BRPI0620865A2

BRPI0620865A2 - métodos para melhorar a farmacocinética de inibidores das integrases do hiv

Info

Publication number: BRPI0620865A2
Application number: BRPI0620865-7A
Authority: BR
Inventors: Brian P Kearney; Atsuyuki Kakee; Isao Kawaguchi
Original assignee: Gilead Sciences Inc; Japan Tobacco Inc
Priority date: 2005-12-30
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2011-11-29
Also published as: CN104069108A; CA2635468C; AP2702A; JP2009525265A; EP2308490A1; NZ569576A; KR20160074018A; WO2007079260A9; AU2006332664B2; KR101524165B1; EP1976517A1; KR20140082858A; WO2007079260A1; CA2847871A1; EA201201496A1; JP4676536B2; IL192208A; AP2008004522A0; US20070219243A1; HRP20080313A2

Abstract

MéTODOS PARA MELHORAR A FARMACOCINéTICA DE INIBIDORES DAS INTEGRASES DO HIV. A presente invenção refere-se a métodos para melhorar a farmacocinética de um composto inibidor da integrase do HIV, por administração de alimento e/ou ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com o inibidor da integrase do HIV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA MELHORAR A FARMACOCINÉTICA DE INIBIDORES DAS INTEGRA- SES DO HIV".

PRIORIDADE DA INVENÇÃO

Este pedido reivindica a prioridade para os Pedidos de Patentes Provisórios dos Estados Unidos 60/755.039, depositado em 30 de dezembro de 2005; 60/756.631, depositado em 06 de janeiro de 2006; e 60/763.901, depositado em 01 de fevereiro de 2006.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A infecção pelo retrovírus conhecido como vírus da imunodefici- ência humana (HIV) continua a ser um problema sério de saúde humana. Os métodos para tratar as infecções por HIV incluem administrar agentes que inibem a atividade das enzimas virais que são essenciais para o ciclo de vida do vírus.

O ritonavir ((2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil) metil)amino)-carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)- 1,6-difenil-3-hidroxiexane) é um inibidor da protease do HIV que pode ser sintetizado pelos procedimentos descritos na Publicação do Pedido de Pa- tente Internacional Número WO 1994/14436 e na Patente dos Estados Uni- dos Número 5567823. Como um inibidor da protease, o ritonavir pode ser efetivo em seres humanos para inibir uma infecção por HIV. O ritonavir tam- bém foi mostrado como um inibidor da enzima metabólica citocromo P450 monooxigenase, particularmente, a isoforma 3A4 (CYP 3A4) envolvida na via metabólica de muitos fármacos. Ver as Pats. U.S. N2s 5541206, 5635523, 5648497, 5674882,5846987 e 5886036.

Os inibidores das proteases são metabolizados pelo citocromo P450 monooxigenase, resultando na farmacocinética desfavorável e na ne- cessidade por doses mais freqüentes e maiores do que são desejáveis. A administração de tais fármacos com um agente que iniba o metabolismo pe- la citocromo P450 monooxigenase pode melhorar a farmacocinética (por exemplo, aumentos na meia-vida, no tempo até a concentração plasmática de pico, e nos níveis sangüíneos) do fármaco. O ritonavir pode ser usado para melhorar a farmacocinética de certos inibidores das proteases do HIV que são metabolizados pelo citocro- mo P450 monooxigenase. Ver as Patentes dos Estados Unidos Números 6.037.157 e 6.703.403. A co-administração do ritonavir com um fármaco me- tabolizado pelo citocromopelo citocromo P450 monooxigenase, especial- mente, a isoforma de P450 3A4 (isoenzima), pode causar uma melhora na farmacocinética de tal fármaco. Mais particularmente, a co-administração do ritonavir com um outro inibidor da protease do HIV que é metabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase pode resultar em uma melhora na farmaco- cinética do inibidor da protease do HIV. Neste tipo de terapia de combinação, o ritonavir pode ser usado em dosagens subterapêuticas, ou seja, dosagens menores do que aquela usada para suprimir de forma significativa a replica- ção viral, mas alta o suficiente para inibir a citocromo P450 monooxigenase e reforçar a farmacocinética do outro inibidor da protease do HIV.

Uma série de 4-oxoquinolinas, incluindo o composto ácido 6-(3-clo- ro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidro- quinolina-3-carboxílico, foi identificada como agentes antivírus da imunodefi- ciência humana (HIV). Ver o Pedido de Patente dos Estados Unidos Número de Série 10/492.833, depositado em 20 de novembro de 2003, que foi publi- cado como Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Número 2005/0239819. Especificamente, o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico foi descrito como tendo atividade inibitória contra a proteína integrase do HIV. Id. O HIV pertence à família de retrovírus e é um agente causativo da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Desse modo, um agente farmacêutico que reduza a carga de vírus, o genoma viral, ou a replicação do HIV no cor- po, pode ser efetivo para o tratamento ou a profilaxia da AIDS.

Atualmente, há uma necessidade por agentes e métodos que sejam úteis para aumentar a biodisponibilidade ou a absorção dos inibidores da integrase, tais como o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi-3- metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, para aumentar o seu efeito terapêutico em um paciente. Em particular, há uma necessidade por agentes e métodos que melhorem a farmacocinética de tal inibidor da integrase, de modo que possa ser atingido um efeito terapêutico aceitável pela administração uma vez diariamente. Há também geralmente uma ne- cessidade de melhorar a farmacocinética dos fármacos (por exemplo, os inibidores das integrases), que são úteis para tratar a infecção por HIV.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a um método de melhorar a farmacocinéti- ca dos compostos de 4-oxoquinolina. A invenção adicionalmente refere-se a um método de inibir as integrases retrovirais, particularmente, de inibir a in- tegrase do vírus da imunodeficiência humana (HIV), e a um método de inibir uma infecção retroviral, particularmente, uma infecção por HIV.

Em uma modalidade, a invenção proporciona agentes e métodos que são úteis para aumentar a biodisponibilidade ou a absorção dos inibidores das integrases, tais como o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi- 3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico

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(Composto 1), para aumentar o seu efeito terapêutico em um paciente.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método para melhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase, tal como o Compos- to 1, por administração do inibidor da integrase a um paciente com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de me- lhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase do HIV, compreendendo administrar a um paciente que necessita do inibidor uma quantidade de re- forço efetiva de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, de modo tal que o inibidor possua um perfil farmacocinético mais eficaz do que sem a adição de ritonavir. Em uma outra modalidade, a invenção proporciona um método para melhorar a farmacocinética de um composto de 4-oxoquinolina de a- cordo com a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde,

o anel Cy é um grupo de anel de carbono de C3-10 ou um grupo heterocíclico, cada grupo sendo opcionalmente substituído por 1 a 5 substi- tuintes selecionados a partir do grupo A;

o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado compre- endendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

o grupo A é ciano, fenila, nitro, halogênio, C1-4 alquila, halo C1-4 alquila, halo C1-4 alquilóxi, -ORa1, -SRa1, -NRa1 Ra2, -CONRa1 Ra2, -SO2 NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra31 -NRa1SO2Ra3t -COORa1 ou -NRa2 COORa3;

Ra1 e Ra2 são iguais ou diferentes e cada um é H, C1-4 alquila ou benzila;

Ra3 é C1-4 alquila;

R1 é selecionado a partir do grupo B ou é Cmo alquila opcional-

mente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou grupo B;

o grupo B é:

um anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A,

um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A,

-ORa4,

-SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 ou -NRa5 COORa6; Ra4 e Ra5 são iguais ou diferentes e cada um é: H,

C1-4 alquila,

um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A; Ra6 é

C1-4 alquila,

um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A ou

um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A; R2 é H ou C1-4 alquila;

R31 é H, um grupo ciano, hidróxi, amino, nitro, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C-m alquilsulfanila, halo C-m alquila ou halo C1-4 alquilóxi; X é C-R32 OuN; Y é C—R33 ou N;

R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é: H,

ciano,

nitro,

halogênio, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A,

um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, Cm0 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou gru- po B,

- ORa7,

- SRa7,

- NRa7Ra8,

-NRa7CORa9,

— COORa10ou

- N=CH-NRa10Ra11;

Ra7 e Ra8 são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir de H, grupo B ou Cmo alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou grupo B;

Ra9 é C1-4 alquila; e

Ra10 e Ra11 são iguais ou diferentes e cada um é H ou C1-4 alquila compreendendo administrar o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, a um paciente que está necessitado dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de me- lhorar a farmacocinética de um composto de Fórmula (I), compreendendo administrar a um paciente que necessita do composto ou de um sal farma- ceuticamente aceitável dele uma quantidade efetiva de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método para aumentar o nível sangüíneo de um composto de Fórmula (I) em um paciente que está sendo tratado com o composto ou um sal farmaceuticamente acei- tável dele, compreendendo administrar a um paciente que necessita do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele uma quantidade efetiva de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de ini- bir a integrase do HIV em um paciente que está necessitado de tal tratamen- to, compreendendo administrar um composto de Fórmula (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável dele e uma quantidade efetiva de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de aumentar a biodisponibilidade do composto 1 em um paciente. O método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efi- caz do composto 1 com alimento. O aumento na biodisponibilidade do com- posto pode ser observado por um aumento na concentração máxima no plasma ou por um aumento na área sob a curva de concentração plasmática tempo (AUC), comparado àquele se o composto fosse administrado sem o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de aumentar a absorção do composto 1 em um paciente, compreendendo ad- ministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 1 com alimento. A absorção do composto pode ser medida pela concentra- ção atingida na corrente sangüínea após administração do composto. Um aumento na absorção pode ser observado por um aumento na concentração máxima no plasma ou por um aumento na área sob a curva de concentração plasmática tempo (AUC), comparado àquele se o composto fosse adminis- trado sem o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, compreen- dendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 1 com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 1 com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um kit compreen- dendo: (1) uma composição farmacêutica compreendendo o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e um veículo farmaceuticamente aceitável; (2) informação prescritiva; e (3) um recipiente. A informação pres- critiva inclui recomendação ou instrução para um paciente com relação à administração do composto 1 com o alimento.

Em uma outra modalidade, a invenção proporciona um kit com- preendendo um inibidor da integrase, tal como o Composto 1, informação prescritiva, e um recipiente, onde a informação prescritiva inclui informação com relação à administração do composto para melhorar a sua biodisponibi- lidade.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método para melhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase, tal como o composto 1, por administração do inibidor da integrase a um paciente com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele e com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de aumentar a biodisponibilidade do composto 1 em um paciente, compreen- dendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 1 com o ritonavir e com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de aumentar a absorção do composto 1 em um paciente, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 1 com o ritonavir e com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, compreen- dendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 1 com o ritonavir e com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um método para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus em um paciente, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuti- camente eficaz do composto 1 com o ritonavir e com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de ritonavir, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabricação de um medicamento para melhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase do HIV (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável dele, em um paciente,

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de ritonavir, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabricação de um medicamento para inibir a integrase do HIV em um paciente.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de seu sal farmaceuticamente acei- tável para a fabricação de um medicamento para aumentar a biodisponibili- dade do composto, compreendendo administrar a um paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de seu sal farmaceuticamente acei- tável para a fabricação de um medicamento para aumentar a absorção do composto em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou de um sal farmaceuti- camente aceitável dele a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de seu sal farmaceuticamente acei- tável para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de seu sal farmaceuticamente acei- tável para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um kit compreen- dendo: (1) uma composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2- fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinoli- na-3-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e um veículo farmaceuticamente aceitável; (2) informação prescritiva; e (3) um recipiente; onde a informação prescritiva inclui recomendação com relação à adminis- tração do ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7- metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceutica- mente aceitável dele com o alimento. Em uma modalidade, o kit pode opcio- nal e adicionalmente compreender o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente acei- tável dele para a fabricação de um medicamento para aumentar a biodispo- nibilidade do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi-3- metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico em um paci- ente, quando o medicamento for administrado com o alimento, a ser admi- nistrado com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona 0 uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente acei- tável dele para a fabricação de um medicamento para aumentar a absorção do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2- il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico em um paciente, quando o medicamento for administrado com o alimento, a ser administrado com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente acei- tável dele para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, quando o medicamento for administrado com o alimento, a ser administrado com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente acei- tável dele para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a pro- filaxia de uma infecção por retrovírus em um paciente, quando o medica- mento for administrado com o alimento, a ser administrado com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o ritonavir ou um sal farmaceuticamente acei- tável dele para melhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase do HIV em um paciente.

Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi- 3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para aumentar a biodisponibilidade do composto, a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hi- dróxi-3-mètilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para aumentar a absorção do com- posto em um paciente, a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi- 3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi- 3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus em um paciente, a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um agente anti- retroviral compreendendo o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para melhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase do HIV em um paciente.

Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição de agente anti-retroviral compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1- [(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxíli co ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para aumentar a biodisponi- bilidade do composto, a ser administrada com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um agente anti- retroviral compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi- 3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para aumentar a absorção do composto em um paciente, a ser administrado com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um agente anti- retroviral compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi- 3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, a ser administrado com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona um agente anti- retroviral compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi- 3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus em um paciente, a ser administrado com o alimento.

