BRPI0702873A2

BRPI0702873A2 - brinco pesticida

Info

Publication number: BRPI0702873A2
Application number: BRPI0702873-3A
Authority: BR
Inventors: Joe D Kellerby
Original assignee: Y Tex Corp
Priority date: 2007-06-29
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2011-03-15
Also published as: AU2007251891B8; EP2173164A4; EP2173164A1; MX2010000354A; WO2009005513A1; AU2007251891A1; AU2007251891A8; AU2007251891B2

Abstract

BRINCO PESTICIDA. A presente invenção refere-se a composições pesticidas e a artigos que proporcionam aplicação tópica de uma mistura de (1) uma macrolida da classe avermectina/milbemicina, tais como, mas não se limitam a ivermectina, abamectina, ou milbemectina, e (2) um sinérgico da classe éter aril alifático, tal como, mas não se limita a butóxido de piperonila, presente em (3) uma razão ponderal de sinérgico:macrolida que é maior que 1:1. As composições e os artigos demonstram eficácia, mesmo em aplicações de ponto-de-contato, contra várias pragas de animais domésticos, tais como, mas sem se limitar a ectoparasitas artrópodes, incluindo moscas-dos-chifres, e moscas de búfalos. São proporcionados métodos em que as composições podem ser empregadas como solução para derramamentos (pour-ons), uso tópico (spot-ons), pós ou sprays para aplicação tópica direta ao animal doméstico; ou em que os artigos que compreendem uma base de resina polimérica, tal como um brinco, a partir dos quais os ingredientes ativos da composição podem ser liberados, são afixados ao animal para proporcionar transferência a longo prazo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BRINCOPESTICIDA".

CAMPO

A presente invenção refere-se geralmente a composições deingrediente ativo pesticida e, mais particularmente, a composições, a méto-dos e dispositivos que contêm ou empregam uma mistura de pelo menos umcomposto da classe avermectina/milbemicina, tal como, mas sem se limitar amesma, abamectina, ivermectina ou milbemectina, com um sinergista, talcomo butóxido de piperonila, o qual juntamente proporciona um efeito anti-praga aperfeiçoado como um produto tóxico contra parasitas do grupo Ecdy-sozoa. A presente invenção pode ser particularmente útil como uma compo-sição de ingrediente ativo para prevenir ou tratar infestação de pragas deanimais, que pode ser aplicada topicamente ou em um sistema de transfe-rência de liberação sustentada, tal como uma base de resina, de controle deinfestação de pragas.

ANTECEDENTE

As declarações neste parágrafo meramente proporcionam infor-mação de fundamento relacionada à presente descrição e não poderá cons-tituir o estado da técnica. Artrópodes e seus relativos são os mais numero-sos de organismos vivos e pouco mais de um milhão de espécies descritasconstituem aproximadamente 70% de todas as espécies animais. Desses,cerca de 1 % é considerado pragas significativas. Essas pragas atacam se-res humanos e/ou seus animais domésticos; transmitem doenças humanas,animais e plantas; destroem estruturas; e competem em relação a fornece-dores disponíveis de alimentos e outros recursos naturais. Nos Estados Uni-dos, há pelo menos 600 espécies dessas pragas economicamente significa-tivas.

Em um esforço de controlar o dano feito por várias pragas, háuso e desenvolvimento de pesticidas difundidos. Pesticidas são geralmentedefinidos como qualquer substância ou produto químico projetado ou formu-lado para exterminar ou controlar pragas de ervas silvestres ou animais.Pesticidas indicados contra pragas animais incluem, por exemplo, inseticidas, acaricidas, helminticidas, moluscicidas e rodenticidas, os quais são pro-jetados ou formulados para exterminar ou controlar, respectivamente: inse-tos, ácaros ou carrapatos, vermes, moluscos e roedores. Geralmente, con-trole é obtido por meio de ingestão oral de venenos no estômago, contatocom venenos que penetram através da cutícula, ou inspiração de fumigantes(substância usada em fumigações) que penetram através do sistema respi-ratório da praga. Produtos químicos ancilares podem ser também emprega-dos no controle de pragas e incluem atrativos (substância que atrai insetos)e repelentes de insetos, que influenciam no comportamento da praga, equimiosterilizantes, que influenciam na reprodução. O controle pode ser pra-ticado para impedir infestação por pragas ou para tratar uma infestação exis-tente, e a infestação pode ser de um tipo que é tipicamente de longa dura-ção (por exemplo, como piolhos) ou transitória (por exemplo, como moscas-varejeiras).

O uso difundido de pesticidas químicos resultou no aumento dedificuldades na prática de controle de pragas. Exemplos dessas dificuldadesincluem: seleção genética sob pressão química de cepas de mais de 400pragas artrópodes (insetos e acarinos) que são resistentes a uma ou maisclasses de pesticidas e algumas a todo material disponível: ressurgimentosde pragas e ataque violento de pragas secundárias que resultam de elimina-ção de inimigos naturais pelo uso de pesticidas de amplo espectro; efeitosadversos na saúde humana de uso insensato de pesticidas altamente tóxi-cos; e exponencialmente custos progressivos de desenvolvimento de novospesticidas.

Uma área de preocupação particular é a proteção de animaisdomésticos, tais como gados e outros gados de pecuária, de parasitas. Pa-rasitas podem ser contínuos ou não-contínuos, dependendo quer do ciclo devida completo ou quer não de apenas estágio(s) particular (particulares) dociclo de vida, são baseados em hospedeiros; e parasitas não-contínuos po-dem exibir comportamento continuamente parasítico durante um estágio devida particular.Com relação à proteção de gados de pecuária e outros animaisdomésticos, avanços significativos têm sido feitos contra anteriormente es-pécies de ectoparasitas de gados de pecuária resistentes a pesticidas. Porexemplo, mosca-dos-chifres ("Haematobia irritans'), um ectoparasita não-contínuo, foi eficazmente controlado pelo uso de brincos ("ear tags") insetici-das contendo piretróide ou organofósforo, incluindo misturas de organofosfa-tos tais como diazinona (isto é, um organotiofosfato de pirimidina) e clorpiri-fos (isto é, um organotiofosfato de piridina), impregnadas em uma base deresina, a partir da qual ela pode ser liberada. A impregnação pode ser obtidapor meio de contato do artigo de base de resina com uma composição deingrediente ativo de acordo com a presente invenção, mas em várias moda-lidades preferidas, a composição de ingrediente ativo pode estar presenteem mistura com os componentes de base de resina antes de formar um arti-go desta. A mistura de inseticida é lentamente liberada da base de resinasobre a pele (epiderme e/ou pêlo do animal e exibe bons resultados de toxi-cidade de contato com relação a várias pragas, incluindo mosca-dos-chifres,moscas estáveis, e carrapatos. Uma discussão completa dessa tecnologiapode ser encontrada em Patente dos Estados Unidos comumente consigna-da No. 5.472.955, a descrição total sendo incorporada neste relatório comoreferência. Um brinco (ear tag) contendo uma mistura de diazinona e clorpiri-fos é prontamente comercialmente disponível de Y-Tex Corporation (Cody,Wyoming) e está sendo comercializado sob a marca registrada WARRIOR®.

Recentemente, um outro brinco foi desenvolvido por Y-Tex Cor-poration e está sendo comercializado sob a marca registrada PYTHON®.Esse brinco é similar ao brinco WARRIOR® pelo fato de que um inseticidasinérgico é impregnado em uma base de resina. Contudo, o brinco PY-THON® difere principalmente do brinco WARRIOR® pelo fato de que o inseti-cida impregnado é um isômero S enriquecido, composto sintético de piretrói-de, quando oposto com um composto organotiofosfato. Um composto sinté-tico de piretróide é geralmente definido como um pesticida sintético que imitapiretrina, o pesticida botânico original derivado de certas espécies de floresde crisântemo. Exemplos de compostos piretróide incluem, sem limitação,aletrinas, resmetrinas, permetrinas e fenvaleratos. Os piretróides sintéticosapresentam as vantagens acentuadas de toxicidade baixa a moderada paraseres humanos e animais domésticos e alta eficácia sob taxas baixas deaplicação, freqüentemente um décimo desses exigiu inseticidas de organo-fosforo e carbamato. O brinco PYTHON® utiliza zeta-cipermetrina (fórmulaempírica: C22H19CI2N03) como o inseticida. Zeta-cipermetrina (pronta e co-mercialmente disponível de FMC Corporation, Filadélfia, Pensilvânia) é umamistura de estereoisômeros que compreende altas concentrações de s-isômeros de cipermetrina. A zeta-cipermetrina é em seguida combinada comum sinergista, tal como butóxido de piperonila (fórmula empírica: C19H30O5),para produzir um inseticida sinérgico. O brinco PYTHON® exibe excelentetoxicidade de contato contra mosca-dos-chifres (incluindo mosca-dos-chifrescom resistência a piretróide moderada), moscas da face (Musca autumnalis),piolho (ordem Phthiraraptera), carrapatos da Costa do Golfo (Ambylommamaculatum) e carrapatos espinhosos da orelha (Otobius megnini).

Outros brincos eficazes contra certos ectoparasitas são tambémpronta e comercialmente disponíveis de Y-Tex Corporation e são comerciali-zados sob as marcas registradas OPTIMIZER® (contendo diazinona e sendogeralmente eficaz contra mosca-dos-chifres resistentes a piretróide, moscasda face, carrapatos da Costa do Golfo, carrapatos espinhosos da orelha, epiolhos) e GARDSTAR® (contendo permetrina e sendo geralmente eficazcontra moscas-dos-chifres suscetíveis a piretróide, moscas da face, carrapa-tos da Costa do Golfo, carrapatos espinhosos da orelha, moscas estáveis,moscas-domésticas, e piolhos).

Embora as composições inseticidas acima mencionadas têmauxiliado grandemente no controle e tratamento de várias pragas de gadoscriados em fazenda (Iivestock), alguns ectoparasitas, especialmente mosca-dos-chifres e moscas de búfalo (Haematobia irritans exígua), são presente-mente resistência de desenvolvimento para essas composições inseticidas àbase de organofósforo e/ou piretróide.

Como um resultado, há uma necessidade de proporcionar novasou aperfeiçoadas composições pesticidas de outras classes químicas a fimde permitir alternação (isto é, rotação) de diferentes tipos de pesticidas a fimde diminuir a resistência, ou reduzir a taxa de desenvolvimento de resistên-cia, de populações locais de pragas para qualquer um dos pesticidas incluí-dos em um programa de rotação, e desse modo proporcionar programas detratamento eficazes para a vida toda em relação a gados de pecuária e ou-tros animais. Uma necessidade de composições pesticidas alternativas tam-bém surge devido à variações em populações locais de espécie de pragas,como mediante, por exemplo, introdução de pragas estranhas, alteraçõesdevido à diferenciação de estações ou condições de tempo, ou mediantemovimento para diferentes ambientes, tais como habitats internos-externos(ao ar livre), habitats de zona alagadiça-floresta-campo, e habitats de regiãogeográfica. Cada um desses fatores pode resultar em um dado pesticida quetorne a composição menos eficaz como um protetor do gado de criação ououtros animais tratados, tal como, rotação com uma outra composição pesti-cida seria benéfica.

Desse modo, atenção recente foi focada no sentido de compos-tos pesticidas que exibem eficácia contra ectoparasitas que apresentem (ousão) resistência de desenvolvimento para essas composições inseticidas àbase de organofósforo e/ou piretróide. Dentre os compostos que são ativa-mente desenvolvidos estão os macrolídeos pesticidas, que são uma classede Iactonas macrocíclicas do policetídeos. De interesse particular dentre es-ses compostos são aqueles classificados como macrolídeos de 16 membros,isto é, apresentando núcleo de anel Iactona macrocíclica de 16 membros.Dentre esses são compostos do grupo avermectina-milbemicina, exemplosdeste incluem as abamectinas, ivermectinas e milbemectinas.

