BRPI0621528A2 - composição farmacêutica contendo lactato e cálcio, e usos da mesma - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO LACTATO E CáLCIO, E USOS DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo de 250 até 5000 milimols por litro de lactato ou de ácido láctico, 0,5 até 1,99 milimols por litro de cálcio e opcionalmente de 2 até 10 mililitros por litro de potássio. A invenção também se refere aos usos farmacêuticos deste composto.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO LACTATO E CÁLCIO, E USOS DA MESMA".
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém Iactato e cálcio, a um método para a preparação da composição farmacêutica bem como a diversos usos médicos e terapêuticos desta com- posição. Especificamente, a invenção se refere a uma composição farma- cêutica e ao uso da mesma para o tratamento de doenças e distúrbios tais como tratamento pós operatório de pacientes, hipovolemia, doenças cardio- vasculares, distúrbios do cérebro, insuficiência de órgãos, obesidade, insufi- ciência hemodinâmico agudo devido a tratamento médico e cirurgia, choque séptico ou obesidade. Em um aspecto específico, a invenção também se refere ao uso de uma solução hipertônica de Iactato para o tratamento de distúrbios do cérebro.
O ácido láctico como tal ou na forma do seu ânion, o ânion Iacta- to ou os sais do mesmo, encontrou uma aplicação bastante difundida no campo farmacêutico. Tradicionalmente, o ânion Iactato é usado como um agente de tamponamento em composições para a diálise, ver, por exemplo, Chung et al. Perit. Dial. Int. 2000, 20 Suppl. 5: S57-67, ou a Patente US 6.610.206. O Iactato também é um ingrediente no Iactato de Ringer, uma solução aquosa que é isotônica com o sangue humano (contendo 120 mmol/l de Na+, 5,4 mmol/l K+, 1,85 mmol/l Ca2+, 27 mmol/l de Iactato e 112 mmol/Cl) usada como solução fisiológica salina para a infusão intravenosa em hipovolemia. Além disso, o Iactato foi descrito na Patente US 5.100.677 como um metabolito permanente monoaniônico selecionado a partir do gru- po do piruvirato, lactato, d-betahidroxibutirato, acetoacetato que podem ser empregados para a terapia com fluidos. De acordo com essa patente a solu- ção contendo 0,01 até 2400 mmol/l de L-Iactato é adequada para a terapia parenteral, oral, de diálise e de irrigação. Os exemplos específicos de condi- ções que podem ser tratadas de acordo com essa patente US são a ácidose, desidratação, depleção de eletrólito no sangue, choque, má nutrição e ure- mia. Mais recentemente, o ânion Iactato também tem sido submetido à pesquisa em pacientes que estão sendo submetidos à cirurgia cardíaca. Neste estudo os efeitos metabólicos e hemodinâmicos de uma solução 1M de lactato (consistindo de 90 g de Iactato e 23 g de sódio por litro) foi investi- gada em pacientes pós operados que foram submetidos a enxerto eletivo de desvio de artéria coronária (CABG) (Mustafa, I. e Leverve, X.M. Shock, 18, 306-310, 2002). Os autores concluíram a partir desse estudo que esta solu- ção de Iactato é segura e bem tolerada em pacientes que são submetidos e esse tipo de cirurgia.
A WO 98/085000, descreve composições hipertônicas que con- têm L-arginina como um ingrediente ativo além de um cristalóide para o tra- tamento de, entre outras, lesão traumática do cérebro. Entre outros compos- tos tais como o cloreto de sódio ou o acetato de sódio, o Iactato de sódio está descrito na WO 98/08500 como um agente potencial cristalóide/tampão.
Finalmente a WO 2004/096204 descreve uma composição que contém de 250 a 2400 milimols por litro de ácido láctico um lactato, 2 até 10 milimols por litro de potássio e opcionalmente de 2 a 5 milimols de cálcio por litro. De acordo coma WO 2004/096204, esta composição pode ser usada para diversas finalidades terapêuticas tais como indicações terapêuticas tais como o tratamento de uma pressão sangüínea intra cranial elevada (ICP) ou edema do cérebro que pode ser ocasionado Poe uma lesão traumática do cérebro, o tratamento do distúrbio hemodinâmico agudo causado por multi- trauma, situações de choque ou pós operatórias, por exemplo.
No entanto, apesar desses desenvolvimentos promissores ainda seria desejável ter uma composição que contenha lactato que seja fácil de ser fabricada, fácil de ser usada e adequada para uma grande variedade de aplicações terapêuticas. Por esse motivo, é um objetivo da presente inven- ção o de prover essa composição.
Este objetivo é resolvido entre outros pela composição farma- cêutica que tenha as características da respectiva reivindicação independen- te. Essa composição é uma composição farmacêutica que contém de 250 até 5000 milimols por litro de ácido láctico ou lactato, e 0,5 até 1,99 milimols por litro de cálcio.
A invenção é baseada sobre a descoberta de que as composi- ções que contém o Iactato hipertônico e cálcio (composições que compreen- dem o Iactato como o ingrediente ativo em concentrações sais como as des- critas aqui, neste pedido de patente) têm aplicações altamente versáteis e uma alta efetividade em indicações terapêuticas tais como o tratamento da hipovolemia, e tratamento pós operatório tal como o tratamento de pacientes que foram submetidos à cirurgia de revascularização coronária (CABG) ou angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA), por exemplo. A combinação do ânion Iactato de pode ser metabolizado e o íon cálcio na fai- xa de concentração como descrita aqui, neste pedido de patente, por exem- plo, de 0,5 até 1,99 milimols de cálcio, tem sido considerada como aumen- tando poderosamente a função hemodinâmica de um paciente. Por exemplo, a presença combinada de Iactato e de cálcio aumenta de forma significativa a contração cardíaca (devido ao efeito inotrópico). Além disso, essa combi- nação permite relaxar o tom ambas na circulação geral na vascularização pulmonar (diminui a resistência vascular), que resulta em um aumento signi- ficativo na produção cardíaca, mesmo em pacientes com insuficiência cardí- aca, por exemplo. Além disso, estudos clínicos indicam que a administração de uma composição da invenção como um tratamento pós operatório au- menta a função neuro cognitiva ou o estado do paciente que, por exemplo, foi submetido à cirurgia cárdica. A composição descrita aqui, neste pedido de patente também tem um efeito marcante de antiisquêmica/antioxidante, e pode desse modo ser usada para o aumento da recuperação de pacientes afetados depois da uma lesão de isquemia- reperfusão. Nesse contexto, de- ve ainda ser observado que a composição da invenção também possui um efeito de volume significativo (reabastecimento de fluido) tornando a mesma em um agente atrativo para pacientes que necessitam de infusão de fluido para reanimação, por exemplo.
Em modalidades presentemente de preferência da invenção, a concentração de ácido láctico ou do ânion Iactato está na faixa de cerca de 350 até cerca de 2500 mmol, ou de cerca de 400 até cerca de 1500 mmol ou na faixa de 500 até cerca de 1500 milimols por litro. Em outras modalidades de preferência a concentração do ácido láctico ou do ânion Iactato está na faixa de cerca de 800 até cerca de 1200 milimols por litro. Em algumas mo- dalidades uma concentração de ácido láctico ou do ânion lactato de cerca de 500 até cerca de 1000 milimols por litro foi considerada como sendo especi- ficamente adequada. Nesse contexto é observado que a expressão "cerca de" quando usada aqui, neste pedido de patente com relação à concentra- ção do lactato significa tipicamente um desvio de ± 10 até ± 50 mmol/ litro.
