BRPI0621537A2

BRPI0621537A2 - curativo hemostático de múltiplas camadas absorvìvel e reforçado para curativo, e métodos de fabricação

Info

Publication number: BRPI0621537A2
Application number: BRPI0621537-8A
Authority: BR
Inventors: Anne Jessica Gorman; Sanyog Manohar Pendharkar; Guanghui Zhang; Lilliana Bar; Israel Nur; Roberto Meidler
Original assignee: Ethicon Inc; Omrix Biopharm Sa
Priority date: 2006-04-10
Filing date: 2006-04-10
Publication date: 2011-12-13
Also published as: CA2649081A1; KR101321724B1; BRPI0621537B1; KR20090028690A; JP2009533135A; BRPI0621537B8; JP5037603B2; WO2007117237A1; EP2018190A1; AU2006341588A1; CN101460202A

Abstract

CURATIVO HEMOSTáTICO DE MúLTIPLAS CAMADAS ABSORVìVEL E REFORçADO PARA CURATIVO, E MéTODO DE FABRICAçãO. A presente invenção refere-se a um curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível e reforçado para curativo, que compreende um tecido não-tramado absorvível, um segundo tecido tramado ou de malha absorvível, trombina e/ou fibrinogênio, e a um método de fabricação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CURATIVO HEMOSTÁTICO DE MÚLTIPLAS CAMADAS ABSORVÍVEL E REFORÇA- DO PARA CURATIVO, E MÉTODO DE FABRICAÇÃO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a um curativo hemostático de múl- tiplas camadas absorvível e reforçado para ferimento, e a um método de fa- bricação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O controle de hemorragia, bem como a vedação hermética e o estancamento de vazamento de outros fluidos do corpo são essenciais e críticos em procedimentos cirúrgicos para minimizar a perda de sangue, para vedar as estruturas do tecido e dos órgãos, para reduzir as complicações pós-cirúrgicas, e para diminuir a duração da cirurgia na sala de operação.

Em um esforço para prover curativos com propriedades hemos- táticas e de vedação e aderência de tecido aperfeiçoadas, agentes terapêu- ticos, incluindo, mas não limitados à trombina, à fibrina e ao fibrinogênio, foram combinados com substratos ou condutores de curativo, incluindo con- dutores baseados em gelatina, condutores baseados em polissacarídeos, condutores baseados em ácido glicólico ou em ácido láctico e uma matriz de colágeno. Exemplos de tais curativos são descritos nas Patentes Norte- americanas 6.762.336, 6.733.774 e na Publicação PCT WO 2004/064878 A1.

Devido à sua biodegradabilidade e às suas propriedades hemos- táticas, bactericidas, de vedação de tecido, de reparo de tecido, e de dispen- sa de droga, é desejável utilizar celulose que foi oxidada para conter meio- ses de ácido carboxílico, adiante denominada de celulose oxidada carboxíli- ca, como um curativo tópico em uma variedade de procedimentos cirúrgicos, incluindo a neurocirurgia, a cirurgia abdominal, a cirurgia cardiovascular, a cirurgia torácica, a cirurgia de cabeça e de pescoço, a cirurgia pélvica e pro- cedimentos da pele e de tecidos subcutâneos.

Entretanto, quando a celulose oxidada carboxílica for utilizada em combinação com a trombina e/ou o fibrinogênio, as meioses acídicas que podem estar presentes na celulose irão desnaturar a atividade da trombina e/ou do fibrinogênio. Por isso, é desejável proteger a trombina e/ou o fibrino- gênio de tais meioses ácidas para manter suas atividades hemostáticas.

Conforme usado aqui, o termo "tecido não-tramado" inclui, mas não é limitado a tecidos ligados, tecidos formados, ou tecidos produzidos, que são fabricados por processos diferentes da tecelagem ou tricotagem. Mais especificamente, o termo "tecido não-tramado" se refere a um material poroso semelhante ao pano, geralmente na forma de folha chata, composto principal ou totalmente de fibras têxteis montadas em uma teia, folha ou blo- co de material fibroso. A estrutura do tecido não-tramado se baseia na dis- posição, por exemplo, de fibras têxteis que são tipicamente dispostas mais ou menos aleatoriamente. As propriedades de tração, de esforço- deformação e tácteis do tecido não-tramado ordinariamente se originam do atrito de fibra com fibra criado pelo emaranhamento e pelo reforço de fibras têxteis, por exemplo, e/ou da ligação adesiva, química ou física. Não obstan- te, as matérias-primas usadas para fabricar o tecido não-tramado podem ser fios, fios de linho, redes, ou filamentos formados por processos que incluem a tecelagem ou a tricotagem.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é dirigida a um curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível e reforçado para ferimento, que compreende um primeiro tecido não-tramado absorvível e reforçado por um ou mais se- gundos tecidos tramados ou de malha absorvíveis, trombina e/ou fibrinogê- nio, e a um método de fabricação. Mais particularmente, o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibras compreendendo polímeros de poliéster alifático, copolímeros, ou misturas dos mesmos, enquanto que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende fibras de celu- lose regenerada oxidada.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

A Figura mostra a pressão exigida para romper/arrebentar a ve- dação formada entre o tecido e o curativo hemostático para ferimento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Os curativos de múltiplas camadas descritos aqui proporcionam e mantêm uma hemóstase eficaz, quando aplicados a um ferimento em que é necessária a hemóstase. O termo "hemóstase eficaz", conforme usado aqui, é a capacidade de controlar e/ou diminuir a hemorragia capilar, venosa ou das arteríolas dentro de um tempo efetivo, conforme reconhecido por a- queles versados na técnica da hemóstase. Indicações adicionais de hemós- tase eficaz podem ser providas por padrões reguladores governamentais e semelhantes.