As composições de ingrediente ativo atualmente disponíveiscontendo um ou mais tipos desses macrolídeos, por exemplo, ivermectina,são transferidas por meio de encharcamento total do animal com uma solu-ção de aplicação tópica (pour-on), através de injeção, ou através de adminis-tração oral em doses relativamente grandes. Isso é uma dificuldade, consu-mindo tempo, e empreendimento dispendioso de ainda uma operação deanimais criados em fazenda moderadamente de tamanho. Adicionalmente,composições ativas administradas oralmente são algumas vezes muito difí-ceis de administrar a um animal não-cooperativo, especialmente gado, e po-derá não ser bem tolerada pelo sistema digestivo do animal. Adicionalmente,a composição administrada oralmente poderá interferir com o desempenhodo animal (por exemplo, ganho de peso ou produção de leite) ou poderá i-nadvertidamente envenenar o animal (por exemplo, toxicose por avermecti-na). Também, a praga ainda tem de morder o animal a fim de receber umadose tóxica de uma formulação injetada ou oralmente administrada. Final-mente, as vias de administração entérica, parenteral e aplicação (encharca-mento) tópica induzem uma concentração muito maior de pesticida nos teci-dos do animal, resultando na necessidade de cumprir o período de retiradado animal de pecuária mandatário antes de abate, a fim de permitir degrada-ção metabólica e secreção do pesticida. Desse modo, seria vantajoso portodas essas razões proporcionar uma formulação de macrolídeo pesticidaque é pesticidamente eficaz, e que pode ser administrada de uma maneiramenos invasiva ou menos penetrante, tal como um brinco. Ainda, verificou-se que macrolídeos pesticidas exibem também baixo nível de atividade decontato pesticida para permitir que o brinco e outras aplicações de ponto-de-contato sejam praticáveis.

Portanto, existe uma necessidade de uma composição de ingre-diente ativo de macrolídeo pesticida segura, eficaz, pronta para uso, e ummétodo de uso desta, para a prevenção e tratamento a longo prazo de infes-tação por praga/parasita em animais domésticos, especialmente gado e ou-tros animais criados em fazenda, em que a composição de pesticida podeser facilmente incorporada em preparações tópicas e brincos, e que sejaeficaz contra moscas-dos-chifres, moscas de búfalo e outros ectoparasitas,especialmente aqueles que têm desenvolvido (estão desenvolvendo) resis-tência a composições inseticidas à base de organofosfato e/ou piretróide.

SUMÁRIO

De acordo com uma modalidade da presente invenção, um brin-co compreendendo uma composição de ingrediente ativo é elaborado parafixação ao brinco de um animal doméstico para a prevenção e tratamento deinfestação por pragas, como por pragas do grupo Ecdysozoa. A infestaçãopor pragas pode ser por pragas do filo Arthropoda. Infestação ectoparasíticapode desse modo ser tratada, tal como infestação por um ectoparasita artró-pode. A composição de ingrediente ativo inclui pelo menos um composto deavermectina ou milbemicina, tais como, mas sem se limitar as mesmas, a-bamectina, ivermectina ou milbemicina. Um sinergista, preferencialmente uméter aril alifático tal como, mas sem se limitar ao mesmo, butóxido de pipero-nila, é combinado com a ivermectina ou abamectina para produzir uma mis-tura de ingrediente ativo sinergizado. A mistura de ingrediente ativo sinergi-zado é em seguida impregnada em uma base de resina, tal como, mas semse limitar aos mesmos, cloreto de polivinila, copolímero de acrilonitrila-butadieno, poliuretano e polietileno clorado, e em seguida formado no perfilde um brinco. O brinco é então fixado à orelha do animal de tal maneira a fimde permitir que a etiqueta (tag) fisicamente contate várias partes do corpo doanimal. A mistura de ingrediente ativo sinérgico é liberada da etiqueta (tag)pelo curso de diversos meses e é particularmente eficaz contra vários ecto-parasitas de animais domésticos, tais como, mas sem se limitar aos mes-mos, moscas-dos-chifres e moscas de búfalo.

Verificou-se surpreendentemente que as composições de acordocom a presente invenção, são capazes de aumentar a atividade de contatodesses compostos de macrolídeos, e podem desse modo tornar-se praticá-vel utilizar macrolídeos de avermectina/milbemicina, tais como abamectina eivermectina, em formulações de controle de longa duração de insetos e ou-tras pragas. Essas composições desse modo permitem que o uso dessesmacrolídeos seja prolongado para o campo de ponto de contato de pesticida(por exemplo, brincos impregnados, "etiquetas pendentes" "hang-tags" impregnadas fixadas a uma outra unidade tal como uma etiqueta oucabresto de identificação, e composições de marcação tais como soluçõesde marcação, em que elas não são de outra maneira consideradas eficazes.Em algumas modalidades, aumentando a atividade de contato do macrolí-deo, uma composição tópica, de acordo com a presente invenção (por e-xemplo, impregnação, fricção imersão, pulverização, polvilhamento, ou simi-lares) pode utilizar uma concentração menor de macrolídeo biocida que seriade outra maneira o caso.

De acordo com uma outra modalidade da presente invenção,proporciona-se uma composição de ingrediente ativo topicamente aplicadapara a prevenção e tratamento de infestação por pragas. A composição deingrediente ativo inclui pelo menos um composto de avermectina, tal como,mas sem se limitar as mesmas, ivermectina ou abamectina. Um sinergista,tal como, mas sem se limitar ao mesmo, técnica de butóxido de piperonila écombinada com a ivermectina ou abamectina para produzir uma formulaçãode ingrediente ativo sinergizado. A formulação de ingrediente ativo sinérgicoé em seguida topicamente aplicada a várias partes do corpo do animal, porexemplo, como um "pour-on", "spot-on", pó, e similares.

A formulação de ingrediente ativo sinérgico é eficaz sobre o cur-so de diversas semanas e é particularmente eficaz contra vários parasitasecdisozoano de animais domésticos, tal como, mas sem se limitar a moscas-dos-chifres e moscas de búfalo. A presente invenção adicionalmente propor-ciona:

Brincos capazes de controlar pragas de animais domésticos, asetiquetas {tags), incluindo uma quantidade pesticidamente eficaz de umacomposição de ingrediente ativo, impregnada em uma base de resina poli-mérica a partir da qual ela pode ser liberada, composição esta que contém(a) um componente macrolídeo que compreende uma avermectina; e (b) umcomponente sinergista que compreende um composto sinergista 1,3-benzodioxol; com (c) a razão ponderai do componente sinergista (b) para ocomponente macrolídeo (a) sendo maior que 1;

Tais etiquetas {tags) em que a avermectina pode ser uma aver-mectina aglicona, um derivado da classe avermectina/milbemicina da aver-mectina ou aglicona, ou uma combinação destas; e/ou em que o componen-te sinergista compreende butóxido de piperonila;

Artigos capazes de controlar pragas em animais domésticos, osartigos, incluindo uma quantidade pesticidamente eficaz de uma composiçãode ingrediente ativo, impregnada em uma base de resina polimérica a partirda qual pode ser liberada, composição esta que contém: (a) um componentemacrolídeo que compreende um composto pesticida da classe avermectina-milbemicina; e (b) um componente sinergista que compreende um compostosinergista; com (c) a razão ponderai do componente sinergista (b) para ocomponente macrolídeo (a) sendo maior que 1;

Tais artigos na forma de uma etiqueta, colar, faixa, película ou,fita ou emplastro adesivo.

Tais artigos em que o componente macrolídeo compreende umaavermectina; aqueles em que a avermectina pode ser um avermectina agli-cona, um derivado da classe avermectina/milbemicina da avermectina ouaglicona, ou uma combinação destas.

Tais artigos em que o componente sinergista compreende umcomposto sinergista da classe éter aril alifático; aqueles em que o compostosinergista da classe éter aril alifático compreende qualquer um dos compos-tos sinergistas 1,3-benzodioxol ou compostos ou combinações destes, taiscomo butóxido de piperonila, piprotal, sesamex, sesamolina, sulfóxido depiperonila, bucarpolato, safrol, isosafrol, piperina, miristicina, apiol, dilapiol,diidrodilapiol, ou uma combinação destes, por exemplo, butóxido de pipero-nila;

Composições de ingrediente ativo capazes de controlar pragasde animais domésticos, as composições contendo: (a) uma quantidade pes-ticidamente eficaz de um componente macrolídeo que compreende um com-posto pesticida da classe avermectina-milbemicina; e (b) um componentesinergista que compreende um composto sinergista; com (c) a razão ponde-ral do componente sinergista (b) para o componente macrolídeo (a) sendomaior que 1;

Essas composições na forma de uma solução de marcação(spotting), uma formulação de impregnação, fricção, imersão, pulverização,em pó, ou outra formulação tópica, ou são compreendidas por um materialpolimérico a partir do qual ela pode ser liberada;

Tais composições em que o componente macrolídeo compreen-de uma avermectina; aqueles em que a avermectina pode ser uma avermec-tina aglicona, um derivado da classe avermectina/milbemicina da avermecti-na ou aglicona, ou uma combinação destas.

Tais composições em que o componente sinergista compreendeum composto sinergista da classe éter aril alifático; aqueles em que o com-posto sinergista da classe éter aril alifático compreende qualquer um doscompostos sinergistas 1,3-benzodioxol ou combinações destes, tais comobutóxido de piperonila, piprotal, sesamex, sesamolina, sulfóxido de piperoni-la, bucarpolato, safrol, isosafrol, piperina, miristicina, apiol, dilapiol, diidrodi-lapiol, ou uma combinação destes, por exemplo, butóxido de piperonila.

Métodos de controle de infestação por pragas de animais do-mésticos, o qual envolve (I) proporcionar (A) uma quantidade pesticidamenteeficaz de uma composição de ingrediente ativo contendo (1) um componentemacrolídeo que compreende um composto pesticida da classe avermectina-milbemicina; e (2) um componente sinergista que compreende um compostosinergista; com (3) a razão ponderai do componente sinergista (b) para ocomponente macrolídeo (a) sendo maior que 1; ou (B) um artigo que com-preende uma quantidade pesticidamente eficaz dessa composição impreg-nada em uma base de resina polimérica a partir da qual ela pode ser libera-da; e (II) aplicar a composição ou artigo a uma superfície externa do corpode um animal doméstico;

Tais métodos em que o componente macrolídeo compreendeuma avermectina; aqueles em que a avermectina pode ser uma avermectinaaglicona, um derivado da classe de avermectina/milbemicina da avernectinaou aglicona, ou uma combinação das mesmas;

Tais métodos em que o componente sinergista compreende umcomposto sinergista da classe éter aril alifático; aqueles em que o compostosinergista da classe éter aril alifático compreende qualquer um dos compos-tos sinergistas 1,3-benzodioxol ou combinações destes, tais como butóxidode piperonila, piprotal, sesamex, sesamolina, sulfóxido de piperonila, bucar-polato, safrol, isosafrol, piperina, miristicina, apiol, dilapiol, diidrodilapiol, ouuma combinação destes, por exemplo, butóxido de piperonila;Tais métodos em que a praga é um ectoparasita artrópode, talcomo um membro das moscas-dos-chifres, Haematobia irritans irritans, oumoscas de búfalo, Haematobia irritans exígua.

Uma apreciação mais completa da presente invenção e seu es-copo pode ser obtida da seguinte descrição detalhada da invenção, e dasreivindicações anexas.

FIGURAS

As figuras descritas neste relatório são para fins de ilustraçãoapenas e não pretendem limitar o escopo da presente descrição de modoalgum.

Figura 1 apresenta um gráfico de resultados de teste de controlede moscas-dos-chifres (Haematobia irritans irritans) em gado vacum paraengorda (beef casttle) usando brincos impregnados com uma composição deacordo com uma modalidade a este respeito, versus usando brincos comer-cialmente disponíveis: ■ brinco WARRIOR que compreende os inseticidasorganofosfato, diazinona e clorpirifos; ▲ brinco PYthon que compreende oinseticida sintético piretróide, zetacipermetrina mais butóxido de piperonila; e♦ Modalidade Presente de brinco que compreende abamectina mais butóxi-do de piperonila.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A seguinte descrição de tecnologia é meramente exemplar nanatureza do assunto, manufatura e uso de uma ou mais invenções, e não sepretende limitar o escopo, pedido, ou usos de qualquer invenção específicareivindicada neste pedido ou nesses outros pedidos como poderá ser priori-dade de reivindicação depositada para este pedido, ou patentes de expedi-ção deste pedido. As definições seguintes e diretrizes não-limitativas pode-rão ser consideradas na revisão da descrição da tecnologia apresentadaneste relatório.

Os títulos (tais como nBackground" ("antecedente") e "Summary"("Sumário") e subtítulos (tal como "Articies") ("Artigos") usados neste relató-rio são pretendidos apenas para organização geral de tópicos dentro dadescrição da invenção, e não pretendem limitar a descrição da invenção ouqualquer aspecto desta. Em particular, o assunto descrito no "Campo" e "an-tecedente" poderá incluir aspectos de tecnologia dentro do escopo da inven-ção, e poderá não constituir uma recitação de estado da técnica. O assuntodescrito no "Sumário" não é uma descrição exaustiva ou completa do esco-po total da invenção ou quaisquer modalidades desta invenção.