No entanto, dependendo da aplicação concreta e também da gravidade da condição e do indivíduo a ser tratado, qualquer concentração do lactato dentro da faixa de 250 até 5000 mmol/ litro pode ser escolhida. Por conseqüência, qualquer concentração de Iaetato dentro desta faixa, por exemplo, 350, 500, 800, 2200, 3500 ou 4800 mmol de lactato, pode ser usa- da em combinação com qualquer concentração dos outros ingredientes que possam estar presentes na composição da invenção, por exemplo, qualquer concentração de potássio que esteja na faixa de 2 até 10 milimols ou uma concentração de cálcio que esteja dentro da faixa como descrita aqui, neste pedido de patente.
Também deve ser observado nesse contexto que o termo "lacta- to" compreende ambas as formas enancioméricas, isto é, D-Iactato bem co- mo o L-lactato, em que o L-Iactato é o de preferência. No entanto, contanto que o D-Iactato esteja presente em quantidades que não tenham efeito ad- verso ou mesmo tóxico sobre o paciente a ser tratado, uma mistura de L- lactato e de D-Iactato também pode ser usada na invenção. Q expressão "ácido láctico" por conseqüência também inclui o ácido D-láctico e o ácido L- láctico e também inclui as formas poliméricas ou oligoméricas do ácido lácti- co tais como um ácido poliláctico (polilactato). Além disso, os derivados ao ácido láctico tais como os ésteres do ácido láctico também estão dentro do significado da expressão "ácido láctico". Os exemplos de tais ésteres são o lactato de metila, lactato de etila, ou ésteres do ácido láctico com polióis tais como o glicerol para nomear alguns. Alem disso, o uso de misturas de ácido láctico, derivados do ácido láctico tais como os ésteres do mesmo e de Iacta- to estão dentro do âmbito da invenção, isto é, a composição farmacêutica pode conter ácido láctico, ácido poliláctico e um sal de lactato.
Com a finalidade de conseguir a neutralidade elétrica da compo- sição da invenção (especialmente, uma vez que a composição esteja pre- sente como um fluido), um cátion tal como o amônio, dimetilamonio, dietila- monio, sódio ou uma mistura de tais cátions também pode estar presente na composição, se for usado o lactato. De preferência é usado o sódio em al- gumas modalidades como o contra íon com relação ao lactato de ânion, isto é, naqueles casos nos quais a concentração de sódio é idêntica a concen- tração do lactato escolhido. Por essa razão, o lactato de sódio é um compos- to de preferência usado na preparação de uma composição da invenção. Se for usado o ácido láctico, nenhum outro cátion (exceto prótons ou H3O+ que resulta a partir da dissociação do ácido láctico) necessita estar presente com a finalidade de ser conseguida a neutralidade elétrica. No entanto, se exigi- do, cátions fisiologicamente úteis como os descritos abaixo podem estar presentes além do ácido láctico, se o ácido láctico por usado como o ingre- diente ativo na presente invenção.
Em algumas modalidades a concentração de cálcio na composi- ção da invenção está na faixa de cerca de 1,2 até cerca de 1,75 milimols por litro, de cerca de 1,5 até cerca de 1,6 milimols por litro ou de cerca de 1,3 até cerca de 1,7 milimols por litro. Em uma modalidade a concentração de cálcio é de exatamente ou de cerca de 1,36 milimols por litro. Nesse contexto, é observado que o termo "cerca de" quando usado aqui, neste pedido de pa- tente com relação à concentração de cálcio significa tipicamente de ± 0,1 ou de ± 0,2 mmol/ litro.
Além disso, a composição pode conter potássio. A presença de potássio tem sido considerada como sendo especificamente útil com a finali- dade de evitar a hipocalemia que pode ser ocasionada pelo tratamento so- mente com o lactato de sódio hipertônico. Em algumas modalidades da composição da invenção, a concentração de potássio está na faixa de 2 até 10 milimols de potássio por litro, ou de 2,5 até 6 milimols por litro. Em algu- mas modalidades uma concentração de potássio de cerca de 3,5 mmols ou de cerca de 4 mmol/litro é presentemente de preferência. Nesse contexto é observado que o termo "cerca de" quando usado aqui, neste pedido de pa- tente com relação á concentração de cálcio significa tipicamente de ± 0,1 ou de ± 0,2 mmol/ litro.
Além dos componentes acima descritos, a composição de acor- do com a invenção compreende um ou mais ânions para prover a neutrali- dade elétrica para o cálcio e opcionalmente também para o potássio que podem estar presentes em uma composição da invenção. Cada um dos â- nions farmaceuticamente aceitáveis podem ser usado para essa finalidade. Os exemplos de tais ânions incluem ânions inorgânicos e orgânicos tais co- mo o cloreto, iodeto, fosfato, sulfato, citrato ou malonato, para nomear so- mente alguns. Em algumas modalidades, a composição compreende cloreto como o contra íon de carga negativa para ambos os cátions de potássio e de cálcio.
De acordo com a descrição acima, a composição da invenção é usada de preferência como uma solução aquosa.
Em uma modalidade específica, a composição da invenção con- tém os ingredientes acima mencionados nas seguintes concentrações: cerca de 1000 milimols por litro de lactato, cerca de 4 milimols por litro de potássio (K), cerca de 1,36 milimols por litro de cálcio (Ca), e cerca de 1000 milimols por litro de sódio (Na). Se for usado o cloreto como contra íon para ambos o potássio e o cálcio, a concentração do cloreto é desse modo de cerca de 6,72 mol/ litro.
Em outra modalidade específica, a composição da invenção con- tém os ingredientes acima mencionados nas seguintes concentrações: cerca de 500 milimols por litro de lactato, cerca de 4 milimols por litro de potássio (K), cerca de 1,36 milimols por litro de cálcio (Ca), e cerca de 500 milimols por litro de sódio (Na).
Se for usado o cloreto como contra íon para ambos o potássio e o cálcio nesta modalidade, a concentração do cloreto é desse modo de cer- ca de 6,72 mol/ litro.
Em outras modalidades específicas, as concentrações que se seguem são usadas na composição:
cerca de 500 milimols por litro de lactato,
cerca de 3,5 a 4,2 milimols por litro de potássio (K),
cerca de 1,2 a 1,4 milimols por litro de cálcio (Ca), e
500 milimols por litro de sódio (Na).
Se for usado o cloreto como contra íon para ambos o potássio e o cálcio nesta modalidade, a concentração do cloreto é desse modo de cer- ca de 4,9 até 6,8 mol/litro.
Ainda outro exemplo de uma modalidade de preferência é uma composição que tenha as concentrações que se seguem:
cerca de 750 milimols por litro de lactato,
cerca de 3,5 a 4,2 milimols por litro de potássio (K),
cerca de 1,2 a 1,4 milimols por litro de cálcio (Ca), e
750 milimols por litro de sódio (Na).
Se for usado o cloreto como contra íon para ambos o potássio e o cálcio nesta modalidade, a concentração do cloreto é desse modo de cer- ca de 4,9 até 6,8 mol/litro.
