BRPI0621852A2 - compostos sólidos consistindo de tadalafil e pelo menos um veìculo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS SóLIDOS CONSISTINDO DE TADALAFIL E PELO MENOS UM VEìCULO - Esta invenção refere-se a composições farmacêuticas orais adequadas para a preparação de formulações farmacêuticas para administração oral que proporcionam a rápida dissolução do inibidor fosfodiesterase 5, tadalafil. Especificamente, as composições farmacêuticas consistem em compostos, sólidos de tadalafil que exibem alta solubilidade e taxa de dissolução. A invenção refere-se ainda a métodos para a preparação dessas formulações farmacêuticas e ao uso das referidas formulações farmacêuticas para o tratamento de doenças associadas com os inibidores PDE5.

Description

COMPOSTOS SÓLIDOS CONSISTINDO DE TADALAFIL É PELO MENOS UM VEÍCULO
Pedidos Afins
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório U.S. No. 60/819.215, depositado em 7 de julho de 2006, cujo conteúdo fica incorporado ao presente por referência.
Area da Invenção
Esta invenção refere-se a composições farmacêuticas orais adequadas paira a fabricação de formulações farmacêuticas para administração oral que proporcionam a rápida dissolução do inibidor fosfodiesterase 5 (PDE-5, do inglês PhosphoDiEsterase-5) tadalafil. Em particular, as composições farmacêuticas consistem, de compostos sólidos de tadalafil que exibem alta solubilidade e uma alta taxa de dissolução. A invenção refere-se também, a métodos para a preparação dessas formulações farmacêuticas e o uso das referidas formulações farmacêuticas no tratamento de doenças associadas aos inibidores PDE-5.
Antecedentes da Invenção
Relata-sê que uma ampla variedade de processos biológicos, inclusive a contração do músculo cardíaco, a regulagem do fluxo sangüíneo, a transmissão neural, a secreção glandular, a diferenciação celular e a expressão genética, são afetados pelos níveis de estado estável dos segundos mensageiros biológicos nucleotídeos cíclicos·cAMP e cGMP. Os. receptores intracelulares para essas moléculas incluem, aparentemente, proteínas quinase (PGK) dependentes dê nucleotídeos cíclicos, canais controlados por nucleotídeos cíclicos e fosfodiesterases classe 1 (PDEs). As PDEs constituem uma grande família de proteínas, que foram relatadas por Sutherland e colegas. (Rall & Sutherland 1958, Butcher & Sutherland 1962). A família de nucleotídeos cíclicos fosfodiesterases parece catalisar a hidrólise de 3', 5'-nucleotideos cíclicos para os 5'monofosfatos' correspondentes.
Tádalafil, ingrediente ativo de Cialis®, tem s-ido usado para o tratamento da disfunção erétil masculina. A informação, para p-rescrição médica de Cialis® descreve, esse produto como comprimidos revestidos por película, de formato amendoado, para administração oral, contendo tadalafi,l e os seguintes ingredientes inativos croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose hipromelose, óxido de ferro monoidrato de laçtose, estearato de magnésio,celulose microcristalina, lauril sulfato de sódio talco, dióxido de titânio e triacetina. Vide http:/pi.lilly. com/us/cialis-pi.pdf.
Tadalafil tem o nome químico ( 6R-trans) -6- (1, 3- benzodioxol-5-il) -2, 3, 6, 7,12, 12a-hexaidrò-2— metil-pirazino [1', 2 : 1,6] pi rido [ 3, 4-b], indo Io-1, 4 -dione. A estrutura atribuída a tadalafil é mos,trada· abaixo. (CAS# 171596-29- 5)
<formula>formula see original document page 3</formula>
Entende-se que tadalafil é , um sólido praticamente insòlúvel em água e apenas muito levemente solúvel em alguns solventes orgânicos, como metanol, etanol e acetona A patente, dos Estados Unidos No. 6.841.167 relata que tadalafil tem uma solubilidade em água de cerca, de 2 yg por mililitr-o de água a 25°C.
Compostosque têm uma baixa solubilidacie em. água podem ter uma baixa taxa de dissolução e baixa, biodisponibilidade. Vide, por exemplo, Ansel e outros, Pharmaceutical Dosage Forms and Delivery Methods (6a ed, 1995) ,ρ. 105, 108.
Diferentes técnicas têm sido' empregadas em' uma tentativa de superar a evidente fraca solubilidade em água de tadalafil. O Pedido de Patente Internacional- Publicado No. WO 0.1/08686 parece descrever - uma ,formulação "farmacêutica que consiste' de· tadalafil na forma de "droga livre" e'm mistura com. um diluente um lubrificante, um ligante hidrofilico e um desintegrante.
Uma outra' técnica empregada para melhorar a solubilidade envolve a preparação de formulações usando "co-precipítados" de tadalafil, em que uma "mistura íntima de tadalafil e um veículo em, um solvente não- aquòso mxscivel com água e, opcionalmente, água são co- precipitados da "mistura intima" usando/ um "meio de co- precipitação" aquosb no qual o( veiculo é substancialmente insolúvel. Vide Patente U.S. No. 5.985.326, onde, -umavez mais, pode estar faltando clareza. A 1 Patente 326 é depreciativa no que -.diz 'respeito aos assim chamados processos, baseados em solventes.
Cápsulas moles de gelatina contendo tadalafil suspenso em um solvente farmaceuticamente aceitável também parecem ter sido desenvolvidas em uma tentativa dè preparar formulações de tadalafil com uma biodisponibilidade supostamente aprimorada.
A Patente U.S. No. 6.821,975 está listada no "Livro "Laranja" da FDA (do inglês Food and Drug Administration) com relação ao produto· Cialis®, é é atribuída à companhia que comercializa Cialis®. Essa patente parece referir-se a uma "forma de droga livre particulada" de tadalafil qüe consiste de partículas do composto; em que pelo menos 90% das- partículas têm um tamanho, menor que cerca de 40 mícrons" Aparentemente, preferivelmente'pelo menos 90% das partículas têm um tamanho de partícula menor que 10 , mícrons. Entretanto, acredita-se que mesmo com a aplicação das referidas técnicas, apenas uma fração do tadalafil presente alcança a corrente sangüínea mediante a administração das formulações.
Continua a existir nessa área uma necessidade de formulações farmacêuticas de tadalafil com melhores taxas de dissolução e melhor disponibilidade. A presente invenção provê formulações farmacêuticas õu composições de tadalafil com solubilidade e taxas de dissolução significativamente melhoradas em comparação tanto com Ciialis® como com um tadalafil na forma de "droga livre" com partículas de um tamanho muito pequeno.
