BRPI0620845A2 - derivados de triterpenoquinona e triterpenofenol e sua aplicação para o tratamento de tumores e doenças parasitárias - Google Patents
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Abstract
<UM>DERIVADOS DE TRITERPENOQUINONA E TRITERPENOFENOL E SUA APLICAçãO PARA O TRATAMENTO DE TUMORES E DOENçAS PARASITáRIAS<MV>.A invenção se refere aos derivados de triterpenoquinona e triterpenofenol, seus sais, pró-fármaco, solvatos ou estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis corno agentes blogueadores seletivos da enzima colina quinase, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de tumores e doenças parasitárias ou doenças causadas por vírus, bactérias ou fungos.
Description
DERIVADOS DE TRITERPENOQUINONA E TRITERPENOFENOL E SUA APLICAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE TUMORES E DOENÇAS PARASITÁRIAS
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção, de modo geral, se refere aos derivados de triterpenoquinona e triterpenofenol que bloqueiam a biossintese de fosforilcolina por meio do bloqueio seletivo da enzima colina quinase em células tumorais ou em células afetadas por infecção parasitária, e que conseqüentemente são aplicáveis no tratamento de tumores e doenças parasitárias ou doenças causadas por virus, bactérias ou fungos em animais, incluindo seres humanos, bem como a um método para preparar os compostos da invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A colina quinase é a primeira enzima da via de Kennedy ou a via de síntese da fosfatidilcolina (PC), e fosforila a colina a fosforilcolina -.(PCho) usando adenosina 5'- trifosfato (ATP) como um grupo doador de fosfato. Os genes Ras formam uma família dos denominados oncogenes que têm sido amplamente estudados uma vez que são ativados em 25- 30% de todos os tumores humanos e em diversos deles em 90%. As proteínas Ras têm um importante papel na transmissão de sinais intracelulares devido ao seu envolvimento na regulação da proliferação celular, diferenciação terminal e senescência. A transformação mediada por diferentes oncogenes, entre os quais os oncogenes ras se destacam, induz altos níveis de atividade de colina quinase, resultando em um aumento anômalo nos níveis intracelulares de seu produto, PCho. Fatos complementares suportam o papel de ChoK na geração de tumores humanos, como estudos usando técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) têm mostrado altos níveis de PCho em tecidos tumorais humanos com respeito a tecidos normais incluindo tumores de mama, cólon, pulmão, próstata, entre outros. É de conhecimento comum que ras é um dos oncogenes mais profundamente estudados em carcinogênese humana e que a inibição de ChoK tem mostrado ser uma nova e efetiva estratégia antitumoral em células transformadas por oncogenes. Estas primeiras observações foram posteriormente extrapoladas in vivo em camundongos atímicos.
Tendo em vista estes dados, a criação de compostos que diretamente afetam a atividade de colina quinase ou a enzima ativada por fosforilcolina em uma maneira individual ou combinada poderia permitir o desenvolvimento de terapias antitumorais efetivas.
Neste sentido, a pesquisa com inibidores de ChoK tem identificado Hemicolínio-3 (HC-3) como um agente bloqueador relativamente potente e seletivo [Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jiménez B. e Lacal J.C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jiménez B., dei Peso L., Montaner S., Esteve P. e Lacal J.C. J. Cell Biochem. 57, 141-149 (1995); Hernández- Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Núnez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. Tem se usado este homólogo de colina com uma estrutura bifenil para criar novos fármacos antitumorais, no entanto, devido ao fato de que HC-3 é um potente agente paralisante respiratório, não é um bom candidato para o uso na prática clinica. A síntese de alguns derivados tem se baseado em modificações estruturais em HC-3 para melhorar a atividade inibitória da enzima ChoK e eliminar parcialmente seus efeitos tóxicos.
Compostos simétricos bis quaternizados derivados de piridínio também têm sido usados e sua habilidade para inibir a produção de PCho em células inteiras tem sido avaliada (W098/05644) . Entretanto, estes derivados têm altos níveis de toxicidade limitando sua aplicação terapêutica estendida.
Por outro lado, é conhecido que os compostos denominados celastrol e pristimerina, formados por uma estrutura triterpeno pentacíclica, induzem a apoptose, dita atividade está sendo testada em modelos humanos com leucemia [Nagase, M., Oto, J., Sugiyama, S., Yube, K., Takaishi, e Sakato, N., Biosci. Biotechnol. Biochem 67, 1883 (2003)] . No entanto, estes compostos mostram uma séria toxicidade em nível celular o que torna impossível seu desenvolvimento como fármacos úteis no tratamento de condições tumorais. Neste sentido, o pedido US 2004/0220267 descreve derivados de celastrol e pristimerina que permitem melhorar o problema de toxicidade.
No entanto, há uma grande necessidade de desenvolvimento de compostos que proporcionem uma alta atividade inibitória da enzima ChoK com o propósito de permitir seu uso no tratamento de tumores, ao mesmo tempo em que reduzem consideravelmente sua toxicidade em oposição aos compostos do estado da técnica. BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Após uma pesquisa intensiva, os autores da presente invenção encontraram certas modificações na estrutura dos compostos descritos anteriormente, celastrol e pristimerina, que permitem proporcionar compostos que agem como agentes bloqueadores da biossintese de fosforilcolina por meio do bloqueio seletivo da enzima colina quinase (ChoK) e que tem mostrado ser uma nova e efetiva estratégia antitumoral em células tumorais humanas.
Portanto, em um aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, Rô, R7, Rs, Rn e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCOR, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R' ' ' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(R"IV) (R"V), em que R"IV e R"V são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno;
a ligação
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significa uma ligação dupla ou uma ligação simples;
e em que a estrutura tricíclica
<formula>formula see original document page 6</formula>
é selecionada das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 6</formula>(a)
em que: R13, R14, R15, R16, R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI) (Rvi1) , em que Rvi e Rvii são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCORvi11, em que Rvi11 é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila;
R18 e R18- são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx)(Rxi)f em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo 15 alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila;
Ri9r Ri9' , R2O e R2O' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio;
ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição mediada por ChoK.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogênio; 10 hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R^XV) (R^XVI) , em que Rxv e Rxvi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR^XVII (em que R^XVII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1O substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(R^XVIII)(R^XIX), em que R^XVII e R^XIX são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R21 e R24 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXX (em que RXX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (RXXI) (RXXII), em que Rxxi e Rxxi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; R22 e R23 são:
- hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXXIII (em que RXXIII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXXIV)(RXXV), em que RXXIV e RXXV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição para com respeito a R20; ou
- OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXXVI (em que RXXVI é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (RXXVII) (RXXVIII), em que RXXVII e RXXVIII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20.
ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição mediada por ChoK.
Em uma modalidade particular, a doença ou condição é câncer. Em outra modalidade particular a doença é uma doença parasitária. Em outra modalidade particular, a doença é uma doença bacteriana. Finalmente, em outra modalidade particular, a doença é uma doença fúngica.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a compostos de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que: R1/ R2/ R3, R4, R5, R6, R7, R8/ R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R')(R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila Ci-Ci2; um grupo OCOR, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila Cô-Cio substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Rlv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno;
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples;
e em que a estrutura tricíclica
<formula>formula see original document page 11</formula>
é selecionada das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 11</formula> (d) (e) (f)
em que:
R13, R-14, R15, R16, R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (Rvi1) , em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12 ; um grupo OCORvi11, em que Rvi11 é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila;
R18 e R18- são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 ; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila Ci-Ci2; amino N(Rx) (RXI) , em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R2O' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (Ci-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 e R2 5 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio; ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, com as seguintes condições:
- quando a estrutura triciclica é (a) então o composto de fórmula (I) não é:
- Ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil- 11-oxo-l,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico;
-Metil éster de ácido 10-hidroxi- 2, 4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico;
-Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11, 12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico;
- 3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- 6bH,9H-piceno-2,10-diona;
- 3, 9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- 6bH,9H-piceno-2,10-diona;
- 3,7,9-Trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- 6bH,9H-piceno-2,10-diona;
- 14-Bromo-3,7,9-trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a- hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a- decahidro-6bH,9H-piceno-2,10-diona; - Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil- 3,11-dioxo-
1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico;
- 10-Hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3, 11- dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b- tetradecahidro-picen-4-il éster de etil éster de ácido succínico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-
2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-
2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10, 11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dodecanóico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-
2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dimetilcarbâmico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2, 10- dioxo-
2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido nicotínico; - Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13, 14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxilico;
- Metil éster de ácido 10-hidroxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxilico.
- quando a estrutura triciclica é (b) e R19 e R20 são independentemente hidrogênio ou um grupo acila, então:
- R5 é hidroxila; ou
- R21 e R22 formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados e R10 não é COOH.
- quando a estrutura triciclica é (c) e R19 e R20 são ambos CH3, então R15 e Ri6 não formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados.
Em outro aspecto, a invenção se refere a um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que: R1, R2, R3, R5, Rõ, R9, R10, R11, R12 , R13 , R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RXV) (RXVI) , em que RXv e RXVI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo CORXVII (em que RXVII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RXVIII)(RXIX), em que RXVIII e RXIX são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno,
R21 e R24 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXX (em que RXX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (RXXI) (RXXII) , em que RXXI e RXXII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; R22 e R23 são:
- hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXXIII (em que RXXIII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXXIV)(RXXV), em que RXXIV e RXXV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila quando R24 está na posição para com respeito a R2o; ou
OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXXVI (em
que RXXVI é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXXVII) (RXXVIII) , em que RXXVII e RXXVIII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20.
ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um composto de fórmula (II), ou misturas do mesmo, ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, para a administração a um paciente. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um objeto da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I)
R1,R3, R4, R5, R6,R7,R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCOR, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e Rio são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno;
em que: a ligação
<figure>figure see original document page 19</figure>
significa uma ligação dupla ou uma ligação simples;
e em que a estrutura triciclica
<formula>formula see original document page 19</formula>
é selecionada das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que:
R13, R14, R15, R16, R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI) (RVII), em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C2; um grupo OCORVIII, em que RVIII é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila;
R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; COR"IX (em que R"IX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(R"X) (R"XI), em que R"X e R"XI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que R"XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R"XIII)(R"XIV), em que R"XIII e R"XIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)—0-alquil (C1-C12)—] η (em que η está compreendido entre 1 e 3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio;
ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição mediada por ChoK.
Em uma modalidade particular da invenção, o composto de fórmula (I) usado na prevenção e/ou tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK é um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 21</formula>
(Ia)
em que
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente 5 hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo 0C0R, em que R é (CH2) 2COOH ou (CH2) 2C02CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila Ci-Ci2; ou amino N(Riv) (Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R13, R14, R15 e R16 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI)(RVII), em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCORVIII, em que RVIII é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R17 é hidrogênio ou metila;
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila;
R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; e
a ligação
<figure>figure see original document page 22</figure>
significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ia) usados na invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ia'): <formula>formula see original document page 23</formula>
em que
R5 é hidroxila ou um grupo OCOR em que R é (CH2) 2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3;
R7 e Rg são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R')(R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12 ; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
Ri2 é independentemente hidrogênio ou um halogênio; e R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não 15 substituída; um grupo CORxl1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12 ); um grupo [alquil(C1- C12)-0-alquil (
)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples. Exemplos particulares desta subestrutura (Ia') são:
- 3, 9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- piceno-2,10-diona;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético; Ester de ácido 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 2,10-dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il propiônico (Cl);
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2,6b,7, 8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dodecanóico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2,6b,7, 8, 8a,9,10,11,12, 12a, 12b,13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dimetilcarbâmico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido nicotínico; Éster de ácido 4-bromo-(9-hidroxi-6b,8a,11,12b, 14a- hexametil-2,10-dioxo-
2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il) benzóico (C2);
- 14-Bromo-3,7,9-trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a- hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- 6bH,9H-piceno-2,10-diona;
- Éster de ácido 12-bromo-9-hidroxi-6b,8a, 11,12b, 14a- hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10, 11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il dimetilcarbâmico (C4); Éster de ácido 4-bromo-(12-bromo-9-hidroxi-
6b, 8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il) benzóico (C5); 12-Bromo-3,9-dihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a, 12b, 13,14,14a-decahidro-6bíí, 9H- piceno-2,10-diona (C3);
-3, 9, 10-trihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12,12a, 12b, 13,14,14a-dodecahidro-6bfí- piceno-2-ona (C6) ;
- Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11- dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico;
- 10-Hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- picen-4-il éster de etil éster de ácido succinico.
