BRPI0621248A2 - medicamento e regime de dosagem para prevenção ou redução do risco de permanência ou progressão de demência através de administração de vitaminas especìficas e nsaid - Google Patents

Abstract

MEDICAMENTO E REGIME DE DOSAGEM PARA PREVENçãO OU REDUçãO DO RISCO DE PERMANêNCIA OU PROGRESSãO DE DEMêNCIA ATRAVéS DE ADMINISTRAçãO DE VITAMINAS ESPECìFICAS E NSAID. A presente invenção refere-se a uma combinação sinérgica para prevenção do início e/ou progressão de demência ou doença de Alzheimer em indivíduos com elevado risco das mesmas, por exemplo devido a histórico familiar, fatores genéticos e/ou fatores ambientais. Essa combinação compreende quantidades sinergicamente eficazes de vitamina C; vitamina E; DHA; e pelo menos um NSAID tal como ibuprofeno.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEDICA- MENTO E REGIME DE DOSAGEM PARA PREVENÇÃO OU REDUÇÃO DO RISCO DE PERMANÊNCIA OU PROGRESSÃO DE DEMÊNCIA A- TRAVÉS DE ADMINISTRAÇÃO DE VITAMINAS ESPECÍFICAS E NSAID".

Pedidos Relacionados

Esse pedido de patente PCT reivindica o benefício de prioridade para o pedido provisório 60/761.334 intitulado "Preventing Dementia" deposi- tado em 24 de Janeiro de 2006 e pedido provisório depositado em 17 de Ju- lho de 2006 (número ainda não determinado) que tem o mesmo título como o presente pedido e ambos depositados em nome de Majid Fotuhi cujos pe- didos estão incorporados aqui por referência em suas totalidades. Antecedentes da Invenção

Com o aumento atual nos números e proporção de idosos na população, o declínio cognitivo e demência são grandes problemas de saúde pública. A Doença de Alzheimer, a forma mais comum de demência, ainda desafia o sistema de saúde nos Estados Unidos e Canadá e os custos asso- ciados estão projetados para disparar nas próximas décadas. A perda da memória incapacitante não está limitada aos países Ocidentais. A grosso modo, 24,3 milhões de pessoas no mundo têm demência e 4,6 milhões de casos surgem a cada ano. Há um novo caso de demência surgindo a cada sete minutos. Dados esses números, há uma necessidade urgente de en- contrar intervenções que possam retardar de forma eficaz ou até mesmo prevenir o início da demência e a taxa de declínio cognitivo associado com o envelhecimento.

Atualmente, as causas subjacentes de demência não são com- pletamente compreendidas. Sabe-se que a inflamação e a produção de oxi- gênio reativo aparentemente desempenham um papel importante na lesão neuronal e atrofia cerebral que ocorrem durante o envelhecimento e a de- mência. Também é sabido que durante os estágios iniciais da doença de Alzheimer uma proteína específica (amilóide) se acumula no cérebro e forma placas insolúveis semelhantes à goma (placas amilóídes). Essas placas são conhecidas por lesar células cerebrais diretamente e indiretamente por de- sencadear reações inflamatórias, que por sua vez causam mais dano cerebral.

Marcadores inflamatórios são elevados em pacientes que exi- bem demência. Entretanto, apesar da compreensão limitada dos mecanis- mos in vivo que ocorrem durante a demência, e o grande interesse das a- gências governamentais, universidades de pesquisa e indústria farmacêuti- ca, até esta data não há medicação disponível para prevenir ou retardar a demência e perda de memória que ocorre com o envelhecimento ou demên- cia. Existem algumas evidências relatadas de que a saúde mental é melhor mantida em indivíduos que realizam atividades diárias que são estimulantes para o cérebro. Por exemplo, um estudo de autópsia dos cérebros de freiras que eram mentalmente muito ativas até a morte (muitas das quais viveram até seus 80 e 90 anos) revelou que um número substancial desses cérebros autopsiados parecia exibir sinais anatômicos significativos de placa e doen- ça. Apesar disso, esses indivíduos não apresentavam quaisquer sintomas clínicos de demência ou Alzheimer no momento de suas mortes. Com base nessa e em outras evidências relatadas, a Alzheimer's Association iniciou recentemente uma campanha publicitária para promover a alimentação sau- dável, exercício e a estimulação do cérebro a fim de manter a função cere- bral durante o envelhecimento. Por exemplo, eles estimularam pessoas ido- sas a realizar exercícios mentais diários, tal como completar labirintos ou palavras cruzadas ou jogar jogos de computador para manter a agilidade mental. Entretanto, eles ainda não ofereceram quaisquer meios ou medica- mentos específicos para prevenir a demência e a doença de Alzheimer.

Vários medicamentos novos supostamente são úteis na redução da severidade e freqüência dos sintomas em pacientes com doença de Al- zheimer. Esses incluem Aricept, Razadyne, Exelon, e Namenda. Os dois primeiros desses medicamentos foram estudados em pacientes com perda acentuada da memória em risco de desenvolver doença de Alzheimer. Ne- nhum desses fármacos mostrou prevenir significativamente o aparecimento de doença de Alzheimer. Isso não surpreende já que nenhum fármaco atinge a fonte do dano cerebral que leva à demência. Como observado acima, marcadores inflamatórios séricos estão elevados em pacientes com demência. Alguns estudos de observação mos- traram que indivíduos que tomam fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), tal como ibuprofeno, exibem uma incidência menor de doença de Alzheimer. Outros estudos mostraram melhora da cognição em pacientes idosos que tomam as vitaminas antioxidantes E e C. Os níveis de vitamina E estão algumas vezes baixos em pacientes com deficiência cognitiva ou de- mência e o tratamento desses com vitamina E pode até mesmo retardar a transferência para uma casa de repouso. Outro antioxidante potente, DHA (ácido docosaexanóico) também foi relatado como auxiliando a reduzir o da- no causado pelas placas e emaranhados de doença de Alzheimer no cére- bro. Esses estudos favorecem o uso de NSAIDs e/ou vitaminas antioxidan- tes para prevenir a demência.

Como a pesquisa relatada sobre a causa do dano cerebral na doença de Alzheimer aponta para inflamação, medicamentos antiinflamató- rios têm sido sugeridos como um preventivo. Por exemplo, pacientes que sofrem de artrite reumatóide e tomam fármacos antiinflamatórios diariamen- te, tem incidência reduzida de aparecimento de doença de Alzheimer. Outros estudos, incluindo um feito no Johns Hopkins, revelaram que participantes que tomavam vitaminas EeC eram menos propensos a se tornarem demen- tes. Entretanto, até onde é de conhecimento dos inventores, nenhum estudo sugeriu a administração combinada de NSAIDs e vitaminas antioxidantes. Breve Descrição das Figuras

Figura 1 contém trajetórias estimadas de scores de 3MS durante 3 curvas de observação abrangendo 8 anos de acompanhamento para a amostra completa.

Figura 2 contém as trajetórias estimadas de scores de 3MS du- rante 8 anos de acompanhamento em indivíduos sem alelos épsilon 4 de APOE.

Figura 3 contém as trajetórias estimadas durante 3 curvas de observação abrangendo 8 anos de acompanhamento entre aqueles com um ou mais alelos épsilon 4 de APOE. Breve Descrição da Invenção

A presente invenção fornece uma nova combinação sinérgica para prevenir ou retardar o aparecimento de demência, declínio intelectual crônico (CID) e/ou doença de Alzheimer1 especialmente em indivíduos com risco alto devido à hereditariedade, genótipo e/ou fatores ambientais.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se à preven- ção e/ou retardo do aparecimento ou progressão de demência, CID e/ou do- ença de Alzheimer em indivíduos com risco aumentado pela administração de uma combinação de vitaminas antioxidantes (vitamina E e vitamina C), ácido docosaexanóico (DHA) e pelo menos um NSAID, preferivelmente ibu- profeno.

