BRPI0621841A2 - formulações lìquidas - Google Patents

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BRPI0621841A2
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growth hormone
polyethylene glycol
human growth
liquid formulation
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BRPI0621841-5A
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Sun Hee Kim
Yo Kyung Chung
Jae Young Chang
Sang Kil Lee
Min Suk Lee
Seung Kook Park
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Daewoong Co Ltd
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Abstract

Desamidação(25°C) aqui revelada uma formulação líquida estável que compreende o hormónio do crescimento humano; L-lisina, L-arginina ou polieti- leno glicol 300; e copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol- 15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino.

Description

"Formulações Líquidas"
Relatório Descritivo
Campo Técnico
A presente invenção relaciona-se com uma formulação líquida estável que compreende o hormônio do crescimento humano; L- lisina, L-arginina ou polietileno glicol 300; e copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 poli-oxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino.
Técnica Antecedente
O hormônio do crescimento humano, que é produzido na glândula humana da pituitária, é um polipeptídio de cadeia única de 191 aminoácidos tendo um peso molecular de cerca de 22.000 dáltons. O hormônio do crescimento humano é principalmente usado para tratar o nanismo pituitário em crianças (Endocrinol. Rev. 4, 155, 1983).
O hormônio do crescimento humano tende a ser instável em preparações farmacêuticas. Os produtos de degradação do hormônio do crescimento, incluindo produtos desamidados ou sulfoxilados e formas de d'imeros ou de polímeros, podem ser gerados em solução. Uma reação de degradação química predominante do hormônio do crescimen- to humano é a desamidação que acontece especialmente no resíduo de asparagina na posição 149, por hidrólise direta ou via uma succinimida cíclica intermediária para formar L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH e D-iso-asp-hGH. No momento, estes produtos desamidados do hormô- nio do crescimento humano não são acreditados terem atividade biológi- ca tóxica ou alterada nem propriedades de ligação ao receptor, mas a estabilidade conformacional dos sulfóxidos é reduzida em comparação com o hormônio do crescimento humano nativo.
O hormônio do crescimento humano desamidado é indesejá- vel para uso como medicamento, porque sofre deterioração de qualidade, apesar de ter atividade biológica inalterada, e o seu conteúdo permissível é, deste modo, normalmente proporcionado pela especificação pública para a pureza. Também a formação de agregados do hormônio do crescimento, tais como dímeros ou polímeros, causa imunogenicidade indesejável, levando a um problema de segurança in vivo, e sólidos suspensos, levando a um problema de aparência, ocasionando, assim, o desprazer dos pacientes.
A estabilidade da proteína está estreitamente relacionada com a água. O hormônio do crescimento humano é principalmente disponível no comércio numa formulação liofilizada para aumentar a sua estabilidade que deve ser reconstituída antes do uso. Todavia, muitos estudos têm sido conduzidos em formulações líquidas do hormônio do crescimento humano, a fim de melhorar a conveniência de médicos e pacientes. Por exemplo, a Patente US 6.448.225, relativa a Nutropin AQ da Genentech, revela uma formulação aquosa do hormônio do cresci- mento humano, compreendendo hormônio do crescimento humano, manitol, um tampão e um surfactante não iônico, em que o tampão do citrato era exemplificado como sendo preferível. O Pedido de Patente coreana 10-1999-0001217 proporciona uma formulação aquosa estável em que o hormônio do crescimento humano é dissolvido em uma solução tampão, que é preparada usando um tampão ligeiramente a moderada- mente ácido, de preferência, um tampão de maleato, contendo cloreto de benzalcônio. O Pedido de Patente coreana 10-1998-0052483 descreve uma formulação líquida farmaceuticamente estável do hormônio do crescimento humano, em que é preferida uma solução tampão c consis- tindo em acetato de sódio e glutamato de sódio. Também no Pedido de Patente coreana 10-1994-0702139, Novo Nordisk A/S descreve uma formulação farmacêutica que compreende um hormônio do crescimento e um aminoácido selecionado do grupo que consiste em Asp, Ile, Vai, Leu e Seu ou um derivado de histidina ou um peptídio compreendendo pelo menos um aminoácido básico e pelo menos um aminoácido ácido e um detergente não-iônico, tal como polissorbato ou poloxâmero. Novo Nordisk A/S atualmente comercializa Norditropin SimpleXx, que contém hormônio do crescimento humano, tampão de histidina, um surfactante não iônico, cloreto de sódio e um preservante.
