BRPI0620788A2 - preparação sólida - Google Patents

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BRPI0620788A2
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Hiroto Bando
Takashi Kurasawa
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

PREPARAçãO SóLIDA é exposta uma preparação de sólido para liberação controlada, que apresenta excelente estabilidade de um ingrediente ativo, pode exercer um efeito farmacológico de modo constante e rápido após a administração e pode reter o efeito farmacológico durante um período de tempo prolongado. A preparação sólida para liberação controlada compreende uma combinação de uma parte para liberação rápida e uma parte para liberação controlada, em que a parte para liberação rápida compreende um antiácido (1), um composto instável sob condições ácidas (2) e uma substância básica e a parte para liberação controlada compreende um filme de revestimento, que compreende um composto instável sob condições ácidas (3) e uma substância básica ecapaz de ser dissolvida em um pI-I com um valor igual a ou superior a 6,5.

Description

"PREPARAÇÃO SÓLIDA"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a uma preparação sólida. De um modo mais particular, a presente invenção refere-se a uma preparação sólida para a liberação controlada, que é excelente no que se refere à estabilidade de um ingrediente ativo, pode exibir efeitos farmacológicos de um modo constante e rápido após a administração, e apresenta um efeito farmacológico prolongado durante um período de tempo prolongado.
Técnica Antecedente
Como inibidores de bomba de próton (a seguir algumas vezes denominados como PPI), tais que compostos de benzimidazol (por exemplo lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, ilaprazol) e os similares) possuem uma ação inibitória da secreção de ácido gástrico, uma ação protetora da mucosa gástrica e os similares, eles têm sido amplamente usados como agentes terapêuticos para a úlcera péptica.
No entanto, estes compostos apresentam estabilidade deficiente e são instáveis à umidade, temperatura, luz, ácido e os similares. Estes compostos são, de modo particular, instáveis a ácido, e se tornam extremamente instáveis à medida em que o pH de uma solução aquosa ou suspensão dos mesmos se torna baixo. Quando administrados oralmente, no entanto, estes compostos podem não ser capazes de exibir atividade suficiente, pois eles são decompostos pelo ácido gástrico e os similares.
A estabilidade destes compostos em preparações, tais que comprimidos, pó, grânulos finos, cápsulas e os similares pode se tornar mais baixa do que aquela dos compostos em si mesmos, devido a fortes interações com outros componentes do ingrediente na preparação. Como um resultado, alteração da cor e decomposição podem ser observados durante a produção e a conservação.
Têm sido feitas várias tentativas nas preparações farmacêuticas que contêm estes compostos como ingredientes ativos, de modo a superar a instabilidade dos compostos. Por exemplo, um comprimido, grânulos ou grânulos finos contendo partículas de núcleo contendo PPI ou um sal do mesmo ou uma forma opticamente ativa do mesmo como um ingrediente ativo, e em particular um filme de controle de liberação, solúvel dependendo do pH (filme entérico) foram expostos (referência de patente 1). Devido ao filme entérico, estas preparações podem suprimir a decomposição do ingrediente ativo pelo ácido gástrico e os similares. No entanto, como algum tempo é requerido para a dissolução do filme entérico no trato gastrointestinal e absorção da droga, a expressão rápida do efeito farmacológico e a absorção da droga, a expressão rápida do efeito farmacológico no estágio precoce da administração dificilmente é esperada.
Entrementes, uma preparação sólida para a desintegração gástrica, isenta de um filme entérico, que contém um ingrediente ativo instável a ácido e pelo menos um tipo de componente selecionado a partir de óxidos metálicos e de hidróxidos metálico é exposta (referência de patente 2). Em adição, um comprimido mastigável isento de um filme entérico, que contém um ingrediente ativo instável a ácido e pelo menos um tipo de componente selecionado a partir de carbonatos de metal alcalino terroso, óxidos metálicos e hidróxidos metálicos é exposto (referência de patente 3). Estas preparações podem suprimir a decomposição do ingrediente ativo pelo ácido gástrico e os similares após a administração, e são adequadas para a rápida expressão de efeitos farmacológicos quando da administração. No entanto, a retenção do efeito farmacológico durante um período de tempo prolongado é difícil para estas preparações.
Além disso, o uso de um sal inorgânico básico para a estabilização do ingrediente ativo na preparação é exposto (referência de patente 4-6, referência de não- patente 1).
Além disso, várias preparações tendo sistemas de controle de liberação diferentes, de um modo combinado, são expostos para a rápida expressão do efeito farmacológico após a administração e a retenção do efeito farmacológico durante um período de tempo prolongado (referências de patente 7-11).
Referência de patente 1: JP-A- 2004- 292427
Referência de patente 2: JP-A- 2003- 327533
Referência de patente 3: JP- A-2005- 154431
Referência de patente 4: JP-A- 62- 277322
Referência de patente 5: JP-A- 2000-281564
Referência de patente 6: JP-A- 2000-103731
Referência de patente 7: JP-A- 2004- 292442
Referência de patente 8: JP-A- 2004- 300149
Referência de patente 9: Patente US N0 6610323
Referência de patente 10: WO 01 /51050
Referência de patente 11: WO 03/61584
Referência de não- patente 1: "DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY", 18 (13), 1437-1447 (1992).
Exposição da Invenção
Problemas a serem Solucionados pela Invenção
Existe uma demanda quanto ao desenvolvimento de uma preparação sólida, que compreende um ingrediente ativo tendo alta estabilidade, em que o ingrediente ativo expressão, de modo estável e rápido, o seu efeito farmacológico após a administração, e o efeito farmacológico é prolongado durante um período de tempo prolongado.
Foram conduzidos estudos intensivos e verificou-se que uma preparação sólida, que compreende (1) um antiácido, (2) uma parte para liberação imediata que contém um composto instável a ácido e uma substância básica, e (3) uma parte para liberação prolongada, que contém um composto instável a ácido e uma substância básica e tendo um filme que é dissolvido em um pH de 6,5, ou acima, de um modo combinado, apresenta alta estabilidade do ingrediente ativo, expressa um efeito farmacológico do ingrediente ativo de modo estável e rápido após a administração, e prolonga o efeito farmacológico durante um período de tempo prolongado, o que resultou em que a presente invenção fosse completada.
Meios para Solucionar os Problemas
Deste modo, a presente invenção provê:
[1] uma preparação para a liberação controlada, que compreende (1) um antiácido, (2) uma parte para liberação imediata, que contém um composto instável a ácido e uma substância básica, e (3) uma parte para liberação controlada, que contém um composto instável a ácido e uma substância básica e tendo um filme que é dissolvido em um pH de 6,5, ou acima, em combinação;
[2] a preparação do [1] acima mencionado, em que o filme, que é dissolvido em um pH de 6,5, ou acima, contém um tipo ou uma mistura de dois ou mais tipos, selecionados a partir do grupo, que consiste de ftalato de hidroxipropil metil celulose, ftalato de acetato de celulose, carboximetiletil celulose, copolímero de metacrilato de metila-ácido acrílico, copolímero de ácido acrílico-acrilato de etila, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de metila-metacrialto de metila, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de polivinila e shellac;
[3] a preparação do [1] acima mencionado, em que a parte para liberação prolongada compreende uma partícula de núcleo, que compreende um composto instável a ácido e uma substância básica, uma camada intermediária formada sobre a superfície da partícula de núcleo, e um filme que é dissolvido em um pH de 6,5 ou acima, que é formado através da camada intermediária;
[4] a preparação de [1] acima mencionado, em que o composto instável a ácido é um inibidor de bomba de próton (PPI); [5] a preparação de [4] acima mencionado, em que o PPI é um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que o anel A é um anel benzeno, de modo opcional tendo substituinte (s), R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo acila ou um grupo acilóxi, R2, R3 eR4 são o mesmo ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte (s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), e Y é um átomo de nitrogênio ou CH, ou uma forma opticamente ativa do mesmo, ou um sal do mesmo;
[6] a preparação do acima mencionado [4], em que o PPI é lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, ilaprazol ou uma forma opticamente ativa do mesmo ou um sal do mesmo;
[7] a preparação do acima mencionado [1], em que o antiácido é pelo menos um tipo de componente selecionado a partir de um óxido metálico, um hidróxido metálico e um carbonato de metal alcalino terroso;
[8] a preparação do acima mencionado [1], em que uma solução aquosa a 1% ou a suspensão aquosa a 1% do antiácido possui um pH não inferior a 8,0;
[9] a preparação do acima mencionado [7], em que o óxido metálico é de pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de óxido de magnésio, silicato de magnésio, gel de hidróxido de alumínio seco e alumino metassilicato de magnésio; [10] a preparação do acima mencionado [7], em que o hidróxido metálico é de pelo menos um tipo, selecionado a partir do grupo, que consiste de hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, hidrotalcita sintética, co-precipitado de hidróxido de alumínio e de hidróxido de magnésio, co-precipitado de hidróxido de alumínio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio e co-precipitado de hidróxido de alumínio e de hidrogeno carbonato de sódio;
[11] a preparação do [7] acima mencionado, em que o carbonato de metal alcalino terroso é carbonato de cálcio ou carbonato de magnésio;
[12] a preparação do [1] acima mencionado, em que o teor do antiácido é 5 mEq-50 mEq;
[13] a preparação do [1] acima mencionado, em que a razão, em peso, do teor do composto instável para o ácido na parte de liberação imediata e na parte para liberação prolongada éde 10: 1-1: 10;
[14] a preparação do acima mencionado [1], que apresenta um aumento no pH médio intragástrico para 4 ou mais em 0,5 hora após a administração oral a um mamífero e um período de tempo de retenção em pH de 4, ou acima, não inferior a 14 horas por dia; e
[15] uma preparação sólida, que apresenta um aumento no pH médio intragástrico para 4, ou acima, em 0,5 hora após a administração oral a um mamífero e um período de tempo de retenção em pH 4 ou mais não inferior a 14 horas por dia.