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ia) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ia''):
<formula>formula see original document page 25</formula> em que:
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, arila C6-C10 substituída ou não substituída, um grupo amino N(R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12, ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R15 é hidrogênio ou halogênio; R19 é hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e
a ligação <formula>formula see original document page 26</formula> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Exemplos particulares desta subestrutura (Ia'') são:
- 14-Bromo-3-hidroxi-4,6b,8 a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- piceno-2,10-diona (Cl);
- Ester de ácido 4, 6b,8a, 11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11,12, 12a, 12b, 13,14, 14a- tetradecahidro-piceno-3-il acético (C8);
- Éster de ácido 4, 6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il nicotínico (C9); -3,10-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH- piceno-2-ona (CIO);
-3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a, 12a, 12b, 13,14,14a-octahidro-6bíí, 9JÍ-piceno-2,10- diona (C11).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ia) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ia'''):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que:
R.7 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, arila C6-C10 substituída ou não substituída, ou um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; e
R19 é alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila.
Exemplos particulares desta subestrutura (Ia''') são:
- Metil éster de ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a- hexametil-11-oxo-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico;
- Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi-2,4a,6a, 9,12b, 14a- hexametil-11-oxo-
1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico (C12);
- Metil éster de ácido 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11- oxo-10-propioniloxi-
1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxilico (C13);
- Metil éster de ácido 10-dimetilcarbamoiloxi- 2,4a, 6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico (C14).
Em outra modalidade particular da invenção, o composto de fórmula (I) usado na prevenção e/ou tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK é um composto de fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 29</formula>
(Ib)
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
Rg e Rio são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio; um grupo COR''' (em que R' ' ' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV) (RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R13, R14, R15, R16, R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (Rvi1) , em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R17 é hidrogênio ou metila;
Rie é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-Ci0; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e Rxl são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila;
R19 e R2O são independentemente hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxl1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiij) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ib) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ib'): <formula>formula see original document page 31</formula>
em que:
R19 e R20 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila.
Um exemplo particular desta subestrutura (Ib') é éster de ácido 4-nitro-(3-dimetilcarbamoiloxi-5, 9-dihidroxi- 4, 6b, 8a, 11,12b,14a-hexametil-10-oxo- 5, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a-tetradecahidro- piceno-2-il) benzóico (C15).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ib) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ib'') : <formula>formula see original document page 32</formula>
em que:
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; COR"IX (em que R"IX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(R"X) (R"XI), em que R"X e R"XI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila;
R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR"XII (em que R"XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R"XIII)(R"XIV), em que R"XIII e R"XIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12)-0-alquil (C1-C12)-]n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila;
R23 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R"VI) (R"VII), em que R"VI e R"VII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12.
Exemplos particulares desta subestrutura (Ib'') são: - Metil éster de ácido 7,10,11-trihidroxi- 2, 4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico (F16);
- Metil éster de ácido 9-formil-10,11-dihidroxi- 2, 4a, 6a, 12b,14a-pentametil-8-oxo-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico (C17);
- Metil éster de ácido 11-hidroxi-10-(2-metoxi- etoximetoxi)-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 8,12b,13,14,14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxilico (C18).
Em outra modalidade particular da invenção, o composto de fórmula (I) usado na prevenção e/ou tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK é um composto de fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 33</formula>
(Ic)
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R'')/ em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV) (RV), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno;
R13, R14, R15, Rie, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila Ci-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI)(RVIX), em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila Ci-Ci2; arila C6-C10; CORix (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila;
R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR (em que R é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R^XIII) (R^XIV), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e
a ligação
<figure>figure see original document page 35</figure>
significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Em uma modalidade, os compostos de fórmula (Ic) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ic'):
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que:
R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR^XII (em que R^XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R^XIII) (R^XIV), em que R^XIII e R^XIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ou trifluorometila; e
a ligação
<figure>figure see original document page 35</figure>
significa uma ligação dupla ou uma ligação simples. Exemplos particulares desta subestrutura (Ic') são: - 10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- 1,4, 4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-decahidro-2H-piceno-3-ona (C19);
- 10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- 4a, 5, 6,6a,13,14,14a,14b-octahidro-4H-piceno-3-ona (C20).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ic) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ic''):
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que:
R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C9-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII) (RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila. Um exemplo particular desta subestrutura (Ic'') é metil éster de ácido 10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a- pentametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-dodecahidro- piceno-2-carboxílico.
Em outra modalidade particular da invenção, o composto de fórmula (I) usado na prevenção e/ou tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK é um composto de fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV)(RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R13 / R15, R2i e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RVII) , em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila;
R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R-24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (Id) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Id'):
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que:
Rs e R6 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R19, R19-, R2O e R2O' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxl1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxiii e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
Exemplos particulares desta subestrutura (Id') são:
-1-Bromo-9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil- -6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-decahidro-1H-piceno- -2,3,10-triona (C22);
-1-Bromo-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil- -6b, 7, 8, 8a,9,11,12,12a,12b,14b-decahidro-1H-piceno- -2, 3,10-triona (C23).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Id) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Id''):
<formula>formula see original document page 40</formula>
(Id'')
em que: R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
Um exemplo particular desta subestrutura (Id'') é metil éster de ácido 12-bromo-2,4a,6a,9,12a,14a-hexametil- 10, 11-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 10,11,12,12a, 14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico (C24).
Em outra modalidade particular da invenção, o composto de fórmula (I) usado na prevenção e/ou tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK é um composto de fórmula (Ie): <formula>formula see original document page 42</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R')(R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1O; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila Cg-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(R1v) (Rv), em que R1v e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno;
R13, R14, R15, R16, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila Ce-C1O substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rvi)(Rvii)f em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; COR (em que R e hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx)(Rxz), em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R2O e R20- são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila Ci- Ci2); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que ? está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ie) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ie'):
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que: R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19, R19-, R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
Um exemplo particular desta subestrutura (Ie') é metil éster de ácido 9-hidroxi-2,4a,6a,9,12b-hexametil-10,11- dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a, 14b- hexadecahidro-piceno-2-carboxílico (C25).
Em outra modalidade particular da invenção, o composto de fórmula (I) usado na prevenção e/ou tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK é um composto de fórmula (If): <formula>formula see original document page 45</formula>
(If)
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e Rio são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio; um grupo COR' ' ' (em que R' ' ' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(R"IV) (R"V), em que R"IV e R"V são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R13, R14, R15, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (Rvii), em que Rvl e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila; Rig, Rig', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxii (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (If) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (If'): <formula>formula see original document page 47</formula>
em que:
R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; COR^IX (em que R^IX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI) , em que R^X e R^XI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-Cx2; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19, R19-, R20 e R20- são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-CiO substituída ou não substituída; ou amino N(R^XIII)(R^XIV), em que R^XIII e R^XIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O grupo junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
Um exemplo particular desta subestrutura (If') é metil éster de ácido 9-hidroxi-2,4a,6a,6b,9-hexametil-10,11- dioxo-1, 2, 3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b- hexadecahidro-piceno-2-carboxílico (C26). Em outra modalidade particular da invenção, o composto de fórmula (II) usado na prevenção e/ou tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK é um composto de fórmula (IIa):
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, Rl2, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RXV)(RXVI), em que RXV e RXVI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1O; um grupo CORXVII (em que RXVII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1O substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RXVIII)(RXIX), em que RXVIII e RXIX são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R21 e R24 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXX (em que RXX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (RXXI) (RXXII), em que RXXI e RXXII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila;
R22 e R23 são:
- hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXXIII (em que RXXIII é hidrogênio; hidroxila; alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXXIV)(RXXV), em que RXXIV e RXXV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição para com respeito a R2o; ou
- OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXXVI (em que RXXVI é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (RXXVII) (RXXVIII), em que RXXVII e RXXVIII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (IIa) usados na presente invenção compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (IIa'):
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que:
R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RXV) (RXVI) , em que RXV e RXVI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R21 e R24 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RXXX) (RXXII), em que RXXI e RXXII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R"XXIV)(R"XXV), em que R"XXIV e R"XXV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados.
Um exemplo particular desta subestrutura (IIa') é: metil éster de ácido 8-[2-(6,7-dihidroxi-1,5-dimetil- naftalen-2-il)-etil]-2,4a-tetrametil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6,7- octahidro-naftalen-2-caboxílico (C27).
Os compostos da invenção agem como agentes bloqueadores da biossíntese de fosforilcolina por meio do bloqueio seletivo da enzima colina quinase (ChoK) e têm mostrado um efeito seletivo na sinalização da via necessária para a transformação de certos oncogenes que não afetam as células normais com a mesma intensidade e, por isso, deixam uma margem suficiente para uma maior eficácia no tratamento do tumor.
Por conseguinte, em uma modalidade particular, a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida ou tratada é câncer, preferivelmente selecionado de câncer de mama, pulmão, colorretal e pancreático.
Por outro lado, os ensaios biológicos realizados permitem estender o uso dos compostos descritos na presente invenção para o tratamento de condições virais, parasitárias, bacterianas e fúngicas porque alguns parasitas tais como Plasmodium falciparum ou Trypanosoma cruzi, alguns vírus tais como adenovirus, bactérias tais como Streptococcus pneumoniae e fungos tais como Candida albicans requerem a via de síntese metabólica de fosfatidilcolina através de colina quinase para completar seus ciclos infecciosos em seres humanos e animais. Neste sentido, a bibliografia antecedente suporta o papel da enzima ChoK no metabolismo intracelular de certos nucleosídeos em células Hep-G2, o uso de dita enzima como um marcador enzimático em doenças parasitárias e a participação da mesma na biossíntese de fosfolipídios importantes para vírus, bactérias e fungos.
Conseqüentemente, em outra modalidade, a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida e/ou tratada é uma doença viral, preferivelmente causada por Adenovirus.
Em outra modalidade, a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida e/ou tratada é uma doença parasitária, preferivelmente causada por Plasmodium ou Trypanosoma.
Em outra modalidade, a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida e/ou tratada é doença bacteriana, preferivelmente causada por Streptococcus.
Em outra modalidade, a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida e/ou tratada é uma doença fúngica, preferivelmente causada por Candida.
Outro objeto da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I): em que:
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCOR, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
Rg e Ri0 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R' ' ' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila Ce-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Riv) (Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno;
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples;
e em que a estrutura tricíclica <formula>formula see original document page 54</formula>
é selecionada das seguintes estruturas: fuo.
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que:
R13, R14, R15, R16, R21, R22 s R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI)(Rvii), em que Rvi e Rvii são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCORviii, em que Rviii é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R17 é hidrogênio ou metila; R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-]n (em que ? está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio;
ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, com as seguintes condições:
- quando a estrutura tricíclica é (a) então o composto de fórmula (I) não é:
- Ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil- 11-oxo-l,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico;
- Metil éster de ácido 10-hidroxi- 2, 4a, 6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13, 14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico; -Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- 2,4a, 6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxilico; 3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- 6bH, 9H-piceno-2,10-diona;
-3,9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- 6bH,9H-piceno-2,10-diona;
-3, 7, 9-Trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- 6bH,9H-piceno-2,10-diona;
-14-Bromo-3,7,9-trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a- hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a- decahidro-6bH,9H-piceno-2,10-diona; Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil- 3,11-dioxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico;
-10-Hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11- dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b- tetradecahidro-picen-4-il éster de etil éster de ácido succínico;
-9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13,14, 14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-
2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dodecanóico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-
2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dimetilcarbâmico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-
2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10, 11,12, 12a, 12b, 13,14, 14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido nicotinico;
- Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11, 12b, 13,14, 14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico;
- Metil éster de ácido 10-hidroxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico.
