol). O frasco de reação foi em seguida selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 7 minutos. Os conteúdos foram em seguida filtrados, e o fil- trado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se Me0H/H20/TFA como o sistema de solven- te. A fração pura combinada foi evaporada em vácuo e também secada em um Iiofilizador para fornecer 154 mg de ácido 2-amino-3-{4-[5-fluoro-4-(1- naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-2-il]-fenil}-propiônico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,8 (d, 3H) 3,2 - 3,4 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 5,7 (q, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,8 - 7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 1H). LCMS: M+1 = 431.
5.49. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluorometi0- benzilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura de benzilamina de trifluorometila (106,8 mg, 0,610 mmol), 2-amino-4,6-dicloropirimidina (100 mg, 0,610 mmol) e carbonato de césio (217 mg, 1,2 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (6 ml) e H2O (6 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. A mistura foi agitada no reator de microondas em 210°C durante 25 minutos. O solvente foi em seguida remo- vido. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para obter o intermediário bruto 6-cloro-N-4'-(trifluorometil-benzil)-pirimidina-2-4-diamina.
O intermediário bruto (150 mg, 0,497 mmol) foi em seguida dis- solvido em 3,0 ml de MeCN e 3 ml de H2O em um frasco de microondas de 10 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono-fenilalanina (104 mg, 0,497 mmol), carbonato de sódio (150 mg, 0,994 mmol) e quantidade catalí- tica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (6,9 mg, 0,00994 mmol). O frasco de reação foi em seguida selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 5 minutos. Os conteúdos foram filtrados, e o filtrado foi con- centrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC prepara- tiva utilizando-se um sistema de solvente Me0H/H20/TFA. As frações puras combinadas foram evaporadas em vácuo e também secadas em um Iiofiliza- dor para fornecer ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(4-trifluorometil-benzilami- no)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiônico. RMN: 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 5 3,1 - 3,3 (m, 2H), 4,2 (t, 1H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (s, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H). LCMS: M+1=432.
5.50. Síntese de ácido 2-Amino-3-(5-(5-feniltiofen-2-il)-1H-indoI-3-il)pro- panóico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Ácido 2-Amino-3-(5-bromo-1H-indol-3-il)-propiônico (0,020 g, 0,071 mmol) foi adicionado a um frasco de microondas de 5 ml, que continha ácido 5-fenil-tiofen-2-borônico (0,016 g, 0,078 mmol), Na2CO3 (0,015 g, 0,142 mmol), acetonitrila (1,5 ml) / água (1,5 ml) e diclorobis(trifenilfosfina)- paládio (3 mg, 0,003 mmol). Frasco de microondas foi tampado e agitado em 150°C durante 5 minutos sob radiação de microondas. Mistura reacional foi resfriada, filtrada através de um filtro de seringa e em seguida separada por uma HPLC preparativa de fase reversa utilizando-se coluna YMC-Pack ODS 100 χ 30 mm ID (sistema de solvente Me0H/H20/TFA). As frações puras foram concentradas em vácuo. O produto foi em seguida suspenso em 5 ml de água, congelado e Iiofilizado para fornecer 5 mg de produto puro, ácido 2- amino-3-[5-(5-fenil-tiofen-2-il)-1H-indol-3-il]-propiônico. 1H-RMN (300 MHz1 CD3OD): 3,21 - 3,26 (m, 2H), 4,25 (q, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 8H), 7,58 (d, 2H), 7,82 (d, 1 Η).
5.51. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-(4-fenoxifenil)-1H-1.2.3-tria- zol-1 -il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura de 1-etinil-4-fenóxi-benzeno (126 mg, 0,65 mmol) e ácido (S)-3-(4-azido-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico (200 mg, 0,65mg) em H2Oidioxano (5:1) foi aquecida em 100°C em um tubo selado durante a noite. Após conclusão da reação, 3N de HCl (5 ml) foram adicio- nados e a mistura foi agitada durante 2 horas em 50°C. Remoção de solven- te forneceu o produto bruto que foi dissolvido em MeOH e purificado por H- PLC preparativa para fornecer 45 mg de produto desejado (produção: 29%). 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD): δ (ppm) 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 - 7,55 (m, 6H), 8,0 (s, 1H).