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de um inibi- dor da integrase, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fa- bricação de um medicamento para a administração oral com o alimento, pa- ra obter uma biodisponibilidade aumentada do inibidor da integrase, ou do sal farmaceuticamente aceitável dele, no tratamento de uma condição res- ponsiva à integrase (por exemplo, uma infecção por retrovírus, tal como uma infecção por HIV ou a AIDS).

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de um inibi- dor da integrase (por exemplo, um composto de Fórmula (I)1 tal como o Composto 1), ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabri- cação de um medicamento para a administração oral com o alimento, para obter uma absorção aumentada do inibidor da integrase, ou do sal farmaceu- ticamente aceitável dele, no tratamento de uma condição responsiva à inte- grase (por exemplo, uma infecção por retrovírus, tal como uma infecção por HIV ou a AIDS).

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de um inibi- dor da integrase (por exemplo, um composto de Fórmula (I), tal como o Composto 1), ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabri- cação de um medicamento para a administração com o ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para o tratamento de uma condição res- ponsiva à integrase (por exemplo, uma infecção por retrovírus, tal como uma infecção por HIV ou a AIDS).

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de ritonavir, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabricação de um medicamento para a administração com um inibidor da integrase (por exem- plo, um composto de Fórmula (I), tal como o Composto 1), ou um sal farma- ceuticamente aceitável dele, para o tratamento de uma condição responsiva à integrase (por exemplo, uma infecção por retrovírus, tal como uma infec- ção por HIV ou a AIDS).

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de um inibi- dor da integrase (por exemplo, um composto de Fórmula (I), tal como o Composto 1), ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, e o ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabricação de um medi- camento para o tratamento de uma condição responsiva à integrase (por exemplo, uma infecção por retrovírus, tal como uma infecção por HIV ou a AIDS).

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de um inibi- dor da integrase (por exemplo, um composto de Fórmula (I), tal como o Composto 1), ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabri- cação de um medicamento para a administração com o ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e para a administração com o alimento, para o tratamento de uma condição responsiva à integrase (por exemplo, uma infecção por retrovírus, tal como uma infecção por HIV ou a AIDS).

Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de ritonavir, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, para a fabricação de um medicamento para a administração com um inibidor da integrase (por exem- plo, um composto de Fórmula (I), tal como o Composto 1), ou um sal farma- ceuticamente aceitável dele, e para a administração com o alimento, para o tratamento de uma condição responsiva à integrase (por exemplo, uma in- fecção por retrovírus, tal como uma infecção por HIV ou a AIDS).

Estas e outras vantagens da invenção, bem como as caracterís- ticas inventivas adicionais, serão aparentes a partir da descrição da inven- ção proporcionada neste documento.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

A figura 1 é um gráfico da concentração plasmática versus o tempo para o Composto 1 sozinho ou em combinação com o ritonavir.

A figura 2 é um gráfico organizado sobre uma escala linear da concentração plasmática do ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi- 3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Composto 1) após a sua administração nos estados em jejum e alimentado.

A figura 3 ilustra dados do Exemplo 3.

A figura 4 ilustra dados do Exemplo 3.

A figura 5 ilustra dados do Exemplo 3. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Efeitos do Ritonavir

Os compostos da fórmula (I) são inibidores da integrase do HIV. Um grupo específico de compostos de fórmula (I) são os compostos de fór- mula (II):

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde,

R4 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir do grupo A;

R5 é selecionado a partir de H ou grupo A; ou R4 e R5 juntos formam um anel que se funde ao anel de benzeno ao qual eles estão ligados;

m é O a 3; e

R1, R31, R32 e R33 são, cada um, definidos como na fórmula (I);

desde que quando m for 2 ou 3, então R6 de cada m seja opcio- nalmente igual ou diferente.

Um composto preferido de fórmula (I) é o Composto 1:

<formula>formula see original document page 16</formula>

Os compostos de fórmula (I) são descritos na Publicação de Pe- dido de Patente dos Estados Unidos Número US 2005/0239819, que é, pelo presente, incorporada neste documento em sua totalidade. O composto 1 pode ser encontrado na página 76, no Exemplo 4-32, deste documento. Os métodos de preparação e o uso para este e outros compostos de fórmulas (I) e (II) são também descritos neste documento.

De acordo com uma modalidade da invenção, descreve um mé- todo de melhorar a farmacocinética de um fármaco (ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável dele) por administração do ritonavir, ou de um sal farma- ceuticamente aceitável dele, com o fármaco. O fármaco é preferivelmente um inibidor da integrase do HIV. Além disso, o fármaco é preferivelmente metabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase. Quando administrados, os dois agentes podem ser formulados como composições separadas que são administradas em tempos iguais ou diferentes (por exemplo, simultânea, consecutiva ou seqüencialmente), ou eles podem ser formulados e adminis- trados como uma única composição.

Certos inibidores da protease do HIV que são metabolizados pelo citocromo P450 monooxigenase e que se beneficiariam da administra- ção com o ritonavir são descritos nas Patentes dos Estados Unidos Números 6.037.157 e 6.703.403, que são, pelo presente, incorporadas aqui por refe- rência em sua totalidade. Estas patentes descrevem os regimes de formula- ção e dosagem que podem ser usados com o ritonavir.

Os regimes de formulação e dosagem para os inibidores da in- tegrase do HIV podem ser encontrados na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Número US 2004/0167124, que é, pelo presente, incor- porado neste documento por referência em sua totalidade. Os regimes antes mencionados podem ser aplicados à invenção descrita aqui. No caso de te- rapia de combinação, por exemplo, cerca de 20 mg a cerca de 500 mg de um composto de fórmula (I) ou (II), tal como o Composto 1, podem ser admi- nistrados com cerca de 10 mg a cerca de 1200 mg de ritonavir, por dia. Em uma modalidade específica da invenção, cerca de 20 mg a cerca de 500 mg de um composto de fórmula (I) ou (II), tal como o Composto 1, podem ser administrados com cerca de 10 mg a cerca de 600 mg de ritonavir, por dia. Em uma modalidade da invenção, uma dose adequada de composto 1 é cerca de 20 mg, 50 mg, 75 mg, 85 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg, mais especificamente cerca de 85 mg, cerca de 125 mg ou cerca de 150 mg. Em uma modalidade da invenção, uma dose adequada de ritonavir é entre cerca de 20 mg a cerca de 200 mg, especificamente entre cerca de 50 mg a cerca de 125 mg, mais especificamente cerca de 100 mg. Entretan- to, podem ser eficazes dosagens maiores e menores de cada agente,

Em uma modalidade de administração diária, as quantidades preferíveis de Composto 1 e ritonavir são as dosagens que possam atingir uma concentração de Composto 1 no sangue que se mantenha acima da IC95 (por exemplo, IC95 in vitro ajustada para ligação à proteína de 100 nM) durante 24 horas. Em uma modalidade de administração diária, as quanti- dades preferíveis de Composto 1 e ritonavir são as dosagens que possam atingir uma concentração de Composto 1 no sangue que se mantenha acima da EC90 (por exemplo, aproximadamente 170 ng/ml no modelo de Emáx) durante 24 horas.

Em uma modalidade, a quantidade preferível do composto 1 é as dosagens dadas aos pacientes que possam atingir aquela redução média no RNA do HIV, como atividade anti-HIV, é mais do que 1,5 Iogi0 cópias/ml, preferivelmente 2,0 log10-

Em uma modalidade específica, a invenção proporciona um mé- todo para melhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase do HIV (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), particularmente um que seja me- tabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase, mais particularmente, a isoforma CYP 3A4, em um paciente necessitado de tal tratamento, por ad- ministração ou co-administração de ritonavir, ou de um sal farmaceuticamen- te aceitável dele, com o inibidor da integrase. Tal combinação de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e um inibidor da integrase do HIV, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, que é metabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase, é útil para inibir a integrase do HIV em um paciente e é também útil para a inibição, o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por HIV ou a AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida) em um paciente.

Os pacientes incluem quaisquer seres vivos, particularmente, os mamíferos (por exemplo, os seres humanos).

Um aspecto da invenção proporciona o uso de uma quantidade efetiva de ritonavir para reforçar a farmacocinética de um inibidor da integra- se do HIV. Uma quantidade efetiva de ritonavir, ou seja, a quantidade reque- rida para reforçar o inibidor da integrase do HIV, é a quantidade necessária para melhorar o perfil farmacocinético do inibidor da integrase do HIV, quan- do comparado ao seu perfil quando usado sozinho. O inibidor possui um per- fil farmacocinético eficaz melhor do que sem a adição de ritonavir. A quanti- dade de ritonavir usado para reforçar um inibidor da integrase pode ser sub- terapêutica (por exemplo, dosagens abaixo da quantidade de ritonavir con- vencionalmente usado para tratar terapeuticamente a infecção por HIV em um paciente). Uma dose de reforço de ritonavir é subterapêutica para tratar a infecção por HIV, porém alta o suficiente para efetuar a modulação do me- tabolismo dos compostos de fórmulas (I) e (II), de modo tal que a sua expo- sição em um paciente seja reforçada por biodisponibilidade aumentada, ní- veis sangüíneos aumentados, meia-vida aumentada, tempo aumentado até a concentração no plasma de pico, inibição aumentada/mais rápida da inte- grase do HIV e/ou depuração sistemática reduzida.

O composto 1 é um inibidor da integrase do HIV que é metaboli- zado pelo citocromo P450 monoòxigenase, particularmente, a isoforma CYP 3A. Foi agora verificado que o ritonavir pode ser usado para reforçar a far- macocinética dos compostos de Fórmula (I), bem como de outros inibidores da integrase do HIV. O ritonavir é particularmente útil para reforçar os efeitos dos inibidores da integrase que são metabolizados pelo citocromo P450 mo- nooxigenase (por exemplo, a isoforma CYP 3A). O grau de tal reforço era inesperadamente substancial. O ritonavir pode limitar o efeito do primeiro passo destes compostos. O ritonavir pode também limitar os efeitos dos passos secundários (metabolismo/depuração sistêmicos ou hepáticos) des- tes compostos.

De acordo com os métodos da invenção, o inibidor da integrase (ou o composto de Fórmula (I)), ou o sal farmaceuticamente aceitável dele, pode também ser administrado com um ou mais outros agentes que sejam úteis para tratar infecções virais, tais como, estavudina, entricitabina, tenofo- vir, entricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, didanosina, zalcitabina, fosfazida, efavirenz, nevirapina, delavirdina, tipranavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, nelfinavir, amprenavir, samprenavir, fosamprenavir, lopinavir, ritonavir, enfuvirtida, Fozivudine tidoxil, Alovudina, Dexelvucitabina, Apricita- bina, Andoxovir, Elvucitabina (ACH126443), Racivir (FTC racêmico, PSI- 5004), MIV-210, KP-1461, fosalvudina tidoxil (HDP 99.0003), AVX756, Dio- xolano Timina (DOT), TMC-254072, INK-20, 4'-Ed4T, TMC-125 (etravirina), Capravirina, TMC-278 (rilpivirina), GW-695634, Calanolida A, BILR 355 BS1 e VRX 840773, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Embora a lista acima inclua nomes comerciais para diversos compostos, é para ser enten- dido que a referência ao nome comercial também inclui o agente químico ativo subjacente, independente da fonte. Os kits da invenção podem também opcional e adicionalmente compreender um ou mais outros agentes selecio- nados a partir da lista acima mencionada.

Em uma modalidade da invenção, os métodos da invenção adi- cionalmente compreendem a administração de um ou mais outros agentes selecionados a partir de tenofovir DF (TDF), entricitabina (FTC), zidovudina (AZT), didanosina (ddl), estavudina (d4T), abacavir (ABC), atazanavir (ATV), lopinavir (LPV), saquinavir (SQV), tipranavir (TPV), fosamprenavir (FosAPV) e efavirenz (EFV). Os kits da invenção podem também opcional e adicional- mente compreender um ou mais outros agentes selecionados a partir da lista acima mencionada.

A presente invenção também proporciona um kit compreenden- do (i) um inibidor da integrase (por exemplo, o Composto 1), ou um sal far- maceuticamente aceitável dele, (ii) o ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, (iii) informação prescritiva, e (iii) um ou mais recipientes. A informação prescritiva pode proporcionar informação prescritiva que se a- dapte aos métodos da invenção e/ou como de outro modo discutido neste documento. Em uma modalidade da invenção, a informação prescritiva inclui administrar o inibidor da integrase, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, com o ritonavir, para melhorar a farmacocinética do inibidor da integrase. Os efeitos do ritonavir sobre a biodisponibilidade de um inibidor da integrase representativo serão agora ilustrados pelos Exemplos não Iimi- tativos a seguir.

Exemplo 1. Efeitos do Reforço de Ritonavir sobre a Farmacocinética do

Composto 1

Determinaram-se os efeitos da co-administração de 100 mg de ritonavir (RTV) sobre a farmacocinética em estado estacionário do Composto 1. Determinou-se também a farmacocinética do Composto 1 em uma dose única e em múltiplas doses. Determinou-se também a segurança do Com- posto 1 em múltiplas doses, administrado sozinho e com o RTV.

Métodos

O estudo foi um estudo da farmacocinética, cruzado, de seqüên- cia fixa, não aleatorizado, sem ser às cegas, com 12 pacientes. Os pacientes eram homens e mulheres não grávidas, que não estavam amamentando, saudáveis, entre 18 e 45 anos de idade, inclusive.

