BRPI0620790A2 - formulação complexa que compreende cansilato de amlodipina e sinvastatina e método para a sua preparação - Google Patents

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Moon Hyuk Chi
Yong Ii Kim
Hong Gi Yi
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Abstract

FORMULAçãO COMPLEXA QUE COMPREENDE CANSILATO DE AMLODIPINA E SINVASTATINA E METODO PARA A SUA PREPARAçãO A presente invenção está relacionada a uma formulação complexa para administração oral que compreende cansilato de amiodipina e sinvastatina, e um método para a sua preparação. A formulação complexa da presente invenção compreendendo cansilato de amiodipina, sinvastatina e um agente estabilizante pode ser usada de modo vantajoso para prevenir e tratar doenças tais como hiperlipidemia, aterosclerose, hipertensão, e doença cardiovascular.

Description

"FORMULAÇÃO COMPLEXA QUE COMPREENDE CANSILATO DE AMLODIPINA E SINVASTATINA E MÉTODO PARA A SUA PREPARAÇÃO"
Campo da Invenção
A presente invenção está relacionada a uma formu- lação complexa para administração oral que compreende cansi- lato de amlodipina e sinvastatina, e um método para a sua preparação.
Fundamentos da Invenção
Hiperlipidemia ou lipidio de soro que é relaciona- da elevação nivelada à ocorrência de doenças cardiovascula- res e arteriosclerose. O hiperlipidemia compreende hiperco- lesterolemia, disbetalipoprotenemia hereditária, dislipide- mia diabética, dislipidemia nefritica e hiperlipidemia com- binada hereditária. A hipercolesterolemia, um exemplo repre- sentativo de hiperlipidemia, é causada pelos elevados níveis séricos de LDL(lipoproteina de baixa densidade)-colesterol e níveis de colesterol total, e o tratamento da hipercoleste- rolemia pela redução do nível sérico de lipidio, especial- mente o nível de colesterol-LDL, torna possível rebaixar o risco de distúrbios cardiovasculares que conduzem a progres- são tardia de arteriosclerose (American diabetes associati- on, Diabetic care, 23 (suppl.), S57 - S65, 2000). Desse modo tem havido muitos estudos a respeito de terapias para o re- baixamento dos níveis lipídicos para retardar a progressão da arteriosclerose ou aliviar a arteriosclerose de modo a reduzir o risco de distúrbios cardiovasculares, por exemplo, doença cardíaca coronariana, em um paciente diagnosticado com hiperlipidemia ou hipercolesterolemia. A hipertensão é acompanhada de hiperlipidemia em muitos casos, os quais podem causar distúrbios cardíacos co- mo angina pectoris. Assim, é muito importante controlar hi- pertensão junto com o nível de colesterol quando um paciente está sofrendo de doenças cárdio-coronarianas, tal que o ris- co de mortalidade decorrente dos distúrbios cardiovasculares possa ser reduzido.
Por exemplo, Kramsch e outros descobriu que um a- gente bloqueador do canal cálcio tal como a amlodipina, um agente anti-hipertensivo, pode ser administrado junto com um agente rebaixador dos níveis lipídicos para aumentar os e- feitos terapêuticos contra aterosclerose (Kramsch e outros, Journal of Human Hipertension, Suppl. 1, 53-59, 1995), e Li- chtlen P.R. e outros reportaram que uma doença ateroscleró- tica precoce em humanos pode ser eficazmente tratada median- te a co-administração de um agente bloqueador do canal cál- cio (Lictlen e outros, Lancet, 335, 1109-1139, 1990; e Wa- ters D. E outros, Circulation, 82, 1940-1953, 1990).
Além disso, a Patente U.S. No. 4.681.893 descobri- ram que algumas drogas incluindo a atrovastatina são úteis para tratar aterosclerose, e foi relatado que no caso de ad- ministrar uma droga de estatina (pravastatina ou lovastati- na) junto com um agente bloqueador do canal cálcio (amlodi- pina) , as doenças ateroscleróticas podem ser mais bem trata- das através dos efeitos sinérgicos das duas drogas (Jukema e outros, Circulation, Suppl, 1, 1-197, 1995; e Orekhov e ou- tros, Cardiovescular Drug and Theraphy, 11, 350, 1997). To- davia, Caduet® (Pfizer), uma formulação complexa de besilato de atrovastatina-amlodipina comercialmente disponível em que astrovastatin é um inibidor da HMG-CoA redutase e o besilato de amlodipina é um terapêutico para hipertensão, tem o pro- blema de que a foto-estabilidade do besilato de amlodipina é fraca, o que acarreta que o besilato de amlodipina pode ser facilmente degradado durante o armazenamento da formulação complexa.