A presente invenção é explicada, em maiores detalhes, a seguir.
A preparação sólida para a liberação controlada da presente invenção compreende (1), um antiácido, (2) uma parte para liberação imediata, que contém um composto instável a ácido e uma substância básica, e (3) uma parte para liberação prolongada, que contém um composto instável a ácido e uma substância básica tendo um filme que é dissolvido em pH de 6,5, ou acima pH, em combinação.
No presente relatório, os termos "preparação sólida para a liberação controlada da presente invenção" e " preparação sólida da presente invenção" são usadas, de um modo intercambiável, a não ser que especificado de um outro modo.
(1) Antiácido:
A preparação sólida da presente invenção contém um antiácido. Um antiácido neutraliza o pH intragástrico antes da liberação de um composto instável a ácido, que é o ingrediente ativo, n estômago, de tal modo que a razão residual do composto seja aumentada e um efeito farmacológico estável e rápido do composto possa ser exibido. Como o antiácido a ser usado na presente invenção, pelo menos um tipo de componente, selecionado a partir do grupo que consiste de óxido metálico, hidróxido metálico e carbonato de metal alcalino, é preferível.
Como o óxido metálico acima mencionado, pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de óxido de magnésio, silicato de magnésio (2MgO. 3Si02.xH20), gel de hidróxido de alumínio seco (Al2O3. XH2O) e alumino metassilicato de magnésio (Al2O3. MgO. 2Si02.xH20), todos para agentes farmacêuticos, é preferivelmente usado.
Destes, o óxido de magnésio é o mais preferível. O óxido de magnésio para o uso médio, que é superior em reatividade a ácido e possui uma potência neutralizadora, é preferível. Como tal óxido de magnésio, um obtido através de um método de produção geral e um produto comercialmente disponível pode ser usado. Aquele que é denominado magnésia calcinada leve, que é obtido através de calcinação em baixa temperatura, é preferível. Aquele obtido através de calcinação em uma baixa temperatura, é preferível. Um obtido através de calcinação em uma temperatura de cerca de 500°C a cerca de 1000°C é, de um modo geral, preferível, a partir do aspecto de sua potência neutralizadora, e um obtido através de calcinação em de cerca de 600°C a cerca de 900°C é, de modo particular, preferível, e aquele obtido através de calcinação a cerca de 800°C é o mais preferível. De tais óxidos de magnésio, um tendo uma área superficial específica BET, de modo geral, de 10-50 m2/g, de modo preferido de 20- 50 m2/g, é o mais preferível.
Neste caso, a área superficial específica BET é uma área superficial específica medida através d e um método de adsorção de gás de nitrogênio, em que a área superficial específica é medida com base na quantidade de gás de nitrogênio adsorvida através de uma certa quantidade de superfície de óxido de magnésio e de poros finos, ao interior dos quais o gás de nitrogênio é introduzido.
Exemplos de óxido de magnésio incluem o óxido de magnésio pesado comercialmente disponível (manufaturado por Kyowa Chemical Industries Ltd.), o óxido de magnésio pesado (manufaturado por Tomita Pharmaceutical CO, Ltd.) o N- óxido de magnésio pesado (manufaturado por Kyowa Chemical Industries Ltda.), o óxido de magnésio leve (manufaturado por Kyowa Chemical Industries Ltd.) e os similares. De um modo particular, o N-óxido de magnésio pesado (manufaturado por Kyowa Chemical Indusries Ltda.) e os similares, são preferíveis.
Como o hidróxido metálico, pelo menos um tipo, selecionado a partir do grupo, que consiste de hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, hidrotalcita sintética (Mg6Al2 (OH)16CO3. 4H20), co-precipitado de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, co-precipitado de hidróxido de alumínio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio, e um co- precipitado de hidróxido de alumínio e hidrogeno carbonato de sódio, todos para agentes farmacêuticos, é preferível. Destes, o hidróxido de magnésio é preferível tendo em vista a desintegração da propriedade de preparação, a propriedade de dissolução d composto instável a ácido, e os similares.
Como o carbonato de metal alcalino acima mencionado, podem ser usados carbonato de cálcio e carbonato de magnésio de grau farmacêutico, e os similares.
O óxido metálico acima mencionado, hidróxido metálico e carbonato de metal alcalino terroso podem ser usados de um modo isolado ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser combinados.
Alguns dos óxidos metálicos e hidróxidos metálicos efetuam um polimento superficial de um dispositivo de formulação durante a produção, de modo a fornecer comprimidos tendo uma superfície inteiramente ou parcialmente escura, ou uma mancha escura, linear ou plana, de modo a ser ligada a uma matriz para a formação do comprimido. Estas propriedades reduzem, de um modo acentuado, a capacidade de produção. Deste modo, foi verificado que, quando um óxido metálico ou um hidróxido metálico tendo capacidade de abrasão e capacidade de adesão a uma matriz devem ser selecionados, um óxido metálico e um hidróxido metálico, isentos de tais propriedades, podem ser usados de um modo combinado, ou eles podem ser submetidos à granulação a úmido ou a seco, junto com um aditivo que pode ser usado para produtos farmacêuticos (por exemplo, um excipiente, um aglutinante, um agente de desintegração e os similares, tal como explicado no abaixo mencionado (4), de tal modo que a ação de polimento e a propriedade de adesão à matriz possam ser suprimidas.
O antiácido acima mencionado apresenta, de modo preferido, um pH não inferior a menos que 8,0, de modo mais preferido dentro da faixa de 8,0 a 12,0, quando ele é preparado em uma solução aquosa a 1% ou em uma suspensão aquosa a 1%.
O antiácido acima mencionado é adicionado, em uma quantidade que permita a dissolução rápida do antiácido, de modo a neutralizar o ácido gástrico, junto com a desintegração intragástrica da preparação sólida, e, de modo preferido, antes da dissolução do composto instável a ácido, de modo a evitar a desestabilização do composto instável a ácido através da exposição ao ácido gástrico. Embora a quantidade varie dependendo da capacidade de cada antiácido para neutralizar o ácido gástrico, ela é, de um modo preferido de 5 mEq a 50 mEq, de modo mais preferido de 10 mEq a 50 mEq, na preparação sólida da presente invenção.
(2) Parte para liberação imediata
A parte para liberação imediata da preparação sólida da presente invenção contém um composto instável a ácido e uma substância básica.
Na parte para liberação imediata, a propriedade de liberação de um composto instável a ácido, que é o ingrediente ativo, é a liberação imediata. Neste caso, a liberação imediata significa uma razão de eluição do ingrediente ativo, em 30 minutos após o início do teste de não menos do que 85% quando o Método de Teste de Dissolução 2 da Farmacopéia Japonesa (Método de Pá) é executado usando uma solução de teste adequada (500 ml ou 900 ml), sob as condições de uma rotação de pá de 100 rpm. Como uma solução de teste de um composto instável a ácido em uma parte para a liberação imediata, por exemplo, uma solução de teste, que apresenta uma concentração do ingrediente ativo de não mais do que 1/3 da solubilidade de saturação do composto instável a ácido, mediante 100% de dissolução do mesmo na solução de teste, é usado. De modo preferido, o segundo fluido do Método de Teste de Dissolução da Farmacopéia Japonesa, ou água, é usado.
(2-1) Composto instável a ácido
O composto acima mencionado, instável a ácido, não está, de um modo particular, limitado, e pode ser qualquer composto que se torne instável quando exposto ao ácido gástrico. Como um tal composto instável a ácido, podem ser usados, por exemplo, agentes de enzima antiinflamatórios, tais que o PPI, compostos antibacterianos de eritromicina, serrapeptase, proteinase semi-alcalina e os similares, e os similares podem ser usados, PPI sendo preferível. Como PPI, por exemplo, um composto representado pela fórmula (I) que se segue [a seguir algumas vezes referida simplesmente como o composto (I)], é preferível.
Exemplos do composto (I) incluem um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que o anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo substituinte(s), R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo acila ou um grupo acilóxi R2, R3 eR4 são o mesmo ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), e Y é um átomo de nitrogênio ou CH5 ou uma forma opticamente ativa do mesmo ou um sal do mesmo.