Sumário da Invenção
Sob um aspecto, á presente invenção refere-se a ura composto sólido que inclui tadalafil e no mínimo um veículo, em que pelo menos cerca de 85% por peso (porcentagem do peso) do tadalafil está em associação íntima com o veículo (pelo menos um) e em que pelo, menos 80% do peso do tadalafil se dissolve dentro de cerca de 10 minutos quando uma amostra de composto sólido contendo cerca de 20 mg de tadalafil é testada em 1000 mL, de um meio aquoso, no mínimo tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL incluindo 0,15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2P04, com um pH de cerca de 4,5 a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm. Preferivelmente, pelo menos cerca de 85% do peso do tadalafil não é na forma cristalina. Preferivelmente, o composto sólido é na forma de uma solução sólida. Preferivelmente, no mínimo 60% do peso, mais preferivelmente nò mínimo 70% do peso do tadalafil se dissolve dentro de cerca de 5 minutos sob essas condições.
Os compostos sólidos podem ser incluídos em composições farmacêuticas que também incluem tadalafil na forma de droga livrè e tendo uma distribuição de tamanhos de partículas tal que o d (0,9) é maior que cerca de 40 μm. Preferivelmente, nessas composições f armacêuticas, 50% do peso do tadaláfil da composição farmacêutica se dissolve' dentro de cerca de 5 minutos e 70% do peso -do tadalafil da composição farmacêutica se dissolve dentro de cerca de 10 minutos, quando uma amostra da composição farmacêutica contendo cerca de 20 mg de tadalafil é testada em 100Ό mL de um meio aquoso pelo menos tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL incluindo 0,-15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de NaHgPOi, com um pH de cerca de 4,5 a 37°C, com pás rodando a "uma velocidade de 50 rpm.
Prefere-se ainda que, nas soluções sólidas, substancialmente todo o tadalafil esteja·em solução. Também se prefere qúe o veículo (pelo menos -um) sejá um polímero hidrófílico. Preferivelmente, a proporção de tadalafil em relação ao veículo (pelo menos um) é de cerca de- 1:05 a cerca de 1:20; mais preferivelmente, a: proporção é de cerca de 1:1 a cerca de 1:10 e, ainda mais · preferivelmente, a proporção é de . cerca de 1:3 a cerca de 1:'6. O mais preferível; é que a proporção seja de cerca de 1:5, por peso. Preferivelmente/ o veículo "é povidona, hidroxipropil metilcelulose'ou polietilenõ glicol. Mais preferivelmente, 1 o veículo é povidona (também conhecida. como polivínilpirrolidona).
Sob um outro" a-specto, a invenção refere-se a um composto sólido que inclui tadalafil e pelo menos um veículo, sendo que pelo menos, cerca de 85% do peso do tadalafil é uma solução sólida em pelo menos, um veículo. Preferivelmente, pelo menos 80% do peso do tadalafil se dissolve dentro de cerca de 10 minutos quando uma amostra do composto sólido contendo cerca.de 20 mg de" tadalafil é testada em 1000 mL de um meio aquoso no mínimo tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL- incluindo 0, 15% do peso de . lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2PO4, tendo um pH de cerca de 4,5 a 37°C, com .pás girando-a uma velocidade de 50 rpm.
Os compostos sólidos podem serincluídos em composições farmacêuticas que também incluem tadalafil na forma de droga livre e tendo uma distribuição de tamanho de partípulas tal que o valor de (0, 9) é maior que cerca de 40 μm. Preferivelmente, nas referidas composições· farmacêuticas, 50% do peso* do tadalafil da composição. farmacêutica se dissolve dentro de cerca de 5 minutos, e 70% do peso do tadalafil da composição farmacêutica se dissolve dentro de;cerca de 10 minutos quando uma amostra da comppsição farmacêutica contendo cercai de 20 mg de tadalafil é testada em 1000 mL de um meio aqutíso pelo menos tão estringente quanto um meio aqyoso de 100O"mL incluindo 0,15% do peso de laurrl sulfato dè sódio e 6 g de NaH2PO4 com um pH de cerca de 4,5 a 37°C com pás girando a uma velocidade de 50 rpm.
Prèferivelmente, nos compostos sólidos, substancialmente todo o tadalafil está em solução sólida em pelo menos, um veiculo. Também se prefere que o veiculo (pelo menos um) seja um polímero hidrofílico. Preferivelmente, o veículo (pelo menos um) está presente em umaquantidade ta1. que a proporção do tadalafil em· relação ao veículo (pelo- menos um) é de cerca de 1:3 a~ cerca de 1:6 por peso. Prefer-ivelmente o veículo (pelo menos· um)' é povidona, hidroxipropil metilcel ulose "ou polietileno glicol. A povidona é, especialmente preferencial.
Sob outro aspecto, a invenção se refere a um método para fazer um composto sólido incluindo tadalafil e pelo menos um veículo. 0 método incluí ás seguintes etapas: (a). combinação do tadalafil com pelo menos um veículo e pelo menos um solvente· para formar uma solução, e (b) remoção do solvente da, combinação para obter o composto sólido.
Preferivelmente, no método, o composto sólido é uma. solução sólida. É ainda preferível que o veiculo seja povitlona, hidroxipropil metilcelulose ou polietileno glicol fambém é preferível que o solvente seja um álcool alifático inferior, ou cetona C3-C8 Também é preferível que· o solvente (pelo menos um) séj.a um solvente no qual o tadalafil tenha uma solubilidade de pelo menos cèfca de 1,2 mg de tadalafil por 1 mL de solvente a 25°C.
Preferivelmente, o solvente, é removido por evaporação. Prefere-se que a rempção do solvente seja efetuada com um, secador de leito fluidizado. Preferivelmente, o solvente1 é uma mistura de acçtóna e, água em uma proporção de acetoiia para água. de cerca de 30:1 a cerca de 1:1 mais preferivelmente de cerca de 11:2 a cerca de 3:1
Preferivelmente, a solução ê borrifada sobre pelo menos um éxcipiente farmaceuticamenté aceitável no-secador de leitó fluidizado. Sob um outro aspecto, o solvente é removido por secagem por aspersão.
Sob outro aspecto ainda a invenção se refere a um composto sólido que inclui tadalafil e que, quando testado em uma solução aquosa com um pH entre cerca de 4,5 e 7,0, pelo menos 80% do peso dó tadalafil sè dissolve dentro de cerca de 10 minutos. Preferivelmènte, no mínimo, 60% do peso do tadalafil se dissolve dentro de cerca de 5 minutos.