Contudo, embora uma variedade de tentativas tenha sido feita para proporcionar uma formulação líquida do hormônio do cresci- mento, como descrito acima, existe necessidade de uma formulação líquida mais estável do hormônio do crescimento.
Revelação da Invenção
Problema Técnico
É, portanto, um objetivo da presente invenção proporcionar uma formulação líquida estável do hormônio do crescimento humano combinando um aminoácido específico, tal como L-Iisina ou L-arginina ou polietileno glicol com um surfactante específico, a fim de minimizar a formação de produtos desamidados e a agregação, aumentando, assim, a estabilidade de armazenamento e a conveniência relativa a longo prazo de formulações líquidas conhecidas.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 é um gráfico que mostra a taxa residual (%) do hormônio do crescimento humano de acordo com a desamidação e agregação, quando uma formulação líquida de acordo com a presente invenção é armazenada às 25°C por três meses.
A Figura 2 é um gráfico que mostra a taxa residual (%) do hormônio do crescimento humano de acordo com a desamidação e agregação, quando uma formulação líquida de acordo com a presente invenção é armazenada a 2°C até 8°C por um ano.
Melhor Modo de Execução da Invenção
Num aspecto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação líquida estável que compreende hormônio do crescimento humano; L-Iisina ou L-arginina; e copolímero de poli(oxietileno) po- li(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol- 35 óleo de rícino.
O hormônio do crescimento humano, que se pretende que seja estabilizado na formulação líquida da presente invenção, pode estar ocorrendo naturalmente, ou pode ser obtido a partir de um procariota ou eucariota transformado com codificação de DNA para hormônio do crescimento humano usando uma técnica de DNA recombinante. Um método de produção do hormônio do crescimento humano usando E. coli ou levedura como hospedeiro do gene recombinante é descrito na litera- tura, por exemplo, Patente coreana 25013, Patente coreana 316347 ou Publicação de Patente coreana 10-1997-0006498. O hormônio do crescimento humano pode ser do tipo selvagem ou um derivado do mesmo.
A formulação líquida da presente invenção compreende L- lisina ou L-arginina como estabilizador. Ê preferível uma forma de sal do estabilizador, por exemplo, cloreto de L-Iisina ou cloreto de L-arginina. Os estabilizadores exibiram um bom efeito de não causar nenhuma agregação depois de armazenamento durante um período predetermina- do de tempo na formulação líquida do hormônio do crescimento humano em comparação com outros estabilizadores de aminoácidos convencio- nais. Os estabilizadores acima mencionados, conforme mostrado na Tabela 8, não sofreram nenhuma agregação depois de 14 dias e, deste modo, exibiram boa estabilidade em comparação com a histidina, que é empregada na Publicação de Patente Internacional WO 1997/39768. Na provisão de uma formulação líquida estável do hormônio do crescimento humano, estes resultados exibem um bom efeito que não estava revelado na Patente citada acima mencionada, revelando apenas o uso de um aminoácido como estabilizador e outra literatura conhecida.
O copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) (poloxâme- ro), macrogol-15 polioxiestearato (polietileno glicol-15 polioxiestearato) ou cremophor ELP (polietileno glicol-35 óleo de rícino), usado na formu- lação líquida da presente invenção, é um surfactante não iônico. Quan- do os presentes inventores empregaram os surfactantes acima mencio- nados, entre vários surfactantes não iônicos, para combiná-los com um estabilizador específico, a formulação líquida foi constatada ter estabili- dade aumentada. Estes surfactantes exibiram bons efeitos com respeito à desamidação e agregação do hormônio do crescimento humano em comparação com polissorbatos convencionais, tais como Tween 20 ou Tween 80 (Tabela 5). O poloxâmero é, de preferência, o poloxâmero 188 (copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) 188) ou poloxâmero 407 (copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) 407) e, com maior preferência, poloxâmero 188 (copolímero de poli(oxietileno) po- li(oxipropileno) 188).
A formulação líquida da presente invenção pode inclui ainda um aditivo conhecido na técnica, por exemplo, um tampão, um agente isotônico, um preservante ou um analgésico.