A citação de referências neste relatório não constitui uma admis-são que essas referências são estado da técnica ou apresentam qualquerrelevância a patentabilidade da invenção descrita neste relatório. Qualquerdiscussão do conteúdo de referências citadas na introdução pretende mera-mente proporcionar um resumo geral de acertos feitos pelos autores dasreferências, e não constitui uma admissão como à exatidão do conteúdo detais referências. Todas as referências citadas no parágrafo da descrição des-te relatório são aqui incorporadas como referência em sua totalidade.

A descrição e exemplos específicos, embora indicando modali-dades da invenção, são pretendidos para fins de ilustração apenas e nãopretendem limitar o escopo da invenção. Além disso, recitação de modalida-des múltiplas que apresentam características estabelecidas não é pretendidaexcluir outras modalidades que apresentam características adicionais, ououtras modalidades que incorporam combinações diferentes das caracterís-ticas estabelecidas. Exemplos específicos são proporcionados para fins ilus-trativos de como produzir, usar e praticar as composições e métodos destainvenção e, a não ser que explicitamente estabelecidos de outra maneira, enão pretendem ser uma representação que dadas modalidades desta inven-ção apresentam, ou não apresentam, ser feita ou testada.

De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção,uma quantidade eficaz de pelo menos uma avermectina ou milbemicina, taiscomo, mas sem se limitar as mesmas, abamectina, ivermectina, milbemecti-na, é empregada como uma composição de ingrediente ativo topicamenteaplicada. De acordo com uma modalidade da presente invenção altamentepreferida, proporciona-se uma mistura de pelo menos uma avermectina, talcomo, mas sem se limitar as mesmas, ivermectina ou abamectina, e um si-nergista, tal como, mas sem se limitar a butóxido de piperonila (preferenci-almente grau técnico) em razões de aproximadamente uma parte de iver-mectina ou abamectina, e, aproximadamente pelo menos duas partes debutóxido de piperonila, como uma composição de ingrediente ativo sinérgico.Tal combinação tem-se verificado exibir um nível de eficácia surpreenden-temente alto contra infestações por pragas de animais, incluindo gados eoutros animais criados em fazenda. Em particular, verificou-se eficácia con-tra várias pragas ecdisozoanas, por exemplo, parasitas artrópodes.

As composições de ingrediente ativo sinérgico da presente in-venção demonstram um aumento surpreendente na toxicidade de contatocontra espécies Haematobia irritans (por exemplo, moscas-dos-chifres emoscas de búfalo) e outros ectoparasitas de animais domésticos, incluindopopulações resistentes a piretróides e organofosfatos, tornando mais prati-cável utilizar avermectinas tal como ivermectina ou abamectina, ou milbemi-cinas tal como milbemectina, em formulações para controle de longa dura-ção dessas plantas. Exemplos de outras pragas ecdisozoanas, por exemplo,ectoparasitas, que poderão ser controlados desse modo incluem várias es-pécies de piolhos, ácaros, e insetos da família hippoboscidae de piolhos(keds), e outras espécies.

Composições de ingrediente ativo sinérgico de acordo com apresente invenção exibem solubilidade e Iiberalidade de óleo de uma basede resina. A base de resina pode formar uma etiqueta para animal, tal comoum brinco ou uma gancheira. Verificou-se que esses brincos inesperada-mente proporcionam por meio de quantidade pequena de contato entre aetiqueta e a pele do animal, uma dose suficiente da avermectina ou milbemi-cina para eficazmente tratar infestações parasíticas por insetos.

AVERMECTINAS E MILBEMICINAS

Membros da classe de compostos avermectina/milbemicina a-gem por interferência com ácido gama-aminobutírico (GABA), um neuro-transmissor que é apenas encontrado como um neurotransmissor periféricoem pragas de invertebrados, por exemplo, insetos, mas que em mamíferos éencontrado apenas no cérebro. Especificamente, compostos desta classe,tais como abamectina, ivermectina e milbemectina, verificou-se ligar seleti-vãmente com forte afinidade a canais de íons GABA-, glicina-, ou cloreto deglutamato- que ocorrem em células nervosas e musculares de invertebrados.Isso leva a aumento da permeabilidade das membranas celulares para íonscloreto que conduzem a hiperpolarização da célula nervosa ou muscular,resultando em paralisia e morte eventual da praga.

As avermectinas e milbemicinas que ocorrem naturalmente sãomacrolídeos de 16 membros contendo um grupo espirocetal: o macrociclo denúcleo 16 membros é fundido a um grupo 6,6-espirocetal e é também sepa-radamente fundido a um anel ou sistema de anel adicionalmente acrescen-tado que é um único anel (um anel cicloexeno ou benzeno) ou um sistemade anel bicíclico (um sistema de anel hexaidrobenzofurano); o macrociclo denúcleo desses compostos adicionalmente compreendem um dieno conjuga-do. A unidade tetra- ou pentacíclica resultante pode ser isolada em uma for-ma glicona, a partir de várias culturas Streptomyces spp. Essas característi-cas são ilustradas na fórmula (1).

Vários membros exemplares do grupo avermectina-milbemicina,que são úteis em várias modalidades a este respeito, são mostrados na Ta-bela 1, com referência a fórmula (1).<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>"[0]2" indica que C13 é substituído com um grupo di-oleandrosila.

"M[0]2" indica que C13 é substituído com um grupo 4"-desóxi-4"metilamino-di-oleandrosila.

"A[0]2" indica que C13 é substituído com um grupo 4"-desóxi-4"acetilamino-di-oleandrosila.

"[O]" indica que C13 é substituído com um grupo mono-oleandrosila.

"THF aberto: Chxeno + C8(CH2OH)" indica que, comparado comfórmula (1), composto denominado apresenta uma estrutura equivalente aum em que o anel tetraidrofurano do sistema hexaidrobenzofurano fundidorepresentado é aberto, deixando um anel de C2-C7 cicloexeno fundido e, emC8, um substituinte hidroximetila.

"THF aberto: Bzeno + C8(CH3)" indica que, comparado com fór-mula (1), o composto denominado apresenta uma estrutura equivalente a umem que o anel tetraidrofurano do sistema hexaidrobenzofurano fundido re-presentado é aberto e desoxidado, e que o componente fundido é tambémtetradeidro, deixando desse modo um anel de C2-C7 benzeno fundido e, sobC8, um substituinte metila.

"MIPA" indica que C13 é substituído com um grupo [(metoxiimi-no)fenilacetil]óxi.

Em pares a/b de composto de avermectina que ocorre natural-mente ou comumente preparado, por exemplo, pares B1a/B1b de avermec-tina mista, e derivados desses pares mistos, por exemplo, ivermectina, arazão (a:b) > 1 é tipicamente encontrada, com o composto maior sendo ocomponente principal. Em pares de composto de milbemicina que ocorrenaturalmente ou comumente preparado, por exemplo, pares A3/A4 de mil-bemectina mista, e derivados desses pares mistos, por exemplo, milbemici-na oxima, a razão (A4:A3) > 1 é tipicamente encontrada, com o compostomaior sendo o componente principal. Aproximadamente razões de 80:20 sãocomuns e úteis em algumas modalidades neste relatório; em algumas moda-lidades, uma composição que compreende esses compostos em pelo menosuma razão de 60:40, 70:30, 75:25 ou 80:20 pode ser usada.

As avermectinas são uma série de compostos que possuem ati-vidade anti-helmíntica e antiparasítica que incluem ambos os compostos queocorrem naturalmente, bem como derivados e análogos que foram desen-volvidos baseados nas estruturas dos produtos de avermectina naturais. Es-ses produtos naturais foram primeiro isolados como um complexo de umcaldo de fermentação de uma cepa de actinomicete, Streptomyces avermiti-lis, e descritos in Patente dos Estados Unidos No. 4.310.519 concedida aAlbers-Schonberg e outros, cuja descrição total é incorporada neste relatóriocomo referência. O complexo de avermectina que ocorre naturalmente incluiquatro componentes principais estritamente relacionados, designados A1a,A2a, B1a e B2a, e quatro componentes menores, designados A1b, A2b, B1be B2b, que são respectivamente homólogos menores dos componentesprincipais correspondentes.

Compostos do tipo avermectina que ocorrem naturalmente sãotipicamente encontrados em sua forma de glicona, sendo glicosilada emC13; e a glicosilação mais comum desta é ligação C13 para um grupo diole-androsila: alfa-L-oleandrosil-1"-0-^4'-alfa-L-oleandrosil-1'-0-ila. As avermec-tinas B1a/B1b são os pares mais preferidos com relação à aplicações antipa-rasíticas, e uma mistura aproximadamente de 80:20 destas, é conhecidacomo abamectina. Algumas avermectinas são produzidas como derivadosde 22,23-diidro, tais como aqueles descritos in Patente dos Estados UnidosNo. 4.199.569 concedida a Chabala e outros, cuja descrição total é incorpo-rada neste relatório como referência. Em algumas modalidades em que umaavermectina 22,23-diidro é usada, avermectina B1a ou B1b 22,23-diidro po-de ser usada; em algumas dessas modalidades, uma combinação, por e-xemplo, uma mistura aproximadamente de 80:20, de ambos desses compos-tos pode ser usada. Tal mistura é também conhecida como ivermectina. Si-milarmente, milbemicinas incluem produtos naturais e derivados destas, quesão baseados nessas estruturas que ocorrem naturalmente; e razões de80:20 A4:A3 de pares de compostos, por exemplo, milbemectina, milbemici-na oxima e lepimectina, são também consideradas úteis em algumas moda-lidades contendo milbemicina a este respeito.

Desse modo, tanto avermectinas quanto milbemicinas que ocor-rem naturalmente, e derivados biotransformados ou semi-sintéticos dessescompostos, bem como compostos sintéticos que apresentam estruturas e-quivalentes para esse fim, todos os quais pertencem a classe avermectina-milbemicina e exibem atividade antipraga, são úteis em várias modalidadesa este respeito. Por exemplo, milbemicina B-41D, milbemicina J, latidectina,O-demetil selamectina; hidroxil-selamectina, alfa e beta-milbemicinas, e mil-bemicina gligonas podem ser usadas.

Novos derivados de avermectina e milbemicina podem ser pre-parados por modificação de um composto de avermectina ou milbemicinaexistente, tal como modificação enzimática, por exemplo, biotransformaçãomicrobiana, ou por meio de modificação química destes. Tais compostos,que exibem atividade antipragas, são úteis em várias modalidades da pre-sente invenção. Vários derivados incluem aqueles descritos in, por exemplo,Patentes dos Estados Unidos No. 4.831.016 concedida a Mrozik e outros,No. 4.916.120 concedida a Roben e outros, No. 4.927.847 concedida a Dut-ton e outros, No. 4.945.105 concedida a Sato e outros, No. 5.008.191 con-cedida a Okazaki e outros, No. 5.015.630 concedida a Fisher e outros, No.5.023.241 concedida a Linn e outros, No. 5.030.622 concedida a Mrozik eoutros, No. 5.055.454 concedida a Blizzard e outros, No. 5.055.596 concedi-da a Baker e outros, No. 5.077.308 concedida a Blizzard e outros, No.5.089.480 concedida a Gibson e outros, No. 5.114.930 concedida a Blizzarde outros, No. 5.122.618 concedida a 0'Sullivan, No. 5.169.839 concedida aLinn e outros, No. 5.177.063 concedida a Meinke, No. 5.208.222 concedidaa Meinke e outros, No. 5.240.915 concedida a Rosegay, No. 5.262.400 con-cedida a Chu e outros, No. 5.350.742 concedida a Meinke e outros, No.5.411.946 concedida a Newbold e outros, No. 5.478.929 concedida a Arisone outros, No. 5.556.868 concedida a Banks, No. 5.614.470 concedida a Ta-keshiba e outros, No. 5.830.875 concedida a Mrozik e outros, No. 5.840.704concedida a Gibson e outros, No. 5.883.080 concedida a Dutton e outros,No. 5.981.500 concedida a Bishop e outros e No. 6.605.595 concedida aOmura e outros. Os derivados dos sistemas de anel macrocíclico descritos aesse respeito, podem ser usados em várias modalidades de glicona ou agli-cona a este respeito, e os derivados da oleandrosila ou outras metades gli-cosila destas podem ser independentemente usadas em várias modalidadesde glicona a este respeito.

