BRPI0620844A2 - compostos antagonistas dos receptores muscarìnicos, seus métodos de preparação, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, usos dos referidos compostos na preparação de medicamentos - Google Patents

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Venkata P Palle
Beenu Bhatt
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Anita Chugh
Suman Gupta
Abhijit Ray
Shivani Malhotra
Raj Kumar Shirumalla
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Abstract

COMPOSTOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARìNICOS, SEUS MéTODOS DE PREPARAçãO, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, USOS DOS REFERIDOS COMPOSTOS NA PREPARAçãO DE MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se aos antagonistas dos receptores muscarínicos, os quais são úteis, dentre outros usos, no tratamento de diversas doenças dos sistemas respiratório, urinário e gastrintestinal mediadas através de receptores muscarínicos. A invenção refere-se ainda a métodos de preparação dos referidos compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e a métodos de tratamento de doenças mediadas através de receptores muscarínicos.

Description

COMPOSTOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARINICOS, SEUS MÉTODOS DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, USOS DOS REFERIDOS COMPOSTOS NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a antagonistas de receptores muscarinicos em geral, os quais são úteis, entre outras aplicações, no tratamento de diversas doenças dos sistemas respiratório, urinário e gastrointestinal mediadas por receptores muscarinicos. A invenção refere-se ainda aos processos de preparação dos referidos compostos, a composições farmacêuticas que os contenham, e a métodos para o tratamento de doenças mediadas pelos receptores muscarinicos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Efeitos fisiológicos desencadeados pelo neurotransmissor acetilcolina são mediados através de sua interação com duas classes principais de receptores da acetilcolina: os nicotinicos e os muscarinicos. Estes últimos pertencem à super-familia dos receptores acoplados à proteína G e deles são conhecidos cinco subtipos moleculares distintos (Μι, M2, M3, M4 e M5).
Esses receptores são amplamente distribuídos por diversos órgãos e tecidos, e são fundamentais para a manutenção da neurotransmissão colinérgica central e periférica. Há registros da distribuição regional desses subtipos do receptor no cérebro e em outros órgãos (por exemplo, o subtipo Mi encontra-se, principalmente, nos tecidos neuronais como o córtex cerebral e os gânglios autonômicos; o subtipo M2 está presente, especialmente, na musculatura lisa do coração e da bexiga; já o subtipo M3 encontra-se, predominantemente, nos músculos lisos e nas glândulas salivares (Nature, 323, p.411 (1986); Science, 237, p.527 (1987)).
Revisões publicadas em Curr. Opin. Chem. Biol., 3, p. 426 (1999) e em Trends in Pharmacol. Sci., 22, p. 409 (2001) por Eglen et al., descrevem os potenciais biológicos da modulação dos subtipos de receptores muscarínicos por ligantes em diferentes condições patológicas como a doença de Alzheimer, dor, doenças urinárias, doença pulmonar obstrutiva crônica, e outras semelhantes.
Os aspectos farmacológicos e clínicos da classe muscarínica de agonistas e antagonistas de acetilcolina foram apresentados em uma revisão publicada em Molecules, 6, p. 142 (2001). Birdsall et. al. em Trends in Pharmacol. Sci., 2_2, p. 215 (2001) também resumiram os desenvolvimentos recentes sobre o papel dos diversos subtipos de receptores muscarínicos utilizando diferentes amostras destes receptores obtidas de camundongos knock out.
Quase todos os músculos lisos expressam uma população mista de receptores M2 e M3. Embora os primeiros sejam os colino-receptores predominantes, a população de receptores M3, menor, parece ser a mais importante sob o ponto de vista funcional, uma vez que é ela quem media, diretamente, a contração da musculatura lisa. Sabe-se que os antagonistas dos receptores muscarínicos são úteis no tratamento de várias condições clinicas associadas ao funcionamento inadequado dos músculos lisos, como sindrome da bexiga hiperativa, a sindrome do intestino irritável e a doença pulmonar obstrutiva crônica. Contudo, a utilidade terapêutica dos antimuscarinicos tem sido limitada, devido à baixa tolerabilidade resultante da freqüência de eventos adversos sistêmicos relacionados ao tratamento; entre estes se incluem boca seca, constipação, visão borrada, dor de cabeça, sonolência e taquicardia. Assim, há uma necessidade de novos antagonistas de receptores muscarínicos que sejam seletivos para o órgão-alvo.
A patente WO 04/005252 descreve derivados azabicíclicos considerados antagonistas dos receptores muscarínicos. As patentes WO 04/004629, WO 04/052857, WO 04/067510, WO 04/014853 e WO 04/014363 apresentam derivados 3,6- disubstituídos de azabiciclo [3.1.0] hexano descritos como antagonistas úteis dos receptores muscarínicos. A patente WO 04/056811 descreve derivados de flaxavato como antagonistas dos receptores muscarínicos. Também são descritos como antagonistas desses receptores os derivados de xanteno (patente WO 04/056810), e os derivados de 3-pirrolidina substituídos na posição 1 (patente WO 04/056767). As patentes WO 99/14200, WO 03/1027060, US 6,200,991, e WO 00/56718 descrevem derivados heterocíclicos que são antagonistas de receptores muscarínicos. Os derivados de azabiciclo hexano substituído descritos nas patentes WO 04/089363, WO 04/089898, WO 04/069835, WO 04/089900 e WO 04/089364 apresentam a mesma atividade. A patente WO 06/018708 descreve derivados de pirrolidina como antagonistas de receptores muscarínicos, enquanto a patente WO 06/35303 apresenta derivados azabicíclicos com a mesma atividade.
Derivados de cicloexilmetilpiperidinil- trifenilpropionamida são descritos em J. Med. Chem. 44, p. 984 (2002), como antagonistas seletivos de M3, distinguindo-o dos outros sub-tipos do receptor. Em J. Med. Chem., 36, p. 610 (1993), está descrita a síntese e a atividade antimuscarínica de algumas 1-cicloalquil-1-hidroxi-1-fenil-3- (4-substituída piperazinil)-2-propanonas e substâncias relacionadas. O J. Med. Chem., 34, p. 3065 (1991), descreve análogos de oxibutinina, assim como a síntese e atividade antimuscarínica de algumas 7-amino-1-hidroxi-5-heptin-2-onas substituídas e substâncias relacionadas. A Bio-Org. Med. Chem. Lett., 15, p. 2093 (2005) descreve a síntese e a atividade de análogos de oxibutinina e tolterodina. Em Chem. Pharm. Bull., 53(4), 437, 2005 estão descritos derivados de tiazolcarboxamida.
A presente invenção atende à necessidade de antagonistas de receptores muscarínicos úteis no tratamento de estados patológicos associados ao mal-funcionamento dos músculos lisos e às desordens respiratórias. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Sob um aspecto, são apresentados antagonistas dos receptores muscarinicos, que podem ser úteis assim como seguros e eficazes enquanto agentes terapêuticos ou profiláticos para o tratamento de várias doenças dos sistemas respiratório, urinário e gastrointestinal. Apresentam-se, ainda, processos para a síntese desses compostos.
Sob outro aspecto, são apresentadas composições farmacêuticas contendo tais compostos, juntamente com veículos, excipientes e diluentes aceitáveis, os quais podem ser úteis no tratamento de diversas doenças dos sistemas respiratório, urinário e gastrointestinal.
Também são descritos aqui enantiômeros, diastereômeros, N-óxidos, polimorfos, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos, bem como metabólitos deles, que apresentem o mesmo tipo de atividade. São descritas, ainda, composições farmacêuticas contendo esses compostos, seus metabólitos, enantiômeros, diastereômeros, N-óxidos, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis, combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, incluindo excipientes.
Outros aspectos serão apresentados na descrição a seguir e, em parte, ficarão aparentes a partir da descrição, ou poderão ser aprendidos ao aplicar a invenção. De acordo com um dos aspectos, são descritos compostos com a estrutura mostrada na Fórmula I:
<formula>formula see original document page 7</formula>
e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos e N-óxidos, onde representa uma ligação simples quando G for -OH e uma ligação dupla quando G for -O;
R1 e R2 são selecionados, independentemente, entre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila,heterociclila, heterociclilalquila ou heteroarilaLquila;
R3 é selecionado do grupo composto de hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi ou alquiniloxi;
X é selecionado de oxigênio, -NH, -NR (onde R é alquil, alquenila, alquinila ou arila), enxofre, ou está ausente; Het é heterociclila ou heteroarila; n é um inteiro entre 1 e 6;
com a condição de que, quando R1 e R2 são grupos fenila, R3 é hidroxi e X está ausente, assim Het não pode ser um grupo heterociclila saturado.
As seguintes definições se aplicam aos termos aqui utilizados:
O termo "alquila", salvo especificação em contrário, refere-se ao radical de uma cadeia hidrocarbônica saturada, ramificada ou não, contendo entre 1 e 2 0 átomos de carbono. Grupos alquila podem, opcionalmente, ser interrrompidos por átomo(s) ou grupo(s) independentemente selecionados entre oxigênio, enxofre, grupos fenileno, sulfinila, sulfonila ou NRa-, em que Ra pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, arila, acila, aralquila, -C (=O) ORλ, SOmRΨ ou -C (=O) NRλRn. Este termo pode ser exemplificado por metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, n-decila, tetradecila, e semelhantes. Grupos alquila podem, ainda, ter um ou mais substituintes selecionados de alquenila, alquinila, alcoxi, cicloalquila, cicloalquenila, acila, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, ceto, oxo, tiocarbonila, carboxi, carboxialquila, arila, heterociclila, heteroarila, (heterociclil)alquila, cicloalcoxi, -CH=N-O (C1-6alquil) , -CH=N-NH (C1-6alquil) , -CH=N- NH (C1-6alquil)-C1-6alquil, ariltio, tiol, alquiltio, ariloxi, nitro, aminosulfonila, aminocarbonilamino, -NHC(=O)RÀ, -NRλRπ, -C (=O) NRxRπ, -NHC (=0) NRxRπ, -C (=O) heteroarila,
C (=O) heterociclila, -O-C (=O) NRλRπ {em que Rλ e Rπ são selecionados, independentemente, entre hidrogênio, halogênio, hidroxi, alquila, alquenila, alquinila, alquenila, alcoxi, cicloalquila, cicloalquenila, arila, aralquila, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroarilalquila ou carboxi}, nitro ou -SOmRψ (onde m é um inteiro entre 0-2 e Rψ é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, aralquila, arila, heterociclila, heteroarila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila). Exceto se restringido pela definição, os substituintes alquila podem ser, ainda, substituídos por 1 a 3 grupos selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carboxi, -NRλRπ, -C (=O) NRλRπ,- OC (=O) NRλRπ,-HC (=O) NRλRπ, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, ciano, e -SOmRψ; ou, também, um grupo alquila pode ser interrompido por .1 a 5 átomos de grupos independentemente selecionados entre oxigênio, enxofre ou -NRα- (em que Rα, Rλ, Rπ, m e Rψ são os mesmos definidos anteriormente). Exceto se proibido pela definição, todos os substituintes podem conter, ainda, de 1 a 3 grupos selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carboxi, carboxialquila, -NRλRπ, -C (=O) NRλRπ, -O- C (=O) NRλRπ, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, ciano, e -SOmRψ (onde Rx, Rπ, m e Rψ são os mesmos definidos anteriormente); ou um grupo alquila como definido acima, contendo ambos os substituintes já definidos e interrompido por 1 a 5 átomos ou grupos como já definido. O termo "alquenila", salvo se especificado de outra forma, refere-se a um mono-radical de grupo hidrocarbônico insaturado, ramificado ou não, com 2 a 20 átomos de carbono e com geometria eis, trans ou geminal. Grupos alquenila podem, opcionalmente, ser interrrompidos por átomo(s) ou grupo(s) independentemente escolhidos entre oxigênio, enxofre, fenileno, sulfinila, sulfonila e -NR0i- (em que R0, é o mesmo definido anteriormente). No caso do grupo alquenila estar ligado a um heteroátomo, a ligação dupla não pode estar na posição alfa em relação a este. Os grupos alquenila podem ser, ainda, substituídos com um ou mais substituintes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, cicloalquila, cicloalquenila, acila, acilamino, aciloxi, NHC (=0) Rx, -NRxRn, -C (=0) NRxRn, -NHC (=0) NRxR11, -O-C (=0) NRxRn, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, oxo, ceto, carboxialquila, tiocarbonila, carboxi, ariltio, tiol, alquiltio, arila, aralquila, ariloxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroarilalquila, aminosulfonila, aminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro ou SOmRlJ, (em que Rx, Rn, m e Rlj, são os já definidos anteriormente). A menos que restringido pela definição, os substituintes alquenila podem, opcionalmente, ter de 1 a 3 substituintes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carboxi, hidroxi, alcoxi, halogênio, -CF3, ciano, - NRxRn, -C (=0) NRxRn, -O-C (=0) NRxRn e -SOmRl), (onde Rx, Rn, m e Rlt são os definidos anteriormente). Grupos como etenila ou vinila (CH=CH2) , 1-propileno ou alila (-CH2CH=CH2) , iso-propileno (- C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1]hepteno, e semelhantes exemplificam este termo.
O termo "alquinila", exceto se especificado de outra forma, refere-se a um monorradical de um hidrocarboneto insaturado, contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Grupos alquinila podem, opcionalmente, ser interrompidos por átomo(s) ou grupo(s) independentemente escolhidos entre oxigênio, enxofre, fenileno, sulfinila, sulfonila e -NRa- (em que R0i é o mesmo definido anteriormente). No caso do grupos alquinila estarem ligado a um heteroátomo, a ligação tripla não pode estar na posição alfa em relação a este. Os grupos alquinila podem ser, ainda, substituídos com um ou mais substituintes selecionados de alquila, alquenila, alcoxi, cicloalquila, cicloalquenila,acila,acilamino,aciloxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, ceto, oxo, tiocarbonila, carboxi, carboxialquila, ariltio, tiol, alquiltio, arila, aralquila, ariloxi, aminosulfonila, aminocarbonilamino,hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, heterociclila,heteroarila,heterociclilalquila, heteroarilalquila, -NHC (=0) Rx, -NRxRn, -NHC (=0) NRxRn, C (=0) NRxRn, -O-C (=0) NRxRn ou -SOmRli, (em que Rx, Rn, m e R4, são os já definidos anteriormente). A menos que restringido pela definição, os substituintes alquinila podem, opcionalmente, ter de 1 a 3 substituintes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, carboxi, carboxialquila, hidroxi, alcoxi, halogênio,-CF3,-NRxRn,-C(=0)NRxRn,-NHC(=0)NRxRn,-C(=0)NRxRn, ciano ou -SOmRltr (onde Rλ, Rn, m e Rψ são os mesmos definidos anteriormente).
O termo "alcoxi" denota o grupo 0-alquila, onde alquila segue a definição dada acima.
O termo "arila", salvo especificação em contrário, refere-se a um sistema aromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono, em que o sistema de anel(éis) pode ser mono-, bi- ou triciclico e é formado por grupos carbociclicos aromáticos. Por exemplo, grupos arila incluem, entre outros, anéis de fenila, bifenila, antrila ou naftila e semelhantes, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio (p/ex., F, Cl, Br, I), hidroxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcoxi, acila, ariloxi, CF3, ciano, nitro, COORψ, NHC (=0) Rλ, -NRλRπ, C (=O) NRλRπ, -NHC (=O) NRλRπ, -O-C (=0) NRλRπ, -SOmRψ, carboxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroarilalquila ou aminocarbonilamino, mercapto, haloalquila, arila opcionalmente substituída ,
heterociclilalquila opcionalmente substituída , tioalquila, CONHRπ, -OCORπ, -CORπ, -NHSO2Rπ ou -SO2NHRn (onde Rλ, Rπ, m e Rψ, são os mesmos já definidos anteriormente). Opcionalmente, grupos arila podem ser fundidos com um cicloalquila que, opcionalmente, pode conter heteroátomos selecionados de O, N ou S. Grupos como fenila, naftila, antrila, bifenila e semelhantes exemplificam este termo. O termo "aralquila", exceto se especificado de outra forma, refere-se a um grupo contendo uma porção alquilica e uma arilica, ligadas por um alquila (conforme definição acima), em que a porção alquilica contém de 1 a 6 átomos de carbono e o arila segue a definição dada abaixo. Exemplos de grupos aralquila incluem benzila, etilfenila, propilfenila, naftilmetila e outros semelhantes.
O termo "cicloalquila", salvo especificação em contrário, refere-se a um grupo alquila cíclico de 3 a 20 átomos de carbono, contendo um anel ou anéis condensados, e que pode, opcionalmente, possuir uma ou mais ligações olefínicas, exceto se impedido por definição. Tais grupos podem incluir, por exemplo, estruturas cíclicas simples, incluiindo ciclopropila, ciclobutila, ciclooctila, ciclopentenila e semelhantes ou estruturas cíclicas múltiplas como, adamantanila e biciclo [2.2.1]heptano ou grupos alquila cíclicos aos quais se funde um grupo arila como, por exemplo, indano e semelhantes. Estruturas de anéis fundidos e espiro também podem ser incluídas. Os grupos cicloalquila podem, ainda, ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, cicloalquila, cicloalquenila, acila, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, oxo, tiocarbonila, carboxi, carboxialquila, ariltio, tiol, alquiltio, arila, aralquila, ariloxi, aminosulfonila, aminocarbonilamino, -NRλRΠ, -NHC (=O) NRλRΠ, -NHC (=0) Rλ, C(=0)NRλRΠ, -O-C(=O)NRλRΠ, nitro, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroarilalquila ou SOmR,|, (em que Rx, Rn, m e R,|, são os definidos anteriormente) . A menos que impedido pela definição, os substituintes dos grupos cicloalquila podem ser também substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados entre alquila, alquenila, alquinila, carboxi, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, -NRxRn, -C (=0) NRxRn, -NHC (=0) NRxRn;-OC (=O) NRxRn, ciano ou -SOmRlI, (onde Rx, Rn, m e R1), são os mesmos definidos acima). "Cicloalquilalquila" refere-se a um grupo alquilcicloalquila ligado através da porção alquila, onde alquila e cicloalquila são os mesmo definidos anteriormente.
O termo "carboxi", como definido aqui, refere-se a C(=0)OH.
O termo "ariloxi" denota o grupo 0-arila, onde arila refere-se à definição já dada acima.
O termo "heteroarila", exceto se especificado de outra forma, refere-se à estrutura cíclica aromática contendo anel de 5 ou 6 átomos ou a um grupo aromático bi- ou tricíclico com 8 a 10 átomos nos anéis, com um ou mais heteroátomos selecionados, independentemente, entre N, 0 ou S e, opcionalmente, substituídos com 1 a 4 substituintes selecionados entre halogênio (p/ex., F, Cl, Br, I), hidroxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, acila, carboxi, arila, alcoxi, aralquila, ciano, nitro, heterociclila, heteroarila, -NRxRn, CH=NOH, - (CH2) WC (=0) Rn {onde w é um inteiro entre 0 e 4, e Rn é hidrogênio, hidroxi, 0RX, NRxRn, -NHORu ou - NHOH} , -C (=0) NRxRn-NHC (=O) NRxRn, -SOmRi, -O-C (=0) NRxRn, -0- C (=0) Rx, ou -O-C (=0) ORx (em que m, Ri, Rx e Rn foram definidos anteriormente, e Rm é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila,heterociclila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila). Exceto se restringido por definição, os substituintes estão ligados a um átomo do anel, ou seja, a um carbono ou a um heteroátomo no anel. Exemplos de grupos heteroarila incluem oxazolila, imidazolila, pirrolila, 1,2,3- triazolila,1,2,4-triazolila,tetrazolila, tiazolila, oxadiazolila, benzoimidazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tienila, isoxazolila, triazinila, furanila, benzofuranila, indolila, benzotiazinila, benzotiazinonila, benzoxazinila, benzoxazinonila, quinazonila, carbazolila fenotiazinila, fenoxazinila, benzotiazolila ou benzoxazolila e outros semelhantes.