A duração do estudo foi 20 dias, com o Período 1 dos Dias 1 ao 10 e o Período 2 dos dias 11 ao 20. O contato de acompanhamento foi no dia 27.

O Composto 1 (100 mg) e o RTV (100 mg) foram administrados duas vezes ao dia, oralmente, imediaitamente após uma refeição. O Com- posto 1 (100 mg) foi administrado duas vezes ao dia, oralmente, imediata- mente após uma refeição.

Critérios para Avaliação

Farmacocinética: Os parâmetros a seguir foram calculados para o Composto 1 (e os metabólitos, se possível) no plasma: CmáX, Tmáx, Ciast, Tlast, Ctau, λ2, AUCo-última, AUCinf, % de AUCexp, AUCtau, T1/2, Vz/F, e CL/F.

Segurança: A segurança foi examinada por avaliação dos testes de laboratório clínicos na linha de base e em diversos pontos de tempo du- rante o estudo; dos exames físicos periódicos, incluindo os sinais vitais; e da documentação dos eventos adversos por todo o estudo.

Métodos Estatísticos

Farmacocinética: As farmacocinéticas do Composto 1 e do RTV foram resumidas usando estatística descritiva. Além disso, uma análise pa- ramétrica (teoria normal) da variância (ANOVA) usando um modelo de efei- tos mistos apropriado para um projeto cruzado foi adaptada à transformação logarítmica natural dos parâmetros farmacocinéticos do Composto 1 (AUC e Cmáx)· As comparações da farmacocinética do Composto 1 em múltiplas do- ses até uma dose única e da farmacocinética do Composto 1 em múltiplas doses com e sem RTV foram efetuadas usando intervalos de confiança de 90% para a razão da média geométrica para cada par de tratamento.

Segurança: Nenhuma inferência estatística foi efetuada para os dados de segurança neste estudo farmacocinético.

RESULTADOS

Resultados Farmacocinéticos: Os parâmetros farmacocinéticos médios (% de CV) no plasma do Composto 1 e do RTV, após dosagem oral única de Composto 1 (100 mg, Dia 1) e dosagem oral múltipla de Composto 1 (100 mg, duas vezes ao dia, Dia 10), na ausência de RTV ou na presença de RTV administrado oralmente como uma única dose (100 mg, Dia 11) ou doses múltiplas (100 mg, duas vezes diariamente, Dia 20), foram como se segue.

<table>table see original document page 22</column></row><table> a Para o Composto 1, AUC representa AUCinf no Dia 1 e AUCtau nos Dias 10, 11, e 20.

b Ctau representa a concentração no final do intervalo de dosagem para os Dias 1, 10, 11, e 20.

c Média (min, máx)

d Para o ritonavir, AUC representa AUCinf no Dia 11 e AUCtau no Dia 20.

Durante a administração do Composto 1 sozinho, a exposição média sistêmica em estado estacionário (AUCtau) ao Composto 1 (Dia 10) foi aproximadamente 20% menor, comparada com a exposição média (AUCint) após uma única dose (Dia 1), indicando auto-indução do metabolismo do Composto 1. A co-administração com o RTV resultou em uma inibição líqui- da do metabolismo do Composto 1, conforme evidenciada tanto pelas expo- sições em estado estacionário maiores do que preditas, quanto por uma meia-vida de eliminação média relativamente longa (9,5 vs, 3,5 horas, no estado estacionário). O aumento na exposição ao Composto 1 após a co- administração do RTV é provavelmente devido a uma combinação de bio- disponibilidade oral melhorada devida ao metabolismo do primeiro passo diminuído, com um componente de depuração sistêmica reduzida, como in- dicada por uma alteração na Tv2 observada.

Em geral, estes dados suportam o uso de RTV (por exemplo, RTV em baixas doses) como um reforçador farmacocinético do Composto 1 para capacitar, p.ex, a obtenção de maiores concentrações de declínio e intervalos de dosagem menos freqüentes.

Resultados de Segurança: Os eventos adversos (AEs) emergen- tes do tratamento foram relatados para 4 de 12 pacientes (33%, cinco even- tos), durante a administração do Composto 1 sozinho, e para 7 de 12 paci- entes (58%, 44 eventos), durante a administração do Composto 1 + RTV. Nenhum AE individual foi relatado e mais do que um paciente durante a ad- ministração do Composto 1 sozinho. Durante a administração do Composto 1 + RTV, o AE emergente do tratamento mais freqüentemente relatado foi a náusea, sentida por 4 pacientes (33%). A maioria dos AEs emergentes do tratamento foi de gravidade branda (Grau 1) e resolvida sem terapia. Os AEs emergentes do tratamento, considerados pelo investiga- dor estarem relacionados aos fármacos sob estudo, foram relatados em 2 de 12 pacientes (17%, dois eventos), após a administração do Composto 1 so- zinho, e em 5 de 12 pacientes (42%, 21 eventos), após a administração do Composto 1 + RP/. Não foi relatado nenhum AE relacionado ao tratamento em mais do que um paciente após a administração do Composto 1 sozinho. Os AEs relacionados ao tratamento em mais do que um paciente, após a administração do Composto 1 + RTV, foram náusea (três pacientes), vômito (dois pacientes), cefaléia (dois pacientes), e prurido (dois pacientes).

Durante este estudo não ocorreu nenhum evento adverso, ne- nhum paciente descontinuou por causa de um evento adverso, e não ocor- reu nenhuma gravidez. Nenhum paciente descontinuou os fármacos sob es- tudo por causa de uma anormalidade clínica de laboratório, e nenhuma a- normalidade clínica de laboratório foi relatada como um AE.

CONCLUSÕES

A co-administração com o RTV resultou em uma inibição líquida do metabolismo do Composto 1 e exposições sistêmicas significativamente aumentadas, em particular, as concentrações de declínio. Os dados supor- tam o uso de RTV em baixas doses como um reforçador farmacocinético do Composto 1.

A administração oral do Composto 1 (100 mg duas vezes ao dia) por até 20 dias foi bem-tolerada nos pacientes sob estudo. Após a adminis- tração do Composto 1 sozinho, todos os eventos adversos foram brandos e transientes. A administração oral simultânea de Composto 1 (100 mg duas vezes ao dia) e RTV (100 mg duas vezes ao dia) por até 10 dias foi geral- mente bem-tolerada nos pacientes sob estudo. Após a administração de Composto 1 + RTV, a maioria dos eventos adversos foi branda e transiente e geralmente consistente com aqueles relatados para o RTV. Exemplo 2. Segurança, Farmacocinética, e Atividade Antiviral do Composto 1 Após Administração Oral em Pacientes Infectados com o HIV-1

Investigaram-se a segurança, a tolerabilidade, e a atividade anti- viral do Composto 1 administrado oralmente como 10 doses diárias consecu- tivas (duas vezes ao dia para os Coortes 1, 2, e 4; uma vez ao dia para os Coortes 3 e 5) em pacientes infectados cronicamente com o HIV-1 que não estavam recebendo no momento terapia anti-retroviral. A farmacocinética e a farmacodinâmica do Composto 1 foram também investigadas.

Métodos

Os estudos são estudos da terapia com o Composto 1 de Fases 1/2, com variação das doses, de coortes seqüenciais, controlado por placebo, aleatorizado, duplos cegos, em adultos infectados com o HIV nunca antes submetidos, ou submetidos, a tratamento anti-retroviral, que não estavam no momento recebendo terapia anti-retroviral. Na triagem, os pacientes eram para ter uma carga de RNA do HIV-1 no plasma de > 10.000 a < 300.000 cópias/mL e uma contagem de células CD4+ de > 200 células/mm3.

Cinco grupos sucessivos de 8 pacientes exclusivos (6 pacientes ativos e 2 de placebo) foram tratados por 10 dias consecutivos, começando no Dia 1, com o fármaco de estudo ou com o placebo, no estado alimentado. A segurança, a tolerabilidade, a farmacocinética, e a eficácia foram monito- radas pelo Dia 21, após a dosagem. Os tratamentos ativos nos 5 coortes foram como se seguem: Coorte 1, 400 mg de Composto 1 duas vezes ao dia; Coorte 2, 800 mg de Composto 1 duas vezes ao dia; Coorte 3, 800 mg de Composto 1 uma vez ao dia; Coorte 4, 200 mg de Composto 1 duas ve- zes ao dia; Coorte 5, 50 mg de Composto 1 + 100 mg de RTV (RTV), cada um, uma vez ao dia. O grupo de placebo no Coorte 5 também recebeu 100 mg de RTV.

Oito pacientes foram arrolados por coorte, 2 de placebo e 6 ati- vos (aleatorizados: 48, 40 dosados). A segurança foi avaliada para 8 pacien- tes por coorte (2 de placebo, 6 ativos), 40 pacientes totais. As farmacocinéti- cas foram avaliadas para 28 pacientes no Dia 1, 30 pacientes no Dia 10. As farmacocinéticas foram avaliadas para 30 pacientes, e o RNA do HIV-1 foi avaliado para 40 pacientes. A eficácia foi determinada para 8 pacientes por coorte (2 de placebo, 6 ativos), 40 pacientes totais.

Os pacientes eram homens e mulheres com idades de 18 a 60 anos, inclusive, que estavam cronicamente infectados com o HIV-1 e que não estavam recebendo, no momento, terapia anti-retroviral, com um RNA do HIV-1 no plasma, na triagem, de > 10.000 a < 300.000 cópias/mL e uma contagem de células CD4+ na triagem de > 200 células/mm3. Os pacientes podem ou não ter sido submetidos a tratamento anti-retroviral, porém não eram para ter recebido medicação antiviral dentro de 90 dias de linha de ba- se (Dia 0).

A duração do estudo foi 21 dias, com 10 dias de tratamento e 11 dias de acompanhamento. 50 mg ou 200 mg de comprimidos de Composto 1 foram administrados oralmente, sob condições alimentadas. O placebo de comparação foi administrado oralmente, sob condições alimentadas. Para o Coorte 5 somente, 100 mg de cápsulas de RTV foram co-administrados o- ralmente, sob condições alimentadas.

Critérios para Avaliação

Eficácia: O ponto final primário da eficácia foi a redução máxima do RNA do HIV-1 (Iogi0 cópias/mL) da linha de base pelo Dia 11. A redução máxima para um paciente individual foi a queda máxima entre as alterações da linha de base entre os Dias 2 e 11.

Farmacocinética: Os seguintes parâmetros farmacocinéticos no plasma para o Composto 1 foram calculados: Cmáx, TmáX, Cúitima. Túitima. Ctau, λ2, Ty2i AUCo-úitima, AUCinf, % de AUCeXp, AUCtau, V2ZF1 e CL/F. As concentrações de Composto 1 nas células mononucleares periféricas (PBMC) foram deter- minadas e a farmacocinética do Composto 1 nas PBMCs foi explorada.

Segurança: Os eventos adversos, os sinais vitais, o eletrocardi- ograma, o exame oftalmológico, e os testes clínicos de laboratório foram a- valiados para a segurança.

Métodos Estatísticos

Eficácia: As comparações em pares foram conduzidas usando o teste exato da soma dos postos de Wilcoxon, para comparar o grupo de pla- cebo (2 pacientes, cada, a partir dos Coortes 1 até 4 combinados) e cada um dos 5 níveis de doses de Composto 1 (6 pacientes em cada nível de dose) e entre cada par entre os 5 níveis de doses de Composto 1. Os 2 pacientes que receberam o placebo + 100 mg de RTV foram tratados como um grupo separado. Os valores de RNA do HIV-1 abaixo do limite de detecção (50 có- pias/mL) entraram como 49 cópias/mL.

Farmacocinética: Os parâmetros farmacocinéticos do Composto 1 no plasma e nas células mononucleares sangüíneas periféricas foram re- sumidos usando estatística descritiva. Além disso, para cada nível de dose de Composto 1, efetuou-se uma análise da variância sobre os parâmetros farmacocinéticos (AUC e CmáX) para examinar a proporcionalidade da dose e a farmacocinética em estado estacionário. Os níveis de declínio do Compos- to 1 medidos nos Dias 2, 4, 7, 10, e 11 foram incluídos, conforme apropria- dos, nestas análises.

Segurança: A proporção de pacientes com eventos adversos foi resumida por tratamento, classe do órgão do sistema e termo preferido para os eventos adversos de tratamento emergente, os eventos adversos relacio- nados ao tratamento, e os eventos adversos sérios, e os eventos adversos resultando na descontinuação do fármaco sob estudo. Os eventos adversos foram codificados usando o Medicai Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA®) versão 8.1. Os resumos adicionais dos eventos adversos foram mostrados por grau mais elevado, avaliação do investigador da relação com o fármaco sob estudo, e efeito sobre a descontinuação do fármaco sob estu- do. Os resultados de laboratório foram expressos na escala de medição ori- ginal e em termos do grau de toxicidade. As alterações da linha de base nos testes de laboratório quantitativos foram resumidas por visita.