- quando a estrutura triciclica é (b) e R19 e R20 são independentemente hidrogênio ou um grupo acila, então:
- R5 é hidroxila; ou - R21 e R22 formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados e R10 não é COOH.
- quando a estrutura tricíclica é (c) e R19 e R2O são ambos CH3, então Ri5 e Ri6 não formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados. Em um aspecto particular, a invenção é dirigida aos compostos de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 58</formula>
em que
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo 0C0R, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV)(RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R14, R15 e R16 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RVII), em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCORVIII, em que RVIII é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R17 é hidrogênio ou metila;
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogên io; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila;
R19 é hidrogênio; alquila C1-C2 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e a ligação
<figure>figure see original document page </figure>
significa uma ligação dupla ou uma ligação simples, com a condição que o composto de fórmula (Ia) não seja:
- Ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxilico;
- Metil éster de ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a hexametil-11-oxo-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico;
- Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi-2,4a,6a, 9,12b, 14a hexametil-11-oxo-
1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a,11, 12b, 13,14, 14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico;
- 3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno- 2,10-diona;
- 3, 9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7,8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno- 2,10-diona;
- 3,7, 9-Trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-
7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno- 2,10-diona;
- 14-Bromo-3, 7, 9-trihidroxi-4, 6b, 8a, 11,12b, 14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H-piceno- 2,10-diona;
- Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11- dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico; - 10-Hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11-dioxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- picen-4-il éster de etil éster de ácido succínico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dodecanóico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dimetilcarbâmico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11, 12, 12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido nicotinico.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ia) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ia') :
<formula>formula see original document page 61</formula>
(Ia' )
em que R5 é hidroxila ou um grupo OCOR em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R12 é independentemente hidrogênio ou um halogênio; e R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e
a ligação
<figure>figure see original document page 62</figure>
significa uma ligação dupla ou uma ligação simples,
com a condição que o composto de fórmula (Ia') não seja:
- Ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico;
- Metil éster de ácido 10-hidroxi-2,4a,6a, 9, 12b, 14a- hexametil-11-oxo-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico; - Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a- hexametil-11-oxo-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico;
- 3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H-piceno 2,10-diona;
- 3, 9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno 2, 10-diona;
- 3,7, 9-Trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno 2,10-diona;
- 14-Bromo-3, 7,9-trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno 2, 10-diona;
- Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11- dioxo-1,2,3,4,4 a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico; - 10-Hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11-dioxo- 1,2,3, 4, 4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- picen-4-il éster de etil éster de ácido succínico; - 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11,12, 12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético; - 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12,12a, 12b, 13, 14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dodecanóico; -9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10, 11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dimetilcarbâmico;
- 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido nicotínico;
- Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a- hexameti1-11-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico;
- Metil éster de ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a- hexametil-ll-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxíIico.
Exemplos particulares desta subestrutura (Ia') são: Éster de ácido 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 2, 10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14, 14a- tetradecahidro-piceno-3-il propiônico (Cl) ;
- Éster de ácido 4-bromo-(9-hidroxi-6b,8a,11,12b,14a- hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11,12, 12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il) benzóico (C2);
- 12-Bromo-3, 9-dihidroxi-4, 6b, 8a, 11,12b, 14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6btf,9H- piceno-2,10-diona (C3);
- Éster de ácido 12-bromo-9-hidroxi-6b,8a, 11, 12b, 14a- hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11,12, 12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il dimetilcarbâmico (C4);
- Ester de ácido 4-bromo-(12-bromo-9-hidroxi- 6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- 2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10, 11, 12,12a, 12b, 13,14, 14a- tetradecahidro-piceno-3-il) benzóico (C5);
- 3, 9,10-trihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH- piceno-2-ona (C6).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ia) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ia''):
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que:
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, arila C6-Ci0 substituída ou não substituída, um grupo amino N (R') (R'') , em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12, ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R15 é hidrogênio ou halogênio; R19 é hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12) -O-alquil (C1-C 12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples,
com a condição que o composto de fórmula (Ia'') não seja:
- 3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH- picen-2-ona;
- 3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H- piceno-2,10-diona.
Exemplos particulares desta subestrutura (Ia'') são:
- 14-bromo-3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- piceno-2,10-diona (C7);
-Éster de ácido 4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il acético (C8) ;
-Éster de ácido 4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il nicotínico (C9) ; -3, 10-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH- piceno-2-ona (C10);
-3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 12a,12b,13,14,14a-octahidro-6bH, 9tf-piceno-2,10- diona (Cll).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ia) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ia' " ) :
<formula>formula see original document page 67</formula>
em que:
R7 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, arila C6-C10 substituída ou não substituída, ou um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; e
R19 é alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXI11) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila;
com a condição que o composto de fórmula (Ia''') não seja:
- Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a- hexametil-11-oxo-
1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico;
- Metil éster de ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a- hexametil-11-oxo-
1, 2, 3, 4, 4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico.
Exemplos particulares desta subestrutura (Ia''') são:
- Metil éster de ácido 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11- oxo-10-propioniloxi-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico (C13);
- Metil éster de ácido 10-dimetilcarbamoiloxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico (C14).
Em outro aspecto particular, a invenção é dirigida aos compostos de fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 69</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1O substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1O substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(R^IV)(R^V), em que R^IV e R^V são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno,
R13, R14, R15, Ri6, R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R"VI) (R"VII) , em que R"VI e R"VII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R17 é hidrogênio ou metila;
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; COR"IX (em que R"IX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(R"X) (R"XI), em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila;
R19 e R20 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R"XIII)(R"XIV), em que R"XIII e R"XIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e
a ligação significa uma ligação dupla ou uma ligação simples,
com a condição de quando R19 e R20 são independentemente hidrogênio ou um grupo acila, então:
R5 é hidroxila; ou
R21 e R22 formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados e R1O não é C00H.
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ib) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ib'): <formula>formula see original document page 71</formula>
(Ib')
em que:
Rig e R2O são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila.
Um exemplo particular desta subestrutura (Ib') é éster de ácido 4-nitro-(3-dimetilcarbamoiloxi-5,9-dihidroxi- 4, 6b, 8a,11,12b,14a-hexametil-10-oxo- 5, 6b, 7, 8, 8a, 9,10, 11, 12, 12a, 12b, 13,14,14a-tetradecahidro- piceno-2-il) benzóico (C15).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ib) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ib"): <formula>formula see original document page 72</formula>
em que:
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila;
Ri9 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxl11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12)-0-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila;
R23 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI) (RVII), em que Rvi e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12.
Exemplos particulares desta subestrutura (Ib'') são: - Metil éster de ácido 7,10,11-trihidroxi- 2, 4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico (F16);
- Metil éster de ácido 9-formil-10,11-dihidroxi- 2, 4a,6a,12b,14a-pentametil-8-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 8,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxilico (C17);
- Metil éster de ácido ll-hidroxi-10-(2-metoxi- etoximetoxi)-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico (C18).
Em outro aspecto particular, a invenção é dirigida aos compostos de fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 73</formula>
(Ic)
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
Rg e Ri0 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R' ' ' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(Riv) (Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno;
R13, R14, R15, R16, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (Rvi1) , em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx)(Rxi)f em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila;
R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR (em que R é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que ? está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples,
com a condição de quando R19 e R20 são ambos CH3, então R15 e R16 não formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ic) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ic'):
<formula>formula see original document page 75</formula>
em que:
R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arilaC6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIJI) (Rxiv), em que Rxl11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ou trifluorometila; e
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples. Exemplos particulares desta subestrutura (Ic') são:
-10, ll-Dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- 1, 4, 4a, 5, 6, 6a, 13,14,14a, 14b-decahidro-2íí-piceno-3-ona (C19);
- 10, ll-Dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- 4a, 5,6,6a,13,14,14a,14b-octahidro-4H-piceno-3-ona (C20).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ic) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ic" ) :
<formula>formula see original document page 76</formula>
em que:
R19 e R2O são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR (em que R é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1- C12)-O-alquil (C1-C12)-] η (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila. Um exemplo particular desta subestrutura (Ic'') é metil éster de ácido 10,ll-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a- pentametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-dodecahidro- piceno-2-carboxílico (C21).
Em outro aspecto particular, a invenção é dirigida aos compostos de fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 77</formula>
(Id)
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6f R7, Rs, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV) (RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R13 , R15, R2I e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (Rvi1) , em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila Ci-Ci2; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila;
R19, R19F, R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e
a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples. Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (Id) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Id'):
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que:
R5 e R6 são independentemente hidrogênio; hidroxila; hal ogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R19, R19', e R20' são independentemente hidrogênio; 15 alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
Exemplos particulares desta subestrutura (Id') são: -1-Bromo-9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil- 6b, 7, 8, 8a, 9,11,12,12a, 12b, 14b-decahidro-1H-piceno-
2,3,10-triona (C22);
-1-Bromo-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil- 6b, 7, 8, 8a,9,11,12,12a,12b,14b-decahidro-1H-piceno- 2,3,10-triona (C23).
Em outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (Id) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Id"):
<formula>formula see original document page 80</formula>
(Id'')
em que:
R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR"XII (em que R"XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R"XIII)(R"XIV), em que R"XIII e R"XIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
Um exemplo particular desta subestrutura (Id'') é metil éster de ácido 12-bromo-2,4a,6a,9,12a,14a-hexametil- 10, 11-dioxo-l,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a, 14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico (C24).
Em outro aspecto particular, a invenção é dirigida aos compostos de fórmula (Ie):
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV)(RV), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno;
R13, R14, R15, R16, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI)(RVII), em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
Ri8 e Ria' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-Ci0; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (Ie) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (Ie'):
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que:
R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX)(RXI), em que Rx e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila;
R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
Um exemplo particular desta subestrutura (Ie') é metil éster de ácido 9-hidroxi-2,4a,6a,9,12b-hexametil-10,11- dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 9, 10,11,12b, 13,14,14a, 14b- hexadecahidro-piceno-2-carboxílico (C25).
Em outro aspecto particular, a invenção é dirigida aos compostos de fórmula (If):
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV) (RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R13, R14, R15 , R2I e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RVII) , em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx)(RXX), em que Rx e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20- são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (If) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (If):
<formula>formula see original document page 86</formula>
em que:
R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx)(Rxx), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; trif luorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O grupo junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
Um exemplo particular desta subestrutura (If') é metil éster de ácido 9-hidroxi-2,4a,6a,6b,9-hexametil-10,11- dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b- hexadecahidro-piceno-2-carboxílico (C26).
Outro aspecto da invenção é formado pelos compostos de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 87</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ris t R19 e R2O são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RXV) (RXVI), em que RXV e RXVI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo CORXVII (em que RXIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RXVIII)(RXIX), em que RXVIII e RXIX são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno,
R21 e R24 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxx (em que Rxx é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (Rxxi) (Rxxii), em que Rxxi e Rxxii são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-0-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila;
R22 e R23 são:
- hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxi11 (em que Rxxiii é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxiv)(Rxxv), em que Rxxiv e Rxxv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trif luorometila quando R24 está na posição para com respeito a R20; ou
- OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxvi (em que rxxvi é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxvii)(Rxxviii), em que rxxvii e rxxviii são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20.
ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um aspecto particular, a invenção é dirigida aos compostos de formula (IIa):
<formula>formula see original document page 89</formula>
em que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, Rl2, R13, Rl4, Rl5, Rl6, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RXV) (RXVI), em que RXV e RXVI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R7 e Rb são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo CORXVII (em que RXVII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino n(rxviii)(rxix), em que rxvi11 e Rxix são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que ? é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno,
R2I e R24 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxx (em que Rxx é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; ou amino N (Rxxi) (Rxxi1) , em que Rxxi e Rxxi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil(C1- C12)-0-alquil (C1-C12)-] ? (em que ? está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; R22 e R23 são:
- hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxi11 (em que rxxi11 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxiv)(Rxxv), em que Rxxiv e Rxxv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila quando R24 está na posição para com respeito a R20; ou
- OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxvi (em que rxxvi é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxvii)(Rxxviix), em que RXXVII e RXXVIII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila Ci- C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (IIa) compreendem uma subestrutura tendo a seguinte fórmula (IIa'):
<formula>formula see original document page 91</formula>
em que:
R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RXV) (RXVI), em que RXV e RXVI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R21 e R24 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R"XXI) (R"XXII) , em que R"XXI e R"XXII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados;
R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R"XXIV)(R"XXV), em que R"XXIV e R"XXV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados.
Um exemplo particular desta subestrutura (IIa') é: metil éster de ácido 8-[2-(6,7-dihidroxi-1,5-dimetil- naftalen-2-il)-etil]-2, 4a-tetrametil-1,2,3,4,4a,5,6,7- octahidro-naftalen-2-caboxílico (C27).
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo para preparar compostos de fórmula (I) compreendendo as características seguintes:
a) A metodologia usual para a introdução quimiosseletiva na hidroxila em C-3 do derivado de friedelano natural da família química de metileno triterpenoquinonas relacionadas à pristimerina requer uma análise das condições de basicidade para abstração do próton fenólico e subseqüente reação com os agentes de acilação indicados ou agentes de outro tipo. É relevante que, se o controle de pH não é apropriado, ocorrem reações em C-6 que complicam o processo sintético. b) O método para a introdução quimiosseletiva em C-23 dos grupos indicados será realizado por oxidação controlada com reagentes específicos para sistemas aromáticos de alila e subseqüentes transformações da funcionalidade desta forma obtida.
c) Por meio de um processo já estudado, C-25 será transformado em um grupo fluorometil e as subseqüentes transformações do grupo funcional permitirão alcançar os grupos indicados.
d) O uso de reações de halogenação heterolíticas e homolíticas junto com processos de oxidação quimiosseletiva e a introdução de nitrogênios por meio do uso de azidas forma parte de quaisquer dos métodos a serem usados para obtenção dos objetivos.
e) Tomando vantagem das funcionalizações em C-ll, a metodologia estudada previamente será usada para obter duplas ligações C11-C12 que servirão como um grupo funcional para aplicar uma TGF (transformações de grupo funcional) a eles com o propósito de preparar os compostos considerados.
f) As posições C-15 e C16 têm sido funcionalizadas realizando reações de oxidação alílicas de duplas ligações no anel E ou no anel Cea partir de então para frente, a aplicação de TGF.
g) As posições C-19, C-20, C-21 e C-22 podem ser parcialmente funcionalizadas em alguns substratos de partida, e a química para introduzir grupos funcionais neste anel tem sido amplamente elaborada. Exemplos particulares da presente invenção são descritos na seção de exemplo de preparação, no entanto, um técnico no assunto poderia alcançar a síntese de quaisquer dos compostos descritos por compostos sintéticos convencionais do estado da técnica.
O termo "sais, solvatos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" se refere a qualquer sal, éster, solvato ou qualquer outro composto farmacêutico que quando é administrado a um receptor é capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) um composto tal como descrito no presente documento. Entretanto, será observado que sais farmaceuticamente inaceitáveis também estão dentro do escopo da invenção porque estes últimos podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais, pró-fármacos e derivados pode ser realizada por meio de métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos proporcionados no presente documento são sintetizados por meio de métodos químicos convencionais a partir de um composto original contendo um resíduo ácido ou básico. Tais sais são preparados geralmente, por exemplo, reagindo as formas de ácido ou base livres dos compostos com a quantidade estequiométrica da base ou ácido adequados em água ou um solvente orgânico ou uma mistura de ambos. Meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são geralmente preferidos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais minerais de adição de ácido tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato e sais orgânicos de adição de ácido tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p- toluenosulf onato. Exemplos de sais de adição de base incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, magnésio, alumínio e litio e sais de base orgânica tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais de aminoácidos básicos.
Os derivados ou pró-fármacos particularmente preferidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, fazendo um composto administrado oralmente ser absorvido mais facilmente pelo sangue), ou melhorando a liberação do composto original em um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou o sistema linfático) em relação às espécies originais.
Qualquer composto que é um pró-fármaco de um composto de fórmula (I) ou de fórmula (II) está dentro do escopo da invenção. O termo "pró-fármaco" é usado em seu sentido amplo e inclui aqueles derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Tais derivados são evidentes para os técnicos no assunto e dependendo dos grupos funcionais presentes na molécula e sem limitação, incluem os seguintes derivados dos presentes compostos: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres sulfonato de sal metálico, carbamatos e amidas. Exemplos de métodos para produzir um pró-fármaco de um dado composto ativo são conhecidos pelo técnico no assunto e podem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook de Drug design e Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002) .
Os compostos da invenção podem estar em forma cristalina como compostos livres ou como solvatos e se pretende que ambos estejam dentro do escopo da presente invenção. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica. Os solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade particular, o solvato é um hidrato.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) descritos previamente podem incluir enantiômeros, dependendo da presença de centros quirais em um C, ou isômeros, dependendo da presença de ligações múltiplas (por exemplo, Ζ, E). Os isômeros, enantiômeros ou diastereoisômeros individuais e as misturas dos mesmos estão incluídos dentro do escopo da presente invenção.
Os diferentes substituintes selecionados para os diferentes compostos da invenção proporcionam uma série de fatores que afetam consideravelmente os valores de Iog P. Portanto, os grupos hidroxila agem como doadores de pontes de hidrogênio e ligações intra ou intermoleculares podem ser estabelecidos mesmo no caso de fenóis. A presença de grupos carbonila ou carboxila gera grupos de aceptores de próton na molécula. A presença de halogênios gera carbonos muito deficientes e modifica consideravelmente as propriedades biológicas. Os grupos amino geram bons nucleófilos na molécula e na maioria dos casos modificam significativamente sua polaridade e polarizabilidade, e a presença de grupos alquila e/ou arila adicionais aumenta a Iiofilicidade das moléculas.
A presente invenção adicionalmente proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia), (Ia'), (Ia"), (Ia'"), (Ib) , (Ib'), (Ib"), (Ic), (Ic'), (Ic"), (Id), (Id'), (Id"), (Ie), (Ie'), (If) , (If'), (II), (Ha) , (IIa') ou misturas dos mesmos, um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, junto com um carreador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável para a administração a um paciente.
As composições farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via de administração adequada, por exemplo, via oral, tópica, retal ou parenteral (incluindo via subcutânea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular e intravenosa).
As formas farmacêuticas adequadas para administração oral incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pastilhas, cápsulas, grânulos, etc.) ou composição liquida (soluções, suspensões, emulsões, xaropes, etc.) e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica, tais como agentes aglutinantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; preenchedores (do inglês fillers) , por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para a preparação de comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio, desintegrantes, por exemplo, amido,
polivinilpirrolidona, glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis tais como laurilsulfato de sódio.
As composições sólidas orais podem ser preparadas por meio de métodos convencionais para mistura, preenchimento ou preparação de comprimidos. As operações de mistura repetidas podem ser usadas para distribuir o ingrediente ativo por todas as composições usando grandes quantidades de agentes de preenchimento. Tais operações são convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, por meio de granulação seca ou úmida e podem ser opcionalmente revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, particularmente com um revestimento entérico.
As composições farmacêuticas podem ser adaptadas também para administração parenteral, tais como soluções, suspensões ou produtos liofilizados estéreis em uma forma farmacêutica unitária adequada. Excipientes adequados, tais como agentes de carga, agentes de tamponamento ou tensoativos podem ser usados.
As formulações mencionadas serão preparadas usando métodos usuais tais como aqueles descritos ou referidos na Farmacopéia Espanhola ou Farmacopéia dos Estados Unidos e em textos de referência similares.
A administração dos compostos ou composições usados na presente invenção pode ser por qualquer método adequado, tais como infusão intravenosa, preparações orais e administração intraperitoneal e intravenosa. No entanto, a via de administração preferida dependerá das condições do paciente. A administração oral é preferida devido ao conforto para o paciente e ao caráter crônico das doenças a serem tratadas.
Para sua aplicação em terapia, os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) se encontrarão preferivelmente em formas substancialmente puras ou farmaceuticamente aceitáveis, isto é, os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) têm um nivel de pureza farmaceuticamente aceitável excluindo os excipientes farmaceuticamente aceitáveis e não incluindo material considerado tóxico em níveis de dosagem normais. Os níveis de pureza para um composto de fórmula (I) ou para um composto de fórmula (II) preferivelmente superam 50%, mais preferivelmente superam 70%, mais preferível superam 90%. Em uma modalidade preferida, eles superam 95%.
A quantidade terapeuticamente efetiva do composto de fórmula (I) ou do composto de fórmula (II) a ser administrada irá geralmente depender, entre outros fatores, do indivíduo que será tratado, da gravidade da doença que este indivíduo sofre, da forma de administração escolhida, etc. Por esta razão, as doses mencionadas nesta invenção devem ser consideradas como guia para o técnico no assunto e este último deve ajustar as doses de acordo com as variáveis mencionadas previamente. No entanto, um composto de fórmula (I) pode ser administrado uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia em uma quantidade total diária típica compreendida entre 1 e 200 mg/kg de massa corporal/dia, preferivelmente 1-10 mg/kg de massa corporal/dia. Da mesma maneira, um composto de fórmula (II) pode ser administrado uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia em uma quantidade total diária típica compreendida entre 1 e 200 mg/kg de massa corporal/dia, preferivelmente 1-10 mg/kg de massa corporal/dia.
Os compostos descritos nesta invenção, seus sais, pró- fármacos e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, bem como as composições farmacêuticas contendo os mesmos podem ser usados juntos com outros fármacos adicionais para proporcionar uma terapia de combinação. Ditos fármacos adicionais podem formar parte da mesma composição farmacêutica ou podem ser proporcionados alternativamente na forma de uma composição separada para sua administração simultânea ou não simultânea com a composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou de fórmula (II), ou um pró-fármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os outros fármacos podem formar parte da mesma composição ou serem proporcionados como uma composição separada para sua administração ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.
Um último objeto da invenção é formado por um composto de fórmula (I), (Ia), (Ia'), (Ia"), (Ia'"), (Ib) , (Ib'), (Ib"), (Ic), (Ic'), (Ic"), (Id), (Id'), (Id"), (Ie), (Ie'), (If) , (If'), (II), (Ha) , (IIa') ou misturas dos mesmos, ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos para uso no tratamento de câncer, doenças parasitárias, doenças bacterianas ou doenças fúngicas.
Os exemplos seguintes são dados somente como uma ilustração adicional da invenção, não devem ser interpretados como limitantes da invenção segundo é definida nas reivindicações.