Os inventores descobriram que uma formulação com- plexa para administração oral que inclua cansilato de amlo- dipina, que possua foto-estabilidade superior àquela do be- silato de amlodipina, apresenta estabilidade aprimorada.
Sumário da Invenção
Conseqüentemente, é um objetivo da presente inven- ção prover uma formulação complexa que compreende cansilato de amlodipina e sinvastatina os quais são terapêuticos para hipertensão e hiperlipidemia respectivamente, e um método para a sua preparação.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é provida uma formulação complexa para administração oral que compreende cansilato de amlodipina, sinvastatina, e um agen- te estabilizante.
Descrição breve dos Desenhos
Os mencionados anteriormente e outros objetivos e características da presente invenção se tornarão evidentes a partir da descrição apresentada a seguir, quando tomados em conjunto com os desenhos que acompanham os quais respectiva- mente apresentam:
A Figura 1 é um diagrama esquemático da formulação complexa inventiva que compreende cansilato de amlodipina e sinvastatina;
A Figura 2 é um gráfico que mostra as mudanças no besilato de amlodipina e conteúdos de cansilato de amlodipi- na quando exposto a luz solar;
A Figura 3 apresenta as quantidades dos produtos de degrâdação de besilato de amlodipina e cansilato de amlo- dipina quando expostos à luz solar;
A Figura 4 apresenta as quantidades dos produtos de degradação de besilato de amlodipina e cansilato de amlo- dipina quando expostos à luz incandescente;
A Figura 5 apresenta as mudanças no conteúdo de amlodipina quando as dispersões sólidas preparadas no Exem- plo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 4 foram submetidas a testes de estabilidade;
A Figura 6 apresenta as quantidades dos produtos de degradação de amlodipina geradas quando as dispersões só- lidas preparadas no Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 4 foram submetidas aos testes de estabilidade;
A Figura 7 apresenta a mudança no conteúdo de a- mlodipina durante o teste de estabilidade das formulações complexas preparadas no Exemplo Comparativo 2 e Exemplos 5 a 7;
A Figura 8 apresenta as quantidades dos produtos de degradação de amlodipina durante os testes de estabilida- de das formulações complexas preparadas no Exemplo Compara- tivo 2 e Exemplos 5 a 7;
A Figura 9 apresenta as mudanças no conteúdo de amlodipina durante os testes de estabilidade das formulações complexas preparadas nos Exemplos 7 e Exemplo Comparativo 3;
A Figura 10 apresenta a quantidade do produto da degradação da amlodipina durante os testes de estabilidade para as formulações complexas preparadas nos Exemplos 7 e Exemplo Comparativo 3;
A Figura 11 apresenta as mudanças no conteúdo de sinvastatina durante os testes de estabilidade das formula- ções complexas preparadas nos Exemplos Comparativos 2 e 3, e Exemplos 5 a 7;
A Figura 12 apresenta as mudanças no conteúdo de amlodipina ao longo dos testes de estabilidade comparativa da formulação complexa preparada no Exemplo 7 e numa formu- lação de controle, Caduet®; e
A Figura 13 apresenta as quantidades dos produtos de degradação de amlodipina durante os testes de estabilida- de comparativa para a formulação complexa preparada no Exem- plo 7 e uma formulação de controle, Caduet®.
Descrição detalhada da Invenção
A formulação complexa da presente invenção é ca- racterizada por compreender cansilato de amlodipina e sin- vastatina os quais são terapêuticos para hipertensão e hi- perlipidemia respectivamente, como mostrado na Figura 1.
Cada ingrediente da formulação inventiva é descri- to em detalhes como apresentado a seguir:
1) Ingrediente farmacologicamente ativo
0 ingrediente farmaceuticamente ativo da formula- ção complexa de acordo com a presente invenção compreende cansilato de amlodipina que é um agente bloqueador do canal cálcio usado para tratar hipertensão; e sinvastatina (Paten- te U.S. No. 4.448.784 e 4.450.171) que é um inibidor da HMG- CoA redutase usado para tratar a hiperlipidemia e arterios- clerose mediante rebaixar o nivel de lipoproteina ou de Ii- pidio no sangue. O cansilato de amlodipina tem foto- p.stabilidade superior à do besilato de amlodipina conhecido de longa data como o mais apropriado sal de amlodipina.