A presente invenção refere-se ainda a um novo regime de dosa- gem para prevenir ou retardar o aparecimento de demência, CID e/ou doen- ça de Alzheimer em indivíduos por administrar diariamente vitamina C, vita- mina E, DHA e um NSAID, preferivelmente ibuprofeno ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos constituintes ativos.

A presente invenção refere-se ainda a um medicamento para prevenir ou retardar o aparecimento de demência, CID e/ou doença de Al- zheimer que compreende quantidades sinergicamente eficazes de vitamina E, vitamina C, DHA e pelo menos um NSAID, preferivelmente ibuprofeno ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Esses medicamen- tos compreenderão preferivelmente comprimidos ou cápsulas adequados para administração uma vez ou duas vezes ao dia.

Descrição Detalhada da Presente Invenção

Como discutido acima, alguns estudos relatados sugeriram o uso de vitaminas antioxidantes assim como o uso de NSAIDs tal como ibu- profeno para prevenir ou retardar o aparecimento de demência ou para tratar a demência. Entretanto, um medicamento ou suplemento nutricional ou re- gime de combinação para prevenir demência, CID e/ou doença de Alzheimer que compreende a combinação de vitaminas antioxidantes (vitamina C e vitamina Ε), o antioxidante DHA e um NSAID (ibuprofeno) não era previa- mente conhecido. Ainda, os benefícios sinérgicos de tal combinação com relação à prevenção ou retardo do aparecimento de demência, CID e/ou do- ença de Alzheimer em pacientes, especialmente aqueles com risco elevado de desenvolver demência, CID e/ou doença de Alzheimer também não eram previamente conhecidos.

Assim, a presente invenção fornece um novo regime de dosa- gem e medicamento ou suplemento nutricional para uso em relação à pre- venção e/ou retardo do aparecimento ou progressão de demência, CID e/ou doença de Alzheimer em indivíduos com risco elevado de desenvolver de- mência ou CID ou indivíduos que exibem os sinais precoces de demência ou CID. Tais indivíduos incluem, por exemplo, pessoas com uma história famili- ar de demência ou doença de Alzheimer e indivíduos que compreendem marcadores genéticos que se correlacionam com um risco maior de desen- volvimento de demência ou doença de Alzheimer tais como portadores de épsilon 4 de APOE.

Em particular, a presente invenção fornece novos medicamentos ou composições nutricionais que compreendem quantidades sinergicamente eficazes de vitamina C, vitamina E1 DHA e pelo menos um NSAID (fármaco antiinflamatório não esteroidal). Esses NSAIDs incluem, por exemplo, ácido salicílico (aspirina), ácido acetil salicílico, diflunisal, trisalicilato de colina magnésio, salicilato, benorilato, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido niflumico, diclofenaco, fenclofenaco, aclofenaco, fenti- azaco, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fen- bufen, suprofen, indoprofen, ácido tiaprofênico, benoxaprofeno, piroprofeno, tolmetina, zomepiraco, clopinaco, indometacina, suldinaco, fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, feprazona, piroxicam, isoxicam, nabumeto- na, e sudoxicam.

Tipicamente, o NSAID compreenderá ibuprofeno, suldinaco, áci- do meclofenâmico, aspirina, diclofecaco de sódio, naproxeno, flurbiprofeno ou nabumetona e mais tipicamente ibuprofeno.

"Quantidades sinergicamente eficazes" refere-se aqui a uma quantidade desses constituintes que exibe um efeito estatisticamente siner- gicamente eficaz com relação a prevenção e/ou retardo do aparecimento ou progressão de demência nos indivíduos tratados em relação aos constituin- tes individuais. Como discutido abaixo, há evidência estatística em indiví- duos em risco de desenvolver demência, tal como portadores de épsilon 4 de APÕE, que esses constituintes quando administrados em combinação, como descrito aqui, exibem um efeito sinérgico na prevenção de demência que era previamente desconhecido e imprevisto. Essa sinergia foi evidencia- da por um declínio significativamente reduzido nos scores mentais nos sco- res do Miniexame de Estado Mental Modificado. Esses indivíduos, após a- juste para idade, sexo, genótipo de APÕE, hipertensão, colesterol, acidente vascular cerebral, cirurgia de bypass de artéria coronária e Ml, se apresenta- ram melhor do que indivíduos que não receberam a combinação por aproxi- madamente 1 ponto a cada 3 anos (P menor do que 0,05). Essa melhora foi mais pronunciada em indivíduos com um ou mais alelos épsilon 4 de APÕE, que aumentou 2,19 pontos a cada 3 anos (P menor do que 0,05).

Como explicado em maiores detalhes abaixo, acredita-se que essa eficácia sinérgica é obtida devido à combinação do efeito antiinflamató- rio do NSAID que reduz a quantidade de amilóide no cérebro, o substrato que causa inflamação e dos efeitos antiinflamatórios das vitaminas antioxi- dantes. Através disso, acredita-se que invenção fornece um "ataque duplo" sobre os fatores e a cascata de eventos que resultam na patologia da de- mência, CID e/ou doença de Alzheimer.

A presente combinação sinérgica pode ser administrada como um medicamento combinado único ou suplemento nutricional ou separada- mente. É preferido administrar esses constituintes em combinação porque isso simplifica a aquiescência do paciente.

Esses constituintes podem estar em várias formas de dosagem incluindo formas de dosagem oral ou transdérmica. Preferivelmente, o medi- camento será administrado na forma de um comprimido, cápsula, pó ou for- ma de dosagem líquida. Por exemplo, o medicamento pode estar compreen- dido em tubos usando a patenteada "Dose Sipping Technology" para facilitar o uso em pacientes idosos que podem ter dificuldade de engolir comprimi- dos. Alternativamente, o medicamento pode ser administrado na forma de um emplastro transdérmico que fornece liberação controlada dos constituin- tes. Ainda alternativamente, o medicamento pode estar na forma de compri- midos ou cápsulas administráveis uma vez por dia ou menos preferivelmente duas vezes por dia.

Se administrado como um comprimido, o medicamento pode ainda compreender um ou mais revestimentos funcionais ou não-funcionais, tal como revestimentos entéricos. O uso de tais revestimentos pode ajudar a reduzir a toxicidade gástrica, tal como úlceras gástricas, já que alguns NSAIDs, tais como aspirina e ibuprofeno, estão associados com isto, espe- cialmente em altas dosagens.

Tipicamente, o medicamento compreenderá não mais do que 3000 mg de vitamina C1 não mais do que 1000 iu de vitamina E, não mais do que 3000 mg de DHA e uma quantidade de um NSAID que é eficaz mas não produz toxicidade excessiva. Por exemplo, no caso de ibuprofeno não mais do que 300 mg, suldinaco não mais do que 300 mg, ácido meclofenâmico não mais do que 150 mg, aspirina não mais do que 150 mg, diclofenaco de sódio não mais do que 150 mg, naproxeno não mais do que 500 mg, flurbi- profeno não mais do que 300 mg e nabumetona não mais do que 1000 mg. Na presente invenção, em todos os casos incluindo as reivindicações quan- do as quantidades da dosagem são citadas, e números específicos, em to- dos os casos deve ser entendido que essas variações e números e dosa- gens são aproximações, e que os números, variações e dosagens podem ser compreendidos como se o modificador "cerca de" estivesse presente.

