BRPI0621466A2

BRPI0621466A2 - formulação retardada de 3-(-dimetilaminometil ciclohexil) fenol

Info

Publication number: BRPI0621466A2
Application number: BRPI0621466-5A
Authority: BR
Inventors: Tobias Jung; Johannes Bartholomaus
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2006-09-15
Publication date: 2012-09-11
Also published as: PT1928441E; NO20081785L; SI1928441T1; DK1928441T3; CA2621270A1; IL189820A0; JP2009507875A; WO2007031326A3; PL1928441T3; NZ566473A; RU2008114051A; EP1928441B1; US20090104266A1; ZA200802269B; KR20080059212A; ES2402206T3; WO2007031326A2; EP1928441A2; CN101262857A; HRP20130225T1

Abstract

FORMULAçãO RETARDADA DE 3-(-DIMETILAMINOMETIL CICLOHEXIL) FENOL. A invenção relaciona-se com uma forma de dosage para a liberação controlada do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, preferentemente (1 R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, ou umas das sais farmacéuticamente aceitáveis do mesmo, a qual in vivo alcança o peak de nível do plasma do ingrediente ativo depois de 2 a 10 h, e/ou in vitro, medida de acordo à Farmacopéis Européia com um aparelho misturador de pá num buifer a um valor de pH de 6.8 (preferentemente 900 ml),uma temperatura de 370C e 75 rpm libera - após 0.5 horas 3.0 a 37 %peso, - após 1 hora 5.0 a 56 %peso, - após 2 horas 10 a 77%peso, - após 3 horas 15 a 88 %peso, - após 6 horas ao menos 30 %peso, - após 12 horas ao menos 50 %peso,- após 18 horas ao menos 70 %peso e - após 24 horas ao menos 80 % peso do ingrediente ativo originalmente contido na forma de dosagem.

Description

FORMULAÇÃO RETARDADA DE 3-(-DIMETILAMINOMETIL CICLOHEXIL) FENOL

Trata-se da invenção de uma forma de dosagem farmacêutica com liberação controlada de 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol, preferentemente do estereoisômero (1R, 2R), ou de um dos sais farmacêuticamente aceitos do mesmo. El 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol é conhecido por pessoas familiarizadas na arte. Trata-se de uma substância analgésicamente ativa (por exemplo DE-A 195 25 137, WO 02/43712 y WO 02/67916) administrável de forma oral.

Devido a seus dois centros quirais, o 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol ocorre na forma de quatro estereoisômeros (dois pares enatioméricos), sendo estes (1R,2R)-, (1S,2S)-, (1R,2S)-, e (1S,2R)-3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol. Estes quatro estereoisômeros possuem a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 2</formula>

Formas convencionais da dosagem para a administração oral de 3-(2- dimetilaminometil ciclohexil)fenol conduzem a uma rápida liberação da dose completa do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, provocando um rápido início da ação analgésica. Consequentemente, tratar dores crônicas con 3-(2- dimetilaminometil ciclohexil)fenol significou até o momento, administrar o medicamento a intervalos de tempo relativamente curtos, por exemplo quatro a seis vêzes ao dia, de maneira a obter uma concentração adequada do ingrediente ativo no plasma do paciente durante um periodo de 24 horas. No entanto, a necessidade de administrar doses freqüentes usualmente incorre em erros a em flutuações indesejáveis da concentração no plasma, os quais produzem um efeito negativo na ação esperada e no benefício terapêutico, em particular em tratamentos de dores crônicas. Além disso é sabido que com formas de dosagens convencionais, a administração oral de 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol pode produzir efeitos secundários, em particular náuseas e vômitos.

É conhecido como obter formas de dosagem com liberação controlada do ingrediente ativo presente no composto, de maneira a assegurar uma liberação contínua do ingrediente ativo durante um período de tempo extenso.

São conhecidas pelas pessoas com habilidade na arte de formulações de liberação controlada para um grande número de ingredientes ativos. A liberação controlada é obtida de maneira convencional com revestimentos adequados e/ou mediante a inserção do ingrediente ativo numa matriz que controla a liberação.

No caso de formulações de liberação controlada mediante revestimento, o núcleo que contém o ingrediente ativo é provisto de um revestimento de polímeros hidrofílicos e/ou hidrofóbicos que retardam a liberação do ingrediente ativo. No caso de formulações de liberação controlada mediante uma matriz, o ingrediente ativo está incrustado numa matriz de polímeros que controla a liberação do ingrediente ativo.

No entanto, se for necessário obter um perfil de liberação específico para um ingrediente ativo, é expressamente impossível simplesmente trocar o ingrediente ativo do composto, partindo de uma composição conhecida na arte que tem o perfil de liberação desejado, mas as propiedades físicas e químicas individuais do ingrediente ativo em particular devem ser tomadas em conta para cada caso individual. Numerosas propiedades individuais de um ingrediente ativo podem ter influência considerável em seu perfil de liberação. A conduta específica de liberação de um ingrediente ativo pode ser determinada, por exemplo, pela dose a ser administrada, o tamanho da partícula, a forma da partícula, dureza, higroscopicidade, solubilidade, dependência da solubilidade ao valor do pH, hidrofilicidade, lipofilicidade, propiedades ácido-base, etc.

O objetivo da presente invenção é prover uma formulação farmacêutica de 3-(2- dimetilaminometil ciclohexil)fenol, preferentemente o estereoisômero (1R,2R) da mesma ou um dos sais farmacêuticamente aceitáveis da mesma, que apresente vantagens sobre formulações anteriores do estado da arte.

A forma da dosagem deveria, desta maneira, prover concentrações ativas do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol no plasma durante um período extenso, preferentemente pelo menos 12 horas, (liberação controlada) e, ao fazê-lo assim, estar caracterizada pelo menor número possível de efeitos secundários, em particular com respeito às nauseas e/ou vômitos. A conduta farmacocinética deveria também diferir em boa quantidade da conduta farmacocinética de uma formulação de comparação sem liberação controlada (solução do ingrediente ativo, suco, liberação imediata).

Este objetivo é logrado pelo sujeito do qual tratam as reivindicações. Inesperadamente, descobriu-se que é possível produzir uma forma de dosagem do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol o de um dos sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo, que libera o ingrediente ativo de uma forma controlada e, desta manera, apresenta vantagens sobre formas de dosagem do estado da arte anterior.

A invenção trata de uma forma de dosagem para a liberação controlada do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol, preferentemente (1R,2R)-3- (2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol, ou algum dos sais farmacêuticamente aceitos do mesmo, que

num corpo vivo alcance o ponto mais alto do nível de ingrediente ativo no plasma depois de 2 a 10 horas e/ou

em tubo de ensaio ou in Vitro, medido de acordo com a European Pharmacopoeia com um aparelho misturador de pá num buffer à um valor de pH de 6.8 (preferentemente 900ml), uma temperatura de 37°C e 75 rpm libere

depois de 0.5 horas 3.0 a 37% peso,

depois de 1 hora 5.0 a 56% peso,

depois de 2 horas 10 a 77% peso,

depois de 3 horas 15 a 88% peso,

depois de 6 horas ao menos 30% peso,

depois de 12 horas ao menos 50% peso,

depois de 18 horas ao menos 70% peso e

depois de 24 horas ao menos 80% peso

dos ingredientes contidos originalmente na forma de dosagem.