O cansilato de amlodipina pode ser empregado numa quantidade em uma quantidade que varia de 0,5 a 20% em pe- so, preferivelmente de 1 a 10% em peso com base no peso to- tal da formulação complexa. Quando a quantidade for menor que 0,5% em peso, seu efeito terapêutico não pode ser espe- rado, e quando maior que 20% em peso, pode surgir um proble- ma de segurança porque excede a dose diária permissivel.
A sinvastatina pode ser empregada em uma quantida- de que varia de 0,5 a 50% em peso, preferivelmente de 1 a 40% em peso com base no peso total da formulação complexa. Quando a quantidade for menor que 0,5% em peso, seu efeito terapêutico não pode ser esperado, e quando maior que 50% em peso, um problema de segurança pode surgir porque excede a dose diária permissivel.
2) Agente estabilizante
A formulação complexa de acordo com a presente in- venção compreende uma agente estabilizante que previne a o- xidação do cansilato de amlodipina e sinvastatina usados co- mo um ingrediente farmaceuticamente ativo.
O agente estabilizante usado na presente invenção pode ser qualquer um dos agentes de estabilização conheci- dos, e agentes de estabilização representativos incluem hi- dróxi-tolueno butilado (BHT), hidróxi-anisol butilado (BHA), ácido eritórbico, ácido ascórbico, tocoferol e semelhantes.
Na presente invenção, estabilizando o agente podem ser em- pregados em uma quantidade que varia de 0,001 a 100% em pe- so, preferivelmente de 0,002 a 50% em peso com base no peso de cansilato de amlodipina. Quando a quantidade for menor que 0,001% em peso de cansilato de amlodipina, é difícil de atingir a esperada estabilidade da droga, e quando maior que o peso de cansilato de amlodipina, um problema de segurança pode surgir porque excede a dose diária permissivel.
3) Aditivo farmaceuticamente aceitável
A formulação de liberação controlada da presente invenção pode incluir adicionalmente pelo menos um dos co- nhecidos aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como um agente dispersante, aglutinante, agente lubrificantes, agen- te adoçante, excipiente e semelhantes, a fim de preparar uma formulação sólida adequada para a administração oral. Exem- pios representativos do aditivo farmaceuticamente aceitável podem incluir geralmente qualquer um dos aglutinantes geral- mente usados na prática farmacêutica, como polivinilpirroli- dona (PVP), gelatina, hidroxipropil celulose e Copovidone, e quaisquer agentes lubrificantes usualmente empregados na prática farmacêutica, tal como éster de ácido graxo de saca- rose, talco, ácido silícico leve anidro, sais de zinco e magnésio de ac esteárico e semelhantes.
A formulação complexa inventiva para administração oral que compreende os ingredientes mencionados pode ser preparada através das etapas apresentadas a seguir:
1) dissolver cansilato de amlodipina e um agente estabilizante em um solvente orgânico para obter uma solu- ção, e remover o solvente orgânico da solução para obter uma dispersão sólida; e
2) misturar a dispersão sólida obtida na etapa 1 com sinvastatina e um aditivo farraaceuticamente aceitável para obter uma mistura, e granular a mistura mediante moagem a úmido para obter grânulos,.
Na etapa 1), o solvente orgânico pode ser metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio e semelhantes, e a dis- persão sólida pode ser preparada por um método convencional como secagem por aspersão, evaporação do solvente, micropul- verização a úmido, derretimento, e métodos de secagem por congelamento.
Na etapa 2), um solvente tal como água, etanol e diclorometano, podem ser empregados para formar uma solução aglutinante durante a preparação dos grânulos que compreen- dem os ingredientes farmaceuticamente ativos da formulação complexa, cansilato de amlodipina e sinvastatina.
Mais adiante, o método acima de acordo com a pre- sente invenção pode incluir a etapa de revestir a formulação complexa obtida com uma camada de filme por proteger a for- mulação de fatores degenerativos como luz e umidade bem como párea melhorar a aceitação por parte do paciente (por exem- plo, mediante bloquear um paladar amargo). A camada de filme externo pode ser uma camada de filme protetora de luz, cama- da de filme à prova de umidade ou camada de filme açucarada.
A camada de filme preferível pode compreender pelo menos um dos conhecidos materiais solúveis em água formado- res de filme como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidro- xietilcelulose (HEC), ftalatoacetato de celulose (CAP), e- tilcelulose (EC), metilcelulose (MC) polimetacrilato, Kolli- coat® (BASF, Alemanha) e Opadry® (Colorcon, EUA).