Por exemplo, um medicamento de acordo com a invenção pode compreender de 100-2000 mg de vitamina C, de 50-600 iu de vitamina E, entre 100-2000 mg de DHA e pelo menos um NSAID em que no caso de ibuprofeno varia de 20-200 mg, no caso de suldinaco de 10-200 mg, no caso de ácido meclofenâmico de 5-100 mg, no caso de aspirina de 10-100 mg, no caso de diclofenaco de sódio de 5-100 mg, no caso de naproxeno de 20-200 mg, no caso de flurbiprofeno de 20-200 mg e no caso de nabumetona de 50- 500 mg.

Em outro exemplo mais específico, o medicamento pode com- preender de 20-1000 mg de vitamina C, de 100-400 iu de vitamina E, de 200-80 mg de DHA e uma quantidade de pelo menos um NSAID que varia de 30-100 mg para ibuprofeno, de 30-100 mg para suldinaco, de 10-40 mg para ácido meclofenâmico, de 20-50 mg para aspirina, de 10-40 mg para diclofenaco de sódio, de 50-150 mg para naproxeno, de 30-100 mg para flurbiprofeno e de 10-300 mg para nabumetona.

Em uma modalidade mais específica, o medicamento pode compreender 500 mg de vitamina C, 200 iu de vitamina E, 500 mg de DHA e uma quantidade de pelo menos um NSAID que é de 50 mg se ibuprofeno, 50 mg se suldinac, 20 mg se ácido meclofenâmico, 30 mg se aspirina, 20 mg se diclofenaco de sódio, 80 mg se naproxeno, 50 mg se flurbiprofeno e 150 mg se nabumetona.

Os constituintes contidos nos presentes medicamentos ou su- plementos nutricionais podem compreender suas formas isoméricas conhe- cidas, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados ativos des- ses incluindo formas de pró-fármaco. Ainda, os medicamentos ou suplemen- tos nutricionais em questão podem compreender outros constituintes ativos e inativos e excipientes tais como intensificadores de sabor, agentes para compressão, tensoativos, emulsificantes e semelhantes.

Os medicamentos ou suplementos nutricionais em questão são administrados a indivíduos com risco aumentado de desenvolver demência ou doença de Alzheimer devido a fatores tais como idade, histórico familiar de demência, perda precoce da memória ou doença de Alzheimer, a presen- ça ou ausência de marcadores genéticos que se correlacionam com uma incidência aumentada de demência, perda da memória ou doença de Al- zheimer, e fatores ambientais que se correlacionam com uma incidência ele- vada de demência, perda da memória ou doença de Alzheimer. Por exem- plo, foi sugerido que a ingestão de alguns metais tal como alumínio pode se correlacionar com uma incidência aumentada de doença de Alzheimer.

Tipicamente, o indivíduo tratado terá pelo menos 55 anos, mais tipicamente pelo menos 65 anos e ainda mais tipicamente 70 anos ou mais velho. Indivíduos especialmente preferidos para uso dos medicamentos e suplementos nutricionais em questão são portadores de épsilon 4 de APOE. Outros indivíduos preferidos podem compreender pessoas com risco de de- senvolver acidente vascular cerebral relacionado à demência e indivíduos com diversos membros próximos da família com doença de Alzheimer ou perda de memória recente ou demência. Ainda, os medicamentos e suple- mentos nutricionais em questão podem ser administrados a indivíduos com sinais precoces de aparecimento de demência ou perda de memória tal co- mo tendência aumentada ao esquecimento.

Os medicamentos e suplementos nutricionais em questão são administrados preferivelmente como regimes de dosagem uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a indivíduos com risco aumentado de demência, perda de memória precoce ou doença de Alzheimer.

Como observado acima, vários estudos anteriores alegaram ter obtido melhora da cognição e/ou prevenção de demência com o uso de vi- taminas antioxidantes E e C ou NSAIDs. Entretanto, o efeito de seu uso combinado sobre o aparecimento de demência ainda não tinha sido estuda- do.

Portanto, foi objetivo do presente inventor examinar se tomar vitaminas E e C em combinação com um NSAID poderia retardar potencial- mente a taxa de declínio cognitivo nos idosos e outros com risco elevado de desenvolver demência e também determinar se a combinação produz um benefício sinérgico na prevenção ou retardo da demência ou CID em relação aos constituintes individuais na combinação.

Parâmetros do Desenho do Estudo Experimental

O presente inventor concebeu a idéia de que um medicamento que compreende um NSAID, vitamina E e vitamina C assim como DHA em quantidades apropriadas, poderia produzir efeitos sinérgicos com relação ao retardar ou diminuir o aparecimento de demência em indivíduos em risco, por exemplo, aqueles com predisposição genética para a doença de Alzhei- mer, tais como portadores de épsilon 4 de APOE. Portanto, o inventor con- cebeu a idéia de um medicamento ou suplemento nutricional de uso uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, contendo quantidades sinérgicas de DHA, vitamina E e vitamina C e um NSAID tal como ibuprofeno para prevenir ou retardar o aparecimento de demência em pessoas em risco, tais como os idosos e aqueles com fatores de risco genéticos ou ambientais. Como parte dessa concepção, o presente inventor, que estava ciente de um estudo Ion- gitudinal em andamento de indivíduos idosos em Utah1 que incluía alguns indivíduos ingerindo e outros não ingerindo vitaminas e/ou NSAIDs, conce- beu a idéia de avaliar ainda nesses indivíduos se a combinação proposta tinha realmente algum efeito preventivo ou de retardo sobre o aparecimento de demência e também se a combinação proposta produzia efeitos sinérgi- cos. Esses resultados são discutidos abaixo. Como o inventor havia espera- do e previsto, foi descoberto que a combinação em questão produz um efeito estatisticamente demonstrável sobre demência particularmente em indiví- duos que eram geneticamente predispostos.

Desenho, Configuração e Participantes: Estudo prospectivo, conduzido durante oito anos entre 3376 idosos sem demência, com idade de 65 anos ou mais, vivendo em sua comunidade em Cache County, Utah. Mo- delos de efeitos aleatórios examinaram a associação entre o consumo sepa- rado e combinado de vitamina E, vitamina C e NSAIDs com o desempenho cognitivo na avaliação inicial (1995-1997), na curva II (1998-2000) e na curva III (2003-2004).

Medida do Resultado Principal: Avaliação longitudinal com um teste padronizado de desempenho cognitivo, o Mini Exame de Estado Men- tal Modificado (3MS), com scores variando de 0-100.

Resultados: Como descrito em detalhes abaixo, um total de 85 participantes (2,5%) relatou tomar vitaminas E e C em combinação com NSAIDs (grupo de "superusuários") na avaliação inicial. Eles se apresentaram significativa- mente melhor do que os não usuários no 3MS ao longo do tempo, cerca de 1,0 ponto a cada três anos (p<0,05), após ajustes para idade, sexo, hiper- tensão, colesterol alto, acidente vascular cerebral, cirurgia de enxerto de by- pass de artéria coronária ou infarto do miocárdio. Essa associação foi parti- cularmente evidente naqueles com um ou mais alelos e4 de APÕE, por 2,19 pontos a cada três anos (p<0,05). Entre aqueles sem alelos épsilon 4 de APÕE, apenas os usuários de vitamina EeC (4,5%) se apresentaram me- lhor do que não usuários na avaliação inicial de 3MS por 1,62 pontos (P me- nor do que 0,05), entretanto, eles decaíram ao longo do tempo na mesma proporção que os não usuários. Não houve aumento da taxa de mortalidade em nenhum dos grupos com vitaminas e/ou NSAID.

