BRPI0621959A2 - usos de pelo menos um composto capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, e de um composto ou uma composiÇço, kit, e, composiÇço farmacÊutica - Google Patents

usos de pelo menos um composto capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, e de um composto ou uma composiÇço, kit, e, composiÇço farmacÊutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0621959A2
BRPI0621959A2 BRPI0621959-4A BRPI0621959A BRPI0621959A2 BR PI0621959 A2 BRPI0621959 A2 BR PI0621959A2 BR PI0621959 A BRPI0621959 A BR PI0621959A BR PI0621959 A2 BRPI0621959 A2 BR PI0621959A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
alkyl
group
alkoxy
medicament
Prior art date
Application number
BRPI0621959-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Kim Zachary Travis
John Posner
Original Assignee
Syngenta Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Ltd filed Critical Syngenta Ltd
Publication of BRPI0621959A2 publication Critical patent/BRPI0621959A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

USOS DE PELO MENOS UM COMPOSTO CAPAZ DE INIBIR 4-HIDROXWENILPIRUVATO DIOXIGENASE, E DE UM COMPOSTO OU UMA COMPOSIÇçO, KIT, E, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA A presente invenção diz respeito, inter alia, ao uso de um composto capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (IIPPD) em um animal na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento e/ouprevenção de depressão. A invenção também fornece o uso de um composto capaz de inibir HIPPD em um animal na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento dos sintomas de abstinência associados a uma droga que vicia que causa distúrbios de aprendizagem associativos a dependentes de dopamina no dito animal. Em uma forma de realização particular, o dito inibidor de HPPD é selecionado do grupo que consiste do composto descrito como o composto 1; 2 e 3.22.

Description

"USOS DE PELO MENOS UM COMPOSTO CAPAZ DE INIBIR 4- HIDROXIFENILPIRUVATO DIOXIGENASE, E DE UM COMPOSTO OU UMA COMPOSIÇÃO, KIT, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
A presente invenção diz respeito a, inter alia, o uso de um inibidor de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) no tratamento da depressão e/ou o tratamento de sintomas de abstinência associados a uma droga que vicia que causa distúrbios de aprendizagem associados a dependência de dopamina. Mais especificamente, o inibidor HPPD é selecionado do grupo que consiste de: composto 1; composto 2; e composto 3.22.
A depressão clínica é um estado de tristeza, melancolia ou desânimo que tem avançado ao ponto de ser rompido por uma funcionalidade social de indivíduos e/ou atividades de vivência diária. A depressão clínica é correntemente o caso que conduz de incapacidade no U.S. bem como outros países, e é esperado tornar-se a segunda causa que conduz a incapacidade mundial (após a doença do coração) pelo ano de 2020, de acordo com a World Health Organization.
A efetividade de anti-depressivos tal como inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRI) e anti-depressivos tricíclicos por si é modesto e aqui é uma necessidade terapêutica por mais Terapias efetivas.
Portanto seria desejável fornecer um medicamento que pode aliviar a depressão. Por toda parte esta especificação o termo "depressão" inclui distúrbios bipolar e unipolar.
Todos em todas as presentes invenção portanto procuram fornecer, inter alia, um medicamento para o uso no tratamento da depressão que superam e/ou melhoram o medicamento dos problemas mencionados neste.
Consequentemente a presente invenção fornece, entre outras coisas, composições e métodos para o uso para inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase em anima é tal que um aumento na síntese e/ou rotação de dopamina é atingido.
De acordo com a presente invenção é fornecido o uso de pelo menos um composto capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) em um animal na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento e/ou prevenção de depressão. Em uma forma de realização particular o dito medicamento compreende um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; 2 e 3.22 como divulgado neste. Em uma forma de realização particular o dito medicamento compreende o composto descrito como o composto 1.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento compreende um inibidor de reabsorção de serotonina seletivo (SSRI) e/ou um anti-depressivo tricíclico (tricíclico). Em uma forma de realização particular o dito SSRI é selecionado do grupo que consiste de: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, e sertralina ou misturas dos mesmos e o dito tricíclico é selecionado do grupo que consiste de: amitriptilina, clomipramina, dosulepin, dotiepin, doxepin, maprotilina, mianserin, trazodona, trimipramina, amoxapina, imipramina, lofepramina, e nortriptilina ou misturas dos mesmos.
Em uma forma de realização particular o dito SSRI pode ser administrado separadamente pelo medicamento que compreende o dito inibidor de HPPD.
Em uma forma de realização particular o dito tricíclico pode ser administrado separadamente pelo medicamento que compreende o dito inibidor de HPPD.
A presente invenção ainda fornece um kit que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; 2 e 3.22 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de serotonina seletivo e/ou um anti-depressivo tricíclico e um meio para a liberação do mesmo a um animal.
A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste de composto 1; 2 e 3.22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de serotonina seletivo e/ou um anti-depressivo tricíclico junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização particular o dito SSRI é selecionado do grupo que consiste de: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, e sertralina ou misturas dos mesmos e o dito tricíclico é selecionado do grupo que consiste de: amitriptilina, clomipramina, dosulepin, dotiepin, doxepin, maprotilina, mianserin, trazodona, trimipramina, amoxapina, imipramina, lofepramina, e nortriptilina ou misturas dos mesmos.
Em um aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de inibidores HPPD no tratamento de sintomas de abstinência associados a uma droga que vicia que causa distúrbios de aprendizagem associados a dependência de dopamina. Tais drogas que viciam incluem: psicoestimulantes como cocaína e anfetamina e também analgésicos narcóticos, opiato, nicotina, etanol, tetraidrocanabinol e fenciclidina.
A nicotina é um estimulante que temporariamente melhora agilidade e memória, mas também forma uma dependência química forte física e psicológica (vício). Através do uso de cigarros, charutos, e tabaco mastigável, a nicotina é uma da mais pesadamente usadas nas drogas que viciam.
A pesquisa médica tem determinado que fumar é um maior fator de contribuição a direção de muitos problemas de saúde, particularmente câncer do pulmão, enfisema, e doença cardiovascular. Muitos dos efeitos do tabaco na saúde podem ser minimizados através da interrupção do fumo.
Muitos fumantes desejam abandonar o fumo mas necessitam de farmacoterapia para serem assistidos como dependência em nicotina é difícil para tratar. As opções farmacológicas para o tratamento de dependência do tabaco são correntemente limitados a terapia que substitui a nicotina e, mais recentemente, bupropion de liberação sustentada que por si pode ter efetividade limitada.
A presente invenção fornece para o uso de um inibidor HPPD para agir como, inter alia, um estimulante para aumentar a produção de dopamina do cérebro. Este efeito estimulante será explorado como uma ajuda para realizar a abstinência de tabaco contendo produtos pela redução da ânsia, diminuindo o começo de retribuição cerebral e alivia alguns sintomas de abstinência de nicotina, que pode incluir humor deprimido, irritabilidade, dificuldade de concentração e apetite aumentado.
Cocaína é um exemplo de uma outra droga que vicia. Cocaína é um estimulante, criado pelo qual foi descrito como um "sentimento eufórico de felicidade" e "energia aumentada". A cocaína pode causar dependência física e fisiológica, criando dificuldade de retirada. A cocaína tornou-se a segunda droga de recreação amplamente usada no U.S.
Correntemente, não existe nenhum agente farmacológico aprovado e eficaz para ajudar os pacientes viciados em cocaína, e a retirada de seu hábito. A gravidade dos sintomas de abstinência é uma das maiores causas pelas quais os pacientes falham na retirada. A invenção fornece, inter alia, o uso de um inibidor HPPD para aumentar a concentração cerebral de rotação de dopamina, e de modo a reduzir os sintomas adversos da retirada da cocaína, e aumento da probabilidade da retirada bem sucedida.
A presente invenção portanto também procura fornecer, inter alia, um medicamento para o uso no tratamento dos sintomas de abstinência associados a uma droga que vicia que causa distúrbios de aprendizagem associativos a dependentes de dopamina, que superam e/ou melhoram o medicamento dos problemas mencionados neste.
Consequentemente a presente invenção fornece, entre outras coisas, composições e métodos para o uso para inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase em anima é tal que um aumento na síntese e/ou rotação de dopamina e/ou é atingido.
A presente invenção portanto fornece o uso de pelo menos um composto capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) em um animal na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento dos sintomas de abstinência associados a uma droga que vicia que causa distúrbios de aprendizagem associativos a dependentes de dopamina no dito animal. Em uma forma de realização particular o dita droga que vicia é um medicamento selecionado do grupo que consiste de: cocaína, anfetamina, opiato, nicotina, etanol, tetraidrocanabinol e fenciclidina. Em uma forma de realização particular a dita droga é nicotina. Em uma forma de realização adicional a dita droga é cocaína.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento compreende um composto selecionado do grupo descrito como o composto 1; 2 e 3.22.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o medicamento compreende um composto adicional que também é capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) em um animal.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento compreende uma terapia que substitui a nicotina. Tais terapias que substituem a nicotina são bem conhecidas na técnica é incluem gomas, emplastos, tabletes, drágeas, pulverizadores e inaladores.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento compreende bupropion. A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento é usado em conjunção com uma terapia que substitui a nicotina.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento é usado em conjunção com bupropion.
Em uma forma de realização particular a dita terapia que substitui a nicotina pode ser administrado separadamente pelo medicamento que compreende o dito inibidor de HPPD.
Em uma forma de realização particular o dito buproprion pode ser administrado separadamente pelo medicamento que compreende o dito inibidor de HPPD.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção fornece um kit que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto selecionado do grupo que consiste de: 1; 3.22; e 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma terapia que substitui a nicotina e/ou bupropion e um meio para a liberação do mesmo a um animal.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; 3.22; e 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma terapia que substitui a nicotina e/ou bupropion junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica como descrito acima que é em forma adequada para administração oral ou parenteral.
A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica como descrito acima que é adequado em forma palatável para administração oral selecionado do grupo que consiste de: tabletes; losangos; cápsulas duras; suspensões aquosas; suspensões oleosas; emulsões; pós dispersáveis; grânulos dispersáveis; xaropes e elixir.
A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica como descrito acima que é pretendido para uso oral e é na forma de cápsulas de gelatina duras e macias.
A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica como descrito acima que é em forma adequada para administração parenteral.
Deste modo, as composições de tais inibidores HPPD para uso na invenção pode ser em várias formas convencionais bem conhecidas na técnica farmacêutica e que são especialmente adaptadas para o propósito farmacêutico que é para administração por homem e outros animais de sangue quente.
As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica.
Deste modo, as composições pretendidas para uso oral conterão normalmente, por exemplo, pelo menos um ou mais Corante, adoçante, flavorizante e/ou agentes conservantes e podem ser na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolina. As composições para uso oral também podem ser na forma de cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de arachis, parafina líquida ou óleo de oliva.
Os excipientes aceitáveis farmaceuticamente adequados para uso nas formulações de tabletes incluem, por exemplo, diluentes inertes tal como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração tal como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação tal como gelatina ou amido; agentes de lubrificação tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tal como etila ou p-hidroxibenzoato de propila, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico.
As formulações em tabletes podem ser não revestidas ou revestidas para modificar sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, no caso, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As suspensões aquosas geralmente conterão o ingrediente ativo na forma finamente pulverizados junto com um ou mais agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxiproprilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil- pirrolidona, tragacanto de goma e goma arábica; agentes dispersantes ou umidificantes tal como lecitina ou produtos de condensação de um óxido alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de polietileno sorbitano.
As suspensões aquosas também tipicamente conterão um ou mais conservantes (tal como etila ou p-hidroxibenzoato de propila, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes de coloração, normalmente junto com um agente flavorizante e/ou adoçante (tal como sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de arachis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida).
As suspensões oleosas também podem conter um agente espessador tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico.
Os agentes adoçantes tal como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável.
Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contendo o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes.
Os agentes dispersantes ou umidificantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, tais como adoçante, flavorizante e agentes de coloração, geralmente também estarão presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem ser na forma de emulsões de água em óleo.
A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de arachis, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer destes.
Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tal como goma arábica ou tragacanto de goma, fosfatídeos de ocorrência natural tal como soja, lecitina, ou ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo mono-oleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos éteres parciais com óxido de etileno tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano.
As emulsões também podem conter adoçante, flavorizantes e agentes conservantes.
Os xaropes e elixir podem ser formulados com agentes de adoçante tal como glicerol, proprileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, também podem conter um agente calmante, conservante, flavorizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem ser na forma de uma suspensão aquosa estéril injetável ou oleosa, que pode ser formulada de acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umidificantes apropriados e agentes de suspensão, que foram mencionados acima.
Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
Dosagem
A quantidade do ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem simples variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e a via particular de administração.
Geralmente, uma formulação pretendida para a administração oral para humanos geralmente conterão por exemplo de 0,01 mg a 10 mg do agente ativo por kg de peso corporal combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes.
As formas de unidade de dosagem geralmente conterão cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo.
Mais especificamente, uma formulação que compreende o composto 2, por exemplo, pretendido para administração oral para humanos geralmente conterão por exemplo de 0,01 mg a 1 mg do agente ativo por kg de peso corporal combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes.
As formas de unidade de dosagem para uma formulação que compreende o composto 2 geralmente conterão cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg de um ingrediente ativo.
Entretanto5 será realmente entendido que pode ser necessário variar a dosagem do ingrediente ativo administrado de acordo com prática médica bem conhecida a fim de levar em conta a natureza e gravidade da condição ou distúrbio sob o tratamento, qualquer terapia concorrente, da idade, peso, genotipo e sexo do paciente receberão o tratamento.
Geralmente, em uso terapêutico, enfrentam que uma composição de acordo com a invenção seria administrado de modo que uma dosagem do inibidor HPPD (ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável deste) recebe pelo qual geralmente na faixa de 0,00002 a 10 mg/kg/dia, ou 0,001 a 500 mg/dia mais especificamente, 0,05 a 10 mg/dia e 0,1 a 5 mg/dia ou 0,01 a 10 mg do agente ativo por kg de peso corporal diariamente dão se necessário em doses divididas.
Mais especificamente, para uma composição que compreende o composto 3.22 ou 2, em uso terapêutico, enfrenta que uma composição de acordo com a invenção seria administrada de modo que uma dosagem do inibidor HPPD (ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável deste) recebe pelo qual geralmente na faixa de 0,0002 a 1 mg/kg/dia, ou 0,01 a 100 mg/dia. Mais especificamente, de entre 0,05 a 10 mg/dia e 0,1 a 5 mg/dia ou 0,01 a 1 mg do agente ativo por kg de peso corporal diariamente dão se necessário em doses divididas. Todas as faixas por toda parte desta especificação são inclusivas. Por exemplo de 0,01 a 100 inclui os valores de 0,01 e 100.
A dosagem intermitente do inibidor HPPD (ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste) também pode ser desejável. Além da estimativa da condição total do paciente, os efeitos da
administração do inibidor HPPD deste pode ser monitorado pelos ensaios químicos clínicos padrão e sangüíneos.
um método de tratamento e/ou prevenção da depressão que compreende administrar a um animal uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; 2 e 3.22 ou uma composição como descrito acima.
um método de tratamento em um animal que sofre de sintomas de abstinência resultando do vício por uma droga que é responsável pelo desenvolvimento dos distúrbios de aprendizagem associativos a dependentes de dopamina no dito animal que compreende administrar ao dito animal uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; 3.22; e 2 ou uma composição como descrito acima.
animal é um ser humano. Os inibidores HPPD que são aplicáveis a uma presente invenção incluem compostos da fórmula I (o termo fórmula I pode ser intercambiável com o composto 1):
Ainda em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido
Ainda em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido
Em uma forma de realização preferida da invenção o dito
composto 1
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que;
T é T,
em que:
G é C ou N em que quando G é N então apenas um dos E e R2 estão presentes;
D é hidrogênio ou R3;
E é hidrogênio ou R4; ou
DeE juntos são alquileno C2-C3 que podem ser mono ou poli substituídos por R$;
A é alquileno C1-C2 que pode ser mono ou poli substituídos por R5; ou A pode ser adicionalmente carbonila, oxigênio ou -N-R7- quando D e E são outros do que alquileno C2-C3; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente uns dos outros hidrogênio, alquila C1-C4, fenila, alcóxi C1-C4, halogênio, hidróxi, ciano, hidroxicarbonila ou alcóxi C1-C4 carbonila;
ou R2 e R4 juntos formam uma cadeia de alquileno C2-C4 que pode ser interrompida por oxigênio e/ou carbonila e/ou enxofre, com o devido que os átomos de oxigênio e enxofre estão separadamente por pelo menos um grupo metileno;
R7 é alquila C1-C4, alcoxicarbonila ou alquil carbonila C1-C4; R036 é hidróxi, O-M+, em que Mf é um cátion de metal alcalino ou cátion de amônio, halogênio, alquil sulfonilóxi C1-C12 , amino, alquiltio C1-C4, alquila C1-C12 sulfinila, alquila C1-C12 sulfonila, haloalquiltio C1-C12, haloalquila C1-C12 sulfinila, haloalquila C1-C12 sulfonila, alcóxi C1-C6- alquiltio C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila CrC6 sulfinila, alcóxi C1-C6-alquila C1 C6 sulfonila, alqueniltio C3-C12, alquenila C3-C12 sulfinila, alquenila C3-C12 sulfonila, alquiniltio C3-C12, alquimia C3-C12 sulfinila, alquinila C3-C12 sulfonila, alcóxi C1-C4 carbonil-alquiltio C1-C4, alcóxi C1-C4 carbonil-alquila C1-C4 sulfinila, alcóxi CrC4 carbonil-alquila C1-C4 sulfonila, (alcóxi C1 C4)2P(0)0, alquil C1-C4(alcóxi C1-C4)P(0)0, H(alcóxi C1-C4)P(0)0, R037Ro38N, R039R040NNH, Ro4IRo42NC(O)O-, Ro43Ro44NC(O)NH-, alquilcarbonilóxi CrCig, alquenilcarbonilóxi C2-C18, alquinilcarbonilóxi C2- C18, cicloalquinilcarbonilóxi C3-C6, alcoxicarbonilóxi C1-C12, alquila C1-C12 tiocarbonilóxi ou alquila C1-C12 tiocarbamoila, em que os grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos por halogênio, alcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquila C1-C6 sulfmila, alquila C1-C6 sulfonila ou por ciano; ou
Ro36 é fenóxi, feniltio, fenilsulfínila, fenilsulfonila, fenilsulfonilamino, fenilsulfonilóxi, benzoilóxi ou benzoil-alcóxi C1-C6, em que os grupos fenila pode voltar a ser substituídos um ou mais vezes por halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e/ou haloalcóxi C1-C4,
ou Rq36 é um grupo Heto7-t10, Het08-Sulfonila, Hetosi-sulfonila, Hetoi0-(CO)O ou HetOon-
N(R047); em que
Het07, Het08, Het09, Het10 e Heto11 são, independentemente uns dos outros um sistema de anel bicíclico anelado ou monocíclico de cinco a dez membros que pode ser aromático ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e cada sistema de anel pode conter não mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o sistema de anel por si só pode ser substituído por alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1- C6, alquiltio C1-C6, alquila C1-C6 sulfinila, alquila C1-C6 sulfonila, di(alquila Çi-C4)aminosulfonila, di(alquila C1-C4)amino, halogênio, ciano, nitro ou por fenila, e os substituintes do átomo de nitrogênio o anel heterocíclico são outros do que halogênio;
RO37, R-038, RO39, R040, RO41, RO 42, RO43, RO44 6 R047 São, independentemente uns dos outros hidrogênio ou alquila C1-C6; ou
R037 e R038 juntos ou R039 e Ro4o juntos ou R04I e R042 juntos ou R043 e R044 juntos são pirrolidino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, que podem ser mono ou poli substituído pelos grupos metila; ou T é T2 <formula>formula see original document page 16</formula>
R34 é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4 ou benzila, sendo possível para o grupo fenila ser substituído uma ou mais vezes por alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi CpC6, halogênio, ciano, hidroxi e/ou nitro;
R35 é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C4, alquinila C3-C4 ou benzila, sendo possível para o grupo fenila ser substituído uma ou mais vezes por alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halogênio, ciano, hidroxi e/ou nitro;
R36 é hidroxi, O-M+, em que Mf é um cátion de metal alcalino ou cátion de amônio, halogênio, alquil sulfonilóxi C1-C12, amino, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C12, alquilsulfinila C1-C12, haloalquiltio C1-C12, haloalquil C1-C12 sulfinila, haloalquil C1-C12 sulfonila, alcóxi C1-C6-alquiltio C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C6 sulfinila, alcóxi C1-C6-alquila C1-C6 sulfonila, alqueniltio C3-C12, alquenila C3-C12 sulfinila, alquenila C3-C12 sulfonila, alquiniltio C3-C12, alquinila C3-C12 sulfinila, alquinila C3-C12 sulfonila, alcóxi C1-C4 carbonil-alquiltio C1-C4, alcóxi C1-C4 carbonil-alquila C1-C4 sulfinila, alcóxi C1-C4 carbonil-alquila C1-C4 sulfonila, (alcóxi C1- C4)2P(0)0, alquila C1-C4-(alcóxi C1-C4)P(0)0, H(alcóxi C1-C4)P(0)0, R37R38N, R39R40NNH, R4iR42NC(O)O-, R43R44NC(O)NH-, alquilcarbonilóxi C1-C10, alquenilcarbonilóxi C2-C18, alquilnilcarbonilóxi C2-C18, cicloalquilcarbonilóxi C3-C6, alcoxicarbonilóxi C1-C12, alquila C1-C12 tiocarbonilóxi ou alquila C1-C12 tiocarbamoila, em que os grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos por halogênio, alcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquila C1-C6 sulfinila, alquila C1-C6 sulfonila ou por ciano; R36 é fenóxi, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, fenilsulfonilamino, fenilsulfonilóxi, benzoilóxi ou benzoil-alcóxi C1-C6, sendo possível para os grupos fenila voltar a ser substituídos uma ou mais vezes por halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1- C4 e/ou haloalcóxi C1-C4,
ou R36 é um grupo Het7-tio, Het8-Sulfinila5 Het9-Sulfonila5 Het10-(CO)O ou Hetn-N(R47); em que
Het7, Het85 Het9, Het10 e Hetn são, independentemente uns dos outros um sistema de anel bicíclico anelado ou monocíclico de cinco a dez membros que pode ser aromático ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e cada sistema de anel pode conter não mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o sistema de anel por si só pode ser substituído por alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1 C65 alquiltio C1-C65 alquila C1-C6 sulfinila, alquila C1-C6 sulfonila, di(alquila C1-C4)aminosulfonila5 di(alquila C1-C4) amino, halogênio, ciano, nitro ou por fenila, e os substituintes do átomo de nitrogênio o anel heterocíclico são outros do que halogênio;
R375 R385 R-39* R40» Rn5 R425 R43, R44 e R47 são, independentemente uns dos outros hidrogênio ou alquila C1-C6; ou
R37 e R38 juntos ou R39 e R4Ojuntos ou R41 e R42 juntos ou R43 e R44 juntos são pirrolidino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, que podem ser mono ou poli substituídos pelos grupos metila;
ou T é T3 RS0-Z0
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R49 é alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6 ou halocicloalquila C3-C6 substituído;
Zoi é uma ligação química, S, SO ou SO2; ou -CO2-
R50 é hidrogênio ou alquileno C1-C3 que pode ser substituído pelos seguintes substituintes: halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, alquenila C2- C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6 alcóxi C1-C6, alcóxi Ci- C6-alcóxi C1-C6-alcóxi C1-C6, (3-oxetanil)-óxi, alquila C1-C6 -substituídos (3- oxetanil)-óxi, benziltio, benzilsulfinila, benzilsulfonila, fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfinila ou fenilsulfonila, sendo possível para os grupos contendo fenila e benzila voltar a ser substituídos por um ou mais grupos alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi CpC6, haloalcóxi C1-C6, halogênio, ciano, hidroxi e/ou nitro;
ou R50 é fenila, sendo possível para o grupo contendo fenila voltar a ser substituído por um ou mais grupos alquila C1-C6, haloalquila Ci- C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halogênio, ciano, hidroxi e/ou nitro;
ou R5O é cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6- ou alquila C1-C6- cicloalquila C3-C6 substituídos, 3-oxetanila ou alquila C1-C6-3-oxetanila substituídos;
ou T é T4
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R045 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C6 ou halocicloalquila C3-C6 substituído; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros e enantiômeros.
O compostos da fórmula I também inclui os sais pelo qual os compostos são capazes de formar com aminas, bases de metal alcalino e metal alcalino terroso ou bases de amônio quaternário. Entre os hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso como formadores de sal, a menção especial deve ser feita de hidróxidos de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, mas especialmente os hidróxidos de sódio e potássio.
Exemplos de aminas adequadas para formação de sal de amônio incluem amônia bem como alquilaminas C1-C18 primárias, secundárias e terciárias, hidroxialquilaminas C1-C4 e alcoxialquilaminas C2- C4, por exemplo metilamina, etilamina, n-proprilamina, isoproprilamina, os quatro isômeros de butilamina, n-amilamina, isoamilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, deC1lamina, pentadeC1lamina, hexadeC1lamina, heptadecilamina, octadeC1lamina, metiletilamina, metilisoproprilamina, metilexilamina, metilnonilamina, metilpentadeC1lamina, metiloctadeC1lamina, etilbutilamina, etileptilamina, etiloctilamina, hexileptilamina, hexiloctilamina, dimetilamina, dietilamina, di-n-proprilamina, diisoproprilamina, di-n-butilamina, di-n-amilamina, diisoamilamina, diexilamina, dieptilamina, dioctilamina, etanolamina, n-propanolamina, isopropanolamina, N,N-dietanolamina, N-etilpropanolamina, N- butiletanolamina, alilamina, n-butenil-2-amina, n-pentenil-2-amina, 2,3- dimetilbutenil-2-amina, dibutenil-2-amina, n-hexenil-2-amina, proprilenodiamina, trimetilamina, trietilamina, tri-n-proprilamina, triisoproprilamina, tri-n-butilamina, triisobutilamina, tri-sec-butilamina, tri-n- amilamina, metoxietilamina e etoxietilamina; aminas heterocíclicas, por exemplo piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina, piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina e azepina; arilaminas primárias, por exemplo anilinas, metoxianilinas, etoxianilinas, o-, m- e p-toluidinas, fenilenodiaminas, benzidinas, naftilaminas e o-, m- e p-cloroanilinas; mas especialmente trietilamina, isoproprilamina e diisoproprilamina.
Pela razão que os compostos da fórmula I em que T é Tj são preferivelmente em formas enolisadas ou na forma de sais, fórmula I também inclui as formas enolisadas das fórmulas Ia, Ib, Ic e Id em que M é hidrogênio ou um íon metálico ou um íon de amônio.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Visto que os compostos da fórmula I também podem conter átomos de carbono assimétricos, por exemplo no caso do átomo de carbono que carregam R1, D e A, todas as formas estereoisoméricas também são incluídas.
O Q substituinte orgânico pode ser um substituinte inerte de qualquer estrutura desejada, fornecido que o composto da fórmula I retém sua ação como inibidores HPPD em animais. Tais testes destes compostos pode ser realizados de acordo com os métodos experimentais descritos neste.
O Q é preferivelmente um grupo mono ou poli de fenila, piridila ou heteroarila substituída, especialmente derivados de 2-benzoila, 2- isonicotinoila e 2-nicotinoila, a origem da substituição daqueles grupos sendo livremente selecionados fornecido que o composto da fórmula I retém sua ação como inibidores HPPD em animais.
Em uma forma de realização particular os ditos inibidores de HPPD são compostos da fórmula I em que
Q é Q1
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
A1 ou A2 são independentemente selecionados de metina, C(Raj) ou N(O)p; (em que preferivelmente pelo menos um de Ai ou A2 é metina
p é 0 ou 1;
Rai é hidrogênio, alquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquenilóxi C3-C6, haloalquenilóxi C3-C6, alquinilóxi C3-C6, alquila C1-C4 carbonilóxi, alquila C1-C4 sulfonilóxi, tosilóxi, alquiltio C1-C4, alquila C1-C4 sulfinila, alquila C1-C4 sulfonila, alquila C1-C4 amino, di-alquila C1-C4 amino, alcóxi C1-C4 carbonila, haloalquila C1-C4, formila, ciano, halogênio, fenila ou fenóxi; sendo possível para fenila voltar a ser substituída por alquila C1-C3, haloalquila CpC3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, ciano ou por nitro; ou Rai é um sistema de anel monocíclico de três a dez membros ou, junto com Ra2 ou Ra5, o sistema de anel mono ou bicíclico anelado que pode ser interrompido por oxigênio, enxofre, SO, SO2, NRa6, carbonila e/ou por =NORa7, o sistema de anel, a não ser que este é anelado, sendo ligado ao átomo de carbono do substituinte Ai diretamente ou por meio de um grupo alquileno C1-C4, -CH=CH-, -C=C-, -CH2O-, -CH2N(alquila C1-C4)-, -CH2S-, -CH2SO- ou - CH2SO2-, e o sistema de anel pode conter não mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o sistema de anel pode por si só ser mono, di ou tri substituído por alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquenilóxi C3-C6, alquilnilóxi C3-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alqueniltio C3-C6, haloalqueniltio C3-C6, alquiniltio C3- C6, alcóxi C1-C4 alquiltio C1-C2, alquila C1-C4 carbonila alquiltio C1-C2, alcóxi C1-C4 carbonila alquiltio C1-C2, ciano-alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, haloalquilsulfonila C1-C6, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-C2, di(alquila C1-C2)aminosulfonila, di(alquila C1-C4)amino, halogênio, ciano, nitro, fenila e/ou benziltio, sendo possível para fenila e benziltio voltar a ser substituído no anel fenila por alquila CpC3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, C1ano ou por nitro, e substituintes do átomo de nitrogênio o anel heterocíclico são outros do que halogênio;
ou Rai é o grupo -X5-X7 ou o grupo -X6-Xs-XV; em que
X6 é uma cadeia de alquileno Q-C6, alquenileno C3-C6 ou alquinileno C3-C6 que pode ser mono ou poli substituída por halogênio e/ou por Xg, das ligações insaturadas da cadeia não sendo ligada diretamente ao substituinte X5;
X8 é hidróxi, alcóxi C1-C6, C1cloalcóxi C3-C6, alcóxi C1C6- alcóxi Cj-C6, alcóxi C1C6-C1-C6 - alcóxi-C1-C6- alcóxi ou alquilsulfonilóxi C1-C2;
X5 é oxigênio, -O(CO)-, -(CO)O-, -O(CO)O-, -N(alquila C1 C4)-0-, -0-N(alquila C1C4)-, tio, sulfmila, sulfonila, -S02N(alquila C1C4)-, =N(alcóxi C1C4)S02-, -N(alquila C1C4)S02-, -N(alcóxi C1C2-alquila C1 C2)S02- ou N(alquila C1-C4)-;
Ra6 é hidrogênio, alquila C1-C4, alquiltio C1-C4-Carbonila C1- C4, alquila C1C4 sulfinil-carbonila C1-C4, alquila C1-C4 sulforril-carbonila C1- C4, alcóxi carbonila C1-C4, alquil carbonila C1-C4, fenilcarbonila ou fenila, sendo possível para os grupos fenila voltar a ser substituídos por alquila C1- C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquil carbonila C1-C4, alcóxi carbonila C1-C4, alquila C1C4amino, di-alquila C1C4 amino, alquila C1-C4-S-, alquila C1-C4-SO-, alquila C1-C4-SO2, alquila C1-C4-S(O)2O, haloalquila C1-C4-S, haloalquila C1C4-SO, haloalquila C1-C4-SO2, haloalquila C1-C4-S(O)2O, alquila C1-C4-S(O)2NH, alquila C1-C4-S(0)2N(alquila C1C4), halogênio, nitro ou por ciano;
Ra7 é alquila C1C4;
Ra2 é hidrogênio, alquila C1C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, vinila substituído por alcóxi C1-C2 carbonila ou por fenila, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, etinila substituída por trimetilsilila, hidróxi, alcóxi C1-C2, alcóxi C1-C2 carbonila ou por fenila, alenila C3-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6 substituído, alcóxi C1-C6, alquenilóxi C3-C6, alquinilóxi C3-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquenilóxi C3-C6, ciano-alcóxi C1-C4, alcóxi C1-C4-alcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4-alcóxi C1-C4, alquila C1-C4 sulfinil-alcóxi C1-C4, alquila C1-C4 sulfonil-alcóxi C1-C4, alcóxi C1-C4carbonil-alcóxi C1-C4, alquiltio C1-C6, alquila C1-C6 sulfinila, alquilsulfonila C1-C6, haloalquitio C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, alcóxi C1-C4carbonil-alquiltio C1-C4, alcóxi C1-C4 carbonil-alquila C1-C4 sulfinila, alcóxi C1-C4 carbonil-alquila C1-C4 sulfonila, benzil-S-, benzil-SO-, benzil-S02-, alquila C1-C6 amino, di-alquilamino C2- C6, alquila C1-C6 aminosulfonila, di(alquila C1-C6 amino)sulfonila, benzilóxi, benzila, fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfinila ou fenilsulfonila, sendo possível para os grupos que contém fenila voltar a ser substituído por alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, ciano ou por nitro, ou Ra2 é OS-alquila C1-C4, OSO-alquila C1-C4, 0S02-alquila C1-C4, OS-haloalquila C1-C4, OSO-haloalquila C1-C4, OS02-haloalquil C1-C4, N(alquila C1-C4)-S-alquila C1-C4, N(alquila C1-C4)-SO-alquila C1-C4, N(alquila C1-C4)-S02-alquila C1-C4, ciano, carbamoila, alcóxi carbonila C1- C4, formila, halogênio, rodano, amino, hidroxi-alquila C1-C4, alcóxi C1-C4- alquila C1-C4, alquila C1-C4-S-âlquila C1-C4, alquila C1-C4-SOalquila C1-C4, alquila C1-C4-S02-alquila C1-C4, ciano -alquila C1-C4, alquila C1-C6 carbonilóxi-alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 carbonil-alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 carbonilóxi-alquila C1-C4, rodano C1-Gralquila C1-C4, benzoilóxi-alquila C1- C4, oxiranila C2-C6, alquila C1-C4 amino-alquila C1-C4, di(alquila C1- C4)amino-alquila C1-C4, alquiltiocarbonila C1-C12-alquila C1-C4 ou formil- alquila C1-C4, ou Ra2 é um sistema de anel bicíclico anelado ou monocíclico de cinco a dez membros que pode ser aromático ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo ligado ao anel de piridina por meio de um grupo alquileno C1C4, -CH=CH-, -C=C-, -CH2O-, -CH2N(alquila C1-C4)-, - CH2SO- ou -CH2SO2-, e cada sistema de anel pode conter não mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o sistema de anel por si só podem ser mono-, di- ou tri-substituído por alquila C1C6, haloalquila C1C6, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3- C6, haloalquinila C3-C6, alcóxi C1C6, haloalcóxi C1-C6, alquenilóxi C3-C6, alquinilóxi C3-C6, mercapto, alquiltio C1-C6, haloalquitio C1-C6, alqueniltio C3-C6, haloalqueniltio C3-C6, alquiniltio C3-C6, alcoxialquiltio C2-C5, acetilalquiltio C3-C5, alcoxicarbonilalquiltio C3-C6, C1anoalquiltio C2-C4, alquila C1-C6 sulfinila, haloalquisulfinila C1-C6, alquila C1-C6 sulfonila, haloalquilsulfinila C1-C6, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-C2, di(alquila C1C2)amino sulfonil, di(alquila C1C4)amino, halogênio, C1ano, nitro, fenil e/ou por benziltio, sendo possível por fenila e benziltio voltar a ser substituído no anel fenila por alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, C1ano ou por nitro, e substituintes do átomo de nitrogênio o anel heterocíclico são outros do que halogênio;
ou Ra2 é o grupo -X1-X3 ou o grupo -X2-Xl-X3; em que X2 é uma cadeia de alquileno C1-C6, alquenileno C3-C6 ou alquinileno C3-C6 que pode ser mono ou poli substituída por halogênio ou por X4, as ligações insaturadas da cadeia não sendo ligada diretamente ao substituinte X1;
X4 é hidróxi, alcóxi C1-C6, C1cloalcóxi C3-C6, alcóxi C1-C6- alcóxi C1-C6, alcóxi C1C6-alcóxi C1C6-alcóxi C1-C6 ou alquilsulfonilóxi C1- C2;
X1 é oxigênio, -O(CO)-, -(CO)O-, -O(CO)O-, -N(alquila C1- C4)-0-, -0-N(alquila C1-C4)-, tio, sulfinila, sulfonila, -S02N(alquila C1-C4)-, - N(alquila C1C4)S02-, -N(alcóxi C1C2-alquila C1C2)S02- ou -N(alquila C1- C4)-;
X3 e X7 são cada um independentemente de um outro grupo alquila C1-C8, alquenila C3-C6 ou alquinila C3-Ce que é mono ou poli substituído pelos seguintes substituintes: halogênio, hidróxi, amino, formila, nitro, ciano, mercapto, carbamoila, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6 substituído, alquenilóxi C3-Ce, alquinilóxi C3-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquenilóxi C3-C6, ciano-alcóxi C1- C6, alcóxi C1-C6-alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alcóxi C1-C6-alcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6-alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 sulfmil-alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 sulfonil-alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 carbonil-alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 carbonila, alquila C1-C6 carbonila, alquiltio C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, haloalquitio C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, oxiranila, que pode voltar a ser substituído por alquila C1-C6, (3-oxetanil)-óxi, que pode voltar a ser substituído por alquila C1-C6, benziltio, benzilsulfinila, benzilsulfonila, alquila C1-C6 amino, di(alquila C1-C6 )amino , alquila C1-C4-S(O)20, alquila C1-C4-N(alquila C1- C4)S02-, rodano, fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfinila e/ou fenilsulfonila; sendo possível para os grupos que contém fenila ou benzila voltarem a ser substituídos por um ou mais grupos alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halogênio, ciano, hidroxi e/ou nitro, ou X3 e X7 são cada um independentemente de uma outra fenila que pode ser substituída uma ou mais vezes por alquila C1-C6, haloalquila Cr C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, halogênio, ciano, hidroxi e/ou nitro; ou X3 e X7 são cada um independentemente de uma outra cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6- ou alquila C1-C6 - cicloalquila C3-C6 substituída, 3-oxetanila ou alquila C1-C6-3-oxetanila substituída; ou X3 e X7 são cada um independentemente de um outro um sistema de anel bicíclico anelado ou monocíclico de cinco a dez membros que pode ser aromático ou saturado ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo ligado ao substituinte X1 ou X5 diretamente ou por meio de um grupo alquileno Cr C4, alquenil C2-C4-alquileno C1-C4, alquinil C2-C4-alquileno C1-C4, -N(alquila C1-C4)-alquileno C1-C4, -SO-alquileno C1-C4 ou -S02-alquileno C1-C4, e cada sistema de anel pode conter não mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o sistema de anel pode por si só ser mono-, di- ou tri-substituído por alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alquenilóxi C3-C6, alquinilóxi C3-C6, mercapto, alquiltio C1-C6, haloalquitio C1-C6, alqueniltio C3-C6, haloalqueniltio C3-C6, alquiniltio C3-C6, alcoxialquiltio C2-C5, acetilalquiltio C3-C5, alcoxicarbonilalquiltio C3-C6, cianoalquiltio C2-C4, alquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-C2, di(alquila C1-C2)-aminosulfonila, di(alquila C1-C4)amino, halogênio, ciano, nitro, fenila e/ou por benziltio, sendo possível por fenila e benziltio voltarem a ser substituído no anel fenila por alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, ciano ou por nitro, e os substituintes do átomo de nitrogênio do anel heterocíclico são outros do que halogênio; Ra3 é hidrogênio, alquila C1- C6, halolquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, haloalquiltio C1- C6, haloalquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfonila C1-C6, alquilamino C1-C6, di- alquilamino C2-C6, alquilaminosulfonila C1-C6, di-alquilamino C2-C6 sulfonila, fenila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila ou fenóxi, sendo possível para fenila voltar a ser substituída por alquila C1-C3, haloalquila C1- C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, ciano ou por nitro, ou
Ra3 é -N(alquila C1-C4)-S-alquila C1-C4, -N(alquila C1-C4)- SO-alquila C1-C4, -N(alquila C1-C4)-S02-alquila C1-C4, ciano, halogênio, amino, alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, alquila C1-C4-S-alquila C1-C4, alquila C1- C4-SOalquila Ci-C4Ou alquila Ci-C4-S02-alquila C1-C4;
Ra4 é hidrogênio, alquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquenilóxi C3-C6, haloalquenilóxi C3-C6, alquinilóxi C3-C6, alquila C1-C4 carbonilóxi, alquila C1-C4 sulfonilóxi, tosilóxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila Ci-C4, alquilsulfonila C1-C4, alquila C1-C4 amino, di-alquila C1- C4 amino, alcoxicarbonila C1- 4, haloalquila C1-C4, formila, ciano, halogênio, fenila ou fenóxi, sendo possível para fenila voltar a ser substituída por alquila Ci-C3, haloalquila Ci-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, ciano ou por nitro;
ou Ra4 é um sistema de anel monocíclico de cinco a dez membros ou, com Ra3, sistema de anel bicíclico anelado que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel, a não ser que este é anelado, sendo ligado ao anel contendo o substituinte A diretamente ou por meio de um grupo alquileno C1-C4, -CH=CH-, -C=C-, -CH2O-, -CH2N(alquila C1-C4)-, -CH2S-, -CH2SO- ou -CH2SO2-, e o sistema de anel pode conter não mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o sistema de anel pode ser por si só mono-, di- ou tri-substituído por alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquenilóxi C3-C6, alquinilóxi C3-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alqueniltio C3-C6, haloalqueniltio C3-C6, alquiniltio C3-C6, alcóxi C1-C4-alquiltio C1-C2, alquila C1-C4 carbonil-alquiltio C1-C2, alcoxicarbonil C1-C4-alquiltio C1-C2, ciano-alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6, haloalquilsulfonila C1-C6, aminosulfonila, alquilaminosulfonila C1-C2, di(alquila C1-C2)aminosulfonila, di(alquila C1-C4)amino, halogênio, ciano, nitro, fenila e/ou por benziltio, sendo possível por fenila e benziltio voltarem a ser substituído no anel de fenila por alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, ciano ou por nitro, e substituintes do átomo de nitrogênio o anel heterocíclico são outros do que halogênio;
Ra5 é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquila C1-C6 sulfinila, alquila C1-C6 sulfonila, haloalquitio CpC6, haloalquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, alquila C1-C6 amino, di-alquilamino C2-C6, alquila C1-C6 aminosulfonila, di-alquilaminosulfonila C2-C6, fenila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila ou fenóxi, sendo possível para fenila voltar a ser substituído por alquila Cj-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi Cr C3, halogênio, ciano ou por nitro, ou Ra5 é -N(alquila C1-C4)-S-alquila C1-C4, -N(alquila C1-C4)-SO-alquila C1-C4, -N(alquila C1-C4)-S02-alquila C1-C4, ciano, halogênio, amino, alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, alquila C1-C4-S-alquila C1-C4, alquila C1-C4-SO-alquila C1-C4 ou alquila C1-C4-S02-alquila C1-C4, e sais farmaceuticamente aceitáveis/N-óxidos/isômeros/enantiômeros destes compostos.
Os grupos alquila aparecem nas definições acima podendo ser cadeia reta ou ramificada e são, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila ou terc-butil. Os radicais de alcóxi, alquenila e alquinila são derivados dos radicais de alquila mencionados. Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono- ou poli-insaturados. Alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec- butoxi ou terc-butoxi. Alcoxicarbonila é, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, iso- butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila ou terc-butoxicarbonila; preferivelmente metoxicarbonila ou etoxicarbonila.
Halogênio é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo. O mesmo também é verdade de halogênio em conjunção com outros meios, tal como haloalquila ou halofenila.
Os grupos haloalquila tendo um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomo de carbonos são, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-fluoroprop-2-ila, pentafluoroetila, l,l-difluoro-2,2,2-tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetil e 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, heptafluoro-n-propril e perfluoro-n-hexila.
Os grupos alquenila e alquimia podem ser mono- ou poli- insaturados, de modo as cadeias que alquila, alquenila e alquinila tendo uma ou mais ligações duplas e triplas também são incluídas.
A alquenila é, por exemplo, vinila, alila, isobuten-3-ila, CH2=CH-CH2-CH=CH-, CH2=CHCH2-CH2-CH=CH- ou CH3-CH=CH-CH2- CH=CH-. Uma alquinila preferida é, por exemplo, propargila, e a alenila preferida é CH2=C=CH2-.
Uma cadeia de alquileno também pode ser substituída por um ou mais grupos de alquila C1-C3, especialmente pelos grupos metila. Tais cadeias de alquileno e grupos de alquileno são preferivelmente não substituídos. O mesmo aplica-se também a todos os grupos que contém cicloalquila C3-C6, oxacicloalquila C3-C5, tiacicloalquila C3-C5, di- oxacicloalquila C3-C4, di-tiacicloalquila C3-C4 ou oxatiacicloalquila C3-C4 que ocorre, por exemplo, também as partes de oxigênio e enxofre que contém sistemas de anel heterocíclico dos radicais Rai e Ra2.
Uma ponte de alquileno C1-C4, alquenileno C1-C4 ou alquinileno C2-C4 que pode ser interrompida por oxigênio, -N(alquila C1-C4)-, enxofre, sulfinila e/ou sulfonila, ou em X2 ou X6 no meio de uma cadeia alquileno C1-C6, alquenileno C3-C6 ou alquinileno C3-C6 que pode ser mono ou poli substituído por halogênio e/ou por X4 ou X8, e em que as ligações insaturadas da cadeia não são ligadas diretamente ao substituinte X1 ou X5, é a ser entendido como sendo, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(Cl)CH2-, -CH2CH(OCH3)CH2-, -CH2O-, - OCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, - CH2OCH(CH3)CH2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -SCH2CH2CH2-, -CH2S-, -CH2SCH2-, - CH2S(O)CH2-, -CH2SO2CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2S(O)CH2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH2SO2NH-, -CH2N(CH3)SO2CH2CH2-, -N(SO2Me)CH2CH2-, -CH2C(O)NH- ou - CH2NHC(O)CH2-. Uma cadeia de alquenileno C2-C4 que pode ser interrompida ou não interrompida por oxigênio é consequentemente a ser entendida como sendo, por exemplo, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2CH2- ou -CH=CHCH2OCH2-, e uma cadeia de alquinileno C2- C4 que pode ser interrompida ou não interrompida por oxigênio é a ser entendida como sendo, por exemplo, -C-CCH2-, -C=CCH2O-, -C=CCH2OCH2- ou -OC-CCH2-.
Um sistema de anel mono ou bicíclico de três a dez membros Rai ou Ra2, que pode ser interrompido uma vez ou até três vezes selecionados de oxigênio, enxofre, S(O), SO2, N(Ra6)5 carbonila e C(=NORa7) e que é ligado ao átomo de carbono do substituinte A1 ou ao grupo Qi ou Q2 diretamente ou por meio de uma ponte de alquileno CrC4, alquenileno Ci-C4 ou alquinileno C2-C4 que pode ser interrompida por oxigênio, -N(alquila Ci- C4)-, enxofre, sulfinila e/ou sulfonila, é a ser entendido como sendo, por exemplo, l-metil-lH-pirazol-3-ila, l-etil-lH-pirazol-3-ila, 1-propil-lH- pirazol-3-ila, lH-pirazol-3-ila, l,5-dimetil-lH-pirazol-3-ila, 4-cloro-l-metil- lH-pirazol-3-ila, ΙΗ-pirazol-l-ila, 3-metil-lH-pirazol-l-ila, 3,5-dimetil-lH- pirazol-l-ila, 3-isoxazolila, 5-metil-3-isoxazolila, 3-metil-5-isoxazolila, 5- é oxazolila, lHpirrol-2-ila, l-metil-lH-pirrol-2-ila, ΙΗ-pirrol-l-ila, 1-metil-lH- pirrol-3-ila, 2-furanila, 5-metil-2-furanila, 3-furanila, 5-metil-2-tienila, 2- tienila, 3-tienila, l-metil-lH-imidazol-2-ila, lH-imidazol-2-ila, 1-metil-lH- imidazol-4-ila, l-metil-lH-imidazol-5-ila, 4-metil-2-oxazolila, 5-metil-2- oxazolila, 2-oxazolila, 2-metil-5-oxazolila, 2-metil-4-oxazolila, 4-metil-2- tiazolila, 5-metil-2-tiazolila, 2-tiazolila, 2-metil-5-tiazolila, 2-metil-4-tiazolila, 3-metil-4-isotiazolila, 3-metil-5-isotiazolila, 5-metil-3-isotiazolila, 1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 2 -metil-2H-l,2,3-triazol-4-ila, 4-metil-2H-1,2,3- triazol-2-ila, l-metil-1H-l,2,4-triazol-3-ila, l,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-ila, 3-metil-1H-1,2,4-triazol-1 -ila, 5-metil-1H-1,2,4-triazol-1 -ila, 4,5-dimetil-4H- 1,2,4-triazol-3-ila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ila, 4H-1,2,4-triazol-4-ila, 5- metil-l,2,3-oxadiazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-4-ila, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5- ila, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ila, 4-metil-3-furazanila, 3-furazanila, 5-metil- 1,2,4-oxadiazol-2-ila, 5-metil-1,2,3-tiadiazol-4-ila, l,2,3-tiadiazol-4-ila, 3- metil-1,2,4-tiadiazol-5-ila, 5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-ila, 4-metil-1,2,5- tiadiazol-3-ila, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1-metil-lH-tetrazol-5-ila,1H- tetrazol-5-ila, 5-metil-1H-tetrazol-1-ila, 2-metil-2H-tetrazol-5-ila, 2-etil-2H- tetrazol-5-ila, 5-metil-2H-tetrazol-2-ila, 2H-tetrazol-2-ila, 2-piridinila, 6- metil-2-piridinila, 4-pirídinila, 3-piridinila, 6-metil-3-piridazinila, 5-metil-3- piridazinila, 3-piridazinila, 4,6-dimetil-2-pirimidinila, 4-metil-2-pirimidinila, 2-pirimidinila, 2-metil-4-pirimidinila, 2-cloro-4-pirimidinila, 2,6-dimetil-4- pirimidinila, 4-pirimidinila, 2-metil-5-pirimidinila, 6-metil-2-pirazinila, 2- pirazinila, 4,6-dimetil-1,3,5-triazin-2-ila, 4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-ila, 1,3,5- triazin-2-ila, 4-metil-1,3,5-triazin-2-ila, 3-metil-1,2,4-triazin-5-ila, 3-metil- 1,2,4-triazin-6-ila, <formula>formula see original document page 32</formula>
em que cada R26 é metila, cada R27 independentemente é hidrogênio, alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alquiltio C1-C3 ou trifluorometila, e X9 é oxigênio ou enxofre.
Um sistema de anel monocíclico ou bicíclico anelado adicional (fundido), que é formado, por exemplo, por dois substituintes adjacentes Rai e Ra2 ou Raj e Ra5 e que é interrompido ou não interrompido uma vez ou até três vezes selecionados de oxigênio, enxofre, S(O), SO2, -N(Ras)-, carbonila e C(=NORa7) e que pode ser adicionalmente substituído por um ou mais substituintes é a ser entendido como sendo, por exemplo, um sistema de anel anelado, bidentado da fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que especialmente
R46 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou alquiltio C1-C4;
R47 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4; e R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58 e R59 são hidrogênio ou alquila C1-C4; e Xio é oxigênio ou NOR59.
Diversos inibidores HPPD da fórmula I são descritos dentro da técnica.
Em uma forma de realização particular da invenção o inibidor HPPD compreende o composto da fórmula I em que:
Té T1;
R1 e R2 são hidrogênio; A é alquileno C1-C2;
D e E juntos são alquileno C2-Cs;
Q é Q1, em que
A1 é metina, CRai ou =N-(O)p, mas preferivelmente =N-(O)p; p é 0;
Ra1 é hidrogênio, alquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquenilóxi C3-C6, haloalquenilóxi C3-C6, alquinilóxi C3-C6, alquilcarbonilóxi CrC4, alquilsulfonilóxi C1-C4, tosilóxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila CrC4, alquilsulfonila C1-C4, alquila Ci-C4 amino, di-alquila C1- C4amino, alcóxi carbonila C1-C4, haloalquila C1-C4, formila, ciano, halogênio, fenila ou fenóxi; sendo possível para fenila voltar a ser substituído por alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, ciano ou por nitro;
Ra2 é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, vinila substituído por alcóxi C1-C2 carbonila ou por fenila, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, etinila substituída por trimetilsilila, hidróxi, alcóxi C1-C2, alcoxicarbonila C1-C2 ou por fenila, alenila C3-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6 substituído, alcóxi C1-C 6, alquenilóxi C3-C6, alquinilóxi C3-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquenilóxi C3-C6, ciano-alcóxi C1-C4, alcóxi C1-C4- alcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4- alcóxi C1-C4, alquilsulfinila C1-C4-alcóxi C1-C4, alquilsulfonila C1-C4- alcóxi C1-C4, alcóxi CrC4 carbonila-alcóxi C1-C4, alquiltio C1-C6, alquila C1-C6 sulfinila, alquilsulfonila C1-C6, haloalquitio C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, alcóxi C1-C4 carbonila - alquiltio C1-C4, alcóxi C1- C4 carbonila -alquilsulfinila Ci-C6, alcóxi Ci-C4Carbonila - alquilsulfonila C1- C4, benzil-S-, benzil-SO-, benzil-S02-, alquilamino Ci-C6, di-alquilamino C2- C6, alquilaminosulfonila Ci-C6, di(alquila C1-C6 amino)sulfonila, benzilóxi, benzila, fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfinila ou fenilsulfonila, sendo possível para os grupos que contém fenila voltar a ser substituído por alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, haloalcóxi C1-C3, halogênio, ciano ou por nitro, ou Ra2 é OS-alquila C1-C4, OSO- alquila C1-C4, 0S02-alquila C1-C4, OS-haloalquila C1-C4, OSO-haloalquila C1-C4, OSO2-hal0alquila C1-C4, N(alquila C1-C4)-S-alquila C1-C4, N(alquila C1-C4)-S O- alquila C1-C4, N(alquila C1-C4)-S02-alquila C1-C4, ciano, carbamoila, alcóxi carbonila C1- C4, formila, halogênio, rodano, amino, hidroxi-alquila C1-C4, alcóxi C1-C4- alquila C1-C4, alquila C1-C4-S-alquila C1-C4, alquila C1-C4-SO-alquila C1-C4, alquila C1-C4-S02-alquila C1-C4, ciano - alquila C1-C4, alquilcarbonilóxi C1- C6 -alquila C1-C4, alcoxicarbonil C1-C4 -alquila C1-C4, alcoxicarbonilóxi C1- C4 -alquila C1-C4, rodano C1-C4-alquila C1-C4, benzoilóxi-alquila C1-C4, oxiranila C2-C6, alquila C1-C4 amino-alquila C1-C4, di(alquila C1-C4)amino- alquila C1-C4, alquiltiocarbonila C1-Ci2 - alquila C1-C4Ou formila- alquila C1- C4, ou Ra2 é o grupo -XrX3 ou o grupo -X2-XrX3; em que Xj, X2 e X3 são como definidos acima;
Ra3 e Ra4 são hidrogênio e Ra5 é como definido acima.
Ainda em uma forma de realização da invenção o inibidor HPPD compreende um composto da fórmula I em que:
T e T1;
R1 e R2 são hidrogênio, A é metileno, DeE juntos são etileno,
A1 é =N-(O)p;
em que ? é 0;
Q é Q1, Ra3 e Ra4 são hidrogênio, Ra5 é haloalquila C1-C3, especialmente trifluorometila, e Ra2 é alcóxi C1-C4- alcóxi C1-C4-alquila C1- C4, especialmente metoxietoximetil.
Os compostos inibidores HPPD são bem conhecidos na técnica e existem testes numerosos que podem ser utilizados para identificar a capacidade de um composto testado para inibir HPPD. Por exemplo, ensaios de avaliação in vitro como descrito nos exemplos da presente aplicação pode ser métodos de avaliação de uso ou alternativo in vitro que pode ser utilizado tal como o método descrito no exemplo 11 de W002/46387 em que uma enzima HPPD conhecida é selecionada e o composto inibidor testado é aplicado.
Ainda em uma forma de realização da invenção o inibidor HPPD é 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona (composto 2). O termo composto 2 pode ser intercambiável com a fórmula II). Será apreciado que 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona (composto 2) pode existir em um ou mais formas tautoméricas, uma que mostrada na fórmula (II) (isto é composto 2) : e que as formas são facilmente inter-conversível pelo tautomerismo ceto-enol.
<formula>formula see original document page 35</formula>
E entendido que a invenção inclui o uso de 2-(2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona em qualquer das tais formas tautoméricas ou como uma mistura deste.
2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3 -Cicloexanodiona é ácido e facilmente formam sais com uma ampla variedade de bases.
Particularmente os sais adequados de 2-(2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona para uso como dos ingrediente ativos em composições farmacêuticas de acordo com a invenção incluem, por exemplo, sais com base de adição aceitável farmaceuticamente, por exemplo, metal alcalino (tal como potássio ou sódio), metal alcalino terroso (tal como cálcio ou magnésio) e sais de amônio, e sais com bases orgânicas que dão cátions aceitáveis fisiologicamente (tal como sais com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina e morfolina).
2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3 -Cicloexanodiona pode ser obtido pelos procedimentos convencionais da química orgânica já conhecida para a produção de materiais análogos estruturalmente.
Deste modo, por exemplo, 2-(2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona pode ser convencionalmente obtido pela reação de cloreto de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoila com cicloexano-l,3-diona na presença de cianidrido de cetona e uma base adequada tal como trietilamina.
A partida do cloreto de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoila pode ser por si só obtida de ácido benzóico correspondente, por exemplo pela reação com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila como é descrito em Reagents for Organic Synthesis, (J Wiley and Sons, 1967; editores: Fieser L. F. e Fieser M.; Vol. 1, pp. 767 a 769) e é geralmente usado sem purificação especial.
Similarmente, ácido 2-nitro-4-triflurorometilbenzóico pode ser obtido, por exemplo, como descrito por Haupstein et al. em J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 1051, ou por um dos métodos gerais bem conhecidos às pessoas habilitadas.
Ainda em uma forma de realização da invenção o inibidor KPPD ou precursor é um composto tendo a estrutura descrita na Tabela A abaixo. Tabela Α.
<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table>
Além disso os compostos descritos neste, são também possíveis para o uso de um composto que é a precursor a um composto inibidor HPPD.
Um "precursor" é um composto que por si só não é um inibidor HPPD mas é metabolizado para produzir um inibidor HPPD para uso de acordo com a presente invenção. Por exemplo o composto descrito como o composto N°. 3,01 na Tabela A acima é um precursor pelo composto descrito como o composto N°. 3,15.
Deste modo, por toda parte desta especificação, "inibidor HPPD" inclui aqueles compostos que são capazes de inibir HPPD em animais e qualquer composto precursor deste que é capaz de ser metabolizado no animal para produzir o composto inibidor HPPD.
Também é apreciado que as etapas alternativas no caminho do catabolismo da tirosina pode ser inibido em adição por ou com um alternativo à inibição de HPPD. Por exemplo, os inibidores dos enzimas/compostos que são "a montante" de HPPD no dito caminho tal como aminotransferase de tirosina, pode ser usada e/ou do mesmo modo os inibidores dos enzimas/compostos "a jusante" de HPPD no dito caminho tal como oxidase ácida homogentísica também pode ser usada.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento é administrado em combinação com um agente anti-inflamatório.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento compreende um agente anti-inflamatório.
A presente invenção ainda fornece o uso como descrito acima em que o dito medicamento compreende um primeiro inibidor HPPD e um inibidor HPPD adicional e em que o dito primeiro inibidor é diferente do dito inibidor adicional e em que os ditos inibidores estão presentes na quantidade para tratar e/ou prevenir depressão e/ou tratar os sintomas de abstinência em um animal associado a uma droga que vicia que causa distúrbios de aprendizagem associativos dependentes da dopamina no dito animal.
Em uma forma de realização particular o dito primeiro e o inibidor HPPD adicional é selecionado de um inibidor descrito acima. Ainda em uma forma de realização o dito primeiro e/ou segundo composto compreende um composto precursor.
Ainda em um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um kit que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um primeiro inibidor HPPD e um inibidor HPPD adicional e em que o dito primeiro inibidor é diferente do dito inibidor adicional. Em uma forma de realização particular o dito primeiro e o inibidor HPPD adicional é selecionado de um inibidor descrito acima e em que os ditos inibidores estão presentes na quantidade para tratar e/ou prevenir depressão e/ou tratar os sintomas de abstinência em um animal associados a uma droga que vicia que causa distúrbios de aprendizagem associativos dependentes da dopamina no dito animal.
Ainda em uma forma de realização o dito primeiro inibidor compreende 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3 -Cicloexanodiona (composto 2). Ainda em uma forma de realização o dito primeiro inibidor compreende o composto descrito como 3.22 como descrito acima.
A invenção agora será descrita por meio dos seguintes exemplos não limitantes e Figura de que:
A Figura 1 é uma representação da parte de um caminho que indica o metabolismo da tirosina.
EXEMPLOS
Exemplo 1
A ilustração dos aumento nos níveis e rotação de dopamina como um mecanismo para o tratamento/prevenção da depressão e tratamento dos sintomas de abstinência associados à retirada de uma droga que vicia tal como cocaína.
Os 10 camundongos foram dosados oralmente com 0,1 mg/Kg de 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-l,3-Cicloexanodiona.
Como um controle, os 10 camundongos foram oralmente dosados com um veículo de dosagem.
Após 24 horas, os níveis de plasma de tirosina foram identificados. Os níveis de dopamina e a rotação de dopamina também foram analisados.
Os resultados do rendimento com os camundongos dosados com 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona tiveram níveis elevados de plasma de tirosina.
Além disso por este, a dopamina foi aumentada até 16% e rotação de dopamina foi aumentada até 27% quando comparado com os meios de controle.
Exemplo 2
Os 10 camundongos foram dosados oralmente com 0,1 mg/Kg de 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona.
Como um controle, 9 camundongos foram oralmente dosados com um veículo de dosagem.
Após 6 horas, os níveis de plasma de tirosina foram identificados. Os níveis de dopamina e a rotação de dopamina também foram analisados.
Os resultados do rendimento com os camundongos dosados com 2-(2-Nitro-4-Trifiuorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona tiveram níveis elevados de plasma de tirosina.
Além disso por este, a dopamina foi aumentada até 15% e a rotação de dopamina foi aumentada até 15% quando comparado com os meios de controle.
Exemplo 3
Os 10 ratos foram dosados oralmente com 2 mg/Kg de 2-(2- Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona.
Como um controle, os 10 ratos foram oralmente dosados com um veículo de dosagem. Após 24 horas, os níveis de plasma de tirosina foram identificados. Os níveis de dopamina e rotação de dopamina e níveis de noradrenalina também foram analisados.
Os resultados do rendimento com os ratos dosados com 2-(2- Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona tiveram níveis elevados de plasma tirosina.
Além disso por este, a rotação de dopamina foi aumentado por 25% no tratamento comparado com o grupo de controle.
Além disso, a noradrenalina foi aumentada até 76% e 21% no córtex e hipotálamo dos ratos tratados e quando comparado com os meios de controle.
Exemplo 4
A análise do efeito estimulador de inibidores HPPD como um mecanismo para o tratamento de sintomas de abstinência associados a uma droga que vicia tal como nicotina.
Os 12 ratos foram dosados oralmente com 2 mg/Kg de 2-(2- Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3 Cicloexanodiona.
Como um controle, os 12 ratos foram oralmente dosados com um veículo de dosagem.
Após 4 horas, os animais foram cada um colocado em uma jaula de atividade por uma hora, contendo um sistema de monitoramento da atividade automático com suportes infra-vermelhos para determinar a atividade e mobilidade.
A análise dos dados da atividade indica que contagens de criação médias, contagens de criação centrais e tempo de criação foram aumentados em 91%, 63% e 79%, respectivamente, quando comparado com o grupo de controle. Além disso, a contagem da atividade, o período ativo e o período móvel foram diminuídos por aproximadamente 43%, 27% e 49%, respectivamente, quando comparado com o grupo de controle. O aumento na atividade de criação indica que a substância testada tem um efeito estimulador leve nesta maneira. Tampo aumentado gasto na criação resultou nos animais gastando menos tempo sendo móveis, que é o porque dos indicadores da mobilidade serem diminuídos.

Claims (25)

1. Uso de pelo menos um composto capaz de inibir 4- hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD), caracterizado pelo fato de ser em um animal na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento e/ou prevenção de depressão.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; 2 e 3.22.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende o composto descrito como o composto 1.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende um inibidor de re-absorção de serotonina seletivo (SSRI) e/ou um anti-depressivo tricíclico (tricíclico).
5. Uso de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo fato de que o dito SSRI é selecionado do grupo que consiste de: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou misturas dos mesmos e o dito tricíclico é selecionado do grupo que consiste de: amitriptilina, clomipramina, dosulepin, dotiepin, doxepin, maprotilina, mianserin, trazodona, trimipramina, amoxapina, imipramina, lofepramina, e nortriptilina ou misturas deste.
6. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste de composto 1; 2 e 3.22 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de re-absorção de serotonina seletivo e/ou um anti-depressivo tricíclico e um meio para a liberação do mesmo a um animal.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste de composto 1; 2 e -3.22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de receptação de serotonina seletivo e/ou um anti-depressivo tricíclico junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito SSRI é selecionado do grupo que consiste de: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, e sertralina ou misturas dos mesmos e o dito tricíclico é selecionado do grupo que consiste de: amitriptilina, clomipramina, dosulepin, dotiepin, doxepin, maprotilina, mianserin, trazodona, trimipramina, amoxapina, imipramina, lofepramina, e nortriptilina ou misturas dos mesmos.
9. Uso de pelo menos um composto capaz de inibir A- hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) em um animal, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento dos sintomas de abstinência associados a uma droga que vicia que causa distúrbios de aprendizagem associativos a dependentes de dopamina no dito animal.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dita droga que vicia é uma droga selecionada do grupo que consiste de: cocaína, anfetamina, opiato, nicotina, etanol, tetraidrocanabinol e fenciclidina.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende um composto selecionado do grupo descrito como o composto 1; 2 e 3.22.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a -11, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um composto adicional que também é capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) em um animal.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a -12, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende uma terapia que substitui a nicotina.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a -13, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende bupropion.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a -14, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é usado em conjunção com uma terapia que substitui a nicotina.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a -15, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é usado em conjunção com bupropion.
17. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto selecionado do grupo que consiste de: 1; 3.22 e 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma terapia que substitui a nicotina e/ou bupropion e um meio para a liberação do mesmo a um animal.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; -3.22 e 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma terapia que substitui a nicotina e/ou bupropion junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações -7, 8 e 18, caracterizada pelo fato de que está em forma adequada para administração oral ou parenteral.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -19, caracterizada pelo fato de que é adequada em forma palatável para administração oral selecionada do grupo que consiste de: tabletes; losangos; cápsulas duras; suspensões aquosas; suspensões oleosas; emulsões; pós dispersáveis; grânulos dispersáveis; xaropes e elixires.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -19 ou 20, caracterizada pelo fato de que é pretendida para uso oral e está na forma de cápsulas de gelatina duras e macias.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -19, caracterizada pelo fato de que está em forma adequada para administração parenteral.
23. Uso de um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; 2; e 3.22 ou uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 7, 8, 18 a 22, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da depressão.
24. Uso de um composto selecionado do grupo que consiste de: composto 1; 3.22; e 2 ou uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 7, 8, 18 a 22, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um animal que sofre de sintomas de abstinência resultante do vício por uma droga que é responsável pelo desenvolvimento de distúrbios de aprendizagem associativos a dependentes de dopamina no dito animal.
25. Uso de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o dito animal é um ser humano.
BRPI0621959-4A 2006-08-18 2006-08-18 usos de pelo menos um composto capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, e de um composto ou uma composiÇço, kit, e, composiÇço farmacÊutica BRPI0621959A2 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2006/003099 WO2008020150A1 (en) 2006-08-18 2006-08-18 Use of hppd inhibitors in the treatment of depression and/or withdrawal symptoms associated with addictive drugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0621959A2 true BRPI0621959A2 (pt) 2011-12-27

Family

ID=37745816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0621959-4A BRPI0621959A2 (pt) 2006-08-18 2006-08-18 usos de pelo menos um composto capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, e de um composto ou uma composiÇço, kit, e, composiÇço farmacÊutica

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100305095A1 (pt)
EP (2) EP2233136A1 (pt)
JP (1) JP2010501532A (pt)
CN (1) CN101500566A (pt)
AU (1) AU2006347397A1 (pt)
BR (1) BRPI0621959A2 (pt)
CA (1) CA2659424A1 (pt)
IL (1) IL196367A0 (pt)
MX (1) MX2009001710A (pt)
NZ (1) NZ574153A (pt)
WO (1) WO2008020150A1 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0504103D0 (en) * 2005-02-28 2005-04-06 Syngenta Ltd Novel method
GB0814466D0 (en) * 2008-08-07 2008-09-10 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Sertraline composition
CN102395595A (zh) * 2008-11-06 2012-03-28 生物链接治疗股份有限公司 不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗
UA110979C2 (uk) 2011-06-23 2016-03-10 Сведіш Орфан Біовітрум Інтернешнл Аб Рідка фармацевтична композиція, яка включає нітизинон
MX2016010436A (es) 2014-02-14 2016-10-31 Inception 2 Inc Compuestos de pirazolona y usos de los mismos.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58501117A (ja) * 1981-07-15 1983-07-14 ワ−トマン，リチヤ−ド　ジエイ． 正常なひと患者における精神賦活剤
US4843071A (en) * 1986-12-05 1989-06-27 Serotonin Industries Of Charleston Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy
WO1993000080A1 (en) * 1991-06-24 1993-01-07 Zeneca Ltd. Use of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione in the treatment of tyrosinaemia and pharmaceutical compositions
AU2003230829B8 (en) * 2002-04-26 2008-12-11 Eli Lilly And Company Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN101500566A (zh) 2009-08-05
JP2010501532A (ja) 2010-01-21
NZ574153A (en) 2011-12-22
IL196367A0 (en) 2009-09-22
MX2009001710A (es) 2009-02-25
CA2659424A1 (en) 2008-02-21
WO2008020150A1 (en) 2008-02-21
EP2233136A1 (en) 2010-09-29
EP2054062A1 (en) 2009-05-06
US20100305095A1 (en) 2010-12-02
AU2006347397A1 (en) 2008-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5912256A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
TW200932734A (en) Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
EP4452939A1 (en) Polypodal serotonergic compounds and prodrugs of serotonin receptor agonists and antagonists
PT658110E (pt) Utilizacao de norastemizole para o tratamento de perturbacoes alergicas
WO2023023298A1 (en) Hallucinogenic and non-hallucinogenic compounds and methods of making and using the same
ES2648987T3 (es) Metabolitos de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida
CN101163466B (zh) 2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮在治疗帕金森病中的用途
EP2233136A1 (en) Use of HPPD Inhibitors in the Treatment of Depression and/or Withdrawal Symptoms Associated with Addictive Drugs
AU2014209200B2 (en) Use of phenoxypropylamine compounds to treat depression
WO2009140859A1 (zh) 左旋千金藤啶碱(l-spd)衍生物的用途
HK1142836A (en) Use of hppd inhibitors in the treatment of depression and/or withdrawal symptoms associated with addictive drugs
JP4528490B2 (ja) ギンコライド−ａを含有する抗不安剤
KR20060066729A (ko) 우울증 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제제 및 글리신트랜스포터 타입 1 억제제의 조합
HK1110211B (en) Use of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1, 3-cyclohexanedione in the treatment of parkinson&#39;s disease
JP2001523717A (ja) 異常細胞増殖、下痢および白痢によって特徴付けられる鎌状細胞病、炎症性の疾病を治療または予防するための置換ジフェニルインダノン、インダンおよびインドール化合物の使用
WO2025117491A1 (en) Azepino analogs and methods of making and using the same
WO2003087091A1 (en) Novel crystal of quinoxalinedione derivative anhydride
CA2342223A1 (en) A new composition
JP2025510915A (ja) 産後うつ病の処置のための５－メトキシ－ｎ，ｎ－ジメチルトリプタミン
WO2006090557A1 (ja) サルビアノール酸b等を主成分とする脳卒中又は脳卒中後遺症の予防用又は治療用薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 3A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.