BRPI0620983A2 - uso de derivados de triazina para a fabricação de um medicamento e composição farmacêutica compreendendo os referidos derivados - Google Patents
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Abstract
USO DE DERIVADOS DE TRIAZINA PARA A FABRICAçãO DE UM MEDICAMENTO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS DERIVADOS. A presente invenção refere-se ao uso de derivados de triazina como agentes cicatrizantes ou angiogênicos, bem como a composição farmacêutica cicatrizante ou angiogênica para uso tópico compreendendo, como principio ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos referidos derivados.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DE- RIVADOS DE TRIAZINA PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS DERIVADOS"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se, em particular, ao uso de deriva- dos de triazina ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabrica- ção de um medicamento tendo um efeito cicatrizante e/ou angiogênico.
Antecedentes da Técnica
A cicatrização de feridas ou de lesão relacionada sobre diferentes tipos de tecido geralmente depende da proliferação do novo tecido epitelial, endotelial e conjuntivo. Ela, assim, envolve uma série de eventos celulares e moleculares coordenados. Ela pode ser retardada ou modificada por interrup- ções metabólicas que acompanham certas doenças prolongadas, tais como a insuficiência venosa, a arterite, a diabete e mesmo certas terapias.
A angiogênese, a formação de novos vasos sangüíneos a partir da rede vascular preexistente, é essencial para o desenvolvimento de qual- quer tecido. Ela ocorre, inter alia, no tecido Iesionado durante a sua cicatri- zação. Sabe-se bem que a interrupção da angiogênese está associada com o desenvolvimento de muitas doenças que envolvem uma desregulação da vascularização. Muitos dados bibliográficos mostram, por exemplo, uma li- gação próxima entre o surgimento de úlceras e a inibição da angiogênese no caso de diabéticos. Além disso, está bastante documentado que as células endoteliais que constituem os vasos sangüíneos da circulação periférica são um dos muitos alvos de dano induzido por hiperglicemia (microangiopatia diabética). O mercado farmacêutico atualmente oferece muitas preparações tópicas recomendadas para a cicatrização de feridas. Na verdade, a sua a- ção resulta da natureza complementar dos diversos produtos dos quais elas são compostas e que as dá, até certo ponto, a sua propriedade cicatrizante. Elas protegem as feridas do meio circundante por meio de um curativo anti- séptico. Elas estimulam o desenvolvimento de vascularização e regulam a epidermização. Estas formas tópicas consistem principalmente em uma mistura de Iipfdios (lanolina, geléia de petróleo, glicerol, etc.) à qual são adi- cionados ácidos (ácido salicílico, ácido benzóicò ou ácido málico), minerais (oxido de zinco ou óxido de titânio), ou halogenetos (iodeto de amido).
Certas preparações também contêm colágeno, fibrinogênio, pro- teolisato enzimático de soro (suprimento de aminoácidos) ou alternativamen- te vitaminas (vitamina A) ou hormônios (acetato de 4-clorotestosterona).
Também existe uma pomada (Madecasol® tulgras do Laboratoi- res Syntex), cuja ação cicatrizante é proporcionada pela adição de uma mis- tura de três triterpenos extraídos das raízes da planta Centella asiatica (TC EA).
Estes compostos exercem a sua propriedade por estímulo da biossíntese de colágeno e de glicosaminoglicanos. Entretanto, estes extratos podem também causar alergias de contato nos pacientes.
Sabe-se que uma das complicações da diabete situa-se no sur- gimento de doenças da pele, tais como úlceras (ou mesmo a angiodermatite necrótica ulcerosa) ou dermatite perfurante, que os medicamentos conven- cionais usados para o tratamento de diabete não conseguem controlar ou tratar.
Descrição da Invenção
As propriedades hipoglicêmicas, e as preparações derivadas, das triazinas da formula (I) foram anteriormente descritas em FR 2 804 113 e WO 01/55122.
Inesperadamente, a requerente agora demonstra que estes compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também têm um efeito cicatrizante e/ou angiogênico.