O tampão pode ser usado para ajustar o valor do pH da formulação líquida sem efeito sobre o hormônio do crescimento humano e é exemplificado por acetato, glutamato, lactato, malato, citrato e fosfato. O citrato de sódio ou acetato de sódio é preferível. Como é evidente a partir dos resultados do Exemplo 4, o tampão não afeta a estabilidade da formulação líquida da presente invenção. Estes resulta- dos são obtidos, porque a boa estabilidade da formulação líquida da presente invenção resulta da combinação de um estabilizador específico e um surfactante específico. O tampão está presente numa concentra- ção de 5 a 100 mM e, de preferência, de 5 a 50 mM, na formulação líquida da presente invenção.
O agente isotônico útil na presente invenção pode incluir cloreto de sódio, manitol, sacarose, dextrose, sorbitol ou misturas dos mesmos. É preferível o D-manitol. O agente isotônico está, de preferên- cia, presente numa concentração de 20 a 50 []/[] na formulação líquida da presente invenção.
O preservante útil na presente invenção pode incluir álcool benzílico, fenol e meta-cresol. Ê preferível o álcool benzílico. O álcool benzílico serve como analgésico, assim como também preservante. O preservante está, de preferência, presente numa quantidade de 1 até 9 []/[] na presente formulação líquida.
Num aspecto detalhado, a formulação líquida da presente invenção compreende de 2,5 a 7,5 []/[] do hormônio do crescimento humano 0,01 a 1,0% (p/v) de L-Iisina ou L-arginina por [] do hormônio do crescimento humano e 0,01 a 1,0% (p/v) de copolímero de po- li(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino. Num aspecto detalhado adicional, a formulação líquida compreende de 2,5 a 5,5 []/[] do hormônio do cresci- mento humano; de 0,02 a 0,5% (p/v) de L-Iisina ou L-arginina por [] do hormônio do crescimento humano; e de 0,1 a 0,5% (p/v) de copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino.
Num aspecto preferido, a formulação líquida do hormônio do crescimento humano de acordo com a presente invenção compreende de 2,5 a 5,5 []/[] do hormônio do crescimento humano; de 0,02 a 0,5% (p/v) de L-Iisina ou L-arginina por [] do hormônio do crescimento humano; de 0,1 a 0,5% (p/v) de copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino de 5 to20 mM de citrato de sódio ou acetato de sódio; de 20 a 50 []/[] de D-manitol; e de 1 a 9 []/[] de álcool benzílico. A formulação líquida é moderadamente ácida ou neutra e tem, de preferência, um valor de pH entre 5,8 e 7,0 e, com maior preferência, um valor de pH entre 6,0 e 6,2. Noutro aspecto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação líquida estável que compreende hormônio do crescimento humano; polietileno glicol 300; e copolímero de poli(oxietileno) po- li(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol- 35 óleo de rícino.
O hormônio do crescimento humano e o copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino contidos na formulação líquida são os mesmos descritos acima.
A formulação líquida da presente invenção pode incluir polietileno glicol 300 como estabilizador. O polietileno glicol é um polímero útil que é solúvel em água e dissolvido em vários solventes orgânicos. Visto que o polietileno glicol é não tóxico e rapidamente clareado do corpo, é usado para uma composição farmacêutica estável (Publicação de Patente Internacional WO 01/26692). O Pedido de Patente coreana 10-2003-0061434 revela uma formulação líquida do hormônio do crescimento humano, compreendendo polietileno glicol em vez de polissorbato, como surfactante não iônico, e não contendo anti- séptico tal como álcool benzílico ou fenol. Todavia, este Pedido descreve o uso de 0,001 a 20 []/[] de polietileno glicol tendo um peso molecular mais alto do que 3.000 Da entre polietileno glicóis, sem usar um surfac- tante. Isto está em contraste com a presente invenção, que emprega polietileno glicol tendo um peso molecular de 300 Da, isto é, polietileno glicol 300, junto com um surfactante específico, a fim de melhorar a estabilidade da formulação líquida. A presente invenção reduz a agrega- ção através do uso em combinação de um polietileno específico glicol e um surfactante específico, como descrito acima, tornando, assim, possível o armazenamento a longo prazo de uma formulação líquida.
A formulação líquida acima da presente invenção pode incluir ainda um aditivo conhecido na técnica, por exemplo, um tampão, um agente isotônico, um preservante ou um analgésico. O tampão, o agente isotônico, o preservante ou o analgésico são os mesmos descritos acima.