Conclusão: Indivíduos com risco de demência ou doença de Alzheimer, tal como os idosos tomando a combinação das vitaminas antioxidantes EeC em combinação com NSAIDs, parecem ter um declínio mais lento no seu desempenho cognitivo ao longo do tempo. Interessantemente, esse benefí- cio sinérgico parece mais significativo e resultados sinérgicos maiores são observados em indivíduos com um ou mais alelos e4 de APOE. Argumento do Inventor:

Com o rápido aumento da proporção de idosos na população e o número crescente de pacientes com doença de Alzheimer a cada ano, há uma necessidade urgente de encontrar meios eficazes que possam, ainda que modestamente, reduzir a taxa de declínio cognitivo com o envelheci- mento (1,2). A principal teoria atual para a causa dessa doença se concentra na produção e agregação de proteína amilóide em placas insolúveis e agre- gação da proteína tau fosforilada em emaranhados (1-3). As reações infla- matórias subseqüentes, que incluem a produção de espécies reativas de oxigênio, são julgadas contribuir para o dano neuronal subseqüente que leva à perda sináptica e atrofia cerebral (4-7). Marcadores de oxidação de proteí- na e níveis de proteínas inflamatórias são mais elevados em idosos com de- clínio cognitivo (8-10).

Evidência crescente sugere um potencial papel de vitaminas an- tioxidantes ou Fármacos Antiinflamatórios Não Esteroidais (NSAIDs) para a prevenção primária de demência (2,4-5, 10-19). A análise de dados do Estu- do de Cache County, uma investigação longitudinal de mais de 5000 partici- pantes residentes na comunidade desde 1995, também indicou um risco re- duzido de doença de Alzheimer em idosos que tomam vitaminas antioxidan- tes ou NSAIDs (18,19). Entretanto, alguns outros estudos não observaram efeito significativo na prevenção ou tratamento de doença de Alzheimer tanto com vitaminas antioxidantes quanto com NSAIDs por si próprios. A explica- ção exata da aparente discrepância permanece indefinida. Vitaminas antio- xidantes e NSAIDS podem ser, cada, necessários, mas não suficientes para retardar a patologia cerebral que leva a doença de Alzheimer. O possível benefício aditivo ou sinérgico de seu uso combinado na prevenção ou retar- do de demência ou CID ainda não foi estudado.

Já que essas moléculas atingem etapas diferentes na patogêne- se da doença de Alzheimer, foi decidido testar a hipótese de que seu uso combinado pode ter um benefício sinérgico no retardamento da taxa de de- clínio cognitivo com o envelhecimento. No estudo, uma versão adaptada de um teste padronizado de desempenho cognitivo, o Mini Exame de Estado Mental Modificado (3MS), foi usado para monitorar participantes do estudo em diferentes momentos.

O genótipo da apolipoproteína E (APOE) prevê fortemente o iní- cio, severidade e taxa de progressão na doença de Alzheimer (20,21). Indi- víduos com uma cópia do alelo de épsilon 4 de APOE têm um risco maior de desenvolver demência em uma idade precoce e o prognóstico é muito pior para aqueles que são homozigotos epsilon4/epsilon4 para APOE (22). Des- sa forma, os dados foram analisados com a idéia de detectar diferenças de desempenho cognitivo de indivíduos com ou sem épsilon 4 de APOE em cada um dos subgrupos de vitaminas e NSAID.

Um estudo epidemiológico detalhado com uma grande amostra- gem foi necessário para testar essa hipótese, já que apenas um percentual muito pequeno da população consome tanto vitaminas antioxidantes como NSAIDs. O Estudo de Cache County em Utah, uma investigação longitudinal de mais de 5000 participantes residentes na comunidade monitorados aten- tamente desde 1995, oferece a oportunidade única para realizar tal análise (7, 23). Os resultados experimentais discutidos aqui se concentram na análi- se dos dados dos participantes do Estudo de Cache County que estavam tomando uma combinação de NSAIDs e vitaminas antioxidantes ("superusu- ários").

O genótipo da apolipoproteína E (APOE) prevê fortemente a i- dade de início, severidade e taxa de progressão na doença de Alzheimer (20,21). Indivíduos com uma cópia do alelo de e4 de APOE têm um risco maior de desenvolver demência em uma idade mais precoce e o prognóstico é muito pior para aqueles que são homozigotos e4/e4 para APOE (22). Des- sa forma, os dados foram analisados com interesse particular em detectar diferenças de desempenho cognitivo de indivíduos com ou sem e4 de APOE em cada um dos subgrupos de vitaminas e NSAID.

Métodos Experimentais

Como discutido acima, o Estudo de Cache County sobre Memó- ria, Saúde e Envelhecimento é um estudo de coorte prospectivo de saúde, deterioração cognitiva e demência em residentes idosos de Cache County, Utah. Detalhes do desenho do estudo foram publicados em outro lugar (7, 23). Resumidamente, todos os residentes do município com 65 anos de ida- de ou mais na data de 1 de Janeiro de 1995, foram convidados a participar.

Os Comitês de Ética em Pesquisa (Institutional Review Boards) da Universi- dade do Estado de Utah, Universidade de Duke e Universidade Johns Hop- kins aprovaram todos os protocolos. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes; cônjuges ou parentes próximos deram consenti- mento informado quando os participantes eram incapazes de fornecê-lo. Amostras de DNA bucal foram fornecidas voluntariamente pelos participan- tes para genotipagem de APOE.

Amostra do Estudo

Um total de 5092 indivíduos idosos de Cache County, 90% dos elegíveis no município, participaram na fase inicial do estudo. Na avaliação inicial, o presente estudo identificou 356 casos de demência; esses indiví- duos foram excluídos das análises correntes, restando uma amostra poten- cial total de 4736. Outras 157 pessoas não completaram os testes cognitivos na avaliação inicial e também foram excluídas. Uma condição adicional para comparação e estudo era que eles tivessem pelo menos duas avaliações cognitivas durante os oito anos de acompanhamento. Baseado nisso, dados de outros 1324 indivíduos que não tiveram pelo menos 2 scores cognitivos também foram excluídos. Ainda, trinta e seis participantes (1,1%) tiveram ausência de alguns dados diferentes de 3MS e foram excluídos. Os 3376 participantes restantes que não tinham demência na avaliação inicial e que tinham avaliações cognitivas em múltiplos pontos de tempo, assim como dados médicos completos, foram incluídos no estudo. Ainda, durante o estu- do, alguns indivíduos morreram e alguns desistiram por outras razões.

Procedimentos de Avaliação

Na avaliação inicial (1995-1997), os participantes foram avalia- dos quanto a função cognitiva e demência com um rastreamento completo de múltiplos estágios e procedimento de avaliação que incluíram a adminis- tração de um Mini Exame de Estado Mental Modificado (3MS) adaptado. (23-27) O teste 3MS examina várias áreas da cognição incluindo orientação no tempo e espaço, memória de curto prazo, memória de longo prazo, com- preensão de linguagem, fluência verbal, pensamento abstrato e função exe- cutiva. (25-27) Os scores variam de O a 100. A história médica e história fa- miliar dos participantes foram obtidas com entrevistas detalhadas.

Na Curva Il (1998-1999), aproximadamente 3 anos mais tarde (variação de 2-5 anos, desvio-padrão = 0,44), ocorreu uma segunda avalia- ção (Curva II), usando procedimentos similares em todos os participantes sobreviventes disponíveis que não tinham sido diagnosticados com demên- cia na avaliação inicial. Na Curva Ill (2003-2004), aproximadamente 5 anos mais tarde, o 3MS e entrevistas detalhadas foram conduzidas com os parti- cipantes sobreviventes.