No composto acima mencionado (I), exemplos do "substituinte" do "anel benzeno opcionalmente tendo substituinte (s)" para o anel A incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte (s), um grupo arila, um grupo arilóxi, um grupo carbóxi, um grupo acila, um grupo acilóxi, ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, e os similares. O anel benzeno pode ser substituído por cerca de 1 a 3 destes substituintes. Quando o número de substituintes é e dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente. Destes substituintes, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituintes (s) e os similares, são preferíveis.
Exemplos do átomos de halogênio incluem um átomo de flúor, cloro, bromo, e os similares. Destes, um átomo de flúor é preferível.
Exemplos do "grupo alquila " do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte (s)" incluem um grupo alquila C1-7 (por exemplo, um grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butla, pentila, hexila, heptila, etc.) e os similares. Exemplos do "substituinte" do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte (s)" incluem um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, etc.), um grupo alcóxi-carbonila C1-6 (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, etc.), um grupo carbamoíla e os similares, e o número destes substituintes pode ser de cerca de 1 a 3. Quando o número de substituintes é de dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
Exemplos do "grupo alcóxi" do " grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)" incluem um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi, etc.) e os similares. Exemplos do " substituinte" do "grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)" incluem aqueles similares ao "substituinte" do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)", e o número de substituintes é o mesmo.
Exemplos do "grupo arila" incluem um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila, bifenila, 2-antrila, etc.) e os similares.
Exemplos do "grupo arilóxi" incluem um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenilóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi, etc.) e os similares.
Exemplos do "grupo acila" incluem formila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquilcarbamoíla, alquilsulfinila, alquilsulfonila e os similares.
Exemplos do grupo "alquilcarbonila" incluem um grupo alquil- carbonila C1-6 (por exemplo, acetila, propionila, etc.) e os similares. Exemplos do "grupo alcoxicarbonila" incluem um grupo alcóxi-carbonila C1-6 (por exemplo, metxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, etc.) e os similares.
Exemplos do "grupo alquilcarbamoíla" incluem um grupo N- alquil-carbamoíla C1-6 (por exemplo, um grupo metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), um grupo N,N-di-alquil-carbamoíla C1-6 (por exemplo, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N- dietilcarbamoíla, etc.) e os similares.
Exemplos do " grupo alquilsulfinila" incluem um grupo alquilsulfmila C1-7 (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, etc.) e os similares.
Exemplos do grupo "alquilsulfonila" incluem um grupo alquilsulfonila C1-7 (por exemplo, metilslfonila, etilslfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, etc.) e os similares.
Exemplos do grupo "acilóxi" incluem alquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, carbamoilóxi, alquilcarbamilóxi, alquilsulflnilóxi, alquilsulfonilóxi e os similares.
Exemplos do "grupo alquilcarbonilóxi" incluem um grupo alquil-carbonilóxi C1-6 (por xemplo, acetilóxi, propionilóxi, etc.) e os similares.
Exemplos do "grupo alcoxicarbonilóxi" incluem um grupo alcóxi- carbonilóxi C1-6 (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi, etc.) e os similares.
Exemplos do "grupo alquilcarbamoilóxi" incluem um grupo alquil- carbamoilóxi C1-6 (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, etc.) e os similares.
Exemplos do "grupo alquilsulfinilóxi" incluem um grupo alquilsulfinilóxi C1-7 (por exemplo, metilsulfinilóxi, etilsulfinilóxi, propilsulfinilóxi, isopropilsulfmilóxi, etc.) e os similares.
Exemplos do "grupo alquilsulfonilóxi" incluem um grupo alquilsulfonilóxi C1-7 (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi, propilsulfonilóxi, isopropilsulfonilóxi, etc.) e os similares
Exemplos do "grupo heterocíclico de 5 a 10 membros" incluem um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros (de modo preferido de 5 a 6 membros) contendo, além do átomo de carbono, um ou mais heteroátomos (por exemplo, de 1 a 3), selecionados a partir do átomo de nitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio, e os similares. Exemplos específicos incluem um grupo 2- ou 3-tienila, um grupo 2-, 3- ou 4-piridila, um grupo 2- ou 3- furila, um grupo 1-, 2- ou 3-pirrolila, um grupo 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolila, um grupo 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolila, um grupo 1-, 2- ou 3-indolila, e os similares. Destes, é preferido um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, tais que um grupo 1- 2-, ou 3- pirrolila, e os similares.
De modo preferido, o anel A é um anel benzeno, opcionalmente tendo 1 um 2 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-4, um grupo alcóxi C1-4 opcionalmente halogenado e um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros.
Exemplos do "grupo aralquila" do grupo aralquila opcionalmente tendo substituinte (s)" para R1 incluem um grupo aralquila C7- 16(por exemplo, um grupo aril C6-10 alquila C1-6, tal que benzila, fenetila, etc., e os similares) e os similares. Exemplos do "substituinte" do " grupo aralquila opcionalmente tendo substituinte (s)" incluem substituintes similares ao "substituinte" do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte (s)" e o número de substituintes é de cerca de 1 a 4. Quando o número de substituintes é de dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
Exemplos do "grupo acila" para R1 incluem o "grupo acila" descrito como um substituinte para o anel A acima mencionados, e os similares.
Exemplos do "grupo acilóxi" para R1 incluem o "grupo acilóxi descrito com um substituinte para o anel A acima mencionado e os similares. R1 preferível é um átomo de hidrogênio.
Exemplos do " grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R2, R3 ou R4 incluem o "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" descrito como um substituinte para o anel A acima mencionado e os similares.
Exemplos do "grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte (s)" para R25 R3 ou R4 incluem o " grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte (s)" descrito como o substituinte para o anel A acima mencionado e os similares.
Exemplos do "grupo amino opcionalmente tendo substituinte (s)" para R2, R3 ou R4 incluem um grupo amino, um grupo monoalquilamino C1-6 (por exemplo, metilamino, etilamino, etc.), um grupo monoarilamino 14 (por exemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), um grupo dialquilamino C1-6 (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), um grupo diarilamino C6-14 (por exemplo, difenilamino, etc.) e os similares.
R2 preferível é um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alcóxi C1-6-alcóxi C1-6 ou um grupo dialquilamino C1-6 R2 mais preferível é um grupo alquila C1-3 ou um grupo alcóxi C1-3.
R3 preferível é um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-6- alcóxi C1-6 ou um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado. R3 mais preferível é um grupo alcóxi C1-3, que é opcionalmente halogenado ou substituído por um grupo alcóxi C1-3.
R4 preferível é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6. R4 mais preferível é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-3 (particularmente um átomo de hidrogênio).
Y preferível é um átomo de nitrogênio.
Um composto preferível da fórmula (I) é um composto, em que o anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo substituinte (s) selecionado(s) a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-4 opcionalmente halogenado, um grupo alcóxi C1-4 opcionalmente halogenado e um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, ou um grupo alcóxi C1-6- alcóxi C1-6, ou um grupo dialquilamino C1-6, R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-6- alcóxi C1-6 ou um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci.6, e Y é um átomo de nitrogênio.
Do composto (I), um composto representado pela fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um grupo alquila C1-3 ou um grupo alcóxi C1-3, R3 é um grupo alcóxi C1-3 opcionalmente halogenado ou substituído por um grupo alcóxi C1-3, R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-3 e R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-3 opcionalmente halogenado ou um grupo pirrolila (por exemplo, um grupo 1-, 2- ou 3- pirrolila).
Na fórmula (Ia), um composto, em que R1 é um átomo de hidrogênio, R2 é um grupo alquila C1-3, R3 é um grupo alcóxi C1-3 opcionalmente halogenado, R4 é um átomo de hidrogênio, e R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi C1-3 opcionalmente halogenado sendo, de modo particular, preferível.
Exemplos específicos do composto (I) incluem os compostos que se seguem:
2-[[[3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]- 1-H-benzimidazol, 2-[[(3,5-dimetil-4-metóxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5- metóxi-lH-benzimidazol, sal de sódio de 2-[[[4-(3-metoxipropóxi)-3-metil- 2-piridinil]metil] sulfinil]-1 H-benzimidazol,5-difluorometóxi-2-[ [(3,4- dimetóxi-2-piridinil)metil] sulfmil-1 H-benzimidazol, e os similares.
Destes compostos, 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH- benzimidazol (Iansoprazol) é preferível.
O composto (I) pode ser um racemato ou uma forma opticamente ativa, tal que a forma R, a forma S e os similares. Por exemplo, o composto (I) pode ser uma forma opticamente ativa, tal que (R)-2-[[[3-metil- 4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol (algumas vezes referida como a forma R de lansoprazol) e os similares. Em adição, a forma opticamente ativa é preferível.
Como um sal do composto (I) ou uma forma opticamente ativa do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível. Por exemplo, os sais do composto (I) ou uma forma opticamente ativa dos mesmos com uma base inorgânica, uma base orgânica e um aminoácido básico, e os similares, podem ser mencionados.
Exemplos preferíveis do sal com uma base inorgânica incluem os sais de metal alcalino, tais que sal de sódio, sal de potássio e os similares; os sais de metal alcalino terroso, tais que o sal de cálcio, sal de magnésio e os similares; o sal de amônio e os similares.