Mais particularmente, a invenção refere-se ao uso de derivados da fórmula geral (I) abaixo:
<formula>formula see original document page 3</formula> na qual:
R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
-H1
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1 -C5)alquila ou (C1 -C5)alcóxi
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi
-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1 -C5)alcóxi
-hetero(C3-C8)cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi
-(C6-C14)arila(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquil- tio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, -'—halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquila- mino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1-C13)heteroarila contendo um ou mais heteroátomos esco- lhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila„ (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel de η elementos (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, OeSe possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1- C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
-H1
-(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano,'trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-hetero(C3-C8)cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluor- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquila- mino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C1-C13)heteroarila contendo um ou mais heteroátomos esco- lhidos a partir de Ν, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
-(C6-C14)arila(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, tri- fluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila,
- R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um anel de m elementos (m entre 3 e 8) opcional- mente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)arila(C1 -C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboxi- metila ou carboxietila,
ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resíduo policíclico de C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquila- mino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila,
R5 e R6 juntos também possivelmente representando o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heteroeicloalquila ou heteroa- rila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1-C5)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila,
e também as formas racêmicas, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereoisômeros, os epímeros e as suas misturas, e os seus sais far- maceuticamente aceitáveis,
para a preparação de um medicamento tendo um efeito cicatri- zante e/ou angiogênico.
O termo "anel de m elementos formado por R5 e R6" em particu- lar significa um anel saturado, tal como um grupo cicloexila, piperidila ou te- traidropiranila. O termo "grupo policíclico formado por R5 e R6" significa um grupo policíclico à base de carbonos opcionalmente substituído e, em parti- cular, um resíduo de esteróide.
Um grupo particular de compostos da fórmula (I) é aquele no qual R5 é hidrogênio.
Um outro grupo particular de compostos da fórmula (I) é aquele no qual R5 e R6 formam com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos um anel de m elementos (m entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C5)alquila, amino, hidroxila, (C1-C5)alquilamino, alcóxi(C1-C5), (C1-C5)alquiltio, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1 -C5)alcóxi,
ou formam com o átomo de carbono um resíduo policíclico de C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboxi- metila ou carboxietila.
Um outro grupo particular de compostos da fórmula (I) é aquele no qual R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos:
grupos -(C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluor- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
De preferência, R1, R2, R3 e R4 são independentemente esco- lhidos a partir de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila; mais prefe- rivelmente, R1=R2=H e R3=R4=(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila ou vice- versa.
De preferência, R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogêriio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluor- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; mais preferivelmente, R5=H e R6=(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, ha- logênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi,, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila ou vice-versa.
Um grupo mais particular de compostos da fórmula (I) é aquele no qual R1 é R2 são um grupo metila e R3 e R4 representam um hidrogênio.
Os compostos da fórmula (I) que podem especialmente ser mencionados incluem:
<table>table see original document page 8</column></row><table> <table>table see original document page 9</column></row><table> <table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table>
e mais preferivelmente o composto do Exemplo 18.
De acordo com mais uma outra modalidade preferida, a inven- ção refere-se mais particularmente ao uso dos compostos escolhidos a partir de:
· cloridrato de 2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5- triazina
• cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina
• cloridrato de (-)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina
Os compostos da invenção da fórmula (I) como definida acima, contendo uma função suficientemente básica, ou ambas, podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais.
Para os propósitos da presente invenção, o termo "sais farma- ceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidos orgânicos ou minerais" significa qualquer sal preparado a partir de qualquer ácido orgânico ou inor- gânico, farmaceuticamente aceitável, não-tóxico. Tais ácidos incluem o ácido acético, o ácido benzenossulfônico, o ácido benzóico, o ácido cítrico, o ácido carbônico, o ácido etanossulfônico, o ácido fumárico, o ácido glicônico, o ácido glutâmico, o ácido bromídrico, o ácido clorídrico, o ácido láctico, o áci- do mandélico, o ácido málico, o ácido maléico, o ácido metanossulfônico, o ácido múcico, o ácido nítrico, o ácido pamóico, o ácido pantotênico, o ácido fosfórico, o ácido succínico, o ácido tartárico e o ácido para-toluenossulfô- nico. O ácido clorídrico é vantajosamente usado.
A invenção também refere-se aos sais quirais dos compostos da fórmula (I), usados para a preparação dos racematos.