Uso de Vitaminas e NSAID

Na entrevista da avaliação inicial e em todas as entrevistas sub- seqüentes, os participantes foram solicitados a identificar todos os suple- mentos, fármacos prescritos e medicações sem receita usadas. Essa infor- mação foi suplementada com o exame visual dos itens da caixa de remédios dos participantes. O uso de suplemento ou NSAID não aspirina foi codificado dicotomicamente, onde usuários eram aqueles que relataram uso regular, quatro ou mais vezes por semana, por um mês ou mais. Vitamina EeC também foram codificadas no caso onde um multivitamínico que era ingerido regularmente continha uma dose similar àquela nos suplementos comuns (isto é, 400 Unidades Internacionais de alfa-tocoferol e 500 miligramas de vitamina C). A entrevista da avaliação inicial também cobriu tópicos relacio- nados à cognição tais como fatores sócio-econômicos, história ocupacional, história familiar de distúrbios cognitivos e história médica.

Outros Fatores de Risco

Indivíduos ou seus informantes forneceram históricos médicos detalhados na entrevista da avaliação inicial. Por causa do papel crítico de fatores de risco cardiovasculares que contribuem para demência, os partici- pantes foram interrogados sobre hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral, cirurgia de enxerto de bypass de artéria coronária (CABG) e infarto do miocárdio (Ml). As entrevistas registraram uma história positiva de cada condição se o participante (ou seu/sua infor- mante representante) indicasse que ele/ela nunca foi informado (isto é diag- nosticado) por um médico ou enfermeira sobre a condição e/ou se recebes- se tratamento para ela. Uma história negativa foi registrada se o participante não especificasse um diagnóstico de um médico ou tratamento.

Análise Estatística

Comparações demográficas avaliaram as potenciais diferenças de idade, sexo, educação, genótipo de APOE e história de fatores cardio- vasculares entre indivíduos com exposição às vitaminas E/C e/ou NSAIDs. Os indivíduos foram subdivididos em 5 grupos mutuamente exclusivos: 1) Não usuários (sem uso de vitamina E/C ou NSAID), 2) Usuários apenas de NSAIDs, 3) Usuários apenas de Vitamina E e C, 4) Superusuários (Vitamina E/C mais NSAIDs) e 5) Usuários de vitamina E ou C e NSAIDs. Variáveis contínuas foram examinadas usando análise unidirecional de variância e variáveis categóricas foram examinadas através de testes x2. Todas as aná- lises foram realizadas usando SAS versão 8.0.

Para estimar as diferenças na trajetória de declínio cognitivo com relação a exposições a vitaminas e NSAIDs ao longo do tempo, os da- dos foram analisados com modelos de efeitos aleatórios (32), usando o pro- cedimento "Proc Mixed" do SAS (SAS). O modelo de efeitos aleatórios, tam- bém conhecido como Modelo de Regressão Aleatória ou Modelo de Coefici- entes Aleatórios, é uma forma razoavelmente nova de análise de regressão logística onde o coeficiente de regressão (beta) não é fixo; ao invés disso, ele é uma variável aleatória com valores médios e desvio-padrão particula- res. O modelo de efeito aleatório é particularmente bem adequado para da- dos de medidas de resultados repetidos dos mesmos indivíduos ao longo do tempo, tal como nesse estudo. Os valores estimados gerados podem ajudar a explicar as diferenças individuais no desempenho basal no 3MS, a nature- za correlacionada de scores sucessivos de 3MS e efeitos fixos de coeficien- tes basais, tais como sexo, desenvolvimento educacional, estado de e4 de APOE e história cardiovascular.

O relacionamento básico de interesse foi avaliado pelo ajuste de termos de interação entre as variáveis para o tempo e os cinco grupos de usuários. Parametrizado dessa maneira, o efeito principal de termos para os grupos de usuários fornece uma estimativa das diferenças médias de scores de 3MS na avaliação inicial entre cada grupo e não usuários, enquanto que os termos de interação fornecem estimativas das diferenças nas taxas de alterações do 3MS ao longo do tempo entre usuários versus não usuários. Para avaliar se a relação diferia de acordo com o genótipo de APÕE, a a- mostra foi estratificada quanto à presença ou ausência de um alelo épsilon 4 de APOE e o modelo de efeitos aleatórios estimado na amostra completa, dessa vez incluindo todos os termos de interação bidirecional e tridirecional entre tempo, diferentes grupos de usuários e genótipo de APOE dicotomiza- do (épsilon 4 positivo versus negativo).

Ainda, para examinar o efeito desses constituintes sobre a mor- talidade diferencial, foi usada regressão logística para estimar o risco relativo de mortalidade durante o curso de acompanhamento entre os 5 grupos de usuários. Essas análises foram controladas quanto à idade, sexo, educação e estado do genótipo de APOE. Todas as análises foram realizadas usando o pacote de programa estatístico SAS versão 8.0.

Resultados

Características demográficas da amostra na avaliação inicial es- tão apresentadas na Tabela 1. Dos 3376 participantes incluídos nas análises correntes, 59,4% eram não usuários, 4,4% eram usuários de vitamina EeC isoladas, 10% eram usuários de vitamina E ou vitamina C sem NSAID e 2,5% eram superusuários (vitamina E, vitamina C e NSAIDs). Os diferentes grupos de usuários eram similares aos não usuários em termos de média de idade e nível educacional, episódios de doença eram mais prováveis de o- correr em mulheres (P menor do que 0,05). Usuários apenas de NSAID e- ram também mais propensos a ter hipertensão (P menor do que 0,001) e hipercolesterolemia (P menor do que 0,05) mas menos propensos a ter um acidente vascular cerebral (P menor do que 0,05). Os superusuários eram mais propensos a ter hipercolesterolemia (P menor do que 0,05) e os usuá- rios apenas de vitamina E e vitamina C eram mais propensos a ser positivos para épsilon 4.

A Tabela 2 mostra scores de 3MS não ajustados em cada curva e alterações nos scores entre as Curvas I e Ill para cada um dos diferentes grupos de usuários. Durante os 8 anos de acompanhamento, os superusuá- rios tenderam a mostrar um declínio menor nos scores de 3MS (1,37 pontos, 95% de intervalo de confiança [Cl] 0,08-2,66) em comparação aos não usuá- rios (2,89 pontos, 95% de Cl 2,44-3,33). Essa diferença favorável na taxa de declínio entre superusuários e não usuários foi particularmente pronunciada entre aqueles que eram positivos para épsilon 4. Superusuários no grupo de épsilon 4 mantiveram seus níveis de desempenho e de fato melhoraram ao longo do tempo por uma média de 0,65 pontos (95% Cl - 0,58 a 1,89) em comparação aos não usuários que declinaram por uma média de 3,68 pon- tos (95% Cl 2,93 a 4,44 pontos). Em contrapartida, os outros grupos de usu- ários pareceram declinar na mesma taxa que os não usuários na amostra completa e entre aqueles que eram tanto positivos quanto negativos para épsilon 4.