Derivados úteis na classe avermectina-milbemicina incluem a -queles macrolídeos de 16 membros em que o anel benzofurano, benzeno oucicloexeno fundido é substituído com um outro anel homo ou hetero-hidrocarboneto cicloalifático ou aromático fundido ou sistema de anel fundidoque apresenta de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono no anel (anelúnico) ou de cerca de 6 a aproximadamente 15 átomos de carbono no anel(sistemas de anel fundido); em várias modalidades, tais sistemas de anelfundido podem conter até 5, preferencialmente até 4, ou 3 ou 2 anéis fundi-dos. Anéis e sistemas de anel fundido podem ser cicloalifáticos ou aromáti-cos. Derivados de avermectina-milbemicina úteis também incluem aquelesmacrolídeos de 16 membros em que o sistema de anel 6,6-espirocetal fundi-do pode ser substituído com um outro sistema de anel espiro, tais como umoutro sistema 6,6-espiro ou um sistema 6,5-, 5,6- ou 5,5-espiro. Algunsexemplos de sistemas de anel espiro preferidos incluem sistemas de anelespiro-éter, espiro-éster ou espirolactona (por exemplo, espirolactida), comesses sistemas que contêm dois ou pelo dois átomos de anel oxa, preferen-cialmente pelo menos um oxa por anel, ou preferencialmente, no máximo, 2oxas por anel, sendo considerados particularmente úteis. Sistemas de anéisespiro(bis)éter, tais como sistemas de anel espirocetal ou espiroacetal, pre-ferencialmente 6,6-espiro(bis)éteres, podem ser usados. Em algumas moda-lidades, tanto o anel benzofurano/benzeno/cicloexeno fundido pode sersubstituído e o sistema de anel espirocetal fundido pode ser substituído, con-forme descrito. Os derivados resultantes têm sido até agora descrito em ter-mos de formas de aglicona desses membros da classe avermectina-milbemicina. Ainda, gliconas e outras variantes substituídas dessas aglico-nas policíclicas são também úteis acerca destas.

Exemplos de variantes substituídas de agliconas a este respeitosão aqueles que

compreendem qualquer um ou mais dos seguintes substituintes: grupos hi-dróxi, alcóxi, acilóxi; grupos hidroxialquila, alcoxialquila, aciloxialquila; hidro-xiimino (isto é, oxima), grupos alcoxiimino; oxo; análogos contendo enxofre(tia ou tio) dos grupos precedentes; grupos halo; e grupos contendo nitrogê-nio, por exemplo grupos amino, ciano, imino, amido ou imido, grupos alqui-lamino, alquilimino, alquilamido ou alquilimido.

Referindo-se à fórmula (1), em algumas modalidades a este res-peito, -0R1 pode compreender 6 ou menos átomos de carbono, e em algu-mas modalidades pode ser hidróxi, metóxi, etóxi, hidroxiimino, metoximinoou etoxiimino, com hidróxi, metóxi e hidroxiimino sendo considerado particu-larmente útil em algumas modalidades. Também, referindo-se à fórmula (1),R3 pode ser um substituinte C1 a C8 alquila em várias modalidades, prefe-rencialmente um grupo metila, etila, propila, propenila, butila ou butenila ouum grupo cíclico saturado ou insaturado.

Em várias modalidades, a aglicona ou metade aglicona substitu-ída do composto pode também apresentar um substituinte sacarídeo. Umsubstituinte sacarídeo pode ser um monossacarídeo ou polissacarídeo; den-tre os substituintes polissacarídeos, di-, tri- e tetrassacarídeos são preferi-dos, e di- e trissacarídeos são considerados particularmente úteis em algu-mas modalidades. Em várias modalidades, mono e dissacarídeos são parti-cularmente preferidos. Um substituinte sacarídeo pode ser ligado em C13,ou em uma outra posição; C13 é um local preferido para glicosilação emcompostos glicosilados a este respeito. Em várias modalidades, uma aglico-na ou aglicona substituída pode conter um ou mais substituintes sacarídeos,com compostos unicamente glicosilados sendo compostos glicosilados pre-feridos para uso neste relatório.

Resíduos monossacarídeos de um substituinte sacarídeo podemser qualquer um de: aldo- ou ceto-hexoses, -pentoses, -tetroses ou -heptoses, com hexoses e pentoses sendo considerados particularmente ú-teis, e hexoses particularmente preferidos, em algumas modalidades; oucognatos desóxi destes. Em algumas modalidades de gliconas, resíduosmonossacarídeos do substituinte sacarídeo podem ser resíduos monossaca-rídeos modificados, isto é, sacarídeos apresentando como substituintes, porexemplo, grupos alquila, alcóxi, acila, acilóxi; grupos alcoxiaiquila, acilalquila,aciloxialquila; oxo; análogos destes contendo enxofre (tia ou tio); ou gruposcontendo nitrogênio orgânico, por exemplo grupos amino, imino, amido ouimido, grupos alquilamino ou acilamino, -imino, -amido ou -imido, e simila-res. Em várias modalidades, resíduos monossacarídeos não contendo enxo-fre são preferidos. Em algumas modalidades, um composto para uso nesterelatório pode conter um substituinte mono ou di-oleandrosila em C13 dametade aglicona; em algumas modalidades, o substituinte oleandrosila podeser um grupo sacarídeo oleandrosila modificada. Outros exemplos específi-cos de resíduos monossacarídeos úteis incluem olivose, cladinose e deso-samina. Em algumas modalidades de di e sacarídeos maiores, os resíduosmonossacarídeos destes podem ser os mesmos ou diferentes.

Exemplos específicos de substituições de aglicona encontradasem algumas avermectinas ou milbemicinas incluem, por exemplo: substitui-ção C5 com grupo(s) hidroxilimino, alcóxi, oxo ou alcoxilimino; substituiçãoC13 com grupo(s) hidróxi, alcóxi ou acilóxi, grupo(s) hidroxialquila, alcoxiai-quila ou aciloxialquila; monossacarídeos e polissacarídeos, incluindo aminoaçúcares, alquilamino açúcares, acilamino açúcares, e similares; ou substitu-ição C13 com outros grupos cíclicos, por exemplo, grupos aril-acila e aril-acilóxi, tais como grupos 2-[4-(2-alquilóxi acetamido)fenil]-ciclopentanoilóxi;substituição C23 com grupos hidróxi, hidroxilimino; substituição C26 comgrupos alcóxi, por exemplo, 3-metil-2-butenoilóxi; substituição C27 com oxoou halo, por exemplo, flúor; substituição C28 com hidróxi; e substituição C29hidróxi ou diidróxi.

Nos grupos substituintes acima para a aglicona, "alquila" refere-se a qualquer grupo (homo ou hetero) alifático e/ou cicloalifático, preferenci-almente contendo 18 ou menos átomos de carbono, ou 15, 12, 10, 8 ou 6 oumenos átomos de carbono. Similarmente, "acila" com relação a esses substi-tuintes refere-se a radicais de ácidos carboxílicos que compreendem tal gru-po alquila ligado a um carbono carbonila do ácido. Esteres de ácido, por e-xemplo grupos acila presentes em um composto a este respeitopode ser proporcionado na forma de ésteres alquílicos destes. Compostospodem ser também proporcionados na forma de um sal em várias modalida-des. Epímeros de um membro da classe avermectina-milbemicina são tam-bém úteis neste relatório, por exemplo C12-epi ou C13-epi-compostos.

Compostos a este respeito também incluem os sais fisiologica-mente aceitáveis e complexos de compostos da classe avermectina-milbemicina, tais como qualquer um da adição de ácidos ou outros sais quesão comumente usados na prática farmacêutica veterinária ou humana. Es-ses incluem, por exemplo, ácidos aromáticos e alifáticos mono-, di-, e tricar-boxílicos, tais como aminoácidos, benzoatos, acetatos, etc., e aqueles des-critos in Ρ. H. Stahl e C. G. Wermuth, editores, Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection and Use (2002) (Wiley-VCH/VHCA, (Wei-nheim/Zürich), e aqueles de outra maneira conhecidos no estado da técnica.Desse modo, por exemplo, benzoato de emamectina pode ser usado emvárias modalidades a este respeito.

Em várias modalidades, compostos da classe avermectina-milbemicina, incluindo derivados de avermectina/milbemicina, podem apre-sentar um valor de coeficiente de particionamento em octanol-água (IogPow)que é aproximadamente de 3,5 ou mais, ou aproximadamente 4 ou mais; emalgumas modalidades pelo menos 3,5 ou pelo menos 4; e preferencialmente,mais de 4. Em algumas modalidades, o valor IogPow pode ser aproximada-mente 8 ou menos. Esses valores IogPow podem ser avaliados por uma téc-nica de química analítica, ou estimado usando, por exemplo, cálculos de al-goritmos QSAR. Estima-se que valor IogPow calculado pode ser realizado,por exemplo, usando um programa publicamente disponível tal como o soft-ware ALOGPS disponível on-line na World Wide Website(.vcclab.org/lab/alogps/) do Virtual Computational Chemistry Laboratory ofthe Institut für Bioinformatik of the GSF-Forschungszentrum für Umwelt undGesundheit, GmbH (Munich, DE). Qualquer método de química analíticaconhecido para determinar valores IogPow maiores que zero podem ser u-sados, tais como por análise sob aproximadamente pH 7,2, sob temperaturaambiente ou aproximadamente 25°C, de acordo com um procedimento talcomo, é descrito, por exemplo, in US 7.074.785, concedida a Seitz e outros,ou in ASTM E1147-92, ou por meio de um método de separação de fases defrasco (ou tubo) oscilantes usando um sistema de água-octanol equilibrado.

Em várias modalidades, os compostos da classe avermectina-milbemicina, incluindo derivados de avermectina/milbemicina, podem apre-sentar peso molécula de aproximadamente 400 a aproximadamente 2.500.

Em várias modalidades, os compostos da classe avermectina-milbemicina,incluindo derivados de avermectina/milbemicina, compreendem uma metademacrolídeo aglicona policíclico que apresenta um peso moléculas de apro-ximadamente 1.500 ou menos, 1.200 ou menos, 1.000 ou menos; de apro-ximadamente 400 ou mais, 500 ou mais, 600 ou mais, ou 700 ou mais; e emvárias modalidades preferidas, de cerca de 450 a cerca de 900, cerca de450 a cerca de 800,

cerca de 450 a cerca de 700, ou cerca de 450 a cerca de 600. Em váriasmodalidades em que a aglicona é substituída, o composto pode apresentarum peso molecular de pelo menos ou aproximadamente, 450, 500, 550, ou660; de cerca de 2.500 ou menos, ou menor que, ou aproximadamente:2.250, 2.000, 1.750, 1.500, 1.250 ou 1.000. Em algumas modalidades prefe-ridas, o composto pode apresentar um peso molecular de aproximadamente450 a cerca de 1.000.

Muitos tipos de derivados de pesticidas das avermectinas e mil-bemicinas que se enquadram na classe avermectina/milbemicina de pestici-das são descritos em escores de documentos de patente e muito mais emartigos de revistas; esses são também úteis em várias modalidades da pre-sente invenção.

Atividade pesticida de um dado derivado pode ser avaliada pormeio de uso de qualquer método conhecido no estado da técnica, tal comopor conjuntos de exposição de artrópodes adultos ou larvas ao compostosob uma ou mais níveis de concentração e determinar o número de sobrevi-ventes comparados com controle não-tratados. Métodos rápidos tais comoaqueles descritos in Patente dos Estados Unidos No. 5.583.008 concedida aJohnson e outros, podem ser usados.

Em várias modalidades, uma avermectina pode ser usada em oucomo o componente macrolídeo da composição de ingrediente ativo (sinér-gico). Em algumas modalidades esta pode ser qualquer uma ou mais de:avermectina A1a, avermectina A1b, avermectina A2a, avermectina A2b, a-vermectina B1a, avermectina B1b, avermectina B2a ou avermectina B2b;agliconas destas; derivados da classe avermectina/milbemicina de qualqueruma dessas ; e combinações dos precedentes. Em algumas modalidadespreferidas, a avermectina pode compreender uma combinação de avermec-tina B1a e avermectina B1b ou um derivado da classe avermecti-na/milbemicina ou combinação de derivados da classe avermecti-na/milbemicina destas, preferencialmente, no qual o peso molecular de a-vermectina B1a ou o derivado de B1a para avermectina B1b ou o derivadode B1b é maior que 1. Entre as avermectinas, abamectina e ivermectina sãoconsideradas particularmente úteis. Em algumas modalidades preferidas, ocomponente macrolídeo pode compreender abamectina.