Como forma de exemplo, os seguintes ácidos quirais são usa- dos: ácido (+)-D-di-0-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilidro-genofosfônico, ácido (+)-canfórico, á- cido (-)-canfórico, ácido (S)-(+)-2-fenil-propiônico, ácido (fl)-(+)-2-fenilpropiô- nico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
Será apreciado que os compostos que são úteis de acordo com a presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros as- simétricos podem estar, independentemente, na configuração R ou S. Estará claro para uma pessoa versada na técnica que certos compostos que são úteis de acordo com a invenção podem também exibir isomerismo geométri- co. Deve ser entendido que a presente invenção inclui os isômeros e os es- tereoisômeros geométricos individuais e as suas misturas, incluindo "as mis- turas racêmicas, dos compostos da fórmula (I) acima mencionada. Os isô- meros deste tipo podem ser separados das suas misturas por aplicação ou adaptação de processos conhecidos, por exemplo, as técnicas de cromato- grafia ou as técnicas de recristalização, ou eles são preparados separada- mente dos isômeros adequados de seus intermediários.
Para os propósitos deste texto, entende-se que as formas tau- toméricas estão inclusas na menção de um dado grupo, por exemplo, ti- o/mercapto ou oxo/hidróxi.
Os enantiômeros dos compostos de acordo com a invenção e o processo para separá-los são especialmente descritos no pedido de patente WO 2004/089917, cujo conteúdo é incorporado neste documento por refe- rencia.
O presente pedido de patente também diz respeito às formas polimórficas dos compostos, como obtidas de acordo com o pedido de pa- tente WO 2004/089917, por exemplo, a forma polimórfica A1 do sal cloridra- to de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
A presente invenção também refere-se às outras formas polimór- ficas dos compostos, tais como a forma polimórfica H1 do sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, que pode ser preparada como se segue.
Aproximadamente 3 g da forma A1 do Exemplo 18 são dissolvi- dos em 50 ml de 1 mol/l de HCI, na temperatura ambiente. A solução clara obtida é deixada evaporar na temperatura ambiente, em um béquer aberto, até que um resíduo sólido cristalize-se.
A caracterização é efetuada por:
• Espectroscopia de FT-IV:
- Vetor Brüker 22
- resolução espectral de 2 cm-1
- 32 varreduras
- discos KBR (análogo ao método A AA21505)
- Para avaliar a intensidade das bandas de IV, os espectros de IV foram normalizados por vetorização na faixa espectral de 4000-400 cm"1 como um espectro de absorção.
O pré-ajuste foi efetuado:
- s: A > 0,05
- m: 0,01 < A < 0,05
- w: A <0,01.
• Espectroscopia de FT-Raman:
- Brüker RFS-100
- excitação: 1064 nm
- resolução espectral: 1 cm-1
- 1000 mW
- 1000 varreduras - focalizada
- cadinho de alumínio (análogo ao método RA AA21505)
- Para avaliar a intensidade das bandas de Raman1 os espectros de Raman foram normalizados por vetorização na faixa espectral de 3600- 200 cm"1. O pré-ajuste foi efetuado:
- s: A > 0,05
- m: 0,01 < A < 0,05
- w: A < 0,01
• Difração de raios X de pó (XRD) • difratômétro D5000 (Brüker AXS) • radiação CuKaI a 1,5406 Á (U = 30 kV, A = 40 mA)
• Modo de transmissão
• Detector na posição sensível β Monocromador primário
• Faixa de ângulos: 3-65Q29
• Largura do estágio: 0,05 e29
• Tempo/estágio de medição: 1,4 s
• A máquina de XRD é ajustada a 2Θ ± 0,1°
Resultados Forma A1 XRD:
<table>table see original document page 16</column></row><table> Bandas de FT-IV (em cm"1):
3384 +/- 1,5 (m), 3199 +/- 1,5 (m), 3163 +/- 1,5 (m), 3107 +/- 1,5 (m), 2993 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 1652 +/- 1,5 (s), 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s), 1505 +/- 1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m), 1427 +/- 1,5 (m), 1405 +/- 1,5 (m), 1383 +/- 1,5 (m), 1348 +/- 1,5 (m), 1306 +/-1,5 (m), 1263 +/- 1,5 (w), 1235 +/- 1,5 (w), 1185 +/- 1,5 (w), 1096 +/- 1,5 (w), 1068 +/- 1,5 (w), 980 +/- 1,5 (w), 946 +/- 1,5 (w), 868 +/- 1,5 (w), 761 +/-1,5 (w), 687 +/- 1,5 (m), 655 +/- 1,5 (m), 558 +/- 1,5 (w), 521 +/- 1,5 (w), 478 +/-1,5 (w) Bandas de FT-Raman (em cm"1):
3217 +/- 1,5 (w), 2994 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m), 1645 +/- 1,5 (w), 1602 +/- 1,5 (m), 1554 +/- 1,5 (m), 1453 +/- 1,5 (m), 1428 +/- 1,5 (m), 1349 +/- 1,5 (w), 1308 +/- 1,5 (w), 979 +/- 1,5 (m), 866 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w), 686 +/- 1,5 (s), 583 +/- 1,5 (m), 555 +/- 1,5 (s), 525 +/- 1,5 (m), 479 +/- 1,5 (m), 410 +/- 1,5 (m), 401 +/-1,5 (m), 307+/- 1,5 (m)
Forma H1
XRD:
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Bandas de FT-IV (em cm"1):
3386 +/- 1,5 (m), 3080 +/- 3 (m), 1706 +/- 1,5 (s), 1691 +/- 1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m), 1513 +/- 1,5 (m), 1445 +/- 1,5 (w), 1241 +/- 1,5 (w), 1079 +/- 1,5 (w), 989 +/- 1,5 (w), 940 +/- 1,5 (w), 861 +/- 1,5 (w), 823 +/- 1,5 (w), 675 +/- 1,5 (w), 603 +/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w).