Exemplos preferíveis do sal com uma base orgânica incluem os sais com alquilamina (trimetilamina, trietilamina, etc.), amina heterocíclica (piridina, picolina, etc.), alcanolamina (etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etc.), dicicloexilamina, Ν,Ν'-dibenziletileno diamina e os similares.
Exemplos preferíveis do sal com um aminoácido básico incluem os sais com arginina, lisina, ornitina e os similares.
Destes, é preferido um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino terroso. De modo particular, um sal de sódio é preferível. O composto (I) pode ser produzido através de um método em si conhecido, por exemplo, o método descrito na JP-A-61-50978, US- B- 4.628. 068, JP-A- 10- 19568, WO 98 /21201 e os similares, ou um método análogo a estes.
A forma opticamente ativa do composto (I) pode ser obtida através de um método, tal que um método de resolução óptica (cristalização fracionária, método de coluna quiral, método diastereomérico, um método que usa um microorganismo ou enzima, etc.), oxidação assimétrica, e os similares. Por exemplo, uma forma R de lansoprazol pode ser produzida de acordo com 10 os métodos descritos na WO 00/78745, WO 01/83473, WO 01/87874 e WO 02/441 67.
O PPI a ser usado na presente invenção é selecionado, de modo preferido, a partir de compostos de benzimidazol tendo uma atividade anti-úlcera, tais que lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol e isoprazol, e formas opticamente ativas dos mesmos e sais farmaceuticamente e aceitáveis dos mesmos. De modo mais preferido, ele é lansoprazol, omeprazol, rabeprazol ou pantoprazol.
(2-2) Substância básica.
Na presente invenção, uma substância básica é adicionada à parte para liberação imediata, de modo a estabilizar o composto acima mencionado, instável a ácido na preparação.
Exemplos da substância básica acima mencionada incluem carbonatos de metal alcalino terroso (por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio para o agente farmacêutico, etc.), trometamol succinato dissódico, hidrogeno fosfato de sódio, fosfato trissódico, fosfato dipotássico, L- arginina e os similares. E preferido o carbonato de metal alcalino terroso, e é mais preferido o carbonato de cálcio. Estas substâncias básicas podem ser usadas isoladamente ou dois ou mais tipos das mesmas podem ser usados, em combinação. A quantidade da substância básica a ser adicionada não está, em particular, limitada, desde que ela seja suficiente para estabiliza a substância acima mencionada, instável a ácido. Ela é, de um modo geral, de 1,0 % em peso-60 % em peso, de modo preferido de 3,0 % em peso-50 %, em peso, em relação à quantidade total a parte para liberação imediata.
A substância básica acima mencionada deve ser distinguida a partir do antiácido explicado em (1) acima mencionado. Por exemplo, uma substância usada como a substância básica acima mencionada pode ser usada como o antiácido de (1) acima mencionado (por exemplo, o acima mencionado "carbonato de metal alcalino terroso"). Quando uma tal substância é usada como o antiácido, ela neutraliza pH intragástrico. Por outro lado, quando ela é adicionado à parte para liberação imediata como uma substância básica, ela estabiliza um composto instável a ácido na preparação.
A forma da parte para liberação imediata acima mencionada pode ser qualquer uma. Para alcançar a liberação imediata, grânulos, grânulos finos e os similares são preferíveis.
A parte para liberação imediata acima mencionada pode ser produzida através de um método em si conhecido. Por exemplo, ela pode ser produzida através da combinação de quantidades intermediárias de um composto instável a ácido e uma substância básica, quando necessário um aditivo, tal que um excipiente, um aglutinante, um agente de desintegração, um lubrificante, um corretor, um colorante, um aromatizante e os similares, e a granulação da mistura.
A granulação acima mencionada é, de modo preferido, executada através de um método de granulação. O método de granulação a úmido compreende dispersar ou dissolver uma mistura do ingrediente ativo e outros componentes, tais que um excipiente e os similares em água, um aglutinante ou um solvente, granulação da dispersão ou solução, e secagem dos mesmos para fornecer um produto de granulação, tais que grânulos, grânulos finos e os similares. O método de granulação a úmido pode ser executado de acordo com um método conhecido no campo farmacêutico. Como o mecanismo de granulação, por exemplo, métodos conhecidos, tais que extrusão, fluidização, tombamento, centrifugação, agitação, pulverização e os similares podem ser usados.
(3) Parte para liberação prolongada
A parte para liberação prolongada na preparação sólida da presente invenção contém um composto instável a ácido e uma substância básica e possui um filme que é dissolvido em pH de 6,5, ou acima.
Na parte para liberação prolongada, a propriedade de liberação de um composto instável a ácido, que é o ingrediente ativo, é liberada de um modo prolongado. A liberação prolongada significa uma razão de eluição do ingrediente ativo em 30 minutos após o início do teste de menos do que 85% quando o Método de Teste de Dissolução da Farmacopéia Japonesa 2 (Método de Pá) é executado usando uma solução de teste adequada (500 ml ou 900 ml) sob condições de rotação de pá de 100 rpm. Como na solução de teste aqui, podem ser usadas aquelas similares àquelas citadas na explanação de (2) acima mencionada, para a parte de liberação imediata.
(3-1) Composto instável a ácido
Como o composto acima mencionado instável a ácido, podem ser usados aqueles similares aos compostos instáveis a ácido citados na explanação de (2-1) acima mencionado, sendo dada preferência a PPI. O composto instável a ácido, contido na parte para liberação prolongada, pode ser o mesmo que, ou diferente do composto instável a ácido contido na parte para liberação imediata.
(3-2) Substância básica
Na presente invenção, uma substância básica é adicionada à parte para liberação prolongada, de modo a estabilizar o composto instável a ácido na preparação. Como a substância básica acima mencionada, aquelas similares às substâncias básicas explicadas em (2-2) acima mencionado, e carbonato de magnésio é preferível. A substância básica a ser contida na parte para liberação prolongada pode ser a mesma ou diferente a partir da substância básica a ser contida na parte para liberação imediata.
(3-3) Filme que é dissolvido em pH de 6,5 ou acima
A parte para liberação prolongada na preparação sólida da presente invenção possui um filme, que é dissolvido em um pH de 6,5, ou acima.
O filme, que é dissolvido em um pH de 6,5 ou acima não está em particular limitado, desde que ele seja dissolvido em um pH de 6,5 ou acima, de modo preferido em um pH não inferior a 6,5 e não superior a 7,5, de modo mais preferido em um pH não inferior a 6,5 e não superior a 7,0. Ele contém, de modo preferido, uma mistura de um ou mais tipos, selecionada a partir do grupo, que consiste de ftalato de hidroxipropil metil celulose, ftalato de acetato de celulose, carboximetiletil celulose, copolímero de metacrilato de metila-ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etila, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de metila-metacrilato de metila, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose, ftalato de acetato de polivinila e shellac.
Exemplos de ftalato de hidroxipropil metilcelulose incluem HPMCP (HP- 55) (marca registrada, manufaturado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltda), HPMCP (HP- 50) (marca registrada, manufaturado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e os similares.
Exemplos de carboximetiletilcelulose incluem CMEC (marca registrada, manufaturado por Freund Corporation) e os similares.
Exemplos de copolímero de metacrilato de metila-ácido metacrílico incluem Eudragit LlOO (marca registrada, manufaturado pela Rohm), Eudragit SlOO (marca registrada, manufaturado pela Rohm) e os similares.
Exemplos do copolímero de ácido metacrílico- acrilato de etila incluem Eudragit L 100 55 (marca registrada, manufaturado pela Rohm), Eudragit L 3 OD -55 (marca registrada, manufaturado pela Rohm) e os similares.
Exemplos de copolímero de ácido metacrílico- acrilato de metila- metacrilato de metila incluem Eudragit FS 30D (marca registrada, manufaturado pela Rohm) e os similares.
Exemplos de succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose incluem AQQAT AS- L (marca registrada, manufaturado por Shin- Etsu Chemical Co., Ltd.), AQQAT AS- M (marca registrada, manufaturado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), AQQAT AS- H (marca registrada, manufaturado pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e os similares.
Os materiais acima mencionados do filme são usados isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais tipos, de tal modo que o filme obtido seja dissolvido em um pH de 6,5 ou acima, de modo preferido em um pH não inferior a 6,5 e de não mais do que 7,5, de modo mais preferido em pH não interior ao pH de 6,5 e não superior a 7,0. De um modo alternativo, dois ou mais tipos dos materiais podem ser aplicados, de modo sucessivo, para fornecer um filme tendo uma estrutura em várias camadas.
De um modo alternativo, um polímero que é dissolvido em um pH de 6,0, ou acima, e um polímero que é dissolvido em pH de 7,0 ou acima, pode ser combinado de um modo apropriado, de tal forma que o filme seja dissolvido em um pH de 6,5, ou acima, de modo preferido em um pH não inferior a 6,5 e não superior a 7,5, de modo preferido em um pH não inferior a um pH de 6,5 e de não mais do que 7,0. Neste caso, o polímero que é dissolvido em um pH de 6,0, ou acima, e o polímero, que é dissolvido em um pH de 7,0, ou acima, são combinados, de um modo desejável, em uma razão de 1: 0,5-1: 5 e usados. O filme acima mencionado pode conter, quando necessário, um plastificante, um estabilizador e os similares, tais que polietileno glicol, sebacato de dibutila, ftalato de etila, triacetina, citrato de trietila e os similares.