A seguinte tábua mostra os perfis de liberação particularmente preferidos da forma de dosagem da invenção (N° 1 a N° 8):

<table>table see original document page 5</column></row><table> <table>table see original document page 6</column></row><table>

A forma de dosagem de acordo à invenção libera o ingrediente activo 3-(2- dimetilaminometil ciclohexil)fenol, preferentemente depois da administração oral, de manera retardada e é, assim, adequada para a administração a intervalos de ao menos 12 horas. A forma de dosagem de acordo à invenção permite terapias contra a dor que requeren a administração do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol preferentemente a intervalos de 12 horas, de modo a assegurar uma concentración adequada do ingrediente ativo no plasma.

Aqui, inesperadamente, encontrou-se que em comparação com formas de dosagem convencionais pretendidas para administração oral de 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol, é possível alcançar uma redução dos efeitos secundários, em particular náuseas e/ou vômitos. Isto oferece a vantagem de aumentar o intervalo terapêutico (razão da dosagem terapêutica versus a toxicidade da dosagem do ingrediente ativo) do 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol, como resultado disto é possível, entre outras coisas, aumentar a dosagem do ingrediente ativo e assim, a eficácia terapêutica.

A Figura 1 mostra as concentrações médias do ingrediente ativo 3-(2- dimetilaminometil ciclohexil)fenol no plasma depois da administração oral das formas da dosagem de acordo à invenção com liberação controlada PR(A), PR(B) e PR(C) em comparação com formas das dosagens convencionais (formulação de comparação sem liberação controlada, solução de ingrediente ativo, suco, IR). Na Figura 1A, o eixo y é lineal, enquanto que na Figura 1B é logarítmico. Na forma de dosagem convencional sem liberação controlada (liberação imediata IR, solução do ingrediente ativo,suco) pode ser assumido usualmente que, logo depoisã da administração, o desenvolvimento da curva concentração/tempo no plasma está determinado somente pela cinética da metabolização e excreção do ingrediente ativo do corpo. Tal cinética varia de ingrediente ativo a ingrediente ativo (substância constante) mas é virtualmente independente da formulação da forma de dosagem.

Contrastantemente, numa forma de dosagem convencional com liberação controlada, pode-se assumir usualmente que a formulação da forma de dosagem possue influência no desenvolvimento da curva concentração/tempo no plasma enquanto o ingrediente ativo ainda esteja sendo liberado da forma de dosagem. Durante este intervalo de tempo, a cinética de reabastecimento do ingrediente ativo desde a forma de dosagem e a cinética de metabolização e excreção do ingrediente ativo que já foi liberado se sobrepõe uma à outra.Entretanto, desde certo ponto no tempo, a liberação do ingrediente ativo desde a forma de dosagem avançou de tal maneira que práticamente não sobra ingrediente ativo para ser abastecido. A cinética de reabastecimiento do ingrediente ativo desde a forma da dosagem possue neste ponto, somente uma pequena influência no desenvolvimento da curva concentração/tempo no plasma. Em vez disso, nesta fase a curva concentração/tempo no plasma é somente dominada pela cinética da metabolização e excreção do ingrediente ativo do corpo; de acordo à isto, durante este período de tempo, o desenvolvimento da curva concentração/tempo no plasma torna-se similar ao desenvolvimento observado para formas da dosagem sem liberação controlada.

No entanto, fica claro pela Figura 1, que nas formas da dosagem de acordo à invenção (PR(A)1 PR(B) y PR(C)), algumas vêzes, inclusive muitas horas depois da administração, o desenvolvimento da curva concentração/tempo no plasma não segue de perto o desenvolvimento da curva concentração/tiempo no plasma da formulação da comparação sem liberação controlada (solução do ingrediente ativo, sue, IR). Como fica particularmente claro na Figura 1B, inclusive muitas horas depois da administração, os gradientes na parte terminal do desenvolvimento da curva concentração/tempo no plasma nas formas de dosagem com liberação controlada de acorrdo à invenção (PR(A), PR(B) y PR(C)) sao distintivamente diferentes dos gradientes de formulações de comparação sem liberação controlada (os setores finais das curvas não possuem desenvolvimentos paralelos, senão que se constituem como uma massa de curvas).

Na fase terminal de eliminação no diagrama de concentração/tempo no plasma com uma regressão lineal logarítmica, o gradiente negativo das linhas de regressão está definido como o índice constante Dz. A conduta sorpreendente da forma de dosagem com liberação controlada de acordo à invenção em comparação com uma forma de dosagem convencional sem liberação controlada pode ser assim identificada por D2 ou a vida média derivada da mesma.

Esta conduta sorpreendente da forma de dosagem de acordo à invenção possue a vantagem de que, num corpovivo, Ia forma de dosagem continua tendo uma ação de liberação controlada nas concentrações do ingrediente ativo no plasma em momentos em que, em base aos dados de liberação in Vitro, a acción de liberação controlada não seria antecipada de maneira significativa. A ação de liberação controlada in Vivo (num corpo vivo) (concentração medida no plasma) está incrementada em relação à ação de liberação controlada in Vitro; há uma ação super proporcional. A duração esperada de ação vê-se assim consequentemente extendida e a compatibilidade melhora mais ainda em comparação com a situação antecipada se este efeito for in Vivo.

Para os propósitos de descrição, a liberação "controlada" do ingrediente ativo pode, dentro dos limites da invenção, tratar-se de liberação retardada (liberação extendida), liberação de ação repetida, liberação prolongada ou liberação sustentada. A liberação imediata do ingrediente ativo (liberação imediata, IR), tal como é lograda, por exemplo, com a assistência de uma solução do ingrediente ativo, não deveria ser entendida para os propósitos da descrição, como uma forma de liberação controlada do ingrediente ativo.

Num aspecto preferente de forma de dosagem de acordo à invenção, a forma de dosagem comprende uma matriz de polímeros que libera preferentemente ao menos uma porção do total do ingrediente ativo contido na forma de dosagem de uma maneira retardada (formulação de liberação controlada de matriz). Para este fim, ao menos esta proporção do ingrediente ativo, preferentemente (1R,2R)-3-(2- dimetilaminometil ciclohexil)fenol ou algum dos sais farmacêuticamente aceitos do mesmo, está presente incrustado na matriz.

Em outro aspecto preferente das formas de dosagem de acordo à invenção, a forma de dosagem comprende um revestimento de capa que libera, preferentemente, ao menos uma porção do total do ingrediente ativo contido na forma de dosagem de maneira retardada (formulação de liberação controlada por revestimento).

Também é possível combinar uma formulação de liberação controlada de matriz com uma formulação de liberação controlada por revestimento. No entanto, de acordo à invenção, a liberação do ingrediente ativo é preferentemente controlada, de maneira substancial e exclusiva pela matriz de polímeros.

Numa forma preferente, a forma de dosagem de acordo à invenção comprende uma matriz de polímeros consistente num ou mais polímeros farmacêuticamente aceitáveis hidrofílicos ou hidrofóbicos, por exemplo éter de celulosa, éster de celulosa, glicois de polietileno (PEG), gomas, (metil)propenoato, materiais derivados de proteínas, gorduras, ceras, álcoois graxos e/ou ácidos graxos ésteres. Quando são utilizados polímeros hidrofílicos como os formadores da matriz, é aconselhável que a proporção por peso da matriz de polímeros chegue à 5.0 a 85%peso, preferentemente 20 a 60%peso,relativa ao peso total da forma de dosagem de acordo à invenção.