Em ainda outra modalidade presentemente de preferência é uma composição que tenha as seguintes concentrações:
504 milimols por litro de lactato,
4,2 milimols por litro de potássio (K),
1,36 milimols por litro de cálcio (Ca),
504 milimols por litro de sódio (Na),
6,74 milimols por litro de cloreto (usado como um contra íon para K e Ca)
A composição pode ainda conter outros ingredientes, por exem- plo, outros cátions fisiologicamente relevantes tais como magnésio ou zinco. O magnésio pode estar presente em uma concentração de até cerca de 3 ou cerca de 4 mmol/litro. A composição também pode conter fosfato além des- ses cátions fisiologicamente relevantes ou independentes da presença dos mesmos. O fosfato poder ser adicionado em qualquer forma adequada, por exemplo, como o fosfato de monohidrogênio ou de dihidrogênio. Os exem- plos de sais de fosfato adequados são NaH2OP4 e NaaHPO4. Se presente, o fosfato é tipicamente empregado em uma concentração de até 5 mmol/litro. Outro composto que pode ser adicionado à composição da invenção em uma concentração de até 5 mmol/litro é o ATP. O ATP pode ser usado na forma de seu sal de magnésio.
Outros aditivos adequados que podem ser incluídos na compo- sição são os agentes que exercem um efeito osmótico (osmólitos e agentes oncóticos) e desse modo podem aumentar o efeito osmótico da composição da invenção. Os exemplos de tais osmólitos e agentes oncóticos incluem, porém não estão limitados a, compostos de carboidrato, gelatina, alginato, polivinil pirrolidona, proteínas do soro tais como albumina ou as misturas dos mesmos. Os exemplos de compostos de carboidratos adequados são a pec- tina, sorbitol, xilitol, dextrose, polidextrose, glicose condensada, amido modi- ficado e não modificado tal como o amido de hidroxietila (HES, amido de pentametil (penta amido), amido de carboximetila ou as misturas desses compostos de carboidrato. Esses carboidratos podem estar usualmente pre- sentes em uma concentração de até cerca de 10% (p/v). Por exemplo, uma concentração típica de amido de hidroxietila é de 6% (p/v). Se outro agente oncótico tal como a gelatina é escolhido como aditivo, ele está tipicamente presente em uma quantidade de até cerca de 3,5% ou 4%.
Como já mencionado, a composição da invenção pode ser usa- da em uma ampla variedade de aplicações terapêuticas. Ela pode, por e- xemplo, ser usada para o tratamento de uma doença ou condição seleciona- da a partir de hipovolemia (usada aqui, neste pedido de patente em seu sig- nificado regular para designar um estado do corpo de diminuição de volume do plasma do sangue), doenças coronarianas, distúrbios do cérebro, insufi- ciência de órgãos, obesidade e insuficiência hemodinâmico agudo devido a procedimentos médicos e cirúrgicos. A composição também pode ser usada para a reanimação e também para o tratamento de operação/pós operação de pacientes.
Uma modalidade do tratamento pós operatório é direcionada ao uso de uma composição da invenção para o tratamento ou a prevenção de edema. O edema pode ser causado por ou associado a qualquer tipo de tra- tamento que um paciente tenha recebido, por exemplo, cirurgia cardíaca, cirurgia renal, cirurgia cosmética ou cirurgia ortopédica, para nomear somen- te algumas. Deve ser observado que o edema a ser tratado ou prevenido também pode estar independente de qualquer tratamento pós operatório e pode estar associado com ou ocasionado por uma condição tal como lesões de queimaduras (ou outra condição na qual ocorre a hipovolemia de trans- bordamento de fluido e de proteína), trauma, por exemplo lesão cerebral traumática ou insuficiência de um órgão tal como a insuficiência cardíaca (congestiva) ou insuficiência venosa crônica.
Outra modalidade de tratamento pós operatório esta direcionado ao uso de uma composição da invenção para o tratamento pós operatório (por exemplo a reanimação) de pacientes que foram submetidos à cirurgia cardíaca). A cirurgia cardíaca é tipicamente uma cirurgia invasora cardíaca tal como a cirurgia de coração aberto. Os exemplos de cirurgia cardíaca de- pois da qual os pacientes podem ser tratados com uma composição descrita aqui, neste pedido de patente incluem, porém não estão limitadas a, enxerto não eletivo de desvio de artéria coronária (CABG)ou angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), também conhecida como angioplastia ou angioplastia de balão.
O termo "CABG" é usado aqui, neste pedido de patente em seu significado regular para ser referir a um procedimento cirúrgico no qual um vaso sangüíneo saudável é tirado de outra parte do corpo do paciente (usu- almente da perna ou da parte interna da parede do tórax) e usado para construir um desvio em torno da artéria coronária bloqueada. Nesse proce- dimento, uma extremidade do vaso é enxertada (fixada) imédiatamente a- baixo do bloqueio enquanto a outra extremidade é enxertada imédiatamente acima do bloqueio. Como resultado, o sangue pode fluir de novo para o músculo cardíaco. O termo CABG compreende também a cirurgia de desvi- os múltiplos tal como a cirurgia de desvio duplo (na qual dois enxertos são realizados), cirurgia de desvio triplo ou quádruplo. O termo "PTCA" também é usado aqui, neste pedido de patente, no seu significado regular para se referir a um procedimento cirúrgico no qual primeiro um cateter é inserido e guiado na direção da área bloqueada de uma artéria afetada e em seguida um segundo cateter com um pequeno balão na ponta é passado através do primeiro cateter. Uma vez que a ponta com o balão chegue à área bloqueada, o balão é inflado. Isso comprime o local da placa, alargando a artéria para o fluxo do sangue. Finalmente o ba- lão é esvaziado e removido em PTCA.
De acordo com a descrição acima, a composição da invenção pode desse modo também ser usada em casos de emergência (por exem- plo, para o tratamento de uma pressão intra cranial aumentada como discu- tido em detalhe abaixo), como um agente de unidades de tratamento intensi- vo (ICU), bem como um suplemento de alimento parenteral para pacientes obesos ou hiper catabólicos.
Uma aplicação terapêutica de interesse é o uso da composição farmacêutica da invenção para o tratamento de um distúrbio cerebral. Tam- bém nesse caso, somente o Iactato e/ou o ácido láctico e cálcio necessitam estarem presentes em uma composição da invenção. Os exemplos de tais distúrbios cerebrais são lesão traumática do cérebro, isquemia cerebral ou lesão não traumática no cérebro, distúrbios metabólicos associados com disfunção cerebral e complicações associadas com cirurgia.
Em uma modalidade, a lesão traumática do cérebro é um trau- matismo crânio encefálico fechada ou aberta (CCT). Para a surpresa dos inventores, foi descoberto que a composição farmacêutica da invenção não é somente capaz de reduzir de forma significativa um aumento na pressão intracraniana (ICP) que é ocasionada pela lesão traumática do cérebro, po- rém que a efetividade excede aquela do manitol, que é a abordagem osmo- terapêutica padrão para o abaixamento de uma ICP aumentada.