O termo "heterociclila", exceto se especificado de outra forma, refere-se a um grupo cicloalquila não-aromático, mono- ou biciclico, contendo 5 a 10 átomos, sendo que de 1 a 4 átomos de carbonoem um anel, são substituídos por heteroátomos selecionados entre 0, S ou N e, opcionalmente, são benzofundidos ou são heteroarila fundidos contendo 5 a 6 membros no anel e/ou são, opcionalmente, substituídos, onde esses substituintes são selecionados entre halogênio (p/ex., F, Cl, Br, I), hidroxi, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, acila, arila opcionalmente substituída, alcoxi, alcarila, ciano, nitro, oxo, carboxi, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -O-C(=0)Rx, -O-C (=O) ORλ, -C (=O) NRλRn, SOaRΨ, -O-C (=0) NRλRn, -NHC (=0) NRλRn, - NRxRn, mercapto, haloalquila, tioalquila, -COOR1I1, -COONHRx, CORx, -NHSO2Rx ou SO2NHRλ (onde m, RΨ, Rλ e Rn são os já definidos anteriormente) ou guanidina. Heterociclila pode, opcionalmente, incluir anéis com uma ou mais ligações duplas. Esses sistemas de anéis podem ser mono-, bi- ou tricíclicos. Grupos carbonila ou sulfonila podem substituir átomos de carbono do grupo heterociclila. Exceto se definido de outra forma, os substituintes ligam-se a átomos do anel (ou seja, carbono ou heteroátomo no anel) e o anel pode, opcionalmente, conter uma ou mais ligações olefínicas. Exemplos de grupos heterociclila incluem oxazolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, benzoxazinila, benzotiazinila, imidazolila, benzimidazolila, tetrazolila, carbaxolila, indolila, fenoxazinila, fenotiazinila, diidropiridinila, diidroisoxazolila, diidrobenzofurila, azabicicloexila, tiazolidinila, diidroindolila, piridinila, isoindol-1,3-diona, piperidinila, tetraidropiranila, piperazinila, 3H-imidazo[4,5- b]piridina, isoquinolinila, lH-pirrolo[2,3-b]piridina ou piperazinila e outros semelhantes.
"Heteroarilalquila" refere-se ao grupo alquil-heteroarila ligado pela porção alquila, em que alquila e heteroarila seguem as definições já dadas. "Heterociclilalquila" refere-se ao grupo alquil- heterociclila ligado pela porção alquila, em que alquila e heterociclila seguem as definições já dadas.
"Acila" refere-se a -C(=0)R", onde R" é selecionado entre hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heterociclila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila.
"Tiocarbonila" refere-se a -C(=S)H.
"Tiocarbonila substituída" refere-se a -C(=S)R", onde R" é selecionado do mesmo grupo acima.
O termo "grupo de saída" refere-se a grupos que exibem, ou podem exibir, a propriedade de serem lábeis em condições de síntese e de serem facilmente separados dos produtos sintetizados, sob condições definidas. São exemplos de grupos de saída, entre outros, halogênios (p/ex., F, Cl, Br, I), triflatos, tosilatos, mesilatos, radicais alcoxi, tioalcoxi, ou hidroxi, e semelhantes.
O termo "grupos protetores" designa grupos que evitam que partes de uma molécula, que devem permanecer inalteradas, se modifiquem durante uma reação química. Salvo especificação em contrário, grupos protetores podem ser usados em hidroxilas, grupos amino ou carbonilas. Exemplos de grupos protetores são encontrados em T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y., o qual é incorporado a este documento por referência. As espécies de grupos protetores usados na proteção de carboxilas, grupos amino ou hidroxilas não são criticas, desde que o derivado formado seja estável nas condições de reações subseqüentes e que esses grupos possam ser removidos sem perturbar o restante da molécula.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados de compostos que podem ser modificados pela formação de seus correspondentes sais ácidos ou básicos. Exemplos desses sais incluem, entre outros, sais de resíduos básicos (como as aminas) com ácidos minerais ou orgânicos, ou sais de resíduos ácidos (como os ácidos carboxílicos) com bases orgânicas ou inorgânicas, e semelhantes.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também se refere a sais preparados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de tais ácidos inorgânicos incluem, entre outros, o clorídrico, o bromídrico, o iodídrico, o nitroso, o nítrico, o carbônico, o sulfúrico, o fosfórico, e outros semelhantes.
Ácidos orgânicos apropriados incluem as classes de ácidos carboxílicos e sulfônicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos, sem se limitar a estes; por exemplo, os ácidos fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranilico, mesilico, salicilico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico, metanosulfônico, etanosulfônico, benzenosulfônico, pantênico, toluenosulfônico, 2-hidroxietanosulfônico, e outros semelhantes.
De acordo com um segundo aspecto da invenção, apresenta- se um método para tratamento ou profilaxia de animais ou seres humanos que sofram de doença ou desordem dos sistemas respiratório, urinário e gastrointestinal, cuja doença ou desordem seja mediada por receptores muscarinicos. O método inclui a administração de, pelo menos, um composto com a fórmula estrutural I.
De acordo com um terceiro aspecto da invenção, apresenta- se um método para tratamento ou profilaxia de animais ou seres humanos que sofram de doença ou desordem associada com receptores muscarinicos, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade efetiva de um antagonista de receptores muscarinicos como descrito acima.
De acordo com um quarto aspecto da invenção, apresenta-se um método para tratamento ou profilaxia de animais ou seres humanos que sofram de doença ou desordem do sistema respiratório, como asma brônquica, desordens pulmonares obstrutivas crônicas (COPD), fibrose pulmonar, e outras semelhantes; ou do sistema urinário, que induzam desordens como incontinência urinária, sintomas do trato urinário inferior (LUTS), etc.; ou do sistema gastrointestinal como sindrome do intestino irritável, obesidade, diabetes e hipercinesia gastrointestinal, utilizando compostos como os descritos acima, e em que a doença ou desordem seja associada aos receptores muscarinicos.
De acordo com um quinto aspecto da invenção, são descritos processos para a preparação dos compostos descritos acima.
Os compostos aqui descritos exibem potência significativa, em termos de sua atividade, determinada por meio de ligação ao receptor in vitro, e por ensaios funcionais, bem como por experimentos in vivo realizados com coelhos anestesiados. Os compostos que se mostraram ativos in vitro foram testados in vivo. Alguns dos compostos são antagonistas potentes do receptor muscarínico com maior afinidade pelos subtipos Μχ e M3 do que pelos receptores M2 e/ou M5. Portanto, são apresentadas composições farmacêuticas para um possivel tratamento de doenças e desordens associadas aos receptores muscarinicos. Esses compostos podem, ainda, ser administrados por via oral ou parenteral.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos aqui apresentados podem ser preparados por métodos representados por seqüências de reações gerais como exemplificado no Esquema I: Esquema I
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Os compostos de fórmula IV podem ser preparados, por exemplo, pelo procedimento exemplificado no Esquema I em que um composto de fórmula II (onde R1, R2 e R3 são grupos já definidos anteriormente) reage com um composto de fórmula III [em que n é um inteiro entre 1 e 6 e Y é -0H, -0-mesila, -O- tosila, -O-triflila ou -NH21HCl ou -NHR.HCl em que R é o mesmo definido anteriormente e R1' é selecionado entre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroarilalquila e é, sempre, um substituinte de átomos de carbono do anel imidazólico) para fornecer um composto de fórmula IV (em que X é o mesmo já definido anteriormente). O composto de fórmula IV pode ser, então, quaternizado com um composto de fórmula Q-Z (onde Q pode ser selecionado entre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila e Z é um anion descrito em Int. J. Pharmaceutics, 33 (1986), p. 202, por exemplo, acetato, tartarato, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, nitrato, carbonato, fumarato, glutamato, citrato, metanossulfonato, toluenossulfonato, benzenossulfonato, maleato ou succinato, entre outros) para dar um composto de fórmula IVa.
O acoplamento de um composto de fórmula II com outro de fórmula III (em que Y é -NH-HCl ou -NHR-HCl) pode ser conduzido em um solvente orgânico (por exemplo, dimetilformamida, clorofórmio, tetraidrofurano, éter etilico ou dioxano) em presença de uma base (por exemplo, N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina), com um agente de condensação (por exemplo, hidrocloreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC-HCl) ou dicicloexilcarbodiimida (DCC)).
O acoplamento de um composto de fórmula II com outro de fórmula III (em que Y é -OH ou -SH) pode ser efetuado em um solvente orgânico, por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, éter etilico ou dioxana em presença de um agente de acoplamento, por exemplo, hidrocloreto de carbonildiimidazol 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC.HCl) ou dicicloexilcarbodiimida (DCC).
Alternativamente, o acoplamento de um composto de fórmula II com um de fórmula III (em que Y é -OH ou -SH) pode ser realizado em um solvente orgânico (por exemplo, tolueno, heptano ou xileno) em presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio ou metóxido de sódio) para fornecer um composto de fórmula IV.
O acoplamento de um composto de fórmula II com um de fórmula III (em que Y é-0-mesila, -O-tosila ou -O-triflila) pode ser realizado em um solvente orgânico (por exemplo, tolueno, heptano ou xileno) em presença de uma base (por exemplo, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undecen-7-eno (DBU) oui 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano) fornecendo um composto de fórmula IV.
A quaternização de um composto de fórmula IV para fornecer um composto de fórmula IVa pode ser efetuada reagindo-se o primeiro com outro de fórmula Q-Z em um solvente orgânico (opcional) como, por exemplo,acetonitrila, diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio, tolueno, benzeno, DMF, DMSO.
Exemplos de compostos específicos que podem ser preparados conforme o Esquema I incluem:
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il) etil] -2- fenilacetamida (Composto η. 1)
Cicloexil(hidroxi)(4-metilfenil)acetato de lH-imidazol-1- ilmetila (Composto n. 2) 2- (4-Fluorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 3)
2-Ciclobuti1-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-2- fenilacetamida (Composto n. 4)
2-Ciclopenti1-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1- il)etil]acetamida (Composto n. 5)
2-Hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il) etil] -2, 2-dif enilacetamida (Composto n. 6)
2-Cicloexi1-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-2- fenilacetamida (Composto n. 7)
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(2-isopropil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 8)
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-[2-(2-isopropil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 9)
2-Hidroxi-N-[2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il) etil] -2-fenil-2- piridin-3-ilacetamida (Composto n. 10)
2- (4-Fluorofenil) -2-hidroxi-N- [2- (2-isopropil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 11) 2-Hidroxi-N-[2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)etil]-2, 2- difenilacetamida (Composto n. 12)
Ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-Metil-1H-imidazol-1 il)etila (Composto n. 13)
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-metil-1H imidazol-1-il)etila (Composto n. 14)
(2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-N- [2- (2-metil-lH-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 16)
2-Hidroxi-N- [2- (1H-imidazol-1-il) etil]-2-fenil-2-piridin-3- ilacetamida (Composto n. 17)
2-Ciclopenti1-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil] - 2-fenilacetamida (Composto n. 18)
2-Hidroxi-N- [2- (2-metil-1H-imidazol-l-il)etil]-2-fenil-2- piridin-3-ilacetamida (Composto n. 19)
2-Cicloexi 1-2-hidroxi-N- [2- (2-metil-1H-imidazol-1-il) etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 20)
2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-N- [2- (2-metil-1H-imidazol-1- il) etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 21) 2-Ciclopenti 1-2- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-N- [2- (2-metil-1H- imidazol-l-il)etil]acetamida (Composto n. 22)
2-Ciclobutil-2-hidroxi-N- [2- (2-metil-1H-imidazol-1-il) etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 23)
2-Hidroxi-N-[2 - (2-metil-lH-imidazol-1-il)etil] -2, 2- difenilacetamida (Composto n. 24)
3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-l- il)etil]-2-(4-metilfenil)propanamida (Composto n. 25)
N-[2-(2-metil-lH-imidazol-1-il)etil]-2,2-difenilacetamida (Composto n. 26)
2-Ciclopentil-N-[2- (2-metil-1H-imidazol-1-il)etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 27)
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N- [2- (2-metil-1H-imidazol-1-il) etil] - 2-(4-metilfenil)acetamida (Composto n. 28)
2-Cicloexil-2-hidroxi-N- [2- (2-metil-1H-imidazol-1-il) etil] -2- (4-metilfenil)acetamida (Composto n. 29)
2-Hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2-(4- metilfenil)-2-fenilacetamida (Composto n. 30) 2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[3-(IH-imidazol-1-il)propil]-2- fenilacetamida (Composto n. 31)
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2- fenilacetamida (Composto n. 32)
2-Ciclopenti1-2-hidroxi-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto n. 33)
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propil] - 2-fenilacetamida (Composto n. 34)
(2R) -2-(3, 3-Difluorociclopentil)-2-hidroxi-N-[3-(2-metil-1H- imidazol-1-il)propil]-2-fenilacetamida (Composto n. 35)
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto n. 36)
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-metil-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto n. 37)
2-Ciclopenti1-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-N-metil- 2-fenilacetamida (Composto n. 38)
Ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 1H-imidazol-1-ilmetila (Composto n. 4 6) Cicloexil(hidroxi)fenilacetato de 1H-imidazol-1-ilmetila (Composto n. 47)
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 1H-imidazol-1- ilmetila (Composto n. 48)
ciclopentil(hidroxi)(4-metoxifenil)acetato de 1H-Imidazol-1- ilmetila (Composto n. 49)
2-Cicloexi1-2-hidroxi-N-[2- (1H-imidazol-1-il)etil]-N-metil-2- fenilacetamida (Composto n. 57)
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(1Η-imidazol-1-il)etil]-N-metil- 2-fenilacetamida (Composto n. 58)
Ciclopentil(fenil)acetato de 2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etila (Composto n. 59)
Cicloexil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-metil-lH-imidazol-l- il)etila (Composto n. 60)
Ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 3-(2-metil-lH-imidazol-l- il)propila (Composto n. 61)
(2R) -[(IR)-3, 3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) propila (Composto n. 62) 2R-2-(lS ou IR) (3,3-difluorocicloexil)(hidroxi)fenilacetato de 3-(2-metil-lH-imidazol-l-il) propila (Composto n. 63)
Cicloexil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-isopropil-lH-imidazol- 1-il)etila (Composto n. 64)
Ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 2-(lH-Imidazol-l-il)etila (Composto n. 65)
(2R) -[(IS)-3,3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de 2- (2-metil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto n. 66)
cicloexil(hidroxi)fenilacetato de 2-(ΙΗ-Imidazol-l-il)etila (Composto n. 67)
Ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-isopropil-lH- imidazol-l-il)etila (Composto n. 68)
(2R)-[(IR)-3,3-difluorociclopentil](hidroxi)fenilacetato de 2- (2-metil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto n. 69)
Cicloheptil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-isopropil-lH- imidazol-l-il)etila (Composto n. 70)
Cicloheptil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-metil-lH-imidazol-l- il)etila (Composto n. 71) Brometo de 3-benzil-1-(2
{[Cicloheptil (hidroxi) fenilacetil] oxi}etil) -2-isopropil-1H- imidazol-3-io (Composto n. 72)
Brometo de 3-Benzil-1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3,3 difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi) etil]-2 isopropil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 73)
Brometo de 3-benzil-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3 difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil} oxi) etil]-2 isopropil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 74)
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3 difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi) etil] -2- isopropil-1H-imidazol-3-io (Composto n.75)
Brometo de 3-benzil-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3 difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi) etil]-2 metil-1H-imidazol-3-io (Composto n.76)
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3 difluorociclopentil] - 2-hidroxi-2-fenilacetil} oxi) etil ] - 2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 77)
Brometo de 3-(4-fluorobenzi1-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3 difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi) etil] -2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 78) Brometo de 3-Benzil-1-(2 { [cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-2-metil-1H- imidazol-3-io (Composto n. 79).
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-(2 { [Cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxijetil)-2-metil-1H- imidazol-3-io (Composto n. 80)
Iodeto de 1-[2-({ (2R)-2-[ (1S)-3,3-difluorociclopentil] -2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2-isopropil-3-metil-1H- imidazol-3-io (Composto n. 81)
Brometo de 1-[2-({ (2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-3-(4-fluorobenzil) -2- isopropil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 82)
Iodeto de 1-(2-{ [2-Cicloexil-2-hidroxi-2 fenilacetil] oxi } etil) -2-isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 83)
Iodeto de 1-(2-{[Ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-3 metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 84)
Iodeto de 1-[2-({ (2R)-2-[ (1S)-3,3-difluorociclopentil] -2 hidroxi-2-fenilacetil} oxi) etil] -2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 85) Iodeto de 1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 86)
Iodeto de 1-(2-{[Cicloexil(hidroxi) fenilacetil]oxi}etil)-3 metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 87)
Iodeto de 1-(2-{[Ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-2 isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 88)
Iodeto de 1-(2-{[Ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]amino}etil) 2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 89)
Iodeto de 1-(2-{[Cicloexil(hidroxi) fenilacetil]amino}etil)-2 isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 90)
Iodeto de 1-(2-{[cicloheptil(hidroxi) fenilacetil]oxi}etil) 2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 91)
Iodeto de 1-(2-{[cicloheptil(hidroxi) fenilacetil]oxi}etil)-2 isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 92.)
Iodeto de 1-[2-({ (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2-isopropil-3-metil-1H- imidazol-3-io (Composto n. 93) Iodeto de 1-(3-{[(2R)-2-(3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2 fenilacetil] aminojpropil)-2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 94)
Iodeto de 1-(3 {[Ciclopentil (hidroxi) fenilacetil]amino}propil)-2, 3-dimetil- 1H-imidazol-3-io (Composto n. 95)
Iodeto de 1-(3-{[Cicloexil(hidroxi)fenilacetil]amino}propil) 2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 96)
Iodeto de 1-(2 {[Ciclopentil (hidroxi) fenilacetil] (metil) amino}etil) -3-metil- 1H-imidazol-3-io (Composto n. 97)
Iodeto de 1-(3 {[Ciclopentil(hidroxi) fenilacetil](metil)amino}propil)-2,3- dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 98)
Iodeto de 1-(3-{[Ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]oxi}propil) 2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 99)
Iodeto de 1-[3- ({(2R)-2-[(1S)-3,3-Difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil] -2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 100) Brometo de 3-benzil-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3,3 difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi) propil]-2 metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 101)
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3,3 difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi) propil]-2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 102)
Iodeto de 1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi) propil]-2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 103)
Brometo de 3-benzil-1-[3-({(2R)-2-[(IR)-3, 3 difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil} oxi) propil]-2 metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 104).