A forma de dosagem de acordo à invenção, comprende de preferência uma matriz de polímeros, na qual ao menos uma proporção do ingrediente ativo, preferentemente (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil cic!ohexil)fenol ou algum sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, está incrustado onde a matriz de polímeros está baseada em éter de celulosa e/ou éster de celulosa, que à uma concentração de 2.0% peso numa solução aquosa à 20°C possue uma viscosidade, preferentemente determinada por viscosimetria capilar de acordo a European Pharmacopoeia, no intervalo de 3000 à 150000 mPa s, preferentemente de 500 à 145000 mPas, mais preferentemente de 10000 à 140000 mPas, ainda mais preferentemente de 25000 a 135000 mPa s, maiormente de preferência de 50000 à 130000 mPas e em particular de 80000 à 120000 mPa s.

Num aspecto preferente das formas de dosagem de acordo à invenção, a matriz de polímeros comprende ao menos um éter de celulosa e/ou éster de celulosa selecionado do grupo que consiste em metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa (CMC) y hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Os mais preferidos son HPCMs com uma viscosidade de aproximadamente 100000 mPa s, medida numa solución aquosa de 2% peso à 20°C. Alternativa ou adicionalmente, a matriz pode também ter um conteúdo de glicois de polietileno (PEG) de 0 à 60% peso.

A proporção de peso da matriz de polímeros está preferentemente no intervalo de 5.0 à 85% peso, mais preferentemente entre 10 a 50% peso e mais preferentemente desde 25 à 45 %peso, relativo ao peso total da forma de dosagem. Quando se determina a proporção por peso, toma-se em conta preferentemente só aqueles polímeros da forma de dosagem de acordo à invenção que formam uma matriz na qual ao menos uma proporção do ingrediente ativo está incrustado. Auxiliares polimétricos convencionais, tais como por exemplo celulosa microcristalina, não são incluídos na determinação, à menos que virtualmente tenham algum papel na formação da matriz.

Nos aspectos preferidos das formas de dosagem de acordo à invenção, a proporção por peso do ingrediente ativo, preferentemente (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol o algum sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, está no intervalo de 0.5 a 85% peso, mais preferentemente entre 5.0 a 50% peso e mais preferentemente de 15 a 35% peso, relativo ao peso total da forma de dosagem. Nas formas de dosagem de acordo a invenção, o conteúdo do ingrediente ativo está preferentemente entre 0.5 a 85 %peso e o conteúdo da matriz de polímeros está entre 8.0 e 40% peso. Particularmente são preferidas as formas de dosagem que possuem um conteúdo do ingrediente ativo entre 3.0 e 70% peso, em particular entre 8.0 e 66% peso, e um conteúdo de matriz de polímeros entre 10 e 35 peso, em particular entre 10 e 30% peso, relativo ao peso total da composição farmacêutica. A proporção relativa do peso da matriz de polímeros ao ingrediente ativo, preferentemente a (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol, ou algum sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, está preferentemente no intervalo de 3:1 a 1:10, mais preferentemente de 2.5:1 a 1:8, mais preferentemente desde 2.2:1 a 1:5 e o mais preferentemente de 2:1 a 1:2.

Num aspecto particularmente preferido das formas de dosagem de acordo à invenção, a matriz de polímeros comprende hidroxipropilmetilcelulosa, que a uma concentração de 2.0% peso Numa solução aquosa à 20°C possue uma viscosidade, determinada preferentemente por viscosimetria capilar de acordo à European Pharmacopoeia, num intervalod de 50000 a 130000 mPa s, onde simultâneamente a proporção por peso de hidroxipropilmetilcelulosa está num intervalo de 15 a 35% peso, em relação ao peso total da forma de dosagem.

As formas de dosagem farmacêuticas de acordo à invenção podem, além disso, conter materiais auxiliares farmacêuticos usuais como constituintes adicionais, tais como por exemplo

excipientes, como por exemplo lactosa, celulosa microcristalina (MCC) ou hidrogenofosfato de cálcio, e/ou

- slip, lubrificante e agentes de controle de fluxo, por ejemplo, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico e/ou dióxido de silicona altamente disperso, onde o conteúdo total dos mesmos em comprimidos está preferentemente entre 0 e 80% peso, mais preferentemente entre 5.0 y 65% peso.

Tais materiais auxiliares são conhecidos de uma pessoa hábil na arte. Nesta conexão, podem ser feitas referências à, por ejemplo, o conteúdo inteiro de H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende technische Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002.

A forma de dosagem de acordo à invenção contém preferentemente ao menos um excipiente, onde a razão relativa de peso ao excipiente ou do total dos excipientes com respeito à matriz de polímeros é menos que 6:1, mais preferentemente no no intervalo de 5:1 a 1:2, ainda mais preferentemente de 4:1 a 1:1.5 e o mais preferentemente de 3:1 a 1:1.

Num aspecto preferente das formas de dosagem de acordo à invenção, este contém um excipiente selecionado do grupo que consiste de

- excipientes solúveis em meios aquosos, por exemplo lactosa,

- excipientes insolúveis em meios aquosos, por exemplo hidrogenofosfato de cálcio; e

- excipientes infláveis insolúveis, por ejemplo celulosa microcristalina.

O excipiente é selecionado preferentemente do grupo que consiste em celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio e lactosa.

Os perfis de liberação do ingrediente activo, preferentemente (1R,2R)-3-(2- dimetilaminometil ciclohexil)fenol, ou algum sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, desde uma forma de dosagem de acordo à invenção são preferentemente independentes dos valores de pH que possam prevalecer fisiológicamente durante a passagem pelo trato gastrointestinal. Os perfis de liberação a um valor de pH ao redor de 1.2 e 6.8 são, ambos, preferentemente substancialmente idênticos um ao outro e também em comparação com o perfil de liberação sobre valor de pH no tempo desde pH 1.2 até pH 2.3 e desde pH 6.8 até pH 7.2.

A forma de dosagem de acordo à invenção contém 3-(2-dimetilaminometil ciclohexil)fenol, ou algum sal farmacêuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo. O ingrediente ativo pode estar presente como uma mistura de dois ou mais dos estereoisômeros (enatiômeros e/ou diastereômeros) do mesmo. O 3- (2-dirretilaminometil ciclohexil)fenol pode estar presente na forma de dosagem de acordo à invenção tanto como uma mistura dos quatro diastereômeros em qualquer proporção de mistura, mas também como uma mistura de dois ou três dos quatro estereoisômeros ou en forma esteroisomérica pura. Num aspecto preferente, o ingrediente ativo está presente como um composto racêmico do par enatiomérico (1R,2R)/(1S,2S), onde preferentemente NET ou diastereômero (1R,2S), nem o diastereômero (1S,2R) estão presentes ou a proporção de peso dos mesmos é menor ao 2.0% peso, relativo ao peso total do ingrediente ativo.

Sais farmacêuticamente aceitáveis do ingrediente ativo para o propósito da presente invenção, tratam-se de sais tais do ingrediente ativo, que, quando se usam farmacêuticamente, são fisiológicamente compatíveis, em particular para seu uso em mamíferos inferiores e/ou humanos. Tais sais farmacêuticamente aceitáveis podem, por exemplo, estar formados por ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos de sais de ácidos inorgânicos que podem ser mencionados são: clorhídricos, bromhídricos, sulfatos, fosfatos, hidrogenofosfatos y dihidrogenofosfatos. Exemplos de sais de ácidos orgânicos que podem ser mencionados são: formatos, acetatos, propionatos, fumáricos, glutaratos, piruvatos, málicos, tartratos, benzoatos, citratos, ascorbatos, maleatos, etc.