5.52. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-(4-(tiofeno-2-carboxamido) fenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)propanóico e ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5- (4-(tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1 H-1,2.3-triazol-1-il)fenil)propanóico <formula>formula see original document page 102</formula> Uma mistura de (4-etil-fenil)amida de ácido tiofeno-2-carboxílico (117 mg, 0,49 mmol) e ácido (S)-3-(4-azido-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino- propiônico (150 mg, 0,49 mg) em 5 ml de H2Oidioxano (5:1) foi aquecida em 100°C em um tubo selado durante a noite. Após conclusão da reação, 3N de HCI (5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas em 50°C. Remoção de solvente forneceu o produto bruto que foi dissolvido em MeOH e purificado por.HPLC preparativa. De acordo com LCMS (tempo de retenção) e RMN, dois regio-isômeros foram obtidos (produção total: 70 mg, 66%). O maior produto é ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-(tiofeno-2-carboxa- mido)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,0 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,0 (s, 1H). O menor produto é ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 - il)fenil)propanóico. 1H-RMN (400 MHz, CD30D): δ 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 4H), 7,75 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
5.53. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(feníletínil)pirimidin- 4-il)fenil)propanoico
<formula>formula see original document page 103</formula>
2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,180 g, 1,1 mmol), trimetil-fenile- tinil-estanano (0,264 g, 1 mmol), foram dissolvidos em THF (20 ml) e a mis- tura foi agitada em 65°C durante 12 horas. LCMS indicou a conclusão da reação. O solvente foi removido e o resíduo foi diretamente utilizado na eta- pa seguinte.
O intermediário bruto (0,42 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmol), e diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(II) (25 mg, 0,036 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (3 ml) e H2O (3 ml) em um frasco de microondas de 10 ml. O frasco foi sela- do e agitado no reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistu- ra foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa utilizando-se Me0H/H20/TFA como sistema de solvente para obter ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-feniletinil-pirimidin-4-il(-fenil]-propiô- nico como um sal de TFA. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD): δ (ppm) 3,20 - 3,42 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,40 - 7,51 (m, 6H), 7,62 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).
6.54. Compostos Adicionais
Compostos adicionais preparados utilizando-se métodos conhe- cidos na técnica e/ou descritos aqui são listados abaixo:
<table>table see original document page 104</column></row><table> Continuação
<table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> Continuação
<table>table see original document page 107</column></row><table> Continuação
<table>table see original document page 108</column></row><table> Continuação
<table>table see original document page 109</column></row><table> Continuação
<table>table see original document page 110</column></row><table>
6.55. Ensaios de Inibição In Vitro
TPH1, TPH2, tirosina hidroxilase (TH) e fenilalanina hidroxílase (PH) humanas foram todas geradas utilizando-se genes tendo os seguintes números de acessão, respectivamente: X 52836, AY098914, X05290, e U49897. A seqüência de codificação de tamanho natural de TPH1 huma- na foi clonada no vetor de expressão bacteriano pET24 (Novagen1 Madison, Wl, USA). Uma colônia única de células BL21(DE3) alojando o vetor de ex- pressão foi inoculada em 50 ml de meios de canamicina de caldo L (LB) e desenvolvida em 37°C durante a noite com agitação. Metade da cultura (25 ml) foi em seguida transferida em 3 L de meios contendo 1,5% de extrato de levedura, 2% de Baceto. Peptone1 0,1 mM de triptofano, 0,1 mM de sulfato de amônio ferroso, e 50 mM de tampão de fosfato (pH 7,0), e desenvolvida a ODeoo = 6 em 37°C com oxigênio suplementado em 40%, pH mantido em 7,0, e glicose adicionada. Expressão de TPH1 foi induzida com 15% de D- lactose durante um período de 10 horas em 25°C. As células foram centrifu- gadas e lavadas uma vez com salina tamponada por fosfato (PBS).
TPH1 foi purificada por cromatografia de afinidade baseada em sua ligação à pterina. A pélete celular foi ressuspensa em um tampão de Iise (100 ml/20 g) contendo 50 mM de Tris-CI, pH 7,6, 0,5 M de NaCI, 0,1% de Tween-20, 2 mM de EDTA, 5 mM de DTT, mistura de inibidor de protease (Roche Applied Science, Indianápolis, IN, USA) e 1 mM de fluoreto de fenil- metanossulfonila (PMSF), e as células foram Iisadas com um microfluidiza- dor. O Iisado foi centrifugado e o sobrenadante foi carregado sobre uma co- luna 4B de sefarose acoplada à pterina que foi equilibrada com um tampão contendo 50 mM de Tris, pH 8,0, 2 M de NaCI, 0,1% de Tween-20, 0,5 mM de EDTA, e 2 mM de DTT. A coluna foi lavada com 50 ml de tampão Tris e TPH1 foi eluída com um tampão contendo 30 mM de NaHCO3, pH 10,5, 0,5 M de NaCI1 0,1% de Tween-20, 0,5 mM de EDTA, 2 mM de DTT, e 10% de glicerol. A enzima eluída foi imediatamente neutralizada com 200 mM de KH2PO4, pH 7,0, 0,5 M de NaCI, 20 mM de DTT, 0,5mM de EDTA, e 10% de glicerol, e armazenada em -80°C.
