BRPI0702886A2 - processo para reduzir 7-ou 9-nitrotetraciclina em sua correspondente 7-ou 9-aminotetraciclina - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUA CORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA. A presente invenção é dirigida ao processo para redução de intermediários de tetraciclina tendo um grupo N02.
Description
PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA
REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS AFINS
Este pedido reivindica o benefício da data de depósito nos Estados Unidos doPedido de Patente N0 60/799,550, depositada em 10 de Maio de 2006, cujadivulgação se encontra incorporada em referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção é dirigida ao processo para redução de intermediários detetraciclina tendo um grupo N02. Especificamente, a 7- ou 9-nitrotetraciclina éreduzida ao correspondente derivado 7- ou 9-aminotetraciclina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A Tigeciclina (CAS 220620-09-7), (4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-(tert-butilamino)acetamido)-4, 7-bis(dimetilamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidro-3, 10, 12, 12a-tetrahidroxi-1, 11-dioso-2-naftacenecarboxamido, é aprimeira droga de uma nova geração de antibióticos de tetraciclina e seusanálogos descobertos até agora, e que podem ser administrados menosfreqüentemente e/ou em menores doses.
A Tigeciclinafoi introduzida e comercializada pela Wyeth sob a marca deTYGACIL (marca registrada) e é especialmente indicada contra agudas e letaisinfecções causadas por organismos que portam determinantes com resistênciaa tetraciclina. TYGACIL (marca registrada) é comercializada como um póIeofilizado ou pasta para injeção intravenosa e a substância da droga nãocontém excipientes ou preservativos.
A Tigeciclina tem a seguinte estrutura:
A Tigecielina se encontra divulgada na Patente Norte-Americana N0 5,494,903.Tigeciclina : C29H39N508
MW: 585,65 g/molA preparação de glicilciclinas requer o uso de 9-aminotetraciclinas, que sãochaves intermediárias para criação deste tipo de antibióticos (Sum, P.E.,Petersen, P.Bioorg. Med.Chem.Lett., (1999) 9(10), 1459). Freqüentemente, 9-aminotetraciclinas são obtidas por meio de redução química seletiva decomponentes correspondentes de nitrogênio (J. AM. Chem. Soc., 1960, 82,1253; J. Med. Chem., 1962, 5(3), 538; J. Med.Chem., 1994, 37, 184;EP 0 535346, US 5,248,797, US 5,401, 863). Redução química seletiva do grupo denitro no correspondente grupo amino é uma bem conhecida metodologia evários reagentes e métodos são disponíveis para esta transformação, porexemplo, como divulgado em Março - Química Orgânica Avançada: Reações,Mecanismos e Estrutura; 5a. Edição e referências dele.
Durante a preparação da Tigeciclina, a 9-aminotetraciclina, (4S, 4aS, 5aR,12aS)-9-(2-(tert-butilamino)acetamido)-4, 7-bis(dimetilamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6,11, 12a-octahidro-3, 10, 12, 12a-tetrahidroxi-1, 11-dioso-2-naftacenecarboxamido, tendo a seguinte estrutura:
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é convertida no correspondente (4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-(tert-butilamino)acetamido)-4, 7-bis(dimetilamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidro-3, 10, 12, 12a-tetrahidroxi-1, 11-dioso-2-naftacenecarboxamido ,tendo a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 3</formula>Tetraciclinas, em geral, e Tigeciclina1 especificamente, são muito sensitivas avários fatores incuindo-se a acidez, exposição à luz e exposição ao calor, quepodem causar relativamente rápida degradação que resulta na formação denumerosas impurezas como a oxidação e produtos hidrolizados, tais como oC4-epímero.
A maioria dos processos do estado da arte resultam num significativo númerode impurezas 4-epímeros e requerem o uso de um éter, um solventeinadequado para a produção industrial. Num processo aprimorado usando-sehidrogenação catalítica em metanol acídico, etanol, éteres glicóis, ou misturados mesmos, o produto contém uma reduzida quantidade de impurezas 4-epímeros. Entretanto, os éteres glicóis são altamente tóxicos e, porconseqüência inaplicáveis num nível industrial.