Numa forma particularmente preferente, a forma de dosagem de acordo à invenção comtém o estereoisômero (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol ou uma das sais farmecêuticamente aceitáveis do mesmo, onde o excesso enantiomérico do mesmo preferentemente ascende ao menos a 90% ee, mais preferentemente a ao menos 95% ee, e ainda mais preferentemente ao menos 97% ee e em particular ao menos 98% ee.

O ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol pode estar presente não somente como tal (quer dizer, como a base livre), mas também na forma de uma sal farmacêuticamente aceitável, por exemplo como o hidrocloridro. A produção do hidrocloridro é conhecida, por exemplo, do DE-A 195 25 137. Métodos de arte prévios são conhecidos por converter o hidrocloridro numa base livre ou numa outra sal farmacêuticamente aceitável. Métodos para separar os enantiômeros ou diasterômeros também são suficientemente conhecidos na arte prévia. Os diasterômeros podem, por exemplo, ser separados por HPLC e os enantiômeros por HPLC ou fases estacionárias quirais.

Em adição ao ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol ou uma das sais aceitáveis do mesmo, a forma de dosagem de acordo à invenção pode conter mais substâncias farmecêuticamente ativas. Preferentemente, entretanto, a forma de dosagem de acordo à invenção contém somente 3-(2-dimetilaminometilciclo- hexil)fenol, preferentemente (1 R, 2R)- 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo, e além disso, não outras substâncias farmacêuticamente ativas.

Formas preferidas da forma de dosagem acordo à invenção (n°1 ao n°5) consta dos seguintes constituintes nas seguintes quantidades (as porcentagems são em cada caso relativas ao peso total da forma de dosagem):

<table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table>

Outros constituintes da forma de dosagem de acordo à invenção podem ser opcionalmente hidrocarbonos de cadeia longa (quer dizer com 8 a 50 átomos de C, preferentemente 12 a 40 átomos de C) insubstituídos ou substituídos, como por exemplo álcoois graxos, ésteres gliceril, ácidos graxos, azeites minerais e vegetais, assim como ceras, onde os hidrocarburos com um ponto de derretimento de entre 25° e 90° são preferidos. Em particular, álcoois graxos são preferidos, mais particularmente álcool lauril, álcool miristil, álcool esterearil, álcool cetil e álcool cetil estearil. O conteúdo do mesmo na forma de dosagem é preferentemente 0 a 20% peso.

A forma de dosagem de acordo à invenção é caracterizada por parâmetros farmacocinéticos vantajosos.

Para os propósitos da descrição, os parâmetros farmacocinéticos, os quais podem ser determinados desde as concentrações de 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol do plasma sangüíneo, são definidos como segue-se:

<table>table see original document page 16</column></row><table> <table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table>

Os parametros acima sao em cada caso indicados como valores medios dos valores individuais para todos os pacientes investigados/sujeitos da prova.

A pessoa treinada na arte sabe como os parâmetros farmacocinéticos do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol podem ser calculados desde as concentrações medidas do ingrediente ativo no plasma sangüíneo. Nesta conexão, referência seja feita, por exemplo, a Willi Cawello (ed.) Parameters for Compartment- free Pharmacokinetics, ShakerVerIag Aachen (1999).

Após administração preferentemente oral da forma de dosagem de acordo à invenção, in vivo o peak médio do nível do plasma (Cmax) é em média alcançado preferentemente após de tmax2 a 10h, mais preferentemente após de 3 a 8 h, ainda mais preferentemente após 3.5 h a 6 h, maiormente preferente após 4.0 a 5.5 h e em particular após 4.2 a 5.2 h.

O valor médio para MRT após administração preferentemente oral da forma de dosagem de acordo à invenção in vivo é preferentemente mais que 7.5 h, mais preferentemente mais que 8.0 h, ainda mais preferentemente mais que 9.0 h; é maiormente preferente no intervalo de 10.0 a 25.0 h e em particular no intervalo desde 11.0 a 20.0 h.

O valor médio para HVD após administração preferentemente oral da forma de dosagem de acordo à invenção in vivo é preferentemente mas que 5.0 h, mais preferentemente mais que 6.0 h, ainsa mais preferentemente mais que 7.0 h; é maiormente preferente no intervalo desde 8.0 a 20.0 h e em particular no intervalo desde 9.0 a 18.0.

O valor médio para Dz à idênticas doses é preferentemente mais baixa que em uma formulação de comparação sem liberação controlada. O valor médio para Dz após administração preferentemente oral da forma de dosagem de acordo à invenção in vivo é preferentemente menos que 0.125 h"1, mais preferentemente menos que 0.122 h"1, ainda mais preferentemente menos que 0.118 h'1; é maiormente preferente no rango desde 0.050 a 0.115 h"1 e em particular no rango desde 0.060 a 0.112 h"1.

O valor médio para ti/2,z à idênticas doses é preferentemente mais alto que numa formuteção de comparação sem liberação controlada. O valor médio para ti/2,z após administração preferentemente oral da forma de dosagem de acordo à invenção in vivo é preferentemente mais que 5.7 h, mais preferentemente que 6.0 h, ainda mais preferentemente que 6.2 h; é maiormente preferente no rango desde 6.4 h a 20.0 h e em particular no rango desde 6.6 h a 15.0 h.

Uma "formulação de comparação sem liberação controlada" é considerada para o propósito da descripção a significar uma formulação de liberação imediata do ingrediente ativo, por exemplo um succus, por exemplo uma solução do ingrediente ativo ou uma disperção do ingrediente ativo com dosagem idêntica. Numa forma preferente, isto é considerado a significar uma solução do ingrediente ativo, 1 ml do qual contém os seguintes constituintes:

10.0 mg 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol ou uma dose equivalente de uma das sais farmacêuticamente aceptáveis do mesmo

7.0 mg Cloruro de sódio, Ph.Eur., para uso parenteral

0.5 mg Citrato de sódio 2H20, Ph.Eur., para uso parenteral

985.5 mg Água para injeção, Ph.Eur.*

Em outra forma preferente, uma "formulação de comparação sem liberação controlada" é considerada a significar uma formulação de cápsula constando das auxiliares substâncias celulosas microcristalinas, hidroxipropilcelulosa de baixa substituição, estearato de magnésio e dióxido de silicona, preferentemente da seguinte composição:

30 mg 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol ou uma dose equivalente de uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo,

231 mg celulosa microcristalina, PH102, Ph. EUR.,

72 mg hidroxipropilcelulosa de baixa substituição, NF (L-HPC, grau LH 11),

18 mg Estearato de magnésio, Ph.Eur., e

9 mg dióxido de silicona altamente dispersa, Ph.Eur.;

Peso total: 360 mg, preferentemente numa cápsula de gelatina dura, tamano O e l.

Na dose D do ingrediente ativo, o valor médio para Cmax/D após administração preferentemente oral da forma de dosagem de acordo à invenção in vivo é preferentemente 7.0 10"51"1 < Cmax/D < 1.05 10"31"1, mais preferentemente 8.0 10"51"1 < Cmax/D < 1.0 10"3 Γ1, ainda mais preferentemente 9.0 10"5 I"1 < Cmax/D < 9.0 10"4 I"1, maiormente mais preferente 1.0 10"4 I"1 < Cmax/D < 8.0 10"4 I"1, e em particular 2.0 10"4 r1 < Cmax/D < 7.010"4 r1. O valor médio para Cmax/AUC após administração preferentemente oral da forma de dosagem de acordo à invenção in vivo é preferentemente entre 0.150 and 0.010 h-1, mais preferentemente entre 0.125 and 0.020 h~1, ainda mais preferentemente entre 0.100 and 0.030 h"1, maiormente mais prefernte entre 0.095 e 0.040 h"1 e em particular entre 0.090 e 0.050 h"1. O vaior para Cmax/AUC pode ser considerado como um surrogante para a velocidade de absorção.