Triptofano hidroxilase tipo Il humana (TPH2), tirosina hidroxilase (TH) e fenilalanina hidroxilase (PAH) foram expressas e purificadas essenci- almente da mesma maneira, exceto as células foram suplementadas com tirosina para TH e fenilalanina para PAH durante desenvolvimento.
Atividades de TPH1 e TPH2 foram avaliadas na mistura reacio- nal contendo 50 mM de ácido 4-morfolinapropanossulfônico (MOPS), pH 7,0, 60 μΜ de triptofano, 100 mM de sulfato de amônio, 100 μΜ de sulfato de amônio terroso, 0,5 mM de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), 0,3 mM de te- traidropterina de 6-metila, 0,05 mg/ml de catalase, e 0,9 mM de DTT. As re- ações foram iniciadas por adição de TPH1 para uma concentração final de 7,5 nM. A velocidade inicial das reações foi determinada seguindo-se a mu- dança de fluorescência em 360 nm (comprimento de onda de excitação = 300 nm). Inibição de TPH1 e TPH2 foi determinada por avaliação de suas atividades em várias concentrações de composto, e a potência de um dado composto foi calculada utilizando-se a equação:
<formula>formula see original document page 112</formula>
em que ν é a velocidade inicial em um dada concentração de composto C, V o é o V quando C = 0, b é o sinal de base, D é a inclinação Hill que é aproxi- madamente igual a 1, e lcsoé a concentração do composto que inibe metade da atividade de enzima máxima.
Atividades de TH e PAH humanas foram determinadas por me· dição da quantidade de 3H2O gerada utilizando-se L-[3,4-3H]-tirosina e L-[4- 3H]-fenilalanina, respectivamente. A enzima (100 nM) foi primeiro incubada com seu substrato em 0,1 mM durante cerca de 10 minutos, e adicionada à mistura reacional contendo 50 mM de MOPS, pH 7,2, 100 mM de sulfato de amônio, 0,05% de Tween-20, 1,5 mM de TCEP, 100 μΜ de sulfato de amô- nio ferroso, 0,1 mM de tirosina ou fenilalanina, 0,2 mM de tetraidropterina de 6-metila, 0,05 mg/ml de catalase, e 2 mM de DTT. As reações foram deixa- das prosseguir durante 10-15 minutos e interrompidas pela adição de 2 M de HCI. As misturas foram em seguida filtradas através de carvão vegetal ativa- do e a radioatividade no filtrado foi determinada por cálculo de cintilação. Atividades de compostos sobre TH e PAH foram determinadas utilizando-se este ensaio e calculadas da mesma maneira como em TPH1 e TPH2.
5.56. Ensaios de Inibição Baseados em Célula
Dois tipos de linhagens celulares foram utilizadas para avalia- ção: RBL2H3 é uma linhagem celular de mastocitoma de rato, que contém TPH1 e produz 5-hidroxitriptamina (5HT) espontaneamente; BON é uma li- nhagem celular carcinóide humana, que contém TPH1 e produz 5-hidroxitrip- tofano (5HTP). As CBAs foram realizadas em formato de placa de 96 cavi- dades. A fase móvel utilizada em HPLC continha 97% de 100 mM de acetato de sódio, pH 3,5 e 3% de acetonitrila. Uma coluna Waters C18 (4,6 χ 50 mm) foi utilizada com HPLC.Waters (modelo 2795). Um fluorômetro de múltiplos canais (modelo 2475) foi utilizado para monitorar o fluxo completamente por fixação em 280 nm como o comprimento de onda de excitação e 360 nm como o comprimento de onda de emissão.
RBL CBA: Células foram desenvolvidas em meios completos (contendo 5% de soro bovino) durante 3-4 horas para permitir as células fi- xarem às cavidades da placa (7K célula/cavidade). Os compostos foram em seguida adicionados a cada cavidade na faixa de concentração de 0,016 μΜ a 11,36 μΜ. Os controles foram células em meios completos sem qualquer composto presente. As células foram colhidas após 3 dias de incubação em 37°C. As células foram > 95% confluentes sem composto presente. Os mei- os foram removidos da placa e as células foram lisadas com volume igual de 0,1 N de NaOH. Uma porção grande do lisado de célula foi tratada misturan- do-se com volume igual de 1M de TCA e em seguida filtrada através de fibra de vidro. Os filtrados foram carregados em HPLC de fase reversa durante análise de concentrações de 5HT. Uma porção pequena do lisado de célula foi também tomada para avaliar a concentração de proteína das células que reflete a citotoxicidade dos compostos na concentração utilizada. A concen- tração de proteína foi avaliada utilizando-se método BCA.