Modelos de efeitos aleatórios foram usados para examinar alte- rações nos scores de 3MS ao longo do tempo em relação ao uso de vitami- na e NSAID enquanto se controlava potenciais interferentes tais como idade, sexo, anos de educação, história de diabetes e história de um evento cardio- vascular, incluindo acidente vascular cerebral, cirurgia de enxerto de bypass de artéria coronária ou infarto do miocárdio. (Tabela 3). Descobriu-se que usuários de vitamina E e C se apresentavam em média 1,09 pontos (95% Cl 0,28-1,91) melhor na escala de 3MS na avaliação inicial do que os não usuá- rios. Nenhum dos outros grupos de usuários mostrou desempenho melhor na avaliação inicial. Ao longo do tempo, entretanto, apenas os superusuários pareceram estar melhor do que o grupo de referência de não usuários. Foi estimado que os superusuários declinaram menos do que não usuários por 0,31 (95% Cl 0,04-0,58) pontos por ano, o que se traduz em uma diferença de cerca de 1 ponto a cada 3 anos. Semelhante ao que foi observado na análise do score delta não ajustado acima, o desempenho melhorado ao longo do tempo entre superusuários ficou particularmente evidente entre a- queles que eram positivos para épsilon 4 de APOE. Foi estimado que entre os participantes positivos para épsilon 4 de APOE, os superusuários declina- ram menos do que os não usuários por 0,73 (95% Cl 0,29-1,17) pontos por ano ou mais do que 2 pontos a menos a cada 3 anos. Todos os outros gru- pos de usuários mostraram declinar aproximadamente na mesma taxa que os não usuários. Entre aqueles que eram negativos para épsilon 4, os usuá- rios de vitamina E e C se apresentaram melhor do que os não usuários na avaliação inicial por 1,62 pontos (95% Cl 0,59-2,64) e a cada visita daí em diante. Entretanto, nenhum dos grupos de usuários se apresentou melhor do que os não usuários ao longo do tempo. Para determinar formalmente se as taxas mais lentas de declínio em superusuários versus não usuários eram diferentes para aqueles que eram positivos para épsilon 4 em comparação com negativos para épsilon 4, o modelo de efeitos aleatórios foi estimado na amostra completa e incluiu um termo de interação tridirecional entre tempo, a categoria de superusuário e o genótipo dicotomizado de APOE. Essa inte- ração tridirecional foi significativa com ρ menor do que 0,05. As trajetórias estimadas de scores de 3MS durante as três curvas de avaliação são mos- tradas nas Figuras 1 -3 para cada grupo de usuários na amostra completa e estratificada quanto à presença ou ausência do alelo épsilon 4 de APOE.

Ainda, foi efetuada uma análise para avaliar se havia um risco aumentado de mortalidade entre qualquer um dos grupos de usuários que potencialmente pudesse causar um viés nas associações observadas com desempenho cognitivo ao longo do tempo. Nenhuma diferença foi observada com relação ao risco de mortalidade em nenhum um dos grupos, em compa- ração aos não usuários. A razão de chances ajustada foi 1,15 (0,89-1,47) para o grupo de NSAIDs isolado, 0,93 (0,52-1,55) para o grupo de Vitamina EeC isoladas, 1,03 (0,71-1,47) para o grupo de vitamina E ou C com/sem NSAIDs e 1,14 (0,55-2,16) para os superusuários. Similarmente não houve evidência de mortalidade aumentada para os diferentes grupos de usuários em comparação aos não usuários entre os participantes que eram positivos ou negativos para épsilon 4. Conclusões:

Nesse estudo de 3376 homens e mulheres idosos que moram em sua própria comunidade, tomar uma combinação de vitaminas antioxi- dantes EeC mais NSAIDs estava associado com menos declínio cognitivo ao longo do tempo, especialmente naqueles indivíduos com um ou mais ale- los e4 de APOE. Aqueles tomando vitamina E e C, especialmente se eles não tinham nenhum alelo e4 de APOE, também se apresentaram melhor na avaliação inicial, apesar de suas trajetórias de declínio cognitivo ter perma- necido paralela àquela dos não usuários. Esses resultados mostram que há um benefício superior no uso da combinação de vitaminas antioxidantes e NSAIDs ao invés desses constituintes isolados.

O papel de vitaminas antioxidantes com ou sem NSAIDs na pre- venção ou tratamento de doença de Alzheimer permanece altamente contro- verso. Vários estudos examinaram o papel da vitamina E (com ou sem vita- mina C) e alguns, mas não todos, encontraram um efeito protetor no retardo do declínio cognitivo ou na prevenção de Alzheimer (4, 16, 19, 28-37). Simi- larmente, mais de 25 estudos examinaram o papel de NSAIDs na função cognitiva e doença de Alzheimer (5-7, 13, 18). A maioria, mas não todos, encontrou um efeito protetor; alguns não detectaram nenhum benefício posi- tivo (38-40). A aparente discrepância entre esses estudos permanece in- compreensível; ela pode se relacionar com variações nas populações do estudo, duração do uso, dosagem dos agentes ou critérios de inclu- são/exclusão nesses estudos. Ainda, os resultados discrepantes podem ser explicados pela complexidade dos processos que levam a atrofia cerebral, por exemplo, na doença de Alzheimer e também pela grande variedade de efeitos produzidos pelas vitaminas antioxidantes e NSAIDs e os possíveis efeitos desses sobre esses processos.

De acordo com a atual hipótese de amilóide da doença de Al- zheimer (1, 3, 6), quando o amilóide se agrega em placas insolúveis, uma resposta inflamatória significativa é desencadeada levando à neurodegene- ração. A cascata de processos inflamatórios segue 2 direções principais em paralelo: uma envolve a produção de radicais livres de ROS enquanto a ou- tra envolve a liberação de citocinas, prostaglandinas, proteases, quimiocinas e proteínas do complemento pela microglia ativada no cérebro. A microglia libera citocinas, prostaglandinas, proteases, quimiocinas, proteínas do com- plemento e espécies reativas de oxigênio (ROS). Para parar esses proces- sos, os NSAIDs possivelmente reduzem e inibem as prostaglandinas, mas não teriam efeito sobre ROS. Similarmente, as vitaminas antioxidantes po- dem diminuir e minimizar o dano tecidual causado por ROS, mas não teria efeito sobre citocinas ou proteínas do complemento. Devido ao grande nú- mero de moléculas e etapas envolvidas na fisiopatologia da doença de Al- zheimer, é possível que mais de um agente, como encontrado na presente invenção, seja necessário para parar ou retardar a cascata de reações. De fato, Alzheimer pode ser similar a outras doenças complexas tal como AIDS, doença cardíaca ou tuberculose, onde múltiplas medicações são necessá- rias para prevenção ou tratamento. O fato de que mais benefício foi obser- vado em superusuários que eram positivos para e4 de APOE pode ser devi- do à presença de mais inflamação em seus cérebros e assim um substrato mais rico e uma melhor oportunidade para uma intervenção múltipla.

Outra explicação ainda para o benefício sinérgico de vitaminas antioxidantes e NSAIDs no retardo do declínio cognitivo pode ser seus pa- péis nos mecanismos acima além da inflamação e formação de amilóide. Doença cerebral, formação de emaranhados axonais (com tau fosforilada), toxicidade de NMDA, também foram implicados na neurodegeneração de Alzheimer (41). A vitamina E pode ter um papel na diminuição do impacto da aterosclerose no cérebro, já que ela pode inibir a proliferação de células lisas nos vasos sangüíneos, diminuir a oxidação de LDL e reduzir a agregação plaquetária (4, 42). NSAIDs podem reduzir a toxicidade de NMDA, inibir ga- ma-secretase e retardar a agregação da placa amilóide (45). Assim, vitami- nas E/C e NSAIDs podem complementar um ao outro na diminuição do im- pacto de patologia cerebral na demência em áreas além de prostaglandinas e espécies reativas de oxigênio. Alzheimer pode ser similar a outras doenças complexas tais como AIDS, asma, insuficiência cardíaca ou tuberculose on- de múltiplas medicações são necessárias para prevenção e/ou tratamento.

O fato de que mais benefício foi visto em superusuários que eram positivos para épsilon 4 pode ser devido à presença de mais patologia em seus cére- bros e assim um substrato mais rico e uma melhor oportunidade para uma intervenção múltipla.