No caso do dobro da administração oral preferentemente a intervalos de 12 h, o valor médio para PTF é preferentemente < 80%, mais preferentemente < 75%, ainda mais preferentemente ^ 70%, maiormente mais preferentemente ^ 65% e em particular < 60%.

A forma de dosagem de acordo à invenção contém o ingrediente ativo 3-(2-dimetil- aminometilciclohexil)fenol, preferentemente (1 R,2R)-3-(2-dimetilaminometilcicIo- hexil)fsnol, como tal e/ou como uma sal farmaceuticamente aceptável numa quantidade convencionalmente de 2.5 a 800 mg, em particular 5 a 400 mg, muito particularmente 10 a 250 mg (peso relativo a 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol como hidrocloridro) por unidade de dosagem, onde o comportamento de liberação da forma de dosagem de acordo à invenção é virtualmente não afetado pela quantidade exata do ingrediente ativo, sempre e quando o limite do conteúdo mencionado acima seja observado.

Uma forma preferida da forma de dosagem de acordo à invenção é formulada para administração anal ou rectal, preferentemente uma ou duas vezes diárias. Se administrada uma ou duas vezes diárias, a dosagem farmacêutica de acordo à invenção confiávelmente alcança uma boa efetividade terapêutica em pacientes com dor crônica e severa.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo à invenção pode assumir a forma tanto de comprimidos simples e comprimidos revestidas, por exemplo comprimidos de película ou comprimidos cobertas de açúcar. As comprimidos são convencionalmente redondas ou biconvexas; comprimidos de formas oblongas, que permitem ser divididas, também são possíveis. Grânulos, esferóides, pellets ou microcápsulas também são possíveis, as quais são empacotadas em sachets ou cápsulas ou podem ser comprimidas para formar comprimidos que se desintegram.

Também é possível, em adição a ou como uma alternativa para a matriz de liberação retardada na forma de dosagem farmacêutica, usar um revestimento que controla a liberação do ingrediente ativo. O ingrediente ativo, o qual é preferentemente, mas não necessariamente, incrustada numa matriz de polímeros, e opcionalmente outros auxiliares farmacêuticos, por exemplo agentes aglutinantes, compostos que recheiam, fazem escorregar, Iubricantes ou agentes que controlam a liberação, podem estar presentes neste caso e ser revestidos com um material que controla e/ou modela uma liberação retartada do ingrediente ativo num meio aquoso.

Materiais de coberta adequados são, por exemplo, ceras insolúveis em água e polímeros, tais como polimetacrilatos (Eudragit ou parecidos) ou celulosas insolúveis em água, em particular etilcelulosa. O material que reveste pode conter opcionalmente polímeros solúveis em água, tais como polovinilpropilcelulosa, outros agentes solúveis em água, tais como polisorbato 80, ou formadores de poros hidrofílicos, tais como polietilen glicol, lactosa ou mannitol.

Uma ou mais camadas de revestimento podem ser usadas para as formas de dosagem recobertas, preferentemente comprimidos. Hidroxipropilenmetilcelulosas conhecidas com uma baixa viscosidade de aprox. 1.0 a 100 mPas e baixo peso molecular de < 10,000 g mol-1 (por exemplo Pharmacoat 606 com uma viscosidade de 6.0 mPa s em uma solução aquosa de 2.0 peso% a 20°C), a qual virtualmente não tem ou tem somente um efeito leve no perfil de liberação do medicamento de acordo à invenção, são materiais de recobrimento apropiados.

Agentes que revestem conhecidos por pessoas com habilidade na arte, por exemplo basadas em poIi(metil)acrilatos insolúveis em água, mas que podem ser engolidos, modulam o atraso da liberação do ingrediente ativo desde as formas de dosagem farmacêutica de acordo à invenção. O núcleo, o qual contém o ingrediente ativo e o libera preferentemente de um jeito retrasado, com um conteúdo de ingrediente ativo preferentemente entre 0.5 e 85% peso, particularmente preferentemente de entre 3,0 e 70 %peso e muito particularmente preferentemente entre 8,0 e 66% peso, pode ser revestido com um ingrediente ativo adicional, o qual é liberado de um jeito não retrasado como uma dose inicial, por vários métodos conhecidos por uma pessoa con habilidades na arte, por exemplo resvestimento de panela, esparcimento de soluções ou suspençoês ou por métodos de aplicação de pó, sem este ser absolutamente essencial para a liberação retrasada desejada simultaneamente acompanhada por uma rápida descarga do ingrediente ativo para um rápido alivio da dor na primeira administração da formulação farmacêutica de acordo à invenção.

Outras formas da forma de dosagem de acordo à invenção são multicapas e comprimidos revestidas nas quais o ingrediente ativo, numa ou mais camadas da comprimido multicapa com um conteúdo de ingrediente ativo de preferentemente entre 0.5 e 85% peso, particularmente preferentemente entre 3.0 e 70% peso e muito particularmente preferentemente entre 8.0 e 66% peso ou no núcleo da comprimido revestida com um conteúdo de ingrediente ativo de preferentemente entre 0.5 e 85% peso, particularmente preferentemente entre 3.0 e 70% entre 8.0 e 66% peso é liberada de um jeito controlado por uma matriz de polímero e a liberação do ingrediente ativo numa ou mais camadas da comprimido multicapa ou a camada mais externa das comprimidos revestidas procede de um jeito não retrasado. Comprimidos de multicapa ou revestidas podem conter uma ou mais camadas que não contém ingrediente ativo.

A forma de dosagem de acordo à invenção pode, por exemplo, ser produzida pelo seguinte método general:

Os constituintes da forma de dosagem (ingrediente ativo, polímeros para formar a matriz de polímero [formadores de matriz] e constituintes opcionais) são pesados em sucessão e logo separados numa máquina de separação convencional. A máquina de separação Quadro Comil U10 pode ser usada para este propósito, por exemplo, um tamanho normal de screening sendo aprox. 0.813 mm. A composição screened é logo misturada num recipiente de mistura, por exemplo num recipiente Bohle; as condiçoês típicas de operação são: duração aprox. 15 min ± 45 s a uma velocidade de rotação de 20 ± 1 rpm. A mistura de pó resultante é logo comprimida numa prensa para formar comprimidos. A prensa formadora de comprimidos A Korsch EKO com um diâmetro redondo de 10 mm, martelo biconvexo, por exemplo, pode ser usada com este propósito. Alternativamente, a mistura em pó também pode ser compactada e os comprimidosmoldados subseqüentemente separados (separador cortante Comil 3 mm abrasivo seguido de um separador com um buraco redondo de 1.2 mm), o produto granular resultante logo sendo prensado como descreve-se acima com a adição de um lubricante (por exemplo estearato de magnésio), por exemplo numa prensa formadora de comprimidos Eko com martelos redondos de 10 mm. A granulação pode também ser feita através de granulação úmeda basada em solventes aquosos ou orgânicos; solventes aquosos com o sem subastâncias que ligam adequados são preferidos. O método de produção pode simplesmente ser adaptado a requerimentos particulares e à forma de dosagem desejada de acordo com métodos bem conhecidos na arte previa.