A camada de filme solúvel em água pode ser empre- gada em uma quantidade que varia de 0,5 a 20% em peso, pre- ferivelmente de 1 a 10% em peso com base no peso da formula- ção complexa inventiva. Quando a quantidade for menor que 0,5% em peso, o filme fica instável, e quando maior que 20% em peso, afeta adversamente a liberação da droga.
Adicionalmente, a camada de filme solúvel em água pode incluir plastificantes tais como polietilenogLicol (PEG), triacetato de glicerol e monoglicerídeo acetilado.
A formulação complexa cansilato de amlodipina- sinvastatina da presente invenção preparada pelo método acima tem um efeito aprimorado dos ingredientes farmaceuticamente ativos mediante a rápida liberação deles e possui aprimorada estabilidade do cansilato de amlodipina e sinvastatina mediante compreender o agente estabilizante. A formulação complexa inventiva pode ser usada efetivamente por prevenir e tratar hiperlipidemia, arteriosclerose, hipertensão, doença cardiovascular e doenças combinadas dessas mencionadas quando administrada de forma oral uma vez por dia numa dose única.
Os Exemplos seguintes são pretendidos a ilustrar adicionalmente a presente invenção sem limitar seu escopo.
Exemplo 1 a 4 e Exemplo Comparativo 1: Preparação de dispersão sólida compreendendo cansilato de amlodipina e um agente estabilizante
O cansilato de amlodipina, um ingrediente ativo, e BHT (UENO Fine Chemical, USA), um agente estabilizante, fo- ram dissolvidos em 100 mL de uma mistura de etanol e diclo- rometano (2:8, p/p) de acordo com as quantidades descritas na Tabela 1, respectivamente, e cada uma das misturas resul- tantes foi submetida à secagem por aspersão para se obter uma dispersão sólida.
Tabela 1
<table>table see original document page 11</column></row><table>
As condições para procedimento de secagem por as- persão:
1) Equipamento: Secador Buchi Mini Spray B-191
2) Temperatura: influxo: 80°C, efluente: 52°C
3) Vazão de ar: 500 NI/h
4) Bombeio(%): 12% (aspersão em quantidade de cerca de 120 mL por hora)
Exemplos 5 a 7 e Exemplo Comparativo 2: Preparação de uma formulação complexa de cansilato de amlodipina- simvastatatina para administração oral
Formulações complexas para administração oral fo- ram preparadas utilizando os componentes descritos na Tabela 2. As dispersões sólidas preparadas nos Exemplos 1 a 4 e E- xemplo Comparativo 1 forma cada uma misturadas com sinvasta- tina, como ingrediente ativo para o tratamento de para tra- tar hiperlipidemia, celulose microcristalina, manitol, fos- fato de cálcio dibásico e amido glicolato de sódio. Em se- guida, uma solução aglutinante preparada mediante dissolução de 3 mg de Povidone (BASF, Alemanha) em aproximadamente 50 mL de água purificada foi acrescentada à mistura que foi granulada através de trituração a úmido para obter grânulos. Os grânulos foram secados e passados através de uma tela de 750 μπι. Estearato de magnésio como um agente lubrificante foi acrescentado aos grânulos e uma formulação complexa de cansilato de amlodipina-sinvastatina para administração oral foi preparada através de um método de tabletagem convencio- nal.
Tabela 2
<table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplo Comparativo 3: Preparação da formulação complexa de cansilato de amlodipina-sinvastatina para admi- nistração oral
Uma formulação complexa para administração oral foi preparada usando os componentes listados na Tabela 3. Sinvastatina, celulose microcristalina, manitol, fosfato de cálcio dibásico e amido glicolato de sódio foram misturados juntos, e uma solução aglutinante preparada pela dissolução de 3 mg de Povidona (BASF, Alemanha) em cerca de 50 mL de água purificada foi acrescentado a estes. A mistura resul- tante foi granulada por trituração a úmido para obter os grânulos. Os grânulos foram secados e passados através de uma tela de 750 μπι. A dispersão sólida compreendendo cansi- lato de amlodipina e BHT, preparada através dos métodos dos
Exemplos 1 a 4, foi acrescentado aos grânulos classificados. Em seguida, estearato de magnésio, um agente lubrificante, foi acrescentado à mistura resultante, e uma formulação com- plexa de cansilato de amlodipina-sinvastatina para adminis- tração oral foi preparada através de um método de tabletagem convencional.