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3, 3 difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil]-2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 105)
Brometo de 1-[3-({(2R)-2-[(1S ou 1R)-3,3-difluorocicloexil]-2 hidroxi-2-fenilacetil} oxi) propil]-2, 3-dimetil-1H-imidazol-3 (Composto n. 106)
Brometo de 3-benzil-1-[3-({(2R)-2-[(1R ou 1S)-3,3 difluorocicloexil]-2-hidroxi-2-fenilacetil} oxi)propil]-2 metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 107) Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[3-({ (2R) -2-[(1R ou 1S)-3,3- dif luorocicloexi 1] -2-hidroxi-2-f enilacetil} oxi) propil] -2- metil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 108)
Iodeto de 1-(2-{[Ciclopentil(hidroxi) fenilacetil](metil)amino}etil)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 109)
(2R)-[(IS)-3,3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de 3-(2-metil-lH-imidazol-l-il) propila (Composto n. 110)
Iodeto de 1-(2-{ [Cicloexil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-2, 3- dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 111)
(2R)-[(1S)-3,3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de 2- (2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto n. 112), e
(2R)-[(1R)-3,3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de 2- (2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto n. 113), <formula>formula see original document page 36</formula>
Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados, por exemplo, por meio dos procedimentos descritos no Esquema II, onde se faz reagir um composto de fórmula II (em que Ri, R2 e R3 são os mesmos definidos anteriormente) com outro de fórmula V (no qual Υ, η e Ri' são aqueles já definidos) para dar um composto de fórmula VI (onde X é o mesmo definido acima); este, por sua vez, reage com um composto de fórmula VII (em que Ri é aquele já definido anteriormente e hal é Br, Cl ou I) para fornecer um composto de fórmula VIII.
O acoplamento de um composto de fórmula II com outro de fórmula V (em que Y é -NH-HCl, -NHR-HCl) para se obter um composto de fórmula VI pode ser feito em solvente orgânico (por exemplo, dimetilformamida, clorofórmio, tetraidrofurano, éter etilico ou dioxano) em presença de uma base (por exemplo, N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina) e de um agente de condensação (por exemplo, hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCHCl) ou dicicloexilcarbodiimida (DCC)).
O acoplamento de um composto de fórmula II com outro de fórmula V (em que Y é -OH ou -SH) para dar um composto de fórmula VI pode ser efetuado em solvente orgânico - por exemplo, dimetilformamida ou tetraidrofurano -, em presença de carbonildiimidazol e uma base (opcional) como hidreto de sódio, trietilamina, N-etildiisopropilamina ou piridina.
Alternativamente, o acoplamento de um composto de fórmula II com um de fórmula V (onde Y é -OH ou -SH) pode ser conduzido em solvente orgânico (por exemplo, tolueno, heptano ou xileno) em presença de base (por exemplo, hidreto de sódio ou metóxido de sódio).
O acoplamento de um composto de fórmula II com outro de fórmula V (em que Y é -O-mesila, -O-tosila ou -O-triflila) 20 para dar um composto de fórmula VI pode ser feito em solvente orgânico (por exemplo, tolueno, heptano ou xileno) em presença de uma base (por exemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecen-7-eno (DBU) ou 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano).
A N-derivatização de um composto de fórmula VI com um composto de fórmula VII para fornecer um composto de fórmula VIII pode ser feita em solvente orgânico (por exemplo, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio).
Exemplos específicos de compostos que podem ser preparados pelo método descrito no Esquema II incluem:
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 39)
N-[2-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)etil]-2-ciclopentil-2-hidroxi- 2-(4-metilfenil)acetamida (Composto n. 40)
2-Ciclopenti1-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2-(4- metilfenil)acetamida (Composto n. 41)
2-Cicloexi1-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2-(4- metilfenil)acetamida (Composto n. 42)
2-Hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2,2-difenilacetamida (Composto n. 43)
N-[2-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)etil]-2-cicloexil-2-hidroxi-2- (4-metilfenil)acetamida (Composto n. 44), e
N-[2-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)etil]-2-hidroxi-2, 2- difenilacetamida (Composto n. 45). <formula>formula see original document page 39</formula>
Os compostos de fórmula XII podem ser preparados, por exemplo, por meio dos procedimentos indicados no Esquema III, 5 em que o composto de fórmula II (em que Ri, R2 e R3 são os já descritos anteriormente) sofre acilação, fornecendo um composto de fórmula IX (onde k é um inteiro entre 0 e 3) que, por halogenação fornece um composto de fórmula X (em que hal já foi definido anteriormente); este acopla com um composto de fórmula XI (em que <figure> figure see orginal document page 39</figure> representa ligação simples ou dupla e R1 é o mesmo já definido anteriormente) originando um composto de fórmula XII.
A acilação do composto de fórmula II para fornecer o de fórmula IX pode ser realizada com alquil-litio em solvente orgânico (por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, dioxano ou éter etilico) na presença, opcional, de uma base (por exemplo, butil-litio, N-metilmorfolina, piridina ou trietilamina). A halogenação de um composto de fórmula IX originando um composto de fórmula X pode ser feita por um agente halogenante (por exemplo, tribrometo de piridinio, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo ou cloreto de tionila) em solvente orgânico (por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, éter etilico ou dioxano).
O acoplamento de um composto de fórmula X com outro, de fórmula XI, para gerar um composto de fórmula XII pode ser feito na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina ou diisopropiletilamina) em solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono ou clorofórmio.
Exemplos de compostos específicos incluem os seguintes:
1-Ciclopentil-1-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-3-(2-metil-1H- imidazol-1-il)acetona (Composto n. 15)
1-Cicloexil-1-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)-1-f enilacetona (Composto n. 50)
1-Cicloexil-1-hidroxi-3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-1- fenilacetona (Composto n. 51)
1-Ciclopentil-1-hidroxi-3-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il) -1-(4- metoxifenil)acetona (Composto n. 52) 1-Cicloexil-1-hidroxi-3- (2-isopropil-1H-imidazol-1-il) -1- fenilacetona (Composto n. 53)
1-Cicloexil-1-hidroxi-3- (2-metil-4, 5-diidro-lH-imidazol-l-il) - 1-fenilacetona (Composto n. 54)
1-Ciclopentil-1-hidroxi-1- (4-metoxifenil) -3- (2-metil-4, 5- diidro-1H-imidazol-1-il)acetona (Composto n. 55), e
1-Ciclopentil-1-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)-1-(4- metoxifenil)acetona (Composto n. 56),
Nos esquemas acima, onde forem mencionados bases, agentes de condensação, grupos protetores, agentes de desproteção, solventes, catalisadores, temperaturas, etc. específicos, deve-se entender que outras bases, outros agentes de condensação, grupos protetores, agentes de desproteção, solventes, catalisadores, temperaturas, etc. conhecidos das pessoas versadas na técnica podem ser utilizados. De modo similar, a temperatura e a duração das reações podem ser ajustadas de acordo com os objetivos desejados.
Sais adequados dos compostos representados pela fórmula I foram preparados, a fim de tornar o composto solúvel em meio aquoso para os testes biológicos, bem como para torná-lo compatível com as diversas formulações de dose e aumentar a sua biodisponibilidade. Exemplos desses sais incluem aqueles farmacologicamente aceitáveis tais como, os sais de ácidos inorgânicos (por exemplo, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, nitrato e fosfato), sais de ácidos orgânicos (por exemplo, acetato, tartarato, citrato, fumarato, maleato, toluenossulfonato e metanossulfonato). Quando grupos carboxila são incluídos como substituintes na fórmula I, eles podem aparecer sob a forma de um sal de metais alcalinos ou alcalino-terrosos (por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio e outros semelhantes). Esses sais podem ser preparados por diversas técnicas, entre elas, tratando-se o composto com uma quantidade equivalente de um ácido ou de uma base orgânica ou inorgânica, em um solvente adequado.
Os compostos aqui descritos podem ser produzidos e formulados sob as formas de seus enantiômeros, diastereômeros, N-óxidos, polimorfos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como metabólitos que possuam o mesmo tipo de atividade. Também podem ser produzidas composições farmacêuticas contendo as moléculas de fórmula I ou seus metabólitos, enantiômeros, diastereômeros, N-óxidos, polimorfos, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, combinadas com veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, contendo excipientes.
Os compostos de fórmula I e/ ou seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus estereoisômeros, tautômeros, racematos, pró-drogas, metabólitos, polimorfos ou N-óxidos podem, se desejado, ser utilizados, com vantagem, em combinação com outro(s) agente(s) terapêutico(s). Exemplos de outros agentes terapêuticos, que podem ser combinados aos compostos de fórmula I da presente invenção e/ ou seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus estereoisômeros, tautômeros, racematos, pró-drogas, metabólitos, polimorfos ou N-óxidos incluem, sem limitar-se a corticosteróides, beta agonistas, antagonistas de leucotrieno, inibidores da 5- lipoxigenase, anti-histaminicos, antitussigenos, antagonistas dos receptores de dopamina, inibidores de quemoquina, inibidores de MAP quinase p38 e inibidores da PDE-IV, entre outros.
As composições podem ser administradas por inalação. Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes, aquosos ou orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas deles, bem como pós. As composições, líquidas ou sólidas, podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e podem ser administradas por via nasal, para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas por meio do uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inspiradas diretamente do nebulizador, ou este pode ser acoplado a uma máscara facial ou a um respirador de pressão positiva intermitente. As composições - sob as formas de solução, suspensão ou pó - podem ser administradas pelas vias nasais, utilizando-se dispositivos que liberem a formulação de maneira adequada.
Como alternativa, as composições podem ser administradas por via oral, retal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ou topicamente.
Formas sólidas de dosagem para administração oral podem ser apresentadas em unidades discretas como, por exemplo, cápsulas, pastilhas, comprimidos, pílulas, pós, drágeas ou granulados, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada do composto ativo. Nessas formas, o princípio ativo é misturado com, pelo menos, um excipiente (ou veículo) comum, inerte (como citrato de sódio ou fosfato de cálcio), ou (a) expansores ou extensores como, por exemplo, amido, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) aglutinantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica, (c) umectantes como, por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegradores como, por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio, (e) retardadores de solução como, por exemplo parafina, (f) aceleradores de absorção como, por exemplo, compostos de amônio quaternário, (g) agentes de umidificação como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) adsorventes como, por exemplo, caulim e bentonita, e (i) lubrificantes como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, sulfato de lauril sódio, ou misturas deles. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formulações podem conter ainda agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como expansores em cápsulas de gelatina macias ou duras, utilizando-se excipientes como lactose, ou açúcar do leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular, e outros semelhantes.
Formas sólidas de dosagem podem ser preparadas com revestimentos ou invólucros tais como os revestimentos entéricos e outros bem conhecidos nessa área. Eles podem conter agentes opacificantes, e podem ter uma composição tal que permita que o(s) ingrediente(s) ativo(s) seja(m) liberado(s) em certa parte do trato intestinal, aos poucos. Exemplos de composições de revestimento que podem ser usadas são as substâncias poliméricas e as ceras.
Os compostos ativos podem ser apresentados também sob forma micro-encapsulada, se for apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
Formulações líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos ingredientes ativos, as formulações líquidas podem conter diluentes inertes comumente utilizados na área, tais como água ou outros solvents, agentes solubilizantes e emulsificantes como, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de oliva, de ricino e de gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurilico, polietilenoglicois, e ésteres de ácidos graxos com sorbitano, ou misturas dessas substâncias e assemelhadas.
Além desses diluentes inertes, a composição pode incluir, também, adjuvantes como, por exemplo, agentes de umidificação, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes, aromatizantes e corantes.
Suspensões podem conter, além dos compostos ativos, agentes de suspensão como, por exemplo, alcoóis isoestearilicos etoxilados, ésteres de sorbitano e de sorbitol polioxietileno, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, ou misturas dessas substâncias, e assemelhados.
Formulações para administração tópica de um composto da presente invenção incluem pó, spray, inalante, pomada, creme, unguento, gel, loção, pasta, aerosol e óleo. O componente ativo é misturado, sob condições estéreis, com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes necessários. Formulações oftálmicas, unguentos oculares, pós e soluções também fazem parte do escopo da presente invenção. Composições adequadas para injeção parenteral podem conter soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis, aquosas ou não-aquosas, farmaceuticamente aceitáveis, e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Tais preparações podem conter anti- oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, que tornem a composição isotônica em relação ao sangue do paciente que irá recebê-la. Suspensões estéreis, aquosas e não-aquosas podem incluir agentes de suspensão e espessantes. As composições podem ser apresentadas em embalagens de dose única ou de doses múltiplas - por exemplo, cartuchos e ampolas selados -, e podem ser estocados liofilizados, requerendo apenas a adição de um liquido estéril como, por exemplo, soro ou água apropriada para injeção, imediatamente antes do uso. Exemplos de veículos, diluentes e solventes aquosos e não-aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, e outros semelhantes), misturas apropriadas destes, óleos vegetais (como o azeite de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, como o oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um suporte como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.
Essas composições podem conter também, adjuvantes como conservantes, umectantes, emulsificantes e agentes de distribuição. Prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por meio de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos como, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e outros semelhantes. Pode ser desejável, também, incluir agentes isotônicos como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e outros. Absorção prolongada da forma injetável pode ser conseguida pelo uso de agentes retardadores da absorção como monoestearato de alumínio e a gelatina.
Supositórios para administração do composto de fórmula I através do reto podem ser preparados misturando-se a droga com um excipiente não-irritante adequado, como manteiga de cacau e polietilenoglicóis, ou cera de supositório, que são sólidos nas temperaturas normais, mas líquidos na temperatura do corpo e que, portanto, fundem-se na cavidade anal ou vaginal, liberando a droga.
Se desejado, e para uma distribuição mais efetiva, os compostos podem ser incorporados em sistemas de liberação lenta ou de liberação dirigida ao alvo tais como matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração em filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em água esterilizada, ou em algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.
Os níveis reais da dose do ingrediente ativo nas composições da invenção, assim como o espaçamento entre as doses individuais, podem variar, de modo a se conseguir uma quantidade do ingrediente ativo que permita alcançar a resposta terapêutica desejada com a composição e método de administração específicos. Deve-se entender, contudo, que o nível específico de dose para um dado paciente dependerá de diversos fatores, incluindo o composto escolhido, o peso corporal do paciente, seu estado geral de saúde, seu sexo, sua alimentação, a via de administração, a duração desejada para o tratamento, as taxas de absorção e excreção, a combinação com outras drogas e a severidade da doença a ser tratada; em última análise, deve ficar a critério do médico.
As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser produzidas e administradas em doses unitárias, cada uma contendo certa quantidade de, pelo menos, um dos compostos aqui descritos e/ou pelo menos um sal deles fisiologicamente aceitável. A dosagem pode variar entre limites extremamente amplos, uma vez que os compostos são eficazes em doses baixas e relativamente isentos de toxicidade. Os compostos podem ser administrados em baixa concentração micromolar, a qual é terapeuticamente eficaz, e a dosagem pode ser aumentada, se desejado, até o máximo tolerado pelo paciente.
Os exemplos abaixo demonstram procedimentos sintéticos gerais, além de preparações específicas de determinados compostos. Eles têm a função de ilustrar detalhes da invenção, mas não devem ser interpretados como limitantes do escopo da presente invenção. Exemplos
Diversos solventes, como acetona metanol, piridina, éter, tetraidrofurano, hexano, e diclorometano, foram secos com agentes secantes variados, de acordo com procedimentos descritos na literatura. Espectros no I.V. foram obtidos, sob a forma de emulsão com nujol ou de filmes, em equipamento Perkin Elmer Paragon. Espectros de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetro Varian XL-300 MHz ou Bruker 400 MHz, usando tetrametilsilano (TMS) como padrão interno.
Síntese do [2-(lH-imidazol-l-il)etiljcarbamato de tert-butila
Etapa a: Síntese do (2-bromoetil)carbamato de tert-butila
A uma solução de hidrobrometo de 2-bromoetilamino (20 g, 97 mmol) em diclorometano (250 ml) adicionou-se trietilamina (34,01ml, 244 mmol), seguido da adição de anidrido tert- butoxicarboníIico (24,63 ml, 107 mmol) a temperatura entre 0 e 5 °C; a mistura reacional foi deixada até o dia seguinte, sob agitação. Após esse tempo, a mistura foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com água e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o composto do título.
Rendimento: 2 0 g. Etapa b: Síntese do [2-(1H-imidazol-l-il)etil]carbamato de tert-butila
A dimetilformamida (40 ml) pré-resfriada adicionou-se hidreto de sódio (2,23 g, 56 mmol) lentamente, seguido de imidazol (4,55 g; 66,2 mmol), em temperatura entre 0 e 5 °C. A mistura reacional resultante foi agitada durante 10-15 minutos e, em seguida, levada à temperatura ambiente e deixada sob agitação por 30 minutos. Após esse tempo, a mistura foi resfriada a 0°C e o composto obtido na etapa "a", acima, adicionado (5 g, 22,3 mmol). Deixou-se a mistura sob agitação, em temperatura ambiente, até o dia seguinte quando o material foi diluído com água e agitado por 10-15 minutos, antes da adição de diclorometano. A mistura reacional foi, então, agitada por 30 minutos. A fase orgânica foi lavada com água e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o composto do título. Rendimento: 2 g.
Os compostos abaixo foram preparados de modo análogo:
[2-(2-isopropil-1H-imidazol-l-il)etil]carbamato de tert-butila
[2-(2-metil-1H-imidazol-l-il)etil]carbamato de tert-butila Síntese do hidrocloreto de 2-(lH-imidazol-l-il)etanamina (Fómula III)
Ao [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)etil]carbamato de tert-butila (2 g, 9,4 mmol) adicionou-se solução de ácido clorídrico (15 ml) em éter e agitou-se por 2 a 3 horas, em temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, sob pressão reduzida, obteve-se o composto do título. Rendimento: l,8g.
Os compostos abaixo foram preparados de modo análogo:
Hidrocloreto de 2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etanamina Hidrocloreto de 2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)etanamina
Síntese de 3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)propan-l-amina (Fórmula III)
Etapa a: Síntese de 2-[3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)propil]-IH- isoindol-1,3(2H)-diona
A uma solução de 2-metilimidazol (306 mg, 3,7 mmol) e N- bromopropilftalamida (1 g, 3,7 mmol) em dimetilformamida (50 ml) adicionou-se carbonato de potássio (1,6 g, 11,2 mmol) e aqueceu-se a 80°C por 4 horas. A mistura foi, então, vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatograf ia em coluna, usando 5 % de metanol em diclorometano, para fornecer o composto do titulo. Rendimento: 67 mg.
Etapa b: Sintese de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-amina
A uma solução do composto obtido na etapa "a" acima (1 g, 3,7 mmol) em etanol (20 mL) adicionou-se hidrato de hidrazina (1 mL, 20 mmol) e aqueceu-se a mistura durante 3 horas a 65-70 °C. Após esse tempo, o material foi resfriado, filtrado em celite e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo diluído com diclorometano e filtrado em celite. Por concentração sob pressão reduzida, o filtrado forneceu o composto do título. Rendimento: 340 mg.