A produção de formas de dosagems farmacêuticas de acordo à invenção é caracterizada por uma reproducibilidade elevada das características de liberação da composiçoês obtidas, as quais contém 3-(2-dimetilaminometiIciclohexil)fenol ou uma sal farmacêuticamente aceitável do mesmo. O perfil de liberação das formas de dosagem de acordo à invenção tem provado ser estáveis por um período de armazenamento de ao menos um ano em condiçoês de armezenamento convencionais de acordo à Stability Testeing Guideiine ICH Q1AR.

Um outro aspecto da invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica que consta do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo, preferentemente (1R,2R)-3-(2-dimethyl- aminomethylcyclohexyl)phenol, como tal e/ou como uma sal farmacêuticamente aceptável, e um éter de celulosa ou éster de celulosa o qual, a concentrações de 2.0% peso numa solução aquosa a 20° tem uma viscosidade num intervalo desde 3,000 a 150,000 mPa s.

A composição de acordo à invenção é adequada para produzir a forma de dosagem de acordo à invenção.

Numa forma preferente da composição de acordo à invenção, o éter de celulosa ou éster de celulosa é selecionado a partir de um grupo consistente de metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilencelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Outras formas preferentes do éter de celulosa ou éster de celulosa são mencionados acima em conexão com a explicação da forma de dosagem de acordo à invenção e também aplicam-se correspondentemente para a composição de acordo à invenção. A presente invenção também proporciona o uso de 3-(2-dimetilaminometilciclo- hexil)fenol ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo para produzir uma forma de dosagem descrita acima ou uma composição descrita acima para combatir a dor. A dor é preferentemente selecionada a partir do grupo consistente de dor aguda e dor crônica, em particular dor inflamatória ou dor neuropática, onde a dor pode ser fraca, moderadamente severa, severa ou extrema.

O combate da dor é preferentemente acompanhada por uma redução significante no efeito colateral náusea e/ou vômito em comparação com a forma de dosagem sem liberação controlada. A administração preferentemente realiza-se oralmente.

A presente invenção também proporciona o uso do ingrediente ativo 3-(2-dimetil- aminometilciclohexil)fenol ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo para a produção da forma de dosagem com liberação controlada do ingrediente ativo para combatir a dor com uma redução significativa do efeito colateral náusea e/ou vômito em comparação com a forma de dosagem ser liberação controlada. A administração preferentemente realiza-se por via oral. A dor é preferentemente selecionada entre dor aguda ou dor crônica.

A presente invenção também proporciona um método para combater a dor consistente na administração de una quantidade farmacêuticamente ativa do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometilciciohexil)fenol ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo a um paciente, onde o peak do nível do ingrediente ativo no plasma é alcançado depois de 2 a 10 h. A administração preferentemente é realizada por via oral. A dor é preferentemente selecionada entre dores agudas e dores crônicas.

A presente invenção também proporciona um método para combater a dor consistente na administração de uma forma de dosagem com liberação controlada que contém uma quantidade farmacêuticamente ativa do ingrediente ativo 3-(2- dimetilaminometilciclohexil)fenoI ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo a um paciente com uma redução significante do efeito colateral náusea e/ou vômito em comparação com uma forma de dosagem sem liberação controlada. A administração é realizada por via oral. A dor é preferentemente selecionada entre dores agudas e crônicas.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invenção e formas preferentes exemplares, mas não deveriam ser interpretados como limitantes.

Exemplo 1:

Comprimidos de matriz com a seguinte composição por comprimido

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Foram produzidas da seguinte forma num tamanho de lote de 1000 comprimidos: Todos os constituintes foram pesados e separados numa máquina separadora Quadro Comil U10 usando um tamanho de separação de 0.813 mm, misturadas num recipiente de mistura (Bohle LM 40) durante 15 min ± 15 s à uma velocidade de rotação de 20 ± 1 rpm e prensados numa prensa exêntrica Korsch EKO para formar comprimidos bicôncavos com um diâmetro de 10 mm, um raio de curvatura de 8 mm e um peso médio por comprimido de 240 mg.

A liberação in vitro foi determinada usando o método de pá Ph.Eur. a 75 rpm em 900 ml de buffer pH 6.8 a Ph.Eur. a 37°C e com deteção através de espectrometría e é indicada na seguinte tábua.

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Exemplo 2:

Comprimidos de matriz com a seguinte composição por comprimido

<table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table>

Foram produzidas de uma forma similar ao método indicado no Exemplo 1.

A liberação in vitro foi determinada como no Exemplo 1.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 3:

Comprimidos de matriz com a seguinte composição por comprimido (1R,2R)-3-(2- Dimetilaminometil- ciclohexil)fenol (1R,2R)-3-(2- Dimetilaminometil- ciclohexil)fenol (1R,2R)-3-(2- Dimetilamino- metilciclo- hexil)fenol 80 32 Hidroxipropilmetilc elulosa, 100,000 mPa s Hidroxipropilmetilc elulosa, 100,000 mPa s Hidroxipropilmetil celulosa, 100,000 mPa s 70 28 Celulosa microcristalina Hidrogenfosfato Cálcio Monohidrato de Iactosa 97.5 39 Dióxido de silicona altamente disperso Dióxido de silicona altamente disperso Dióxido de silicona altamente disperso 1.25 0.5 Estearato de magnésio Estearato de magnésio Estearato de magnésio 1.25 0.5 Quantidade total Quantidade total Quantidade total 250 100

Foram produzidos num tamanho de lote de 75 comprimidos numa manera similar ao método indicado no Exemplo 1. A liberação In vitro foi determinada como no exemplo 1.

Tempo min] Quantidade total de ingrediente ativo liberado [%] A B C

0 0 0 0

30 19 21 21 <table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplo 4:

Comprimido de matriz com a seguinte composição por comprimido

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Foram produzidos num tamanho de lote de 100 comprimidos de uma forma similar ao método indicado no Exemplo 1.

A liberação In vitro foi determinada sob as seguintes condiçoês:

(A): como descrito no Exemplo 1;

(B): aplicação do método paddle Ph.Eur. a 75 rpm em 900 ml de buffer pH 1.2 a USP 22 a 37°C e com deteção através de espectrometría UV; (C): applicação do método de paddle Ph.Eur. a 75 rpm, com um pH de 1.2 estabelecido desde 0-30 min, um pH de 2.3 desde 30-120 min, um pH de 6.5 120-160 min e um pH de 7.2 para o tempo de período de teste restante.

A tábua indica os resultados para as várias condições de teste:

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Exemplo 5:

Comprimidos de matriz com a seguinte composição por comprimido

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

Foram produzidos num tamanho de lote de 100 comprimidos de uma forma similar ao método indicado no Exemplo 1. Um molde prensado foi realizado com diferentes forças de pressão, de maneira que as comprimidos com as seguintes forças de ruptura foram obtidas:

(A) 60 N, (B) 80 N, (C) 100 N1 (D) 150 N.

A liberação in vitro foi determinada como no exemplo 1.

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplo 6: Comprimidos de matriz com a seguinte composição por comprimido

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Foram produzidos num tamanho de lote de 200 comprimidos de uma maneira similar ao método indicado no Exemplo 1.

A liberação in vitro foi determinada como no Exemplo 1.