Além disso, a composição da invenção também pode ser admi- nistrada a um paciente que esteja sofrendo de uma lesão cerebral não-trau- mática, tal como o acidente vascular cerebral, ou lesão de frio ou a um paci- ente que tenha um distúrbio metabólico associado com a disfunção do cére- bro tal como o coma hepático ou hipoglicêmico. Devido ao seu forte efeito osmótico, a composição da invenção também é útil para o tratamento de qualquer edema do cérebro (intracelular) causado por uma lesão cerebral traumática ou não traumática (distúrbio) de tal forma tal edema tanto seja reduzido como evitado.
Os exemplos de doenças cardiovasculares ou de doenças coro- narianas que podem ser tratadas com a composição da invenção são a is- quemia do miocárdio, disfunção cardíaca, complicações cardíacas ou vascu- lares do diabetes, infarto agudo, lesão isquemia de reperfusão, ou complica- ções de arteriosclerose, somente para nomear algumas.
Como a composição em geral exerce um efeito antiisquêmico, ela também pode ser usada para o tratamento de um paciente que esteja sofrendo de insuficiência de qualquer órgão. Os exemplos de insuficiências específicas de órgãos que podem ser tratadas incluem porem não estão Iimi- tadas a insuficiência renal, insuficiência hepática, insuficiência cardíaca. A- lém dessas, também é possível o tratamento de choque cardiogênico que é ocasionado pela insuficiência cardíaca com a composição da invenção.
A composição da invenção também pode ser considerada como sendo útil para o tratamento de qualquer forma insuficiência hemodinâmico agudo. Esse esforço agudo pode ser causado, por exemplo, por politrauma, situações pós-operatórias, choque séptico, doenças respiratórias, ou pela síndrome do desconforte respiratório agudo.
De acordo com a descrição acima, uma composição descrita aqui, neste pedido de patente, é usualmente administrada como um fluido. Para essa finalidade, qualquer modo adequado de administração de um flui- do para um paciente pode ser usado. De preferência,a composição é admi- nistrada de modo parenteral através de infusão ou de injeção (por exemplo, através de administração intravenosa, intramuscular ou intracutânea). Para a administração intravenosa a composição da invenção pode ser dada com o uma infusão contínua, infusão de bólus ou injeção de bólus, por exemplo. Uma dosagem máxima diária tipica de Iactato é de cerca de 4,5 até cerca de 7,5 mmol/kg de peso corporal por dia, ou de cerca de 4,5 até cerca de 10 mmol/kg de peso corporal por dia, ou calculada com um peso corporal de 70 quilos de 0,315 até 0,525 mmol de Iactato por dia ou 0,315 mol até 0,750 mol de Iactato por dia. A quantidade que é considerada adequada para um paciente pode ser dada ou administrada em qualquer dosagem adequada.
Por exemplo, com a utilização de uma composição que contenha cerca de 500 mM de lactato, uma quantidade de até 5 mmol/kg (correspondente a 10 ml/kg de peso corporal ou 0,5 m de uma solução de lactato ou um volume total de 100 ml para um paciente com um peso corporal de 70 quilos) pode ser administrada por infusão em até 12 horas. Esse regime de dosagem po- de ser escolhido, por exemplo, para o tratamento pós operatório de pacien- tes depois de cirurgia cardíaca. Alternativamente, se uma solução com uma concentração de lactato de 2500 mmol/litro for usada, uma quantidade de 5 mmol/kg de peso corporal pode ser administrada através de infusão contínua dentro de cerca de 24 horas (o volume total da infusão administrada é de 140 ml para um paciente com um peso corporal de 70 quilos). Se desejado, a quantidade de 5 mmol/ de lactato por quilo de peso corporal também pode ser administrada por injeção de bólus com a utilização de uma solução com uma concentração de lactato de 5000 mmol/ litro. Nesse caso, por exemplo, 5 injeções de boius, cada uma de 14 ml de tal solução de lactato pode ser administrada a um paciente durante um período de tempo de 12 horas. Se for empregado ompo9loiacetato na composição da invenção, a administra- ção oral é a via de preferência.
A invenção também se refere a um método para a preparação de uma composição farmacêutica contendo de 250 até 500 milimols por litro de ácido láctico ou de lactato, 0,5 até 1,99 milimol por litro de cálcio e, op- cionalmente, se presente, também de 2 até 10 mililitros por litro de potássio.
Este método compreende em uma modalidade de preferência prover as quantidades respectivas de lactato de sódio ou de ácido láctico, cloreto de cálcio e opcionalmente cloreto de potássio e dissolvendo os compostos em um solvente farmaceuticamente aceitável. A esse respeito, é observado que os ingredientes necessários para a preparação de uma composição líquida da invenção, por exemplo, o lactato de sódio, ácido láctico, cloreto de cálcio e cloreto de potássio também podem ser misturados como sólidos e esta mistura e em seguida dissolvida em um solvente farmaceuticamente aceitá- vel somente antes da sua administração a um paciente que esteja necessi- tando da mesma. Por conseqüência, uma composição farmacêutica que compreende lactato ou ácido láctico e cálcio (e opcionalmente também quaisquer ingredientes adicionais tais como o potássio ou o magnésio ou um agente osmótico) na forma sólida também está dentro do âmbito da presente invenção. Em algumas circunstâncias, por exemplo, se o local de armazena- gem é limitado, pode ser de vantagem a preparação de uma mistura sólida dos componentes da composição da invenção, e preparar uma forma líquida da mesma, somente quando necessária.
Em princípio, qualquer combinação adequada dos compostos que produzem uma composição que tenha o conteúdo desejável pode ser usada para a preparação da composição da invenção. Por exemplo, pode ser preparada uma composição a partir de ácido láctico, lactato de sódio, cloreto de cálcio (x 2 H2O), e opcionalmente cloreto de potássio. Alternati- vamente, uma mistura de Iactato de cálcio, lactato de sódio, e opcionalmente cloreto de sódio também pode ser usada para a preparação de uma compo- sição da presente invenção.
O solvente pode ser qualquer solvente adequado farmaceutica- mente aceitável, por exemplo, água, ou uma mistura de água e um solvente orgânico tal como etanol, contanto que este solvente seja capaz de dissolver os componentes sólidos, especificamente da composição nas quantidades especificadas. Tipicamente, o solvente é água deionizada, destilada uma ou duas vezes ou microfiltrada, a pureza da qual seja aceitável para aplicações farmacêuticas. A composição fluida preparada dessa forma pode ser ainda tratada, por exemplo, através de esterilização com calor ou filtragem estéril antes de ser administrada a um paciente. Um exemplo de um veículo solven- te/ farmacêutico de preferência usado para a preparação da composição da invenção é a água estéril para injeção (WFI) como classificada pela United States Pharmacopieia (USP).
A invenção é ainda ilustrada pelas Figuras e os exemplos não limitativos em anexo.
Exemplo: Eficácia e Segurança da Solução Hipertônica de Lac- tato como Reanimação Fluida comparada com Lactato de Ringer Modificado em Pacientes Pós CABG (Enxerto de Desvio da Artéria Coronária).
Foi executado um estudo aleatório de rotulo aberto com a finali- dade de avaliar a eficácia e a segurança de um solução da invenção conten- do Iactato de cálcio hipertônico (HL) com parada com o Lactato de Ringer (RL) como um fluido de reanimação para a manutenção da estabilidade he- modinâmica em pacientes pós CABG. A composição do Lactato de Ringer é fornecida abaixo.