Síntese do hidrocloreto de N-metil-3-(2-metil-lH-imidazol-l- il)propan-l-amina (Fórmula III)
Etapa a: Síntese do [3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]carbamato de tert-butila
Uma solução do composto 3-(2-metil-lH-imidazol-l- il) propan-l-amina (2,7 g, 19,4 mmol) em diclorometano (100 ml) foi resfriada a 0 0C e, em seguida, adicionou-se a ela trietilamina (5,42 ml, 38,8 mmol), gota a gota. A mistura reacional foi mantida sob agitação, à mesma temperatura, por 30 minutos e, então, acrescentou-se anidrido tert- butoxicarboníIico (4,9 mL; 21,3 mmol). O material foi agitado a 0 °C por 1 hora e, depois, à temperatura ambiente por 1 hora e 30 minutos. Adicionou-se, em seguida, solução aquosa de bicarbonato de sódio à mistura de reação e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi separada e lavada com água e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna, usando-se 5 % de metanol em diclorometano, fornecendo o composto do título. Rendimento: 2,2 g.
Etapa b: Síntese do metil[3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]carbamato de tert-butila
A uma solução do composto obtido na etapa "a" acima (500 mg; 2,1 mmol) em dimetilf ormamida seca (6 mL) adicionou-se hidreto de sódio (166 mg; 4,2 mmol) a 0 °C e agitou-se por 30 minutos, na mesma temperatura. Em seguida, manteve-se a agitação por mais 30 minutos, em temperatura ambiente. A mistura foi novamente resfriada a 0 °C e adicionou-se iodometano (0,2 mL; 2,5 mmol) em dimetilf ormamida (3 mL); manteve-se sob agitação, em temperatura ambiente, por 3 horas. A reação foi interrompida com água e a mistura extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna, usando-se mistura a 5 % de metanol em diclorometano como eluente, para obter o composto do título. Rendimento: 174 mg. Etapa c: Sintese do hidrocloreto de N-metil-3-(2-metil-1H- imidazol-l-il)propan-l-amina
A uma solução do composto obtido na etapa "b" acima (174 mg; 0,75 mmol) em éter etilico seco (15 mL) adicionou-se, lentamente, solução etérea de ácido clorídrico (5 mL) e agitou-se, em temperatura ambiente, até o dia seguinte. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o composto do titulo. Rendimento: 147 mg.
Síntese de imidazol-1-il-metanol
A uma solução de imidazol (1 g; 14,6 mmol) em tetrahidrofurano seco (30 mL) , à temperatura de -10°C, foi adicionado butil-lítio (0,94 g; 14,6 mmol), gota a gota, com a temperatura variando entre -30 e -20°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -20°C e, em seguida, resfriada a -30 °C, seguindo-se a adição de paraformaldeído (441 mg; 14,6 mmol) . A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a -20 20°C e, em seguida, deixou-se a temperatura subir até atingir a ambiente. O material resultante foi agitado até o dia seguinte quando, então, adicionou-se água e extraiu-se com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Rendimento: 450 mg. Síntese do éster 2-(2-metil-imidazol-l-il)-etilico do ácido metanossulfônico
Etapa a: Síntese de (2-bromo-etoxi)-tert-butil-dimetil-silano
A uma solução de 2-bromoetanol (5 g, 40 mmol) em dimetilformamida (25 mL) adicionou-se cloreto de tert- butildimetilsiliIa (7,29 g; 48 mmol) e imidazol (6,86 g; 100 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação até o dia seguinte, quando a reação foi interrrompida com água e a mistura extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título. Rendimento: 8 g.
Etapa b: Síntese de 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)- etil]-2-metil-1H-imidazol
Adicionou-se hidreto de sódio (8,4 g; 210 mmol), lentamente, a dimetilformamida seca (40 mL), pré-resfriada a - 10 °C, sob atmosfera de nitrogênio. À suspensão resultante, acrescentou-se 2-metilimidazol (20,67 g; 252 mmol) a -10 0C e deixou-se o material alcançar a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 1 hora, nessa temperatura e, em seguida, resfriada a 0 °C. À mistura foi adicionada solução do composto obtido na etapa a acima (20 g; 84 mmol) em dimetilformamida (10 mL) , e deixou-se sob agitação até o dia seguinte, em temperatura ambiente. A reação foi interrompida com solução de cloreto de amônio aquoso e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida, para fornecer o composto do titulo. Rendimento: 12,5 g.
Etapa c: Síntese de 2-(2-metil-imidazol-1-il)-etanol
Ao composto obtido na etapa "b" acima (12,5 g; 55,6 mmol) adicionou-se solução etanólica de ácido clorídrico (2 %; 90 ml) em temperatura ambiente; deixou-se a mistura sob agitação até o dia seguinte. 0 material foi, em seguida, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido lavado com éter etílico para fornecer o composto do título. Rendimento: 3,9 g.
Etapa d: Síntese do éster 2-(2-metil-imidazol-1-il)-etílico do ácido metanossulfônico
A uma solução do composto obtido na etapa "c" acima (4 g; 24,6 mmol) em diclorometano (60 mL) adicionou-se trietilamina (10,27 mL; 73,8 mmol) e dimetilaminopiridina (150 mg) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada até que o composto obtido na etapa "c" acima se solubilizasse completamente. O material foi, então, resfriado a -5°C, seguindo-se a adição, gota a gota, de cloreto de metanossulfonila (2,86 mL; 36,9mmol), sob agitação. A mistura foi agitada por 3 horas a -5°C e, em seguida, à temperatura ambiente até o dia seguinte. Após esse período, diluiu-se o material com solução de bicarbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título. Rendimento: 3,8 g.
Exemplo 1: Síntese de 2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(1H- imidazol-1-il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 1)
A uma solução de hidrocloreto de 2-(lH-imidazol-1- il)etanamina (0,5 g; 4,50 mmol) em clorofórmio (10 mL) adicionou-se N-metil morfolina (2,96 mL; 27,02 mmol) e agitou- se por 5 a 10 minutos, em temperatura ambiente; em seguida, acrescentou-se ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (0,99 g; 4,5 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,60 g; 4,5 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada por 30-45 minutos e, em seguida, adicionou-se hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, mantendo-se a agitação até o dia seguinte. O material foi diluído com água e agitado por 10-15 minutos antes de se acrescentar diclorometano e agitar por mais 15-20 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com água e com água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna preparativa usando-se 10 % de metanol em diclorometano como eluente, obtendo-se o composto do título. Rendimento: 70 mg.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,60-7,31 (5H, m) , 6,99 (1H, s), 6,99 (1H, s), 6,65 (1H, s), 4,01-4,00 (2H, m) , 3, 99-3, 49 (2H, m) , 3,11- 3,07 (1H, m), 1,64-1,42 (8H, m). Os compostos ilustrativos a seguir foram preparados de modo análogo,
2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 3)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 45-7,29 (m, 8H) , 7, 04-6, 97 (m, 4H) , 4,18- 4,15 (m, 2H) , 3,64-3,61 (m, 2H) .
2-Ciclobuti1-2-hidroxi-N-[2-(IH-imidazol-l-il)etil]-2- fenilacetamida (Composto n. 4)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 50-7, 24 (m, 6H) , 6,94 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 4,01-3,98 (m, 2H), 3, 54-3,42 (m, 3H), 2, 04-1, 72 (m, 6H) .
2-Ciclopenti 1-2- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-N- [2- (lH-imidazol-1- il)etil]acetamida (Composto n. 5)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 59-7, 44 (m, 3H) , 7, 04-7, 02 (m, 2H) , 6,94 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4, 08-4, 05 (m, 2H) , 3, 50-3,47 (m, 2H), 3,05- 3,01 (m, 1H), 1,68-1,21 (m, 8H).
2-Hidroxi-N-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)etil]-2,2-difenilacetamida (Composto n. 6)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 58-7,27 (m, 11H) , 7,01 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 4,17-4,14 (m, 2H) , 3, 63-3, 60 (m, 2H). 2-Cicloexil-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 7)
RMN 1H (MeOD) δ: 7, 66-7, 53 (m, 3H), 7,32-7,21 (m, 3H) , 6,91-6,89 (m, 2H) , 4, 08-4, 06 (m, 2H) , 3, 50-3, 30 (m, 2H) , 2,36 (q, 1H) , 1, 60-1,10 (m, 10H).
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(2-isopropil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 8)
RMN 1H (MeOD) δ: 7, 59-7, 57 (m, 2H) , 7,31-7,20 (m, 3H) , 6,74-6,73 (m, 2H) , 4,01-3,96 (m, 2H) , 3, 47-3, 30 (m, 2H) , 3, 06-3, 02 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 6H), 1,24-1,17 (m, 8H) .
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-[2-(2-isopropil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 9)
RMN 1H (MeOD) δ: 7, 58-7, 56 (m, 2H), 7, 36-7,20 (m, 3H) , 6,73-6,71 (m, 2H) , 3, 99-3, 96 (m, 2H) , 3, 47-3, 43 (m, 2H), 3,29-3,01 (m, 1H) , 1, 66-1, 64 (q, 1H), 1,40-1,17 (m, 16H).
2-Hidroxi-N- [2- (2-isopropil-1H-imidazol-1-il) etil] -2-fenil-2- piridin-3-ilacetamida (Composto n. 10)
RMN 1H (CD3OD) δ: 8, 58-8, 57 (m, 1H) , 8, 46-8, 44 (m, 1H) , 7,80- 7,33 (m, 1H) , 7, 33-7, 26 (m, 6H) , 6, 85-6, 79 (m, 2H) , 4,11-4,07 (m, 2H) , 3, 63-3, 60 (m, 2H) , 3, 29-3, 07 (m, 1H) , 1,24-1,21 (m, 6H). 2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(2-isopropil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 11)
RMN 1H (CD3OD) d: 7, 36-7,28 (m, 7H), 7,03-6, 98 (m, 2H), 6,85- 6, 80 (m, 2H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 6H).
2-Hidroxi-N-[2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)etil]-2, 2- difenilacetamida (Composto n. 12)
RMN 1H (CD3OD) d: 7, 35-7, 27 (m, 10H), 6, 83-6, 79 (m, 2H), 4,09- 4,06 (m, 2H), 3, 60-3, 57 (m, 2H), 3, 29-3, 06 (m, 1H), 1,29-1,21 (m, 6H).
(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 16)
RMN 1H (MeOD) d: 7, 54-7, 52 (m, 2H), 7, 33-7, 26 (m, 5H), 4,19- 4,08 (m, 2H), 3, 42-3, 30 (m, 2H), 3, 04-2, 90 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 8H).
2-Hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-yl) etil]-2-fenil-2-piridin-3- ilacetamida (Composto n. 17)
RMN 1H (CDCl3) Ô: 8,49 (s, 1H), 8, 03-8, 08 (m, 3H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7, 44-7, 45 (m, 2H), 7,14-7,33 (m, 3H), 6, 89-6, 92 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,02-4,11 (m, 2H), 3, 47-3, 67 (m, 2H). 2-Ciclopentil-2-hidroxi-N- [2- (2-metil-lH-imidazol-l-il) etil]- 2-fenilacetamida (Composto n. 18)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 58-7, 60 (m, 2H) , 7,26-7, 37 (m, 3H) , 6,88 (sl, 1H) , 6,79 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,86-3,91 (s, 2H) , 3,46- 3,51 (s, 2H) , 3,07-3,11 (q, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,14-1,68 (m, 8H).
2-Hidroxi-N- [2- (2-metil-lH-imidazol-l-il) etil] -2-fenil-2- piridin-3-ilacetamida (Composto n. 19)
RMN 1H (CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H) , 8,13-8,15 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 2H), 7,16-7,44 (m, 5H) , 6,62 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 3,68- 3,99 (m, 2H) , 3, 54-3, 66 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H) . 2-Cicloexi 1-2-hidroxi-N- [2- (2-metil-lH-imidazol-l-il) etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 20)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 57-7, 59 (m, 2H) , 7,29-7, 38 (m, 3H) , 6,94 (sl, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H), 3, 86-3, 92 (m, 2H), 3,47- 3,51 (m, 2H) , 2, 42-2, 45 (m, 1H) , 2,21 (s, 3H) , 0, 83-1, 82 (m, 10H) .
2- ( 4-Fluorofenil) -2-hidroxi-N- [2- (2-metil-lH-imidazol-l- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto n. 21) RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 32-7, 43 (m, 7Η) , 7, 00-7, 03 (m, 2Η) , 6,57 (s, 1Η), 6,51 (s, 1Η) , 3, 95-3, 98 (m, 2Η) , 3, 59-3, 63 (m, 2Η), 2,15 (s, 3Η).
2-Ciclopentil-2- (4-fIuorofenil) -2-hidroxi-N- [2- (2-metil-lH- imidazol-l-il)etil]acetamida (Composto n. 22)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 57-7, 60 (m, 2H) , 7, 00-7, 04 (m, 2H) , 6,82 (s,1H),6,57 (s, 1H), 3,91-3,94 (m, 2H) , 3, 48-3, 53 (m, 2H) , 3, 04-3, 06 (q,1H), 2,25 (s, 3H), 1, 42-1, 64 (m, 8H) .
2-Ciclobutil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2- fenilacetamida (Composto n. 23)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 50-7, 52 (m, 2H) , 7,27-7, 36 (m, 3H) , 6,88 (sl, 1H) , 6,78 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3, 89-3, 93 (m, 2H) , 3,48- 3,50 (m, 2H), 3, 43-3, 47 (m, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 1, 73-2, 06 (m,6H).
2-Hidroxi-N-[2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)etil] -2,2- difenilacetamida (Composto n. 24)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 09-7, 42 (m, 10H) , 6,59 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H),3, 95-3, 97 (m, 2H) , 3, 58-3, 64 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) .
3,3, 3-Trifluoro-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-l- il) etil]-2-(4-metilfenil)propanamida (Composto n. 25) RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 47-7, 49 (m, 2Η) , 7,17-7,20 (m, 2Η) , 6,81 (s, 1Η) , 6,73 (s, 1Η) , 3, 99-4, 02 (m, 2Η) , 3,41-3,65 (m, 2Η) , 2,34 (s, 3Η), 2,21 (s, 3Η).
N-[2-(2-metil-lH-imidazol-1-il)etil]-2,2-difenilacetamida (Composto η. 26)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,21-7,31 (m, 10Η) , 6,83 (s, 1Η) , 6,76 (s, 1H), 4, 00-4, 03 (m, 2H) , 3, 52-3,55 (m, 2H), 2,17 (s, 3H) .
2-Ciclopentil-N-[2- (2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2- fenilacetamida (Composto n. 27)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,22-7,31 (5H, m) , 6,71 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 3,91-3,94 (m, 2H) , 3,31-3,43 (m, 2H) , 2, 42-2, 45 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H), 1,65-1,95 (m, 8H).
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il) etil] - 2-(4-metilfenil)acetamida (Composto n. 28)
RMN 1H (MeOD) δ: 7,43-7,41 (2H, m) , 7,12-7,10 (2H, m) , 6,76 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3, 98-3,92 (2H, m) , 3, 46-3, 44 (2H, m) , 3,29 (1H, m), 2,31-2,30 (3H, m) , 2,28-2,16 (3H, m) , 1,53-1,24 (8H, m).
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2- (4-metilfenil)acetamida (Composto n. 29) RMN 1H (MeOD) d: 7,43-7,41 (2?, m) , 7,12-7,10 (2?, m) , 6,75 (1?, s) , 6,70 (1?, s) , 3,98-3,91 (2?, m) , 3, 47-3, 44 (2?, m) , 2, 30-2, 29 (4?, m) , 2,16-2,15 (3?, s), 1,30-1,19 (10, m) .
2-Hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2-(4- metilfenil)-2-fenilacetamida (Composto n. 30)
RMN 1H MeOD) d: 7, 35-7, 27 (5H, m) , 7, 26-7, 20 (2H, m) , 7,18- 7,09 (2H, m) , 6,84 (1H, s) , 6,75 (1H, s), 4,05-4, 04 (2H, m) , 3, 60-3, 57 (2H, m) , 2,31-2,28 (3H, m), 2,22-2,15 (3H, m) .
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2- fenilacetamida (Composto n. 31)
RMN 1H (CDCl3) d: 7,28-7, 63 (m, 5H) , 7,03 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3, 78-3, 82 (t, 2H), 3,19-3,24 (t, 2H) , 3,09 (m, 1H), 0,88-1,94 (m, 10H).
2-Cicloexi1-2-hidroxi-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2- fenilacetamida (Composto n. 32)
RMN 1H (CDCl3) d: 7, 28-7, 62 (m, 5H) , 7,04 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H), 3, 77-3,80 (t, 2H), 3,20-3,23 (t, 2H) , 2,42- 2,45 (m, 1H), 0,88-1,94 (m, 12H).
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto n. 33) RMN 1H (CDCl3) δ: 7,27-7, 63 (m, 5Η), 6,74 (m, 1Η), 6,64 (s, 1Η), 6,22 (s, 1Η), 3,71-3,74 (t, 2Η), 3,23-3,26 (t, 2Η), 3,09 (m, 1Η), 2,24 (s, 3Η), 1,48-1,88 (m, 10Η).
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il) propil]- 2-fenilacetamida (Composto n. 34)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 28-7, 62 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3, 68-3, 73 (t, 2H), 3, 22-3,25 (t, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,20-1,88 (m, 12H).
(2R)-2-(3,3-Difluorociclopentil)-2-hidroxi-N-[3-(2-metil-1H- imidazol-1-il)propil]-2-fenilacetamida (Composto n. 35)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,30-7,61 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 3, 69-3, 73 (t, 2H), 3,21-3,35 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,52-2,18 (m, 8H).
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-N- [3- (2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto n. 36)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,31-7,36 (m, 5H), 6,9 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 3,78 (sl, 2H), 3,35 (sl, 2H), 2,73 (sl, 3H), 2,29 (s, 4H), 1,25-1,17 (m, 10H).
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-metil-N- [3- (2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto n. 37) RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 26-7,36 (m, 5Η), 6,91 (s, 1Η), 6,73 (s, 1Η) , 3,7-3,8 (sl, 2Η), 3,33 (sl, 2Η), 2,8 (s, 3Η), 2,27 (s, 3Η), 1,25-1,82 (m, 13Η).
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-N-metil- 2-fenilacetamida (Composto n. 38)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 29-7, 77 (m, 6H) , 7,00 (s, 1H), 6,77 (s, 1H) , 4,11 (sl, 1H), 3,73 (sl, 1H) , 3,49 (sl, 1H), 2,94-2,98 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 4H), 1,14-1,66 (m, 8H).
2-Cicloexi1-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-N-metil-2- fenilacetamida (Composto n. 57)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,19-7,43 (m, 5H) , 6,96 (s, 1H) , 4,04 (sl, 2H), 3,49-3,68 (dl, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,38-2,45 (m, 1H, 1,17- 1,63(m, 10H).
2-Ciclopenti1-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil] -2- fenilacetamida (Composto n. 39)
RMN 1H (MeOD) δ: 7, 59-7, 57 (3H, m) , 7,31-7,20 (3H, m) , 6,69 (1H, s), 3, 43-3, 34 (2H, m) , 3,08 (1H, q) , 2, 73-2,70 (2H, m) , 1,62-1,25 (8H, m).
2-Ciclopenti1-2-hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2-(4- metilfenil)acetamida (Composto n. 41) RMN 1H (CD3OD) δ: 7,60 (s, 1Η) , 7, 43-7, 45 (dd, 2Η, J=8Hz), 7,09-7,11 (dd, 2Η, J=8Hz), 6,71 (s, 1H) , 3, 34-3, 44 (m, 2H) , 3,30 (q, 1H), 2, 70-2, 73 (m, 2H) , 1, 49-1, 62 (m, 8H) .