RESULTADOS

Resultados da Eficácia, da Farmacocinética. e da Farmacodinâ- mica. Os parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário (média [% de CV]) e a atividade antiviral do Composto 1 quando dosado sozinho (200 mg duas vezes ao dia, 400 mg duas vezes ao dia, 800 mg duas vezes ao dia, ou 800 mg uma vez ao dia) ou 50 mg uma vez ao dia, co-administrados com 100 mg de RTV, são apresentados na tabela a seguir: <table>table see original document page 28</column></row><table> a A redução máxima no RNA do HIV-1 foi definida como a diminuição má- xima a partir da linha de base em Iogio cópias/mL entre os Dias 2 e 11. Os valores de RNA do HIV-1 abaixo do limite de quantificação (50 có- pias/mL) entraram como 49 cópias/mL Os 5 níveis de dose do Compos- to 1 e o grupo de placebo + RTV foram comparados versus o grupo de placebo.

b p = 0,0007 para cada um dos níveis de dose de Composto 1 versus pla- cebo com base nos valores de ρ em pares para os dados contínuos a partir de um teste exato da soma dos postos de Wilcoxon bilateral. c ρ = 0,0152 para o grupo de 800 mg de Composto 1 uma vez ao dia ver- sus nível de dose de 800 mg de Composto 1 duas vezes ao dia e versus 400 mg de Composto 1 duas vezes ao dia com base em valores de ρ em pares para os dados contínuos calculados por um teste exato da soma dos postos de Wilcoxon bilateral. d Nível de dose de 50 mg de Composto 1 + RTV uma vez ao dia versus versus placebo + RTV, ρ = 0,0714; versus 200 mg duas vezes ao dia, ρ = 0,1797; versus 400 mg duas vezes ao dia, ρ = 0,9372; versus 800 mg uma vez ao dia, ρ = 0,0022; versus 800 mg duas vezes ao dia, ρ = 0,8182.

e A porcentagem é baseada em todos os pacientes aleatorizados e trata- dos.

f As amostras farmacocinéticas de 12 e 24 horas, correspondendo ao final do intervalo de dosagem (tau), coletadas nos Dias 10 (dosagem de duas vezes ao dia) ou 11 (dosagem de uma vez ao dia), foram atribuídas os tempos nominais de 12 ou 24 horas, respectivamente.

A monoterapia com o Composto 1 reduziu significativamente os níveis de RNA do HIV-1 em todos os níveis de doses, em comparação com o placebo (p < 0,0007). Durante 10 dias consecutivos de dosagem, as doses de Composto 1 de 400 mg duas vezes ao dia, 800 mg duas vezes ao dia, ou 50 mg co-administrados com 100 mg de RTV uma vez ao dia, resultaram em reduções máximas no RNA do HIV-1 a partir da linha de base de -1,94 ± 0,52, -1,91 ± 0,60 e -1,99 ± 0,38 Iogi0 cópias/mL (média ± DP), respectiva- mente. Após 10 dias de monoterapia com o Composto 1, nenhum paciente desenvolveu mutações da integrase do HIV-1 que correspondessem às mu- tações de resistência ao Composto 1 observadas nos experimentos de sele- ção in vitro ou às mutações que se desenvolveram sob seleção com outros inibidores da integrase experimentais.

O Composto 1 não exibiu aumentos proporcionais às doses na farmacocinética com as doses ascendentes (200, 400, e 800 mg duas vezes ao dia) e demonstrou autoindução do metabolismo dependente da dose. A co-administração de uma dose de 50 mg de Composto 1 + 100 mg de RTV duas vezes ao dia resultou na inibição líquida do metabolismo mediado pela CYP3A e altas exposições sistêmicas, em particular as concentrações de declínio. As verificações farmacocinéticas nas PBMCs estavam consistentes com os dados farmacocinéticos no plasma. Uma relação de resposta à ex- posição ao Composto 1 foi identificada com os valores de Ctau do Composto 1 que se adaptam bem a um modelo de EmáX simples com uma EC50 de 14,4 ng/mL e uma Emáx de 2,32 Iogi0 cópias/mL de redução a partir da linha de base. O quociente inibitório estimado do Composto 1, calculado como a Ctau média observada dividida pela IC50 in vitro, ajustada à ligação da proteína, de 7,17 ng/mL, foi 5,9, 6,7, e 18,8 nos níveis de doses de 400 mg duas ve- zes ao dia, 800 mg duas vezes ao dia, e 50 mg + RTV uma vez ao dia, res- pectivamente. As concentrações de declínio do Composto 1 nestas doses também excederam a IC95 in vitro ajustada à ligação da proteína de 44,9 ng/mL (100 nM) para o intervalo inteiro de dosagem.

Resultados de Segurança: Os eventos adversos emergentes do tratamento foram sentidos pela maioria dos pacientes, porém a cefaléia e a diarréia foram os únicos eventos adversos relatados por mais do que 2 paci- entes dentro de um grupo. A incidência de eventos adversos emergentes do tratamento nos pacientes que receberam o Composto 1 foi similar à, ou me- nor do que a, incidência nos grupos de placebo, e as classes de eventos adversos foram similares. Nenhum evento adverso que fosse considerado estar relacionado ao fármaco sob estudo pelo investigador foi sentido por mais do que 2 pacientes dentro de um grupo, e somente 3 eventos adversos relacionados ao tratamento pelo termo preferido ocorreram em 2 pacientes dentro de um grupo: diarréia (placebo), náusea (placebo e 200 mg de Com- posto 1 duas vezes ao dia), e fadiga (200 mg de Composto 1 duas vezes ao dia).

Todos os 40 pacientes que receberam o fármaco sob estudo completaram o estudo. Não houve nenhuma interrupção da dose, desconti- nuação, ou evento adverso sério. Cinco pacientes tiverem anormalidades de laboratório de Grau 3 ou 4 emergentes do tratamento, 2 pacientes no grupo de placebo e 1 paciente em cada um dos grupos de placebo + RTV uma vez ao dia, 400 mg de Composto 1 duas vezes ao dia, e 50 mg de Composto 1 + RTV uma vez ao dia. Uma das anormalidades de laboratório de Grau 3 no grupo de placebo, um alto teor de triglicerídeos que se resolveu sem terapia, foi considerada pelo investigador ser um evento adverso que não estava re- lacionado ao fármaco sob estudo. Os 2 pacientes tratados com o Composto 1 que tiveram anormalidades de laboratório de Grau 3 (triglicerídeos eleva- dos sem estar em jejum ou amilase no soro elevada) também tiveram valo- res anormais na linha de base. Não ocorreu nenhuma alteração clinicamente relevante nas verificações de hematologia e urinálise, sinais vitais, peso do corpo, ou eletrocardiograma e exames oftálmicos durante o estudo.

CONCLUSÕES

Eficácia: A administração do Composto 1 em doses de 200, 400, ou 800 mg duas vezes ao dia; 800 mg uma vez ao dia, ou 50 mg + 100 mg de RTV uma vez ao dia aos pacientes infectados com HIV nunca antes submetidos, ou submetidos, a tratamento antiviral, por 10 dias consecutivos, como monoterapia, reduziu significativamente o RNA do HIV-1 em compara- ção com o placebo em todos os níveis de dose. As doses de Composto 1 de 400 mg duas vezes ao dia, 800 mg duas vezes ao dia, e 50 mg + 100 mg de RTV uma vez ao dia resultaram em declínios médios a partir da linha de ba- se de -1,94, -1,91 e -1,99 Iogi0 cópias/mL, respectivamente. Não foi detecta- da nenhuma mutação de resistência ao Composto 1 no gene de integrase de qualquer paciente pelo Dia 21.

Farmacocinética/Farmacodinâmica: O Composto 1 exibiu farma- cocinética que suporta a dosagem de duas vezes ao dia sozinha ou a dosa- gem de uma vez ao dia com uma baixa dose (100 mg) de RTV. Uma relação de resposta à exposição ao Composto 1 foi identificada com os valores de Ctau do Composto 1 que se adaptam bem a um modelo de Emáx simples. O quociente inibitório estimado do Composto 1, calculado usando uma IC50 in vitro, ajustada à ligação da proteína, de 7,17 ng/mL, foi 5,9, 6,7, e 18,8 nos níveis de doses de 400 mg duas vezes ao dia, 800 mg duas vezes ao dia, e 50 mg + RTV uma vez ao dia, respectivamente. As concentrações de declí- nio do Composto 1 nestes níveis de doses excederam a IC95 in vitro ajustada à ligação da proteína de 44,9 ng/mL (100 nM) para o intervalo inteiro de do- sagem.

Segurança: O Composto 1 foi em geral bem-tolerado em todos os níveis de doses, sem nenhuma interrupção da dose, descontinuação, ou evento adverso grave. Os eventos mais adversos foram brandos e resolvi- dos com terapia. O evento adverso emergente do tratamento mais comum foi a cefaléia, e o evento adverso relacionado ao tratamento mais comum foi a náusea. As classes, a freqüência, e a gravidade dos eventos adversos e as anormalidades de laboratório foram similares entre os grupos ativos e de placebo.

Exemplo 3. Efeitos das Doses de Ritonavir sobre a Farmacocinética do

Composto 1

Os efeitos de uma faixa de doses de ritonavir (RTV) (20, 50, 100, e 200 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética do Composto 1 foram avaliados. Os efeitos de uma faixa de doses de RTV (20, 50, 100, e 200 mg uma vez ao dia) sobre a atividade da citocromo P450 3A (CYP3A) hepática foram também avaliados usando um substrato de CYP3A. A segurança e a tolerabilidade de uma faixa de doses de RTV em combinação com o Com- posto 1 foram também avaliadas.

MÉTODOS

Um estudo de Fase 1 de dois grupos, com múltiplas doses, em um único centro, sem ser às cegas, aleatorizado, foi conduzido (24 pacientes (16 avaliáveis) em dois grupos; 12 (8 avaliáveis) em cada grupo) com uma distribuição aproximadamente uniforme de pacientes homens e mulheres que não estavam amamentando, não grávidas, saudáveis, com idade entre 18-45, inclusive.

Os pacientes qualificados eram homens e mulheres que não es- tavam amamentando, não grávidas, com um índice de massa corpórea (IMC) de 19 < IMC < 30, sem nenhuma história médica significativa e em boa saúde geral, como determinados pelo investigador na avaliação de triagem efetuada não mais do que 28 dias antes da primeira dose programada. A depuração de creatinina estimada por Cockroft-Gaut (usando o peso de cor- po real) era para ser > 80 mLVmin.

Os seguintes tratamentos dé estudo do Composto 1/r foram usados:

Tratamento A: Composto 1, 1 χ comprimido de 125 mg mais 20 mg de RTV (solução a 80 mg/mL diluída para dar uma dose de 20 mg) QD (ambos os fármacos de manhã).

Tratamento B: Composto 1, 1 χ comprimido de 125 mg mais 50 mg de RTV (solução a 80 mg/mL diluída para dar uma dose de 50 mg) QD (ambos os fármacos de manhã).

Tratamento C: Composto 1, 1 χ comprimido de 125 mg mais 100 mg de RTV (solução a 80 mg/mL diluída para dar uma dose de 100 mg) QD (ambos os fármacos de manhã).

Tratamento D: Composto 1, 1 χ comprimido de 125 mg mais 200 mg de RTV (solução a 80 mg/mL diluída para dar uma dose de 200 mg) QD (ambos os fármacos de manhã).

Para cada tratamento de estudo, o RTV foi administrado primeiro, imediatamente seguido pelo Composto 1.

Uma lenta pressão IV de midazolam (MDZ; 1 mg durante 1 mi- nuto), como uma sonda para a atividade da CYP3A, foi administrada a cada paciente às 14:00 horas, no Dia 1, e 6 horas após a dosagem de Composto 1/r, nos Dias 11 e 21.

Após os procedimentos de triagem e as avaliações de linhas de bases, os pacientes qualificados foram aleatorizados para um dos dois gru- pos de tratamento, conforme descrito abaixo:

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Todas as doses de Composto 1/r foram administradas imedia- tamente após o término de uma refeição pela manhã, com 240 ml_ de água. As amostras sangüíneas em série para a análise das concentrações no plasma de Composto 1 e RTV foram coletadas nos Dias 11 e 21, nos se- guintes pontos de tempo após a dosagem de Composto 1/r: 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8,10,12,14, 16, 18, e 24 horas após a do- se. As amostras sangüíneas em série para a análise das concentrações no plasma de MDZ foram coletadas nos Dias 1, 11, e 21, nos seguintes pontos de tempo após a dosagem de MDZ: 0 (pré-dose), 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos e 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, e 18 horas após a administração de MDZ. Os parâmetros farmacocinéticos do Composto 1, do RTV e do MDZ foram estimados. Uma avaliação por ECG foi efetuada na Triagem. Os testes clí- nicos de laboratório, os exames físicos e os sinais vitais (temperatura, pres- são sangüínea, freqüência cardíaca, e taxa de respiração) foram efetuados na Triagem, na Linha de Base e nos Dias 10 e 20. Os sinais vitais (tempera- tura, pressão sangüínea, freqüência cardíaca, e taxa de respiração) foram também efetuados nos Dias, 1, 11 e 21, em 0 hora (pré-dose de midazolam) e em 0,5, 1,0, 1,5, e 2,0 horas após a dose de midazolam. Produto de Teste. Dose, e Modo de Administração

1. Composto 1, 1 χ comprimido de 125 mg mais 20 mg de RTV QD (de manhã)

2. Composto 1, 1 χ comprimido de 125 mg mais 50 mg de RTV QD (de manhã)

3. Composto 1, 1 χ comprimido de 125 mg mais 200 mg de RTV QD (de manhã)

Todas as doses de Composto 1/r foram administradas imedia- tamente após o término de uma refeição padronizada. Terapia de Referência. Dpse. e Modo de Administração

Composto 1, 1 χ comprimido de 125 mg mais 100 mg de RTV QD (de manhã)

Todas as doses de Composto 1/r foram administradas imedia- tamente após o término de uma refeição padronizada. Critérios para Avaliação:

A segurança foi examinada por avaliação de testes clínicos de laboratório, ECG, exames físicos periódicos, incluindo os sinais vitais em diversos pontos de tempo durante o estudo, e pela documentação dos even- tos adversos.