Em certas concretizações, curativos de múltiplas camadas da presente invenção são eficazes em prover e manter a hemóstase em casos de hemorragia grave ou ativa. Conforme usado aqui, o termo "hemorragia grave" é usado para incluir aqueles casos de hemorragia em que um volume relativamente alto de sangue é perdido em uma velocidade relativamente alta. Exemplos de hemorragia grave incluem, sem limitação, a hemorragia devido à punção arterial, à resseção do fígado, ao trauma de fígado perfura- do, ao trauma de baço perfurado, ao aneurisma aórtico, a hemorragia de pacientes com sobre-anticoagulação, ou a hemorragia de pacientes com coagulopatias, tal como a hemofilia.

O curativo de múltiplas camadas absorvível e reforçado compre- ende, em geral, um tecido não-tramado e um ou mais tecidos de reforço. O tecido de reforço apresenta uma camada traseira à qual pode ser conectado o tecido não-tramado, seja direta ou indiretamente, em que a trombina e/ou o fibrinogênio são substancialmente dispersos de modo homogêneo através de todo o tecido não-tramado e/ou dispostos na superfície do tecido não- tramado. O tecido de reforço confere resistência suficiente ao curativo para permitir que o usuário do curativo coloque e manipule o curativo no ou den- tro de um ferimento ou diretamente sobre o tecido de um paciente precisan- do de hemóstase, ou tecido vedante ou aderente.

Além de servir como um condutor para a trombina e/ou o fibrino- gênio, o tecido não-tramado também serve para proteger a trombina e/ou o fibrinogênio de meioses acídicas que podem estar presentes no tecido de reforço, tal como no caso onde a celulose oxidada carboxílica é usada como o tecido de reforço.

O tecido não-tramado funciona como o primeiro tecido não- tramado absorvível do curativo de múltiplas camadas absorvível e reforçado descrito aqui. O primeiro tecido não-tramado absorvível é compreendido de fibras compreendendo polímeros de poliéster alifático, copolímeros, ou mis- turas dos mesmos. Os poliésteres alifáticos são tipicamente sintetizados em uma polimerização de abertura anular de monômeros incluindo, mas não limitados ao ácido láctico, à Iactida (incluindo L-, D-, meso e D, L misturas) ácido glicólico, glicolida, ε-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), e carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona).

Preferivelmente, o primeiro tecido não-tramado absorvível com- preende um copolímero de glicolida e lactida, em uma quantidade que varia de cerca de 70 a 95% em base molar de glicolida e o restante de lactida.

Preferivelmente, o tecido não-tramado é formado por processos diferentes da tecelagem ou tricotagem. Por exemplo, o tecido não-tramado pode ser preparado de fio, fios de linho, redes ou filamentos que foram for- mados por processos que incluem a tecelagem ou a tricotagem. O fio, fios de linho, redes e/ou filamentos são torcidos para aumentar o emaranhamen- to entre si e a conexão ao segundo tecido tramado ou de malha absorvível. Tal fio, fios de linho, redes e/ou filamentos torcidos podem ser então corta- dos em fibra de algodão que é longa o suficiente para ser emaranhada. A fibra de algodão pode estar entre cerca de 0,254 e 6,35 cm (0,1 e 2,5 pole- gadas) de comprimento, preferivelmente entre cerca de 1,27 e 4,44 cm (0,5 e 1,75 polegada), e mais preferivelmente entre cerca de 2,54 e 3,302 cm (1,0 e 1,3 polegada). A fibra de algodão pode ser cardada para criar um blo- co de material fibroso não-tecido, que pode ser então perfurado por agulha ou calandrado no primeiro tecido não-tramado absorvível. Adicionalmente, a fibra de algodão pode ser enrascada ou amontoada.

Outros métodos conhecidos para a produção de tecidos não- tramados podem ser utilizados e incluem tais processos como assentamento a ar, formação a úmido e ligação por pontos. Tais procedimentos são discu- tidos, de maneira geral, na Encyclopedia of Polymer Science and Enginee- ring, Vol. 10, pp. 204-253 (1987) e na Introduction to Nonwovens por Albin Turbank (Tappi Press, Atlanta GA 1999), ambas incorporadas aqui para refe- rência em sua totalidade.

A espessura do tecido não-tramado pode variar de cerca de 0,25 a 2 mmm. O peso base do tecido não-tramado varia de cerca de g/6,4516 cm2 (0,01 a 0,2 g/in2); preferivelmente de cerca de g/6,4516 cm2 (0,03 a 0,1 g/in2); e mais preferivelmente de cerca de g/6,4516 cm2 (0,04 a 0,08 g/in2). A porcentagem em peso do primeiro tecido não-tramado absorvível pode variar de 5 a 50 porcento, com base no peso total do curativo de múltiplas cama- das absorvível e reforçado apresentando trombina e/ou fibrinogênio.