Num aspecto detalhado, a formulação líquida da presente invenção compreende de 2,5 a 7,5 []/[] do hormônio do crescimento humano; de 0,1 a 5,0% (v/v) de polietileno glicol 300 por [] do hormônio do crescimento humano; e de 0,01 a 1,0% (p/v) de copolímero de po- li (oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino. Num aspecto detalhado adicional, a formulação líquida compreende de 2,5 a 5,5 []/[] do hormônio do cresci- mento humano; de 0,2 a 1,0% (v/v) de polietileno glicol 300 por [] do hormônio do crescimento humano; e de 0,1 a 0,5% (p/v) de copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino.
Num aspecto preferido, a formulação líquida do hormônio do crescimento humano de acordo com a presente invenção compreende de 2,5 a 5,5 []/[] do hormônio do crescimento humano; de 0,2 a 1,0% (v/v): de polietileno glicol 300 por [] do hormônio do crescimento humano; de 0,1 a 0,5% (p/v) de copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino, de 5 a 20 mM de citrato de sódio ou acetato de sódio; de 20 a 50 []/[] de D-manitol; e de 1 a 9 []/[] de álcool benzílico. A formulação líquida é moderadamente ácida ou neutra, tem, de preferência, um valor de pH entre 5,8 e 7,0 e, com maior preferência, tem um valor de pH entre 6,0 e 6,2.
Modo Para a Invenção
Uma melhor compreensão da presente invenção pode ser obtida através dos Exemplos seguintes que são descritos para ilustrar, mas não devem ser interpretados como o limite da presente invenção. Exemplo 1
Preparação e Análise de uma Formulação Líquida do Hormônio do Crescimento Humano
Uma formulação líquida de acordo com a presente invenção foi preparada como se segue.
4,0 []/[] do hormônio do crescimento humano nativo (Dae- woong, Coréia), que foi provido numa solução em massa antes de ser liofilizada, foram misturados com uma solução aquoso a 10 mM de acetato de sódio (Sigma), citrato de sódio (Sigma) ou fosfato de sódio monobásico (Sigma) como tampão para ser ajustado a um pH de 6,0 até 6,2. Depois da solução ser ajustada à concentração final, foi misturada com um excipiente (D-manitol, Sigma), um surfactante {macrogol-15 polioxiestearato (Solutol HS 15, BASF), poloxâmero 188 (Lutrol F 68, BASF), poloxâmero 407 (Lutrol F 127, BASF), cremophor ELP (BASF), Tween 20 (CRILLET 1 HP, Croda) ou Tween 80 (CRILLET 4 HP, Croda)}, um estabilizador (polietileno glicol 300 (PEG 300, BASF), polietileno glicol 400 (PEG 400, BASF), PVPK-12 (Kollidon 12 PF, BASF), PVPK-15 (Kolli- don 15 PF, BASF), L-Iisina (L-Lisina-HCl, Sigma) ou L-arginina (L- Arginina-HCl, Sigma)) e álcool benzílicos (Daejung, Coréia) como preservante.
A formulação líquida resultante foi armazenada sob condi- ções rígidas de 40°C e 75% RH durante duas semanas. A formulação foi examinada quanto à estabilidade do hormônio do crescimento humano, de acordo com a desamidação e a polimerização ao longo do tempo. A desamidação foi determinada usando HPLC de fase reversa (RP-HPLC) e a formação de dímeros e polímeros por HPLC por exclusão de tamanho (SEC-HPLC), de acordo com o método da Farmacopéia européia (método de EP). Exemplo 2
Avaliação de Efeitos de Surfactantes Sobre a Estabilidade do Hormônio do Crescimento Humano
A fim de investigar os efeitos de surfactantes farmaceutica- mente aceitáveis sobre a estabilidade do hormônio do crescimento humano, foram preparadas formulações líquidas do hormônio do cres- cimento humano usando os componentes listados na Tabela 1 e, depois, analisados de acordo com o mesmo método do Exemplo 1. Tabela 1
<table>table see original document page 12</column></row><table> As formulações líquidas assim preparadas foram avaliadas quanto à desamidação e agregação do hormônio do crescimento huma- no, de acordo com o tipo de surfactantes, e os resultados são dados na Tabela 2, abaixo.