Pacientes pós CABG com idades de 17 a 75 anos em unidade de tratamento intensivo (ICU) que estavam necessitando de reanimação flui- da foram incluídos neste estudo. 230 pacientes foram arrolados para essa finalidade: 208 pacientes foram analisados, 109 pacientes do grupo HL e 99 pacientes do grupo RL; 22 pacientes foram retirados devido à violação do protocolo, 6 pacientes do grupo HL e 16 pacientes do grupo RL. As caracte- rísticas demográficas e da linha de base dos pacientes estão resumidas na
Tabela 1.
Os pacientes que foram qualificados receberam a solução hiper- tônica de lactato em uma dose máxima de 10 ml/kg de peso corporal ou de Lactato de Ringer em uma dose máxima de 30 ml/kg de peso corporal ou durante as primeiras 12 horas pós CABG na unidade de tratamento intensivo (ICU) quando a reanimação fluida foi necessária. No grupo HL do estudo, foi permitida a administração de amido de hidroxietila (HES) se mais fluido fos- se necessário e a dose máxima da solução hipertônica de lactato foi alcan- çada.
Foram excluídos pacientes se os mesmos tivessem sido subme- tidos a operações combinadas, necessitando de bomba de balão inra-aórtica ou pacientes com arritmia grave (VT,resposta rápida AF, bloqueio cardíaca), equilíbrio hemodinâmico grave, sangramento grave ou re-operação. Os pa- cientes com hipermatremia (Na > 155 mmol/litro), insuficiência hepática gra- ve (SGOT e SGPT > 2 x o valor normal), ou insuficiência renal grave (creati- nina > 2 mg%) também foram excluídos.
A solução hipertônica de Iactato de acordo com a invenção usa- da neste teste foi uma solução com um valor de osmolaridade de 1020 mOsm/litro em um frasco de vidro incolor transparente e com a seguinte composição:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Esta solução hipertônica de Iactato foi administrada por via intra- venosa através de uma veia central até um volume máximo de 100 ml/kg de peso corporal durante as primeiras 12 horas.
Uma solução de Lactato de Ringer,pronta para ser usada em um frasco de plástico da composição que se segue, foi usada como compara- ção:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
O Lactato de Ringer foi administrado por via intravenosa até uma dose máxima de 30 ml/kg de peso corporal durante as primeiras 12 horas.
Uma solução de amido de hidroxietil (HES) pronta para ser usa- da em um frasco de plástico da composição que se segue foi usada quando a dose máxima do Iactato hipertônico de sódio foi alcançada:
<table>table see original document page 16</column></row><table> A eficácia das soluções usadas foi avaliada através de:
1. Estado hemodinâmico (índice Cardíaco (Gl), Pressão Arterial Média (MAP), índice de Resistência Vascular Pulmonar (PVRI) índice de Resistência vascular Sistêmica (SVRI), Pressão Venosa Central CVP, Pres- são Pulmonar Capilar encunhada (PCWP), Taxa Cardíaca (HT).
2. Equilíbrio dos fluidos corporais (produção urinária, perda total de fluidos incluindo urina, drenagem e hemorragia; infusão total de fluidos incluindo a solução hipertônica de lactato ou O lactato de Ringer modificado, produtos do sangue e outros fluidos).
3. Utilização reduzida do fármaco ionotrópico concomitante.
A segurança foi avaliada através de: 1. Os parâmetros de labo- ratório, hemoglobina, hematócritos, sódio, potássio, cloreto, cálcio, magné- sio, lactato e Análise de Gás do Sangue (pH, PO2, PCO2, bicarbonato). 2. Quaisquer sinais clínicos que o investigador considera significativos.
Métodos estatísticos: Avaliação da capacidade de comparação entre o grupo HL e o grupo RL tanto pelo t-test de Student não prejudicado ou teste Chi-Square ou um ANOVA de mão dupla com relação a medições repetidas seguidos pela análise post-hoc quando foi encontrada uma dife- rença significativa dentro dos dois grupos (Statview).
Descrição detalhada da organização do estudo:
Depois da cirurgia, os pacientes foram observados na unidade de tratamento intensivo (ICU). Durante esse período imédiato pós operatório, os pacientes foram administrados para a manutenção do PCWP entre 12 e 15 mm Hg e/ou do CVP entre 8 e 12 mm Hg através da utilização tanto do Lactato de Ringer como da solução hipertônica de lactato de acordo com o grupo para o qual o paciente foi designado. O tratamento foi administrado de acordo com o peso corporal, a solução hipertônica de lactato foi administra- da ao grupo HL até uma dose máxima de 10 ml/kg de peso corporal (BW) durante até 12 horas pós a CABG e o Lactato de Ringer foi administrado ao grupo RL em uma dose máxima de 30 ml/kg de peso corporal (BW) durante um período de tempo similar. Quando a dose máxima da solução de lactato hipertônica foi alcançada foi permitida a infusão de HES em caso da neces- sidade da manutenção da terapia de fluido.
O tratamento pós operatório foi padronizado: a pressão arterial média foi mantida entre 60 e 90 mm Hg tanto com dopamina como norepri- nefrina e milrinona ou nitroglicerina (NTG) quando necessário. A concentra- ção de hemoglobina foi mantida em torno de 10 mg/dl, com transfusão de sangue quando necessária.O índice cardíaco e outros parâmetros hemodi- nâmicos foram mantidos com agentes inotrópicos, vaso dilatadores e;ou re- animação fluida, levando em conta o equilíbrio hemodinâmico total do paci- ente e o(s) efeito(s) específico(s) dos fármacos. Por exemplo, se os PVWC e CVP a serem objetivados foram alcançados porem o Cl estava abaixo de 2,5 l/minuto/m2 na presença de Resistência Vascular Sistêmica (SVR) baixa, foi administrada Noreprinefrina. No entanto, se o SVR estava alto, foi adminis- trado a milrinona; e se o SVR estava normal, foi administrada a dobutamina.
Os parâmetros hemodinâmicos incluindo a taxa cardíaca (HR), pressão arterial sistólica, diastólica e média (MAP), produção cardíaca, resis- tência vascular, pressão venosa central (CVP) e pressão de cunha capilar pulmonar (PCWP) foram avaliados quando os paciente chegaram a ICU e monitorados a cada hora durante as 6 horas imédiatamente depois, e em seguida na 12ã hora. Os parâmetros tais como o índice cardíaco (Cl), índice de resistência vascular sistêmica (SVRI) e índice de resistência vascular pulmonar (PVRI) foram calculados com a utilização das fórmulas padroniza- das. Nesse contexto é observado que devido à natureza do gerenciamento do paciente na ICU em que a estabilização do paciente é de importância primária, não foi possível obter os parâmetros hemodinâmicos imédiatamen- te quando da chegada na ICU e antes da administração de qualquer fluido como os valores de base. A medição mais prematura só pode ser feita 1 ho- ra depois da chegada. Dentro desse tempo de 1 hora, alguns dos pacientes necessitaram de ser já administrados com fluido (51 no grupo HL e 48 no grupo RL), e desse modo nesses pacientes a medição em T1 (hora) não po- de ser considerada como a linha de base. Nos pacientes restante (58 no grupo HL e 51 no grupo RL) o T1 pode ser considerado como os valores da linha de base como descrito na Tabela 2. Muitos outros parâmetros biológicos relevantes foram determi- nados quando os pacientes chegaram a ICU e em seguida em 6 e 12 horas depois com a utilização de sangue retirado de cada uma das linhas arterial (PaO2, PaCO2, pH e bicarbonato) ou da venosa (Na+, K+, Cl1, Ca++ Na+, Mg+*, Lactato). Os valores da hemoglobina (Hb) e dos hematócritos (Ht) dessas horas também foram medidos, A urina e o sangramento total foram medidos a cada hora.