O segundo tecido tramado ou de malha absorvível funciona co- mo o tecido de reforço e compreende polissacarídeos oxidados, em particu- lar, celulose oxidada e os derivativos neutralizados da mesma. Por exemplo, a celulose pode ser celulose oxidada carboxílica ou oxidada de aldeído. Mais preferivelmente, os polissacarídeos regenerados oxidados incluindo, mas sem limitação, a celulose regenerada oxidada, podem ser usados para pre- parar o segundo tecido tramado ou de malha absorvível. A celulose regene- rada é preferida devido a seu maior grau de uniformidade versus celulose que foi regenerada. A celulose regenerada e uma descrição detalhada de como formar celulose regenerada oxidada são explicadas nas Patentes Nor- te-americanas 3.364.200, 5.180.398 e 4.626.253, os conteúdos de cada uma das quais sendo aqui incorporados para referência em sua totalidade.

Exemplos de tecidos que podem ser utilizados como tecido de reforço incluem, mas não são limitados à barreira de adesão absorvível In- terceed®, ao hemostático absorvível Surgicel®, ao hemostático absorvível Surgicel Nu-Knit®, e ao hemostático absorvível Surgicel® Fibillar, cada qual sendo disponível pela Johnson & Johnson Wound Management Worldwide ou Gynecare Worldwide, cada qual uma divisão da Ethicon, Inc., Somerville, New Jersey.

O tecido de reforço utilizado na presente invenção pode ser tra- mado ou de malha, uma vez que o tecido possui as propriedades físicas ne- cessárias para uso em aplicações contempladas. Tais tecidos, por exemplo, são descritos nas Patentes Norte-americanas 4.626.253, 5.002.551 e 5.007.916, os conteúdos das quais são aqui incorporados para referência em sua totalidade. Nas concretizações preferidas, o tecido de reforço é um pano de urdimento-malha construído de fio de raiom brilhante que é subse- qüentemente oxidado para incluir meioses de carboxila ou aldeído em quan- tidades efetivas para prover os tecidos com biodegradabilidade.

Em uma concretização alternativa, o tecido de reforço compre- ende fibras compreendidas de polímeros de poliéster alifático, copolímeros, ou misturas dos mesmos sozinha ou em combinação com fibras de polissa- carídeo oxidado.

O segundo tecido tramado ou de malha absorvível preferivel- mente compreende celulose regenerada oxidada e pode ter um peso base que varia de cerca de g/6,4516 cm2 (0,001 a 0,2 g/in2), preferivelmente na faixa de cerca de g/6,4516 cm2 (0,01 a 0,1 g/in2), e mais preferivelmente na faixa de cerca de g/6,4516 cm2 (0,04 a 0,07 g/in2).

O primeiro tecido não-tramado absorvível é conectado ao se- gundo tecido tramado ou de malha absorvível, seja direta ou indiretamente. Por exemplo, o tecido não-tramado pode ser incorporado no segundo tecido tramado ou de malha absorvível através de perfuração por agulha, calandra- gem, estampagem em relevo ou hidroenaranhamento, ou ligação química ou térmica. A fibra de algodão do primeiro tecido não-tramado absorvível pode ser emaranhada e embutida no segundo tecido tramado ou de malha absor- vível. Mais particularmente, para métodos diferentes da ligação química ou térmica, o primeiro tecido não-tramado pode ser conectado ao segundo teci- do tramado ou de malha absorvível, de tal modo que pelo menos cerca de 1% da fibra de algodão do primeiro tecido não-tramado absorvível fique ex- posto no outro lado do segundo tecido tramado ou de malha absorvível, pre- ferivelmente cerca de 10-20% e preferivelmente não mais do que cerca de 50%. Isto assegura que o primeiro tecido não-tramado e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível permanecem ligados e não sejam separa- dos em lâminas sob condições de manipulação normal. O tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado é uniforme de tal modo que substancialmen- te nenhum dos segundos tecidos tramados ou de malha absorvíveis fique visivelmente desprovido de cobertura pelo primeiro tecido não-tramado ab- sorvível.

Um método de formar o tecido de múltiplas camadas é descrito aqui pelo seguinte processo. Fibras de polímero absorvíveis, apresentando um denier por fibra de cerca de 1 a 4, podem ser consolidadas em um fio de múltiplos filamentos de cerca de 80 a 120 denier e então em fios de cerca de 800 a 1200 denier, termicamente torcidos e então cortados em uma fibra de algodão apresentando um comprimento entre cerca de 1,905 a 3,81 cm (0,75 e 1,5 polegadas). A fibra de algodão pode ser alimentada em uma má- quina de cardar de assentamento a seco de múltiplos roletes em uma ou mais vezes e cardada em um bloco de material fibroso não-tramado unifor- me, enquanto a umidade é controlada entre cerca de 20-60% em uma tem- peratura ambiente de 15 a 24°C. Por exemplo, o bloco de material fibroso não-tramado uniforme pode ser formado usando uma carda de topo-rolete de cilindro único, apresentando um cilindro principal coberto por cilindros alternados e rolos estripadores, onde o bloco de material fibroso é desfibra- do da superfície do cilindro por um rolete desfibrador e depositado em um rolo coletor. O bloco de material fibroso pode ser adicionalmente processado, através de perfuração por agulha ou de qualquer outro meio, tal como calan- dragem. Em seguida, o primeiro tecido não-tramado absorvível pode ser co- nectado ao segundo tecido tramado ou de malha absorvível por várias técni- cas, tal como perfuração por agulha. O tecido de múltiplas camadas absorví- vel e reforçado pode ser então lavado por meio de lavagem em um solvente apropriado e seco em condições amenas por 10-30 minutos.