Um ou mais de macrolídeos pesticidas a este respeito podemser usados em algumas modalidades da presente invenção. Em algumasmodalidades outro(s) pesticida(s) ativo(s) pode (podem) ser também incluí-do(s). Combinações de macrolídeos pesticidas úteis neste relatório incluemas combinações de avermectinas a/b mistas, as milbemicinas A3/A4, aver-mectina/milbemicina, e outras, por exemplo, aquelas descritas in Patentedos Estados Unidos No. 4.560.677 concedida a Dybas.

SINERGISTAS

Conforme observadas acima, as composições de ingredienteativo neste relatório compreendem tanto um componente macrolídeo quantoum "sinergista". No campo de controle de pragas, sinergistas são uma clas-se de compostos que podem intensificar a atividade pesticida da composiçãopesticida, em alguns casos exercendo um efeito tóxico em pragas indepen-dente, inibindo uma atividade enzimática degradante de pesticida da praga,ou através de alguma outra via.

Uma ampla variedade de compostos sinergistas pesticidas dediferentes classes químicas é conhecida e esta inclui, por exemplo:

1. Os sinergistas alquinilpoliareno, tais como C2-C6-alquinil-antracenos, alquinil-pirenos, alquinil-flavonas, alquinil-bifenilas, e similares,ver, por exemplo, J.G.Scott e outros, Pesticide Biochem. & PhysioL 67:63-71(2000);

2. N-aromatil iminas substituídas, tal como 1-(1-((4-cloro-2-(trifluormetil)fenil)imino)-2-propoxietil)-1H-imidazol (Triflumizol);

3. Os sinergistas dicarboximida, tais como N-(2-etilexil)-8,9,10-trinorbom-5-eno-2,3-dicarboximida, n-octil bicicloepteno dicarboximida;

4. Os sinergistas éter e éster arilalquilamina, tais como 2-((4,6-dicloro-2-bifenilil)-óxi) trietilamina, pentanoato 2-(dietilamino)etil 2,2-difenila;

5. Os sinergistas aminopiridina, tais como 2-aminopiridina, 3-aminopiridina;

6. Os sinergistas organotiocianato, tal como tiocianato p-nitrobenzila;

7. Os sinergistas de éster organofosfóxi, preferencialmentemembros não-inseticidas, tais como (1) tiofosfatos orgânicos, por exemplo,0-(4-bromo-2-clorofenila), fosforotioato O-etila, S-propila (Profenofos); (2)fosfonotionatos orgânicos, por exemplo fenilfosfonotionato de O-etil-O-p-nitrofenila (EPN); (3) fosforotioatos orgânicos (carbamatos), preferencialmen-te carbamatos não-inseticidas; e (4) fosfatos alifáticos e aromáticos trissubs-tituídos, por exemplo fosfato tri-o-cresila (TOCP), fosfato de trifenila (TPP),S,S,S-tributilfosforotritioato (DEF), Ο,Ο-disopropil-S-benziltiofosfato (IBP);

8. Os sinergistas de éter bis(alifático polialogenado), por exem-pio, éter 2,3,3,3,2',3',3',3'-octaclorodipropílico (S-421);

9. Os sinergistas ariloxialquilamina, tais como difenilpropilacetato3-dietilaminoetila;

10. Os sinergistas de formamidina, tais como N'-(2,4-dimetilfenil)-N-[[(2,4-dimetilfenil)imino]metil]-N-metilmetanimidamida (Ami-traz); N-(2-(4-clorotoluenil)-imina (Clordimeform);

11. Os sinergistas de óleo vegetal, por exemplo: óleos de gerge-lim, nim, rícino, soja, coco, canola, semente de mostarda, palma, citronela ekaranji (semente de Pongamia pinnata);

12. Vários sinergistas de álcool arílico, ácido e éster substituí-dos, tais como 1,1-di(p-clorofenil)-2,2,2-trifluoretanol (F-DMC); (1,1-bis(4-clorofenil)etanol (Clorofenetol; BCPE); maleato de dietila (DEM); e ácido [(5-cloro-8-quinolinil)óxi]acético, éster 1-metilexílico; e

13. Os sinergistas éter aril alifático, isto é, ésteres alifáticos deanéis arila ou alquilarila.

Entre este amplo espectro de sinergistas, verificou-se inespera-damente que a classe de sinergista éter aril alifático substancialmente inten-sifica a atividade de contato de compostos macrolídeo da classe avermecti-na/milbemicina. Como um resultado, uma composição de ingrediente ativo aeste respeito, preferencialmente contém um sinergista de éter aril alifático.

Exemplos de sinergistas classe éter aril alifático úteis neste rela-tório incluem os tipos metilenodioxiareno e o alquiniloxiareno. Exemplos re-presentativos desses tipos de sinergistas são apresentados abaixo.

A) Sinergistas de metilenodioxiareno, por exemplo, sinergis-tas de metilenodioxinaftaleno e metilenodioxifenila (MDP), preferencialmentesinergistas MDP; exemplos de sinergistas de metilenodioxiareno, incluindo(1) sinergistas de benzodioxol, tais como 5-[2-(2-butoxietóxi)etoximetil]-6-propil-benzodioxol (butóxido de piperonila); 5-(bis[2-(2-butoxietóxi)etóxi]metil)-benzodioxol (Piprotal); 5-(1-[2-(2-etoxietóxi)etóxi)etóxi)-benzodioxol (Sesamex); 5-(4-(benzodioxol-5-ilóxi)tetraidro-1 H,3H-furo[3,4-c]furan-1-il]-benzodioxol (Sesamolina); 5-[2-(octilsulfinil)propil]-benzodioxol (Sulfóxido; sulfóxido de piperonila); piperoni-lato 2-(2-butoxietóxi)etila (Bucarpolato); 5-(2-propenil)benzodioxol (Safrol); 5-(l-propenil)-benzodioxol (Isosafrol); 1-[5-(benzodioxol-5-il)-1-oxo-2,4-pentadienil]piperidina (Piperina); 4-metóxi-6-(2-propenil)-benzodioxol (Miristi-cina); 4,7-dimetóxi-5-(n-prop-2-enil)-benzodioxol (Apiol); 4,5-dimetóxi-6-(n-prop-2-enil)-benzodioxol (Dillapiol); 5-(n-propil)-6,7-dimetóxi-benzodioxol (di-idrodilapiol); (2) sinergistas de metilenodioxinaftaleno, tais como 5,6,7,8-tetraidro-7-metilnafto[2,3-d]-dioxol-5,6-dicarboxilato dipropila (Propil isoma);e 2,3-metilenodioxinaftaleno; e (3) sinergistas de alquinil e alquinilóxi-metilenodioxiareno, preferencialmente alquinil e alqüinilóxi-metilenodioxifenila, preferencialmente no qual o(s) grupo(s) alquinila é umgrupo C2-C6 alquinila (preferencialmente pelo menos C3, preferencialmenteaté C4; preferencialmente aqueles em que o grupo alquinila é ou compreen-de um 2-ina ou 3-ina), tais como alquinilóxi benzodioxóis, por exemplo, 5-[(2-butinilóxi)-isopropil]benzodioxol (Verbutina). (Onde benzodioxol é referidoneste relatório, ele é preferencialmente 1,3-benzodioxol).

B) Sinergistas de alquiniloxiareno, preferencialmente siner-gistas C2-C6 alquiniloxiareno (preferencialmente pelo menos C3, ou até C4,e particularmente C3), preferencialmente aqueles em que o grupo alquinila éou compreende um 2-ina ou 3-ina, tais como: (1) éteres fenil-óxi-2-alquínilicosubstituídos, por exemplo, éter 2,6-diclorobenzil-2-propinílico, 2,3,6-tricloro-3(2-propinilóxi)benzeno (TCPB), éter 2-propinil-4-cloro-2-nitrofenNico, 0-n-propil-0-(2-propinil)fenilfosfonato; (2) N-alquinióxi iminas e imidad compre-endendo anel (anéis) aromático(s), por exemplo, N-(propargilóxi)ftalimida; e(3) outros, ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos No. 6.320.085, ePublicação dos Estados Unidos No. 2005/038082A1.

Um grupo éter desses éteres pode compreender uma ligaçãooxo-éter ou tio-éter; em várias modalidades preferidas, esta pode ser umaligação oxo-éter. Entre esses compostos, sinergistas de metilenodioxiarenosão considerados particularmente úteis. Em várias modalidades, o sinergistapode ser qualquer um ou mais dos sinergistas de metilenodioxifenila ou meti-lenodioxinaftaleno. Em várias modalidades, um sinergista de metilenodioxi-fenila pode ser usado; em algumas modalidades preferidas, este pode serum sinergista de benzodioxol, preferencialmente um sinergista de 1,3-benzodioxol. Exemplos úteis de sinergista de 1,3-benzodioxol incluem, porexemplo, butóxido de piperonila, piprotal, sesamex, sesamolina, sulfóxido depiperonila, bucarpolato, safrol, isosafrol, piperina, miristicina, apiol, dilapiol,diidrodilapiol, e combinações destes. Em algumas modalidades, o compo-nente sinergista pode compreender butóxido de piperonila (PBO). PBO podeser proporcionado na forma de PBO puro ou na forma de, por exemplo, PBO"grau técnico" que contém aproximadamente 90% em peso de PBO.Em várias modalidades, grupo(s) alquil/alifático(s) de um siner-gista pode compreender de 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono.

Em várias modalidades, grupo(s) arila de um sinergista pode compreenderde 3, 4, 5, ou 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono.

COMPOSIÇÕES DE INGREDIENTE ATIVO

Uma composição de ingrediente ativo a este respeito compreen-de tanto um componente macrolídeo quanto um "sinergista". 0(s) compos-to(s) de cada um desses componentes pode (podem) ser misturado(s) jun-tamente para formar a composição, ou esses compostos podem ser inde-pendentemente adicionados a um outro componente, por exemplo, uma par-tícula para uso na preparação de um pó, um solvente orgânico para uso napreparação de uma solução de marcação ou outra solução; ou uma resinaou outro material de matriz. Exemplos de solventes úteis incluem isopropa-nol e outros álcoois alquílicos, e solventes orgânicos pelo menos tão hidro-fóbicos quanto ao isopropanol, cujos exemplos incluem topicamente aceitá-veis: óleos, por exemplo, óleos biológicos, óleos derivados de petróleo (porexemplo, óleo mineral), óleos sintéticos; polióis (por exemplo, glicóis); éterespolióis (por exemplo, éteres glicólicos); e similares; e misturas destes comum outro e/ou com outro(s) composto(s) de solvente orgânico. Adições po-dem ser feitas em qualquer ordem.

Em algumas modalidades preferidas, o(s) macrolídeo(s) e siner-gista(s) pode (podem) ser misturado(s) junta e diretamente, ou com um sol-vente orgânico, para formar a composição de ingrediente ativo. Em váriasmodalidades, tal ingrediente ativo da composição pode ser adicionado a, oucombinado com uma partícula ou resina ou outro material de matriz. Inde-pendente da natureza de uma composição produzida para contato a animal,os componentes desta serão preferencialmente selecionados para ser vete-rinariamente aceitáveis para o uso pretendido sobre, ou no animal em ques-tão. Soluções de marcação são também referidas como composições "spoton" que podem proporcionar proteção pesticida eficaz por meio de aplicaçãoa um único ponto ou linha no animal em questão, por exemplo, nas costasentre a omoplata ou ao longo da espinha dorsal. Tais formulações de pontode contato são topicamente aplicadas a menos de 10% da área de superfíciedo corpo do animal em questão, preferencialmente menos de 5%, ou apro-ximadamente 2% ou menos, ou cerca de 1% ou menos; e tipicamente cercade, ou pelo menos 0,1% da área superficial, ou aproximadamente ou pelomenos 0,2% ou 0,5%. Estas são distinguidas de formulações tópicas geraisque são pretendidas cobrir aproximadamente 25-50% ou mais da área su-perficial do corpo do animal, por exemplo: formulações de impregnação, i-mersão, fricção, pulverizações e derramamento "pour-on".