Tabela 3
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Exemplo de Referência: O teste comparativo quanto a estabilidade do besilato de amlodipina e cansilato de a- mlodipina
Cansilato de amlodipina e besilato de amlodipina foram expostos à luz solar ou uma luz incandescente (220 V, 100 W), a 40 °C sob umidade relativa de 75%. A alteração no teor de amlodipina e a quantidade de degradação do produto de amlodipina, da amlodipina, o composto de fórmula (I), foi medido sob as condições descritas na Tabela 4.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Tabela 4
<table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table>
A Figura 2 mostra a velocidade de degradação tem- po-dependente do besilato de amlodipina e cansilato de amlo- dipina pela ação da luz solar; a Figura 3 mostra a quantida- de da taxa de geração de impureza a partir da amlodipina pe- la ação da luz solar; e a Figura 4, a taxa de geração de im- pureza a partir da amlodipina provocada pela exposição à luz incandescente. Os resultados acima acarretam que o cansilato de amlodipina tem foto-estabilidade superior como comparada com a do besilato de amlodipina.
Exemplo de Teste 1: Teste de estabilidade de uma dispersão sólida de cansilato de amlodipina-agente estabilizante
As dispersões sólidas do— Exemplo Comparativo 1 e dos Exemplos 1 a 3 foram cada uma expostas à luz solar ou luz incandescente (220 V, 100 W) , e as alterações no teor de amlodipina e do composto de fórmula (I), um produto da de- gradação da amlodipina, foram analisados sob as condições descritas na Tabela 4. Os resultados são apresentados nas Figuras 5 e 6.
Como mostrado nas Figuras 5 e 6, a estabilidade da amlodipina melhora à medida que a quantidade de BHT, um a- gente estabilizante, aumenta.
Exemplo de Teste 2: Teste de estabilidade de uma dispersão sólida de cansilato de amlodipina-sinvastatina
As formulações complexas dos Exemplos Comparativos 2 e 3, e dos Exemplos 5 a 7 foram cada uma colocadas em uma garrafa de HDPE contendo cerca de 5 g de silica gel e as al- terações nos conteúdos de sinvastatina, amlodipina, e do produto da degradação da amlodipina (impurezas de fórmula (I)) foram analisados a 60°C sob umidade relativa de 75%. As quantidades de amlodipina e do produto da degradação fo- ram determinadas através do método do Exemplo de Teste leo teor de sinvastatina foi analisado de acordo com o método descrito sob o item "comprimidos de sinvastatina" na Farma- copéia U.S. (28a emenda).
A Figura 7 e a Figura 8 mostram as alterações nos teores de amlodipina e seus produtos de degradação, respec- tivamente, mostrando que a estabilidade do cansilato de a- mlodipina aumenta com a quantidade de BHT, o agente estabi- lizante.
Além disso, como pode asx visto nas Figuras 9 e 10, a estabilidade da amlodipina é fraca quando um grânulo contendo sinvastatina foi preparado primeiramente e em se- guida cansilato de amlodipina foi misturado com o grânulo (Exemplo Comparativo 3). Isto é porque a aumentada probabi- lidade para o cansilato de amlodipina contatar diretamente com estearato de magnésio, o agente lubrificante, influencia sua estabilidade. Por outro lado, a estabilidade da amlodi- pina é satisfatória quando o cansilato de amlodipina e sin- vastatina são submetidos à granulação juntos como descrito no Exemplo 7, quanto à reduzida possibilidade para o cansi- lato de amlodipina contatar o estearato de magnésio.
A Figura 11 mostra a alteração no teor de sinvas- tatina, mostrando que BHT eleva a estabilidade da sinvasta- tina .
Exemplo de Teste 3: Teste comparativo de estabili- dade de uma formulação complexa como comparada com uma for- mulação controle
A formulação complexa de cansilato de amlodipina- sinvastatina do Exemplo 7 e da formulação complexa besilato de amlodipina-atorvastatina, Caduet® (Pfizer), que é comer- cializada atualmente no mercado norte-americano, foram cada um colocados em uma garrafa de HDPE contendo cerca de 5 g de silica gel e armazenados a 40 0C sob umidade relativa de 75% por 6 meses. Em seguida, as alterações nos conteúdos de a- mlodipina e seu produto de degradação foram analisadas pelo método de Teste do Exemplo 2. Os resultados são mostrados nas Figuras 12 e 13.