Embora a quantidade dos materiais acima mencionados para o filme não esteja particularmente, ela é, de modo preferido, de 5%-200%, de modo mais preferido de 20%-100%, de modo mais preferido de 30%-60%, em relação à partícula de núcleo.
O acima mencionado "tendo" filme inclui não apenas ter um revestimento similar a um filme, mas também um revestimento com uma espessura mais elevada, e além disso, não apenas um filme de cobertura sobre toda a superfície de uma partícula de núcleo contendo um composto instável a ácido e uma substância básica, mas também um filme de cobertura sobre uma parte da superfície da partícula do núcleo (por exemplo, um filme de cobertura sobre a maior parte da superfície (não inferior a 80%) da partícula de núcleo, embora parcialmente não- revestido).
Embora a forma da parte para liberação prolongada acima mencionada não esteja particularmente limitada, ela possui, de modo preferido, uma forma que compreende uma partícula de núcleo contendo um composto instável a ácido e uma substância básica e um filme, que é dissolvido em um pH de 6,5 ou acima, que é formado sobre a superfície da partícula.
Como o núcleo de uma tal parte para liberação prolongada, comprimidos, grânulos ou grânulos finos compreendem um veículo inativo [por exemplo, Nonpareil (Nonpareil-101 (tamanho de partícula 850-710, 710- 500, 500-355), Nonpareil-103 (tamanho de partícula 850-710, 710-500, 500- 355), Nonpareil-105 (tamanho de partícula 300-180), manufaturado por Freund Industry Co., Ltd.), Celphere (CP- 507 (tamanho de partícula 500- 710), CP- 305 (tamanho de partícula 300-500), CP-203 (tamanho de partícula 150- 300), CP- 102 (tamanho de partícula 106- 212), SCP-100 (tamanho e partícula 75-212), manufaturado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) etc.] como um núcleo, e um líquido de revestimento contendo uma substância instável a ácido e uma substância básica, que é aplicada à superfície do núcleo; um comprimido preparado usando os grânulos ou os grânulos finos; partículas obtidas através da granulação do ingrediente ativo e um excipiente usado, de um modo geral, para a preparação e a produção de similares podem ser usados.
A partícula do núcleo pode ser produzida, por exemplo, através do método descrito na JP-A-63- 301816. Por exemplo, quando uma partícula de núcleo deve ser obtida através da aplicação da solução de revestimento acima mencionada sobre o núcleo de um veículo inativo, uma partícula de núcleo contendo uma substância instável a ácido e uma substância básica pode ser preparada através de granulação a úmido, usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado rotativo (SPIR- A- FLOW, manufaturado por Freund Industry Co., Ltd.), um granulador de leito fluido centrífugo (CF- mini, CF- 360, manufaturado por Freund Industry Co., Ltd.) um granulador de leito fluidizado rotativo (POWREX MP- 1)) e os similares. De um modo alternativo, a solução de revestimento acima mencionada para formar um revestimento, ao mesmo tempo em que é pulverizada uma solução contendo um aglutinante e os similares sobre o núcleo do veículo inativo. Neste caso, o aparelho de produção não está limitado. No entanto, um granulador de leito fluido centrífugo e os similares é, de modo preferido, usado. Em alternativa, o revestimento através dos dois tipos de aparelhos acima mencionados pode ser combinado e a substância instável a ácido e uma substância básica podem ser aplicadas em dois estágios.
De um modo alternativo, a partícula de núcleo pode ser preparada através de granulação a seco usando um compactador de rolo e os similares. Por outro lado, quando um núcleo de veículo inativo não é usado, uma partícula de núcleo contendo um composto instável a ácido e uma substância básica podem ser obtidos através da adição de um composto instável a ácido e uma substância básica e, quando necessário, um excipiente, tal que lactose, sacarose, manitol amido de milho, celulose cristalina e os similares a um aglutinante, tal que hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, álcool polivinílico, macrogol, Pluronic F 68, goma arábica, gelatina, amido e os similares e, quando necessário, um agente de desintegração, tal que carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica, croscarboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarboximetil celulose de sódio (Ac-Di-Sol, manufaturado por FMC International), polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose com baixa substituição e os similares, e granulação da mistura através de um granulador de agitação, granulador de extrusão a úmido, granulador de leito fluido e os similares.
A partícula de núcleo obtida é peneirada, conforme necessário, para fornecer uma partícula tendo um tamanho de partícula desejado. Embora o tamanho de partícula não esteja particularmente limitado, ele é, de modo geral, de cerca de 50 μηι a cerca de 5 mm, de modo preferido de 100 μιη a cerca de 3 mm, de modo mais preferido de cerca de 100 μιη a cerca de 2 mm.
Na parte de liberação prolongada acima mencionada, uma camada intermediária pode ser formada, conforme necessário, entre uma partícula de núcleo contendo um composto instável a ácido e um filme de controle de difusão independente do pH. Através do isolamento do contato direto de uma partícula de núcleo com um filme por meio de uma camada intermediária., a estabilidade de um composto instável a ácido, que é o ingrediente ativo, pode ser aperfeiçoada.
Exemplos do material para a camada intermediária acima mencionada incluem uma mistura de um sOubstrato de polímero, tal que hidroxipropil celulose com baixa substituição, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose (por exemplo, TC-5 e os similares), polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, metil celulose, hidroxietilmetil celulose e os similares, e sacarídeos, tais que sacarose /sacarose purificada (pó de açúcar) pulverizado ou não pulverizado) e os similares], açúcar de amido, tal que amido de milho e os similares, lactose, mel e álcool de açúcar (D- manitol, eritritol, etc.) e os similares em uma razão apropriada, e os similares. Quando necessário, além disso, a camada intermediária pode conter um excipiente (por exemplo, um agente de mascaramento (óxido de titânio, etc.), um agente anti-estático (óxido de titânio, talco, etc.)) e os similares, conforme apropriado.
A quantidade de revestimento da camada intermediária é, de modo geral, de cerca de 0,02 partes em peso a cerca de 1, 5 partes em peso, de modo preferido de cerca de 0,05 a cerca de 1 parte em peso, em relação a 1 parte, em peso, da partícula de núcleo. A camada intermediária pode ser aplicada através de um método convencional. Por exemplo, os componentes da camada intermediária são diluídos, de um modo preferido, com água purificada e os similares e pulverizados como um líquido. Neste caso, é mais preferível aplicar o líquido, ao mesmo tempo em que é pulverizado um aglutinante, tal que hidroxipropil celulose e os similares, durante o revestimento.
A camada intermediária pode consistir de uma camada única ou de várias camadas.
(4) Aditivo
Na preparação do sólido da presente invenção, exemplos do aditivo, que pode estar contido na parte de liberação imediata e/ou na parte de liberação prolongada, conforme necessário, incluem excipientes (por exemplo, glicose, frutose, lactose, sacarose, D-manitol, eritritol, maltitol, trealose, sorbitol, amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, celulose microcristalina, anidrido silícico, fosfato de cálcio anidro, carbonato de cálcio precipitado, silicato de cálcio, e os similares); aglutinantes (por exemplo, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, pululano, pó de goma arábica, gelatina, etc.; agentes de desintegração (por exemplo hidroxipropil celulose com baixa substituição, carmelose, carmelose cálcica, carboximetil amido sódico, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropil amido, etc.); agente de correção (por exemplo, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido málico, aspartame, acessulfame potássico, taumatina, sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, glutamato de sódio, 5'-inosinato de sódio, 5'-guanilato de sódio, etc.); tensoativos (por exemplo, polissorbato, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, lauril sulfato de sódio, etc.); aromatizantes (por exemplo, óleo de limão, óleo de laranja, mentol, hortelã- pimenta, etc.); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ésteres de sacarose de ácidos graxos, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol, etc.); colorantes (por exemplo, Food Color Yellow N0 5, Food Color Blue N0 2, triióxido diférrico, óxido férrico amarelo, etc.); antioxidantes (por exemplo, ascorbato de sódio, L-cisteína, sulfito de sódio, etc.) e os similares. Embora o tamanho de partícula destes aditivos não esteja particularmente limitado, ele é, de modo preferido, não superior a 500 μm, tendo em vista a capacidade de produção da partícula e a facilidade de administração.
(5) Método de produção da preparação sólida
A preparação sólida da presente invenção pode ser obtida através da combinação do antiácido acima mencionado, da parte para liberação imediata e da parte para liberação prolongada. A preparação sólida da presente invenção pode ser produzida através de qualquer método conhecido no campo farmacêutico.