Os compostos da fórmula (I) acima descrita também incluem os pró-fármacos destes compostos.
O termo "pró-fármacos" significa os compostos que, quando ad- ministrados ao paciente, são química e/ou biologicamente convertidos, no corpo vivo, nos compostos da fórmula (I).
Na presente descrição, os termos usados têm, a não ser que de outro modo indicado, os seguintes significados:
- o termo "(C1-C20)alquila" significa um radical alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Entre os radicais C1-C20 alquila que podem especialmente ser mencionados, em um modo não- limitativo, estão os radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decila, dodecila, hexadecila e octadecila;
- o termo "(C1-C20)alquenila" significa um radical à base de hi- drocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de ligação dupla. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, pode ser feita menção, em um modo não-limitativo, aos radicais etenila, prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, pent-2-enila, pent-3-enila e pent-4-enila;
- o termo "(C1-C20)alquinila" significa um radical à base de hí- drocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de ligação tripla. Como radicais alquileno contendo de 1 a 20 átomos de carbono, pode ser feita menção, em um modo não-limitativo, aos radicais etinila, prop-2-inila, but-2-inila, but-3-inila, pent-2-inila, pent-3-inila e pent-4- inila;
- o termo "alcóxi" refere-se ao termo "alquil-óxi";
- o termo "halogênio" refere-se, em um modo não-limitativo, ao flúor, cloro ou bromo;
- o termo "(C6-C14)arila" refere-se a um grupo aromático con- tendo de 6 a 14 átomos de carbono, com pelo menos um dos anéis tendo um sistema de elétrons pi conjugados, e incluindo as biarilas, que pode ser opcionalmente substituído. Será feita menção, em particular, aos radicais bifenila, fenila, naftila, antrila e fenantrila;
- o termo hetero(C6-C14)arila" refere-se a um heterociclo aromá- tico de 6-14 elementos contendo 1-4 heteroátomos, os outros átomos sendo átomos de carbono. Entre os heteroátomos, será feita menção, em particular, ao oxigênio, enxofre e nitrogênio. Entre os radicais heteroarila, será feita menção mais particularmente aos radicais furila, tienila, piridila, pirrolila, pi- rimidila, pirazinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinolila e tiazolila;
- o termo "(C3-C8)cicloalquila" refere-se a um anel à base de hidrocarboneto saturado e contém radicais monocíclicos, bicíclicos e policí- clicos contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Será feita menção, em um mo- do não-limitado, aos radicais ciclopropila e ciclobutila;
- o termo "(C6-C14)arila(C1-C20)alquila" refere-se aos grupos - alquilarila correspondentes. Será feita menção, em particular, aos grupos benzila e fenetila.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem estar em uma forma para uso local, vantajosamente do tipo óleo, creme, musse, un- güento, loção, pomada, líquido, gel, leite, pó ou spray.
As formas podem compreender um veículo de uma fase, consis- tindo em um gel de hidroxipropilcelulose neutro ou em um gel carregado formado a partir de carboximetilcelulose sódica. Os cremes, formas com um veículo de duas fases, compreendendo uma fase hidrofílica dispersa em uma fase lipofílica, podem também ser preparados.