Em várias modalidades de uma composição de ingrediente ativo, a razãodas concentrações em peso do componente sinergista para o componentemacrolídeo pesticida pode ser maior que 1. Em algumas modalidades, a ra-zão pode ser pelo menos cerca de 1,5:1, 2:1, ou 2,5:1. Em algumas modali-dades, a razão pode ser de aproximadamente 2:1 até cerca de 10:1 ou atécerca de 5:1. Em algumas modalidades, razões ponderais de aproximada-mente 1,5:1 a cerca de 2,5:1 são preferidas, com aproximadamente 2,25:1sendo consideradas particularmente úteis; essas razões são consideradasespecialmente úteis para composições que contêm macrolídeo de glicona.Em algumas modalidades de composições contendo macrolídeo de aglico-na, razões ponderais de aproximadamente 2,5:1 a cerca de 4:1 são preferi-das, com aproximadamente 3,5 sendo consideradas particularmente úteis.

Em algumas modalidades, uma composição de ingrediente ativoa este respeito pode incluir atrativo(s) de pragas, hormônio(s) juvenilizante(s)de praga, e/ou outras substâncias atrativas de pragas; corantes, pigmentos,colorantes; quelantes, antioxidantes; fragrância; e/ou agentes de benefícioda pele tais como vitaminas, emolientes, ceras e similares. Fragrância podeser proporcionada por inclusão de essencialmente óleos, por exemplo, óleode laranja, óleo de limão, etc., ou por inclusão de um terpeno tal como D-limoneno ou um éster aromático. Em algumas modalidades, uma composi-ção de ingrediente ativo a este respeito pode incluir um agente de aversão àlambida ou a mastigação do animal, por exemplo, um componente de saboramargo tal como benzoato de quinina ou denatônio ou um componente indu-tor de dor tal como capsaicina.ARTIGOS À BASE DE RESINA

Como observado acima, as tecnologias de pesticida de ponto-de-contato incluem brincos impregnados, etiquetas pendentes ("hang-tags")impregnadas ligadas a uma outra unidade tal como uma etiqueta (tag) oucorda (fta/te/) de identificação, e composições de marcação tais como solu-ções de marcação, e também incluem, por exemplo, pesticida de impregna-ção: medalhões ou emblemas de identificação, colares, faixas, películas,fitas, ou emplastros impregnados com pesticida, e fitas ou emplastros adesi-vos que transferem pesticida, e similares.

Em várias modalidades preferidas, uma composição de ingredi-ente ativo da presente invenção pode estar presente dentro de, por exemplo,impregnado em, um material polimérico, a partir do qual a composição deingrediente ativo pode ser liberada. Tal material polimérico, referido nesterelatório em várias modalidades como uma "base de resina", pode ser perfi-lado na forma de um artigo, por exemplo, um brinco, a partir do qual a com-posição de ingrediente ativo pode ser liberada. Outros exemplos de tais arti-gos incluem etiquetas pendentes, medalhões, emblemas, colares, faixas,películas, e fitas ou emplastros adesivos. O material polimérico/base de resi-na pode compreender um plástico ou elástico (por exemplo, borracha) comoo corpo do artigo, material este que serve como uma matriz a partir da qual aliberação pode ocorrer. A impregnação pode ser realizada por qualquer nú-mero de meios apropriados, tais como, mas sem se limitar a co-extrusão oucomposição; todavia em algumas modalidades, um material ou artigo poli-mérico pode ser contatado com uma composição de ingrediente ativo parapermiti-lo absorver a composição. A base de resina é capaz de permitir quea composição de ingrediente ativo, ou pelo menos macrolídeo(s) pesticida(s)desta, seja liberada. Preferencialmente, a base de resina é capaz de permitirque as composições de pesticida sejam lentamente liberadas da base deresina durante um período de tempo prolongado, tal como vários meses.

Preferencialmente, a base de resina impregnada é substancialmente inodora.

A base de resina impregnada é formada por meios adequados,tais como processos de moldagem a injeção ou extrusão de perfil e estam-pagem, em um perfil desejado tal como, mas sem se limitar a um brinco. Operfil exato e dimensões do brinco não se consideram ser crítico para o su-cesso da presente invenção. Em vez de, no caso desse brinco ou artigo si-milar, uma característica importante é que o brinco é capaz de tocar a peledo animal em questão (epiderme e/ou pêlo epidérmico) por meio de ponto-de-contato a fim de permitir que a composição de inseticida seja aplicada aoanimal. O brinco é preferencialmente fixado a pelo menos uma das orelhasdo animal em qualquer número de meios convencionais. Em uma modalida-de preferida, o brinco pode ser fixado na parte dianteira ou na parte traseirada orelha por meio de fixação a um emblema (button) macho inerte, de poliu-retano, que é usado para perfurar a orelha do animal.

A base de resina empregada pode ser termorrígida ou termo-plástica, embora a última é mais prontamente empregada na manufatura deum brinco da presente invenção. Exemplos de substâncias adequadas sãopoliolefinas (por exemplo, polietileno, polipropileno e copolímeros de etilenoe propileno); poliolefinas halogenadas (por exemplo, polietileno clorado); po-liacrilatos (por exemplo, polímeros e copolímeros de acrilato de metila, acri-lato de etila, metacrilato de metila e metacrilato de etila); compostos de polí-meros de vinila (por exemplo, poliestireno e divinilbenzeno polimerizado);haletos de polivinila (por exemplo, cloreto de polivinila); acetais de polivinila(por exemplo, butiril polivinila); compostos de polivinilideno (por exemplo,cloreto de polivinilideno); elastômeros sintéticos e naturais (por exemplo,borracha obtida de Hevea brasiliensis), cis-1,4-poliisopreno, copolímeros deacrilonitrila-butadieno, copolímero de polibutadieno estireno-butadieno (S-BR); resinas de uréia-formaldeído e melamino-formaldeído; resinas epóxi(por exemplo, polímeros de éteres poliglicidílicos e fenóis poliídricos); plásti-cos de celulose (por exemplo, acetato de celulose, butirato de celulose enitrato de celulose); e poliuretanos. Deve-se observar que a escolha da basede resina dependerá tanto da mistura de ingrediente ativo particular com queela deve ser formulada quanto das condições sob as quais a formulação finalserá empregada. Para exibir o maior efeito pesticida, a base de resina é pre-ferencialmente insolúvel em água e apresenta uma superfície hidrofóbica,desse modo resistindo à absorção de umidade em sua superfície que pôdediluir os ingredientes ativos. Em algumas modalidades preferidas, uma bor-racha nitrílica butadieno (NBR) pode ser usada.

Preferencialmente, a base de resina poderá incluir um polímeroou um copolímero de um composto de vinila, por exemplo, haletos de polivi-nila (por exemplo, cloreto de polivinila e fluoreto de polivinila); ésteres depoliacrilato e polimetacrilato (por exemplo, acrilato de polimetila e acrilato depolimetila e metacrilato de polimetila); e polímeros de vinilbenzenos (por e-xemplo, poliestireno e polímero de vinil tolueno polimerizado). Porque possuipropriedades físicas desejáveis com características desejáveis da taxa deliberação para o inseticida, uma das substâncias macromoleculares preferi-das é um polímero de cloreto de vinila (por exemplo, PVC), que pode emalgumas modalidades ser combinado com uma NBR ou outro modificador deresina.

É geralmente importante incluir um plastificante na base de resi-na a fim de permitir produção satisfatória da etiqueta por uso de métodoscomuns comerciais, por exemplo, processos de manufatura automatizados,embora produtos à base de resina sem um plastificante podem ser prepara-dos em algumas modalidades a este respeito. Exemplos de plastificantessão ftalatos (por exemplo, ftalato de di(2-etilexila), ftalato de dietilglicol, ftala-to de dioctila, ftalato de difenila, ftalato de dicicloexila, ftalato de dimetila, fta-lato de dietila, ftalato de diexila, isoftalato de di(2-etilexila), e hexahidroftalatode di(2-etilexila); sebacatos (por exemplo, sebacato de di(2-etilexila), seba-cato de dipentila, sebacato de n-butil benzila, sebacato de dimetila e sebaca-to de dibenzila); adipatos (por exemplo, adipato de isobutila, adipato de di(2-etilexila), adipato de dicaprila, adipato de dioctila e adipato de dinonila); citra-tos (por exemplo, citrato de acetiltributila e citrato de acetil trietila); succina-tos; azelatos; estearatos; e trimelitatos. Outros plastificantes compatíveissão, por exemplo, polifenóis hidrogenados ; hidrocarbonetos aromáticos al-quilados; plastificantes de poliéster, por exemplo, poliésteres de polióis, talcomo hexanodiol; ácidos policarboxílicos; tal como ácidos sebácico e adípi-co, apresentando pesos moleculares de cerca de 2000; e plastificantes deepóxi tais como óleo de soja epoxidado , óleo de linhaça epoxidado e óleosde resina do Pinheiro epoxidados (tal como talato de octil epóxi). Sem estarligado a uma teoria particular da operação da presente invenção, acredita-seque uma base de resina relativamente mais macia, quando oposta a umabase de resina relativamente mais dura, intensificará a transferência dacomposição de ingrediente ativo quando o brinco contata o corpo do animal.Acredita-se que concentrações maiores de plastificantes, as quais causamuma base de resina mais macia, permite taxas de liberação maiores de in-gredientes ativos impregnados. Em algumas modalidades preferidas, umplastificante de epóxido pode ser usado.

Outros materiais tais como corantes, pigmentos, colorantes, fluo-rescentes, lubrificantes, cargas, antioxidantes e estabilizadores de ultraviole-ta poderão ser incluídos na formulação. Por exemplo, verificou-se que a es-tabilidade da formulação é prolongada se quantidades de 0,10% a aproxi-madamente 0,25% em peso, de cada um ou mais dos estabilizadores quími-cos apropriados são incluídas. Por exemplo, certos hidroxicinamatos (talcomo IRGANOX® 1076, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxiidrocinamato de octadecila)e benzotriazóis (tal como TINUVIN® P, 2 -(2'-hidróxi-5'-metilfenil) benzotria-zol) são eficazes como estabilizadores contra calor e degradação de luz ul-travioleta. Exemplos adicionais de estabilizadores úteis incluem: poli N-vinilpirrolidona (PNVP); polietileno glicol (PEG); sais de metais de ácidosgraxos de cadeia longa, por exemplo, estearato de zinco, estearato de cál-cio; partículas inorgânicas finamente divididas, por exemplo, carbonato decálcio, carbonato de hidróxido de lítio-alumínio (ver US 5.356.567 concedidaa Tatebe e outros.), ou sílica; e aqueles descritos, por exemplo, in Patentedos Estados Unidos Nos. 3.407.171 concedida a Jennings e outros, e4.269.743 concedida a Hulyalkar e outros. Em algumas modalidades, umacombinação de qualquer um desses pode ser usada. Em várias modalida-des, hidroxicinamato, PNVP, estearato de metal, e estabilizadores inorgâni-cos podem ser usados.

Em algumas modalidades, a formulação pode incluir atrativo(s)de pragas, hormônio(s) juvenilizante(s) de pragas, e/ou outras substânciasafetivas de pragas. Formulações podem também incluir agentes de aversãoà lambida ou mastigação tal como capsaicina ou benzoato de denatônio,para impedir lambida ou mastigação dos animais de um artigo de acordocom a presente invenção; ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos No.6.468.554.

Em várias modalidades, tal composição de resina, contendo umacomposição de ingrediente ativo de acordo com a presente invenção, podeser formada para um artigo, tal como um brinco ou gancheira, por meio dequalquer método convencional conhecido no estado da técnica, tal comomoldagem, extrusão-e-corte, prensagem sob aquecimento, e similares.Componentes granulados à base de resina, por exemplo, PVC granulado eoutros, podem ser combinados com a composição de ingrediente ativo, ouseus componentes; e a combinação resultante pode ser formada, por exem-pio, aquecida e: moldada, prensada, extrusada, ou moldada a sopro parapreparar um artigo (ou peça) a este respeito, por exemplo, uma etiqueta,emblema, medalhão, colar ou faixa, película, fita ou emplastro adesivo. Oaquecimento desta combinação será sob uma temperatura abaixo daquelado ponto em que degradação dos componentes desta se inicia. Exemplos demétodos de formação úteis neste relatório incluem aqueles descritos in Pa-tente dos Estados Unidos Nos. 4.721.064 concedida a Denk e outros,5.294.445 concedida a Sieveking e outros, 4.581.834 concedida a Zatkos eoutros, e 6.758.000 concedida a Sandt e outros. Um artigo a este respeitopode consistir do resultado do processo de formação ou pode compreendera peça resultante do processo de formação e outro(s) elemento(s).