Preferivelmente, o composto sólido inclui no mínimo um veículo.
Sob outro aspecto,á invenção se refere a um composto sólido que inclui cerca de 20 mg do tadalafil, era que no mínimo 80% do peso do .tadalafil se dissolve dentro de cerca de 10 minutos quando -testado ,em 1000 mL de urn meio aquoso no mínimo tão "estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL incluindo 0,15% do pesode lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2PO4, com um pH de cerca de 4,5 a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm. Preferivelmente, no mínimo 60% do peso do tadalafil se dissolve dèntro de cerca de 5 minutos. Preferivelmente, ο composto sólido inclui pelo menos um veiculo.
Sòb mais um aspecto, a invenção se refere a um composto sólido de tadalafil com uma alta solubilidade (ou, no minimo, uma solubilidade maior em meios à base de água) em comparação com formas de droga, livre micronizadà de tadalafil.
Sob um outro aspecto a invenção se refere a uma solução sólida de tadalafil que tem uma solubilidade mais alta (ou pelo menos, uma solubilidade mais alta em meios à base de água) em comparação com uma forma de droga livre de tadalafil tendo uma distribuição de tamanhos de partículas tal que o valorde d (0,9) é de cerca de 4 ym.
Sob outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica oral sólida que inclui tadalafil, em que pelo menos cerca de 85% do péso do tadalafil está em forma não cristalina. Preferivelmente, o tadalafil está em um estado amorfo.
Sob outro aspecto, a invenção se refere a um composto sólido que inclui tadalafil e no mínimo um veiculo em quê ô tadalafil e o veiculo (pelo menos um) estão em uma associação intima, que é formada evaporando-se o solvente de uma solüção de tadalafil e veiculo (pelo menos um) Preferivelmente, o veiculo (pelo menos um) é póvidona e o tadalafil e a povidona estão presentes em uma·proporção de cerca de 1:5 por peso.
Sob outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica de tadalafil, incluindo (a) tadalafil em um estado amorfo, -em associação intima com pelo menos umveiculo, e (b) tadalafil em forma de droga livre, tendo uma distribuição de tamanhos de partículas tal que o valor de d(0,9) é maior que cerca de 40 pm Preferivelmente as partes (a) e (b) estão presentes em uma proporção tal que 50% do peso do tadalafil da coinposição farmacêutica se dissolve dentro de cerca de 5 minutos e 7 0% do peso do tadalafil da composição farmacêutica- se dissolve dentro de cerca de 10 minutos quando uma amostra da composição farmacêutica contendo cerca de 20 mg de tadalafil é testada èm 1000 mL de um meio aquoso no mínimo tão estringehte quanto um meio- aqúoso de 1000 mL incluindo 0,15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2PO4, com um pH de cèrca de 4,5 a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm.
Breve Déscrição dos Desenhos
A Figura 1 compara o perfil dé dissolução de um composto sólido da presente invenção com o perfil de dissolução de uma versão comercial de comprimidos de tadalafil (Cialis® 20 mg) e com o perfil de dissolüção de partículas de tadalafil com -um tamanho, de d (0, 9) =~ (cerca de)50 um e conforme alcançado por meios convencionais.
A Figura 2 compara o perfil de dissolução de um composto sólido da presente invenção com o de partículas de tadalafil micronizadas com um tamanho de partícula de d(0,9) =~ (cerca de) 4 μm.
Descrição Detalhada da Invenção
Em uma incorporação/ a presente invenção provê compostos sólidos que incluem tadalafil e pelo menos um veículo, em que no mínimo cerca de 85% do peso do tadalafil está em associação íntima com o véículo (pelo menos um) ao contrário de estar ha forma de droga livre. Preferivelmente, no mínimo 85% do peso do tadalafil não está na forma cristalina.
Quando usado no presente, o termo "tadalafil" significa o tadalafil base livre e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, embora não haja qualquer intenção de limitar, o escopo dos compostos de tadalafil. Préferivelmente, o tadalafil contido nos compostos sólidos e nos métodos descritos no presente para a fabricação dos compostos sólidos é o tadalafil base· livre.
"Associação intima" ou '"intimamente associado" significa que o veiculo (pelo menos um) e' tadalafil interagem· no nível molecular, não havendo qualquer fase separada de' tadalafil. facilmente detectavel.. Isto é, o veículo (pelo menos um) e tadalafil estão incluídos na mesma, única., fase".
"Droga livre" ou "forma de droga livre" significa partículas sólidas dé tadalafil, que " não estão ' em associação intima com um veículo adequadas para uso farmacêutico.
"Nãocristalino" e "não em forma cristalina" significa materiais que não produzem padrões de difração de Raios-X- Pó com picos característicos do tadalafil cristalino e que não exibem uma endõtérmia discernível em calorimetria' exploratória diferencial sob condiçõeâ normais - por exemplo; usando taxas de aquecimento de 2. a.20 graus por minuto. O tadalafil amorfo é um exemplo de' tadalafil não- cristalino.
Quando usado no-presente com relação a "uma quantidade medida,o termo "cerca de", refere-se à variação normal naquela quantidade medida que seria espérada pelo profissional experiente que está. realizando a medição e exercendo um nível de cuidado compatível com o objetivo da " medição e a precisão do equipamento de medição utilizado.. Preferivelmente, não se detecta nenhum tadalafil cristalino nos compostos sólidos O tadalafil nos compostos sólidos da invenção está preferivelmente "em um estado amorfo.
Preferivelmente, os compostos sólidos são soluções sólidas de.tadalafil no veículo.
Nas soluções : sólidas, perdem-se as propriedades, físicas individuais relacionadas com a estrutura- cristalina do(s) componente (s) presente (s) em quantidades menores coraumente chamado(s) de soluto(s). A presença do(s) soluto(s) pode ser detectada espectroscopicamênte ou por medição das propriedades coligativas da solução sólida.
Mesmo nãs soluções sólidas, alguma porção do tadalafil pode sair da solução ou permanecer não dissolvida ηο veiculo sem ultrapassar o escopo da invenção. Entretanto, nas soluções sólidas, pelo menos 85% do tadalafil está em solução na solução sólida. Mais preferivelmente, pelo menos cerca de 901 do peso e ainda mais preferivelmente, pelo menos cerca de 95% do peso e, o mais preferivelmente, pelo menos cerca de 99% do peso do tadalafil está em solução na solução sólida. Isto é na mais preferencial das incorporações, todo, ou substancialmente todo o tadalafil está em solução na solução sólida.
Muitos veículos inertes sólidos farmaceuticamente aceitáveis são adequados para os compostos sólidos da invenção, inclusive açúcares e polímeros.