Por exemplo, a preparação sólida da presente invenção pode ser obtida sob a forma de grânulos finos ou de grânulos através de mistura com o antiácido, parte para liberação imediata e ma parte para liberação prolongada através de um método conhecido no campo farmacêutico. Além disso, a preparação sólida da presente invenção pode ser obtida sob a forma de um comprimido, através de punção da preparação sólida (grânulos finos ou grânulos) através de um método conhecido no campo farmacêutico. De um modo alternativo, a preparação sólida da presente invenção pode ser também obtida como uma cápsula, através do enchimento da preparação sólida (grânulos finos ou grânulos) ao interior de uma cápsula.
Embora a quantidade total do composto instável a ácido na preparação sólida da presente invenção varie dependendo do tipo, dose e aspecto do composto instável a ácido, ela é, de um modo geral, de 1,0 %, em peso a 60%, em peso, de modo preferido de 10%, em peso a 50%, em peso, de modo ainda mais preferido de 10%, em peso, a 40%, em peso, da quantidade da preparação sólida da presente invenção.
Na preparação sólida da presente invenção, além disso, a razão em peso do teor do composto instável a ácido para ácido na parte para liberação imediata e na parte para liberação prolongada é, de modo preferido, de 10:1 a-l:10, de modo mais preferido de 5:1 a 1:5, e de modo mais preferido de 2:1 a 1:5.
(6) Doença aplicável, modo de administração, dose e aspecto da preparação sólida da presente invenção
Quando a preparação sólida da presente invenção contém um PPI, tal que um composto representado pela fórmula (I) como um composto instável a ácido, o composto é superior na atividade anti-úlcera, na ação inibitória de secreção de ácido gástrico, ação protetora da mucosa, atividade contra Helicobacter pylori e os similares, e apresenta baixa toxicidade. Portanto, a preparação sólida da presente invenção é útil como um agente farmacêutico. Nesse caso, a preparação sólida da presente invenção pode ser administrada, por via oral, a um mamífero (por exemplo, ser humano, macaco, ovelha, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato, camundongo e os similares) para o tratamento ou a profilaxia de úlcera péptica (por exemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, síndrome de Zollinger - Ellison e os similares), gastrite, GERD (Doenças de Refluxo Gastrointestinal; esofagite erosiva, refluxo esofágico não acompanhado de esofagite (GERD Sintomático) e os similares), NUD (Dispepsia sem úlcera), câncer gástrico (incluindo o câncer gástrico associado com a promoção de produção de interleucina -1β através de polimorfismo genético de interleucina-1), linfoma MALT do estômago e os similares, erradicação, ou como um auxiliar de erradicação de Helicobacter pylori, supressão da úlcera péptica, úlcera de estresse agudo e estômago hemorrágico, hemorragia gastrointestinal superior devido a estresse invasivo (estresse causado por cirurgia principal que requeira o controle intensivo pós- operatório ou distúrbio cérebrovascular, trauma de cabeça, falha múltipla de órgãos, ou queimadura extensiva que requeria tratamento intensivo), tratamento ou profilaxia de úlcera causada através de agente antiinflamatório não-esteroidal; tratamento ou profilaxia de hiperacidez e úlcera devido ao estresse pós- operatório e os similares. Para a erradicação ou auxílio da erradicação de Helicobacter pylori, um uso combinado da preparação sólida da presente invenção de um antibiótico de penicilina (por exemplo, amoxicilina e os similares) e um antibiótico eritromicina (por exemplo, claritromicina e os similares) é preferível.
A preparação sólida da presente invenção é aplicada, de modo particularmente preferido, como um agente para o tratamento ou a profilaxia de GERD (GERD Sintomático, esofagite erosiva e os similares).
A preparação sólida da presente invenção pode ser administrada por via direta, oralmente. Em adição, é possível dispersar ou dissolver a preparação em água, suco, iogurte e os similares em avanço, e administrar a dispersão ou a solução sob a forma de um líquido ou de um semi- sólido.
A dose diária da preparação sólida da presente invenção varia dependendo da severidade do sintoma, da idade, do seco e do peso corpóreo do paciente de administração, da sincronização e do intervalo de administração do tipo de ingrediente ativo e os similares, e não está particularmente limitada. Por exemplo, para a administração oral, a dose de ingrediente ativo de uma droga terapêutica para a esofagite erosiva (GERD) é de cerca de 10- 200 mg /dia, de modo preferido de cerca de 30- 120 mg/dia, para um adulto (60 kg). A preparação sólida da presente invenção pode ser administrada uma vez ao dia, ou em 2 ou 3 porções ao dia.
A preparação sólida da presente invenção, obtida como acima mencionada, apresenta, de modo preferido, um aumento no pH médio intragástrico para não menos do que 4 em cerca de 0,5 hora após a administração a um mamífero, e o tempo de retenção em pH de 4 ou mais, durante um dia, não é inferior a 14 horas.
A absorção do composto instável a ácido na preparação sólida da presente invenção a partir do trato gastrointestinal é controlada através de dois tipos de sistemas, que utilizam a propriedade de liberação imediata do composto instável a ácido na parte para liberação imediata e a propriedade de liberação prolongada (prolongação do tempo de permanência no trato gastrointestinal) do composto instável a ácido na parte para liberação prolongada. Quando a preparação sólida da presente invenção é administrada através de via oral, o composto instável a ácido é liberado a partir da parte para liberação imediata no estômago imediatamente após e administração, e exibe, de um modo rápido, um efeito farmacológico. Neste momento, como um antiácido é liberado no estômago anteriormente à liberação do composto instável a ácido, a decomposição do composto instável a ácido pelo ácido gástrico é suprimida e o efeito farmacológico pode ser exibido de um modo rápido e estável. Entrementes, o composto instável a ácido na parte para liberação prolongada não é liberado no estômago, movendo-se de um modo gradual no trato gastrointestinal, ao mesmo tempo em que é protegido por um filme que é dissolvido em um pH de 6,5, ou acima, e então ele alcança o trato gastrointestinal com um pH de 6,5 ou acima (por exemplo, o jejuno, íleo e os similares), o filme principia a dissolver-se, e o ingrediente ativo é liberado a partir da parte para liberação prolongada, de um modo controlado. Como um resultado, a preparação sólida da presente invenção pode proporcionar tanto um efeito farmacológico rápido após a administração, como um efeito farmacológico prolongado durante um período de tempo prolongado. De um modo adicional, como a preparação sólida da presente invenção contém uma substância básica na parte para liberação imediata e na parte para liberação prolongada, a preparação apresenta estabilidade superior durante a produção e a conservação.
Deste modo, a preparação sólida da presente invenção é útil como várias preparações para a administração oral.
Exemplos:
A presente invenção é explicada de um modo mais detalhado a seguir, com referência aos Exemplos de Preparação, Exemplos e Exemplos Experimentais, que não devem ser construídos como limitativos.
Exemplo de Preparação 1
Produção do pó granulado para a parte para liberação imediata
Lansoprazol (a seguir também referido como ao composto A; 10 g), carbonato de cálcio (166, 67 g) e D- manitol (155, 8 g) foram carregados em um granulador de leito fluido, a mistura foi granulada enquanto era pulverizada uma solução aquosa de hidroxipropil celulose (13,87 g) em água purificada (231, 11 g), e os grânulos foram secados de modo a fornecer um pó granulado (340 g) para a parte para liberação imediata. Exemplo de Preparação 2
Produção de um pó granulado contendo antiácido Hidróxido de magnésio (96, 67 g), óxido e magnésio (13,33 g), D-manitol (121,87 g) e crospovidona (10,68 g) foram carregados a um granulador de leito fluido, a mistura foi granulada enquanto era pulverizada uma solução aquosa de hidroxipropil celulose (13,42 g) em água purificada (223, 67 g), e os grânulos foram secados de modo a fornecer um pó granulado (370 g) contendo um antiácido.
Exemplo de Preparação 3
Preparação da partícula do núcleo
As partículas de núcleo para constituírem o núcleo da parte para liberação prolongada foram preparadas como se segue. Hidroxipropil celulose (HPC-SL, 50 g) foi dissolvida em água purificada (640 g),e hidroxipropil celulose com baixa substituição (L-HPC- 32W, 25 g) e carbonato de magnésio (50 g) foram adicionados à solução e dispersados na mesma. O composto A (150 g) foi dispersado de um modo uniforme na dispersão obtida, de modo a fornecer uma solução de revestimento. Partículas de lactose. celulose cristalina (Nonpareil 105, 100 g) foram revestidas com esta solução de revestimento contendo o composto A (610 g) usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado rotativo (SPIR-A-Flow, manufaturado por Freund Industry, CO., Ltd.). As condições de revestimento foram: temperatura de entrada de ar: cerca de 60°C, pressão de ar de pulverização: cerca de 1 kgf /cm2 m calibre do ar de exaustão: 100, pressão BED: cerca de 250 mmHg, velocidade de rotação do rotor: cerca de 300 rpm, taxa de pulverização: cerca de 6 g/minuto, e posição da pistola de pulverização: lado interior. Após ser completada a operação de revestimento, o grânulo obtido foi secado a vácuo a 40°C durante 16 horas, e peneirado usando uma peneira redonda, de modo a fornecer uma partícula de núcleo tendo 125 μm-500 μm de tamanho de partícula. Tabela 1.