EXEMPLOS
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO
Exemplo 1
Composto C3 : 12-bromo-3,9-dihidroxi-6b,8a,11,12b,14a- hexameti 1 -7 , 8 , 8a, 11,12 ,12a, 12b ,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- picen-2,10-diona
300 g de casca de raiz de Maytenus amazônica foram extraídos em 2 litros de uma mistura de solvente de éter n- hexano-etílico 1:1 em equipamento soxhlet sob refluxo durante 4 8 horas, obtendo 70 gramas de um sólido avermelhado depois de evaporar o solvente. 0 extrato foi cromatografado em uma coluna de sephadex LH-20, usando uma mistura de n-hexano-CHCl3-MeOH 2:1:1 como eluente. Foi obtido um total de 41 frações que foram reunidas em sete grupos (A, B, C, D, E, Fe G) de acordo com a cromatografia em camada delgada. Estes grupos foram por sua vez fracionados em colunas de sephadex LH-20, em colunas de sílica gel em pressão média e em placas de preparação, das quais o composto de partida 22p-hidroxi-tingenona ou [3,9- dihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a, 12b, 13,14,14a-decahidro-6bH, 9H-picen-2,10- diona] foi obtido. 342 mg (0,78 mmoles) de 22p-hidroxi-tingenona em 50 ml de CH2Cl2 seco, sob uma atmosfera inerte e a 0°C foram tratados com 1,5 eq de BBr3 (1M). A mistura de reação foi seguida por cromatografia em camada delgada, e foi deixada agitando durante 30 minutos até que ficasse sem o produto de partida. Após este tempo, 50 ml de água destilada fria foi adicionada e a mistura foi agitada durante outros 30 minutos. Então, uma extração com CH2Cl2 foi realizada. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sephadex LH-20 usando mistura de n-hexano:clorofórmio:metanol 2:1:1 como eluente e em uma coluna de cromatografia de sílica gel usando n- hexano-acetato de etila 7:3 como eluente. 111 mg (27%) do produto C3 foi obtido.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,50 (3H, s, Me-27); 1,16 (3H, d, J= 5,9 Hz, Me-30) ; 1,29 (3H, s, Me-26) ; 1,36 (3H, s, Me- 28); 1,44 (3H, s, Me-25); 2,20 (3H, s, Me-23); 2,61 (1H, m, H-20) ; 3,70 (1H, d, J= 2,9 Hz, H-22); 4,03 (1H, dd, J1= 2, 6, J2= 10,2 Hz, H-19) ; 6,32 (1H, d, J= 7,2 Hz, H-7); 6,50 (1H, d, J= 1,3 Hz, H-I); 7,00 (1H, dd, J1= 1,3, J2= 7,1 Hz, H-6). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 10,2 (c, C-23) ; 20,3 (c, C- 27); 20,9 (c, C-30); 21,7 (c, C-26); 27,9 (t, C-16); 28,0 (t, C-15); 28,9 (t, C-12); 30,9 (c, C-28); 33,4 (t, C-11) ; 37,9 (c, C-25); 40,0 (d, C-20); 40,4 (s, C-14); 42,7 (s, C- 9); 44,4 (s, C-13); 45,5 (s, C-17); 48,7 (d, C-18); 76,6 (d, C-19); 77,2 (d, C-22); 118,6 (d, C-7); 119,6 (d, C-1); 127,7 (s, C-5); 133,7 (d, C-6); 146,1 (s, C-4); 149,5 (s, C-3) ; 164,1 (s, C-10); 167,9 (s, C-8); 178,4 (s, C-2); 216,5 (s, C-21) . EM de alta resolução Calculado para (M+- Br) C28H36O4 436,2614, observado 436,2695.
Exemplo 2
Composto C7: 14-Bromo-3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a- hexametil-7 , 8 , 8a, 11,12 ,12a, 12b ,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- piceno-2,10-diona
100 mg (0,23 mmoles) de 22P~hidroxi-tingenona, obtida de acordo com exemplo 1, foram dissolvidos em 10 ml de CH2Cl2 e foram tratados com 82 mg de NBS (2 eq) durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi seguida por CCD e quando não havia mais produto de partida, uma extração com CH2Cl2 foi realizada. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, usando misturas de n-hexano:AcOEt em polaridade crescente desde 10% até 60% como um eluente para obter: 1,2 mg (1%) do composto Cl e uma mistura de outros compostos.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,99 (3H, s, Me-28); 1,00 (3H, d, J= 5,2 Hz, Me-30) ; 1,01 (3H, s, Me-27); 1,38 (3H, s, Me- 26); 1,76 (3H, s, Me-25) ; 2,20 (3H, s, Me-23) ; 4,81 (1H, dd, J1= 6,7 Hz, J2= 12,0 Hz, H-ll) ; 6,28 (1H, d, J= 7,0 Hz, H-7) ; 6,89 (1H, d, J= 7,0 Hz, H-6) ; 7,35 (1H, s, H-l). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 10,2 (c, C-23); 14,9 (c, C-30); 19,5 (c, C-27); 21,2 (c, C-26); 28,3 (t, C-15); 31,7 (t, C-16); 32,0 (c, C-28); 35,0 (t, C-19); 37,6 (c, C-25); 38,1 (s, C- 13); 41,6 (d, C-18); 42,4 (s, C-14); 42,8 (d, C-20); 44,3 (s, C-17); 44,9 (t, C-12); 46,8 (s, C-9); 51,6 (t, C-22); 58,3 (d, C-11); 117,9 (s, C-4); 118,4 (d, C-7); 121,1 (d, C-1); 129,6 (s, C-5); 131,4 (d, C-6); 152,9 (s, C-3); 162,7 (s, C-10); 165,4 (s, C-8); 178,3 (s, C-2); 212,8 (s, C-21). EM de alta resolução Calculado para C2BH3SBrO3 498, 1770, observado 498,1801.
Exemplo 3
Composto C8: Éster de ácido (4,6b,8a,ll,12b,14a-hexametil- 2 ,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il) acético
300 g de casca de raiz de Maytenus amazônica foram extraídos em 2 litros de uma mistura de solvente de éter n- hexano-etíIico 1:1 em equipamento soxhlet sob refluxo durante 48 horas, obtendo 70 gramas de um sólido avermelhado depois de evaporar o solvente. O extrato foi cromatografado em uma coluna de sephadex LH-20, usando uma mistura de n-hexano-CHCl3-MeOH 2:1:1 como eluente. Foi obtido um total de 41 frações que foram reunidas em sete grupos (A, B, C, D, E, F e G) de acordo com a cromatografia em camada delgada. Estes grupos foram por sua vez fracionados em colunas de sephadex LH-20, em colunas de sílica gel em pressão média e em placas de preparação, das quais o composto de partida denominado tingenona foi obtido.
40 mg (0, 096 mmoles) de tingenona em 10 ml de CH2Cl2 seco foram tratados com 0,04 ml (3 eq) de Et3N seco e 0,01 ml (1,5 eq) de cloreto de acetila. A reação foi realizada a temperatura ambiente, seguida por CCD e agitada durante 2 h. O processo descrito nas reações prévias foi seguido. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa em silica gel usando n-hexano:AcOEt (2:3) como uma fase móvel, para dar 24 mg (54%) do produto C8. O resíduo foi produto de partida.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,08 (1H, dd, J1= 1,3, J2= 7,0 Hz, H-6) ; 6,50 (1H, d, J=I, 4 Hz, H-l) ; 6,35 (1H, d, J= 7,1 Hz, H-7) ; 2,49 (1H, m, H-20); 2,36 (3H, s, Me-COO) ; 2,16 (3H, s, Me-23); 1,52 (3H, s, Me-25); 1,35 (3H, s, Me-26) ; 1,00 (3H, s, Me-27) ; 0,99 (3H, d, J= 6,2 Hz, Me-30); 0,98 (3H, s, Me-28). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 11,1 (c, C-23); 14,8 (c, C-30) ; 19,5 (c, C-27); 20,3 (c, CH3COO); 21,6 (c, C- 26); 28,2 (t, C-15); 29,6 (t, C-12); 31,8 (t, C-19); 32,3 (c, C-28); 33,6 (t, C-ll); 35,2 (t, C-16); 37,9 (s, C-17); 38,8 (c, C-25); 40,2 (s, C-13); 41,7 (d, C-20); 42,2 (s, C- 9); 43,3 (d, C-18); 44,6 (s, C-14); 52,3 (t, C-22); 117,6 (d, C-7); 122,9 (d, C-l); 126,4 (s, C-5); 133,5 (s, C-4); 134,9 (d, C-6); 142,8 (s, C-3); 162,9 (s, C-10); 168,5 (s, CH3COO); 170,4 (s, C-8); 177,3 (s, C-2); 213,4 (s, C-21). EM de alta resolução Calculado para C30H38O4 462, 2770, observado 462,2784.
Exemplo 4
Composto C9 : és ter de ácido (4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 2,10-dioxo-2 , 6b, 7 , 8, 8a, 9,10 ,11,12 ,12a, 12b ,13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il) nicotinico
98 mg (0,23 mmoles) de tingenona (obtida de acordo com o exemplo 3) foram dissolvidos em 10 ml de CH2Cl2 seco e foram tratados com 0, 097 ml (3 eq) de Et3N seco, 62,12 mg (1,5 eq) de cloreto de nicotila e quantidades catalíticas de DMAP. A reação foi realizada a temperatura ambiente, seguida por CCD e agitada durante 20 minutos. O processo descrito nas reações prévias foi seguido e o produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa em silica gel usando CH2Cl2:AcOEt (1:1) como uma fase móvel, para dar 55 mg (46%) de produto C9. 0 resíduo foi o produto de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,37 (1H, dd, J1= 0,9, J2= 2,1 Hz, Ha); 8,81 (1H, dd, J1= 1,7, J2= 4,9 Hz, Hd); 8,43 (1H, dd, J1= 1,9, J2= 8,2 Hz, Hb); 7,44 (1H, m, HC); 7,13 (1H, dd, J1= 1,2, J2= 7,0 Hz, H-6) ; 6,53 (1H, d, J=I, 3 Hz, H-l); 6,38 (1H, d, J= 7,1 Hz, H-7); 2,49 (1H, m, H-20); 2,22 (3H, s, Me-23); 1,54 (3H, s, Me-25) ; 1,35 (3H, s, Me-26); 0,99 (3H, s, Me-27); 0,97 (3H, d, J= 6,6 Hz, Me-30) ; 0,95 (3H, s, Me-28) . 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 11,23 (c, C-23) ; 14,84 (c, C-30); 19,54 (c, C-27); 21,59 (c, C-26); 28,26 (t, C- 15); 29,63 (t, C-12); 31,78 (t, C-19); 32,30 (c, C-28); 33, 69 (t, C-Il) ; 35,23 (t, C-16); 37,91 (s, C-17); 38,81 (c, C-25); 40,23 (s, C-13); 41,65 (d, C-20); 42,29 (s, C- 9); 43,26 (d, C-18); 44,64 (s, C-14); 52,26 (t, C-22); 117,6 (d, C-7) ; 123,0 (d, C-l); 123,2 (d, CH-Ar); 125,0 (s, C-Ar); 126,3 (s, C-5); 133,8 (s, C-4); 135,2 (d, C-6) ; 137,6 (d, CH-Ar); 142,7 (s, C-3) ; 151,3 (d, N-CH) ; 153,7 (d, N-CH); 162,8 (s, C-10); 162,9 (s, OCO-Nic); 170,7 (s, C-8); 176,8 (s, C-2); 213,3 (s, C-21). EM de alta resolução Calculado para C34H39NO4 525, 2879, observado 525,2899.
Exemplo 5
Composto C12: metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- 1,2 , 3 , 4 , 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- picen-2-carboxílico.
1500 g de casca de raiz de Salacia foram extraídos em 2 litros de uma mistura de solvente de éter n-hexano- etilico 1:1, obtendo 5 gramas de um extrato avermelhado depois de evaporar o solvente. O extrato foi cromatografado em várias colunas de sílica gel, das quais composto C12 foi obtido.