A controvérsia sobre o benefício superior de fontes naturais (die- téticas) vs manufaturadas de vitamina E sobre a cognição continua. As fon- tes dietéticas de vitamina E são supostamente eficazes na manutenção da função cognitiva e diminuição do risco de Alzheimer especialmente em indi- víduos de baixo risco que não têm alelos épsilon 4 de APOE. (16, 29, 34-36).

De forma interessante, isso também pode envolver os processos paralelos de ROS e inflamação. Enquanto a vitamina E da dieta contém todas as 4 formas de tocoferóis (alfa, beta, delta e gama), os suplementos contem prin- cipalmente alfa-tocoferol. (16, 29, 34-36). O componente de alfa-tocoferol tem fortes propriedades antioxidantes enquanto que o componente gama- tocoferol tem fortes propriedades antiinflamatórias. (46,47) Assim, as fontes dietéticas oferecem componentes que podem tanto absorver moléculas de ROS como minimizar a inflamação. A adição de vitamina C à vitamina E aju- da a reciclar a vitamina E de sua forma oxidada para um estado reduzido onde ela pode servir para diminuir ROS mais e mais. Por regenerar a vitami- na E, a vitamina C a leva para um nível que pode ser tão eficaz quanto a vitamina E natural e todas as suas diferentes formas. Mais estudos são ne- cessários para esclarecer sobre a variabilidade de achados em estudos que descrevem fontes dietéticas de vitamina E (ou C) e suas variantes de suple- mentos.

Os estudos discutidos acima contaram com a memória dos par- ticipantes para obter informação sobre o uso de medicações e suplementos.

Em indivíduos com risco de desenvolver demência isso pode causar um vi- és. Entretanto, levando isso em consideração, o inventário de suas caixas de medicamentos foi avaliado e a informação foi obtida de cônjuges ou paren- tes próximos quando havia uma dúvida sobre demência. Outra limitação foi a perda de participantes para acompanhamento devido a razões tais como morte ou residência fora da área. Felizmente, houve mais do que 80% de acompanhamento para cada fase do estudo. Uma terceira limitação foi ba- seada nas conclusões sobre o uso de fármacos pelos participantes a partir apenas de sua primeira visita (e não considerando o fato de que alguns po- dem mudar seu padrão de medicação ou uso de suplemento). Experiência anterior com esse grupo indicou que aqueles que tomam suplementos conti- nuam a tomá-los e muito poucos indivíduos os descontinuaram ou trocaram (18). Entretanto, houve alguns novos usuários de suplementos de vitaminas na Curva II. Esses indivíduos foram excluídos e os dados re-analisados. Como o número de novos usuários foi pequeno, sua exclusão não gerou uma diferença estatística sobre os resultados finais (dados não mostrados).

A força do estudo incluiu o grande tamanho da amostra de mais de 3000 participantes. A amostra original compreendeu mais de 90% dos idosos na comunidade e houve pouca controvérsia sobre viés de seleção. Esses achados não podem ser explicados apenas por viés de "usuários saudáveis". Indivíduos com estilo de vida saudável já estavam tomando vi- tamina E, C ou um suplemento de multivitaminas. Se esses resultados fos- sem devidos a um viés de usuários saudáveis, seria esperado ver um efeito protetor significativo entre os usuários de vitamina E ou C apenas; mas esse não foi o caso.

Relatos recentes fizeram surgir preocupações sobre o risco po- tencial de mortalidade aumentada em alguns pacientes idosos que tomam altas doses de vitamina E (48, 49). No estudo, não foi observada diferença significativa na mortalidade em usuários de vitaminas antioxidantes e/ou NSAIDs quando comparados com não usuários. Um teste clínico recente controlado com placebo que examinou o papel da vitamina E e donepezil no retardo da taxa de declínio cognitivo em idosos também não observou mor- talidade aumentada associada com o uso de vitamina E (50). Além disso, no Women's Health Study, que envolveu 39.876 participantes saudáveis moni- torados por mais de 10 anos, não houve diferença significativa na mortalida- de entre aqueles que tomavam vitamina E e placebo (51). De fato, houve uma tendência na direção de mortalidade cardiovascular diminuída em mu- lheres saudáveis que usam vitamina E. Dados preliminares da análise dos subgrupos no Cache County sugerem que a vitamina E pode ser prejudicial apenas entre os idosos com doença cardiovascular preexistente e não em participantes saudáveis.

A força principal do estudo aqui contido é o grande tamanho da amostra de mais de 3000 participantes monitorados de perto durante 8 anos. A amostra original compreendeu mais de 90% dos idosos na comunidade, e como um resultado houve menos preocupação quanto a viés de seleção. Além disso, é improvável que os achados possam ser explicados por "viés de usuários saudáveis" apenas. Indivíduos com estilo de vida saudável já estavam tomando vitamina E, C ou um suplemento multivitamínico. Se esses resultados fossem devidos a um viés de usuários saudáveis, seria esperado ver um efeito significativo entre os usuários de vitamina CeE apenas; mas esse não foi o caso. Além disso, tomar NSAIDs não é considerado como um meio de envelhecimento bem sucedido e os usuários tinham condições clíni- cas que requeriam tal tratamento.

Também foi descoberto que superusuários que tinham um ou mais alelos e4 de APOE obtiveram mais benefício do uso combinado de vi- taminas EeC mais NSAIDs do que aqueles sem nenhum alelo e4 de APOE. Esse achado sugere que tomar a combinação desses compostos pode ser mais benéfico para aqueles que já têm risco elevado de desenvolver demên- cia. Talvez esses indivíduos, como um grupo, estejam mais provavelmente na fase inativa da demência, tenham mais inflamação em seus cérebros (52) e daí estejam mais inclinados a mostrar melhora no score de 3MS quando comparados com superusuários sem nenhum alelo e4 de APOE. Participan- tes negativos para e4 de APOE muito provavelmente não têm o mesmo grau de reações inflamatórias nos seus cérebros e assim menos provavelmente se beneficiarão da intervenção antiinflamatória de múltipla concentrada.

Esses resultados sugerem que um coquetel de vitamina E/C e NSAIDs pode ser considerado para a prevenção primária de demência em indivíduos com problemas de memória e um polimorfismo positivo para e4 de APOE ou para aqueles com deficiência cognitiva leve. Uma vantagem importante de uma terapia de combinação seria a oportunidade de intervir na patogênese de demência com múltiplos compostos em doses mais baixas, obtendo assim mais benefício enquanto se evita os efeitos colaterais associ- ados com doses elevadas dos ingredientes individuais. Além disso, o risco de infarto do miocárdio com NSAIDs não se aplica igualmente a todos os membros dessa classe (53) da mesma forma que nem todos NSAIDs podem inibir gama-secretase igualmente ou cruzar a barreira hemato-encefálica (54). Por exemplo, ibuprofeno em dose baixa pode diminuir os níveis de ami- lóide, inibir a agregação de amilóide, cruzar a barreira hemato-encefálica e reduzir a peroxidação de lipídios e ROS enquanto causa riscos cardiovascu- lares mínimos (43, 44, 55, 56).

Em conclusão, o desempenho superior observado em testes cognitivos em idosos usando uma combinação de vitaminas antioxidantes E e C mais NSAIDs, e especialmente naqueles com polimorfismo e4 de APOE, sugere o uso desses na prevenção de MCI e doença de Alzheimer. Esses agentes são também razoavelmente econômicos e estão em uso entre o público em geral por décadas. Esses constituintes devem ser administrados nas doses ótimas descritas aqui, já que eles podem ter efeitos colaterais significativos em doses elevadas. Em tais dosagens, essa combinação for- nece uma nova combinação sinérgica capaz de retardar o aparecimento de declínio cognitivo naqueles com risco, especialmente os idosos com risco elevado para doença de Alzheimer tais como aqueles portadores genéticos de épsilon 4 de APOE. Todas as referências citadas aqui estão incorporadas por refe- rência em sua totalidade.