Na Tabela 2, a desamidação (%) indica a taxa residual calibrada (%) de hormônio do crescimento humano ativo não- desamidado e a agregação indica a taxa residual calibrada (%) do hor- mônio do crescimento humano ativo que não forma dímeros nem políme- ros, de acordo com o tempo a 40°C. <table>table see original document page 14</column></row><table> Em comparação com o controle, as formulações preparadas usando surfactantes foram constatadas suprimir a desamidação e a agregação. Estes resultados indicam que o uso de um surfactante melhora a estabilidade de uma formulação líquida do hormônio do crescimento humano.
Exemplo 3
Avaliação dos Efeitos de Estabilizadores Sobre a Estabilidade do Hormônio do Crescimento Humano
[50] A fim de investigar a estabilidade de uma formulação líquida do hormônio do crescimento humano de acordo com estabilizadores, formulações líquidas do hormônio do crescimento humano foram prepa- radas usando os componentes listados em Tabela 3 e então analisou de acordo com o mesmo método que em Exemplo 1. Tabela 3
<table>table see original document page 16</column></row><table> As formulações líquidas assim preparadas foram estimadas para desamidações e agregação, de acordo com o tipo de estabilizadores e os resultados são dados na Tabela 4, abaixo.
Tabela 4
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 4, entre os estabilizadores que foram usados, PEG 300 (polietileno glicol 300) e dois aminoácidos, L-Lis[]HCl e L- Arg[]HCl, foram constatados estabilizar o hormônio do crescimento huma- no. Em particular, quando foram usadas a L-Iisina e a L-arginina, a agregação foi suprimida num grau relativamente alto numa formulação.
Exemplo 4
Avaliação dos Efeitos Tampão Sobre a Estabilidade do Hormônio do Crescimento Humano
A formulação líquida contendo PEG 300, que foi provada estabilizar o hormônio do crescimento humano numa formulação líquida no Exemplo 3, foi ainda examinada quanto à estabilidade do hormônio do crescimento humano de acordo com o tipo de tampões.
As formulações líquidas do hormônio do crescimento humano foram preparadas a partir dos componentes listados na Tabela 5, de acordo com o mesmo método do Exemplo 1. Tabela 5
<table>table see original document page 19</column></row><table> A estabilidade das formulações líquidas assim preparadas de acordo com o tipo de tampãos foi determinada analisando a forma- ção de formas desamidadas e dímeros/polímeros do hormônio do crescimento humano com o passar do tempo a 40°C. As taxas residuais do hormônio do crescimento humano ativo foram descritas na Tabela 6, abaixo.
Tabela 6
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Os tampãos foram convencionalmente descritos como sendo importantes numa formulação líquida do hormônio do crescimento humano na Patente e Pedidos acima mencionadas (Patente US 6.448.225, Pedido de Patente coreana 10-1999-0001217 e Pedido de Patente coreana 10-1998-0052483). Todavia, a formulação líquida da presente invenção, conforme mostrado na Tabela 6, não exibiu nenhu- ma diferença marcada na estabilidade dependendo do tipo de tampão convencionalmente usado.
Exemplo 5
Comparação da Estabilidade de Formulações Líquidas
A fim de comparar a estabilidade de formulações líquidas de acordo com a presente invenção, foram preparadas duas formulações de controle líquido (controle 1 e controle 2) usando os componentes lista- dos na Tabela 7 abaixo e comparados com formulações líquidas do hormônio do crescimento humano (hGH) preparadas de acordo com o mesmo método do Exemplo 1. <table>table see original document page 22</column></row><table> As formulações líquidas de hGH assim preparadas foram armazenadas por 14 dias sob condições de 40°C e 75% RH. Então, foram determinadas as taxas residuais de somatropina usando SEC- HPLC. Também, as formulações foram incubadas a 2°C até 8°C por 24 horas com agitação horizontal (20 mm de amplitude, 220 oscilações por minuto) e foram, então, examinadas quanto ã agregação e aparência. Os resultados são dados na Tabela 8, abaixo.
Tabela 8
<table>table see original document page 23</column></row><table> Conforme mostrado na Tabela 8, foram produzidos agrega- dos no nível mais alto no Controle 1, que não continha nenhum estabi- lizador e no segundo nível mais elevado no Controle 2, que foi prepara- do usando histidina como estabilizador. Em contraste, as formulações líquidas da presente invenção, com a exceção de DWF16, nunca produ- ziram agregados. Estes resultados indicam que pode ser preparada uma formulação líquida estável do hormônio do crescimento humano combinando um aminoácido específico, L-Iisina ou L-arginina, ou PEG 300, que serve de estabilizador, com um surfactante específico.