Exemplo 6
Composto C14: metil és ter de ácido 10-dimetilcarbamoiloxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo-
1,2 , 3, 4 , 4a, 5, 6, 6a, 11,12b ,13,14,14a, 14b-tetradecahidro- picen-2-carboxilico
300 g de casca de raiz de Maytenus amazônica foram extraídos em 2 litros de uma mistura de solvente de éter n- hexano-etílico 1:1 em equipamento soxhlet sob refluxo durante 48 horas, obtendo 70 gramas de um sólido avermelhado depois de evaporar o solvente. O extrato foi cromatografado em uma coluna de sephadex LH-20, usando uma mistura de n-hexano-CHCl3-MeOH 2:1:1 como eluente. Foi obtido um total de 41 frações que foram reunidas em sete grupos (A, B, C, D, E, F e G) de acordo com a cromatografia em camada delgada. Estes grupos foram por sua vez fracionados em colunas de sephadex LH-20, em colunas de sílica gel em pressão média e em placas de preparação, das quais o composto de partida denominado pristimerina foi obtido. 65 mg (0,14 mmoles) de pristimerina em 5 ml de CH2Cl2 seco foram tratados com 0,062 ml (3 eq) de Et3N seco, 0,02 ml (1,5 eq) de cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla e quantidades catalíticas de DMAP. A reação foi realizada a 0°C e sob uma atmosfera inerte, seguida por CCD e agitada durante 24 h. Então ácido clorídrico diluído 5% foi adicionado até a neutralização. Então a fase orgânica foi extraída com CH2Cl2 e foi seca com sulfato de magnésio anidro. Foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa usando n-hexano:AcOEt (2:3) como uma fase móvel para render 36 mg (48%) do produto C14. O resíduo correspondeu ao produto de partida.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,00 (1H, dd, J1= 1,4, J2= 7,0 Hz, H-6) ; 6,46 (1H, d, J= 1,4 Hz, H-l); 6,29 (1H, d, J= 7,2 Hz, H-7) ; 3,56 (3H, s, OMe); 3,13 (s, N-CH3); 3,00 (s, N-CH3); 2,17 (3H, s, Me-23); 1,46 (3H, s, Me-25) ; 1,26 (3H, s, Me- 26); 1,17 (3H, s, Me-30); 1,09 (3H, s, Me-28); 0,54 (3H, s, Me-27) . 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 10,97 (c, C-23); 18,09 (c, C-27) ; 21,63 (c, C-26); 28, 39 (t, C-15); 29, 38 (t, C-12); 29, 67 (t, C-21); 30, 29 (s, C-17); 30,61 (t, C-19) ; 31,34 (c, C-28); 32,40 (c, C-30); 33,45 (t, C-ll); 34,49 (t, C- 22); 36,15 (t, C-16) ; 36, 57(c, N-CH3); 36, 58(c, N-CH3); 37, 99 (c, C-25) ; 38, 99 (s, C-13) ; 40,14 (s, C-20) ; 42,23 (s, C-9) ; 44, 07 (d, C-18); 44, 87 (s, C-14); 51,34 (q, OCH3); 117,5 (d, C-7); 122,9 (d, C-l); 126,5 (s, C-4); 133,1 (s, C-5) ; 134,5 (d, C-6); 143,0 (s, C-3); 153,9 (s, OCON); 162,6 (s, C-10); 170,8 (s, C-8); 178,3 (s, C-2); 178,4 (s, C-29). EM de alta resolução Calculado para C33H45NO5 535, 3298, observado 535, 3294.
ENSAIOS EX VIVO DE ATIVIDADE ChoK HUMANA
Colina quinase alfa-1 humana recombinante expressa em E. coli no ensaio de tampão (Tris-HCl 100 mM pH 8,0, MgCl2 100 mM, ATP 10 mM e 200 μΜ de colina na presença de cloreto de metil [14C]-colina (50-60 μCi/mmol) foram usados para os ensaios ex vivo. As reações foram realizadas a 37°C durante 30 min e foram finalizadas com ácido tricloroacético esfriado com gelo a uma concentração final de 16%. As amostras foram lavadas com éter dietilico saturado com água e foram liofilizadas. Os derivados de colina hidrofilicos foram determinados em placas de cromatografia em camada delgada de acordo com um processo descrito [Ramirez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J.C. Oncogene 21, 937-946 (2002)].
Estes ensaios foram realizados com os compostos C3, C7, C8, C9, C10, C12 e C14 da invenção, bem como com outros oito compostos conhecidos no estado da técnica (ES 2 117 950). Os resultados são resumidos na tabela I."
A partir dos resultados obtidos se conclui que os compostos da invenção permitem consideravelmente e seletivamente reduzir a atividade da enzima colina quinase (ChoK) em modelos celulares.
ENSAIOS DE PROLIFERAÇÃO CELULAR
Células HT-29 foram semeadas em placas com 24 poços (35 H 10"3 células/poço) e foram incubadas durante 24 h. Então, as células foram tratadas com diferentes concentrações de inibidores ChoK em meio de cultura usual. Três dias mais tarde, os poços foram aspirados, e foram adicionados tanto meio fresco como mais fármaco, e as células foram mantidas durante mais 3 dias. A quantificação das células restantes em cada poço foi realizada por meio do método de cristal violeta [Gillies, R. J., Didier, N., Denton, M. Anal. Biochem. 159, 109-113 (1986)], com algumas modificações [Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Núnez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. Brevemente, as células foram lavadas com tampão TD e foram fixadas com glutaraldeido 1% durante 15 min. Depois de lavar de novo com TD, os núcleos celulares foram tingidos com cristal violeta 0,1% por pelo menos 30 min e foram lavados 3 vezes com água destilada. O corante adsorvido foi ressupendido em ácido acético 10% e a absorbância a 595 nm foi determinada em um espectrômetro. Os resultados são resumidos na forma de um valor de CI50, isto é, a concentração do composto necessária para causar 50% de inibição. Este valor é determinado pelo ajuste iterativo da curva. Dois valores foram determinados para cada ponto da curva, o experimento foi repetido duas ou três vezes e os valores médios foram estimados. Nos poucos casos em que os dois valores diferiram em mais de 50%, um terceiro experimento foi realizado para determinar o valor real. O valor CI50 como uma medida da potência é usado para relacionar a atividade biológica dos compostos com sua estrutura química.
Estes ensaios são realizados com os compostos C3, C7, C8, C9, C10, C12 e C14 da invenção, bem como com outros oito compostos conhecidos no estado da técnica (ES 2 117 950). Os resultados são resumidos na tabela I.
A tabela seguinte resume os resultados obtidos nos ensaios conduzidos e que são mostrados como um exemplo.
Tabela I
<table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table>
A partir dos dados da tabela I se observa que os compostos da presente invenção têm valores antiploriferativos contra células derivadas de tumores cultivados.
Claims (71)
1. Uso de um composto de fórmula (!): <formula>formula see original document page 114</formula> caracterizado pelo fato de que Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogêni o; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R')(R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCOR, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(R"IV)(R"V), em que R"IV e R"V são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno; a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples; e em que a estrutura triciclica <formula>formula see original document page 115</formula> é selecionada das seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 115</formula> em que: R13, R14, R15, R16, R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RVII), em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCORVIII, em que RVIII é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila; R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12); ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII) (RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O- alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R2 5 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio; ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de doença ou condição mediada por ChoK.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 117</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCOR, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6—C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que ? é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R13 r R14 , R15 e R16 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI) (Rvi1) , em que Rvi e Rvii são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCORvi11, em que Rviii é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila; R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx)(Rxi)f em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- Ci2; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; Rig é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; e a ligação <figure>figure see original document page 119</figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ia) é um composto de fórmula (Ia'): <formula>formula see original document page 119</formula> em que R5 é hidroxila ou um grupo OCOR em que R é (CH2) 2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; R7 e R8 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R')(R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R12 é independentemente hidrogênio ou um halogênio; e R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxl1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e a ligação <figure>figure see original document page120 </figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ia') é: -3, 9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H- piceno-2,10-diona; -9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12,12a, 12b, 13, 14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético; Éster de ácido 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a- hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12,12a, 12b, 13, 14, 14a- tetradecahidro-piceno-3-il propiônico; -9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dodecanóico; -9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11,12, 12a, 12b, 13, 14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dimetilcarbâmico; - 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido nicotínico; - Éster de ácido 4-bromo-(9-hidroxi-6b, 8a, 11, 12b, 14a hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a- tetradecahidro-piceno-3-il) benzóico; - 14-Bromo-3,7,9-trihidroxi-4,6b,8a,11,12b, 14a- hexametil-7, 8, 8a, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a-decahidro- -6bH,9H-piceno-2,10-diona; - Éster de ácido 12-bromo-9-hidroxi-6b, 8a, 11, 12b, 14a hexametil-2, 10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a- tetradecahidro-piceno-3-il dimetilcarbâmico; - Éster de ácido 4-bromo-(12-bromo-9-hidroxi -6b, 8a, 11, 12b, 14a-hexametil-2, 10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il) benzóico; - 12-bromo-3, 9-dihidroxi-6b, 8a, 11, 12b, 14a-hexametil- -7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- piceno-2,10-diona; - 3, 9, 10-trihidroxi-6b, 8a, 11, 12b, 14a-hexametil- -7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a-dodecahidro-6bH- piceno-2-ona; - Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11- dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11, 12b, 13, 14, 14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico; - 10-Hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- picen-4-il éster de etil éster de ácido succinico.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ia) e um composto de formula (IA''): <formula>formula see original document page 122</formula> em que: R7 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, arila C6-C10 substituída ou não substituída, um grupo amino N(R')(R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12, ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R15 é hidrogênio ou halogênio; R19 é hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e a ligação significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (Ia") é: - 14-bromo-3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- piceno-2,10-diona; Éster de ácido 4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il acético; Éster de ácido 4, 6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il nicotínico; - 3, 10-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH- piceno-2-ona; - 3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7,8,8a,12a,12b,13,14,14a-octahidro-6bH, 9H-piceno-2,10- diona
7. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ia) é um composto de fórmula (Ia'''): <formula>formula see original document page 124</formula> (Ia''' ) em que: R7 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, arila C6-C10 substituída ou não substituída, ou um grupo amino N(R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; e R19 é alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR"XII (em que R"XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R"XIII)(R"XIV), em que R"XIII e R"XIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-]n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; com a condição de quando R19 é hidrogênio, R7 não é hidrogênio.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ia"') é: - Metil éster de ácido 10-hidroxi- -2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxilico; Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- -2, 4a, 6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico; Metil éster de ácido 2,4a,6a,9,12b,14a- hexameti1-11-oxo-10-propioniloxi- -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico; Metil éster de ácido (10- dimetilcarbamoiloxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll- oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11, 12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico)
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ib) : <formula>formula see original document page 125</formula> em que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 E R12 sao independentemente hidrogênio; hidroxila;halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila Ci- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R' ' ' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R13, R14, R15, R16, R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio substituída ou não substituída; um grupo amino N (Rvi) (Rvi1) , em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila; Rie é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-Ci0; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx)(Rxj), em que Rx e Rxl são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila; R19 e R20 são independentemente hidrogênio, alquila C1- C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiix) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-0- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e -3); ou trifluorometila; e a ligação <figure>figure see original document page 127</figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ib'): <formula>formula see original document page 127</formula> em que: R19 e R20 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxii é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ib') é éster de ácido 4-nitro-(3-dimetilcarbamoiloxi- -5, 9-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-10-oxo- -5, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-2-il) benzóico.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ib) é um composto de fórmula (Ib''): <formula>formula see original document page 128</formula> em que: R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORlx (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila; R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxl11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; R23 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio substituída ou não substituída; um grupo amino N (Rvi) (Rvi1) , em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ib") é: Metil éster de ácido 7,10,11- trihidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico; Metil éster de ácido 9-formil-10,11- dihidroxi-2,4a,6a,12b,14a-pentametil-8-oxo- -1,2, 3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico; - Metil éster de ácido ll-hidroxi-10-(2- metoxi-etoximetoxi)-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico
14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ic): <formula>formula see original document page 130</formula> em que: R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; Rg e Ri0 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV)(RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno; R13, R14, R15, R16, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RVII), em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R18 ê hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12); ou trifluorometila; R18 e R2O são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII) (RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e -3); ou trifluorometila; e a ligação <figure>figure see original document page </figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ic) é um composto de fórmula (Ic'): <formula>formula see original document page 132</formula> em que: R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII) (RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -O- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e -3) ou trifluorometila; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ic') é: -10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- -1,4, 4a, 5,6,6a,13,14,14a,14b-decahidro-2H-piceno-3-ona; -10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- -4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-octahidro-4H-piceno-3- ona.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ic) é um composto de fórmula (Ic''): <formula>formula see original document page 133</formula> em que: R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxii (em que Rxii é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxl11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (Ci- Ci2) — ]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ic'') é metil éster de ácido 10,11-dihidroxi- -2,4a,6a,9,14a-pentametil- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-dodecahidro-piceno-2- carboxílico.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Id): <formula>formula see original document page 134</formula> em que : R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R13, R15, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R^VI) (R^VII) , em que R^VI e R^VII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; COR^IX (em que R^IX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(R^X) (R^XI) , em que R^X e R^XI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R2O e R20- são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR^XIII (em que R^XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R^XIII) (R^XIV), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação <figure>figure see original document page 135</figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula <formula>formula see original document page 136</formula>) em que: Rs e R6 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R')(R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (Rxiii) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo Calquil(C1-C12)-O- alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Id') é -1-bromo-9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14b- hexametil-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-decahidro-1H- piceno-2,3,10-triona; -1-bromo-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil- 6b,7,8,8a,9,11,12,12a, 12b, 14b-decahidro-1H- piceno-2,3,10-triona.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Id) e um composto de formula (Id''): <formula>formula see original document page 137</formula> em que: R19, R19', R20 e R2O- são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR"XII (em que R"XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiix) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -0- alquil (Ci-Ci2)-]η (em que η está compreendido entre 1 e -3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Id'') é metil éster de ácido 12-bromo- -2, 4a,6a,9,12a,14a-hexametil-10,11-dioxo- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico .
24. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ie): <formula>formula see original document page 138</formula> em que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV)(RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e. 10); ou juntos formam um grupo metileno; R13, R14, R15, R16, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RVII) , em que Rvl e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI) , em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12) ; ou trifluorometila; R19f R19' , R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxl1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXI11) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -0- alquil (C1-C12)-] η (em que η está compreendido entre 1 e -3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação <figure>figure see original document page140 </figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ie) é um composto de fórmula (Ie' ) : em que: R18 e R18, são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila Ci- C12) ; ou trifluorometila; R19/ R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (RXIII) (RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -O- alquil (C1-C12) n (em que n está compreendido entre 1 e -3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual elès estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ie') é metil éster de ácido 9-hidroxi-2,4a,6a,9,12b- hexametil-10,11-dioxo- -1,2, 3, 4, 4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b- hexadecahidro-piceno-2-carboxílico.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (If) : <formula>formula see original document page 142</formula> em que: R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1o substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; Rg e Rio são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R13, R14, R15, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (Rvi) (Rvii), em que Rvi e Rvii são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12); ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxii (em que Rxii é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii) (Rxiv), em que Rxiii e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo Calquil(C1-C12)-O- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (If) é um composto de fórmula (If'): <formula>formula see original document page 144</formula> em que: R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12); ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII) (RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (If') é metil éster de ácido 9-hidroxi-2,4a,6a,6b,9- hexametil-10,11-dioxo- -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 8a, 9,10,11,14, 14a, 14b- hexadecahidro-piceno-2-carboxílico.
30. Uso de um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 145</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R"XV) (R"XVI) , em que Rxv e Rxvi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R7 e R8 são independentemente hidrogênio; alquila Ci- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo CORxvi1 (em que Rxvi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Rxviii)(Rxix), em que Rxvi11 e Rxix são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R21 e R24 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxx (em que Rxx é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; ou amino N (Rxxi) (Rxxi1) , em que Rxxi e Rxxi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; R22 e R23 são: hidrogênio; alquila C1-C12substituída ou não substituída; um grupo CORxxl11 (em que rXXI11 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxiv)(Rxxv), em que Rxxiv e Rxxv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição para com respeito a R20; ou - OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxvi (em que RXXVI e hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (RXXVII) (RXXVIII), em que RXXVII e RXXVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20- ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) é um composto de fórmula (IIa): <formula>formula see original document page 147</formula> (IIa) em que: R1, R2, R3, R-4, R5, R6, R9, R10, Rll, R12, Rl3, Rl4, Rl5, Rig / R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (Rxv) (RXVI) , em que Rxv e Rxvi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R7 e R8 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo CORxvi1 (em que Rxvi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Rxviii)(Rxix), em que Rxvi11 e Rxix são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno, R21 e R24 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxx (em que Rxx é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxi)(Rxxil)f em que Rxxl e Rxxi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; R22 e R23 são: - hidrogênio; alquila C1-C12 substituida ou não substituída; um grupo CORXXIII (em que RXXIII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXXIV)(RXXV), em que RXXIV e RXXV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição para com respeito a R20; ou - OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXXVI (em que RXXVI hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXXVII)(RXXVIII), em que RXXVII e RXXVIII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IIa) é um composto de fórmula (IIa'): <formula>formula see original document page 150</formula> em que: R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogên io; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rxv) (RXVI), em que Rxv e Rxvi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R21 e R24 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rxxx) (Rxxi1), em que Rxxi e Rxxii são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rxxiv)(Rxxv), em que Rxxiv e Rxxv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IIa') é metil éster de ácido 8-[2-(6,7-dihidroxi-l,5- dimetil-naftalen-2-il)-etil]-2,4a-tetrametil- -1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidro-naftalen-2-caboxílico.
34. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida e/ou tratada é câncer, preferivelmente selecionado de câncer de mama, pulmão, colorretal e pancreático.
35. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida e/ou tratada é uma doença parasitária, mais preferivelmente causada por Plasmodium ou Trypanosoma.
36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida e/ou tratada é uma doença parasitária, mais preferivelmente é uma doença parasitária causada por uma doença bacteriana, preferivelmente causada por Streptococcus.
37. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ChoK a ser prevenida e/ou tratada é uma doença fúngica, preferivelmente causada por Candida.
38. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 152</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Re, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R') (R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCOR, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; Rg e Rio são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno; a ligação <figure>figure see original document page 153</figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples; e em que a estrutura triciclica <formula>formula see original document page 153</formula> é selecionada das seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 153</formula> em que: R13, R14, R15, R16, R21/ R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RVII), em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCORvi11, em que Rvi11 é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila; R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rlx é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (Rxi) , em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R2O e R2O' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio substituída ou não substituída; ou amino N(RXI11) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo Calquil(Ci-Ci2)-O- alquil (Ci-Ci2)-] n (em que η está compreendido entre 1 e -3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R2 5 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio; ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, com as seguintes condições: - quando a estrutura triciclica é (a) então o composto de fórmula (I) não é: - Ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11- oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxilico; - Metil éster de ácido 10-hidroxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13, 14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico; -Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- 2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico; -3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H- piceno-2,10-diona; - 3, 9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H- piceno-2,10-diona; -3,7, 9-Trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- 7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H- piceno-2,10-diona; -14-Bromo-3,7,9-trihidroxi-4,6b,8a,11,12b, 14a- hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a- decahidro-6bH,9H-piceno-2,10-diona; - Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil- 3,11-dioxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11, 12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico; - 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11- dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il éster de etil éster de ácido succínico; - 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético; - 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dodecanóico; - 9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dimetilcarbâmico; - 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13, 14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido nicotínico; - Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- -2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13, 14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico; - Metil éster de ácido 10-hidroxi- -2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxíIico. - quando a estrutura triciclica é (b) e Rig e R2O são independentemente hidrogênio ou um grupo acila, então: R5 é hidroxila; ou R21 e R22 formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados e Ri0 não é COOH. - quando a estrutura triciclica é (c) e Rig e R20 são ambos CH3, então Ri5 e Ri6 não formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados.
39. Composto de acordo com a reivindicação -38 de formula (Ia) <formula>formula see original document page 157</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo 0C0R, em que R é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; Rg e Rio são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV)(RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno, R13, R14, R15 e R16 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI) (RVII) , em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; um grupo OCORVIII, em que RVIII é (CH2)2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila; R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX) (RXI) , em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; e a ligação <figure>figure see original document page159 </figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples, com a condição que o composto de fórmula (Ia) não se j a: Ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll- oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico; - Metil éster de ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a- hexametil-ll-oxo-1,2,3,4,4 a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxíIico; Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- -2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico; -3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno- -2,10-diona; -3,9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno- -2,10-diona; -3,7,9-Trihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-piceno- -2,10-diona; -14-Bromo-3,7,9-trihidroxi-4,6b,8a, 11,12b,14a- hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- 6bH,9H-piceno-2,10-diona; Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil- -3, 11-dioxo-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico; - 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11- dioxo-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11, 12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il éster de etil éster de ácido succínico; -9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,ΙΟ- dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético; -9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10- dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il; - éster de ácido dodecanóico; -9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro- picen-3-il; - éster de ácido dimetilcarbâmico; -9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro- picen-3-il; -éster de ácido nicotínico; - Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- -2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico; - Metil éster de ácido 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a- hexametil-11-oxo-1,2,3,4,4 a,5,6,6a,11,12b,13, 14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39 de fórmula (Ia'): <formula>formula see original document page 161</formula> caracterizado pelo fato de que: R5 é hidroxila ou um grupo OCOR em que R é (CH2) 2COOH ou (CH2)2CO2CH2CH3; R7 e R8 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R')(R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R12 é independentemente hidrogênio ou um halogênio; e R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-Ci2)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples, com a condição que o composto de fórmula (Ia') não seja: -3, 9-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-nexametil- -7, 8, 8a, 11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- piceno-2,10-diona; - 14-Bromo-3,7,9-trihidroxi-4,6b,8a,11,12b, 14a- hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro- -6bH,9H-piceno-2,10-diona; - Mono-(10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3, 11- dioxo-1,2,3,4,4 a,5,6,6a,11,12b,13,14, 14a, 14b- tetradecahidro-picen-4-il) éster de ácido succínico; - 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-3,11-dioxo- -1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- picen-4-il éster de etil éster de ácido succínico; - 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido acético; - 9-Hidroxi-4 , 6b, 8a, 11,12b, 14a-hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10, 11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dodecanóico; -9-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido dimetilcarbâmico; - 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-picen-3-il éster de ácido nicotinico.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40 caracterizado pelo fato de que: - Éster de ácido 9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a- hexametil-2,10-dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il propiônico; - Éster de ácido 4-bromo-(9-hidroxi-6b, 8a, 11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10, 11,12,12a, 12b, 13, 14, 14a- tetradecahidro-piceno-3-il) benzóico; - 12-Bromo-3,9-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a- hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a- decahidro-6bH, 9ií-piceno-2,10-diona; Éster de ácido 12-bromo-9-hidroxi-6b, 8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il dimetilcarbâmico; Éster de ácido 4-bromo-(12-bromo-9-hidroxi-6b, 8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10,11, 12, 12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il) benzóico; -3, 9,10-Trihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro- 6bH-piceno-2-ona.
42. Composto de acordo com a reivindicação -39 de fórmula (Ia" ) : <formula>formula see original document page 164</formula> caracterizado pelo fato de que: R7 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, arila Cõ-Cio substituída ou não substituída, um grupo amino N(R')(R''), em que R' e R' ' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12, ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; Ris é hidrogênio ou halogênio; R19 é hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; e a ligação <figure>figure see original document page165</figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples, com a condição que o composto de fórmula (Ia'') não seja: -3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a, 9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH- picen-2-ona; -3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH, 9H- piceno-2,10-diona.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de que: -14-Bromo-3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a- hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a- decahidro-6bH, 9H-piceno-2,10-diona; Éster de ácido 4, 6b,8a,11,12b,14a- hexametil-2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9,10,11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-3-il acético; - Éster de ácido 4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -2,10-dioxo- -2, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12,12a, 12b, 13, 14, 14a- tetradecahidro-piceno-3-il nicotinico; - -3,10-Dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a, 9,10,11,12, 12a, 12b, 13,14,14a- dodecahidro-6bH-piceno-2-ona; -3-Hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil- -7, 8, 8a, 12a, 12b, 13,14 ,14a-octahidro-6bff, 9H- piceno-2,10-diona.