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Tabela 1. Características demográficas de 3.376 participantes nesse Estudo de Cache County na visita (Curva I) de avaliação inicial

<table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table>

Abreviaturas: SD, desvio padrão; CABG1 cirurgia de enxerto de bypass de artéria coronária; APÕE, gene da apolipoproteína E; NSAIDs, medicamento antiinflamatório não-esteroidal.

* valores suprimidos para cumprir as recomendações de privacidade do Cen- ter for Medicare and Medicaid Services

t ρ < ,001; comparações são feitas ao grupo de referência de não-usuários

φ ρ < ,05; comparações são feitas ao grupo de referência de não-usuários

Os dados são expressos como número (porcentagem) a menos que especificado de outra forma.

Tabela 2. Scores de 3MS médios e intervalos de confiança de 95% para 3.376* residentes de Cache County por 3 Curvas de observação ao lon- go de 8 anos de acompanhamento para a amostra total e estratificada

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* Dos 3.376 participantes incluídos na análise, 2.140 forneceram scores de 3MS em todas as curvas e 1.236 forneceram scores de 3MS em duas das três curvas.

** Alteração média foi calculada por tirar a média de alterações nos scores de 3MS da Curva Ill menos a Curva I para aqueles participantes que tinham ambas.

*** Scores médios dentro de cada Curva e scores de alteração média para cada grupo de usuários foram comparados ao grupo de referência de não usuários com testes-t na amostra completa e nos subgrupos formados pela presença ou ausência de alelo ε4 de APÕE; diferenças em p<0,01 são mos- tradas.

Tabela 3. Modelos mistos de scores de 3MS para 3.376 participantes do estudo por 3 Curvas de observação ao longo de 8 anos de acompa- nhamento para a amostra completa e estratificada pela presença ou ausência de um alelo ε4 de APOE.

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* Ajustado quanto a idade, sexo, educação, história de diabetes, histórico de um evento cardiovascular da avaliação inicial, e no estado de APOE (1 ou mais alelos ε4 vs nenhum) da amostra completa.

** Parâmetros de modelos mistos; β estima a diferença média em scores de 3MS na avaliação inicial entre dada grupo de usuário e o grupo de referência de não usuários; β χ tempo estima a diferença na taxa de declínio em scores de 3MS por ano entre cada grupo de usuário e o grupo de referência de não usuários.

Como ficará claro para aqueles versados na técnica devido a descrição anterior, várias alterações e modificações são possíveis na prática dessa invenção sem desconsiderar o espírito e escopo dessa. Conseqüen- temente, o escopo da invenção deve ser considerado de acordo com a subs- tância definida pelas seguintes reivindicações.

Claims (20)

1. Medicamento ou composição de suplemento de saúde para prevenção e/ou retardo de aparecimento ou progressão de demência em indivíduos com risco elevado das mesmas, compreendendo quantidades sinergicamente eficazes do seguinte: (i) vitamina C (ascorbato de cálcio); (ii) vitamina E (d-alfa tocoferol): (iü) DHA (ácido desosaexaenóico); e (iv) pelo menos um NSAID (fármaco antiinflamatório não- esteroidal).

2. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, em que pelo menos um NSAID compreende pelo menos um de dentre ibuprofeno, suldinaco, ácido meclofenâmico, aspirina, diclofenaco de sódio, naproxeno, flurbiprofeno, nabumetona, ácido acetilsalicílico, diflunisal, trisaliciclato de colina magnésio, benorilato, ácido flufenâmico, ácido mefa- nâmico, ácido niflumico, fenclofenaco, alclofenaco, fenotiazaco, cetoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofenico, benoxa- profeno, piroprofeno, tolmetina, zomepiraco, clopinaco, indometacina, fenil- butazona, oxifenbutazona, azapropazona, feprazona, piroxicam, isoxicam e sudoxicam.

3. Medicamento de suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 2, em que o NSAID compreende ibuprofeno.

4. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, o qual é adequado para administração única diária.

5. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, o qual é adequado para administração duas vezes ao dia.

6. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, em que compreende não mais do que 3000 mg de vitamina C, não mais que 1000 mg de vitamina E, não mais que 3000 mg de DHA1 e pe- lo menos um NSAID em que a quantidade do mesmo não é superior a 400 mg no caso de ibuprofeno, não mais que 300 mg no caso de suldinaco, não mais que 150 mg no caso de ácido meclofenâmico, não mais que 150 mg no caso de aspirina, não mais que 150 mg no caso de diclofenaco de sódio, não mais que 500 mg no caso de naproxeno, não mais que 300 mg de flurbipro- feno e não mais que 1000 mg no caso de nabumetona.

7. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, em que a quantidade de vitamina C varia de 100-2000 mg, a quantidade de vitamina E varia de 50-600 iu, a quantidade de DHA varia de - 100-2000 mg, e a quantidade do referido pelo menos um NSAID varia de 20- - 200 mg no caso de ibuprofeno, 10-200 mg no caso de suldinaco, 5-100 mg no caso de ácido meclofenâmico, 10-100 mg no caso de aspirina, 5-100 mg no caso de diclofenaco de sódio, 20-200 mg no caso de naproxeno, 20- 200 mg no caso de flurbiprofeno, e 50-500 mg no caso de nabumetona.

8. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, em que a quantidade de vitamina C varia de 20-1000 mg, a quantidade de vitamina E varia de 100-400 iu, a quantidade de DHA varia de - 200-800 mg, e a quantidade do referido pelo menos um NSAID varia de 30- - 100 mg no caso de ibuprofeno, 30-100 mg no caso de suldinaco, 10-40 mg no caso de ácido meclofenâmico, 20-50 mg no caso de aspirina, 10-40 mg no caso de diclofenaco de sódio, 50-150 mg no caso de naproxeno, 30-100 mg no caso de flurbiprofeno, e 100-300 mg no caso de nabumetona.

9. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, em que a quantidade de vitamina C é de 500 mg, a quantidade de vitamina E é 200 iu, a quantidade de DHA é 50 mg, e a quantidade do referido pelo menos um NSAID is 50 mg no caso de ibuprofeno, 50 mg no caso de suldinaco, 20 mg no caso de ácido meclofenâmico, 30 mg no caso de aspirina, 20 mg no caso de diclofenaco de sódio, 80 mg no caso de na- proxeno, 50 mg no caso de flurbiprofeno, e 150 mg no caso de nabumetona.

10. Medicamento ou suplemento de saúde em que compreende a formulação em comprimido.

11. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, em que compreende a formulação em cápsula.

12. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um revestimento.

13. Medicamento ou suplemento de saúde de acordo com a rei- vindicação 12, caracterizado pelo fato de que o revestimento é um revesti- mento entérico.

14. Método de prevenção e/ou retardo do aparecimento ou pro- gressão de demência em um indivíduo com risco da mesma em que com- preende administrar uma quantidade eficaz de um medicamento como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1-13.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o medi- camento ou suplemento de saúde é administrado uma vez ao dia.

16. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o medi- camento ou suplemento de saúde é administrado duas vezes ao dia.

17. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o indiví- duo tem risco elevado de desenvolver demência devido a idade avançada, histórico familiar, fatores ambientais, e/ou um genótipo que se correlaciona a risco aumentado de demência.

18. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o indiví- duo tem um genótipo correlacionado a um risco elevado de doença de Al- zheimer ou histórico familiar de doença de Alzheimer.

19. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o indiví- duo tem um alelo de APOE característico de incidência aumentada de doen- ça de Alzheimer.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o indiví- duo é um portador de épsilon-4 de APOE.