2-Cicloexil-2-hidroxi-N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-2-(4- metilfenil)acetamida (Composto n. 42)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,59 (s, 1H), 7,42-7,44 (dd, 2H, 8Hz), 7,09- 7,11 (dd, 2H, 8Hz), 6,69 (s, 1H), 3,30-3,41 (m, 2H) , 2,68-2,72 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 1,29-1,74 (m, 10H).
2-Hidroxi-N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-2,2-difenilacetamida (Composto n. 43)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,59 (s, 1H) , 7, 27-7, 38 (m, 10H) , 6,75 (s, 1H), 3,49-3,53 (m, 2H), 2,78-2,81 (m, 2H).
2-Ciclopentil-2-hidroxi-N- [2- (lH-imidazol-l-il) etil] -N-metil- 2-fenilacetamida (Composto n. 58)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 27-7, 42 (m, 5H) , 6,83 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 3,96 (sl, 2H), 3, 48-3, 65 (dl, 2H), 2,97 (m, 1H) , 2,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,5-1,69 (m, 8H).
Exemplo 2: Síntese de ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de IH- imidazol-1-ilmetila (Composto n. 46) A uma solução do ácido 2-ciclopentil-2-hidoxi-2- fenilacético (400 mg; 1,8 mmol) em tetraidrofurano seco (20 mL) adicionou-se carbonildiimidazol (294 mg; 1,8 mmol), sob atmosfera de nitrogênio, e agitou-se por 5 min. À mistura resultante, acrescentou-se imidazol-l-il-metanol (178 mg; 1,8 mmol) e deixou-se agitando por 24 horas. O material foi, então, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi lavado com água e extraído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e com água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi, então, purificado por cromatografia em coluna utilizando-se 5 % de metanol em diclorometano, para fornecer o composto do título.
Rendimento: 140mg.
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,68 (s, 1H) , 7,55-7, 57 (m, 2H) , 7,28-7,34 (m, 3H) , 7,04-7,11 (m, 2H) , 5, 76-6, 06 (m, 2H) , 2, 77-2, 86 (m, 1H), 1, 27-1, 62 (m, 8H).
Os seguintes compostos ilustrativos foram preparados de modo análogo, acoplando-se o ácido apropriado (sob a forma racêmica ou como isômeros puros, conforme aplicável a cada caso) com um álcool adequado.
Cicloexil (hidroxi) (4-metilfenil) acetato de 1H-imidazol-1- ilmetila (Composto n. 2) RMN 1H (CDCl3) δ: 7,72 (1Η, s), 7, 42-7, 40 (2Η, m), 7,16-7,03 (4Η, m), 6,01-5,98 (1Η, m), 5,81-5,78 (1Η, m), 2, 40-2, 32 (3Η, m), 2, 04-2, 02 (1Η, m), 1, 67-1,25 (10Η, m).
Cicloexil (hidroxi) fenilacetato de 1H-imidazol-1-ilmetila (Composto η. 47)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,68 (s, 1H), 7,54-7, 56 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 3H), 6, 97-7, 05 (m, 2H), 5, 80-6,97 (m, 2H), 2,16-2,18 (m, 1H), 0,88-1,62 (m, 10H).
(2R) -ciclopentil (hidroxi) fenilacetato de 1H-imidazol-1- ilmetila (Composto n. 48)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,82 (s, 1H), 7, 53-7, 55 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 5, 95-6, 09 (m, 2H), 2, 87-2, 89 (m, 1H), 1,28-1,53 (m, 8H).
Ciclopentil(hidroxi)(4-metoxifenil)acetato de lH-imidazol-1- ilmetila (Composto n. 49)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, s), 7, 48-7, 45 (2H, m), 7,07-7,04 (2H, m), 6, 86-6, 83 (2H, m), 6, 05-6,03 (1H, m), 5, 78-5, 75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2, 85-2, 76 (1H, q), 1, 62-1,25 (8H, m).
Exemplo 3: Síntese de ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 2- (2-metil-1H-imidazol-l-il)etila (Composto n. 13) A uma solução de ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2- fenilacético (388 mg; l,7mmol), éster 2-(2-metil-imidazol-l- il)-etílico do ácido metanossulfônico (300 mg; l,4mmol) e tolueno (15 mL) adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecen-7- eno (447 mg; 2,9mmol) e deixou-se agitando até o dia seguinte, sob refluxo. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido purificado por cromatografia em coluna, utilizando-se 5% de metanol em diclorometano. Rendimento: 60mg.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 52-7, 54 (m, 2H) , 7,28-7, 35 (m, 3H) , 6,90 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H), 4, 36-4, 39 (m, 2H) , 4, 06-4, 09 (m, 2H) , 2,81-2,85 (q, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,33-1, 57 (m, 8H) .
Os compostos ilustrativos a seguir foram preparados por procedimento análogo, acoplando-se o ácido apropriado (sob a forma racêmica ou como isômeros puros, conforme aplicável a cada caso) com um éster adequado.
(2R) -ciclopentil (hidroxi) fenilacetato_de_2- (2-metil-lH- imidazol-l-il)etila (Composto n. 14)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,51-7,53 (m, 2H) , 7, 30-7, 44 (m, 3H) , 6,92 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 4,31-4,41 (m, 2H) , 4, 06-4, 09 (m, 2H) , 2, 81-2, 86 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,32-1, 66 (m, 8H) .
Ciclopentil ( fenil) acetato de 2-(2-metil-lH-imidazol-l-il) etila (Composto n. 59) RMN 1H (CDCl3) δ: 7,31-7,22 (5Η, m) , 6,82 (1Η, s), 6,50 (1Η, s) , 4,25-4,21 (2Η, m) , 3, 97-3, 93 (2Η, m) , 2,25-2,51 (2Η, m), 2,27 (3Η, s), 1, 94-1-90 (4Η, m) , 1,74-1, 56 (4Η, m).
Cicloexil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etila (Composto n. 60)
RMN 1H (CDCI3) δ: 7,51-7,49 (2H, m) , 7, 34-7, 22 (3H, m) , 6,91 (1H, s), 6,59 (1H, s), 4, 40-4, 36 (2H, m) , 4, 08-4, 05 (2H, m) , 2, 32 (3H, s), 2,17-2,12 (1H, m) , 1,78-1, 65 (5H, m) , 1,42-1,11 (5H, m).
Ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propila (Composto n. 61)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 63-7, 65 (m, 2H) , 7, 25-7, 37 (m, 3H) , 6,79- 6,81 (m, 2H) , 4, 06-4, 09 (t, 2H) , 3,82-3, 85 (t, 2H) , 2,48 (m, 1H) , 2 ,18 (s, 3H) , 2,01 (q, 2H), 0,7-1,7 (m, 8H) .
(2R) - [(1R)-3, 3-difluorocielopentil] (hidroxi)fenilacetato de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propila (Composto n. 62)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 62-7, 63(m, 2H) , 7,28-7,61 (m, 3H), 6,78- 6,79 (m, 2H) , 4, 08-4, 88 (t, 2H) , 3,83-3,86(t, 2H), 3,24-3,25 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,28-2, 06 (m, 8H) .
2R-2-(1S ou 1R) (3,3-difluorocicloexil)(hidroxi)fenilacetato de 3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)propila (Composto n. 63) RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 63-7, 64 (m, 2Η) , 7,30-7,61 (m, 3Η) , 6,76- 6,77 (m, 2Η), 4,09-4,13 (m, 2Η) , 3,81-3,86 (m, 2Η) , 2,6 (m, 1Η), 2,16 (s, 3Η), 1,2-2,04 (m, 10Η).
Cicloexil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-isopropil-1H-imidazol- 1-il)etila (Composto n. 64)
RMN 1H (CDC13) δ: 7, 50-7, 52 (m, 2H) , 7, 26-7, 35 (m, 3H), 6,94 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H), 4,36-4,41 (m, 2H) , 4,11-4,14 (m, 2H) , 2, 94-2, 98 (q, 1H) , 2,15 (q, 1H) , 1, 09-1, 65 (q, 16H) .
Ciclopentil (hidroxi) fenilacetato de 2-(lH-imidazol-l-il) etila (Composto n. 65)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 50-7, 53 (m, 3H) , 7, 24-7, 32 (m, 3H) , 6,92- 6,98 (m, 2H) , 4, 34-4, 37 (m, 2H) , 4,25-4, 28 (m, 2H), 2,85-2,89 (q, 1H), 1,28-1,56 (m, 8H).
(2R) -[(1S)-3, 3-difluorociclopentil] (hidroxi) fenilacetato de 2- (2-metil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto n. 66)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 45-7, 47 (m, 2H) , 7, 25-7, 40 (m, 3H) , 6,99 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H), 4,20-4, 59 (m, 4H) , 3,07 (q, 1H) , 2,53 (s, 3H), 1,44-2,25 (m, 6H).
Cicloexil(hidroxi)fenilacetato de 2-(1Η-imidazol-1-il) etila (Composto n. 67) RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 28- 7, 75 (m, 6Η) , 7,05 (s, 1Η) , 6,75 (s, 1Η) , 4, 40- 4, 43 (m, 2Η) , 4,15-4,19 (m, 2Η) , 1, 08-2, 20 (m, 1IH).
Ciclopentil (hidroxi) fenilacetato_de_2- (2-isopropil-lH- imidazol-l-il)etila (Composto n. 68)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 53-7, 69 (m, 2H) , 7,27-7, 35 (m, 3H) , 6,93 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 4, 36-4, 40 (m, 2H) , 4,10-4,12 (m, 2H) , 2, 93-2, 96 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 1H), 1,30-1, 56 (m, 16 H) .
(2R)-[(IR)-3,3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de 2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto n. 69)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 47-7, 49 (m, 2H) , 7, 32-7, 37 (m, 3H) , 6,92 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 4,40-4,51 (m, 2H) , 4,14-4,18 (m, 2H) , 3,08-3,10 (q, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,64-2,27 (m, 6H).
Cicloheptil (hidroxi) fenilacetato_de_2- (2-isopropil-lH- imidazol-l-il)etila (Composto n. 70)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 45-7, 47 (m, 2H) , 7,23-7, 30 (m, 3H) , 6,82- 6,85 (m, 2H) , 4, 22-4, 37 (m, 4H) , 3,11-3,13 (q, 1H) , 2,3 (m, 1H), 1,22-1,55 (m, 18H).
Cicloheptil (hidroxi) fenilacetato de 2-(2-metil-lH-imidazol-l- il)etila (Composto n. 71) RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 45-7, 48 (m, 2Η), 7,23-7,31 (m, 3Η), 6,88 (s, 1Η), 6,77 (s, 1Η), 4,18-4,37 (m, 4Η), 2,35 (m, 1Η), 2,30 (s, 3Η), 1,21-1,81 (m, 12Η).
(2R) - [ (IS)-3,3-difIuorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il)propila (Composto n. 110)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 63-7, 64 (m, 2H), 7, 28-7, 40 (m, 3H), 6,78- 6.80 (m, 2H), 4, 08-4, 09(t, 2H), 3, 82-3,87 (t, 2H), 3,22-3,24 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,28-2,16 (m, 8H).
(2R)-[ (IS)-3, 3-difluorociclopentil] (hidroxi) fenilacetato de 2- (2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto n. 112) RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 32-7, 47 (m, 2H), 7,26-7, 32 (m, 3H), 6,80- 6.81 (m, 2H), 4, 36-4, 40 (m,2H), 4, 23-4,26 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 1, 23-2, 06 (m, 12H).
(2R)-[ (IR)-3, 3-difluorociclopentil] (hidroxi) fenilacetato de 2- (2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto n. 113)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 45-7, 48(m, 2H), 7, 26-7, 33 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4, 36-4, 42 (m, 2H), 4,25-4,28 (m, 2H), 3,10-3,12 (m, 2H), 1, 24-2, 06 (m, 12H).
Exemplo 4: Síntese de N-[2-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)etil]-2- ciclopentil-2-hidroxi-2-(4-metilfenil)acetamida (Composto n. 40) A uma solução do composto n. 41 (0,15g; 0,45mmol) em metanol (2 mL) e acetona (15-20 mL) adicionou-se carbonato de potássio (0,189g; 1,37mmol) e brometo de tetrabutilamônio (quantidade catalitica); agitou-se a mistura, em temperatura ambiente, por 1 hora. À mistura resultante, acrescentou-se brometo de benzila (0,054 mL; 0,00045mol) e deixou-se sob agitação, em temperatura ambiente, até o dia seguinte. A mistura reacional foi, então, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna, usando-se 5% de metanol em diclorometano como eluente, obtendo-se o composto do título. Rendimento: 80mg.
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 48-7, 46 (3H, m), 7, 39-7, 37 (3H, m), 7,15- 7, 09 (4H, m) , 6,52 (1H, s) , 5,01 (2H, s) , 3, 45-3, 42 (2H, m), 2, 95-2, 93 (1H, q), 2, 69-2,63 (2H, m), 2,30 (3H, m), 1,60-1,27 (8H, m).
Os seguintes compostos ilustrativos foram preparados de modo similar,
N- [2- (l-benzil-1H-imidazol-4-il) etil] -2-cicloexil-2-hidroxi-2- (4-metilfenil)acetamida (Composto n. 44)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 09-7, 48 (m, 10H) , 6,50 (s, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 3, 40-3, 48 (m, 2H), 2, 64-2, 68 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,65- 1,71 (m, 1H), 0,95-1,57 (m, 10H). N-[2-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)etil]-2-hidroxi-2, 2- difenilacetamida (Composto n. 45)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,08-7,41 (m, 16H), 6,49 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H), 3,55-3,61 (m, 2H), 2,69-2,73 (m, 2H).
Exemplo 5: Síntese de l-cicloexil-l-hidroxi-3-(1H-imidazol-1- il)-1-fenilacetona (Composto n. 50)
Etapa a: Síntese de 1-cicloexil-1-hidroxi-1-fenilacetona
Adicionou-se metil-lítio (1,879 g; 85,4 mmol), gota a gota, a tetraidrofurano seco (75 mL), sob atmosfera de argônio, em temperatura ambiente, sob agitação constante. À mistura resultante, acrescentou-se, lentamente, uma solução de ácido 2-cicloexil-2-hidroxi-2-fenilacético (5 g; 21,36 mmol) em tetraidrofurano seco (55 mL) . A mistura foi agitada, em temperatura ambiente, por 2 horas e, em seguida, refluxada por cerca de 3-4 horas. A mistura reacional foi resfriada, seguindo-se a adição de ácido clorídrico (10 %; 500 mL) , sob agitação constante. 0 material foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna, usando-se 3 % de acetato de etila em hexano para obter o composto do título. Rendimento: 2,7g.
Etapa b: Síntese de 3-bromo-1-cicloexil-1-hidroxi-1- fenilacetona A uma solução do composto obtido na etapa "a" acima (2,7 g; 11,63 mmol) em tetraidrofurano seco (30 mL) adicionou-se gota a gota, durante 2 horas, sob atmosfera de argônio, uma solução de tribrometo de piridinio (5,68 g; 15,1 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) . A mistura reacional foi mantida sob agitação por 24 horas e o sólido obtido separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido lavado com água e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto do título. Rendimento: 2,2 g.
Etapa c: Síntese de l-cicloexil-l-hidroxi-3-(lH-imidazol-1- il)-1-fenilacetona (Composto n. 50)
A uma solução de imidazol (71 mg; 1,05 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se trietilamina (0,25 mL; 1,77 mmol), seguido da adição de uma solução do composto obtido na etapa "b" acima (250 mg; 0,8 mmol) em diclorometano (5 mL) , gota a gota, sob agitação constante. A mistura reacional foi mantida sob agitação até o dia seguinte. 0 solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido, purificado por cromatografia em coluna, usando-se 5 % de metanol em diclorometano.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,31-7,54 (m, 6H) , 7,01 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H), 4, 86-5, 02 (m, 2H) , 2, 43-2, 46 (m, 1H), 0,99-1, 82 (m, 10H) . Os análogos ilustrativos a seguir foram preparados de modo similar:
1-Ciclopentil-1-hidroxi-l-(4-metoxifenil)-3-(2-metil-lH- imidazol-l-il)acetona (Composto n. 15)
RMN 1H (CDCl3) d: 7, 47-7, 45 (2H, dd, J=8Hz), 6,93-6,91 (2H, dd, J=8Hz), 6,85 (1H, s), 6,56 (1H, s), 4, 94-4, 78 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,07-3,01 (1H, q), 2,17 (3H, s), 1,67-1,25 (8H, m).
1-Cicloexil-1-hidroxi-3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-1- fenilacetona (Composto n. 51)
RMN 1H (CDCl3) d: 7, 30-7, 55 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4, 95-4, 99 (dd, 1H, 16Hz), 4, 80-4, 84 (dd, 1H, 16Hz), 2,41- 2,47 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,03-1,70 (m, 10H).
1-Ciclopentil-1-hidroxi-3-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)-1-(4- metoxifenil)acetona (Composto n. 52)
RMN 1H (CDCl3) d: 7, 46-7, 48 (2H, dd, 8Hz), 6, 92-6, 94 (2H, dd, 8Hz), 6,90 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,81-4,99 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3, 05-3, 09 (m, 1H), 2, 25-2, 27 (m, 1H), 1, 58-1,66 (m, 8H), 1,07-1,12 (m, 6H) .
1-Cicloexil-l-hidroxi-3-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il) -1- fenilacetona (Composto n. 53) RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 32-7, 55 (m, 5Η) , 6,93 (s, 1Η) , 6,50 (s, 1Η), 4,93-4,98 (dd, 1Η, 20Ηz), 4,80-4,85 (dd, 1Η, 20Ηζ), 2,50 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1Η) , 1, 34-1, 72 (m, 10Η) , 0, 99-1, 09 (m,6Η).
1-Cicloexil-l-hidroxi-3- (2-metil-4, 5-diidro-lH-imidazol-1-il) - 1-fenilacetona (Composto n. 54)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,49-7,51 (m, 2H) , 7, 29-7, 39 (m, 3H) , 4,39- 5, 04 (m, 2H) , 3, 85-3, 90 (m, 2H) , 3, 60-3,65 (m, 2H) , 2,24 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,10-1,81 (m, 10H).
1-Ciclopentil-1-hidroxi-1- (4-metoxifenil) -3- (2-metil-4, 5- diidro-lH-imidazol-l-il)acetona (Composto n. 55)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 43-7, 45 (dd, 2H, 8Hz), 6, 88-6, 90 (dd, 2H, 8Hz), 4,41-5,07 (m, 2H) , 3, 80-3, 88 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,17-3,19 (m, 2H) , 2,93 (m, 1H) , 2,16 (s, 3H) , 1,31-1,63 (m, 8H).
1-Ciclopentil-l-hidroxi-3-(lH-imidazol-l-il)-1-(4- metoxifenil)acetona (Composto n. 56)
RMN 1H (CDCl3) δ: 7, 46-7, 44 (2H, m) , 7,27-7,25 (1H, m) , 7,02 (1H, s), 6, 94-6, 92 (2H, m) , 6,64 (1H, s) , 4,88 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,05 (1H, q), 1,68-1,25 (8H, m). Exemplo 6:Brometo de 3-benzil-l- (2- {[Cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-2-isopropil-1H- imidazol-3-io (Composto n.72)
À solução do composto n. 70 (25,0 mg) em acetonitrila (1,5mL), adicionou-se brometo de benzila (excesso) e deixou-se agitando até o dia seguinte na temperatura de 55° C; em seguida, deixou-se mais 24 horas sob agitação, em temperatura ambiente. A mistura reacional foi, então, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi lavado várias vezes com éter etilico e seco a vácuo para fornecer o composto desejado. Rendimento: 3 4 mg.