É desejável controlar os parâmetros do processo, tais como o comprimento da fibra de algodão, a abertura da fibra de algodão, a taxa de alimentação da fibra de algodão, e a umidade relativa. Por exemplo, os fios consolidados podem ter de cerca de 5 a 50 torções por polegada (2,54 cm) e preferivelmente de cerca de 10 a 30 torções por polegada (2,54 cm). O corte efetivo dos fios torcidos é desejável, visto que qualquer fibra de algodão lon- ga e incompletamente cortada tende a aderir na máquina de cardar e a cau- sar um amontoamento. Uma faixa preferida do comprimento de fibra de al- godão é de cerca de 1,905 a 3,81 cm (0,75 a 1,5 polegadas), e preferivel- mente de cerca de 2,54 a 3,302 cm (1,0 a 1,3 polegadas).

Para aperfeiçoar a uniformidade e minimizar a formação de ele- tricidade estática, a umidade relativa pode ser controlada durante o proces- samento de bloco de material fibroso, preferivelmente durante a cardagem para formar o bloco de material fibroso não-tramado uniforme. Preferivel- mente, o bloco de material fibroso não-tramado é processado usando um processo de cardagem por assentamento a seco em uma umidade relativa de pelo menos cerca de 20% em uma temperatura ambiente de cerca de 15 a 24°C. Mais preferivelmente, o bloco de material fibroso não-tramado é pro- cessado em uma relativa umidade de cerca de 40% a 60%.

O tecido de múltiplas camadas é lavado com o uso de solventes adequados para dissolver qualquer acabamento de fiação. Solventes inclu- em, mas não são limitados ao álcool isopropílico, ao hexano, ao acetato etí- lico, e ao cloreto de metileno. O tecido de múltiplas camadas é então seco em condições para prover secagem suficiente enquanto minimiza o encolhi- mento.

O tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado pode ter uma espessura média de entre cerca de 0,5 e 3,0 mm, preferivelmente entre cerca de 1,00 e 2,5 mm, e mais preferivelmente entre cerca de 1,2 e 2,0 mm. A espessura relatada é dependente do método de medição de espessura. Os métodos preferidos são os métodos ASTM (ASTM D5729-97 e ASTM D1777-64) convencionalmente usados para a indústria têxtil, em geral, e não-tecido, em particular. Tais métodos podem ser ligeiramente modificados e apropriadamente adotados no presente caso, conforme descrito abaixo. O peso base do tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado está entre cerca de g/6,4516 cm2 (0,05 e 0,25 g/in2), preferivelmente entre cerca de g/6,4516 cm2 (0,08 e 0,2 g/in2), e mais preferivelmente entre cerca de g/6,4516 cm2 (0,1 e 0,18 g/in2). O tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado é uniforme, de tal modo que não haja mais de cerca de 10% de variação (desvio padrão relativo da média) no peso base ou na espessura através de cada polegada quadrada.

A trombina e/ou o fibrinogênio podem ser derivados de animal, preferivelmente humano, ou podem ser recombinates. A atividade da trombi- na no curativo de múltiplas camadas pode estar na faixa de cerca de 20 a 500 IU/cm2, preferivelmente cerca de 20 a 200 IU/cm2, e mais preferivelmen- te de cerca de 50 a 200 IU/cm2. A atividade do fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas pode estar na faixa de cerca de 2 a 15 mg/cm2, preferi- velmente de cerca de 3 a 10 mg/cm2, e mais preferivelmente de cerca de 4 a 7 mg/cm2.

O peso base do curativo de múltiplas camadas apresentando pós de trombina e/ou fibrinogênio está entre g/6,4516 cm2 (0,1 e 1,0 g/pol.2), preferivelmente entre g/6,4516 cm2 (0,1 e 0,5 g/ pol.2), e mais preferivelmen- te entre g/6,4516 cm2 (0,1 e 0,3 g/ pol.2). O curativo de múltiplas camadas apresentando a trombina e/ou o fibrinogênio pode ser esterilizado, por e- xemplo, por radiação, preferivelmente por radiação de feixe de elétrons.

A porosidade do ar do curativo de múltiplas camadas apresen- tando pós de trombina e/ou fibrinogênio varia de cerca de 50-250 cn3/s/cm2, preferivelmente entre 50-150 cm3/s/cm2, e mais preferivelmente de cerca de 50-100 cm3/s/cm2.

Quando o curativo de múltiplas camadas absorvível e reforçado for usado internamente, cerca de 50 a 75% de sua massa será absorvida depois de cerca de 2 semanas. A porcentagem de perda de massa pode ser medida com o uso de um modelo de implantação em ratos. Aqui, o curativo é inserido no rato em se fazendo primeiramente uma incisão de linha media- na (aproximadamente 4 cm) na pele sobre a coluna vertebral Iumbossacral de um rato. A pele é então separada do tecido conetivo subjacente, bilate- ralmente para expor os músculos glúteos superficiais. Uma incisão é então formada na fáscia dorso-lateral, que é localizada acima dos músculos glú- teos e diretamente adjacente à coluna vertebral. Com o uso de uma disse- cação, um pequeno bolso é criado entre a fáscia e o músculo glúteo lateral à incisão. O curativo de múltiplas camadas é colocado no bolso glúteo. A fás- cia é então suturada no lugar. Depois de duas semanas, o rato sofre a euta- násia e o curativo de múltiplas camadas é retirado para determinar a porcen- tagem de perda de massa no período de duas semanas.