Os seguintes parâmetros farmacocinéticos no plasma foram cal- culados: Para o Composto Ieo RTV: Cmáx, Tmáx, Cowma. Tcitima, Ctau, λζ, , AUCtaui Ty2, CL/F e Vz/F Para o MDZ: AUC0-úitima, AUCm, % de AUCexp, Cúltimai Teimai λζ, Ty2, CLeVz

Métodos Estatísticos: Os parâmetros de segurança e farmacoci- néticos para o Composto 1, o RTV e o MDZ foram resumidos por paciente e nível de dose de RTV usando estatística descritiva. Os modelos de poder e/ou os modelos de ANOVA (conforme apropriados) foram adaptados usando os parâmetros farmacocinéticos do Composto 1 (AUC, Cmáx e Ctau) 3 partir de todos os tratamentos. O coeficiente angular médio da população foi estimado juntamente com um Cl de 90 % correspondente. Este estudo foi efetuado em conformidade com as diretrizes de Good Clinicai Practices (GCPs).

Resultados: Os resultados a partir do estudo são mostrados nas três Tabelas 3A-3C que se seguem e nas Figuras 3-5.

Tabela 3A: Parâmetros FC Médios do MDZ (CV%)

<table>table see original document page 36</column></row><table> Tabela 3B: -continuação-

<table>table see original document page 37</column></row><table>

IQ e multiplicação de IC95 com base em IC50 e IC95 ajustadas para ligação da prote- ína nas PBMCs

150, 100, e 200 mg de RTV diferentes de 20 mg para todos os parâmetros FC 2p < 0,05 vs. 50 mg

Tabela 3C: Parâmetros FC Médios do RTV (CV%)

<table>table see original document page 37</column></row><table>

• Exposições ao RTV não proporcionais às doses, exposições muito baixas em 20 mg com as concentrações de BLQ (< 0,5 ng/ml) em 16 h, em al- guns pacientes

• Os dados de T1/2 e depuração de MDZ sugerem primeiro passo de RTV dependente da dose

• CV% mais elevada em doses <100 mg Exemplo 4 Co-administração de Entricitabina/Fumarato de Tenofovir Diso- proxil e Composto 1 reforçado com Ritonavir

A administração uma vez ao dia de Composto 1 com ritonavir em baixas doses resulta na inibição líquida do metabolismo, além de um aumento acentuado da exposição (10 a 16 vezes). Adicionalmente, o Com- posto 1 reforçado com ritonavir uma vez ao dia obtém altas concentrações de declínio, resultando em um quociente inibitório (usando a IC50 ajustada à ligação da proteína) > 3 vezes maior em comparação com os regimes de dosagem não reforçados de Composto 1, desse modo oferecendo um grau de remissão para as doses tardias ou perdidas, acoplado com um regime de dosagem conveniente para os pacientes. Como um novo agente de uma nova classe terapêutica, com atividade de duração curta potente, perfil de segurança favorável, e um programa simples de dosagem uma vez ao dia para suportar a adesão ao regime, o Composto 1 reforçado com o ritonavir oferece um potencial tremendo para o tratamento de HIV, incluindo pacien- tes que são experimentados de múltiplas classes.

A combinação de dose fixa de entricitabina/fumarato de tenofovir disoproxil (FTC/TDF) é uma combinação simples, altamente eficaz, de NRTI, com perfil de segurança superior comparada aos análogos de timidina, e recomendada pelo United States Department of Health and Human Services como uma cadeia principal de nucleos(t)ídeos para pacientes com HIV adul- tos e adolescentes nunca antes submetidos a tratamentos e que se subme- teram a tratamentos. O presente estudo foi efetuado, em parte, para avaliar o potencial por uma interação clinicamente relevante de fármaco-fármaco na sua co-administração.

O uso de pacientes saudáveis neste estudo removeu fatores que confundem potenciais associados com um regime de base e evitou as alte- rações de curta duração no regime de tratamento em pacientes com HIV para o propósito de avaliar uma interação farmacocinética (FC).

Assim, examinou-se o potencial para as interações clinicamente relevantes de fármaco-fármaco entre entricitabina/fumarato de tenofovir di- soproxil (FTC/TDF) e o inibidor da integrase do HIV, o Composto 1 reforçado com ritonavir (Composto 1/r).

Os adultos saudáveis foram administrados com FTC/TDF (200 mg/300 mg; uma vez ao dia) por 7 dias, seguidos por aleatorização para re- ceber o Composto 1/r (50 mg/100 mg; uma vez ao dia) e o Composto 1/r mais FTC/TDF em um modo cruzado, sob as condições alimentadas, por 10 dias. As retiradas sangüíneas para a farmacocinética (FC) foram efetuadas nos dias 7, 17, e 27. A ausência de alteração da FC para a FTC, o tenofovir (TFV), e o Composto 1 foi definida como intervalos de confiança (Cl) de 90% para a razão da média geométrica (GMR; co-administração:sozinho) entre 70 a 143% para os parâmetros primários de FC: concentração máxima no plasma observada (Cmáx), área sob a curva de concentração plasmática- tempo durante o intervalo de dosagem (AUCtau), e concentração de declínio (Ctau)

Vinte e quatro dos 26 pacientes arrolados completaram o estudo sem nenhum evento adverso sério (AE sério) ou descontinuação devida aos AEs. As FCs da FTC, do TFV, e do Composto 1 não foram afetadas durante a co-administração, com todos os três parâmetros primários atendendo a definição de protocolo de equivalência e também os critérios de bioequiva- lência mais rígidos (Cl de 90%: 80 a 125%). Os parâmetros de FC de FTC e TFV eram comparáveis aos valores históricos.

Não houve nenhuma interação clinicamente relevante de fárma- co-fármaco entre FTC/TDF e o Composto 1/r na sua co-administração. Exemplo 5 Ausência de Interação Clinicamente Relevante de Fármaco- Fármaco Entre o Inibidor da Integrase do HIV Reforçado com Ritonavir

Composto 1/r e a Zidovudina (ZDV)

A Zidovudina é um NRTI usado em pacientes com HIV. O poten- cial para a interação de fármacos entre a zidovudina e o Composto 1/r foi determinado em um estudo aleatorizado. Foi avaliado se as farmacocinéti- cas da zidovudina ou do Composto 1 são afetadas após a co-administração da zidovudina mais o Composto 1/r, em comparação com a administração sozinha. Ademais, foi avaliada a segurança da co-administração de zidovu- dina mais Composto 1/r. Conforme descrito abaixo, não houve nenhuma interação farma- cocinética clinicamente relevante de fármaco-fármaco entre a zidovudina e o Composto 1/r. A co-administração de zidovudina e Composto 1/r foi segura e bem-tolerada. O composto 1 exibiu uma meia-vida que suportou a dosagem de uma vez ao dia que foi constante pelas 48 horas após a dosagem.

Os fármacos sob estudo (Composto 1/r 20/100 mg QD, ZDV 300 mg BID) foram administrados com uma refeição (-400 kcal, 13 g de gordura). A amostragem da farmacocinética (FC) foi feita durante 12 (ZDV) ou 24 ho- ras (Composto 1/r). Um perfil da FC de 48 horas do Composto 1 foi determi- nado após a dosagem do Dia 27. Os níveis no plasma de ZDV, G-ZDV e Composto 1 foram determinados usando ensaios de LC/MS/MS validados. Os parâmetros da FC foram estimados usando WinNonlin® 5.0.1 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, EUA). As ligações de equivalência para o intervalo de confiança (Cl) de 90% foram ajustadas em 70% a 143% (co- administração: sozinho) para a razão da média geométrica (GMR) de AUCtau, Cmáx, e Ctau (Composto 1 somente).

Faixa Demográfica 28 pacientes foram arrolados, e 24 pacientes completaram o estudo (12 homens, 12 mulheres; idade média: 31 anos (fai- xa: 20 anos a 42 anos); peso médio: 70,2 kg (faixa: 50,9 kg a 101 kg); etnia: 20 hispânicos, 4 caucasianos).

Segurança Não houve nenhum evento adverso (AE) de graus 3/4 ou evento adverso sério. Houve quatro descontinuações: gravidez (1), consentimento retirado (1), vômito (1; braço de ZDV + Composto 1/r), dis- tensão abdominal (1; braço de ZDV). O Composto 1/r e a ZDV administrados sozinhos e em combinação foram, em geral, bem-tolerados. Os AEs mais freqüentes através dos braços de tratamento foram a cefaléia e a náusea. Todos os AEs foram brandos a moderados e resolvidos no tratamento.

Resultados da Farmacocinética A AUCtau, a Cmax, a Ctau (Com- posto 1 somente) e o Cl de 90% de ZDV, G-ZDV, e Composto 1 estavam dentro das ligações de equivalências predefinidas da FC, com as FCs de ZDV e G-ZDV sendo similares aos valores históricos. Efeitos dos Alimentos

A presente invenção também proporciona métodos para melho- rar as propriedades farmacocinéticas do Composto 1, na administração a um paciente. A presente invenção também proporciona métodos para melhorar a eficácia terapêutica do Composto 1 para o tratamento ou a profilaxia de doenças, distúrbios, e condições.

Um exemplo de uma doença, distúrbio, ou condição inclui, po- rém não está limitado a uma infecção por retrovírus, ou uma doença, distúr- bio, ou condição associada com uma infecção por retrovírus. O Composto 1 pode também ser administrado a um paciente para inibir a atividade de uma - integrase de retrovírus. Em uma modalidade da invenção, o retrovírus é o HIV.

Os estudos farmacocinéticos não tinham sido anteriormente conduzidos para avaliar o efeito do alimento sobre a farmacocinética do Composto 1. Em geral, o alimento tem um efeito variável sobre a biodisponi- bilidade e a absorção de um agente ativo. As interações entre fármaco- alimento podem resultar em disponibilidade sistêmica do fármaco reduzida, retardada, ou aumentada. Por exemplo, ver Welling, Clin. Pharmacokinet., 9: 404-434(1984)

Descobriu-se que o Composto 1 pode ser administrado aos pa- cientes em um método que aumenta a eficácia terapêutica do Composto 1 em tais pacientes. Quando administrado com o alimento, o Composto 1 exi- be biodisponibilidade e absorção aumentadas nos pacientes.

Desse modo, a invenção proporciona um método de aumentar a biodisponibilidade e a absorção do Composto 1 em um paciente, compreen- dendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1 com o alimento.

O Composto 1 é descrito no Pedido de Patente dos Estados U- nidos Número de Série 10/492.833, depositado em 20 de novembro de 2003 (Publicação de Pedido de Patente U.S. N2 2005/0239819), e no Pedido de Patente dos Estados Unidos Número de Série 11/133.463, depositado em 20 de maio de 2005 (Publicação de Pedido de Patente U.S. N2 2005/0288326), que são incorporados neste documento por referência em sua totalidade. O Composto 1 existe em pelo menos três formas de cristais diferentes. As for- mas de cristais I, II, e III são descritas na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 05/113508, que é também incorporada neste do- cumento por referência em sua totalidade. Estas três formas são distinguí- veis por calorimetria de varredura diferencial (DSC) e difratômetro de pó de raios X (XRD). Qualquer uma das formas de cristais pode ser usada na pre- sente invenção. Em uma modalidade da invenção, a forma de cristal II ou III, ou um cristal misto dela, é administrada a um paciente.

Embora a administração do Composto 1 seja uma modalidade particular da invenção, a invenção também contempla a administração de outros compostos que produzirão o Composto 1, por exemplo, os pró- fármacos do Composto 1. Tais pró-fármacos, por exemplo, podem incluir os compostos que têm grupos protetores, porém que ainda resultam na forma- ção do Composto 1 no corpo de um paciente (i.e., in vivo). Os grupos prote- tores de ácido carboxílico incluem, por exemplo, os ésteres alquílicos e os ésteres benzílicos, os quais podem ser removidos por um ácido ou uma ba- se e por hidrogenólise, respectivamente. Além disso, um composto tendo qualquer resíduo orgânico que possa ser dissociado in vivo ptara produzir o Composto 1 pode ser administrado de acordo com o método da invenção. Assim, a invenção também contempla a administração do Composto 1' (on- de R1 significa um resíduo orgânico), de modo a produzir o Composto 1.