Além disso, as formulações líquidas foram examinadas quanto às taxas residuais de somatropina, quando armazenadas a 25°C por três meses e a 20°C a 80°C durante até um ano. Os resultados são dados na Tabela 9, abaixo, e Figuras 1 e 2.
Tabela 9
<table>table see original document page 24</column></row><table>15
Conforme mostrado na Tabela 9 e nas Figuras 1 e 2, as formulações líquidas foram estáveis durante o armazenamento por um período de pelo menos um ano. Aplicabilidade Industrial
[Conforme descreveu anteriormente, a presente invenção empregou um estabilizador específico em combinação com um surfac- tante específico, a fim de superar o problema da baixa estabilidade de uma formulação líquida do hormônio do crescimento humano, supri- mindo, assim, a formação de produtos desamidados do hormônio do crescimento humano e, em particular, impedindo a agregação em dímeros ou polímeros, levando a uma estabilidade notavelmente au- mentada. Deste modo, a formulação líquida de acordo com a presente invenção é altamente resistente a esforços externos durante o transpor- te e o armazenamento.

Claims (11)

"Formulações Líquidas"
1. Formulação Líquida, caracterizada por que compreende o hormô- nio do crescimento humano; L-Iisina ou L-arginina; e copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino.
2. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 1, caracteri- zada por que a L-Iisina ou L-arginina é um sal de cloreto.
3. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 1, caracteri- zada por que o copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) é o poloxâmero (copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno)) 188.
4. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 1, caracteri- zada por que o hormônio do crescimento humano está presente numa quantidade de 2,5 até 5,5 []/[]; a L-lisina ou L-arginina numa quantida- de de 0,02 até 0,5% (p/v) por [] do hormônio do crescimento humano; e o copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino numa quantidade desde 0,1 até 0,5% (p/v).
5. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 1, caracteri- zada por que compreende ainda pelo menos um selecionado dentre um tampão, um agente isotônico, um preservante e um analgésico.
6. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 5, caracteri- zada por que o hormônio do crescimento humano está presente numa quantidade desde 2,5 até 5,5 []/[]; a L-lisina ou L-arginina numa quantidade desde 0,02 até 0,5% (p/v) por [] do hormônio do crescimento humano; o copolímero de poli (oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino numa quantidade desde 0,1 a 0,5% (p/v); citrato de sódio ou acetato de sódio numa quantidade desde 5 até 20 mm; D-manitol numa quantidade desde 20 até 50 []/[]; e álcool benzílico numa quantidade desde 1 até 9 []/[].
7. Formulação Liquida, caracterizada por que compreende hormônio do crescimento humano; polietileno glicol 300; e copolímero de po- li(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol-15 polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino.
8. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 7, caracteri- zada por que o copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno) é o poloxâmero (copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno)) 188.
9. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 7, caracteri- zada por que o hormônio do crescimento humano está presente numa quantidade desde 2,5 até 5,5 []/[]; o polietileno glicol 300 numa quanti- dade desde 0,2 até 1,0% (v/v) por [] do hormônio do crescimento huma- no; e o copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol- polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino numa quanti- dade desde 0,1 até 0,5% (p/v).
10. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 7, caracteri- zada por que compreende ainda pelo menos um selecionado dentre um tampão, um agente isotônico, um preservante e um analgésico.
11. Formulação Líquida, de acordo com a Reivindicação 10, caracte- rizada por que o hormônio do crescimento humano está presente numa quantidade desde 2,5 até 5,5 []/[]; o polietileno glicol 300 numa quanti- dade desde 0,2 até 1,0% (v/v) por [] do hormônio do crescimento huma- no; o copolímero de poli(oxietileno) poli(oxipropileno), polietileno glicol- polioxiestearato ou polietileno glicol-35 óleo de rícino numa quanti- dade desde 0,1 até 0,5% (p/v); o citrato de sódio ou acetato de sódio numa quantidade desde 5 até 20 mm; o D-manitol numa quantidade desde 20 até 50 []/[]; e o álcool benzílico numa quantidade desde 1 até 9
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