[Composição na partícula de núcleo 85 mg]
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Exemplo de Preparação 4
As partículas finas, obtidas no Exemplo de Preparação 3, foram revestidas com uma camada intermediária de solução de revestimento, usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado rotativo (SPIR-A- FLOW, manufaturado por Freund Industiy Co., Ltd.) e diretamente secadas para fornecer grânulos finos, com a composição que se segue. A solução de revestimento da camada intermediária foi produzida através da dissolução de hidroxipropilmetil celulose 2910 (23,6 g) em água purificada (425, 5 g) e dispersão de óxido de titânio (14,2 g) e talco (9,5 g) na solução obtida. As condições de revestimento foram: temperatura do ar de admissão: cerca de 60°C, pressão do ar de pulverização: cerca de 1 kgf/cm2, calibre do ar de exaustão: 100, pressão BED: cerca de 250 mmHg, velocidade de rotação do rotor: cerca de 300 rpm, taxa de pulverização: cerca de 2, 5 g/minuto, e posição da pistola de pulverização: lado inferior. Após ser completada a operação de revestimento, os grânulos finos obtidos foram secados a vácuo a 40°C durante 16 horas, e peneirados usando uma peneira redonda, de modo a fornecer grânulos finos para a parte de liberação prolongada tendo um tamanho de partícula de 125 μm-500 μm. Tabela 2.
[Composição dos grânulos finos revestidos sobre a camada intermediária (191, 26 mg)
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Exemplo de Preparação 5
Preparação de grânulos finos entéricos
Copolímero de ácido metacrílico S (95, 7g), copolímero de ácido metacrílico L (31, 9g) e citrato de trietila (12, 71g) foram dissolvidos em uma solução mista de água purificada (183, 7g) e etanol anidro (1564 g), e talco (63, 8g) foi dispersado na solução obtida, de modo a fornecer uma solução de revestimento. Os grânulos finos, obtidos no Exemplo de Preparação 4, foram revestidos com a solução de revestimento acima mencionada usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado rotativo (SPIR- A- FLOW, manufaturado por Freund Industry, Co., Ltd.). Um filme de controle de liberação, que é dissolvido em um modo dependente de pH (libera o ingrediente ativo em uma ambiente com um pH no, ou acima, de um determinado nível) foi aplicado sob as condições de revestimento de temperatura do ar de admissão: cerca de 60°C, pressão do ar de pulverização: cerca de 250 mmHg, velocidade de rotação do rotor: cerca de 150 rpm, taxa de pulverização: cerca de 3,0 g/minuto e posição da pistola de pulverização. Os grânulos finos obtidos foram peneirados usando uma peneira redonda, de modo a fornecer grânulos finos entéricos tendo de 125 μm a 500 μm de tamanho de partícula. Os grânulos finos obtidos foram secados a vácuo a 40°C durante 16 horas, e os grânulos finos (220 g) foram misturados cm talco (0,105 g) e aerosil (0,105 g), de modo a fornecer os grânulos finos entéricos. Tabela 3
[Composição dos grânulos finos entéricos (283, 3 mg)]
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Exemplo de Preparação 6. Preparação de grânulos finos entéricos
Copolímero de ácido metacrílico S (127,6 g) e citrato de trietila (12, 72 g) foram dissolvidos em uma solução mista de água purificada (183, 7 g) e etanol anidro (1564 g), e talco (63,8 g) foi dispersado na solução obtida, de modo a fornecer uma solução de revestimento. Os grânulos finos, obtidos no Exemplo de Preparação 4, foram revestidos com a solução de revestimento acima mencionada usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado rotativo (SPIR- A- FLOW, manufaturado por Freund Corporation). Um filme de controle de liberação, que é dissolvido em um modo dependente de pH (libera o ingrediente ativo em uma ambiente com um pH em, ou acima, de um determinado nível) foi aplicado sob as condições de revestimento de temperatura do ar de admissão: cerca de 60°C, pressão do ar de pulverização: cerca de 250 mmHg, velocidade de rotação do rotor: cerca de 150 rpm, taxa de pulverização: cerca de 3,0 g/minuto e posição da pistola de pulverização. Os grânulos finos obtidos foram peneirados usando uma peneira redonda, de modo a fornecer grânulos finos entéricos tendo de 125 μm a 500 μm de tamanho de partícula. Os grânulos finos obtidos foram secados a vácuo a 40°C durante 16 horas, e os grânulos finos (220 g) foram misturados com talco (0,105 g) e aerosil (0,105 g), de modo a fornecer os grânulos finos entéricos.
Tabela 4
[Composição de grânulos finos entéricos (283, 3 mg)]
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Exemplo de Preparação 7
Preparação da partícula de núcleo
As partículas de núcleo para constituírem o núcleo da parte para liberação prolongada foram preparadas como se segue. Hidroxipropilmetil celulose (TC- 5EW, 50 g) foi dissolvida em água purificada (640 g), e hidroxipropil celulose com baixa substituição (L- HPC- 32W, 25 g) e carbonato de magnésio (50 g) foram adicionados à solução e dispersados na mesma. O Composto A (150 g) foi uniformemente dispersado na dispersão obtida de modo a fornecer uma solução de revestimento. Partículas de lactose. celulose cristalina (Nonpareil 105 T, 130 g) foram revestidas com esta solução de revestimento contendo o composto A (793 g) usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado rotativo (SPIR -A- FLOW, manufaturado por Freund Industry Co., Ltd.). A condições de revestimento foram a temperatura do ar de admissão: cerca de 40°C, pressão do ar de pulverização: cerca de 1 kgf/cm2, calibre do ar de exaustão: 100, pressão BED: cerca de 250 mmHg, velocidade de rotação do rotor: cerca de 300 rpm, taxa de pulverização: cerca de 6 g/minuto e posição da pistola de pulverização: lado inferior. Após ser completada a operação de revestimento, os grânulos finos obtidos foram secados a vácuo a 40°C durante 16 horas, e peneirados usando a peneira redonda, de modo a fornecer partículas de núcleo tendo de 125 μm-500 μm de tamanho de partícula.
Tabela 5.
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Exemplo de Preparação 8
Os grânulos finos, obtidos no Exemplo de Preparação 7, foram revestidos com uma solução de revestimento de camada intermediária usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado rotativo (SPIR-A- FLOW, manufaturado por Freund Industry Co., Ltd.), e diretamente secados para fornecer grânulos finos da composição que se segue. A solução de revestimento de camada intermediária foi produzida através da dissolução de hidroxipropilmetil celulose 2910 (23, 6 g) em água purificada (425, 5 g) e dispersão de óxido de titânio (14, 2 g) e talco (9,5 g) na solução obtida. As soluções de revestimento foram temperatura do ar de admissão: cerca de 60°C, pressão do ar de pulverização: cerca de 1 kgf/cm2, calibre do ar de exaustão: 100, pressão BED: cerca de 250 mmHg, velocidade de rotação do rotor, cerca de 300 rpm, taxa de pulverização: cerca de 2,5 g/minuto e posição de pistola de pulverização: lado inferior. Após ser completada a operação de revestimento, os grânulos finos obtidos foram secados a vácuo a 40°C durante 16 horas, e peneirados usando uma peneira redonda de modo a fornecer grânulos finos revestidos de camada intermediária tendo de 125 μηι-500 μηι de tamanho de partícula. Tabela 6.
[Composição nos grânulos finos revestidos da camada intermediária (191, 26 mg)]
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Exemplo de Preparação 9
Preparação de grânulos finos entéricos
Copolímero do ácido metacrílico S (95, 7 g), copolímero do ácido metacrílico L (31, 9 g) e citrato de trietila (12,72 g) foram dissolvidos em uma solução mista de água purificada (183,7 g) e etanol anidro (1564 g), talco (63, 8 g) foram dispersados na solução obtida, de modo a fornecer uma solução de revestimento. Os grânulos finos obtidos no Exemplo de Preparação 8 foram revestidos com
A solução de revestimento acima mencionada usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado rotativo (SPIR- A- FLOW, manufaturado por Freund Industry C., Ltd.). Um filme de controle de liberação, que é dissolvido em um modo dependente do pH (libera o ingrediente ativo em um ambiente com um pH em, ou acima de um determinado nível) foi aplicado sob as condições de revestimento da temperatura do ar de admissão: cerca de 60°C, pressão do ar de pulverização: cerca de 1 kgf /cm2, calibre do ar de exaustão: 100, pressão BED: cerca de 250 mmHg, velocidade de rotação do rotor: cerca de 150 rpm, taxa de pulverização: cerca de 3,0 g/minuto e posição da pistola de pulverização: lado inferior. Os grânulos finos obtidos foram peneirados suando uma peneira redonda para fornecer os grânulos finos entéricos tendo de 125 μm- 500 μm de tamanho de partícula. Os grânulos finos obtidos foram secados a vácuo a 40°C durante 16 horas, e os grânulos finos (220 g) foram misturados com talco (0,105 g) e aerosil (0, 105 g), de modo a fornecer grânulos finos entéricos.