<formula>formula see original document page 42</formula>

(Composto 1') A presente invenção adicionalmente contempla a administração de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1. Por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 pode ser obtido por reação do Composto 1 com: um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido bromídrico, e similares; um ácido orgâni- co, tal como o ácido oxálico, o ácido malônico, o ácido cítrico, o ácido fumá- rico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido acético, o ácido trifluoracético, o ácido glicônico, o ácido ascórbico, o ácido metilsulfônico, o ácido benzilsulfônico, e similares; uma base inorgâni- ca, tal como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio, o hidróxido de magnésio, o hidróxido de amônio, e similares; uma base orgânica, tal como a metilamina, a dietilamina, a trietilamina, a trietano- lamina, a etilenodiamina, a tris(hidroximetil)metilamina, a guanidina, a colina, a cinconina, e similares; ou um aminoácido, tal como a lisina, a arginina, a alanina, e similares. A presente invenção também inclui a administração de produtos contendo água e solvatos, tais como os hidratos, do Composto 1, e similares.

Portanto, conforme usado neste documento, "administrar ... Composto 1" refere-se à administração de qualquer forma do Composto 1 que proporcione o Composto 1 in vivo.

Conforme usado neste documento, o termo "biodisponibilidade" refere-se à taxa e proporção na qual o ingrediente ativo é liberado de um produto de fármaco e torna-se disponível no local de ação. Ver o U.S. Code of Federal Regulations, Title 21, Part 320.1 (2001 ed.). Para as formas de dosagens orais, a biodisponibilidade refere-se aos processos pelos quais o ingrediente ativo é liberado da forma de dosagem oral, por exemplo, um comprimido, e movido para o local de ação, por exemplo, absorvido na circu- lação sistêmica. Portanto, o termo "absorção" refere-se à presença de Com- posto 1 em seu local de ação, por exemplo, na corrente sangüínea ou em imunócitos, tais como uma célula T ou macrófago.

Conforme usado neste documento, o termo "com o alimento" ou "alimentado" refere-se à condição de ter consumido o alimento durante o período entre a partir de cerca de 1 hora antes da administração do Com- posto 1 até cerca de 2 horas após a administração do Composto 1. Em uma outra modalidade, "com o alimento" ou "alimentado" refere-se à condição da administração do Composto 1 durante o período entre a partir de cerca de 1 hora antes do consumo do alimento até cerca de 2 horas após o consumo do alimento. O "alimento", conforme usado neste documento, refere-se ao alimento tanto líquido quanto sólido. O alimento pode também ser uma dieta com baixo teor de gorduras, uma dieta com alto teor de gorduras, uma dieta leve ou uma dieta pesada. Em uma modalidade da invenção, o alimento é um alimento sólido com volume e teor de gordura suficientes, que não é ra- pidamente dissolvido e absorvido no estômago. O alimento pode ser uma refeição, tal como o café da manhã, o almoço, ou a janta. Adicionalmente, o alimento pode ser consumido por administração mecânica, por exemplo, in- travenosamente, por consumo involuntário pelo paciente. Alternativamente, o paciente pode consumir voluntariamente o alimento.

O Composto 1 pode ser administrado qualquer hora do dia com o alimento. O alimento pode tipicamente ser consumido em qualquer hora durante o período entre a partir de cerca de 1 hora antes da administração do Composto 1 até cerca de 2 horas após a administração do Composto 1.

Por exemplo, o alimento pode ser consumido dentro do período de tempo de cerca de 1 hora, cerca de 45 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 15 mi- nutos, cerca de 10 minutos, ou cerca de 5 minutos antes da administração do Composto 1. Similarmente, o alimento pode ser consumido dentro do pe- ríodo de tempo de cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 mi- nutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 1,25 hora, cerca de 1,5 hora, cerca de 1,75 hora, ou cerca de 2 horas após a administração do Composto 1. Em uma outra modalidade, "com o alimento" ou "alimentado" refere-se à condição da administração do Composto 1 du- rante o período entre a partir de 1 hora antes do consumo do alimento até cerca de 2 horas após o consumo do alimento. Por exemplo, o Composto 1 pode ser administrado dentro do período de tempo de cerca de 1 hora, cerca de 45 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 10 minu- tos, ou cerca de 5 minutos antes do consumo do alimento. Similarmente, o Composto 1 pode ser administrado dentro do período de tempo de cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 1,25 hora, cerca de 1,5 hora, cerca de 1,75 hora, ou cerca de 2 horas após o consumo do alimento. Em uma outra modalidade da invenção, o Composto 1 pode ser administrado imediatamente após o alimento (por exemplo, dentro de cerca de 1 minuto após o alimento) até cerca de 1 hora após o alimento. Idealmente, o Composto 1 é administrado substancialmente ao mesmo tempo em que o alimento.

Conforme usados neste documento, os termos "sem o alimento" ou "em jejum" referem-se à condição de não ter consumido o alimento den- tro do período de tempo de cerca de 1 hora antes da administração do Com- posto 1 até cerca de 2 horas após a administração do Composto 1.

O método da invenção compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1. No caso de administrar um Com- posto 1 sozinho com o alimento, uma dose adequada de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1 para a administração a um paciente será entre aproximadamente 10 mg a cerca de 2000 mg por dia. Em uma modalidade da invenção, uma dose adequada é cerca de 400 mg a cerca de 1600 mg por dia. Em uma outra modalidade da invenção, a dose adequada é cerca de 600 mg a cerca de 1200 mg por dia. Em uma modalidade adicio- nal da invenção, uma dose adequada é cerca de 800 mg por dia.

Se desejado, a dose diária efetiva de Composto 1 pode ser ad- ministrada como duas, três, quatro, cinco, seis, ou mais subdoses, adminis- tradas separadamente em intervalos apropriados por todo o dia, opcional- mente, em formas de dosagens de unidades. De acordo com o método in- ventivo, o Composto 1 pode ser administrado com o alimento em tempos múltiplos por dia ou, alternativamente, uma vez ao dia. Em uma modalidade da invenção, o Composto 1 é administrado com o alimento uma ou duas ve- zes por dia.

Conforme usado neste documento, o termo "forma de dosagem de unidade" refere-se à forma do Composto 1 administrada ao paciente. A forma de dosagem de unidade pode ser, por exemplo, uma pílula, cápsula, ou comprimido. Em uma modalidade da invenção, a forma de dosagem de unidade é um comprimido. Em uma modalidade da invenção, a forma de dosagem de unidade compreende cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg de Composto 1. Em uma modalidade da invenção, a forma de dosagem de uni- dade compreende cerca de 50 mg ou 200 mg de Composto 1 e está na for- ma de um comprimido. Em uma outra modalidade da invenção, a forma de dosagem de unidade compreende cerca de 125 mg ou 150 mg de Composto 1 e está na forma de um comprimido.

Em mais uma outra modalidade da invenção, a pureza do Com- posto 1 não é menos do que 95%. Mais preferivelmente, a pureza do Com- posto 1 não é menos do que 98%.

A concentração do Composto 1 na corrente sangüínea pode ser medida como a concentração no plasma (ng/mL). Os parâmetros farmacoci- néticos para determinar a concentração no plasma incluem, porém não es- tão limitados à concentração máxima no plasma observada (Cmáx), área sob a curva de concentração plasmática tempo (AUC) a partir do tempo zero até o último ponto de tempo quantificável (AUC0-t), AUC a partir do tempo zero até o infinito (AUCo-int), tempo de concentração máxima no plasma observa- da após a administração (tmáx), e meia-vida do Composto 1 no plasma (ti/2).

A administração do Composto 1 com o alimento resulta na bio- disponibilidade aumentada do Composto 1, conforme evidenciada por um aumento na Cmáx e/ou na AUCo-int do Composto 1, comparada aos valores se o Composto 1 fosse administrado sem o alimento.

A administração do Composto 1 com o alimento, de acordo com o método da invenção, pode também aumentar a absorção do Composto 1. A absorção do Composto 1 pode ser medida pela concentração obtida na corrente sangüínea com o tempo, após a administração do Composto 1. Um aumento na absorção pela administração do Composto 1 com o alimento pode também ser evidenciado por um aumento na CmáX e/ou na AUCo-int do Composto 1, conforme comparado aos valores se o Composto 1 fosse ad- ministrado sem o alimento. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento ou a profilaxia de doenças, distúrbios, e condições. Um exemplo de uma doença, distúrbio, ou condição inclui, porém não está limitado a uma infecção por retrovírus, ou uma doença, distúrbio, ou condição associada com uma infecção por retrovírus. Os retrovírus são os vírus de RNA e são geralmente classificados nas famílias de alfa-retrovírus, beta-retrovírus, del- ta-retrovírus, epsilon-retrovírus, gama-retrovírus, lentivirus, e espumavírus. Os exemplos de retrovírus incluem, porém não estão limitados ao, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus linfotrópico T humano (HTLV), vírus do sarcoma de rous (RSV), e o vírus da Ieucose aviária. Em geral, três genes do genoma do retrovírus codificam para as proteínas do vírus maduro: o ge- ne gag (antígeno específico para o grupo), que codifica para as proteínas de núcleo e estruturais do vírus; o gene pol (polimerase), que codifica para as enzimas do vírus, incluindo a transcritase reversa, a protease, e a integrase; e o gene env (envelope), que codifica para as proteínas da superfície do re- trovírus.

Os retrovírus se unem a, e invadem, uma célula hospedeira por liberação de um complexo de RNA e os produtos pol, entre outras coisas, na célula hospedeira. A transcritase reversa então produz DNA de fita dupla a partir do RNA viral. O DNA de fita dupla é importado para o núcleo da célula hospedeira e integrado no genoma da célula hospedeira pela integrase viral. Um vírus nascente a partir do DNA integrado é formado quando o DNA viral integrado é convertido no mRNA pela polimerase da célula hospedeira, e as proteínas necessárias para a formação do vírus são produzidas pela ação da protease do vírus. A partícula de vírus sofre germinação e é liberada da célu- la hospedeira para formar um vírus maduro.

Uma modalidade da invenção proporciona um método para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Com- posto 1 com o alimento. Em uma modalidade particular da invenção, o retro- vírus é o HIV. Conforme usado neste documento, "inibir" refere-se à diminui- ção ou cessação de pelo menos uma atividade associada com uma proteína, enzima, ou qualquer outro composto.

Uma outra modalidade da invenção proporciona um método para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Com- posto 1 com o alimento. Em uma modalidade particular da invenção, o retro- vírus é o HIV.

O Composto 1 pode ser administrado a um paciente em qual- quer maneira convencional. Embora seja possível para o Composto 1 ser 10 como uma composição farmacêutica. Uma "composição farmacêutica com- preendendo o Composto 1" refere-se a uma composição farmacêutica com- preendendo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes e/ou componentes terapêuticos. O sal, o veí- culo, ou o excipiente deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes e não deletério para o seu receptor. Os exemplos de veí- culos ou excipientes para a administração oral incluem o amido de milho, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a celulose microcristalina, o ácido esteárico, a povidona, a crospovidona, o fosfato de cálcio dibásico, o amido glicolato de sódio, a hidroxipropil celulose (por exemplo, a hidroxipropil celu- lose pouco substituída), a hidroxipropilmetil celulose (por exemplo, a hidroxi- propilmetil celulose 2910),e o Iauril sulfato de sódio.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas por qual- quer método adequado, tal como aqueles métodos bastante conhecidos na técnica de farmácia, por exemplo, os métodos tais como aqueles descritos em Gennaro e col., Remington1S Pharmaceutical Sciences (18â ed., Mack Publishing Co., 1990), especialmente a Parte 8: Pharmaceutical Preparati- ons and their Manufacture. Tais métodos incluem a etapa de colocar em as- sociação o Composto 1 com o veículo ou o excipiente e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Tais ingredientes acessórios incluem aque- les convencionais na técnica, tais como cargas, aglutinantes, diluentes, de- sintegrantes, lubrificantes, corantes, agentes aromatizantes, e agentes mo- lhantes.

As composições farmacêuticas podem proporcionar a liberação controlada, lenta, ou continuada do Composto 1 durante um período de tem- po. A liberação controlada, lenta, ou continuada do Composto 1 pode manter o Composto 1 na corrente sangüínea do paciente por um período de tempo mais longo do que com as formulações convencionais. As composições far- macêuticas incluem, porém não estão limitadas aos comprimidos revestidos, péletes, e cápsulas, e dispersões do Composto 1 em um meio que seja inso- lúvel nos fluidos fisiológicos ou onde a liberação do composto terapêutico siga a degradação da composição farmacêutica devida à atividade mecânica, química, ou enzimática.

A composição farmacêutica da invenção pode estar, por exem- plo, na forma de uma pílula, cápsula, ou comprimido, cada um contendo uma quantidade predeterminada de Composto 1 e preferivelmente revestido para a facilidade de engolir, na forma de um pó ou grânulos, ou na forma de uma solução ou suspensão. Em uma modalidade da invenção, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido compreendendo o Composto 1 e os componentes do comprimido utilizados e descritos nos Exemplos aqui contidos.

Para a administração oral, os pós finos ou os grânulos podem conter agentes diluentes, dispersantes, e ou tensoativos, e podem estar pre- sentes, por exemplo, na água ou em um xarope, em cápsulas ou sachês no estado seco, ou em uma solução ou suspensão não aquosa onde podem estar incluídos agentes de suspensão, ou em comprimidos onde podem es- tar incluídos aglutinantes e lubrificantes. A composição farmacêutica pode também incluir componentes adicionais, tais como adoçantes, agentes aro- matizantes, conservantes (por exemplo, conservantes antimicrobianos), a- gentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou agentes emulsificantes.