Preferivelmente, o veículo (peló menos um) é um polímero hidrofílico como a povidona, hidroxipropil metilcélulose e polietileno glicól. O veículo mais preferível é a povidona. Ftalato de hidroxipropil metil celulose, polimetilacrilato e hidroxipropil celulosè também podem ser adequados como veículos na presente invenção, mas não são veículos preferenciais pára uso ria prática da presente invenção.
Preferivelmente, no mínimo, será usada pelo menos uma quantidade de veículo suficiente para manter no mínimo 85% do peso do tadalafil em associação intima, com o veículo preferivelmente em solução sólida no veículo. Tipicamente, a proporção do peso da droga em relação ao veículo nos compostos sólidos da presente invenção está numa faixa de cerca de 1:0,5 a cerca /de 1:20; mais preferivelmente, de cerca dé 1:1 a cerca de 1:10; ainda mais preferivelmente, del Cerca de 1.: 3 a cerca de 1:6 e, Ov mais preferivelmente, cerca de 1:5.
Os compostos sólidos .da presente invenção podem ser preparados por: (a) combinação de tadalafil com pelo menos um veiculo e pêlo menos um solvente para formar uma solução e (b) remoção do solvente para obter o composto sólido. Preferivelmenteo composto sólido preparado pelo referido método é na forma, de uma solução sólida em que substancialmente todo e, mais preferivelmente, todo o tadàlàfil está em solução sólida no veiculo (pelo- menos um)
Opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados na etapa (a) ou adicionados à soluçãp da etapa (b)
Os solventes adequados para a preparação dos compostos sólidos inc-luem: (a), solventes orgânicos, e (b) combinações solventes orgânicos e água, que são capazes de dissolver pelo menos-85% do peso do tadalafil e substancialmente todo o veiculo. Preferivelmente, o solvente é Capaz de dissolver no mínimo 85% do peso do tadalafil e 85% do, peso do "Veículo Ainda mais preferivelmente, o solvente é capa-z de. dissolver -substancialmente tódo o tadalafil e veíòulo.
Exemplos de solventes adequados incluem álcoois alifáticos inferiores e cetonas C3-C8.
No presente , documento, o termo "álcgois alifáticos inferiores significa compostos orgânicos que têm' a estrutura geral R-0H, onde R é um grupo alquil C1-C6 linear ou ramificado. Os álcoois alifáticos inferiores que são preferenciais· para- uso nó processo da presente invenção incluem, metanol,etanol, álcool isopropílico (IPA,do inglês isoPropyl AlcohoD e butanol. As cetonas C3-C8 úteis como solventes ná presente invenção incluem acetona, metiiisobutil cetona (MIBK) e metiletil cetona (MEK) Os solventes especialmente preferèncíais são etanol, acetona e álcool isopropíIico Mais preferivelmente,o- solvente é etanol As combinações preferenciais de solvente orgânico e- água incluem acetona e água, preferivelmente em uma proporção de acetona: água de cerca de 30:1 a cerca de 1:1;
5. mais preferivelmente, em uma proporção de acetona: água de cerca de 11:2 .a cerca de 3:1.
Preferivelmente, o solvente (pelo menos um) é o solvente no qual tadalafil tem uma solubilidade de no mínimo, cerca de 1,2 mg' de tadalafil por 1 mL de solvente, a 25°Ç.
Preferivelmente, no mínimo 85% do peso dó tadalafil e a maior parte do veículo estão em -solução no solvente (pelo menos um). Mais preferivelmente,' pelo menos' 85% do,peso. do tadalafil e 85% do peso do veículo estão em solução no solvente"- (pelo menos1 um) . Ainda mais preferivelmente, substancialmente todo o tadalafil e veículo estão em solução no solvente (pelo menos um), Em incorporações particularmente preferenciais,todo o tadalafil è veiculo estão em solução no solvente (pelo menos um) .
Em uma incorporação da .invenção, a combinação de tadalafil, pelo menos.um veiculo e pelo menos um solvente inclui a etapa em .que se mistura um solvente com tadalafil e pelo menos um veículo, em qualquer·ordem. 0 tadalafil, o veículo e o solvente são misturados usando qualquer método para misturar, tal como o uso de agitadores- magnéticos, agitadores misturadores, sacudidores, ou sonificação, para mencionar apenas alguns.
O tadalafil em qualquer forma (por exemplo, cristalina ou àmorfá) pode ser usado como um material inicial para .a preparação dos compostos sólidos. ·
O tadalafil pode ser sintetizado por qualquer meio adequado.
A remoção do solvente pode ser feita por qualquer método adequado.O método preferencial é a evaporação. Métodos particularmente· preferenciais para a- remoção, do solvente (pelo menos um) incluem secagem em leito fluidizado e secagem por-aspersão da solução detadalafil "Secagem por aspersão" refere-se, de modo amplo a processos que envolvem a quebra de misturas líquidas em pequenas gotículas (atomização) e a rápida remoção do solvente da mistura. Em um aparelho de secagem por aspersão típico, há uma vigorosa força propulsora para a evaporação do solvente das gotículas, o que pode ser proporcionado provendo-se um gás secante aquecido. Processos e equipamentos para secagem por aspersão são descritos em Perry, Chemical Engineer's Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sexta edição 1984).
Os compostos sólidos dè tadalafil em associação íntima com o veículo (pelo menos um) obtidos-podem ser recuperados e secados. Os compostos sólidos podem ser formulados como composições farmacêuticas. Éxcipieçites f armaceúticamerite aceitáveis, por exemplo surfactantes (por èxemplo, lauril sulfato- de sódio) ligantes, preenchedores, deslizantes, lubrificantes, desintegrantes e semelhantes podem ser usados nas referidas composições. Por exemplo, os compostos sólidos podem ser formulados em composições farmacêuticas orais sólidas úteis para a fabricação por exemplo, de formas-de dosagem oral sólidas como cápsulas, comprimidos, ou gelcaps. Em um exemplo de incorporação, os compostos sólidos são coletados e usados dentro de uma cápsula ou, opcionalmente, combinados com ums ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como surfactantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio), ligantes, preenchedores, deslizantes, lubrificantes, desintegrantes e semelhantes, em uma composição farmacêutica que pode ser processada, por exemplo, comó uma forma de dosagem farmacêutica.
Os compostos sólidos que são formulados como composições farmacêuticas e então processados como uma forma de dosagem como um comprimido incluem excipientes farmaceuticamente aceitáveis cujas funções incluem auxiliar na ligação do ingrediente ativo com outros excipienfces após a compressão. Pode-se adicionar lubrificantes, por exemplo, durante, a formulação de comprimidos para reduzir a adesão e facilitar a soltura do perfurador e matriz.