Como pode ser—visto^.nas Figuras 12 e 13, a estabi- lidade da amlodipina na formulação complexa da presente in- venção foi grandemente melhorada como comparado com a formu- lação controle.
Embora a invenção tenha sido descrita com respeito às modalidades acima descritas, deverá ser identificado que diversas modificações e alterações podem ser feitas na in- venção por aqueles usualmente versados na técnica as quais também se inserem no escopo da invenção, como definido pelas reivindicações anexas.

Claims (12)

1. Formulação complexa para administração oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cansilato de amlo- dipina, sinvastatina e um agente estabilizante.
2. Formulação complexa, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de can- silato de amlodip-ina "oria de 0,5 a 20% em peso com base no peso da formulação complexa.
3. Formulação complexa, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do sin- vastatina varia de 0,5 a 50% em peso com base no peso da formulação complexa.
4. Formulação complexa, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente estabili- zante é selecionado do grupo que consiste em hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido eritór- bico, ácido ascórbico, tocoferol e uma mistura dos mesmos.
5. Formulação complexa, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do a- gente estabilizante varia de 0,001 a 100% em peso com base no peso de cansilato de amlodipina.
6. Formulação complexa, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente com- preende um aditivo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, amido glicolato de sódio, estea- rato de magnésio e uma mistura dos mesmos.
7. Método para preparar a formulação complexa, conforme definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa- to de que compreende: - 1) dissolver cansilato de amlodipina e o agente estabilizante em um solvente orgânico, e remover o solvente orgânico da solução resultante para obter uma dispersão só- lida; e - 2) misturar a dispersão sólida obtida na etapa 1 com sinvastatina e um aditivo farmaceuticamente aceitável para obter uma mistura, e granular a mistura através de tri- turação a úmido para obter grânulos, seguida pela formulação dos grânulos.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a remoção do solvente orgâni- co na etapa (1) é realizada através de secagem por aspersão, evaporação do solvente, micropulverização a úmido, derreti- mento ou métodos de secagem por congelamento.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende a etapa de revestir a superfície externa da formulação comple- xa com uma camada de filme.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a camada de filme é feita de um material solúvel em água selecionado do grupo que compre- ende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), ftalatoacetato de celulose (CAP), etilcelulose (EC) , metilcelulose (MC) polimetacrilato, Kollicoat® (BASF, Alema- nha) e Opadry® (Colorcon, EUA).
11. Método de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a camada de filme é uma cama- da de filme bloqueadora de luz, uma camada de filme à prova de umidade ou uma camada de filme açucarada.
12. Método de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade da camada de filme varia de 0,5 a 20% em peso com base no peso da formu- lação. comp.lexa.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA33056B1 (fr) 2009-01-23 2012-02-01 Hanmi Holding Co Ltd Composition pharmaceutique solide comprenant de l'amlodipine et du losartan et son procede de fabrication
JP6081058B2 (ja) * 2009-03-19 2017-02-15 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
CN101836981B (zh) * 2009-12-01 2011-12-14 严洁 复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其制备方法
WO2011112993A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods of predicting and decreasing the risk of pregnancy loss
KR20120068277A (ko) * 2010-12-17 2012-06-27 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 아스피린을 포함하는 약제학적 복합제제
MX2014001823A (es) * 2011-08-15 2014-08-21 Technion Res & Dev Foundation Combinaciones de corroles y estatinas.
KR20160128449A (ko) * 2012-10-12 2016-11-07 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제
KR20190043076A (ko) 2017-10-17 2019-04-25 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR20200009101A (ko) 2017-10-17 2020-01-29 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR102306888B1 (ko) 2019-11-25 2021-09-29 성균관대학교산학협력단 구멍쇠미역으로부터 분리된 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화 예방 및 치료용 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1207A (en) * 1997-08-29 2003-09-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy.
US20030092745A1 (en) 2000-02-25 2003-05-15 Pfizer Inc. Combination therapy
AU2001284413A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
DE10224612A1 (de) 2002-06-04 2003-12-24 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltige filmförmige Zubereitungen mit verbesserter chemischer Stabilität, und Verfahren zu deren Herstellung
EP1587792B1 (en) * 2003-01-27 2014-08-27 Hanmi Science Co., Ltd. Stable amorphous amlodipine camsylate, process for preparing same and composition for oral administration thereof
US7611728B2 (en) 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법

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