Resultados da Eficácia
Efeitos hemodinâmicos
Não houve diferença significativa nos parâmetros hemodinâmi- cos da linha de base, exceto com relação ao PVRI (p > 0,05). As mudanças em todos os parâmetros hemodinâmicos do conjunto total de pacientes fo- ram observados durante as 12 horas imédiatas do período pós operação na ICU, como se segue: MAP, SVRI, PVRI, CVP e PCWP diminuíram de forma significativa (p < 0,0001) enquanto o HR em seguida a Cl aumentou de for- ma significativa ( ρ < 0,000q). Os objetivos clínicos com relação à reanima- ção fluida bem como com relação à administração de inotrópico/ vasodilata- dor foram alcançados em ambos os grupos HL e RL. Apesar das pressões de enchimento cardíaco similares (CVP e PCWP) (Tabela m7 e Tabela 8), pressão arterial (Tabela 2a, b, c com a Tabela 2b exibindo que as diferenças significativas foram observadas em todos os parâmetros hemodinâmicos observados o que leva a crer que ao valores da linha de base com relação a todos os parâmetros hemodinâmicos são os mesmos nos grupos HL e RL) e HR (Tabela 3) dentro dos dois grupos, foi no entanto observado que o Cl foi significativamente mais alto (P = 0,018) no grupo HL quando comparado ao RL (Tabela 4). Uma vez que as concentrações de cálcio foram similares em ambas a composição de invenção e o Lactato de Ringer, o aumento no índi- ce cardíaco tem que ser atribuído a um efeito "sinérgico" (inesperado) da concentração do lactato hipertônico e da concentração de cálcio usada nes- sa solução da presente invenção.
Uma vês que vários pacientes do grupo HL receberam infusão de HES, ao contrário do grupo RL, o estado hemodinâmico do sub grupo de pacientes de acordo com a infusão de HES foi analisado. A partir da compa- ração entre HES+ e HES- é evidente que a CVP (Tabela 14) a PCWP (Tabe- la 15) foram diferentes, ambos ao parâmetros sendo significativamente mais baixos no grupo HES+ quando comparado ao HES- desde a linha de base (P = 0,006 e ρ = 0,025, respectivamente). Isso indica que as pressões de enchimento cardíaco foram mais baixas no grupo de pacientes na qual ela parecia ser necessária para dar mais fluido depois da carga máxima da so- lução hipertônica de Iactato permitida foi alcançada. (HES+) além de uma MAP significativamente mais baixa neste grupo (mesmo ambos os grupos estavam dentro da faixa aceitável) (Tabela 9a, 9B), no entanto o estado he- modinâmico como avaliado por Cl (Tabela 11) e HR (Tabela 10) foi idêntico nesses dois grupos. Desse modo, esses pacientes receberam mais fluidos, como o HES, principalmente devido a baixas CVP e PCWP e não devido à função cardíaca inadequada. Além disso, a descoberta de PVRI similar (Ta- bela 13) sem levar em conta a infusão adicional de HES indica que a resis- tência mais baixa observada no grupo HL é a conseqüência da infusão da solução hipertônica de Iactato e não do uso do HES. Equilíbrio de fluidos do corpo
Os parâmetros envolvidos no equilíbrio dos fluidos do corpo na produção urinária dos grupos RL e HL, perdas totais de fluidos (urina, dre- nagem e hemorragia), infusão total de fluido (lactato de Ringer ou solução hipertônica de lactato, produtos do sangue e HES quando usado), e o equilí- brio total de fluidos (total da infusão de fluidos menos o total da perda de fluidos). A produção urinária (Tabela 16) e a perda total de fluidos (Tabela 17) durante essas 12 horas pós-operação não foram significativamente dife- rentes (p > 0,05) em ambos os grupos enquanto que a infusão total de flui- dos (Tabela 18) foi marcadamente mais baixa (p < 0,0001) em HL quando comparado com RL uma vez que foi quase a metade (1319,70 ± 71.30 vs. 2430,35 + 122,61 ml/12 h para HL e RL respectivamente, p< 0,0001) resul- tando em um equilíbrio de fluido significativamente negativo (-793,40 + 71,37 ml/12 h, p<0.0001 versus 0), contrastando com o equilíbrio de fluido nulo observado no grupo RL (+42,71 + 114,73 ml/12 h, NS versus 0). Desse mo- do o estado hemodinâmico e o efeito diurético similares porém a um índice cardíaco mais alto foram conseguidos no grupo HL quando comparados com o grupo RL a despeito de uma taxa de infusão de fluido muito mais baixa e um equilíbrio de fluido substancialmente negativo, demonstrando por meio disso outra vantagem da composição da presente invenção.
Como já mencionado, o grupo HL não é homogêneo uma vez que alguns pacientes receberam uma infusão adicional de HES enquanto que outros não receberam. Por esse motivo, foi analisado se os parâmetros do equilíbrio de fluidos de acordo com os sub grupos estão ligados a infusão de HES ou não. A produção total (Tabela 2) foi a mesma, sem levar em con- ta a infusão de HES (p < 0,05) e a produção urinária (Tabela 22) foi ligeira- mente, embora significativamente, mais alta em HES+ quando comparada ao grupo HES- (p = 0,040). O total de infusão de fluido (Tabela 23) foi mais alto de forma significativa em HES+ comparado com HES- (1578,77 + 75,09 vs 764,57 + 91,32 ml/12 h respectivamente, ρ < 0,0001). Como uma conse- qüência, o equilíbrio dos fluidos do corpo (Tabela 24) foi menos negativo em HES+ quando comparado ao HES- (-646,65 + 83,62 vs -1107,86 + 116,07 ml/ 12h respectivamente, ρ < 0.05).
Utilização Concomitante de Fármacos.
O tratamento pós operatório foi cuidadosamente padronizado para BA manutenção da pressão arterial média entre 60 e 90 mm Hg tanto com dopamina como norepinefrina e milrinona ou nitroglicerina quando ne- cessário. Nenhum paciente necessitou da administração de adrenalina. A comparação entre os grupos HL e RL não mostrou nenhuma diferença signi- ficativa com relação ao número de pacientes recebendo dobutamina, nitro- glicerina e norepinefrina, respectivamente. No entanto, a milrinona foi signifi- cativamente menos usada com freqüência no grupo HL do que no grupo RL (28 versus 39%, ρ = 0,05). Por conseqüência, uma composição da invenção pode também ser usada coma finalidade de reduzir a administração de fár- maços inotrópicos tais como a milrinona no tratamento de pacientes pós o- peratórios.