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 63-7, 42 (5H, m) , 7,28-7, 22 (6H, m) , 7,07 (1H, s), 5,46 (2H, s), 4,53-4,51 (4H, m) , 3, 62-3, 68 (1H, m) , 2, 42-2, 45 (1H, m) , 1, 56-1, 49 (9H, m), 1,35-1, 32 (9H, m) .
Os seguintes análogos foram preparados de modo similar: Brometo de 3-benzil-1-[2 -({(2R)-2-[(IS)-3,3-
difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi) etil]-2- isopropil-1H-imidazol-3-10 (Composto n. 73)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,50-7,41 (5H, m) , 7,31-7,28 (4H, m), 7,23- 7, 22 (2H, m) , 7,15-7,14 (1H, m), 5,45 (2H, s), 4,55-4,51 (4H, m) , 3, 69-3, 65 (1H, m) , 3,12-3,11 (1H, m),2,06-2,01(4H,m) , 1, 57-1, 54 (1H, m) , 1, 38-1, 28 (7H, m) . Brometo de 3-benzil-1-[2-({(2R)-2-[(IR) -3,3- dif luorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil} oxi) etil]-2- isopropil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 74)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 49-7, 42 (5H, m), 7, 30-7, 27 (6H, m), 7,12- 7,11 (1H, m) , 5,45 (2H, s), 4,56-4,51 (4H, m) , 3, 67-3, 65 (1H, m), 3,13-3,12 (1H, m) , 2, 06-1, 30 (12H, m).
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[2-({(2R)-2-[(IR)-3,3- dif luorociclopentil]-2-hydroxi-2-fenilacetil}oxi) etil]-2- isopropil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 75)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,61-7,59 (1H, m), 7, 50-7, 47 (2H, m), 7,33- 7,28 (5H, m), 7,15-7,10 (3H, m), 5,43 (2H, s), 4, 57-4, 50 (4H, m), 3, 67-3, 63 (1H, m), 3,19-3,18 (1H, m), 2,16-1,76 (6H, m), 1, 34-1, 30 (6H, m).
Brometo de 3-benzil-1-[2-({(2R)-2-[(IR)-3, 3- dif luorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil] -2- metil-1H-imidazol-3-io(Composto n. 76)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 46-7,25 (12H, m), 5,30 (2H, s), 4,54-4,49 (2H, m), 4,43-4,41 (2H, m), 3,13-3,12 (1H, m), 2,48 (3H, s), 1,78-1,74 (6H, m).
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[2-({(2R)-2-[(IR)-3,3- dif luorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2- metil-1H-imidazol-3-io(Composto n. 77) RMN 1H (CD3OD) δ: 7,61-7,59 (2Η, m), 7, 48-7, 45 (3Η, m), 7,32- 7,30 (4Η, m), 7,21-7,18 (2Η, m), 5,30 (2Η, s), 4, 55-4, 43 (4Η, m), 3,13-3,11 (1Η, m), 2,47 (3Η, s), 2,18-1,95 (2Η, m), 1,81- 1,73 (4Η, m).
Brometo de 3- (4-fluorobenzil-1-[2- ({(2R)-2- [(IR) -3, 3- difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi) etil] -2- metil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 78)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 48-7, 46 (2H, m), 7,38-7,31 (6H, m), 7,25- 7,24 (1H, m), 7,20-7,15 (2H, m), 5,29 (2H, m), 4,55-4, 43 (4H, m), 3,15-3,11 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,18-1,73 (6H, m).
Brometo_de_3-benzil-l- (2- {[Cicloheptil (hidroxi) fenilacetil] oxi}etil) -2-metil-lH- imidazol-3-io (Composto n. 79).
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 20-7, 66 (m, 12H), 5,31 (m, 2H), 4,41-4,47 (m, 4H), 2, 42-2, 47 (m, 4H), 1,21-1,75 (m, 12H).
Brometo de 3- (4-bromobenzil) -1- (2- {[Cicloheptil (hidroxi) fenilacetil] oxi}etil) -2-metil-lH- imidazol-3-io (Composto n. 80)
RMN 1H (CD3OD) Ô: 7,18-7,68 (m, 11H), 5,28-5, 29 (m, 2H), 4,41- 4,55 (m, 4H), 2, 40-2, 47 (m, 4H), 1,19-1,59 (m, 12H). Brometo de 1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2- hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-3-(4-fluorobenzil)-2- isopropil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 82)
RMN 1H(CD3OD) δ: 7,10-7,67 (m, 11H), 5,43 (s, 2H) , 4,47-4,57 (m, 4H), 3, 66-3, 69 (q, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,28-2,10 (m, 12H).
Brometo de 3-benzil-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3,3- dif luorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil]-2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 101)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 60-7, 62 (m, 2H), 7,27-7, 48 (m, 10H), 5,34 (s, 2H), 4,12-4,16 (m, 2H), 4,05-4,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,26-2,15 (m, 8H).
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3,3- dif luorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenil acetil }oxi) propil] -2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 102)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 58-7, 63 (m, 4H), 7,20-7, 49 (m, 7H), 5,32 (s, 2H), 4,07-4,16 (m, 4H), 3, 27-3,28 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,12-2,16 (ρ, 2H), 1,17-2,00 (m, 6H).
Brometo de 3-benzil-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3,3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil]-2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 104) RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 60-7, 62 (m, 2Η) , 7, 27-7, 48 (m, 10Η) , 5,34 (s, 2Η) , 4,13-4,17 (m, 2Η) , 4, 05-4,08 (m, 2Η) , 3,27 (m, 1Η) , 2,42 (s, 3Η), 1,5-2,16 (m, 8Η) .
Brometo_de_3- (4-bromobenziyl) -1- [3- ( { (2R) -2- [ (IR) -3, 3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil] -2- metil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 105)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 58-7, 62 (m, 4H) , 7,20-7, 50 (m, 7H) , 5,33 (s, 2H) , 4,13-4,17 (m, 2H) , 4,05-4,10 (m, 2H) , 3,26 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H), 1,5-2,16 (m, 8H).
Brometo de 3-benzil-l-[3-({(2R)-2-[(IR ou lS)-3,3- dif luorocieloexil] -2-hidroxi-2-fenilaeetil}_oxi) propil] -2- metil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 107)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 60-7, 63 (m, 2H) , 7,26-7, 48 (m, 10H) , 5,34 (s, 2H), 4,13-4,18 (m, 2H) , 4, 06-4, 07 (m, 2H) , 2,6 (m, 1H) , 2,41 (s, 3H), 2,13-2,16 (ρ, 2H), 1,28-2,15 (m, 8H) .
Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[3-({ (2R)-2-[(IR ou lS)-3,3- dif luorocieloexil ] -2-hidroxi-2-fenilacetil} oxi) propil ] -2- metil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 108)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 57-7, 63 (m, 4H) , 7,19-7,49 (m, 7H) , 5,32 (s, 2H) , 4,13-4,18 (m, 2H) , 4, 06-4, 07 (m, 2H), 2,6 (m, 1H) , 2,41 (s, 3H), 2,13-2,16 (ρ, 2H), 1,28-2,15 (m, 8H). Exemplo 7: Síntese do iodeto de 1- (2- {[cicloexil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-2,3-dimetil-lH- imidazol-3-io (Composto n. 111)
À solução do composto n°. 60 (43, 5 mmoles) em diclorometano e metanol, acrescentou-se iodeto de metila (20 equivalentes, 875 mmoles) e deixou-se agitando, em temperatura ambiente, até o dia seguinte. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido, lavado com éter etílico e seco a vácuo para fornecer o composto desejado. Rendimento: 8 mg.
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,22 (s, 1H) , 7,23-7, 35 (m, 4H) , 7,48-7,51 (m, 2H), 4,38-4,51 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,15- 2, 30 (m, 1H), 1, 62-1, 84 (m, 3H), 1,14-1,40 (m, 7H).
Os seguintes análogos ilustrativos foram preparados de modo similar:
Iodeto de 1-[2- ({ (2R)-2-[ (1S)-3,3-difluorociclopentil]-2- hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2-isopropil-3-metil-lH- imidazol-3-io (Composto n. 81)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,48-7,51 (m, 2H) , 7,31-7,36 (m, 4H) , 7,10 (s, 1H) , 4, 47-4, 87 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 3,61 (q, 1H) , 3,10 (q, 1H), 1,27-1,41 (m, 12H). Iodeto_de_l-(2-{ [2-Cicloexil-2-hidroxi-2- fenilacetil]oxi}etil)-2-isopropil-3-metil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 83)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,03 (s, 1H) , 7,24-7, 34 (m, 4H) , 7,48-7,50 (m, 2H) , 4,46-4,51 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 59-3, 63 (q, 1H) , 2,15-2,25 (m, 1H), 1,62-1,82 (m, 3H), 1,14-1,48 (m, 13H).
lodeto de 1-(2-{[Ciclopentil (hidroxi) fenilacetil]oxi}etil)- 3-metil-1H-imidazol-3-10 (Composto n. 84)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 29-7, 36 (m, 4H) , 7, 44-7, 54 (m, 3H) , 4,43- 4,54 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,92 (q, 1H), 1,27-1, 56 (m, 8H) . lodeto de 1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3,3-difluorociclopentil]-2- hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil3-2,3-dimetil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 85)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,48-7,51 (m, 2H) , 7,26-7, 38 (m, 5H) , 4,47- 4,50 (m, 2H) , 4, 39-4, 42 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,08-3,10 (q, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,54-2,41 (m, 6H).
lodeto de 1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2- hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-10 (Composto n. 86) RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 33-7, 68 (m, 6Η), 7,23 (s, 1Η), 4,49-4,52 (m, 2Η), 4,38-4,41 (m, 2Η), 3,70 (s, 3Η), 3,12-3,14 (m, 1Η), 3,13 (s, Η), 1,76-2,22 (m, 6Η).
Iodeto de 1-(2-{[cicloexil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-3- metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 87)
RMN 1H (CD3OD) δ: 9,71 (s, 1H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,52-4,81 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (sl, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,08-1,77 (m, 10H).
Iodeto de 1-(2-{[Ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil) -2- isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 88)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 49-7, 52 (m, 2H), 7, 24-7, 34 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 4, 45-4, 49 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3, 58-3, 62 (q, 1H), 2,95 (q, 1H), 1, 28-1, 56 (m, 14H).
Iodeto de 1-(2-{[Ciclopentil(hidroxi) fenilacetil]amino}etil)- 2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 89)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 55-7, 57 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,05- 7,09 (m, 2H), 4, 09-4, 20 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3, 39-3, 43 (m, 1H), 3, 02-3, 05 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,17-1,56 (m, 8H).
Iodeto de 1-(2-{[cicloexil(hidroxi)fenilacetil]amino}etil)-2- isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 90) RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 53-7, 55 (m, 2Η) , 7, 27-7, 34 (m, 3Η), 6,82- 6,90 (m, 2Η) , 4,25-4, 87 (m, 2Η) , 3,77 (s, 3Η) , 3, 30-3, 57 (m, 3Η), 2,25 (m, 1Η), 1,15-1,64 (16Η).
Iodeto de 1-(2-{[Cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil) - 2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 91)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 50-7, 52 (m, 2H) , 7, 30-7, 36 (m, 4H) , 7,20 (s, 1H), 4,37-4,51 (m, 4H) , 3,71 (m, 3H) , 2,41 (m, 4H) , 1,20- 1, 57 (m, 12H) .
Iodeto de 1-(2-{[Cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-2- isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 92.)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,50-7, 65 (m, 2H) , 7, 25-7, 35 (m, 4H), 7,02 (s, 1H) , 4,47-4,51 (m, 4H) , 3,86 (s, 3H) , 3,62 (q, 1H) , 2,45 (m, 1H), 1,24-1,57 (m, 18H).
Iodeto de 1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2- hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2-isopropil-3-metil-1H- imidazol-3-io (Composto n. 93)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,47-7,51 (m, 2H) , 7, 32-7, 37 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,47-4,53 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,59- 3, 63 (m, 1H), 3,13-3,15 (m, 1H) , 1,38-2,15 (m, 12H) . Iodeto de 1-(3-{[(2R)-2-(3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2- fenilacetil]amino}propil)-2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 94)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,61-7,65 (m, 2H) , 7,27-7, 40 (m, 5H) , 3,90- 3,94 (q, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3, 47-3,48 (m, 2H) , 3,16-3,24 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1, 92-1, 99 (m, 6H), 1,55 (m, 2H) .
Iodeto de 1-(3- {[Ciclopentil (hidroxi) fenilacetil] amino}propil) -2, 3-dimetil- 1H-imidazol-3-io (Composto n. 95)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 63-7, 66 (m, 2H) , 7,24-7, 40 (m, 5H) , 3,91- 3,96 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3, 22-3,24 (m, 2H), 3,14-3,17 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H), 1, 93-1, 97 (m, 2H) , 1,2-1,63 (8H).
Iodeto de 1-(3-{[Cicloexil(hidroxi)fenilacetil]amino}propil)- 2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 96)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 62-7, 64 (m, 2H) , 7, 25-7, 39 (m, 4H) , 7,24- 7,25 (m, 1H) , 3, 88-3,92 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,14-3,24 (m, 2H) , 2,5 (m, 1H), 2,32 (s, 3H) , 1, 66-1,68 (m, 2H) , 1,02-1,37 (m, 10H).
Iodeto de 1- (2- {[ciclopentil (hidroxi) fenilacetil](metil)amino}etil)-3-metil- 1lH-imidazol-3-io (Composto n. 97) RMN 1H (CD3OD) d: 8,78 (s, 1?), 7, 48-7, 54 (d, 2?), 7,33-7,38 (m, 4?), 7, 26-7, 27 (m, 1?), 4,62 (s, 1?), 4,32 (s, 1H), 3,89 (s, 4H), 3, 72-3, 78 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2, 78-2, 80 (m, 1H), 1,49-1,53 (m, 1H), 3,1-1,38 (m, 3H), 0,99-1,23 (m, 4H)
Iodeto de 1-(3- {[ciclopentil(hidroxi)fenilacetil] (metil)amino}propil)-2, 3- dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto n. 98)
RMN 1H (CD3OD) d: 7,68 (s, 1H), 7,21-7,52 (m, 6H), 4,90 (sl, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3, 45-3, 50 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,81-2,83 (m, 6H), 2,15-2,17 (ra, 2H), 1,41-1,69 (m, 6H), 1,19-1,22 (m, 2H).
Iodeto de 1-(3-{[ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]oxi}propil)- 2,3-dimetil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 99)
RMN 1H (CD3OD) d: 7, 64-7, 66 (m, 2H), 7,21-7,41 (m, 5H), 4,11- 4,16 (m, 2H), 4, 03-4, 04 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,09-2,12 (q, 2H), 1,22-1, 66 (m, 8H).
Iodeto de 1-[3- ({ (2R)-2-[(1S)-3,3-difluorociclopentil]-2- hidroxi-2-f enilacetil }oxi)propil] -2, 3-dimetil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 100)
RMN 1H (CD3OD) d: 7, 62-7, 64 (m, 2H), 7,23-7,41 (m, 5H), 4,14- 4,18 (m, 2H), 4, 03-4, 08 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3, 22-3, 29 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,5-2,15 (m, 8H). Iodeto de 1-[3- ({ (2R)-2-[(IR)-3,3-difluorociclopentil]-2- hidroxi-2-f enilacetil} oxi) propil] -2, 3-dimetil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 103)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,61-7,63 (m, 2H), 7,23-7,41 (m, 5H), 4,14- 4,18 (m, 2H), 4, 03-4, 08 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,5-2,15 (m, 2H).
Brometo de 1-[3-( { (2R)-2-[ (IS ou IR)-3-, 3-dif luorocicloexil]-2- hidroxi-2-fenilacetil}oxi) propil] -2,3-dimetil-lH-imidazol-3- io (Composto n. 106)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7, 63-7, 64 (m, 2H), 7,22-7,61 (m, 5H), 4,14- 4,21 (m, 2H), 4,01-4,07 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,10-2,13 (ρ, 2H), 1,16-2,15 (m, 6H).
Iodeto e 1- (2-{[ciclopentil(hidroxi)fenilacetil] (metil)amino}etil)-2, 3- dimetil-lH-imidazol-3-io (Composto n. 109)
RMN 1H (CD3OD) δ: 7,51-7,52 (m, IAR-H), 7,32-7,35 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3, 65-3,66 (m, 1H), 2,96 (s, 4H), 2,83 (s, 3H), 1,19-1,67 (m, 8H).
Atividade Biológica
Ensaios de Ligação a Radioligante: A afinidade dos compostos testados pelos subtipos M3., M2 e M3 dos receptores muscarinicos foi determinada através de estudos de ligação a [3H]-N-metilescopolamina utilizando, respectivamente, coração e glândula submandibular de ratos, segundo o procedimento descrito por Moriya et al., (Life Scil (1999), 64J25) : 2351-2358) com pequenas modificações. Em estudos de ligação competitiva, a ligação especifica de [3H] NMS foi determinada, também, usando membranas de células de ovários de hamster chinês (CHO), expressando receptores Mi, M2, M3, M4 e M5 clonados de seres humanos. As seletividades foram calculadas a partir de valores de Ki obtidos nessas membranas clonadas.
Preparação da membrana: glândulas submandibulares e coração foram isolados e colocados em tampão homogeneizador (HEPES 20 mM, 10 mM EDTA, pH 7,4), gelado, imediatamente após o sacrifício. Os tecidos foram homogeneizados em 10 volumes do tampão homogeneizador e o homogeinato filtrado através de duas camadas de gaze úmida. O filtrado foi centrifugado a 500g por 10 minutos, a °C e, na seqüência, o sobrenadante foi centrifugado a 40.000g por 20 min., também a 4°C. O sólido assim obtido foi ressuspenso no tampão de ensaio (HEPES 20 mM, EDTA 5mM, pH 7,4) e guardado a -70°C até o início do ensaio.
Ensaio de ligação ao ligante: Os compostos foram dissolvidos e diluídos em DMSO. Os homogeinatos de membrana (150-250 μg de proteína) foram incubados em 250 μΐ de volume de ensaio (HEPES 20 mM, pH 7,4), a 24-25oC por 3 horas. Ligação não-específica foi determinada na presença de atropina 1 μΜ. A incubação foi finalizada por filtração a vácuo em filtros de fibra GF/B (Wallac). Os filtros foram, então, lavados com tampão Tris HCl 50 mM (pH 7,4) gelado e secos. A radioatividade dos filtros foi medida por contagem e os valores de IC50 e Kd foram estimados utilizando-se o módulo de ajuste não-linear de curva do software G Pad Prism. O valor da constante de inibição, Ki, foi calculado a partir dos estudos de ligação competitiva utilizando-se a equação de Cheng & Prusoff (Biochem.
Pharmacol., (1973),22: 3099-3108), Ki = IC50 /(1+L/Kd), em que L é a concentração de [3H]NMS usada no experimento. pKi é igual a -log [Ki] .
Os compostos aqui descritos apresentaram atividade frente aos receptores M3 na faixa entre 1000 nM e cerca de 0,02 nM; por exemplo, de cerca de 100 nM a cerca de 0,02 nM ou, por exemplo, de cerca de 50 nM até cerca de 0,02 nM ou ainda, por exemplo, de cerca de 10 nM até cerca de 0, 02 nM ou, por exemplo, de aproximadamente 1 nM a cerca de 0, 02 nM.