Em outra incorporação, os compostos sólidos são formulados como 1 composições, farmacêuticas a serem administradas por viâ parenteral, retal, transdérmica, bucal, ou nasal. As formas adequadas de administração parenteral incluem uma solução aquosa ou não aquosa ou- emulsão, ao passo·que para administração retal, as formas adequadas para administração incluem supositórios com um veiculo hidrofilico ou hidrofóbico. PLara administração tópica, a invenção prove sistemas de administração transdérmica adequados conhecidos nessa área e, para administração nasal, provêm-se sistemas de aerossol adequados, conhecidos nessa área. As composições farmacêuticas para administração oral são preferenciais.
Como alternativa para a coleta, dos compostos sólidos de tadalafil após, a remoção do solvente e posterior adição- de um ou mais excipientes, essas duas etapas podem ser- combinadas em uma única etapa, por exemplo, borrifando-se a solução que contém o tadalafil, o veículo e o solvente em um leitó fluidizado do excipiente durante a secagem. Como resultado, o composto sólido será formado sobre o excipiente.
As composições farmacêuticas podem conter tadalafil adicional, isto é, tadalafil em acréscimo ao tadalafil contido no composto sólido. Consequentemente, pode-se controlar a taxa de dissolução dè uma composição de tadàlafil para corresponder a um perfil dentro de uma ampla gama. Por exemplo, onde for preferível uma taxa de dissolução mais lenta, a composição conterá preferivelmente uma alta porcentagem de tadalafil "adicional" (droga livre) em comparação com uma composição para a qual ,for preferível uma taxa de dissolução mais rápida.
O tadalafil na forma de droga livre usado para ajustar a taxa de dissolução é preferivelmente, aquele que tem uma distribuição de tamanhos de partículas tal, que o valor de d(0,9) é maior que cerca de 40pm; por exemplo, cerca de 50μm.
A quantidade de composto sólido usada em uma formulação farmacêutica é preferivelmente uma quantidade que proporcione uma quantidade ,de tadalafil que seja terapeuticamente efetivaDeve-se entender que a quantidade de composto sólido usada irá variar conforme a proporção da droga em reraçãoao veículo nas partículas.
Uma quantidade "efetiva" ou "terapeuticaménte efetiva" de uma droga ou de um agente farmacolçg.icamente ativo significa uma quantidade, da droga ou agente que é- não- tóxica e suficiente para proporcionar o efeito desejado, isto é o tratamerito da ,disfunção erétil.
A quantidade de inibidor PDE5 administrada e o regime de dosagem utilizado dependerão da droga específica selecionada, da idade e condições gerais do sujeito a ser tratado, da gravidade das condições %.dò sujeito e do ulgamento do· médico responsávèl pelo tratamento. Assim sendo, por causa da variabilidade de pacientè para paciente, as dosàgens constituem apenas uma diretriz, e o médico podè ajustar as doses dos compostos para alcançar o nível de tratamento efetivo que o médico considerar apropriado para , ò paciente. Ao considerar o grau de. tratamento desejado, o médico precisa equilibrar uma variedade de fatores, tais como a idade do paciente e a presença , de outras doenças ou condições pré-existentês.
A composição farmacêutica pode ser administrada a mamíferos; preferivelmente, humanos. Preferivelmente, a formulação ; fa-rmacêutica é administrada para tratar a. tlisfunção eretil.
"Tratar", "tratado" e '"tratamento" significam, no mínimo, um dos segyintes: redução da gravidade e/ou freqüência dos sintomas, eliminação dos sintomas e/ou de sua causa subjacente, prevenção da ocorrência de sintomas
e/oü de sua causa subjacente, ou melhora'-ou remediação dos danos.· Pôr exemplo,, o presente método para. "tratar" ,a disfurição erétil, quando esse -termo é utilizado no .presente documento, abrange tanto . a prevenção do distúrbio em um indivíduo predisposto. quanto o tratamento do distúrbio em um indivíduo clinicamente sintomático.
Preferivelmente., os compostos sólidos da invenção e as composições farmacêuticas em .que eles estão, incluídos provêm uma rápida absorção >e -início da. atuação do"inibidor
PDE tadalafil em um mamífero.
Em particular, o tadalafil .é, pref e-rivelmente, liberado do composto sólido ou 'de uma" formulação farmacêutica que inclui o composto sólido com uma solubilidade süfidiente para absorção gastrintêstinal nas regiões de pH desde levemente ácido a pH neutro.
Pref.erivelmen te, quando testado em . uma solução aquosa com um pH na faixa de cerca de 4,5 a cerca de 7,0, pelo menos 80% do peso do tadalafil se dissolve dentro de cerca de 10 minutos. Preferi^elmente, pelo· -menos 60% do. peso,· mais preférivelmente pelo menos 70% do peso do .tadalafil se dissolve dentro de cerca de 5,minutos sob essas condições. Breferivelmente, as referidas taxas de dissolução"também são alcançadas quando compostos-contendo 20 mg :de tadalafil são testados sob, condiçõesno mínimo tão estringentès quanto as que são exemplificadas na Tabela 1 (isto é, as, condições indicadas na Tabela 1).
Deve-se entender que embora os compostos· sólidos e formulações farmacêuticas ou formas de dosagens que contêm os compostos sólidos possam ser revestidos {p. ex.,, com um revestimento -polimérico), geralmente quando as taxas de dissolução são testadas, os compostos não estão, revestidos.
Em ainda outra incorporação, as composições dáinvenção também podem incluir misturas do composto sólido da invenção, juntamente com tadalafil na forma de droga livre. Nesse caso, preferivelmente as partículas do tadalafil na f-orma de droça livre têm uma distribuição de tamanho tal que o valor, de d (O, 9) é maior que 40 pm, de modo que as taxas de - dissolução iqtérmediárias são alcançadas sem usar tadalafil micronizado. Assim, o profissional experiente saberá variar a proporção do composto sólido em relação ao tadalafil na forma de droga livre para obter a taxa de dissolução desejada Por exemplo, o profissional experiente pode alcançar uma taxa de dissolução que corresponde à de Cialis®, is,to é, pref erivelmente 50% do peso do tadalafil contido ria composição se dissolve dentro de cerca de 5 minutos e 70% do peso de tadalafil na. composição se dissolve dentro de cerca de 10 minutos quando uma 'amostra de uma composição- contendo 20g de tadalafil testada em condições no mínimo tão estringentes quanto as exemplificadas na Tabela 1 (isto é, as condições indicadas na Tabela 1)
Exemplos
Nos Exemplos descritos no presente foi usado, para a remoção do solvente, úm. secador de leito fluidizado Mini- Glatt modelo 7069 operado sob as condições abaixo:
Entrada Pré-aquecimento4 0°C - 60°C.