Análise Especial para a Avaliação do Efeito sobre o índice Cardíaco. As medições do índice cardíaco (Cl) tal como os outros parâme- tros hemodinâmicos foram feitas a cada hora se iniciando na primeira hora no ICU (T1, T2, etc.). Em 98 pacientes do grupo RL e em 50 pacientes do grupo HL, os fluidos foram administrados dentro da primeira hora no ICU, e por isso nesse grupo de pacientes não puderam ser obtidos dados da linha de base antes da administração do fluido. Nos outros 109 pacientes, (51 que receberam RL e 58 que receberam HL) nos quais o fluido foi administrado depois de 1 hora, as medições em T1 podem ser consideradas como os va- lores da linha de base. A presença de valores da linha de base é importante especialmente para observar a magnitude do aumento do índice cardíaco através da administração de fluido.
A partir da Tabela 25, se torna evidente que ambos os grupos têm os mesmos valores da linha de base. Essa observação implica em que o modo aleatório neste estudo (envolvendo um grande grupo de pacientes) foi eficaz e sustenta as conclusões dos parâmetros de eficácia e segurança descritos em outro local neste relatório. Neste grupo, a medição do índice cardíaco nas horas subseqüentes está descrita na Tabela 26. A Análise de Variação (ANOVA) em dois sentidos, com medidas repetidas deu um valor ρ de 0,447, enquanto que a análise em um sentido deu os valores como mos- trados na Tabela 27. Embora a Anova em dois sentidos com relação a medi- ções repetidas mostra um valor de ρ não significativo a partir da análise A- nova de um sentido se tornou claro que existe uma tendência consistente que os pacientes que recebem HL sempre têm um Cl mais elevado quando comparado ao RL. Na hora 12, a diferença quase alcança um significado estatístico (p = 0,06). Esta redução de significado estatístico comparada a análise total de 208 pacientes mostrada mais precedentemente é o impacto do tamanho menos das amostras devido a segmentação. A tabela 28 exibe o aumento dos índices cardíacos comparado com os valores da linha de ba- se no grupo HL, enquanto que a Tabela 29 exibe o mesmo com relação ao grupo RL. Ambos os grupos mostraram aumentos estatisticamente significa- tivos comparados aos valores das respectivas linhas de base, no entanto o aumento no grupo HL (entre 0,3 até 0,8) foi mais alto quando comparado co grupo RL (0,14 a 0,53). A diferença em termos de melhoria do índice cardía- co entre os grupos HL e RL foi em seguida analisada através de Anova de sentido e isso deu um valor estatisticamente significativo (p = 0,05 na hora 12) como observado na Tabela 30.
Os resultados da eficácia podem ser resumidos como se segue:
(a) As funções hemodinâmicas (MAP, HR, CVP, PCWP) foram mantidas em níveis comparáveis entre os dois grupos, enquanto que a pro- dução de urina dói considerada como sendo similar entre ambos os grupos. Esses níveis indicam que as perfusões de tecido similar no grupo HL pode ser mantida no mesmo nível como no grupo RL a despeito de uma infusão de fluido muito mais baixa (p < 0,0001) no grupo HL. Este efeito foi provado como sendo independente da administração de HES. A tendência na direção de um aumento mais elevado do Cl no grupo HL, com uma resistência vas- cular mais baixa comparada ao grupo RL, sem uma gota de MAP em adição atesta com relação a um efeito inotrópico.
(b) Os pacientes no grupo HL exibiram um Cl mais alto (p = 0,0179) quando comparado ao grupo RL. Este efeito também foi provado como sendo independente da administração de HES. Tabela 1
<table>table see original document page 24</column></row><table> Tabela 2b: Valores da linha de base dos Parametros Hemodinamicos (antes da administracao dos fluidos.
Foram observadas diferencas significativas em todos os parametros hemodinamicos observados, implicando que os valores da linha de base com relacao a todos os parametros hemodinamicos sao os mesmos nos grupos HL eRL.
<table>table see original document page 25</column></row><table> Tabela 2c: Pressão arterial média nos grupos HL e RL
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Tabela 3: Batimentos cardíacos nos grupos HL e RL
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Tabela 4: índices cardíacos nos grupos HL e RL
<table>table see original document page 26</column></row><table> Tabela 5: índices de resistência vascular sistêmica nos grupos HL e RL <table>table see original document page 27</column></row><table>
Tabela 6: índices de resistência vascular pulmonar nos grupos HL e RL <table>table see original document page 27</column></row><table> Tabela 7: Pressão Venosa Central nos grupos HL e RL
<table>table see original document page 27</column></row><table> Tabela 8: Pressão capilar pulmonar de cunha nos grupos HL e RL
<table>table see original document page 28</column></row><table> ,537 Tabela 9b: Pressão arterial média nos grupos HES+ e HES-.
<table>table see original document page 28</column></row><table> Tabela 10: Batimentos cardíacos nos grupos HES+ e HES
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Tabela 11: índices cardíacos nos grupos HES+ e HES-.
<table>table see original document page 28</column></row><table> Tabela 12: índices de resistência vascular sistêmica nos grupos HES+ e HES-.
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Tabela 13: índices de resistência vascular pulmonar nos grupos HES+ e HES-.
<table>table see original document page 29</column></row><table> Tabela 14: Pressão venosa central nos grupos HES+ e HES-.
<table>table see original document page 29</column></row><table> Tabela 15: Pressão capi ar pulmonar de cunha nos grupos HES+ e HES-. <table>table see original document page 29</column></row><table> Tabela 16: Produção urinária horária nos grupos HL e RL
<table>table see original document page 30</column></row><table>
T1: A primeira medição depois da chegada na ICU1 antes de quaisquer tratamentos T2: 1 hora depois de T1, etc.
Tabela 17: Total cumulativo de perdas de fluidos nos grupos HI e RL
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Tabela 18: Total cumulativo de infusão de fluidos nos grupos Hl e RL
<table>table see original document page 30</column></row><table> Tabela 18: continuação
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Tabela 19: Equilíbrio cumulativo de fluidos nos grupos Hl e RL
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Tabela 20: Produção urinária horária nos grupos HES+ e HES-.
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Nota: T1: A primeira medição depois da chegada na ICU, antes de quaisquer tratamentos
T2: 1 hora depois de T1, etc. Tabela 21: Total cumulaivo de perdas de fluidos nos grupos HES+ e HES-.
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 22: Total cumulaitivo de infusão de fluidos nos grupos HES+ e HES-.
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 23: Equilíbrio cumulativo de fluidos nos grupos HES+ e HES-
<table>table see original document page 32</column></row><table> Tabela 23: continuação
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Tabela 24: O uso de medicação concomitante
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Tabela 25: Valores cardíacos da linha de base (Cl a10) antes da administra- ção de fluido
<table>table see original document page 33</column></row><table>
p=0,723
Tabela 26: índice cardíaco no grupo de pacientes com valores da linha de base
<table>table see original document page 33</column></row><table> Tabela 26: continuação
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Tabela 27. ANOVA de uma direção com relação ao índice cardíaco de paci- entes com valores de linha de base ANOVA
<table>table see original document page 34</column></row><table> Tabela 28: Aumento do Cl os valores dalinha de base no grupo HL, Teste de Amostras Pareadas-SPSS.
<table>table see original document page 35</column></row><table> Tabela 29
<table>table see original document page 36</column></row><table> Tabela 30: Anova de uma direção sobre o Aumento do índice Cardíaco con- tra os valores SSP ANOVA da linha de base.