Assim, existe uma necessidade da indústria de um meio eficaz para redução dogrupo de N02 de intermediários de tetraciclina, especificamente da 7- ou 9-nitrotetraciclina à sua correspondente 7- ou >aminotetraciclina. O processodesta invenção o provê.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma concretização, a presente invenção efetua um processo de reduçãoda 7- ou 9-nitrotetraciclina em sua correspondente 7- ou 9-aminotetraciclina,que compreende: a) prover uma mistura de nitrotetraciclina em um solventepolar selecionado de um grupo consistindo de água, álcoois alifáticos C2.6 deforma; linear ou ramificada, que podem se substituídos ou não (exemplos deálcoois substituíveis incluem dióis e seus monoéteres, e poliglicóis); e b)adicionar ácido fórmico ou um de seus sais e um catalizador a esta misturapara obter a 7- ou 9-aminotetraciclina.
Em outra concretização a 7- ou 9-aminotetraciclina é recuperada.
Preferencialmente a 9-aminotetraciclina pode ser convertida em Tigeciclina.Preferencialmente, a Tigeciclina obtida pelo processo da presente invençãocontém menos de cerca de 10%, melhor ainda contém menos de 8%, aindamelhor menos que 6% e especialmente menos que 3% do 4-epímero.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Em uma concretização, a presente invenção efetua um processo de reduçãoda 7- ou 9-nitrotetraciclina em sua correspondente 7- ou 9-aminotetraciclina,que compreende: a) prover uma mistura de nitrotetraciclina em um solventepolar selecionado de um grupo consistindo de água, álcoois alifáticos C2^ deforma linear ou ramificada, que podem se substituídos ou não (exemplos deálcoois substituíveis incluem dióis e seus monoéteres, e poliglicóis); e b)adicionar ácido fórmico ou um de seus sais e um catalizador a esta misturapara obter a 7- ou 9-aminotetraciclina.
Em outra concretização a 7- ou 9-aminotetraciclina é recuperada. Arecuperação da aminotetraciclina desta invenção pode ocorrer por qualquermeio conhecido pelos expertos na técnica, incluindo-se a precipitação, aextração e a cromatografia.
Numa concretização preferida, a nitrotetraciclina é uma 7- ou 9-nitrosanciclina ea correspondente aminotetraciclina é 7- ou 9-aminosanciclina.Em outra concretização mais aprimorada, a nitrotetraciclina é uma 9-nitrominociclina e a correspondente aminotetraciclina é 9-aminominociclina.
A mistura de 7- ou 9-nitrotetraciclina pode ser uma suspensão ou uma solução.Os álcoois podem incluir dióis, mono ou dietileno glicóis e éteres monoalcoois.
O solvente polar é preferencialmente água ou metanol. Preferencialmente, aproporção volume/peso de um solvente polar para a 7- ou 9-nitrotetraciclina éde 2 para 20, aproximadamente, mais aprimoradamente tal proporçãovolume/peso é se 3 para 10.
Catalizadores desejáveis incluem o Raney Nickel e metais nobres, tais como aplatina e o paládio, sendo este o preferencial.
O metal nobre que atua como catalizador pode ser fornecido num suporteinerte, tal como carbono, carbono ativado, alumínio e um sal orgânico inerte.
Preferencialmente, o metal nobre catalizador é o paládio em carbono (Pd/C).Preferencialmente, o metal nobre catalizador se faz presente numa proporçãode cerca de 0,2% a cerca de 20% relativamente à quantidade de 7- ou 9-nitrotetraciclina. Numa aprimoração, a proporção é de cerca de 1% a cerca de10% relativamente à quantidade de 7- ou 9-nitrotetraciclina. Ainda maisacuradamente, de cerca de 2% a cerca de 5% relativamente-à quantidade de7- ou 9-nitrotetraciclina e, ainda, otimizadamente, na proporção de cerca de 5%relativamente à quantidade de 7- ou 9-nitrotetraciclina. Esta proporçãootimizada é preferencialmente obtida com o uso do paládio. O catalizador podeser removido por quaisquer dos métodos conhecidos e adequados, tais como afiltragem.
Preferencialmente a redução é realizada numa atmosfera inerte o nitrogênio,para evitar a oxidação e assim,melhorar a qualidade do produto.