O primeiro tecido não-tramado absorvível retém pó de trombina sólida e/ou fibrinogênio sólido sem separação e com perda mínima do pó de sua superfície. A trombina e/ou o fibrinogênio contendo soluções são sepa- radamente liofilizados. Os materiais Iiofilizados são então triturados em pós usando um moinho superfino ou um moinho de pá resfriada. Os pós são pe- sados e suspensos juntos em um fluido condutor no qual as proteínas não são solúveis. Um fluido condutor preferido é um hidrocarbono perfluorado, incluindo, mas não limitado a HFE-7000, HFE-7100, HFE-7300 e PF-5060 (comercialmente disponível pela 3M de Minnesota). Qualquer outro fluido condutor no qual as proteínas não se dissolvem pode ser utilizado, tais como álcoois, éteres ou outros fluidos orgânicos. A suspensão é totalmente mistu- rada e aplicada ao primeiro tecido não-tramado absorvível através de meio convencional, tal como borrifo a úmido, a seco ou eletrostático, revestimento por imersão, pintura ou aspersão, enquanto mantém uma temperatura ambi- ente de cerca de 15,5° a 75°C (60 a 75°F) e umidade relativa de cerca de 10 a 45%. O curativo de múltiplas camadas é então seco na temperatura ambi- ente e embalado em um recipiente adequado de barreira contra umidade. O curativo de múltiplas camadas apresentando a trombina e/ou o fibrinogênio contém não mais do que 25% de umidade, preferivelmente não mais do que 15% de umidade, e mais preferivelmente não mais do que 5% de umidade.

A quantidade de pó de trombina e/ou fibrinogênio aplicada ao tecido não-tramado é suficiente para cobrir sua superfície, de tal modo que nenhuma área fique visivelmente desprovida de cobertura. O pó pode ser assentado principalmente no topo do tecido não-tramado ou pode penetrar no tecido não-tramado até a superfície do segundo tecido tramado ou de malha absorvível. Entretanto, o volume do pó não entra em contato com o segundo tecido tramado ou de malha absorvível, e não mais do que vestí- gios dos pós penetram no lado inferior do segundo tecido tramado ou de ma- lha absorvível.

Como um curativo cirúrgico, o curativo de múltiplas camadas descrito aqui pode ser usado como um suplemento aos dispositivos de fe- chamento de ferimento principais, tais como dispositivos de fechamento arte- rial, grampos, e suturas, para vedar vazamentos potenciais de gases, líqui- dos ou sólidos, bem como para prover a hemóstase. Por exemplo, o curativo de múltiplas camadas pode ser utilizado para vedar o ar de tecido ou fluidos de órgãos e tecidos, incluindo, mão não limitado aos fluidos biliares, linfático ou cerebrospinais, fluidos gastrintestinais, fluidos intersticiais e urina.

O curativo de múltiplas camadas descrito aqui apresenta aplica- ções médicas adicionais e pode ser usado para uma variedade de funções clínicas, incluindo, mas não limitado ao reforço e à sustentação de tecido, isto é, para anastomose gastrintestinal ou vascular, aproximação, isto é, pa- ra conectar anastomoses que são difíceis de serem executadas (isto é, sob tensão), e liberação de tensão. O curativo pode adicionalmente promover e possivelmente intensificar o processo de cura do tecido natural em todos os eventos acima. Este curativo pode ser usado internamente em muitos tipos de cirurgia, incluindo, mas não limitado à cirurgia cardiovascular, periférico- vascular, cardiotorácia, ginecológica, neurocirurgia e cirurgia geral. O curati- vo pode também ser usado para conectar dispositivos médicos (por exem- plo, engrenagens, grampos e filmes) a tecidos, tecido a tecido, ou dispositivo médico a dispositivo médico.

Exemplo 1

Poli(glicolida-co-lactida)(PGL, 90/10 mol/mol) foi fiada em fibra. Um fio de múltiplos filamentos de 80 denier foi consolidado em um fio conso- lidado de 800 denier. O fio consolidado foi torcido em aproximadamente 110°C. O fio torcido foi cortado em fibra de algodão apresentando um com- primento de cerca de 3,175 cm (1,25"). 20 g da fibra de algodão torcida fo- ram pesados com precisão e dispostos uniformemente na correia transpor- tadora de alimentação de uma máquina de cardar de múltiplos roletes. As condições ambientais (temp: 21°C/55% RH) foram controladas. A fibra de algodão foi então cardada para criar um bloco de material fibroso não- tramado. O bloco de material fibroso foi removido do rolete captador e corta- do em 4 partes iguais. Estas foram realimentadas no cardador perpendicular à direção de coleta. Depois desta segunda passagem, o bloco de material fibroso foi pesado (19,8 g: 99% de rendimento de tecido) e então compacta- do em um feltro. O feltro compactado foi assentado com precisão em um tecido ORC e firmemente conectado através de 2 passagens no equipamen- to de perfuração por agulha. O tecido de múltiplas camadas foi cortado e lavado em 3 banhos de álcool isopropílico discreto para remover o acaba- mento de fiação e quaisquer óleos da máquina. O tecido de múltiplas cama- das lavado foi seco em um forno em 70°C por 30 minutos, resfriado e pesa- do.