A média de nível de 5HT em células tratadas sem composto foi utilizada como o valor máximo na derivação de IC50 de acordo com a equa- ção fornecida acima. O valor mínimo de 5HT é estabelecido em 0 ou de cé- lulas que foram tratadas com a concentração mais elevada de composto se um composto não for citotóxico naquela concentração.
BON CBA: As células foram desenvolvidas em volume igual de DMEM e F12K com 5% de soro bovino durante 3-4 horas (20K célula/cavidade) e o composto foi adicionado em uma faixa de concentração de 0,07 μΜ a 50 μΜ. As células foram incubadas em 37°C durante a noite. Cinqüenta μΜ do sobrenadante de cultura foram em seguida tomados para medição de 5HTP. O sobrenadante foi misturado com volume igual de 1M de TCA1 em seguida filtra- do através de fibra de vidro. O filtrado foi carregado sobre HPLC de fase rever- sa durante medição da concentração de 5HTP. A viabilidade celular foi avaliada por tratamento das células restantes com Ensaio de Viabilidade Celular de Lu- minescência Promega celltiter-Glo. A potência do composto foi em seguida cal- culada da mesma maneira como no RBL CBA. 5.57. Efeitos In Vivo
Os efeitos in vivo de um potente inibidor de TPH1 da invenção foram avaliados em vários estudos determinando-se a mudança de níveis de 5-HT nos intestinos e cérebros de camundongos seguindo administração oral do composto.
O composto foi formulado em diferentes veículos para fornecer uma suspensão ou solução. Geralmente, camundongos albinos C57 machos de 14 semanas de idade foram dosados uma vez diariamente por gavagem oral em 5 ml/kg durante quatro dias consecutivos. Cinco horas após a última dose, os animais foram rapidamente sacrificados. Várias regiões do trato intestinal e todo cérebro foram retiradas e congeladas imediatamente. 5-HT foi extraída dos tecidos e avaliada por HPLC. Amostras de sangue foram retiradas para análise de exposição.
O potente inibidor de TPH1 foi descoberto reduzir níveis de 5-HT tanto no intestino delgado quanto grosso, porém não no cérebro. Em um es- tudo, o composto foi formulado em H2O e administrado aos camundongos em quatro níveis de dose diferentes: 15, 50, 150, e 500 mg/k g, uma vez por dia por gavagem oral. Como mostrado na Fig. 1, o composto causou redu- ção significante de 5-HT no jejuno e íleo em um modelo dependente de do- se. No cólon, redução estatisticamente significante de 5-HT foi observada nos níveis de dose de 50, 150, e 500 mg/kg/dia. Nenhuma mudança signifi- cante de níveis de 5-HT foi observada no cérebro em qualquer um dos níveis de dose.

Claims (52)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: <formula>formula see original document page 115</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; na qual: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é -O-, -N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -C(R3R4)O- ou -OC(R3R4)-; E é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila op- cionalmente substituída; e cada R10 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidro- gênio, OR11, SR-11, NR12R13 ou alquila, alquila-arila ou alquila-heterociclo op- cionalmente substituído; cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquila- arila ou alquila-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquila- arila ou alquila-heterociclo opcionalmente substituído; cada R13 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquila- arila ou alquila-heterociclo opcionalmente substituído; n é 0-3; e qé 1-2.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 116</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; na qual: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é -O-, -N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -C(R3R4)O- ou -OC(R3R4)-; E é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila op- cionalmente substituída; e cada R10 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidro- gênio, OR11, SR11, NR12R3 ou alquila, alquila-arila ou alquila-heterociclo op- cionalmente substituído; cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquila- arila ou alquila-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquila- arila ou alquila-heterociclo opcionalmente substituído; cada R13 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquila- arila ou alquila-heterociclo opcionalmente substituído; η é 0-3; e q é 1-2.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: <formula>formula see original document page 117</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; na qual: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é -O-, -N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -C(R3R4)O- ou -OC(R3R4)-; E é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila op- cionalmente substituída; e cada R10 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidro- gênio, OR11, SRn, NR12R13, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo op- cionalmente substituído; cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R cada R13 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; η é 0-3; e ré 1-3.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: <formula>formula see original document page 118</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; na qual: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é -O-, -N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -C(R3R4)O- ou -OC(R3R4)-; E é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila op- cionalmente substituída; e cada R10 'é independentemente amino, ciano, halogênio, hidro- gênio, OR11, SR11, NR12R13, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo op- cionalmente substituído; cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R13 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; e n é 0-3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A é cicloalquila opcionalmente substituí- da.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A é arila opcionalmente substituída.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A é heterociclo opcionalmente substituí- do.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- lo fato de que A é bifenila opcionalmente substituída.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que E é arila opcionalmente substituída.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que E é heterociclo opcionalmente substituí- do.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que η é 1.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X é -C(R3R-I)O- ou -OC(R3R4)-.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio e R4 é trifluormetila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que q é 1.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rio é -NR12R13·
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R12 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituí- da.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R13 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituí- da.
22. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que ambos R12 e R13 são hidrogênio.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que tem um TPHIJC5O de menos do que cerca de 1 μΜ.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que inibe TPH1 com um IC50 de menos do que cerca de 500 nM.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que tem um TPH1JC50 de menos do que cerca de 250 nM.
26. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solva- to deste, caracterizado pelo fato de que é: Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-tria- zin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((4'-metilbifenil-4-il)metilamino)-1,3,5-tria- zin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-morfolino-6-(naftalen-2-ilmetilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(trifluorometil)fenil) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-p-toliletóxi)pirimidin-4- il) fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-cicloexil-2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(2-fluorofenóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-(3-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-1,3,5-triazin-2-il)fe- nil) propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -feniletóxi)-1,3,5-triazin- -2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(5-(4-amino-6-((R)-1 -(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-tria- zin-2-il)piridin-2-il)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1 -(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-tria- zin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4'-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzilamino)bifenil-4-il) propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzilamino)pirimidin-4- il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzilamino)pirazin-2- il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((4,-metilbifenil-2-il)metilamino)pirazin-2-il)fenil) propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1 -feniletóxi)-pirimidin-4-il)fenil) propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1 -(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin- 4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzilamino)-pirazin-2- il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzil)-(metil)amino) pirazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)metilamino)pirazin-2-il) fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((S)-1 -(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-tria- zin-2-ilóxi)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1 -(bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetóxi)-1, -3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1 -(6,8-difluoronaftalen-2-il)etilamino)-1, -3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2)2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etó- xi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3,4-dimetoxifenilcarbamoil)pirazin-2-il)fenil)pro- panóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2-(trifluorometil)fenil)-piperidin-1-il)pi- rimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)pirimidin-4- il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(metil((R)-1-(naftalen-2-il)etil)amino)piri- midin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-2,2>2-trifluoro-1-(6-metoxinaftalen-2- il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(bifenil-4-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propa- nóico; Ácido (S)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino) pira- zin-2-il)fenil)propanóico; -2-Amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanoato de (S)- -2-morfolinoetila; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(benziltio)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(naftalen-2-ilmetiltio)pirimidin-4-il)fenil) propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3)4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3,-metilbifenil-2-il)etó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzilamino)piridin-3-il) fenil)propanóico; Ácido 2-Amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)propanóico; Ácido 2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2- il)-2-fluorofenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(adamantill)etilamino)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-fluoro-4-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)pirimidin-2- il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluorometil)-benzÍlamino)pirimidin-4- il)fenil)propanóico; Ácido 2-amino-3-(5-(5-feniltiofen-2-il)-1H-indol-3-il)propanóico; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-fenoxifenil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)propanói- co; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-(tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1H-1,2,3-triazoM - il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1 - il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(feniletinil)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(2-fluoro-4,5-dimetoxibenzilamino)pirazin-2-il)fenil) propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)fenil)propanóico; Ácido (S):2-Amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzilamino)-2-(dimeti- lamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3,4-dimetilbenzilamino)pirazin-2-il)fenil)propa- nóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(bifenil-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico; 2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluorometil)benzilamino)pirimidin-4-il)fenil)pro- panoato de (S)-etila; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(ciclopentilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pi- rimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ilamino)piri- midin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fe- nil)propanóico; Ácido (2S)-2:Amino-3-(4-(2-amino-6-(1,2-difeniletilam propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)fenil)etilami- no)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1 -(4'-metoxibifenil-4-il)etilamino)-1,3, -5-triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido 2-Amino-3-(1 -(4-amino-6-((R)-1 -(naftalen-2-ii)etilamino)-1,3,5-triazin-2- il)piperidin-4-il)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1 -(4-fluoronaftalen-1 -il)etilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((3'-fluorobifenil-4-il)metilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido 2 -Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin- -2-il)-2-fluorofenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3,-metoxibifenil-4- il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(3'-fluorobifenil-2-il)etó- xi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)pFopanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1 -(4-terc-butilfenil)etilamino)-1,3,5-tria- zin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(3'-fluorobifenil-4-il)etó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(6,7-diidróxi-1-metil-3,4-diidroisoquino- lin-2(1 H)-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-àmino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3l-metilbifenil-4-il)etó- xi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1 -(naftalen-2-il)etilamino)pirimidin-2- il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(benziltio)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluorobifenil-4-il)etó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(3-(4-clorofenóxi)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)fenil) propanóico; Ácido (S)-3-(4-(4-Amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fe- nil)-2-(2-aminoacetamido)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-((R)-1 -(naftalen-2-il)etilamino)-2-(trifluorometil) pi- rimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(3-clorofenil)piperazin-1 -il)pirimidin-4- il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2>2,2-trifluoro-1-feniletóxi)pirimidin-4- il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1,4-difenilbutilamino)pirimidin-4-il)fenil) propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1 -(3'-c[orobifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetóxi)pinmi- din-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetóxi)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(3-fluoro-4-me- tilfenil)propóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; 2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etóxi)piri- midin-4-il)fenil)propanoato de (S)-EtiIa; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(3-fluoro-3'-metoxibi- fenil-4-il)etóxi)pirimidiri-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,2-tri- fluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metóxi-5-metilbife- nil-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4'-metóxi-5-metilbife- nil-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3,-metóxi-3-(metilsulfo- nil)bifenil-4-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil)- -2,2,2-trifluoroet'óxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil)-2,2,2-tri- fluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(isopentilóxi)fenil) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etóxi)pirazin- -2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(4'-metoxibifenil-2-il) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,-carbamoilbifenil·2-il)-2I2,2-trifluo- roetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1 -(4,-carbamoilbifenil-2-il)-2>2,2-trifluo- roetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxifenóxi)fe- nil) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxifenóxi)fenil)etóxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1 -(2-(isopentilóxi)fenil)etóxi)piri- midin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-3-(4-(6-(1-(3'-Acetamidobifenil-2-il)-2)2,2-trifluoroetóxi)-2-amino- pirimidin-4-il)fenil)-2-aminopropanóico; Ácido (2S)-3-(4-(6-(1-(4,-Acetamidobifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetóxi)-2-aminopi- rimidin-4-il)fenil)-2-aminopropanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-cianofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)piri- midin-4-il)fenil)propanóico; -2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2l2-trifluoro-1^-toliletóxi)pirimidin-4-il)fenil) propanoato de (S)-etila; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(1 -metoxibiciclo [2,2,2] oct-5-en-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido(2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-(ciclopentilóxi)fenil)-2,2,2-trifluo- roetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido(2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(4-(ciclopentilóxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)pi- rimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido(2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metoxifenóxi) fe- nil)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4,5-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,2-trifluo- roetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4,5-dimetóxi-3'-metilbifenil-2-il)-2,2, -2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(2,-metilbifenil-2-il)etóxi)pirazin- -2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metoxifenóxi)fenil)etóxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(3,5-difluorofenóxi)fenil)-2,2,2-tri- fluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(4-metoxifenóxi) fé- rtil) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4'-((S)-2-amino-2-carboxietil)bifenil- -2-il)-2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)piri- midin-4-íl)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etóxi)pirazin- -2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxibifenil-2-il) etó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(4-metiltiofen-3-il)fenil)etóxi) pirazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2)2-trifluoro-1-(4-metóxi-3'-metilbife- nil-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)bifenil- -2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3'-cianobifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(2-(3,5-difluorofenóxi)fenil)-2,2,2-trifluoroetóxi) pirimidin-4-il)fehil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(4-metoxifenóxi)fenil) etóxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(4-metiltiazol-2-il)tio- fen-3-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-metoxifenil)iso- xazol-3-il)etóxi)pirinriidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(1 -fenil-5-(trifluorome- til)-1H-pirazol-4-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(cicioexilóxi)-4-metilfenil)-2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(ciclopentilóxi)-4-metilfenil)-2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(benzo[d]tiazol-6-il)-2,2,2-trifluoroetó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-5- il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclopentilóxi)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro- etóxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(2-(cicloexilóxi)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(piridin-3-i!)etóxi)piri- midin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2,2,2-tri- fluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(3-hidroxifenil)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(3'-hidroxibifenil-2-il) etó- xi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(3,5-difluorofenil)pirimidin-4-il)fenil) pro- panóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3',5,-difluorobifenil-2-il)-2,2,2-trifluo- roetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-3-il)etóxi)pirazin- -2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(5-etóxi-2-metil-2,3-diidrobenzofuran- -6-il)-2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(benzofuran-5-il)-2,2,2-trifluoroetóxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-m-tolilfuran-3-il)etó- xi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; -3-(4-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etóxi)pirimidin fenil)-2-(2-aminoacetamido)propanoato de (S)-etila; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(4-metiltiofen-3-il)fenil)etóxi) pirazin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-3-fenilisoxazol- -4-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(metiltio)fenil)pirimidin-4-il)fenil)propa- nóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-(metiltio)bifenil-2-il) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3'-((dimetilamino)metil)bifenil-2-il)- -2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(trifluorometóxi)fenil)pirimidin-4-il)fenil) propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-(trifluorometóxi) bi- fenil-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-3-(4-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro- -(3'-metoxibifenil-4-il)etóxi) pi- rimidin-4-il)fenil)-2-(2-aminoacetamido)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-5-fenil-1H-pi- razol-4-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(metilsulfonil) fenil) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(3,-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-2,2,2-tri- fluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(furan-2-il)tiofen-2-il) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(ciclopentilóxi)-4-fluorofenil)-2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metoxifenil) ciclo- ex-1-enil)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(pirimidin-5-il)etóxi) pi- rimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-3-il)etóxi) pira- zin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-1-(3'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(2-(furan-2-carboxami- do) fenil)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; -2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3,-metoxibifenil-4-il)etóxi)piri- midin-4-il)fenil)propanoato de (S)-isopropila; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclopentilóxi)-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoro- etóxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(2-(cicloexilóxi)-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoro- etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(tiofen-2-il)cicloexil) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-(2,2,2-trifluoro-1-(3,-metoxibifenil-4-il)etóxi)tiazol- -5-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(cicloexilóxi)-4-fluorofenil)-2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(4-metoxifenil)ciclo- exil)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-2-metilfenil)etóxi) piri- midin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2)2-trifluoro-1-(4-fluoro-2-metilfenil) etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(oxazol-2-il(fenil)metóxi)pirimidin-4-il)fe- nil) propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-cicloexil-2,2,2-trifluoroetilidenoamino- óxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(3-(dimetilamino)fenil)furan-3-il)- -2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(5-feniltiofen-2-il)etóxi) pirimidin-4-iI)fenil)propanóico; -2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3,-metoxibifenil-4-il)etóxi)piri midin-4-il)fenil)propanoato de (S)-fenila; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(3'-((dimetilamino)metil)bifenil-4-il)- -2)2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(1-(3-metoxibenzoil)-1H-pirazol-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fenilfuran-2-il)etóxi)pirimidin- -4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,2l2-trifluoro- etóxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S,E)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluorometil)estiril)pirimidin-4-il)fe- nil) propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetòxi) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoro- etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(dimetilamino)bifenil-4-il)-2,2,2- trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-cloro-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxibife- nil-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1-(5-feniltiofen-2-il)etóxi)pirimidin- -4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)propanói- co; Ácido (S,E)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2-(bifenil-4Hl)vinil)pirimidin-4-il)fenil^ pro- panóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il) etóxi)pirimidin-2-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4'-metoxibifenil-4-ilsulfonamido)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(3-metoxifenil)piri- din-3-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1 -(6-(2-fluoro-3-metoxife- nil)piridin-3-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido 2-Amino-3-(5-(4'-metilbifenil-4-il)-1H-indol-3-il)propanóico; Ácido 2-Amino-3-(5-m-tolil-1 H-indol-3-il)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-(2-metoxifenil)furan-3-carboxamido)fenil) propa- nóico; Ácido 2-Amino-3-(5-(1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indol-3-il)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(tiofen-2-il)piridin-3- il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido 2-Amino-3-(6-(1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indol-3-il)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-((2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)metilamino)fenil) propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-((4'-metoxibifenil-4-ilsulfonamido)metil)fenil) propa- nóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(3-(2-metoxidibenzo[b,d]furan-3-il)ureído)fenil)propa- nóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(3-(2,2-difeniletil)ureído)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(feniletinil)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((5-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3- il)tiofen-2-il)metóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1,1,1-trifluoro-3-((R)-2,2,3-trimetilciclo- pent-3-enil)propan-2-ilóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(2-hidroxietilcarbamoil)piperidin-1-il) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il)pirimidin 4-il)fenil)propanóico; ou Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-cloro-3-(piperidina-1-carbonil)fenil)piri- midin-4-il)fenil)propanóico.
27. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4 e 26, e um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
28. Método de inibição da atividade de TPH1, caracterizado pelo fato de que compreende contatar TPH1 com um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, na qual: <formula>formula see original document page 133</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitavel ou solvato deste, na qual: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=Z=C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-Z-N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-; D é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila op- cionalmente substituída; e n é 0-3.
29. Método de inibição da atividade de TPH1, caracterizado pelo fato de que compreende contatar TPH1 com um composto de fórmula II: <formula>formula see original document page 134</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, na qual: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação,-O-,-S-,-C(O)-,-C(R4)=, =C(R4)-,-C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-,-S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou-S(O2)C(R3R4)-; D é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; E é arila òu heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; R5 é hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e n é 0-3.
30. Método de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracteri- zado pelo fato de que A é arila opcionalmente substituída.
31. Método de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracteri- zado pelo fato de que D é heterociclo opcionalmente substituído.
32. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pe- lo fato de que E é arila opcionalmente substituída.
33. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pe- lo fato de que X é -O-, -N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -C(R3R4)O- ou -OC(R3R4).
34. Método para tratar, prevenir ou controlar uma doença ou dis- túrbio mediado por serotonina periférica em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade farmacêu- tica ou profilactamente eficaz de um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 135</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, na qual: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-; D é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila op- cionalmente substituída; e n é 0-3,
35. Método para tratar, prevenir ou controlar uma doença ou dis- túrbio mediada por serotonina periférica em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade farmacêu- tica ou profilactamente eficaz de um composto de fórmula II: <formula>formula see original document page 136</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, na qual: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-^N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou-S(O2)C(R3R4)-; D é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; E é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; R5 é hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e n é 0-3.
36. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracteri- zado pelo fato de que A é arila opcionalmente substituída.
37. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracteri- zado pelo fato de que D é heterociclo opcionalmente substituído.
38. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pe- lo fato de que E é arila opcionalmente substituída.
39. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracteri- zado pelo fato de que X é -O-, -N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, - C(R3R4)O- ou -OC(R3R4).
40. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracteri- zado pelo fato de que a doença ou distúrbio é síndrome carcinóide.
41. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracteri- zado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio gas- trointestinal.
42. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracteri- zado pelo fato dè que a doença ou distúrbio é a síndrome do intestino irritá- vel.
43. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracteri- zado pelo fato de que a doença ou distúrbio é êmese.
44. Método de preparação de um composto de fórmula 1(a): <formula>formula see original document page 137</formula> caracterizado pelo fato de que compreende contatar um composto de fórmula 2: <formula>formula see original document page 137</formula> com um composto de fórmula 3: <formula>formula see original document page 137</formula> sob condições suficientes para a formação do composto de fórmula 1(a), em que: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X' é O, S1 ou NR5; Y1 é halogênio ou pseudohalogênio; um'de Zn1, Z"2, Z"3, e Z"4 é um átomo de carbono ligado à porção de fenila opcionalmente substituída adjacente, e os outros são cada qual independentemente CRi0 ou N; P1 é Ri ou um grupo de proteção; P2 é um grupo de proteção; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, ciano, ou alquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente hidrogênio, ciano, halogênio, OR7, NR8Rg, amino, hidroxila, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo op- cionalmente substituído; cada R7 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente hidrogênio, ciano, halogênio, OR11, NR12R13, amino, hidroxila, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R13 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; e m é 1 -4.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pe- lo fato de que o composto de fórmula 2 é preparado contatando-se um com- posto de fórmula 4: <formula>formula see original document page 139</formula> com um composto de fórmula 5: <formula>formula see original document page 139</formula> sob condições suficientes para a formação do composto de fórmula 2, em que: A1 é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; A2 é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; Y2 é halogênio ou pseudo-halogênio; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila, alquil-arila, al- quil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído, ou são to- mados juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles são ligados para fornecer um dioxaborolano cíclico.
46. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pe- lo fato de que o composto de fórmula 3 é preparado contactando-se um composto de fórmula 6: <formula>formula see original document page 139</formula> com um composto de fórmula 7: <formula>formula see original document page 139</formula> sob condições suficientes para a formação do composto de fórmula 3(a): <formula>formula see original document page 140</formula> e desprotegendo-se P3 para fornecer o composto de fórmula 3, em que: Y3 é halogênio ou pseudohalogênio; P3 é OR2 ou um grupo de proteção; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; e cada R1 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído, ou são to- mados juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles são ligados para fornecer um dioxaborolano cíclico.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pe- lo fato de que as condições suficientes para a formação do composto de fórmula 3(a) compreendem um catalisador de metal de transição, uma base, e um solvente ou mistura de solvente com água.
48. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pe- lo fato de que também compreende desproteger o composto de fórmula 1(a) para fornecer um composto de fórmula 1(b): <formula>formula see original document page 140</formula>
49. Uso de um composto como definido na reivindicação 28, ca- racterizado pelo fato de é para preparação de uma formulação farmacêutica para inibir a atividade de TPH1.
50. Uso de um composto como definido na reivindicação 29, ca- racterizado pelo fato de é para preparação de uma formulação farmacêutica para inibir a atividade de TPH1.
51. Uso de um composto como definido na reivindicação 34, ca- racterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação farma- cêutica para tratar, prevenir ou controlar uma doença ou distúrbio mediada por serotonina periférica.
52. Uso de um composto como definido na reivindicação 35, ca- racterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação farma- cêutica para tratar, prevenir ou controlar uma doença ou distúrbio mediado por serotonina periférica.
BRPI0620756-1A 2005-12-29 2006-12-12 Derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1) BRPI0620756B1 (pt)

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