Adicionalmente, existe uma correlação entre o pH inicial e o perfil de impurezado produto e assim, um experto na técnica pode adequadamente aumentar oudiminuir o pH, dependendo do substrato usado, para condições de reaçãootimizadas. Por exemplo, quando 9-nitrominociclina é usada como umsubstrato, a redução é preferencialmente efetivada sob condições neutras.
O termo "ácido fórmico" significa ácido fómico ou qualquer de seus sais. Oácido fórmico é preferencialmente formato de amônia, podendo-se usartambém formato de sódio e formato de potássio. O ácido fórmico épreferencialmente adicionado anteriomente à adição o catalizador, embora, se.,adicionar-se o catalizador é um procedimento também aceitável.Preferencialmente, a redução é efetivada enquanto é moitorada por análisesTLC ou HOLC periódicas para determinar o final da reação, i.e. odesaparecimento do material inicial.
Preferencialmente a 9-aminotetraciclina pode ser convertida em Tigeciclina porum meio já conhecido na técnica, que foi divulgado na Patente Norte -Americana N0 5,675,030.
Preferencialmente, a Tigeciclina obtida pelo processo da presente invençãocontém menos de cerca de 10%, melhor ainda contém menos de 8%, aindamelhor menos que 6% e especialmente menos que 3% do 4-epímero.
Tendo assim descrito a invenção com referência às suas concretizaçõespreferidas e aos exemplos ilustrativos, os expertos na técnica poderão apreciarmodificações da mesma tal como descrita e ilustrada, sem se afastar de seuespírito e escopo, contido nesta divulgação. Os exemplos são apresentadospara clarificar o entendimento da invenção, mas de modo algum têm o fim delimitar seu ésôopò "é abrangência.'' OS èxemplós não incluem descriçõesdetalhadas nem processos convencionais. Estes processos são bemconhecidos dos expertos na técnica e se encontram descritos em numerosaspublicações. Todas as referências aqui mencionadas são aqui incorporadas nasua integridade.
EXEMPLOS
Instrumentação
Método HPLC
Fase da coluna estacionária e dimensões: Descoberta do RP Amido C16250x4-6mm 5μ
Fase móvel: Gradiente do Eluente A e do Eluente B
Eluente "A": O11 % TFA (aq) pH 2,5 por NH4OH
Eluente "B": 0,1% TFA v/v em acetonitrila
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Comprimento de onda: 244 nm
Fluxo: 1mL/min
Tempo da Experiência: 35 min
Preparação da Amostra: 1 mg/mL da amostra dissolvida em água
Exemplo 1
5g de 9-nitrominociclina (preparada de acordo com J. Med. Chem., 1994, 37,184) fói dissolvida em 20 ml de água à temperatura ambiente. 2 g de Pd?C 5%foram introduzidos na solução marron-escura. 1,25g de formato de amôniaforam adicionados e a mistura agitada por 1, 5 hora (desaparecimento domaterial inicial durante este tempo foi monitorado pelo método HPLC). Amistura resultante da reação foi filtrada e a pasta lavada com 10ml de água.Um filtrado combinado foi introduzido em gotas em 250 ml de isopropanol e asuspensão resultante agitada toda a noite à temperatura ambiente. O filtrado foilavado com 20 ml de isopropanol e, finalmente, seco em um forno a vácuo a40°C durante a noite, resultando daí a 9-aminominociclina (purezacromatográfica de 73% em area/7,2% em area de 4-epímero).Embora esta invenção tenha sido descrita com referência a concretizaçõesespecíficas, fica entendido que estas são meramente ilustrativas dos seusprincípios e aplicações. Portanto, fica entendido que numerosas modificaçõespodem vir a ser feitas nas concretizações ilustrativas, bem como outrosarranjos podem vir a ser vislumbrados, sem que se afaste do esírito e escopoda invenção como definida pelas Reivindicações que se seguem.
Claims (29)
1. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, caracterizadopor:compreender as etapas de:a) prover uma mistura de nitrotetraciclina em um solvente polarselecionado de um grupo consistindo de água, álcoois alifáticosC2-S de forma linear ou ramificada e mistura destes; eb) adicionar ácido fórmico e um catalizador a esta mistura.
2. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLlNA1 de acordo coma reivindicação 1, caracterizado por:o dito álcool estar compreendido no grupo que consiste de dióis,substitutos de álcoois, monoéteres, monoglicóois e diglicóois.
3. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:haver uma. terceira etapa de recuperação da dita 7- ou 9-J aminotetraciclina.
4. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 3, caracterizado por:a dita recuperação ser obtida por um dos métodos seguintes:precipitação, extração ou cromatografia.
5. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:a dita nitrotetraciclina ser uma 7- ou 9-nitrosanciclina e suacorrespondente aminotetraciclina ser uma 7- ou 9-aminosanciclina.
6. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:a dita nitrotetraciclina ser uma 9-nitrominociclina e sua correspondenteaminotetraciclina ser uma 7- ou 9-aminominociclina.
7. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:a dita mistura estar na forma de uma suspensão ou uma solução.
8. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 7, caracterizado por:a dita mistura estar na forma de uma solução.
9. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:o dito solvente polar ser selecionado do grupo que consiste de água emetanol.
10. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:a proporção em termos de volume/peso deste solvente polar em relaçãoà dita 7- ou 9-nitrotetraciclina ser aproximadamente 2/20.
11. PROCESSO PARA REDUZIR 7-OU 9-NITROTETRACICLINA-EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 101 caracterizado por:a proporção em termos de volume/peso deste solvente polar em relaçãoà dita 7- ou 9-nitrotetraciclina ser aproximadamente 3/10.
12. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:o dito catalizador ser selecionado dentre o grupo de catalizadoresformado por de metais nobres, incluso o níquel conhecido como RaneyNickel.
13. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 12, caracterizado por:um dos ditos metais nobres que atua como catalizador ser o paládio.
14. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 12, caracterizado por:um dos ditos metais nobres que atua como catalizador ser a platina.
15. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 12, caracterizado por:o dito metal nobre que atua como catalizador ser fornecido num suporteinerte.
16. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 15, caracterizado por:ò dito suporte Irterte' sérsèlefciònado" dente os elementos-do grupoconsistindo de carbono, carbono ativado, alumínio e um sal orgânicoinerte.
17. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 16, caracterizado por:o dito metal nobre que atua como catalizador ser paládio em carbono.
18. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLlNA, de acordo coma reivindicação 12, caracterizado por:o dito metal nobre que atua como catalizador se fazer presente numaquantidade de cerca de 0,2% a cerca de 20% relativamente àquantidade de 7- ou 9-nitrotetraciclina.
19. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 18, caracterizado por:o dito metal nobre que atua como catalizador se fazer presente numaquantidade de cerca de 1% a cerca de 10% relativamente à quantidadede 7- ou 9-nitrotetraciclina.
20. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 19, caracterizado por:o dito metal nobre que atua como catalizador se fazer presente numaquantidade de cerca de 2% a cerca de 5% relativamente à quantidadede 7- ou 9-nitrotetraciclina.
21. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 12, caracterizado por:b dito paládio em carbono sé fázérprèsente numa quantidade de cercade 5% relativamente à quantidade de 7- ou 9-nitrotetraciclina.
22. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:o dito processo ser realizado numa atmosfera inerte.
23. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 22, caracterizado por:a dita atmosfera inerte ser o nitrogênio.
24. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:o dito ácido fórmico ser adicionado anteriormente à dita adição do ditocatalizador.
25. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por:o dito ácido fórmico ser selecionado do grupo consistindo de formato deamônia, formato de sódio e formato de potássio.
26. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 25, caracterizado por:o dito ácido fórmico ser um formato de amônia.
27. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo comqualquer das reivihdicáçõèsTpM^asfitésí: caracterizado por:haver uma etapa posterior de conversão da dita 9-aminotetraciclina emtigeciclina.
28. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 27, caracterizado por:o dito Tigeciclina convertida conter menos de 10% de um 4-epímero.
29. PROCESSO PARA REDUZIR 7- OU 9-NITROTETRACICLINA EM SUACORRESPONDENTE 7- OU 9-AMINOTETRACICLINA, de acordo coma reivindicação 28, caracterizado por:o dito Tigeciclina convertida conter menos de 8% de um 4-epímero.
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