18,93 g de BAC-2 [0,3 g/g de atividade específica (de Claus)(Omrix Biopharmaceuticals, Inc.)] e 1,89 g de pó contendo trombina (também da Omrix Biopharmaceuticals, Inc.) foram misturados por completo com cerca de 420 ml de HFE-7000. A lama foi borrifada através de um bocal no tecido de múltiplas camadas pesando cerca de 12 g e medindo 20,32 χ 30,48 cm (8" χ 12"). O curativo hemostático de múltiplas camadas para feri- mento foi seco a ar por cerca de 30 minutos. As condições ambientais foram mantidas em 24°C/45% RH por todo o processo. O curativo hemostático de múltiplas camadas para ferimento foi cortado em tamanhos apropriados e embalado em uma bandeja. A bandeja é especificamente projetada de tal forma que o espaço livre entre o topo e o fundo da bandeja seja ligeiramente menor do que toda a espessura do curativo para assegurar o movimento minimizado do curativo durante o despacho e o manuseio, para impedir que o pó revestido seja desalojado durante o trânsito. A bandeja é adicionalmen- te embalada em uma bolsa laminada, que é termicamente vedada com des- secantes, conforme necessário. O curativo foi armazenado em 2-8°C até que necessário.

A "espessura" do curativo/tecido de múltiplas camadas foi medi- da, conforme descrito aqui. As ferramentas de medição foram:

(1) Medidor Mitutoyo Absolute, Modelo número ID-C125EB [Nú- mero de código--543-452B]. O pé de 2,54 cm (1") de diâmetro foi usado no medidor.

(2) Um suporte magnético foi usado para travar no lugar e ajus- tar o calibre no prato de prensa da matriz.

(3) Duas placas de metal 6,985 x 5,08 x 1,524 cm (-2,75" x 2" x 0,60"), pesando entre 40,8 g a 41,5 g [total combinado de ~82,18g].

O curativo/tecido de múltiplas camadas foi colocado em uma superfície de prato de prensa que é uma superfície lisa e usinada. As duas placas de metal foram colocadas no topo uma da outra no curativo/tecido de múltiplas camadas e suavemente pressionadas em seus cantos para asse- gurar que o curativo/tecido de múltiplas camadas ficasse achatado. O pé de medidor foi colocado no topo das placas de metal e foi então reenchido e recolocado, em cujo tempo foi feita uma leitura.

Exemplo 2

Em geral, porcos anestesiados foram dissecados para expor a aorta abdominal. Uma punção de biópsia foi usada para remover uma seção de 4 mm da aorta. O sangue pôde fluir livremente, e o curativo a ser testado foi rapidamente aplicado ao local do ferimento enquanto da aspiração de qualquer empoçamento de excesso de sangue. Pressão manual foi aplicada durante 3 minutos para prender o curativo no local do ferimento. No final do período de três minutos, a pressão foi aliviada. O teste foi considerado "a- provado", pelo fato de o curativo ter aderido bem ao ferimento e alcançado uma total hemóstase sem qualquer nova hemorragia.

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* Uma falha ocorreu devido à aspiração inadequada do sangue empoça- do no local da punção

** Uma falha ocorreu devido à aspiração inadequada do sangue empoça- do no local da punção como resultado da falha da mangueira de suc- ção

*** Faixa almejada durante a produção

Todos os animais sofreram a eutanásia depois da conclusão do teste, exceto para as Identificações da Amostra 46 e 47, que sobreviveram por pelo menos 2 semanas depois da cirurgia.

Exemplo 3

Tecido PGL não-tramado com tecido de reforço ORC.

Poli(glicolida-co-lactida)(PGL, 90/10 mols/mol) foi fiada em fibra. A fibra foi cortada em pequenas fibras de algodão e depois cardada para criar um tecido não-tramado muito fino de cerca de 1,25 milímetros de es- pessura, com uma densidade de cerca de 98,1 mg/cc. O tecido não-tramado foi então perfurado por agulha em um tecido de celulose regenerado oxidado carboxílico de malha, disponível pela Ethicon, Inc., sob o nome comercial Interceed®, para prender o tecido não-tramado ao tecido ORC. A construção final compreendeu cerca de 60 porcento em peso de fibras não-tramadas.

Exemplo 4

Análise das propriedades adesivas/selantes das amostras reves- tidas com fibrinogênio e trombina.

O material descrito no Exemplo 3 foi revestido com partículas secas consistindo principalmente em fibrinogênio (7 a 8 mg/cm2) e trombina (50IU/cm2), e então testado usando um Teste Hidráulico de Vazamento por Ruptura (HBLT). Amostras foram cortadas em peças circulares de 1,905 cm (3/4 polegadas) de diâmetro. As amostras foram colocadas em um substrato de tecido derivado do pericárdio bovino com um orifício no centro do tecido. O substrato de tecido perfurado foi colocado sobre uma câmara estanque ao ar na qual foi bombeada salina. A pressão exigida para romper/estourar a vedação formada entre o tecido e a amostra foi medida (vide Figura 1). A-