<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table>

Exemplo 7:

Comprimidos de matriz com a seguinte composição por comprimido

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Foram produzidos num tamanho de lote de 1,000 comprimidos. Finalmente, todos os constituintes das comprimidos foram pesados, separados a través de um separador de 0.315 mm, misturados, granulados com água num misturador Kenwood, prensados num separador de 1 mm, secados a 50°C numa secadora Hoirden e moldados numa prensa de comprimidos exêntrica Korsch com 7x17 mm martelos oblongos [para formar comprimidos] pesando 550 mg por comprimido.

Os comprimidos apresentaram as seguintes propiedades de liberação in vitro: <table>table see original document page 36</column></row><table>

Exemplo 8:

a) Comprimidos revestidos com uma película tendo a seguinte composição por comprimido

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Foram produzidos num tamanho de lote de 1,000 comprimidos. Finalmente, todos os constituintes do núcleo dos comprimidos foram pesados, separados através de um separador de 0.315 mm, misturados e moldados numa prensa de comprimidos rotatória Fette P1200 com martelos de 10 mm e um rádios de curvatura de 8 mm. Os comprimidos (formulação A and B) foram logo revestidos com uma película com uma suspensão aquosa lacquer (aprox. 29% conteúdos sólidos) preparada a partir de hipromelosa 6 mPa-s, Macrogol 6000, propilen glicol, talco, dióxido de titânio e água purificada, até o peso do comprimido tenha aumentado ao redor de 12 mg.

Os comprimidos revestidos apresentaram os seguintes valores de liberação in vitro:

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Como a tábua acima mostra, 80% do ingrediente ativo em formulações PR (A), PR (B) e PR (C) foram liberados in vitro depois de aprox. 360 min, 480 min e 720 min respectivamente.

b) Numa fase 1 aleatória aberta de um estudo cruzado de quatro-vías, os parâmetros farmacocinéticos para esas tres formas de dosagem de acordo à invenção que apresentam diferentes comportamentos de liberação [liberação prolongada, PR (A), PR (B) e PR (C)] forma determinados in vivo e comparados com uma solução do ingrediente ativo [liberação imediata, IR] como uma formulação de referência. 1 ml do ingrediente ativo da solução de IR do ingrediente ativo continha:

<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table>

A produção procedeu de acordo ao procedimento estándar para soluçoês de injeção; a solução foi empaquetada en porçoês de 1 ml em ampolas.

A dose D de 60 mg de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol foi administrada a cada uma de 8 sujeitos voluntários de prova fêmeas e a concentração plasmática do ingrediente ativo foi medida após 32 horas.

O análise quantitativo da concentração de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo- hexil)fenol no plasma sangüíneo foi realizada usando O-desmetiltramadol (M1) como um estándar interno. Os ingredientes ativos foram extraídos desde as amostras através de uma extração líquido/líquido com éter metil tert-butil. Os extratos foram analizados com uma deteção HPLC fluorométrica. As curvas de calibração apresentaram linearidade de sinal na concentração de plasma no intervalo desde 0.23 ng/ml a 92 ng/ml.

Os resultados mostram-se nas Figuras 1A e 2B. A Figura 1A mostra uma representação linear das concentrações do plasma (eixo y), a Figura B uma representação logarítmica.

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a través de um análise não- compartimentalizado usando o pacote do software validado MODUNA, o qual foi desenvolvido por Grünenthal GmbH.

Os cálculos foram realizados usando todos os espácios decimais disponíveis sem aproximar.

A primeira subárea desde a administração até a primeira concentração do plasma válida foi calculada, dependendo do tipo de administração, extrapolando o valor Ctdose da concentração do plasma ao tempo de administração da tdose. Se tiag era > O h, a primeira subárea foi calculada a partir de tiag.

AUC foi calculada a partir da sumatória da subárea AUC0-t (área baixo a curva concentração/tempo com concentrações medidas acima do limite de deteção) e a área residual AUCt-O0 (= ct/Az), onde cté a concentração do plasma estimada na base de uma regressão logarítmica Iileal ao tempo da última medida na qual a concentração do plasma que ainda estava acima do nível de deteção foi determinada.

AUCo-t foi calculada atavés de uma integração numérica usando a regra do trapézio (Gibaldi e Perrier, 1982). A regra lineal do trapézio foi aplicada até Cmax e depois aplicou-se a regra logarítmica do trapézio. Se foram observadas duas ou mais concentrações máximas do plasma, Cmax foi determinada pelo primeiro máximo.

A constant da velocidade da eliminação final da fase Az foi determinada através de uma regressão lineal logarítmica da última fase das curvas de concentração do plasma (Cawello, 1999). O intervalo de tempo Dz [h] para a regressão foi definida de acordo à seguinte tábua:

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Quando determinava-se a duração do valor médio HVD, o tempo ao qual a concentração do plasma era 50% de Cmax foi determinado a través de uma interpolação lineal.

A seguinte tábua resume os parâmetros farmacocinéticos calculados a partir das concentrações do plasma medidas:

<table>table see original document page 40</column></row><table>

As formulações de liberação controladas (liberação prolongada PR (A)1 PR (B) e PR (C)), as quais sob condições in vitro liberam 80% do ingrediente ativo após aprox. 360 min, 480 min e 720 min respetivamente, também apresentaram uma ação de liberação retardada que incrementava in vivo em humanos.

Enquanto o valor médio para Cmax na administração da solução de ingrediente ativo era 64.2 ng/ml (comparação, liberação imediata, IR), declinava a 32.2 ng/ml (PR(A)), 26.8 ng/ml (PR(B)) e 19.7 ng/ml (PR(C)) na administração das formulações de acordo à invenção.

O valor médio para tmaxfoi similar para as três formulações de acordo à invenção e estava no intervalo desde 4.5 a 5.0 h, mas foi claramente retardada em comparação com a administração da solução de ingrediente ativo (1.25 h).

A duração media do valor médio HVD aumentava desde 4.78 h na administração da solução do ingrediente ativo a 9.40 h (PR (A)), 12.05 (PR (B)) e 15.07 h (PR (C)). Os resultados para o tempo de residência médio confirmaram estas tendências com incrementos desde 7.28 h na administração da solução do ingrediente ativo até 19.59 h (PR (C)).

A vidi-média durante a fase de eliminação final aumentou desde 5.69 h na administração da solução do ingrediente ativo até 6.68 h (PR (A)), 7.44 (PR (B)) e 12.10 h (PR (C)). Uma ação adequada de liberação retardada em comparação com a formulação de liberação imediata (solução de ingrediente ativo, succus, IR) é caracterizada por ter a metade de Cmax ou o dobro de HVD ao mesmo tempo que t1/2,z incrementa simultâneamente, idealmente sem mudar a AUC.

Num estudo, os valores individuais de PTF% após o dobro da administração diária estiveram entre 49% e 88% num intervalo de dose desde 160 a 400 mg diários. Os valores médios dentro dos grupos de dose estiveram 57% e 64%.

c) Tem-se encontrado em testes clínicos que, em comparação com as formas de dosagem convencionais com intenção de administração via oral de 3-(2-dimetil- aminometilciclohexil)fenol, é possível conseguir uma redução significante nos efeitos colaterais, em particular náusea e/ou vômito.

Isto tem inter alia a vantagem de que o intervalo terapêutico (razão da dose terapêutica à dose do ingrediente ativo tóxico) de 3-(2-dimetilaminometilciclo- hexil)fenol é incrementado.