Pressão Atomização: 1,5- 2 bar
Temperatura Produto: 30°C - 35°C
"Flap" (fluxo do ar) r 0,2 bar Bomba: 9 RPM
Òs perfis de dissolução descritos no presente foram determinados èm um-vaso de dissolução usando-se üm Aparelho USP 2 (Pás) sob as condições descritas na Tabela 1. As amostras foram analisadas on-line por um detector de UV.
Tabela 1: Condições de Dissolução
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Exemplo 1: -Solução Sólida de Tadalafil
(Proporção Droga Ativa Veículo = 1:5)
Uma solução foi formada dissolvendo-se 300 mg de tadalafil com um tamanho de partícula d(0, 9=~(cerca de) 50μm em 240 mL de etanol, usando-se um sonicador. 0~termo d(0,9) =~ (cerca dé) 50μm refere-se ao fato de que no mínimo· cerca de 90% das partículas têm um tamanho menor que cerca de 50μm.
1500 mg de povidoma (PVP- K-30) for-am completamente dissolvidos na^ solução, usando-se um sonicador. O etanol foi evaporado da solução usando-se um secador dè· leito fluídizado conforme descrição acimâ, obtendo-se um pó seco (P-004 64).
Uma amostra do pó seco · P-004 64 contendo 20 mg de tadalafil foi ôoletada' e seu perfil de dissolução foi determinado de acordo com as condições, indicadas na Tabela- 1. 0 perfil de dissolução de- P-00464 foi comparado com os perfis de dissolução das versões comerciais de comprimidos de tadalafil (Cialís® 20 mg) e da substância ativa com uma distribuição de tamanhos de partículas (PSD, do inglês
Particle Size Distribution) tal, que o valor de d (0, 9) =~ (cerca de) 50um. Os, resultados do teste de dissolução estão ilustrados na Figura 1.
A quantidade de tadalafil dissolvida no ponto de 40, minutos demonstra que tadalafil em solução sólida, ou na forma de um composto sólido tem uma solubilidade maior que partículas de tadalafil com d (0,9) =~ (cerca de) 50um. A porcentagem de tadalafil dissolvido após 5 minutos demonstra a taxa de dissolução mais alta do tadalafil em solução sólida ou em forma de v-composto sólido, em comparação, tanto, com- Cialis®, corrto com partículas de tadalafil com d(0,9)=~(cerca de) 50μm.
Exemplo 2: Dissolução Mais Rápida e Solubilidade Geral Mais Alta de Soluçãó Sólida de Tadalafil em Comparação com Tadalafil com PSD d (09,9) =~ (cerca de) 4um
Amostras de P-00464 provenientes do Exemplo 1 e amostras do material ativo tadalafil com PSD de d(0, 9) =~ (cerca de) 4μm (designado como TAPI AK-2186) fóram preparadas para oteste de dissolução conforme descrição abaixo. Os perfis de dissolução das amostras foram determinados de acordo com as condições indicadas na Tabela 1. As amostras. foram analisa das on line por defecção de UV e foram comparadas. A Figura. 2 ilustra as médias das amostràs referentes a cada droga.
Preparação das Amostras
Substância Ativa:
1) Uma amostra de 20 mg de tadalafil com PSD de d (0, 9) (cerca de) 4um (designada como TAPI -AK-2186) foi colocada em urri tubo de vidrò.
2) 5 mL de lauril sulfato de sódio aquóso (0,0.5% do peso/ foram acrescentados ao tubo.
3) A amostra foi colocada em um sonicador por 8 minutos, formando uma pasta.
4) A pasta foi transferida para um vaso de dissolução para ser testada. i) Uma amostra de 125 mg (equivalente a 20 mg de tadalafil) dè P-004 64 proveniente do Exemplo 1 foi pesada e transferida para um vasç de dissolução pára sertestada.
Acima de 90% do peso do tadalafil em solução sólida se dissolveu dentro de 4,0 minutos, ao passo que menos de 70% do peso das partículas de -tadalafil com PSD d(0,9)=~(cerca de) 4üm se dissolveu no mesmo ponto.
Como um profissional experiente nessa área- poderá" reconhecer, esses resultados demonstram que o tadalafil na forma de solução sólida tem uma taxa mais alta de dissolução e solubilidade mais alta que. o tadalafil em partículas com PSD d(0,9)=~(cerca de) 4µm, o que, por sua vez, demonstra, qúe os compostos sólidos, e composições da invenção têm uma solubilidade significativamente mais'alta em comparação com as formas particuladas de droga livre micronizada de tadalafil.
Exemplo 3: Solução Sólida de Tadalafil
(Proporção da' Droga Ativa:Veículo Eudragit® L-100 = .1:0,5)
1000 mg de- tadalafil com tamariho de partículas
d (0,9) =~ (cerca de) 50μπι são dissolvidos em 1000 mL de etanol, para formar uma solução. 0 etanol é evaporado da solução usando-se um, secador de leito fluidizado, e obtendo-se um pó seco. 0 pó 'seco é coletado e pode ser combinado em uma formulaçã.o farmacêutica.
Exemplo 4: Solução Sólida de Tadalafil (Proporção Droga Ativa Veículo = 1:3 .
Dissolvem-se 300 mg dé tadalafil com tamanho, de partículas d (0, 9) =~ (cerca de') 50 pm em 240 mL de etanol usando-se um sonicador para formar uma solução. Dissolvem- se 900 -mg de hidroxipropil metil celulose na solução, usando-se um sonicador. O etanol" é evaporado da solução usarido-se um secador de leito fluidizado, obtendo-se um pó seco.O pó seco é coletado e pode ser combinado em uma formulação farmacêuticá.
Exemplo 5: Solução Sólida de Tadalafil (Proporção Droga Ativa : Veiculo = 1:7
Dissolvem-se 300 mg de tadalafil com tamanho de partículas d (0,9) = (cerca de) 50 um em 240 mL de etanol usándo-se um sonicàdor, para formar uma solução. Dissolvem- se 2100 mg de polietiléno glicol na solução, usando-se um sonicador. O etanol é evaporado dasolução usándo-se um secador de leito fluidizado, obtendo-se um pó seco. O pó seco é. coletado e pode ser combinado em uma formulação farmacêutica.