Uma etiqueta ou artigo similar a este respeito (emblema, meda-lhão, colar, etc.) pode ser preparado de acordo com qualquer formato dese-jado no qual ele pode ser fixado ao animal em questão. Em algumas modali-dades, ele pode ser preparado como artigo de peça única ou multipeça (porexemplo, peças duplas) no qual as duas peças podem interagir, por exem-plo, encaixar juntamente. Em algumas modalidades, o artigo, por exemplo,uma etiqueta, pode ser projetada para se pendurar por meio de um botão,tacha ou suporte, um grampo, ou de um anel ou colar que deve ser colocadoem volta, aderido a, ou perfurado em ou através de uma característica docorpo do animal em questão, por exemplo, pescoço ou uma orelha; ele podesimilarmente ser projetado para se pendurar a partir de uma etiqueta ou ca-bresto de identificação. O artigo pesticida pode ser projetado para realizaruma ou mais funções adicionais, por exemplo, como uma identificação visualou uma etiqueta de segurança, um colar remoto-detectável, e similares.

Em algumas modalidades, a resina termoplástica pode ser cura-da, antes ou após moldagem para o artigo final, por meio de uso de umaradiação ou um agente de cura via radicais livres, de acordo com qualquermétodo conhecido útil por conseguinte, no estado da técnica. Em várias mo-dalidades preferidas, nenhuma cura é empregada durante produção do arti-go e nenhuma é aplicada após formação do artigo. Em contraste, em relaçãoa termorrígidos, tal procedimento de cura é preferido em algumas modalida-des a este respeito.

Em várias modalidades, uma etiqueta ou outro artigo ou solução,ou outra composição para aplicação direta a um animal em questão podecompreender de aproximadamente 1 a cerca de 10% em peso do compo-nente macrolídeo pesticida; ou pelo menos aproximadamente 2 ou 5%; oude aproximadamente 5% a cerca de 8%. Essas faixas de concentrações sãoconsideradas particularmente úteis para formulações de ponto-de-contato(etiquetas, soluções de marcação); e embora também úteis para formula-ções tópicas gerais (impregnações, fricções, pulverizações, e similares), al-gumas modalidades de tais composições tópicas gerais podem conter umaconcentração ainda menor do componente macrolídeo, por exemplo, de a-proximadamente 0,1 a cerca de 10% em peso.

Desse modo, em várias modalidades da presente invenção, ummétodo para tratamento de um animal em questão pode ser realizado noqual uma composição de ingrediente ativo é topicamente aplicada ao animaldiretamente na forma de qualquer um, tal como pour-on, spot-on, pó, pulve-rização, e similares. A aplicação tópica direta das composições de ingredien-te ativo da presente invenção pode ser realizada em qualquer número demeios convencionais, tais como pulverização, derramamento, agitação vigo-rosa, gotejamento ou sopro da composição de ingrediente ativo sobre o cor-po do animal. Uma vez aplicadas, as composições de ingrediente ativo dapresente invenção são eficazes durante o curso de várias semanas ou me-ses, dependendo do tipo de formulação, e são particularmente eficazes con-tra vários ectoparasitas de animais domésticos, tais como, mas não se limitaa mosca-dos-chifres e moscas de búfalo (buffalo flies). Em várias modalida-des, a composição de ingrediente ativo que compreende o PBO e compos-to) de avermectina-milbemicina pode ser aplicada à sílica, talco, ou outraspequenas partículas de veículo a fim de preparar um pó, por exemplo, pormeio de pulverização das partículas com ele.

Uso de etiquetas e artigos similares e soluções de marcação,pós, e outras composições preparadas de acordo com várias modalidades aeste respeito podem ser eficazmente empregados para proporcionar um e-feito pesticida contra pragas ecdisozoanas, por exemplo, ectoparasitas, degado e outros animais de pecuária, incluindo mas não se limita a mosca debúfalo, mosca-dos- chifres, Melophagus keds, piolhos (especialmente pio-lhos Anoplus), e ácaros, por exemplo, ácaros da orelha e ácaros da sarna.Em várias modalidades, verificou-se surpreendentemente que os brincosoferecem aproximadamente de 12 a 16 semanas ou mais de proteção eficazcontra infestações por mosca de búfalo e mosca-dos-chifres, mesmo que omaterial de etiqueta possa ter apenas contato intermitente ou indireto casualcom a pele (epiderme ou pêlo) do animal tratado. Por exemplo, brincos apli-cados a orelhas do gado usando um botão de um material não-pesticida di-ferente (por exemplo, poliuretano ou metal), a partir do qual o brinco pendu-rado, tem sido verificado ser eficaz para proporcionar tal proteção-ectoparasita (dados não mostrados).

Em várias modalidades a este respeito, verificou-se surpreen-dentemente que os pesticidas macrocíclicos da classe abamecti-na/milbemicina são com bom êxito transferidos para animais de pecuária pormeio de brinco, conforme mostrado através de controle bem-sucedido demoscas e outras espécies, por meio de aplicação de ponto-de-contato, por-que virtualmente todos os outros usos de avermectina, ivermectina, etc., sãofeitos por administração oral, por meio de injeção transdérmica, ou por ad-ministração tópica global/geral de absorção por meio da pele; e porque es-sas técnicas dependem da ingestão pela praga para exterminá-la. Tal nívelalto de atividade de ponto- de-contato não foi observado antes nos pestici-das macrocíclicos da classe abamectina/milbemicina. Verificou-se tambémsurpreendentemente que o efeito sinérgico de butóxido de piperonila com,por exemplo, as avermectinas, aceleraram a taxa de exterminação de mos-cas-dos-chifres comparada com a avermectina isolada.

Em várias modalidades a este respeito, verificou-se tambémque óleo de soja epoxidado (OSE) apresenta uma atividade sinérgica emcombinação com os pesticidas macrocíclicos da classe abamecti-na/milbemicina, por exemplo, ivermectina, e pode ser usado em brinco e ou-tros artigos e composições ademais. As concentrações úteis destes podemser na mesma faixa como aquela descrita neste relatório para PBO. Em vá-rias modalidades a este respeito, um PBO, ESO, ou outro sinergista confor-me descrito neste relatório podem ser usados para intensificar a bioatividadede um composto macrocíclico da classe abamectina/milbemicina mesmo queele apresente uma atividade não-pesticida, por exemplo, como um antimi-crobiano (por exemplo, antibacteriano, antifúngico, ou antiprotista), antican-cerígeno, imunomodulador ou outro agente. Desse modo, em algumas mo-dalidades, uma composição a este respeito pode ser administrada a fim detratar, ou pode ser co-administrada para co-tratar, uma condição ou doençadiferente de infestação por parasitas.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - A: Toxidade de Ivermectina

Uma comparação de formulações de ivermectina é feita paradeterminar sua toxicidade para cepas de mosca-dos-chifres (Haematobiairritans irritans). Três formulações são testadas: ivermectina isolada, iver-mectina formulada com óleo de soja epoxidado (ESO), e ivermectina formu-lada com butóxido de piperonila (PBO). Tanto cepas de mosca-dos-chifresresistentes a piretróides (Resistentes a PI) quanto suscetíveis a piretróides(suscetíveis a PI) são testadas. A toxicidade de contato é determinada apósquatro horas de exposição por meio de contato com os filtros de papel trata-dos, de acordo com o método de teste de resistência Sheppard & Hinkle pa-ra moscas-dos-chifres. Ver, DC Sheppard & NC Hinkle, nA field procedureusing disposable materiais to evaluate horn fly insecticide resistance" ("Umprocedimento do campo usando materiais disponíveis para avaliar resistên-cia inseticida das moscas-dos-chifres,") J. Agric. EntomoL 4:87-89 (1987).Resultados são resumidos na Tabela 1.

A Tabela 1 apresenta os resultados de toxicidade de contato em unidadesde Mg/cm2 , computados usando Análise Log-Probit. Ver, por exemplo, V.K.Borooah, Logit

and Probit {2002) (Sage Publications, Thousand Oaks, CA, USA).Tabela 1. Toxicidade de Ivermectina Isolada ou com Sinergistas comContato da Mosca-dos-Chifres

<table>table see original document page 40</column></row><table>

1 - ESO = óleo de soja epoxidado (adicionado 2:1 p/p a ivermectina); PBO =butóxido de piperonila, técnico (adicionado 2:1 p/p a ivermectina).

2 _ CL50 e CL90 = a concentração letal para exterminar 50% ou 90%, respec-tivamente, de pragas tratadas após exposição de 4 horas.

3 - RS50 e RS90 = as Razões Sinérgicas calculadas dividindo (A) a CL5O ouCL90,respectivamente, de ivermectina, por (B) o produto de (B1) a CL50 cor-respondente ou CL90 para a mistura e (B2) a concentração percentual empeso de ivermectina na mistura (33,3%); isto é, por exemplo, RS5O = CL50(ivermectina)/(0.333 X CL5O (mistura de ivermectina + sinergista))·

Esses dados mostram que, uma formulação de sinergista deESO aumenta a toxicidade da composição sobre ivermectina isolada (umaumento de aproximadamente 35-75%, dependendo da medida da CL esuscetibilidade do pesticida), contudo, substituição de POB para ESO sur-preendentemente aumenta ainda adicionalmente -30-70%.

Exemplo 1 - B: Toxidade de Abamectina

Testes adicionais, similares àqueles dos testes de Ivermectina descritos a-cima, foram realizados usando composições de Abamectina. Os resultadossão relatados abaixo na Tabela 2.<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>NOTAS:

1. PBO = butóxido de piperonila, técnica, adicionado a abamectina na solu-ção sob 2 ou 4 partes de PBO por parte de abamectina.

2. Resistente a Pl = cepa de mosca-dos-chifres resistente a inseticidas sinté-ticos de piretróide.

3. Suscetível a Pl = cepa de mosca-dos-chifres susceptível a inseticidas sin-téticos de piretróide.

4. CL50 e CL90 = a Concentração Letal para exterminar 50% ou 90%, respec-tivamente, de pragas tratadas após exposição de 4 horas através de contatoa papéis de filtro tratados usando o método de teste de resistência Shepparde Hinkle para moscas-dos-chifres.

5. RS50 r RS90 = as Razões Sinérgicas calculadas como a CL50 ou CL90, res-pectivamente, de abamectina dividida pelo produto da CL5O correspondenteou CL90 para a mistura e a concentração de abamectina na mistura); isto é,em relação a mistura na razão 1:2, RS50 = CL5O (abamectina)/(0,333 χ CL50 (mistu-ra)); em relação à mistura na razão 1:4, RS50 = CL50 (abamectina)/(0,2 χ CL50(mistura)).

RR50 e RR90, que são as razões de resistência calculadas paraas CLs das moscas-dos-chifres suscetíveis a Pl divididas pelas CLs corres-pondentes para as moscas-dos-chifres resistentes a PI.

Esses dados mostram que, inesperadamente, é a mosca-dos-chifres resistente a piretróides que parece ser muito mais suscetível a umacomposição sinergizada de acordo com uma modalidade a este respeito (a-bamectina com PBO) do que as moscas-dos-chifres suscetíveis a piretrói-des. Este aumento de suscetibilidade de moscas-dos-chifres resistentes apiretróides para abamectina mostra-se superior no fato de que não haja mor-talidade de moscas suscetíveis a Pl com abamectina isolada ou em combi-nação com PBO em 2 horas, e elas mostram resistência em 4 horas e em 8horas comparadas com as moscas-dos-chifres resistentes a PI. Também, asmoscas-dos-chifres resistentes a Pl mostram alta suscetibilidade para aba-mectina isolada após 8 horas de contato. Além disso, o aumento aceleradode exterminação de abamectina em combinação com PBO mostra-se supe-rior com alto sinergismo em 4 horas com moscas- dos-chifres resistentes aPl mas não até 8 horas com moscas-dos-chifres suscetíveis a PI. Um bene-fício adicional da combinação da técnica de PBO com abamectina sobre otempo (ver os resultados de contato de 8 horas) é que a quantidade de mis-tura inseticida necessária para exterminar cada cepa de moscas-dos-chifresno nível de CL50 ou CL90 começa a abordar quantidades iguais, desse modoinesperadamente indicando que o PBO poderá estar negando o efeito deresistência natural das moscas suscetíveis a Pl para abamectina.