Os compostos particulares aqui descritos (compostos n. 2, 8, 9, 13-16, 18, 20, 22-25, 27-31, 33-38, 46-60, 64-69, 72-109 e 111) também apresentaram atividade frente aos receptores M2, na faixa de 1000 nM até aproximadamente 0,3 nM ou, por exemplo, de cerca de 500 nM até cerca de 0,3 nM ou, por exemplo, de cerca de 100 nM a cerca de 0,3 nM ou, ainda, de cerca de 50 nM até cerca de 0,3 nM ou, por exemplo, de cerca de 10 nM até cerca de 0,3 nM ou, por exemplo, de aproximadamente 1 nM a cerca de 0,3 nM.
A razões entre as atividades M2/M3 (a divisão do valor da atividade frente M2 pelo valor da atividade frente M3) para os compostos testados (compostos n. 2, 8, 9, 13-16, 18, 20, 22- 25, 27-31, 33-38, 46-60, 64-69, 72-109 e 111) variaram de cerca de 2 a cerca de 128 ou, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 128 ou, por exemplo, de aproximadamente 25 até cerca de 128.
Experimentos Funcionais usando bexiga isolada de rato:
Metodologia:
Os animais foram sacrificados por overdose de tiopentona; suas bexigas foram isoladas, removidas rapidamente e colocadas em tampão Tyrode gelado, com a seguinte composição (mMol/L) NaCl 137; KCl 2,7; CaCl2 1,8; MgCl2 0,1; NaHCO3 11,9; NaH2PO4 0,4; Glicose 5,55, e continuamente aerados com mistura contendo 95% O2 e 5 % CO2.
As bexigas foram cortadas em tiras longitudinais (3mm de largura e 5-6 mm de comprimento) e arrumadas em 10 mL de banho orgânico, a 30 °C, com uma das extremidades ligada à base do holder de tecido e a outra, a um transdutor de deslocamento de força. Cada tecido foi mantido sob uma tensão basal constante de 1 g, e deixada equilibrar durante 1 hora e meia; durante esse tempo, o tampão Tyrode foi trocado a cada 15-20 minutos. Ao término do período de equilíbrio, a estabilização da resposta de contração do tecido foi avaliada com ΙμΓηοΙ/L de carbachol até se obter uma resposta reprodutível.
Subseqüentemente, obteve-se uma curva de resposta a concentração cumulativa de carbachol (IO"9 mol/L até 3 X IO"4 mol/L). Após diversas lavagens, atingida a linha base, a curva de resposta à concentração cumulativa foi obtida em presença de NCE (NCE adicionado 20 minutos antes da segunda curva DCE de resposta cumulativa).
Os resultados de contração foram expressos em % do E max de controle. Valores de ED5O foram calculados por ajuste a uma curva de regressão não-linear (Graph Pad Prism). Valores de pKb foram calculados através da fórmula pKb = - Iog [(concentração molar do antagonista/(razão de dose-1))] onde,
razão de dose = ED50 em presença do antagonista/ED5o na ausência do antagonista.
Ensaio funcional in-vitro
Animais e anestesia:
Traquéias de porquinhos-da-índia (400-600 g) foram removidas sob anestesia (pentobarbital sódico, 300 mg/kg i.p) e colocadas, imediatamente, em tampão de Krebs Henseleit gelado, contendo indometacina (10 uM) para evitar a formação de prostanóides broncoativos.
Experimentos com traquéia:
Limpar o tecido externo da fascia aderente e cortá-lo em tiras de igual tamanho (com cerca de 4-5 anéis traqueais em cada tira). Remover o epitélio esfregando cuidadosamente, minimizando o dano ao músculo liso. Abrir a traquéia ao longo da superfície médio-dorsal, mantendo a faixa de músculo liso intacta, e fazer uma série de cortes transversais em lados alternados, de modo que eles não transeccionem a preparação completamente. Ligar as extremidades opostas dos anéis cortados, com auxílio de uma linha. Arrumar o tecido em banhos de tecido isolados contendo 10 mL de tampão de Krebs Henseleit, mantido a 37°C sob borbulhamento com carbogênio e tensão basal de 1 g. Trocar o tampão de 4-5 vezes no intervalo de cerca de uma hora. Deixar o tecido em repouso durante uma hora, para estabilização. Após esse tempo, desafiar o tecido com carbachol 1uM. Repetir a operação depois de cada 2-3 lavagens, até que duas respostas consecutivas similares sejam obtidas. Ao final da estabilização, lavar os tecidos por 30 minutos e, em seguida, incubá-los com dose sub-ótima de MRA/ veículo durante 20 minutos antes de contrair os tecidos com carbachol 1μΜ. Registrar a resposta contrátil dos tecidos em um sistema de aquisição de dados Powerlab ou através de um polígrafo Grass (Modelo 7). Expressar a relaxação em termos de porcentagem da máxima resposta ao carbachol. Expressar os dados como média ± desvio-padrão para n observações. Calculatar o EC50 como a concentração que produz 50% da relaxação máxima frente ao carbachol 1μΜ. Comparar os percentuais de relaxação dos tecidos tratados e do controle usando teste-t não-paramétrico não-pareado. Considerar como estatisticamente significante um valor de p < 0,05.
Ensaio funcional in-vitro para avaliar a eficácia de "MRA" combinado a "inibidores PDE-IV "
Animais e anestesia:
Traquéias de porquinhos-da-índia (400-600 g) foram removidas sob anestesia (pentobarbital sódico, 300 mg/kg i.p) e colocadas, imediatamente, em tampão de Krebs Henseleit gelado, contendo indometacina (10 uM) para evitar a formação de prostanóides broncoativos.
Os compostos específicos aqui descritos (compostos n. 69, 76-78, 82, 86, 91, 93, 103-105, 107 e 108) apresentaram pKB de cerca de 7,53 ± 0,08 a cerca de 9,56 ± 0,20.
Experimentos com Traquéia:
Limpar o tecido externo da fascia aderente e cortá-lo em tiras de igual tamanho (com cerca de 4-5 anéis traqueais em cada tira). Remover o epitélio esfregando cuidadosamente, minimizando o dano ao músculo liso. Abrir a traquéia ao longo da superfície médio-dorsal, mantendo a faixa de músculo liso intacta, e fazer uma série de cortes transversais em lados alternados, de modo que eles não transeccionem a preparação completamente. Ligar as extremidades opostas dos anéis cortados, com auxílio de uma linha. Arrumar o tecido em banhos de tecido isolados contendo 10 mL de tampão de Krebs Henseleit, mantido a 37°C, sob borbulhamento com carbogênio e tensão basal de 1 g. Trocar o tampão de 4-5 vezes no intervalo de cerca de uma hora. Deixar o tecido em repouso durante uma hora, para estabilização. Após esse tempo, desafiar o tecido com carbachol IuM. Repetir a operação depois de cada 2-3 lavagens, até que duas respostas consecutivas similares sejam obtidas. Ao final da estabilização, lavar os tecidos por 30 minutos e, em seguida, incubá-los com dose sub-ótima de MRA/ veículo durante 20 minutos antes de contrair os tecidos com carbachol ΙμΜ e, em seguida, avaliar a atividade relaxante do inibidor PDE-IV [10 ~9 M a 10 -4 M ] sobre a resposta estabilizada de tensão desenvolvida. Registrar a resposta contrátil dos tecidos em um sistema de aquisição de dados Powerlab ou através de um polígrafo Grass (Modelo 7). Expressar a relaxação em termos de porcentagem da máxima resposta ao carbachol. Expressar os dados como média ± desvio- padrão para n observações. Calcular o EC5O como a concentração que produz 50% da relaxação máxima frente ao carbachol 1μΜ. Comparar os percentuais de relaxação dos tecidos tratados e do controle usando teste-t não-paramétrico não-pareado. Considerar como estatisticamente significante um valor de p < 0, 05. Ensaio in-vivo para avaliar a eficácia dos inibidores MRA
Porquinhos-da-índia machos foram anestesiados com uretano (1,5 g/kg, i.p.). Suas traquéias foram entubadas junto com a veia jugular (para desafio com carbachol) e os animais colocados em caixa pletismográfica (modelo PLY 3114; Buxco Electronics, Sharon, EUA.)· Os parâmetros respiratórios foram registrados usando analisador pulmonar mecânico com o software Biosystems XA (Buxco Electronics, EUA), que calcula a resistência pulmonar (Rl) com base em cada respiração. Induziu- se uma broncoconstrição por meio de injeções de carbachol (10 pg/kg) na veia jugular. Registrou-se um aumento de Rl durante um período de 5 minutos depois do desafio com carbachol, tanto na presença como na ausência de MRA ou de veículo após 2 horas e após 12 horas do tratamento, expresso como % de aumento de Rl em relação ao nível basal.
Ensaio in-vivo para avaliar a eficácia de MRA combinado a inibidor PDE-IV
Tratamento medicamentoso:
MRA (1µg/kg a lmg/kg) e inibidor PDE-IV (1µg/kg a lmg/kg) foram instilados através da traquéia, sob anestesia, sozinhos ou combinados.
Método: Ratos Wistar machos pesando 200±20 g foram usados na pesquisa. Os animais tiveram acesso livre a comida e a água. No dia do experimento, eles foram expostos a lipopolisacarideo (LPS, 100 μg/ml) por 40 minutos. Um grupo de ratos tratados com veiculo foi exposto a tampão salino de fosfato (PBS) por 40 minutos. Duas horas após a exposição a LPS/PBS, os animais foram colocados no interior de um pletismógrafo de corpo inteiro (Buxco Electronics, EUA) e expostos a doses crescentes de PBS ou aerosol de acetilcolina (1, 6, 12, 24, 48 e 96 mg/ml) até que os valores de Penh (índice de resistência respiratória) dos ratos atingisse 2 vezes o valor (PC-100) observado com PBS sozinho. Os parâmetros respiratórios foram registrados em tempo real com o software Biosystem XA (Buxco Electronics, EUA). Penh foi expresso, para qualquer das doses de acetilcolina, como um percentual da resposta ao PBS; os valores de PC100 (2 vezes o valor de PBS) foram obtidos por meio de análise de regressão não-linear. 0 percentual de inibição foi calculado usando-se a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 101</formula>
onde,
PC100Lps = PC100 no grupo não-tratado desafiado com LPS
PC100TEst = PC100 no grupo tratado com uma dada dose do composto teste PC100pBs = PC100 no grupo desafiado com PBS
Imediatamente após o registro da resposta de hiper- reatividade respiratória os animais foram sacrificados e foi realizada uma lavagem broncoalveolar (LAB). O fluido da lavagem foi centrifugado a 3000 rpm durante 5 minutos, a 4°C.
O precipitado foi recolhido e ressuspenso em 1 mL de HBSS; fez-se, então, uma contagem dos leucócitos totais na amostra ressuspensa. Uma porção da suspensão foi citocentrifugada e corada com corante de Leishmann para a contagem diferencial dos leucócitos. As contagens de leucócitos totais e de neutrófilos foram expressas em termos de células contadas (milhões de células.mL"1 de LAB). O percentual de inibição foi calculado usando a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 102</formula>
onde,
NClps = porcentagem de neutrófilos no grupo não-tratado desafiado com LPS
NCteste = porcentagem de neutrófilos no grupo tratado com uma dada dose do composto teste
NCcon = porcentagem de neutrófilos no grupo não-desafiado com LPS Os dados de percentual de inibição foram usados para calcular os valores de ED50/ utilizando o software Graph Pad Prism (Graphpad Software Inc.,EUA).
Ensaio in-vivo para avaliar a eficácia de MRA combinado com Corticosteróides
Inflamação das vias respiratórias induzida por ovalbumina:
Porquinhos-da-índia foram sensibilizados nos dias 0, 7 e 14 com 50-pg de ovalbumina e 10 mg de hidróxido de alumínio, injetados intraperitonealmente. Nos dias 19 e 20 os animais foram expostos a 0,1% (p/v) de ovalbumina ou PBS por 10 minutos; no dia 21, eles foram expostos a 1% de ovalbumina durante 30 minutos. Os porquinhos-da-índia foram tratados, uma vez ao dia, com o composto sob teste (0,1; 0,3 e 1 mg kg"1) ou com 1 mg kg-1 do padrão ou com veículo durante 4 dias, a partir do dia 19. O desafio com ovalbumina / PBS foi realizado 2 horas após o tratamento com diferentes drogas.
24 horas após o desafio final com ovalbumina realizou-se LAB, usando solução salina de Hank balanceada (HBSS). O fluido de lavagem foi centrifugado a 3000 rpm por 5 minutos, a 4°C. 0 precipitado foi recolhido e ressuspenso em 1 mL de HBSS. Fez- se, então, a contagem de leucócitos totais na amostra ressuspensa. Uma porção da suspensão foi citocentrifugada e corada com corante de Leishmann para a contagem diferencial de leucócitos. As contagens de lecucócitos totais e de eosinófilos foram expressas em termos de células contadas (milhões de células.mL-1 de LAB) . Os eosinófilos foram expressos também como percentual da contagem de leucócitos totais. O % de inibição foi calculado usando a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 104</formula>
onde,
Eos0va = Percentual de eosinófilos no grupo não-tratado desafiado com ovalbumina
Eostest = Percentual de eosinófilos no grupo tratado com uma dada dose do composto teste
Eoscon = Percentual de eosinófilos no grupo não-desafiado com ovalbumina.
Ensaio in-vivo para avaliação da eficácia de "MRA" combinado com inibidores da MAP quinase p38
Lipopolissacarideo (LPS) induziu hiperreatividade respiratória (AHR) e neutrofilia.
Tratamento medicamentoso: MRA (1μg/kg a 1 mg/kg) e inibidor da MAP quinase p38 (μg/kg a 1 mg/kg) foram instilados através da traquéia, sob anestesia, sozinhos ou combinados.
Método:
Ratos Wistar machos pesando 200±20 g foram usados na pesquisa. Os animais tiveram acesso livre a comida e a água. No dia do experimento, eles foram expostos a lipopolisacarideo (LPS, 100 μg/ml) por 40 minutos. Um grupo de ratos tratados com veiculo foi exposto a tampão salino de fosfato (PBS) por 40 minutos. Duas horas após a exposição a LPS/PBS, os animais foram colocados no interior de um pletismógraf o de corpo inteiro (Buxco Electronics, EUA) e expostos a doses crescentes de PBS ou aerosol de acetilcolina (1, 6, 12, 24, 48 e 96 mg/ml) até que os valores de Penh (índice de resistência respiratória) dos ratos atingisse 2 vezes o valor (PC-100) observado com PBS sozinho. Os parâmetros respiratórios foram registrados em tempo real com o software Biosystem XA (Buxco Electronics, EUA) . Penh foi expresso, para qualquer das doses de acetilcolina, como um percentual da resposta ao PBS; os valores de PC100 (2 vezes o valor de PBS) foram obtidos por meio de análise de regressão não-linear. O percentual de inibição foi calculado usando a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 105</formula> onde,
PC100LPS = PC100 no grupo não-tratado desafiado com LPS PC100test = PC100 no grupo tratado com uma dada dose do composto sob teste
PClOOPBS = PC100 no grupo desafiado com PBS
Imediatamente após o registro da resposta de hiper- reatividade respiratória os animais foram sacrificados e foi realizada uma lavagem broncoalveolar (LAB). O fluido da lavagem foi centrifugado a 3000 rpm durante 5 minutos, a 4°C. O precipitado foi recolhido e ressuspenso em 1 mL de HBSS; fez-se, então, uma contagem dos leucócitos totais na amostra ressuspensa. Uma porção da suspensão foi citocentrifugada e corada com corante de Leishmann para a contagem diferencial dos leucócitos. As contagens de leucócitos totais e de neutrófilos foram expressas em termos de células contadas (milhões de células.mL-1 de LAB) . O percentual de inibição foi calculado usando-se a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 106</formula> NClps = Porcentagem de neutrófilos no grupo não-tratado desafiado com LPS,
NCtest = Porcentagem de neutrófilos no grupo tratado com uma dada dose do composto de teste
NCcon = Porcentagem de neutrófilos no grupo não desafiado com LPS
Os dados de percentual de inibição foram usados para o cálculo dos valores de ED50, usando o software Graph Pad Prism (Graphpad Software Inc.,EUA).
Ensaio in-vivo para avaliação da eficácia de "MRA" combinado com agonistas β2
Tratamento medicamentoso:
MRA (lpg/kg a 1 mg/kg) e agonista β2 de ação prolongada foram instilados através da traquéia, sob anestesia, sozinhos ou combinados.
Método
Ratos Wistar (250-350 g) ou camundongos balb/C (20-30 g) foram colocados na caixa corporal de um pletismógrafo de corpo inteiro (Buxco Electronics., EUA) a fim de se induzir broncoconstrição. Deixou-se que os animais se aclimatassem à caixa e, em seguida, foram feitos desafios sucessivos, cada um com 2 min. de duração, com PBS (veiculo para acetilcolina) ou acetilcolina (24, 48, 96, 144, 384 e 768 mg/mL) . Os parâmetros respiratórios foram registrados em tempo real, usando-se software Biosystem XA (Buxco Electronics, EUA), durante 3 minutos. Foi dado um intervalo de 2 minutos para que os animais se recuperassem e, em seguida, feito o desafio com a dose seguinte de acetilcolina (ACh). Esta etapa foi repetida até que o Penh dos ratos atingisse 2 vezes o valor (PC-100) observado no desafio com PBS. Após os desafios com PBS/ACh, os valores Penh (índice de resistência respiratória) para cada rato/camundongo foi obtido na presença de PBS e de diferentes doses de ACh. Penh, em qualquer das doses de ACh, foi expresso em termos da resposta frente a PBS. 0 software Graph Pad Prism (Graphpad Software Inc.,EUA) foi alimentado com os valores de Penh assim calculados e, os valores de PC100 (2 vezes os valores de PBS) obtidos por meio de análise de regressão não- linear. O % de inibição foi calculado usando-se a seguinte fórmula:
PClOOteste " PC100COn
% Inibição ---------------------------------X 100
768 - PC10OCON
onde,
PC100con = PC100 no grupo tratado com veículo
PC100test = PC100 no grupo tratado com uma dada dose do composto sob teste
768 = quantidade máxima de acetilcolina utilizada. Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos modalidades especificas, espera-se que algumas modificações equivalências fiquem claras às pessoas versadas na técnica.

Claims (11)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a estrutura de Fórmula I: <formula>formula see original document page 110</formula> Fórmula I e sais, solvatos, enanciômeros, diastereoisômeros, polimorfos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que —-- representa uma ligação simples, quando G é -OH, e uma ligação dupla, quando G é -0; R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroarilalquila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi ou alquiniloxi; X é selecionado de oxigênio, -NH, -NR (em que R é alquila, alquenila, alquinila ou arila), enxofre ou nenhum átomo (encontra-se ausente); Het é heterociclila ou heteroarila; e η é um número inteiro de 1 a 6, com a condição de que, quando Rl e R2 são fenila, R3 é hidroxi e X é nenhum átomo (encontra-se ausente), então Het não pode ser um grupo heterociclila saturado.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de: -2-Ciclopent il-2-hidroxi-iV- [2- (lH-imidazol-l-il)etil]-2- fenilacetamida (Composto No. 1); Ciclohexil (hidroxi) ( 4-metilfenil) acetato de lií-Imidazol-1- ilmetila (Composto No. 2); 2- ( 4-Fluorof enil) -2-hidroxi-W- [2- (lH-imidazol-l-il) etil] -2- fenilacetamida (Composto No. 3) ; 2-Ciclobutil-2-hidroxi-N- [2- (ltf-imidazol-l-il) etil] -2- fenilacetamida (Composto No. 4); 2-Ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(1H- imidazol-l-il)etil]acetamida (Composto No. 5); 2-Hidroxi-N- [2- (lH-imidazol-l-il) etil ] -2 , 2-dif enilacetamida (Composto No. 6); -2-Ciclohexil-2-hidroxi-W- [2- (1Η-imidazol-1-il)etil]-2- fenilacetamida (Composto No.7); -2-Ciclopentil-2-hidroxi-N- [2-(2-isopropil-1H-imidazol-1- il) etil ]-2-f enilacetamida (Composto No. 8); -2-Ciclohexil-2-hidroxi-N- [2-(2-isopropil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto No. 9) ; -2-Hidroxi-W- [2- (2-isopropil-1H-imidazol-1-il)etil] -2-fenil- -2-piridin-3-ilacetamida (Composto No. 10); -2- (4-Fluorofenil) -2-hidroxi-W- [2- (2-isopropil-1H-imidazol- -1-il)etil]-2-fenilacetamida (Composto No. 11); -2-Hidroxi-W-[2-(2-isopropil-lH-imidazol-1-il) etil] -2, 2- difenilacetamida (Composto No. 12); Ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-metil-1H-imidazol- -1-il)etila (Composto No. 13); (2R) -Ciclopentil (hidroxi) fenilacetato de 2-(2-metil-1H- imidazol-1-il)etila (Composto No. 14); -1-Ciclopentil-l-hidroxi-1-(4-metoxifenil) -3- (2-metil-1H- imidazol-l-il)acetona (Composto No. 15); (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto No. 16); -2-Hidroxi-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-2-fenil-2-piridin-3- ilacetamida (Composto No. 17); -2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-fenilacetamida (Composto No. 18); -2-Hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2-fenil-2- piridin-3-ilacetamida (Composto No. 19) ; -2-Ciclohexil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il) etil]-2-f enilacetamida (Composto No. 20); -2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il )etil]-2-fenilacetamida (Composto No. 21); -2-Ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H- imidazol-1-il)etil]acetamida (Composto No. 22); -2-Ciclobutil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il) etil]-2-f enilacetamida (Composto No. 23); -2-Hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2, 2- difenilacetamida (Composto No. 24); -3,3, 3-Trifluoro-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il) etil]-2-(4-metilfenil) propanamida (Composto No. 25); N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2,2-difenilacetamida (Composto No. 26); -2-Ciclopentil-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2- fenilacetamida (Composto No. 27); -2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-2-(4-metilf enil) acetamida (Composto No. 28); -2-Ciclohexil-2-hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il) etil]-2-(4-metilfenil)acetamida (Composto No. 29); -2-Hidroxi-N-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-2-(4- metilfenil)-2-fenilacetamida (Composto No. 30); -2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil] -2- fenilacetamida (Composto No. 31); -2-Ciclohexil-2-hidroxi-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2- fenilacetamida (Composto No. 32); -2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto No. 33); -2-Ciclohexil-2-hidroxi-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto No. 34); (2R) -2-(3,3-Difluorociclopentil)-2-hidroxi-W- [3-(2-metil- - 1H-imidazol-1-il)propil]-2-fenilacetamida (Composto No. 35) ; - 2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-N-[3- (2-metil-1H-imidazol- - 1-il)propil]-2-fenilacetamida (Composto No. 36); - 2-Ciclohexil-2-hidroxi-N-metil-N-[3- (2-metil-1H-imidazol-l- il)propil]-2-fenilacetamida (Composto No. 37); - 2-Ciclopentil-2-hidroxi-N- [2- (1H-imidazol-l-il)etil]-W- metil-2-fenilacetamida (Composto No. 38); - 2-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[2- (lH-imidazol-4-il)etil] -2- fenilacetamida (Composto No. 39); N-[2-(l-benzil-ltf-imidazol-4-il)etil]-2-ciclopentil-2- hidroxi-2-(4-metilfenil)acetamida (Composto No. 40); - 2-Ciclopentil-2-hidroxi-N- [2- (1H-imidazol-4-il)etil]-2-(4- metilfenil)acetamida (Composto No. 41); - 2-Ciclohexil-2-hidroxi-N- [2- (1H-imidazol-4-il)etil]-2-(4- metilfenil)acetamida (Composto No. 42); - 2-Hidroxi-N- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] -2, 2-difenilacetamida (Composto No. 43); N-[2-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)etil]-2-ciclohexil-2- hidroxi-2-(4-metilfenil)acetamida (Composto No. 44); N-[2-(1-benzil-1H-imidazol-4-il) etil]-2-hidroxi-2, 2- difenilacetamida (Composto No. 45); Ciclopentil (hidroxi) fenilacetato de 1H-imidazol-1-ilmetila (Composto No. 46); Ciclohexil(hidroxi)fenilacetato de 1H-imidazol-1-ilmetila (Composto No. 47); (2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de 1H-imidazol-1- ilmetila (Composto No. 48); Ciclopentil (hidroxi)(4-metoxifenil) acetato de líí-imidazol- 1-ilmetila (Composto No. 49); 1-Ciclohexil-1-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)-1-fenilacetona (Composto No. 50); 1-Ciclohexil-1-hidroxi-3-(2-metil-líí-imidazol-1-il)-1- fenilacetona (Composto No. 51); 1-Ciclopentil-1-hidroxi-3-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)-1- (4-metoxifenil)acetona (Composto No. 52); 1-Ciclohexil-1-hidroxi-3-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)-1- fenilacetona (Composto No. 53); 1-Ciclohexil-1-hidroxi-3-(2-metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol- 1-il)-1-fenilacetona (Composto No. 54); 1-Ciclopentil-1-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-3-(2-metil-4, 5- dihidro-líf-imidazol-1-il) acetona (Composto No. 55) 1-Ciclopentil-1-hidroxi-3-(lií-imidazol-1-il)-1-(4- metoxifenil)acetona (Composto No. 56); 2-Ciclohexi1-2-hidroxi-W- [2-(1H-imidazol-1-il)etil] -N- metil-2-fenilacetamida (Composto No. 57); 2-Ciclopentil-2-hidroxi-A)-N-[2-(1H-imidazol-1-il) etil] -N- metil-2-fenilacetamida (Composto No. 58); Ciclopentil(fenil)acetato de 2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etila (Composto No. 59); Ciclohexil(hidroxi)fenilacetato de 2- (2-metil-1H-imidazol- 1-il)etila (Composto No. 60); Cielopentil(hidroxi)fenilacetato de 3-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)propila (Composto No. 61); (2R)-[(IR)-3,3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il) propila (Composto No. 62); -2R-2- (1S ou IR) (3,3-difluorociclohexil) (hidroxi)fenilacetato de 3— (2 — metil-lH-imidazol-l-il)propila (Composto No. 63); Ciclohexil (hidroxi) fenilacetato de 2-(2-isopropil-líí- imidazol-1-il)etila (Composto No. 64); Ciclopentil (hidroxi) fenilacetato de 2-(lií-imidazol-1- il)etila (Composto No. 65); (2R)-[(IS)-3,3-difluorociclopentil](hidroxi)fenilacetato de -2-(2-metil-1/í-imidazol-1-il) etila (Composto No. 66); Ciclohexil(hidroxi)fenilacetato de 2-(1H-imidazol-1- il)etila (Compsto No. 67); Ciclopentil (hidroxi) fenilacetato de 2-(2-isopropil-1H- imidazol-l-il)etila (Composto No. 68); (2R)-[{IR)-3,3-difluorociclopentil](hidroxi)fenilacetato de -2-(2-metil-lfí-imidazol-l-il) etila (Composto No. 69); Cicloheptil(hidroxi)fenilacetato de 2-(2-isopropil-1H- imidazol-l-il)etila (Compsto No. 70); Cicloheptil (hidroxi) fenilacetato de 2-(2-metil-1H-imidazol- -1-il)etila (Composto No. 71); Brometo de 3-benzil-l-(2- {[cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-2-isopropil-lH- imidazol-3-10 (Composto No. 72); Brometo de 3-benzil-l-[2-({(2R)-2-[(1S)-3, 3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2- isopropil-líí-imidazol-3-10 (Composto No. 73); Brometo de 3-benzil-l-[2-({(2R)-2-[{1R)-3,3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2- isopropil-lH-imidazol-3-io (Composto No. 74); Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3, 3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2- isopropil-1H-imidazol-3-10 (Composto No.75); Brometo de 3-benzil-l-[2-({{2R)-2-[(1R)-3,3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2- metil-lH-imidazol-3-10 (Composto No.76); Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2- metil-1H-imidazol-3-10 (Composto No. 77); Brometo de 3-(4-fluorobenzil-1-[2-({ (2R)-2-[(IR) -3, 3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil] -2- metil-lH-imidazol-3-10 (Composto No. 78); Brometo de 3-benzil-1-(2 {[cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil)-2-metil-1H- imidazol-3-io (Composto No. 79); Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-(2 {[cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxi)etil)-2-metil-1H- imidazol-3-io (Composto No. 80); Iodeto de 1-[2-({ (2R)-2-[ (1S)-3,3-difluorociclopentil}-2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2-isopropil-3-metil-1H- imidazol-3-io (Composto No. 81); Brometo de 1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-3-(4-fluorobenzil)-2- isopropil-1H-imidazol-3-io(Composto No. 82); Iodeto de 1-(2-{[2-ciclohexil-2-hidroxi-2 fenilacetil] oxi }etil)-2-isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 83); Iodeto de 1-(2-{[ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil) 3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 84); Iodeto de 1-[2-({(2R)-2-[(15) -3,3-difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil }oxi) etil]-2, 3-dimetil-líf-imidazol-3- io (Composto No. 85); Iodeto de 1-[2-({(2R) -2-[(IR)-3,3-dif luorociclopentil]-2 hidroxi-2-f enilacetil }oxi)etil]-2,3-dimetil-1H-imidazol-3- io (Composto No. 86); Iodeto de 1-(2-{[ciclohexil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil) -3-metil-líí-imidazol-3-io (Composto No. 87); Iodeto de 1-(2-{[ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil) -2-isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 88); Iodeto de 1-(2- {[ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]amino}etil)-2,3-dimetil- -1H-imidazol-3-io (Composto No. 89); Iodeto de 1-(2 {[ciclohexil(hidroxi)fenilacetil]amino}etil)-2-isopropil-3- metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 90); Iodeto de 1-(2-{[cicloheptil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil) -2, 3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 91); Iodeto de 1-(2-{[cicloheptil (hidroxi)fenilacetil]oxi}etil) -2-isopropil-3-metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 92.); Iodeto de 1-[2-({{2R)-2-[(1£)-3,3-difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil}oxi)etil]-2-isopropil-3-metil-lfí- imidazol-3-io (Composto No. 93); Iodeto de 1-(3-{[(2R)-2-(3,3-difluorociclopentil)-2 hidroxi-2-feniacetil] amino}propil) -2, 3-dimetil-lJí-imidazol- 3-io (Composto No. 94); Iodeto de 1-(3 { [ciclopentil(hidroxi)fenilacetil]amino}propil)-2, 3- dimetil-lH-imidazol-3-io (Composto No. 95); Iodeto de 1-(3 { [ciclohexil (hidroxi) fenilacetil] amino}propil) -2, 3-dimetil- - 1H-imidazol-3-io (Composto No. 96); Iodeto de 1-(2 {[ciclopentil(hidroxi)fenilacetil] (metil)amino}etil)-3- metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 97); Iodeto de 1-(3 { [ciclopentil(hidroxi)fenilacetil] (metil)amino}propil)-2, 3- dimetil-lH-imidazol-3-io (Composto No. 98); Iodeto de 1-(3 { [ciclopentil (hidroxi) fenilacetil] oxi}propil) -2, 3-dimetil- 1H-imidazol-3-io (Composto No. 99); Iodeto de 1-[3-({{2R)-2-[(1S)-3,3-difluorociclopentil]-2 hidroxi-2-fenilacetil} oxi) propil] -2, 3-dimetil-líí-imidazol- - 3-io (Composto No. 100); Brometo de 3-benzil-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3,3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil]-2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 101); Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[3-({ (2R)-2-[(1S)-3, 3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil]-2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 102); Iodeto de 1-[3-({{2R)-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2- hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil]-2,3-dimetil-1H-imidazol- -3-io (Composto No. 103); Brometo de 3-benzil-1-[3-({ {2R)-2-[(1R)-3, 3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil]-2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 104); Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3,3- difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil] - 2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 105); Brometo de 1-[3- ({ {2R)-2-[(1S ou 1R)-3,3- difluorociclohexil]-2-hidroxi-2-fenilacetil}oxi)propil] - -2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 106); Brometo de 3-benzil-1-[3-({(2R)-2-[(1R ou 1S)-3,3- difluorociclohexil]-2-hidroxi-2-feniacetil}oxi)propil] -2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 107); Brometo de 3-(4-bromobenzil)-1-[3-({(2R)-2-[(1R ou 1S)-3,3- difluorociclohexil]-2-hidroxi-2-feniacetil}oxi)propil]-2- metil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 108); Iodeto de 1— (2 — { [ciclopentil(hidroxi)fenilacetil] (metil)amino}etil)-2,3- dimetil-1H-imidazol-3-io (Composto No. 109); {2R) - [(IS)-3,3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de -3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)propila (Composto No. 110); Iodeto de 1-(2-{[ciclohexil(hidroxi)fenilacetil]oxi}etil) - -2,3-dimetil-lH-imidazol-3-io (Composto No. 111); {2R) -[(1S)-3,3-difluorociclopentil] (hidroxi)fenilacetato de -2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)etila (Composto No. 112); e {2R) -[(1R)-3, 3-difluorociclopentil] (hidroxi) fenilacetato de -2-(2-isopropil-1H-imidazol-l-il)etila (Composto No. 113).
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos como definidos na reivindicação 1, em combinação com veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
4. Uso dos compostos como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para o tratamento ou a prevenção de desordens dos sistemas respiratório, urinário e gastrintestinal, em que a doença ou desordem é mediada através de receptores muscarinicos, em animais ou seres humanos.
5. Uso dos compostos como definidos na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para o tratamento ou a prevenção de incontinência urinária, sintomas do trato urinário inferior (LUTS), asma brônquica, desordens pulmonares obstrutivas crônicas (COPD), fibrose pulmonar, sindrome do intestino irritável,obesidade,diabetes ou hipercinese gastrintestinal.
6. Uso dos compostos como definidos na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para o tratamento ou a prevenção de doença ou desordem dos sistemas respiratório, urinário e gastrintestinal, em que a doença ou desordem é mediada através de receptores muscarinicos, em animais ou seres humanos.
7. Uso dos compostos como definidos na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para o tratamento ou a prevenção de incontinência urinária, sintomas do trato urinário inferior (LUTS), asma brônquica, distúrbios pulmonares obstrutivos crônicos (COPD), fibrose pulmonar, sindrome do intestino irritável,obesidade,diabetes ou hipercinese gastrintestinal.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos de Fórmula I <formula>formula see original document page 126</formula> e seus sais, solvatos, enanciômeros, diastereoisômeros, polimorfos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, em que <figure>figure see original document page </figure> representa ligação simples, quando G é -0H, e ligação dupla, quando G é -0; R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroarilalquila; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi ou alquiniloxi; X é selecionado de oxigênio, -NH, -NR (em que R é alquila, alquenila, alquinila ou arila), enxofre ou nenhum átomo (está ausente); Het é heterociclila ou heteroarila; e η é um número inteiro de 1 a 6, com a condição de quando R1 e R2 são fenila, R3 é hidroxi e X não é átomo nenhum (encontra-se ausente), então Het não pode ser um grupamento heterociclila saturado, e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado de corticoesteróides, beta-agonistas, antagonistas de leucotrienos, inibidores de 5-lipoxigenase, anti- histaminicos, antitussigenos, antagonistas de receptores de dopamina, inibidores de quemoquina, inibidores de p38 MAP quinase, e inibidores de PDE-IV.
9. Método de preparação de compostos de Fórmula IVa e seus sais, solvatos, enanciômeros, diastereoisômeros, polimorfos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende: a) acoplamento de um composto de Fórmula II <formula>formula see original document page 127</formula> Fórmula II com um composto de Fórmula III <formula>formula see original document page 127</formula> Fórmula III para se obter um composto de Fórmula IV; e <formula>formula see original document page 128</formula> Fórmula IV b) reação de um composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula Q-Z para se obter um composto de Fórmula IVa <formula>formula see original document page 128</formula> Fórmula IVa em que R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroarilalquila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi ou alquiniloxi; X é selecionado de oxigênio, -NH, -NR (em que R é alquila, alquenila, alquinila ou arila), enxofre ou átomo nenhum (encontra-se ausente); η é um número inteiro de 1 a 6; R1' é selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroarilalquila e R1' é sempre um substituinte nos átomos de carbono do anel imidazolila; Q é selecionado de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila; e Z é um ânion selecionado de tartarato, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, nitrato, carbonato, fumarato, glutamato, citrato, metanosulfonato, benzenosulfonato, maleato ou succinato.
10. Método de preparação de compostos de Fórmula VIII e seus sais, solvatos, enanciômeros, diastereoisômeros, polimorfos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende: a) acoplamento de um composto de Fórmula II <formula>formula see original document page 129</formula> Fórmula II com um composto de Fórmula V <formula>formula see original document page 130</formula> para se obter um composto de Fórmula VI; e <formula>formula see original document page 130</formula> b) N-alquilação de um composto de Fórmula VI com um composto de Fórmula VII <formula>formula see original document page 130</formula> para se obter um composto de Fórmula VIII <formula>formula see original document page 130</formula> em que R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroarilalquila ; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi ou alquiniloxi; X é selecionado de oxigênio, -ΝΉ, -NR (em que R é alquila, alquenila, alquinila ou arila), enxofre ou átomo nenhum (encontra-se ausente); η é um número inteiro de 1 a 6; e R1' é selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila ou heteroarilalquila e R1' é sempre um substituinte nos átomos de carbono do anel imidazolila.
11. Método de preparação de compostos de Fórmula XII e seus sais, solvatos, enanciômeros, diastereoisômeos, polimorfos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende: a) acetilação'de um composto de Fórmula II <formula>formula see original document page 131</formula> Fórmula II para se obter um composto de Fórmula IX; <formula>formula see original document page 132</formula> Fórmula IX b) halogenação de um composto de Fórmula IX para se obter um composto de Fórmula X; e <formula>formula see original document page 132</formula> Fórmula X acoplamento de um composto de Fórmula X com um composto de Fórmula XI <formula>formula see original document page 132</formula> Fórmula XI para se obter um composto de Fórmula XII, <formula>formula see original document page 132</formula> Fórmula XII em que R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclilalquila ou hereroarilalquila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi ou alquililoxi; R1' é selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterocliclilalquila ou heteroarilalquila e R1' é sempre um substituinte nos átomos de carbono do anel imidazolila; k é um número inteiro de 0 a 3; e ----- representa ligação simples ou ligação dupla.
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