<table>table see original document page 37</column></row><table> Tabela 2a: Parametro Hemodinamico
<table>table see original document page 38</column></row><table> Tabela 9a: parametro Hemodinamico
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Nota: T1: a primeira medicao, 1 hora depois da chegada na ICU; T2 uma hora depois de T1, etc,; Os dados SEM +; Compa- racoes estatisticas: ANOVA de dois sentidos com relacao a medicoes repetidas: a significativamente diferente de RL ( p < 0,50); t-test de Sdudent; b significativamente diferente de RL (p < 0,0 c) Utilização concomitante de fármacos: o número de pacientes que receberam milrinona no grupo HL foi significativamente mais baixo quando comparado ao grupo RL (28% vs. 39%, ρ < 0,05). O menos número de pacientes recebendo a milrinona é uma vantagem não somente uma van- tagem a partir de um ponto de vista de custo porém de modo mais importan- te uma vantagem de benefício.
d) Uma análise separada sobre o Cl realizada em pacientes cuja administração de fluido (HL ou RL) foi feita depois de mais do que 1 hora no ICU, e por esse motivo os Cl dos mesmos na T1 (hora 1) pode servir como valores da linha de base (Grupo HL = 58 e grupo RL = 31 pacientes) encon- trou que o aumento no índice cardíaco no grupo HL na hora 12 (0,79 ± 0,62) foi mais alto quando comparado ao do RL (0,53 ± 0,62); ρ = 0,05. Os fatos de que os valores da linha de base em termos de Cl nesses grupos foram similares, e que o aumento de Cl observado no grupo sem a linha de base na hora 1 já era significativo (2,47 ± 0,71 contra 2,11 ± 0,61; p = 0,007) indi- cam que o efeito do aumento do Cl no grupo HL foi imédiato.
Com base nos resultados de eficácia acima, com parâmetros hemodinâmicos e perfusão de tecido comparáveis, e com uma resistência vascular baixa, os pacientes no grupo HL tiveram um índice cardíaco mais alto e menos total de infusão de fluido. Este último ponto também é digno de ser notado uma vez que a infusão de menos fluido reduz de forma significa- tiva o risco de ter um estado pós operatório edematoso. Além disso, um es- tudo em separado em andamento com um grupo de pacientes parece indicar que o tratamento pós operatório de pacientes que foram submetidos a cirur- gia cardíaca proporciona uma melhoria nas funções neurocognitivas dentro de cerca de 6 meses depois da cirurgia, quando comparado a pacientes que receberam infusão com o Lactato de Ringer acima mencionado.
Claims (29)
1. Composição farmacêutica contendo de 250 até 5000 milimols por litro de ácido láctico ou de lactato, de 1,2 até 1,7 milimols por litro de cál- C10 e de 2,5 até 6 milimols por litro de potássio.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a con- centração de ácido láctico ou de lactato está na faixa de 400 até 2400 mili- mols por litro.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a concentração de ácido láctico ou de lactato está na faixa de 800 até 1200 milimols por litro.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, na qual a concentração do ácido láctico ou do lactato é de cerca de -500 milimols por litro até cerca de 1000 milimols por litro.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, na qual sódio (Na) é usado como um contra íon com relação ao lacta- to.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 5, em que a concentração de cálcio está na faixa de 1,3 até 1,5 milimols por litro.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 6, na qual cloreto (Cl) está presente como um contra íon com relação ao potássio e ao cálcio.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 7, na qual o lactato é o L-lactato.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 8, na qual a composição é uma composição aquosa.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 a 9, que tem as concentrações: cerca de 1000 milimols de lactato por litro, cerca de 4 milimols de potássio (K) por litro, cerca de 1,36 milimols de cálcio (Ca) por litro, e cerca de 1000 milimols de sódio (Na) por litro.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 5 a 9, que tem as concentrações: cerca de 500 milimols de Iactato por litro, cerca de 4 milimols de potássio (K) por litro, cerca de 1,36 milimols de cálcio (Ca) por litro, e cerca de 500 milimols de sódio (Na) por litro.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes que compreende também um osmólito selecionado a partir do grupo que consiste em um composto de carboidrato, gelatina, alginato, polivinil pirrolidona, uma proteína de soro e as misturas dos mesmos.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, no qual o composto de carboidrato é pectina, dextrose, polidextrose, amido de hidroxi- etila, amido de pentametila, amido de carboximetila, glicose condensada, sorbitol, xilitol ou uma mistura dos mesmos.
14. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em hipovolemia, tratamento pós-operatório de pacientes, doenças cardiovascu- lares, distúrbios cerebrais, insuficiência de órgão, obesidade, reanimação, edema e insuficiência hemodinâmica aguda devido a tratamento médico e cirurgia.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, no qual o tratamento pós operatório de pacientes é o tratamento de pacientes que foram submeti- dos à cirurgia cardíaca ou à prevenção ou tratamento de edema.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, no qual a cirurgia cardíaca é a Cirurgia de Revascularização Coronária (CABG) ou Angioplas- tia Coronária Transluminal Percutânea (PTCA).
17. Uso de acordo com a reivindicação 14, no qual o distúrbio cerebral é selecionado a partir do grupo que consiste em lesão traumática cerebral, isquemia cerebral ou lesão não traumática cerebral, distúrbios me- tabólicos associados com disfunção cerebral e complicações associadas com cirurgia.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, no qual a lesão trau- mática cerebral é traumatismo crânio-encefálico aberto ou fechado.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17 ou 18, no qual um aumento da pressão intracraniana ocasionado pela lesão traumática cerebral é diminuído.
20. Uso de acordo com a reivindicação 17, no qual a lesão não traumática cerebral é acidente vascular cerebral ou lesão fria.
21. Uso de acordo com a reivindicação 17, no qual o distúrbio metabólico associado com a disfunção cerebral é o coma hepático ou hipo- glicêmico.
22. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, no qual o edema cerebral ocasio- nado pelo distúrbio cerebral é reduzido ou evitado.
23. Uso de acordo com a reivindicação 14, no qual a doença cardiovascular é selecionada a partir do grupo que consiste em isquemia do miocárdio, disfunção cardíaca, complicações cardíacas e vasculares do dia- betes, infarto agudo, lesão de isquemia-reperfusão e complicações da arteri- osclerose.
24. Uso de acordo com a reivindicação 14, no qual a insuficiên- cia de órgão é a insuficiência renal, insuficiência do fígado ou insuficiência cardíaca.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, no qual a insuficiên- cia cardíaca ocasiona choque cardiogênico.
26. Uso de acordo com a reivindicação 14, no qual a insufuciên- cia hemodinâmica aguda é ocasionada por multi-trauma, situações pós ope- ratórias, choque séptico, doenças respiratórias ou síndrome da insuficiência respiratória aguda.
27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 até -26, no qual a composição é administrada através de infusão ou de injeção.
28. Método para a preparação de uma composição farmacêutica contendo de 250 até 5000 milimols por litro de ácido láctico ou de lactato, de -1,2 até 1,7 milimols por litro de cálcio, e de 2,5 até 6 milimols por litro de po- tássio, em que o método compreende a provisão das quantidades respecti- vas de ácido láctico ou de Iactato de potássio, cloreto de cálcio e cloreto de potássio e dissolvendo os compostos em um solvente farmaceuticamente aceitável.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, no qual o solvente é a água deionizada ou destilada.
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