Exemplo 2

Uma comparação dos brincos pesticidas é feita para determinarsua atividade contra as moscas-dos-chifres (Haematobia irritans irritans) emgado vacum para engorda. Brincos impregnados com técnica de 8% de a-bamectina e 20% de butóxido de piperonila, de acordo com uma modalidadea este respeito, são comparados contra comercialmente disponíveis: brincosWARRIOR (brincos inseticidas de organofosfato a 40%, disponíveis de Y-Tex Corp., Cody, WY, US, que são impregnados com a diazinona a 30% eclorpirifos a 10%); e brincos PYTHON (brincos inseticidas de piretróide a10%, disponíveis de Y-Tex Corp., WY, US, que são impregnados com zeta-cipermetrina a 10% e butóxido de piperonila a 20%).

Testes são realizados usando dois brincos por cabeça de gadoe os gados tratados são estudados por um curso de tempo de 15 semanas,com infestação por moscas-dos-chifres sendo ensaiada semanalmente. Re-sultados são descritos na Figura 1 como: ■ gado tratado com brinco WAR-RIOR; ▲ gado tratado com brinco PYthorr, e ♦ gado tratado com brinco daModalidade Presente.

Esses dados mostram que, início aproximadamente 7 semanaspós-tratamento, gados com brincos PYthon ou WARRIOR começam a exibiruma incidência significativamente crescente de infestação por mosca-do-chifre. Pelo fim do estudo, gados tratados com brincos PYthon exibiram a-proximadamente 7% de controle, e gados tratados com brincos WARRIORexibiram nenhum controle (0%). Em contraste, gados tratados com brincosde acordo com uma modalidade a este respeito surpreendentemente aindaexibem mais 90% de controle. Os níveis de controle médios em 15 semanasem relação a três grupos tratados são: PYthon (78,3%), WARRIOR (70,4%),e Modalidade Presente (98,3%).

A descrição precedente é considerada ilustrativa apenas dosprincípios da invenção. Além disso, porque numerosas modificações e alte-rações prontamente ocorrerão para àqueles versados no estado da técnica,não se deseja limitar a invenção para a construção e processo exatos mos-trados conforme descritos acima.

Conseqüentemente, todas as modificações e equivalentes ade-quados que poderão ser recorridos àquelas que se enquadram no escopo dainvenção conforme definidas pelas reivindicações que seguem.

Claims

1. Brinco pesticida capaz de controlar pragas de animais domés-ticos, o qual compreende:uma quantidade de uma composição de ingrediente ativo pesti-cidamente eficaz que compreende:a) um componente macrolida que compreende uma avermectina; eb) um componente sinérgico que compreende um composto si-nérgico 1,3-benzodioxol;c) a razão ponderai do componente sinérgico (b) para o compo-nente macrolida (a) sendo maior que 1;impregnada em uma base de resina polimérica da qual ela pode ser liberada.

2. Brinco pesticida, de acordo com a reivindicação 1, no qual aavermectina é selecionada do grupo que consiste em avermectina A1a, a-vermectina A1b, avermectina A2a, avermectina A2b, avermectina B1a, a-vermectina B1b, avermectina B2a, avermectina B2b, agliconas das mesmas,derivados da classe avermectina/milbemicina de qualquer uma destas, ecombinações dos precedentes.

3. Brinco pesticida, de acordo com a reivindicação 1, no qual ocomponente macrolida compreende abamectina.

4. Brinco pesticida, de acordo com a reivindicação 1, no qual ocomponente sinérgico compreende butóxido de piperonila.

5. Brinco pesticida, de acordo com a reivindicação 4, no qual obutóxido de piperonila é técnica de butóxido de piperonila e a razão ponderaide técnica de butóxido de piperonila para avermectina é pelo menos cercade 2:1.

6. Brinco pesticida, de acordo com a reivindicação 1, no qual abase de resina polimérica compreende um polímero selecionado do grupoque consiste em cloreto de polivinila, copolímero acrilonitrila-butadieno, poli-uretano, polietileno clorado e misturas dos mesmos.

7. Brinco pesticida, de acordo com a reivindicação 1, no qual abase de resina compreende, além de um polímero, uma substância selecio-nada do grupo que consiste em plastificantes, estabilizantes, colorantes, flu-orescentes, e misturas dos mesmos.

8. Artigo capaz de controlar pragas de animais domésticos, oqual compreende:uma quantidade de uma composição de ingrediente ativo pesticidamenteeficaz que compreendea) um componente macrolida compreendendo um composto pesti-cida da classe avermectina/milbemicina; eb) um componente sinérgico que compreende um composto sinér-gico;c) a razão ponderai do componente sinérgico, (b) para o compo-nente macrolida (a) sendo maior que 1;impregnada em uma base de resina polimérica da qual pode ser liberada.

9. Artigo, de acordo com a reivindicação 8, o qual é qualquer umde apêndice, colar, faixa, película, ou tira ou adesivo adesivo.

10. Artigo, de acordo com a reivindicação 8, o qual é um brincopesticida.

11. Artigo, de acordo com a reivindicação 8, o qual compreendede cerca de 1 % a cerca de 10% em peso do(s) composto(s) pesticida(s).

12. Artigo, de acordo com a reivindicação 8, no qual a razão (c)é cerca de 2 ou mais.

13. Artigo, de acordo com a reivindicação 8, no qual o compo-nente macrolida compreende uma avermectina.

14. Artigo, de acordo com a reivindicação 13, no qual a avermec-tina é selecionada do grupo que consiste em avermectina A1a, avermectinaA1b, avermectina A2a, avermectina A2b, avermectina B1a, avermectinaB1b, avermectina B2a, avermectina B2b, agliconas destas, derivados daclasse avermectina/milbemicina de qualquer uma destas, e combinaçõesdos precedentes.

15. Artigo, de acordo com a reivindicação 8, no qual o compo-nente macrolida compreende abamectina ou ivermectina.

16. Artigo, de acordo com a reivindicação 8, no qual o compo-nente macrolida compreende abamectina.

17. Artigo, de acordo com a reivindicação 8, no qual o compo-nente sinérgico compreende um composto sinérgico da classe éter aril alifá-tico.

18. Artigo, de acordo com a reivindicação 17, no qual o compos-to sinérgico da classe éter aril alifático compreende qualquer um dos com-postos sinérgicos 1,3-benzodioxol ou combinações destes.

19. Artigo, de acordo com a reivindicação 18, no qual o compos-to sinérgico 1,3-benzodioxol compreende qualquer um de butóxido de pipe-ronila, piprotal, sesamex, sesamolina, sulfóxido de piperonila, bucarpolato,safrol, isosafrol, piperina, miristicina, apiol, dilapiol, diidrodilapiol, ou combi-nações destes.

20. Artigo, de acordo com a reivindicação 18, no qual o compos-to sinérgico 1,3-benzodioxol compreende butóxido de piperonila.

21. Composição de ingrediente ativo capaz de controlar pragasde animais domésticos, a qual compreende:a) uma quantidade de um componente macrolida pesticidamenteeficaz que compreende um composto pesticida da classe avermectina-milbemicina; eb) um componente sinérgico que compreende um composto sinér-gico;c) a razão ponderai do componente sinérgico (b) para o componen-te macrolida (a) sendo maior que 1.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, na qual oartigo compreende de cerca de 0,1% a cerca de 10%, em peso do(s) com-posto(s) pesticida(s).

23. Composição, de acordo com a reivindicação 21, na qual arazão (c) é cerca de 2 ou mais.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 21, na qual ocomponente macrolida compreende uma avermectina.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, na qual aavermectina é selecionada do grupo que consiste em avermectina A1a, a-vermectina A1b, avermectina.A2a, avermectina A2b, avermectina B1a, a-vermectina B1b, avermectina B2a, avermectina B2b, agliconas destas, deri-vados da classe avermectina/milbemicina de qualquer uma destas, e combi-nações dos precedentes.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 21, na qual ocomponente macrolida compreende abamectina ou ivermectina.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 21, na qual ocomponente macrolida compreende abamectina.

28. Composição, de acordo com a reivindicação 21, na qual ocomponente sinérgico compreende um composto sinérgico da classe éteraril alifático.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, na qual ocomposto sinérgico da classe éter aril alifático compreende qualquer um doscompostos sinérgicos 1,3-benzodioxol, ou combinações destes.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, na qual ocomposto sinérgico 1,3-benzodioxol compreende qualquer um de butóxidode piperonila, piprotal, sesamex, sesamolina, sulfóxido de piperonila, bucar-polato, safrol, isosafrol, piperina, miristicina, apiol, dilapiol, diidrodilapiol, oucombinações destes.

31. Composição, de acordo com a reivindicação 29, na qual ocomposto sinérgico 1,3-benzodioxol compreende butóxido de piperonila.

32. Composição, de acordo com a reivindicação 21, na qual acomposição de ingrediente ativo é, ou é compreendida por qualquer um deuma solução de marcação, impregnação, fricção, pulverização, pó, ou outraformulação tópica, ou é compreendida por um material polimérico do qual acomposição pode ser liberada.

33. Composição, de acordo com a reivindicação 21, a qual éuma solução de marcação.

34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, na qual asolução de marcação compreende um solvente orgânico topicamente acei-tável.

35. Composição, de acordo com a reivindicação 33, na qual osolvente orgânico compreende qualquer um dos álcoois, óleos, polióis, éte-res polióis topicamente aceitáveis, ou combinações destes.

36. Método para controlar infestação de pragas de animais do-mésticos, método este que compreende as etapas de:I) proporcionar(A) uma quantidade de uma composição de ingrediente ativo pesti-cidamente eficaz que compreende:1) um componente macrolida compreendendo um composto pesticidada classe avermectina-milbemicina; e2) um componente sinérgico que compreende um compos-to sinérgico;3) a razão ponderai do componente sinérgico (b) para ocomponente macrolida (a) sendo maior que 1; ou(B) um artigo que compreende uma quantidade da composição pes-ticidamente eficaz impregnada em uma base de resina polimérica, da qualpode ser liberada; eII) aplicar a composição ou artigo a uma superfície externa corporalde um animal doméstico.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual a com-posição de ingrediente ativo (A) é proporcionada e a aplicação envolve apli-cação tópica à pele ou ao pêlo do animal.

38. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual o artigo(B) é proporcionado e a aplicação envolve afixar o artigo ao animal.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, no qual o artigo équalquer um de um apêndice, colar, faixa, película, ou fita ou emplastro ade-sivo.

40. Método, de acordo com a reivindicação 38, no qual o artigo éum brinco pesticida.

41. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual a com-posição de ingrediente ativo (A) ou o artigo (B) compreende de cerca de- 0,1 % a cerca de 10%, em peso do composto pesticida.

42. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual a razão(A) (3) é cerca de 2 ou mais.

43. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual o com-ponente macrolida (A) (1) compreende uma avermectina.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, no qual a aver-mectina é selecionada do grupo que consiste em avermectina A1a, avermec-tina A1b, avermectina.A2a, avermectina A2b, avermectina B1a, avermectinaB1b, avermectina B2a, avermectina B2b, agliconas destas, derivados daclasse avermectina/milbemicina de qualquer uma destas, e combinaçõesdos precedentes.

45. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual o com-ponente macrolida compreende abamectina ou ivermectina.

46. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual o com-ponente macrolida compreende abamectina.

47. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual o com-ponente sinérgico (A) (2) compreende um composto sinérgico da classe éteraril alifático.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, no qual o com-posto sinérgico da classe éter aril alifático compreende qualquer um doscompostos sinérgicos 1,3-benzodioxol, ou combinações destes.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48, no qual o com-posto sinérgico 1,3-benzodioxol compreende qualquer um de butóxido depiperonila, piprotal, sesamex, sesamolina, sulfóxido de piperonila, bucarpola-to, safrol, isosafrol, piperina, miristicina, apiol, dilapiol, diidrodilapiol, ou com-binações destes.

50. Método, de acordo com a reivindicação 48, no qual o com-posto sinérgico 1,3-benzodioxol compreende butóxido de piperonila.

51. Método, de acordo com a reivindicação 43, no qual o com-ponente sinérgico compreende técnica de butóxido de piperonila, e a razãoponderai do componente sinérgico para o componente macrolida é cerca de-2:1 ou mais.

52. Método, de acordo com a reivindicação 46, no qual o com-ponente sinérgico compreende técnica de butóxido de piperonila, e a razãoponderai do componente sinérgico para o componente macrolida é cerca de-2:1 ou mais.

53. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual a praga éum ectoparasita artrópode.

54. Método, de acordo com a reivindicação 36, no qual o ectopa-rasita artrópode é selecionado do grupo que consiste em mosca-dos-chifres,Haematobia irritans, e moscas de búfalos, Haematobia irritans exígua.