Claims

1. FORMA DE DOSAGEM PARA A LIBERAÇÃO CONTROLADA DO INGREDIENTE ATIVO 3-(2-DIMETILAMINOMETILCICLOHEXIL)FENOL OU UMA DAS SAIS FRAMECÊUTICAMENTE ATIVAS DO MESMO, caracterizado por alcançarem o peak do nível do ingrediente ativo no plasma depois de 2 a 10 h.

2. FORMA DE DOSAGEM PARA A LIBERAÇÃO CONTROLADA DO INGREDIENTE ATIVO 3-(2-DIMETILAMINOMETILCICLOHEXIL)FENOL OU UMA DAS SAIS FARMACÊUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO, caracterizado por in vitro, medidos de acordo à Farmacopéia Européia com um aparelho de mistura paddle em buffer a um valor de pH de 6.8, uma temperatura de 37°C e 75 rpm, liberarem: - após 0.5 horas 3.0 a 37% peso, - após 1 hora 5.0 a 56% peso, - após 2 horas 10 a 77% peso, - após 3 horas 15 a 88% peso, - após 6 horas ao menos 30% peso, - após 12 horas ao menos 50% peso, - após 18 horas ao menos 70% peso, e - após 24 horas ao menos 80% peso - do ingrediente ativo contido originalmente na forma de dosagem.

3. FORMA DE DOSAGEM, de acordo à reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada por 0.010 h-1 < Cmax/AUC <0.150 h-1.

4. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelas idênticas doses D, ti/2,z serem maiores que numa fórmula comparável sem liberação controlada.

5. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado porti/2,z > 5.7 h.

6. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por MRT > 7.5 h.

7. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por HVD > 5.0 h.

8. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pela administração da dose D do ingrediente ativo, 7.0 .10-5 10﹣¹≤Cmax/D≤1.05 10﹣³1﹣¹.

9. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pela administração de duas vezes diárias, PTF < 80%.

10. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por constar de uma matriz de polímeros que libera ao menos uma proporção da totalidade do ingrediente ativo contido na forma de dosagem na maneira retardada

11. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por constar de uma película de revestimento que libera ao menos uma proporção da totalidade do ingrediente ativo contido na forma de dosagem na maneira retardada.

12. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por constar de uma matriz de polímeros basada num éter de celulosa ou um éster de celulosa, a qual a uma concentração de 2.0 %peso numa solução aquosa a 20°C tem uma viscosidade no intervalo desde 3,000 a .150,000 mPa s, onde ao menos uma proporção do ingrediente ativo está incrustada na matriz de polímeros.

13. FORMA DE DOSAGEM, de acordo à reivindicação 12, caracterizado pelo éster de celulosa ou éter de celulosa ser selecionado a partir do grupo consistente de metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

14. FORMA DE DOSAGEM, de acordo à reivindicação12 ou 13, caracterizado pela proporção por peso da matriz de polímeros estar no intervalo desde 5.0 a 85% peso, relativa ao peso total da forma de dosagem.

15. FORMA DE DOSAGEM, de acordo às reivindicações 12 a 14, caracterizado pela razão do peso relativo da matriz de polímero ao ingrediente ativo estar no intervalo desde 3:1 to 1:10.

16. FORMA DE DOSAGEM, de acordo às reivindicações 12 a 15, caracterizado pela matriz de polímeros constar de hidroxipropilmetilcelulosa, a qual a uma concentração de 2.0% peso numa solução aquosa a 20°C tem uma viscosidade no intervalo desde 50,000 a 130,000 mPa s, onde a proporção por peso da hidroxipropilmetilcelulosa está no intervalo desde 15 a 35% peso, relativo ao peso total da forma de dosagem.

17. FORMA DE DOSAGEM, de acordo às reivindicações 12 a 16, caracterizado por conter um recheio, onde a razão do peso relativo do recheio à matriz de polímeros é menor que 6:1.

18. FORMA DE DOSAGEM, de acordo à reivindicação 17, caracterizado pelo recheio ser selecionado a partir do grupo consistente em - recheios solúveis num meio aquoso, - recheios que não incham insolúveis num meio aquoso; e - recheios incháveis insolúveis num meio aquoso.

19. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo ingrediente ativo ser (1R,2R)-3-(2-dimetilamino- metilciclohexil)fenol ou umas das sais farmacêuticas do mesmo.

20. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pela proporção por peso do ingrediente ativo estar no intervalo, desde 0.5 a 85 %peso, relativo ao peso total da forma de dosagem.

21. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo peak do plasma sangüíneo do ingrediente ativo ser alcançado in vivo depois de 3 a 8 h.

22. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pela formulada para uma ou duas administrações diárias.

23. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pela formulada ser para administração oral ou retal.

24. FORMA DE DOSAGEM, de acordo a qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por assumir a forma de um comprimido.

25. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado por consistir em - O ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo e - Um éter de celulosa ou ester de celulosa, o qual a uma concentração de 2.0% peso numa solução aquosa a 20°C tem uma viscosidade no intervalo desde - 3,000 a 150,000 mPa s.

26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo à reivindicação 25, caracterizado pelo éter de celulosa ou éster de celulosa ser selecionado a partir do grupo consistente de metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

27. USO DO INGREDIENTE ATIVO 3-(2-DIMETILAMINOMETILCICLO- HEXIL)FENOL OU UMA DAS SAIS FARMACÊUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO, caracterizado para produzir a forma de dosagem de acordo a qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou uma composição de acordo à reivindicação 25 ou reivindicação 26 para combater a dor.

28. USO DO INGREDIENTE ATIVO 3-(2-DIMETILAMINOMETILCICLO- HEXIL)FENOL OU UMA DAS SAIS FARMACÊUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO, de acordo à reivindicação 27, caracterizado pelo combate da dor ser acompanhada por uma redução significante dos efeitos colaterais náusea e/ou vômito em comparação com a forma de dosagem de liberação controlada.

29. USO DO INGREDIENTE ATIVO 3-(2-DIMETILAMINOMETILCICLO- HEXIL)FENOL OU UMAS DAS SAIS FARMACÊUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO, caracterizado para produzir a forma de dosagem com liberação controlada do ingrediente ativo para combater a dor com uma significante redução do efeito colateral náusea e/ou vômito em comparação com a forma de dosagem de liberação controlada.

30. MÉTODO PARA COMBATER A DOR, caracterizado por consistir na administração de uma quantidade farmacêuticamente ativa do ingrediente ativo 3-(2- dimetilaminometilciclohexil)fenol ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo a um paciente, onde o peak do nível no plasma do ingrediente ativo é alcançado depois de 2 a 10 h.

31. MÉTODO PARA COMBATER A DOR, caracterizado por consistir na administração de uma forma de dosage com liberação controlada contendo uma quantidade farmacêuticamente ativa do ingrediente ativo 3-(2-dimetilaminometilciclo- hexii)fenol ou uma das sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo a um paciente com uma redução significante do efeito colateral náusea e/ou vômito em comparação com uma forma de dosagem sem liberação controlada.

32. USO DO INGREDIENTE ATIVO 3-(2-DIMETILAMINOMETILCICLO- HEXIL)FENOL OU UMAS DAS SAIS FARMACÊUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO, de acordo a qualquer uma das reivindicações 27 a 29 ou um método de acordo à reivindicação 29 ou reivindicação 30, caracterizada pela administração proceder oralmente.

33. USO OU MÉTODO, de acordo a qualquer uma das reivindicações 27 a 32, caracterizados pela dor ser selecionada desde dor aguda e dor crônica.