Vantajosamente, o medicamento contém de 0,02% a 2% em pe- so do derivado de triazina da fórmula geral (I), ou de um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um excipiente adequado. Estes excipientes podem ser escolhidos a partir de compostos que mostrem boa compatibili- dade com estes princípios ativos. Eles são, por exemplo, os polímeros solú- veis em água do tipo polímero natural, tais como os polissacarídeos (goma xantana, goma de alfarroba, pectina, etc.), ou os polipeptídeos, os derivados de celulose, tais como a metilcelulose, a hidroxipropilcelulose ou a hidroxi- propilmetilcelulose, ou alternativamente os polímeros sintéticos, os poloxâ- meros, os carbômeros, o PVA ou a PVP.
Finalmente, está dentro da capacidade de qualquer pessoa ver- sada na técnica adicionar a estes medicamentos diversos excipientes do tipo co-solventes, por exemplo, o etanol, o glicerol, o álcool benzílico, os umec- tantes (glicerol), os auxiliares de difusão (Transcutol, uréia), ou os agentes conservantes antibacterianos (p-hidroxibenzoato de metila, butila ou propila a 0,15%, tomado sozinho ou como uma combinação mútua).
Em uma modalidade particular da invenção, os derivados de tri- azina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são combinados com pelo menos um outro princípio ativo. Este princípio ativo pode ser, por e- xemplo, do tipo, tal como, um agente antibacteriano, antifúngico ou antiviral, tornando possível acelerar a cicatrização da lesão ou do tecido infectado, simultaneamente ou em combinação com o tratamento da infecção subja- cente.
Este princípio ativo pode também consistir em um outro agente para melhorar a cicatrização, tal como o fator do crescimento epitelial, o fator do crescimento de fibroblastos, o fator do crescimento dos derivados plaque- tários, etc.
A presente invenção também refere-se a uma composição far- macêutica cicatrizante e/ou uma composição farmacêutica tendo um efeito angiogênico, para uso tópico, compreendendo, como princípio ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados de triazina da fórmula geral (I) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, vantajosamente o cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, em um veículo adequado. O veículo pode ser um excipiente conforme descrito acima. Vantajosamente, a composição contém de 0,02% a 2% em peso do derivado de triazina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
Vantajosamente, a composição de acordo com a presente in- venção está em uma forma farmacêutica para uso local, vantajosamente do tipo, tal como, uma pomada, líquido, gel, leite, pó, spray, óleo, creme, musse, ungüento ou loção.
Em uma modalidade preferida, a composição de acordo com a invenção contém pelo menos um outro princípio ativo, conforme discutido anteriormente.
Os derivados de triazina da fórmula geral (I) e os seus sais far- maceuticamente aceitáveis, em particular o cloridrato de (+)-2-amino-3,6- diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, desse modo, melhoram a cicatri- zação das feridas ou das lesões de qualquer tipo, incluindo as incisões cirúr- gicas, as queimaduras térmicas ou químicas ou as queimaduras causadas por irradiação, as abrasões, as lacerações, as amputações, as úlceras is- quêmicas ou de decúbito, as lesões ou as úlceras da boca, estômago ou intestino, ou as lesões da córnea e, em particular, aquelas causadas por uma operação cirúrgica efetuada em indivíduos enfraquecidos ou idosos, tratados por radioterapia ou quimioterapia, ou diabéticos. Este é provavel- mente o caso para todas as dermatoses observadas no caso de pacientes cuja circulação cutânea esteja deficiente (lesões de eritemas ou vascularites), e todas as feridas observadas no caso de diabéticos. As composições far- macêuticas e os medicamentos de acordo com a invenção parecem ser be- néficos mesmo para o tratamento de necroses teciduais pós-trombóticas, por exemplo.
A freqüência de aplicação da formulação farmacêutica pode va- riar dentro de amplas faixas (uma a diversas vezes ao dia) como uma função da natureza e da gravidade da ferida, e também da idade e do peso do indi- víduo.
Os exemplos abaixo das composições de acordo com a inven- ção são dados como ilustrações não-limitativas.
EXEMPLOS
As quantidades são expressas em uma base por peso.
Exemplo de formulação 1: fórmula de unidade para 100 gramas de gel
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5- triazina: 2 gramas
Péletes de NaOH: 0,01 grama
Hidroxietilcelulose (Natrosol 250 HX): 2 gramas Fosfato de monopotássio: 0,65 grama
Água purificada: qs para 100 gramas
Exemplo de formulação 2: fórmula de unidade para 150 gramas de emulsão:
Cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5- triazina: 1 grama.