Tabela 7
[Composição de grânulos finos entéricos (283, 3 mg)]
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Exemplo de Preparação 10
Preparação de grânulos finos entéricos
Copolímero do ácido metacrílico S (127, 6 g) e citrato de trietila (12, 72 g) foram dissolvidos em uma solução mista de água purificada (183,7 g) e etanol anidro (1564 g), talco (63, 8g) foi dispersado na solução obtida de modo a fornecer uma solução de revestimento. Os grânulos finos obtidos no Exemplo de Preparação 8 foram revestidos com a solução de revestimento acima mencionada usando um aparelho de revestimento de leito fluidizado (SPIR-A- FLOW, manufaturado por Freund Industry Co., Ltd.).
Um filme de controle de liberação, que é dissolvido em um modo dependente do pH (libera o ingrediente ativo em um ambiente com um pH em, ou acima de um nível predeterminado) foi aplicado sob as condições de revestimento da temperatura do ar de admissão: cerca de 60°C, pressão do ar de pulverização: cerca de 1 kgf /cm2, calibre do ar de exaustão: 100, pressão BED: cerca de 250 mmHg, velocidade de rotação do rotor: cerca de 150 rpm, taxa de pulverização: cerca de 3,0 g/minuto e posição da pistola de pulverização: lado inferior. Os grânulos finos obtidos foram peneirados usando uma peneira redonda, e de modo a fornecer grânulos finos entéricos tendo de 125 μm-500 μm de tamanho de partícula. Os grânulos finos obtidos foram secados a vácuo a 40°C durante 16 horas, e os grânulos finos (220 g) foram misturados com talco (0, 105 g) e aerosil (0, 105 g) de modo a fornecer grânulos finos entéricos.
Tabela 8.
[Composição dos grânulos finos entéricos (283, 3 mg)]
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Exemplo 1
Preparação da preparação sólida (comprimido) O pó granulado (51, 95 g) para a parte para liberação imediata obtido no Exemplo de Preparação 1, o pó granulado contendo antiácido (37, 60 g) obtido no Exemplo de Preparação 2, celulose cristalina (marca registrada: Ceolus KG- 801, manufaturado por Asahi Kasei Chemicals, 10,96 g), crospovidona (3,93 g) e estearato de magnésio (1,61 g) foram misturados em um almofariz, de modo a fornecer um pó misto. Este pó misto (10, 6 g) e os grânulos finos entéricos da parte de liberação prolongada (2,13 g) preparados no Exemplo de Preparação 9 foram suavemente misturados, de modo a fornecer um pó misto. O pó misto obtido (1273 mg) foi carregado em uma matriz de face plana de 14 mmφ com extremidade curva, a partir da qual a preparação sólida da presente invenção (comprimido, 1273 mg) contendo o composto A (60 mg) foi preparada usando Autograph (marca registrada, manufaturada por Shimazu Co. Ltd., pressão de formação dos comprimidos: 1 ton/cm2). O comprimido obtido não apresentou escurecimento.
Exemplo 2
Preparação da preparação sólida (comprimido)
O pó granulado (51, 95 g) para a parte para liberação imediata obtido no Exemplo de Preparação 1, o pó granulado contendo antiácido (37, 60 g) obtido no Exemplo de Preparação 2, celulose cristalina (marca registrada: Ceolus KG- 801, manufaturado por Asahi Kasei Chemicals, 10,96 g), crospovidona (3,93 g) e estearato de magnésio (1,61 g) foram misturados em um almofariz, de modo a fornecer um pó misto. Este pó misto (10, 6 g) e os grânulos finos entéricos (2,1 3 g) para a parte de liberação prolongada preparados no Exemplo de Preparação 10 foram misturados em um almofariz, de modo a fornecer um pó misto. O pó misto obtido (1273 mg) foi carregado em uma matriz de face plana de 14 mm(J) com extremidade curva, a partir da qual a preparação sólida da presente invenção (comprimido, 1273 mg) contendo o composto A (60 mg) foi preparada usando Autograph (marca registrada, manufaturada por Shimazu Co. Ltd., pressão de formação dos comprimidos: 1 ton/cm2). O comprimido obtido não apresentou escurecimento.
Aplicabilidade Industrial
De acordo com a presente invenção, uma preparação sólida, que apresenta alta estabilidade do ingrediente ativo (composto instável a ácido), que expressa um efeito farmacológico do ingrediente ativo de um modo estável e rápido após a administração, e prolonga o efeito farmacológico durante um período de tempo prolongado, pode ser provida. Deste modo, a preparação sólida da presente invenção é útil como várias preparações para a administração oral. De um modo particular, quando o composto instável a ácido é um PPI, a preparação sólida da presente invenção pode ser útil para o tratamento ou a profilaxia da úlcera péptica (por exemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, síndrome de Zollinger- Ellison e os similares), gastrite, GERD (Doenças do Refluxo Gastroesofágico; esofagite erosiva, refluxo esofágico acompanhado por esofagite (GERD Sintomático) e os similares), NUD (Dispepsia sem úlcera), câncer gástrico (incluindo o câncer gástrico associado com a promoção de produção de interleucina-ΐβ através de polimorfismo genético de interleucina -1), linfoma MALT do estômago e os similares, erradicação ou como um auxiliar para a erradicação e Helicobacter pylori, supressão de úlcera péptica, úlcera de estresse agudo e estômago hemorrágico, hemorragia gastrointestinal devida ao estresse invasivo (estresse causado por cirurgia principal que requeira controle intensivo pós -operatório ou distúrbio cérebrovascular, trauma de cabeça, falha múltipla de órgão ou queimadura extensiva que requeira tratamento intensivo), tratamento ou profilaxia de úlcera causada por agente antiinflamatório não-esteroidal; tratamento ou profilaxia de hiperacidez, úlcera e os similares, devido ao estresse pós- operatório e os similares.
Este pedido é baseado no pedido N0 2005-378 242 depositado no Japão, cujo conteúdo é incorporado a este, a título referencial. As referências de patente e as referências de não- patente aqui citadas são incorporadas a este em referência total, na extensão em que elas foram aqui expostas.

Claims (15)

1. Preparação sólida para a liberação controlada, caracterizada pelo fato de que compreende (1) um antiácido, (2) uma parte para liberação imediata, que compreende um composto instável a ácido e uma substância básica, e (3) uma parte para liberação prolongada contendo um composto instável a ácido e uma substância básica e tendo um filme, que é dissolvido em um pH de 6,5, ou acima, de um modo combinado.
2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o filme, que é dissolvido em um pH de 6,5, ou acima, contém um tipo ou uma mistura de dois ou mais tipos selecionados a partir do grupo, que consiste de ftalato de hidroxipropil metil celulose, ftalato de acetato de celulose, carboximetiletil celulose, copolímero de metacrilato de metila-ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etila, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de metila-metacrilato de metila, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose, ftalato de acetato de polivinila e shellac.
3. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a parte para liberação prolongada compreende uma partícula de núcleo, que compreende um composto instável a ácido e uma substância básica, uma camada intermediária formada sobre a superfície da partícula de núcleo e um filme, que é dissolvido em um pH de 6,5 ou acima, que é formado por meio da camada intermediária.
4. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto instável a ácido é um inibidor de bomba de próton.
5. Preparação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o PPI é um composto representado pela fórmula (I): em que o anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo substituinte(s), R1 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo acila ou um grupo acilóxi, R25 R3 e R4 são o mesmo ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), e Y é um átomo de nitrogênio ou CH, ou uma forma opticamente ativa do mesmo ou um sal do mesmo.
6. Preparação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o PPI é lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, ilaprazol ou uma forma opticamente ativa dos mesmos ou um sal dos mesmos.
7. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antiácido é pelo menos um tipo de componente selecionado a partir de um óxido metálico, um hidróxido metálico e um carbonato de metal alcalino terroso.
8. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma solução aquosa a 1% ou uma suspensão aquosa a 1% do antiácido possui um pH não inferior a 8,0.
9. Preparação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o óxido metálico é pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de óxido de magnésio, silicato de magnésio, gel de hidróxido de alumínio seco ou alumino metassilicato de magnésio.
10. Preparação de acordo cm a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o hidróxido metálico é de pelo menos um tipo, selecionado a partir do grupo, que consiste de hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, hidrotalcita sintética, co-precipitado de hidróxido de alumínio e de hidróxido de magnésio, co-precipitado de hidróxido de alumínio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio e co-precipitado de hidróxido de alumínio e hidrogeno carbonato de sódio.
11. Preparação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o carbonato de metal alcalino terroso é carbonato de cálcio ou carbonato de magnésio.
12. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor de antiácido é de 5 mEq a 50 mEq.
13. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão em peso dos teores do composto instável a ácido na parte para liberação imediata e na parte para liberação prolongada é de 1:1 a 1:10.
14. Preparação de acordo cm a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta um aumento no pH médio intragástrico para 4 ou mais, em 0,5 hora após a administração oral a um mamífero e um período de tempo de retenção em pH de 4, ou acima, não inferior a 14 horas por dia.
15. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que apresenta um aumento no pH médio intragástrico para 4, ou acima, em 0,5 hora após a administração oral a um mamífero e um período de tempo de retenção em pH de 4, ou acima, não inferior a 14 horas por dia.
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