44. Composto de acordo com a reivindicação -39 de fórmula (Ia'''): <formula>formula see original document page 166</formula> caracterizado pelo fato de que: R7 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, arila C6-C10 substituída ou não substituída, ou um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; e R19 é alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que Rxi11 e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O-alquil (C1-C12)-]n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; com a condição que o composto de fórmula (Ia''') não seja: Metil éster de ácido 3,10-dihidroxi- -2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico; Metil éster de ácido 10-hidroxi- -2, 4a, 6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11, 12b, 13,14,14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico.
45. Composto, de acordo com a reivindicação -44, caracterizado pelo fato de que: Metil éster de ácido 2,4a,6a,9,12b,14a- hexameti1-11-oxo-10-propioniloxi- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico; Metil éster de ácido 10-dimetilcarbamoiloxi- -2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-ll-oxo- -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 11,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico .
46. Composto de acordo com a reivindicação 38 <formula>formula see original document page 167</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R1o são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10); ou juntos formam um grupo metileno, R13, R14, R15, R16, R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1o substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rvi)(Rvii), em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R17 é hidrogênio ou metila; R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX)(RXI), em que RX e RX são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19 e R20 são independentemente hidrogênio, alquila C1- C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIIX) (RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-O- alquil(C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e -3); ou trifluorometila; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples, com a condição de quando R19 e R20 são independentemente hidrogênio ou um grupo acila, então: Rs é hidroxila; ou R21 e R22 formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados e Rio não é COOH.
47. Composto de acordo com a reivindicação 4 6 de fórmula (Ib'): <formula>formula see original document page 170</formula> caracterizado pelo fato de que: R19 e R2O são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo COR"XII (em que R"XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R"XIII)(R"XIV), em que R"XIII e R"XIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que é éster de ácido 4- nitro-(3-dimetilcarbamoiloxi-5,9-dihidroxi- -4,6b, 8a, 11,12b,14a-hexametil-10-oxo- -5,6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12,12a, 12b, 13,14,14a- tetradecahidro-piceno-2-il) benzóico.
49. Composto de acordo com a reivindicação 4 6 de fórmula (Ib''): <formula>formula see original document page 171</formula> caracterizado pelo fato de que: R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORlx (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19 é hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída; arila C6-CiO substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n(em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; R23 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RVII) , em que Rvi e Rvl1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que: - Metil éster de ácido 7,10,11-trihidroxi-2, 4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 8,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico; - Metil éster de ácido 9-formil-10,11-dihidroxi-2, 4a,6a,12b,14a-pentametil-8-oxo-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 8,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico; - Metil éster de ácido ll-hidroxi-10-(2-metoxi- etoximetoxi)-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 8,12b, 13,14,14a, 14b- tetradecahidro-piceno-2-carboxílico.
51. Composto de acordo com a reivindicação 38 de fórmula (Ic): <formula>formula see original document page 172</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio substituída ou não substituída; um grupo amino N(R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno; R13, R14, R15f R16, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1O substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rvi)(Rvix), em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que Rx e Rxl são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxII (em que RxII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O- alquil(C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e -3); ou trifluorometila; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples, com a condição de quando R19 e R20 são ambos CH3, então R15 e R16 não formam um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51 de formula (IC): <formula>formula see original document page 174</formula> caracterizado pelo fato de que: R19 e R20 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R^XIII)(R^XIV), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0- alquil(C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ou trifluorometila; e a ligação <figure>figure see original document page 175</figure> significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que: -10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- -1, 4, 4a, 5, 6, 6a, 13,14,14a, 14b-decahidro-2H-piceno- -3-ona; -10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- -4a, 5, 6,6a,13,14,14a,14b-octahidro-4H-piceno-3- ona.
54. Composto de acordo com a reivindicação 51 de fórmula (Ic''): <formula>formula see original document page 175</formula> caracterizado pelo fato de que: R19 e R2O são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que R^XII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e -3); ou trifluorometila.
55. Composto, de acordo com a reivindicação -54, caracterizado pelo fato de que é metil éster de ácido 10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil- -1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-dodecahidro-piceno-2- carboxílico.
56. Composto de acordo com a reivindicação 38 de fórmula (Id): <formula>formula see original document page 176</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 sao independentemente hidrogênio; hidroxila; halogenio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R13, R15, R21 e R2 3 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI) (RVII) , em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R18 é hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI) , em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12; ou alcoxila C1-C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII) (RXIV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12)-0- alquil (C1-C12)-]η (em que η está compreendido entre 1 e -3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56 de fórmula (Id'): <formula>formula see original document page 178</formula> caracterizado pelo fato de que: R5 e R6 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R')(R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxii (em que Rxii é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e -3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que é: - 1-Bromo-9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil- -6b, 7, 8, 8a, 9,11,12, 12a, 12b, 14b-decahidro-1H- piceno-2,3,10-triona; - 1-Bromo-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil- -6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-decahidro-1H- piceno-2,3,10-triona.
59. Composto de acordo com a reivindicação 56 de fórmula (Id''): <formula>formula see original document page 180</formula> caracterizado pelo fato de que: R19, R19' / R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiix) (RXIV), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O- alquil (C1-C12) n (em que n está compreendido entre 1 e -3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 e R25 são independentemente hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que é metil éster de ácido -12-bromo-2,4a,6a,9,12a,14a-hexametil-10,11-dioxo- -1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 10, 11, 12, 12a, 14a, 14b-tetradecahidro- piceno-2-carboxílico.
61. Composto de acordo com a reivindicação 38 de fórmula (Ie): <formula>formula see original document page 181</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R9 e R10 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(RIV)(RV), em que RIV e RV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila Ci- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno; R14, R14, R15, R16, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(RVI)(RVII)7 em que Rvi e Rvi1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; Ria e Rx8' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI) , em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R2O' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; ou amino N (Rxl11) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0- alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e -3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação ------ significa uma ligação dupla ou uma ligação simples.
62. Composto de acordo com a reivindicação 61 de formula (Ie'): <formula>formula see original document page 183</formula> caracterizado pelo fato de que: R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORix (em que Rlx é hidrogênio; hidroxila; alquila Ci-Ci2; amino N(Rx) (RXI) , em que Rx e Rxl são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila Ci-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N (Rxl11) (Rxiv), em que Rxi11 e Rxiv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O- alquil (C1-C12)-] η (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que é metil éster de ácido 9-hidroxi-2,4a,6a,9,12b-hexametil-10,11-dioxo- -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 9,10,11,12b, 13, 14,14a, 14b- hexadecahidro-piceno-2-carboxílico.
64. Composto de acordo com a reivindicação 38 de fórmula (If): <formula>formula see original document page 184</formula> caracterizado pelo fato de que: Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 f Rs, Rn e R12 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(R') (R''), em que R' e R'' são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; Rg e R10 são independentemente hidrogênio; alquila Ci- C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0; um grupo COR''' (em que R''' é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; O-alquila C1-C12; ou amino N(Riv)(Rv), em que Riv e Rv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R13 , R14, R15, R21 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C1o substituída ou não substituída; um grupo amino N (RVI) (RvII) , em que RVI e RVII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que Rix é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(RX) (RXI), em que Rx e Rxi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12) ; ou trifluorometila; R19, R19', R20 e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxi1 (em que Rxi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxiii)(Rxiv), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo Calquil(C1-C12)-O- alquil(C1-C12)-]n (em que ? está compreendido entre 1 e 3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio; e a ligação significa <figure>figure see original document page 186</figure> uma ligação dupla ou uma ligação simples.
65. Composto de acordo com a reivindicação 64 de formula (If'): <formula>formula see original document page 186</formula> (If') caracterizado pelo fato de que: R18 e R18' são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12; arila C6-C10; CORIX (em que RIX é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12; amino N(Rx) (RXI), em que RX e RXI são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou alcoxila C1- C12); ou trifluorometila; R19, R19', R2O e R20' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORXII, (em que RXII é hidrogênio; hidroxila; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(RXIII)(RXV), em que RXIII e RXIV são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-O- alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e -3); trifluorometila; ou cada par 19-19' ou 20-20' pode formar um grupo C=O grupo junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R24 é hidrogênio, hidroxila ou halogênio.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que é o metil éster de ácido 9-hidroxi-2,4a,6a,6b,9-hexametil-10,11-dioxo- -1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 8a, 9,10,11,14, 14a, 14b- hexadecahidro-piceno-2-carboxílico.
67. Composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 187</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N (Rxv) (RXVI), em que Rxv e Rxvl são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R7 e Rg são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10; um grupo CORxvi1 (em que Rxvi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Rxviii)(Rxix), em que rxvi11 e rxix são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que n é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R21 e R2 4 são independentemente alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxx (em que Rxx é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxi)(Rxxll)f em que Rxxl e Rxxl1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12)-0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila; R22 e R23 são: - hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxi11 (em que rxxiii é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxiv)(Rxxv), em que Rxxiv e Rxxv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-]n (em que n está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila quando R24 está na posição para com respeito a R20; ou OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxvl (em que Rxxvj- é hidrogên io; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxvij) (Rxxvi11) , em que Rxxvi1 e Rxxvi11 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que n está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20 · ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
68. Composto de acordo com a reivindicação 67 de fórmula (IIa): <formula>formula see original document page 189</formula> caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila Ce-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rxv)(Rxvx), em que Rxv e Rxvi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila Ci-Ci2; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R7 e R8 são independentemente hidrogênio; alquila C1- C12 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0; um grupo CORxvi1 (em que Rxvi1 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; 0-alquila C1-C12; ou amino N(Rxviii)(Rxix), em que Rxvi11 e Rxix são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo carbinol (CH2)n-OH (em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 10) ; ou juntos formam um grupo metileno, R21 e R24 são independentemente alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída; um grupo CORxx (em que Rxx é hidrogênio; hidroxila; alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída; arila C6-Ci0 substituída ou não substituída; ou amino N (Rxxi) (Rxxi1) , em que Rxxi e Rxxl1 são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12); um grupo [alquil (C1-C12) -0-alquil (C1-C12)-] n (em que η está compreendido entre 1 e 3); ou trifluorometila; R22 e R23 são: hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxi11 (em que rxxi11 é hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(Rxxiv)(Rxxv), em que Rxxiv e Rxxv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12) ; um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-]n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila quando R24 está na posição para com respeito a R20; ou OR22' e OR23' respectivamente, em que R22' e R23' são independentemente hidrogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; um grupo CORxxvi (em que Rxxvi e hidrogênio; hidroxila; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; ou amino N(R"XXVII) (R"XXVIII), em que R"XXVII e R"XXVIII são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1- C12); um grupo [alquil (C1-C12) -O-alquil (C1-C12)-]n (em que η está compreendido entre 1 e 3) ; ou trifluorometila quando R24 está na posição meta com respeito a R20.
69. Composto de acordo com a reivindicação 68 de fórmula (IIa'): <formula>formula see original document page 191</formula> caracterizado pelo fato de que: R19 e R2O são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rxv) (RXVI) , em que Rxv e Rxvi são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R21 e R24 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-Cio substituída ou não substituída; um grupo amino N(RXXI) (Rxxi1), em que Rxxi e VVTT , , R são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados; R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; halogênio; alquila C1-C12 substituída ou não substituída; arila C6-C10 substituída ou não substituída; um grupo amino N(Rxxiv)(Rxxv), em que Rxxiv e Rxxv são independentemente hidrogênio ou um grupo alquila C1-C12; ou cada par pode formar um grupo carboxila (C=O) junto com o carbono ao qual eles estão ligados.
70. Composição farmacêutica caracterizada porque compreende um composto de fórmula (I) ou (II) como definido em qualquer uma das reivindicações 38 a 69 ou misturas do mesmo, ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um carreador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável para a administração a um paciente.
71. Composto caracterizado por ser como definido em qualquer uma das reivindicações 38 a 69 ou misturas do mesmo, ou um sal, derivado, pró-fármaco, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou condição mediada por ChoK.
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