Quando administrada na forma de uma solução ou suspensão líquida, a formulação pode conter o Composto 1 e a água purificada. Os componentes opcionais na solução ou na suspensão líquida incluem os ado- çantes, os agentes aromatizantes, os conservantes (por exemplo, os con- servantes antimicrobianos), os agentes de tamponamento, os solventes, e as suas misturas, adequados. Um componente da formulação pode apresen- tar mais do que uma função. Por exemplo, um agente de tamponamento a- dequado também pode atuar como um agente aromatizante, bem como um adoçante.

Os adoçantes adequados incluem, por exemplo, a sacarina só- dica, a sacarose, e o manitol. Uma mistura de dois ou mais adoçantes pode ser usada. O adoçante ou as suas misturas estão tipicamente presentes em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 70% em peso da composi- ção total. Os agentes aromatizantes adequados podem estar presentes na composição farmacêutica para proporcionar um sabor de cereja, um sabor de algodão-doce, ou outro sabor adequado, para tornar a composição far- macêutica mais fácil para um paciente ingerir. O agente aromatizante ou as suas misturas estão tipicamente presentes em uma quantidade de cerca de 0,0001 % a cerca de 5% em peso da composição total.

Os conservantes adequados incluem, por exemplo, o metilpara- beno, o propilparabeno, o benzoato de sódio, e o cloreto de benzalcônio. Uma mistura de dois ou mais conservantes pode ser usada. O conservante ou as suas misturas estão tipicamente presentes em uma quantidade de cerca de 0,0001 % a cerca de 2% em peso da composição total.

Os agentes de tamponamento adequados incluem, por exemplo, o ácido cítrico, o citrato de sódio, o ácido fosfórico, o fosfato de potássio, e diversos outros ácidos e sais. Uma mistura de dois ou mais agentes de tam- ponamento pode ser usada. O agente de tamponamento ou as suas mistu- ras estão tipicamente presentes em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 4% em peso da composição total.

Os solventes adequados para uma solução ou suspensão líqui- da incluem, por exemplo, o sorbitol, a glicerina, o propileno glicol, e a água. Uma mistura de dois ou mais solventes pode ser usada. O solvente ou o sis- tema de solventes está tipicamente-Rresente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 90% em peso daCcomposição total.

A composição farmacêutica pode ser co-administrada com adju- vantes. Por exemplo, os tensoativos não-iônicos, tais como o éter polioxieti- Ieno oleílico e o éter n-hexadecil polietileno, podem ser administrados com a, ou incorporados na, composição farmacêutica para aumentar artificialmente a permeabilidade das paredes intestinais. Os inibidores enzimáticos podem também ser administrados com a, ou incorporados na, composição farma- cêutica.

A presente invenção também proporciona um kit compreenden- do (i) uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e um veículo farmaceuticamente acei- tável, (ii) informação prescritiva, e (iii) um recipiente. A informação prescritiva pode proporcionar informação prescritiva que se conforme aos métodos da invenção e/ou como de outro modo discutido neste documento. Em uma modalidade da invenção, a informação prescritiva inclui administrar oralmen- te o Composto 1 com o alimento, para melhorar a biodisponibilidade e a ab- sorção do Composto 1.

O Composto 1 pode ser fornecido a um paciente em um recipi- ente associado com informação prescritiva que avisa o paciente para admi- nistrar oralmente o Composto 1 com o alimento e pode também explicar que assim fazendo aumentará a biodisponibilidade do Composto 1. O Composto 1 pode também ser fornecido a um paciente em um recipiente associado com informação prescritiva que avisa o paciente que a administração do Composto 1 com o alimento resulta em um aumento na absorção do Com- posto 1, conforme refletido por um aumento na concentração máxima no plasma de Composto 1 em comparação com a administração do composto sob condições em jejum.

O efeito do alimento sobre as propriedades farmacocinéticas do Composto 1 e sobre a eficácia terapêutica do Composto 1 é ilustrado pelos Exemplos a seguir, que não são de modo algum pretendidos serem Iimitati- vos.

Exemplo 6

As formas de dosagens de unidades do Composto 1 em com- primidos de 50 mg e 200 mg foram preparadas para os estudos clínicos do Composto 1. O Composto 1 existe na Forma I, na Forma II, e na Forma III. A Forma III foi usada nas formulações finais, porém a Forma II ou um cristal misto da Forma II e da Forma III foi também usado durante os estudos de formulação.

Preparação de comprimidos de 200 mg do Composto 1. A composição final do comprimido de 200 mg é mostrada na Tabela 1.

Tabela 1

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* 1 A água purificada é removida durante o processamento.

O Composto 1 foi primeiramente micronizado com um moinho de jato. O composto micronizado foi misturado com o D-manitol (Farmacopéia Japonesa, JP), a crospovidona (Excipientes Farmacêuticos Japoneses, JPE), e o ácido silícico anidro leve (JP) em um saco de polietileno (PE) e então passado através de uma peneira de 500 μηπ três vezes. A hidroxipropilmetil- celulose (HPMC) 2910 (3 mm2/s) (JP) foi dissolvida separadamente em água purificada, por agitação, e o Iauril sulfato de sódio (JP) foi adicionado e dis- solvido. A mistura de D-manitol/crospovidona/ácido silícico anidro le- ve/Composto 1 foi colocada em um granulador de leito fluidizado e foi granu- lada usando a solução de HPMC/lauril sulfato de sódio. Após a granulação, os granulados úmidos foram secados no mesmo granulador. Os grânulos secos foram passados através de uma peneira de 500 μηι.

Os grânulos peneirados foram então misturados com a croscar- melose sódica (JPE) em um saco de PE e o estearato de magnésio (JP) foi adicionado ao saco. Os grânulos foram prensados em comprimidos usando uma máquina rotativa de formação de comprimidos.

Vinte comprimidos foram acondicionados em um frasco de vidro com um secante e um material de proteção (folha de PE), e tampados com a tampa de rosca de polipropileno (PP).

Preparação de comprimidos de 50 mg de Composto 1. A com- posição final do comprimido de 50 mg é mostrada na Tabela 2. Tabela 2

<table>table see original document page 53</column></row><table>

*1 A água purificada é removida durante o processamento.

O tamanho e o peso dos comprimidos de 50 mg foram os mes- mos que os comprimidos de 200 mg. Para simplificar o processo de fabrica- ção, a formulação dos comprimidos de 50 mg foi realizada usando os grânu- los peneirados de Composto 1, preparados conforme descrito acima, como o material de partida e diluindo os grânulos com excipientes compressíveis diretos. O D-manitol e a celulose microcristalina foram selecionados como excipientes diluentes por causa da compatibilidade com o Composto 1, e das propriedades de compressibilidade e desintegração dos comprimidos. A Ta- bela 3 mostra as composições dos comprimidos usando os grânulos penei- rados de Composto 1 como material de partida.

Tabela 3.

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Os grânulos peneirados preparados acima foram misturados com a croscarmelose sódica (JPE), o D-manitol (JP), e a celulose microcris- talina (JP) em um saco de PE, seguido por adição de estearato de magnésio (JP) ao saco. Os grânulos foram então prensados em comprimidos usando uma máquina rotativa de formação de comprimidos.

Exemplo 7

O efeito do alimento sobre as propriedades farmacocinéticas do Composto 1 foi identificado em um estudo de escalada de dose oral única, controlado por placebo, aleatorizado, às cegas, isolado, conduzido sobre 32 voluntários saudáveis, homens, japoneses.

Os seguintes critérios foram usados para selecionar os pacien- tes para o estudo:

(1) Homens japoneses saudáveis com idade de 20 a 35 anos;

(2) índice de massa corpórea (IMC) de 18,5 a 25,0, onde o IMC = [peso do corpo (kg)/altura (m)]2; e

(3) Pacientes que deram consentimento escrito notificado an- tes da participação no estudo.

Como parte do estudo maior, oito pacientes (6 ativos e 2 de pla- cebo) receberam uma dose de 400 mg nos estados em jejum e alimentado. Os pacientes na coorte de 400 mg em jejum receberam uma dose de 400 mg adicional com o café da manhã, após um período de depuração total (ge- ralmente um mínimo de dez dias após á administração inicial). O intervalo de dez dias entre as duas doses foi considerado apropriado para eliminar quaisquer efeitos colaterais dentro do paciente.

A duração do tratamento, a dose, o modo de administração, e o produto administrado para o componente de efeito do alimento do estudo maior são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4.

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Os pacientes foram internados na instituição médica à tarde, no dia antes da administração ("Dia -1"). O Composto 1 ou o placebo foi admi- nistrado no dia após a hospitalização ("Dia 1"). Os pacientes foram liberados no dia após a administração ("Dia 2"). Assim, os pacientes foram hospitali- zados por um total de três dias. A avaliação de acompanhamento quanto à segurança foi efetuada 6 a 8 dias após a administração ("Dias 7 a 9").

O Composto 1 ou o placebo foi administrado oralmente com 200 mL de água. As doses foram administradas em tempos similares para cada paciente, em cada período de tratamento. Todos os pacientes jejuaram de alimento e fluidos a partir da hora após o jantar, no dia antes da dosagem (Dia -1), até o café da manhã no Dia 1 (para os pacientes que receberam o

Composto 1 ou o placebo no estado alimentado) ou a hora do almoço no Dia 1 (para os pacientes no estado em jejum).

Quando os pacientes foram administrados com o Composto 1 no estado alimentado, eles receberam um café da manhã aproximadamente 30 minutos antes da dosagem. O café da manhã consistia no que se segue:

160 mL de suco de maçã

Ovo cozido (50 g)

Pãozinho (105 g)

8 g de manteiga

14 g de geléia de morango

1 Teor total de energia: 574,6 Kcal; Teor total de gorduras: 21,4 g (33% das calorias totais); Proteína total: 17,5 g (12% das calorias totais); Carboidrato total: 79,0 g (55% das calorias totais).

As amostras sangüíneas para a análise farmacocinética foram retiradas 1,5 hora antes da dosagem e nos seguintes tempos após a dosa- gem: 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, e 24 horas após a dose.

Os parâmetros farmacocinéticos a seguir foram calculados para o Composto 1 em cada grupo de estudo (condições alimentadas e em je- jum):

tmáx Tempo de concentração máxima no plasma observada;

Cmáx Concentração máxima no plasma observada;

t-1/2 xz Meia-vida de eliminação na fase terminal;

AUC0-tz Área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) a

partir do tempo zero até a última concentração quantificável (AUC (0 - tz)); e

AUC0-int AUC a partir do tempo zero até o infinito.

As concentrações de Composto 1 no plasma foram determina- das pelo seguinte ensaio. As amostras de plasma foram isoladas de pacien- tes saudáveis administrados com o Composto 1. As amostras de plasma foram extraídas por extração em fase sólida usando a Placa de Disco Empo- re® (C8SD), e então medidas por cromatografia líquida de alto desempe- nho/espectrometria de massa em série (LC/MS/MS) (HPLC modelo módulo de separação 2795 da Waters; espectrômetro de massa modelo AP14000 da MDS SCIEX). A ionização e a detecção foram efetuadas com ionização de eletropulverização e detecção de íons positivos com monitoramente múltiplo da reação, respectivamente. Este método analítico tinha sido validado com relação à: seletividade, linearidade, limite inferior de quantificação (LLOQ), precisão e exatidão intra- e inter-ensaios, estabilidade da solução padrão, estabilidade da matriz, estabilidade pós-preparativa, recuperação e integri- dade da diluição, e considerado ser suficientemente confiável como um mé- todo para a determinação do Composto 1 sobre a faixa de concentrações de 1 a 1000 ng/mL, quando forem usados 50 μL de plasma humano.

A 50 μL de amostras de plasma, reforçadas com 10 mL cada de acetonitrila a 90% e 20 mmols/L de tampão de formato de amônio-ácido fór- mico (pH 3,0)/acetonitrila (10:90, v/v), foram adicionados 10 mL cada de so- lução padrão interna. A estas amostras foram adicionados 200 μL de ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila a 10%. Estas soluções foram então mistura- das por 10 segundos e centrifugadas a 10.000 rpm por 5 minutos, a 4°C. Uma alíquota de 250 μL do sobrenadante foi adicionado a uma Placa de Disco Empore® (C8SD) (condicionada com 150 μL de acetonitrila e 200 μL de ácido fórmico a 0,1%, nesta ordem). A placa foi lavada duas vezes com 200 μL de ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila a 20% e eluída duas vezes com 100 μL de ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila a 80% (200 μL no total). 200 μL de ácido fórmico a 0,1% foram adicionados aos eluatos e misturados. Então, 10 μL de cada solução foram injetados no sistema LC/MS/MS e ana- lisados.

A razão da média geométrica (alimentado/em jejum) com inter- valos de confiança de 90% foi estimada a partir de Cmáx e AUC0-inf após a administração oral de 400 mg de Composto 1 nos estados em jejum e ali- mentado.