Pomada de hidrocerina a 33% (H/L) (fase hidrofílica dispersa em uma fase lipofílica). (Excipiente graxo da Roc®, contendo geléia de petróleo, parafina líquida, triglicerídeos, éteres de polioxietileno e ceresina): 98,80 gramas
p-Hidroxibenzoato de metila: 0,2 grama
Água purificada: qs para 150 gramas
Resultados biológicos
Em ratos diabéticos (STZ), a indução das lesões e a sua quanti- ficação são determinadas nos dorsos dé grupos predeterminados de ratos.
Os animais são anestesiados, usando uma matriz pintada com um corante para tatuagem. Uma incisão de 1,5 χ 1,5 cm de profundidade, incluindo o músculo do panículo carnoso, é feita no meio do dorso. As lesões acompanhadas por marcadores de tamanho são analisadas com uma câme- ra digital na hora da lesão e a cada três dias até o ponto de fechamento da incisão. O sal cloridrato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina é estudado após a aplicação tópica em diversas concentrações e após diversos dias de tratamento.
Claims (13)
1. Uso de derivados de triazina da fórmula geral (I) abaixo: <formula>formula see original document page 23</formula> na qual: R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir dos seguintes grupos: -H1 -(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila, -(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por halogênio, (C1 -C5)alquila ou (C1 -C5)alcóxi -(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por halogênio, (C1- C5)alquila ou (C1-C5)alcóxi -(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi -hetero(C3-C8)cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por (C1-C5) al- quila ou (C1-C5)alcóxi -(C6-C14)arila(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5) alquil- tio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila, -(C1-C13)heteroarila contendo um ou mais heteroátomos esco- lhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R1 e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio um anel de η elementos (n entre 3 e 8) opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, OeSe possivelmente sendo substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1- C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5) alcó- xi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir dos seguin- tes grupos: -H, -(C1-C20)alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C2-C20)alquenila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C2-C20)alquinila opcionalmente substituída por amino, hidroxi- la, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidro- xila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -hetero(C3-C8)cicloalquila contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hi- droxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1- C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluor- metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C6-C14)arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila, -(C1-C13)heteroarila contendo um ou mais heteroátomos esco- lhidos a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alqui- lamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, -(C6-C14)arila(C1-C5)alquila opcionalmente substituída por ami- no, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, tri- fluormetila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, - R5 e R6 possivelmente formando com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um anel de m elementos (m entre 3 e 8) opcional- mente contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, carboxi- metila ou carboxietila, ou possivelmente formando com o átomo de carbono um resíduo policíclico de C10-C30 opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5) alquila- mino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, car- boxila, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 juntos também possivelmente representando o grupo =O ou =S, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroa- rila possivelmente sendo substituído por um grupo (C1-C5)alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C6-C14)arila, (C6-C14)arila(C1-C5)alquila ou (C1-C6)acila, e também as formas racêmicas, os tautômeros, os enantiôme- ros, os diastereoisômeros, os epímeros e os polimorfos, e as suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medi- camento tendo um efeito cicatrizante e/ou angiogênico.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente escolhidos a partir de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por amino, hidroxila, tio, halogê- nio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6- C14)arilóxi, (C6-C14)arila(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluormetila, carboxila, car- boximetila ou carboxietila.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de H e grupos (C1-C20)alquila opcionalmente substituídos por halogênio, (C1- C5)alquila, (C1-C5)alcóxi ou (C3-C8)cicloalquila.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são um grupo metila e R3 e R4 re- presentam um hidrogênio.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento tendo um efeito cicatrizante sobre as feridas de diabéticos.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é 2-amino-3,6- diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a , caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (-)-2-amino-3,6- diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é (+)-2-amino-3,6- diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina ou um dentre formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros e polimorfos, e su- as misturas, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento está em uma forma farmacêu- tica para uso local.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o medicamento contém de 0,02% a 2% em peso do composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo é combinado com um ou mais outros antibió- ticos, princípios ativos antifúngicos ou antivirais.
12. Composição farmacêutica cicatrizante ou angiogênica para uso tópico, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula geral (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo em um veículo adequado.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- da pelo fato de que contém um ou mais outros princípios ativos.
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| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/09/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/09/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/12/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE. |
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| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2703 DE 25-10-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |