BRPI0621969A2

BRPI0621969A2 - piperidinas substituìdas, bem como uso das mesmas e preparação farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0621969A2
Application number: BRPI0621969-1A
Authority: BR
Inventors: Peter Herold; Robert Mah; Vincenzo Tschinke; Christiane Marti; Stefan Stutz; Frank Hollinger; Zenon D Konteatis; Jennifer L Ludington; Michael Quirmbach; Aleksandar Stojanovic; Dirk Behnke; Stjepan Jelakovic
Original assignee: Speedel Experimenta Ag
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2011-07-19
Also published as: JP2008534558A; IL186130A0; AR065188A2; US20080171748A1; US7687495B2; US20100029628A1; AR055756A1; EP1863803A2; JP2008201787A; WO2006103277A3; TW200716622A; EP1863803B1; ATE479681T1; PT1863803E; BRPI0608758A2; PL1863803T3; DE602006016573D1; CA2601702A1; TW200833687A; IL189429A0

Abstract

PIPERIDINAS SUBSTITUìDAS, BEM COMO USO DAS MESMAS E PREPARAçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a novas piperidinas substituídas das Fórmulas gerais (l) e (II) com as definições substituintes como esclarecidas com detalhes na descrição que são descritas. Os compostos são adequados em particular como inibidores de renina e são altamente potentes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIPERIDINASSUBSTITUÍDAS, BEM COMO USO DAS MESMAS E PREPARAÇÃOFARMACÊUTICA".

Dividido do Pl 0608758-2, depositado em 30.03.2006.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novas piperidinas substituídas,a processos para sua preparação e ao uso dos compostos como medica-mentos, em particular como inibidores de renina.

Antecedentes da Invenção

Derivados de piperidina para uso como medicamentos são des-critos, por exemplo, por WO 97/09311. Entretanto, com repeito especial àinibição de renina, existe ainda uma necessidade para ingredients ativos al-tamente potentes. Neste contexto, o melhoramento das propriedades farma-cocinéticas está em primeiro plano. Estas propriedades direcionadas a me-Ihor biodisponibilidade são, por exemplo, absorção, estabilidade metabólica,solubilidade ou lipofilicidade.

Descrição Detalhada da Invenção

A invenção, portanto, fornece piperidinas substituídas das Fór-mulas gerais(I)e (II)

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

R é C2-8-alquenila, C1-8-alquila, C2-8-alquinila, C0-8-alquil-carbonil-amino-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonil-C1-8-alquila,cabamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N.N-di-C1-8-alquilada, car-boxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-C1-8-alquilada, ureído-Ct 8-alquila ou hete-rociclilcarbonil-C0-8-alquila opcionalmente N e/ou N' mono-, di- ou tri-C1-8-alquilada, cada um dos referidos radicais pode ser substituído, preferivel-mente por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxicarbonil-(N-C1-8-alquil) -amino, C1-8-alquila, C1-8-alquil-carbonil-(N-C-i-8~alquil)-amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, aril-C0-8-alcóxi, que é opcionalmentesubstituída por 1 ou 2 radicais de arila ou C1-8-alcóxi, arila, que é opcional-mente substituída por 1 ou 2 radicais de arila ou C-i-s-alcóxi, aril-amino, da-no, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclil-C0-8-alquila, heterociclil-C0-8-alcóxi,heterociclil-Co-8-alquil-amino, heterociclil-carbonila, hidroxila, amino opcio-nalmente N-mono- ou N.N-di-C1-8-alquilado, cabamoil-C0-8-alquila opcional-mente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, carbamoilóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, sulfamoíla opcionalmente N-mono- ou N1N-di-C1-8-alquilada, carbamoíla opcionalmente N-arilada ou substituída por N-heterociclila, oxo, trifluorometóxi ou trifluorometila;

R1 é arila ou heterociclila;

R2 é acenaftila, cicloexila, diazinila, furila, imidazolila, naftila, o-xadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, oxopiridi-nila, tetrazolila, tienila, ou triazolila, cada um dos referidos radicais pode sersubstituído por grupos 1-3 C1-8-alcanoilóxi-C1-8-alquila, C2-8-alquenilóxi, Ci-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-Ci-s-alcóxi. Ci-s-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8alcoxi-C1-8-alquila, C1-8-alcoxicarbonila, Ci-s-alcoxicarbonilóxi-Ci-e-alquila, Cv8-alquila, carbóxi-C1-8-alquila, Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquilsulfanila, C1-8-alquilsulfanila, C1-8-alquilsulfanil-Ci.8-alcóxi, C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alcóxi-C1.8-alquila, C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquila, ciano, ciano-C1-8-alquila, C3.8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-6-alcóxi-C0-6-alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-C1-8-alquila, halo-Ci-8-alquila,halogênio, hidróxi-Ci-e-alquila, hidroxila, oxido, trifluorometóxi ou trifluorome-tila, ou um grupo Ci-s-alquilenodióxi, e/ou por um radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U;

L1, L2, L3, L4 e L5 são cada qual independentemente uma liga-ção, C1-8-alquileno, C2-8-alquenileno ou C2-8-alquinileno, C3.8-cicloalqueno ou ·estão ausentes;

T1, T2, T3 e T4 são cada qual independentemente

(a) uma ligação, ou estão ausentes, ou são um dos grupos

(b) -CH(OH)-

(c) -CH(ORe)-(d) -CH(NR5Re)-

(e) -CO-

(f) -CR7R8-

(g) -O- ou -NR6-

(h) -S(O)0-Z-

(i) -SO2NR6-

(j) -NR6SO2-

(k) -CONR6-

(I) -NR6CO-

(m)-O-CO-

(n) -CO-O-

(o) -O-CO-O-

(p) -O-CO-NR6-

(q)-N(R6)-CO-N(Re)-

(r)-N(R6)-CO-O-

(s) pirrolidinileno, piperidiriileno ou piperazinileno

(t) -C(R11)(R12)-,

em que as ligações partindo de (b)-(t) induzem a um átomo de carbono satu-rado ou aromático do grupo adjacente se a ligação partir de um heteroáto-mo, e em que não mais do que dois grupos (b)-(f), três grupos (g)-(h) e umgrupo (i)-(t) estiverem presentes;

R3 é hidrogênio, hidroxila, Ci.8-alcóxi ou C2.8-alquenilóxi;

R4 é hidrogênio, C2-8-alquenila, Ci-8-alcóxi, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alquila, Ci-8-alcóxi-Ci.8-alcóxi, Ci-8-alquila, opcionalmente (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alcoxicarbonil-amino-Ci-8-alcóxi, opcionalmente (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilcarbonil-amino-Ci-8-alcóxi, opcionalmente (N-mono- ou N,N-di-Ci-C8-alquil)-amino-Ci-8-alcóxi, benzila, C3-8-cicloalquilóxi, C3-8-cicloalquilóxi-Gi.8-alcóxi, heterociclil-Co-s-alcóxi, heterociclilóxi-Ci-8-alcóxi, hidróxi, hidróxi-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, hidróxi-Ci.8-alquila, oxo ou um grupo

R4a-Z1-X1-em que R4a é

(a) H-

(b) C^e-alquil-(c) C2-8-alquenil-

(d) hidróxi-C1-8-alquil-

(e) poliidróxi-C1-8-alquil-

(f) C1-8-alquil-0-C1-8-alquil-

(g) aril-

(h) heterociclil-

(i) arilalquil-

(j) heterociclilalquil-

(k) ariloxialquil-

(l) heterocicliloxialquil-

(m) (R51R6)N-(CH2)1.^

(n) (R51R6)N-

(0) Ci-8-alquil-S(0)o-2-

(p) aril-S(0)o-2-

(q) heterociclil-S(0)o-2-

(r) HO-SO3- ou sais dos mesmos

(s) H2N-C(NH)-NH-

(t) NC-

e as ligações partindo de (n)-(t) induzem a um átomo de carbono do grupoadjacente e este átomo de carbono é saturado se a ligação partir de um he-teroátomo;

Z1

(a) é uma ligação, é ausente, ou é um dos grupos

(b) -C1-8-alquileno-

(c) -C2-8-alquenileno-

(d) -O-, -N(R11)-, -S(0)o-2-

(e) -CO-

(f) -O-CO-

(g) -O-CO-O-

(h)-O-CO-N(R11)-

(1) -N(R11)-CO-O-

(j) -CO-N(R11)-(k) -N(R11)-CO-

(I) -N(R11)-C0-N(R11)-

(m) -CH(0R9)-

e as ligações partindo de (d) e (f)-(m) induzem a um átomo de carbono dogrupo adjacente e este átomo de carbono é saturado se a ligação partir deum heteroátomo;

X1

(a) é uma ligação, é ausente, ou é um dos grupos

(b) -O-

(c)-N(R11)-

(d) -S(O)0*-

(e) -(CH2)1-S-;

ou R3 e R4 na Fórmula (I) juntos são uma ligação;

R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, C1-8-alquila, C2 -8-alquenila, aril-C1-8--alquila ou acila, ou, juntamente com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados, são um anel heterocíclico de 5 ou 6membros que pode conter um átomo adicional de nitrogênio, oxigênio ouenxofre ou um grupo -SO- ou -SO2-, e o átomo de nitrogênio adicional podeopcionalmente ser substituído por radicais de C1-8-alquila;

R7 e R8, juntamente com o átomo de carbono ao que eles sãoligados, são um anel de 3 a 7 membros que pode conter um ou dois átomos-O- ou -S-ou grupos -SO- ou -SO2-;

R9 é hidrogênio, C1-8--alquila, C1-8-alcóxi-C1-8--alquila, acila ou ari-lalquila;

R10 é carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, alquila ou hidrogênio;

R11 é hidrogênio ou Ci-8-alquila;

R12 é hidrogênio ou Ci-e-alquila;

Q é etileno ou está ausente (Fórmula I) ou é etileno ou metileno(Fórmula II);

U é hidrogênio, C-i.8-alquila, ciano, C3-8-cicloalquila, arila ou hete-rociclila opcionalmente substituída;

W é oxigênio ou enxofre;X é uma ligação, oxigênio ou enxofre, ou é um grupo >CH-R11,>CHOR9, -O-CO-, >CO, >C=NOR10, -O-CHR11- ou -O-CHR11-CO-NR9- e aligação partindo de um átomo de oxigênio ou enxofre induz a um átomo decarbono do grupo Z ou a R1;

Zé C1-8-alquileno, C2-8-alquenileno, hidróxi-C1-8-alquilideno, -O-,-S-, -O-alqu-, -S-alqu-, -alqu-O-, -alqu-S- ou -alqu-NR9-, em que alqu é Ci-8-alquileno; e em que

(a) se Z é -O- ou -S-, X é >CH-R11 e ou R2 contém um substituin-te L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U ou R4 é um substituinte diferente de hi-drogênio como definido acima;

(b) se Z é -O-alqu- ou -S-alqu-, X é >CH-R11; e

(c) se X é uma ligação, Z é C2-8-a'quenileno, -alqu-O- ou -alqu-S-;

m é O ou 1;

η é O ou 1;

e sais dos mesmos.

Exemplos de radicais de alquila e alcóxi, que podem ser linearesou ramificados, são radicais de C1-8-alquila e C1-8-alcóxi tais como metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila,hexila, e metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi eterc-butóxi respectivamente, além disso, C0-alcóxi designa -O-. Os radiacisde C1-8-alquilenodióxi são preferivelmente metilenodióxi, etilenodióxi e propi-lenodióxi. Exemplos de radicais de C1-8-alcanoíla, que podem ser lineares ouramificados, são acetila, propionila e butirila. Cicloalquila é um radical de hi-drocarboneto cíclico, saturado tendo 3 a 12 átomos de carbono, isto é, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, biciclo[2,2,1]heptila,ciclooctila, biciclo[2,2,2]octila e adamantila. Os radicais de C1-8-alquileno,que podem ser lineares ou ramificados, são, por exemplo, metileno, etileno,propileno, 2-metilpropileno, 2-metilbutileno, 2-metilbutil-2-eno, butil-2-eno,butil-3-eno, propil-2-eno, tetra-, penta- e hexametileno. Os radicais de C2-8-alquenileno, que podem ser lineares ou ramificados, são, por exemplo, vini-leno e propenileno. Os radicais de C2-8-alquinileno, que podem ser linearesou ramificados, são, por exemplo, etinileno; os radicais de acila são radicaisde alcanoíla, preferivelmente radicais de C1^aicanoila, ou radicais de aroílatal como benzoíla. Arila significa radicais aromáticos mono- ou policíclicosque podem ser mono- ou polissubstituídos, por exemplo, fenila, fenila substi-tuída, naftila, naftila substituída, tetraidronaftila ou tetraidronaftila substituída.

Exemplos de substituintes em tais radicais de arila ou em radicais de hetero-ciclila são C1-8-alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino, C2-6-alquenila, C1-8-alcóxi, C1-8-alquilsulfinila, C1-8-alquilcarbonilóxi, hidroxila, ha-logênio, ciano, carbamoíla, carboxila e C1-8-alquilenodióxi, e também fenila,fenóxi, feniltio, fenil-C1-8-alquila ou fenil-C1-8-alcóxi cada um opcionalmentesubstituído por halogênio, C1-8-alquila, C1-8-alcóxi ou diidróxi-C1-8-alquilaminocarbonila. Outros exemplos de substituintes em radicais de arilaou heterociclila são oxo, C1-8-alcoxicarbonilfenila, hidróxi-C1-8-alquilfenila,benzilóxi, piridilcarbonilamino-C1-8-alquila, C2-6-alquenilóxi, Ci-e-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-Ci-s-alcóxi, di-C1-8-alquil-amino, 2,3-diidroxipropóxi, 2,3-diidroxipropóxi-C1-8-alcóxi, 2,3-dimetoxipro-póxi, metoxibenzilóxi, hidroxibenzilóxi, fenotilóxi, metilenodioxibenzilóxi, dio-xolanil-C1-8-alcóxi, ciclopropil-Cue-alquila, ciclopropil-C1-8-alcóxi, hidróxi-C1-8-alcóxi, carbamoilóxi-C1-8-alcóxi, piridilcarbamoilóxi-C1-8-alcóxi, benzoilóxi-C1-8-alcóxi, picolilóxi, C1-8-alcoxicarbonila, Co-6-alquilcarbonilamino, Co-6-alquil-carbonilamino-C1-8-alquila, Co-6-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alquil)-C0-6-alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-Co-6-alquilcarbonil-amino-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-carbonilamino-Cve-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-e-alquila, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxicarbonil-amino-C1-8-alquila, Ci-s-alcoxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilaminocar-bonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8-alcóxi, Cwalquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonil-CT-e-alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, di-C1-8-alquilaminocarbonil-Ci-e-alquila, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxicarbonilóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alcóxi,ciano-C1-8-alquila, ciano-C1-8-alcóxi, 2-oxooxazolidinil-C1-8-alquila, 2-oxooxa-zolidinil-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxicarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcoxicarbonil-C1-8-alcóxi, Ci-s-alquilsulfonilamino-Ci-e-alquila, Ci-8-alquilsulfonilamino-C-|.8-alcóxi, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci-8-alquila, (N-Ci.8-alquil)-Ci.8-alquilsulfonilamino-Ci-8-alcóxi, amino-Ci.8-alquila, amino-Ci-e-alcóxi, Ci.8-alquilamino-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilamino-Ci-8-alcóxi, di-Ci-8-alquilamino-Ci.8-alquila, di-Ci-8-alquilamino-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alquilsulfonil-Ci-8-alquila, Ci.8-alquilsulfonil-Ci-8-alcóxi, carbóxi-Ci-8-alquila, carbóxi-Ci-8-alcóxi, carbóxi-Ci.8-alcóxi-Ci.8-alquila, Ci-8-âlcóxi-Ci-8-alquilcarbonila, acil-Ci-e-alcóxi-Ci-s-alquila,(N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alcoxicarbonilamino, (N-hidróxi)-Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alquila, (N-hidróxi)-Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alcóxi, (N-hidróxi)amino-carbonil-Ci-s-alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcoxiamino-carbonil-Ci-8-alquila, Ci-8-alcoxiaminocarbonil-Ci-8-alcóxi, (N-Ci.8-alcóxi)-Ci.8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alquila, (N-C^s-alcóxO-Ci-e-alquilaminocarbonil-Ci-s-alcóxi, (N-acil)-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilamino, Ci-s-alcóxi-Ci-s-alquilcarbamoíla,(N-Ci-8-alquil)-Ci.8-alcóxi-Ci.8-alquilcarbamona, Ci.8-alcóxi-Ci.8-alquÍlcarbo-nila, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilcarbonilamino, (N-Ci.8-alquil)-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilcarbonilamino, 1 -Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquilimidazol-2-ila, 1 -Cvs-alcóxi-Cvs-alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquiltetrazol-1 -ila, 2-Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquil-4-oxo-imidazol-1-ila, cabamoil-Ci-8-alquila, cabamoil-Ci-8-alcóxi, C1-S-alquilcarbamoíla, di-Ci-s-alquilcarbamoíla, Ci-8-alquilsulfonila, Ci-s-alquilami-dinila, acetamidinil-Ci-s-alquila, O-metiloximil-Ci-e-alquila, Ο,Ν-dimetilidroxil-amino-Ci.8-alquila, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alcanoíla, aril-Ci-s-alcanoíla, heteroci-clil-Ci-8-alcanoíla; e também piridila, piridilóxi, piridiltio, piridilamino, piridil-Ci.s-alquila, piridil-Ci-e-alcóxi, pirimidinila, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, pirimidini-lamino, pirimidinil-Ci-8-alquila, pirimidinil-Ci.8-alcóxi, tienila, tienil-Ci.8-alquila,tienil-Ciis-alcóxi, furila, furil-Ci.8-alquila, furil-Ci-8-alcóxi cada um opcional-mente substituído por halogênio, C-|.8-alquila, Ci-8-alcóxi ou diidróxi-Ci-8-alquilaminocarbonila.

O termo heterociclila significa um sistema de anel monocíclicosaturado ou insaturado, de 4 a 8 membros, particular e preferivelmente 5 ou6 membros, um sistema de anel bicíclico saturado ou insaturado, de 7 a 12membros, particular e preferivelmente 9 ou 10 membros, e também um sis-tema de anel tricíclico saturado ou insaturado de 7 a 12 membros, em cadacaso tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio e/ou 1 ou 2 de enxofre ou oxigênioe compreendendo um átomo Ν, O ou S em pelo menos um anel, se tambémfor possível para átomos de Ν, O ou S adicionais estarem presentes nomesmo anel. Os referidos radicais podem ser não-substituídos ou substituí-dos uma ou mais vezes, por exemplo. Uma ou duas vezes. Se também forpossível para uma pluraridade de substituintes idênticos ou diferentes esta-rem presentes. Os substituintes preferidos são (no caso de radicais de hete-rociclila não-substituídos) alquila, hidroxila, alcóxi, ciano, oxido, nitrogênio,halogênio, e substituintes como definido acima para radicais de arila, ou (nocaso de radicais de heterociclila saturados) alquila e alcóxi. Os exemplos deradicais de são piridila, tienila, pirazinila, triazolila, imidazolila, benzotiazolila,furila, piranila, tetraidropiranila, azetidinila, pirimidinila, morfolinila, quinazoli-nila, quinolila, quinoxalinila, isoquinolila, tetraidroquinolila, tetraidroisoquinoli-la, benzo[b]tienila, isobenzofuranila, benzoimidazolila, 2-oxobenzoimida-zolila, oxazolila, tiazolila, indolila, 2-oxo-1H-quinolinila, 2H-cromenila, 2-oxo-2H-cromenila, 1,1a,2,7b-tetraidro-cic!opropa[c]cromeni!a, 2-oxo-1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, pirrolila, 2-oxodiidrobenzo[d][1,3]oxazinila, 4-oxo-diidroimidazolila, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinila, te-traidroquinoxalinila, 1,1,3-trioxodiidro-2H-1 λ6^βηζο[1,4]tiazinila, 1 -oxopiri-dila, diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 2-oxotetraidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 2-oxodiidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 1 H-pirrolizinila, ftalazinila, 1-oxo-3H-isso-benzofuranila, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxa-zinila, [1,5]naftiridila, diidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 1,1-dioxodiidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2-oxo-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, diidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, benzo[1,3]dioxolila, benzooxazolila,2-oxobenzooxazolila, 2-oxo-1,3-diidroindolila, 2,3-diidroindolila, 2-oxodiidro-1H-quinazolinila, indazolila ou benzofuranila. Os exemplos de radicais deheterociclila substituídos são nitrobenzotiazolila, feniltetrazolila, feniloxadia-zolila, fenilpiperidinila, fenilpiperazinila, fenilpirrolidinila, tieniloxadiazolila, fu-raniloxadiazolila, benziloxadiazolila ou feniloxazolila. Os exemplos de radi-cais de heterociclila substituídos são dioxolanila, dioxanila, ditiolanila, ditiani-la, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, morfolinila, tio-morfolinila,

2-hidroximetilpirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 4-hidro-xipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila, 4,4-dioxotiomorfolinila,

4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, tetraidropiranila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxoazepanila, 2-oxotetraidropirimidinila e os semelhan-tes.

No caso de R1, R4a e R9, os radicais de arila, aroíla e heterocicli-Ia podem adicionalmente ser substituídos por heterociclilalquila, heterocicli-lalcóxi, heterociclilalcoxialquila ou heterociclila, por exemplo, piperidinoalqui-la, piperidinoalcóxi, piperidinoalcoxialquila, morfolinoalquila, morfolinoalcóxi,morfolinoalcoxialquila, piperazinoalquila, piperazinoalcóxi, piperazinoalcoxi-alquila, [1,2,4]-triazol-1 -ilalquila, [1,2,4]-triazol-1 -ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, [1,2,4]-oxa-diazol-5-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, tetrazol-1-ilalquila, tetrazol-1-ilalcóxi, tetrazol-2-ilalquila, tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalquila, tetrazol-5-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquila, 5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila,oxazol-4-ilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, imidazolilalqui-la, imidazolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxi, N-metil-piperazinoalquila, N-metilpiperazinoalcóxi, N-metilpiperazinoalcoxialquila, etambém alquilaminoalquila, alquilaminoalcóxi, alquilaminoalcoxialquila, mo-no· e poliidroxialquila, -alcóxi, -alcoxialquila e -alcoxialcóxi, carbamoilalquiló-xi, Ci-e-alcóxi, amino-C-i-e-alcóxi, hidróxi-Ci-e-alcóxi, dioxolanila, dioxanila,ditiolanila, ditianila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, 4-metilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 3-acetamidometilpirrolidinila, 3-C-i-s-alcóxi-C^e-alquilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila, 4,4-dioxotiomorfolinila, 4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopirrolidinila,2-oxo[1,3]oxazinila, 2-oxotetraidropirimidinila e os semelhantes, ou pelo radi-cal -O-CH2CH(OH)CH2NRx em que radical NRx é a mono- ou di-Ci-8-alquilamino, piperidino, morfolino, piperazino ou N-metilpiperazino.

Exemplos de anéis heterocíclicos de 5 e 6 membros representa-dos por NR5R6 são pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfo-linila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 3,4-diidroxipirrolidinila,4-hidroxipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila, 4,4-dioxotiomor-folinila, 4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxotetraidropiri-midinil e os semelhantes. Exemplos de anéis de 3 a 7 membros representa-dos por CR7R8 são ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,3-ditiolanila e 1,3-ditianila.

O termo poliidroxialquila significa radicais de Cw-alquila que po-dem ser substituídos por grupos 2-6 hidroxila, por exemplo, glicerila, arabiti-la, sorbitila, etc.

Halogênio ou halo significa, por exemplo, flúor, cloro ou bromo,ou um radical simplesmente, multiplamente ou totalmente substituído porflúor, cloro ou bromo.

Os sais primeiramente os sais não-tóxicos ou farmaceuticamen-te usáveis de compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (II). O termo "sais far-maceuticamente usáveis" abrange sais com ácidos inorgânicos ou orgâni-cos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúri-co, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético,ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e os semelhantes.

Os sais de compostos tendo grupos de formação de sal são emparticular sais de adição de ácido, sais com bases, ou, na presença de umapluraridade de grupos de formação de sal, em alguns casos também saismisturados ou sais internos.

Tais sais grupos formados, por exemplo, de compostos da Fór-mula (I) ou Fórmula (II) com um grupo acídico, por exemplo, um grupo car-boxila ou sulfo, e são, por exemplo, os sais dos mesmos com bases ade-quadas tais como sais de metal não-tóxicos derivados de metais de grupo Ia,Ib1 Ila e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo, sais de metalde álcali, em particular sais de Iitio1- sódio, ou potássio, sais de metal alcali-no-terroso, por exemplo, sais de magnésio ou cálcio, e também sais de zincoe sais de amônio, incluindo aqueles sais que são formados com aminas or-gânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas opcionalmente hidróxi-substituídas, em particular mono-, di- ou tri(alquila inferior)aminas, ou combases de amônio quarténário, por exemplo, metil-, etil-, dietil- ou trietilamina,mono-, bis- ou tris(2-hidroxi(alquila inferior))aminas, tais como etanol-, dieta-nol- ou trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidróxi-terc-butilamina, N,N-di(alquila inferior)-N-(hidroxi(alquila inferior))amina, tais co-mo N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hi-dróxidos de amônio quarténário tais como hidróxido de tetrabutilamônio. Oscompostos da Fórmula I, tendo um grupo básico, por exemplo, um grupoamino, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos i-norgânicos adequados, por exemplo, ácido halídrico tais como ácido clorídri-co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico com a substituição de um ou ambosprótons, ácido fosfórico com substituição de um ou mais prótons, por exem-plo, ácido fosfórico ou ácido metafosfórico, ou ácido pirofosfórico com substi-tuição de um ou mais prótons, ou com ácidos carboxílicos, sulfônicos, fosfô-nicos orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido a-cético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, hi-droxiácido maléico, metilácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácidotartárico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico,ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicíclico, ácido 4-aminossalicíclico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácidoembônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, e também aminoácidos, porexemplo, os alfa- aminoácidos acima mencionados, e também ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácidoetano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato,6-fosfato de glicose, ácido N-cicloexilsulfâmico (com formação dos cilama-tos) ou com outros compostos orgânicos acídicos tal como ácido ascórbico.Os compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (II) tendo grupos acídicos ou bási-cos podem também formar sais internos.

Os sais obtidos podem também ser convertidos em outros saisde uma maneira conhecida de per si, sais de adição de ácido, por exemplo,tratando-se com um sal de metal adequado tal como um sal de sódio, bárioou prata, de outro ácido em um solvente adequado em que um sal forma-seé insolúvel e, desse modo, separa-se do equilíbrio de reação, e sais de basepor liberação do ácido livre e reforma de sal.

Os compostos da Fórmula (I) e (II), incluindo seus sais, podemtambém ser obtidos na forma de hidretos ou incluem os solvents usados pa-ra a cristalização.

Para a isolamento e purificação, os sais farmaceuticamente ina-dequados podem também encontrar uso.

Os compostos das Fórmulas (I) e (II) também incluem aquelescompostos em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótoposnão radioativos, estáveis; por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.

Os compostos das Fórmulas (I) ou (II) podem ser preparados deuma maneira similar ao processo de preparação descrito na literatura. Osprocedimentos preferidos para a preparação de compostos opticamente pu-ros da Fórmula (I) ou (II) consistem na construção dos andaimes de piperidi-na multiplamente substituídas de requisito e seus precursores por meio deou (i) uam reação de aza-Diels-Alder quiral de um derivado de imina com umdieno (veja Chemistry-A European Journal 2000, 6(13), 2435-2448 e refe-rências citadas a esse respeito) [Esquema 1] ou (ii) condensação de um de-rivado de aminoácido quiral com ácido de Meldrum seguido por ciclisação(veja Journal de Organic Chemistry 2004, 69(1), 130-141 e referências cita-das a esse respeito) [Esquema 2]. No caso do método anterior, a presençade quantidades não estequiométricas de uma (por exemplo, trietilamina) écrucial para obter produtos de altas purezas ópticas. Este componente deamina pode ou estar presente no dieno comercialmente disponível (porexemplo, dieno de Danishefsky de Aldrich) ou adicionado exogenamente. Osdetalhes nas variantes de preparação específicas podem ser tirados dosexemplos.

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Esquema 2

Os compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (II) têm pelo menostrês átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, estar na forma dediastereômeros opticamente puros, misturas diastereoméricas, racematosdiastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos ou como mesocompostos. A invenção abrange todas estas formas. Misturas diastereoméri-cas, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméri-cos podem ser separados por procedimentos habituais, por exemplo, porcromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, HPLC e os seme-lhantes.

Os compostos das Fórmulas (I) ou (II) podem também ser prepa-rados em forma opticamente pura. A separação em antípodas pode ser rea-lizada por procedimentos conhecidos por si só, ou preferivelmente em umestágio sintético anterior por formação de sal com um ácido opticamente ati-vo, por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e a separação dos sais diaste-reoméricos por cristalização fracional, ou preferivelmente em um estágio re-lativamente tardio derivatizando-se um bloco de construção auxiliar quiral,por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-camfanoíla, e a separação dos produtosdiastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subse-qüente das ligações para fornecer o auxiliar quiral. Os derivados e sais dias-tereoméricos puros podem ser analisados para determinar a configuração dapiperidina presente com procedimentos espectroscópicos, e espectroscopiade raio X em cristais simples comnstitui um procedimento particularmenteadequado.

É possível para a configuração em centros quirais em um com-posto das Fórmulas (I) ou (II) ser seletivamente invertida. Por exemplo, aconfiguração de átomos de carbono assimétrica que transporta substituintesnucleofílicos, tal como amino ou hidroxila, pode ser invertida por substituiçãonucleofílica de segunda ordem, se apropriado após a conversão do substitu-inte nucleofílico ligado a um grupo de partida nucleofúgico adequado e rea-ção com um reagente que introduz os substituintes originais, ou a configura-ção em átomos de carbono tendo grupos hidroxila pode ser invertida poroxidação e redução, analogicamente ao processo no Pedido de PatenteEuropeu EP-A-O 236 734. É também vantajosa a modificação functional rea-tiva do grupo hidroxila e substituição subseqüente do mesmo por hidroxilacom inversão de configuração.

Os compostos das Fórmulas (I) ou (II) também incluem compos-tos em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não reati-vos, estáveis (por exemplo, hidrogênio por deutério).

Os derivados de pró-fármaco dos compostos descritos no pre-sente contexto são derivados dos mesmos que, em aplicação in vivo, liberao composto original por um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármacopode ser convertido no composto, por exemplo, quando um pH fisiológico éatingido ou por conversão enzimática. Derivados de pró-fármaco podem, porexemplo, ser ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, deriva-dos de S- e O-acila de tióis, alcoóis ou fenóis, e o grupo acila é como defini-do no presente contexto. A preferência é dada aos derivados de ésteresfarmaceuticamente usáveis que são convertidos por solvólise em meio fisio-lógico ao ácido carboxílico original, por exemplo, éster alquila inferior, éste-res de cicloalquila, éster de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres dealquila mono - ou dissubstituída tal como ésteres de co-(amino, mono- ou di-alquilamino, carboxila, alcoxicarbonila inferior)—alquila inferior ou tal comoésteres a-(alcanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquilaminocarbonil)-alquila infe-rior; como tais, ésteres de pivaloiloximetila e ésteres similares são utilizadosde uma maneira convencional.

Devido à relação íntima entre um compost livre, um derivado depró-fármaco e um composto de sal, um certo composto nesta invenção tam-bém abrange seu derivado de pró-fármaco e forma de sal, em que estes sãopossíveis e apropriados.

Os grupos de composto mencionados abaixo não devem serconsiderados como fechados, porém de preferência partes dos mesmosgrupos de composto podem ser mudadas com uma outra ou com as defini-ções dadas acima ou omitidas de uma maneira sensível, por exemplo, parasubstituir definições gerais por mais específicas. As definições são válidasde acordo com princípios químicos gerais, tal como, por exemplo, as valên-cias comuns para átomos.

Compostos inventivos preferidos são aqueles das Fórmulas ge-rais (IA) ou (IIA):

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R, R1, R2, R3, R4, Q, W, X e Ζ, η e m são cada um como definidoacima para os compostos das Fórmulas (I) e (II).

Um outro, grupo preferido de compostos da Fórmula (I) ou (II),ou mais preferivelmente da Fórmula (IA) ou (IIA), são compostos em que

R é C2-8-alquenila, C1-8-alquila, C2-8-a'quinila, C0-8-alquil-carbonil-amino-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-Co-8-alquila, Ci-8-alquil-sulfonil-C0-8-alquila,cabamoil-Co-8-alquila opcionalmente N-mono- ou Ν,Ν-di-Ci-e-alquilada, car-boxil-Co-8-alquila opcionalmente O-Ci-s-alquilada, ureído-Co-e-alquila ou hete-rociclilcarbonil-Co-8-alquila opcionalmente N e/ou N' mono-, di- ou tri-Ci-8-alquilada, cada um dos referidos radicais pode ser substituído, preferivel-mente por 1- 4 Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcoxicarbonil-(N-Ci-8-alquil) -amino, Ci-8-alquila, Ci-8-alquil-carbonil-(N-Ci-8-alquil)-amino, C-i-8-alquil-sulfanila, Ci-8-alquil-sulfinila, aril-Co-e-alcóxi, que é opcionalmentesubstituída por 1 ou 2 radicais de arila ou Ci-8-alcóxi, arila, que é opcional-mente substituída por 1 ou 2 radicais de arila ou Ci-8-âlcóxi, aril-amino, cia-no, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclil-Co-e-alquil, heterociclil-Co-e-alcóxi,heterociclil-Co-8-alquil-amino, heterociclil-carbonila, hidroxila, opcionalmenteN-mono- ou N.N-di-C-i-e-alquilada amino, cabamoil-C0.8-alquila opcionalmen-te N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilada, carbamoilóxi opcionalmente N-mono-ou N,N-di-Ci-8-alquilada, sulfamoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilada, carbamoíla opcionalmente N-Ci-8-alquilada, N-arilada ou substituí-da por N-heterociclila, oxo, trifluorometóxi ou trifluorometila;

R1 é arila ou heterociclila;

R2 é fenila, cicloexila, tetrazolila, naftila ou acenaftila, cada umde referidos radicais não são substituídos ou substituídos, preferivelmentepor 1-3 grupos Ci-8-alcanoilóxi-Ci-8-alquila, C2-8-alquenilóxi, Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, Ci.8-alcóxi-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquÍla, Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquila,Ci-8-alcoxicarbonila, Ci-8-alcoxicarbonilóxi-Ci-8-alquila, Ci-8-alquila, carbóxi-Ci-8-alquila, Ci-e-alcóxi-Ci-s-alquilsulfanila, Ci-8-alquilsulfanila, Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi, Ci-s-alquilsulfanil-Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, Ci-s-alqutlsulfanil-Gi-e-alquil-a, ciano, ciano-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-6-alcóxi-Co-6-alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci-8-alquila, halo-Ci-8-alquila, halogênio, hidróxi-Ci-8-alquila, hidroxila, óxido, trifluorometóxi ou trifluorometila, ou um grupo C1-8-alquilenodióxi, e/ou por um radical L1 -T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U;

L1, L2, L3, L4 e L5 são cada qual independentemente uma liga-ção, Ci-8-alquileno, C2-8-alquenileno ou C2-8-alquinileno, C3-8-cicloalqueno ouestão ausentes;

T1, T2, T3 e T4 são cada qual independentemente

(a) uma ligação, ou estão ausentes, ou são um dos grupos

(b) -CH(OH)-

(c) -CH(ORe)-

(d) -CH(NR5Re)-

(e) -CO-

(f) -CR7R8-

(g) -O- ou -NR6-

(h) -S(0)o-2-

(I) -SO2NR6-(j) -NR6SO2-(k) -CONRe-(I)-NR6CO-

(m)-O-CO-

(n) -CO-O-(o) -O-CO-O-(p) -O-CO-NRe-(q) -N(R6)-CO-N(Re)-

(r) -N(R6)-CO-O-

(s) pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazinileno(t) -C(R11)CR12)-,

em que as ligações partindo de (b)-(t) induzem a um átomo de carbono satu-rado ou aromático do grupo adjacente se a ligação partir de um heteroáto-mo, e em que não mais do que dois grupos (b)-(f), três grupos (g)-(h) e umgrupo (i)-(t) estão presentes;

R3 é hidrogênio, hidroxila, C1-8-alcóxi ou C2-8-alquenilóxi;R4 é hidrogênio, Ci-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-e-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-e-alquila, C1-8-alquila, opcionalmente (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcoxicarbonil-amino-C1-8-alcóxi, opcionalmente (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilcarbonil-amino-Ci-8-alcóxi, opcionalmente (N-mono- ou N,N-di-C1-C8-alquil)-amino-C1-8-alcóxi,C3-8-cicloalquilóxi, C3-8-cicloalquilóxi-Ci-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alcóxi, hete-rociclilóxi-C1-8-aicóxi, hidróxi, oxo ou hidróxi-C1-8-alcóxi-Ci-s-alcóxi;

R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, C1-8-alquila ou acila, ou, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, são um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode conter umátomo adicional de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

R7 e R8, juntamente com o átomo de carbono ao que eles sãoligados, são um anel de 3 a 7 membros que pode conter um ou dois átomos-O- ou -S-;

R9 é hidrogênio, Ci.8-alquila, acila ou arilalquila;

U é hidrogênio, Ci-8-alquila, Cs 8-Cicloalquila, ciano, arila ou hete-rociclila;

Q é etileno ou está ausente (fórmula (I)) e é etileno ou metileno(fórmula (II));

X é uma ligação, oxigênio, enxofre ou é um grupo >CHR11,>CHOR9, -O-CO-, >C0 ou -O-CH-R11-CO-NR9-;

W é oxigênio ou enxofre se R3 é hidrogênio;

Z é C1-8-alquileno ou -alqu-O-;

em que, se X é uma ligação, Z é -alqu-O-;

η é O ou 1;

m é O ou 1;

e sais farmaceuticamente usáveis dos mesmos.

A preferência é dada também aos compostos das Fórmulas (I),(IA), (II) e (IIA) em que W está ausente (m é 0), e àqueles das Fórmulas (I) e(IA) em que Q está ausente.

Os radicais R preferidos são Ci.8-alquila, Co-e-alquil-carbonil-amino-C1-8-alquila, Ci-8-alquil-sulfonil-Ci-8-alquil, cabamoil-C0-8-alquila opcio-nalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilada, ureído-C0-8-alquila opcionalmen-te N e/ou N' mono-, di- ou tri-Ci-s-alquilada, heterociclil-Co-8-alquila, ou hete-rociclilcarbonil-Co-8-alquila, cada um dos referidos radicais pode ser substitu-ido, preferivelmente por 1-4 Ci-8-alcóxi, C-i-8-alcóxi-Ci.8-alcóxi, C1-8-alcoxicarbonil-(N-Ci-8-alquil)-amino, Ci-8-alquila, Cvs-alquil-carboniKN-Ci-e-alquil) -amino, Ci-8-alquil-sulfanila, aril-Co-8_alcóxi, que é opcionalmente subs-tituído por 1 ou 2 radicais de arila ouC1-8-alcóxi, arila, que é opcionalmentesubstituída por 1 ou 2 radicais de arila ou C1-8-alcóxi, ciano, halogênio, hete-rociclila, heterociclil-C0-8-alquil-amino, heterociclil-carbonila, cabamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, carbamoilóxi opcio- nalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, hidroxila, amino opcionalmenteN-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, trifluorometóxi e trifluorometila.

Os radicais R1 preferidos são fenila e fenila substituída por 1-3radicais selecionados de C1-8-alquila, C1-8-alcóxi, halogênio, hidroxila, hidró-xi-C-i-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilsulfinila, carbamoíla, ciano,trifluorometila, trifluorometóxi, carboxila, C1-8-alcoxicarbonila, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C0-6-alquilcarbonilamino, C0-6-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, C0-6-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alquil)-C0-6-alquilcarbonil-amino-C1-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-C0-6-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi,C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila,hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alcoxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8-alquila,C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8-alcóxi, C^s-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C-i-e-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, di-C1-8-alquil-aminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbo-nilóxi-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8-alquila, ciano-C1-8-alcóxi, 2-oxooxazolidinil-C1-8-alquila, 2-oxooxazolidinil-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxicarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcoxicarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilsulfonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilsul-fonilamino-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquilsulfonilamino-C1-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquilsulfonilamino-C1-8-alcóxi, amino-C1-8-alquila, amino-Ci.e-alcóxi, C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, di-C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilsulfonil-Ci-s-alquila, C1-8-alquilsulfonil-C1-8-alcóxi, carbóxi-C1-8-alquila, carbóxi-C1-8-alcóxi, carbóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonila, acil-Ci.8-alcóxi-C1-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcoxicarbonilamino, (N-hidróxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, (N-hidróxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-8-alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-C-i-8-alcóxi, Ci-8-alcoxiaminocarbonil-Ci.8-alquila, Ci.8-alcoxiaminocarbonil-Ci-8-alcóxi, (N-Ci-8-alcóxi)-Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alquila, (N-Ci-8-alcóxi)-Ci.8-alquilaminocarboriil-Ci-8-alcóxi, (N-acil)-Ci-e-alcóxi-Ci-8-alquilamino, Cis-alcóxi-Ci-8-alquilcarbamoíla, (N-Ci-8-alquil)-Ci.8-alcóxi-Ci.8-alquilcarbamoíla,Ci-s-alcóxi-Ci-e-alquilcarbonila, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alquilcarbonilamino, (N-C-i-s-alquil)-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilcarbonilamino, 1-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilimidazol-2-ila, 1-Ci .8-alcóxi-Ci-8-alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquiltetrazol-1 -ila,2-Ci-8-alcóxi-C1.8-alquil-4-oxoimidazol-1-ila) cabamoil-C^s-alquila, cabamoil-Ci -e-alcóxi, Ci-8-alquilcarbamoíla, di-Ci-e-alquilcarbamoíla, Ci-8-alquilsul-fonila, piperidinoalquila, piperidinoalcóxi, piperidinoalcoxialquila, morfolinoal-quila, morfolinoalcóxi, morfolinoalcoxialquila, piperazinoalquila, piperazinoal-cóxi, piperazinoalcoxialquila, [1,2,4]-triazol-1-ilalquila, [1,2,4]-triazol-1-ilalcóxi,[1,2,4]-triazol-4-ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila,[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazo!-5-i!alcóxi, õ-metil-tl^^l-oxadiazol-S-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, tetrazol-1 -ilalquila, tetrazol-1 -ilalcóxi, tetrazol-2-ilalquila, tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalquila, tetrazol-5-ilalcóxi, 5-metilte-trazol-1-ilalquila, 5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi,oxazol-4-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 2-oxopirrolidi-nilalcóxi, imidazolilalquila, imidazolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquila,2-metilimidazolilalcóxi, N-metilpiperazinoalquila, N-metilpiperazinoalcóxi,N-metilpiperazinoalcoxialquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila,4-metilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-hidroximetilpirrolidinila,3-hidroxipirrolidinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 3-acetamidometilpirrolidinila,5-Ci-e-alcóxi-Cv.e-alquilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila, 4,4-dioxotiomorfolinila, 4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopirrolidinila,2-oxo[1,3]oxazinila e 2-oxotetraidropirimidinila.

Os radicais R1 que são igualmente preferidos são benzofuranila,benzoimidazolila, 4H-benzo[1,4]oxazinila, benzooxazolila, 2- e 5-benzo[b]-tienila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 1,3-diidroindolila, 2,3-diidroindolila,indazolila, indolila,1 H-quinolinila, 2H-cromenila, 1,1a,2,7b-tetraidro-ciclopropa[c]cromenila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, 6- e 7-isoquinolila, piridila, pirimidinila, 6- e 7-quinazolinila, 6- e 7-quinolila, 6-quinoxalinila, 6- e 7-tetraidroisoquinolila, 6- e 7-tetraidroquinolila, cada doqual é substituído por 1-3 radicais selecionados de hidroxila, oxo, oxido, ha-logênio, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, carbamoíla, carboxila, C1-8-alquila, Ci-s-alcóxi, hidróxi-Ci-e-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci.8-alcóxi, di-Ci-s-alquila-mino, 2,3-diidroxipropóxi, 2,3-diidroxipropóxi-Ci-8-aicóxi, 2,3-dimetoxipropóxi,metoxibenzilóxi, hidroxibenzilóxi, fenotilóxi, metilenodioxibenzilóxi, dioxolanil-C1 -8-alcóxi, ciclopropil-Ci-8-alcóxi, hidróxi-Ci-8-alcóxi, piridilcarbamoilóxi-C-i-8-alcóxi, 3-morfolino-2-hidroxipropóxi, benzilóxi-Ci-e-alcóxi, picolilóxi, Ci-8-alcoxicarbonila, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquila, C0-6-alquilcarbonilamino,Co-6-alquilcarbonilamino-Çi-8-alquila, Co-6-alquilcarbonilamino-Ci-8-aIcóxi,(N-Ci.8-alquil)-Co-6-alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, (N-Ci-8-alquil)-Co-6-alquil-carbonilamino-Ci-8-alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, hidróxi-Ci-e-alquila, hidróxi-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, hidróxi-Ci-e-alcóxi-Ci-s-alcóxi, Ci-8-alcoxicarbonilamino-Ci-8-alquila, Ci.8-alcoxicarbonilamino-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alquilaminocarbonilamino-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilaminocarbonilamino-Ci-8-alcóxi, Ci.e-alquilaminocarbonil-Ci-e-alquila, Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, di-Ci-8-alquilamino-carbonil-Ci-8-alquila, di-Ci-e-alquilaminocarbonil-Ci-e-alcóxi, Ci-s-alquilcarbo-nilóxi-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilcarbonilóxi-Ci-8-alcóxi, ciano-Ci-8-alquila, ciano-Ci-8-alcóxi, 2-oxooxazolidinil-Ci-8-alquila, 2-oxooxazolidinil-Ci-8-alcóxi, Ci-e-alcoxicarbonil-Ci-8-alquila, Ci-s-alcoxicarbonil-Ci-e-alcóxi, Ci-8-alquilsulfonil-amino-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci.8-alcóxi, (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilsulfonilamino-Ci-8-alquila, (N-Ci.8-alquil)-Ci.8-alquilsulfonilamino-Ci.8-alcóxi, amino-C-i-s-alquila, amino-Ci.8-alcóxi, Ci.8-alquilamino-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilamino-Ci-8-alcóxi, di-Ci-8-alquilamino-Ci-8-alquila, di-Ci-e-alquilamino-Ci -8-alcóxi, Ci-8-alquilsulfonil-C-i-8-alquila, Ci-8-alquilsulfonil-Ci-8-alcóxi, car-bóxi-Ci-8-alquila, carbóxi-Ci-e-alcóxi, carbóxi-Ci-s-alcóxi-Ci-e-alquila, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilcarbonila, acil-Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquila, (N-Ci.8-alquil)-Ci-8-alcoxicarbonilamino, (N-hidróxi)-C1.8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, (N-hidróxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, (N-hidróxi)-aminocarbonil-C1-8-alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxiaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcoxiaminocarbonil-C1.8-alcóxi, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8-alquilamino-carbonil-C1.8-alquila, (N-Ci-8-alcóxi)-C1.8-alquilaminocarbonil-C1.8-alcóxi, (N-acil)-C1.8-alcóxi-C1.8-alquilamino, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbamoíla, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbamoíla, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonila, C1-8-alcóxi-Ci-8-alquilcarbonilamino, (N-Ci-8-alquil)-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonil-amino, 1-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilimidazol-2-ila, 1-C1-8-alcóxi-C1-8-alquiltetrazol-5-ila, 5-C1-8-alcóxi-C1-8-alquiltetrazol-1-ila, 2-C1-8-alcóxi-C1-8-alquil-4-oxoimidazol-1-ila, cabamoil-C1-8-alquila, cabamoil-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbamoíla, di-C1.8-alquilcarbamoíla, C1-8-alquilsulfonila, piperidinoalqui-la, piperidinoalcóxi, piperidinoalcoxialquila, morfolinoalquila, morfolinoalcóxi,morfolinoalcoxialquila, piperazinoalquila, piperazinoalcóxi, piperazinoalcoxi-alquila, [1,2,4]-triazol-1-ilalquila, [1,2,4]-triazol-1-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-i!a!cóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcóxi, tetrazol-1 -ilalquila, tetrazoí-1 -ilalcóxi, tetrazol-2-ilalquila,tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-ilalquila, tetrazol-5-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquila, 5-metiltetrazol-1 -ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila, tiázol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, 2-oxopirrolidinilalquila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, imi-dazolilalquila, imidazolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxi,N-metilpiperazinoalquila, N-metilpiperazinoalcóxi, N-metilpiperazinoalco-xialquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, 4-metilpiperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 3-hidroxipirrolidinila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 3-acetamidometilpirrolidinila, 3-C1.8-alcóxi-Ci.8-alquilpirro-lidinila, 4-hidroxipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila,4,4-dioxotiomorfolinila, 4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila e2-oxotetraidropirimidinila.

Exemplos de radicais R1 particularmente preferidos fenila, piridi-Ia1 3-Ci-8-alquilindolila, benzofuranila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila, 3,4-diidro-2H-berizo[1,4]oxazinila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 3,3-di-Ci-8-alquil-1,3-diidroindol-2-onila, 3,3-di-Ci-8-alquil-1,3-diidroindolila, indazolila,indolila, 1 H-quinolinila, 2H-cromenila, 1,1a,2,7b-tetraidro-ciclopropa[c]cro-menila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, e espiro[ciclopropano-1,3']-2,3-diidro-1H-índolila que pode ser substituída como acima especificado,especialmente por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio,oxido, oxo, Ci-e-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-s-alcóxi-Ci-s-alquila, Ci-s-alcoxicarbonilamino-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcoxicarbonilamino-Ci.8-alquila, C1-S-alquila, Co-e-alquilcarbonilamino-Cve-alcóxi, Co-6-alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, N-acetil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilamino, Ci-e-alcanoilamido-Ci-s-alquila,N-Ci-8-alquil-Ci-8-alcanoilamido-Ci-8-alquila, C1 ^aIcoxi-C1 ^aIcoxi-C1.8-alquila, triazol-1-il-Ci-8-alquila, tetrazol-1 -il-Ci-8-alquila, tetrazol-2-il-Ci-8-alquila, tetrazol-5-il-Ci-8-alquila, Ci-s-alcoxicarboxil-Ci-e-alquila, pirroíidinonil-Ci-e-alquila, imidazolil-C1.8-alquila, ciano-C^-alquila, carbóxi-Ci-8-alquila,carbóxi-Ci-e-alcóxi, Ci.8-alcoxicarbonil-Co-6-alquila, Ci-8-alquilsulfonamidil-Ci.s-alquila, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcanoilamido, Ci ^aIcoxi-C1-8-alcanoilamido-Ci-8-alquila, N-íC^s-alquiO-C^s-alcóxi-CT-s-alcanoilamido, N-Ci.8-alquilcabamoil-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalcanoilamido-Ci-8-alquila, C^-alquilaminocarbonil-amino-Ci-8-alquila, Ci-8-alcanoilamidometilpirrolidinila, N-(Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquil)carbamoíla, N-(Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquil)-N-(Ci.8-alquil)carbamoíla, N-(Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquil)imidazol-2-ila, hidróxi-Ci-8-alquila, hidróxi-Ci-s-alcóxi, hi-dróxi-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, Ci-8-alcoxicarbonilamido-Ci-8-alquila, amino-Ci-s-alquila e Ci.8-alquilamino-Ci-8-alquila.

Exemplos de muitos radicais R1 particularmente preferidos sãofenila, piridila, ou uma heterociclila bicíclica, consistindo em anel de fenilaanelado ga um anel heterocíclico, saturado ou insaturado de 5 a 6 membros,tendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio e/ou 1 de enxofre ou oxigênio, tais co-mo 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ila, 2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila, 2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ila, 4,4-dimetil-1,4-diidrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on-8-ila, 3,3-dimetil-1,3-diidroindol-2-on-6-ila, 3,3-dimetil-1,3-diidroindol-2-on-7-ila, 3,3-dimetil-1,3-diidroindol-6-ila, 3-metilindol-6-ila, 1-metil-indazol-5-ila, 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-on-7-ila, 4,4-dimetil-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-on-8-ila, 1H-quinolinila, 2H-cromenila, 1,1a,2,7b-tetraidro-ciclopropa[c]cromenila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c]cromenila, e espi-ro[ciclopropano-1,3']-2,3-diidro-1 H-indol-6-ila, que podem ser substituídoscomo acima especificado, especialmente por pelo menos um substituinteselecionado de Ci-e-alcóxi, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alcóxi, Ci-e-alcóxi-C-i-s-alcóxi-Ci-e-alquila, Ci-s-alcóxi-C-i-e-alquila, C^s-alcoxicarbonilamino-Ci-e-alcóxi, C-|.8-alcoxicarbonilamino-Ci-8-alquila, Ci-8-alquila, Co-6-alquilcarbonilamino-Ci.8-alcóxi, Co-6-alquilcarbonilamino-Ci-8-alquila, halogênio, oxido, triazol-1-il-Ci-8-alquila, e oxo, e, preferivelmente, em que, no caso o qual R1 é uma heteroci-clila bicíclica, o anel de fenila do sistema bicíclico é ligado ao Z ou, no casode η ser 0, é ligado a X e pelo menos o anel de não fenila é substituído comoespecificado.

Os radicais R2 preferidos são fenila e fenila substituída por halo-gênio, hidroxila, ciano, trifluorometóxi, trifluorometila, C2-8"alquenilóxi, C-i-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci.8-alcóxi-Ci.8-alquila, C-i-e-alcóxi-Ci-s-alquila, Ci-s-alquila, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilsulfanila, Ci-8-alquilsulfanila,Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alquila, Ci.8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi, Ci.8-alquilsulfanil-Ci -8-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquilsulfanil-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci-8-alcóxi, heterociclil-Co-6-alcóxi, heterociclil-C0-6-alcóxi-Ci.8-alquila, halo-Ci-8-alquila, hidróxi-Ci-8-alquila, ciano-Ci-8-alquila, carbóxi-Ci-s-alquila, Ci-8-alquilcarbonilóxi-Ci-s-alquila, Ci.8-alcoxicarbonilóxi-Ci-8-alquila, Ci-8-alcoxicarbonila ou Ci-8-alquilenodióxi.

Os radicais R2 que são igualmente preferidos são fenila e halo-fenila substituída por um radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U em que L1 eL2 são preferivelmente ausentes ou Ci-8-alquileno e L3 está ausente e U éhidrogênio, Ci-s-alquila, C3-8-cicloalquila, fenilpiperidinila, fenilpiperazinila,fenilpirrolidinila, fenila, é fenila ou fenilpirrolidinila cada uma substituída porCi-8-alquila, Ci-8-alcóxi, Ci-8-alquiltio, Ci-8-alquilsulfinila, C-i-e-alquilenodióxi,halogênio, benzoil-Ci-s-alquila, halogênio-Ci-s-alquila, Ci-s-alcanoilóxi ou hi-droxila, ou é naftila, piridila, tienila, pirazinila, triazolila, imidazolila, feniloxa-diazolila, tieniloxadiazolila, furiloxadiazolila, feniloxazolila, benztiazolila, furila,pirimidinila, nitrobenztiazolila, feniltetrazolila, piperidinila, tetraidropiranila,morfolinila ou indolila.

Nos grupos T1-T4, a preferência é dada às definições (a)-(c),(e)-(h), (k)-(n) e (r)-(t).

Exemplos de radicais R2 particularmente preferidos são fenilanão-substituída e fenila e halofenila cada uma substituída por C2-S-alquenilóxi, C-i-e-alcóxi, Ci-s-alcóxi-Ci-e-alcóxi, Ci-s-alcóxi-Ci-s-alcóxi-C-i-e-alquila, C-i-e-alcoxi-C-i-e-alquila, Ci-e-alcoxi-Ci-s-alquil-amino-Ci-e-alquila, Ci-s-alquila, Ci-s-alcóxi-Ci-e-alquilsulfanila, Ci-e-alquilsulfanila, Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi, Ci.8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquilsulfanil-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilsulfonil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi, C3.8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-Ci-8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci-8-alquila, Ci-6-alcóxi-Co-6-alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-Cve-alquila, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alquilamino-Ci-8-alquila, halogênio,heterociclil-Co-6-alcóxi, heterociclil-Co-6-alcóxi-Ci-8-alquila, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alquilamino-Ci-e-alquila, N-(halo-fenil)pirrolidinilóxi, N-(halo-fenil)pirrolidinilóxi-Ci-8-alquila, Ci-e-alcoxibenzilóxi-C^e-alcóxi, Ci-e-alcoxifenóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-8-alcoxifenóxi-Ci.8-alquila, Ci-8-alcoxifenil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, halobenzilóxi-Ci-8-alcóxi, halofenóxi-Ci-8-alcóxi, halofenóxi-Ci.s-alcóxi-Ci-e-alquila, halofenóxi-Ci-s-alquila, halofenil-Ci-s-alcóxi-Ci-e-alcóxi ou Ci-8-alquilbenzilóxi-Ci-8-alcóxi.

Exemplos de muitos radicais R2 particularmente preferidos sãofenila e halofenila cada uma substituída por C2-8-alquenilóxi, Ci-e-alcóxi, Ci-s-alcóxi-Ci-e-alcóxi, Ci-s-alcóxi-Ci-s-alcóxi-Ci-e-alquila, Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquila,Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquil-amino-Ci.8-alquila, Ci-8-alquila, Ci-s-alcóxi-Ci-s-alquilsulfanila, Ci-e-alquilsulfanila, Ci-s-alquilsulfanil-Ci-s-alquila, Ci-s-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi, Ci.8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquilsulfanil-Ci-8-alquila, Ci-8-alquilsulfonil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci.8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-Ci.8-alquila, Ci-6-alcóxi-Co-6-alquil-C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci-8-alquila, Cs-s-cicloalquil-Ci-e-alquilamino-Cve-alquila, halogênio, heterociclil-Co-e-alcóxi, heterociclil-Co-6-alcóxi-Ci-8-alquila, Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquilamino-Ci.e-alquila, N-(halo-fenil)pirrolidinilóxi, N-(halo-fenil)pirrolidinilóxi-Ci-8-alquila,Ci-e-alcoxibenzilóxi-Ci-e-alcóxi, Ci-8-alcoxifenóxi-Ci-8-alcóxi, Ci-s-alcoxifenóxi-Ci-8-alquila, Ci-8-alcoxifenil-Ci-8-alcóxi-Ci.8-alcóxi, halobenzilóxi-Ci-8-alcóxi,halofenóxi-Ci-e-alcóxi, halofenóxi-Ci-s-alcóxi-Ci-e-alquila, halofenóxi-Ci-8-alquila, halofenil-Ci.8-alcóxi-Ci-8-alcóxi ou Ci-e-alquilbenzilóxi-Ci-s-alcóxi.

Também muitos radicais R2 particularmente preferidos são fenilae halofenila cada uma substituída como definido acima em que por pelo me·nos um substituinte está na posição para relativa à ligação de R2 ao resto damolécula. Os substituintes preferidos -na posição para relativa à ligação deR2 ao resto da molécula -- em R2 são flúor, etila, propila, butila, isobutila,pentila, metilsulfanila, 2-metoxietilsulfanila, 3-metoxipropilsulfanila, 4-metoxibutilsulfanila, 4-metóxi-3-meti.l-butilsulfanila, alilóxi, metóxi, etóxi, pro-póxi, 4-metoxibutóxi, 3-metoxipropóxi, 2-metoxietóxi, 3-ciclopropiloxipropóxi,(2-metóxi-ciclopropil)metoximetila, (2-metoximetil-ciclopropil)metoximetila, 3-metilsulfanilpropóxi, metoximetila, 2-metoxietoximetila, 3-metoxipropoximetila, 2-metil-3-metilsulfanil-propoximetila, ciclopropilmetoxi-metila, etoximetila, 2-metoxietila, 3-metóxi-2-metil-propoximetila, 2-metilsulfaniletoximetila, metilsulfanilmetila, 2-metoxietilsulfanilmetila, 3-metoxipropiisulfanilmetila e ciclopropilsulfanilmetila.

Exemplos de radicais X preferidos são oxigênio, metileno,-O-CH2-CO-NH-, -O-CH2-CO-N(CH3)- e -O-CH(CH3)-CO-NH-.

Particularmente preferidos para X são, uma ligação, metileno eoxigênio.

Radicais Z particularmente preferidos são alquileno, -(CH2)i-2-0-e -CH(CH3)-;

em que, se X é uma ligação, Z é -(CH2)i.2-0-

Um grupo de muitos compostos particularmente preferidos daFórmula (I) ou (II), ou mais preferivelmente da Fórmula (IA) ou (HA), sãocompostos em que

R é C1-8-alquila, Co-8-alquÍI-carbonil-amino-Ci-8-alquila, C-i-s-alquil-sulfonil-

C1-8-alquil, opcionalmente N-mono- ou N1 N-di-C1-8-alquilada cabamoil-C0-8-alquila, opcionalmente N e/ou N' mono-, di- ou tri-C0-8-alquilada ureído-C0-8-alquila, heterociclil-C0-8-alquila, ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquila, cada umdos referidos radicais pode ser substituído, preferivelmente por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxicarbonil-(N-C1-8-alquil)-amino, C1-8-alquila, C1-8-alquil-carbonil-(N-C1-8-alquil)-amino, C1-8-alquil-sulfanila, aril-C0-8-alcóxi, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicaid de arila ou C1-8-alcóxi, arila, que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 radicais de arila ouC1-8-alcóxi, ciano, halogênio, heterociclila, heterociclil-Co-8-alquil-amino, hete-rociclil-carbonila, cabamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-e-alquilada, carbamoilóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado,hidroxila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, trifluoro-metóxi ou trifluorometila;

R1 é fenila, piridila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ila, 2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila, 2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ila, 4,4-dimetil-1,4-diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on-8-ila, 3,3-dimetil-1,3-diidroindol-2-on-6-ila, 3,3-dimetil-1,3-diidroindol-2-on-7-ila, 3,3-dimetiM ,3-diidroindol-6-ila, 3-metilindol-6-ila, 1-metil-indazol-5-ila, 3,4-diidro-1H-quinolin-2-on-7-ila, 4,4-dimetil-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-on-8-ila, 1H-quinolinila, 2H-cromenila, 1,1a,2,7b-tetraidro-ciclopropa[c]cromenila, 1a,7b-diidro-1 H-ciclopropa[c]cromenila, ou espiro[ciclopropano-1,3']-2,3-diidro-1 H-indol-6-il que pode ser substituído como acima especificado, especialmentepor pelo menos um substituinte selecionado de C0-8-alcóxi, C0-8-alcóxi-C0-8-alcóxi, Ci:8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcoxicarbonilamino-CT-e-alcóxi, C0-8-alcoxicarbonilamino-Ci-s-alquila, C1-8-alquila, Co-6-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C0-6-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, halogênio, óxido, triazol-1 -il-Ci-s-alquila, ou oxo;

R2 é fenila ou halofenila cada um substituída por C2-8-alquenilóxi,C-i-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquil-amino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-Ci-e-alquilsulfanila, C1-8-alquilsulfanila, C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquila,C1-8-alquilsulfanil-C1-e-alcóxi, C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquilsulfanil-C1-8-alquila, C1-8-alquilsulfonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-C1-8-alquila, C1-6-alcóxi-Co-6-alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, halogênio, heterociclil-Co-6-alcóxi, heterociclil-Co-e-alcóxi-Cve-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilamino-C1-e-alquila, N-(halo-fenil)pirrolidinilóxi, N-(halo-fenil)pirrolidinilóxi-Ci-8-alquila,C1-8-alcoxibenzilóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxifenóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcoxifenóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcoxifenil-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, halobenzilóxi-C1-8-alcóxi,halofenóxi-C1-8-alcóxi, halofenóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, halofenóxi-C1-8-alquila, halofenil-Ci-e-alcóxi-C1-8-alcóxi ou C1-8-alquilbenzilóxi-C1-8-alcóxi, emque por pelo menos um substituinte está na posição para relativa à ligaçãode R2 ao resto da molécula. Substituintes preferidos - na posição para relati-va à ligação de R2 ao resto da molécula -- em R2 são flúor, etila, propila, buti-Ia1 isobutila, pentila, metilsulfanila, 2-metoxietilsulfanila, 3-metoxípropilsulfanila, 4-metoxibutilsulfanila, 4-metóxi-3-metil-butilsulfanila,alilóxi, metóxi, etóxi, propóxi, 4-metoxibutilóxi, 3-metoxipropóxi, 2-metoxietóxi, 3-ciclopropiloxipropóxi, (2-metóxi-ciclopropil)metoximetila, (2-metoximetil-ciclopropil)metoximetila, 3-metilsulfanilpropóxi, metoximetila, 2-metoxietoximetila, 3-metoxipropoximetila, 2-metil-3-metilsulfanil-propoximetila, ciclopropilmetoximetila, etoximetila, 2-metoxietila, 3-metóxi-2-metil-propoximetila, 2-metilsulfaniletoximetila, metilsulfanilmetila, 2-metoxietilsulfanilmetila, 3-metoxipropilsulfanilmetila e ciclopropilsulfanilmetila;

R3 é hidrogênio;R4 é hidrogênio;Q está ausente;

X é uma ligação, metileno ou oxigênio;Z é alquileno, -(CH2)1^-O- e -CH(CH3)-;em que, se X é uma ligação, Z é -(CH2)i-2-0-m = 0 eη = 1.Os compostos das Fórmulas (I) e (II), ou preferivelmente daFórmula (IA) ou (IIA), e seus sais farmaceuticamente usáveis têm ação deinibição na renina de enzima natural. O último passa dos rins para o sanguee ali realiza a clivagem de angiotensinogênio para formar a angiotensina I dedecapeptídeo que é então clivado no pulmão, os rins e outros órgãos à angi-otensina Il de octapepetídeo. A angiotensina Il aumenta a pressão sangüí-nea tanto diretamente pela constrição arterial, quanto indiretamente pela li-beração do hormônio aldosterona, que inibe a liberação do íon de sódio dasglândulas adrenais que está associada com um aumento no volume extrace-lular. Este aumento pode ser atribuído à ação de angiotensina Il sozinha ouda angiotensina Ill de heptapeptídeo formada dela como um produto de cli-vagem. Os inibidores da atividade enzimática de renina realizam uma redu-ção na formação de angiotensina I e, como conseqüência disto, a formaçãode uma quantidade menor de angiotensina II. A concentração reduzida domesmo hormônio de peptídeo ativo é a causa imediata da ação hipotensivade inibidores de renina.

Um procedimento experimental de detectar a ação de inibidoresde renina é por meios de testes In vitro, em que a redução da formação deangiotensina I, em diferentes sistemas (plasma humano, renina humana pu-rificada juntamente com o substrato de renina natural ou sintético) é avalia-do. Um teste in vitro que é usado é um de acordo com Nussberger e outro,(1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39-44 que segue. Este testeavalia a formação de angiotensina I em plasma humano. A quantidade deangiotensina I formada é determinada em um ensaio rádio-imuno subse-qüente. Cujos inibidores de ação têm na formação de angiotensina I, é tes-tada neste sistema pela adição de diferentes concentrações destas substân-cias. O IC50 refere-se àquela concentração do particular inibidor que reduz aformação de angiotensina I, para 50%. Os compostos da presente invençãoexibem inibir ações nos sistemas in vitro em concentrações mínimas de cer-ca de 10 3 a cerca de 10"10 mol/l.

Os compostos dos exemplos 10, 12, 21, 33, 40, 53, e 120, ilus-trativos da invenção inibem a formação de angiotensina I com valores deIC5O na faixa de cerca de 10"5 a cerca de 10"7 mol/l.

Em animais depauperados de sal, os inibidores de renina reali-zam uma diminuição de pressão sangüínea. A renina humana difere da reni-na de outras espécies. Para testar os inibidores de renina humana, primatas(sagüis, Callithrixjacchus) são usados, porque a renina humana e a reninade primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente ati-va. Aquele teste in vivo que é usado é como segue: os compostos teste sãotestados em sagüis normotenso de ambos os sexos e tendo um peso corpo-ral de cerca de 350 g que são conscientes, capazes de mover-se livrementeem suas jaulas normais. A freqüência cardíaca e a pressão sangüínea sãomedidas empregando-se um cateter na aorta descendente e radiometrica-mente registradas. A liberação endógena de renina é estimulada pela com-binação de uma dieta de 1 semana de sal baixo com uma injeção intramus-cular única de furosemida (ácido 5-(aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzóico) (5 mg/kg). 16 horas após a injeção de furosemi-da, as substâncias testes são administradas ou diretamente na artéria femo-ral por meio de injeção canular ou no estômago por gavagem como umasuspensão ou solução, e seu efeito na pressão sangüínea e freqüência car-díaca foi avaliado. Os compostos da presente invenção reduzem eficazmen-te a pressão sangüínea no teste in vivo descrito em doses de cerca de 0,003a cerca de 0,3 mg/kg i.v. e em doses de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kgp.o.

Os compostos das Fórmulas (I) ou (II), ou preferivelmente daFórmula (IA) ou (IIA), e seus sais farmaceuticamente usáveis podem encon-trar uso como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farma-cêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas enterica-mente, tais como oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, com-primidos revestidos, comprimidos revestidos por açúcar, cápsulas de gelati-na duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões, nasalmente, porexemplo, na forma de sprays nasais, retalmente, por exemplo, na forma desupositórios, ou transdermicamente, por exemplo, na forma de ungüentos ouemplastros. A administração pode também ser parenteral, tal como intra-muscular ou intravenosa, por exemplo, na forma de soluções de injeção.

Para preparar comprimidos, comprimidos revestidos, comprimi-dos revestidos por açúcar e cápsulas de gelatina duras e macias, os com-postos das Fórmulas (I) ou (II), ou preferivelmente da Fórmula (IA) ou (IIA)1 esais dos mesmos farmaceuticamente usáveis, podem ser processados comexcipientes inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes. Tais exci-pientes usados, por exemplo, para comprimidos, comprimidos revestidos ecápsulas de gelatina duras, podem ser lactose, amido de milho, ou derivadosdo mesmo, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos etc.

Os excipientes adequados para cápsulas de gelatina maciassão, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semilíquidos oulíquidos, etc.

Os excipientes adequados para preparar soluções e xaropessão, por exemplo, água, polióis, açúcar invertido, glicose, etc.

Os excipientes adequados para soluções de injeção são, porexemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos bílis, lecitina, etc.

Os excipientes adequados para supositórios são, por exemplo,óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líqui-dos, etc.

As preparações farmacêuticas podem adicionalmente tambémcompreender conservantes, solubilizantes, substâncias de aumento de vis-cosidade, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes,colorantes, aromatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões,revestimentos ou antioxidantes. Elas podem também compreender outrassubstâncias térapeuticamente valiosas.

A presente invenção também fornece o uso dos compostos dasFórmulas (I) ou (II), ou preferivelmente da Fórmula (IA) ou (IIA), e os saisfarmaceuticamente usáveis dos mesmos, no tratamento ou prevenção dehipertensão e parada cardíaca, e também glaucoma, infarto cardíaco, insufi-ciência renal e reestenose de mamíferos, especialmente de seres humanos.

Os compostos das Fórmulas (I) ou (II), ou preferivelmente daFórmula (IA) ou (IIA), e os sais farmaceuticamente usáveis dos mesmos,podem também ser administrados em combinação com um ou mais agentestendo ação, por exemplo, a- e β-bloqueadores tais como fentolamina, feno-xibenzamina, prazosina, terazosin, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol,propranolol, timolol, carteolol etc.; vasodilatores tais como hidralazina, mino-xidila, diazoxida, nitroprussida, flosequinan etc.; antagonistas de cálcio taiscomo amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimo-dipina, perexileno, verapamil, galopamil, nifedipina etc.; inibidores de ACEtais como cilazapril, captopril, enalapril, Iisinopril etc.; ativadores de potássiotal como pinacidil; anti-serotoninérgicos tal como cetanserina; inibidores detromboxano-sintetase; inibidores de neutral endopeptidase (inibidores deNEP); antagonistas de angiotensina II; e também diuréticos tais como hidro-clorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida,ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, tri-amteren, clortalidona etc.; simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, gua-nabenz, reserpina; e outros agentes que são adequados para o tratamentode hipertensão, parada cardíaca, ou doenças vasculares em seres humanose animais que são associados com diabetes ou distúrbios renais tal comoinsuficiência renal aguda ou crônica. Tais combinações podem ser empre-gadas separadamente ou em preparações que compreendem uma plurali-dade de componentes.

Outras substâncias que podem ser usadas em combinação comos compostos das Fórmulas (I) ou (II), ou preferivelmente da Fórmula (IA) ou(IIA), são o compostos de classes (i) a (ix) ona página 1 do WO 02/40007 (etambém as preferências e exemplos também listados ali) e as substânciasespecificadas nas páginas 20 e 21 do WO 03/027091.

A dose pode variar dentro de amplos limites e evidente, deve seradaptada às circunstâncias individuais em cada caso individual. Em geral,para a administração oral, uma dose diária de cerca de 3 mg a cerca de 3 g,preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo, cerca de300 mg, por adulto (70 kg), dividida em preferivelmente 1-3 doses individuaisque podem, por exemplo, ser de tamanho igual, podem ser apropriados,embora o limite superior especificado possa também ser excedido se isto forjulgado ser apropriado; tipicamente, as crianças recebem uma dose menor,

de acordo com sua idade e peso corporal.

Exemplos

Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção. Todasas temperaturas são reportadas em graus Celsius, presssões em mbar.A menos que de outro modo estabelecido, as reações ocorrem em tempera-tura ambiente. A abreviação "Rf = xx (A)" significa, por exemplo, que o valorRf xx é obtido no sistema de solvente A. A taxa dos solventes relativos deum para o outro é sempre reportada em partes por volume. Os nomes quí-micos dos intermediários e produtos finais foram obtidos com o auxílio doprograma AutoNom 2000 (Nomeclatura Automática).

Gradiente de HPLC Hypersil BDS C-18 (5 μίτι); coluna:4 χ 125 mm 90% de água 710% de acetonitrila o* a 0% de água 7100% deacetonitrila o* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min); *: contendo 0,1% deácido trifluoroacético

As seguintes abreviaturas são usadas:

Rf relação de distância que uma substância percorre para a dis-tância do eluente frente ao ponto de partida na cromatografia de camada finaTa tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minu-tos)

m.p. ponto de fusão (temperatura)Procedimento geral A (deprotecão N-tos)

A uma solução agitada de 0,09 mmol "tosilamida" em 10 ml demetanol são adicionados 0,44 mmol sodiodiidrogenfosfato e 0,90 mmol a-málgama de sódio (10% Na) em temperatura ambiente. A mistura de reaçãoé agitada durante 2-18 horas, diluída com água e extraída com acetato deetila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secassobre sulfato de sódio. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e oresíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecero composto do título.

Procedimento geral B: (deprotecão N-p-metoxifenila)

A uma solução agitada de 0,5 mmol "p-metoxianilin" em 10 ml deacetonitrila o/água (1:1) é adicionada uma solução de 1.43 mol de nitrato deamônia cérico em 5,0 ml de água a 0°C. A mistura é agitada durante 30 mi-nutos, seguidos pela adição de 1,0 g de sulfeto de sódio. Após mais 30 mi-nutos, a mistura é diluída com água e extraída com terc-butilmetil éter. A fa-se orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purifi-cado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o composto dotítulo.

Procedimento geral C: (redução de BH3)

A uma solução agitada de 1 mmol de "lactama" em 3 ml de te-traidrofurano é misturado com 2-4 mmols de tetraidrofurano de borano (1Mem tetraidrofurano) e aquecida para 50°C durante 2-8 horas.

A mistura de reação é extinta pela adição de 10 ml de metanol econcentrada sob pressão reduzida. O composto do título é obtido do resíduopor meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F).

Procedimento geral D: (Formulação de Amida)

A uma solução agitada de 1,0 mmol de "ácido" e "1,0 mmol de"amina" em 20 ml de diclorometano são adicionados 5,0 mmols de trietilami-na e 1,0 mmol de anidrido de cíclico de ácido tri-propilfosfônico [68957-94-8](50% em acetato de etila) em temperatura ambiente. A mistura de reação éagitada durante 1-3 horas, diluída com diclorometano, lavada com 1N deácido clorídrico e salmoura. As fases orgânicas são combinadas, secas so-bre sulfato de sódio e o solvente é concentrado sob pressão reduzida. O re-síduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer ocomposto do título.

Procedimento geral E: (Hidrogenação)

A uma solução agitada de 1 mmol de "substrato" em 15 ml detetraidrofurano são adicionados 100-200 mg de Pd/C a 10% e a mistura dereação é hidrogenada a 15-20°C. A mistura de reação é filtrada e concentra-do sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título.

Procedimento geral F: (Mesilacão)

A uma solução agitada de 1 mmol de "álcool" em 10 ml de diclo-rometano são adicionados 5 mmols de trietilamina e 2 mmols de metanos-sulfonila cloreto a 0°C. A mistura de reação é deixada agitar durante umahora, diluída com diclorometano, lavada com 1N de ácido clorídrico, e secasobre sulfato de sódio. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e oresíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecero composto do título ou é diretamente usado na seguinte etapa sem qual-quer outra purificação.

Exemplo 1

U2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-metanol

A uma solução agitada de 0,10 g de éster de etila do ácido(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-2-carboxílico em 10 ml de tetraidrofu-rano são adicionados 17,0 mg de hidreto de alumínio de lítio a 0°C. A mistu-ra de reação é agitada durante uma hora nesta temperatura, diluída comterc-butilmetil éter e extinta pela adição de 2,0 ml de solução de sulfato desódio saturada aquosa. A mistura é deixada aquecer para temperatura am-biente, filtrada e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é concentrado sobpressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (Si-

O2 60F) para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Éster de etila do ácido (2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidina-2-carboxílico.

De acordo com o procedimento geral B, 0,3 g de éster de etilado ácido (2S,4R,5R)-1,4-bis-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-2-carboxílico são usadospara fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,15 (diclo-rometano metanol amônia concentrada a 25% 200:10:1); Ta = 3,53.

b) Éster de etila do ácido (2S.4R.5R)-1,4-bis-(4-metóxi-fenil)-5-14-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxfl-piperidina-2-carboxílico

A uma solução agitada de 5,20 g de éster de etila do ácido(2S,4R,5R)-5-hidróxi-1,4-bis(4-metóxi-fenil)piperidina-2-carboxílico e 5,62 gde éster de 4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetila de ácido 2,2,2-tricloro-acetimídico em 150 ml de diclorometano é adi-cionado 1,1 ml de ácido trifluorometanossulfônico a -30°C. A mistura de rea-ção é deixada agitar durante mais uma hora nesta temperatura e em seguidadeixada aquecer para 0°C dentro de duas horas. A mistura é extinta pelaadição de 2N de hidróxido de sódio, extraída com diclorometano, seca sobresulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificadopor cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do títulocomo um óleo marrom. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,73.

c) Éster de etila do ácido (2S.4R.5R)-5-hidróxi-1,4-bis(4-metóxi-fenil)piperidina-2-carboxílico

A uma solução agitada de 19,5 g de éster de etila do ácido (S)-1,4-bis-(4-metóxi-fenil)-1,2,3,6-tetraidro-peridina-2-carboxílico em 400 ml detetraidrofurano são adicionados 56 ml de uma solução de borano-tetraidrofurano (1M) em temperatura ambiente. A mistura de reação é aque-cida para 40°C durante 2-6 horas, resfriada até temperatura ambiente, e ex-tinta pela adição de 50 ml de 2N de solução de hidróxido de sódio e 100 mlde 30% de solução de peróxido de hidrogênio. A fase orgânica é separada,seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o com-posto do título como um sólido amarelo. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano 1:1); Ta =3,58.

d) Éster de etila do ácido (S)-1.4-bis-(4-metóxi-fenil)-1.2.3.6-tetraidro-peridina-2-carboxílico

A uma suspensão de 38,0 g de éster de etila do ácido (S)-1-(4-metóxi-fenil)-4-trifluorometanossulfonilóxi-1,2,3,6-tetraidroperidina-2-carboxí-lico, 18,1 g de ácido 4-metoxifenilborônico, 6,45 g de Iitiocloreto em 300 mlde dimetoxietano são adicionados 100 ml de etanol, 160 ml de 2N de solu-ção de carbonato de sódio e 2,22 g de tetracis(trifenilfosfina)paládio. A mis-tura de reação é aquecida para 75°C durante 3-6 horas e deixada resfriarpara temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é filtrada ea massa filtrada é redissolvida em diclorometano e água. A suspensão é fil-trada novamente e a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida parafornecer o composto do título como um sólido incolor. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:4); Ta = 5,00.

e) Éster de etila do ácido (S)-1-(4-metóxi-fenil)-4-trifluorometanossulfonilóxi-1.2,3,6-tetraidroperidina-2-carboxílico

A uma solução agitada de 0,94 g de éster de etila do ácido (S)-1-(4-metóxi-fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-peridina-2-carboxílico [690224-49-8]em 20 ml de tetraidrofurano é adicionada uma solução de 3,7 ml de L-selectrida (0,5M, Aldrich 17,849-7) a -78°C. A mistura é agitada durante umahora e uma solução de 1,18 g de N-feniltrifluorometanossulfonimida (Fluka78175) em 8 ml de tetraidrofurano é adicionado e a mistura é deixada aque-cer para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é con-centrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografiainstantânea (áxido de alumínio, Fluka 06290) para fornecer o composto dotítulo como um sólido marrom. Rf = 0,2 (EtOAc-heptano 1:9); Ta = 5,14.f) Éster 4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzori ,41oxazin-6-ilmetila deácido 2,2,2-tricloro-acetimídico

A uma solução agitada de 8,50 g de 6-hidroximetil-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 200 ml de dietiléter é adicionado1,28 g de hidreto de sódio a 0°C. A mistura é agitada durante uma hora econcentrada à secura sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom,que também não é purificado e diretamente usado na sexta etapa. Rf = 0,5(EtOAc-heptano 1:1).

g) 6-hidroximetil-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona

Uma suspensão agitada de 1,79 g de 6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 2,20 ml de 1-clor-3-metoxipropano, 10 g de fluoretode potássio em óxido de alumínio e 0,033 g de iodeto de potássio em 150 mlde acetontrilo é aquecida ao refluxo durante 72 horas. A mistura de reação édeixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO260F) para fornecer o composto do título. Rf = 0,60 (diclorometano - metanol9:1); Ta = 2,74.

h) 6-hidroximetil-4H-benzof1.4loxazin-3-ona

A uma mistura de 6,9 g de éster de metila de ácido 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carboxílico [604756-32-3] em 230 ml de tetrai-drofurano são adicionados 88,9 ml de diisobutilaluminioidreto (1,5M em tolu-eno) a -40°C. A mistura de reação é agitada durante 1,5 hora a -40°C a -20°C e despejada em 150 ml de 2N de ácido clorídrico. A fase orgânica éseparada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentradasob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado de etanol para fornecer ocomposto do título como um sólido bege. Rf = 0,16 (EtOAc-heptano 2:1); Ta= 2,23, ponto de fusão: 186 - 187°C.Exemplo 2

Éster de etila do ácido (2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico.

De acordo com o procedimento geral B, 0,1 g de éster de etilado ácido (2S,4R,5R)-1,4-bis-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-2-carboxílico (do Exemplo1 b) é usado. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F)para fornecer o composto do título.

Exemplo 3

(bifenil-3-ilmetil)-amida de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxn-piperidina-2-carboxílico

De acordo com o procedimento geral E, 0,05 g de éster de ben-zila de ácido (2S,4R,5R)-2-[(bifenil-3-iimetil)-carbomoil]-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) Éster de benzila de ácido (2S,4R,5R)-2-r(bifenil-3-ilmetil)-carbomoil1-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidina-1-carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 0,07 g de éster de 1-benzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1,2-dicarboxílico e 3-fenilbenzilamina são reagidos para fornecer o composto do título como umsólido incolor. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,62.

b) Éster de 1-benzila de ácido (2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxilpiperidina-1.2-dicarboxílicoA uma solução de 1,5 g de éster de etila do ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-2-carboxílico (do Exemplo 2) em 60 ml de metanol-tetraidrofuran-água 1:1:1 são adicionados 2,85 ml de uma solução de 1N delitioidróxido a 0°C. A agitação é continuada durante mais duas horas emtemperatura ambiente, seguidos pela adição de 40 ml de acetato de etila, 20ml de solução de carbonato de sódio aquosa saturada e 0,42 ml de cloro-formato de benzila. A mistura de reação é agitada durante uma hora, diluídacom acetato de etila e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. A faseorgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado porcromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título co-mo um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc); Ta = 4,77.

Exemplo 4

((2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM ,4]oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-(3-fenil-pirolidin-1-il)-metanona

De acordo com o procedimento geral E, 0,08 g de éster de ben-zila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-(3-fenil-pirolidina-1 -carbonil)-piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzor 1.41oxazin-6-ilmetóxfl-2-(3-fenil-pirolidina-1 -carbonil)-piperidina-1-carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 0,10 g de éster de 1-benzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1,2-dicarboxílico (do Exem-plo 3b) e 3-fenilpirolidina são reagidos para fornecer o composto do títulocomo um sólido incolor. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,47.Exemplo 5

Metilamida de ácido (2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico

De acordo com o procedimento geral E, 0,06 g de éster de ben-zila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-metilcabamoil-piperidina-1 -carboxílico sãousados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) Éster de benzila de ácido (2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-2-metilcabamoil-piperidina-1 -carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 0,05 g de éster de 1-benzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1,2-dicarboxílico (do Exem-plo 3b) e metilamin-cloridrato são usados para fornecer o composto do títulocomo um óleo amarelo. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,52.

Exemplo 6

Amida de ácido (2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico

De acordo com o procedimento geral E, 0,06 g de éster de ben-zila de ácido (2S,4R,5R)-2-carbamoil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico sãousados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S.4R.5R)-2-carbamoil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxfl-piperidina-1-carboxílico

A uma solução de 0,51 g de éster de 1-benzila de ácido(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1,2-dicarboxílico (do Exemplo 3b) em1 ml de diclorometano são adicionados 1,2 ml de trietilamina e 0,79 ml decloroformiato de isopropila. A mistura de reação é agitada durante 10 minu-tos, seguidos pela adição de 2 ml de amônia concentrada a 25%. Após mais10 minutos a mistura de reação é diluída com diclorometano, lavada com0,5N de ácido clorídrico e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografiainstantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,50 (diclòrometano-metanol 9:1); Ta = 4,50.

Exemplo 7

Ácido (2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilmetóxil-piperidina-2-carboxílico

De acordo com o procedimento geral E, 0,05 g de éster de 1-benzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1,2-dicarboxílico (do Exem-plo 3b) são usados para fornecer o composto do título.

Exemplo 8

Ácido dimetilamida (2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico

De acordo com o procedimento geral E, 28,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-dimetilcabamoil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S.4R.5R)-2-Dimetilcabamoil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxn-piperidina-1-carboxílico

Similar ao Exemplo 6a, 50,0 mg de éster de 1-benzila de ácido(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidin-1,2-dicarboxílico (do Exemplo 3b) sãodeixados para reagir com dimetilamina para fornecer o composto do títulocomo um óleo amarelo. Rf = 0,04 (diclorometano-metanol 98:2); Ta = 4,85.

Exemplo 9

2-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH ^1oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-A/-metil-/V-quinolin-2-ilmetiacetamida

De acordo com o procedimento geral E1 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-[(metil-quinolin-2-ilmetil-carbomoil)-metil]-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-2-r(metil-quinolin-2-ilmetil-carbomoil)-metil]-piperidina-1-carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 42,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico emetil-quinolin-2-ilmetil-amina [136727-11-2] são usados para fornecer o

composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol10:1); Ta = 4,69.

b) Éster de benzila de ácido (2S,4R.5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1-carboxílico

A uma solução de 45 mg de éster de benzila de ácido(2S,4R,5R)-2-(2-diazo-acetil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-1-carboxílico em 10 ml detetraidrofurano e 1 ml de água são adicionados 0,027 ml de trietilamina e 8,0mg de trifluoroaacetato de prata a -15°C. A mistura de reação é deixada a -quecer para temperatura ambiente, agitada durante mais duas horas, diluídacom terc-butilmetil éter e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é con-centrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografiainstantânea (S1O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleomarrom. Rf = 0,25 (EtOAc); Ta = 4,82.

c) Éster de benzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-diazo-acetil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propih-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetó-xil-piperidina-1 -carboxílicoA uma solução de 0,1 g de éster de 1-benzila de ácido(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1,2-carboxílico (do Exemplo 3b) em 10 ml detetraidrofurano são adicionados 0,023 ml de trietilamina e 0,014 ml de cloro-formiato de etila a -15°C. A mistura de reação é deixada aquecer para O0C,agitada durante 30 minutos nesta temperatura e resfriada até -10°C, segui-da pela adição de 20 ml de uma solução de diazometano in dietila éter(1,5%). A mistura de reação é deixada aquecer para temperatura ambientedurante a noite, diluída com éster de metila de terc-butila e a fase orgânica élavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio aquoso saturado,seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para forne-cer o composto do título após cromatografia instantânea (S1O2 60F) comoum óleo amarelo. Rf = 0,16 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,12.

Exemplo 10

2-((2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-A/-metil-acetamida

De acordo com o procedimento geral E, 52,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-metilcarbomoilmetil-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S.4R,5RV4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-2-metilcarbomoilmetil-piperidina-1 -carboxílico

Similar ao Exemplo 6a, 50,0 mg de éster de benzila de ácido(2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico (do Exemplo 9b)reagido com metilamina para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,35 (diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,57.

Exemplo 11

2-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxn-piperidin-2-il)-N.N-dimetil-acetamidaDe acordo com o procedimento geral E, 68,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-dimetilcarbomoilmetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) Éster de benzila de ácido (2S,4R,5R)-2-Dimetilcarbomoilmetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidina-1 -carboxílico

Similar ao Exemplo 6a, 50,0 mg de éster de benzila de ácido(2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico (do Exemplo 9b) sãoreagidos com dimetilamina para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,40 (diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,82.

Exemplo 12

N-benzil-2-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propin-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-acetamida

De acordo com o procedimento geral E, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(benzilcabamoil-metil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) Éster de benzila de ácido (2S,4R.5R)-2-(benzilcabamoil-metil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidina-1 -carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico (doExemplo 9b) são reagidos com benzilamina para fornecer o composto dotítulo como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 9:1); Ta =5,17.

Exemplo 13

N-benzil-2-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propih-3.4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-N-metil-acetamida

De acordo com o procedimento geral E1 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-[(benzil-metil-carbomoil)-metil]-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S.4R.5R)-2-[(benzil-metil-carbomoil)-metil1-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxil-piperidina-1-carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico (doExemplo 9b) reagido com benzil metila amina para fornecer o composto dotítulo como um óleo amarelo. Rf = 0,11 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,47.

Exemplo 14

N-(1H-indol-3-ilmetil)-2-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-N-metil-acetamida

De acordo com o procedimento geral E, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-{[(1 H-indol-3-ilmetil)-metil-carbomoil]-metil}-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto dotítulo.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(í(1H-indol-3-ilmetil)-metil-carbomoin-metil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1 -carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico (doExemplo 9b) são reagidos com (1H-indol-3-ilmetil)-metil-amina [36284-95-4]para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 5,23.Exemplo 15

2-{(2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxfl-piperidin-2-il)-etanol

De acordo com o procedimento geral E, 70,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-hidróxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S,4R.5R)-2-(2-hidróxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1-carboxílico

A uma solução de 0,10 g de éster de benzila de ácido(2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico (do Exemplo 9b) em8,0 ml de tetraidrofurano é adicionado 0,31 ml de uma solução de tetraidrofu-rano de borano (1M) a 50°C. A mistura de reação é agitada durante duashoras nesta temperatura, deixada resfriar para temperatura ambiente e extin-ta pela adição de metanol. A mistura é concentrada sob pressão reduzida eo resíduo obtido é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) parafornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 4,95.

Exemplo 16

2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo-Í1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-N-metil-N-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetiP-acetamida

De acordo com o procedimento geral E, 45,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-{[metil-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-carbomoil]-metil}-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer ocomposto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1-2-([metil-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-carbomoin-metil)-piperidina-1-carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidína-1 -carboxílico (doExemplo 9b) são reagidos com metil-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amina [137898-62-5] para fornecer o composto do título como um óleo ama-relo. Rf = 0,65 (diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,59.

Exemplo 17

2-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,4loxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-N-quinolin-2-ilmetil-acetamida

De acordo com o procedimento geral E, 64,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-[(metil-quinolin-2-ilmetil-carbomoil)-metil]-piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi]-2-[(metil-quinolin-2-ilmetil-carbomoil)-metill-piperidina-1 -carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico (doExemplo 9b) são reagidos com metil-quinolin-2-ilmetil-amina [5760-20-3] pa-ra fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Rf = 0,25 (diclo-rometano-metanol 9:1); Ta = 4,52.

Exemplo 18

6-[(3R.4R.6S)-6-(2-metóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,41oxazina

De acordo com o procedimento geral E, 47,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-metóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título.Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-metóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxfl-piperidina-1-carboxílico

A uma solução de 0,10 g de éster de benzila de ácido(2S,4R,5R)-2-(2-metanossulfonilóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico em2,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 0,060 ml de uma soluçãode 5M de metóxido de sódio em metanol em temperatura ambiente. A mistu-ra de reação é agitada durante 5 horas, diluída com terc-butilmetil éter, lava-da com 1N de ácido clorídrico e a fase orgânica é seca sobre sulfato de só-dio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é puri-ficado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o compostodo título como um óleo ligeiramente marrom. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1);Ta = 5,47.

b) Éster de benzila de ácido (2S.4R.5R)-2-(2-Metanossulfonilóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoF1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidina-1-carboxílico

De acordo com o procedimento geral F, 0,35 g de éster de ben-zila de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-hidróxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico (doExemplo 15a) são usados para fornecer o composto do título como um óleoligeiramente marrom. Rf = 0,15 (diclorometano-metanol 10:1); Ta = 5,16.

Exemplo 19

3-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo-[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-A/-metil-propionamida

De acordo com o procedimento geral E, 70,0 mg de éster debenzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-(2-metilcabamoil-etil)-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) Éster de benzila de ácido (2R,4R,5RM-(4-metóxi-feniD-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-2-(2-metilcabamoil-etil)-piperidina-1 -carboxílico

Similar ao Exemplo 6a, 80,0 mg de éster de benzila de ácido(2R,4R,5R)-2-(2-carbóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico são reagidoscom metilamina para fornecer o composto do título como um óleo amarelo.Rf = 0,35 (diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,69.

b) Éster de benzila de ácido (2R.4R.5R)-2-(2-carbóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1-carboxílico

Uma solução de 0,90 g de éster de benzila de ácido (2R,4R,5R)-2-(2-ciano-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico em 20 ml de etanol e 20ml de 2N de hdróxido de sódio é aquecida para 85°C durante a noite. A mis-tura de reação é deixada resfriar para temperatura ambiente, acidificada pelaadição de 1N de solução de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila.

A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F)para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,50 (dicloro-metano-metanol 10:1); Ta = 4,85.

c) Éster de benzila de ácido (2R.4R.5R)-2-(2-ciano-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetó-xi1-piperidina-1-carboxílico

A uma solução agitada de 0,90 g de éster de benzila de ácido(2S,4R,5R)-2-(2-metanossulfonilóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico (doExemplo 18b) em 10 ml de dimetilsulfóxido são adicionados 0,25 g de ciane-to de sódio e a mistura é aquecida para 50°C durante 4 horas. A mistura dereação é diluída com água, extraída com acetato de etila, seca sobre sulfatode sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o composto do título co-mo um óleo incolor. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,20.Exemplo 20

3-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1^1oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-N-fenil-propionamida

De acordo com o procedimento geral E, 0,11 g de éster de ben-zila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-(2-fenilcabamoil-etil)-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propiP-3.4-diidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxi1-2-(2-fenilcabamoil-etin-piperidina-1 -carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 0,10 g de éster de ben-zila de ácido (2R,4R,5R)-2-(2-carbóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico (doExemplo 19b) e anilina são reagidos para fornecer o composto do título co-mo um óleo incolor. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 10:1); Ta = 5,40.

Exemplo 21

N-(2-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzofl .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-etil)-benzamida

De acordo com o procedimento geral E, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-benzoilamino-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-Benzoilamino-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1 -carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 50,0 mg de éster debenzila de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-amino-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metó-xi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílicosão reagidos com ácido benzóico para fornecer o composto do título apóscromatografia instantânea (SiO2 60F) como um óleo incolor. Rf = 0,50 (diclo-rometano-metanol 10:1); Ta = 5,33.

b) Éster de benzila de ácido (2S,4R.5R)-2-(2-Amino-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetó-xi1-piperídina-1-carboxílico

A uma solução de 70,0 mg de éster de benzila de ácido(2S,4R,5R)-2-(2-azido-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico em 4,0 ml de tetrai-drofurano e 0,4 ml de água são adicionados 30 mg de trifenilfosfina. A mistu-ra de reação é agitada durante 2 dias em temperatura ambiente, concentra-da sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia instantâ-nea (S1O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf= 0,05 (diclorometano-metanol 10:1); Ta = 4,27.

c) Éster de benzila de ácido (2S.4R,5R)-2-(2-Azido-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon.4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1-carboxílico.

A uma solução de 98,0 mg de éster de benzila de ácido(2S,4R,5R)-2-(2-metanossulfonilóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carboxílico (doExemplo 18b) em Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 94 mg de azida desódio e a mistura resultante é agitada durante 24 horas em temperatura am-biente. A mistura de reação é diluída com água, extraída com terc-butilmetiléter, seca sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida.O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para forne-cer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,47 (EtOAc-heptano1:1); Ta = 5,65.Exemplo 22

3-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,41oxazin-6-ilmetóxn-piperidin-2-il)-N.N-dimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral E1 75 mg de éster de ben-zila de ácido (2R,4R,5R)-2-(2-dimetilcabamoil-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título.O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2R.4R.5R)-2-(2-Dimetilcabamoil-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidina-1-carboxílico

Similar ao Exemplo 6a, 80,0 mg de éster de benzila de ácido(2R,4R,5R)-2-(2-carbóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico (do Exemplo19b) são reagidos com dimetilamina para fornecer o composto do título co-mo um óleo amarelo. Rf = 0,35 (diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,93.

Exemplo 23

6-r(3R^R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(3-fenóxi-propimetóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ,41oxazina

De acordo com o procedimento geral E, 90,0 mg de éster debenzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-(3-fenóxi-propil)-piperidina-1 -carboxílico são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Éster de benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-2-(3-fenóxi-propil)-piperidina-1 -carboxílico

A uma solução agitada de 120 mg de éster de benzila de ácido(2R,4R,5R)-2-(3-hidróxi-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico em 8 ml detetraidrofurano são adicionados 36,5 mg de trifenilfosfina e 0,052 ml de dii-sopropilazodicarboxilato em temperatura ambiente. A mistura de reação éagitada durante uma hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o compos-to do título como um óleo incolor. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:2); Ta = 6,06.

b) Éster de benzila de ácido (2R.4R,5R)-2-(3-hidróxi-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetó-xn-piperidina-1 -carboxílico

Similar ao Exemplo 15a, 0,2 g de éster de benzila de ácido(2R,4R,5R)-2-(2-carbóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1-carboxílico (do Exemplo19b) são usados para fornecer o composto do título como um óleo incolor.Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 4,91.

Exemplo 24

64(3R.4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(3-fenil-propoximetil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1,4loxazina

De acordo com o procedimento geral A, 128 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(3-fenil-propoximetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina sãousados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-r(3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(3-fenil-propoximetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzofl ,41oxazina

A uma solução de 158 mg de [(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-metanol em 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamida são adicio-nados 104 mg de hidreto de sódio, 0,048 ml de 1 -brom-3-fenilpropano e 193mg de tetrabutilamoniaiodeto em temperatura ambiente. A mistura de reaçãoé agitada durante a noite, diluída com água, extraída com terc-butilmetil étere a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concen-trada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia instan-tânea (S1O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo incolor.Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:2); Ta = 6,11.

b) f(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,4loxazin-6-ilmetóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-metanol

Similar ao Exemplo 1, 0,45 g de éster de etila do ácido(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico são reagidoscom hidreto de alumínio de lítio para fornecer o composto do título como umóleo amarelo. Rf = 0,3 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 4,82.c) Ester de etila do ácido (2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon .4loxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfo-nil)-piperidina-2-carboxílico

A uma solução de 1,51 g de éster de etila do ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi^ropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metóxi]-piperidina-2-carboxílico (do Exemplo 1a) em 25 ml de diclorometanosão adicionados 1,97 ml de trietilamina, 3,5 mg de 4-dimetilaminoperidina e0,57 g de 4-toluenossulfonilcloreto a 0°C. A mistura de reação é deixada a-quecer para temperatura ambiente durante a noite, diluída com água e 1Nde ácido clorídrico e a fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de só-dio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é puri-ficado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o compostodo título como um óleo incolor. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,44.

Síntese alternativa para o Exemplo 24b:í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-metanol

A uma solução agitada de 17,09 g de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetil]-^^(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina em 200 ml de tetraidrofu-rano são adicionados 42 ml de uma solução de 1N de fluoreto de tetrabutil-amônia em tetraidrofurano em temperatura ambiente. A mistura de reação éagitada durante duas horas em temperatura ambiente, diluída com água eextraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas combinadas são secassobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bru-to é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer ocomposto do título como um óleo claro. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 2:1); Ta =4,82.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) 6-í(3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilani-loximetil-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,41oxazina

De acordo com o procedimento geral C, 19,0 g de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona são usados para fornecer o composto do título apóscromatografia instantânea como um óleo amarelo dorado. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 1:2); Ta = 6,44.

b) 6-í(3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsila-niloximetil-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzori,41oxazin-3-ona

A uma solução agitada de 22,65 g de (3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-ol, 11,6 g de6-bromometil-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 16,56 g deiodeto de amônia de tetrabutila em 200 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adi-cionado 1,63 g de hidreto de sódio em temperatura ambiente. A mistura dereação é agitada durante duas horas em temperatura ambiente, despejadaem água gelada e extraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas sãocombinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão redu-zida. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F)para fornecer o composto do título como um óleo claro. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 6,74.

c) (3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropil-silanilo-ximetil-piperidin-3-ol

A uma solução agitada de 19,3 g de (3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol em 400 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionado 10,9 g de imidazol e 6,79 g de triisopropilclor-silano em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada durante anoite, diluída com 1N de ácido clorídrico e extraída com terc-butilmetil éter.

As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concen-tradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografiainstantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como um óleoamarelo claro. Rf = 0,60 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 6,39.

d) (3R.4R.6S)-6-hidroximetil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfo-nil)-piperidin-3-olA uma solução agitada de 108,1 g de [(S)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,6-tetraidro-piridin-2-il]-metanol em 1000 ml de te-traidrofurano são adicionados 504 ml de uma solução de borano-tetraidrofurano (1M) em temperatura ambiente. A mistura de reação é aque-cida para 40°C durante 2-6 horas, resfriada até temperatura ambiente, e ex-tinta pela adição de 150 ml de 2N de solução de hidróxido de sódio e 150 mlde 30% de solução de peróxido de hidrogênio. A fase orgânica é separada,seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o com-posto do título como um sólido branco. Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1); Ta =3,67.

e) r(S)-4-(4-metóxi-fenin-1-(tolueno-4-sulfonil)-1.2.3.6-tetraidro-piri-din-2-in-metanol

A uma solução de 72,0 g de [(S)-4-(4-metóxi-fenil)-1,2,3,6-tetraidro-piridin-2-il]-metanol em 1,5 I de acetato de etila e 1,5 I de 2N decarbonato de sódio aquoso são adicionados 57,7 g de cloreto de p-toluenossulfonila a 0°C. A mistura de reação é agitada durante a noite, extra-ída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são secas sobresulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto éusado para a seguinte etapa sem qualquer outra purificação. Rf = 0,1 (EtO-Ac-heptano 1:1); Ta = 4,20.

f) r(S)-4-(4-metóxi-fenil)-1.2.3.6-tetraidro-piridin-2-il1-metanol

A uma suspensão agitada de 10,9 g de hidreto de alumínio delítio em 11 de tetraidrofurano é adicionada uma solução de 43 g de éster debenzila de ácido (S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetraidro-peridina-2-carboxílico em 11 de tetraidrof urano a 70°C. A mistura de reação é agitadadurante mais 3-4 horas nesta temperatura, resfriada até 0°C e extinta pelalenta adição de 12,4 ml de água, 12,4 ml de 2N de hidróxido de sódio e 37ml de água. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) parafornecer o composto do título como um sólido branco. Rf = 0,17 ( diclorome-tano-metanol-25% de amônia concentrada 90:10:1); Ta = 2,55.g) Éster de benzila de ácido (S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-oxo-1,2,3,6-tetraidro-peridina-2-carboxílico

A uma solução de 1,8 g de éster de 1-terc-butila de éster de 2-benzila de ácido (S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-oxo-3,6-diidro-2H-peridina-1,2-dicarboxílico em 15 ml de 1,4-dioxano são adicionados 1,2 ml de 4N de áci-do clorídrico em 1,4-dioxano em temperatura ambiente. A mistura de reaçãoé agitada durante uma hora e concentrada sob pressão reduzida para forne-cer o composto do título como um sólido não totalmente branco. Rf = 0,1(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 3,94.

h) Éster de 1-terc-butila de éster de 2-benzila de ácido (S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-0X0-3,6-diidro-2H-peridina-1,2-dicarboxílico

A uma solução de 2,75 g de éster de 1-terc-butila de éster de2-benzila 6-oxo-4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-3,6-diidro-2H-peridina-1,2-dicarboxí-Iico de ácido em 18 ml de tetraidrofurano são adicionados 1,4 g de ácido 4-metoxifenilborônico, 3,15 g de fosfato de potássio, 0,12 g de 'ic'crhexil-(2',4',6l-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (X-PHOS) e 22 mg de acetato de pa-ládio sob argônio. A mistura de reação é aquecida para 80°C durante duashoras, resfriada até temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e afase orgânica é lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo épurificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o compos-to do título como um sólido marrom. Rf = 0,35 (EtOAc-heptano 1:2); Ta =4,95.

i) Éster de 1 -terc-butila de éster de 2-benzila de ácido (S)-6-oxo-4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-3,6-diidro-2H-peridina-1,2-dicarboxílico

Similar ao Exemplo 24c, 9.43 g de éster de 1-terc-butila de ésterde 2-benzila de áido (2S)-4,6-dioxo-piperidina-1,2-dicarboxílico [176436-10-5] são reagidos com cloreto de sulfonila de p-tolueno para fornecer o com-posto do título como um óleo amarelo Rf = 0,64 (EtOAc-heptano 1:1); Ta =5,20.

j) 6-Bromometil-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1.41oxazin-3-ona

A uma solução de 74,0 g de 6-hidroximetil-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (do Exemplo 1g) em 600 ml de clorofórmio sãoadicionados 58 ml de bromotrimetilsilano em temperatura ambiente. A mistu-ra de reação é agitada durante 30 minutos e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) parafornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco. Rf =0,46 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,03.

Exemplo 25

N-(2-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-Dropil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxn-piperidin-2-il)-etil)-acetamida

De acordo com o procedimento geral A, 50 mg de N-{2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-

[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-acetamida sãousados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) N-(2-r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoFI ,41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-etil)-acetamida

A uma solução de 131 mg de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etilamina em 3 ml de diclorometano são adicionados0,124 ml de trietilamina e 0,015 ml de cloreto de acetila. A mistura de reaçãoé agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e diluída com diclo-rometano e água. As fases são separadas e a fase orgânica é seca sobresulfato de sódio. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO260F) para fornecer o composto do título como um óleo marrom. Ta = 4,67.b) 2-f(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-etilamina

A uma solução agitada de 189 mg 6-[(3R,4R,6R)-6-(2-azido-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina em 20 ml de metanol são adiciona-dos 3,2 mg de Pd/C a 10% e a mistura de reação é hidrogenada em tempe-ratura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação é filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instan-tânea (S1O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo.Ta = 4,30.

c) 6-[(3R,4R,6R)-6-(2-Azido-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazina

Similar ao Exemplo 21c, 235 mg de éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etila do ácido metanossulfônicosão reagidos com azida de sódio para fornecer o composto do título comoum óleo amarelo. Rf = 0,46 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,53.

d) Éster de 2-r(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon ,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-etila doácido metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 200 mg de2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol são reagi-dos para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,20 (E-tOAc-heptano 1:1); Ta = 5,12.

e) 2-í(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-etanol

Similar ao Exemplo 15a, 0,75 g de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético são reduzidos para for-necer o composto do título obtido como uma espuma incolor. Rf = 0,1 (EtO-Ac-heptano 1:1); Ta = 4,83.

f) Ácido r(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-acético

Similar ao Exemplo 19b, 0,5 g de [(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetontrilo são usados para fornecer o composto dotítulo como uma espuma verde. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 4,76.q) [(2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-acetonitrilaSimilar ao Exemplo 19c, 0,5 g de éster de 4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de ácido (2S,4R,5R)-metanossulfônico são usa-dos para fornecer o composto do título. Rf = 0,26 (EtOAc-heptano 1:1); Ta =5,20.

h) Éster de 4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de áci-do (2S.4R,5R)-metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 225 mg de [(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-metanol (do Exemplo 24b) sãousados para fornecer o composto do título. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 1:1);Ta = 5,15.

Exemplo 26

6-f(3R,4R.6S)-6-benziloximetil-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoF1,4]oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 74 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-benziloximetil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para forne-cer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-f(3R.4R.6S)-6-benziloximetil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.4loxazina

Similar ao Exemplo 24a, 80 mg de [(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-2-il]-metanol (do Exemplo 24b) são reagidoscom benzilbromide para fornecer após cromatografia instantânea (S1O2 60F)o composto do título como um óleo branco. Rf = 0,38 (EtOAc-heptano 1:1);Ta = 5,91.

Exemplo 27

6-[(3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-fenoximetil-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazinaDe acordo com o procedimento geral A, 72,0 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-fenoximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usadospara fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 6-í(3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-fenoximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon .41oxazina

A uma solução agitada de 76,0 mg de éster de 4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de ácido (2S,4R,5R)-metanossulfônico (do E-xemplo 25h) em 2ml de Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 9,0 mg dehidreto de sódio e 42,0 mg de fenol. A mistura de reação é aquecida para90°C durante 3 horas, deixada resfriar para temperatura ambiente, diluídacom água e extraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas são combi- nadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecero composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,28 (EtOAc-heptano 1:2);Ta = 5,90.

Exemplo 28

6-f(3R.4R,6S)-6-(3-metóxi-fenoximetil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloxime-tin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 9,6 mg de

6-[((3R,4R,6S)-6-(3-metóxi-fenoximetil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfo-nil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinasão usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-f(3R,4R.6S)-6-(3-metóxi-fenoximetil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-aolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM ,41oxazina

Similar ao Exemplo 27a, 54 mg de éster de 4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de ácido (2S,4R,5R)-metanossulfônico (do E-xemplo 25h) são reagidos com 3-metoxifenol para fornecer o composto dotítulo como um óleo amarelo. Rf = 0,24 (EtOAc-Heptano 1:2); Ta = 5,82.

Exemplo 29

(R.S)-1-((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-proDil)-3.4-diidro-2H-benzofl .41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-propan-2-ol (mistura ditereoméri-ça)

De acordo com o procedimento geral A, 54 mg de (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (mistu-ra diastereomérica) são usados para fornecer o composto do título comouma mistura de diastereômeros.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) (R.S)-1-r(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-propan-2-ol(mistura diastereomérica)

A uma solução agitada de 0,5 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona em 8,0 ml de tetraidrofuranoé adicionado 1,5 ml de uma solução de 1M de complexo de tetraidrof uranode borano em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada durante3 horas, extinta com 60 ml de metanol e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para forne-cer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,53 (EtOAc-heptano5:1); Ta = 4,95 e 5,06.b) 1-r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí 1.4]oxazin-6-ilmetóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-propan-2-ona

A uma solução agitada de 0,79 g de N-metóxi-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida em 10 ml detetraidrofurano é adicionado 1,3 ml de uma solução de 3M de brometo demagnésio de metila em tetraidrofurano a 0°C. A mistura de reação é agitadadurante uma hora, diluída com uma solução aquosa de 1N de hidrogenossul-fato de potássio, extraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas sãocombinadas e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é purificado por cro-matografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título comoum óleo amarelo. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,14.

c) N-metóxi-2-[(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-N-metil-acetamida

De acordo com o procedimento geral D, 0,79 g de ácido[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-

benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (doExemplo 25f) são reagidos com hidrocloreto de Ν,Ο-dimetilidroxilamina parafornecer o composto do título como uma espuma incolor. Rf = 0,44 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 5,00.

Exemplo 30

6-((3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R,S)-2-metóxi-propil)-piperidin-3-ilóxi-metil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazina (mistura diastere-omérica)

De acordo com o procedimento geral A, 77,0 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R,S)-2-metóxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina sãousados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-f(3R.4R.6R)-4-(4-metóxi-fenin-6-((R,S)-2-metóxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazina (mistura diastereomérica)

A uma solução de 87 mg de (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (mistura diastereomérica) (doExemplo 29a) em 2,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 59 mg dehidreto de sódio e 0,110 ml de iodeto de metila a 0°C. A mistura de reação éagitada durante uma hora, diluída com 1N de ácido clorídrico e extraída comterc-butilmetil éter. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfatode sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título co-mo um óleo amarelo. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,50.

Exemplo 31

(R,S)-3-((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoíl .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2-metil-propionitrila (mistura dias-tereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 72,0 mg de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrila(mistura diastereomérica) são usados para fornecer o composto do título.Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R.S)-3-f(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2-metil-propionitrila (mistura diastereomérica)

Similar ao Exemplo 19c, 249 mg de éster de (R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etilado ácido metanossulfônico (mistura diastereomérica) são usados para forne-cer o composto do título como um óleo ligeiramente vermelho. Rf = 0,25(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,25.

b) Éster de (R,S)-2-r(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-pipe-ridin-2-il1-1 -metil-etila do ácido metanossulfônico (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral F, 210 mg de (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (mistu-ra diastereomérica) (do Exemplo 29a) são usados para fornecer o compostodo título como um óleo amarelo. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,23.

Exemplo 32

6-f(3R,4R,6R)-6-(2-benzilóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 66 mg de6-[(3R,4R,6R)-6-(2-benzilóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pi-peridin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina sãousados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 6-[(3R,4R.6R)-6-(2-benzilóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazina

Similar ao Exemplo 24a, 80 mg de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol (do Exemplo 25e) são reagidos combenzilbrometo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf= 0,3 (EtOAc-heptano 1:2); Ta = 5,85.

Exemplo 33

N-(2-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-etil)-N-metil-acetamida

De acordo com o procedimento geral A, 72 mg de N-{2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-N-metil-acetamida são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) N-{2-f(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-etil)-/V-metil-acetamida

A uma solução de 82 mg de N-{2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-acetamida (do Exemplo 25a) em 2,0 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados 59 mg de hidreto de sódio e 0,110 ml deiodeto de metila a 0°C. A mistura de reação é agitada durante uma hora, di-luida com 1N de ácido clorídrico e extraída com terc-butilmetil éter. As fasesorgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (Si-O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,49(diclorometano-metanol 10:1); Ta = 4,83.

Exemplo 34

6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R)-2-metóxi-propN)-piperidin-3-iloximeti4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 61 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R)-2-metóxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina sãousados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-f(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R)-2-metóxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina

De acordo com o Exemplo 30a, 63 mg de 1 -[4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-(R)-2-ol (diastereômero 1) são usados parafornecer o composto do título como um óleo amarelo. Ta = 5,58.

b) (R)-1-r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-propan-2-ol(diastereômero 1)e

(S)-1-r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzofl .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-propan-2-ol(diastereômero 2)

Similar ao Exemplo 29a, 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (do Exemplo 29b) é usada para fornecero composto do título. Os diastereômeros são separados por cromatografiainstantânea (SiO2 60F).

Diastereômero 1: óleo amarelo; Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,10.Diastereômero 2: óleo amarelo; Rf = 0,09 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,98.

Exemplo 3564(3R,4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-metóxi-propil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-metóxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina é usado parafornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-í(3R.4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-metóxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoíl .41oxazina

Similar ao Exemplo 30a, 1-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-(S)-2-ol (diastereômero 2) (do Exemplo 34b) éusado para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Ta = 5,54.

Exemplo 36

6-[(3R.4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((RV2-metilsulfanil-propil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazina (diastereômero

A uma solução de 92 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R)-2-metilsulfanil-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (diastereômero 1) em 2,0 mlde dimetoxietano são adicionados 100 mg de naftaleno e 20 mg de sodio. Amistura de reação é sonicada durante 10 minutos, diluída com água e extra-ída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas sobresulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purifica-do por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o composto dotítulo.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) 6-[(3R.4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R)-2-metilsulfanil-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,41oxazina

A uma solução de 103 mg de ácido metanossulfônico éster (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etilaem 2,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 19,5 mg de metanotio-lato de sódio e a mistura resultante é aquecida para 70°C durante a noite.

A mistura de reação é resfriada até temperatura ambiente, diluída com água,e extraída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secassobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o compos-to do título como um óleo laranja. Rf = 0,53 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 5,81.

b) Éster de (S)-2-r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-1-metil-etila do ácido metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 0,58 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-(S)-2-ol (diastereômero2) (do Exemplo 34b) é usado para fornecer o composto do título como umóleo marrom. Rf = 0,53 (EtOAc-Heptano 5:1); Ta = 5,28.

Exemplo 37

N-((R)-2-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-1-metil-etil)-acetamida

De acordo com o procedimento geral A, 70 mg de N-{(R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etil}-acetamida são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) N-((R)-2-f(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-1 -metil-etiD-acetamida

De acordo com o procedimento geral D, 80 mg de (R)-2- [(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etilaminasão reagidos com ácido acético para fornecer o composto do título como umóleo marrom. Rf = 0,17 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 4,67.

b) (R)-2-[(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-1 -metil-etilamina

Similar ao Exemplo 21b, 90 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-((R)-2-azido-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são reduzidos para fornecer ocomposto do título como um óleo escuro. Rf = 0,17 (EtOAc-heptano 5:1); Ta= 4,42.

c) 6-f(3R.4R.6R)-6-((R)-2-Azido-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ,41oxazina

Similar ao Exemplo 21c, 150 mg de éster de (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etila do ácido metanos-sulfônico (diastereômero 2) (do Exemplo 36b) são usados para fornecer ocomposto do título como um óleo verde. Rf = 0,24 (EtOAc-heptano 1:2); Ta =5,76.

Exemplo 38

6-[(3R.4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-metilsulfanil-propil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM .41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 48 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-metilsulfanil-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) 6-r(3R.4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-metilsulfanil-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ,41oxazina

Similar ao Exemplo 36a, 108 mg de éster de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etila do ácido metanos-sulfônico são usados para fornecer o composto do título como um óleo laran-ja. Rf = 0,53 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 5,80.

b) Éster de (R)-2-r(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-1 -metil-etila do ácido metanossulfônico

Similar ao Exemplo 36b, 0,36 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-(R)-2-ol (diastereômero 1) (doExemplo 34b) é usado para fornecer o composto do título como um óleomarrom. Rf = 0,53 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 5,28.

Exemplo 39

64(3R-R.6R)-6-((R)-2-etilsulfanil-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloxi-metil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 60 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-(6-(R)-2-etilsulfanil-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 6-r(3R,4R.6R)-6-((R)-2-etilsulfanil-propin-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH ,41oxazina

Similar ao Exemplo 36a, 90 mg de éster (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 metil-etila do ácido metanossul-fônico (do Exemplo 36a) são reagidos com etanotiolato de sódio para forne-cer o composto do título como um óleo ligeiramente amarelo. Rf = 0,50 (E-tOAc-heptano 1:1); Ta = 5,96.

Exemplo 40

((R)-2-((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-ilM-metil-etil)-dimetil-amina

De acordo com o procedimento geral A, 58 mg de {(R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etil}-dimetil-amina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) ((R)-2-r(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-1 -metil-etil)-dimetil-amina

A uma solução de 40 mg de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina (do Exemplo 37b) em 1ml de tetrai-drofurano são adicionados 0,065 ml de ácido fórmico e 0,065 ml de soluçãode formaldeído aquosa (37%) e a mistura de reação resultante é aquecidapara 80°C durante uma hora. A mistura de reação é diluída com acetato deetila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e as fases orgânicascombinadas são separadas e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é puri-ficado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o compostodo título como um óleo marrom. Rf = 0,20 (EtOAc-Heptano 1:1); Ta = 4,58.

Exemplo 41

N-((R)-2-l(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-1-metil-etil)-2.2-dimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral A, 8,0 mg de N-{(R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etil}-2,2-dimetil-propionamida são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) N-((R)-2-f(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon ,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-1 -metil-etil}-2,2-dimetil-propionamida

A uma solução de 50 mg de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina (do Exemplo 37b) em 5,0 ml de diclo-rometano são adicionados 0,057 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 0,010 mlde pivaloilcloreto em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitadadurante a noite, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificadopor cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o composto do títulocomo uma espuma incolor. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 5,26.

Exemplo 42

6-r(3R,4R,6R)-6-((R)-2-lmidazol-1-il-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 18 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-((R)-2-imidazol-1-il-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 6-r(3R,4R.6R)-6-((R)-2-lmidazol-1-il-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzofl ,41oxazina

A uma solução de 50 mg de éster de (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etila do ácido metanos-sulfônico (diastereômero 2) (do Exemplo 36b) em 0,2 ml de N-metilpirolidinasão adicionados 48 mg de imidazol e a mistura de reação é aquecida duran-te 3 dias a 70°C. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida eo resíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para forne-cer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,40 (diclorometano-metanol 10:1); Ta = 4,58.

Exemplo 43

6-r(3R;4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R.S)-2-pirolidin-1-il-propil)-piperidin-3-iximetill-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina (mistura diaste-reomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 130 mg de6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R,S)-2-pirolidin-1 -il-propil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.O material de partida é preparado como segue:a) 6-í(3R^R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R.S)-2-pirolidin-1-il-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí 1,41oxazina

A uma solução de 100 mg de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (do Exemplo 29b) em 5 ml de etanol sãoadicionados 0,026 ml de pirolidina, 0,009 ml de ácido acético e 31 mg desódio cianoboroidreto. A mistura de reação é agitada durante a noite, diluídacom diclorometano e lavada com 1N de hidróxido de sódio aquoso. As fasesorgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (Si-O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,50(diclorometano-metanol 2:1); Ta = 4,67.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 43, os seguintescompostos são preparados de uma maneira similar:

Exemplos:

58 6-r(3R.4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R.S)-2-morfolin-4-il-propil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,41oxazina59 Dietil-((R.S)-2-{(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-1-metil-etil)-amina63 lsobutil-((R.S)-2-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-1metil-etil)-metil-aminaExemplo 44

lsopropil-(2-((2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-etil)-amina

De acordo com o procedimento geral A, 110 mg de isopropil-{2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-aminasão usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) lsopropil-(2-í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenin-5-r4-(3-metóxi-propin-3.4-diidro-2H-benzo[1^loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-etil}-amina

A uma solução de 100 mg de 2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etilamina em 3 ml de etanol são adicionados 0,006 mlde acetona, 0,009 ml de ácido acético e 0,032 g de boroidreto de ciano desódio. A mistura de reação é agitada durante a noite em temperatura ambi-ente, diluída com terc-butilmetil éter, lavada com 1N de hdróxido de sódio eas fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. O produ-to bruto é obtido como um óleo amarelo turvo, que é usado na próxima etapasem qualquer outra purificação. Rf = 0,23 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 4,59.b) 2-r(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-etilamina

A uma solução de 1,9 g de [(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetontrilo (do Exemplo 25g) em 30 ml de tetraidrofu-rano são adicionados 11,0 ml de uma solução de 1M de tetraidrofurano deborano. A mistura de reação é agitada durante a noite, extinta com metanole concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatogra-fia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,09 (diclorometano-metanol-25% amônia concentrada200:10:1); Ta = 4,32.

Exemplo 45

N-(2-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-etil)-2-(tetraidro-piran-4-il)-isobutiramida

De acordo com o procedimento geral A, 160 mg de N-{2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-2-(tetraidro-piran-4-il)-isobutiramida são usados para fornecer o composto dotítulo.

O material de partida é preparado como segue:a) N-(2-f(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-etil)-2-(tetraidro-piran-4-il)-isobutiramida

De acordo com o procedimento geral D, 100 mg de 2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etilamina (doExemplo 44b) são reagidos com ácido 2-metil-2-(tetraidro-piran-4-il)-propiônico [16386-97-3] para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,40 (diclorometano-metanol-25% amônia concentrada200:20:1); Ta = 3,87.

Exemplo 46

6-r(3R,4R,6R)-6-((S)-2-lmidazol-1-il-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazina

De acordo com o procedimento geral A, 40 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-((S)-2-imidazol-1 -il-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usadospara fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) (3R.4R,6R)-6-((S)-lmidazol-1-il-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazina

Similar ao Exemplo 42a, éster de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etila do ácido metanossulfônico (doExemplo 38b) são reagidos com imidazol para fornecer o composto do títulocomo um óleo incolor. Rf = 0,22 (diclorometano-metanol 10:1); Ta = 4,60.

Exemplo 47

6-í(3R.4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R)-2-í1.2.41triazol-1 -il-propil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4]triazol-1 -il-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.O material de partida é preparado como segue:a) 6-[(3R.4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4 ]triazol-l-il-propin-Diperidin-S-iloximetill^-fS-metóxi-DropilVa^-diidro-2H-benzori ,41oxazina

A uma solução de 0,126 g de 1,2,4 sal de sódio de triazol emΝ,Ν-dimetilformamida é adicionado 0,1 g de éster de (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etiia do ácido metanos-sulfônico (diastereômero 2) (do Exemplo 36b) e a mistura resultante é agita-da durante 2 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluídacom água, extraída com acetato de etila e a fase orgânica é separada e secasobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzidae o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para for-necer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano5:1); Ta = 4,76.

Exemplo 48

6-r(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-f1.2,41triazol-1-il-propil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazina

De acordo com o procedimento geral A, 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-((S)-2-[1,2,4]triazol-1 -il-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usadospara fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-r(3R,4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((S)-2-1,2,4]triazol-1-il-propin-piperídin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazina

Similar ao Exemplo 47a, empregando-se éster de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etilado ácido metanossulfônico (do Exemplo 38b) para fornecer o composto dotítulo como um óleo incolor. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 4,84.

Exemplo 496-((3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-f(R)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-propil1-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.4loxazina

De acordo com o procedimento geral A, 26,0 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-í(3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-f(R)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-propin-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoft.41oxazina

A uma solução agitada de 0,12 g de (R)-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrila e 0,0043 gde óxido dibutitina em 4,0 ml de tolueno é adicionado 0,44 ml de trimetilsilila-zida. A mistura de reação é aquecida para 125°C durante a noite, concen-trado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia instan-tânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo marrom.Rf = 0,7 ( diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,71

b) (R)-3-[(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2-metil-propionitrila

Similar ao Exemplo 31, empregando-se éster de (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etila doácido metanossulfônico (diastereômero 2) (do Exemplo 36b) para fornecer ocomposto do título como um óleo marrom. Rf = 0,58 (EtOAc-heptano 2:1);Ta = 5,18.

Exemplo 50

6-((3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-í(S)-2-(1H-tetrazol-5-il)-propil1-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,4loxazina

De acordo com o procedimento geral A, 0,096 g 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(S)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina éusado para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-r(3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-r(S)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-propilM -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ,41oxazina

Similar ao Exemplo 49, 0.1 g de (S)-3-[(2S4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrila são usados para forne-cer o composto do título como um óleo marrom. Rf = 0,7 ( diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,71.

b) (S)-3-í(2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2-metil-propionitrila

Similar ao Exemplo 31, empregando-se éster de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etilado ácido metanossulfônico (do Exemplo 38b) para fornecer o composto dotítulo como um óleo marrom. Rf = 0,58 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 5,18.

Exemplo 51

1-((2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2-metil-propan-2-ol

De acordo com o procedimento geral A, 0,095 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 1-í(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2-metil-propan-2-ol

0,34 ml de uma solução de brometo de magnésio de metila (3Mem éter) são adicionados a uma solução de 0,17 g de éster de metila de áci-do [(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético em 3ml de tetraidrofurano a 0°C. A mistura de reação é preparada após 3 horasextinguindo-se com 1N de solução de bissulfato de potássio aquosa e extra-indo com terc-butilmetil éter (3X). As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (Si-O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo turvo. Rf= 0,12 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,11.b) Éster de metila de ácido r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.4loxazin-6-ilmetóxiM-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-acético

4 ml de uma solução de diazometano em éter (0,2 M) são adi-cionados em gotas a uma solução de 0,12 g de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetó-xi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (do Exemplo 25f) em 2 ml demetanol a 0°C. A mistura de reação é preparada após 3,5 horas extinguindo-se com sulfato de magnésio sólido para decompor qualquer excesso de dia-zometano, filtrando e concentrando sob pressão reduzida para fornecer ocomposto do título bruto como um sólido amarelo pálido que foi usado naseguinte etapa sem qualquer outra purificação. Rf = 0,78 (EtOAc); Ta = 5,26.Exemplo 52

(S)-1-((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-3-metil-butan-2-ol

De acordo com o procedimento geral A, 0,058 g de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereômero 1) é usado para fornecer o composto do título.Os materiais de partida são preparados como segue:a) (S)-1-í(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-3-metil-butan-2-ol (diastereômero 1)e

(R)-14(2R^R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-544-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-3-metil-butan-2-ol (diastereômero 2)

Similar ao Exemplo 34b, 0,16 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ona reduzida para fornecero composto do títulos.

Diastereômero 1: óleo incolor; Rf = 0,26 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,40.

Diastereômero 2: óleo incolor; Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,50.

b) 1-f(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-3-metil-butan-2-ona

Uma mistura de 0,19 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-but-3-en-2-ona e 0,044 g de Pd/C a 10% em 5ml de etanol é hidrogenada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura de reação é clarificada por filtração e concentrada para fornecer ocomposto do título bruto como um óleo marrom-claro que é usado na próxi-ma etapa sem qualquer outra purificação. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Ta= 5,54.

c) 1-í(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-3-metil-but-3-en-2-ona

Similar ao Exemplo 29b, 0,20 g de N-metóxi-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (do Exemplo29c) são reagidos com brometo de magnésio de isopropila (0,5M em tetrai-drofurano) para fornecer o composto do título bruto como um óleo marromamarelado que é usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação. Rf= 0,22 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,49.

Exemplo 53(R)-1-((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzofl .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-3-metil-butan-2-ol

De acordo com o procedimento geral A, 0,024 g de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-

butan-2-ol (diastereômero 2) (do Exemplo 52a) são usados para fornecer ocomposto do título.Exemplo 54

6-í(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-pirazol-1-il-propil)-piperidin-3- iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4loxazina

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-pirazol-1 -il-propil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 6-f(3R,4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-pirazol-1-il-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina

Similar ao Exemplo 42a, éster de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etila do ácido metanossulfônico (doExemplo 38b) é reagido com o sal de sódio de pirazol para fornecer o com-posto do título como um sólido incolor. Rf = 0,62 (EtOAc); Ta = 5,07.

Exemplo 55

6-((3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-r(R)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-propin-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 62 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (regiosômero 1) são usados para fornecer o composto dotítulo.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-[(3R,4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-propil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metó^^benzon .41oxazina (reqiosômero 1)e

6-[(3R.4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-propill-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina (reqiosômero 2)

Similar ao Exemplo 42a, éster de (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etila do ácido metanossulfônico (di-astereômero 2) (do Exemplo 36b) é reagido com o sal de sódio de 5-metiltetrazol para fornecer uma mistura de regiosômeros consistindo noscompostos do títulos e separação subseqüente dos regiosômeros por cro-matografia instantânea (SiO2 60F).Regiosômero 1: óleo incolor; Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,07.Regiosômero 2: sólido cristalino; Rf = 0,08 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,92.Exemplo 56

6-((3R,4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-r(R)-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-propil1-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 44 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-1 -il)-propil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (regiosômero 2) (do Exemplo 55a) são usados para for-necer o composto do título.

Exemplo 57:

6-f(3R,4R,6R)-6-r2-(2-metóxi-etóxi)-2-metil-propin-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1,41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 64,2 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-[2-(2-metóxi-etóxi)-2-metil-propil]-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título como umóleo amarelo. Rf = 0,28 (diclorometano-metanol-25% amônia concentrada200:20:1); Ta = 4,56.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) 6-[(3R,4R,6R)-6-r2-(2-metóxi-etóxi)-2-metil-propil1-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,41oxazina

A uma solução de 100 mg de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol em 0,7 ml de tetraidrofurano sãoadicionados 35 mg de hidreto de sódio (55% dispersão em óleo). A misturade reação é agitada durante 30 minutos e em seguida 47 μΙ de éter de metilade 2-cloroetila e 10 mg iodeto de amônia de tetrabutila são adicionados.A mistura é agitada a 70°C durante 5 horas. Durante este tempo, a adiçãode hidreto de sódio e éter de metila de 2-cloroetila é repetida (5x). A misturaé tratada com 2 ml água e extraída com 50 ml de acetato de etila (2x). Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas comsulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão re-duzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) parafornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,.13 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,58.

b) 1-f(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxiM-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2-metil-propan-2-ol

A uma solução de 700 mg de éster de metila de ácido[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético em10 ml de tetraidrofurano a 0°C é adicionado 1,43 ml de brometo de magnésiode metila (3M solução em éter). Após 2,5 horas a mistura de reação é trata-da com 1N de bissulfato de potássio aquoso e extraída com 60 ml de acetatode etila (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmourae secas com sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sobpressão reduzida para fornecer o composto do título como uma espumabranca. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,11.c) Éster de metila de ácido r(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-acético

A uma solução de 2,03 g de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (do Exemplo 25f) em 50 ml de me-tanol a 0°C é adicionada uma solução de 0,1 M de diazometano em éter atéa conversão ao éster de metila estar completa. A mistura de reação é tratadacom sulfato de magnésio para destroir o excesso de diazometano. Os sóli-dos são removidos por filtração e a camada orgânica é concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (Si-O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,24(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,24.

Exemplo 60:

Éster de 2-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-1,1-dimetil-etila do ácido dime-til-carbâmico

De acordo com o procedimento geral A, 35 mg de éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,1 -dimetil-etila do ácido dimetil-carbâmico são usados para fornecer o composto dotítulo.

O material de partida é preparado como segue:

a) Éster de 2-r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-1.1-dimetil-etila do ácido dimetil-carbâmico

A uma solução de 120 mg de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol (do Exemplo 57b) em 0,5 ml detetraidrofurano são adicionados 80 mg de hidreto de potássio (35% disper-são em óleo). A mistura de reação é agitada durante uma hora e em seguida163 μΙ cloreto de dimetilcarbamoíla são adicionados. A mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é tratada com 2 ml deágua e extraída com 50 ml de acetato de etila (2x). As camadas orgânicascombinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A ca-mada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é pu-rificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o compostodo título como um sólido amarelo. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 5,59.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 60, os seguintescompostos são preparados de uma maneira similar:

Exemplos:

70 Éster de (S)-1 -((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-propila de ácidodimetil-carbâmico

Partindo de (S)-I -[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (diastereômero 2) (do Exemplo 64d).

71 Éster de (R)-1 -{(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon ,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-propila de ácidodimetil-carbâmico

Partindo de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (diastereômero 1) (do Exemplo 64d).

86 Éster de (S)-1 -((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-2-metil-propila deácido dimetil-carbâmico

Partindo de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereômero 1) (do Exemplo 52a).

87 Éster dee (R)-1 -((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-2-metil-propila deácido dimetil-carbâmico

Partindo de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereômero 2) (do Exemplo 52a).

Exemplo 61

1-((R.S)-2-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-il)-1-metil-etil)-pirolidin-2-ona

De acordo com o procedimento geral A, 0,035 g de 1-{(R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etil}-pirolidin-2-ona são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 1-{(R,S)-2-{(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-1-metil-etil)-pirolidin-2-ona

De acordo com o procedimento geral D, 0,116 g de ácido 4-{(R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamino]-butírico são usados para fornecer o composto do título como umóleo amarelo. Rf = 0,23 (diclorometano-metanol 9:1); Ta = 4,90.

b) Ácido 4-((R.S)-2-f(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-1 -metil-etilamino)-butírico

Analogamente ao Exemplo 43a, 0,100 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilme-tóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (do Exemplo 29b) e0,164 g de ácido 4-amino-butírico são reagidos para fornecer o composto dotítulo como uma "pasta" amarela. Rf = 0,02 (metanol); Ta = 4,40.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 61, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:

Exemplo:

62 1 -((R ou S)-2-((2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-il}-1-metil-etil)-pirolidin-2-ona

Exemplo 646-((3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-butin-piperÍdin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 184 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro -2H-

benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-í(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoíl ,41oxazina

Similar ao Exemplo 49a, empregando-se (R)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrila para fornecer ocomposto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,25 ( diclorometano- meta-nol 10:1); Ta = 4,76.

b) (R)-2-f(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoíl,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-butironitrila

Similar ao Exemplo 19c, 363 mg de ácido metanossulfônico és-ter de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propila na presença de 274 mg de cianeto de tetrabutilamônia são usadospara fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,35 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,26.

c) Éster de (S)-1 -r(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetill-propila de ácido metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 100 mg de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2 -il]-butan-2-ol(diastereômero 2) são usados para fornecer o composto do título como umóleo marrom. Ta = 5,22.d) (R)-1-f(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-butan-2-ol(diastereômero 1)

e

(S)-1-í(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-butan-2-ol(diastereômero 2)

Similar ao Exemplo 29a, 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona é usado para fornecer o compostos dotítulo. Os diastereômeros são separados por cromatografia instantânea (SiO260 F).

Diastereômero 1: óleo incolor; Rf = 0,60 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 5,11;

Diastereômero 2: óleo incolor; Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,01;

e) 1-r(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-butan-2-ona

Similar ao Exemplo 29b, 1,0 g de N-metóxi-2-[4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (do Exemplo 29c) na presença debrometo de magnésio de etila são usados para fornecer o composto do títuloapós cromatografia instantânea (SiO2 60F) como um óleo incolor. Rf = 0,20(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,13.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 64, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:

Exemplo:

91 6-((3R^R,6S)-4-(4-flúor-fenil)-6-r(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-butin-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1,41oxazina

Exemplo 65

N-etil-3-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ^loxazin-e-ilmetóxil-piperidin^-iD^^-dimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de N-etil-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ílmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) N-etil-3-í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2.2-dimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, 150 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil- propiônico e 1 ,O g de etilamina são usados para fornecer o composto do títu-lo como um óleo marrom. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,14.

b) Ácido 3-r(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-2,2-dimetil-propiônico

A uma solução de 8,62 g de éster de metila de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico em 20 ml de tetraidrofurano e 50 ml de etanol são adicionados 60ml de uma solução de hidróxido de sódio a 20%. A mistura de reação é agi-tada durante 4 horas a 65°C. Os solventes orgânicos são evaporados sobpressão reduzida e a solução restante é acidificada com ácido clorídrico a-quoso a 6M até o pH 2. Esta mistura é extraída com 200 ml de acetato deetila (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura esecas com sodiassulfato. A camada orgânica é filtrada e evaporada sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (Si-O2 60F) para fornecer o composto do título como uma espuma incolor. Rf =0,27 (EtOAc-heptano 3:1); Ta = 5,10.

c) Éster de metila de ácido 3-f(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2.2-dimetil-propiônico

A uma solução de 5,75 ml de isobutirato de metila em 28 ml detetraidrof urano a -78°C são adicionados 100 ml de uma solução de diisopro-pilamida de lítio a 0,5M e a mistura de reação é agitada durante 30 minutosa -78°C. Em seguida 17,74 ml de hexametilfosforamida são adicionados a -78°C e a mistura é agitada durante mais 30 minutos. Uma solução de 8,66 gde 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina em28 ml de tetraidrofurano é em seguida adicionada em gotas ao "enolato" a -78°C e a solução é agitada durante 30 minutos. A mistura de reação é dei-xada aquecer para -12°C e agitada nesta temperatura durante mais 40 minu-tos. A solução é extinta com ácido clorídrico aquoso a 1M e extraída com200 ml de acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas são la-vadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A camada orgânica éfiltrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como umaespuma incolor. Rf = 0,29 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,65.d) 6-r(3R.4R.6S)-6-Bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina

A uma solução de 11,18 g de éster (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de ácido metanossulfônico (do Exem-pio 25h) em 40 ml de dimetilformamida é adicionado 13,78 g de brometo delítio e a mistura de reação é agitada durante 14 horas a 65°C. A mistura dereação é deixada aquecer até a temperatura ambiente e 50 ml de água sãoadicionados. Esta mistura é extraída com 300 ml de terc-butilmetil éter (3x).As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas comsulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão re-duzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) parafornecer o composto do título como uma espuma incolor. Rf = 0,39 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,68.

Exemplo 66

6-f(3R.4R.6S)-4-(4-met6xi-fenin-6-r(S)-2-(1H-tetrazol-5-in-butin-piDeridin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propin-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 34 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(S)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-butil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi^ropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina sãousados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-í(3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(S)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-butil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazina

Similar ao Exemplo 49a, (S)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrila é usada para fornecer o composto dotítulo como um óleo amarelo. Rf = 0,22 ( diclorometano-metanol 10:1); Ta =4,77.

b) (S)-2-f(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-butironitrila

Similar ao Exemplo 19c, 123 mg de éster de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propila de ácido metanos-sulfônico na presença de 93 mg de cianeto de tetrabutilamônio são usados -para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,32 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,28.

c) Éster de (R)-1 -r(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetill-propila de ácido metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 100 mg de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol(diastereômero 1) (do Exemplo 64d) são usados para fornecer o compostodo título como um óleo marrom. Ta = 5,38.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 66, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:

Exemplo:89 6-((3R,4R,6S)-4-(4-flúor-fenin-6-r(S)-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil1-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina

Exemplo 67

Éster de (R)-2-((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilM-metil-etila do ácidodimetil-carbámico

De acordo com o procedimento geral A, 112 mg de éster de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilado ácido dimetil-carbâmico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) Éster de (R)-2-r(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-1 -metil-etila do ácido dimetil-carbâmico (diastereômero 1)

A uma solução de 100 mg de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (diastereômero 1) (do Exemplo34b) em 10 ml de tetraidrofurano são adicionados 35 mg de hidreto de po-tássio e 0,14 ml de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbomoíla em temperatura ambi-ente. A mistura de reação é agitada durante mais uma hora, diluída com á-gua e extraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas combinadas sãosecas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto dotítulo bruto. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F)para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,37 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 5,44.

Exemplo 68

Éster de (S)-2-((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori ,41oxazin-6-ilmetóxfl-piperidin-2-il}-1 -metil-etila do ácidodimetil-carbâmico

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de éster de (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etilado ácido dimetil-carbâmico são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) Éster de (S)-2-r(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori ,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-1 -metil-etila do ácido dimetil-carbâmico

A uma solução de 100 mg de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (diasterômero 2) (do Exemplo34b) em 10 ml de tetraidrofurano são adicionados 34 mg de hidreto de po-tássio e 0,14 ml de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbomoíla em temperatura ambi-ente. A mistura de reação é agitada durante mais uma hora, diluída com á-gua e extraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas combinadas sãosecas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto dotítulo bruto. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,41 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 5,47.

Exemplo 69

6-((3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-f(S)-3-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil1-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina(diastereômero 1)

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(S)-3-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (diastereômero 1) são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-í(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-f(S)-3-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-butin-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,41oxazina

Similar ao Exemplo 49a, empregando-se (S)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metil-butironitrila para for-necer os compostos do título como um óleo ligeiramente marrom. Rf = 0,20(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,86.

b) (S)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-proDil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-3-metil-butironitrila

Similar ao Exemplo 19c, 370 mg de éster de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-2-metil-propila de ácido me-tanossulfônico na presença de 275 mg de cianeto de tetrabutilamônio emacetontrila são usados para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,38.

c) Éster de (R)-1 -r(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetill-2-metil-propila de ácido metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, são 400 mg de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (do Exemplo 53) usados para fornecer o composto do título comoum óleo incolor. Rf = 0,29 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,34.

Exemplo 72

Ácido 3-((2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-propiônico

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (do Exemplo 65b) são usados para fornecer o composto do título.Exemplo 73

6-í(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R)-í1.2,41triazol-1-il-butil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 46 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4]triazol-1 -il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-[(3R,4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4]triazol-1-il-butil)-piperidin-3-iloximetibenzoíl ,41oxazina

Similar ao Exemplo 55a, 90 mg de éster de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propila de ácido metanos-sulfônico (do Exemplo 64c) e 116 mg de sal de sódio de 1,2,4-triazol em 1 mlde Ν,Ν-dimetilformamida são agitados a 40°C durante a noite. A mistura dereação é diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgâni-cas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o com-posto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Ta =4,85.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 73, os seguintescompostos são preparados de uma maneira similar:Exemplos:

88 6-í(3R.4R,6R)-4-(4-flúor-fenil)-6-((R)-2-f1.2.41triazol-1-il-butil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazina

75 6-í(3R.4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((S)-2-f1,2.41triazol-1-il-butil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina

Partindo de éster de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propila de ácido metanossulfônico (do Exemplo 66c).

De acordo com o processo descrito no Exemplo 75, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:Exemplo:

94 6-r(3R.4R,6R)-4-(4-flúor-fenin-6-((S)-2-ri,2.41triazol-1-il-butil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1,41oxazinaExemplo 74

Ácido (R.S)-3-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propih-3.4-diidro-2H-benzoí1,4loxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-2-metil-propiônico (misturadiastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 150 mg de ácido (R1S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-

propiônico são usados para fornecer o composto do título após cromatogra-fia instantânea como um óleo amarelo. Rf = 0,07 (diclorometano-metanol-25% de amônia concentrada 100:20:1); Ta = 3,66 e 3,77.

O material de partida é preparado como segue:

a) Ácido (R.S)-3-f(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2-metil-propiônico (mistura diastereomérica)

Uma solução agitada de 1,1 g de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrila (mistura di-astereomérica) (do Exemplo 31a) em 20 ml de etanol e hidróxido de sódio a2N é aquecida para 80°C durante 2 dias. Após hidrólise completa, a misturade reação é acidificada pela adição de ácido clorídrico a 2N e extraída comdiclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradassob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea(S1O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf =0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 4,85.

Exemplo 76

(R.S)-3-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2-metil-N-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 104 mg de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-N-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida (mistura diastereomérica) são usados parafornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) (R.S)-3-r(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenin-5-[4-(3-metóxi-propil)-314-diidro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxfl-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2-metil-N-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral D, 85 mg de ácido (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiônico (mistura diastereomérica) (do Exemplo 74a) e 14 mg de 4-aminotetraidrofurano são usados para fornecer o composto do título apóscromatografia instantânea (SiO2 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,23 (E-tOAc-heptano 2:1); Ta = 4,91.Exemplo 77

(R.S)-3-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoíl ,4loxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-2-metil-N-r(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)-metill-propionamida (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-N-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)-metil]-propionamida (mistura diastereomérica) sãousados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) (R.S)-3-í(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2-metil-N-IYS)-1 -(tetraidro-furan-2-il)-metin-propionamida (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral D, 100 mg de ácido (R1S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiônico(mistura diastereomérica) (do Exemplo 74a) e 16 mg de (S)-tetraidrofur-furilamina são usados para fornecer o composto do título após cromatografiainstantânea (SiO2 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,22 e 0,19 (EtOAc-heptano 4:1); Ta = 5,06.

Exemplo 78

(R.S)-N-(2-carbamoil-2-metil-propil)-3-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2-metil-propionamida (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 93 mg de (R,S)-N-(2-carbamoil-2-metil-propil)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionamida (mistura diastereomérica) são usadospara fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) (R,S^N-(2-carbamoil-2-metil-propil)-3-Γ(2R.4R-5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2-metil-propionamida (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral D, 100 mg de ácido (R1S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiônico (mistura diastereomérica) (do Exemplo 74a) e 19 mg de 3-amino-2,2-dimetil-propionamida são usados para fornecer o composto do título co-mo um óleo amarelo. Rf = 0,16 (EtOAc); Ta = 4,62.

Exemplo 79

3-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoíl 41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ill-2.2-dimetil-N-f(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)-metin-propionamida

De acordo com o procedimento geral A, 97 mg de 3-[(2S,5R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2til]-2,2-dimetil-N-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)-metil]-propionamida são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 3-f(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2.2-dimetil-N-r(S)-1~(tetraidro-furan-2-il)-metil1-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, 110 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (do Exemplo 65b) e 20 mg de (S)-tetraidrofurfurilamina são usa-dos para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,35 (E-tOAc-heptano 8:1); Ta = 5,12.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 79, os seguintescompostos são preparados de uma maneira similar:

Exemplos:

80 3-{(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-N-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida

85 3-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxn-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-1-morfolin-4-il-propan-1-ona

132 N-(2-Dimetilamino-etil)-3-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxn-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-propionamida

133 N-(3-Dimetilamino-propil)-3-((2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-propionamida

Exemplo 81:

3-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-propionitrila

De acordo com o procedimento geral A (a O0C), 100 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionitrila são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 3-f(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxiM-ftolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2,2-dimetil-propionitrila

Uma suspensão de 500 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (do Exemplo 65b),111,2 mg de cloreto de amônia e 0,7 ml de trietilamina em 5 ml de tetraidro-furano são resfriados até -10°C e 1,21 ml de uma solução de T3P® (50% emacetato de etila) é adicionado em gotas. A mistura de reação é aquecida atéa temperatura ambiente e agitada durante 8 horas. A suspensão resultante éagitada a 70°C durante 2 dias. Durante este tempo, a adição de 111,2 mg decloreto de amônio, 0,7 ml de trietilamina e 1,21 ml de uma solução de T3P®(50% em acetato de etila) é repetida duas vezes. A mistura de reação é ex-tinta pela adição de 5 ml de água e extraída com 50 ml de acetato de etila(3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secascom sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F)para fornecer o composto do título como uma espuma incolor. Rf = 0,12 (E-tOAc-heptano 1:2); Ta = 5,42.

Exemplo 82:

6-((3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[2-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-propin-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 45,7 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[2-metil-2-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-f(3R.4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[2-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina

A uma solução de 140 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionitrila (do Exemplo 81a) em 3 ml detolueno são adicionados 0,55 ml de azida de trimetilsilila e 5,3 mg de oxidode estanho de dibutila e a mistura é refluxada durante 24 horas. Durante es-te tempo, a adição de 0,55 ml de azida de trimetilsilila e 5,3 mg de oxido deestanho de dibutila é repetida duas vezes. A mistura de reação é aquecidapara temperatura ambiente e hidrolisada com 2 ml de ácido clorídrico aquo-so a 1N. Esta mistura é extraída com 50 ml de dicloroetano (3x) e as cama-das orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfatode sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecero composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 3:1);Ta = 4,87.

Exemplo 83

6-{(3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-r2-(1H-tetrazol-5-il)-etin-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 150 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-í(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-r2-(1 H-tetrazol-5-il)-etill-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina

Similar ao Exemplo 49a, 200 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrila são usados para fornecer ocomposto do título como um óleo amarelo viscoso. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 4:1); Ta = 4,71.

b) 3-í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-proprio-nitrilaSimilar ao Exemplo" 19c, 2,75 g de éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etila do ácido metanossulfônico(do Exemplo 25d) são usados para fornecer o composto do título como umóleo incolor.

Exemplo 84

(R,S)-3-((2R,4R.5R)-4-í4-metóxi-fenil)-5-f4-f3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-2-metil-1 -morfolin-4-il-propan-1 -ona (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 108 mg de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-1 -morfolin-4-il-propan-1-ona (mistura diastereomérica) são usados para fornecer ocomposto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) (R,S)-3-[(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM .4loxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2-metil-1 -morfolin-4-il-propan-1-ona (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral D, 100 mg de ácido (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiônico(mistura diastereomérica) (do Exemplo 74a) e 14 mg de morfolina são usa-dos para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,23(EtOAc-heptano 4:1); Ta = 5,01 e 5,08.

Exemplo 90

6-((3R,4R,6S)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-feniH-6-f(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-propin-piperidin-S-iloximetiD^-Q-metóxi-propiD-S^-diidro^H-benzofl^loxazina

De acordo com o procedimento geral A, 50 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-6-[(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazina são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-r(3R,4R,6S)-4-r4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-6-f(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-propill-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,4toxazina

A uma solução agitada de 180 mg de 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-[(R)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-fenol e 104 mg de 3-metoxipropilcloreto em Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 147 mg decarbonato de césio. A suspensão é aquecida para 60°C durante a noite, dilu-ída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são com-binadas, secas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o com-posto do título bruto. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea(Si02 60F) para fornecer o composto do título como um óleo marrom.Rf = 0,40 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 4,81.

b) 4-r(2S.4R.5R)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxn-2-r(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-propil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il1-fenol

A uma solução agitada de 200 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (do Exemplo 49a)em Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 470 mg de etanotiolato de sódio ea suspensão resultante é aquecida até 130°C durante a noite. A mistura dereação é diluída com solução de ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetatode etila. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sobpressão reduzida para fornecer o composto do título bruto. O resíduo é puri-ficado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o compostodo título como um óleo marrom. Rf = 0,40 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 4,81.

Exemplo 92:

1-(2-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-1.1 -dimetil-etil)-3-(tetraidro-piran-4-il)-uréia

De acordo com o procedimento geral A, 138,7 mg de 1-{2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,1 -dimetil-etil}-3-(tetraidro-piran-4-il)-uréia são usados para fornecer o composto do título co-mo uma espuma branca. Rf = 0,15 ( diclorometano-metanol-25% de amôniaconcentrada 200:10:1); Ta = 3,79.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 1-l2-í(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .4loxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-Piperidin-2-in-1.1 -dimetil-etil)-3-(tetraidro-piran-4-il)-uréia

A uma solução de 150 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-(2-isocianato-2-metιΊφropιΊ)-4-(4-metóxί-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina em 1 ml de tetraidrofuranoé adicionado 228 mg de 4-amino-tetraidro-pirano e a mistura é agitada du-rante duas horas em temperatura ambiente. O solvente é evaporado sobpressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (Si-O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,31(EtOAc-heptano 7:1); Ta = 4,91.

b) 6-í(3R.4R,6S)-6-(2-isocianato-2-metil-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina

A uma solução de 290,2 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 - (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (do Exemplo 65b) e0,14 ml de trietilamina em 4 ml de tetraidrofurano são adicionados 80 μΙ decloroformiato de etila a 0°C e a mistura é agitada durante uma hora a O0C.Em seguida uma solução de 523 mg de azida de sódio em 2 ml de água éadicionada em gotas e a mistura de reação é agitada a 0°C durante mais 45minutos. A mistura é aquecida para temperatura ambiente e diluída com 2 mlde água. Esta mistura é extraída com 50 ml de acetato de etila (3x) e as ca-madas orgânicas combinadas são lavadas com água (2x) e secas com sulfa-to de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida.O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F, EtOAc-heptano 1:1) para fornecer a azida de acila correspondente como óleo inco-lor. O resíduo é redissolvido em 2 ml de tolueno e aquecido até 115°C du-rante uma hora. O tolueno é evaporado sob pressão reduzida produzindo ocomposto do título bruto como um óleo marrom. Ta = 5,77.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 92, os seguintescompostos são preparados de uma maneira similar:

Exemplos:

93 3-(2-{(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxil-piper din-2-il)-1,1 -dimetil-etil)-1,1 -dimetil-uréia99 í2-«2S.4R.5R)-4-í4-metóxi-fen l)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxil-piper din-2-il)-1,1-dimetil-etil)-amida de ácidomorfolina-4-carboxílico.

Exemplo 95

6-f(3R^R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-fenilmetanossulfonilmetil-piperidin-3^iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina

De acordo com o procedimento geral C, 60 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-fenil-metanossulfonilmetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são usados parafornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-f(3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-fenilmetanossulfonilmetil-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzoí1.41oxazin-3-ona

De acordo com o procedimento geral A, 157 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-feni!)-6-fenil-metanossulfonilmetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onasão usados para fornecer o composto do título como uma espuma branca.

Rf = 0,28 (diclorometano-metanol 20:1); Ta = 3,77.

b) 6-r(3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-fenil-metanossulfonilmetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4loxazin-3-ona

A uma solução de 160 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-benzilsulfanilmetil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em clorofórmio são adicionados 128 mgde ácido 3-cloro-peroxibenzóico e a mistura resultante é agitada duranteuma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com hi-dróxido de sódio aquoso a 0,5M (40 ml), extraída com terc-butilmetil éter. Afase orgânica é separada, seca com sulfato de sódio e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (Si-O2 60F) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. Rf =0,33 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 5,07.

c) 6-[(3R.4R.6S)-6-benzilsulfanilmetil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzon.41oxazin-3-ona

A uma mistura agitada de 28 mg de hidreto de sódio em 8 ml deΝ,Ν-dimetilformamida é adicionado 0,070 ml de mercaptano de benzila. A-pós 15 minutos, 200 mg de éster de (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-ilmetila de ácido metanossulfônico são adicionados eç a mistura de reação éagitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação édiluída com bicarbonato de sódio aquoso a 1M (50 ml), extraída com terc-butilmetil éter e a fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de sódio. Afase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificadopor cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do títulocomo um óleo incolor. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,75.d) Éster de (2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetila de ácido metanos-sulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 5 g de 6-[(3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são usados para fornecer o composto do título comouma espuma branca. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 4,81.é) 6-í(3R.4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzoM.41oxazin-3-ona

A uma solução agitada de 14,8 g de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil^iperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (do Exemplo 24b-b) em 200 mlde tetraidrofurano são adicionados 34,6 ml de uma solução de fluoreto detetrabutilamônio a 1N em tetraidrofurano a 5°C. A mistura de reação é agita-da durante duas horas em temperatura ambiente, diluída com água e extraí-da com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzi-da. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F)para fornecer o composto do título como uma espuma branca. Rf = 0,20 (E-tOAc-heptano 2:1); Ta = 4,54.De acordo com o processo descrito no Exemplo 95, os seguintescompostos são preparados de uma maneira similar:

Exemplos:

96 6-[(3R,4R,6S)-6-Metanossulfonilmetil-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1,4loxazina

97 6-[(3R,4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazina

Exemplo 98

((R)-2-((2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H- benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-1-metil-etil)-piridin-2-il-amina

De acordo com o procedimento geral A, 73 mg de {(R)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etil}-piridin-2-il-amina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) {(R)-2-í(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenin-5-[4-(3-metóxi-propin-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-1 -metil-etil}-piridin-2-il-amina

Uma mistura agitada de 96 mg de (R)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-

ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etilamina (do Exemplo37b), 21 mg de terc-butóxido de sódio, 0,022 ml de 2-cloro-peridina e 1,0 mlde tolueno é colocada em um "tubo schlenk" sob argônio. A esta mistura éadicionada uma solução de 2,7 mg de acetato de paládio (II), 5,1 mg de 1,3-bis(difenilfosfino)propano em 0,4 ml de tolueno. A mistura de reação é agita-da durante 2 dias a 70°C. A mistura resultante é diluída com água (25 ml),extraída com terc-butilmetil éter e a fase orgânica é separada e seca sobresulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e oresíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecero composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,09 (diclorometano-metanol-25% de amônia concentrada 200:10:1); Ta = 4,62.

Exemplo 1006-((3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-((2-metil-2H-tetrazol-5-il))-butin-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori,41oxaz

De acordo com o procedimento geral A, 0,099 g de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-((2-metil-2H-tetrazol-5-il) ou (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il))-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (regiosômero 1) são usadospara fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 6-f(3R.4R,6S)-4-(4-metóxi-fenin-6-r(R)-2-((2-metil-2H-tetrazol-5-il))-butill-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH ,41oxazina (regiosômero 1)e

6-r(3R,4R,6SM-(4-metóxi-fenil)-6-r(R)-2-((1 -metil-1 H-tetrazol-5-il))-butill-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H- benzof 1,41oxazina (regiosômero 2)

Uma solução preparada recentemente de diazometano/dietiléter(de Diazald®) é adicionada em gotas a uma solução de 0,201 g de6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazina (do Exemplo 64a) em 8 ml de metanol a O0C. Após 2,5 horas, sulfatode magnésio sólido é adicionado para decompor qualquer excesso de dia-zometano e em seguida a mistura de reação é concentrada. O resíduo resul-tante é suspenso em diclorometano, filtrada e reconcentrada. O resíduo épurificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o compos-to do título junto com este regioisômero N-metilado.

Diastereômero 1, regiosômero 1: óleo marrom; Rf = 0,19 (EtOAc-heptano2:1); Ta = 5,19.

Diastereômero 1, regiosômero 2: óleo amarelo; Rf = 0,26 (EtOAc-heptano2:1); Ta = 5,38.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 100, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:

Exemplo:101 6-((3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-((1-metil-1 H-tetrazol-5-il) ou (2-metil-2H-tetrazol-5-il))-butil1-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metóxi-propil)diidro-2H-benzo[1,41oxazina

Partindo de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-[(R)-2-((1-metil-1 H-tetrazol-5-il) ou (2-metil-2H-tetrazol-5-il))-butil]-í-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (re-giosômero 2) (do Exemplo 100a).Exemplo 102

3-U2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo- í1^1oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(1-metil-piperidin-4Hpropionamida

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-propionamida são usados para fornecer o composto dotítulo.

O material de partida é preparado como segue:a) 3-f(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-2,2-dimetil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, 196 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (do Exemplo 65b) e 37 mg de 1-metil-piperidin-4-ilamina são usa-dos para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,24 ( di-clorometano-metanol 10:1); Ta = 4,47.Exemplo 103

3-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-14-(3-metóxi-propil)-3,-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-piperidin-4-il-propionamida

De acordo com o procedimento geral A, 90 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno^-sulfoniO-piperidin^-ilj^^-dimetil-N-pipendin-^il-propionamida são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 3-í(2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2.2-dimetil-N-piperidin-4-il-propionamida

De acordo com o procedimento geral E, 160 mg de éster debenzila de ácido 4-{3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2- il]-2,2-dimetil-propionilamino}-piperidina-1-carboxílico são usados para forne-cer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,50 ( diclorometano-metanol 5:1); Ta = 4,55.

b) Éster de benzila de ácido 4-(3-r(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxiM-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2.2-dimetil-propionilamino)-piperidina-1-carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 224 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (do Exemplo 65b) e 87 mg de éster de benzila de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico são usados para fornecer o composto do título comoum óleo incolor. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,53.Exemplo 104

(S ou R)-2-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-1-(2H-tetrazol-5-il)-etanol

De acordo com o procedimento geral A, 230 mg de (S ou R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -(2H-tetrazol-5-il)-etanol são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (S ou R)-2-r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-1 -(2H-tetrazol-5-il)-etanolSimilar ao Exemplo 49a, 1,0 g de (R.S^-hidróxi-S-^R^R.SR)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxij-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrila (mistura diastereo-mérica) são usados para fornecer o composto do título como uma espumaincolor após separação dos diastereômeros por cromatografia instantânea(SiO2 60F). Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,54.

b) (R.S)-2-hidróxi-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-propionitrila (mistura diastereomérica)

A uma solução agitada de 3,7 g de [(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetaldeido em 50 ml de diclorometano sãoadicionados 3,03 g de cianeto de trimetilsilila e 1,36 g de brometo de zincoem temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada durante a noite,diluída com diclorometano e água e a fase orgânica é separada e seca. Afase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é subseqüen-temente dissolvido em 25 ml de metanol seguido pela adição de 2,5 g defluoreto de potássio. A mistura de reação é agitada durante duas horas, con-centrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por chromatografiainstantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,93.

c) í(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-acetaldeído

A uma solução agitada de 4,29 g de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol (do Exemplo 25e) em 6,0 ml de di-metilsulfóxido e 30 ml de diclorometano a O0C são adicionados 4,80 ml detrietilamina e 3,60 g de complexo de trióxido sulfúrico de piridina. A misturade reação é deixada agitar durante mais 3 horas nesta temperatura e em seguida deixada aquecer até a temperatura ambiente, diluída com água eacidificada pela adição de solução de bissulfato de potássio a 1N e subse-qüentemente extraída com éter de dietila. As fases orgânicas são secas,concentradas sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatogra-fia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o composto do título como um óleoincolor. Rf = 0,21 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,82.

Exemplo 105

(R.S)-2-{(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-il)-1 (S,R)-(2H-tetrazol-5-il)-etanol(mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 950 mg de (R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -(2H-tetrazol-5-il)-etanol (mistura diastereomérica) são usados para fornecer ocomposto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) (R.S)-2-{(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -(2H-tetrazol-5-il)-etanol (mistura diastereomérica)

Similar ao Exemplo 49a, 1.0 g de 2-hidróxi-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1(S,R)-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrila (mistura diaste-reomérica) (do Exemplo 104b) são usados para fornecer o composto do títu-lo após cromatografia instantânea (S1O2 60F) como uma mistura de diaste-reômeros como um óleo marrom. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,54.

Exemplo 106

3-((2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1-ona

Similar ao Exemplo 102, 1-metilpiperazina é reagido com ácido3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (do Exemplo 65b) para fornecer 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -onaque é subseqüentemente deprotegido de acordo com o procedimento geral

A para fornecer o composto do título.

Exemplo 107

3-((2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -onaSimilar ao Exemplo 102, piperazina é reagida com ácido3-[(2S,4R,5R)-4-(4-etóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (do Exemplo 65b) para fornecer 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfo-nil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-1-piperazin-1-il-propan-1-ona que é sub-seqüentemente deprotegido de acordo com o procedimento geral A parafornecer o composto do título.

Exemplo 108

((S)-2-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-1 -metil-etilM1 H-tetrazol-5-il)-amina

De acordo com o procedimento geral A, 159 mg de N-{(S)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1 -metil-etil}-4-metil-N-(1 H-tetrazol-5-il)-benzenossulfonamida são usados para fornecer ocomposto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) N-((S)-2-[(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-1 -metil-etilM-metil-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzenossulfonamida

Similar ao procedimento 49a, 435 mg de N-{(S)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etil}-4-metil-N-(ciano)-benzenossulfonamida são usados para fornecer o composto do título comoum óleo amarelo. Rf = 0,17 ( diclorometano-metanol-25% de amônia con-centrada = 100:10:1); Ta = 5,37.b) N-((S)-2-í(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM.41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-1 -metil-etil)-4-metil-N-(ciano)-benzenossulfonamida

A uma solução agitada de 399 mg de (S)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-

ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina em 5 ml de di-clorometano são adicionados 0,12 ml de trietilamina e 66 mg de cianogen-brometo em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada duranteduas horas, seguido pela adição de 0,32 ml de trietilamina, 178 mg de clore-to de 4-toluenossulfonila e 7 mg de 4-N-dimetilaminoperidina. A mistura dereação é aquecida para 50°C durante 4 horas e subseqüentemente lavadacom solução de ácido clorídrico a 1N e extraída com diclorometano. Asfasesorgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecero composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,6 (EtOAc-heptano 1:1);Ta = 5,71.

c) (S)-2-[(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ,4loxazin-6-ilmetóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-1 -metil-etilamina

Similar ao Exemplo 37b, 1,52 g de 6-[(3R,4R,6R)-6-((S)-2-azido-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são reduzidos para fornecer ocomposto do título como um óleo incolor. Rf = 0,45 (diclorometano-metanol-25% amônia concentrada 200:20:1); Ta = 4,41.

d) 6-í(3R,4R.6R)-6-((S)-2-Azido-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzofl ,41oxazina

Similar ao Exemplo 37c, 150 mg de éster de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etila do ácido metanos-sulfônico (do Exemplo 38b) são usados para fornecer o composto do títulocomo um óleo verde. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,71.De acordo com o processo descrito no Exemplo 108, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:

Exemplo:

109 ((R)-2-((3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il}-1-metil-etil)-1H-tetrazol-5-il)-amina

Partindo dé (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina (do Exemplo 37b)

Exemplo 110

(R,S)-1-metóxi-3-í(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2-metil-propan-2-ol (mis-tura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 200 mg de (R1S)-I-metóxi-3-{(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-il}-2-metil-propan-2-ol (mistura dias-tereomérica) são usados para fornecer o composto do título.O material de partida é preparado como segue:

a) (R,S)-1-metóxi-3-{(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2-metil-propan-2-ol (mis-tura diastereomérica)

A uma solução agitada de 1,0 g de (R,S)-1-[(2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (de Exemplo 29b)em 15 ml de metanol são adicionados 360 mg de trimetilsulfoxonioiodeto e273 mg de hidróxido de sódio e a mistura de reação é aquecida para 70°Cdurante 1 dia. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e oresíduo é absorvido em água e diclorometano. A fase orgânica é seca e con-centrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto.

O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para forne-cer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,39 (EtOAc-heptano1:1); Ta = 5,09.Exemplo 111

(R,S)-4-metóxi-1-l(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazín-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilj-2-metil-butan-2-ol (mis-tura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A1 65 mg de (R,S)-4-metóxi-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-butan-2-ol (mistura diastereomérica) são usados para fornecer o compostodo título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R,S)-4-metóxi-1-r(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1,4loxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperid-2-il1-2-metil-butan-2-ol (mistura diastereomérica)

Similar ao Exemplo 29b, 4-metóxi-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona é reagido com brometo demagnésio de metila para fornecer o composto do título como um óleo amare-Rf = 0,22 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,12.

b) 4-metóxi-1-r(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxn-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-butan-2-ona

A uma solução agitada de 0,5 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-but-3-en-2-ona em 1,5 ml de metanol são adicionados 38 mg de 2,8,9-tri-sec-butil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano e a mistura de reação é aquecida para 35°C durante1 dia. A mistura de reação é diluída com solução ácido clorídrico a 1N e ex-traída com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secas econcentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto.O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para forne-cer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano2:3); Ta = 5,16.c) 1-r(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoh ^1oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-but-3-en-2-ona

Similar ao Exemplo 29b, empregando-se N-metóxi-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-

benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (de Exemplo 29c) e magnesiobrometo de vinila para fornecer ocomposto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 1:1);

Ta = 5,23.

Exemplo 112

(R.S)-1-í(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2-metil-3-[1,2.4]triazol-1-il-propan-2-ol (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral A, 200 mg de (R1S)-I-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-3-[1,2,4]-triazol-1-il-propan-2-ol (mistura diastereomérica) são usados para fornecer ocomposto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R.S)-1-f(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2-metil-3-[1,2,41triazol-1-il-propan-2-ol (mistura diastereomérica)

A uma solução agitada de 200 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R,S)-2-metil-oxiranilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3- iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (mistura dias-tereomérica) em 2,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados 310 mg dosal de sódio de 1,2,4-triazol e a mistura de reação é aquecida para 40°C du-rante a noite. A mistura de reação é diluída com água e extraída com acetatode etila. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sobpressão reduzida para fornecer o composto do título bruto. O resíduo é puri-ficado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o compostodo título como um óleo amarelo. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,61.b) 6-[(3R,4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-((R.S)-2-metil-oxiranilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4]oxazina (mistura diastereomérica)

A uma solução agitada de 331 mg de iodeto de trimetilsulfoxônioem 5,0 ml de dimetilsulfóxido são adicionados 56 mg de hidreto de sódioseguidos pela adição de 912 mg de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfo-nil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (de Exemplo 29b) em temperatura ambiente.

A mistura de reação é agitada durante 3 horas, diluída com ácido clorídrico a1N e extraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas são secas e con-centradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto. Oresíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecero composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1);Ta = 5,29.

Exemplo 113

(3-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-propil)-(tetraidro-piran-4-il)-amina

De acordo com o procedimento geral A, 182 mg de {3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propil}-(tetraidro-piran-4-il)-amina são usados para fornecer o composto dotítulo.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (3-[(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propil)-(tetraidro-piran-4-il)-amina

Similar ao Exemplo 43a, 430 mg de 3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionaldeído e 79 mg de 4-aminotetraidropirano são usados para fornecer o composto do título comoum óleo amarelo. Rf = 0,05 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,65.b) 3-í(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propin-3,4-diidro-2H-benzo[1^1oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2-dimpropionaldeído

Similar ao Exemplo 104c, 390 mg de 3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazÍn-6-ilmetóxi]-1 -

(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propan-1-ol são usados parafornecer o composto do título como óleo amarelo. Ta = 5,50.

c) 3-[(2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzofl .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2.2-dimetil-propan-1-ol

De acordo com o procedimento geral C, 500 mg de ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (de Exemplo 65b) são usados para fornecer o composto do títulocomo uma espuma amarela. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1:2); Ta = 5,26.

Exemplo 114

6-r(3R.4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 400 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina sãousados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-r(3R.4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,41oxazina

Similar ao Exemplo 43a, 400 mg de [(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetaldeído e 112 mg de morfolina são u-sados para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,20(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,44.

b) r(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-acetaldeído

Similar ao Exemplo 104c, 800 mg de 2-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol (de Exemplo 25e) são usados parafornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:2); Ta = 4,98.

Exemplo 115

3-((2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-2,2.N-trimetil-propÍonamida

De acordo com o procedimento geral A, 170 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 3-í(2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2,N-trimetil-propionamida.

De acordo com o procedimento geral D, 150 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico de (de Exemplo 65b) e metilamina são usados para fornecer ocomposto do título como um óleo marrom. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 5:1);Ta = 4,97.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 115, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:

144 N-etil-3-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-propionamidaExemplo 116

N-(2-metóxi-etil)-3-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4- diidro-2H-benzon .4toxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral A, 180 mg de N-(2-metóxi-etil)-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)^iperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) N-(2-metóxi-etil)-3-f(2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2-dimetil-propionamida.

De acordo com o procedimento geral D, 150 mg de ácido3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3)4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiô-nico (de Exemplo 65b) e 2-metoxietilamina são usados para fornecer o com-posto do título como um óleo marrom. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 5:1); Ta =5,05.

Exemplo 117

(Bifenil-3-ilmetil)-amida de ácido (2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori ,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico

De acordo com o procedimento geral E, éster de benzila de áci-do (2R,4R,5R)-(2-[bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1 -carbo-xílico são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Éster de metila de ácido (2R.4R.5R)-2-r(bifenil-3-ilmetil)-carbamoin-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxn-piperidina-1-carboxílico

De acordo com o procedimento geral D, 445 mg de éster de 1-benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1,2-dicarboxílico e 128 mgde 3-fenilbenzilamina são usados para fornecer o composto do título comouma espuma incolor. Rf = 0,23 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,62.

b) Éster de 1-benzila de ácido (2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1.2-dicarboxílicoUma solução de 0,370 g de éster de 2-etila de éster de 1-benzilade ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1,2-dicarboxílico em 18 ml de meta-nol-tetraidrofuran-água 1:1:1 é resfriada até 0°C. Litioidróxido (0,050 g) éadicionado e a mistura é deixada aquecer para temperatura ambiente e agi-tada durante 16 horas nesta temperatura. A mistura é acidificada com ácidoclorídrico a 1M e extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas com-binadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pres-são reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia instantânea(SiO2 60F) para fornecer o produto como uma cera vermelha clara. Rf = 0,25(EtOAc-heptano-ácido acético 20:10:1); Ta = 4,95.

c) éster de 2-etila de éster de 1-benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1,2-dicarboxílico

O composto do título é obtido como um óleo amarelo claro deacordo com o procedimento geral C partindo de 0,403 g de éster de 2-etilade éster de 1-benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1,2-dicarboxílico. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,55.

d) éster de 2-etila de éster de 1-benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-feniD-5-r4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-1,2-dicarboxílico

O composto do título é preparado de acordo com o procedimen-to descrito no Exemplo 119a Partindo de 1,150 g de éster de 2-etila de ésterde 1-benzila de ácido (2S,4R,5R)-5-hidróxi-4-(4-metóxi-fenil)-piperidina-1,2-dicarboxílico. Os diastereômeros formados são separados por cromatografiainstantânea (SiO2 F60). O diastereômero desejado é obtido como uma ceraamarela. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1), Ta = 5,34

e) éster de 2-etila de éster de 1-benzila de ácido (2S,4R,5R)-5-hidróxi-4-(4-metóxi-fenil)-piperidina-1,2-dicarboxílico

Uma mistura de 1,2 g (2S,4R,5R)-5-hidróxi-4-(4-metóxi-fenil)-piperidina-2-carboxílico éster de etila do ácido em 40 ml de acetato de etila,20 ml de solução de carbonato de sódio aquosa saturada e 0,42 ml de cloro-formiato de benzila é agitada durante uma hora a 0°C, diluída com acetatode etila e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica éconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografiainstantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,3 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,34.

f) éster de etila do ácido (2S.4R.5R)-5-hidróxi-4-(4-metóxi-fenil)-piperidina-2-carboxílico

De acordo com o procedimento geral B, éster de etila do ácido(2S,4R,5R)-5-hidróxi-1,4-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidina-2-carboxílico (deExemplo 1c) são usados para obter o composto do título. Rf = 0,1 (dicloro-metano-metanol 20:1); Ta = 2,66.

Exemplo 118

K2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo-Γ1 ^1oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilH(R.S)-3-fenil-pirrolidin-1-il)-metanona(mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral E, 330 mg de éster debenzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-2-((R,S)-3-fenil-pirrolidina-1-carbonil)-piperidina-1-carboxílico (mistura diastereomérica) são usados para fornecero composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) éster de benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-2-((R.S)-3-fenil-pirrolidina-1 -carbonil)-piperidina-1 -carboxílico (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento geral D, 445 mg de éster de1-benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1,2-dicarboxílico (de Exem-plo 117b) e 135 mg de 3-fenilpirrolidina racêmica são usados para fornecer ocomposto do título como uma espuma incolor. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano1:1); Ta = 5,58.

Exemplo 119éster de etila do ácido (2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico

O composto do título é preparado de acordo com o procedimen-to geral B partindo de éster de etila do ácido (2R,4R,5R)-1,4-bis-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-2-carboxílico.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) Éster de etila do ácido (2R,4R,5R)-1,4-Bis-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico

Uma solução de 1.000 g de éster de etila do ácido (2S,4R,5R)-5-hidróxi-1,4-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidina-2-carboxílico e 0,783 g de 6-bromometil-4-(3-metóxi-propil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 15 ml de N1N-dimetilformamida seca é resfriada até -20°C. 0,100 G de hidreto de sódio(60% de dispersão em óleo) é adicionado e a mistura de reação é aquecidapara temperatura ambiente durante 8 horas. A reação é extinta por adiçãode solução de ácido clorídrico aquosa a 1M. O sólido precipitado é isoladopor filtragem e também purificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F).Rf = 0,29 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,20.

b) 6-bromometil-4-(3-metóxi-propil-4H-benzon.41oxazin-3-ona

Bromotrimetilsilano (11,7 ml) é adicionado em gotas a uma solu-ção de 15,0 g 6-hidroximetil-4-(3-metóxi-propil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona(de Exemplo 1h) em 150 ml de clorofórmio durante 10 minutos. A solução dereação é deixada repousar em temperatura ambiente durante 30 minutos e éem seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título co-mo um sólido cinza. Rf = 0,55 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,09.

Exemplo 120

(2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-metanol

O composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1,partindo de 0,126 g de éster de etila do ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-2-carboxílico (de Exemplo 119).

Exemplo 121

Ácido (2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-2-carboxílico

O composto do título é preparado de acordo com o procedimen-to geral E Partindo de 0,035 g de éster de benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidina-1,2-dicarboxílico (de Exemplo 117b).

Exemplo 122

Dimetilamida de ácido (2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-3-metóxi-propil)-3,4-dihvdr-2Hbenzo[1.4]oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico

O composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 8partindo de 0,051 g éster de 1-benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperi-din-1,2-dicarboxílico (de Exemplo 117b).

Exemplo 123

Metilamida de ácido (2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-3-metóxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidina-2-carboxílico

O composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 5partindo de 0,051 g de éster de 1-benzila de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidina-1,2-dicarboxílico (de Exemplo 117b).

Exemplo 124

3-l(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2.N.N-tetrametil-propionamida

De acordo com o procedimento geral A, 170 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N,N-tetrametil-propionamida são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:

a) 3-[(2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]1oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2,N,N-tetrametil-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, 150 mg de ácido 3-[(2S,4R15R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (de Exemplo 65b) e dimetilamina são usados para fornecer ocomposto do título como um óleo marrom. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 1:1);Ta = 5,27.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 124, os seguin-tes compostos são preparados de uma maneira análoga:

132 N-(2-dimetilamino-etil)-3-((2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperídin-2-il)-2.2-dimetil-propionamida

133 N-(3-dimetilamino-propil)-3-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-propionamida

Exemplo 125

4-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzofl .41oxazin-6-ilmetóxfl-piperidin-2-il)-2-metil-butan-2-ol

De acordo com o procedimento geral A, 327 mg de 4-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-butan-2-ol são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 4-í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2-metil-butan-2-ol

Similar ao Exemplo 29b, 200 mg de 4-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona e 0,5 ml de brometo de metil-magnésio (solução em tetraidrofurano a 1N) são usados para fornecer ocomposto do título como um óleo bege. Rf = 0,12 (EtOAc-heptano 1:1); Ta =5,14.

b) 4-f(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-butan-2-onaSimilar ao Exemplo 29b, 1,68 g de N-metóxi-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-propionamida e 4,3 mlde de brometo de metilmagnésio (solução em tetraidrofurano a 1N) são usa-dos para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,23 (E-tOAc-heptano 1:1); Ta = 5,25.

c) N-metóxi-3-f(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-N-metil-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, 1,65 g de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiônico e271 mg de cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina são usados para fornecer ocomposto do título como um óleo bege. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 2:1); Ta =5,09.

d) ácido 3-í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-propiônico

Similar ao procedimento 74a, 1,62 g de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetó-xi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrila (de Exemplo 81a) sãousados para fornecer o composto do título como um óleo marrom. Rf = 0,25(EtOAc); Ta = 4,85.

Exemplo 126

6-f(3R.4R.6S)-6-(3(R.S)-metóxi-butil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximeti^^4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazina (mistura diastereoméri-ca)

De acordo com o procedimento geral A, 210 mg de6-[(3R,4R,6S)-6-(3-metóxi-butil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina(mistura diastereomérica) são usados para fornecer o composto do título.Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-r(3R.4R.6S)-6-(3-metóxi-butil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4loxazina(mistura diastereomérica)

Similar ao Exemplo 30a, 550 mg de 4-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (mistura diastereomérica) sãousados para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,30

(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,60.

b) 4-í(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM ,41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-butan-2-ol(mistura diastereomérica)

Similar ao procedimento 29a, 800 mg de 4-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-

ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona e 3,0 ml de comple-xo de borano-tetraidrofurano (tetraidrofurano a 1N) são usados para fornecero composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,22 (EtOAc-heptano 2:1);Ta = 5,00.

c) 4-r(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-butan-2-onaSimilar ao Exemplo 29b, 1,68 g de N-metóxi-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-propionamida na pre-sença de brometo de magnésio de metila são usados para fornecer o com-posto do título após cromatografia instantânea (SiO2 60F) como um óleo in-color. Rf = 0,23 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,25.

d) N-metóxi-3-í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-N-metil-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, 1,65 g de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il3-propiônicosão reagidos com cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina para fornecer o com-posto do título como um óleo cinza. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 5:1); Ta =5,09.

e) Ácido 3-f(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-propiônico

Similar ao Exemplo 19b, 1,62 g de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrila (de Exemplo 83b) são usados para forne-cer o composto do título como um óleo marrom. Rf = 0,25 (EtOAc); Ta =4,85.

Exemplo 127

3-((2S,4R.5R)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxn-piperidin-2-il)-2.2.N-trimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral A, 290 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida são usados para fornecer o composto do título.Os materiais de partida são preparados como segue:a) 3-í(2S.4R.5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2.2.N-trimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, 250 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico são usados para fornecer o composto do título como umóleo amarelo. Rf = 0,05 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,10.b) Ácido 3-[(2S.4R.5R)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof 1.41oxazin-6-ilmetóxfl-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2.2-dimetil-propiônico

Similar ao Exemplo 72b, 806 mg de éster de 3-metóxi-propila deácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico são usados para fornecer o composto do título comoum óleo amarelo. Rf = 0,17(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,25.

c) éster de 3-metóxi-propila de ácido 3-í(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxn-1-

(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-2.2-dimetil-propiônico

A uma solução agitada de 702 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-hidróxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico em 5 mlΝ,Ν-dimetilformamida são adicionados 1,34 g de carbonato de césio e 890mg de cloreto de 3-metoxipropila. A mistura de reação é aquecida para 50°Cdurante a noite, diluída com ácido clorídrico a 1N e extraída com acetato deetila. As fases orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressãoreduzida para fornecer o composto do título bruto. O resíduo é purificado porcromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título co-mo um óleo amarelo. Ta = 5,86.

d) Ácido 3-r(2S,4R,5R)-4-(4-hidróxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2,2-dimetil-propiônico

A uma solução agitada de 1,1 g de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (de Exem-plo 65b) em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionado 1,35 g de etanotio-lato de sódio e a mistura de reação é aquecida para 95°C durante 2 dias.A mistura de reação é diluída com solução de ácido clorídrico a 1N e extraí-da com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas são combinadas, secas econcentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto.O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para forne-cer o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano1:1); Ta = 4,67.

Exemplo 128

1-((2S,4R.5RV4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-2-metil-propan-2-ol

De acordo com o procedimento geral A, 153 mg de 1-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) 1-í(2S.4R.5R)-4-(4-métóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2-metil-propan-2-ol

Similar ao Exemplo 29b, 1,56 g de 1-[4-(4-metóxi-fenil)-5-[(2S,4R,5R)-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona são usados para fornecer ocomposto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 1:1);Ta = 5,14.

b) 1-[(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-propan-2-ona

Similar ao Exemplo 104c, 3,2 g de 1-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2(R;S)-ol (mistura diastereomérica)são usados para fornecer o composto do título como um óleo amarelo.Rf = 0,14 (EtOAc-heptano 1:1).

c) 1-í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoM .4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-propan-2(R,S)-ol (mistura diastereomérica)

Similar ao Exemplo 29b, 4,0 g de [(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetaldeído são usados para fornecer o compostodo título como um óleo amarelo. Rf = 0,53 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 5,05.

d) í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-acetaldeídoA uma solução agitada de 8,30 g de (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi^ropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetonitrila em 80 ml de diclorometano sãoadicionados 18,7 ml de uma solução de hidreto de alumínio de diisobutila(diclorometano a 1,0 M) a -30°C. A mistura de reação é deixada aquecerpara -5°C durante um período de 5 horas e subseqüentemente resfriada no-vamente até -30°C durante a noite. A mistura de reação é diluída com diclo-rometano, extinta pela adição de 50 ml de solução de ácido tartárico a 1N e50 ml de solução de sal Rochelles a 1N. A mistura é filtrada, concentradasob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea(SiO2 60F) para fornecer o composto do título como um óleo marrom. Rf =0,29 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,14.

e) í(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-acetonitrila

Similar ao Exemplo 19c, 0,5 g de éster de (2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi^propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de ácido metanossulfônico(de Exemplo 25h) são usados para fornecer o composto do título. Rf = 0,26(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,20.

Exemplo 129

6-r(3R.4R.6S)-6-í2-(2-metóxi-etóxi)-2-metil-propin-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-

3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori,41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-[2-(2-metóxi-etóxi)-2-metil-propil]-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-

4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-r(3R.4R.6S)-6-f2-(2-metóxi-etóxi)-2-metil-propil1-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

Similar ao Exemplo 30a, 350 mg de 1-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol (de Exemplo 128a) e774 mg de éter de 2-cloroetilmetila são usados para fornecer o composto dotítulo como um óleo amarelo. Rf = 0,26 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,69.Exemplo 130

Ésterde 2-((2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-1,1-dimetil-etila do ácido dimetil-carbâmico

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de éster de 2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-pipèridin-2-il]-1,1 -dimetil-etila do ácido dimetil-carbâmico são usados para fornecer o composto dotítulo.

O material de partida é preparado como segue:a) Éster 2-r(2S.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-1,1 -dimetil-etila do ácido dimetil-carbâmico

Similar ao Exemplo 30a, 335 mg de 1-[(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol (de Exemplo 128a) e0,5 g de Ν,Ν-dimetilcarbamoilcloreto na presença de 137 mg de hidreto depotássio são usados para fornecer o composto do título como um óleo ama-relo. Ta = 5,62.

Exemplo 131

3-((2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2,N-trimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral A, 6,60 g de 3-[(2S,4R,5R)-

4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 3-r(2S.4R,5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-2,2.N-trimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, 7,00 g de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico são usados para fornecer o composto do título como umóleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano 5:1); Ta = 4,85.b) Ácido 3-f(2S.4R.5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2,2-dimetil-propiônico

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65b-d,11,92 g 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título como umóleo amarelo. Rf = 0,25 (EtOAc); Ta = 5,01.c) 6-[(3R.4R,6S)-6-bromometil-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

De acordo com o Exemplo 65d, 13,81 g de éster de (2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de áci-do metanossulfônico são usados para fornecer o composto do título comoum óleo amarelo. Rf = 0,34 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 5,55.

d) éster de (2S.4R.5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenill-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de ácido metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 14,34 g de [(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-íl]-metanol sãousados para fornecer o composto do título como um óleo marrom. Rf = 0,22(EtOAc-heptano 4:1); Ta = 5,02.

e) [(2S,4R.5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-[4-(3-metóxi-propin-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-metanol

De acordo com o Exemplo 24b, 18,14 g de 6-[(3R,4R,6S)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina sãousados para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,13(EtOAc-heptano 3:1); Ta = 4,76.

f) 6-r(3R,4R,6S)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropNsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina

De acordo com o Exemplo 57a, 25,83 g de {4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-fenil}-metanol são usadospara fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,31 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 6,65.

g) (4-f(2S.4R.5R)-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-fenil)-metanol

De acordo com o procedimento geral C, 30,35 g de ácido 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-benzóico são usados para fornecer o composto do título como um óleo ama-relo. Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 6,03.

h) Ácido 4-[(2S.4R,5R)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3.4-diidro-2H-benzof 1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-ill-benzóico

De acordo com o Exemplo 65b, 33,15 g de éster de metila deácido 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-benzóico são usados para fornecer o composto do título como uma es-puma branca. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 6,30.

i) éster de metila de ácido 4-í(2S.4R,5R)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3-oxo-3,4-

diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonih-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-ill-benzóico

De acordo com o Exemplo 24b (alternativa b), 33,24 g éster demetila de ácido de 4-[(2S,4R,5R)-5-hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopro-pilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-benzóico são usados para fornecer o compos-to do título como um óleo amarelo. Rf = 0,43 (EtOAc-heptano 1:1); Ta =6,79.

j) Éster de metila de ácido 4-í(2S.4R.5R)-5-hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-ill-benzóico

De acordo com o Exemplo 24b (alternativa c), 24,19 g de ésterde metila de ácido 4-[(2S,4R,5R)-5-hidróxi-2-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-benzóico são usados para fornecer o composto dotítulo como um óleo amarelo. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 6,46.k) éster de metila de ácido 4-[(2S,4R,5R)-5-hidróxi-2-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il1-benzóico

A uma solução de 6 g de éster de 4-[(2S,4R,5R)-5-hidróxi-2-hidroximetil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-fenila de ácido trifluorometa-nossulfônico em 42 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 32 ml de metanol são adi-cionados 3,1 ml de trietilamina, 245 mg de acetato de paládio(ll) e 454 mgde 1,3-bisdifenilfosfinopropano. A mistura de reação é carregada em umaautoclave e submetida a uma pressão de monóxido de carbono de 7 MPa(70 bar) e subseqüentemente aquecida para 70°C. A mistura de reação émantida durante 5 horas sob àquelas condições de reação seguido por con-centração da mistura sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro-matografia instantânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título comoum óleo amarelo escuro. Rf = 0,38 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 3,75.I) éster de 4-r(2S,4R.5R)-5-hidróxi-2-hidroximetil-1-ftolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-in-fenila de ácido triflúor-metanossulfônico

A uma solução de 29,39 g de (3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-hidróxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol em 170 ml de diclorometanosão adicionados 29,23 g de sulfonimida de N-feniltrifluorometano e 11,55 mlde trietilamina. A mistura de reação é agitada durante duas horas em tempe-ratura ambiente, diluída com solução de bicarbonato de sódio e extraída comdiclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradassob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea(S1O2 60F) para fornecer o composto do título como sólido branco. Rf = 0,27(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,46.

m) (3R.4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-hidróxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol

De acordo com o Exemplo 90b, 25 g (3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol (de Exemplo 24b-c) sãousados para fornecer o composto do título como uma espuma branca. Rf =0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Ta = 3,22.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 131, os seguin-tes compostos são preparados de uma maneira análoga:

136 N-etil-3-((2S,4R.5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenill-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-propionamida empregando-se etilamina em vez de metilamina.

137 3-((2S.4R.5R)-4-(4-metoximetil-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2.N-trimetil-propionamidaempregando-se metiliodeto em vez de 1 -bromo-2-metóxi-etano.

138 N-((S)-2-hidróxi-propil)-3-((2S.4R.5R)-4-(4-metoximetil-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida empregando-se metiliodeto em vez de 1 -bromo-2-metóxi-etano e (S)-1-amino-propan-2-ol [2799-17-9] em vez de metilamina.

139 N-((R)-2-hidróxi-propil)-3-((2S.4R.5R)-4-(4-metoximetil-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-propionamida empregando-se metiliodeto em vez de 1 -bromo-2-metóxi-etano e (R)-1-amino-propan-2-ol [2799-16-8] em vez de metilamina.

140 N-(2-metóxi-etil)-3-((2S.4R.5R)-4-(4-metoximetil-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-propionamidaempregando-se metiliodeto em vez de 1-bromo-2-metóxi-etano e 2-metóxi-etilamina [199-87-3] em vez de metilamina.Exemplo 134

éster de metila de ácido (R)-1-((2R,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-propil)-carbâmico

De acordo com o procedimento geral D, éster de metila de ácido{(R)-1-[(2R,4R)5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propil}-carbâmico é usado para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) éster de metila de ácido ((R)-1-r(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetin-propil)-carbâmico

A uma solução de 403 mg de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propilamina em 4 ml de diclorometanosão adicionados 0,4 ml de trietilamina e 0,145 ml de metilcloroformiato emtemperatura ambiente. A mistura de reação é agitada durante 3 horas, diluí-da com diclorometano, lavada com água e a fase orgânica é separada, secae concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O mate-rial bruto é purificado por cromatografia instantânea (SiO2 60F) para fornecero composto do título como óleo amarelo. Rf = 0,47 (EtOAc-heptano 1:1); Ta= 5,23.

b) (R)-1-f(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-propilamina

De acordo com o procedimento geral E, 1,7 g de 6-[(3R,4R,6R)-6-(R)-2-azido-butil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são hidroge-nados para fornecer o composto do título após a cromatografia instantânea(S1O2 60F) como um óleo marrom. Rf = 0,14 (diclorometano-metanol-amôniaconcentrada a 25%. 200:10:1); Ta = 4,52.

c) 6-[(3R.4R.6R)-6-(R)-2-Azido-butil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

A uma solução de 2,55 g de éster de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propila de ácido metanos-sulfônico (diastereômerò 2) (de Exemplo 64c) em 5,0 ml de N1N dimetil-formamida é adicionado 1,81 g de azida de sódio e a mistura é aquecidapara 80°C durante a noite. A mistura de reação é diluída com água e extraí-da com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas são combinadas e concentra-das sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto que épurificado por cromatografia instantânea (S1O2 60F) para fornecer o compos-to do título como óleo amarelo. Rf = 0,14 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 4,52.

Exemplo 135

6-f(3R.4R.6S)-6-(2-metóxi-2-metil-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-iloximetill-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-(2-metóxi-2-metil-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

O material de partida é preparado como segue:a) 6-[(3R.4R,6S)-6-(2-metóxi-2-metil-propil)-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH ,41oxazina

A uma solução de 60 mg de 1-[4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol (de Exemplo 128) em N1N-dimetilformamida são adicionados 25 mg de hidreto de sódio e 0,2 ml de io-deto de metila. A mistura de reação é agitada durante 2 dias em temperaturaambiente, acidificada com ácido clorídrico a 1 N e extraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradassob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea(SiO2 60F) para fornecer o composto do título como óleo amarelo. Rf = 0,21(EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,70.

Exemplo 141

6-r(3R,4R.6R)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-feniN-6-((R)-2-[1,2.41triazol-1-il-butiD-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 300 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4]triazol-1 -il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina são usados para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-í(3R.4R,6R)-4-í4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-f 1.2.41triazol-1 -il-butil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazina

Similar ao Exemplo 127c 500 mg de 4-[(2R,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-[1,2,4]triazol-1-il-butil)-piperidin-4-il]-fenol e 1-bromo-2-metóxi-etano são usados para fornecer o composto do título como óleo ama-relo. Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,08.

b) 4-í(2R.4R.5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-f1,2.41triazol-1 -il-butil)-piperidin-4-in-fenol

Similar ao Exemplo 90b, 1,8 g 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4]triazol-1 -il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (de Exemplo 73a) são u-sados para fornecer o composto do título como óleo amarelo. Rf = 0,21 (E-tOAc-heptano 1:1); Ta = 4,34.

Exemplo 142

6-í(3R.4R.6RM-(4-metoximetil-feniD-6-((R)-2-H ,2.4ltriazol-1-il-butil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazina

De acordo com o procedimento geral A, 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoximetil-fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4]triazol-1 -il-butil)-piperidin-3H'loximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina éusado para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-[(3R.4R.6R)-4-(4-metoximetil-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4,{triazol-1-il-butil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM .41oxazina

Similar ao Exemplo 131c, {4-[(2R,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-[1,2,4]triazol-1-il-butil)-piperidin-4-il]-fenil}-metanol e metiliodeto são usadospara fornecer o composto do título que é identificado com base no seu valor Rf.

b) (4-[(2R,4R,5R)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon ,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-[1.2,41triazol-1 -il-butil)-piperidin-4-ill-fenifl-metanol

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 131 d-g, 4-[(2R,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-[1,2,4]triazol-1 -i!-buti!)-piperidin-4-il]-feno! (deExemplo 141b) é usado para fornecer o composto do título que é identificadocom base no seu valor Rf.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 142, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:

143 6-f(3R,4R,6R)-4-í4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-6-((R)-2-[1,2,4]triazol-1 -il-

butil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazina

empregando-se 1 -bromo-2-metóxi-etano em vez de metiliodeto.

Exemplo 145

Éster de 2-((2R,4R,5R)-4-r4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-f4-(3-metóxi-propil)-3^-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxn-piperidin-2-il)-1,1-dimetil-etila doácido dimetil-carbâmico

De acordo com o procedimento geral A, 0,44 g de éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxÍ-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,1 -dimetil-etila do ácido dimetil-carbâmico são usados para fornecer o compos-to do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) éster de 2-r(2R.4R.5R)-4-r4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-1.1-dimetil-etila do ácido dimetil-carbâmico

De acordo com o Exemplo 60a partindo de 0,7 g de1-[(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol são usados para fornecer o composto do título como um óleoamarelo. Rf = 0,28 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,70.

b) 1-[(2R.4R,5R)-4-í4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2-metil-propan-2-ol

De acordo com o Exemplo 51a, 1,05 g de éster de 3-metóxi-propila de ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético são usados para fornecer o composto do título comoum óleo incolor. Rf = 0.22 (EtOAc-heptano 1:1); Ta = 5,24.

c) éster de 3-metóxi-propila de ácido f(2R,4R,5R)-4-[4-(3-met6xi-propóxi)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilme-tóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-acético

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 90a-b (em-pregando-se 4 equivalentes de carbonato de césio e 2,2 equivalentes de 3-metoxipropilcloreto), 1,17 g de éster de metila de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetó-xi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (de Exemplo 51b) é usado pa-ra fornecer o composto do título como um óleo amarelo. Ta = 5,46.

Exemplo 146

(R)-2-((2R,4R.5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1 ^loxazin-e-ilmetóxil-piperidin^-ilmetiD-N-metil-butiramida

De acordo com o procedimento geral A, (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida é usado para fornecer o composto do título, que é identificadocom base no seu valor Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) (R)-2-í(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetin-N-metil-butiramidae

(S)-2-[(2R,4R,5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetill-N-metil-butiramida

De acordo com o procedimento geral D, ácido 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butírico(mistura diastereomérica) e metilamina (8M em etanol) são usados para for-necer os compostos do título, que são identificados por seus valores Rf.

b) ácido(R.S)-2-f(2R.4R.5R)-4-í4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetill-butírico (mistura diastereomérica)

De acordo com o Exemplo 19b, 2-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrila (mistura diaste-reomérica) é usado para fornecer o composto do título, que é identificadocom base nos seus valores Rf.

c) 2-í(2S,4R.5R)-4-í4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetill-butironitrila (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 64b-e, N-metóxi-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (mistura diastereomérica) é usado para fornecer ocomposto do título, que é identificado com base nos seus valores Rf.d) N-metóxi-2-r(2R,4R.5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoH .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sul-fonil)-piperidin-2-in-N-metil-acetamida

De acordo com o Exemplo 29c, ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético é usado para for-necer o composto do título, que é identificado com base no seu valor Rf.

e) Ácido í(2R,4R,5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-acético

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 19b-c, ésterde (2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetila de ácido metanossulfônico (de Exemplo 131 d) é usado para fornecero composto do título, que é identificado com base no seu valor Rf.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 146, os seguin-tes compostos são preparados de uma maneira análoga:

151 (R)-2-((2R.4R,5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-N.N-dimetil-butiramida

empregando-se dimetilamina em vez de metilamina.

152 (R)-2-((2R.4R.5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-butiramida

em vez das condições do Exemplo 146a, as condições do Exemplo 6a sãousadas.

158 (R)-2-{(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-[4-(3-metóxi-propiO-3.4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-N-metil-butiramida

partindo de ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (de Exemplo 156f)

168 (R)-2-((2R.4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-ilmetill-N-metil-butiramida

partindo de N-metóxi-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (de Exemplo 29c).

Exemplo 147

3-((2R.4R,5R)-4-í4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2.N-trimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral A1 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida é usado para fornecer o composto do título que é iden-tificado com base no seu valor Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) 3-f(2R.4R.5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2.2,N-trimetil-propionamida

De acordo com o procedimento geral D, metilamina (8M em eta-nol) e ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-

piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico são usados para fornecer o composto dotítulo que é identificado com base no seu valor Rf.

b) Ácido 3-í(2R.4R,5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2-dimetil-propiônico

De acordo com o Exemplo 65b, éster de metila de ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico é usado para fornecer o composto do título que é identifi-cado com base no seu valor Rf.

c) Éster de metila de ácido 3-R2R.4R.5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenill-5-f4-(3-metóxi-propin-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2-dimetil-propiônico

A uma solução agitada de 0,157 mmol de diisopropilamida delítio (0,5 M em THF) foi adicionado a -78°C 0,150 mmol de éster de metila deácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiônico (dissolvido em 0,3 ml THF). Após agitar durante 30 minutos0,11 mmol de metiliodeto foi adicionado a -78°C e a mistura de reação é dei-xada aquecer até a temperatura ambiente. Esta solução foi em seguida no-vamente adicionada a uma solução de 0,157 mmol diisopropilamida de lítio(0,5 M em THF) a -78°C e agitada durante mais 30 minutos. 0,11 mmol demetiliodeto foi adicionado a -78°C e a mistura de reação é deixada aqueceraté a temperatura ambiente. A mistura de reação é hidrolisada com HCI a0,5M e extraída três vezes com terc-butilmetil éter. As camadas orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e o sol-vente é removido sob pressão reduzida. O composto do título é purificadopor meio de cromatografia instantânea (S1O2 F60) e é identificado com baseno seu valor Rf.

d) Éster de metila de ácido 3-r(2S,4R.5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoH ,4loxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-propiônico

De acordo com o Exemplo 51b, ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiônico éusado para fornecer o composto do título que é identificado com base no seuvalor Rf.

e) Ácido 3-f(2S,4R.5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-propiônico

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 19b-c, ésterde 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etila do ácido metanossulfônico é usado para fornecer o composto do títuloque é identificado com base no seu valor Rf.

f) Éster de 2-r(2R.4R.5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenill-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-etila do ácido metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol é u-sado para fornecer o composto do título que é identificado com base no seuvalor Rf.

g) 2-í(2R.4R.5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí 1,41oxazin-6-ilmetóxfl-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-etanol

De acordo com o procedimento geral C, ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (deExemplo 146e) é usado para fornecer o composto do título que é identificadocom base no seu valor Rf.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 147, os seguin-tes compostos são preparados de uma maneira análoga:148 3-l(2R,4R.5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon ,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2.N.N-tetrametil-propionamidaempregando-se dimetilamina em vez de metilamina.159 3-((2R.4R.5R)-4-r4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-il)-2,2.N-trimetil-propionamida

partindo de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiônico (de Exemplo 156c)160 3-((2R.4R.5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2.N,N-tetrametil-propionamidapartindo de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiônico (de Exemplo 156c) e empregando-se dime-tilamina em vez de metilamina.

Exemplo 149

(S)-2-((2S,4R.5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1^1oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-ilmetil)-N-metil-butiramida

De acordo com o procedimento geral A, (S)-2-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida é usado para fornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) (S)-2-í(2S,4R.5R)-4-í4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetill-N-metil-butiramidae

(R)-2-r(2S,4R,5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetill-N-metil-butiramida

De acordo com o procedimento geral D, ácido 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butírico(mistura diastereomérica) e metilamina (8M em etanol) são usados para for-necer os compostos do título, que são identificados por seus valores Rf.b) Ácido 2-[(2S,4R,5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetin-butírico (mistura diastereomérica)

De acordo com o Exemplo 65b, éster de metila de ácido 2-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butírico (mistura diastereomérica) é usado para fornecer o composto do títu-lo, que é identificado com base nos seus valores Rf.c) Éster de metila de ácido 2-r(2S.4R,5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-butírico (mistura diastereomérica)

De acordo com o Exemplo 65c (empregando-se butirato de meti-Ia em vez de isobutirato de metila), 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)^iperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (de Exemplo 131c) é usadopara fornecer o composto do título, que é identificado com base nos seusvalores Rf.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 149, os seguin-tes compostos são preparados de uma maneira análoga:155 (S)-2-((2S,4R.5R)-4-r4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-butiramidaem vez de condições do Exemplo 149a, condições do Exemplo 6a são usadas.

162 (S)-2-((2S.4R.5R)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxn-Piperidin-2-ilmetil)-N-metil-butiramida

partindo de ácido 2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-ilmetilj-butírico (mistura diastereomérica).

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) Ácido 2-((2S.4R,5R)-4-r4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-butírico (mistu-ra diastereomérica)

De acordo com o Exemplo 65b, éster de 3-metóxi-propila de áci-do 2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-ilmetil}-butírico (misturadiastereomérica) é usado para fornecer o composto do título que é identifi-cado com base nos seus valores Rf.

b) Éster de 3-metóxi-propila de ácido 2-((2S.4R.5R)-4-r4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-butírico (mistura diastereomérica)

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 90a-b (em-pregando-se 4 equivalentes de carbonato de césio e 2,2 equivalentes de 3-metoxipropilcloreto), éster de metila de ácido 2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-

piperidin-2-ilmetil}-butírico (mistura diastereomérica) é usado para fornecer ocomposto do título que é identificado com base nos seus valores Rf.c) Éster de metila de ácido 2-{(2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1^1oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-butírico(mistura diastereomérica)

De acordo com o Exemplo 65c, 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (de Exemplo 65d) e butirato de meti-la são usados para fornecer o composto do título que é identificado com ba-se nos seus valores Rf.

166 (S)-2-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-N-metil-butiramida

partindo de 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (de Exemplo 65d).

Exemplo 150

(R)-2-((2S.4R.5R)-4-í4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-N-metil-butiramidaDe acordo com o procedimento geral A, (R)-2-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida (de Exemplo 149a) é usado para fornecer o composto do título.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 150 e 149, osseguintes compostos são preparados de uma maneira análoga:153 (R)-2-l(2S.4R.5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenin-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-butiramidaem vez de condições do Exemplo 159a, condições do Exemplo 6a são usa-das.

163 (R)-2-((2S.4R.5R)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-í4-(3-metóxi-propil)-3-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetill-N-metil-butiramida

partindo de ácido 2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2-ilmetilj-butírico (mistura diastereomérica) (de Exemplo 162a).

165 (R)-2-((2S,4R.5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-ilmetil)-N-metil-butiramidapartindo de 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (de Exemplo 65d).

Exemplo 156

(S)-4-((2S.4R.5R)-4-í4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-Piperidin-2-il)-butan-2-ol

De acordo com o procedimento geral A, (S)-4-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol é usado parafornecer o composto do título que é identificado com base nos seus valoresRf.

Os materiais de partida são preparados como segue:a) (R)-4-[(2S 4R.5R)-4-í4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-f4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-butan-2-ol

e

(S)-4-[(2S.4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-butan-2-ol

De acordo com o procedimento geral C, 4-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona é usado para forne-cer os compostos do título que são identificados com base no seu valor Rf.b) 4-f(2S,4R,5R)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-r4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzori.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-butan-2-ona

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29b-c, áci-do 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiônico é usado para fornecer o composto do título que é identificado combase no seu valor Rf.

c) Ácido 3-[(2S.4R.5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-propiônico

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 19b-c, ésterde 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etila do ácido metanossulfônico é usado para fornecer o composto do títuloque é identificado com base no seu valor Rf.

d) Éster de 2-r(2R.4R.5R)-4-r4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-f4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ill-etíla do ácido metanossulfônico

De acordo com o procedimento geral F, 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol é usado para fornecer ocomposto do título que é identificado com base no seu valor Rf.

e) 2-í(2R.4R.5R)-4-í4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-etanol

De acordo com o procedimento geral C, ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético éusado para fornecer o composto do título que é identificado com base no seuvalor Rf.

f) Ácido í(2R.4R.5R)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro^H-benzofl^loxazin-B-ilmetóxil-l-ftolueno^-sulfoniO-piperidin^-ill-acético

De acordo com o Exemplo 65b, éster de 3-metóxi-propila de áci-do [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético(de Exemplo 145c) é usado para fornecer o composto do título que é identifi-cado com base no seu valor Rf.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 156, o seguintecomposto é preparado de uma maneira análoga:157 (R)-4-((2S.4R,5R)-4-f4-(3-metóxi-propóxi)-fenin-5-í4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-Piperidin-2-il)-butan-2-ol

partindo de (R)-4-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (de Exemplo 156a).

Exemplo 164

(S)-2-((2R.4R.5R)-4-f4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil1-5-í4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxil-piperidin-2-ilmetil)-N-metil-butiramida

De acordo com o procedimento geral A, (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida (de Exemplo 146a) é usado para fornecer o composto do título,que é identificado com base no seu valor Rf.

De acordo com o processo descrito no Exemplo 164 e 146, oseguinte composto é preparado de uma maneira análoga:167 (S)-2-((2R.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzon.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-N-metil-butiramida

Exemplo 169

6-r(3R.4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoí1.41oxazinaDe acordo com o procedimento geral A, 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(tetraidro^iran-4-ilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina é usado parafornecer o composto do título.

Os materiais de partida são preparados como segue:

a) 6-r(3R.4R.6R)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetin-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzoM, 41oxazina

De acordo com o procedimento geral E (empregando-se etanolcomo solvente), 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(tetraidro-piran-4-ilidenometil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina é usado para fornecer o composto do título,que é identificado com base em seu valor Rf.

b) 6-r(3R.4R.6S)-4-(4-metóxi-fenil)-6-(tetraidro-piran-4-ilidenometil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil1-4-(3-metóxi-propil)-3.4-diidro-2H-benzoh.41oxazina

Uma suspensão de 2,3 mmols de brometo [(2S,4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-[4-(3-metóxi-propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-trifenil-fosfônio e 7,5 ml detetraidrofurano a O0C é tratada com 3,2 mmols de n-butil-lítio (1,6M em he-xano). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante umahora, e é em seguida tratada com uma solução de tetraidro-piran-4-ona em2,5 ml de tetraidrofurano. A mistura de reação é agitada em temperaturaambiente durante 4 horas, em seguida despejada em solução de cloreto deamônio a 1M e extraída com terc-butilmetil éter. As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e concentra-das sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instan-tânea (SiO2 60F) para fornecer o composto do título, que é identificado combase no seu valor Rf.

c) Brometo de r(2S.4R,5R)-4-(4-metóxi-fenil)-5-r4-(3-metóxi-propih-3.4-diidro-2H-benzof 1.4loxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-trifenil-fosfônioUma solução de 3 mmols de 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxim^3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (de Exemplo 65d) em 5 ml de acetonitrila étratada com 3,6 mmols de fosfina de trifenila e agitada a 70°C durante 12horas. A mistura de reação é resfriada até temperatura ambiente, e o sólidoé filtrado para fornecer o composto do título, que é identificado com base noseu valor Rf.

<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table>

Sistemas eluentes de cromatografia de película fina:

A diclorometano-metanol = 10:1 B EtOAc C diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 200:10:1 D diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 200:20:1 E diclorometano-metanol-água-ácido acético concentrado. = 150:54:10:1 F diclorometano-metanol = 20:1 G diclorometano-metanol = 5:1 H diclorometano-metanol = 1:1 - I EtOAc-heptano = 5:1 J diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 100:10:1 K diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 10:1:0,1 L EtOAc-heptano = 1:1 M diclorometano-metanol = 9:1 N diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 40:10:1 O diclorometano-metanol-ácido acético concentrado= 100:10:1 P diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 90:10:1 Q diclorometano-metanol-ácido acético concentrado. = = 100:10:2 R diclorometano-metanol = 30:1 S diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 600:20:1 T diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 200:5:1 U diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 5:1:0,1V tolueno-EtOAc-trietilamina = 5:3:0,2

W diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 200:15:1

X diclorometano-metanol-amônia concentrada a 25%. = 200:40:1

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (l)ou (II):<formula>formula see original document page 181</formula>na qual:Ré C2-8-alquenila, C1-8-alquila, C2-8-alquinila, C0-8-alquil-carbonil-amino-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonil-Ci-8-alquila,não alquilada ou N-mono- ou Ν,Ν-di-C1-8alquilada carbamoil-C0-8-alquila,não alquilada ou O-C1-8-alquilada carboxil-C0-8-alquila, não alquilada ou Ne/ou N' mono-, di- ou tri-C1-8-ureído-C1-8-alquila alquilada ou heterociclilcar-bonil-Co-s-alquila, cada um dos referidos radicais pode ser substituído por 1-- 4 C1-8-alcóxi ou hidroxila;R1 é arila ou heterociclila;R2 é acenaftila, cicloexila, diazinila, furila, imidazolila, naftila, o-xadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, oxopiridi-nila, tetrazolila, tienila, ou triazolila, cada um dos referidos radicais pode sersubstituído por grupos 1-3 C1-8-alcanoilóxi-C1-8-alquila, C2-8-alquenilóxi, Ci-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1.8-alcóxi, C1-8-alcóxi-Ci-e-alcóxi-Ci-e-alquila, Ci-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcoxicarbonila, C1-8-alcoxicarbonilóxi-Ci-e-alquila, Ci-8-alquila, carbóxi-C1-8-alquila, Ci-s-alcóxi-C1-s-alquilsulfanila, Ci-s-alquilsulfanila, C1-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi, C1-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquila, C1-8-alquilsulfanil-Ç1-8-alquila, ciano, ciano-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C1-6-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-6-alcóxi-Co-6-alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci-8-alquila, halo-C1-8-alquila,halogênio, hidróxi-C^e-alquila, hidroxila, oxido, grupos trifluorometóxi ou tri-fluorometila, ou um grupo Ci-8-alquilenodióxi e/ou por um radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U;L1, L2, L3, L4 e L5 são cada qual independentemente uma liga-ção, C1-8-alquileno, C2-8-alquenileno ou C2-8-alquinileno, C3-8-cicloalqueno ouestão ausentes;T1, T2, T3 e T4 são cada qual independentemente:(a) uma ligação, ou estão ausentes, ou são um dos grupos(b) -CH(OH)-;(c) -CH(ORe)-;(d)-CH(NR5Re)-;(e) -CO-;(f) -CR7R8-;(g) -O- ou -NR6-;(h)-S(0)o-2-;(i) -SO2NR6-;(j)-NR6SO2-;(k)-CONR6-;(I) -NR6CO-;(m)-O-CO-;(n) -C0-0-;(o) -0-C0-0-;(p) -O-CO-NR6-;(q) -N(R6)-CO-N(Re)-;(r) -N(R6)-CO-O-;(s) pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazinileno;(t) -C(R11)(R12)Sem que as ligações partindo de (b)-(t) induzem a um átomo de carbono satu-rado ou aromático do grupo adjacente se a ligação partir de um heteroáto-mo, e em que não mais do que dois grupos (b)-(f), três grupos (g)-(h) e umgrupo (i)-(t) estão presentes;R3 é hidrogênio, hidroxila, Ci-8-alcóxi ou C2.8-alquenilóxi;R4 é hidrogênio, C2.8-alquenila, Ci-8-alcóxi, Ci.8-alcóxi-Ci-8-alquila, Ci^aIccixi-C1.8-alcóxi, Ci-8-alquila, opcionalmente (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alcoxicarbonil-amino-Ci-8-alcóxi, opcionalmente (N-Ci-8-alquil)-Ci-8-alquilcarbonil-amino-Ci.8-alcóxi, opcionalmente (N-mono- ou N,N-di-CrC8-alquil) -amino-Ci-8-alcóxi, benzila, C3-8-cicloalquilóxi, C3-8-cicloalquilóxi-Ci-8-alcóxi, heterociclil-Co-e-alcóxi, heterociclilóxi-Ci-e-alcóxi, hidróxi, hidróxi-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi, hidróxi-Ci-8-alquila, oxo ou um grupo R4a-Zl-X1-em que:R4a é(a) H-;(b) C-i-8-alquil-;(c) C2-8-alquenil-;(d) hidróxi-Ci-8-alquil-;(e) polihidróxi-Ci-8-alquil-;(f) C^e-alquil-O-C^e-alquil-;(g) aril-;(h) heterociclil-;(i) arilalquil-;(j) heterociclilalquil-;(k) ariloxialquil-;(I) heterocicliloxialquil-;(m) (R5,R6)N-(CH2)i-3-;(Ii)(R51R6)N-;(o) C1-S-SlquiI-S(O)0^-;(p) aril-S(O)0.2-;(q) heterociclil-S(O)0-2-;(r) HO-SO3- ou sais destes;(s) H2N-C(NH)-NH-;(t) NC-;e as ligações partindo de (n)-(t) induzem a um átomo de carbono do grupoadjacente e este átomo de carbono é saturado se a ligação partir de um he-teroátomo;Z1 é:(a) uma ligação, é ausente, ou é um dos grupos(b) -C^e-alquileno-;(c) -C2.8-alquenileno-;(d)-0-,-N(R11)-,-S(O)0.2-;(e) -CO-;(f) -O-CO-;(g) -O-CO-O-;(h) -0-C0-N(R11)-;(O-N(R11)-CO-O-;(j) -CO-N(R11)-;(k) -N(R11)-CO-;(I) -N(R11)-CO-N(R11)S(m) -CH(OR9)Se as ligações partindo de (d) e (f)-(m) induzem a um átomo de carbono dogrupo adjacente e este átomo de carbono é saturado se a ligação partir deum heteroátomo;X1 é:(a) uma ligação, é ausente, ou é um dos grupos(b) -O-;(C)-N(R11)S(d) -S(O)0-2-;(e)-(CH2)1-S-;ou R3 e R4 juntos na Fórmula (I) são uma ligação;R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, Ci-8-alquila, C2-8-alquenila, aril-C-i-e-alquila ou acila, ou, juntamente com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados, são um anel heterocíclico de 5 ou 6membros que pode conter um átomo adicional de nitrogênio, oxigênio ouenxofre ou um grupo -SO- ou -SO2-, e o átomo de nitrogênio adicional é nãosubstituído ou substituído por radicais de Ci-8-alquila;R7 e R8, juntamente com o átomo de carbono ao que eles sãoligados, são um anel de 3 a 7 membros que pode conter um ou dois átomosde O- ou -S ou grupos -SO- ou -SO2-;R9 é hidrogênio, C^e-alquila, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alquila, acila ou ari-lalquila;R10 é carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, alquila ou hidrogênio;R11 é hidrogênio ou Ci-e-alquila;R12 é hidrogênio ou Ci-8-alquila;Q é etileno ou está ausente (Fórmula I) ou é etileno ou metileno(Fórmula II);U é hidrogênio, Ci-s-alquila, ciano, C3-8-cicloalquila opcionalmen-te substituída, arila ou heterociclila;W é oxigênio ou enxofre;X é uma ligação, oxigênio ou enxofre, ou é um grupo >CH-R11,>CHOR9, -O-CO-, >CO, >C=NOR10, -O-CHR11- ou -O-CHR11-CO-NR9- e aligação partindo de um átomo de oxigênio ou enxofre induz a um átomo decarbono do grupo Z ou a R1;Z é C-i-e-alquileno, C2-e-alquenileno, hidróxi-Cve-alquilideno, -O-,-S-, -O-alqu-, -S-alqu-, -alqu-O-, -alqu-S- ou -alqu-NR9-, em que alqu é Ci-8-alquileno; e em que(a) se Z é -O- ou -S-, X é >CH-R11 e ou R2 contém um substituin- te L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U ou R4 é um substituinte diferente de hi-drogênio como definido acima;(b) se Z é -O-alqu- ou -S-alqu-, X é >CH-R11; e(c) se X é uma ligação, Z é C2-8-alquenileno, -alqu-O- ou -alqu-S-;m é Oou 1;η é O ou 1;ou sal ou pró-fármaco deste, ou onde um ou mais átomos são substituídospor seus isótopos estáveis, não radioativos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a Fórmula (IA) ou (IIA):<formula>formula see original document page 185</formula>na qual:R, R1, R2, R3, R4, Q1 W, Χ, Ζ, η e m são cada qual como definidopara os compostos das Fórmulas (I) ou (II) de acordo com a reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que:R é C2 -8-alquenila, C1-8-alquila, C2-8-Slquinila, C0-8"alquil-carbonil-amino-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonil-C0-8-alquila,carbamoil-C0-8-alquila não alquilado ou N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado,carboxil-C0-8-alquila não alquilado ou 0-C1-8-alquilada, ureído-0-8-alquila ouheterociclilcarbonil-C0-8-alquila não alquilado ou N e/ou N' mono-, di- ou tri-C1-8-alquilada, cada um dos referidos radicais pode ser substituído por 1-4C1-8-alcóxi ou hidroxila,R1 é arila ou heterociclila;R2 é fenila, cicloexila, tetrazolila, naftila ou acenaftila, cada umdos referidos radicais pode ser não substituído ou substituído, preferivelmen-te por 1-3 grupos C1-8-alcanoilóxi-C1-8-alquila, C2-8-alquenilóxi, C1-8-alcóxi, Ci-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-a|cóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila,C1-8-alcoxicarbonila, C1-8-alcoxicarbonilóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquila, carbóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilsulfanila, C1-8-alquilsulfanila, C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilsulfanil-Cvs-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquila, ciano, ciano-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-6-alcóxi-C0-6-alquil-C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-C1-8-alquila, C3.8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-C1-8-alquila, halo-C1-8-alquila, halogênio, hidróxi-C1-8-alquila, hidroxila, óxido, trifluorometóxi ou trifluorometila, ou um grupo C1-8-alquilenodióxi, e/ou por um radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U; ou naftilaou acenaftila;L1, L2, L3, L4 e L5 são cada qual independentemente uma liga-ção, C1-8-alquileno, C2-8-alquenileno ou C2-8-alquinileno, C3-8-cicloalqueno ouestão ausentes;T1, T2, T3 e T4 são cada qual independentemente(a) uma ligação, ou estão ausentes, ou são um dos grupos(b) -CH(OH)-;(c) -CH(ORe)-;(d) -CH(NR5Re)-;(e) -CO-;(f) -CR7R8-;(g) -O- ou -NR6-;(h) -S(O)wr;(i) -SO2NR6-;O-NR6SO2-;(k) -CONR6-;(I)-NR6CO-;(m) -0-C0-;(η) -CO-O-;(ο) -0-C0-0-;(ρ) -O-CO-NR6-;(q) -N(R6)-CO-N(Re)-;(r) -N(R6)-CO-O-;(s) pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazinileno;(t)-C(R11)(R12)-;em que as ligações partindo de (b)-(t) induzem a um átomo de carbono satu-rado ou aromático do grupo adjacente se a ligação partir de um heteroáto-mo, e em que não mais do que dois grupos (b)-(f), três grupos (g)-(h) e umgrupo (i)-(t) estão presentes;R3 é hidrogênio, hidroxila, Ci-e-alcóxi ou C2-8-alquenilóxi;R4 é hidrogênio, Ci-e-alcóxi, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alcóxi, Ci-e-alcóxi-Ci-s-alquila, Ci-8-alquila, opcionalmente (N-Ci.8-alquil)-Ci-8-alcoxicarbonil-amino-Ci-8-alcóxi, opcionalmente (N-Ci.8-alquil)-Ci-8-alquilcarbonil-amino-Ci.s-alcóxi, opcionalmente (N-mono- ou N,N-di-Ci-C8-alquil)-amino-Ci-8-alcóxi,C3-8-cicloalquilóxi, C3-8-cicloalquilóxi-Ci.8-alcóxi, heterociclil-Co-e-alcóxi, hete-rociclilóxi-Ci.8-alcóxi, hidróxi, oxo ou hidróxi-Ci.8-alcóxi-Ci.8-alcóxi;R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, Ci-8-alquila ou acila, ou, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, são um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode conter umátomo adicional de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;R7 e R8, juntamente com o átomo de carbono a que eles sãoligados, são um anel de 3 a 7 membros que pode conter um ou dois átomos-O- ou -S-;R9 é hidrogênio, C1-8-alquila, acila ou arilalquila;U é hidrogênio, Ci-8-alquila, C3 -8-cicloalquila, ciano, arila ou hete-rociclila;Q é etileno ou está ausente (fórmula (I)) e é etileno ou metileno(fórmula (II));X é uma ligação, oxigênio, enxofre ou é um grupo >CHR11,>CHOR9, -O-CO-, >CO Ou -O-CH-R11-CO-NR9-;W é oxigênio ou enxofre se R3 é hidrogênio;Z é C1-8-alquileno ou -alqu-O-; em que , se X é uma ligação, Z é -alqu-O-;η é O ou 1;m é O ou 1;ou um sal farmaceuticamente usável destes.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila ou halofenila cada uma substi-tuída por C2-8-alquenilóxi, Ci-s-alcóxi, Ci-e-alcóxi-Ci-e-alcóxi, Ci-8-alcóxi-Ci.8-alcóxi-Ci-e-alquila, Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquila, Ci-e-alcóxi-Cvs-alquil-amino-Ci-e-alquila, Ci-8-alquila, Ci-8-alcóxi-Ci.8-alquilsulfanila, Ci-8-alquilsulfanila, C-i-8-alquilsulfanil-Ci-8-alquila, C-i-e-alquilsulfanil-Ci-e-alcóxi, Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcóxi-Cve-alquila, C3-8-cicloalquilsulfanil-Ci-8-alquila, Ci.8-alquilsulfonil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alquila, C3.8-cicloalquil-C0-6-alcóxi, C3.8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci-8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-C0-6-alcóxi-Ci-8-alquila, Ci-6-alcóxi-C0-6-alquil-C3.8-cicloalquil-Co-6-alcóxi-Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alquilamino-Ci-8-alquila, halogênio, heterociclil-Co-6-alcóxi, heterociclil-Co-6-alcóxi-Ci-8-alquila,C1 -8-alcóxi-Ci-8-alquilamino-Ci.8-alquila, N-(halo-fenil)pirrolidinilóxi, N-(halo-fenil)pirrolidinilóxi-Ci-8-alquila, Ci-e-alcoxibenzilóxi-C^s-alcóxi, C1-8-alcoxifenóxi-Ci-e-alcóxi, Ci-e-alcoxifenóxi-Ci-e-alquila, Ci-e-alcoxifenil-Ci-e-alcóxi-Ci-e-alcóxi, halobenzilóxi-Ci-e-alcóxi, halofenóxi-Ci.8-alcóxi, halofenóxi-C1-8-alcóxi-Ci-8-alquila, halofenoxi-C^s-alquila, halofenil-Ci-8-alcóxi-Ci-8-alcóxi ou Ci-8-alquilbenzilóxi-Ci.8-alcóxi, em que pelo menos um substituinteestá na posição para relativa à ligação de R2 ao resto da molécula.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que m é 0.

6. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da Fórmula (I), (IA), (II) ou (IIA), como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Uso de um composto da Fórmula (I), (IA), (II) ou (IIA), comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fatode ser no tratamento ou prevenção de hipertensão, parada cardíaca, glau-coma, infarto cardíaco, insuficiência renal, restenoses ou acidente vascularcerebral.

8. Uso de um composto da Fórmula (I), (IA), (II) ou (IIA), comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fatode ser para a preparação de um medicamento, preferivelmente um medica-mento para o tratamento ou prevenção de hipertensão, parada cardíaca,glaucoma, insuficiência renal, restenoses ou acidente vascular cerebral.