As concentrações plasmáticas médias com o tempo, após a ad- ministração oral de 400 mg de Composto 1 nos estados em jejum e alimen- tado, são mostradas na Figura 2. Os resultados médios dos testes dos pa- râmetros farmacocinéticos, AUC0-inf (ng-h/mL), Cmáx (ng/mL), t1/2λz (h), e tmáx (h), do Composto 1 nos estados em jejum e alimentado são resumidos na Tabela 5, e são tabelados na Tabela 6. Tabela 5.

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Dose: 400 mg Média ± DP (n=6)

Tabela 6

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Dose: 400 mg n=6 pacientes/cada grupo

A Figura 2, a Tabela 5, e a Tabela 6 mostram que quando o Composto 1 foi administrado no estado alimentado, a Cmáx e a AUC0-Inf do fármaco inalterado foram 3,30 e 2,69 vezes maior, respectivamente, compa- radas àquelas no estado em jejum, Estes resultados demonstram que a bio- disponibilidade e a absorção do Composto 1 aumentou na presença de ali- mento.

Os aumentos observados nos parâmetros farmacocinéticos quando o Composto 1 foi administrado com o alimento indicam que o Com- posto 1 é mais prontamente absorvido quando administrado com o alimento, tal como após uma refeição. Assim, a administração do Composto 1 com o alimento resulta em um aumento na biodisponibilidade do fármaco quando comparada à administração do fármaco sob condições em jejum. Além disso, o Composto 1 era seguro e bem-tolerado, sem nenhum evento adverso sério. Todos os eventos adversos eram brandos. Não foi observada nenhuma alte- ração clinicamente significativa do eletrocardiograma (ECG). Todas as referências, incluindo as publicações, os pedidos de patentes, e as patentes, citadas neste documento são, pelo presente, incor- poradas por referência em sua totalidade.

O uso dos termos "um" e "uma" e "o" e "a" e referentes similares, no contexto de descrever a invenção (incluindo as reivindicações a seguir), é para ser interpretado para cobrir tanto o singular quanto o plural, a não ser que de outro modo indicado neste documento ou claramente contradito pelo contexto. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" são para ser interpretados como termos não limitados (i.e., significando "incluin- do, porém não limitado a,"), a não ser que de outro modo observado. A cita- ção de faixas de valores neste documento é meramente pretendida para servir como um método abreviado de referir-se individualmente a cada valor separado que incida na faixa, a não ser que de outro modo indicado aqui, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como sé ele fosse individualmente citado neste documento. Todos os métodos descritos aqui podem ser efetuados em qualquer ordem adequada, a não ser que de outro modo indicado neste documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. Uso de quaisquer e todos os exemplos, ou linguagem ilustra- tiva (por exemplo, "tal como"), proporcionados aqui é pretendido meramente para melhor esclarecer a invenção e não cria uma limitação sobre o escopo da invenção, a não ser que de outro modo reivindicada. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer ele- mento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.

As modalidades dentro do relatório descritivo proporcionam uma ilustração das modalidades da invenção e não devem ser interpretadas para limitar o escopo da invenção. O profissional versado reconhece que muitas outras modalidades são incluídas pela invenção reivindicada e que se pre- tende que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados como ilustrativos somente, com o escopo e o espírito verdadeiros da invenção sendo indicados pelas reivindicações a seguir.

Claims

1. Uso de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para melhorar a farmacociné- tica de um inibidor da integrase do HIV ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo em um paciente.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor da integrase é um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: <formula>formula see original document page 60</formula> onde, o anel Cy é um grupo de anel de carbono de C3-10 ou um grupo heterocíclico, cada grupo sendo opcionalmente substituído por 1 a 5 substi- tuintes selecionados a partir do grupo A; o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado compre- endendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; o grupo A é um ciano, fenila, nitro, halogênio, C1-4 alquila, halo C1-4 alquila, halo C1-4 alquilóxi, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 ou-NRa2COORa3; Ra1 e Ra2 são iguais ou diferentes e cada um é H, C1-4 alquila ou benzila; Ra3 é C1-4 alquila; R1 é selecionado a partir do grupo B ou é C1-10 alquila opcional- mente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou grupo B; o grupo B é: um anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 ou -NRa5 COORa6; Ra4 e Ra5 são iguais ou diferentes e cada um é: H, C1-4 alquila, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A; Ra6 é C1-4 alquila, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A; R2 é H ou C1-4 alquila; R31 é H, um grupo ciano, hidróxi, amino, nitro, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquilsulfanila, halo C1-4 alquila ou halo C1-4 alquilóxi; X é C—R32 ou Ν; Y é C-R33OuN; R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é: H, ciano, nitro, halogênio, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, C1-10 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou gru- po B, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 ou -N=CH-NRa10Ra11; Ra7 e Ra8 são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir de H1 grupo B ou C1-10 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou grupo B; Ra9 é C1-4 alquila; e Ra10 e Ra11 são iguais ou diferentes e cada um é H ou C1-4 alquila; em um paciente.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o nível no san- gue do inibidor da integrase ou do sal farmaceuticamente aceitável dele é aumentado.

4. Uso de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 63</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, onde, o anel Cy é um grupo de anel de carbono de C3-10 ou um grupo heterocíclico, cada grupo sendo opcionalmente substituído por 1 a 5 substi- tuintes selecionados a partir do grupo A; o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado compre- endendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; o grupo A é um ciano, fenila, nitro, halogênio, C1-4 alquila, halo C1-4 alquila, halo C1-4 alquilóxi, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 ou -NRa2 COORa3; Ra1 e Ra2 são iguais ou diferentes e cada um é H, C1-4 alquila ou benzila; Ra3 é C1-4 alquila; R1 é selecionado a partir do grupo B ou é C1-10 alquila opcional- mente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou grupo B; o grupo B é: um anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra61 -NRa4SO2Ra6, -COORa4 ou -NRa5 COORa6; Ra4 e Ra5 são iguais ou diferentes e cada um é: H, C1-4alquila, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por I a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A; Ra6 é C1-4 alquila, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A; R2 é H ou C1-4 alquila; R31 é H, um grupo ciano, hidróxi, amino, nitro, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquilsulfanila, halo C-m alquila ou halo C1-4 alquilóxi; X é C-R32 ou N; Y é C-R33 ou N; R32 e R33 são iguais ou diferentes e cada um é: H, ciano, nitro, halogênio, um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A, Cm0 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou gru- po B, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa91 -COORa10 ou -N=CH-NRa10Ra11; Ra7 e Ra8 são iguais ou diferentes e cada um é selecionado a partir de H, grupo B ou C1-10 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halogênio ou grupo B; Ra9 é C1-4 alquila; e Ra10 e Ra11 são iguais ou diferentes e cada um é H ou C1-4 alquila; para a fabricação de um medicamento para inibir a integrase do HIV em um paciente.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que o composto de Fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um inibidor da integrase do HIV.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5 em que o composto de Fórmula (I) é o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável e o ritonavir ou o seu sal farmaceuticamente aceitável são administrados ao paciente como uma composição única para o paciente.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável e o ritonavir ou o seu sal farmaceuticamente aceitável são administrados oralmente.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que a administração oral é uma vez ao dia.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o paciente está também recebendo um ou mais agentes seleciona- dos a partir do grupo que consiste em estavudina, entricitabina, tenofovir, entricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, didanosina, zalcitabina, fos- fazida, efavirenz, nevirapina, delavirdina, tipranavir, saquinavir, indinavir, a- tazanavir, nelfinavir, amprenavir, samprenavir, fosamprenavir, lopinavir, rito- navir, enfuvirtida, Fozivudine tidoxil, Alovudina, Dexelvucitabina, Apricitabina, Andoxovir1 Elvucitabina (ACH126443), Racivir (FTC racêmico, PSI-5004), MIV-210, KP-1461, fosalvudina tidoxil (HDP 99.0003), AVX756, Dioxolano Timina (DOT)1 TMC-254072, INK-20, 4'-Ed4T, TMC-125 (etravirina), Capra- virina, TMC-278 (rilpivirina), GW-695634, Calanolida A, BILR 355 BS1 e VRX 840773, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

11. Uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medica- mento para aumentar a biodisponibilidade do composto, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser adminis- trada com o alimento.

12. Uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medica- mento para aumentar a absorção do composto em um paciente, compreen- dendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser admi- nistrada com o alimento.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que a dita administração resulta em uma concentração do composto máxima no plas- ma maior do que se o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fosse administrado sem o alimento.

14. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que a dita administração resulta em uma área sob a curva de tempo concentração plasmática a partir do tempo zero até o infinito (AUC0-inf) do composto maior do que se o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fosse administrado sem o alimento.

15. Uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medica- mento para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser administrada com o alimento.

16. Uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medica- mento para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser administrada com o alimento.

17. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que o re- trovírus é o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 10 mg a cerca de -2000 mg.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, em que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é ad- ministrado entre aproximadamente uma hora antes do consumo do alimento até aproximadamente duas horas após o consumo do alimento.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado substanci- almente na mesma hora que o consumo do alimento.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado imediata- mente após o consumo do alimento e até cerca de uma hora após o consu- mo do alimento.

22. Usó de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 21, em que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é ad- ministrado em uma composição farmacêutica.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que a composi- ção farmacêutica está em uma forma de dosagem de unidade de um com- primido.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 23, em que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é ad- ministrado oralmente.

25. Kit compreendendo: (1) uma composição farmacêutica com- preendendo o ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2- il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável; (2) informação prescritiva; e (3) um recipiente; em que a informação prescritiva inclui recomendação com relação à administração do ácido 6-(3-cloro-2- fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o alimento.

26. Kit de acordo com a reivindicação 25, em que a informação prescritiva inclui uma descrição da biodisponibilidade aumentada do ácido 6- (3-cloro-2-f Iuorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico quando administrado com o alimento do que sem o alimento.

27. Kit de acordo com a reivindicação 25, onde a informação prescritiva inclui recomendação com relação à administração do ácido 6-(3-clo- ro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidro- quinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo entre aproximadamente uma hora antes do consumo do alimento até apro- ximadamente duas horas após o consumo do alimento.

28. Kit de acordo com a reivindicação 25, em que a informação prescritiva inclui recomendação com relação à administração do ácido 6-(3- cloro-2-fluorbenzil)-1 -[{2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidro- quinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo substancialmente na mesma hora que o consumo do alimento.

29. Kit de acordo com a reivindicação 25, em que a informação prescritiva inclui recomendação com relação à administração do ácido 6-(3- cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidro- quinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo imediatamente após o consumo do alimento e até cerca de uma hora após o consumo do alimento.

30. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29 em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem de uni- dade de um comprimido.

31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 em que o medicamento é para a administração ao paciente com o alimento.

32. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 em que o medicamento é formulado como uma forma de dosagem de unida- de para comprimido.

33. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29 adicionalmente compreendendo o ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

34. Uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para aumentar a biodisponibilidade do composto ácido 6-(3- cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidro- quinolina-3-carboxílico em um paciente, quando o medicamento for adminis- trado com o alimento, a ser administrado com o ritonavir ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

35. Uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para aumentar a absorção do composto ácido 6-(3-cloro-2- fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinoli- na-3-carboxílico em um paciente, quando o medicamento for administrado com o alimento, a ser administrado com o ritonavir ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

36. Uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, quando o medicamento for administrado com o alimento, a ser administrado com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

37. Uso do composto ácido 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1- hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retroví- rus em um paciente, quando o medicamento for administrado com o alimen- to, a ser administrado com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

38. Composição farmacêutica compreendendo o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para melhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase do HIV em um paciente.

39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, a ser administrada com o alimento.

40. Composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-cloro -2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroqui- nolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para aumentar a biodisponibilidade do composto, a ser administrada com o ali- mento.

41. Composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-cloro- 2-fluorbenzil)-1-[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroqui- nolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para aumentar a absorção do composto em um paciente, a ser administrada com o alimento.

42. Composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-clo- ro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidro- quinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, a ser administrada com o alimento.

43. Composição farmacêutica compreendendo o ácido 6-(3-clo- ro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidro- quinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para-o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus em um paci- ente, a ser administrada com o alimento.

44. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei- vindicações 40 a 43 a ser administrada com o ritonavir ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

45. Agente anti-retroviral compreendendo o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para melhorar a farmacocinética de um inibidor da integrase do HIV em um paciente.

46. Composição de agente anti-retroviral como defiido na reivin- dicação 45 a ser administrada com alimento.

47. Composição de agente anti-retroviral compreendendo o áci- do 6-(3-cloro-2-fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para aumentar a biodisponibilidade do composto, a ser adminis- trada com o alimento.

48. Agente anti-retroviral compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2- fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroqui- nolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para aumentar a absorção do composto em um paciente, a ser administrado com o alimento.

49. Agente anti-retroviral compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2- fluorbenzil)-1 -[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroqui- nolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para inibir a atividade de uma integrase de retrovírus em um paciente, a ser ad- ministrado com o alimento.

50. Agente anti-retroviral compreendendo o ácido 6-(3-cloro-2- fluorbenzil)-1-[(2S)-1 -hidróxi-3-metilbutan-2-il]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroqui- nolina-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento ou a profilaxia de uma infecção por retrovírus em um paciente, a ser administrado com o alimento.

51. Composição de agente anti-retroviral de acordo com quais- quer das reivindicações 47 a 50 a ser administrada com o ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.