Exemplo 6: /Solução Sólida de Tadalafil (Proporção Droga Ativa : Veículo = 1:20
Dissolvem-se 300 mg, de tadalafil com tamanho de partículas d (0,9) =~ (cerca de) 50 um em 240 mL de etanol usandojse um sonioador, piara formar uma solução. Dissolvem- se 6000 mg de povidoría (PVP k-30) na solução, usando-se um sonicador. O etanol é evaporado da solução usando-se um secador de leito fluidizado, obtendo-se um pó seco. O pó seco, è coletado e pode ser combitjado era uma formulação farmacêutica.
Exentplo 7: Solução Sólida de Tadalafil (Proporção Droga Ativa:Velculo = 1:10
Dissolvem-se 300 mg de, tadalafil com tamanho de partículas d (0,9) (cerca de), 50 um em 240 mL de etanol usando-se um sonicador, para formar uma solução. Dissolvem- se 3000 mg de povidona (PVP k-30) na solução, usando-se um sonicador. Ó etanol é evaporado da solução usando-se um secador de leito fluidizado, obtendo-se um pó seco. O pó seco é coletado e pode ser combinado em uma formulação farmacêutica.
Exemplo 8:. Mistura Física dé.75% de Solução Sólida de - TadaTafil (Proporção Droga Ativa:Veículo = 1:5) e 25% de Tadalafil Droga Livre (d (0,9) =~ (cerca de) 50 ym) 90 mg do. pó do Exemplo 1 (P-004-64 equivalente a 15 mg de tadalafil) são misturados com 5 mg de tadalafil matéria prima com um PSD (distribuição de tamanhos de partículas) d(0,9)(cerca de) 50 pm.
Essa mistura física foi testada usando-se o meio de dissolução descrito acima (no. Exemplo T) Os resultados a cada intervalo de tempo são próximos da média ponderada da dissolução dos dois componentes da mistura física, isto é dissolução, após 5 minutos de uma mistura de 75% de solução sólida e 25% de droga livre é como segue: 0,75 (Dissolução da solução sólida aos 5 minutos) + 0,25 (Dissolução da droga livre aos 5Ά minutos) (Vide os dados soipre dissolução fornecidos no Exemplo 1)
Exemplo 9: Mistura Física de 25% de Solução Sólida de Tadalafil (Proporção Droga Ativa:Veículo = 1:5) e 75% de Tadalafil Droga Livre (d (0, 9) (cerca de) 50 μm) 30 mg dó pó do. Exemplo 1 (P-00464 equivalente a 15 mg de tadalafil) são misturadps cóm 15 mg de tadalafil matéria prima -com um PSD (distribuição de tamanhos de, partículas) d(0,9)(cerca de) 50 pm.
Essa mistura física foi testada usando-se o meio de dissolução descritot acima (no Exemplo 1) Os resultados a cada intervalo de tempo são próximos da média ponderada d§ dissolução dos dois componentes da mistura física,, isto é, a dissolução após 5 minutos de uma mistura de 75% de solução sólida e 25% de droga livre é como segue: 0,25'* (Dissolução da solução sólida aos 5 minutos) + 0,75*.
(Dissolução da droga livre aos 5 minutos) (Vide os dados sobre dissolução fornecidos no Exemplo 1)

Claims (51)

1. UM COMPOSTO SÓLIDO CONSISTINDO DE TADALAFIL E PELO MENOS UM VEÍCULO, caracterizado por: no mínimo 85% do peso do tadalafil estar em associação íntima com o veiculo (pelo menos um) e, no mínimo, 80% do peso do tadalafil se dissolver dentro de cerca de 10 minutos quando uma amostrã do composto sólido contendo cerca de 20 mg de tadalafil é testada em 1000 mL de um meio aquoso pelo menos tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL consistindo essencialmente em 0,15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de Nal^PO4, com um pH de cerca de 4,5 a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm.
2. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: no mínimo cerca de 85% do peso do tadalafil não estar na forma cristalina.
3. 0 COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por: o composto sólido ser uma solução sólida.
4. 0 COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: no mínimo 60% do peso do tadalafil se dissolver dentro de cerca de 5 minutos.
5. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por: no mínimo 70% do peso do tadalafil se dissolver dentro de cerca de 5 minutos.
6. UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por: a composição farmacêutica consistir do composto sólido de acordo com a reivindicação 1 e tadalafil na forma de droga livre e tendo uma distribuição de tamanhos de partículas tal que o valor de d (0,9) é maior que cerca de -40 μm.
7. A COMPOSIÇÃO.· FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por: -50% do peso do tadalafil da composição farmacêutica dissolver-se dentro de cerca de 5 minutos e 70% do peso do tadalafil da composição farmacêutica dissolver-se dentro de cerca de 10 minutos, quando uma amostra da composição farmacêutica contendo cerca de 20 mg de tadalafil é testada em 1000 mL de um meio aquoso pelo menos tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL consistindo essencialmente em 0,15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2PO4, com um pH de cerca de 4,5 a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm.
8. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por: substancialmente todo o tadalafil estar em solução na solução sólida.
9. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: o veículo (pelo menos um) ser um polímero hidrofílico.
10. 0 COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por: o veículo (pelo menos um) estar presente em uma quantidade tal, que a proporção do tadalafil em relação ao veículo (pelo menos um) na solução sólida é de cerca de - 1:0,5 a cerca de 1:20, por peso.
11. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por: o veiculo (pelo menos um) estar presente em uma quantidade tal, que a proporção do tadalafil em relação ao veiculo (pelo menos um) na solução sólida é de cerca de 1:1 a cerca de 1:10, por peso.
12. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação -9, caracterizado por: o veiculo (pelo menos um) estar presente em uma quantidade tal, que a proporção do tadalafil em relação ao veiculo (pelo menos um) na solução sólida é de cerca de 1:3 a cerca de 1:6, por peso.
13. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por: o veiculo (pelo menos um) estar presente em uma quantidade tal, que a proporção do tadalafil em relação ao veiculo (pelo menos um) na solução sólida é de cerca de 1:5, por peso.
14. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por: o veiculo (pelo menos um) ser selecionado no grupo que consiste de povidona, hidroxipropil metilcelulose, e polietileno glicol.
15. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por: o veiculo (pelo menos um) ser povidona.
16. UM COMPOSTO SÓLIDO CONSISTINDO DE TADALAFIL E PELO MENOS UM VEÍCULO, caracterizado por: no mínimo cerca de 85% do peso do tadalafil estar em solução sólida no veículo (pelo menos um).
17. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por: no mínimo 80% do peso do tadalafil dissolver-se dentro de cerca de 10 minutos, quando uma amostra do composto sólido contendo cerca de 20 mg de tadalafil é testada em -1000 mL de um meio aquoso pelo menos tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL consistindo essencialmente em -0,15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2PO4, com um pH de cerca de 4,5 a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm.
18. UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por: a composição farmacêutica consistir do composto sólido de acordo com a reivindicação 16 e tadalafil na forma de droga livre e tendo uma distribuição de tamanhos de partículas tal, que o valor de d(0,9) é maior que cerca de 40 μm.
19. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por: -50% do peso do tadalafil da composição farmacêutica dissolver-se dentro de cerca de 5 minutos e 70% do peso do tadalafil da composição farmacêutica dissolver-se dentro de -10 minutos quando uma amostra da composição farmacêutica contendo cerca de 20 mg de tadalafil é testada em 1000 mL de um meio aquoso pelo menos tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL consistindo essencialmente em 0,15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2PO4, com um pH de cerca de 4,5 a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm.
20. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por: substancialmente todo o tadalafil estar em solução sólida no veiculo (pelo menos um).
21. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por: o veiculo (pelo menos um) ser um polímero hidrofílico.
22. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por: o veículo (pelo menos um) estar presente em uma . quantidade tal, que a proporção de tadalafil em relação ao veículo (pelo menos um) é de cerca de 1:3 a cerca de 1:6, por peso.
23. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por: o veículo (pelo menos um) ser selecionado no grupo que consiste de povidona, hidroxipropil metilcelulose e polietileno glicol.
24. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por: o veículo (pelo menos um) ser povidona.
25. UM MÉTODO PARA FABRICAR UM COMPOSTO SÓLIDO DE TADALAFIL E PELO MENOS UM VEÍCULO, caracterizado por: o método consistir das seguintes etapas: a) combinação do tadalafil com o veículo (pelo menos um) e pelo menos um solvente para formar uma solução; e b) remoção do solvente da combinação para obter o composto sólido.
26. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: o composto sólido ser uma solução sólida.
27. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: o veiculo (pelo menos um) ser selecionado no grupo que consiste de povidona, hidroxipropil metilcelulose, e polietileno glicol.
28. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: o solvente ser selecionado dentre os álcoois alifáticos inferiores e as cetonas C3-C8.
29. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: o solvente ser um solvente no qual o tadalafil tem uma solubilidade de, no mínimo, cerca de 1,2 mg de tadalafil por 1 mL de solvente, a 25°C.
30. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: o solvente ser removido por evaporação.
31. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: a remoção do solvente ser efetuada com um secador de leito fluidizado.
32. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: a solução ser borrifada em um secador de leito fluidizado inicialmente vazio, para remover o solvente.
33. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por: o solvente ser uma mistura de acetona e água em uma proporção de acetona para água de cerca de 30:1 a cerca de -1:1.
34. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por: a proporção de acetona para água ser de cerca de 11:2 a cerca de 3:1.'·.
35. 0 MÉTODO de acordo com a . reivindicação 31, caracterizado por: a.solução ser borrifada sobre pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável no secador de leito fluidizado.
36. 0 MÉTODO de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: a remoção do solvente ser efetuada por secagem por aspersão.
37. UM COMPOSTO SÓLIDO CONTENDO TADALAFIL, caracterizado por: no mínimo 80% do peso do tadalafil dissolver-se dentro de cerca de 10 minutos, quando o composto sólido é testado em uma solução aquosa com um pH entre cerca de 4,5 e 7,0.
38. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: O composto consistir de pelo menos um veículo.
39. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: no mínimo 60% do peso do tadalafil dissolver-se dentro de cerca de 5 minutos.
40. UM COMPOSTO SÓLIDO CONTENDO CERCA DE 20 mg DE TADALAFIL, caracterizado por: no mínimo 80% do peso do tadalafil dissolver-se dentro de cerca de 10 minutos quando é testado em 1000 mL de um meio aquoso no mínimo tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL consistindo essencialmente em 0,15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2PO4, tendo um pH de cerca. de 4,5 a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm.
41. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por: o composto sólido consistir também de pelo menos um veículo.
42. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por: no mínimo 60% do peso do tadalafil dissolver-se dentro de cerca de 5 minutos.
43. UM COMPOSTO SÓLIDO CONSISTINDO DE TADALAFIL, caracterizado por: o composto sólido ter uma solubilidade mais alta em comparação com as formas de droga livre micronizada de tadalafil.
44. UM COMPOSTO SÓLIDO CONSISTINDO DE TADALAFIL NA FORMA DE UMA SOLUÇÃO SÓLIDA, caracterizado por: o composto sólido ter uma solubilidade mais alta em comparação com uma forma de droga livre de tadalafil tendo uma distribuição de tamanhos de partículas tal que o valor de d(0,9) é cerca de 4 pm.
45. UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL SÓLIDA CONSISTINDO DE TADALAFIL, caracterizada por: no mínimo cerca de 85% do peso do tadalafil estar em uma forma não cristalina.
46. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL SÓLIDA de acordo com a reivindicação 45, caracterizada por: no mínimo cerca de 85% do peso do tadalafil estar em forma amorfa.
47. UM COMPOSTO SÓLIDO CONSISTINDO DE TADALAFIL E PELO MENOS UM VEÍCULO caracterizado por: o tadalafil e o veículo (pelo menos um) estarem em uma associação íntima formada pela evaporação do solvente de uma solução de tadalafil em pelo menos um veículo.
48. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por: o veículo (pelo menos um) ser povidona.
49. O COMPOSTO SÓLIDO de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por: o tadalafil e a povidona estarem presentes em uma proporção de cerca de 1:5, por peso.
50. UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE TADALAFIL, caracterizada por: a composição farmacêutica consistir de: a) tadalafil na forma amorfa em associação íntima com pelo menos um veículo, e b) tadalafil na forma de droga livre tendo uma distribuição de tamanhos de partículas tal que o valor de d(0,9) é maior que cerca de 40 pm.
51. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 50, caracterizada por: as partes a) e b) estarem presentes em uma proporção tal que 50% do peso do tadalafil da composição farmacêutica se dissolve dentro de cerca de 5 minutos e 70% do peso do tadalafil da composição farmacêutica se dissoJLve dentro de cerca de 10 minutos, quando uma amostra da composição farmacêutica contendo cerca de 20 mg de tadalafil é testada em 1000 mL de um meio aquoso no mínimo tão estringente quanto um meio aquoso de 1000 mL consistindo essencialmente em 0,15% do peso de lauril sulfato de sódio e 6 g de NaH2PO4, . com um pH de cerca de 4,5. a 37°C, com pás girando a uma velocidade de 50 rpm.
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