mostras sem revestimento de proteína não aderem ao tecido. Exemplo 5

Poli(glicolida-co-lactida)(PGL, 90/10 mols/mol) foi fiada em fibra. Um fio de múltiplos filamentos de 80 denier foi consolidado em um fio conso- lidado de 800 denier. O fio consolidado foi torcido em aproximadamente 110°C. O fio torcido foi cortado em fibra de algodão apresentando um com- primento de cerca de 3,175 cm (1,25"). 44 g de fibra de algodão torcida fo- ram pesados com precisão depois do condicionamento do fio por cerca de 30 minutos em um ambiente de alta umidade (>55% RH). O fio foi disposto uniformemente na correia transportadora de alimentação de uma máquina de cardar de múltiplos roletes. O tempo de alimentação (5 minutos) foi con- trolado com precisão em dentro de 30-45 segundos. As condições ambien- tais (temp:21°C/25% RH) foram registradas. As barras estáticas foram em- pregadas perto do 2Q rolete de Randomiser, bem como perto do rolete cap- tador de aço e foram giradas durante o percurso para minimizar o impacto danoso da geração estática sobre a uniformidade e o rendimento do bloco de material fibroso resultante. A fibra de algodão foi então cardada para criar um bloco de material fibroso não-tramado. Duas entradas de vácuo foram estrategicamente colocadas perto das duas bordas do 2- rolete de Randomi- zer para controlar a largura do bloco de material fibroso resultante. O bloco de material fibroso foi removido do rolete captador e pesado (41 g: 91% de rendimento). O bloco de material fibroso foi assentado com precisão em um tecido ORC e firmemente conectado através de uma única passagem no equipamento de perfuração por agulha. A profundidade da penetração da agulha foi controlada em 12 mm. O tecido de múltiplas camadas foi cortado e lavado em uma prateleira (juntamente com outras folhas similarmente pro- duzidas) suspensa em um tanque contendo álcool isopropílico para remover o acabamento de fiação e quaisquer óleos da máquina. O tecido de múltiplas camadas lavado (folha de matriz) foi calandrado para remover o excesso de solvente e seco em um forno em 70°C por aproximadamente 30 minutos, resfriado e pesado.

Exemplo 6

A folha de matriz, conforme descrito, apresenta uma cor esbran- quiçada/bege em ambos os lados. Um lado pode ser descrito como o lado não-tramado, e o outro lado como o lado do tecido de malha. Para certas aplicações, pode ser vital identificar as superfícies não tramadas versus as de malha da matriz. Em condições ambientais difíceis, a similaridade na cor e na textura (até certo ponto) dificulta identificar um lado do outro. Vários meios foram empregados para conferir uma especificidade lateral à folha de matriz, que permite que o observador distinga os 2 lados entre si. Estes mei- os incluem um meio físico (costura/tricotagem, entrançamento, pregueado, etc), um meio termomecânico (calor, estampagem em relevo a calor, grava- ção a laser, etc.) e um meio crômico (uso de um corante) que podem ser empregados para se obter a especificidade lateral. Os seguintes exemplos descrevem alguns dos meios:

6a) A folha de matriz foi modificada no lado do tecido de malha com a conexão de uma fita entrançada de 1 mm de largura por 10,16 cm (4 polegadas) de comprimento da fibra de poliglactina 910. As fitas, embora bem sucedidas em conferir especificidade lateral, são acrescentadas à quan- tidade da Poliglactina 910 de reabsorção mais demorada.

6b) Uma teia feita de fibra de náilon seca foi colocada sob o te- cido de malha e o bloco de material fibroso não-tramado durante a etapa de perfuração por agulha. A teia é presa no lado de tecido de malha devido ao processo de costura. A teia permite uma excelente especificidade lateral e, caso disponível em um material absorvível, poderia ser usada para formar folhas de matriz implantáveis e completamente reabsorvíveis. A teia (malha) pode ser presa similarmente no lado não-tramado. Outros meios de prender a teia podem ser o termomecânico in natura. A inclusão de tal teia pode se dá por razão de força mecânica também. Em tais casos, a teia poderia ser presa em cada lado ou mesmo entre as duas camadas. Tal estrutura refor- çada pode ter múltiplas aplicações.

6c) A pequena quantidade de Poliglactina 910 que é provida no lado de tecido de malha (devido à etapa de perfuração de agulha) da folha de matriz pode ser termicamente modificada para criar especificidade lateral. Isto pode incluir o aquecimento sob pressão, de tal modo que um filme bri- Ihoso de Poliglactina 910 seja formado. Outras opções incluem a gravação por calor de um padrão discernível. Ambas as abordagens atingem a especi- ficidade lateral, mas podem resultar em uma degradação térmica do políme- ro/construção.

6d) O tecido ORC de malha, antes da etapa de perfuração por agulha, é pregueado (pregas verticais ou horizontais). As pregas são estabi- lizadas pelo uso de calor e pressão. O tecido pregueado é então usado no lugar do tecido regular para o resto do processo, conforme descrito no E- xemplo 5. A matriz resultante apresenta tiras distintas que atingem a especi- ficidade lateral.

6e) A Poliglactina 910 tingida cria uma folha de matriz que é co- lorida no lado não-tramado e de cor esbranquiçada/bege no outro. Esta construção atinge a especificidade lateral. Um corante pode ser usado simi- larmente com o emprego de um fio de sutura tingido, etc. no lado de malha. A sutura (entrançada em uma fita ou usada como tal) pode ser costurada ou termicamente ligada.

Enquanto os exemplos demonstram certas concretizações da inven- ção, eles não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção, mas contribuindo para uma completa descrição da invenção. Todos os tecidos de refor- ço descritos nos exemplos abaixo são os materiais não-estéreis dos produtos co- merciais correspondentes indicados por seus nomes comerciais.

Claims

1. Curativo de múltiplas camadas para ferimento, que compre- ende um primeiro tecido não-tramado absorvível, um ou mais segundos teci- dos tramados ou de malha absorvíveis, trombina e/ou fibrinogênio.

2. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 1, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibras com- preendidas de polímeros de poliéster alifático ou copolímeros de um ou mais monômeros selecionados do grupo que consiste em ácido lático, Iactida (in- cluindo L-, D-, meso e D, L misturas), ácido glicólico, glicolida, ε- caprolactona, p-dioxanona, e carbonato de trimetileno.

3. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 2, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida.

4. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 2, onde o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende po- lissacarídeos oxidados.

5. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 4, onde o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celu- lose oxidada.

6. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 5, onde o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celu- lose regenerada oxidada.

7. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 5, onde o segundo tecido tramado ou de malha absorvível é um tecido de malha absorvível compreendendo celulose regenerada oxidada.

8. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 1, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida, e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível com- preende celulose regenerada oxidada.

9. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 8, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibra de algo- dão apresentando um comprimento de cerca de 1,905 a 3,81 cm (0,75 a 1,5 polegada).

10. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindica- ção 9, onde a fibra de algodão é torcida.

11. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindica- ção 8, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibra de algodão apresentando um comprimento de cerca de 2,54 a 3,302 cm (1,0 a -1,3 polegada).

12. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindica- ção 11, onde a fibra de algodão é torcida.

13. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindica- ção 8, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende de cerca de 70 a 95% em base molar de poliglicolida e o restante de polilactida, e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose rege- nerada oxidada.

14. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindica- ção 11, onde a fibra de algodão é derivada de fibra de cerca de 0,001 a 4 denier por filamento.

15. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindica- ção 14, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível apresenta um peso base de cerca de g/6,4516 cm2 (0,01 a 0,2 g/pol.2), o segundo tecido trama- do ou de malha absorvível apresenta um peso base de cerca de g/6,4516 cm2 (0,001 a 0,2 g/pol.2), e o curativo de múltiplas camadas que apresenta trombina e/ou fibrinogênio no mesmo apresenta um peso base de cerca de -6,4516 cm2 (0,1 a 1,0 g/pol.2).

16. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindica- ção 8, no qual a atividade da trombina no curativo de múltiplas camadas va- ria de cerca de 20 a 500 IU/cm2, e a atividade do fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 2 a 15 mg/cm2.

17. Curativo de múltiplas camadas, que compreende um primei- ro tecido não-tramado absorvível compreendendo fibra de algodão de copo- límero de glicolida/lactida apresentando um comprimento de cerca de 1,905 a 3,81 cm (0,75 a 1,5 polegada), um segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreendendo celulose regenerada oxidada, trombina e/ou fi- brinogênio, em que o copolímero de glicolida/lactida compreende de cerca de 70 a 95% em base molar de poliglicolida e o restante de polilactida, a ati- vidade da trombina no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 20 a -500 IU/cm2, a atividade do fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 2 a 15 mg/cm2, e cerca de 50 a 75 porcento em massa do curativo podem ser absorvidos depois de cerca de 14 dias.

18. Método para tratar um ferimento, que compreende a etapa de aplicar o curativo de múltiplas camadas como definido na reivindicação -17, para conseguir a hemostase e/ou estancar vazamentos de fluido.

19. Método para criar um curativo de múltiplas camadas para ferimento apresentando um primeiro tecido não-tramado absorvível, um se- gundo tecido tramado ou de malha absorvível, trombina e/ou fibrinogênio, que compreende as etapas de: (a) torcer fibras ou fios de polímero absorvível na faixa de cerca de 10 a 30 torcidas por polegada (2,54 cm); (b) cortar as fibras ou os fios torcidos em um comprimento de fibra de algodão entre cerca de 0,254 e 6,35 cm (0,1 e 2,5 polegada); (c) cardar a fibra de algodão para formar o primeiro tecido não- tramado absorvível enquanto controla a umidade em cerca de 20 a 60%, em uma temperatura de cerca de 15 a 24°C; (d) conectar o primeiro tecido não-tramado absorvível ao segun- do tecido tramado ou de malha absorvível; (e) aplicar trombina e/ou fibrinogênio ao primeiro de tecido não- tramado absorvível.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibras compreendidas de políme- ros de poliéster alifático ou copolímeros de um ou mais monômeros selecio- nados do grupo que consiste em ácido láctico, Iactida (incluindo L-, D-, meso e D, L misturas) ácido glicólico, glicolida, ε-caprolactona, p-dioxanona, e car- bonato de trimetileno.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, onde o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende polissacarídeos oxida- dos.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, onde o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose oxidada.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, onde o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose regenerada oxidada.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23, onde o segundo tecido tramado ou de malha absorvível é um tecido de malha absorvível compreendendo celulose regenerada oxidada.

26. Método, de acordo com a reivindicação 19, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida, e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose re- generada oxidada.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibra de algodão apresentando um comprimento de cerca de 1,905 a 3,81 cm (0,75 a 1,5 polegada).

28. Método, de acordo com a reivindicação 26, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibra de algodão apresentando um comprimento de cerca de 2,54 a 3,302 cm (1,0 a 1,3 polegada).

29. Método, de acordo com a reivindicação 26, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende um copolímero de glicolida e lactida, em uma quantidade que varia de cerca de 70 a 95% em base molar de glicolida e o restante de lactida, e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose regenerada oxidada.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, onde a fibra de algodão é derivada de fibra de cerca de 0,001 a 4 denier por filamento.

31. Método, de acordo com a reivindicação 26, onde o primeiro tecido não-tramado absorvível apresenta um peso base de cerca de g/6,4516 cm2 (0,01 a 0,2 g/pol.2) tecido tramado ou de malha absorvível a- presenta um peso base de cerca de g/6,4516 cm2 (0,001 a 0,2 g/pol.2), e o curativo de múltiplas camadas que apresenta a trombina e/ou fibrinogênio no mesmo apresenta um peso base de cerca de g/6,4516 cm2 (0,1 a 1,0 g/pol.2).

32. Método, de acordo com a reivindicação 26, onde a atividade da trombina no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 20 a 500 IU/cm2, e a atividade do fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 2 a 15 mg/cm2.